JP2021534172A - デンドリマー製剤 - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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- C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119(e)条の定めにより、2018年8月17日に出願された米国仮特許出願第62/719,319号明細書の優先権を主張し、その内容を参照により全体として本明細書に組込む。
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxはx世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、又は−S−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2x)b]−(c+d)である))。
bは2であり;
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、又は−S−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−CoreD(III)
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される(式中
Coreは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
Yは、PEG1800〜2400又はHであり;
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
Y1は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)x−OCH3又はHであり;
xは、39〜53の整数であり;且つ
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
Y2は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)y−OCH3又はHであり;
yは、39〜53の整数であり;且つ
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)のデンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)のデンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMはPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
Aは、−N(CH3)又は−S−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2(x))b]−(c+d)である))。
bは2であり;
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、又は−S−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。
D−CoreD(III)
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される(式中、
Coreは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。
Y1は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)x−OCH3又はHであり;
xは、39〜53の整数であり;且つ
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
Y2は、−C(=O)CH2−(OCH2CH2)y−OCH3又はHであり;
yは、39〜53の整数であり;且つ
Qは、H又はL−AAであり、ここで、L−AAは以下の構造を有し:
I)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与;及び(ii)アカラブルチニブの経口投与を含む医薬組成物が開示される。一実施形態において、対象の癌の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のDLBCLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の活性化B細胞型DLBCL(ABC−DLBCL)の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のBTK感受性又はBTK非感受性DLBCLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のOCI−LY10 DLBCLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のMCLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象の白血病の治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のCLLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。一実施形態において、対象のAMLの治療のためのアカラブルチニブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)アカラブルチニブの経口投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物の静脈内投与を含むアカラブルチニブが開示される。
燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のCLLの治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)リツキシマブの静脈内投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。一実施形態において、対象のAMLの治療のためのリツキシマブであって、前記治療が、前記対象への、別々な、連続的な、又は同時の(i)リツキシマブの静脈内投与及び(ii)薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中に再構成された、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、若しくは(VII)の凍結乾燥されたデンドリマー又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を含むリツキシマブが開示される。
(i)全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち17〜25℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した;
(ii)蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、減圧下で、Buchi又はHeidolph装置により実施した;
(iii)凍結乾燥は、Labconco FreeZone 6 Plus凍結乾燥システム又は本明細書に記載の他のシステム又は当業者により決定される他の適切なシステムを使用して実施した;
(iv)サイズ排除クロマトグラフィー精製は、Sephadex LH−20ビーズを充填したカラムを利用して実施した;
(v)分取クロマトグラフィーは、Waters XBridge BEH C18(5μM、30×150mm)カラムを利用して、UVトリガーの回収を備えたGilson Prep GX−271システムで実施した;
(vi)限外ろ過精製は、メンブレンカセット(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2、10kDa)に接続したCole−Parmerギアポンプドライブシステムを使用して実施した。
(vii)分析クロマトグラフィーは、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleで実施した;
(viii)収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない;
(ix)一般に、デンドリマーの最終生成物の構造はNMR分光法により確認した;1H及び19F NMRケミカルシフト値はデルタスケールで測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、Bruker Avance 300(300MHz)装置を利用して測定した];測定は、特記されない限り周囲温度で行った;1H NMRは、内部標準として溶媒残留ピーク及び以下の略語を利用する:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;m、マルチプレット;dd、ダブレットのダブレット;ddd、ダブレットのダブレットのダブレット;dt、トリプレットのダブレット;br s、ブロードなシングレット;
(x)一般に、デンドリマー最終生成物は、Waters XBridge C8(3.5μm、3×100mm)又はPhenomenex Aeris C8(3.6μm、2.1×100mm)のいずれかのカラムに接続した、PDA検出を備えたWaters Alliance 2695 Separation Moduleを利用してHPLCによっても特性化した;
