JP2022544262A - がんの処置に付随する化学療法誘発性末梢神経障害の処置のためのｐａｌｍ - Google Patents

がんの処置に付随する化学療法誘発性末梢神経障害の処置のためのｐａｌｍ Download PDF

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Abstract

本開示は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬で処置されたか、またはそれで処置されるがん患者のＣＩＰＮを処置または予防する方法であって、当該方法が、当該がん患者にペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）ナノ粒子を含有する治療上有効量の組成物を投与することを含み、当該ＰＡＬＭナノ粒子が、当該ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭを含み、当該ＰＡＬＭが、ペプチドならびにスフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含む、当該方法を提供する。

Description

（関連出願の相互参照）
本ＰＣＴ出願は、２０１９年８月１３日に出願の米国仮特許出願第６２／８８６，２８２号の利益を主張する。その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（配列表）
本出願には、２０２０年８月１１日に作成され、本明細書と共に電子出願された、「２３６６０３＿４７１１３２＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（２９ＫＢ）という名称の配列表の全体が参照により組み込まれる。
本発明は、ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ｐｅｐｔｉｄｅ ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ ｌｉｐｉｄ ｍｉｃｅｌｌｅ、ＰＡＬＭ）を使用したがんの処置に関するものであり、ここで、かかる使用は、化学療法薬の投与により引き起こされる化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）が含まれる有害作用を予防するか、処置するか、改善するか、または減弱させる。より具体的には、本発明は、組み込まれた化学療法剤のそれらの治療標的への安全かつ有効な送達のために容易に非経口投与され得、化学療法薬の投与により引き起こされる化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）が含まれる有害作用を減弱させるナノ粒子へのＣＩＰＮを誘発する化学療法剤の組み込みを可能にする製剤技術に関する。
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの優先的目標は、多数の確立された化学療法のしばしば消耗性の、かつ頻繁に処置を危うくする副作用である化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）の治療法を発見することである。現在、用量の減量、投与の延期、または投与の中止以上の効果的な対策はない。減量された用量での曝露は、腫瘍成長の促進、化学療法抵抗性、及び処置失敗のリスクをもたらす。更に、ＣＩＰＮの不快感は、処置の終了後もしばしば数カ月間から数年さえ持続し、このことが、生活の質を更に低下させ、重要な後続の化学療法（必要とされる場合）の能力を妨げる。
最も広く使用されており、効果的な化学療法剤の１つであるが、ＣＩＰＮまたはより具体的にはＰＩＰＮの特に高いリスクも有するパクリタキセル（ＰＴＸ）にとって、ＣＩＰＮの治療法の発見は特に重要である。ＰＩＰＮの有病率は、ＰＴＸ注入を受けている患者のうち６０％を超える。処置の変更が指示される重度のＰＩＰＮ（グレード３／４）は、ＰＩＰＮを有する患者のうち少なくとも１０％である。
ＰＩＰＮの症状としては、四肢の刺痛、しびれ感、灼熱感、及び疼痛に加えて効果的な握り、細かい器用さ、及びバランスの喪失が挙げられる。患者の経験は、煩わしいものから消耗性のものの範囲に及ぶ。症状、それらの重症度、及び障害される末梢肢軸の量は、ＰＴＸ投与の量、頻度、及び回数が増加するにつれて増加する。ＰＩＰＮからの回復は緩徐であり、多くの場合、化学療法完了後数ヶ月から数年間、日常生活動作を妨げる。
現在、用量の減量が、ＰＩＰＮの感覚及び運動への痛みを伴う消耗性の影響に対する唯一の効果的な治療法である。注入時間及び処置間隔の延長により得られる改善は限定的である。神経保護薬及び症状緩和薬の候補が評価されてきたが、大きな成功は収めていない。
現在承認されているＰＴＸ製剤であるタキソール（登録商標）及びアブラキサン（登録商標）の両方が、同様の程度及び持続度でＰＩＰＮを引き起こす。この問題は、パクリタキセルに特有ではない。ＰＩＰＮは、他のタキサン、すなわち、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））及びカバジタキセル（ジェブタナ（登録商標））の臨床使用時、及びより低用量時についても主要なリスクである。
ＰＴＸベースの化学療法の成功は、ＰＴＸを神経から隔離し、代わりにＰＴＸをがん細胞に標的化した製剤技術によって大きく高められるであろう。がん患者は、ＰＩＰＮによる不快感または治療のリスクなしに処置成果の改善（すなわち、より良好な生存率）を経験するであろう。
第１の態様では、本開示は、がんを処置する必要がある対象におけるがんの処置のための方法であって、ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）と結合した化学療法薬を含む治療上有効量の組成物を投与することを含み、当該対象が、ＰＡＬＭを投与される場合に、ＰＡＬＭによる処置の非存在下で当該化学療法薬で処置される場合と比べて低減された化学療法誘発性末梢神経障害を経験する、当該方法を提供する。ＰＡＬＭは、両親媒性ペプチドとリン脂質及び任意に他の疎水性分子の組み合わせにより水性懸濁液中で形成される。
第２の態様で、本開示は、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬により現在処置されている、及び／または以前に処置された、ＣＩＰＮを処置する必要がある対象におけるＣＩＰＮの処置のための方法であって、ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）にコンジュゲートされ、これにより、ＰＡＬＭナノ粒子を形成している化学療法薬を含む治療上有効量の組成物を投与することを含み、当該対象が、ＰＡＬＭナノ粒子を投与される場合に、ＰＡＬＭナノ粒子による処置の非存在下で当該化学療法薬で処置される場合と比べて低減された化学療法誘発性末梢神経障害（例えば、パクリタキセル誘発性末梢神経障害）を経験する、当該方法を提供する。関連する実施形態では、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、タキサン；エポチロン（例えば、イクサベピロン及びサゴピロン）；ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、及びエトポシド（ＶＰ－１６）；サリドマイド（サロミド（登録商標））、レナリドマイド（レブラミド（登録商標））、及びポマリドミド（ポマリスト（登録商標））；プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、カルフィルゾミブ（カイプロリス（登録商標））、及びイキサゾミブ（ニンラーロ）；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカンまたはトポテカン；ならびにシスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチンが含まれる白金類似体により引き起こされ、及び／またはそれらに関連する。関連する実施形態では、化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）は、タキサン化学療法、例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、アブラキサン（登録商標）、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））カバジタキセル（ジェブタナ（登録商標））、ラロタキセル、ミラタキセル、オルタタキセル、ＢＭＳ－２７５１８３、及びテセタキセルのうちの任意の１つ以上によるがんの処置により引き起こされ、及び／またはそれらに関連する。
第３の態様では、本開示は、パクリタキセルにより現在処置されている、及び／または以前に処置されたがん対象におけるパクリタキセル誘発性末梢神経障害（ＰＩＰＮ）の処置のための方法であって、ＰＡＬＭナノ粒子を含む治療上有効量の組成物を投与することを含み、当該ＰＡＬＭナノ粒子が、パクリタキセルにコンジュゲートされたＰＡＬＭを含む、当該方法を提供する。幾つかの関連する実施形態では、がん対象は、パクリタキセルを含有するＰＡＬＭナノ粒子を投与される場合に、パクリタキセルを含むＰＡＬＭナノ粒子による処置の非存在下でパクリタキセルのみで処置される場合と比べて低減されたＰＩＰＮを経験する。
Ａは、両親媒性構造を示す配列番号３のペプチドのＥｄｍｕｎｄｓｏｎホイール描写を示す。Ｂは、両親媒性構造を示す配列番号２５のペプチドのＥｄｍｕｎｄｓｏｎホイール描写を示す。更に図１Ａ及び１Ｂは、αヘリックスの長軸周りの構成アミノ酸（標準的な１文字の略語で識別される）の軸に沿った位置を示す。文字「Ｂ」は、２－アミノ－イソ酪酸を表す。破線は、ペプチドの極性面を形成する親水性アミノ酸（陰影付き）及び非極性面を形成する疎水性アミノ酸のおおよその境界を示す。Ｃは、配列番号３のペプチドのヘリカルネット描写を示す。Ｄは、配列番号２５のペプチドのヘリカルネット描写を示す。
ヒトＨＤＬ（破線）と比較した、ミリプラチンを含有するＰＡＬＭ（実線）のサイズ排除クロマトグラムを示す。ＰＡＬＭは、２．５：３：７：０．７５のモル比の配列番号２５のペプチドならびにＰＯＰＣ、ＳＭ、及びミリプラチンから構成された。
ＸＣを含有し、配列番号２５のペプチドを用いて、１：４：０．４のペプチド：リン脂質：ＸＣのモル比で調製されたＰＡＬＭのサイズ排除クロマトグラフを示す。種々のストークス径のタンパク質標準物質の溶出位置を示す。
ＸＴＴを含有し、配列番号２５のペプチド（破線）またはＲ４Ｆペプチド（実線）を用いて調製されたＰＡＬＭのサイズ排除クロマトグラムの比較を示す。両方の組成物は、ペプチド：ＰＯＰＣ：ＳＭ：ＸＴＴのモル当量比が１：２．８：１．２：０．４であった。
配列番号２５のペプチドを用いて調製され、フェンレチニドを含有するＰＡＬＭのサイズ排除クロマトグラムを示す。ＰＡＬＭ組成物は、ペプチド：ＰＯＰＣ：ＳＭ：フェンレチニドのモル当量比が２．５：３：７：２であった。
シスプラチンによる阻害と比較した、ＰＡＬＭ（ＭＰ）によるＰＣ３前立腺癌細胞増殖の阻害を示す。
ＰＡＬＭ（ＭＰ）によるＰＣ３前立腺癌細胞増殖の阻害におけるＳＲ－ＢＩ抗体の効果を示す。線は、データのロジスティック方程式へのフィッティングを示す。
パクリタキセル（円、破線）による阻害と比較した、ＰＡＬＭ／（ＸＣ）（正方形、点線）またはＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（菱形、実線）によるＳＫＯＶ３卵巣癌細胞増殖の阻害を示す。線は、データのロジスティック方程式へのフィッティングを示す。
示される種々のペプチドを用いて調製され、ＤｉＩを含有するＰＡＬＭを、ミフェプリストン誘導性ヒトＳＲ－ＢＩ遺伝子が安定的に形質移入されたＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞と共にインキュベートしたことを示す。誘導されていない細胞（対照）または誘導された細胞を用いてインキュベーションを実行した。ＤｉＩで標識されたヒトＨＤＬを比較のために試験した。４時間のインキュベーションにわたって細胞により取り込まれたＤｉＩの量を蛍光により検出した。
誘導された（ＳＲ－ＢＩ＋）または誘導されていない（対照）のいずれかであった、ミフェプリストン誘導性ヒトＳＲ－ＢＩ遺伝子を有するＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞を、示される濃度のＰＴＸまたはＰＡＬＭ（ＸＴＴ）と共に１２時間インキュベートしたことを示す。更に、試験薬剤の非存在下で細胞を更に３６時間インキュベートした後、ＭＴＴアッセイにより％増殖を検出した。
ＳＲ－ＢＩ抗体が、ＰＡＬＭ（ＸＴＴ）からのＸＴＴの取り込みを阻害した（矢印）ことを示す。
添加なし（対照）で、リポ多糖（１０μｇ／ｍｌ ＬＰＳ）と共に、パクリタキセル（ＰＴＸ）と共に、またはＰＡＬＭ（ＸＴＴ）と共に２４時間インキュベートされたＳＫＯＶ－３細胞によるサイトカインＩＬ－６分泌を示す棒グラフを示す。
クレモホール／エタノールビヒクル（Ａ）、パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）（Ｂ）、ＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（８ｍｇ／ｋｇパクリタキセル当量）（Ｃ）、または（Ｄ）ＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（２４ｍｇ／ｋｇパクリタキセル当量）を投与された胸腺欠損マウスにおけるヒト卵巣腫瘍（ＳＫＯＶ－３）の増殖を示す線グラフを示す。
クレモホール／エタノールビヒクル（Ａ）、１ｍｇ／ｋｇのパクリタキセル（Ｂ）、生理食塩水（ＰＡＬＭビヒクル）（Ｃ）、１ｍｇ／ｋｇ等価用量のＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（Ｄ）、２．７ｍｇ／ｋｇ等価用量のＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（Ｅ）を投与されたラットにおける機械的アロディニアを示す線グラフを示す。
クレモホール／エタノールビヒクル（Ａ）、パクリタキセル（１０ｍｇ／ｋｇ）（Ｂ）、またはＸＴＴ非含有のＰＡＬＭ（Ｃ）を投与された胸腺欠損マウスにおけるヒト卵巣腫瘍（ＳＫＯＶ－３）の増殖を示す線グラフを示す。
定義
「ナノ粒子」は、２００ｎｍを超える寸法を有さない粒子を意味する。
本明細書で使用する場合、文脈上特に明記されない限り、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数形の参照を含む。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んだ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は、米国特許法による意味を有し、これらは包括的または開放型であり、記載されていない追加の要素または方法ステップを除外しないことに留意されたい。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの用語は、米国特許法による意味を有し、これらは、特許請求された発明の基本的かつ新規の特徴に実質的に影響を及ぼさない追加の要素またはステップの包含を可能にする。用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、米国特許法におけるそれらの意味を有し、すなわち、これらの用語はクローズドエンドである。
前に付く「約」は、値がおよそのものであることを示す。例えば、「約１ｍｇ～約５０ｍｇ」の範囲は、値がおよその値であることを示す。「約１ｍｇ～約５０ｍｇ」の範囲は、およその値及び特定の値を含む。例えば、この範囲は約１ｍｇ、１ｍｇ、約５０ｍｇ、及び５０ｍｇを含む。
範囲が記載されている場合、その範囲は、範囲の端点及びその間の全ての数値の両方を含む。例えば、「１ｍｇ～１０ｍｇの間」は、１ｍｇ、１０ｍｇ、及び１ｍｇと１０ｍｇとの間の全ての量を含む。同様に、「１ｍｇ～１０ｍｇ」は、１ｍｇ、１０ｍｇ、及び１ｍｇと１０ｍｇとの間の全ての量を含む。
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、７～２１個の炭素原子を含有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。本明細書で使用する場合、（Ｃ１－Ｃｎ）アルキルという用語は、１～ｎ個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。例えば、（Ｃ８～Ｃ１２）アルキルは、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。アルキル基は、分枝または非分枝であり得る。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」は、７～２１個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族炭素基を指す。本明細書で使用する場合、（Ｃ１～Ｃｎ）アルケニルという用語は、１～ｎ個の炭素原子を含有するアルケニルを指す。アルケニル基は、分枝または非分枝であり得る。
脂質成分を記載するために使用される場合、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、脂質成分が、明記されるもの以外の任意の追加の脂質を０．１モル％未満含むことを意味する。
「ＸＣ」は、パクリタキセル２’－コレステリルカーボネートの略語である。
「ＸＴ３」または「ＸＴＴ」は、パクリタキセル２’－δ－トコトリエニルカーボネートの略語である。
「ＭＰ」は、ミリプラチンの略語である。
「ＰＴＸ」は、パクリタキセルの略語である。
「ＰＯＰＣ」は、１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリンの略語である。
「ＳＭ」は、スフィンゴミエリンの略語である。
「ＴＢＡ」は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコールの略語である。
「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドの略語である
「ＨＤＬ」は、高密度リポタンパク質の略語である。
「ＳＲ－ＢＩ」は、スカベンジャー受容体クラスＢタイプ１の略語である。
「ＢＨＫ」は、ベビーハムスター腎臓の略語である。
「ＤｉＩ」は、１，１’－ジオクタデシル－３，３，３’，３’－テトラメチルインドカルボシアニンの略語である。
「ＩＬ－６」は、インターロイキン－６の略語である。
「ＣＩＰＮ」は、化学療法誘発性末梢神経障害の略語である。
「ＰＩＰＮ」は、パクリタキセル誘発性末梢神経障害の略語である。
「ＰＡＬＭ」は、両親媒性ペプチドとリン脂質及び任意に他の疎水性分子との水性懸濁液中での組み合わせにより形成されたペプチド両親媒性分子脂質ミセルを識別するために使用される頭字語である。
