JPWO2021030359A5

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Publication number: JPWO2021030359A5
Application number: JP2022508753A
Authority: JP
Publication date: 2023-10-03

Description

第１の態様の更に別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０を含むペプチドを提供し、式中、Ｘ_１、Ｘ_８、及びＸ_１５は、アミノ酸Ｄ及びＥからなる群から独立して選択され、Ｘ_２及びＸ_２０は、それぞれ、Ｖ、Ｉ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ _３及びＸ _１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｍｖ、Ａｉｂ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_６及びＸ_１０は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_４、Ｘ _１２、及びＸ_１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_５、Ｘ_１６、及びＸ_１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ _７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、及びＡｉｂから選択されるアミノ酸であり、Ｘ _９及びＸ_１４は、それぞれ、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。

第１の態様の別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０から本質的になるペプチドを提供し、式中、Ｘ_１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_２及びＸ_２０は、それぞれ、Ｖ、Ｉ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_３、Ｘ_６、Ｘ_１０、Ｘ_１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_４、Ｘ_１２、及びＸ_１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_５、Ｘ_１６、及びＸ_１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ_８及びＸ_１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択される、Ｘ_９及びＸ_１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、当該ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である。

第１の態様の更に別の実施形態は、アミノ酸配列：Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０からなるペプチドを提供し、式中、Ｘ_１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_２及びＸ_２０は、それぞれ、Ｖ、Ｉ、Ａｉｂ、及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_３、Ｘ_６、Ｘ_１０、Ｘ_１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_４、Ｘ_１２、及びＸ_１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_５、Ｘ_１６及びＸ_１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ、及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ、及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ_８及びＸ_１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択される、Ｘ_９及びＸ_１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ、及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ、及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ、及びＬからなる群から選択されるアミノ酸である（配列番号２４）。