(xi)中間体純度は、液体クロマトグラフィーの後に質量分析法により評価した(LC−MS);Waters SQ質量分析計を備えたWaters UPLC(カラム温度40℃、UV=220〜300nm又は190〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブ切り替えのついたESI)を、1mL/分の流量で、97%A+3%Bから1.50分かけて3%A+97%Bとする溶媒系を利用して(平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは1.70分)使用する、ここで、A=水中0.1%ギ酸又は0.05%トリフルオロ酢酸(酸性処理用(for acidic work))又は水中0.1%水酸化アンモニウム(塩基性処理用(for basic work))及びB=アセトニトリル。酸性の分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×50mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×50mm)であった。或いは、UPLCは、Waters SQ質量分析計(カラム温度30℃、UV=210〜400nm、質量分析=ポジティブ/ネガティブスイッチングのあるESI)を備えたWaters UPLCを、1mL/分の流量で、1.5分かけて2〜98%Bの溶媒勾配を利用して実施したが(平衡を出発状態に戻す全ランタイムは2分)、ここで、A=水中0.1%ギ酸及びB=アセトニトリル中0.1%ギ酸(酸性処理用)であるか、又はA=水中0.1%水酸化アンモニウム及びB=アセトニトリル(塩基性処理用)であった。酸性分析では、使用したカラムはWaters Acquity HSS T3(1.8μm、2.1×30mm)であり、塩基性分析では、使用したカラムはWaters Acquity BEH C18(1.7μm、2.1×30mm)であった;報告される分子イオンは、特記されない限り[M+H]+に相当する;複数の同位体のパターン(Br、Clなど)を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
(xii)以下の略語を利用した:
ACN アセトニトリル
BHA ベンズヒドリルアミン
BOC tert−ブチルオキシカルボニル
CoA 分析証明書
DGA ジグリコール酸
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
FBA 4−フルオロ安息香酸
Glu グルタル酸
HP−β−CD ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン
MeOH メタノール
MIDA メチルイミノ二酢酸
MSA メタンスルホン酸
MTBE メチルtert−ブチルエーテル
MW 分子量
NMM N−メチルモルホリン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PEG ポリエチレングリコール
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
QS/qs 適量(必要とされる量)
SBE−β−CD スルホブチルエーテルベータ−シクロデキストリン(カプチゾール(登録商標))
TDA チオジグリコール酸
TFA トリフルオロ酢酸
WFI 注射用水WFI
1.BHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG〜2000]32‡の調製及び特性化
備考:32‡は、PEG〜2000による置換に利用可能なε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG〜2000基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(BHALys[Lys]32[α−NH2−TFA]32[ε−PEG〜2000]32‡の特性化という標題の本実施例中の以下の項を参照されたい)。
固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.787kg、5.96mol)を、アミノジフェニルメタン(ベンズヒドリルアミン)(0.99kg、5.4mol)の、無水アセトニトリル(4.0L)、DMF(1.0L)、及びトリエチルアミン(1.09kg)中の溶液に、15分かけて加えた。反応混合物を20℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を35℃に温め、水酸化ナトリウム水溶液(0.5N、10L)を30分かけてゆっくりと加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、次いでろ過した。固体のケーキを水で洗浄し、一定重量(2.76kg、5.4mol)まで収率100%で乾燥させた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.08(m,α−CH,1H),3.18(br,ε−CH2)及び2.99(m,ε−CH2 2H);1.7−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 25Hの合計 Calc 24H.MS(ESI+ve)実測値534.2 C29H41N3O5Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値534.7.
濃HCl(1.5L)のメタノール(1.5L)溶液を、3回に分けて、メタノール(1.5L)中のBHALys[Boc]2(780.5g、1.52mol)の撹拌されている懸濁液に、過度の泡立ちを最低限にする速度で、ゆっくりと加えた。反応混合物をさらに30分間撹拌し、次いで、真空下35℃で濃縮した。残渣を水(3.4L)に吸収させ、真空下35℃で濃縮することを2回行い、次いで真空下で一晩保存した。次いで、アセトニトリル(3.4L)を加え、残渣を再び真空下35℃で濃縮すると、BHALys[HCl]2を白色の固体として(586g、1.52mol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.23(br m,10H,Ph Calc 10H);5.99(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);3.92(t,J=6.5Hz,α−CH,1H,Calc 1H);2.71(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,Calc 2H);1.78(m,β,γ,δ−CH2,2H),1.47(m,β,γ,δ−CH2,2H),及び1.17(m,β,γ,δ−CH2,2H,合計6H Calc 6H).MS(ESI+ve)実測値312 C19H26N3O[M+H]+に対する[M+H]+計算値312.
無水DMF(3.8L)中のBHALys[HCl]2(586g、1.52mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(1.08kg)を、反応温度を30℃未満に維持するためにゆっくりと加えた。固体のα,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.49kg)を、3回に分けてゆっくりと、添加と添加の間2時間撹拌しながら加えた。反応物を一晩撹拌したままにした。水酸化ナトリウムの水溶液(0.5M、17L)を、充分に撹拌されている混合物にゆっくりと加え、固体の沈殿物が自由に動くまで撹拌を維持した。沈殿物をろ過により回収し、固体のケーキを、水(2×4L)で、次いでアセトン/水(1:4、2×4L)で充分に洗浄した。固体を水で再びスラリー化し、次いでろ過し、真空下で一晩乾燥させると、BHALys[Lys]2[Boc]4(1.51kg)を収率100%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.21(m,α−CH),4.02(m,α−CH)及び3.93(m,α−CH,合計3H,Calc 3H);3.15(m,ε−CH2)及び3.00(m,ε−CH2 合計6H,Calc 6H);1.7−1.3(br,β,γ,δ−CH2)及び1.43(s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 57Hの合計,Calc 54H.MS(ESI+ve)実測値868.6[M−Boc]+;990.7 C51H81N7O11Na[M+Na]+に対する[M+Na]+計算値991.1.
BHALys[Lys]2[Boc]4(1.41kg、1.46mol)を、激しく撹拌しながら35℃でメタノール(1.7L)に懸濁させた。塩化水素酸(1.7L)をメタノール(1.7L)と混合し、生じた溶液を4回にわけてデンドリマー懸濁液に加え、30分間撹拌したままにした。溶媒を減圧下で除去し、2回の連続する水(3.5L)ストリップ(strips)と、それに続く2回の連続するアセトニトリル(4L)ストリップにより後処理すると、BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.46mmol)を収率102%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.4(br m,10H,Ph Calc 10H);6.14(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.47(t,J=7.5Hz,α−CH,1H),4.04(t,J=6.5Hz,α−CH,1H),3.91(t,J=6.8Hz,α−CH,1H,合計3H,Calc 3H);3.21(t,J=7.4Hz,ε−CH2,2H),3.01(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H)及び2.74(t,J=7.8Hz,ε−CH2,2H,合計6H,Calc 6H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.71(m,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.35(m,β,γ,δ−CH2 合計19H,Calc 18H).
