KR20130137599A - Ｎ―아실술폰아미드아포프토시스 촉진제 - Google Patents

Ｎ―아실술폰아미드아포프토시스 촉진제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및 그의 염, 약학 조성물, 사용 방법, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL 활성을 억제시키며, 이는 암 치료를 위해 사용될 수 있다:
<화학식(I)>

Description

Ｎ―아실술폰아미드아포프토시스 촉진제{Ｎ―ACYLSULFONAMIDE APOPTOSIS PROMOTERS}
관련 출원
본 출원은 2010년 8월 6일 출원된 미국 가특허 출원 시리얼 번호 제61/371648호; 및 2010년 9월 17일 출원된 미국 가특허 출원 시리얼 번호 제61/384170호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 가특허 출원 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 신규한 화합물, 그의 약학 조성물, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 암 치료 및 예방을 위한 치료학적 방법, 및 암 치료 및 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아포프토시스는 세포가 영양 결핍, 스트레스 신호, 사멸 수용체 신호 전달, DNA 손상, 신규한 표적화된 제제 또는 세포독성제에 의한 처리 또는 외부 환경으로부터의 다른 손상에 대한 반응으로 예정된 세포 사멸을 겪게 되는 과정이다. 하기 2가지 형태의 아포프토시스가 확인되었다: BCL2 패밀리 단백질 및 BH3 단독 단백질로 이루어진 구성원을 포함하는 내인성 또는 미토콘드리아 경로, 및 수용체를 함유하는 사멸 도메인으로부터의 신호가 아포프토시스 억제제(IAP: inhibitor of apoptosis) 패밀리 단백질로 이루어진 구성원의 조절을 통해 카스파제 캐스캐이드의 활성화를 일으키는 외인성 경로.
Bcl-2, BCl-XL, Mcl-1, Bcl-w 및 Bcl-A1(이는 또한 Bfl-1로도 알려져 있다)을 포함하는, BH-3을 함유하는 BCL2 패밀리 단백질은 각종의 상이한 세포 유형에서 미토콘드리아 아포프토시스 제어를 조절하는 데 관여하는 어댑터 분자 패밀리이다((1)에서 리뷰). BCL2 패밀리 구성원은 Bim, tBid, 및 Puma를 비롯한 BH3 단독 패밀리의 아포프토시스 촉진(pro-apoptotic) 구성원, 및 다중도메인 효과기 단백질 Bak 및 Bax에 결합하여 그의 활성을 상쇄시키는 바, 일반적으로 항아포프토시스성인 것으로 간주된다. 결과적으로, Bim 및 tBid는 Bak 및 Bax의 올리고머화 및 활성화를 촉진시켜, Smac 및 시토크롬 c가 이를 통해 세포질내로 방출되는 것인 미토콘드리아 외막에 구멍을 형성한다. 시토크롬 c가 방출되면 아포프토좀이라 지칭되는, paf-1과의 복합체 형성을 통해 카스파제 캐스캐이드가 활성화되고, 이로써, 결국에는 아포프토시스성 세포 사멸이 일어나게 된다. "센티넬"이라는 BH3 단독 단백질의 또 다른 군은 상기 언급된 아포프토시스 촉진 촉발자(trigger)에 대한 반응으로 다양한 전사 및 번역 후 기전에 의해 상향조절된다. Noxa, Bmf, Bad, Bik, 및 Hrk를 비롯한, 상기와 같은 단백질은 특정 BCL2 패밀리 구성원에 선택적으로 결합하여, 미토콘드리아 외막 투과(MOMP: permeabilization of the outer mitochondrial membrane)가 발생하도록 허용하면서, (항아포프토시스성 BCL2 패밀리 구성원에 결합하는) 감작화 과정 및 (결합된 Bim, tBid, Bak 및 Bax를 변위시키는) 감소 과정을 통해 유리 및 결합된 아포프토시스 촉진 구성원의 균형을 변경시킨다. 건강한 세포에서는 아포프토시스 촉진 단백질과 항아포프토시스성 단백질의 균형을 통해 필요시까지 아포프토시스가 확실하게 억제된다.
항아포프토시스성 BCL2 패밀리 구성원은 대개 암에서 상향조절되어 있는 것으로 밝혀졌고, 이는 질환의 병기 및 예후, 둘 모두와 관련이 있다. Bcl-2, Bcl-XL 및 Mcl-1의 과다발현은 일반 치료제에 대한 내성과 연관되어 있고, BCL2 패밀리 구성원을 표적하는 전략법은 아포프토시스를 견뎌낼 수 있는 종양 세포의 능력을 복원시킴으로써 세포독성제에 대한 감수성을 회복시킬 수 있다. Bcl2 및 IGH를 포함하는 전위, t(14;18)(q32;q31)를 통해 Bcl-2 단백질은 과다발현하게 되며, 이는 보통 비호지킨 림프종을 비롯한 혈액 기원의 종양에서 발견된다(2-4). 심지어 전위가 없는 경우에도, BCL2 패밀리 발현은 대개 탈조절된 상태에 있다(2,3,5-8). Bcl-XL 및 Mcl-1의 증폭은 또한 보통 예를 들어, NFκB의 활성화에 의해, 또는 특정 마이크로RNA의 억제제에 의해(12) 많은 종양 유형(9-11)에서 관찰된다.
만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)(4,13-15), 소세포 폐암(SCLC: small cell lung cancer)(16), 및 전립선암(17)을 비롯한 다수의 종양에서, Bcl-2 발현은 예후가 불량한 독립적인 지표이다. 다른 종양 유형, 예컨대, 결장직장암에서 Bcl-XL 발현은 등급 및 병기와 연관되어 있고(18), 간세포암에서 Bcl-XL 발현은 보다 불량한 총 생존율 및 무병 생존율의 독립적인 지표이다(19). Mcl-1 발현은 또한 CLL에서는 병기와, 예를 들어, 골수종, 흑색종, 난소 및 위 종에서는 예후와 연관이 있다(20-22).
BCL2 패밀리의 구성원들 사이에서 중복되는 것이 관찰되었고, 이것이 적어도 부분적으로는 Mcl-1을 제외한, Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, 및 Bcl-A1을 표적하는 BH3 모방 화합물에 대한 내성의 원인이 되는 것으로 간주되었다(23-26). 그러므로, 많은 암에 대해서는 선택성 BH-3 모방체와, Bim/Noxa/Mcl-1 축을 표적하는 또 다른 제제와의 조합물이 확실하게 아포프토시스를 유도하고, 종양을 퇴행시키는 데 바람직할 수 있다. 그러한 제제의 예로는 세포독성 화학요법제, 프로테아좀 억제제, EGFR 억제제, 및 MEk/ERK 경로 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
본 발명의 요약
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
Figure pct00005
특정 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 하기 화학식(I-a) 및/또는 (I-b)에 제시된 구조, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
<화학식(I-a)>
Figure pct00006
<화학식(I-b)>
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, 및 R4는 각각 본원에 기술된 화학식(I)의 화합물에 대하여, 및 부류 및 서브부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 제시된 바와 같은 화학식(I-a)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 본원에 기술된 화학식(I)의 화합물에 대하여, 및 부류 및 서브부류에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 제시된 바와 같은 화학식(I-b)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 본원에 기술된 화학식(I)의 화합물에 대하여, 및 부류 및 서브부류에 정의된 바와 같다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 유익한 효능상의, 대사상의, 약동학적, 및/또는 약력학적 특성을 가진다. 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 Bcl-2 및 Bcl-XL 활성을 억제시킬 수 있는 그의 능력면에서 유용하고, 따라서, 이는 또한 단독으로 또는 부분적으로 BCL2 패밀리에 의해 매개되는 질환 또는 의학적 상태의 치료에서 유용하다. 본 발명의 특정 거울상이성질체의 경우, 하나 이상의 생물학적 및/또는 생리학적 특성에 있어서 차이가 존재할 수 있으며, 이는 이로울 수 있다는 것이 밝혀졌다.
특히, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 고형암, 예컨대: 방광암; 유방암; 결장암; 난소암; AML; 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma); CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)(비편평 및 편평 서브타입 포함); 소세포 폐암; 췌장암; 소포 림프종(FL: Follicular lymphoma), 및 전립선암을 비롯한 암 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 따라, 암 치료에서 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
I. 정의
"알킬": 본원에 사용되는 바, "알킬"이라는 용어는 명시된 개수의 탄소 원자를 가진, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예컨대, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 대한 언급은 단지 직쇄 버전에만 특정되는 것이고, 예컨대, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기에 대한 언급은 단지 분지쇄 버전에만 특정되는 것이다. 한 측면에서, "알킬"은 "C1 -4 알킬"일 수 있다. 또 다른 측면에서, "알킬" 및 "C1 -4 알킬"은 "C1 -3 알킬"일 수 있다. 또 다른 측면에서, "알킬," "C1-4 알킬," 및 "C1 -3 알킬"은 메틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, "C1알킬"이라는 용어는 1개의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C2알킬"이라는 용어는 2개의 탄소 원자를 가지는 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C3알킬"이라는 용어는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C4알킬"이라는 용어는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다.
"C1 -4 알킬": 본원에 사용되는 바, "C1 - 4알킬"이라는 용어는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C1 - 4알킬"은 "C1알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 - 4알킬"은 "C2알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 - 4알킬"은 "C3알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 - 4알킬"은 "C4알킬"이다.
"C1 -3 알킬": 본원에 사용되는 바, "C1 -3 알킬"이라는 용어는 1, 2, 또는 3개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C1 -3 알킬"은 "C1알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 -3 알킬"은 "C2알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 -3 알킬"은 "C3알킬"이다.
"C1 -2 알킬": 본원에 사용되는 바, "C1 -2 알킬"이라는 용어는 1, 또는 2개의 탄소 원자를 가지는, 직쇄 및 분지쇄, 둘 모두의 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, "C1 -2 알킬"은 "C1 알킬"이다. 일부 실시양태에서, "C1 -2 알킬"은 "C2알킬"이다.
"유효량": 본원에서 사용되는 바, "유효량"이라는 어구는 치료하고자 하는 증상 및/또는 병증을 유의적으로 및 긍정적으로 개질시키는 데(예컨대, 긍정적 임상 반응을 제공하는 데) 충분한, 화합물 또는 조성물의 충분량을 의미한다. 약학 조성물에서 사용하기 위한 활성 성분의 유효량은 주치의의 지식 및/또는 전문 지식내에서 치료하는 특정 병증, 상기 병증의 중증도, 치료 지속 기간, 동시 요법의 성질, 사용되는 특정 활성 성분(들), 사용되는 특정 약학적으로 허용되는 부형제(들)/담체(들), 및 유사 인자에 따라 달라질 수 있다.
특히, 암 치료에서 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 유효량은 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 암의 증상을 징후에 관해 완화시키거나, 암의 진행을 저속화시키거나, 암의 증상이 있는 환자에서 악화될 위험성을 감소시키는 데 충분한 양이다.
"할로": 본원에서 사용되는 바, "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 특정 실시양태에서, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 및 브로모를 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "할로"라는 용어는 플루오로 및 클로로를 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "할로"라는 용어는 플루오로를 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "할로"라는 용어는 클로로를 의미할 수 있다. 특정 실시양태에서, "할로"라는 용어는 브로모를 의미할 수 있다.
"5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환": "5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환"이라는 용어는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하며, 그 중 하나의 환 원자는 하기 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)에서 화살표로 표시된 질소인, 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭 환을 의미한다:
Figure pct00008
.
환은 명시된 질소 이외에도 질소, 황, 및 산소로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 하나 이상의 -CH2- 기는 상응하는 개수의 -C(O)- 기로 임의로 치환될 수 있다. 환 황 원자는 임의로 산화되어 S 산화물을 형성할 수 있다. "5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환"의 예시적인 일례로는 아제티디닐, 이미다졸린-1-일, 이미다졸리딘-1-일, 피라졸린-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노를 포함한다.
구체적으로 언급되지 않는 한, 기의 결합 원자는 상기 기의 임의의 적합한 원자일 수 있고; 예를 들어, 프로필은 프로프-1-일 및 프로프-2-일을 포함한다.
"이탈기": 본원에서 사용되는 바, "이탈기"라는 어구는 친핵체, 예컨대, 아민 친핵체, 및 알콜 친핵체, 또는 티올 친핵체에 의해 쉽게 치환될 수 있는 기를 의미하는 것으로 한다. 적합한 이탈기의 예로는 할로, 예컨대, 클로로, 플루오로, 요오도, 및 브로모, 및 술포닐옥시 기, 예컨대, 메탄술포닐옥시 및 톨루엔-4-술포닐옥시를 포함한다.
"임의로 치환된": 본원에서 사용되는 바, "임의로 치환된"이라는 어구는 치환은 선택적인 것이며, 따라서, 지정된 기는 치환될 수 있거나, 비치환될 수 있다는 것을 나타내는 것이다. 치환이 바람직할 경우, 지정된 기 상에 존재하는 임의 개수의 수소는 명시된 치환체로부터 선택된 것으로 치환될 수 있되, 단, 특정 치환체 상에 존재하는 원자의 일반 원자가는 초과하지 않으며, 치환을 통해 화합물은 안정한 화합물이 되어야 한다.
한 측면에서, 특정기가 "하나 이상의" 치환체로 임의로 치환된 것으로서 지정되었을 때, 상기 특정기는 비치환될 수 있다. 또 다른 측면에서, 상기 특정기는 하나의 치환체를 보유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 특정 치환체는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 특정 기는 3개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 특정 기는 4개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가의 또 다른 측면에서, 특정 기는 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다. 추가의 다른 측면에서, 특정 기는 비치환될 수 있거나, 1 또는 2개의 치환체를 보유할 수 있다.
"약학적으로 허용되는": 본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 현명한 의학적 판단 범주 내에서 인간 및 동물의 조직과의 접촉시 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험비에 잘 맞은 화합물, 물질 조성물, 및/또는 제형을 의미한다.
약학적으로 허용되는 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 사이클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 포르메이트,푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-하이드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 하이드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.
약학적으로 허용되는 염기 염의 예로는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 염, 예컨대, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민; 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트; 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 벤질 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제를 사용하여 4급화될 수 있다. 비독성의 생리학적상로 허용되는 염이 바람직하지만, 예컨대, 생성물을 단리 또는 정제하는 것과 같은 다른 경우에 있어서는 다른 염들도 또한 유용할 수 있다.
"보호기": 본원에서 사용되는 바, "보호기"라는 용어는 선택된 반응기(예컨대, 카복시, 아미노, 하이드록시, 및 머캅토 기)에서 원치않는 반응이 일어나지 않도록 막는 데 사용되는 기를 의미하는 것으로 한다.
하이드록시기에 대해 적합한 보호기에 관한 예시적인 예로는 아실기; 알카노일기, 예컨대, 아세틸; 아로일기, 예컨대, 벤조일; 실릴기, 예컨대, 트리메틸실릴; 및 아릴메틸기, 예컨대, 벤질을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 하이드록시 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 달라지게 될 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대, 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거될 수 있다. 별법으로, 실릴기, 예컨대, 트리메틸실릴은 예를 들어, 플루오라이드에 의해 또는 수성 산에 의해 제거될 수 있거나; 또는 아릴메틸기, 예컨대, 벤질기는 예를 들어, 촉매, 예컨대, 탄소상의 팔라듐의 존재하의 수소화에 의해 제거될 수 있다.
아미노기에 대해 적합한 보호기에 관한 예시적인 예로는 아실기; 알카노일기, 예컨대, 아세틸; 알콕시카보닐 기, 예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐및 t-부톡시카보닐; 아릴메톡시카보닐 기, 예컨대, 벤질옥시카보닐; 및 아로일 기, 예컨대, 벤조일을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 아미노 보호기에 대한 탈보호 조건은 당연히 보호기의 선택에 따라 달라지게 될 것이다. 따라서, 예를 들어, 아실기, 예컨대, 알카노일 또는 알콕시카보닐 기 또는 아로일기는 예를 들어, 수산화리튬 또는 수산화나트륨인 알칼리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기로 가수분해하여 제거될 수 있다. 별법으로, 아실기, 예컨대, t-부톡시카보닐기는 예를 들어, 염산, 황산, 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하여 제거될 수 있고, 아릴메톡시카보닐기, 예컨대, 벤질옥시카보닐기는 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화하거나, 루이스 산, 예를 들어, 보론 트리클로라이드로 처리하여 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 대한 다른 적합한 보호기로는 알킬아민, 예를 들어, 디메틸아미노프로필아민 또는 2-하이드록시에틸아민으로 처리하거나, 또는 히드라진으로 처리하여 제거될 수 있는 프탈로일이 있다.
보호기는 화학 분야에 주지되어 있는 종래 기법을 사용하여 합성 중 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있거나, 또는 후속 반응 단계 또는 후처리 동안 제거될 수 있다.
치환체 "R"에 관하여 언급하는 경우: 예시적인 목적으로 하기 치환체 정의는 명시된 구조를 의미한다:
Figure pct00009
.
"실질적으로 단리된": 본원에서 사용되는 바, "실질적으로 단리된"이라는 용어는 (분리에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 다른 방법에 의해 제공되든 간에) 특정 입체이성질체가 제공되고, 이는 같은 화합물의 다른 입체이성질체로부터 실질적으로 단리된 것으로 제공되는 것이 바람직하다는 것을 의미한다. 한 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 같은 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 30중량% 미만, 특히 20중량% 미만, 및 더욱 특히 10중량% 미만으로 함유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 상기 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 6중량% 미만, 특히 3중량% 미만, 및 더욱 특히 2중량% 미만으로 함유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 상기 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 1중량% 미만, 특히 0.5%중량% 미만, 더욱 특히 0.3중량% 미만, 및 더욱더 특히 0.1중량% 미만으로 함유할 수 있다.
"치료하다," "치료하는," 또는 "치료": "치료하다," "치료하는," 또는 "치료"라는 용어는 상태, 질환, 또는 장애, 예컨대, Bcl-2 관련 병증 및 질환, 예컨대, 암의 증상 중 1 이상을 감소 또는 제거하는 데 충분한 치료학적 유효량으로 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
II. 일반 제조 방법
본 발명은 적합한 커플링 시약 및 염기의 존재하에 화학식(1-f)의 카복실산 화합물을 화학식(1-g)의 술폰아미드 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 화학식(I), (I-a), 및/또는 (I-b)의 화합물을 제조하는 합성 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), 및/또는 (I-b)의 화합물을 추가로 정제한다.
특정 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), 및/또는 (I-b)의 화합물은 일반적으로 하기 제시된 반응식 1에 도시된 단계에 따라 제조된다.
<반응식 1>
Figure pct00010
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, 및 R4는 본원에 기술된 바와 같이 부류 및 서브부류에서 정의된다.
카복실산 화합물(1-f) 및 술폰아미드 화합물(1-g)은 그의 예로 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, N,N-디메틸 포름아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 용매의 존재하에서 함께 반응될 수 있다. 반응은 적합한 커플링 시약, 예컨대, EDC의 존재하에 수행된다. 반응은 유리하게는 그의 예로 DMAP, DIPEA 및 TEA 또는 그의 조합을 포함하는 것인, 적합한 염기의 존재하에서 발생할 수 있다. 반응은 실온에서 또는 가열하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 실온에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 40℃에서 수행된다.
화학식(1-f-i) 및 화학식(1-f-ii)의 카복실산 화합물은 하기 도시된 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 2>
Figure pct00011
상기 반응식 2에서, R1은 본원에 기술된 바와 같이 부류 및 서브부류에서 정의된다.
상기 반응식 2에 도시되어 있는 바와 같이, 당업자에게 공지된 스즈키(Suzuki) 반응 조건하에 화학식(2-a)의 보론산 화합물을 화학식(2-b)의 디할로겐화된 벤젠 화합물과 반응시켜 화학식(2-c)의 비페닐 화합물을 형성한다.
적합한 알킬 리튬 시약을 사용하여 화학식(2-c)의 비페닐 화합물을 상응하는 아릴 리튬 화합물로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 알킬 리튬 시약은 n-BuLi이다. 일부 실시양태에서, 알킬 리튬 시약은 t-BuLi이다. 별법으로, 화학식(2-c)의 비페닐 화합물은 적합한 알킬 마그네슘 브로마이드 리튬 클로라이드 착체를 사용하여 상응하는 유기마그네슘 그리나드(Grignard) 시약으로 전환될 수 있다(문헌 [Grignard reagent, Angew . Chem . Int . Ed ., 2004, 43, 3333] 참조). 일부 실시양태에서, 적합한 알킬 마그네슘 브로마이드 리튬 클로라이드 착체는 i-Pr-MgBr LiCl 착체이다.
거울상이성질체의 혼합물로서의 화학식(2-e)의 화합물은 아릴 리튬 화합물 또는 상응하는 유기마그네슘 그리나드 시약과 화학식(2-d)의 N 보호된 카복실레이트 화합물과의 계내 반응에 의해 제조된다. 화학식(2-d)의 화합물의 추가의 탈보호화는 적합한 산을 사용함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 산은 TFA이다. 일부 실시양태에서, 산은 HCl이다.
거울상이성질체의 혼합물로서의 화학식(2-f)의 화합물은 적합한 용매 및 적합한 염기의 존재하에 화학식(2-e)의 화합물 및 파라 치환된 벤조에이트 화합물을 사용하는 치환 반응을 수행함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 DIPEA이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 K2CO3이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 CS2CO3이다. 일부 실시양태에서, 적합한 파라 치환된 벤조에이트 화합물은 할로겐화된 벤조에이트 화합물이다. 일부 실시양태에서, 적합한 할로겐화된 벤조에이트 화합물은 p-F-C6H4COOEt이다.
별법으로, 화학식(2-f)의 화합물은 적합한 파라 치환된 벤조에이트를 사용하여 Pd 촉매화된 아민화(문헌 [Chem . Sci. 2011, 2, 27] 및 상기 문헌에서 인용된 참고 문헌 참조)를 이용함으로써 제조되고, 상기 실시예에서 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 2개의 거울상이성질체(경상체)를 추가로 분리하여 화학식(2-g) 및 (2-h)의 화합물을 형성한다.
화학식(1-f-i) 및/또는 (1-f-ii)의 카복실산 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 조건을 사용하여 거울상이성질체의 혼합물로서의, 또는 단일 거울상이성질체로서의, 화학식(2-g) 및/또는 (2-h)의 화합물 에스테르에 대한 에스테르 가수분해를 수행함으로써 제조된다.
대체 실시양태로서, 화학식(1-f-i) 및/또는 (1-f-ii)의 카복실산 화합물은 하기 도시된 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
<반응식 3>
Figure pct00012
상기 반응식 3에서, R1은 본원에 기술된 바와 같이 부류 및 서브부류에서 정의된다.
별법으로, 상기 반응식 2에 기술된 아릴 리튬 화합물 또는 상응하는 유기마그네슘 그리나드 시약을 화학식(3-a)의 N 보호된 화합물과 반응시켜 화학식(3-b)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(3-c)의 화합물 형성을 위해, 상기 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 적합한 용매 및 적합한 염기의 존재하에서 화학식(3-b)의 화합물 및 파라 치환된 벤조에이트 화합물을 이용하는 추가의 치환 반응을 수행한다.
(a) CBS 조건(문헌 [Angew . Chem . Int . Ed. 1998, 37, 1986]); 또는 (b) 노요리(Noyori) 비대칭 수소화 조건(문헌 [Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: New York, 1993, 56-82])하에 화학식(3-c)의 화합물에 대한 거울상이성질체선택성 환원을 수행함으로써 화학식(2-g)의 화합물 또는 화학식(2-h)의 화합물로 이루어진 거울상이성질체 강화 혼합물을 수득할 수 있다. 거울상이성질체 순도는 적절한 용매(들)로부터의 재결정화 후에 개선될 수 있다.
거울상이성질체선택성 환원을 위해, 약 -30℃ 내지 약 60℃의 온도에서 적합한 보란 및 적합한 용매의 존재하에 적합한 촉매를 사용함으로써 화학식(3-c)의 화합물의 화학식(2-g) 또는 (2-g)의 화합물로의 전환을 수행할 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 촉매는 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘이다. 일부 실시양태에서, 적합한 촉매는 (S)-(-)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘이다. 일부 실시양태에서, 적합한 보란은 보란-테트라하이드로푸란 착체이다. 일부 실시양태에서, 적합한 보란은 보란-디메틸 술피드 착체이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 THF이다.