「両親媒性」は、分子またはポリマーの親水性（濡れ性）置換基及び疎水性（撥水性）置換基が構造的に互いに分離している立体構造により、脂質及び水相の両方に対して親和性を有する当該分子またはポリマー（例えば、ペプチド）を表す。
「親油性」は、水性懸濁液中の脂質に富む粒子の脂質ドメインに優先的に分配する物質を表す。脂質に富む粒子としては、脂質ミセル、リポソーム、リポタンパク質、細胞膜、及び脂質エマルションが挙げられる。
「ペプチド」は、ポリマー中の１つのアミノ酸のカルボン酸基と、次のアミノ酸のαアミン基との間で形成されたアミド結合により互いに連結された、αアミノ酸モノマーから生成された当該ポリマーである。「ペプチド」としては、互いに連結されたアミノ酸モノマーのポリマーも挙げられる。アミノ酸のＬ－光学異性体とＤ－光学異性体の両方が使用され得る。ポリマーを構成するアミノ酸は、天然に見出されるもの（すなわち、天然アミノ酸）または非天然アミノ酸のいずれかであり得る。用語「残基」または「アミノ酸残基」は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質に組み込まれているアミノ酸への言及を含む。
慣例に従って、かつ本明細書で使用する場合、ペプチド配列は、Ｎ末端からＣ末端へ、左から右に記載される。
「ミセル」は、水相中での非共有結合性相互作用により組織化された多分子構造である。ミセルは、分子の疎水性ドメインが水から保護され、親水性構成成分がミセル－水界面に位置するように凝集する両親媒性分子及び疎水性分子から構成される。
「カーゴ分子」は、ＰＡＬＭ内に安定的に組み込まれ、ＰＡＬＭの安定性を妨げない、抗がん治療特性または診断的特性を有する疎水性または両親媒性の化学療法薬分子である。
「ｓｉＲＮＡ」は、ＲＮＡ誘導遺伝子サイレンシング複合体の一部として、細胞の遺伝子発現を制御するために作製された低分子干渉リボ核酸である。
「Ａｉｂ」は、アミノ酸であるα－アミノイソ酪酸の３文字コードである。
「Ａｂａ」は、アミノ酸であるα－アミノ酪酸の３文字コードである。
「Ａｍｖ」は、非天然アミノ酸であるα－メチルバリンの３文字コードである。
「Ｏｒｎ」は、アミノ酸であるオルニチンの３文字コードである。
「ＳＥＣ」は、サイズ排除クロマトグラフィーである。
「ＤＬＳ」は、動的光散乱法である。
本明細書において、「対象」は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどが含まれる哺乳動物などの動物を含むと定義される。好ましい態様では、対象は、ヒトである。対象としては、がん患者または複数の患者が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「化学療法薬」または「化学療法剤」または「抗腫瘍剤」は、新生物疾患を有する対象において、新生物の増殖または転移を低減、予防、及び／または遅延させるか、または薬学上有効量で壊死もしくはアポトーシスにより直接的に新生細胞を死滅させて、新生物の増殖または転移を低減、予防、及び／または遅延させる薬剤を指す。
「化学療法」は、化学療法薬、化学療法剤、または抗腫瘍剤を使用した処置を指す。
化学療法薬にコンジュゲートされたＰＡＬＭを含有する組成物に関して、「有効量」または「薬学上有効量」は、対象において所望の生物学的結果、薬理学的結果、または治療結果を誘発するのに十分な上記組成物の量を指す。
「化学療法誘発性末梢神経障害」は、化学療法薬（複数可）による末梢神経系の直接的な損傷に起因する中毒性神経炎である。ＣＩＰＮは、急性または慢性であり得る。ＣＩＰＮは、感覚性、運動性、自律神経性、または３つの種類のいずれかの混合型であり得る。
「神経毒性作用」及び「神経毒性」は、神経系の正常な活動を変化させる毒性物質を指す。
「神経障害性疼痛」は、末梢または中枢神経系における機能障害により引き起こされる頑痛である。
いずれの理論にも拘束されるものではないが、パクリタキセル（ＰＴＸ）は、幾つかのメカニズムにより神経機能に干渉すると考えられる。最も顕著なものは、神経に隣接する常在マクロファージ（ミクログリア）のトール様受容体４（ＴＬＲ４）を活性化するＰＴＸの能力に起因する神経周囲の炎症である。ＰＴＸによるＴＬＲ４への結合は、ミクログリアによる炎症性サイトカインの産生及び放出を促す。次いで、サイトカインは、隣接する神経の痛みチャネルを活性化し始める。神経に入り、チューブリン標的化能力のために、軸索におけるチューブリン依存的な神経伝達物質輸送に干渉するＰＴＸからも、ＰＩＰＮは生じる。更に、ＰＴＸが神経萎縮症及び神経消失を引き起こすという証拠が存在する。
パクリタキセルは、化学療法患者を悩ます別の神経障害である認知障害の根本でもある。パクリタキセル誘発性認知障害は、海馬に浸透し、炎症を引き起こし、そこの神経細胞機能に干渉するパクリタキセルの能力に起因する。これらは、ＰＩＰＮの原因となるプロセスと同じプロセスである。
ＰＴＸが神経に影響を与える複数のメカニズムは、ＰＩＰＮに対抗するための単一症状緩和薬が成功しそうにないことを示唆する。より良いアプローチは、腫瘍への曝露を維持すると共に、ＴＬＲ４及び神経からＰＴＸを完全に隔離する製剤技術を開発することである。
ＰＴＸがＴＬＲ４と相互作用するのを抑制する技術には、更なる利点がある。ＰＴＸのＴＬＲ４との相互作用は、胃腸炎及び化学療法抵抗性に関連付けられている。活性化は、がん細胞の転移及び増殖の誘導にも関連付けられている。更に、ＴＬＲ４活性化により引き起こされる炎症カスケードは、腫瘍内の免疫抑制をもたらす。ＰＴＸにより誘発される炎症が腫瘍増殖の免疫抑制の減少をもたらすことがマウスモデルにおいて示されている。ＴＬＲ４の腫瘍進行に対する影響のこれらの例は、低ＴＬＲ４を有する腫瘍が非常に高い患者生存率に関連するという知見により支持される。
本開示は、脂質及びペプチドの新規のＰＡＬＭナノ粒子製剤、ならびに化学療法薬分子、例えば、薬物の組み込みを可能にするそれらを形成する方法を提供することであって、当該ナノ粒子が注入液または注射液中で安定している、当該提供することにより、この必要性に取り組む。本発明の製剤は、限定されるものではないが、非経口投与される抗がん剤、特に、ＣＩＰＮ及び特にＰＩＰＮを引き起こすか、またはこれらに関連する化学療法薬の改善された薬物動態学的パラメータ、半減期の増加、標的化送達、減弱された毒性、または改善された治療指数が含まれる、１つ以上の改善を提供する。
本開示は、配列番号１、配列番号２４、配列番号３７または、配列番号５９のアミノ酸配列を含む両親媒性αヘリックスペプチドを提供する。
更に、本開示は、本開示のアミノ酸配列を含むペプチド、スフィンゴミエリン、及び１種以上の追加のリン脂質を含むペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）を提供する。本開示のＰＡＬＭは、１種以上のカーゴ分子、例えば、造影剤及び薬物を任意に含む。
本開示は、ＰＡＬＭ及びカーゴ分子と共に製剤化されたＰＡＬＭ組成物を調製するためのプロセスも提供する。
加えて、本開示は、ＰＡＬＭと共に使用するのに好適な化合物コンジュゲート、及び化合物コンジュゲートを調製する方法を提供する。
更に本開示は、ＰＡＬＭ－化学療法薬コンジュゲートを投与することによりＣＩＰＮ（例えば、ＰＩＰＮ）有害事象を処置または予防する方法を提供する。
本発明は、対象のＣＩＰＮを処置する方法であって、本明細書において例示されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭナノ粒子を含有する治療上有効量の組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象のＣＩＰＮの予防処置のための方法であって、本明細書において例示されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭナノ粒子を含有する有効量の組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
別の態様では、本発明は、ＣＩＰＮを引き起こし、及び／またはこれに関連する化学療法薬の神経毒性作用を軽減するための方法であって、本明細書において例示されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭナノ粒子を含有する有効量の組成物を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
更に他の態様では、本発明は、対象の化学療法誘発性神経障害性疼痛を処置するための方法であって、本明細書において例示されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬にコンジュゲートされたＰＡＬＭ部分を含有する有効量の組成物を当該対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
本開示の幾つかの実施形態では、ＰＡＬＭ部分は、１種以上の「両親媒性ペプチド」を含有するか、または含む。両親媒性ペプチドは、ヘリックスが、ヘリックスの長軸に沿って配向される反対の極性及び非極性面を有するαヘリックス立体構造をとることができる。ペプチドを合成する技術は、当該技術分野において周知である。本開示のペプチドは、当該技術分野において公知の任意の技術により合成され得る。
表１は、幾つかの先行技術の配列と比較した、本開示の特定の両親媒性ペプチドの電荷分布を示す。本発明のペプチドの電荷分布は、以下に示される先行技術に鑑みて新規である。
Figure 2022544262000002
本開示の第１の態様の一実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０を含むペプチドを提供し、式中、Ｘ１は、アミノ酸Ｄであり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、アミノ酸ＶまたはＡｉｂであり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、及びＸ１３は、それぞれ、Ｌ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、アミノ酸Ｑであり、Ｘ５は、アミノＡまたはＡｉｂであり、Ｘ７、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、アミノ酸Ｋであり、Ｘ８及びＸ１５は、それぞれ、アミノ酸Ｅであり、Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ａｉｂ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号１）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
第１の態様の別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０から本質的になるペプチドを提供し、式中、Ｘ１は、アミノ酸Ｄであり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、アミノ酸ＶまたはＡｉｂであり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、及びＸ１３は、それぞれ、Ｌ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、アミノ酸Ｑであり、Ｘ５は、アミノＡまたはＡｉｂであり、Ｘ７、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、アミノ酸Ｋであり、Ｘ８及びＸ１５は、それぞれ、アミノ酸Ｅであり、Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ａｉｂ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号１）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
第１の態様の更に別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０からなるペプチドを提供し、式中、Ｘ１は、アミノ酸Ｄであり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、アミノ酸ＶまたはＡｉｂであり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、及びＸ１３は、それぞれ、Ｌ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、アミノ酸Ｑであり、Ｘ５は、アミノＡまたはＡｉｂであり、Ｘ７、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、アミノ酸Ｋであり、Ｘ８及びＸ１５は、それぞれ、アミノ酸Ｅであり、Ｘ９及びＸ１４は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ａｉｂ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である（配列番号１）。
第１の態様の更に別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０を含むペプチドを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ８、及びＸ１５は、アミノ酸Ｄ及びＥからなる群から独立して選択され、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、Ｖ、Ｙ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ６、Ｘ１０、及びＸ１７は、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＦからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１１、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ５、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３、Ｘ７、Ｘ９、Ｘ１３、及びＸ１４は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
第１の態様の別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０から本質的になるペプチドを提供し、式中、Ｘ１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、Ｖ、Ｉ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、Ｘ１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ５、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ８及びＸ１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択される、Ｘ９及びＸ１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
第１の態様の更に別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０からなるペプチドを提供し、式中、Ｘ１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、Ｖ、Ｉ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、Ｘ１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ５、Ｘ１６及びＸ１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ８及びＸ１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択される、Ｘ９及びＸ１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である（配列番号２４）。
第１の態様によるペプチドの本開示の実施形態のいずれかは、ペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンで任意にアシル化されているか、ペプチドの末端カルボキシル基で任意にアミド化されているか、または任意にペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンでアシル化されており、末端カルボキシル基でアミド化されていることが意図される。ペプチドは、当該技術分野において公知の方法によりアシル化またはアミド化され得る。
本発明の特定のペプチドを以下の表２に掲示する。
Figure 2022544262000003
Figure 2022544262000004
本開示の第１の態様の一実施形態は、配列番号１～２３のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドであり、ここで、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。更に別の実施形態は、配列番号１～２３のアミノ酸配列のいずれかから本質的になるペプチドであり、ここで、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。更に別の実施形態は、配列番号１～２３のアミノ酸配列のいずれかからなるペプチドである。本開示のペプチドの上記実施形態のいずれかでは、任意に、ペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されているか、末端カルボキシル基がアミド化されているか、またはペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されており、末端カルボキシル基がアミド化されている。
本開示の第１の態様の一実施形態は、配列番号２５～３６のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドであり、ここで、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。更に別の実施形態は、配列番号２５～３６のアミノ酸配列のいずれかから本質的になるペプチドであり、ここで、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。別の実施形態は、配列番号２５～３６のアミノ酸配列のいずれかからなるペプチドである。本発明のペプチドの上記実施形態のいずれかでは、任意に、ペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されているか、末端カルボキシル基がアミド化されているか、またはペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されており、末端カルボキシル基がアミド化されている。