BHALys[Lys]2[HCl]4(1.05Kg、1.47mol)をDMF(5.6L)及びトリエチルアミン(2.19L)に溶解させた。α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(2.35Kg、5.03mol)を3回に分けて加え、反応物を25℃で一晩撹拌した。NaOH(0.5M、22L)溶液を加え、生じた混合物をろ過し、水(42L)で洗浄し、次いで風乾させた。固体を真空下45℃で乾燥させると、BHALys[Lys]4[Boc]8(2.09Kg、1.11mol)を収率76%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.43(m,α−CH),4.34(m,α−CH),4.25(m,α−CH)及び3.98(br,α−CH,合計7H,Calc 7H);3.15(br,ε−CH2)及び3.02(br,ε−CH2 合計14H,Calc 14H);1.9−1.2(br,β,γ,δ−CH2)及び1.44(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 122Hの合計,Calc 144H.
DCM(18mL)中のBHALys[Lys]4[Boc]8(4g、2.13mmol)の撹拌されている懸濁液に、TFA(13mL)を0℃で加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、ジエチルエーテル(100mL)とのトリチュレーションにより除去した。生成物を水に再び溶解させ、次いで凍結乾燥させると、BHALys[Lys]4[TFA]8を灰白色の固体として(4.27g、2.14mmol)収率101%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.21(br m,10H,Ph Calc 10H);5.91(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.17(t,J=7.4Hz,α−CH,1H),4.09(t,J=7.1Hz,α−CH,1H),4.02(t,J=7.2Hz,α−CH,1H,3.84(t,J=6.5Hz,α−CH,2H),3.73(t,J=6.7Hz,α−CH,1H),3.67(t,J=6.7Hz,α−CH,1H,合計7H,Calc 7H);3.0(m,ε−CH2),2.93(m,ε−CH2)及び2.79(b,ε−CH2,合計15H,Calc 14H);1.7(br,β,γ,δ−CH2),1.5(br,β,γ,δ−CH2),1.57(m,β,γ,δ−CH2)及び1.25(br,β,γ,δ−CH2 合計45H,Calc 42H).MS(ESI+ve)実測値541.4;C55H99N15O7[M+2H]2+に対する[M+2H]2+計算値541.2.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]4[NH2TFA]8(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌したままにした。反応混合物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]8[Boc]16を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。1H NMR(CD3OD)δ 7.3(m,10H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.48(br,α−CH),4.30(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計16H Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び3.02(m,ε−CH2 合計31H,Calc 30H);1.9−1.4(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu)β,γ,δ−CH2及びtBu 240Hの合計,Calc 234H.MS(ESI+ve)実測値3509 C173H306N31O43[M+H−(Boc)2]+に対する[M+H−(Boc)2]+計算値3508.5;3408 C168H298N31O41[M+H−(Boc)3]+に対する[M+H−(Boc)3]+計算値3408.4.
TFA/DCM(1:1、19mL)の溶液を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]8[Boc]16(800mg、0.22mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体が溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を繰り返し凍結乾燥させて残存TFAを除去すると、BHALys[Lys]8[TFA]16を灰白色の凍結乾燥物(lyophylate)として(848mg、0.22mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,10H,Ph Calc 10H);6.08(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.18(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.89(m,α−CH,合計16H,Calc 15H);3.18(br,ε−CH2)及び2.94(m,ε−CH2 合計32H,Calc 30H);1.9(m,β,γ,δ−CH2),1.68(m,β,γ,δ−CH2)及び1.4(m,β,γ,δ−CH2 合計99H,Calc 90H).MS(ESI +ve)実測値2106 C103H194N31O15[M+H]+に対する[M+H]+計算値2106.9.
α,ε−(t−Boc)2−(L)−リジンp−ニトロフェノールエステル(1.89g、4.05mmol)のDMF(25mL)溶液を、BHALys[Lys]8[TFA]16(644mg、0.32mmol)及びトリエチルアミン(0.72mL、5.2mmol)のDMF(25mL)溶液に加え、反応物を一晩アルゴン雰囲気下で撹拌したままにした。反応物を氷/水(500mL)に注ぎ、次いでろ過し、回収した固体を一晩真空下で乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリルで完全に洗浄すると、BHALys[Lys]16[Boc]32を灰白色固体として(0.82g、0.22mmol)収率68%で与えた。
1H NMR(CD3OD)δ 7.28(m,9H,Ph Calc 10H);6.2(br s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.53(br,α−CH),4.32(br,α−CH)及び4.05(br,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.18(br,ε−CH2)及び3.04(m,ε−CH2 合計67H,Calc 62H);1.9−1.5(br,β,γ,δ−CH2)及び1.47(br s,tBu) β,γ,δ−CH2及びtBu 474Hの合計 Calc,474H.MS(ESI+ve)実測値6963 C339H610N63O87[M+H−(Boc)4]+に対する[M+H−(Boc)4]+計算値6960.9;6862 C334H604N63O85[M+H−(Boc)5]+に対する[M+H−(Boc)5]+計算値6860.8.