별법으로, 노요리 비대칭 수소화를 사용하여 화학식(3-c)의 화합물의 화학식(2-g) 또는 (2-g)의 화합물로의 전환을 수행하였다. 비대칭 수소화는 수소 분위기하에 적합한 용매 혼합물의 존재하에서 적합한 촉매 및 염기를 사용함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 t-BuOK이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매 혼합물은 i-PrOH 및 DMF이다.
일부 실시양태에서, 적합한 촉매는 Ru(키랄 디포스핀)(키랄 아민)Cl2이며, 여기서 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 제한하는 것은 아니지만, S-ClMeOBIPHEP, R-ClMeOBIPHEP, S-Segphos, R-Segphos, R-CTH-Pphos, S-CTH-Pphos, S-BINAP, 및 R-BINAP으로부터 선택될 수 있고; 및 촉매의 키랄 아민 부분은 제한하는 것은 아니지만, S-Daipen, R-Daipen, S,S-DACH, 및 R,R-DACH로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 S-ClMeOBIPHEP이다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 R-ClMeOBIPHEP이다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 S-Segphos이다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 R-Segphos이다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 S-CTH-Pphos이다. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 R-CTH-Pphos. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 S-BINAP. 일부 실시양태에서, 촉매의 키랄 디포스핀 부분은 R-BINAP이다. 일부 실시양태에서 촉매의 키랄 아민 부분은 S-Daipen이다. 일부 실시양태에서 촉매의 키랄 아민 부분은 R-Daipen이다. 일부 실시양태에서 촉매의 키랄 아민 부분은 S,S-DACH이다. 일부 실시양태에서 촉매의 키랄 아민 부분은 R,R-DACH이다.
화학식(1-f-i) 및/또는 (1-f-ii)의 카복실산 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 조건을 사용하여 거울상이성질체의 혼합물로서의, 또는 단일 거울상이성질체로서의, 화학식(2-g) 및/또는 (2-h)의 화합물 에스테르에 대한 에스테르 가수분해를 수행함으로써 제조된다.
술폰아미드 화합물(1-i)은 본원에 개시된 방법에 의해, 예를 들어, 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00013
상기 반응식 4에 도시되어 있는 바와 같이, X, L1, R2, R3, 및 R4는 본원에 기술된 바와 같이 부류 및 서브부류에서 정의된다.
화학식(4-3)의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 상업적으로 이용가능 N 보호된 숙신산, 예를 들어, 화학식(4-1)의 화합물, 및 적합한 산 무수물, 예를 들어, 화학식(4-2)의 화합물을 폐환화시킴으로써 제조될 수 있다. 당업계의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 화학식(4-3)의 화합물을 화학선택적 방식으로 환원시킴으로써 화학식(4-4)의 상응하는 N 보호된 산 화합물을 수득하게 될 것이다. 화학식(4-a)의 락톤 화합물은 적절한 조건하에 적합한 용매 중 적합한 유기산으로 화학식(4-4)의 상응하는 N 보호된 산 화합물을 처리함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 유기산은 p-TsOH이다. 일부 실시양태에서, 유기산은 캄포술폰산이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 톨루엔이다. 일부 실시양태에서, 증류는 딘 스타크 조건을 사용하여 수행된다.
개환은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 적합한 알콜의 존재하에 화학식(4-a)의 락톤 화합물을 반응시켜 수행함으로써 상응하는 에스테르 화합물(예를 들어, X = OMe)을 수득한다. 일부 실시양태에서, 적합한 알콜은 메탄올이다. 별법으로, 개환은 적합한 아민 화합물(예를 들어, HN(R3R4))의 존재하에 수행됨으로써 반응식 4에서 화학식(4-b)의 화합물로서 도시된, 상응하는 아미드를 형성할 수 있다.
화학식(4-c)의 화합물은 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건하에 티오페놀 화합물, 적합한 포스핀 화합물, 아조디카보닐 시약, 적합한 용매의 존재하에서 약 0 내지 약 23℃의 온도에서 화학식(4-b)의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 포스핀 화합물은 트리알킬 포스핀 또는 트리아릴 포스핀이다. 예시적인 트리알킬 포스핀 화합물로는 트리부틸 포스핀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 트리아릴 포스핀 화합물로는 트리페닐 포스핀을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서 적합한 아조디카보닐 시약으로는 디이소프로필아조디카복실레이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다.
적합한 산을 사용하여 화학식(4-c)의 화합물을 탈보호화함으로써 화학식(4-d)의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 적합한 산은 TFA이다. 일부 실시양태에서, 적합한 산은 아세트산 중의 HBr이다.
적합한 염기 및 적합한 용매의 존재하에 약 50℃ 내지 약 70℃의 온도에서 화학식(4-d)의 화합물을 화학식(4-5)의 아민 화합물과 함께 추가로 커플링시킴으로써 화학식(4-e)의 술폰아미드 화합물(X = -OAlk)을 형성한다. 일부 실시양태에서, 반응을 약 50℃의 온도에서 수행한다. 적합한 염기로는 DIPEA, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린, 또는 탄산칼륨을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 트리에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 탄산칼륨이다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
화학식(4-e)의 화합물에서 X= N(R3R4)일 때, 당업계의 숙련가에게 공지된 조건하에 적합한 환원제를 사용하여 아미드 환원을 수행함으로써 화학식(1-i)의 화합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 적합한 환원제는 보란-테트라하이드로푸란 착체이다.
화학식(4-e)의 화합물에서 X=-Oalk일 때, 당업계의 숙련가에게 공지된 조건하에 환원 반응을 수행함으로써 상응하는 화학식(4-f)의 알데히드 화합물을 형성한다. 당업계의 숙련가에게 공지된 조건하에 아민 HNR3R4의 존재하에 적합한 환원제를 사용하여 화학식(4-f)의 화합물의 환원 아민화를 수행함으로써 화학식(1-i)의 아민 화합물을 형성한다. 적합한 환원제로는 나트륨 아세톡시보로하이드라이드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
<반응식 4A>
상기 반응식 4에 도시된 바와 같은 화학식(4-e)의 화합물을 제조하는 대체 방법은 본원에 개시된 방법에 의해, 예를 들어, 하기 반응식 4A에 따라 화학식(M)의 화합물을 제조하는 것이다.
Figure pct00014
반응식 4A에 도시된 바와 같이, 적합한 알콜 용매의 존재하에 산 촉매화된 에스테르화를 수행한 후, 유리 NH2의 t-부틸카복시 보호화를 수행함으로써 D-아스파르트산(J)을 화학식(K)의 N-Boc 보호된 메틸 에스테르 화합물로 전환시킨다. 일부 실시양태에서, 적합한 알콜 용매는 메탄올이다. 단계 1)은 적합한 산성 시약의 존재하에 약 -10℃ 내지 약 23℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 적합한 산성 시약은 티오닐 클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 적합한 산 촉매는 무수 HCl이다. 일부 실시양태에서, 적합한 산 촉매는 무수 황산이다. N-Boc 보호화는 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨의 존재하에서 및 적합한 용매 혼합물의 존재하에서 디-tert-부틸 디카보네이트(Boc2O)의 존재하에 수행된다. 예시적인 용매 혼합물로는 에틸아세테이트/물, 디옥산/물, 또는 테트라하이드로푸란/물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, N-Boc 보호화 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 23℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 중탄산나트륨이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 탄산나트륨이다.
N-Boc 보호된 알킬 에스테르(K)는 (K)의 산 모이어티를 혼합 무수물로 전환시킨 후, 이어서, 상응하는 알콜로 환원시킴으로써 1차 알콜(L)로 전환시킨다. (K)의 혼합 무수물로의 전환은 적합한 염기의 존재하에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 N-메틸 모르폴린이다. 일부 실시양태에서, 적합한 알킬 클로로포르메이트는 이소부틸 클로로포르메이트이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르이다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기, 예컨대, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이 사용된다. 일부 실시양태에서, 적합한 알킬은 에틸 클로로포르메이트이다. 일부 실시양태에서, 적합한 아실 클로라이드는 피발로일 클로라이드이다. 혼합 무수물의 환원은 약 -10 내지 약 0℃에서 적합한 공용매, 예컨대, 메탄올을 사용하여 적합한 환원제, 예컨대, 나트륨 보로하이드라이드를 첨가함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서 적합한 공용매는 물이다. 일부 실시양태에서 적합한 공용매는 에탄올이다. 일부 실시양태에서, 산은 온도, 예컨대, 0 내지 23℃에서 적합한 시약, 예컨대, 테트라하이드로푸란 중 보란-테트라하이드로푸란 착체를 사용하여 알콜로 직접 전환된다.
알콜(L)은 미츠노부 반응 조건을 사용한 후, 이어서, 산성 조건하에서 Boc 보호기를 제거하고, 이어서, 아릴 플루오라이드(N)를 첨가함으로써 술폰아미드(M)로 전환된다. 미츠노부 반응은 약 0 내지 약 23℃에서 티오페놀, 적합한 트리알킬 또는 트리아릴 포스핀, 예컨대, 트리부틸 포스핀, 및 적합한 아조디카보닐 시약, 예컨대, 아조디카보닐디피페리딘의 존재하에 적합한 용매 예컨대, 테트라하이드로푸란을 사용함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 적합한 트리아릴포스핀은 트리페닐포스핀이다. 일부 실시양태에서, 적합한 아조디카보닐 시약은 디이소프로필아조디카복실레이트이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 에테르, N,N-디메틸포름아미드, 또는 디클로로메탄이다. Boc 보호기 제거는 23℃에서 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디옥산, 또는 물 중 적합한 산, 예컨대, 트리플루오로아세트산, 황산, 또는 염산을 사용함으로써 수행된다. 일부 실시양태에서, 탈보호화 반응은 0 내지 23℃에서 수행된다. 이어서, 탈보호화된 조 물질을 온도, 예컨대, 50℃에서 적합한 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대, N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 아릴 플루오라이드(N)에 직접 첨가한다. 일부 실시양태에서, 적합한 염기는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨이다. 일부 실시양태에서, 적합한 온도는 50 내지 70℃이다.
화학식(5-i-i) 및/또는 (5-i-ii)의 카복실산은 본원에 개시된 방법에 의해, 예를 들어, 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00015
알데히드(5-a)는 적합한 용매 중 라세미체 2-메틸프로판-2-술핀아미드 보조기 및 적합한 산 촉매를 사용하여 술피닐이민(5-b)으로 전환시킨다(문헌 [Acc . Chem . Res . 2002, 35, 984]). 일부 실시양태에서, 보조기는 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드. 일부 실시양태에서, 보조기는 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드이다. 일부 실시양태에서 적합한 산 촉매는 무수 황산구리(II)이다. 일부 실시양태에서, 적합한 산 촉매는 티타늄(IV)에톡시드이다. 변환은 약 0 내지 약 60℃에서 적합한 용매를 사용하여 수행된다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 디클로로메탄이다. 일부 실시양태에서, 적합한 용매는 테트라하이드로푸란이다.
술피닐이민(5-b)을 약 -20℃ 내지 약 0℃에서 적합한 용매(예컨대, 테트라하이드로푸란) 중에서, 문헌 [Angew . Chem . Int . Ed ., 2004, 43, 3333]에 기록되어 있는 방법에 따라 생성된 그리나드 시약과 반응시켜 화학식(5-c) 및/또는 (5-d)의 술파미드 화합물을 수득한다.
화학식(5-e-i) 및/또는 (5-e-ii)의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건을 사용하여 화학식(5-c) 및/또는 (5-d)의 화합물에 대해 스즈키 반응을 수행함으로써 제조된다(문헌 ([J. Am . Chem . Soc . 2005, 127, 4685]; 및 [Nature Protocols 2007, 2, 3115]. [Aldrichimica Acta 2006, 39, 17]) 참조). 일부 실시양태에서, 반응에 대한 적합한 리간드는 디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐이다. 일부 실시양태에서, 적합한 팔라듐 공급원은 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)이다. 일부 실시양태에서 적합한 염기는 인산삼칼륨이다.
화학식(5-f-i) 및/또는 (5-f-ii)의 화합물은 산 불안정성 t-Bu 술파미드기의 존재하에 화학식(5-e-i) 및/또는 (5-e-ii)의 Boc 기를 화학선택적 방식으로 제거함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 변환은 약 0 내지 약 23℃ 범위의 온도에서 적합한 산, 예컨대, TFA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서 수행된다.
화학식(5-h-i) 및/또는 (5-h-ii)의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 조건하에 화학식(5-g)의 화합물의 존재하에서 화학식(5-f-i) 및/또는 (5-f-ii)의 화합물에 대해 Pd 촉매화된 아민화 반응을 수행함으로써 제조된다(문헌 [Chem . Sci . 2011, 2, 27], 및 상기 문헌에서 인용된 참고 문헌 참조). 일부 실시양태에서, 적합한 예비형성된 촉매:리간드 부가물, 예컨대, 클로로(2-디사이클로포스피노-2',6'-디-이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]Pd(II) 메틸부틸 부가물이 사용된다. 일부 실시양태에서, 추가의 디사이클로헥실(2'6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀이 첨가된다. 일부 실시양태에서, 탄산세슘을 포함하나, 이에 한정되지 않는 적합한 염기가 사용된다. 변환은 약 80 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행된다.
화학식(5-i-i) 및/또는 (5-i-ii)의 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 표준 조건을 사용하여 부분입체이성질체의 혼합물로서의, 또는 단일 부분입체이성질체로서의, 화학식(5-h-i) 및/또는 (5-h-ii)의 화합물에 대한 에스테르 가수분해를 수행함으로써 제조된다.
특정 실시양태에서, 카복실산 (6-f), (6-i) 및 (6-j)는 하기 반응식 6에 따라 제조된다.
<반응식 6>
Figure pct00016
III. 본 발명의 화합물
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 상기 일반적으로 기술된 것을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 이들 화합물들 각각의 모든 부류, 서브부류 및 종에 의해 예시된다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
Figure pct00017
상기 식에서,
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에(in each occurrence) H, C1 - 4알킬, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3으로부터 독립적으로 선택되고, R 1 이 -OR1a일 경우, R 1a 는 추가로 -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] 및 -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
R 40 * 은 C1 - 4알킬 및 -(CH2)2OP(=O)(OH)2이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, -N(R40a)2, -CH2OR5a, -CH2N(R5a)2, -OP(=O)(OH)2, 및 -OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R 40a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 추가의 실시양태는 하기와 같다. 상기 추가의 실시양태는 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 상기와 같은 구체적인 치환체가 사용될 수 있고, 적절하게는 정의, 특허청구범위, 또는 실시양태 중 어느 것이든 본원 상기 또는 본원 하기에서 정의된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에 H, C1 - 4알킬, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3으로부터 독립적으로 선택되고,
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
R 40 * 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, -N(R40a)2, -CH2OR5a, -CH2N(R5a)2로부터 선택되고;
R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R 40a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에 H, C1 - 4알킬, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3으로부터 독립적으로 선택되고, R 1 이 -OR1a일 경우, R 1a 는 추가로 -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] 및 -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
R 40 * 은 C1 - 4알킬 및 -(CH2)2OP(=O)(OH)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, -N(R40a)2, -CH2OR5a, -CH2N(R5a)2, -OP(=O)(OH)2, 및 -OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
R 40a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 R 1 , R 3 , 또는 R 4 중 1 이상이 -P(=O)- 기를 함유하는 것인, 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에 H, C1 - 4알킬, -C(O)CH2NH2, 및 -C(O)CH2NHCH3으로부터 독립적으로 선택되고,
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 C1 - 2알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 C1-2알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
R 40 * 은 C2 - 3알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C2 - 3알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, -CH2OR5a, 및 -CH2N(R5a)2로부터 선택되고;
R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C2알킬로부터 선택되고;
R 40a 는 각각의 경우에 독립적으로 H이고;
R a 는 할로 및 -ORm으로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 독립적으로 H인, 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R 1 은 -OR1a이고;
R 1a 는 각각의 경우에 H, 및 -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] 및 -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 -S(O)2CF3이고;
R 3 은 C1 - 2알킬이고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 C1-2알킬이고, 여기서 상기 C1-2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
R 40 * 은 -(CH2)2OP(=O)(OH)2이고;
R 40 은 각각의 경우에 -OP(=O)(OH)2, 및 -CH2N(R5a)2로부터 선택되고;
R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C2알킬로부터 선택되고;
R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은
R 1 은 -OH이고;
R 2 는 -S(O)2CF3이고;
R 3 은 C1 - 2알킬이고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 C1 - 2알킬이고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, 및 -OP(=O)(OH)2로부터 선택되고;
R 40a 는 H인, 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
Figure pct00018
상기 식에서,
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 환은 모르폴리노가 아니고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
iii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 -NH- 모이어티를 함유할 경우, 질소는 R40 *으로 임의로 치환되고;
R 40 * 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
R 40 은 -OR40a, 및 -N(R40a)2로부터 선택되고;
R 40a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식(I-c)의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
<화학식(I-c)>
Figure pct00019
상기 식에서,
R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
R 1a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택되고,
R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
R 3 은 -CH2OR3a 및 -CH2N(R3a)2로부터 선택되고;
R 3a 는 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 화학식(I-d) 및/또는 (I-e)에 제시된 구조, 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가진다:
<화학식(I-d)>
Figure pct00020
<화학식(I-e)>
Figure pct00021
상기 식에서, R1, R2, 및 R3은 본원 부류 및 서브부류에서 정의되고 기술되어 있다.
R1 실시양태
본원에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택된다.
한 측면에서, R 1 은 -OH 및 -CN으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R 1 은 -OH이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -CN이다. 일부 실시양태에서 R 1 은 -NH2이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3]이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 - P(=O)(OCH2CH3)2이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -P(=O)(OH)(OCH3)이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -NHC(O)CH2NHCH3이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -NHC(O)CH2NH2이다. 일부 실시양태에서, R 1 은 -N(CH3)2이다.
R2 실시양태
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R 2 는 -N(O)2이다. 일부 실시양태에서, R 2 는 -S(O)2CF3이다.
R3 실시양태
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된다.
한 측면에서, R 3 은 -CH2OR3a 및 -CH2N(R3a)2로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R 3 은 -CH2OH 및 -CH2N(R3a)2로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R 3 은 메틸이다. 일부 실시양태에서, R 3 은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R 3 은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R 3 은 에틸이다. 일부 실시양태에서, R 3 은 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R 3 은 -CH2CH2OP(=O)(OH)2이다.
R3a 실시양태
한 측면에서, R 3a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된다. 일부 실시양태에서, R 3a 는 에틸이다.
R4 실시양태
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R 4 는 H이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 하나 이상의 R40으로 임의로 치환된 에틸이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 -CH2CH2OH이다. 일부 실시양태에서, R 4 는 -CH2CH2OP(=O)(OH)2이다.
R3 및 R4 실시양태
한 측면에서, R 3 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고; R 4 는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 C1-4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고; R 40 은 -OH이다.
또 다른 측면에서, R 3 은 메틸 및 에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 메틸 및 에틸은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고; R 4 는 에틸이고, 여기서 상기 에틸은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고; R 40 은 -OH이다.
또 다른 측면에서, R 3 은 메틸, 에틸, 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되고;R 4 는 메틸 및 2-하이드록시에틸로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 환은 모르폴리노가 아니고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 -NH- 모이어티를 함유할 경우, 질소는 R40 *으로 임의로 치환되고; R 40 * 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고; R a 는 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 피페라진-1-일 환을 형성하고, 여기서 상기 피페라진-1-일 환은 질소상에서 R40 *으로 임의로 치환되고; R 40 * 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고; R a 는 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 피페라진-1-일 환을 형성하고, 여기서 상기 피페라진-1-일 환은 질소상에서 R40 *으로 임의로 치환되고; R 40 * 은 에틸 및 프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 에틸 및 프로필은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고; R a 는 각각의 경우에 플루오로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일 및 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일로부터 선택되는 일원을 형성한다.
일부 실시양태에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일을 형성한다. 일부 실시양태에서, R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00022
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00023
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00024
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00025
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00026
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00027
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00028
을 형성한다. R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께
Figure pct00029
을 형성한다.
R1, R2, 및 R3 실시양태
한 측면에서, R 1 은 -OH 및 -CN으로부터 선택되고; R 2 는 -NO2 및 -SO2CF3으로부터 선택되고; R 3 은 -CH2OR3a 및 -CH2N(R3a)2로부터 선택되고; 및 R3a는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, R 1 은 -OH 및 -CN으로부터 선택되고; R 2 는 -NO2 및 -SO2CF3으로부터 선택되고; R 3 은 -CH2OH 및 -CH2N(R3a)2로부터 선택되고; R3a는 에틸이다.
R1, R2, R3, 및 R4 실시양태
한 측면에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -N(O)2 및 -SO2CF3으로부터 선택되고; R 3 은 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고; R 4 는 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는 R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
i) 상기 5- 또는 6-원 환은 모르폴리노가 아니고;
ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 -NH- 모이어티를 함유할 경우, 질소는 R40 *으로 임의로 치환되고;
R 40 * 은 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고; R 40 은 -OH이고; R a 는 각각의 경우에 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 측면에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -N(O)2 및 -SO2CF3으로부터 선택되고; R 3 은 메틸, 에틸, 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되고; R 4 는 메틸 및 2-하이드록시에틸로부터 선택되거나; 또는 R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 피페라진-1-일 환을 형성하고, 여기서 상기 피페라진-1-일 환은 질소상에서 R40 *으로 임의로 치환되고; R 40 * 은 에틸 및 프로필로부터 선택되고, 여기서 상기 에틸 및 프로필은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고; R a 는 각각의 경우에 플루오로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -S(O)2CF3이고; R 3 은 메틸이고; R 4 는 -CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -S(O)2CF3이고; R 3 은 에틸이고; R 4 는 -CH2CH2OH이다.
일부 실시양태에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -S(O)2CF3이고; R 3 은 -CH2CH2OP(=O)(OH)2이고; R 4 는 에틸이다.
일부 실시양태에서, R 1 은 -OH이고; R 2 는 -S(O)2CF3이고; R 3 은 -CH2CH2OP(=O)(OH)2이고; R 4 는 메틸이다.
한 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
4-(4-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 페닐술포닐)벤즈아미드;
N-(4-4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드; 및
4-(4-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드.
또 다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-(모르폴린-4-일)-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-{[디에틸아미노]메틸}모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-{[디에틸아미노]메틸}모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-{[디에틸아미노]메틸}모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-{[디에틸아미노]메틸}모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3R)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-[(3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2S)-2-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드;
4-{4-[(S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-일}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드; 및
4-{4-[(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-일}-N-[(4-{[(2R)-4-{(2R)-2-[(디에틸아미노)메틸]모르폴린-4-일}-1-(페닐술파닐)부탄-2-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]벤즈아미드.
또 다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
N-(4-((R)-4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일)비스(디하이드로겐 포스페이트);
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 디에틸 포스페이트;
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 메틸 하이드로겐 포스페이트;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(2-(메틸아미노)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(2-아미노아세트아미도)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드.
본 발명의 예시적인 화합물로는
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((S)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
N-(4-((R)-4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 포름산 염인, 부분입체이성질체의 혼합물;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(2S)-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(2R)-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(2-(메틸아미노)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염;
4-(4-((R)-(2-아미노아세트아미도)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염; 및
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염을 포함한다.
본 발명의 예시적인 화합물로는
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 비스(디하이드로겐 포스페이트), 하이드로클로라이드 염;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((R)-3-(4 N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(((S)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
디-tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트;
tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 하이드로겐 포스페이트;
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 디에틸 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸 메틸 하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염;
디-tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트; 및
tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 하이드로겐 포스페이트를 포함한다.
또 다른 측면에서, 하기로부터 선택되는 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드;
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트; 및
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트.
