JP2000136132A - 癌転移抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 癌転移抑制活性が高く、副作用の軽減された
癌転移抑制剤を提供する。 【解決手段】 癌転移抑制剤の有効成分として、Ｌ−ア
スコルビン酸テトラ脂肪酸エステルを用いる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はＬ−アスコルビン酸
の活性安定型誘導体であるＬ−アスコルビン酸テトラ脂
肪酸エステルを有効成分とする癌転移抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より多くの癌転移抑制剤が発明され
たが（特開昭５４−４４０１１号、特開平２−３０８７
９９号、特開平３−３１２１４号、特開平３−５６４１
７号、特開平４−７７４３５号、特開平４−３１２５３
１号、特開平６−７２８７１号、特開平６−１０７６９
３号、特開平６−１１６１８４号、特開平６−１０７５
４８号、特開平６−８７８４７号）、副作用が強くまた
十分な転移抑制作用が発揮できないという問題があっ
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、癌転
移抑制活性が高く、副作用の軽減された癌転移抑制剤を
提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、脂溶性Ｌ
−アスコルビン酸誘導体類の中で安定性が高く、細胞吸
収性も良好な誘導体を模索検討した結果、活性安定型の
Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステルに極めて高い
癌転移抑制効果があり、また、副作用が極めて少ないこ
とを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、Ｌ−アスコルビン酸テ
トラ脂肪酸エステルを有効成分とする癌転移抑制剤に関
する。以下、本発明を詳しく説明する。

【０００６】

【発明の実施の形態】本発明の有効成分であるＬ−アス
コルビン酸テトラ脂肪酸エステルは、Ｌ−アスコルビン
酸と脂肪酸とのテトラエステルであり、その脂肪酸とし
ては、分岐鎖のアルキル基又はアルケニル基、直鎖のア
ルケニル基を有するものが挙げられる。また、２−ヘキ
シルデカン酸（イソパルミチン酸）、ウンデシレン酸、
パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン
酸から選択される脂肪酸とＬ−アスコルビン酸とのテト
ラエステルも好ましい。これらは、一種以上を併用でき
る。

【０００７】これらＬ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エ
ステルは物質としては既に公知であり化粧品原料等の用
途も知られている（特開平６−２４７９５６号）。

【０００８】Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル
はＬ−アスコルビン酸に比較し安定性が高く、油に溶け
やすく、細胞毒性が低く生体適合性が高いので本発明に
使用するのにより適している。

【０００９】本発明の癌転移抑制剤は低毒性であり、ヒ
トを含む哺乳動物に経口的又は非経口的に投与すること
ができる。

【００１０】本発明の癌転移抑制剤の剤型は、特に限定
されず経口投与剤としては散剤、錠剤、カプセル剤、粉
剤、錠剤等の固形製剤あるいはシロップ剤等の液状製剤
とすることができる。また、非経口投与剤として外用
剤、軟膏、貼布剤、注射剤とすることができる。

【００１１】本発明の癌転移抑制剤は、通常、有効成分
を薬理学的に許容される製造助剤と混合してなる医薬組
成物として経口又は非経口的に用いられる。

【００１２】また、有効成分を別途、所望により製剤学
的に許容され得る希釈剤、賦形剤等を用い、製剤化し、
用事希釈剤等を用いて一剤として投与することもでき
る。

【００１３】本発明の製剤が溶液である場合は、水溶性
剤（例えば、蒸留水等）、水溶性製剤（例えば、生理的
食塩水、リンゲル液等）、油性溶剤（例えば、ゴマ油、
トウモロコシ油、オリーブ油等）等の溶剤を用いて、常
套手段により調製することもできる。

【００１４】所望により薬理学的、製剤学的に許容され
得る添加剤（例えば、希釈剤、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、着色剤、安定剤、増量剤、湿潤化剤、界面活性剤、
滑沢剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、矯臭剤、香料、保存
剤、溶解補助剤、溶剤、被覆剤、糖衣剤等）を混合又は
これらを用いて製剤化したものを使用することもでき
る。

【００１５】本発明の癌転移抑制剤の調製に用いられる
希釈剤は、製薬上許容しうるものであるが、本発明化合
物以外の素材を意味し、固体、半固体、液体あるいは摂
取しうるカプセルであってもよく、種々のものが挙げら
れる。

【００１６】例えば本発明によって得られる癌転移抑制
剤は、既知のいかなる方法で製造してもよく、例えば活
性成分を希釈剤と混合して、例えば顆粒とし、次いでそ
の組成物を成形して、例えば錠剤とすることもできる。

【００１７】非経口投与剤は無菌とすべきであり、また
必要により、血液と等張とすべきである。非経口的投与
としては、注射（例えば、筋肉静脈注射点滴を含む）、
経肛門（坐剤）による投与を包含する。

【００１８】Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル
はそれ自体癌転移抑制剤となりうるので、製剤もしくは
組成物中に一般に０．００１〜１００重量％含まれる。