TFA/DCMの溶液(1:1、19mL)を、DCM(25mL)中のBHALys[Lys]16[Boc]32(800mg、0.11mmol)の撹拌されている懸濁液にゆっくりと加えた。固体は溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存TFAを、残渣の凍結乾燥を繰り返して除くと、BHALys[Lys]16[TFA]32を灰白色の凍結乾燥物として(847mg、0.11mmol)収率100%で与えた。1H NMR(D2O)δ 7.3(br m,11H,Ph Calc 10H);6.06(s,1H,CH−Ph2 Calc 1H);4.3(m,α−CH),4.19(m,α−CH),4.0(m,α−CH)及び3.88(m,α−CH,合計35H,Calc 31H);3.15(br,ε−CH2)及び2.98(m,ε−CH2 合計69H,Calc 62H);1.88(m,β,γ,δ−CH2),1.7(m,β,γ,δ−CH2)及び1.42(m,β,γ,δ−CH2 合計215H,Calc 186H).MS(ESI+ve)実測値4158 C199H386N63O31[M+H]+に対する[M+H]+計算値4157.6
DIPEA(0.37mL、2.10mmol)を、DMF(20mL)中のNHS−PEG2100(例えば、
DMF(20mL)中のBHALys[Lys]16[TFA]32(0.19g、24μmol)の撹拌されている混合物にDIPEA(0.86mL、4.86mmol)を加えた。次いで、この混合物を、DMF(20mL)中のPyBOP(0.62g、1.20mmol)とLys(BOC)(PEG2100)(2.94g、1.20mmol)の室温の撹拌されている混合物に滴加した。反応混合物を一晩撹拌したままにし、次いで水(200mL)で希釈した。水性混合物をセントラメイトろ過(5kメンブレン、20L水)に付した。保持液を凍結乾燥させると、1.27g(73%)の所望のデンドリマーを与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1% TFA)Rf(min)=8.52.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.10−2.10(m,Lys CH2(β,χ,δ)及びBOC,666H),3.02−3.36(m,Lys CH2(ε),110H),3.40(s,PEG−OMe,98H),3.40−4.20(m,PEG−OCH2,5750H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.50(m,Lys,CH 内部 32H),7.20−7.54(m,BHA,8H).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
1.27g(17.4μmol)のBHALys[Lys]32[α−BOC]32[ε−PEG2100]32を、TFA/DCM(1:1、20mL)中で室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、次いで残渣を水(30mL)に吸収させた。次いで、混合物を濃縮した。このプロセスをさらに2回繰り返してから、凍結乾燥させると、1.35g(106%)の所望の生成物を、粘性のある無色油として与えた。HPLC(C8 XBridge,3x100mm,勾配:5% ACN(0−1min),5−80% ACN/H2O)(1−7min),80% ACN(7−12min),80−5% ACN(12−13min),5% ACN(13−15min),214nm,0.1%TFA)Rf(min)=8.51.1H−nmr(300MHz,D2O)δ(ppm):1.22−2.08(Lys CH2((β,χ,δ),378H),3.00−3.26(Lys CH2(ε),129H),3.40(PEG−OMe,96H),3.45−4.18(PEG−OCH2,5610H+Lys CH 表面,32H),4.20−4.46(Lys,CH 内部,33H),7.24−7.48(8H,BHA).1H NMRはおよそ29個のPEGを示す。
表1は、わずかに異なるPEG長さを有する種々のバッチのBHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG〜2000]32#を、以下の化合物1及び2の合成に使用したことを表す。デンドリマー上のPEG鎖の実際の数をプロトンNMRによっても計算する。
備考:32†は、MIDA−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているMIDA−化合物A基の実際の平均数は、19F NMRにより実験的に決定した(実施例2参照)。32‡は、PEG2100による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した。
化合物A(28.00g、2.96×10−2mol)及び4−メチルモルホリン−2,6−ジオン(7.24g、5.33×10−2mol、1.80当量)を、N2の雰囲気下で、内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを有する三ツ口反応容器に入れた。DCM(250mL、9体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を0℃に冷却した。DCM(50mL、1.8体積)中のTEA(6.25mL、4.44×10−2mol、1.5当量)を、温度を0℃に保ちながら10分かけて滴加した。進行中反応管理(Reaction in process controls)を1時間に1回実施した。反応は、化合物Aがピーク面積で10%未満である場合に完了であるとみなした(典型的には添加終了の後4.5時間)。反応混合物をDCM(1.40L、50体積)で希釈し、1.6M Na2CO3水溶液(1.60L、50体積)で2回洗浄した。有機層をMgSO4(90g、5%w/V)で乾燥させ、焼結ガラス漏斗に通して濾過し、DCM(100mL、5体積)で洗浄すると、真空中の濃縮(0.2バール、30℃)の後で灰白色固体を与えた(33.07g、収率95%、HPLCにより90.6%)。
調製の小規模方法
DMF(225mL、16.5体積)を、BHALys[Lys]32[α−NH2TFA]32[ε−PEG2100]29(13.49g、1.72×10−4mol、実施例4のバッチ6)及び化合物A−MIDA(8.50g、6.87×10−3mol、40.2当量)に、N2の雰囲気下で加えた。NMM(3.60mL、3.30×10−2mol、192当量)を導入し、反応混合物を30〜35℃に温めて溶解を促進した(およそ5分)。次いで、混合物を20℃に冷却し、PyBOP(4.13g、7.56×10−3mol、44当量)を二等分して導入した。工程内管理モニタリングは2時間後に反応完了を明らかにした。反応混合物をACN(225mL、16.5体積)で希釈し、焼結漏斗により濾過し、25PSIの膜差圧(TMP)及び44L/m2/時(LMH)を維持しながら、16(一定)透析容量(diavolumes)(200mL、ACN)の限外濾過(Merck Millipore Pellicon 3、0.11m2カセット、10kDa)に付した。減圧下で濃縮し(40℃、0.2バール;60分)、周囲温度でさらに16時間乾燥させると、23.5gの精製された物質を薄橙色のシロップとして与えた。シロップをTHF(235mL、10体積)に35〜40℃(10分)で溶解させ、47mm、0.45−ミクロンPTFEメンブラン(Merck−Millippore Omnipore)で濾過した。濾液を元の体積の半分(100mL、4.3体積)に濃縮し、周囲温度に戻して等圧滴下ロートに入れた。