本開示の実施形態は、配列番号１及び２４により一般的に規定されるペプチドの逆配列を有するペプチドを更に含む。
本開示の第１の態様の一実施形態は、配列番号１の逆であるペプチドを提供し、当該ペプチドは、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０を含み、式中、Ｘ１及びＸ１９は、それぞれ、アミノ酸ＶまたはＡｉｂであり、Ｘ２、Ｘ９、及びＸ１７は、それぞれ、アミノ酸Ｑであり、Ｘ３、Ｘ５、及びＸ１４は、それぞれ、アミノ酸Ｋであり、Ｘ４は、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ６及びＸ１３は、それぞれ、アミノ酸Ｅであり、Ｘ７及びＸ１２は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ８、Ｘ１１、Ｘ１５、及びＸ１８は、それぞれ、Ｌ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０は、Ａ、Ａｉｂ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１６は、Ａ及びＡｉｂからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ２０は、アミノ酸Ｄであり（配列番号３７）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
本開示の第１の態様の別の実施形態は、配列番号２４の逆であるペプチドを提供し、逆ペプチドは、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０を含み、式中、Ｘ１及びＸ１９は、それぞれ、Ｖ、Ａｉｂ、Ｉ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ２、Ｘ９、及びＸ１７は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３、Ｘ５、及びＸ１６は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ６、Ｘ１３、及びＸ２０は、それぞれ、Ｅ及びＤからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ７及びＸ１２は、それぞれ、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ８、Ｘ１１、Ｘ１５、及びＸ１８は、アミノ酸Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、及びＦからなる群から独立して選択され、Ｘ１０は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号５９）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。
本開示の第１の態様の別の実施形態は、配列番号２４の逆であるペプチドを提供し、逆ペプチドは、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０からなり、式中、Ｘ１及びＸ１９は、それぞれ、アミノ酸ＶまたはＡｉｂであり、Ｘ２、Ｘ９、及びＸ１７は、それぞれ、アミノ酸Ｑであり、Ｘ３、Ｘ５、及びＸ１４は、それぞれ、アミノ酸Ｋであり、Ｘ４は、Ｗ、Ｆ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ６及びＸ１３は、それぞれ、アミノ酸Ｅであり、Ｘ７及びＸ１２は、それぞれ、Ａ、Ｌ、Ｆ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ８、Ｘ１１、Ｘ１５、及びＸ１８は、それぞれ、Ｌ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１０は、Ａ、Ａｉｂ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１６は、Ａ及びＡｉｂからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ２０は、アミノ酸Ｄである（配列番号３７）。
本発明の追加のペプチドを、表３に掲示する。これらのペプチドのアミノ酸配列は、配列番号２～２３及び２５～３６のアミノ酸配列の逆である。
Figure 2022544262000005
Figure 2022544262000006
Figure 2022544262000007
本開示の第１の態様の一実施形態は、配列番号３８～５８のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドであり、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。更に別の実施形態は、配列番号３８～５８のアミノ酸配列のいずれかから本質的になるペプチドである。更に別の実施形態は、配列番号３８～５８のアミノ酸配列のいずれかからなるペプチドである。本発明のペプチドの上記実施形態のいずれかでは、任意に、ペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されているか、末端カルボキシル基がアミド化されているか、またはペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されており、末端カルボキシル基がアミド化されている。
本開示の第１の態様の一実施形態は、配列番号６０～７２のアミノ酸配列のいずれかを含むペプチドであり、ここで、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。更に別の実施形態は、配列番号６０～７２のアミノ酸配列のいずれかから本質的になるペプチドである。更に別の実施形態は、配列番号６０～７２のアミノ酸配列のいずれかからなるペプチドである。本発明のペプチドの上記実施形態のいずれかでは、任意に、ペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されているか、末端カルボキシル基がアミド化されているか、またはペプチドのＮ末端アミノ酸のαアミンがアシル化されており、末端カルボキシル基がアミド化されている。
本開示のペプチドが、配列番号１～７２のいずれかのアミノ酸配列、及び当該アミノ酸配列のＮ末端またはＣ末端のいずれかに独立して付加された１～４個の追加のアミノ酸を含む場合、当該追加のアミノ酸は、アミノ酸の付加が当該ペプチドの両親媒性に悪影響を及ぼさないように選択される。
本開示の第２の態様は、両親媒性ペプチドとリン脂質との組み合わせにより形成されたペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）部分（本明細書において、「ＰＡＬＭ」とも称される）を提供する。本開示の第２の態様のＰＡＬＭは、脂質成分と複合体を形成した本開示の第１の態様の１種以上のペプチドを含み、ここで、当該脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む。本開示によるＰＡＬＭは、標的細胞集団に受動的または能動的に送達され得る。本開示の第２の態様の一実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示の１種以上のペプチドを含み、ここで、脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質から本質的になる。一実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチド及び脂質成分を含み、ここで、当該脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含み、当該追加のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びホスファチジルコリンを含む。別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチド、スフィンゴミエリン、及び１－パルミトイル－２－オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）を含む。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びホスファチジルエタノールアミンを含む。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びポリ（エチレングリコール）ホスファチジルエタノールアミンを含む。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びホスファチジルセリンを含む。別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びカルジオリピンを含む。
本開示の第２の態様の更に別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質から本質的になり、当該１種以上の追加のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及びホスファチジルコリンから本質的になる。別の実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）から本質的になる。
本開示の第２の態様の幾つかの実施形態では、ＰＡＬＭは、本開示のペプチドを含み、脂質成分は、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質から本質的になり、当該１種以上の追加のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約９５：５～約１０：９０である。別の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約９０：１０～約２０：８０である。更に別の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約２５：７５～約３５：６５である。別の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約３０：７０である。別の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約８０：２０～約６０：４０である。更に他の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約７５：２５～約６５：３５である。更に別の実施形態では、リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比は、約７０：３０である。
リン脂質の脂肪酸成分としては、式：Ｒ－ＣＯＯＨの脂肪酸が挙げられ、式中、Ｒは、（Ｃ７～Ｃ２１）アルキル基または（Ｃ７～Ｃ２１）アルケニル基であり、アルケニル基は１～６個の二重結合を有し得る。好適な脂肪酸の例としては、限定されるものではないが、フィタン酸、リノレン酸、リノール酸、ドコサテトラエン酸、オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、及びパルミチン酸が挙げられる。特定のリン脂質のグリセロール骨格にエステル化された一対の脂肪酸は、同一であってもよく、またはそれぞれ異なる種類の脂肪酸であってもよい。
脂質成分対ペプチドのモル比は、約１０：１～約２：１である。一実施形態では、比率は、約９：１～約２：１である。一実施形態では、脂質成分対ペプチドのモル比は、約８：１～約２：１である。更に別の実施形態では、脂質成分対ペプチドのモル比は、約７：１～約３：１である。別の実施形態では、脂質成分対ペプチドのモル比は、約６：１～約４：１である。
ホスファチジルコリンの両親媒性ペプチドとの複合体は、公知である。これらの複合体を生成するための一方法は、一般的な溶媒相から最初に共凍結乾燥を行い、続いて、乾燥した凍結乾燥物を再水和させて、水性懸濁液中で複合体を形成させることによるものである。
粒子サイズは、ＤＬＳにより測定され、流体力学的平均直径（「平均直径」）として表される。本開示の第２の態様によるＰＡＬＭは、２００ｎｍ以下、５０ｎｍ以下、４０ｎｍ以下、または３０ｎｍ以下の平均直径を有するナノメートルサイズの粒子である。一実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約２００ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約５０ｎｍである。一実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約３０ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約７．５ｎｍ～約３０ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約１０ｎｍ～約３０ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約２５ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約７．５ｎｍ～約２５ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約１０ｎｍ～約２５ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約２０ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約７．５ｎｍ～約２０ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約１０ｎｍ～約２０ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約５ｎｍ～約１５ｎｍである。別の実施形態では、平均粒子直径は、約７．５ｎｍ～約１５ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約１０ｎｍ～約１５ｎｍである。更に別の実施形態では、平均粒子直径は、約７．５ｎｍ～約１０ｎｍである。
本開示の第３の態様は、本開示の第２の態様の実施形態のＰＡＬＭのいずれか及びカーゴ分子を含むＰＡＬＭ－カーゴ分子組成物を提供する。カーゴ分子としては、限定されるものではないが、薬学的特性または治療特性を有する分子が挙げられる。カーゴ分子の非限定的な例としては、総称的にまたは個別に、抗がん化合物、例えば、オールトランスレチノイン酸、レチノイン酸のメチルアルコールエステル、エチルアルコールエステル、及びより長鎖の脂肪族アルキル鎖アルコールエステルが含まれるオールトランスレチノイン酸のアルコールエステル、ならびにレチノイン酸のコレステリルエステル；レチノイン酸アミド、例えば、フェンレチニド；レチノール、ならびにレチノイン酸のメチルアルコールエステル、エチルアルコールエステル、及びより長鎖の脂肪族アルキル鎖アルコールエステルが含まれるレチノールのカルボン酸エステル；親油性抗真菌薬、例えば、アンホテリシンＢまたはナイスタチン；ステロイド、例えば、プロゲステロン、テストステロン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、及びエストラジオール；鎮痛剤、例えば、プロポフォール及びハロペリドール；抗精神病薬、例えば、フルフェナジンデカノエート及びアリピプラゾール；ビタミンＤ類似体であるコレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール；ならびにビタミンＥの異性体が挙げられる。
カーゴ分子としては、診断またはイメージング操作を可能にする分子、例えば、蛍光造影剤、放射性標識造影剤、ならびにＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ／ＣＴ、及びＸ線検査に使用される薬剤も挙げられる。ＭＲＩ造影剤としては、限定されるものではないが、コントラスト剤、例えば、ガドリニウムイオンもしくは同様のランタニドイオン、またはインジウム１１１もしくはガリウム６７もしくはルテチウム１７７もしくはサマリウム１５３とキレート化しているジエチレントリアミン五酢酸部分を有するホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。
またカーゴ分子は、既知の方法により、コレステロールまたは他の多環式脂肪族アルコールに連結された様々な種類及び長さのＲＮＡまたはＤＮＡであってもよい。
第３の態様の一実施形態では、カーゴ分子は、シス［（（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－シクロヘキサンジアミン－Ｎ，Ｎ’）ビス（ミリスタト）］白金（ＩＩ）の化学名を有するミリプラチンである。
Figure 2022544262000008
本開示の第３の態様の更に別の実施形態は、ＰＡＬＭ－カーゴ分子複合体であり、ここで、当該カーゴ分子は、式Ｉの化合物コンジュゲートであり、
Ａ－Ｒ－Ｌ－Ｘ（式Ｉ）
式中、Ａは、ヒドロキシまたはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、当該薬剤のヒドロキシルまたはアミン基であり、Ｌは、リンカーであり、Ｘは、アンカー部分である。
本開示の第３の態様の別の実施形態は、ＰＡＬＭ－カーゴ分子複合体であり、ここで、当該カーゴ分子は、式Ｉの化合物コンジュゲートであり、
Ａ－Ｒ－Ｌ－Ｘ（式Ｉ）
式中、Ａは、ヒドロキシ基またはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、当該薬剤の当該ヒドロキシル基または当該アミン基であり、Ｌは、炭酸、コハク酸、またはジグリコール酸であり、Ｘは、コレステロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、コプロスタノール、植物ステロール（β－シトステロール、シトスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール）、エルゴステロール、レチノール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、トコフェロール、またはトコトリエノールである。
本開示の第３の態様の別の実施形態は、ＰＡＬＭ－カーゴ分子複合体であり、ここで、当該カーゴ分子は、式Ｉの化合物コンジュゲートであり、