본원에 기술된 구체적인 예시적 화합물은 하기 실시예에 제시되어 있다. 실시예에 제시된 것을 비롯한, 본원에 기술된 화합물은 유리, 비염 형태로 존재할 수 있거나, 염으로 존재할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
본원에 기술된 임의의 실시양태는 본원에 기술된 임의의 다른 적합한 실시양태와 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 예를 들어, 다양한 R1 치환체 실시양태는 다양한 R2 및 R3 치환체 실시양태와 조합될 수 있고; 다양한 R2 치환체 실시양태는 다양한 R1 및 R3 치환체 실시양태와 조합될 수 있고; 다양한 R3 치환체 실시양태는 다양한 R1 및 R2 치환체 실시양태와 조합될 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 치환체 또는 치환체 군의 임의의 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 안정한 약학적으로 허용되는 산 또는 염기 염, 또는 쯔비터이온을 형성할 수 있고, 염 또는 쯔비터이온으로서의 화합물을 투여하는 것이 적절할 수 있다. 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 염 또는 염기는 화합물의 단리 동안 또는 정제 이후에 제조될 수 있다. 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 1 이상의 양성자화가 가능한 질소 원자를 가지며, 그 결과, 산 또는 염기 염을, 예를 들어, 화합물 1당량당 약 1 내지 약 3당량, 약 1.1 내지 약 3당량, 약 1.2 내지 약 3당량, 약 1.3 내지 약 3당량, 약 1.4 내지 약 3당량, 약 1.5 내지 약 3당량, 약 1.6 내지 약 3당량, 약 1.7 내지 약 3당량, 약 1.8 내지 약 3당량, 약 1.9 내지 약 3당량, 약 2.0 내지 약 3당량, 약 2.1 내지 약 3당량, 약 2.2 내지 약 3당량, 약 2.3 내지 약 3당량, 약 2.4 내지 약 3당량, 약 2.5 내지 약 3당량, 약 2.6 내지 약 3당량, 약 2.7 내지 약 3당량, 약 2.8 내지 약 3당량, 또는 약 2.9 내지 약 3당량의 산 또는 염기를 형성할 수 있다.
염은 종래 수단에 의해, 예컨대, 용매 또는 매질 중에서 생성물의 유리 염기 형태를 1당량 이상의 적절한 산과 반응시켜 형성될 수 있는데, 여기서 상기 염은 불용성이며, 또는 용매, 예컨대, 물 중에서 상기와 같이 수행함으로써 형성될 수 있는데, 여기서 물은 진공에서 제거되며, 또는 냉동 건조시키거나, 또는 현존 염의 음이온을 적합한 이온 교환 수지 상에서 또 다른 음이온으로 교환함으로써 형성될 수 있다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 Bcl-2 및 Bcl-XL 활성을 억제시킬 수 있는 그의 능력면에서 유용하다. 화합물은 또한 모든 유형의 암, 예컨대, 신경아세포종, 장암종 예컨대, 직장암종, 결장암종, 가족성 샘종 용종증 암종 및 유전성 비용종성 결장직장암, 식도암종, 입술암종, 후두암종, 하인두암종, 혀암종, 타액선암종, 위암종, 샘암종, 수질성 갑상샘암종, 유두 갑상샘암종, 신장암종, 신장 실질암종, 난소암종, 자궁경부암종, 자궁체부암종, 자궁내막암종, 융모막암종, 췌장암종, 전립선암종, 고환암종, 유방암종, 비뇨기암종, 흑색종, 뇌종양, 예컨대, 아교모세포종, 성상세포종, 수막종, 수모세포종 및 말초 원시신경외배엽 종양, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL: Mantle Cell Lymphoma), 외투층 림프종(MZL: Mantle Zone Lymphoma), 모발상 세포 백혈병(HCL: Hairy Cell Leukemia), 말초 T 세포 림프종(PTCL: Peripheral T-cell Lymphoma), 버킷 림프종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL/SLL), 급성 골수성 백혈병(AML: acute myeloid leukemia), 만성 골수성 백혈병(CML: chronic myeloid leukemia), 성인 T 세포 백혈병 림프종, 간세포암종, 담낭암종, 기관지암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 다발골수종, 기저세포암, 기형종, 망막아세포종, 맥락막 흑색종, 고환종, 횡문근육종, 두개인두종, 골육종, 연골육종, 근육종, 지방육종, 섬유육종, 유잉육종 및 형질세포종의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 CLL 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들) 비소세포 폐암(NSCLC) 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 전립선암 치료에 유용하다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 또한 BH-3 함유 단백질, 특히 BCL2 패밀리를 억제시킬 수 있는 잠재능을 가진 제약의 능력을 측정하는 데 있어서 표준 및 시약으로서 유용하여야 한다. 이는 본 발명의 화합물을 포함하는 시판용 키트로 제공될 것이다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 하기의 검정법 설명에 기초한 검정에 의해 입증된 바, Bcl-2 및 Bcl-XL 활성을 억제시키는 것으로 나타났다. 비록 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)의 약리학적 특성은 구조상의 변화에 따라 달라질 수 있지만, 전형적인 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 IC50 농도(50%를 억제시킬 수 있는 농도)에서 Bcl-2 및 Bcl-XL 억제 활성을 가지거나, 또는 10 μM 미만 수준에서 그러하다.
하기 시험관내 결합 및 세포 검정법을 사용하여 세포에서 Bcl-2에 결합하고, Bcl-2 기능을 억제시킬 수 있는 본 발명의 화합물의 활성 및 특이성을 측정할 수 있다.
A. Bcl-2 결합 검정법(들)
공지된 다양한 방법을 사용하여 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)의 Bcl-xL 및 Bcl-2 FP 결합 친화도를 측정할 수 있다. 상기 검정법 중 하나는 문헌 [Wang, J.-L.; Zhang, Z-J.; Choksi, S.; Sjam. S.; Lu, Z.; Croce, C. M.; Alnemri, E. S.; Komgold, R.; Huang, Z. Cell permeable Bcl-2 binding peptides: a chemical approach to apoptosis induction in tumor cells. Cancer Res. 2000, 60, 1498-1502]에 기술되어 있는, 형광 편광("FP": fluorescence polarization)을 이용하는 감도의 정량적 시험관내 결합 검정법이다.
추가로, 시험관내에서 Bcl-2 단백질에 대한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)의 결합 친화도는 형광 편광에 기초한 경쟁적 결합 검정법에 의해 측정하였다. 예를 들어, 형광 편광("FP") 검정법은 c 말단 6XHIS 태깅된 Bcl-2(aa 1-204) 및 C-말단 6XHIS 태깅된 Bcl-XL(aa 1-209)을 사용하여 현상될 수 있다. 추적자는 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC-DLRPEIRIAQELRRIGDEFNETYTRR)에 컨쥬게이트된 합성 펩티드 BH-3 펩티드 Bim일 수 있다. Bcl-2(1.3 nM) 또는 Bcl-XL(0.8 nM)의 희석액을 일련의 길항체 희석액에 첨가하고, 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 검정용 완충액 중 2 nM의 형광성 펩티드 추적자(아나스펙(Anaspec: 미국 캘리포니아주 프리몬트)를 첨가할 수 있다. 최종 검정용 완충 조건은 20 mM HEPES(pH 7.5), 1 mM DTT, 0.005% 트윈(Tween)-20 및 50 mM NaCl일 수 있다. 20분 동안 인큐베이션시킨 후, 시료를 판독할 수 있다. 형광 편광 값은 길항제 농도에 대한 함수로서 플롯팅할 수 있다.
상기 기술된 FP 검정법에 기초한 FP 검정법에서 테스트하였을 때, 하기 실시예의 억제 활성은 IC50(μM)에서 하기 표 1에 제시된 바와 같이 측정되었다.
Figure pct00030
Figure pct00031
B. 세포 기반 검정법(들)
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 특정 화합물은 Bcl-2 및 Bcl-XL 의존성 세포주를 상기 화합물로 처리하였을 때에 아포프토시스가 유도되는지 여부를 측정하기 위하여 상기 세포주를 이용함으로써 세포 기반 검정법으로 테스트될 수 있다. 예시적인 세포주로는 Bcl-2로 형질감염되고, 이를 과다발현하는 FDCP-1 세포주, 및 Bcl-XL로 형질감염되고, 이를 과다발현하는 FDCP-1 세포주를 포함한다.
본 명세서에서, 예컨대, Cx -y알킬(여기서 x 및 y는 정수이다) 등과 같은 용어에서 사용되는 바, 접두사 Cx -y는 기에 존재하는 탄소 원자의 개수 범위를 나타내는 것으로; 예를 들어, C1 - 4알킬은 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸), C3알킬(프로필 및 이소프로필) 및 C4알킬(부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 및 t-부틸)을 나타낸다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물은 키랄 중심을 가지며, 따라서, 입체이성질체로서 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 뿐만 아니라, 이러한 거울상이성질체의 혼합물, 및/또는 이러한 부분입체이성질체의 혼합물을 비롯한, 상기와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물이 광학 활성 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 그의 정의에, 상기 언급된 활성을 지닌 임의의 상기와 같은 광학 활성 또는 라세미체 형태를 포함한다. 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 활성을 가진 상기와 같은 모든 입체이성질체를 포함한다. 본 출원 전역에 걸쳐, 비대칭 중심의 절대 배열이 명시되지 않은 경우, 본 발명의 생성물의 명칭은 개별 입체이성질체 뿐만 아니라, 입체이성질체의 혼합물도 포함하는 것으로 한다.
광학 활성 형태의 합성은 당업계에 주지된 표준 유기 화학 기법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미체 형태의 분할에 의해 수행될 수 있다. 라세미체는 공지 방법의 사용으로 개별 거울상이성질체로 분리될 수 있다(예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p 104-107] 참조). 적합한 방법은 라세미체 물질을 키랄 보조제와 반응시킨 후, 예를 들어, 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체를 분리하고, 이어서, 보조제 종을 절단함으로써 부분입체이성질체 유도체를 형성하는 것을 포함한다. 유사하게, 상기 언급된 활성은 하기 언급되는 표준 실험실용 기법을 사용함으로써 평가될 수 있다.
따라서, 본 명세서 전역에 걸쳐, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물이 언급되는 경우, 상기 화합물이라는 용어는 인간 또는 동물에서 bcl-2를 억제시키는 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 및 다형체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
입체이성질체는 종래 기법, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어, 분별 결정, 분할 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리함으로써 단리될 수 있다. 부분입체이성질체는 예를 들어, 분별 결정, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체의 물리적 특성이 상이하다는 점을 이용하여 분리함으로써 단리될 수 있다. 별법으로, 특정 입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의해, 또는 유도체화에 의해 키랄 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
(분리에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 다른 방법에 의해 제공되든 간에) 특정 입체이성질체가 제공되는 경우, 이는 같은 화합물의 다른 입체이성질체로부터 실질적으로 단리된 것으로 제공되는 것이 바람직하다. 한 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 같은 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 30중량% 미만, 특히 20중량% 미만, 및 더욱 특히 10중량% 미만으로 함유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 상기 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 6중량% 미만, 특히 3중량% 미만, 및 더욱 특히 2중량% 미만으로 함유할 수 있다. 또 다른 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 특정 입체이성질체를 함유하는 혼합물은 상기 화합물의 다른 입체이성질체(들)를 1중량% 미만, 특히 0.5%중량% 미만, 더욱 특히 0.3중량% 미만, 및 더욱더 특히 0.1중량% 미만으로 함유할 수 있다.
상기 정의된 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 본 발명은 그의 정의에, 상기 언급된 활성/활성들을 지닌 임의의 상기와 같은 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 인간 또는 동물에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL 활성을 억제시키는 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물의 모든 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
또한, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화된 형태, 예를 들어, 수화된 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명은 상기와 같은 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것을 이해하여야 한다.
추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 단지 하나 이상의 동위원소 농축 원자 존재라는 점에서만 차이가 나는 화합물을 포함한다는 것을 의미하는 것으로 한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 치환, 또는 13C- 또는 14C 농축 탄소에 의한 탄소 치환을 포함하는 본 구조를 가지는 화합물이 본 발명의 범주내 포함된다. 상기 화합물은 본 발명에 따라 예를 들어, 분석용 도구로서, 생물학적 검정법에서 프로브로서, 또는 치료제로서 유용하다. 일부 실시양태에서, 일례로, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 R1 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함할 수 있다. 이성질체 형태의 혼합물은 칼럼 크로마토그래피를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 당업자에게 공지된 기법에 의해, 분리되고/거나, 정제될 수 있다.
본 발명의 포스페이트를 보유하는 특정 화합물은 대사성 수단에 의해(예컨대, 예를 들면, 알칼리성 포스파타제에 의한 가수분해에 의해) 상응하는 모체 화합물로 변환될 수 있다. 상기 포스페이트를 보유하는 화합물은 모체 약물 분자와 관련하여 약학적으로 및/또는 약동학상 기반이 되는 특성을 증진시키기 위해 디자인된 것이다. 포스페이트를 보유하는 화합물의 예시적인 이점은 그의 물리적인 특성, 예컨대, 모체 약물과 비교하였을 때, 생리학적 pH에서 다양한 유형의 투여(예컨대, 정맥내, 비경구, 피하, 근육내 투여 등)를 위한 것으로 수용성이 증진되어 있다는 점, 또는 상기의 것이 소화관으로부터의 흡수를 증진시킨다는 점, 또는 장기간 보관을 위해 약물 안정성을 증진시킬 수 있다는 점에 있다.
V. 방법
한 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 암종, 림프구성 계열의 조혈성 종양, 골수성 계열의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경아세포종, 및 신경아교종 중 1 이상의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC)(비편평 및 편평 서브타입 포함), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL) 중 1 이상의 치료 또는 예방용 의약의 제조에서 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종, CLL, 비소세포 폐암(NSCLC), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 및 전립선암 중 1 이상의 치료용 의약의 제조에서 유용하다.
또 다른 측면에서, 암 치료용 의약의 제조에서 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에서 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL 억제 효과를 생성하기 위한 의약의 제조에서 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈동물에게 유효량의 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 암종, 림프구성 계열의 조혈성 종양, 골수성 계열의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경아세포종 및 신경아교종 중 1 이상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈동물에게 유효량의 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC)(비편평 및 편평 서브타입 포함), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL) 중 1 이상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종, CLL, 비소세포 폐암(NSCLC), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 및 전립선암 중 1 이상의 치료에 유용하다.
또 다른 측면에서, 온혈동물에게 유효량의 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과는 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC)(비편평 및 편평 서브타입 포함), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 치료하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종, CLL, 비소세포 폐암(NSCLC), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 및 전립선암 중 1 이상의 치료에 유용한 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 가지고 있다.
또 다른 측면에서, 온혈동물에게 유효량의 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈동물에게 유효량의 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 암종, 림프구성 계열의 조혈성 종양, 골수성 계열의 조혈성 종양, 중간엽 기원의 종양, 흑색종, 고환종, 기형암종, 신경아세포종, 및 신경아교종 중 1 이상의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC)(비편평 및 편평 서브타입 포함), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL) 중 1 이상의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종, CLL, 비소세포 폐암(NSCLC), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 및 전립선암 중 1 이상의 치료에서 유용하다.
추가의 또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과는 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비소세포 폐암(NSCLC)(비편평 및 편평 서브타입 포함), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 치료하기 위한 것이다.
일부 실시양태에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들)은 비호지킨 림프종, CLL, 비소세포 폐암(NSCLC), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 및 전립선암중 1 이상을 치료하기 위해 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 것이다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL 억제 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 측면에서, 온혈 동물, 예컨대, 인간에서 암 치료에 사용하기 위한 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물(들), 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
VI. 조성물 및 약학 조성물
또 다른 측면에서, 화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 오일성 현탁제, 에멀젼, 분산성 분제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제), 국소용(예를 들어, 크림제, 연고제, 겔제, 또는 수성 또는 오일성 액제 또는 현탁제), 흡입 투여용(예를 들어, 미분된 분제 또는 액상 에어로졸), 통기식 투여용(예를 들어, 미분된 분제) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약용 멸균 수성 또는 오일성 액제로서, 또는 직장 투약용 좌제로서)으로 적합한 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 화합물 및/또는 조성물은 정맥내(I.V.) 투여에 의해 투여된다.
본 발명의 조성물은 당업계에 주지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 종래 방법에 의해 수득될 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제, 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제제용으로 적합한 약학적으로 허용되는 부형제로는 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대, 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대, 전분; 윤활제, 예컨대, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 또는 탈크; 방부제, 예컨대, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대, 아스코르브산을 포함한다. 정제 제제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 그의 붕해와, 이어서, 위장관내에서의 활성 성분의 흡수를 개질시키기 위해, 또는 그의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해, 어느 경우든 당업계에 주지된 통상의 코팅제 및 방법을 사용함으로써 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대, 땅콩유, 액상 파라핀, 또는 올리브유와 함께 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있다.
수성 현탁제는 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 흡윤제, 예컨대, 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 에틸렌폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 함께 활성 성분을 미세 분말 형태로 또는 나노 또는 미분화된 입자의 형태로 함유한다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대, 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산; 착색제; 향미제; 및/또는 감미제, 예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 낙화생유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛 오일 중, 또는 광유, 예컨대, 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일성 현탁제는 또한 증점제, 예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대, 상기 기술된 것과 같은 것, 및 향미제를 첨가함으로써 맛 좋은 경구용 제제를 수득할 수 있다. 상기 조성물은 항산화제, 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁제를 제조하는 데 적합한 분산성 분제 및 과립제는 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 상기에서 언급된 것으로 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대, 감미제, 향미제, 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수종유 에멀젼 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대, 올리브유, 또는 낙화생유, 또는 광유, 예를 들어, 액상 파라핀 또는 상기 중 임의의 것의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 예를 들어, 천연적으로 발생된 검, 예컨대, 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연적으로 발생된 포스파티드, 예컨대, 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스를 이용하여 제제화될 수 있고, 이는 또한 완화제, 보존제, 향미제, 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 오일성 현탁제 형태일 수 있으며, 이는 상기 언급된 것과 같은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제 중 하나 이상을 사용하여 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 액제 또는 현탁제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 액제일 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분된 고체 또는 액상 소적을 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압형 에어로졸 형태일 수 있다. 통상의 에어로졸 추진제, 예컨대, 휘발성 불소화된 탄화수소 또는 탄화수소가 사용될 수 있고, 에어로졸 장치는 편리하게 활성 성분을 계량된 양으로 분배할 수 있도록 배열된다.
제제화에 관한 추가 정보를 위해서 독자는 문헌 [Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
하나 이상의 부형제와 함께 혼합되는, 단일 제형을 제조하기 위한 활성 성분의 양은 당연히 치료받는 호스트 및 특정 투여 경로에 따라 달라지게 될 것이다. 예를 들어, 인간에게 투여되는 경구 투여용 제제는 일반적으로는 전체 조성물의 약 5 내지 약 98중량%로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제와 함께 배합되는 활성 제제를 예를 들어, 0.5 mg 내지 4 g 함유하게 될 것이다. 단위 제형은 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유하게 될 것이다. 투여 경로 및 투여량 요법에 관한 추가 정보를 위해서 독자는 문헌 [Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료학적 또는 예방학적 치료를 위해 필요한 용량 크기는 당연히 치료받는 호스트, 투여 경로 및 치료되는 질병의 중증도에 따라 달라지게 될 것이다. 0.1-50 mg/kg 범위의 1일 용량이 사용될 수 있다. 따라서, 최적의 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 주치의에 의해 결정될 수 있다.
VII. 병용법
상기에서 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항종양제 카테고리 중 1종 이상을 포함할 수 있다 :
(i) 의학적 종양학에 사용되는 바와 같은 다른 항증식성/항신생물 약물 및 이의 조합, 예컨대, 알킬화제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 항대사물질(예를 들어, 겜시타빈 및 카페시타빈 및 항폴린산제, 예컨대, 플루오로피리미딘, 예컨대, 5 플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제(예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대, 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 닥티로마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 및 탁소이드, 예컨대, 탁솔 및 탁소테레; 및 폴로키나제 또는 키네신 운동 단백질 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대, 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신, 픽산트론(Pixantrone), 및 이리노테칸); DNA 수복 기전 억제제, 예컨대, 제한하는 것은 아니지만, CHK 키나제, DNA 의존성 단백질 키나제 억제제 및 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제의 억제제(PARP 억제제), ATM 또는 ATR; 및 Hsp90 억제제, 예컨대, 타네스피마이신 및 레타스피마이신. 세포 주기를 통해 진행을 억제시키는 화합물, 예컨대, 항유사분열제(예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈; 에포틸론, 예컨대, 익사베필론; 및 탁소이드, 예컨대, 탁솔 및 탁소테레; 폴로 유사 키나제 억제제; 및 키네신 운동 단백질의 억제제, 예컨대, Eg5 단백질 억제제); 오로라 키나제 억제제(예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대, CDK2 및/또는 CDK4 억제제(예를 들어, 플라보피리돌/알보시딥, 로스코비틴, 셀리시클립); 동원체 단백지 기능 억제제, 예컨대, CENP-E 억제제.
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대, 항에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예를 들어, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예를 들어, 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들어, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄), 및 5*-리덕타제 억제제, 예컨대, 피나스테리드; 및 CYP17A1의 억제제, 예컨대, 아비라테론 아세테이트;
(iii) 항침윤제[예를 들어, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대, 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복스아미드(다사티닙, BMS-354825; 문헌 [J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661]) 및 보수티닙(SKI-606) 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대, 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 작용 억제제, 또는 헤파라나제에 대한 항체, FAK 또는 국소 부착 키나제(focal adhesion kinase)의 억제제, MET 수용체 키나제에 대한 항체의 억제제 또는 MET 리간드 간세포 성장 인자의 억제제;
(iv) 성장 인자 작용 억제제: 예를 들어, 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들어, 항erbB2 항체 트라스투주맙[허셉틴(Herceptin)™], 항EGFR 항체 파니투무맙, 항erbB1 항체 세툭시맙[에르비툭스(Erbitux), C225] 및 문헌 [Stern et al. (Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppl 1-29]에 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체를 포함하며; 상기 억제제는 또한 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 표피 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티닙, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 라파티닙); 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제; 인슐린 성장 인자 패밀리의 억제제; 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제, 예컨대, 이마티닙 및/또는 닐로티닙(AMN107); 비장 티로신 키나제(SYK: spleen tyrosine kinase)의 억제제, 예컨대, 포스타마티닙 이나트륨(R788/R406), PRT062607; 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들어, Ras/Raf 신호 전달 억제제, 예컨대, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호 전달의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, PI3 키나제 억제제, Flt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체(인슐린 유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제(예를 들어, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제, 예컨대, CDK2 및/또는 CDK4 억제제; 및 JAK/STAT 신호 전달의 억제제, 예컨대, Pim 키나제 억제제 및 Jak 1 및 2 키나제 억제제(예를 들어, 제한하는 것은 아니지만, AZD1480, 룩소리티닙)를 포함하며;
(v) 항혈관형성제, 예컨대, 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들어, 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙(아바스틴(Avastin)™) 및 예를 들어, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대, 반데타닙(ZD6474), 바타라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO 00/47212의 실시예 240), 화합물, 예컨대, 국제 특허 출원 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 화합물 및 다른 기전에 의하여 작용되는 화합물(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 알파v베타3 작용 및 안지오스타틴의 억제제)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대, 콤브레타스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213 에 개시된 화합물; 및 안지오포이에틴 또는 그의 수용체의 억제제(Tie-a 및 Tie-2);
(vii) 엔도텔린 수용체 길항제, 예를 들어, 지보텐탄(ZD4054) 또는 아트라센탄;
(viii) 안티센스 요법, 예를 들어, 상기 여러된 표적에 대한 것, 예컨대, ISIS 2503, 항ras 안티센스; 또는 오블리머센 나트륨, 항Bcl-2 안티센스;
(ix) 예를 들어, 비정상 유전자를 대체하는 접근법, 예컨대, 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향된 효소 프로드럭 요법: gene directed enzyme prodrug therapy) 접근법, 예컨대, 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것 및, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법, 예컨대, 다중약물 내성 유전자 요법을 비롯한 유전자 요법 접근법;
(x) 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대, 사이토카인, 예컨대, 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자를 사용한 형질감염, T 세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대, 사이토카인으로 형질감염된 가지 세포를 사용한 접근법, 사이토카인으로 형질감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항이디오타입 항체를 사용한 접근법, CTLA4 항체, 및 CD137, PD-1 또는 B7-H1에 대한 항체, 톨-수용체 효현제를 포함하는 T 세포 증진을 위한 접근법; CD40에 대한 효현성 항체, 예컨대, SGN-40(다세투주맙(Dacetuzumab)) 또는 트윅(Tweak) 수용체에 대한 효현성 항체, 예컨대, PDL-192; FAS에 대한 효현성 항체; 종양 관련 항원에 대한 항체, 및 표적 세포 유형을 고갈시키는 항체(예컨대, 비컨쥬게이트된 항CD20 항체, 예컨대, 리툭시맙(Rituximab), 오파투무맙, 오비투주맙(Obinutuzumab), 항CD 19 항체, 예컨대, MEDI-551, 항CD52 항체, 예컨대, 알렘투주맙(Alemtuzumab), 항CD37 항체, 예컨대, TRU-016, 항CD22 항체, 예컨대, 이노투주맙(Inotuzumab), 방사성 표지된 항CD20 항체 벡사르(Bexxar) 및 제발린(Zevalin), 및 항CD54 항체 캄파트(Campath); 면역독소, 예컨대, 목세투모맙 파수도톡스)를 사용하는 접근법, 항이디오타입 항체를 사용하는 접근법, 자연살세포 작용을 증진시키는 접근법, 및 항체-독소 컨쥬게이트(예컨대 항CD33 항체 마이로타그(Mylotarg))를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법. 면역 개질제, 예컨대, 레블리미드(Revlimid)(레날리도마이드(Lenalidomide));
(xi) 사멸 수용체 4 또는 사멸 수용체 5에 대한 항체, 또는 사멸 수용체 4 및 사멸 수용체 5, 둘 모두에 결합하는 항체; SMAC 모방체 또는 예컨대, cIAP-1, cIAP-2 및 XIAP와 같은 아포프토시스 단백질 억제제의 단백질-단백질 상호작용을 억제시키는 화합물; 안티센스 또는 cIAP-1, cIAP-2, XIAP 또는 생존에 대한 소형 간섭 RNA 분자를 비롯한, 아포프토시스 촉진 접근법;
(xii) 종양 괴사 인자 알파, 및 재조합 트레일(Trail) 단백질 또는 트레일 단백질의 소분자 또는 단백질 모방체; FAS 또는 트윅 리간드 또는 상기 리간드의 모방체;
(xiii) 효능 증진제, 예컨대, 류코보린;
(xiv) 방사선 치료; 상기와 같은 방사선 요법은 하기 카테고리 또는 방사선 치료 중 하나 이상을 포함할 수 있으며:
(a) 전자기 방사선을 사용하는 외부 방사선 치료, 및 전자기 방사선을 사용하는 수술중 방사선 요법;
(b) 조직내 방사선 요법 또는 관내 방사선 요법을 비롯한, 내부 방사선 요법 또는 방사선 근접 치료; 및/또는
(c) 요오드 131 및 스트론튬 89을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 전신 방사선 요법;
(xv) 비장 티로신 키나제(Syk) 억제제, 예컨대, 포스타마티닙(R788/R406), PRT062607, 브루턴스 티로신 키나제(Btk: bruton's tyrosine kinase) 억제제, 예컨대, PCI-32765, AVL-292, 단백질 키나제 C 억제제, 예컨대, 소트라스타우린, IKK/NFκB 억제제, PI3-키나제 억제제, 예컨대, CAL-101(GS 1101), 엔자스타우린(Enzastaurin), AZD8186, PI3-키나제 억제제, 예컨대, CAL-101(GS 1101), 엔자스타우린, AZD8186, BCL6 억제제를 비롯한, 항원 수용체 신호 전달의 억제제; 및
(xvi) CXCR4를 표적하는 제제, 예컨대, 플레릭사포르(Plerixafor)(rINN 및 USAN, 이는 또한 모자빌(MOZOBIL), JM 3100 및 AMD3100으로도 알려져 있음), BKT140, Syk 억제제, 예컨대, 포스타마티닙, VLA-4를 표적하는 제제, 및 CD44를 표적하는 제제를 비롯한, 조혈성 세포 수송/귀소의 조절 인자; 및
(xvii) 프로테아좀 억제제, 예컨대, 벨케이드(Velcade)™(보르테조밉), 카필조밉, 유비퀴틴 리가제의 억제제 및 유비퀴틴 프로테아제의 억제제, 단백질 네딜화(Neddylation)의 억제제, 단백질 수모화(sumoylation) 억제제를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 프로테아좀 매개 단백질 분해의 억제제.