ステップ２．パクリタキセルのδ－トコトリエノールカーボネート（３）の合成

Claims

化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬で処置されたか、またはそれで処置されるがん患者のＣＩＰＮを処置または予防するための、ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）ナノ粒子を含有する組成物を含む、医薬であって、
ＰＡＬＭナノ粒子が、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭを含み、ＰＡＬＭが、ペプチドならびにスフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含み、
ＰＡＬＭにおけるペプチドが、アミノ酸配列：Ｘ_１－Ｘ_２－Ｘ_３－Ｘ_４－Ｘ_５－Ｘ_６－Ｘ_７－Ｘ_８－Ｘ_９－Ｘ_１０－Ｘ_１１－Ｘ_１２－Ｘ_１３－Ｘ_１４－Ｘ_１５－Ｘ_１６－Ｘ_１７－Ｘ_１８－Ｘ_１９－Ｘ_２０を含み、式中、Ｘ_１は、Ｄ及びＥからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_２及びＸ_２０は、それぞれ、Ｖ、Ａｉｂ、Ｉ及びＬからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_３、Ｘ_６、Ｘ_１０及びＸ_１３は、それぞれ、Ｌ、Ｉ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ａｉｂ、Ａｍｖ及びＦからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_４、Ｘ_１２及びＸ_１９は、それぞれ、Ｑ及びＮからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_５、Ｘ_１６及びＸ_１８は、それぞれ、Ｋ、Ｒ、Ｈ及びＯｒｎからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_７は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｖ、Ａｉｂ及びＡｍｖからなる群から選択され、Ｘ_８及びＸ_１５は、アミノ酸Ｅ及びＤからなる群から独立して選択され、Ｘ_９及びＸ_１４は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ｌ、Ｆ、Ｖ、Ａｍｖ及びＡｉｂからなる群から独立して選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１１は、Ａ、Ｇ、Ｓ、Ａｉｂ、Ａｍｖ、Ｖ及びＮからなる群から選択されるアミノ酸であり、Ｘ_１７は、Ｗ、Ｆ、Ｙ、Ｉ、Ｖ及びＬからなる群から選択されるアミノ酸であり（配列番号２４）、当該ペプチドが、Ｎ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方であってもよく、ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である、医薬。
ＰＡＬＭにおけるペプチドが、配列番号２５；配列番号２６；配列番号２７；配列番号２８；配列番号２９；配列番号３０；配列番号３１、配列番号３２；配列番号３３；配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、当該ペプチドが、Ｎ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方であってもよい、請求項１に記載の医薬。
化学療法誘発性末梢神経障害（ＣＩＰＮ）を引き起こす化学療法薬で処置されたか、またはそれで処置されるがん患者のＣＩＰＮを処置または予防するための、ペプチド両親媒性分子脂質ミセル（ＰＡＬＭ）ナノ粒子を含有する組成物を含む、医薬であって、
ＰＡＬＭナノ粒子が、ＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬を含有するＰＡＬＭを含み、ＰＡＬＭが、ペプチドならびにスフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質を含む脂質成分を含み、
ＰＡＬＭにおけるペプチドが、配列番号３；配列番号４；配列番号５；配列番号６；配列番号７；配列番号８；配列番号９；配列番号１０；配列番号１１；配列番号１２；配列番号１３；配列番号１４；配列番号１５；配列番号１６；配列番号１７；配列番号１８；配列番号１９；配列番号２０；配列番号２１；配列番号２２；または配列番号２３のアミノ酸配列を含み、当該ペプチドが、Ｎ末端でアシル化されているか、Ｃ末端でアミド化されているか、またはＮ末端でアシル化及びＣ末端でアミド化されているの両方であってもよく、ペプチドは、２０～２４アミノ酸長である、医薬。
ＰＡＬＭにより含有される化学療法薬が、がん患者のＣＩＰＮを引き起こすか、引き起こす可能性があるか、またはそれに関連する化学療法薬である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬。
１種以上の追加の化学療法薬を更に含み、１種以上の追加の化学療法薬が、ＰＡＬＭにより含有されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬と適合性がある、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬。
ＰＡＬＭにより含有されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬が、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、オキサリプラチン、プロカルバジン、サリドマイド、ドセタキセル、ヘキサメチルメラミン、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イクサベピロン、エリブリン、メルタンシンからなる群から選択される、請求項４に記載の医薬。
ＰＡＬＭにより含有されるＣＩＰＮを引き起こす化学療法薬が、カルボプラチン、シスプラチン、パクリタキセルまたはビノレルビンである、請求項６に記載の医薬。
がん患者が、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、大腸癌、前立腺癌、乳癌、膵臓癌、頭頸部癌、精巣癌、白血病、神経芽細胞腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び非小細胞肺癌からなる群から選択されるがんを有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬。
がんが、卵巣癌、乳癌及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬。
ＰＡＬＭナノ粒子が、ＣＩＰＮの発症前に投与されるか、またはＣＩＰＮの間に投与されるか、またはＣＩＰＮの回復後に投与されるか、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬。
ＰＡＬＭの脂質成分が、スフィンゴミエリン及び１種以上の追加のリン脂質から本質的になる、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬。
１種以上の追加のリン脂質が、ホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール－ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、カルジオリピン、またはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬。
１種以上の追加のリン脂質が、ホスファチジルコリンを含む、請求項１２に記載の医薬。
ホスファチジルコリンが、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）である、請求項１３に記載の医薬。
リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約９０：１０～約５：９５である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬。
リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、３０：７０である、請求項１５に記載の医薬。
リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約８０：２０～約６０：４０である、請求項１５に記載の医薬。
リン脂質対スフィンゴミエリンのモル比が、約７０：３０である、請求項１７に記載の医薬。
脂質成分対ペプチドのモル比が、約１０：１～約２：１である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の医薬。
脂質成分対ペプチドのモル比が、約６：１～約４：１である、請求項１９に記載の医薬。
組成物が造影剤を更に含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬。
造影剤が、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－ジエチレントリアミン五酢酸（ガドリニウム塩）（ＰＥ－ＤＴＰＡ（Ｇｄ））、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－ジエチレントリアミン五酢酸（マンガン塩）（ＰＥ－ＤＴＰＡ（Ｍｎ））または^１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ａである、請求項２１に記載の医薬。
組成物が、少なくとも１種のカーゴ分子を更に含む、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬。
少なくとも１種のカーゴ分子が造影剤である、請求項２３に記載の医薬。
少なくとも１種のカーゴ分子が薬物である、請求項２３に記載の医薬。
薬物がミリプラチンまたはフェンレチニドである、請求項２５に記載の医薬。
少なくとも１種のカーゴ分子が、以下の式（Ｉ）を有する化合物コンジュゲートであり、
Ａ－Ｒ－Ｌ－Ｘ（式Ｉ）
式中、Ａは、ヒドロキシル基またはアミン基を有する薬剤であり、Ｒは、薬剤のヒドロキシル基またはアミン基であり、Ｌは、リンカーであり、Ｘは、コレステロール、α－トコトリエノール、β－トコトリエノール、γ－トコトリエノール、δ－トコトリエノール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール及びδ－トコフェロールからなる群から選択されるアンカー部分である、請求項２３に記載の医薬。
Ｒがヒドロキシ基であり、アンカー部分が炭酸エステル結合により薬剤に共有結合している、請求項２７に記載の医薬。
Ｒがアミン基であり、アンカー部分がカルバミン酸エステル結合により薬剤に共有結合している、請求項２７に記載の医薬。
アンカー部分がコレステロールである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の医薬。
アンカー部分がδ－トコトリエノールまたはδ－トコフェロールである、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の医薬。
薬剤が、アデノシン、ボルテゾミブ、ヒドロキシカンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トポテカン、ゲムシタビン、ミソニダゾール、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、イクサベピロン、エリブリン、メルタンシン及びそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法薬である、請求項２７～３１のいずれか１項に記載の医薬。
ＰＡＬＭにコンジュゲートされる化学療法薬が、ヒドロキシカンプトテシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トポテカン、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項３２に記載の医薬。
ＰＡＬＭにコンジュゲートされる化学療法薬が、パクリタキセルである、請求項３３に記載の医薬。