式中、Ａは、ヒドロキシまたはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、当該薬剤の当該ヒドロキシル基または当該アミン基であり、Ｌは、炭酸、コハク酸、またはジグリコール酸からなる群から選択され、Ｘは、コレステロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、コレステロール、コプロスタノール、植物ステロール（β－シトステロール、シトスタノール、スチグマステロール、スチグマスタノール、カンペステロール、ブラシカステロール）、エルゴステロール、レチノール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、及びδ－トコフェロールからなる群から選択される。
本開示の第３の態様の別の実施形態は、ＰＡＬＭ－カーゴ分子複合体であり、ここで、当該カーゴ分子は、式Ｉの化合物コンジュゲートであり、
式中、Ａは、ヒドロキシまたはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、当該薬剤のヒドロキシルまたはアミン基であり、Ｌは、リンカーであり、Ｘは、コレステロール、コレカルシフェロール、及びδ－トコトリエノールからなる群から選択されるアンカー部分である。
式（１）の化合物コンジュゲートの一実施形態では、Ｒは、薬剤のヒドロキシ基であり、アンカー部分は、炭酸エステル結合により薬剤に共有結合している。式（１）の化合物コンジュゲートの別の実施形態では、Ｒは、薬剤のアミン基であり、アンカー部分は、カルバミン酸エステル結合により薬剤に共有結合している。
式（１）の化合物コンジュゲートの別の実施形態では、アンカー部分は、コレステロールである。式（１）の化合物コンジュゲートの更に別の実施形態では、アンカー部分は、コレステロールであり、但し、アンカー部分がコレステロールである場合、化合物は、パクリタキセルではない。
式（１）の化合物コンジュゲートの更に別の実施形態では、アンカー部分は、α－トコトリエノールである。式（１）の化合物コンジュゲートの別の実施形態では、アンカー部分は、β－トコトリエノールである。式（１）の化合物コンジュゲートの更に別の実施形態では、アンカー部分は、γ－トコトリエノールである。式（１）の化合物コンジュゲートの更に別の実施形態では、アンカー部分は、δ－トコトリエノールである。式（１）の化合物コンジュゲートの更に別の実施形態では、アンカー部分は、エルゴカルシフェロールである。
式（１）の化合物コンジュゲートの幾つかの実施形態では、薬剤は、薬物である。
式（１）の化合物コンジュゲートの幾つかの実施形態では、薬剤は、ＣＩＰＮを引き起こし、及び／またはそれに関連する化学療法薬である。式（１）の化合物コンジュゲートの一実施形態では、薬剤は、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬であり、化学療法薬は、炭酸エステル結合によりアンカーに共有結合している。
式（１）の化合物コンジュゲートの一実施形態では、薬剤は、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬であり、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、カルバミン酸エステル結合によりアンカーに共有結合している。
炭酸エステル結合を形成させるのに利用可能なヒドロキシル基を有する、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬の非限定的な例としては、ビンクリスチン、デスアセチルビンブラスチン、デスアセチルビノレルビン、チューブリシンＡ、エポチロンＢ、イクサベピロン、エリブリン、エムタンシン、ドセタキセル、カバジタキセル、またはパクリタキセルが挙げられる。
カルバミン酸エステル結合を形成させるのに利用可能なアミンを有するＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬の非限定的な例としては、ゲムシタビン及びシタラビンが挙げられる。
本開示の第３の態様のＰＡＬＭ－化学療法薬コンジュゲートナノ粒子組成物の幾つかの実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、パクリタキセル２’－コレステリルカーボネートである。別の実施形態では、化学療法薬は、パクリタキセル２’－δ－トコトリエニルカーボネートである。
更なる他の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、ドセタキセル２’－コレステリルカーボネートである。他の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、ゲムシタビンのコレステリルカーボネートエステルである。他の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、チューブリシンＡのコレステリルカーボネートエステルである。
本開示の第３の態様のＰＡＬＭ－化学療法薬コンジュゲートナノ粒子組成物の他の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、ゲムシタビンのコレステリルカルバメートエステル（コレステリル（Ｎ４）－ゲムシタビンカルバメート）である。
更に別の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、ビンクリスチンのコレステリルカーボネートエステルであり、その構造は、以下である：
Figure 2022544262000009
更に別の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、パクリタキセルのδ－トコトリエニルカルバメートエステルであり、その構造は、以下である：
Figure 2022544262000010
更に別の実施形態では、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、ゲムシタビンのδ－トコトリエニルカーボネートエステルであり、その構造は、以下である：
Figure 2022544262000011
表４は、矢印により示されるヒドロキシルまたはアミン基（Ｒ）を有する、本発明において有用なＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬（Ａ）の非限定的な例の構造を掲示する。
Figure 2022544262000012
表５は、式Ａ－Ｒ－Ｌ－ＸのＰＡＬＭ－化学療法薬組成物の非限定的な例を掲示する。
Figure 2022544262000013
Figure 2022544262000014
Figure 2022544262000015
本開示の第４の態様は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及び水から構成される均一溶媒相からＰＡＬＭまたはＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子組成物を生成するための驚くほど効果的な共凍結乾燥技術を提供する。この手法の利点は、１）ペプチド、リン脂質、及び任意に親油性カーゴ（例えば、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬）、例えば、パクリタキセル－２’－コレステリルカーボネートを含む全てのＰＡＬＭ構成成分が、単一の溶媒相中に共に可溶化されること、２）溶媒成分が完全に相溶性であり、標準的な凍結乾燥手順による除去に十分適していること、３）ｔｅｒｔ－ブチルアルコールが低毒性（クラス３溶媒）であるため、この手順により潜在的に有毒な物質が避けられること、及び４）得られる乾燥凍結乾燥物が、水性調製物を用いて可能なものよりも、貯蔵中の安定性をより高める機会を可能にすることである。
ＰＡＬＭを調製するために使用される溶媒混合液は、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール（ＴＢＡ）及び水の混合物である。一実施形態では、ＴＢＡ対水のパーセント比は、約７０％：３０％～約９０％：１０％である。別の実施形態では、比率は、約７５％：２５％～約８５％：１５％である。更に別の実施形態では、比率は、８０％：２０％である。
第４の態様の一実施形態は、
ｉ）両親媒性ペプチドを第１の溶媒混合液中に可溶化して、ペプチド溶液を得るステップと、
ｉｉ）スフィンゴミエリンを第２の溶媒混合液中に可溶化して、スフィンゴミエリン溶液を得るステップと、
ｉｉｉ）追加のリン脂質を第３の溶媒混合液中に可溶化して、リン脂質溶液を得るステップと、
ｉｖ）当該ペプチド溶液、当該スフィンゴミエリン溶液、及び当該リン脂質溶液を組み合わせて、ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質溶液を形成するステップと、
ｖ）当該ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質溶液を凍結乾燥させるステップと、を含む、ＰＡＬＭを調製するためのプロセスを提供し、
ここで、ステップｉ）、ｉｉ）及びｉｉｉ）は任意の順序で実行され、当該第１、第２、及び第３の溶媒混合液は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及び水を含む。
本開示の第４の態様の別の実施形態は、
ｉ）両親媒性ペプチド、スフィンゴミエリン、及び追加のリン脂質を組み合わせて、ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質混合物を形成するステップと、
ｉｉ）当該ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質混合物を溶媒混合液中に可溶化して、ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質溶液を形成するステップと、
ｉｉｉ）当該ペプチド／リン脂質溶液を凍結乾燥させるステップと、を含むＰＡＬＭを調製するためのプロセスを提供し、
ここで、当該溶媒混合液は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及び水を含む。
更に本開示の第４の態様は、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含むＰＡＬＭを調製して、ＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子を形成するためのプロセスを提供する。ＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子を調製するために、ペプチド、スフィンゴミエリン、１種以上の追加のリン脂質、及びＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、それぞれ個別に溶媒混合液中に調製され、所望の製剤に応じて、特定のモル比で組み合わされる。あるいは、ペプチド、スフィンゴミエリン、１種以上の追加のリン脂質、及びＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬は、事前に可溶化されることなく直接組み合わされ得、次いで、凍結乾燥の前に、所望の溶媒混合液を用いて溶液にされ得る。
本開示の第４の態様の一実施形態は、
ｉ）両親媒性ペプチドを第１の溶媒混合液中に可溶化して、ペプチド溶液を得るステップと、
ｉｉ）スフィンゴミエリンを第２の溶媒混合液中に可溶化して、スフィンゴミエリン溶液を得るステップと、
ｉｉｉ）追加のリン脂質を第３の溶媒混合液中に可溶化して、リン脂質溶液を得るステップと、
ｉｖ）ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を第４の溶媒混合液中に可溶化して、カーゴ分子溶液を得るステップと、
ｖ）当該ペプチド溶液、当該スフィンゴミエリン溶液、当該リン脂質溶液、及びＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬溶液を組み合わせて、ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質／化学療法薬溶液を形成するステップと、
ｖｉ）当該ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質／化学療法薬溶液を凍結乾燥させるステップと、を含む、ＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子を調製するためのプロセスを提供し、
ここで、ステップｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、及びｉｖ）は、任意の順序で実行され、当該第１、第２、第３、及び第４の溶媒混合液は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及び水を含む。
ＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子を調製する別の実施形態は、
ｉ）両親媒性ペプチド、スフィンゴミエリン、追加のリン脂質、及びカーゴ分子を組み合わせて、ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質／カーゴ分子混合物を形成するステップと、
ｉｉ）当該ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質／カーゴ分子混合物を溶媒混合液中に可溶化して、ペプチド／リン脂質溶液を形成するステップと、
ｉｉｉ）ペプチド／スフィンゴミエリン／リン脂質／化学療法薬溶液を凍結乾燥させるステップと、を含み、
ここで、当該溶媒混合液は、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール及び水を含む。
得られた凍結乾燥ケークは、長期間貯蔵され得、安定したままである。凍結乾燥生成物は、任意の好適な水溶液、例えば、水または生理食塩水を添加し、続いて、内容物を穏やかに回旋させることにより再水和される。５０℃で５～３０分間、ＰＡＬＭ溶液をインキュベーションすることにより、ＰＡＬＭ凍結乾燥物の再構成が改善され得る。次いで、溶液は濾過滅菌（０．２μｍ）され、４～８℃で貯蔵される。あるいは、ペプチド、リン脂質、及びカーゴ分子を含む溶媒混合液は、凍結乾燥前に濾過滅菌される。
本開示の第５の態様は、ＣＩＰＮ、例えば、ＰＩＰＮ（パクリタキセル誘発性末梢神経障害）を処置するための方法であって、本開示の任意の１つの実施形態によるＰＡＬＭ－化学療法薬含有ナノ粒子組成物を含有する有効量の組成物を処置の必要がある対象に投与することを含む、当該方法を提供する。
スカベンジャー受容体Ｂ－１（ＳＲ－Ｂ１）は、ＨＤＬの主なタンパク質成分であるアポリポタンパク質Ａ－Ｉに結合して、コレステロールの細胞輸送を促進する膜受容体である。コレステロールは、悪性腫瘍において見出されるもののような増殖細胞の必須栄養素である。ＳＲ－Ｂ１は、限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、大腸癌、膵臓癌、副腎癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、及び卵巣癌が含まれる、多数の腫瘍細胞で高度に発現する。幾つかの両親媒性ペプチドは、ＳＲ－ＢＩによっても認識及び結合される。ＰＡＬＭは、ＳＲ－ＢＩに結合し、これにより、化学療法薬をＳＲ－ＢＩ陽性細胞に選択的に送達するように設計された、リン脂質及び両親媒性ペプチドの組み合わせから形成される。
医薬用途のために、凍結乾燥されたＰＡＬＭは、使用の時点、例えば、病院または診療室で、注射用滅菌水、通常の滅菌生理食塩水、または滅菌５％デキストロース溶液などの標準的な希釈剤を使用して簡便に再構成され得る単回用量または複数回用量容器で提供され得る。次いで、好適な容器は、滅菌した混合物を無菌的に充填され、凍結乾燥され、凍結乾燥物質の無菌状態を維持するために適切に密閉される。好適な容器としては、限定されるものではないが、例えば、シリンジによる再構成のための希釈剤の導入を可能にする、ゴムシールを含むバイアルまたは等価物が挙げられる。かかるＰＡＬＭ調製物は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内注射が含まれる、非経口投与に好適である。
本発明は、部分的に、ＰＡＬＭ及びＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含む全ての組成物、ならびにそれらの使用方法も対象とする。ＰＡＬＭ分子及びそれらのＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬（複数可）は、賦形剤と共に、または賦形剤なしで投与され得る。賦形剤としては、限定されるものではないが、カプセル化装置及び添加剤、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、滑沢剤、香料、防腐剤、噴霧剤、放出剤、殺菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿潤剤、それらの混合物などが挙げられる。
単回用量または分割用量でヒトまたは他の哺乳動物宿主に投与される本発明のＰＡＬＭの１日総量は、例えば、１日０．１～３００ｍｇ／ｋｇ体重、より一般的には、１日０．１～２００ｍｇ／ｋｇ体重の量、または１日０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量であり得る。
本発明の一実施形態では、ＰＡＬＭ－化学療法薬ナノ粒子の（総）用量は、０．１～３００ｍｇ／ｋｇの範囲、５～２００ｍｇ／ｋｇの範囲、１０～１００ｍｇ／ｋｇの範囲、または１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明の更なる実施形態では、ＰＡＬＭ分子及び化学療法薬の（総）用量は、約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇである。用量は、１日１回投与され得る。用量は、週３回投与され得る。あるいは、用量は、週２回投与され得る。あるいは、用量は、週１回投与され得る。別の実施形態では、用量は、月１回投与され得る。
関連する実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬の組み合わせでの化学療法薬の量、用量は、患者のキログラム体重当たり約０．０１ｍｇ～約３５ｍｇ、キログラム体重当たり約０．０１ｍｇ～約３０ｍｇ、キログラム体重当たり約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、キログラム体重当たり約０．０１～約２０ｍｇ、またはキログラム体重当たり約０．０１～約１０ｍｇの範囲であり得る。更なる関連する実施形態では、ＰＡＬＭ分子との組成物中の化学療法薬の量は、患者が受け得るか、または受けているがんの処置のための化学療法薬の処方された、Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ ＵＳＡ）またはＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ（ＥＭＡ）により承認された用量である。