치료의 개별 성분들을 동시, 순차적, 또는 별개로 투약함으로써 공동 치료를 달성할 수 있다. 상기와 같은 조합물은 상기 기술된 투여량 범위 내의, 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 다른 약학적으로 활성 물질을 그의 승인된 투여량 범위 내로 사용한다.
화학식(I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) 및/또는 (I-e)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 치료학적 약제로서의 그의 용도 이외에도, 또한 실험실용 동물, 예컨대, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트, 및 마우스에서 Bcl-2 및/또는 Bcl-XL의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트의 개발 및 표준화에서의 약리학적 도구로서, 또는 신규 치료제를 위한 연구의 일부로서 유용하다.
상기 언급된 본 발명의 약학 조성물, 공정, 방법, 용도, 의약 및 제조상의 특징 중 임의의 것에서, 본원에 기술된 본 발명의 화합물의 대체 실시양태 중 임의의 것 또한 적용된다.
실시예
이제, 하기 예시적인 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 기술할 것이며, 여기서 달리 언급되지 않는 한,
(i) 온도는 섭씨 도(℃)로 표시되고; 작업은 실온 또는 주변 온도, 즉, 18-25℃ 범위에서 수행되었고;
(ii) 유기 용액은 달리 언급되지 않는 한, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰고; 유기 용매는 배쓰 온도를 최대 60℃로 하여 감압하에(4.5 - 30 mmHg) 회전식 증발기를 사용하여 증발시켰고;
iii) 칼럼 크로마토그래피란 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피(TLC: thin layer chromatography)는 실리카겔 플레이트 상에서 수행되었고;
iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC 또는 액체 크로마토그래피/질량 분광분석법(LC/MS: liquid chromatography/mass spectroscopy) 및 반응 시간은 단지 이해를 돕기 위해 예시된 것이고;
v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵자기 공명(NMR: proton nuclear magnetic resonance) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가지고;
vi) 수율은 단지 이해를 돕기 위해 예시된 것이고, 반드시 성실한 공정 개발에 의해 수득될 수 있는 것일 필요는 없으며; 더 많은 물질이 필요한 경우에는 반복하여 제조되었고;
vii) 제시될 때 NMR 데이터는 내부 기준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 상대적인 백만분율(ppm: part per million)로서 표시되는 주요 진단용 양성자에 대한 델타 값의 형태이고;
viii) 화학 기호는 그의 일반적 의미를 가지고;
ix) 주어진 화합물에 지정된 명명법이 본원에 도시된 화합물 구조와 상응하지 않을 경우, 구조는 조정될 것이고;
x) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 단위로 표시되었고;
xi) "ISCO"는 아이스코, 인크.(ISCO, Inc.: 미국 네브라스카주 링컨 슈퍼 스트리트 4700)로부터 입수하였으며, 제조사의 설명서에 따라 사용된, 프리패킹된 실리카겔 카트리지(12 g, 40 g 등)를 사용한 정상 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 의미하고;
xii) "길슨 칼럼"은 길슨 인크.(Gilson, Inc.: 미국 위스콘신주 53562-0027 미들턴 파멘터 스트리트 3000)로부터 입수하였으며, 제조사의 설명서에 따라 사용된, 크기가 20 mm/100 내지 50 mm/250이고, 달리 언급되지 않는 한, 이동상으로서 H2O/0.1% TFA를 포함하는 MeCN 중의 YMC-AQC18 역상 HPLC 칼럼; 또는 크기가 20 mm/100 내지 50 mm/250이고, 달리 언급되지 않는 한, 이동상으로서 H2O/0.1% TFA를 포함하는 MeCN 중의 아틀란티스(Atlantis) T3 역상 HPLC 칼럼(워터스 코포레이션(Waters Corp.: 미국 매사추세츠주 01757 밀포드 메이플 스트리트 34))을 의미한다. 두 칼럼 모두 제조사의 설명서에 따라, 길슨 인크.(미국 위스콘신주 53562-0027 미들턴 파멘터 스트리트 3000)로부터 입수된 분취용 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피: High Performance Liquid Chromatography) 장치와 함께 사용되었고;
xiii) "SFC(초임계 유체 크로마토그래피: Super Critical Fluid Chromatography)"는 워터스 코포레이션(미국 매사추세츠주 01757 밀포드 메이플 스트리트 34)로부터 입수되고, 제조사의 설명서에 따라 이산화탄소와 함께 사용된, 분석용 SFC(다이오드 어레이 검출기를 포함하는 ASC-1000 분석용 SFC 시스템, 또는 다이오드 어레이 및 질량 분석계 검출을 수반하는 AMS-1000 분석용 SFC/MS 시스템) 및/또는 분취용 SFC(APS-1000 오토프렙(AutoPrep) 분취용 SFC, 또는 멀티그램(MultiGram) III SFC)를 의미하고;
(xiv) 키랄팩(Chiralpak)® 칼럼(예컨대, "IA", "IB" 및/또는 "IC"형)은 키랄 테크널로지스 인크.(Chiral Technologies, Inc.: 미국 펜실베니아주 19380 웨스트 체스터 노쓰 파이브 포인츠 로드 800)로부터 입수되고, 제조사의 설명서에 따라 사용되었고;
(xv) 각각의 개별 거울상이성질체에 대한 거울상이성질체 과량(e.e.): 달리 언급되지 않는 한, 220 nm 또는 254 nm에서 면적 비율(%)을 사용하여 계산된 초과 백분율(>%);
(xvi) 각각의 개별 부분입체이성질체에 대한 부분입체이성질체 과량(d.e.): 달리 언급되지 않는 한, 220 nm 또는 254 nm에서 면적 비율(%)을 사용하여 계산된 초과 백분율(>%);
(xvii) 비선광도(들) [α]는 하기 식: [α] = (100·α)/(l·c)(여기서 α는 선광도 관측치이고, l은 경로 길이이고, c는 화합물 농도이다)에 기초하여 계산되었고;
(xviii) 선광도 관측치는 퍼킨엘머(PerkinElmer: 미국 매사추세츠주 02451 월섬 윈터 스트리트 940)로부터 입수한 퍼킨 엘머 모델 341 선광계를 사용하여 측정되었고;
(xix) FT-IR(푸리에 변환 적외 분광법: Fourier transform infrared spectroscopy) 스펙트럼은 해릭 스플리트피(Harrick SplitPea)™ ATR 어셈블리32 스캔, 4000-600 cm-1이 장착되어 있는 니콜레트 마그나(Nicolet Magna) 560 FTIR(써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific: 미국 매사추세츠주 02454 월섬 와이먼 스트리트 81), ATR 표면에 직접 적용되는 시료, 시료를 전개시키기 전에 수집된 백그라운드(background), 이어서, 백그라운드가 감산된 시료를 사용하여 측정되었고;
(xx) 질량 스펙트럼은, 시료를 역상 액체 크로마토그래피(LC: liquid chromatography)를 사용하여 분리하고, 양이온 및 음이온으로 전자 분무 이온화(ESI: electrospray ionization) 질량 분석법(MS: mass spectrometry)에 의해 검출하였을 때 획득하였고; 그 값은 m/z로 표시되고; 일반적으로, 모(parent) 질량을 명시하는 이온만을 기록하고; 달리 언급되지 않는 한, 제시된 질량 이온은 (M+H)+ 또는 (M-H)+이고;
(xxi) 하기 약어가 사용되었다:
Cbz 벤질옥시카보닐;
DCM 디클로로메탄;
DCE 1,2-디클로로에탄;
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피;
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민;
DMF N,N-디메틸포름아미드;
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드;
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물;
THF 테트라하이드로푸란;
DMAP 4-디메틸아미노피리딘;
DMSO 디메틸술폭시드;
EtOAc 에틸아세테이트;
Et2O 디에틸 에테르;
r.t./R.T. 실온;
o/n 밤새도록;
hr(s) 시간(들);
min(s) 분(들);
DMA N,N-디메틸아세트아미드;
TEA 트리에틸아민;
TASF 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트; 및
HATU 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
중간체 1
(R)-벤질 2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트
Figure pct00032
(R)-2-(벤질옥시카보닐아미노)숙신산(알드리치(Aldrich), 30 g, 112.26 mmol) 및 아세트산 무수물(65.7 ml, 696.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였는데, 그 시간 동안 반응 혼합물은 투명해졌다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고(수조 온도 65℃), 농축물을 톨루엔(3 x 50 ml)과 함께 공비시키고, 고진공 펌프하에 60℃에서 ~48시간 동안 건조시킨 후, 표제 생성물(28.0 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00033
선광도:
농도: 0.14 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= +13
중간체 2
(R)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시부탄산
Figure pct00034
0℃에서 4시간 동안인 기간에 걸쳐 첨가 깔때기를 사용하여 THF(330 ml) 중의 (R)-벤질 2,5-디옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(중간체 1, 53.28 g, 213.79 mmol)의 용액을 THF(330 ml) 중의 나트륨 보로하이드라이드(8.09 g, 213.79 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 감압하에서 원래 부피의 ¼로 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 물(400 ml)을 천천히 첨가함으로써 주의하여 퀀칭시켰다. 혼합물을 1 N 수성 염산을 이용하여 pH 4로 산성화시키고, Et2O(5 x 300 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 생성물(45.9 g, 수율: 85%)을 수득하였다.
Figure pct00035
선광도:
농도: 0.14 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= +13
중간체 3
(R)-벤질 5-옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트
Figure pct00036
(R)-3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시부탄산(중간체 2, 27.7 g, 109.38 mmol)을 톨루엔(648 ml) 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산(367 mg, 2.13 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 딘 스타크(Dean Stark) 조건하에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르(200 ml)를 첨가하고, 방치시 결정 형성이 관찰되었다. 결정을 진공에서 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고, 추가의 디에틸 에테르(40 ml)를 첨가하였다. 출현한 추가의 결정을 진공에서 여과하였다. 두 세트의 결정을 혼합하여 표제 생성물(22.8 g, 수율: 83%)을 수득하였다.
Figure pct00037
선광도:
농도: 0.155 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= +46
중간체 4
(R)-메틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시부타노에이트
Figure pct00038
(R)-벤질 5-옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(중간체 3, 27.0 g, 114.78 mmol)를 메탄올(75 ml)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(75 ml)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 밤새도록 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다. 상기 물질을 사용하여 추가의 정제없이 중간체 5를 수득하였다.
Figure pct00039
중간체 5
(R)-메틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트
Figure pct00040
질소 분위기하에 벤젠티올 용액(11.16 ml, 108.65 mmol)에 무수 THF(350 ml) 중의 (R)-메틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-하이드록시부타노에이트(중간체 4, 26.4 g, 98.77 mmol) 및 트리부틸포스핀(34.5 ml, 138.28 mmol)을 첨가하였다. 무수 THF(350 ml) 중의 (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논)(34.9 g, 138.22 mmol) 용액을 30분의 기간 동안에 걸쳐 적가하였다. 첨가하는 동안, 백색 침전물이 형성되었고, 첨가 완료 후, 2시간 동안 계속하여 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(25.0 g, 수율: 70%)을 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 6
4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00042
클로로술폰산(49.3 ml, 736.31 mmol) 및 1-플루오로-2-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠(60.0 g, 262.9 mg) 혼합물을 125℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 조심스럽게 500 ml의 분쇄된 얼음에 부었다. 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 300 ml)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물(300 ml), 염수(300 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 이소프로필 알콜(1,200 ml) 중에 용해시키고, -65℃로 냉각시켰다. 내부 온도가 -60℃ 초과로 상승하지 않도록 하는 속도로 수산화암모늄 용액(280 ml)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 ~1.5시간 동안에 걸쳐 0℃로 가온시켰다. 이어서, 용액을 다시 대략 -50℃로 냉각시키고, 진한 HCl(240 ml)을 적가하여 산성화시키자, 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 혼합되어 있는 수집된 고체를 물(~200 ml)로 세척하였다. 여액을 EtOAc(2 x 250 ml)로 추가로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 에틸아세테이트/헥산으로부터 결정시켜 표제 생성물(45.0 g, 수율: 56%)을 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 7
(R)-메틸 4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-부타노에이트
Figure pct00044
단계 1: (R)-메틸 3-(벤질옥시카보닐아미노)-4-(페닐티오)부타노에이트(중간체 5, 25.6 g, 71.22 mmol), 및 TFA(200 ml)의 용액을 1시간 동안 환류가열시켰다. 과량의 시약을 감압하에 제거하고, 농축물을 50 ml의 DCM과 함께 공비하여 (R)-메틸 3-아미노-4-(페닐티오)부타노에이트, 트리플루오로아세트산 염을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 7 제조, 단계 2에서 사용하였다.
단계 2: 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 6, 21.67 g, 71.22 mmol) 및 DIPEA(129 ml, 738 mmol)를 DMF(20 ml) 중의 (R)-메틸 3-아미노-4-(페닐티오)부타노에이트, 트리플루오로아세트산 염(중간체 7, 단계 2)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트(500 ml)로 희석시키고, 물(250 ml) 및 염수(250 ml)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(ISCO, 54분 동안에 걸쳐 0→30% EtOAc/DCM으로 용리시킴) 표제 생성물(20.5 g, 수율: 56%)을 수득하였다.
Figure pct00045
중간체 8
(R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노) 부탄산
Figure pct00046
100 ml짜리 플라스크를 (R)-메틸 4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부타노에이트(중간체 7, 7.5 g, 14.63 mmol) 및 THF(117 ml)로 충전시키고, MeOH(39 ml) 및 물(39 ml)을 순차적으로 첨가하였다. LiOH(1.05 g, 43.9 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하고, 0℃로 냉각시켰다. HCl(1 N) 수용액을 상기 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 고진공 60℃에서 건조시켜 표제 생성물(6.8 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 9
2-브로모-4'-클로로비페닐
Figure pct00048
탄산나트륨(19.8 g, 186.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (1.05 g, 0.90 mmol)을 톨루엔(170 ml) 및 물(80 ml) 중의 1,2-디브로모벤젠 (12.8 ml, 105.98 mmol) 및 4-클로로페닐보론산(14.1 g, 90.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 퍼지시키고, 밤새도록 환류가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 aq. NH4Cl과 에틸아세테이트(500 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g 실리카겔 칼럼, 100% 헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(17.0 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 10
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올 및 (S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00050
질소하에 -78℃에서 n-부틸 리튬(29.4 mL, 47.09 mmol)을 THF(220 ml) 중의 2-브로모-4'-클로로비페닐(중간체 9, 12 g, 44.85 mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 착색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, THF(15 ml) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(10.04 g, 47.09 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃로 가온시킨 후, aq. NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭시켰다. 수층을 에틸아세테이트(3 x)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g 실리카겔 칼럼, 0→40% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 tert-부틸 4-[(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
중간체 10A
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올 및 (S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00051
중간체 10 제조에 대한 대체 방법으로서, (R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올 및 (S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올인, 거울상이성질체의 혼합물을 하기와 같이 단계 1 및 2에 따라 제조하였다.
단계 1: 가열 건조된 50 ml 둥근 바닥 플라스크를 질소하에서 i-PrMgCl/LiCl 착체(THF 중 1.3 M, 12.0 ml, 15.6 mmol)로 충전시켰다. 플라스크를 대략 -15℃로 냉각시키고, 2-브로모-4'-클로로비페닐(중간체 9, 4.01 g, 14.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안, 이어서, 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 후, 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF(5.0 ml) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(3.53 g, 16.35 mmol)를 대략 5분 동안에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 90분 동안 교반시켰다. 포화 aq. NH4Cl(30 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 퀀칭시키고, EtOAc(4 x 60 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 120 g 실리카겔 칼럼, 100% 헥산→50% EtOAc/헥산 및 이어서, 0→3% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(2.04 g, 수율: 43%)을 수득하였다.
Figure pct00052
단계 2: (R)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 10, 단계 1, 1.0 g, 2.49 mmol)을 DCM(10.0 ml) 및 MeOH(0.4 ml)에 용해시키고, 실온에서 TFA(10.0 ml)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 40분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(50 ml) 중에 용해시키고, 포화 aq. 중탄산나트륨(100 ml) 및 물(50 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에 증발시켜 투명 검으로서 표제 생성물(701 mg, 수율: 92%)을 수득하였고, 이는 방치시 결정화되었다.
Figure pct00053
중간체 11
(R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 및 (S)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
Figure pct00054
DIPEA(11 ml, 63 mmol)를 건식 DMSO(25 ml) 중의 (4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메탄올(중간체 10, 6.41 g, 21.24 mmol) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트(6.25 ml, 42.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 20시간 동안 가열하고, 추가의 트리에틸아민(12.2 ml, 87.67 mmol)을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 추가의 24시간 동안 가열한 후, 에틸아세테이트(500 ml)와 aq. NH4Cl 포화 용액(250 ml) 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 120 g 실리카 칼럼, 0→65% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(5.12 g, 수율: 54%)을 수득하였다.
키랄 SFC(키랄팩 IA 칼럼)를 사용하여 표제 생성물의 R 및 S 거울상이성질체를 분리하였다.
칼럼 크기: 21 x 250 mm, 5 μ
개질제: 35% 이소프로판올
유속 (ml/min): 60
출구 압력 (bar): 100
검출 (nm): 220
중간체 11A(제1 용리 화합물)
(R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
제1 용리 화합물의 체류 시간은 4.97분이었다.
Figure pct00055
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: DCM
[α]= +107
중간체 11B(제2 용리 화합물)
(S)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
제2 용리 화합물의 체류 시간은 6.72분이었다.
Figure pct00056
LCMS: (ESI) m/z 450 [M+H]+.
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: DCM
[α]= -116
중간체 12
(R)-에틸 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
Figure pct00057
0℃에서 2,6-루티딘(1.128 ml, 9.68 mmol)을 DCM(10 ml) 중 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 11A(제1 용리 화합물), 1.74 g, 3.87 mmol)의 용액에 첨가하였다. tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(1.3 ml, 5.81 mmol)를 0℃에서 시린지를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 80 g 실리콘 칼럼, 0→10% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(2.1 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 13
(R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00059
수산화리튬(1.42 g, 59.29 mmol)을 THF(27 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 12, 3.83 g, 6.78 mmol), MeOH(9 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 80 g 실리카 칼럼, 0→80% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(3.24 g, 수율: 89%)을 수득하였다.
Figure pct00060
중간체 14
(R)-벤질 4-(디메틸아미노)-1-하이드록시-4-옥소부탄-2-일카바메이트
Figure pct00061
THF(100 ml) 중의 (R)-벤질-5-옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(중간체 3, 18.4 g, 7.8 mmol)를 실온에서 5분 동안 가스 디메틸아민으로 퍼지시켰다. 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 먼저 50% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시킨 후, 이어서 100% 아세톤으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(20 g, 수율: 91.5%)을 수득하였다.
중간체 15
(R)-벤질 4-(디메틸아미노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카바메이트
Figure pct00062
디페닐 디술피드(55.8 g, 0.3 mol) 및 Bu3P(75 ml, 0.3 mol)를 톨루엔(100 ml) 중의 (R)-벤질 4-(디메틸아미노)-1-하이드록시-4-옥소부탄-2-일카바메이트(중간체 14, 48 g, 0.17 mol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 7 cm(높이) x 14 cm(폭), 헥산에 이어서, 10:1, 2:1 이어서 1:1 헥산/에틸아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(40 g, 수율: 63%)을 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 16
(R)-3-아미노-N,N-디메틸-4-(페닐티오)부탄아미드
Figure pct00064
아세트산(100 ml) 중 40% HBr 중의 (R)-벤질 4-(디메틸아미노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카바메이트(중간체 15, 40 g, 0.10 mol) 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 반응 혼합물은 상기 시간 동안 균질 혼합물이 되었다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물(200 ml) 및 AcOH(200 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르(3x 50 ml)로 세척하였다. 고체 Na2CO3을 이용하여 수성상의 pH가 대략 pH 8-9가 되도록 만들고, CH2Cl2(5x)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시켜 표제 생성물(15 g, 59%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 17 제조에 사용하였다.