備考:32†は、TDA−化合物Aによる置換に利用可能なデンドリマー上のα−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているTDA−化合物A基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した(実施例2参照)。32‡は、PEG2100,2200による置換に利用可能なデンドリマー上のε−アミノ基の理論数に関連する。BHALys[Lys]32に結合しているPEG2100,2200基の実際の平均数は、1H NMRにより実験的に決定した。
化合物A(25.50g、2.70×10−2mol)及びTDA(4.81g、3.64×10−2mol、1.35当量)を、N2雰囲気下で内部温度プローブ及び等圧滴下ロートを備えた三ツ口反応容器に入れた。DCM(255mL、10体積)を導入し、続いて得られた懸濁液を−10℃に冷却した。DCM中の0.29M TEA(100mL、3.77×10−2mol、1.4当量)を、温度を−10℃に維持しながら、40分かけて導入した。進行中反応管理(Reaction in−process controls)(IPC)を1時間に1回測定した。化合物AがHPLCにより10%未満の面積になると(典型的には、添加終了の4.5時間後)、反応が完了したとみなした。反応混合物をDCM(1.66L、65体積)で希釈し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)溶液(1.02L、40体積)で3回洗浄した。合わせた有機抽出物をMgSO4(100g、5%w/v)で乾燥させると、薄黄色固体を、真空中で(0.2バール、25℃)一晩濃縮した後に与えた(典型的には24.5g、収率85%、HPLCにより86.83%)。
調製の小規模方法
上記で調製したデンドリマーの化合物Aの薬物ローディングを、NMRにより決定した。
有効性試験に使用した製剤を下記の通り調製した:
30%w/v HP−β−CDビヒクルを調製した。3gのHP−β−CD(Roquette Kleptose、非経口グレード)を10mLメスフラスコに量り入れ、8mLのWFIを加えて、撹拌(又は超音波処理)して溶解させた。溶解すると、体積をWFIにより10mLにした。
(1)ビヒクル対照群;
(2)化合物2処置群(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg化合物2、i.v.5週間週に1回);
(3)化合物1処置群(50mg/kg、化合物A当量、185mg/kg化合物1、i.v.5週間週に1回;
(4)リツキシマブ群(10mg/kg腹腔内5週間週に1回);
(5)化合物2(10mg/kg化合物A当量、39mg/kg化合物2)とリツキシマブ;
(6)化合物2(30mg/kg化合物A当量、117mg/kg化合物2)とリツキシマブ;
(7)化合物2(50mg/kg化合物A当量、195mg/kg化合物2)とリツキシマブ。
(8)化合物1(10mg/kg化合物A当量、37mg/kg化合物1)とリツキシマブ;
(9)化合物1(30mg/kg化合物A当量、111mg/kg化合物1)とリツキシマブ;
(10)化合物1(50mg/kg化合物A当量、185mg/kg化合物1)とリツキシマブ;
腫瘍サイズを週に2回測定し、腫瘍体積=(A×B2)/2(式中、A及びBは、それぞれ、腫瘍の長さ及び幅(mm)である)として計算した。
化合物2及びAZD2014(ビスツセルチブ、以下に示されるmTOR阻害剤)は、NCI−H1048担癌マウスにおいて単剤及び組み合わせ抗腫瘍活性を誘導した(図9)。103mg/kg(30mg/kg化合物Aに等しい)での化合物2の週に1回(qw)の静脈内投与は、76%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。15mg/kgでのmTOR阻害剤AZD2014の1日1回(qd)の投与は、84%TGIの有意な抗腫瘍活性をもたらした(p<0.05)。化合物1とAZD2014の組み合わせは、91%腫瘍退縮をもたらした(単剤活性に対してp<0.05)。
5×106のOCI−Ly10腫瘍細胞を、50%マトリゲルを含む0.1mLの体積で、C.B.−17 SCID雌性マウスの右脇腹に皮下注射した。化合物1を、5%グルコースにより1対10に希釈され1%w/vコリフォールHS15を含むクエン酸/リン酸緩衝液pH5.0中に製剤し、週に1回の静脈内(iv)投与として、5mL/kgの体積で、103mg/kg(30mg/kg API)の投与量で投与した。アカラブルチニブを、0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース/0.2%Tween80中に製剤し、1日2回(bid)経口(po)投与として、10mL/kgの体積で、12.5mg/kgの投与量で投与した。腫瘍体積(カリパスにより測定)、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の継続期間の間、週に2回記録した。腫瘍体積を、式:長さ(mm)×幅(mm)2×0.52を使用して計算した。有効性試験のために、処置開始からの成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、腫瘍サイズがおよそ166mm3に達すると開始した。
化合物1及び2は、水の存在下で加水分解して活性部分を放出するので、代わりの溶媒を使用し、凍結乾燥物の製造の間の温度及び時間を制御することにより、水分曝露及び加水分解の速度を最低限にする手段をとらなければならない。例えば、アセトン、酢酸(氷)、アセトニトリル、tert−ブチルアルコール、エタノール、n−プロパノール、n−ブタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、炭酸ジメチル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、1−ペンタノール、酢酸メチル、メタノール、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、及び氷酢酸を含む数種の非水性溶媒を凍結乾燥に使用するために紙上で検討した。