一実施形態では、ＣＩＰＮは、感覚性である。一実施形態では、神経障害は、遠位軸索障害として現れる。別の実施形態では、神経障害は、感覚障害、感覚異常、灼熱感 、しびれ感、及び／または疼痛として現れる。
一実施形態では、ＣＩＰＮは、運動性である。別の実施形態では、神経障害は、筋萎縮として現れる。別の実施形態では、神経障害は、遠位深部腱反射の消失を呈する。
一実施形態では、ＣＩＰＮは、自律神経性である。
一実施形態では、対象は、化学療法誘発性末梢神経障害を発症する高いリスクを有する。ＣＩＰＮを発症する高いリスクを有する対象は、糖尿病、栄養欠乏、アルコール中毒、及び神経毒性化学療法への過去の曝露が含まれる既往症を有する。別の実施形態では、対象は、神経障害の既往歴を有する。過去の神経障害は、糖尿病、栄養欠乏、アルコール中毒、遺伝病、及び／または神経毒性化学療法により引き起こされていてもよい。
一実施形態では、本発明は、ＰＡＬＭを含有する組成物に付随する化学療法薬に加えて１種以上の化学療法薬を投与するステップを更に含む。
各種の実施形態では、ＰＡＬＭを含有する組成物中の化学療法薬もしくは複数の化学療法薬及び／またはカーゴ分子としては、例えば、代謝拮抗薬（すなわち、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、及びピリミジンアンタゴニスト）、ブレオマイシン、ＤＮＡアルキル化剤（すなわち、ニトロソ尿素、架橋剤、及びアルキル化剤）、ホルモン、アロマターゼ阻害剤、モノクローナル抗体、抗生物質、白金錯体、プロテアソーム阻害剤、タキサン類似体、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤（すなわち、アントラサイクリン、カンプトテシン、ポドフィロトキシン）、チロシンキナーゼ阻害剤、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
別の実施形態では、ＰＡＬＭを含有する組成物中の化学療法薬もしくは複数の化学療法薬及び／またはカーゴ分子としては、例えば、白金錯体、ビンカ類似体、タキサン類似体、アルキル化剤、代謝拮抗薬、プロテアソーム阻害剤、またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。
白金錯体としては、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ミリプラチンなどが挙げられ得る。
ビンカアルカロイドとしては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなどが挙げられ得る。
タキサンとしては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、ならびにそれらの様々な製剤及び類似体が挙げられ得る。
アルキル化剤としては、例えば、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、メクロレタミン、クロラムブシル、Ｌ－フェニルアラニンマスタード、メルファラン、イホスファミド、シクロホスファミド、メホスファミド（ｍｅｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ペルホスファミド、トロホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、セムスチンなどが挙げられ得る。
代謝拮抗薬としては、ペメトレキセド二ナトリウム、５－アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独のまたはロイコボリンと組み合わせた５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルファラン、メルカプトプリン、６－メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ－１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ－１、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。
プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブが挙げられ得る。
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９－アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、イリノテカン塩酸塩、カンプトテシン、デクスラゾキサン、ジフロモテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エキサテカン、１０－ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラセシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ－３８、タフルポシド、トポテカンなどが挙げられる。
別の実施形態では、化学療法薬は、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、ミソニダゾール、オキサリプラチン、プロカルバジン、サリドマイド、ドセタキセル、ヘキサメチルメラミン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、またはビノレルビンである。
一実施形態では、化学療法薬は、ドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、シスプラチン、オキサリプラチン、カペシタビン、５－フルオロウラシル、及びロイコボリンである。
各種の実施形態では、ＣＩＰＮを経験しているか、またはＣＩＰＮを経験しそうである患者は、化学療法薬、例えば、投与された患者においてＣＩＰＮを引き起こすか、または患者のＣＩＰＮに関連するか、または患者においてＣＩＰＮを引き起こす可能性があるドセタキセル、パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、カペシタビン、５－フルオロウラシル、及びロイコボリンのうちの１つ以上による処置を受けているか、または以前にそれで処置されている。これらの患者において、ＣＩＰＮ、例えば、ＰＩＰＮの処置方法または予防方法は、患者が投与されているか、または投与された化学療法薬であって、新規の製剤に加わっており、当該製剤がＰＡＬＭを含有する組成物を含む、当該化学療法薬を提供して、患者のＣＩＰＮを処置するか、または処置されたがん患者におけるＣＩＰＮの発生を予防することを含む。
別の実施形態では、化学療法薬または複数の化学療法薬は、がんの処置のために投与される。
本発明の一実施形態では、処置されるがんは、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単核球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性、及び前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖性の異常変化（異形成及び化生）、胎児性癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、リンパ管肉腫、急性リンパ球性白血病、リンパ腫（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫）、膀胱、乳房、大腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖障害、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真正多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（がん腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、睾丸腫瘍、子宮癌、ならびにウィルムス腫瘍である。
本発明の更に別の実施形態では、処置されるがんは、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、胃腺癌、頭頸部癌、精巣癌、白血病、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される。
ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物、ならびにその製剤の投与は、１種以上の化学療法薬の投与前、投与直前、投与の間、投与直後、または投与後であり得る。ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物は、ＣＩＰＮが確立する前に、または確立したＣＩＰＮを処置するために予防投与され得る。確立したＣＩＰＮは、急性または慢性であり得る。
本明細書において意図されるＣＩＰＮの予防及び処置方法の種々の実施形態では、ＣＩＰＮの前、その間、またはその後にがん患者に投与される組成物は、約５ｍｇ～約５，０００ｍｇの範囲の量の化学療法薬を含有し得、これは、有効量、または無効量、または１日量、または分割した１日量の当該化学療法薬を含み得る。
幾つかの実施形態では、シスプラチンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで２０ｍｇ／ｍ２～１４０ｍｇ／ｍ２の範囲で投与され得る。例えば、シスプラチンは、１サイクル当たり５日間、毎日２０ｍｇ／ｍ２で投与され得る。シスプラチンは、１サイクル当たり１回、４週間毎（１日目）に７５～１００ｍｇ／ｍ２で投与され得る。シスプラチンは、１サイクル当たり１回、３～４週間毎（１日目）に５０～７０ｍｇ／ｍ２投与され得る。
カルボプラチンは、１サイクル当たり１回、３～４週間毎（１日目）に約３００ｍｇ／ｍ２以下または約３６０ｍｇ／ｍ２以下で投与され得る。カルボプラチンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで投与され得る。
オキサリプラチンは、１サイクル当たり１回、２週間毎に約８５ｍｇ／ｍ２以下で投与され得る。オキサリプラチンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで投与され得る。
ドセタキセルは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで約６０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２で投与され得る。例えば、ドセタキセルは、１サイクル当たり１回、３週間毎（１日目）に７５ｍｇ／ｍ２で投与され得る。
パクリタキセルは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで約１００ｍｇ／ｍ２～約１７５ｍｇ／ｍ２の範囲で投与され得る。パクリタキセルは、１サイクル当たり１回、３週間毎（１日目）に約１００ｍｇ／ｍ２で投与され得る。パクリタキセルは、１サイクル当たり１回、３週間毎（１日目）に約１３５ｍｇ／ｍ２で投与され得る。パクリタキセルは、１サイクル当たり１回、３週間毎（１日目）に約１７５ｍｇ／ｍ２で投与され得る。
ビンクリスチンは、１サイクル当たり１回、１～４週間毎（１日目）に約０．４ｍｇ／ｍ２～１．４ｍｇ／ｍ２の範囲で投与され得る。ビンクリスチンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで投与され得る。
ビンブラスチンは、１サイクル当たり１回、１～４週間毎（１日目）に約３．７ｍｇ／ｍ２～約１８．５ｍｇ／ｍ２の範囲で投与され得る。例えば、ビンブラスチンは、３．７ｍｇ／ｍ２、５．５ｍｇ／ｍ２、７．４ｍｇ／ｍ２、９．２５ｍｇ／ｍ２、または１１．１ｍｇ／ｍ２で投与され得る。ビンブラスチンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで投与され得る。
ビノレルビンは、１サイクル当たり１回、１～６週間毎（１日目）に約２５ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２で投与され得る。例えば、ビノレルビンは、３０ｍｇ／ｍ２で投与され得る。ビノレルビンは、１、２、３、４、５、６、７、または８サイクルで投与され得る。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、１日１回投与され、例えば、サイクルの１日目に投与され、ここで、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、１日２回投与され、例えば、サイクルの１日目に投与され、ここで、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週２回投与され、例えば、サイクルの１日目に投与され、ここで、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週１回投与され、例えば、サイクルの１日目に投与され、ここで、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週１回投与され、例えば、サイクルの１日目に投与され、ここで、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、１日１回投与され、ここで、化学療法薬または化学療法薬（複数可）は、サイクルの１日目に投与され、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、１日２回投与され、ここで、化学療法薬または化学療法薬（複数可）は、サイクルの１日目に投与され、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週２回投与され、ここで、化学療法薬または化学療法薬（複数可）は、サイクルの１日目に投与され、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週１回投与され、ここで、化学療法薬または化学療法薬（複数可）は、サイクルの１日目に投与され、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
一実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、処置サイクルの間、週１回投与され、ここで、化学療法薬または化学療法薬（複数可）は、サイクルの１日目に投与され、サイクルは、５日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、または６週間である。
別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、化学療法の少なくとも１日前に投与される。別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、化学療法の２日前に投与される。別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、化学療法の１週間前に投与される。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、各化学療法処置の直前に投与される。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、各化学療法処置と同時に投与される。更に別の実施形態では、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物ならびにその製剤は、化学療法の後に投与される。
上記実施形態のサブセットでは、化学療法及び化学療法処置は、本開示の組成物、例えば、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物の、任意の追加の化学療法薬の非存在下での単回投与または複数回投与を含み得る。上記の例示された他の関連する実施形態では、化学療法及び化学療法処置は、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含む組成物及び製剤中に存在する化学療法薬とは異なる化学療法薬の投与を含み、化学療法及び化学療法処置への言及は、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含有する組成物中に存在する化学療法薬とは異なる化学療法薬の投与を意味する。
更に本発明は、より高用量の化学療法の投与を可能にする。加えて、本発明は、追加のサイクルの化学療法の投与を可能にする。本発明は、化学療法サイクルの間の時間の削減も可能にする。
ＣＩＰＮの発生の重症度は、グレード（すなわち、０、１、２、３、または４）に反映される。スケールは、グレード０（正常及び症状がない）からグレード４（身体障害及び／または生命を脅かす）まで上昇する。（Ｐｏｓｔｍａ Ｔ．Ｊ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９８ ９：７３９－７４４）。グレード３は、用量の減量及び／または投与の延期を含む是正措置を必要とする。
ＣＩＰＮの重症度を評価するために臨床診療において使用される複数の共通毒性基準（ＣＴＣ）スケールが存在する：世界保健機関（ＷＨＯ）スケール、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）スケール、米国国立がん研究所共通毒性基準（ＮＣＩ－ＣＴＣ）、及びＡｊａｎｉスケール。（Ｃａｖａｌｅｔｔｉ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０ ４６：４７９－４９４）。スケールは、ＣＩＰＮの影響の客観的な評価及び患者評価の組み合わせを示す。
本発明の一実施形態は、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含有する本発明の組成物を用いて化学療法誘発性末梢神経障害を予防処置することを含む、処置する方法であって、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率が減少する、当該方法を提供する。別の実施形態では、グレード１または２のＣＩＰＮの発生率が減少する。別の実施形態では、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率は、グレード１または２のＣＩＰＮに減少する。別の実施形態では、グレード２のＣＩＰＮの発生率は、グレード１に減少する。
本発明は、化学療法薬の神経毒性作用を軽減するための方法であって、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率が減少する、当該方法を更に提供する。別の実施形態では、グレード１または２のＣＩＰＮの発生率が減少する。別の実施形態では、グレード３または４のＣＩＰＮの発生率は、グレード１または２のＣＩＰＮに減少する。別の実施形態では、グレード２のＣＩＰＮの発生率は、グレード１に減少する。