Figure pct00065
중간체 17
(3R)-4-N 1 ,N 1 -디메틸아민-1-(페닐티오)부탄-2-아민
Figure pct00066
BH3·THF 착체(16 ml, THF 중 1 M 용액, 16 mmol) 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가함으로써 (R)-3-아미노-N,N-디메틸-4-(페닐티오)부탄아미드(중간체 16, 1.0 g, 4.2 mmol)를 처리하였다. 생성된 검은색 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 5 ml MeOH를 적가함으로써 처리하자 기체가 왕성하게 발생되었다. 기체 발생이 중단되고 난 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, MeOH(35 ml) 및 진한 HCl(5 ml) 중에서 재구성하고, 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 건조시키고, 포화 수성 NaHCO3과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 수성상을 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 혼합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시켰다. 감압하에 휘발성 물질을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2, NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2 중 5% MeOH, 10% MeOH/NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2, 13% MeOH/NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2의 단계식 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.3 g, 수율: 32%)을 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 18
4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00068
클로로술폰산(30 ml) 중의 2-플루오로니트로벤젠(14.1 g, 0.10 mol) 용액을 80℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음에 의해 효율적으로 냉각된 500 ml짜리 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 중의 얼음(약 100 g)에 조심스럽게 부었다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르(2 x 200 ml)로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 70 ml 1:1 (v/v) THF/CH2Cl2 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 진한 수산화암모늄(7.5 ml)으로 조심스럽게 처리하였다. 냉 혼합물을 5 M aq. HCl(50 ml)에 붓고, 층을 분리하고, 수성 상을 에틸아세테이트(2 x 200 ml)로 추출하고, 혼합된 유기상을 4 M aq. HCl, 염수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 감압하에 휘발성 물질을 제거하여 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 에틸아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(15 g, 70%)을 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 19
(R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00070
DMF(5 ml) 및 DIPEA(0.01 ml) 중의 (R)-N1,N1-디메틸아민-4-(페닐티오)부탄-1,3-디아민(중간체 17, 25 mg, 0.11 mmol) 용액을 1 분량의 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드(중간체 18, 24.9 mg, 0.11 mmol) 로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(2x 50 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. EtOAc로 재결정화한 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2, NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2 중 5% MeOH, 10% MeOH/NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2, 13% MeOH/NH3(g)으로 포화된 CH2Cl2의 단계식 구배로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(31 mg, 수율: 66%) 을 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 20
1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진
Figure pct00072
2-(피페라진-1-일)에탄올(1.000 g, 7.68 mmol)을 DCM(35.1 ml) 및 피리딘(0.932 ml, 11.52 mmol) 중에 용해시킨 후, DMAP(0.094 g, 0.77 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸클로로디페닐실란(2.368 ml, 9.22 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 10% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(2.73 g, 수율: 96%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 369 [M+H]+.
중간체 21
(R)-4-(4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00073
HATU(0.915 g, 2.41 mmol) 및 DIPEA(0.701 ml, 4.01 mmol)를 DMA(2.0 ml) 중의 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노) 부탄산(중간체 8, 1.0 g, 2.01 mmol) 및 1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진(중간체 20, 0.894 g, 2.21 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하였다. 추가의 DMA(1.7 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O(2x), 1 N NaHSO4(aq.) 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜, 표제 생성물(2.0 g, 수율: 정량적인 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 22의 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 849 [M+H]+.
중간체 22
(R)-4-(4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00074
질소 분위기하에 (R)-4-(4-(4-(2-(tert -부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 21, 0.98 g, 1.15 mmol)를 THF(4.6 ml) 중에 용해시키고, 보란-THF 착체 용액(THF 중 1 M; 6.93 ml, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 MeOH 중의 NH3(7 N, 20 ml)으로 희석하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc(75 ml)로 희석하고, 물(40 ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 농축물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(245 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 835 [M+H]+.
중간체 23
2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-에틸에탄아민
Figure pct00075
이미다졸(1.53 g, 22.44 mmol) 및 DCM(10 ml) 중의 tert-부틸클로로디페닐실란(4.63 g, 16.83 mmol)의 용액을 DCM(30 ml) 중의 2-(에틸아미노)에탄올(1.099 ml, 11.22 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1 N aq. NaHSO4 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜, 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.95 g, 수율: 80%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 328 [M+H]+.
중간체 24
(R)-N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-에틸-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드
Figure pct00076
THF(2.5 ml) 중의 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-에틸에탄아민(중간체 23, 0.263 g, 0.80 mmol), 디에틸 4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일 포스페이트(0.480 g, 1.60 mmol) 및 DIPEA(0.280 ml, 1.60 mmol)를 THF(5.0 ml) 중의 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 0.4 g, 0.80 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 1 N aq. NaHSO4 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(590 mg, 수율: 91%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 808 [M+H]+.
중간체 25
(R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00077
질소 분위기하에 (R)-N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-에틸-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드(중간체 24, 0.59 g, 0.73 mmol)를 THF(4.6 ml) 중에 용해시키고, 보란-THF 착체 용액(THF 중 1 M; 2.2 ml, 2.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 주변 온도에서 밤새도록 교반하였다. 추가의 보란-THF 착체 용액(THF 중 1 M; 2.2 ml, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 추가로 6 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(7 N, 20 ml) 중의 NH3으로 희석하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc(75 ml)로 희석하고, 물(40 ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 농축물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(280 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 796 [M+H]+.
중간체 26
2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-메틸에탄아민
Figure pct00078
출발 물질로서 2-(메틸아미노)에탄올(2.0 g, 26.6 mmol)을 사용하여 중간체 23의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(4.1 g, 수율: 49%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% DCM/1% NH4OH를 포함하는, DCM 중 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 314 [M+H]+.
중간체 27
(R)-N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-메틸-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드
Figure pct00079
출발 물질로서 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 400 mg, 0.8 mmol) 및 2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-N-메틸에탄아민(중간체 26, 251 mg, 0.8 mmol)을 사용하여 중간체 24의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(590 mg, 수율: 93%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 794 [M+H]+.
중간체 28
(R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00080
출발 물질로서(R)-N-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-N-메틸-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드(중간체 27, 590 mg, 0.74 mmol)를 사용하여 중간체 25의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(230 mg, 수율: 40%)을 제조하였다. 표제 화합물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 780 [M+H]+.
중간체 29
비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아민
Figure pct00081
출발 물질로서 2,2'-아잔디일디에탄올(1.0 g, 9.51 mmol)을 사용하여 중간체 23의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물(4.8 g, 수율: 87%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 582 [M+H]+.
중간체 30
(R)-N,N-비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드
Figure pct00082
출발 물질로서 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 600 mg, 1.2 mmol) 및 비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아민(중간체 29, 0.700 g, 1.20 mmol)을 사용하여 중간체 24의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(1.06 g, 수율: 83%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1062 [M+H]+.
중간체 31
(R)-4-(4-(비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00083
출발 물질로서 (R)-N,N-비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄아미드(중간체 30, 1.05 g, 0.99 mmol)을 사용하여 중간체 25의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(800 mg, 수율: 77%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1048 [M+H]+.
중간체 32
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00084
(R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 56.5 mg, 0.11 mmol), (R)-4-(4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 22, 80 mg, 0.1 mmol), DMAP(35.1 mg, 0.29 mmol), 및 EDC(36.7 mg, 0.19 mmol)를 50 ml짜리 플라스크에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(0.96 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ml)으로 희석하고, 1 N 아황산수소나트륨(35 ml)으로, 포화 aq. 중탄산나트륨(40 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 표제 생성물(147 mg, 수율: 정량적인 수율)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 실시예 1의 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1354 [M+H]+.
중간체 33
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00085
(R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 249.6 mg, 0.47 mmol) 및 (R)-4-(4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드(중간체 19, 208.8 mg, 0.49 mmol)을 사용하여 중간체 32의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(162.8 mg, 수율: 32%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→10% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
Figure pct00086
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -13°
중간체 34
N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00087
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 1.64 g, 3.89 mmol), (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 67, 2.68 g, 4.09 mmol), DMAP(0.95 g, 7.78 mmol) 및 디클로로메탄(41 ml)의 황색 용액에 EDC(1.492 g, 7.78 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(x2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g SiO2, 50분 동안 헥산 중 등용매 50% 에틸아세테이트, 이어서, 30분 동안에 걸쳐 헥산 중 50→65% 에틸아세테이트, 이어서, 20 min 동안에 걸쳐 헥산 중 65→100% 에틸아세테이트, 이어서, 20분 동안에 걸쳐 에틸아세테이트 중 0→10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 생성물(3.25 g, 수율: 79%)을 수득하였다.
Figure pct00088
선광도:
농도: 0.14 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -2
중간체 34A
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00089
출발 물질로서 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 56.7 mg, 0.11 mmol) 및 (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 28, 75 mg, 0.10 mmol)를 사용하여 중간체 32의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(110 mg, 수율: 88%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→30% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
중간체 35
(S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트및 (R)-tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00090
tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(2.448 g, 13.15 mmol)를 에탄올(44.0 ml) 중에 용해시키고, 에피플루오로하이드린(1.00 g, 13.15 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 고진공에서 밤새도록 건조시켜 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(0.345 g, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00091
중간체 36
(S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-카복실레이트 및 (R)-tert-부틸 4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-카복실레이트인 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00092
(S)-tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트및 (R)-tert-부틸 4-(3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 35, 3.45 g, 13.15 mmol)을 DMF(39.0 ml) 중에 용해시키고, 이미다졸(1.790 g, 26.30 mmol)을 첨가하였다. tert-부틸디페닐클로로실란(5.06 ml, 19.73 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다(2x). 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 90% CO2/10% MeOH로 용리시키면서, SFC 크로마토그래피에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(3.77 g, 수율: 57%)을 수득하였다.
Figure pct00093
중간체 37
(S)-1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진 화합물 및 (R)-1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00094
(S)-tert-부틸 4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-카복실레이트및 (R)-tert-부틸 4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-카복실레이트인 거울상이성질체의 혼합물(중간체 36, 3.7 g, 7.39 mmol)을 DCM(31. 0 ml) 중에 용해시키고, TFA(5.69 ml, 73.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 고진공하에서 밤새도록 건조시켜 표제 생성물(3.12 g, 수율: 82%)을 수득하였다.
Figure pct00095
중간체 38
4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-(4-((S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00096
THF(1.5 ml) 중의 (S)-1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진 화합물 및 (R)-1-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 37, 0.194 g, 0.48 mmol), 디에틸 4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일 포스페이트(0.276 g, 0.92 mmol) 및 DIPEA(0.161 ml, 0.92 mmol)를 THF(3.0 ml) 중의 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 0.23 g, 0.46 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 유기층을 1 N aq. NaHSO4 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(280 mg, 수율: 69%)을 수득하였다.
Figure pct00097
중간체 39
4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-(4-((S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드인 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00098
출발 물질로서 4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-(4-((S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드인, 부분입체이성질체의 혼합물(중간체 38, 0.24 g, 0.27 mmol)을 사용하여 중간체 25의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(130 mg, 수율: 55%)을 제조하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→50% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1)로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 867 [M+H]+.
중간체 40
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00099
THF(160 ml), 물(40 ml), 및 메탄올(40 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 11A(제1 용리 화합물), 5.37 g, 11.93 mmol) 용액을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 물(100 ml)로 희석하였다. 1 N aq. HCl(35 ml)을 사용하여 용액의 pH를 ~5로 조정하여 침전물 형성을 촉진시켰다. 여과하여 백색 고체를 수집하고, 물(~150 ml)로 세척하였다. 필터 케이크를 고진공하에 50℃에서 밤새도록 건조시켜 표제 생성물(4.0 g, 수율: 79%)을 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 41
벤질 비스(2-하이드록시에틸)카바메이트
Figure pct00101
0℃에서 15분의 기간에 걸쳐 Cbz-Cl(10.25 ml, 69.17 mmol)을 적가하여 2,2'-아잔디일디에탄올(7.3 ml, 76.09 mmol), 탄산나트륨(18.33 g, 172.94 mmol), 아세톤 (125 ml), 및 물(125 ml)의 현탁액을 처리하였다. 현탁액을 0℃에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물(500 ml)로 희석하고, CHCl3(2 x 250 ml)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40분 동안에 걸쳐 0→10% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.5 g, 수율: 76%)을 수득하였다.
Figure pct00102
중간체 42
벤질 비스(2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸)카바메이트
Figure pct00103
벤질 비스(2-하이드록시에틸)카바메이트(중간체 41, 1.8 g, 7.52 mmol), 디-tert-부틸 디에틸포스포라미다이트(5.6 ml, 18.81 mmol), 및 THF(80 ml) 용액을 1H-테트라졸(1.58 g, 22.57 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30 min 동안 교반한 후, 이어서, -78℃로 냉각시키고, 2분의 기간 동안에 걸쳐 m-CPBA(7.42 g, 30.09 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 수조를 30℃로 유지시키면서, 휘발성 물질을 감압하에서 전체 부피의 ⅔로 감소시켰다. 농축물을 에틸아세테이트(300 ml)로 희석시키고, 10% aq. 아황산수소나트륨(100 ml), 포화 aq. NaHCO3(4x 100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330g 실리카겔 칼럼, 53분 동안에 걸쳐 DCM 중의 0→20% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.5 g, 수율: 53%)을 수득하였다
Figure pct00104
중간체 43
2,2'-아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디-tert-부틸 디포스페이트
Figure pct00105
탄소상의 Pd(5%, 0.64 g, 0.30 mmol), 벤질 비스(2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸)카바메이트(중간체 42, 2.500 g, 4.01 mmol), 및 MeOH(50 ml)의 혼합물을 수소 분위기하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트(Celite)® 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(1.65 g, 84%)을 수득하고, 이를 추가의 정제없이 중간체 44의 제조에 사용하였다.
Figure pct00106
중간체 44
(R)-디-tert-부틸 2,2'-(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일)디포스페이트
Figure pct00107
2,2'-아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디-tert-부틸 디포스페이트
2,2'-아잔디일비스(에탄-2,1-디일) 디-tert-부틸 디포스페이트(중간체 43, 336 mg, 0.69 mmol), (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 276 mg, 0.57 mmol), 및 DCM(10 ml)의 용액을 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(242 mg, 1.14 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석하고, 중탄산나트륨(포화, 30 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 19분 동안에 걸쳐 DCM 중의 0→10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(311 mg, 수율: 57%)을 수득하였다.
Figure pct00108
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 디클로로메탄
[α]= +12
중간체 45
(R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00109
DCM(155 ml) 중의 (R)-메틸 4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부타노에이트(중간체 7, 3.1 g, 6.05 mmol)의 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헵탄 중 DIBAL-H(18.1 ml, 18.1 mmol)를 적가하였다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(8 ml) 및 로셸(Rochelle) 염(15.0 ml) 수용액을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.로 가온시켰다. 물(150 ml)을 반응물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물(2.9g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다
Figure pct00110
저울로 3.1 g보다 많을 경우, 중간체 7은 -78℃의 디클로로메탄 중의 용액으로부터 분리되었다. 그러므로, > 3.1 g의 중간체를 포함하는 것을 감소시키기 위해서 첨가 순서를 역전시켜, 내부 온도를 ≤-70℃로 유지시키면서, -78℃에서 테트라하이드로푸란 중의 중간체 7의 용액을 DIBAL-H 용액에 첨가하였다. 일단 중간체 7 첨가를 완료하고 나면, 반응물을 교반하고, 상기 기술된 바와 동일한 방식으로 후처리하였다.
중간체 46
디-tert-부틸 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일)디포스페이트
Figure pct00111
(R)-디-tert-부틸 2,2'-(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디포스페이트(중간체 44, 311 mg, 0.33 mmol), (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 137 mg, 0.33 mmol), EDC(125 mg, 0.65 mmol), DMAP(79 mg, 0.65 mmol), 트리에틸아민(0.1 ml, 0.65 mmol), 및 DCM(10 ml)의 용액을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 80g 실리카겔 칼럼, 19분 동안에 걸쳐 DCM 중의 0→10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(258 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.
Figure pct00112
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 디클로로메탄
[α]= +14
중간체 47
벤질 에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트
Figure pct00113
0℃에서 벤질클로로포르메이트(5.91 g, 34.67 mmol) 및 트리에틸아민(5.2 ml)을 DCM(180 ml) 중의 2-(에틸아미노)에탄올(3.0 g, 33.66 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 얼음 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새도록 교반시켰다. 용액을 10% 시트르산(100 ml) 및 H2O(2 x 100 ml)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에서 농축시키고, 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 14분 동안 60→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.29 g, 수율: 97%)을 수득하였다.
Figure pct00114
중간체 48
벤질 2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸(에틸)카바메이트
Figure pct00115
THF(146 ml) 중의 벤질 에틸(2-하이드록시에틸)카바메이트(중간체 47, 1.0 g, 4.48 mmol) 및 디-tert-부틸 디에틸포스포라미다이트(4.47 ml, 16.1 mmol) 용액을 1분량의 테트라졸(1.57 g, 22.39 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 50분 동안 교반하였고, 투명 용액은 혼탁해졌다. 아세톤/드라이아이스 배쓰(~-77℃)를 사용하여 혼합물을 냉각시키고, ~1분 동안에 걸쳐 m-CPBA(6.96 g)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 조건하에서 20분 동안 교반한 후, 10분 동안에 걸쳐 r.t.로 가온시켰다. 아황산수소나트륨(aq., 10% w/v, 3.41 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, EtOAc(200 ml)로 희석시키고, 아황산수소나트륨(aq., 100 ml), 및 NaHCO3(aq., 5% w/v, 100 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0→100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 수율: 60%)을 수득하였다.
Figure pct00116
중간체 48A
하기 기술하는 방법에 기초하여 중간체 48에 대한 입체화학을 지정하였다:
Figure pct00117
단계 1: 피리딘(0.207 ml, 2.56 mmol) 및 DMAP(0.021 g, 0.17 mmol)을 DCM(5.0 ml) 중의 (S)-모르폴린-2-일메탄올(A, Tyger Scientific Inc, 0.2 g, 1.71 mmol)의 용액에 첨가한 후, tert-부틸클로로디페닐실란(0.526 ml, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 10% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린 B(중간체 48B, 0.26 g, 수율: 43%)를 수득하였다.
LCMS: m/z 356 [M+H]+.
단계 2: (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 1.51 g, 3.03 mmol)을 DMF(9.04 ml) 중의 (S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린(중간체 48B, 1.185 g, 3.33 mmol)의 용액에 첨가한 후, 이어서 DIPEA(1.058 ml, 6.06 mmol), EDC(0.871 g, 4.54 mmol) 및 HOBT (0.696 g, 4.54 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 H2O(2x), 1 N aq. NaHSO4, 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-((2R)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 48C, 2.380 g, 수율: 94%)를 수득하였다.
LCMS: m/z 837 [M+H]+.
단계 3: BH3·THF 착체(0.6 ml, 0.6 mmol) 용액을 4-((2R)-4-(2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 48C, 0.083 g, 0.10 mmol) 및 THF(0.4 ml)의 용액에 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 MeOH 중의 NH3 용액(7 N, 20 mL)으로 희석하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAc로 희석하였다. 유기상을 H2O로 세척하고(2x), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 농축시켜 4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 48D, 0.030 g, 37%)를 수득하였으며, 이는 앞서 테스트된 키랄 HPLC 조건에서 조사하였을 때 중간체 48에 부합하였다.
LCMS: m/z 822 [M+H]+.
중간체 49
디-tert-부틸 2-(에틸아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00118
벤질 2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸(에틸)카바메이트(중간체 48, 0.9 g, 2.17 mmol)를 메탄올(5 ml) 중에 용해시키고, 목탄상의 5% Pd(0.10 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.57 g, 수율: 94%)을 수득하였다.
Figure pct00119
중간체 50
(R)-디-tert-부틸 2-(에틸(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00120
r.t.에서 1,2-디클로로에탄(0.5 ml) 중의 디-tert-부틸 2-(에틸아미노)에틸 포스페이트(중간체 49, 455 mg, 1.62 mmol) 용액을 (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 0.78 g, 1.62 mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10.0 ml)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 r.t.에서 15분 동안 교반하고, 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.514 g, 2.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 4시간 동안 교반하였다. NaOH(aq., 0.5 N, 40 ml) 및 DCM(20 ml)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. r.t.에서 15 min 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 분리 후, 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(610 mg, 수율: 50%)을 수득하였다.
Figure pct00121
중간체 51
벤질 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트
Figure pct00122
출발 물질로서 2-(메틸아미노)에탄올(2.3 g, 30.62 mmol)을 사용하여 중간체 47에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 14분 동안 60→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(5.96 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
Figure pct00123
중간체 52
벤질 2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸(메틸)카바메이트
Figure pct00124
출발 물질로서 벤질 2-하이드록시에틸(메틸)카바메이트(중간체 51, 0.46 g, 2.20 mmol)를 사용하여 중간체 48에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(590 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.
Figure pct00125
중간체 53
디- tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00126
출발 물질로서 벤질 2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸(메틸)카바메이트(중간체 52, 0.59 g, 1.47 mmol)를 사용하여 중간체 49에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 표제 생성물(370 mg, 수율: 95%)을 수득하였다.
Figure pct00127
중간체 54
(R)-디-tert-부틸 2-(메틸(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00128
출발 물질로서 (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 0.68 g, 1.4 mmol) 및 디-tert-부틸 2-(메틸아미노)에틸 포스페이트(중간체 53, 0.37 mg, 1.4 mmol)를 사용하여 중간체 50에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(640 mg, 수율: 62%)을 수득하였다.
Figure pct00129
중간체 55
디-tert-부틸 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00130
5 ml의 DCM 중의 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 88 mg, 0.20 mmol), EDC(77 mg, 0.40 mmol), 및 DMAP(49 mg, 0.40 mmol), 트리에틸아민(28 ㎕, 0.20 mmol)의 용액에 (R)-디-tert-부틸 2-(에틸(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸)아미노)에틸 포스페이트(중간체 50, 150 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 DCM(20 ml)으로 희석하고, 물(30 ml)로 세척하였다. 수층을 DCM(30 ml)으로 추출하고, 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 물질을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% EtOAc/헥산에 이어서, 0→10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(137 mg, 수율: 59%)을 수득하였다.
Figure pct00131
중간체 56
디-tert-부틸 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 포스페이트
Figure pct00132
출발 물질로서 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 63 mg, 0.14 mmol) 및 (R)-디-tert-부틸 2-(메틸(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸)아미노)에틸 포스페이트(중간체 54, 105 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 중간체 55에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% EtOAc/헥산에 이어서, 0→10% MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 생성물(98 mg, 수율: 60%)을 수득하였다.
Figure pct00133
중간체 57
벤질 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00134
벤질 피페라진-1-카복실레이트(1.00 g, 4.54 mmol) 및 K2CO3(1.255 g, 9.08 mmol)을 아세토니트릴(12.87 ml) 중에 용해시켜 현탁액을 제조하였다. r.t.에서 1-브로모-2-클로로에탄(2.3 ml, 27.24 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 상기 온도에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 헥산 중의 0→100% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.64 g, 수율: 50%)을 수득하였다.
Figure pct00135
중간체 58
벤질 4-(2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00136
톨루엔(1.415 ml) 중의 벤질 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카복실레이트(중간체 57, 0.12 g, 0.42 mmol)의 용액을 실버 디-tert-부틸 포스페이트(중간체 59, 0.148 g, 0.47 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 100 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(0.14 g, 수율: 73%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 60의 제조에서 사용하였다.
Figure pct00137
중간체 59
실버 디-tert-부틸 포스페이트
Figure pct00138
칼륨 디-tert-부틸 포스페이트(18.94 g, 76.28 mmol)를 물(140 ml) 중에 용해시키고, 얼음 배쓰 중에서 냉각시켰다. 용액을 수동으로 와동시키고, 진한 HCl(~28 ml)을 적가하여 처리하자, 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 부흐너(Buchner) 깔때기 상에서 수집하고, 물(70 ml)로 세척하고, 수분 동안 공기 건조시켰다. 2 L짜리 비커 중에서 생성된 습식 분말(15.09 g)을 물(400 ml) 중의 수산화바륨 8수화물(24.12 g, 76.45 mmol) 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 통해 이산화탄소(g)를 버블링시키자, 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 혼탁한 여액을 증발시켜 백색 고체(~21 g)를 수득하였다. 상기 물질 대부분을 MeOH(~250 ml) 중에 용해시켰다. 셀라이트®를 통해 여과하여 백색 분말 현탁액을 제거하고, 투명한 여액을 증발시켜 습식 백색 고체(~20 g)를 수득하였다. 물질을 MeOH(25-30 ml) 중에 용해시키고, 아세톤(900 ml)을 첨가하여 침전시켰다. 백색 침전물을 부흐너 깔때기 상에서 수집하고, 아세톤으로 세척하여 백색 고체로서 바륨 디-tert-부틸 포스페이트(14.60 g, 26.27 mmol)를 수득하였다. 바륨 디-tert-부틸 포스페이트를 물(100 ml) 중에 용해시키고, 물(1,100 ml) 중 황산은(8.19 g, 26.27 mmol) 용액에 첨가하자, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 투명한 여액을 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 물질 대부분을 MeOH(~600 ml) 중에 용해시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여 백색 분말 현탁액을 제거하였다. 여액을 농축시키고, 톨루엔(~200 ml)으로 처리하고, 증발 건조시켜 표제 화합물(15.1 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 209 [M-Ag] .
중간체 60
디- tert -부틸 2-(피페라진-1-일)에틸 포스페이트
Figure pct00139
100 ml짜리 플라스크를 MeOH(19.7 ml) 중의 벤질 4-(2-(디-tert-부톡시포스포릴옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(중간체 58, 0.90 g, 1.97 mmol) 및 목탄상의 10% 팔라듐(0.042 g, 0.04 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 수소 분위기하에 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.63 g, 수율: 99%)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 61 제조에서 사용하였다.