1.2時間かけて−40℃に冷却する
2.−40℃で30分間維持する
3.300ミリトルで−40℃で1440分間(1日)真空にする
4.棚を1日かけて徐々に−35℃にする
5.100ミリトルに減圧しながら1日かけて20℃に加熱する
6.20℃で100ミリトルで2時間維持する。
7.Nzブリード(bleed)を使用して周囲に戻し、凍結乾燥機内でバイアルを閉める
8.取り出し、密封し、フリーザー中で保存する。
化合物1のみをさらなる製品開発のために先に進めた。試験の範囲には、化合物1を含むバルク溶液の製剤、極めて重要なプロセスパラメーターの制御、材料適合性、及び凍結乾燥が含まれる。バッチあたりおよそ160バイアル/1.77kgの3種のフルスケールの研究室バッチを製造した。化合物1を、50mg/mLの氷酢酸溶液として製剤し、凍結乾燥のために10.0mLの名目目標体積(nominal target volume)で50mLタイプI透明ガラスバイアルに充填して、他の賦形剤を全く含まず500mgの化合物1を50mLバイアル中に収容する医薬品を製造した。
表7は、試験に使用した材料を列記するものである。材料は全て、その割り当てられた(assigned)消費期限内であった。
表8に列記した装置を、開発から本格的技術的バッチ(technical batches)までの試験に使用した。秤量、混合、及び配合は、窒素置換したアイソレーター中で実施して、雰囲気中の水分を減少させ、化合物1からの化合物Aの加水分解を防いだ。配合容器を18℃±1℃に制御して、配合の間の酢酸中での化合物1からの化合物Aの加水分解を最小限にした。この温度は、酢酸が凍結するリスクのためあまりに低くは設定できなかった。濾過及び充填は、研究室の作業台上で、周囲温度で実施した。
バイアルを手で洗浄し、蒸留水ですすぎ、130℃のオーブンで6時間乾燥させた。これらを、充填に付す前に周囲温度で平衡化させた。ストッパー及びシールを、さらに処理せずそのまま使用した(表9)。
化合物1を含む製剤を、表10中のマスター処方(master formula)に従って、氷酢酸中に50mg/mL濃度で配合した。
化合物1の最終重量を、分析証明書(CoA)の純度(98.9%)に対して補正した。補正された重量を下記の通り計算する:
(a)バッチに要求される化合物1重量を、表10中のマスター処方に従って計算する
(b)100mL溶液には、化合物1重量=100mL(4.75/100)=4.75g
(c)純度に関して補正する、化合物1重量=4.75÷(98.9/100)=4.8028g。
(a)全装置(天秤、容器、ミキサー)をアイソレーター内部に配置した。窒素タンクから出たシリコーンチューブをアイソレーター入口に接続した。窒素バルブを開け、レギュレーターを調整して、窒素流量をおよそ200SCFH(毎時標準立方フィート)に維持した。
(b)アイソレーターを、純窒素ガスで10分間以上、好ましくは少なくとも30分間パージし、窒素の定常流を配合期間の間維持した。
(c)ガラスジャケット付き配合容器及びミキサーを構成し、容器についているチラーユニットに接続した。
(d)チラー温度を18℃に設定し、フィラーは続行前に18℃に達した。
(a)バッチ重量(weight quantity)の90%の無水氷酢酸をガラス容器に分注した。
(b)200〜300rpmのゆっくりした混合を始めた。
(c)酢酸溶液を18℃の温度に冷却し、溶液をその温度で最低5分間保った。
(d)補正済みの予め秤量した量の化合物1を、連続的に混合しながら容器に分注した。この点を時間ゼロと設定し、放出された遊離の化合物Aの発生を最小限にする(miminize)ために、化合物1の酢酸への添加から凍結乾燥機内へのトレイの配置までのバッチの総目標時間は最大で7時間であった。
(e)混合速度を必要に応じて増加させて、化合物1の完全な溶解を達成した。
(f)氷酢酸をバッチ重量まで加えて、溶液をさらに10分間混合した。
(g)この段階で、時間ゼロ試料(2×10mL)を、外観、密度、重量オスモル濃度、アッセイ、及び不純物試験の分析用に取った。上述のHPLC法に従って、試料を、ジメチルアセチアミド(dimethylacetiamide)(DMA)で1mg/mL濃度に希釈した。全試料に栓をして、−20℃で保存した。
(a)溶液を、調製後直ちに濾過した。
(b)内径0.25インチケイ素チューブを、容器から、直列に接続された2つのミリパック20フィルターに接続した。ケイ素チューブを、蠕動ポンプヘッドを通して送り、チューブ出口を(TK8)ホールディングバッグ又はガラスパイレックスボトルに接続した。
(c)化合物1を含む溶液を、最初の10〜20mLの体積を廃棄しながら、ゆっくりとポンプ濾過して、受け容器に入れた。
(d)濾過後の試料をアッセイ及び不純物試験用に取った。上述のHPLC法に従って、試料を、ジメチルアセトアミド(DMA)で1mg/mL濃度に希釈した。試料に栓をして、−20℃で保存した。
(a)生成物充填精度は、蠕動ポンプを使用して周囲温度で測定した。
(b)溶液密度を周囲温度で測定し、充填重量を、名目10mL/バイアルに基づいて設定した。
(c)バイアルを目標充填重量で充填した。各バイアルにある程度栓をして、トレイが満たされると直ちに凍結乾燥機に積み込んだ。
(d)2つの10mL試料バイアルを充填の最後にアッセイ及び不純物用に取った。試料を直ちにDMA(1mg/mL)によりクエンチし(quenced)、−20℃で保存した。
表11の最終凍結乾燥プロセスは、3つの技術的バッチに適用された。生成物バイアルを5℃の棚温度で積み込んだ。凍結は、0.2℃/分の緩徐なランプレートで実施した。凍結した酢酸を、100ミリトル真空圧力での一次乾燥の間、30時間にわたる−30℃から−20℃へのランプを利用し、次いで−20℃で55時間固定して昇華させた。残留溶媒を、12時間の二次乾燥の間25℃及び20ミリトル減圧の脱着により除去した。全バイアルを窒素でバックフィルしてから、700トルの真空圧力で栓をして、−20℃の推奨保存温度で保存した。バックフィル圧力(700トル)を大気圧レベル(760トル)近くに維持して、栓をしたバイアルの容器密閉完全性(integrety)を確実にするためにバイアル内部のわずかな真空圧力を維持した。表11中のバックフィル前の真空圧力設定(20ミリトル)は、バックフィルプロセスの開始前の運転中の真空圧力を指し、20ミリトルの二次乾燥真空圧力に対応する。
技術的バッチ1
酢酸及び化合物1を含む総バッチサイズは1.770kgであった。18℃での5時間保持を実施してから、溶液を濾過し、充填し、凍結乾燥器に積み込んで、GMPバッチサイズ(およそ23kg)の予測される処理時間を模倣した。化合物1の酢酸への添加の始めからの総処理時間は6時間38分であった。化合物1は12分以内に完全に(competely)溶解した。凍結乾燥ケーキ(lyo cake)外観は、滑らかで、密で、灰白色であった。表12〜17は、技術的バッチ1の特性化を与える。