【００１９】経口投与のための組成物としては更に、錠
剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤、噴霧剤等が挙げられる。

【００２０】非経口投与のためには、例えば注射剤、坐
薬、貼布剤、外用剤等とすることができ、注射剤として
は例えば、静脈注射剤、皮下注射剤、筋肉内注射剤、点
滴注射剤等として用いられる。注射剤は通常適当なアン
プルに充填され提供される。剤型としては例えば、直腸
坐薬、膣坐薬等が挙げられ、外用剤としては例えば軟
膏、経鼻投与剤、経皮製剤等が挙げられる。例えば外用
剤とするには、公知の方法に従い、固状、半固状又は液
状の外用剤とすることができる。また、例えば、上記液
状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油
性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性又
は油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、
これらは何れも、ｐＨ調整剤（例、炭酸、リン酸、クエ
ン酸、塩酸、水酸化ナトリウム等）、防腐剤（例、パラ
オキシ安息香酸エステル類等）等を加えてもよい。坐剤
とするには、公知の方法に従い、油性又は水性の固状、
半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。

【００２１】本発明の癌転移抑制剤の投与量は症状、年
齢、性別、体重、剤型、投与形態により異なるが、経口
的投与、坐剤投与、外用剤等の場合、Ｌ−アスコルビン
酸テトラ脂肪酸エステルの量として、通常成人１日当た
り、体重１ｋｇ当たり０．００１〜８５００ｍｇ、好ま
しくは１〜１００ｍｇの範囲、また静脈注射、点滴の場
合、通常成人１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０２５
〜２００ｍｇ、好ましくは０．２５〜１００ｍｇを１回
又は数回に分けて投与するのが適当である。

【００２２】本発明の癌転移抑制剤は腫瘍を保持する哺
乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、タヌキ、キツ
ネ、ネコ、家兎、イヌ、ウシ、ウマ、ヤギ、サル、ヒ
ト）の治療に有用であり、これら担癌動物の延命及び癌
転移抑制に著効を有する。

【００２３】なお、本発明の代表化合物であるテトライ
ソパルミチン酸Ｌ−アスコルビルについて、雄、雌それ
ぞれ５匹のラットを用いて急性毒性試験を行ったとこ
ろ、投与後毒性が認められた個体は皆無であった。その
結果、ＬＤ₅₀＞２０００ｍｇ／ｋｇと判断された。

【００２４】本発明の癌転移抑制剤の対象疾患としては
各種悪性及び良性腫瘍、例えば、悪性黒色腫、悪性リン
パ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸
癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳
癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、口唇
癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺
癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血病、
真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱腫、肉
腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器
癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫等が挙げられる。特に本発
明の癌転移抑制剤を病巣部に比較的容易に直接接触させ
ることが可能な悪性黒色腫、消化器癌、肺癌、食道癌、
胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、乳癌、上顎癌、舌癌、
口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、子宮癌、カポジ肉
腫、血管腫、網膜芽腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、
皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫に有用である。

【００２５】通常のアスコルビン酸は生体内に取り込ま
れると生体中、特に消化管中の食物や血液等に含有され
るラジカルにより分解され標的細胞に到達する前に加水
分解され失活するが、本発明の有効成分であるＬ−アス
コルビン酸テトラ脂肪酸エステルは安定であるため失活
しないで体内及び細胞内に吸収される。

【００２６】また、本発明者らの研究によるとＬ−アス
コルビン酸テトラ脂肪酸エステルはＬ−アスコルビン酸
に比較し極めて高い細胞吸収性を示す。これによりアス
コルビン酸では認められない癌転移抑制作用を発揮でき
るものと推定される。

【００２７】本発明のＬ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸
エステルの抗腫瘍作用は特に癌細胞の病巣から血管内皮
への移動性能を抑制し結果的に癌の転移を抑制すること
により癌転移抑制作用を発揮することが本発明者らによ
り明らかにされた。

【００２８】本発明のＬ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸
エステルを投与すると癌細胞は、血管内皮に対する極め
て低い浸潤率を示し、肺や肝への転移も抑制されること
が見い出された。またこの作用は通常のＬ−アスコルビ
ン酸では、見られない作用であり、Ｌ−アスコルビン酸
誘導体独自の作用であることが確認された。

【００２９】

【作用】本発明の癌転移抑制剤の有効成分であるＬ−ア
スコルビン酸テトラ脂肪酸エステルは、アスコルビン酸
の炭素の２、３、５、６位の水酸基にエステル結合した
脂肪酸により、アスコルビン酸の酸化分解を抑制し安定
化する。またＬ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステル
はＬ−アスコルビン酸に比較し極めて高い細胞吸収性を
示し細胞内アスコルビン酸濃度を効率よく高めることが
できるため、アスコルビン酸の抗腫瘍作用を最大限に発
揮できる。Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステルの
抗腫瘍作用は特に腫瘍細胞の血管内皮への浸潤を抑制し
結果的に癌の転移を抑制することにより抗癌作用を発揮
すると考えられる。