Figure pct00140
중간체 61
(R)-디-tert-부틸 2-(4-(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노 부틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트
Figure pct00141
실온에서 1,2-디클로로에탄(4 ml) 중의 디-tert-부틸 2-(피페라진-1-일)에틸 포스페이트(중간체 60, 0.31 g, 0.95 mmol)의 용액을 디클로로에탄(5.0 ml) 중의 (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 0.46 g, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 15분 동안 교반시키고, 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.30 g, 1.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0.5 N NaOH(10 ml) 및 DCM(20 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. r.t.에서 15 min 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 유기층을 NaHCO3(포화 aq.) 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.71 g, 수율: 94%)을 수득하였다.
Figure pct00142
중간체 62
디-tert-부틸 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트
Figure pct00143
(R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 170 mg, 0.32 mmol), (R)-디-tert-부틸 2-(4-(4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트(중간체 61, 275 mg, 0.35 mmol), DMAP(116 mg, 0.95 mmol) 및 EDC(122 mg, 0.63 mmol)를 DCM(3.2 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 r.t.에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(10 ml)으로 희석시키고, NaHCO3 용액(포화, aq., 5 ml) 및 염수(5 ml)로 세척하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(446 mg, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제없이 실시예 10 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) 1307 [M+H]+.
중간체 63
2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-에틸에탄아민
Figure pct00144
실온에서 DIPEA(5.48 ml, 31.38 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란(6.76 g, 22.42 mmol)을 DCM(39.3 ml) 중의 2-(에틸아미노)에탄올(1.998 g, 22.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, H2O/Et2O(50 ml/50 ml) 사이에 분배하였다. 수성 상을 에테르(3 x 30 ml)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(50 ml) 중에 다시 용해시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 표제 화합물(3.9 g, 수율: 85%)을 수득하였다.
Figure pct00145
중간체 64
2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸에탄아민
Figure pct00146
출발 물질로서 2-(메틸아미노)에탄올(2.0 g, 26.68 mmol)을 사용하여 중간체 63에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 표제 생성물을 수득하였다(4.17 g, 수율: 83%).
Figure pct00147
중간체 65
(R)-4-(4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00148
1,2-디클로로에탄(27.5 ml) 중의 (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 3.98 g, 8.25 mmol) 및 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-에틸에탄아민(중간체 63, 1.68 g, 8.25 mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.62 g, 12.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 11.5 h 동안 암실에서 교반한 후, 0.5 M 수성 수산화나트륨(50 ml)으로 퀀칭시켰다. 10 min 동안 왕성하게 교반한 후, 불투명한 혼합물이 투명해졌다. 상기 층을 에틸아세테이로 희석시킨 후, 분리하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g SiO2, 20 min 동안 헥산 중의 50→100% 에틸아세테이트, 이어서, 20 min 동안 에틸아세테이트 중의 0→20% 메탄올, 이어서, 20 min 동안 에틸아세테이트 중의 0→20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 생성물(3.41 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 670 [M+H]+.
중간체 66
N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)페피리딘-1-일)벤즈아미드
Figure pct00149
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 2.15 g, 5.10 mmol), (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 65, 3.41 g, 5.10 mmol), DMAP(1.87 g, 15.29 mmol) 및 EDC(1.954 g, 10.19 mmol)를 DCM(17 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하고, DCM(50 ml)으로 희석시키고, NH4Cl 용액(포화, aq., 20 ml), 포화 aq. NaHCO3(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔, EtOAc 중의 0→20% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.41 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
Figure pct00150
중간체 67
(R)-4-(4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00151
1,2-디클로로에탄(27.5 ml) 중의 (R)-4-(4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 45, 3.98 g, 8.25 mmol) 및 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-N-메틸에탄아민(중간체 64, 1.56 g, 8.25 mmol) 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.62 g, 12.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 11.5시간 동안 암실에서 교반한 후, 수산화나트륨(0.5 M, aq., 50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(70 ml)으로 희석시키고, 10 min 동안 왕성하게 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 에틸아세테이트로 많이 희석시키고, 포화 수성 염화나트륨(x2)으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g SiO2, 30 min 동안에 걸쳐 헥산 중의 0→50% 에틸아세테이트, 이어서, 30 min 동안 등용매 유지, 이어서, 20 min 동안에 걸쳐 헥산 중의 50→100% 에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 생성물(2.68 g, 수율: 49.5%)을 수득하였다. 추가로 불순 표제 생성물(1.65 g)도 수득하였으며, 이는 역상 HPLC(칼럼: X브릿지(Xbridge) 페닐 OBD 19 mm x 100 mm, 5 ㎛; 15 min 동안에 걸쳐 물 중 65→80% 아세토니트릴(10 mM NH4OAc, pH 8)로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하였다. 생성물 분획을 혼합하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸아세테이트(x3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 추가의 표제 생성물(1.05 g, 수율: 19%)을 수득하였다.
Figure pct00152
선광도:
농도: 0.15 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -111
중간체 68
(R)-4-(4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드
Figure pct00153
DMA(18.0 ml) 중 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노) 부탄산(중간체 8, 1.99 g, 4.01 mmol) 및 HATU(1.83 g, 4.82 mmol)의 용액을 모르폴린(0.35 ml, 4.02 mmol) 및 DIPEA(1.40 ml, 8.02 mmol)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc(250 ml)로 희석시켰다. 유기층을 물(3 x 250 ml), 1 M aq. NaHSO4(200 ml), 및 포화 aq. NaHCO3(200 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 점착성 기포를 수득하였다. 기포를 EtOAc(40 ml) 중에 용해시키고, 물(2 x 250 ml)로 세척하였다. 2차 세척 동안, 물질이 침전하였다. EtOAc(80 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 진탕시키자, 침전물이 재용해되었다. 혼합물을 추가로 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 몇 ml의 DCM 중에 용해시키자, 침전물이 형성되었다. 마지막으로, 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 표제 생성물(2.02 g, 수율: 89%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 568 [M+H]+.
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -122
중간체 69
(R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드
Figure pct00154
(R)-4-(4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 68, 2.01 g, 3.5 mmol)를 보란-THF 착체 용액(THF 중 1 M, 8.0 ml, 8.0 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 플라스크를 분위기(atmosphere)에 개방시키고, MeOH(4.0 ml)에 이어서, 진한 HCl(1.55 ml)로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. Na2CO3 수용액(2 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 대략 10으로 조정하였고, 이에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 EtOAc(250 ml) 중에 용해시키고, 물(125ml), 염수(125 ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 농축물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 80 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(1.33 g, 수율: 68%)을 수득하였다.
Figure pct00155
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -147
중간체 70
(S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00156
(S)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 11B, 150.0 mg, 0.33 mmol)를 THF(6.0 ml) 및 메탄올(1.4 ml) 중에 용해시켰다. 물(1.4 ml) 중 LiOH(40.6 mg) 용액을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(5 ml)로 희석시키고, 1 N aq. HCl(2.0 ml)로 산성화시키고, DCM(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 추출물을 건조시키고(MgSO4), 면을 통해 여과하고, 진공하에 증발시켜 실질적으로 분리된 거울상이성질체로서 표제 생성물(155 mg, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00157
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -107
중간체 71
(R)-벤질 4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카바메이트
Figure pct00158
모르폴린(130 g, 1.49 mol)을 THF 중의 (R)-벤질 5-옥소테트라하이드로푸란-3-일카바메이트(중간체 3, 34.46g, 0.147 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축 건조시키고, 농축물을 EtOAc 중에 재용해시켰다. 유기층을 묽은 HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 진한 무색 오일(24.2g)을 수득하였다. 톨루엔(250 ml) 중의 생성된 오일 (27.2 g, 84 mmol) 용액을 디페닐 디술피드(20.3 g, 109.2 mmol)로 처리한 후, Bu3P(27.2 ml, 109.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 7 cm(높이) x 14 cm(폭), 헥산에 이어서, 10:1, 2:1 이어서 1:1 v/v 헥산/EtOAc로 용리시킴) 표제 생성물을 수득하였다(25 g, 수율: 71.5%)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 413 [M-H]+.
중간체 72
(R)-3-아미노-1-모르폴리노-4-(페닐티오)부탄-1-온
Figure pct00159
아세트산(500 ml) 중의 40% HBr 중 (R)-벤질 4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일카바메이트(중간체 71, 25 g, 60 mmol) 현탁액을 실온에서 50 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 상기 시간 동안 균질 혼합물이 되었다. 혼합물을 농축 건조시키고, 물(400 ml) 및 5% aq. HCl(200 ml)로 희석시키고, 디에틸 에테르(3 x 100 ml)로 세척하였다. 고체 Na2CO3을 이용하여 수성상의 pH를 pH ~8-9로 만들고, CH2Cl2(5x)로 왕성하게 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 및 감압하에서 농축시켰다. 표제 생성물(16.9 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 73 제조에서 사용하였다.
Figure pct00160
중간체 73
(R)-4-(4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00161
DMF(2.5 ml) 및 DIPEA(1.20 Ml, 6.87 mmol) 중의 (R)-3-아미노-1-모르폴리노-4-(페닐티오)부탄-1-온(중간체 72, 375.5 mg, 1.34 mmol)의 용액에 4-플루오로-3-니트로벤젠술폰아미드(중간체 18, 325.8 mg, 1.48 mmol)를 첨가하고, 생성된 검은색 용액을 질소 분위기하에 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(50 ml) 희석시키고, 물 및 염수(각각 30 ml씩)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(532.5 mg, 수율: 83%)을 수득하였다.
Figure pct00162
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -212
중간체 74
(R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드
Figure pct00163
질소 분위기하에 (R)-4-(4-모르폴리노-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드(중간체 73, 523.6 mg, 1.09 mmol)를 보란-THF 착체 용액(THF 중 1 M; 2.4 ml, 2.4 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 플라스크를 분위기에 개방하고, MeOH(1.20 ml)에 이어서, 진한 HCl(0.48 ml)로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. Na2CO3 수용액(4 M)을 첨가하여 혼합물의 pH를 대략 10으로 조정하였고, 이에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 EtOAc(75 ml) 중에 용해시키고, 물(40 ml), 염수(40 ml)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 농축물을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(406.6 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
Figure pct00164
중간체 75
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00165
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(346.6 mg, 수율: 75%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 250.7 mg, 0.47 mmol) 및 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로벤젠술폰아미드(중간체 74, 229.0 mg, 0.49 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→10% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00166
중간체 76
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00167
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(71.4 mg, 수율: 33%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 106.7 mg, 0.2 mmol) 및 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 69, 117 mg, 0.21 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00168
중간체 77
2-(4'-클로로비페닐-2-일)아세토니트릴
Figure pct00169
2-(2-브로모페닐)아세토니트릴(5.00 g, 25.5 mmol), 4-클로로페닐보론산(4.30 g, 27.5 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.48 g 0.42 mmol)을 250 ml짜리 3목 플라스크 중에서 톨루엔(57 ml)과 함께 혼합하였다. 환류 응축기를 부착시키고, 플라스크를 질소로 퍼지시켰다. Na2CO3 수용액(2 M, 29 ml, 58 mmol)을 시린지에 의해 첨가하고, 분위기를 배기시키고, 질소로 대체시켰다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류가열시킨 후, 주변 온도에서 냉각시켰다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl 및 EtOAc(각각 200 ml씩) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 규조토를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 120 g 실리카겔 칼럼, 0→20% EtOAc/ 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.44 g, 수율: 94%)을 수득하였다.
Figure pct00170
중간체 78
(R)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00171
NaH(0.84 g, 60% 오일 분산액, 21 mmol)을 DMF(5.0 ml) 중에 현탁시키고, 상기 현탁액을 (4'-클로로비페닐-2-일)아세토니트릴(중간체 77, 4.1 g, 17.9 mmol)로 처리하자, 상기 혼합물이 적색으로 변색되었다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 상기 시간 동안 추가의 침전물이 관찰되었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 교반을 촉진시키기 위해 추가의 DMF(5.0 ml)와 함께 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카복실레이트(5.59 g, 17.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 36시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl(50 ml) 및 물(50 ml)DCM으로 희석시키고,(3 x 50 ml)으로 추출하였다. 추출물을 물(150 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g 실리카겔 칼럼, 0→25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00172
중간체 79
(R)-2-(4'-클로로비페닐-2-일)-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴 및 (S)-2-(4'-클로로비페닐-2-일)-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00173
(R)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 78, 501 mg, 1.22 mmol)을 DCM(3.0 ml) 및 MeOH(0.12 ml)과 혼합하고, TFA(3.0 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물(~15 ml)과 함께 혼합하고, 조심스럽게(그러나, 극도로 왕성하게) 와동시키면서, 소량의 K2CO3 고체를 첨가하여 염기성(pH ~11)을 띠도록 만들었다. 생성된 혼탁한 혼합물을 DCM(3 x 15 ml)으로 추출하고, 혼합된 추출물을 물(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(397 mg, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00174
FTIR을 통해 2238/cm에서 니트릴 스트레치가 나타났다.
중간체 80
(R)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 및 (S)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00175
(R)-2-(4'-클로로비페닐-2-일)-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴 및 (S)-2-(4'-클로로비페닐-2-일)-2-(피페리딘-4-일)아세토니트릴인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 79, 196.4 mg, 0.63mmol)을 DMSO(0.6 ml) 중의 tert-부틸 4-플루오로벤조에이트(152.2 mg, 1.39 mmol), 및 DIPEA(0.132 ml, 1.49 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 가열하고, 추가의 tert-부틸 4-플루오로벤조에이트(121.0 mg)를 첨가하고, 추가의 24시간 동안 계속하여 가열하였다. 추가의 DIPEA(0.13 ml)를 첨가하고, 추가의 48시간 동안 계속하여 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(20 ml)로 희석시키고, 물(3 x 20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→20%, EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(62.6 mg, 수율: 20%)을 수득하였다.
Figure pct00176
표제 생성물의 R 및 S 거울상이성질체를 키랄 SFC(키랄팩 IA 칼럼)를 사용하여 분리함으로써 실질적으로 분리된 거울상이성질체로서 중간체 81 및 중간체 82를 수득하였다.
칼럼 크기: 21 x 250 mm, 5 μ
개질제: 25% 메탄올/0.1% 디메틸에틸아민
유속 (ml/min): 60
출구 압력 (bar): 100 검출 (nm):
중간체 81(제1 용리 화합물)
(R)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
제1 용리 화합물의 체류 시간은 9.62분이었다.
Figure pct00177
중간체 82(제2 용리 화합물)
(S)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
제2 용리 화합물의 체류 시간은 12.95분이었다.
Figure pct00178
중간체 83
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산 및 (S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00179
(R)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 및 (S)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 80, 213.5 mg, 0.44 mmol)을 DCM(2.0 ml) 및 MeOH(0.1 ml) 중에 용해시키고, TFA(2.0 ml, 25.96 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이어서, 잔류물을 용해시키고, 톨루엔 및 DCM과 함께 증발 건조시켜 상응하는 트리플루오로아세테이트 염(251.3 mg)을 수득하였다. 물질을 MeOH(6 ml) 중에 용해시키고, 에테르(2 ml) 중 2 M HCl을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(182 mg, 수율: 89%)을 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 84
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00181
중간체 83의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(215 mg, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다. (R)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 81, 103.8 mg, 0.21 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다.
Figure pct00182
중간체 85
(S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산, HCl 염
Figure pct00183
중간체 83의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(215 mg, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다. (S)-tert-부틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 82, 101.8 mg, 0.21 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다.
Figure pct00184
중간체 86
(S)-N-에틸-N-(모르폴린-3-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00185
단계 1: MeOH(15 ml) 중의 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1.0 g, 4.62 mmol)의 용액을 아세트알데히드(0.204 g, 4.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.450 g, 11.56 mmol)를 동시에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 h 동안 교반하고, 혼합물을 DCM(15 ml)으로 희석시키고, 포화 aq. 중탄산나트륨(15 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, DCM 중의 0→20% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 86, 단계 1)를 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 273 [M+H]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 86, 단계 1)를 TFA/DCM(10 ml, 1:1 v/v)으로 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 농축물을 디옥산(5 ml) 중에서 4 N HCl로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 반고체를 디에틸 에테르(2x 30 ml)로 분쇄시키고, 여과하고, 건조시켜 표제 생성물(0.65 g, 수율: 67%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 173 [M+H]+.
중간체 86A
중간체 86을 또한 하기 방법에 따라 제조하였다:
Figure pct00186
단계 1: 디클로로메탄(28.0 ml) 중의 (S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(상업적으로 이용가능, 0.62 g, 2.87 mmol) 용액에 피리딘(0.5 ml, 5.73 mmol) 및 염화아세틸(0.25 ml, 3.44 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 30 min 후, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 에틸아세테이트(x3)로 추출한 후, 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 옅은 황색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(ISCO, Si02, 10 min 동안에 걸쳐 에틸아세테이트 중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(아세트아미도메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.741 g, 수율: 거의 정량적인 수율, 중간체 86A 단계 1)를 수득하였다.
Figure pct00187
단계 2: 탈가스처리된 (S)-tert-부틸 3-(아세트아미도메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 86A, 단계 1, 0.69 g, 2.68 mmol) 및 DMF(20 ml) 용액에 요오도에탄(1.297 ml, 16.05 mmol) 및 광유 중 60% 수소화나트륨(0.118 g, 2.94 mmol) 1분량을 순차적으로 첨가하였다. 15 min 후, 반응물을 에틸아세테이트로 희석시키고, 물(x2)로 세척하였다. 수층을 에틸아세테이트로 추출한 후, 혼합된 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 생성된 옅은 황색 오일을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, ISCO, 10 min 동안에 걸쳐 헥산 중의 0-100% 에틸아세테이트, 이어서, 5 min 동안 에틸아세테이트 중의 10% 메탄올)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-((N-에틸아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.586 g, 수율: 76%, 중간체 86A, 단계 2)를 수득하였다
Figure pct00188
단계 3: rt에서 테트라하이드로푸란 (1.345 ml) 중 (S)-tert-부틸 3-((N-에틸아세트아미도)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 86A, 단계 2, 0.04 g, 0.14 mmol) 및 디페닐실란(0.052 ml, 0.28 mmol) 용액에 카보닐트리스(트리페닐포스핀)로듐(I)하이드라이드(6.42 mg, 6.98 μmol)를 첨가하였다. 단시간의 기체 발생 급중 이후, 황색 반응물을 30 min 동안 교반한 후, 1 N 수성 염화수소로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 수층을 50% 수성 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고(x4), 혼합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 (S)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.038 g, 수율: 거의 정량적인 수율)(중간체 86A, 단계 3)를 수득하였다.
Figure pct00189
단계 4: (S)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(0.348 g, 1.28 mmol 중간체 86A, 단계 3)에 물 중 32 wt% 염산(1.5 ml, 15.80 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 중단되고 난 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 생성된 황색 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 처리하고, 재농축시켜(x3) (S)-N-에틸-N-(모르폴린-3-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염(중간체 86, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
Figure pct00190
중간체 87
4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-)페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00191
DMA(5 ml) 중의 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노) 부탄산(중간체 8, 500 mg, 1.00 mmol), (S)-N-에틸-N-(모르폴린-3-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염(중간체 86, 50 mg, 1.2 mmol), DIPEA(0.526 ml, 3.01 mmol) 용액에 HATU(458 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트(200 ml)로 희석하였다. 혼합물을 1 M aq. 황산수소나트륨, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 24분 동안에 걸쳐 0→100% DCM/DCM 중 MeOH 중의 10%의 2 M 암모니아로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(380 mg, 수율: 58%)을 수득하였다
LCMS: (ESI) m/z 653 [M+H]+.
중간체 88
4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)- 3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00192
4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 87, 360 mg, 0.55 mmol) 및 THF(1,191 ㎕, 1.19 mmol) 중의 1 M 보란-테트라하이드로푸란 착체의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml) 및 진한 HCl(1 ml)로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, r.t로 냉각시키고, 4 N 수성 탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(300 ml)로 희석시키고, 물(150 ml) 및 염수(150 ml)로 연속하여 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(ISCO, 15분 동안에 걸쳐 0→20% MeOH/DCM으로 용리시킴) 표제 생성물(130 mg, 수율: 37%)을 수득하였다.
Figure pct00193
중간체 89
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00194
(R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산, (중간체 13, 109 mg, 0.20 mmol), 4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 88, 130 mg, 0.20 mmol), EDC(78 mg, 0.41 mmol), DMAP(49.7 mg, 0.41 mmol), TEA(0.028 ml, 0.20 mmol) 및 DCM(5 ml)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 ml)으로 희석시키고, 물(2 x 50 ml) 및 염수(50 ml)로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(ISCO, 19분 동안에 걸쳐 0→20 MeOH/DCM으로 용리시킴) 표제 생성물(100 mg, 수율: 42.5%)을 수득하였다.
Figure pct00195
중간체 90
(R)-N-에틸-N-(모르폴린-3-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염
Figure pct00196
단계 1: 0℃에서 (R)-tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트(상업적으로 이용가능, 250 mg, 1.16 mmol) 및 DCM(7 ml)의 용액을 아세트알데히드 (0.162 ml, 2.89 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(612 mg, 2.89 mmol)를 동시에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 h 동안 교반하고, 혼합물을 20 ml의 DCM(20 ml)로 희석시키고, 포화 aq. 중탄산나트륨(20 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, (R)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 90, 단계 1)를 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 273 [M+H]+.
단계 2: (R)-tert-부틸 3-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 90, 단계 1)를 TFA/DCM(6 ml, 1: 1 v/v)으로 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 농축물을 디옥산 (3 ml) 중 4 N HCl로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 반고체를 디에틸 에테르(2x 30 ml)로 분쇄하고, 건조시켜 표제 생성물(140 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 173 [M+H]+.
중간체 91
4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00197
DMA(5 ml) 중의 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노) 부탄산(중간체 8, 500 mg, 1.00 mmol), (R)-N-에틸-N-(모르폴린-3-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염(중간체 90, 209 mg, 1.00 mmol), DIPEA(0.701 ml, 4.01 mmol) 용액에 HATU(458 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 에틸아세테이트(200 ml)로 희석시켰다. 혼합물을 1 M aq. 황산수소나트륨, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 24분 동안 0→100% DCM/DCM 중 MeOH 중의 10%의 2 M 암모니아로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(200 mg, 수율: 30.5%)을 수득하였다.
Figure pct00198
중간체 92
4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00199
4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 91, 200 mg, 0.31 mmol) 및 1 M 보란-테트라하이드로푸란 착체(662 ㎕, 0.66 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH(5 ml) 및 진한 HCl(1 ml)로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하고, r.t로 냉각시키고, 4 N 수성 탄산나트륨을 이용하여 pH를 pH 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸아세테이트(300 ml)로 희석시키고, 물(150 ml) 및 염수(150 ml)로 연속하여 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(ISCO, 5분 동안에 걸쳐 0→20% MeOH/DCM으로 용리시킴) 표제 생성물(109 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
Figure pct00200
중간체 93
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00201
중간체 89의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(100 mg, 수율: 55%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 84 mg, 0.16 mmol) 및 4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 92, 100 mg, 0.16 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 19분 동안 0→20% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00202
중간체 94
(R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00203
주변 온도에서 피리딘(0.313 ml, 3.87 mmol) 및 DMAP(0.031 g, 0.26 mmol)를 DCM(7.48 ml) 중의 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(상업적으로 이용가능, 0.560 g, 2.58 mmol) 용액에 첨가하였다. tert-부틸클로로디페닐실란(0.795 ml, 3.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(0.853 g, 수율: 73%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 456 [M+H]+.
중간체 95
(R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린 화합물 및 (S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린 하이드로클로라이드 염인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00204
HCl(디옥산 중 4 M, 3.24 ml, 93.27 mmol)을 DCM(2.98 ml) 중의 (R)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 94, 0.85 g, 1.87 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(0.73 g, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 356 [M+H]+.
중간체 96
4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00205
(R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 0.850 g, 1.71 mmol)을 DMF(5.09 ml) 중의 (R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린 화합물 및 (S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린 하이드로클로라이드 염인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 95, 0.735 g, 1.88 mmol)의 용액에 첨가한 후, DIPEA(0.596 ml, 3.41 mmol), EDC(0.490 g, 2.56 mmol) 및 HOBT(0.392 g, 2.56 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O(2x), 1 N aq. NaHSO4, 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 및 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(1.6 g, 수율: 정량적인 수율)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 836 [M+H]+.