化合物1及び酢酸の1.681L(1.77kg)バッチを、技術的バッチ1に関して上記で概説されたのと同じプロセス及びタイミングを利用して、配合し、濾過し、充填し、凍結乾燥させた。化合物1の分注から凍結乾燥の開始までの総処理時間は6時間53分であった。化合物1の溶解を完了する時間は15分以内であった。バッチの目標充填量は10.3mL/バイアル(10.85g/バイアル、密度1.0531)であった。凍結乾燥ケーキ外観は、滑らかで、密で、灰白色であり、技術的バッチ1の外観及び詳細と一致した。表18は、技術的バッチ2にみられた不純物をまとめたものである。
化合物1及び酢酸の1.681L(1.77kg)バッチサイズを、技術的バッチ1及び2に関して上記で概説されたのと同じプロセス及びタイミングを利用して、配合し、濾過し(filetered)、充填し、凍結乾燥させた。化合物1の分注から凍結乾燥の開始までの総処理時間は6時間47分であった。化合物1の溶解を完了する時間は15分以内であった。バッチの目標充填量は10.3mL/バイアル(10.85g/バイアル、密度1.0531g/mL)であった。結果は、総不純物が0.5%未満であり全試料のアッセイに関して100%近くであった。技術的バッチ3の凍結乾燥ケーキ外観は、滑らかで、密で、灰白色のケーキであり、技術的バッチ1及び2の外観と一致した。表19は、技術的バッチ3の不純物をまとめたものである。
Claims (63)
- 式(I)の凍結乾燥されたデンドリマー
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
bは2であり;
BUはビルディングユニットであり;
BUxは、x世代のビルディングユニットであり、ここで、式(I)の前記デンドリマーのx世代のビルディングユニットの総数は2(x)に等しく、式(I)の前記デンドリマー中のBUの総数は(2x−1)bに等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
+は、BUのカルボニル部分への共有結合又はW若しくはZへの共有結合を示し;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMはPEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
Aは、−N(CH3)又は−S−であり;
但し、(c+d)≦(2x)b且つdが≧1であることを条件とし;且つ
但し、(c+d)<(2x)bである場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは[(2(x))b]−(c+d)である))。 - 式(II)の凍結乾燥されたデンドリマー:
bは2であり;
Coreは
*は、(BU1)のカルボニル部分への共有結合を示し;
BUはビルディングユニットであり、BUの数は62に等しく;ここで、BUは以下の構造を有し:
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、又は−S−であり;
但し、(c+d)が≦64であり、且つdが≧1であることを条件とし;且つ
(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とする(式中、eは64−(c+d)である))。 - 式(III)の凍結乾燥されたデンドリマー:
D−CoreD(III)
又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物(式中
Coreは
Dは
APは、別のビルディングユニットへの結合点であり;
Wは、独立に、(PM)c又は(H)eであり;
Zは、独立に、(L−AA)d又は(H)eであり;
PMは、PEG1800〜2400であり;
L−AAは、活性薬剤に共有結合しているリンカーであり;ここで、L−AAは、式:
式中
Aは、−N(CH3)、−O−、−S−、又は−CH2−であり;
但し、(c+d)<64である場合、あらゆる残りのW及びZ基が(H)eであることを条件とし(式中、eは64−(c+d)である);且つdが≧1であることを条件とする)。 - Aが−O−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- Aが−S−である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約2000〜約2200Daの平均分子量を有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約2150Daの平均分子量を有する、請求項6に記載の医薬組成物。
- cが25〜約32の整数である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- cが29〜32の整数である、請求項8に記載の医薬組成物。
- cが29又は30である、請求項9に記載の医薬組成物。
- dが25〜32の整数である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- dが29〜32の整数である、請求項11に記載の医薬組成物。
- dが32である、請求項12に記載の医薬組成物。
- (c+d)が50〜64の整数に等しい、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (c+d)が58〜64の整数に等しい、請求項14に記載の医薬組成物。
- eが0〜14の整数である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- eが0〜6の整数である、請求項16に記載の医薬組成物。
- Aが−S−である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
- Aが−N(CH3)である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
- PEG1800〜2400とL−AAの和が50〜64の整数である、請求項21〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- PEG1800〜2400とL−AAの和が58〜64の整数である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 25〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項21〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 29〜32個のPEG1800〜2400を有する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 25〜32個のL−AAを有する、請求項21〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 29〜32個のL−AAを有する、請求項29に記載の医薬組成物。