あるいは、ＣＩＰＮは、生活の質評価により評価され得る。かかる評価の１つは、欧州がん研究治療機構（ＥＯＲＴＣ）ＱＬＱ－ＣＩＰＮ２０質問表である。（Ｃａｖａｌｅｔｔｉ Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０ ４６：４７９－４９４）。
本発明の一実施形態では、がん患者がＰＡＬＭ及び化学療法薬を含有する本発明の組成物の１回以上の投与を施される場合、ＣＩＰＮは、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－ＣＩＰＮ ２０質問表に関して改善され、ここで、ＣＩＰＮを引き起こしているか、またはそれに関連する薬剤は、本発明の組成物中に存在するのと同じ化学療法薬である。
本発明の一実施形態は、ＰＡＬＭ及び化学療法薬を含有する本発明の組成物を用いて化学療法誘発性神経障害性疼痛を処置または予防する方法を提供する。「神経障害性疼痛」は、末梢または中枢神経系における機能障害により引き起こされる頑痛である。
疼痛は、生活の質評価により評価され得る。かかる評価の１つは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ（ＥＯＲＴＣ）のＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／Ｌ１３質問表である。
本発明の一実施形態では、疼痛は、ＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０／Ｌ１３質問表の評価に基づいて減少する。
本発明の一実施形態では、疼痛は、末梢性神経障害性疼痛または中枢性神経障害性疼痛である。
本発明の別の実施形態では、疼痛は、慢性または急性である。
本発明の別の実施形態では、疼痛のための支持療法の使用が低減される。支持療法としては、例えば、ＮＳＡＩＤＳまたはオピオイドが挙げられる。
本明細書において引用される、刊行物、特許出願、及び特許を含む、全ての参考文献は、各々の参考文献が参照により組み込まれるように個々にかつ具体的に示され、かつその全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」ならびに同様の指示物は、本明細書において特に明記しない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別途注記のない限り、開放型専門用語として解釈されるべきである（すなわち、「限定されるものではないが、～を含む」を意味する）。本明細書において特に明記しない限り、本明細書における値の範囲の記載は、その範囲に入る各々の別個の値を個々に指す略記方法として役立つことを意図したものであるにすぎず、各々の別個の値は、それが本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において特に明記しない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行され得る。本明細書において提供されるあらゆる例、または例示的な言葉（例えば「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明をより上手く説明することを意図したものにすぎず、特に要求されない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。本明細書における言語は、本発明の実施に不可欠な任意の非請求要素を示すと解釈されるべきではない。
本発明を実施するための発明者に公知の最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形形態は、前述の説明を読むことで当業者に明らかになり得る。本発明者らは、当業者がかかる変形形態を適宜用いることを期待し、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを意図する。従って、本発明は、適用法で許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に列挙された主題の全ての改変及び等価物を含む。更に、本明細書において特に明記しない限り、または明らかに文脈と矛盾しない限り、全ての可能な変形形態における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
実施例１．ペプチド合成及び精製
ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）の標準的なＦｍｏｃ固相合成技術によりペプチドを作製した。標準的な手順によるＮ末端のアセチル化及びＣ末端のアミド化により、特定のペプチドの末端アミノ酸を修飾した。ペプチド精製のための標準的な高速液体クロマトグラフィー法により、ペプチドを、クロマトグラフィーを用いて９５％超の純度まで精製した。ＨＰＬＣ及び質量分光分析により純度を確認した。
実施例２．パクリタキセル２’－コレステリルカーボネート（ＸＣ）の合成
５０ｍｇのパクリタキセルを２ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、次いで、２ｍＬのクロロホルム中の１．５モル過剰のクロロギ酸コレステロール、加えて４ｍＬのＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び２ｍＬのアセトニトリルと混合した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターで乾燥させた。次いで、得られたオフホワイトの沈殿物を酢酸エチル／ヘキサン（３：１）中に溶解させ、水で抽出し、乾燥させ、次いで、クロロホルム中に再溶解させた。移動相として酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を使用した薄層クロマトグラフィーにより、生成物の形成を確認した（パクリタキセルのＲｆは０．４、ＴａｘーＣｈｏｌのＲｆは０．９２）。次いで、移動相として酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を使用してシリカゲルカラム上で生成物を更に精製し、表題の化合物（１）を得た。質量分析及びＮＭＲ分析により構造を確認した。
Figure 2022544262000016
実施例３．パクリタキセル２’－δ－トコトリエニルカーボネート（ＸＴＴまたはＸＴ３としても公知または化合物１）の合成
ステップ１．δ－トコトリエノールのｐ－ニトロフェニルカーボネートの合成
Figure 2022544262000017
δ－トコトリエノール（２５ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１．５ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸４－ニトロフェニル（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、濃縮し、次いで、酢酸エチル／ヘプタン（１０：９０）を溶出液として使用する分取ＴＬＣを使用して目的の生成物（２）を得た。目的の生成物を黄色粉末（１８ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ５．０５－５．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２－２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ４Ｈ）， １．９５ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ － １．８５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５－１．６２ （ｂｒ ｓ， １２ Ｈ）， １．３０ （ｂｒ ｓ， ５Ｈ）。
ステップ２．パクリタキセルのδ－トコトリエノールカーボネート（３）の合成
Figure 2022544262000018
化合物（２）（１８ｍｇ、ステップ１の生成物）の塩化メチレン（２ｍＬ）中溶液、パクリタキセル（２８ｍｇ）、及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を室温で合わせた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０）を溶出液として使用する分取ＴＬＣを使用して精製した。目的の生成物（３）（１７ｍｇ）を無色固体として得た。ＴＬＣ分析（Ｒｆ：０．２５、ＥＡ／ヘキサン＝１：１）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： δ ８．２０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６０－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０－７．５２ （ｍ， ９Ｈ）， ６．９０ － ６．９５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．７５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．２０ － ６．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．００ － ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７０ －５．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ － ５．２０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ － ５．００ （ｄ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０－４．３０ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７５－３．８０ （ｄ， １Ｈ）， ２．７０－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０－２．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２３－２．２７ （ｍ， １１Ｈ）， １．５０－２．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２５ （ｍ， ９Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４．ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）の調製
ペプチド及びリン脂質の別個の原液を、８０％のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（ＴＢＡ）及び２０％の水から構成される溶媒混合液中に調製して、１０ｍＭのペプチド、２０ｍＭの１，２－ジオレイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）または２０ｍＭの１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、及び２０ｍＭの卵ＳＭの別個の溶液を得た。原液のアリコートを混合して、１０モル当量のペプチド、４２モル当量のホスファチジルコリン、及び１８モル当量のＳＭを含有する最終溶液を得た。溶液を１．５ｍＬのガラスバイアルの中で混合し、凍結させ（－７０℃）、－５℃～－１０℃で一晩凍結乾燥した。得られた凍結乾燥ケークに、ダルベッコリン酸緩衝食塩水を添加することにより再水和し、続いて、内容物を穏やかに回旋させた。ＰＡＬＭ溶液を５０℃で１０分間インキュベーションすることにより、ＰＡＬＭの形成を完了させた。ペプチド複合体の中には、加熱時に濁ったままだったものもあり、これらを、１サイクルの－８０℃への凍結に続く室温への解凍にも供して、透明溶液を得ることを試みた。ＰＡＬＭ調製物の質は、外観より明らかであった。外観上透明な調製物は、チンダル効果に基づき、形成されたどのナノ粒子も直径が約４０ｎｍ未満であったことを示した。結果を表５に示す。
Figure 2022544262000019
実施例５．例示的なＰＡＬＭの調製
酢酸対イオンを有する配列番号３５に記載のアミノ酸配列を有するペプチドを、標準的なＦＭＯＣ固相ペプチド合成によりカスタム合成した。ＰＡＬＭ成分の原液を以下の通りに調製した。ペプチドの１０ｍＭ溶液を、ｔ－ブチルアルコール（ＴＢＡ）／水／酢酸（８０：２０：７）中に調製した。ＰＯＰＣ及びＳＭの２０ミリモル溶液を、ＴＢＡ／水（８０／２０）中に調製した。ＸＴＴの１０ｍＭ溶液を、ＴＢＡ／水（９５：５）中に調製した。
ＰＡＬＭの調製を、１０ｍＭのＸＴＴ（１モル当量）、及び２０ｍＭのＰＯＰＣ（５．６モル当量）、及び２０ｍＭのＳＭ（２．４モル当量）、及び１０ｍＭの配列番号３５（２モル当量）を混合することにより開始した。混合した量を、ドライアイス／２－プロパノール浴中で回旋させることにより凍結させ、－７６℃の冷凍庫内に１時間置くことにより更に凍結させた。混合物を－１５℃で２４時間、続いて、１５℃で更に２０時間凍結乾燥した。一定量の無菌のダルベッコリン酸緩衝食塩水を凍結乾燥物に添加して、６．３ｍＭのＸＴＴ（５．４ｍｇ／ｍｌのＰＴＸ当量）を得た。試料を短時間回旋させて、ケーキを溶解させ、次いで、５５℃のウォーターバスに３０分間入れ、最後にウォーターバスソニケーターの音波節点内に短時間（約１０～２０秒）入れた。試料を２５ｍｍ×０．２μｍのＰＥＳフィルターを通して濾過滅菌し、合わせた。無菌の調製物を発熱物質を含まないガラスバイアルに分配し、アルミニウム製の上部をクリンプさせたブチルゴム栓で密閉し、４℃で保存した。
実施例６．インビトロでのＳＫＯＶ－３の増殖阻害
ＳＫＯＶ－３細胞を、１０％のウシ胎児血清を含有する１００μｌのダルベッコ最小必須培地中５，０００個細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレートに蒔き、加湿雰囲気の５％ＣＯ２を含有する３７℃のインキュベーターでインキュベートした。２４時間後、培地を被験物質を含有する完全培地に交換した。完全培地中の最高濃度（１０μＭ）のパクリタキセルは、ＤＭＳＯ中の１ｍＭのパクリタキセル原液を添加することにより調製した。ＰＡＬＭ中の３ｍＭのＸＴＴのＰＡＬＭ原液調製物を、５０μＭ濃度まで培地中に希釈した。これらの試験液の完全培地中への系列希釈を行って、低濃度の試験液を得た。細胞を被験物質溶液中で７２時間インキュベートした。次に、２０μｌのリン酸緩衝食塩水中５ｍｇ／ｍｌのブルーテトラゾリウム臭化チアゾリルを全てのウェルに添加し、続いて、４時間インキュベートした。全てのウェルをダルベッコリン酸緩衝食塩水（カルシウム／マグネシウムを含有する）で洗浄し、１００μｌのＤＭＳＯを補充した。プレートを３０分間３７℃でインキュベートし、続いて、５９０ｎｍに設定したプレートリーダーを用いて各ウェルの光学密度を決定した。５０％の増殖阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、データをロジスティック方程式に非線形回帰フィッティングすることにより決定した。対照ウェルの平均光学密度を１００％の増殖とした。
実施例７．サイトカイン産生
ＳＫＯＶ－３細胞を、１０％のウシ胎児血清を含有する１００μｌのダルベッコ最小必須培地中１０，０００個細胞／ウェルで９６ウェル組織培養プレートに蒔いた。２４時間後、培地を除去した。細胞層をダルベッコリン酸緩衝食塩水（カルシウム／マグネシウムを含有する）で洗浄した。ウェルに被験物質を含有する無血清培地を補充した。試験群は、１）添加なし、２）１０μｇ／ｍｌのリポ多糖、３）１０μＭのパクリタキセル（ＤＭＳＯ中の原液から培地に添加される）、及び４）配列番号２５のペプチドを用いて調製された１０μＭパクリタキセル当量のＰＡＬＭ（ＸＴＴ）であった。細胞を２４時間インキュベートした。その後、培地を採取し、遠心分離した（微量遠心機で１５００ｒｐｍ）。上澄みを回収し、サイトカイン検査のために凍結させた。培地中のインターロイキン６（ＩＬ－６）含量を、ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ Ｌｉｆｅ（Ｐｅａｃｈｔｒｅｅ Ｃｏｒｎｅｒｓ、ＧＡ）のヒトＩＬ－６アッセイキットを用いて決定した。
実施例８．マウスにおけるＳＫＯＶ－３異種移植片
実験計画は、動物実験委員会により承認された。３０匹の雌のＮＵ（ＮＣｒ）－Ｆｏｘｎ１ｎｕヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をガンマ線滅菌済みＩＶＣケージ（ケージ当たり５匹までのマウス）内で、２２～２５℃、４０～６０％湿度にて１２時間の明期及び１２時間の暗期サイクルで飼育した。ケージは、ガンマ線照射済みコーンコブ床敷及び滅菌水を備えていた。飼料は、ガンマ線滅菌した小粒状の乾燥餌であった。マウスを７日間慣れさせた。
ＳＫＯＶ－３（ＡＴＣＣ）ヒト卵巣腫瘍細胞を、１０％のウシ胎児血清を補足したマッコイ５Ａ培地中の単層培養細胞としてインビトロで３７℃にて空気中５％ＣＯ２の雰囲気下で維持した。細胞を、トリプシン－ＥＤＴＡ処理（０．２５％のトリプシン－ＥＤＴＡ）により週２回定型的に継代培養した。指数増殖期の細胞を収集し、異種移植前に細胞数及び細胞生存率（９９％）についてＧＵＡＶＡ ＰＣＡフローサイトメトリーにより解析した。
腫瘍を発生させるために、３０匹の９～１１週齢のマウスの側腹部領域に、マトリゲル（１：１）と混合した０．１ｍｌの１ｘＰＢＳ中のＳＫＯＶ－３腫瘍細胞（１．０×１０６）を皮下播種した。測定可能な腫瘍（５０～１００ｍｍ３）が７日後に発生した。約５０～１００ｍｍ３の腫瘍（電子ノギスで測定）を有する２５匹の動物を試験用に選択し、以下の通りに乱塊法を使用してグループ１～５にランダムに配置した。第１に、実験動物をそれらの腫瘍容積に基づいて５つの均一なブロックに分けた。第２に、各ブロック内で、実験動物の異なる群への無作為化を実施した。
マウスを、罹患率、死亡率、ならびに運動性などの正常な行動に対する腫瘍増殖及び処置の任意の有害作用、食餌及び水消費量の目視評価、体重増加／減少、眼／毛の艶のなさ（ｅｙｅ／ｈａｉｒ ｍａｔｔｉｎｇ）、ならびに任意の他の異常な影響について毎日検査した。
試験液の尾静脈注射を、Ｇｅｎｉｅ Ｔｏｕｃｈ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｐｕｍｐ（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して実行した。Ｔｅｒｕｍｏ Ｓｕｒｓｈｉｅｌｄ安全装置付き翼状注入セット（Ｓ２５ＢＬＳ、２５Ｇｘ３／４）を、尾静脈にアクセスするために使用した。新品のシリンジを個々の被験物質に使用した。全ての研究を生物学的安全キャビネット内で実行した。