중간체 97
4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00206
THF 중의 BH3·THF 착체 용액(10.23 ml, 10.23 mmol)을 4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 96, 1.43 g, 1.71 mmol) 및 THF(4 ml)의 용액에 천천히 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 MeOH 중의 NH3 용액(7 N, 20 ml)으로 희석시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 농축시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(0.52 g, 37%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]+.
키랄 HPLC를 사용하여 표제 생성물의 생성된 두 부분입체이성질체를 분리하여 실질적으로 분리된 부분입체이성질체로서 중간체 98 및 중간체 99를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩(키랄팩) IC 칼럼
칼럼 크기: 4.6 x 100 mm, 5 μ
이동상: 80% 헥산, 20% 이소프로판올
유속 (ml/min): 1.0 ml/min
검출 (nm): 220 nm
중간체 98
4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00207
제1 용리 화합물의 체류 시간은 5.84분이고, 86% d.e.(294 mg, 수율: 21%)였다.
Figure pct00208
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 메탄올
[α]= -88
중간체 99
4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00209
제2 용리 화합물의 체류 시간은 6.86분이고, 92% d.e.(223 mg, 수율: 16%)였다
Figure pct00210
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 메탄올
[α]= -65
중간체 100
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00211
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(77 mg, 66%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 51.7 mg, 0.10 mmol) 및 4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 98, 72 mg, 0.09 mmol)을 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 추가 정제없이 실시예 22 제조에서 사용하였다.
LCMS:(ESI) m/z 1340 [M+H]+.
중간체 101
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00212
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(99 mg, 수율: 거의 정량적인 수율)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 43.6 mg, 0.08 mmol) 및 4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 99, 61 mg, 0.07 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 추가 정제없이 실시예 23 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1340 [M+H]+.
중간체 102
(S)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00213
DCM(10 ml) 중의 (S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(1.00 g, 4.60 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.3 ml, 9.21 mmol), tert-부틸클로로디페닐실란(1.414 ml, 5.52 mmol) 및 DMAP(0.56 g, 4.60 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 주변 온도에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 상을 DCM을 추출하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(1.0 g, 수율: 48%)을 수득하였다.
LCMS:(ESI) m/z 478 [M+Na]+.
중간체 103
(S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린, HCl 염
Figure pct00214
1,4-디옥산(10 ml) 중의 (S)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 102, 1.0 g, 2.19 mmol)를 HCl(디옥산 중의 4 M, 0.76 ml, 21.95 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 표제 생성물(0.8 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 356 [M+H]+.
중간체 104
4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00215
(R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 0.8 g, 1.60 mmol)을 DCM(10 ml) 중의 (S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린, 하이드로클로라이드 염(중간체 103, 0.57 g, 1.60 mmol), DIPEA(0.84 ml, 4.81 mmol) 및 HATU(0.92 g, 2.41 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, H2O(2x), 1 N aq. NaHSO4 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% DCM/DCM 중의 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.5 g, 수율: 37%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 834 [M-H]+.
중간체 105
4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00216
중간체 97의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(0.1 g, 수율: 51%)을 제조하였다. 4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 104, 0.2 g, 0.24 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]+.
중간체 106
(R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00217
중간체 102의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(2.0 g, 수율: 95%)을 제조하였다. (R)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트(상업적으로 이용가능, 1.0 g, 4.60 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란(1.4 ml, 5.52 mmol)을 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI)m/z 478 [M+Na]+.
중간체 107
(R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00218
중간체 103의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(1.2 g, 수율: 77%)을 제조하였다. (R)-tert-부틸 3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린-4-카복실레이트(중간체 106, 2.0 g, 4.39 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 표제 생성물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
LCMS: (ESI)m/z 356 [M+H]+.
중간체 108
4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00219
중간체 104의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(0.2 g, 수율: 24%)을 제조하였다. (R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴린, 하이드로클로라이드 염 (중간체 107, 0.200 g, 0.24 mmol) 및 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 0.500 g, 1.00 mmol)을 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% DCM/DCM 중의 10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS:(ESI) m/z 834 [M-H]+.
중간체 109
4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드
Figure pct00220
중간체 97의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(0.082 g, 수율: 75%)을 제조하였다. 4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 108, 0.120 g, 0.14 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→50% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
LCMS: (ESI) m/z 822 [M+H]+.
중간체 110
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00221
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(134 mg, 수율: 77%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 67.7 mg, 0.13 mmol) 및 4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 109, 94.4 mg, 0.11 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→30% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 111
(R)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00222
탄산칼륨(3.20 g, 23.12 mmol) 및 요오도에탄(1.9 ml, 23.12 mmol)를 EtOH(21.25 ml) 중의 (R)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-(아미노메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(상업적으로 이용가능, 1.0 g, 4.62 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 다량의 세척액(EtOAc)을 이용하여 셀라이트® 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 농축액을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 100% DCM→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1 v/v/v)으로 용리시킴)에 의해 거울상이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(1.1 g, 수율: 85%)을 수득하였다.
Figure pct00223
중간체 112
(R)-N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민 및 (S)-N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민, 거울상이성질체의 혼합물
Figure pct00224
MeOH(15.8 ml) 중의 (R)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트 및 (S)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카복실레이트인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 111, 1.03 g, 3.78 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 9.45 ml, 37.81 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 진공하에 밤새도록 건조시켜 거울상이성질체의 혼합물로서 디하이드로클로라이드 염 형태의 표제 생성물(0.92 g, 수율: 99%)을 수득하였다.
Figure pct00225
중간체 113
4-((R)-4-((R)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 하이드로클로라이드 염인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00226
중간체 104의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(1.05 g, 수율: 43%)을 제조하였다. (R)-N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민 및 (S)-N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민 하이드로클로라이드 염인, 거울상이성질체의 혼합물(중간체 112, 0.91 g, 3.71 mmol) 및 (R)-4-(페닐티오)-3-(4-술파모일-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)부탄산(중간체 8, 1.850 g, 3.71 mmol)을 출발 물질로서 사용하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% DCM → 10% MeOH/DCM 중 0.1% NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00227
중간체 114
4-((R)-4-((R)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00228
중간체 97의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(0.75 g, 수율: 83%)을 제조하였다. 4-((R)-4-((R)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-((S)-2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-4-옥소-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드인, 부분입체이성질체의 혼합물(중간체 113, 0.92 g, 1.41 mmol)을 출발 물질로서 사용하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 생성물을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 639 [M+H]+.
키랄 SFC를 사용하여 표제 생성물의 생성된 두 부분입체이성질체를 분리하여 실질적으로 분리된 부분입체이성질체로서 중간체 115 및 중간체 116을 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 IB 칼럼
칼럼 크기: 21 x 250 mm, 5 μ
개질제: 15% 메탄올, 0.1% 디메틸에틸
유속 (ml/min): 60
출구 압력 (bar): 100
검출 (nm): 220
중간체 115
4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드, 제1 용리 화합물
Figure pct00229
제1 용리 화합물의 체류 시간은 17.41분이었다.
LCMS: (ESI) m/z 639 [M+H]+.
중간체 116
4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드, 제2 용리 화합물
Figure pct00230
제2 용리 화합물의 체류 시간은 19.18분이었다.
중간체 117
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드인, 단일 부분입체이성질체
Figure pct00231
중간체 33의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(199 mg, 수율: 74%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 125 mg, 0.23 mmol) 및 4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 115, 제1 용리 화합물 149 mg, 0.23 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시킨 후, 표제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 26 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1156 [M+H]+.
중간체 118
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디-tert-부톡시포스포노옥시메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00232
톨루엔(4.0 ml) 중의 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 360 mg, 0.85 mmol)의 용액을 파라포름알데히드(128 mg, 4.27 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 피펫을 통해 용액 중에 HCl(g)을 천천히 버블링시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, CaCl2 펠릿 상에서 건조시키자 발포가 일어났다. 피펫으로 용액을 제거한 후, 감압(40 mbar)하에 수분 동안 회전시켜 과량의 HCl을 제거하였다. 투명 황색 용액을 교반하고, 실버 디-tert-부틸 포스페이트(중간체 59, 0.90 g)로 처리하였다. 0.25시간째, 반응물을 부흐너 깔때기를 사용하여 셀라이트®를 통해 여과하고, 수 분량의 톨루엔으로 필터 케이크를 세척하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(ISCO, 14분 동안 0→50% EtOAc/CH2Cl2로 용리시킴) 표제 생성물(150 mg, 수율: 25%)을 수득하였다.
Figure pct00233
중간체 119
(R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디에톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
Figure pct00234
0℃에서 10분 동안에 걸쳐 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 11 A, 600 mg, 1.33 mmol), CBr4(575 mg, 1.73 mmol), 및 피리딘(2 ml)의 용액을 트리에틸 포스파이트(0.56 ml, 3.33 mmol)를 적가함으로써 처리하였다. 용액을 0℃에서 약 10분 동안 교반한 후, 얼음 배쓰를 제거하였다. 반응물을 r.t.에서 밤새도록 교반하고, 과량의 피리딘을 감압하에 제거하고, 농축물을 50 ml의 DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 각각 50 ml씩의 0.5 N aq. HCl, 포화 수성 중탄산나트륨, 및 물로 연석하여 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 80 g 실리카겔 칼럼, 24분 동안에 걸쳐 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 수율: 64%)을 수득하였다.
Figure pct00235
중간체 120
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디에톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00236
실온에서 THF(10 ml) 및 MeOH(2.5 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디에톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 119, 500 mg, 0.85 mmol)의 용액을 물(2.5 ml) 중의 수산화리튬(102 mg, 4.27 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응물을 밤새도록 30℃로 가열한 후, 이어서, 약 5시간 동안 40℃로 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 농축물을 30 ml의 물로 희석시키고, 몇 방울의 6 N HCl로 산성화하여 백색 침전물을 수득하였다. 진공 여과에 의해 침전물을 수집하여 표제 화합물(410 mg, 수율: 86%)을 수득하였다.
Figure pct00237
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 디클로로메탄
[α]= +76
중간체 121
(R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트
Figure pct00238
출발 물질로서 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 11A, 600 mg, 1.33 mmol) 및 트리메틸 포스파이트(0.473 ml, 4.0 mmol)를 사용하여 중간체 119에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 수행한 후, 이어서, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 24분 동안에 걸쳐 0→100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 수율: 67%)을 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제없이 중간체 122 제조에서 사용하였다.
Figure pct00239
중간체 122
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00240
수산화리튬(107 mg, 4.48 mmol), (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 121, 500 mg, 0.9 mmol), THF(10 ml), 물(2.5 ml), 및 MeOH(2.5 ml)의 혼합물을 35℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물(10 ml)로 희석시키고, 6 N HCl 수용액으로 산성화시키자, 침전물이 형성되었다. 여과에 의해 고체를 수집하여 표제 화합물(270 mg, 수율: 57%)을 수득하였다. 표제 화합물을 추가 정제없이 실시예 30 제조에서 사용하였다.
Figure pct00241
선광도:
농도: 0.2 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 디클로로메탄
[α]= +51
중간체 123
(S,E)-tert-부틸 4-((tert-부틸술피닐이미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00242
THF(8.0 ml) 중의 (S)-2-메틸프로판-2-술파미드(2.0 g, 16.50 mmol) 용액 및 티타늄(IV) 에톡시드(17.3 ml, 82.51 mmol)를 THF(8.0 ml) 중의 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카복실레이트(3.70 g, 17.33 mmol) 용액을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 현탁액을 여과하였다. 여액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물(4.45 g, 수율: 85%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 317 [M+H]+.
중간체 124
tert-부틸 4-((R)-(2-브로모페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-((S)-(2-브로모페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00243
이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착체(24.9 ml, 32.39 mmol, 1.3 M THF) 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 1,2-디브로모벤젠(3.80 ml, 31.60 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -15℃에서 2시간 동안 교반하였다. THF(10.8 ml) 중 (S,E)-tert-부틸 4-((tert-부틸술피닐이미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 123, 2.50 g, 3.90 mmol)의 용액을 제1 혼합물에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 -15℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 포화, aq. NH4Cl로 퀀칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물(tert-부틸 4-((R)-(2-브로모페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트에 유기하게 2:1의 비)로서 표제 화합물(3.0 g, 수율: 80%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 474[M+H]+.
중간체 125
tert-부틸 4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert -부틸 4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00244
탈가스처리된 톨루엔(15.0 ml) 및 H2O (6.0 ml) 중의 tert-부틸 4-((R)-(2-브로모페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-((S)-(2-브로모페닐)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 부분입체이성질체 혼합물(중간체 124, 2.98 g, 6.29 mmol), 4-클로로페닐보론산(1.48 g, 9.44 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(0.258 g, 0.63 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.231 g, 0.25 mmol) 및 인산삼칼륨(4.01 g, 18.88 mmol) 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(2.42, 수율: 76%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 505[M+H]+.
중간체 126
(S)-N-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술파미드 및 (S)-N-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술파미드 트리플루오로아세트산 염인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00245
TFA(3.55 ml, 46.13 mmol)를 DCM(43 ml) 중의 tert-부틸 4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 및 tert-부틸 4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-카복실레이트인, 부분입체이성질체의 혼합물(중간체 125, 2.33 g, 4.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 aq. NaHCO3(2x)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 수득한 잔류물을 진공하에서 건조시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(2.44 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 405 [M+H]+.
중간체 127
에틸 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 및 에틸 4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00246
탈가스처리된 톨루엔(22.3 ml) 중의 (S)-N-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 (S)-N-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 트리플루오로아세트산 염인, 부분입체이성질체의 혼합물(중간체 126, 2.39 g, 4.61 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]Pd(II)메틸부틸 에테르 부가물(0.168 g, 0.23 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디이소프로폭시비페닐-2-일)포스핀 (0.108 g, 0.23 mmol), 에틸 4-요오도벤조에이트(0.77 ml, 4.61 mmol), 및 탄산세슘(5.26 g, 16.14 mmol)의 현탁액을 110℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 화합물(2.10, 수율: 82%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI)m/z 553 [M+H]+.
키랄 SFC를 사용하여 두 부분입체이성질체를 분리함으로써 주(major) 부분입체이성질체로서 에틸 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 128)(1.23 g) 및 부(minor) 부분입체이성질체로서 에틸 4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 129)(0.59g)를 수득하였다.
칼럼: 키랄팩 AD 칼럼
칼럼 크기: 30 x 250 mm, 5μ
이동상: CO2 75% 및 EtOH 25%.
유속 (ml/min): 120 ml/min
검출 (nm): 220 nm
중간체 130
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조산
Figure pct00247
THF(4.3 ml) 중의 에틸 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 128, 0.40 g, 0.62 mmol)의 용액에 MeOH(1.4 ml), 및 물(1.4 ml) 중의 LiOH(0.09 g, 4.44 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물 중에 현탁시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl aq.를 사용하여 pH ~2로 산성화시키고, 여과하고, 필터 케이트를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물(0.38 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 525 [M+H]+.
중간체 131
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00248
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 130, 0.150 g, 0.29 mmol), DMAP(70 mg, 0.57 mmol), 및 EDC(0.110 g, 0.57 mmol)를 40 ml 바이알 중에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(4.0 ml) 및 DIPEA(0.10 ml, 0.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 r.t.에서 10분 동안 교반하였다. DCM(1.6 ml) 중의 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 69, 0.158 g, 0.29 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 N 아황산수소나트륨(aq.)으로, 이어서, 포화 aq. 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 0→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1 v/v/v)로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.21 g, 수율: 69%)을 수득하였다.
Figure pct00249
중간체 132
tert-부틸 2-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트
Figure pct00250
DIPEA(0.08 ml, 0.46 mmol)를 DMF(2.2 ml) 중의 4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염(실시예 33, 0.11 g, 0.11 mmol), 2-(tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)아세트산(22 mg, 0.11 mmol) 및 HATU(52 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, H2O, 1 N NaHSO4(aq.) 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔 칼럼, 0→100% DCM/MeOH/NH3(10:1:0.1)으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(94 mg, 수율: 73%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1127 [M+H]+.
중간체 133
(R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트.
Figure pct00251
단계 1: HCl(1.16 ml, 4.63 mmol, 디옥산 중 4.0 M)을 MeOH(3.5 ml) 중의 에틸 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸 에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 128, 0.128 g, 0.23 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 (R)-에틸 4-(4-(아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 염(중간체 133, 단계 1, 0.12 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 중간체 133, 단계 2 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 449 [M+H]+.
단계 2: 포름알데히드(0.17 ml, 2.3 mmol, MeOH 중 37 wt%) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.49 g, 2.30 mmol)를 DCM(2.1 ml) 중의 R)-에틸 4-(4-(아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트 하이드로클로라이드 염(중간체 133, 단계 1, 0.12 g, 0.23 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 건조시킨 후, 여액을 감압하에서 농축시켜 표제 화합물(0.11 g, 수율: 거의 정량적인 수율)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 477 [M+H]+.
실시예 1
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00252
TBAF(THF 중 1 M 용액, 192 ㎕, 0.19 mmol)를 THF(702 ㎕) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 32, 130 mg, 0.10 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. HCl(1 ml, 디옥산 중 4 M)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 14분 동안 15→70% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(78 mg, 수율: 78%)을 수득하였다.
Figure pct00253
실시예 2
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00254
출발 물질로서 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 33, 147.5 mg, 0.16 mmol)를 사용하여 실시예 1에 대해 기술된 방법과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물(77.2 mg, 수율: 59%)을 수득하였다. 표제 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→4.5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제한 후, [ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→8% MeOH/DCM 및 0→100% (MeOH 중 10%의 2 M NH3/90% DCM)로 용리시킴]에 의해 정제하였다.
Figure pct00255
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -16°
실시예 3
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00256
디옥산(5.03 ml) 및 메탄올(5.03 ml) 중의 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 34, 2.96 g, 2.51 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 15.08 ml, 60.33 mmol)을 천천히 첨가하였다. 대략 절반 정도를 첨가하였을 때, 미세한 발열이 있는 것으로 관찰되었고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 계속하여 디옥산(4 M) 중의 염산을 첨가하고, 일단 완료하고 나면, 얼음 배쓰를 제거하였다. 생성된 황색 용액을 r.t.로 가온시키고, 3 min 동안 교반한 후, 감압하에서 절반 부피로 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨(포화, 수성) 및 염화나트륨(포화, 수성)으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 농축시, 진한 오일성 잔류물이 용액으로부터 침전되었고, 상기 물질을 아세톤 중에 재용해시킨 후, 재농축시켜 베이지색 필름을 수득하였다. 상기 필름을 에틸아세테이트 중 10% 메탄올 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 330 g SiO2, 30 min 동안 등용매성, 에틸아세테이트 중 15% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.90 g, 수율: 80%)을 수득하였다.
Figure pct00257
선광도:
농도: 0.305 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= +28
실시예 3A
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00258
실시예 3에 대한 대안 방법으로서, THF 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 34A, 110 mg, 0.08 mmol)의 용액을 TBAF (0.169 mL, 0.17 mmol, THF 중 1 M) 용액으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. HCl(2 ml, 디옥산 중 4 N)을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 14분 동안 10→70% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(53.3 mg, 수율: 66%)을 수득하였다.
Figure pct00259
실시예 4
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00260
0℃에서 디옥산 중 HCl 용액(4 M, 11.18 ml, 44.70 mmol)을 DCM(11.2 ml) 중의 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(중간체 66, 2.4 g, 2.24 mmol)의 옅은 황색 용액에 천천히 첨가하였다. 일단 첨가를 완료하고 나면, 얼음 배쓰를 제거하였다. 생성된 용액을 r.t.로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 감압하에서 절반 부피로 농축시키고, 에틸아세테이트로 희석하였다. 생성된 혼합물을 중탄산나트륨(포화, 수성) 및 염화나트륨(포화, 수성)으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 실리카겔, 30 min 동안 에틸아세테이트 중의 0→20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.64 g, 수율: 76%)을 수득하였다.
Figure pct00261
실시예 4A
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00262
단계 1: (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 160 mg, 0.3 mmol), (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 25, 216 mg, 0.27 mmol), DMAP(100 mg, 0.82 mmol), 및 EDC(104 mg, 0.54 mmol)를 50 ml짜리 플라스크에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(3 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ml)으로 희석시키고, 1 N aq. 아황산수소나트륨(35 ml)에 이어서, 포화 aq. 중탄산나트륨(40 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→25% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 4A, 단계 1, 140 mg)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 실시예 4A, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: TBAF(0.54 ml 0.54 mmol, THF 중 1 M)를 THF(2 ml) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 4A, 단계 1, 140 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. HCl(2 ml, 디옥산 중 4 M)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 14분 동안 10→70% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(60.4 mg, 수율: 23%)을 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 5
N-(4-((R)-4-(비스(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00264
단계 1: (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 225 mg, 0.22 mmol), DMAP(140 mg, 1.14 mmol), (R)-4-(4-(비스(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 31, 400 mg, 0.38 mmol), 및 EDC(146 mg, 0.76 mmol)를 50 ml짜리 플라스크에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(3 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ml으로 희석시키고, 아황산수소나트륨(1 N, 35 ml)에 이어서, 중탄산나트륨(포화, aq., 40 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 40 g 실리카겔 칼럼, 0→25% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴)에틸)(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 5, 단계 1, 252 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 5, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: TBAF(0.76 ml 0.76 mmol, THF 중 1 M) 용액을 THF(2 ml) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴)에틸)(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 5, 단계 1, 252 mg)의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. HCl(2 ml, 디옥산 중 4 M)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 14분 동안 10→70% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(150.2 mg, 수율: 40%)을 수득하였다.
Figure pct00265
실시예 6
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((R)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 및 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-((S)-3-플루오로-2-하이드록시프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 포름산 염인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00266
단계 1: (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 40, 58 mg, 0.14 mmol), 4-((R)-4-(4-((R)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 및 4-((R)-4-(4-((S)-2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드 부분입체이성질체의 혼합물(중간체 39, 120 mg, 0.14 mmol), DMAP(34 mg, 0.28 mmol), 및 EDC(53 mg, 0.28 mmol)를 40 ml 바이알에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(2.8 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 N aq. 아황산수소나트륨에 이어서, 포화 aq. 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 N-(4-((2R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 6, 단계 1, 180 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 6, 단계 2 제조에서 사용하였다.
LCMS: m/z 1270 [M+H]+.
단계 2: TASF 용액(0.43 ml, 0.43 mmol, DMF 중의 1 M)을 DMF(1 ml) 중의 N-(4-((2R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-플루오로프로필)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 6, 단계 1, 180 mg)의 용액에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM,/MeOH(10:1 v/v)로 희석시키고, H2O로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 5분 동안 40→60% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(48.0 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
Figure pct00267
실시예 7
2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 비스(디하이드로겐 포스페이트), 하이드로클로라이드 염
Figure pct00268
디-tert-부틸 2,2'-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일) 디포스페이트(중간체 46, 250 mg, 0.18 mmol) 및 DCM(5 ml)의 용액을 HCl 용액(디옥산 중 4 M, 0.92 ml, 3.68 mmol)으로 처리하였다. 백색 침전물이 관찰되었고, 혼합물을 45분 동안 왕성하게 교반시켰다. 여과하여 표제 화합물(185 mg, 수율: 89%)을 수집하였다.
Figure pct00269
선광도:
농도: 0.2 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: MeOH
[α]= +3
실시예 8
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00270
DCM(3.17 ml) 중의 디-tert-부틸 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 포스페이트(중간체 55, 147 mg, 0.14 mmol)의 용액을 HCl 용액(디옥산 중 4 M, 0.60 ml)으로 처리하였다. 첨가를 완료하였을 때, 백색 침전물이 관찰되었다. 1시간 후, 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 고무성 잔류물을 수득하였다. 물질을 MeOH 중에 용해시키고, ~20 ml DCM으로 희석시키자, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 물질을 10-15 ml CH2Cl2 중에서 분쇄하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물(108 mg, 95%)을 수득하였다.
Figure pct00271
실시예 9
2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00272
DCM(3 ml) 중의 디-tert-부틸 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 포스페이트(중간체 56, 140 mg, 0.13 mmol)의 용액을 HCl 용액(디옥산 중 4 M, 0.6 ml)으로 처리하였다. 첨가를 완료하였을 때, 백색 침전물이 관찰되었다. 1시간 경과 후, 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 고무성 잔류물을 수득하였다. 물질을 MeOH 중에 용해시키고, ~20 ml DCM으로 희석시키자, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 물질을 10-15 ml CH2Cl2 중에서 분쇄하고, 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물(120 mg, 수율: 95%)을 수득하였다.