- 0〜14個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項21〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0〜6個の水素を前記Q位及び/又はY位に有する、請求項31に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約2000〜2200Daの平均分子量を有する、請求項21〜32のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約1.00〜1.10のPDIを有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PEGが約1.05のPDIを有する、請求項34に記載の医薬組成物。
- 約90〜120kDaの分子量を有する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約103〜107kDaの分子量を有する、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが約4.0〜約6.0である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHが約4.8〜約5.6である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 既知純度の標準品に対してアッセイされた場合、約90〜110%の式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)のデンドリマーを含む、請求項1〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の純度が、SEC−UVにより測定して85%以上である、請求項1〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約3%w/w未満の総不純物を含む、請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1.0%w/w以下の遊離の化合物Aを含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 0.5%w/w以下の単一の詳細不明の不純物を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 1.2%w/w以下の総遊離不純物を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 1.5%w/w以下の酢酸を含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- DLSにより測定された約15〜約25d.nmの平均粒径を有する、請求項1〜47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- DLSにより測定された約0.20〜約0.30のPDIを有する、請求項1〜48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、50mL容器あたり約6000以下の約10μm以上の微粒子を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、50mL容器あたり約600以下の約25μm以上の微粒子を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の重量オスモル濃度が、薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒中での再構成時に、約200〜約400mOsmol/kgである、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.06EU/mg以下を含む、請求項1〜52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の化合物を氷酢酸に溶解させて溶液を形成する工程、前記溶液を凍結乾燥させる工程、及び減圧下で前記酢酸を昇華させる工程を含む方法により調製される、式(I)、(II)、(III)、(IV)、又は(V)の凍結乾燥された化合物を含む医薬組成物。
- 5%以下の酢酸を含む、請求項1〜54のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸が約200ppm未満の水を含む、請求項55に記載の医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項1〜56のいずれか一項に記載の医薬組成物又はその薬学的に許容できる塩及び薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒を静脈内投与することを含む方法。
- 癌の治療における、請求項1〜56のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 癌を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1〜56のいずれか一項に記載の凍結乾燥された医薬組成物を含む1つ以上の容器及び使用説明書を含むキット・オブ・パーツ。
- 薬学的に許容できる希釈剤又は溶媒の1つ以上の容器をさらに含む、請求項60に記載のキット。
- 前記希釈剤又は溶媒がクエン酸緩衝溶液を含む、請求項59に記載のキット。
- 前記希釈剤又は溶媒が酢酸緩衝溶液を含む、請求項59に記載のキット。
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Citations (4)
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2015035446A1 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Starpharma Pty Ltd | Macromolecules of dendrimer-platinum conjugates |
WO2018154004A1 (en) * | 2017-02-22 | 2018-08-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic dendrimers |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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MOLECULAR PHARMACEUTICS, vol. 9, JPN6023033392, 2012, pages 422 - 432, ISSN: 0005130213 * |
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