投薬は、７、１１、１５、１９、２３、及び２７日目に実行した。０日目が異種移植の日であった。全てのマウスに８ｍｌ／ｋｇで投与した。溶液投与群は、生理食塩水中１７％のクレモホールＥＬ／エタノール（１：１）（パクリタキセルビヒクル）（グループ１）、クレモホールＥＬ／エタノール／生理食塩水中１．２５ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル（グループ２）、１ｍｇ／ｍｌパクリタキセル当量のＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（グループ３）、２．５ｍｇ／ｍｌパクリタキセル当量のＰＡＬＭ（ＸＴＴ）（グループ４）、及びグループ４のＰＡＬＭ成分の量の１．２５倍のＸＴＴ非含有ＰＡＬＭ（グループ５）であった。ＰＡＬＭは、配列番号３５のペプチドを用いて調製した。
腫瘍容積を７、１２、１７、２２、２７、３２、３７、及び４２日目に電子ノギスを使用して二次元で測定した。容積は、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２を使用してｍｍ３で表現され、式中、ａ及びｂは、それぞれ、腫瘍の長径及び短径である。
実施例９．ラットにおける化学療法薬誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）
医薬品グレードのパクリタキセル（ＰＴＸ、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、クレモホールＥＬ及びエタノールの１：１の混合物中の６ｍｇ／ｍｌの原液から生理食塩水で１ｍｇ／ｍｌまで希釈した。ＰＴＸを、１ｍｇ／ｋｇ、Ｑ２Ｄｘ６で注射した。配列番号３５のペプチドを用いて調製され、ＸＴＴを含有するＰＡＬＭを、１ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ等価用量及び２．７ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ等価用量でＰＴＸと同じ投与スキームを使用して投与した。全ての薬物及びビヒクルの腹腔内注射を、２、４、６、８、１０、及び１２日目に実行した。
対照及び実験群の雄性ＳＤラットが、等容量の溶液を投与された。群当たり１０匹の動物の標本サイズを有する合計５つの群が存在した。グループＡは、ＰＴＸを投与した投与溶液と同じクレモホールＥＬ／エタノール／生理食塩液を投与され、グループＢは、１ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを投与され、グループＣは、リン酸緩衝食塩水（ＰＡＬＭビヒクル）を投与され、グループＤは、１ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ当量のＰＡＬＭ中のＸＴＴを投与され、グループＥは、２．７ｍｇ／ｋｇのＰＴＸ当量のＰＡＬＭ中のＸＴＴを投与された。
パクリタキセル（及びおそらく試験化合物）の尿及び糞便中への排泄に起因する化合物への曝露を管理するために、動物を１２：１２時間（午前７時～午後７時）の明暗周期下で水及び食餌を自由に摂取できる恒温室内で一対ずつ飼育し、各対の動物は同じグループに属した。全ての手順は、動物実験委員会により承認され、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＰａｉｎのＣｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｉｓｓｕｅｓにより記載されたガイドライン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，１９８３）を遵守した。
末梢神経障害の発症を試験するために、ベースライン時に及び次いで、１４日のプロトコールの間の１日おきに（１（ベースライン）、３、５、７、９、１１、１３日目）、動物を、機械的刺激に対する足引っ込め反射閾値（ＭＰＷＴ）の変化について検査した。この試験のために、動物をプレキシグラスチャンバー（２０ｃｍ×１０．５ｃｍ×４０．５ｃｍ）内に入れ、１５分間慣れさせた。チャンバーは、両後足の足底表面に機械的刺激を与えることができるようにメッシュクリーンの上に配置された。８つの較正されたｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント（３．８５、５．６８、９．７４、１８．３９、３９．４２、７７．３０、１３５．３０、及び２５１．３４ｍＮ）を用いて上下の動きを使用して、各後足について機械刺激閾値の測定値を取得した。各試験を９．７４ｍＮのｖｏｎ Ｆｒｅｙ力から始め、右後足に約１秒間与え、次いで、左後足に与えた。引っ込め反応がない場合、次のより強い力が与えられた。反応が起きた場合、次に弱い力が与えられた。最も強い力（２５１．３４ｍＮ）で反応がなされないか、または最初の反応後に４回の刺激が与えられるまで、この手順を続けた。各足の引っ込め反射閾値を、以下の式を使用して計算した：［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ。式中、［ｖＦｒ］は最後に使用されたｖｏｎ Ｆｒｅｙの力であり、ｋ＝０．２５９３であり、これはｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは引っ込め反応のパターンに依存する値である。動物が最も強いｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛に反応しない場合、ｙ＝１．００であり、その足の機械的刺激に対する足引っ込め反射閾値は、４５６．６３ｍＮであると計算される。１セッション当たり３回の試験にわたってＭＰＷＴ試験を実行し、３回の試験にわたる引っ込め反射閾値を平均して、各動物の機械的刺激に対する足引っ込め反射平均閾値を決定した。
実施例１０．蛍光色素ＤｉＩを含有するＰＡＬＭの調製
１０ｍＭのペプチドの４０μＬアリコートを、小型ガラスバイアル内で５６μＬの２０ｍＭのＰＯＰＣ、２４μＬの２０ｍＭのＳＭ（卵）、及び１６μＬの２．５ｍＭのＤｉＩと混合した。ペプチド及び脂質溶液を、８０％ＴＢＡ／２０％水中に調製した。ＤｉＩ原液を９２％ＴＢＡ／８％水中に調製した。合わせた溶液を凍結乾燥し、得られたケークを０．２ｍＬのダルベッコリン酸緩衝食塩水を添加することにより再水和した。溶液を短時間回旋させ、ウォーターバスで超音波処理し（約１５秒間）、５０℃の加熱ブロックに２０分間配置した。
実施例１１．ミリプラチン含有ＰＡＬＭの調製
２．５モル当量のペプチドに相当する、８０％ＴＢＡ／２０％水中の配列番号２５ のアミノ酸配列を有する１０ｍＭのペプチドの５０μＬアリコートを、同じ溶媒混合液から構成されるそれぞれ４０ｍＭ及び２０ｍＭ原液からの３モル当量のＰＯＰＣ及び７モル当量の卵ＳＭと混合した。この混合液に、１００％ＴＢＡを用いて調製された１ｍＭ原液からの０．７５モル当量のミリプラチン（ＭｅｄＫｏｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）を添加した。溶液を凍結乾燥し、得られたケークを０．４ｍＬの５％デキストロース水溶液を添加することにより再水和した。溶液を短時間回旋させ、ウォーターバスで超音波処理し（約１５秒間）、５０℃の加熱ブロックに２０分間配置した。得られた透明溶液を、０．２μｍ孔径のポリエーテルスルホン滅菌フィルターに通し、４℃で保存した。ＤＬＳによる粒径分析（実施例１６）は、８ｎｍの流体力学的平均直径を示した。ＳＥＣにより、サイズがＨＤＬと同等である単一粒子の集団を確認した。ＳＥＣクロマトグラムを図２に示す（ミリプラチン（実線）、ヒトＨＤＬ（破線））。
実施例１２．パクリタキセルコレステリルカーボネート（ＸＣ）含有ＰＡＬＭの調製
２．５モル当量のペプチドに相当する、８０％ＴＢＡ／２０％水中１０ｍＭの配列番号２５のペプチドの５０μＬアリコートを、同じ溶媒混合液から構成される２０ｍＭ原液からの７モル当量のＰＯＰＣ及び３モル当量の卵ＳＭと混合した。これに、９２％ＴＢＡ／８％水中１０ｍＭの原液からの１モル当量のＸＣを添加した。溶液を凍結乾燥し、得られたケークをダルベッコリン酸緩衝食塩水を用いて１ｍＭのＸＣの最終濃度に再水和した。ＤＬＳにより決定されたこの調製物の流体力学的平均直径は、９ｎｍであった（実施例１６）。ＳＥＣによる粒径分析は、直径が主に１０ｎｍの単一粒子集団を示した（図３）。
実施例１３．パクリタキセルδ－トコトリエニルカーボネート（ＸＴＴ）含有ＰＡＬＭの調製
２．５モル当量のペプチドに相当する、８０％ＴＢＡ／２０％水中１０ｍＭの配列番号２５のペプチドの５０μＬアリコートを、同じ溶媒混合液から構成される２０ｍＭ原液からの７モル当量のＰＯＰＣ及び３モル当量の卵ＳＭと混合した。これに、９２％ＴＢＡ／８％水中１０ｍＭの原液からの１モル当量のＸＴＴを添加した。凍結乾燥ケークを０．４ｍｌのダルベッコリン酸緩衝食塩水で再水和した。
実施例１４．Ｒ４Ｆは、パクリタキセルδ－トコトリエニルカーボネート（ＸＴＴ）を含有するＰＡＬＭの調製に不適である
配列番号２５のアミノ酸配列を有するペプチド及びペプチドＲ４Ｆ（表１）を用いて、実施例１３のようにＰＡＬＭ調製を行った。室温及び４℃で透明溶液のままであった、配列番号２５のペプチドを用いて作製されたＰＡＬＭとは異なり、ペプチドＲ４Ｆを含有するＰＡＬＭは、室温で透明溶液であったが、４℃では濁ったゲルになった。室温まで温めると、ゲルは透明液体に戻った。ＰＡＬＭ調製物のサイズを分析した（実施例１６）。動的光散乱法は、配列番号２５のペプチドを有するＰＡＬＭが、８ｎｍの流体力学的平均直径（容積強度）を有することを示した。Ｒ４Ｆを有するＰＡＬＭの同じ分析は、粒子集団の９４％が１１ｎｍの流体力学的平均直径であり、残りは３２ｎｍであることを示した。ＳＥＣにより、配列番号２５のペプチドを有するＰＡＬＭの均一なサイズ分布を確認した（図４）。対照的に、Ｒ４Ｆを有するＰＡＬＭは、配列番号２５のＰＡＬＭより大きいサイズ、及びそれより小さいサイズでの溶出ピーク範囲を示した。７ｎｍ未満の粒子に対する感度は極めて弱いため、より小さな粒子がＤＬＳにより検出できなかったことは、驚くことではない。これらの結果は、Ｒ４ＦがＰＡＬＭの調製に好適なペプチドではないことを示す。
実施例１５．配列番号２５のペプチドを用いて調製されたＰＡＬＭにフェンレチニドを充填する
２．５モル当量のペプチドに相当する、８０％ＴＢＡ／２０％水中１０ｍＭの配列番号２５ のペプチドの３５μＬアリコートを、同じ溶媒混合液から構成されるそれぞれ４０ｍＭ及び２０ｍＭ原液からの３モル当量のＰＯＰＣ及び７モル当量の卵ＳＭと混合した。同じ溶媒混合液中の２モル当量の２０ｍＭフェンレチニドも添加した。溶液を凍結乾燥させ、０．３２５ｍＬのリン酸緩衝食塩水を用いて得られたケークを再水和した。溶液は５０℃で２０分以内に透明になった。ＳＥＣによる分析（実施例１６）は、全ての構成成分がシングルピークとして、８ｎｍ～１０ｎｍの直径範囲で溶出したことを示した（図５）。
実施例１６．ＰＡＬＭサイズの決定
ＰＡＬＭ調製物のサイズとサイズの均一性を、ＤＬＳ及びＳＥＣにより決定した。流体力学的平均直径に基づくサイズを、Ｎｉｃｏｍｐ ３７０粒径分析器を用いたＤＬＳにより決定した。分析器をラテックス標準物質で較正した。本明細書及び特許請求の範囲において言及される粒径は、明確に別様に示されない限り、上記のとおりにＤＬＳにより計算される。
ＰＡＬＭ粒子の相対的な流体力学的サイズも、Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｍｏｄｅｌ １２６ポンプ及びＭｏｄｅｌ １２８ダイオードアレイ検出器に接続した、ＧＥ Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ Ｉｎｃｒｅａｓｅカラム（１０×３００ｍｍ）を備えたＳＥＣにより測定した。移動相（１５０ｍＭのＮａＣｌ、６ｍＭのＮａＰＯ４（ｐＨ７．４））の流速は、０．５ｍＬ／分であった。溶出液を２１５及び２８０ｎｍの波長でモニタリングした。タンパク質分子量標準を注射することにより、システム性能を確認した（図３）。
実施例１７．ＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞におけるＰＡＬＭのＳＲ－ＢＩ選択性
誘導性ヒトＳＲ－ＢＩ遺伝子を安定的に形質移入したＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞を用いて、ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ（商標）システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（Ｖｉｃｋｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２０１１） Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１３：４２３－４３３）によりＳＲ－ＢＩ相互作用研究を行う。細胞を、それぞれ２００ｕｇ／ｍＬのゼオシン及びハイグロマイシンを含有する増殖培地（１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地）に蒔いた（９６ウェルプレート）（８０００個細胞／ウェル）。２４時間のインキュベーション後、増殖培地を除去し、ダルベッコ改変イーグル培地中０．２％のウシ血清アルブミンと交換した。ＳＲ－ＢＩ発現が誘導される細胞の培地は、ＤＭＳＯ原液から添加された１０ｎＭのミフェプリストンも含有した。非誘導細胞の培地にはＤＭＳＯのみを添加した。誘導培地を２４時間後に除去し、ＤｉＩ標識ＰＡＬＭ（３２μｇのペプチド／ｍＬ）またはＤｉＩ標識ＨＤＬ（１９μｇのタンパク質／ｍＬ）を含有する培地（Ｋａｌｅｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ Ｖｉｌｌａｇｅ、ＭＤ）と交換した。ＤｉＩ標識ＰＡＬＭ（実施例１０）またはＤｉＩ標識ＨＤＬのアリコートをダルベッコ改変イーグル培地中０．２％ウシ血清アルブミン中に希釈することにより、試験培地を調製した。使用前に、溶液を０．２μｍ孔径のポリエーテルスルホン滅菌フィルターに通した。細胞を４時間インキュベートした。次に、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（カルシウム及びマグネシウムを含有する）中０．１％のアルブミンを用いて、細胞を３回洗浄した。最後の洗浄は、２００ｕＬ／ウェルのｔ－ブタノール／水（９５％／５％）で交換した。覆ったプレートを室温（２０～２１℃）で３０分間静置したままにし、時折振盪した。各ウェルの蛍光を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｇｅｍｉｎｉ蛍光プレートリーダーで５５０ｎｍカットオフフィルターを用いて、５２０ｎｍ励起及び５８０ｎｍ発光で検出した（図９）。
Figure 2022544262000020
実施例１８．パクリタキセルの定量化
１容量の水性試料を４容量の酢酸エチル／アセトン／メタノール（７０／３０／５（ｖ／ｖ））と混合することにより、パクリタキセル、ＸＴＴ、及びＸＣを水性試料から抽出した。振盪及び遠心分離後に得た上の有機層を回収し、溶媒蒸発及び減圧により乾燥させ、ＨＰＬＣ移動相（メタノール／水（６５／３５（ｖ／ｖ））中に再溶解させた。再構成した試料の２０μＬアリコートを、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌカラム（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １０－５ Ｃ１８を有し、４×２５０ｍｍ）を通して１．２ｍＬ／分の流速でＨＰＬＣに注入し、ＵＶ検出器を用いて２３０ｎｍの波長で検出した。
実施例１９．ミリプラチンを含有するＰＡＬＭは、シスプラチンと同様にＰＣ－３細胞増殖を阻害する
ＰＣ－３細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＣＲＬ－１４３５）を、１ウェル（１００μＬ）当たり５×１０３個細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、１０％ウシ胎児血清を補足したＦ－１２Ｋ培地から構成される増殖培地中で約７０％コンフルエンスとなるまで増殖させた（２４時間）。次に、増殖培地を、１００μＬの新鮮な増殖培地（対照）、または５％デキストロース中に調製された１００倍濃縮原液から添加された種々の濃度のシスプラチン（例えば、培地中０μＭ、及び０．１～１００μＭの最終濃度）を補足した増殖培地、もしくは実施例１１で調製されたＰＡＬＭ中の等量のミリプラチンを補足した増殖培地のいずれかと交換した。各条件を三重反復で試験した。プレートを４８時間インキュベートした。ダルベッコリン酸緩衝食塩水（カルシウム及びマグネシウムを含有する）中５ｍｇ／ｍＬの２０μＬのＭＴＴを添加し、３時間インキュベーションすることより、細胞生存率をブルーテトラゾリウム臭化チアゾリル（ＭＴＴ）アッセイにより分析した。次に、培地を慎重に除去し、２００μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と交換した。プレートをオービタルシェーカー上で穏やかに１５分間撹拌した。各ウェルの吸光度を５７０ｎｍで読み取った。５０％の増殖阻害をもたらす濃度（ＩＣ５０）を、データをロジスティック方程式に非線形回帰フィッティングすることにより決定した。対照ウェルの平均吸光度を１００％の増殖とした（図６）。
実施例２０．ＳＲ－ＢＩ抗体は、ミリプラチンを含有するＰＡＬＭによるＰＣ－３細胞増殖阻害を減弱する
実施例１９の通りにＰＣ－３細胞を増殖させた。ＳＲ－ＢＩ抗体（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ、ＮＢ４００－１１３）の存在下で試験する細胞を、抗体原液の１／４００希釈物を含有する増殖培地中で１時間プレインキュベートした。次に、全ての培地を除去し、実施例１３の通りに調製した示される量の白金化合物を含有する増殖培地と交換した。抗体で処理される細胞用のＰＡＬＭ（ＭＰ）を含有する増殖培地は、抗体原液の１／４００希釈で抗体を含有した。細胞を５時間インキュベートした。次に、全ての培地を除去し、細胞を培地で１回洗浄し、次いで、増殖培地中で更に４３時間インキュベートした。実施例１９の通りに、ＭＴＴアッセイにより細胞生存率を決定した（図７）。
実施例２１．ＰＡＬＭ中のＸＴＴは、ＳＫＯＶ－３細胞増殖の阻害において、ＰＡＬＭ中のＸＣと比べてより活性であった