Figure pct00273
실시예 10
2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트
Figure pct00274
디-tert-부틸 2-(4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-일)에틸 포스페이트(중간체 62, 414 mg, 0.32 mmol)를 DCM(0.5 ml) 중에 용해시키고, r.t.에서 HCl 용액(디옥산 중 4 M, 4.0 ml, 15.84 mmol)으로 처리하여 혼탁한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 15 min 동안에 걸쳐 5% MeCN과 함께 10 mM NH4OAC 중의 20→95% MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 수집된 분획을 농축시키고, 물로 세척하고, 여과하여 NH4OAc를 제거하고, 표제 화합물(120 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 11
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00276
단계 1: 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 130, 0.12 g, 0.23 mmol), DMAP(56 mg, 0.46 mmol), 및 EDC(88 mg, 0.46 mmol)를 40 ml 바이알에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(3.0 ml) 및 DIPEA(0.08 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고, 용액을 r.t.에서 15 min 동안 교반하였다. DCM(1.5 ml) 중의 (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 28, 0.178 g, 0.23 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 아황산수소나트륨(1 N, aq.)에 이어서, 중탄산나트륨(포화, aq.)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 진공하에서 건조시켜 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 11, 단계 1, 0.26 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 11, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: TASF 용액(0.40 ml. 0.40 mmol, DMF 중의 1.0 M)을 DMF(1.6 ml) 중의 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 11, 단계 1, 0.26 g, 0.20 mmol) 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 11, 단계 2, 0.25 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 11, 단계 3 제조에서 사용하였다.
단계 3: HCl 용액(1.00 ml, 4.00 mmol, 디옥산 중 4.0 M)을 MeOH(1.0 ml) 중의 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 11, 단계 2, 0.21 g, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 30→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.1 g, 세 단계에 대한 수율: 51%)을 수득하였다.
Figure pct00277
실시예 12
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00278
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 130, 0.12 g, 0.23 mmol), DMAP(56 mg, 0.46 mmol), 및 EDC(88 mg, 0.46 mmol)를 40 ml 바이알에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(3.0 ml) 및 DIPEA(0.08 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고, 용액을 r.t.에서 15 min 동안 교반하였다. DCM(1.5 ml) 중의 (R)-4-(4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 25, 0.18 g, 0.23 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 아황산수소나트륨(1 N, aq.)에 이어서, 중탄산나트륨(포화, aq)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 진공하에서 건조시켜 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 12, 단계 1, 0.31 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 12, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: TASF 용액(0.46 ml. 0.46 mmol, DMF 중 1 M)을 DMF(1.9 ml) 중의 N-(4-((R)-4-((2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)(에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 12, 단계 1, 0.30 g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 12, 단계 2, 0.28 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 12, 단계 3 제조에서 사용하였다.
단계 3: HCl 용액(1.15 ml, 4.60 mmol, 디옥산 중 4 M)을 MeOH(1.2 ml) 중의 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 12, 단계 2, 0.244 g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 30→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 세 단계에 대한 수율: 52%)을 수득하였다.
Figure pct00279
실시예 13
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00280
단계 1: 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 130, 0.150 g, 0.29 mmol), DMAP(70 mg, 0.57 mmol), 및 EDC(0.110 g, 0.57 mmol)를 40 ml 바이알에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(4.0 ml) 및 DIPEA(0.10 ml, 0.57 mmol)를 첨가하고, 용액을 r.t.에서 15 min 동안 교반하였다. DCM(1.6 ml) 중의 (R)-4-(4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 22, 0.24 g, 0.29 mmol) 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 아황산수소나트륨(1 N, aq.)에 이어서, 중탄산나트륨(포화, aq.)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 진공하에서 건조시켜 N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 13, 단계 1, 0.40 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 13, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: TASF 용액(0.58 ml. 0.58 mmol, DMF 중 1.0 M)을 DMF(2.3 ml) 중의 N-(4-((R)-4-(4-(2-(tert-부틸디페닐실릴옥시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)-4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드(실시예 13, 단계 2, 0.39 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, H2O로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 후, 감압하에서 농축시키고, 진공하에서 건조시켜 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 13, 단계 2, 0.41g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 13, 단계 3 제조에서 사용하였다.
단계 3: HCl 용액(1.45 ml, 5.80 mmol, 디옥산 중 4.0 M)을 MeOH(1.5 ml) 중의 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 13, 단계 2, 0.4 g, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 30→45% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 세 단계에 대한 수율: 49%)을 수득하였다.
Figure pct00281
실시예 14
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00282
(S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 70, 137.4 mg, 0.33 mmol), (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 69, 190.3 mg, 0.34 mmol), DMAP(81.0 mg, 0.66 mmol), 및 EDC(134.5 mg, 0.70 mmol)를 50 ml짜리 플라스크에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(6.5 ml)을 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(40 ml)으로 희석시키고, 1 N aq. 아황산수소나트륨(35 ml)에 이어서, 포화 aq. 중탄산나트륨(40 ml)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, DCM 중 0→10% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 투명한 분획을 혼합하고, 진공하에 증발시켜, 진공에서 40℃에서 밤새도록 건조시켜 실질적으로 분리된 이성질체로서 표제 생성물(129.3 mg, 수율: 41.5%)을 수득하였다.
Figure pct00283
LCMS:(ESI) m/z 957 [M+H]+.
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -128
실시예 15
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-(R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00284
실시예 16의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(34.1 mg, 수율: 59%)을 제조하였다. 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 16, 64 mg, 0.06 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→5% MeOH/DCM로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 이어서, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→100% DCM/ [MeOH 중 10%의 2 M NH3/90% DCM]로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00285
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: CH2Cl2
[α]= -9
실시예 16
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00286
질소하에 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 75, 329.0 mg, 0.33 mmol)를 100 ml짜리 플라스크 중에 충전시키고, TBAF(10.0 ml, THF 중 1.0 M, 10 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 35분 동안 교반하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 농축물을 DCM(100 ml)으로 희석시키고, 1 N aq. NaHSO4(100 ml), 및 포화 aq. NaHCO3(30 ml)으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카겔 칼럼, 0→ 90% DCM/[MeOH 중의 10%의 2 M NH3/90% DCM]로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물(228 mg, 수율: 78%)을 수득하였다.
Figure pct00287
실시예 17
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 및 4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드인, 부분입체이성질체의 혼합물
Figure pct00288
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산 및 (S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산 하이드로클로라이드 염(중간체 83, 67.8 mg, 0.15 mmol), (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 69, 81.4 mg, 0.15 mmol), DMAP(38.1 mg, 0.31 mmol), 및 EDC(59.0 mg, 0.31 mmol)를 혼합하고, 마이크로웨이브 튜브에서 실링하였다. 튜브를 질소로 퍼지시키고, DCM(3.0 ml) 및 DIPEA(0.05 ml, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한 후, 물(5 ml)로 희석시키고, DCM(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 혼합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 먼저 0→10% MeOH/DCM으로, 이어서, 0→100% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 생성물에 상응하는 분획을 수집하고, 증발 건조시켜 고무성 잔류물을 수득하였다. 물질을 미량의 DCM 중에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하자, 침전물이 형성되었다. 슬러리를 감압하에 증발시켜 부분입체이성질체의 혼합물로서 표제 생성물(60.4 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
Figure pct00289
실시예 18
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00290
실시예 14의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(19.8 mg, 수율: 20%)을 제조하였다. (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산, 하이드로클로라이드 염(중간체 84, 44.9 mg, 0.1 mmol) 및 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 69, 54.4 mg, 0.1 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 먼저 0→100% EtOAc/헥산으로, 이어서, 0→5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00291
실시예 19
4-(4-((S)-(4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00292
실시예 14의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(10.7 mg, 수율: 11%)을 제조하였다. (S)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(시아노)메틸)피페리딘-1-일)벤조산, HCl 염(중간체 85, 49.5 mg 0.11 mmol) 및 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐) 벤젠술폰아미드(중간체 69, 58.6 mg 0.11 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 0→5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 4 g 실리카겔 칼럼, 먼저 0→100% EtOAc/헥산으로, 이어서, 0→3.5% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 추가로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00293
실시예 20
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00294
4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 89, 100 mg, 0.09 mmol) 및 TBAF(3.5 ml 3.46 mmol, THF 중의 1 M)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM(50 ml) 중에 용해시켰다. 유기층을 50 ml의 물(50 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨(50 ml)으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 19분 동안에 걸쳐 0→100% DCM/[DCM 중 MeOH 중의 10%의 2 N 암모니아]로 용리시킨 후, 이어서, 0→20% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(43.0 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
Figure pct00295
실시예 21
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드
Figure pct00296
실시예 16의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(50 mg, 수율: 55%)을 제조하였다. 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 93, 100 mg, 0.09 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 19분 동안에 걸쳐 0→100% DCM/[DCM 중 MeOH 중의 10%의 2 N 암모니아]으로 용리시킨 후, 0→20% MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00297
실시예 22
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00298
TBAF 용액(115 ㎕, 0.11 mmol, THF 중 1 M)을 THF(420 ㎕) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 100, 77 mg, 0.06 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 이어서, HCl(디옥산 중 4 M, 39.9 ㎕, 1.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기상을 H2O(2x)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 역상 HPLC(길슨 칼럼, 14분 동안 15→70% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(31.0 mg, 수율: 52%)을 수득하였다.
Figure pct00299
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 메탄올
[α]= +4
실시예 23
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-2-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00300
실시예 22의 합성에 대하여 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 표제 생성물(37 mg, 수율: 62%)을 제조하였다. 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-2-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 101, 77 mg, 0.06 mmol)를 출발 물질로서 사용하였다. 생성된 생성물을 역상 HPLC(길슨, 14분 동안 15→70% H2O/1% 포름산을 포함하는 MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
선광도:
농도: 0.1 g/dL
램프: 나트륨
파장: 589 nm
온도: 20℃
경로 길이: 10 cm
셀 부피: 1 ml
용매: 메탄올
[α]= +10
실시예 24
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00302
단계 1: DCM(3 ml) 중의 (R)-4-(4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 13, 183 mg, 0.34 mmol)의 용액에 DMAP(125 mg, 1.02 mmol), 4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 105, 280 mg, 0.34 mmol) 및 EDC(131 mg, 0.68 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 27 g 실리카겔 칼럼, 0→20% EtOAc/헥산으로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 24, 단계 1,153 mg)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 24, 단계 2 제조에서 사용하였다.
단계 2: THF(2 ml) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(실시예 24, 단계 1, 135 mg)의 용액을 TBAF(0.54 ml, 0.54 mmol, THF 중 1 M)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, HCl(2 ml, 디옥산 중 4 N)을 첨가하고, 혼합물 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 0.1% 포름산을 포함하는 10→70% MeCN/물로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(92 mg, 수율: 27%)을 수득하였다.
Figure pct00303
실시예 25
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00304
THF(2 ml) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((R)-3-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 110, 134 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TBAF(0.2 ml, 0.2 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 0.1% TFA를 포함하는 5→70% MeCN/물로 용리시킴)에 의해 정제하여 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((S)-3-(하이드록시메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드의 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 트리플루오로아세테이트 염을 디옥산 중에 용해시키고, 디옥산 중 HCl(디옥산 중 4 N)으로 처리하고, 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 표제 생성물(72 mg, 수율: 70%)을 수득하였다.
Figure pct00305
실시예 26
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 단일 부분입체이성질체
Figure pct00306
디옥산(2.027 ml) 중의 4-(4-((R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((2R)-4-(2-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드인, 단일 부분입체이성질체(중간체 117, 199 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M, 0.430 ml, 1.72 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et3N(2 ml)으로 중화시키고, DCM으로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 0→100% DCM → 10% MeOH/DCM 중 0.1% NH3으로 용리시킴)에 의해 정제하여 실질적으로 분리된 부분입체이성질체로서 표제 생성물(0.06 g, 30%)을 수득하였다.
Figure pct00307
실시예 27
디-tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)-페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트
Figure pct00308
3 ml의 DCM 중의 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디-tert-부톡시포스포노옥시메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 118, 73 mg, 0.11 mmol), EDC(43 mg, 0.23 mmol), and DMAP(28 mg, 0.23 mmol)의 용액에 (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 69, 69 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석시키고, 및 염수(5 ml)로 세척하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 14분 동안 0→10% MeOH/EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(58 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
LCMS: m/z 1179 [M + H]+.
실시예 28
tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)-페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00309
니트롤로트리메탄올(5.27 mg, 0.05 mmol)을 아세톤(1.8 ml) 및 0.6 ml의 pH 7.2 완충액(기브코(Gibco), 둘베커스 포스페이트 완충처리된 염수 1X) 중의 디-tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트(실시예 27, 58.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 5분 동안 10 mM NH4OAc를 포함하는 30→50% H2O/MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.017 g, 수율: 19%)을 수득하였다.
Figure pct00310
실시예 29
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)피페리딘-4-일)메틸 디에틸 포스페이트, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00311
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디에톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 120, 371 mg, 0.66 mmol), (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 69, 368 mg, 0.66 mmol), EDC(255 mg, 1.33 mmol), TEA(0.185 ml, 1.33 mmol), 및 DCE (5 ml)의 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(15 ml)으로 희석시키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 19분 동안에 걸쳐 0→10% MeOH/DCM으로 용리시킨 후, 24분 동안에 걸쳐 0→10% 2 M NH3/MeOH/DCM으로 용리시킴)에 의해 정제하여 잔류물을 수득하고, 이를 하기 조건에 따라 역상 HPLC에 의해 추가로 정제하였다:
칼럼: 아틀란티스 T3, OBD
칼럼 크기: 30 x 100 mm, 5 μ
이동상 A 0.1% TFA를 포함하는 물(pH 2)
이동상 B 100% 아세토니트릴
유속 (ml/min): 60 ml/min
구배: A→B (10분 동안 60 → 80%)
유사 분획을 감압하에서 농축시켰다. 농축물을 DCM(5 ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl(0.5 ml)로 처리하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물(60 mg, 수율: 8%)을 수득하였다.
Figure pct00312
실시예 30
(R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)페피리딘-4-일)메틸 메틸 하이드로겐 포스페이트 하이드로클로라이드 염
Figure pct00313
(R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메톡시포스포릴옥시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 122, 57.4 mg, 0.11 mmol), (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 69, 60 mg, 0.11 mmol), EDC(41.6 mg, 0.22 mmol), TEA(0.03 ml, 0.22 mmol), 및 DCE (2 ml)의 혼합물을 r.t.에서 4일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 하기 조건에 따라 농축물을 역상 HPLC에 의해 정제하였다:
칼럼: X브릿지 선파이어(Xbridge Sunfire)
칼럼 크기: 19 x 100 mm, 5 μ
이동상 A: 0.1% TFA를 포함하는 물(pH 2)
이동상 B: 100% 아세토니트릴
유속 (ml/min): 20 ml/min
구배: A→B (10분 동안 40 → 60%)
유사 분획을 혼합하고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 남은 잔류물을 디옥산 중 HCl(4N, 0.5 ml)로 처리하고, MeOH로 희석시킨 후, 이어서, 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 표제 화합물(34.0 mg, 수율: 30%)을 수득하였다.
Figure pct00314
실시예 31
디- tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트
Figure pct00315
DCM(3 ml) 중의 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디-tert-부톡시포스포노옥시메톡시)메틸)피페리딘-1-일)벤조산(중간체 118, 55.5 mg, 0.09 mmol), EDC(33 mg, 0.17 mmol), 및 DMAP(21 mg, 0.17 mmol)의 용액에 4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 88, 55 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ml)으로 희석시키고, 및 염수(5 ml)로 세척하였다. 수집된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(ISCO, 14분 동안에 걸쳐 0→10% MeOH/EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(30 mg, 27%)을 수득하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1263 [M-H]+.
실시예 32
tert-부틸 ((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 하이드로겐 포스페이트
Figure pct00316
출발 물질로서 디-tert-부틸 (R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-((S)-3-((디에틸아미노)메틸)모르폴리노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메톡시)메틸 포스페이트(실시예 31, 110 mg, 0.09 mmol)를 사용하여 실시예 28에 대해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행한 후, 역상 HPLC(길슨 칼럼, 4분 동안 15→50% 10 mM NH4OAc를 포함하는 H2O/MeCN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 생성물(0.027 g, 수율: 27%)을 수득하였다.
Figure pct00317
실시예 33
4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염
Figure pct00318
HCl 용액(0.80 ml, 3.21 mmol, 디옥산 중 4 M)을 MeOH(1.5 ml) 중의 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)((S)-1,1-디메틸에틸술핀아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드(중간체 131, 0.17 g, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 20→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.10 g, 수율: 60%)을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 34
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(2-(메틸아미노)아세트아미도)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00320
HCl 용액(0.42 ml, 1.67 mmol, 디옥산 중 4 M)을 MeOH(1.3 ml) 중의 tert-부틸 2-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아미노)-2-옥소에틸(메틸)카바메이트(중간체 132, 94 mg, 0.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 20→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르 중 HCl 용액(2 N)으로 처리하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물(56 mg, 수율: 61%)을 수득하였다..
Figure pct00321
실시예 35
4-(4-((R)-(2-아미노아세트아미도)(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드 하이드로클로라이드 염
Figure pct00322
단계 1: DIPEA(0.08 ml, 0.46 mmol)를 DMF(2.2 ml) 중의 4-(4-((R)-아미노(4'-클로로비페닐-2-일)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 포름산 염(실시예 33, 0.11 g, 0.11 mmol), 2-(tert-부톡시카보닐아미노)아세트산(20 mg, 0.11 mmol) 및 HATU(52 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, DCM으로 희석시키고, H2O, 1 N aq. NaHSO4 및 포화 aq. NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시켜 tert-부틸 2-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아미노)-2-옥소에틸카바메이트(실시예 35, 단계 1, 0.13 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 35, 단계 2 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 1113[M+H]+.
단계 2: HCl 용액(0.6 ml, 2.20 mmol, 디옥산 중 4.0 M)을 MeOH(1.7 ml) 중의 tert-부틸 2-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(1-(4-(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐카바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸아미노)-2-옥소에틸카바메이트(실시예 35, 단계 1, 0.123 g, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 20→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 중의 2 N HCl로 처리하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물(64 mg, 두 단계에 대한 수율: 54%)을 수득하였다.
Figure pct00323
실시예 36
4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)- N -(4-((R)-4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드, 하이드로클로라이드 염
Figure pct00324
단계 1: THF(1.4 ml) 중의 (R)-에틸 4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트(중간체 133, 0.11 g, 0.23 mmol)의 용액에 MeOH(0.5 ml) 및 물(0.5 ml) 중 LiOH 용액(28 mg, 1.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 진공 오븐에서 밤새도록 건조시켜 (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트, 리튬 염(실시예 36 단계 1, 0.12 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 실시예 36, 단계 2 제조에서 사용하였다.
LCMS: (ESI) m/z 449 [M+H]+.
단계 2: (R)-4-(4-((4'-클로로비페닐-2-일)(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트, 리튬 염(실시예 36, 단계 1, 0.105 g, 0.23 mmol), DMAP(56 mg, 0.46 mmol), 및 EDC(0.176 g, 0.92 mmol)를 40 ml 바이알에 넣고, 질소로 플러쉬하였다. DCM(4.5 ml) 및 DIPEA(0.08 ml, 0.46 mmol)를 첨가하고, 용액을 r.t.에서 15분 동안 교반하였다. (R)-4-(4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)벤젠술폰아미드(중간체 69, 0.127 g, 0.23 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t.에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 1 N 아황산수소나트륨(aq.)에 이어서, 포화 aq. 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC(길슨 칼럼, 10분 동안 30→50% H2O/0.1% 포름산을 포함하는 ACN으로 용리시킴)에 의해 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 혼합물을 디에틸에테르 중 2 N HCl로 처리하였다. 감압하에 휘발성 물질을 증발시켜 표제 화합물(85 mg, 두 단계에 대해 수율: 35%)을 수득하였다.
Figure pct00325

Claims (19)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    <화학식(I)>
    Figure pct00326

    상기 식에서,
    R 1 은 -CN, -OR1a, 및 -N(R1a)2로부터 선택되고;
    R 1a 는 각각의 경우에 H, C1 - 4알킬, -C(O)CH2NH2, -C(O)CH2NHCH3으로부터 독립적으로 선택되고, R 1 이 -OR1a일 경우, R 1a 는 추가로 -P(=O)(OH)(OCH3), -P(=O)(OCH2CH3)2, -CH2OP(=O)(OH)[OC(CH3)3] 및 -CH2OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
    R 2 는 -N(O)2 및 -S(O)2CF3으로부터 선택되고;
    R 3 은 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R 4 는 H, 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되거나; 또는
    R 3 및 R 4 는 그들이 부착된 질소와 함께 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 여기서
    i) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환은 탄소상에서 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    ii) 상기 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이 질소를 함유할 경우, 질소는 R40*으로 임의로 치환됨으로써 3급 아민을 형성하고;
    R 40 * 은 C1 - 4알킬 및 -(CH2)2OP(=O)(OH)2로부터 선택되고, 여기서 상기 C1 - 4알킬은 하나 이상의 Ra로 임의로 치환되고;
    R 40 은 각각의 경우에 -OR40a, -N(R40a)2, -CH2OR5a, -CH2N(R5a)2, -OP(=O)(OH)2, 및 -OP(=O)[OC(CH3)3]2로부터 선택되고;
    R 5a 는 각각의 경우에 H 및 C1 - 3알킬로부터 선택되고;
    R 40a 는 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R a 는 할로, -ORm, 및 -N(Rm)2로부터 선택되고;
    R m 은 각각의 경우에 H, 및 C1 - 4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 이 -OH이고;
    R 2 가 -S(O)2CF3이고;
    R 3 이 C1 - 2알킬이고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R 4 가 C1 - 2알킬이고, 여기서 상기 C1 - 2알킬은 하나 이상의 R40으로 임의로 치환되고;
    R 40 이 각각의 경우에 -OR40a, 및 -OP(=O)(OH)2로부터 선택되고;
    R 40a 가 H인, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 입체 화학을 가지는 것인 화합물:
    Figure pct00327
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드인, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염
  5. 제3항에 있어서, 화합물이 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(메틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트인, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, 화합물이 4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)-N-(4-((R)-4-(에틸(2-하이드록시에틸)아미노)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐술포닐)벤즈아미드인, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 화합물이 2-(((R)-3-(4-(N-(4-(4-((R)-(4'-클로로비페닐-2-일)(하이드록시)메틸)피페리딘-1-일)벤조일)술파모일)-2-(트리플루오로메틸술포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)(에틸)아미노)에틸 디하이드로겐 포스페이트인, 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 온혈 동물에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진(pro-apoptotic) 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비편평 및 편평 서브타입을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)의 치료에서 사용하기 위한 것인 용도.
  11. 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 온혈동물에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물에서 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비편평 및 편평 서브타입을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 치료하기 위한 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물에서 항증식성 및/또는 아포프토시스 촉진 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 것인 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 온혈동물에서 방광암, 유방암, 결장암, 난소암, AML, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), CLL; 소세포 폐암(SCLC), 비편평 및 편평 서브타입을 포함하는 비소세포 폐암(NSCLC), 췌장암, 전립선암, 비호지킨 림프종, 소포 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 외투층 림프종(MZL), 모발상 세포 백혈병(HCL), 및 말초 T 세포 림프종(PTCL)을 치료하는 데 사용하기 위한 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. (i) 하기 화학식(1-f)의 카복실산 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) 하기 화학식(1-g)의 술폰아미드 화합물을 제공한 단계; 및
    (iii) 화학식(1-f)의 카복실산 화합물을 화학식(1-g)의 술폰아미드 화합물과 커플링시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화학식(I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    <화학식(1-f)>
    Figure pct00328

    <화학식(1-g)>
    Figure pct00329
    .
  17. 하기 화학식(3-c)의 화합물에 대해 거울상이성질체선택성 환원을 수행하는 단계를 포함하는, 하기 화학식(2-g) 및 (2-h)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00330
    .
  18. 하기 화학식(5-e)의 화합물을 선택적으로 탈보호화시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식(5-f)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00331
    .
  19. (i) 하기 화학식(J)의 화합물을 하기 화학식(K)의 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 화학식(K)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식(L)의 화합물을 형성하는 단계;
    (iii) 화학식(L)의 화합물상에서 치환 반응을 수행하여 상응하는 티오에테르를 형성하는 단계;
    (iv) 티오에테르상에서 탈보호화를 수행하여 상응하는 아민을 형성하는 단계; 및
    (v) 상응하는 아민상에서 방향족 치환 반응을 수행하여 하기 화학식(M)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식(M)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00332
    .
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