ＳＫＯＶ－３卵巣癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＨＴＢ－７７）を、１ウェル（１００μＬ）当たり５×１０３個細胞の密度で９６ウェルプレートに播種し、１０％ウシ胎児血清を補足したマッコイ培地から構成される増殖培地中で約７０％コンフルエンスとなるまで増殖させた（２４時間）。次に、増殖培地を、１００μＬの新鮮な増殖培地（対照）、または種々の濃度のパクリタキセル、ＰＡＬＭ（ＸＣ）、もしくはＰＡＬＭ（ＸＴＴ）を補足した増殖培地のいずれかと交換した。ＤＭＳＯ中のパクリタキセルの５ｍＭ原液を増殖培地中に希釈し、続いて、濾過滅菌（０．２μｍフィルター）することにより、２０μＭのパクリタキセル試験液を調製した。２０μＭ溶液のアリコートを増殖培地中に５倍希釈して、４μＭのパクリタキセルを得た。４μＭのパクリタキセルを用いて５倍希釈プロセスを継続して、８００ｎＭのパクリタキセル溶液を得た。増殖培地中のパクリタキセルの濃度が０．０５１ｎＭとなるまで、このプロセスを継続した。このようにして得た９種類の溶液の各々について、４つの１００μＬアリコートを、細胞を含有する別個のウェルに加えた。ＰＡＬＭ（ＸＣ）及びＰＡＬＭ（ＸＴＴ）試験溶液の調製のために、同様であるが、改変したプロセスを使用した。試験された最高濃度は５０μＭであり、これは、ＰＡＬＭ（ＸＣ）及びＰＡＬＭ（ＸＴＴ）の１ｍＭ調製物を増殖培地中に希釈し、続いて、濾過滅菌することにより調製した。８回繰り返された最も新しい各希釈物の５倍希釈の過程で得られた最低濃度は、０．１３ｎＭであった。試験溶液を用いて細胞を７２時間インキュベートした。この期間の終わりに、実施例１９の通りに、ＭＴＴアッセイにより細胞生存率を決定した。（図８）。
実施例２２．ＰＡＬＭ（ＸＴＴ）によるＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞増殖の阻害はＳＲ－ＢＩ依存的である
増殖培地（１０％ウシ胎児血清、ならびに２００ｕｇ／ｍＬのゼオシン及びハイグロマイシンの各々を含有するダルベッコ改変イーグル培地）を含有する９６ウェルプレートにＢＨＫ（ＳＲ－ＢＩ）細胞を蒔き（３０００個細胞／ウェル）、２４時間インキュベートした。増殖培地を、ＤＭＳＯ原液から添加された１０ｎＭのミフェプリストン（誘導あり）、または等量のＤＭＳＯのみ（対照）のいずれかを含有するダルベッコ改変イーグル培地中０．２％のウシ血清アルブミンと交換した。細胞を２４時間インキュベートした。次に、培地を、ダルベッコ改変イーグル培地中０．２％のウシ血清アルブミン中の示される濃度のＰＴＸまたはＰＡＬＭ（ＸＴＴ）と交換し、細胞を１２時間インキュベートした。次いで、それらの培地を通常の増殖培地と交換し、細胞を更に３６時間インキュベートした。試験薬剤非含有での細胞に対するパーセント細胞増殖をＭＴＴアッセイにより決定した（図１０）。
実施例２３．δ－トコトリエニル（Ｎ４）－ゲムシタビンカルバメート
Ｇｕｏ及びＧａｌｌｏ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８３１９）の手順に従って、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを用いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）エステルに変換することにより、ゲムシタビンのヒドロキシル基を保護し、（１）を得る。
Figure 2022544262000021
化合物４を、０．２Ｍの最終濃度の化合物（４）まで無水ジクロロメタン中に溶解させる。溶液中の各モルの化合物（４）に対して、塩化メチレン中０．５Ｍ濃度の１．２モル当量の化合物（２）及び３モル当量のＤＭＡＰを室温で混合する。混合物を室温で２４時間撹拌する。引用されるように、得られた生成物をトリフルオロ酢酸で脱保護する。ジクロロメタン及びメタノール溶出液を使用して、１００％ジクロロメタンから開始し、徐々に濃度を１０％メタノールまで増加させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより純粋な化合物を得、表題の化合物（５）を得る。
Figure 2022544262000022
実施例２４．α、β、またはγ－トコトリエノール異性体を用いる（Ｎ４）－ゲムシタビンカルバメートの合成を、実施例２４と同様に実行する。
実施例２５．コレステリル（Ｎ４）－ゲムシタビンカルバメート
化合物（４）をクロロギ酸コレステロール（市販）と反応させ、実施例１９の通りに脱保護して、表題の化合物（６）を得ることを除いて、実施例２５に記載したのと同じ方法で、コレステリル（Ｎ４）－ゲムシタビンカルバメート（６）の合成を実行する。
Figure 2022544262000023
実施例２６．コハク酸及びジグリコール酸を介して脂肪族アルコールに連結されたパクリタキセル
無水ピリジン中で脂肪族アルコールを４－（ジメチルアミノ）ピリジン、及び無水コハク酸またはジグリコール酸無水物と、一定の撹拌下で室温にて２４時間反応させることにより、コハク酸またはジグリコール酸ジエステル結合を介して脂肪族アルコールに連結されたパクリタキセルの合成を達成する。ジクロロメタン中０．１ＮのＨＣＬにより反応をクエンチする。石油エーテル中の酢酸エチルを用いた分取ＴＬＣまたはフラッシュカラムクロマトグラフィーにより生成物を得る。アルコール－コハク酸またはアルコール－ジグリコール酸コンジュゲートを、乾燥ジクロロメタン中で４－（ジメチルアミノ）ピリジン及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドと混合する。パクリタキセルを反応混合物に添加する。２４時間後、水で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。酢酸エチル／ヘプタン（５０：５０）を溶出液として使用する分取ＴＬＣにより生成物を得る。
実施例２７．ＳＫＯＶ－３細胞におけるＰＡＬＭ（ＸＴＴ）細胞毒性へのＳＲ－ＢＩ抗体の効果
ＳＫＯＶ－３を蒔き、実施例１６の通りに２４時間インキュベートした。次に、増殖培地を、０．５％のアルブミン及び示される濃度の試験薬剤を含有し、抗ＳＲＢＩ（１／２５０希釈）（ＮＢ４００－１１３、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を含有または非含有の無血清培地と交換した。細胞を１２時間インキュベートした。次に、０．５％のアルブミンを含有する無血清培地で細胞を洗浄し、増殖培地中で更に６０時間増殖させた。ＭＴＴアッセイにより細胞増殖を検出した（図１１）。
本開示の多数の実施形態を記載したが、基本例を改変して、本発明の方法及びプロセスを使用または包含する他の実施形態を提供してもよいことは明らかである。実施形態及び実施例は例示目的のものであり、本開示を限定するものとして解釈されるべきではなく、むしろ、添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定する。

Claims (34)

  1. 化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬で処置されたか、またはそれで処置されるがん患者のＣＩＰＮを処置または予防する方法であって、前記方法が、
    前記がん患者にペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）ナノ粒子を含有する治療上有効量の組成物を投与することであって、前記ＰＡＬＭナノ粒子が、前記ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭを含み、前記ＰＡＬＭが、ペプチドならびにスフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含む、前記投与すること、を含み、
    前記ＰＡＬＭにおける前記ペプチドが、アミノ酸配列：Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ７－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３－Ｘ１４－Ｘ１５－Ｘ１６－Ｘ１７－Ｘ１８－Ｘ１９－Ｘ２０を含み、式中、Ｘ１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ２及びＸ２０は、それぞれ、Ｖ、Ａｉｂ、Ｉ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ１０、及びＸ１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ４、Ｘ１２、及びＸ１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ５、Ｘ１６、及びＸ１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ８及びＸ１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択され、Ｘ９及びＸ１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、前記ペプチドは、任意にＮ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方であり、前記ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である、前記方法。
  2. 前記ＰＡＬＭにおける前記ペプチドが、配列番号２５；配列番号２６；配列番号２７；配列番号２８；配列番号２９；配列番号３０；配列番号３１、配列番号３２；配列番号３３；配列番号３４；配列番号３５、及び配列番号３６からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、前記ペプチドが、任意にＮ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方である、請求項１に記載のペプチド。
  3. 化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬で処置されたか、またはそれで処置されるがん患者のＣＩＰＮを処置または予防する方法であって、前記方法が、
    前記がん患者にペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）ナノ粒子を含有する治療上有効量の組成物を投与することであって、前記ＰＡＬＭナノ粒子が、前記ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭを含み、前記ＰＡＬＭが、ペプチドならびにスフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含む、前記投与すること、を含み、
    前記ＰＡＬＭにおける前記ペプチドは、配列番号３；配列番号４；配列番号５；配列番号６；配列番号７；配列番号８；配列番号９；配列番号１０；配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１６；配列番号１７；配列番号１８；配列番号１９；配列番号２０；配列番号２１；配列番号２２；または配列番号２３のアミノ酸配列を含み、前記ペプチドは、任意にＮ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方であり、前記ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である、前記方法。
  4. 前記ＰＡＬＭにより含有される前記化学療法薬が、前記がん患者の前記ＣＩＰＮを引き起こすか、引き起こす可能性があるか、またはそれに関連する化学療法薬である、請求項１に記載の方法。
  5. １種以上の追加の化学療法薬または複数の化学療法薬を投与することを更に含み、前記１種以上の追加の化学療法薬または複数の化学療法薬が、前記ＰＡＬＭにより含有される前記ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬と適合性がある、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＰＡＬＭにより含有される前記ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬が、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、オキサリプラチン、プロカルバジン、サリドマイド、ドセタキセル、ヘキサメチルメラミン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イクサベピロン、エリブリン、メルタンシンからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
  7. 前記ＰＡＬＭにより含有される前記ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬が、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセル、またはビノレルビンである、請求項６に記載の方法。
  8. 前記がん患者が、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、精巣癌、白血病、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、及び非小細胞肺癌からなる群から選択されるがんを有する、請求項１に記載の方法。
  9. 前記がんが、卵巣癌、乳癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＰＡＬＭナノ粒子が、ＣＩＰＮの発症前に投与されるか、またはＣＩＰＮの間に投与されるか、またはＣＩＰＮの回復後に投与されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の方法。
  11. 前記ＰＡＬＭの前記脂質成分が、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質から本質的になる、請求項１に記載の方法。
  12. 前記１種以上の追加のリン脂質が、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  13. 前記１種以上の追加のリン脂質が、ホスファチジルコリンを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記ホスファチジルコリンが、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）である、請求項１３に記載の方法。
  15. リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約９０：１０～約５：９５である、請求項１に記載の方法。
  16. リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、３０：７０である、請求項１５に記載の方法。
  17. リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約８０：２０～約６０：４０である、請求項１５に記載の方法。
  18. リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約７０：３０である、請求項１７に記載の方法。
  19. 脂質成分対ペプチドのモル比が、約１０：１～約２：１である、請求項１に記載の方法。
  20. 脂質成分対ペプチドのモル比が、約６：１～約４：１である、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記組成物が造影剤を更に含む、請求項１に記載の方法。
  22. 前記造影剤が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－ジエチレントリアミン五酢酸（ガドリニウム塩）（ＰＥ－ＤＴＰＡ（Ｇｄ））、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－ジエチレントリアミン五酢酸（マンガン塩）（ＰＥ－ＤＴＰＡ（Ｍｎ））、または１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ａである、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記組成物が、少なくとも１種のカーゴ分子を更に含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記少なくとも１種のカーゴ分子が造影剤である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記少なくとも１種のカーゴ分子が薬物である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記薬物がミリプラチンまたはフェンレチニドである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記少なくとも１種のカーゴ分子が、以下の式（Ｉ）を有する化合物コンジュゲートであり、
    Ａ－Ｒ－Ｌ－Ｘ（式Ｉ）
    式中、Ａは、ヒドロキシル基またはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、前記薬剤の前記ヒドロキシル基または前記アミン基であり、Ｌは、リンカーであり、Ｘは、コレステロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、コレカルシフェロール、またはエルゴカルシフェロールからなる群から選択されるアンカー部分である、請求項２３に記載の方法。
  28. Ｒがヒドロキシ基であり、前記アンカー部分が炭酸エステル結合により薬剤に共有結合している、請求項２７に記載の方法。
  29. Ｒがアミン基であり、前記アンカー部分がカルバミン酸エステル結合により前記薬剤に共有結合している、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記アンカー部分がコレステロールである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記アンカー部分がδ－トコトリエノールである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  32. 前記薬剤が、アデノシン、ボルテゾミブ、ヒドロキシカンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トポテカン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イクサベピロン、エリブリン、メルタンシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬である、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. ＰＡＬＭにコンジュゲートされる前記化学療法薬が、ヒドロキシカンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トポテカン、パクリタキセル、またはドセタキセルである、請求項３２に記載の方法。
  34. ＰＡＬＭにコンジュゲートされる前記化学療法薬がパクリタキセルである、請求項３３に記載の方法。
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