【００３０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
これらにより何ら限定されるものではない。

【００３１】実施例１＜皮膚癌転移抑制試験＞ ８〜９週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスを本試験に使用した。
以下のサンプルをＰＢＳ（−）０．２ｍｌにテフロン製
ポッターホモジナイザー又はポリトロン・ソニケーター
で溶解し、マウスの尾静脈又は腹腔へ注射した。 １群；対照（５匹）ＰＢＳ（−）０．２ｍｌ ２群；テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコルビル（Ｌ−
アスコルビン酸−２，３，５，６−テトラ（２−ヘキシ
ルデカン酸）エステル）１５０μｌ／０．２ｍｌＰＢＳ
（−）／匹 静脈注射又は腹腔内注射の後、直ちにＢ１６ｍｅｌａｎ
ｏｍａ細胞をＰＢＳ（−）で懸濁して、５×１０⁴ ｃｅ
ｌｌｓ／匹ずつマウスの尾静脈より注射した。翌日より
５日間連続して毎日１回サンプルを静脈もしくは腹腔内
投与した。その後、１４日間、餌、水を絶やさず飼育
し、衰弱しているマウスがいれば隔離し、死亡したマウ
スについては直ちに解剖して死因が癌か否かを調べ、肺
への転移結節数を確認した。その結果、テトライソパル
ミチン酸Ｌ−アスコルビルの静脈注射又は腹腔内注射に
より、癌転移は各々３５％又は３７％に抑制された（６
５％又は６３％阻害）。

【００３２】実施例２＜皮膚肉腫と皮膚癌の浸潤抑制試
験＞ Matrigel(Colaborative 社製）３１μｇを塗布した浸潤
用チャンバー（多孔膜の小孔８μｍ；Becton Dickinson
社製）にヒト皮膚繊維肉腫ＨＴ１０８０又はマウスメラ
ノーマＢ１６Ｆ１０を２×１０⁵ ｃｅｌｌｓとなるよう
播種し、各々１〜４時間又は１８〜３２時間の後、チャ
ンバーの膜の上側の表面上に接着した細胞を綿棒で拭い
取り、Diff-Quik 蛍光染色液で浸潤細胞を固定、染色し
た。膜をチャンバーから外し、膜の下側表面を上向きに
してスライドガラスに張り付け顕微鏡で浸潤細胞を測定
した。癌細胞には、予め対照の他テトライソパルミチン
酸Ｌ−アスコルビルを０．３及び１μＭ投与した。この
投与濃度では細胞毒性を示さないことを確認してある。
浸潤試験の結果、テトライソパルミチン酸Ｌ−アスコル
ビルの微量（０．３〜１μＭ）投与によって、癌浸潤は
各々４５〜６０％、５０〜６５％に抑制された。

【００３３】

【発明の効果】Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステ
ルを有効成分とする本発明の癌転移抑制剤剤は、癌転移
抑制活性が高く、副作用が少ない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村田 友次 東京都板橋区蓮根３−24−３ 日本サーフ ァクタント工業株式会社内 (72)発明者 木幡 康則 東京都板橋区蓮根３−24−３ 日本サーフ ァクタント工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4C037 LA03 4C086 AA01 AA02 BA18 MA01 MA04 NA05 NA06 ZB26

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステ
   ルを有効成分とする癌転移抑制剤。
2. 【請求項２】 Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステ
   ルが、Ｌ−アスコルビン酸と分岐したアルキル基又はア
   ルケニル基を有する脂肪酸とのテトラエステルである請
   求項１記載の癌転移抑制剤。
3. 【請求項３】 Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステ
   ルが、Ｌ−アスコルビン酸と直鎖アルケニル基を有する
   脂肪酸とのテトラエステルである請求項１記載の癌転移
   抑制剤。
4. 【請求項４】 Ｌ−アスコルビン酸テトラ脂肪酸エステ
   ルが、Ｌ−アスコルビン酸と、２−ヘキシルデカン酸、
   ウンデシレン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノ
   ール酸、リノレン酸から選択される脂肪酸とのテトラエ
   ステルである請求項１記載の癌転移抑制剤。
5. 【請求項５】 転移抑制されるべき癌が、腫瘍、良性腫
   瘍、悪性腫瘍である請求項１〜４の何れか１項記載の癌
   転移抑制剤。
6. 【請求項６】 転移抑制されるべき癌が、悪性黒色腫、
   悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸
   癌、直腸癌、結腸癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道
   癌、乳癌、肝臓癌、膵臓癌、睾丸腫瘍、上顎癌、舌癌、
   口唇癌、口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前
   立腺癌、甲状腺癌、脳腫瘍、カポジ肉腫、血管腫、白血
   病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨髄腫、膀胱
   腫、肉腫、骨肉腫又は筋肉腫である請求項１〜４の何れ
   か１項記載の癌転移抑制剤。
7. 【請求項７】 転移抑制されるべき癌が、皮膚癌、基底
   細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚転移癌、皮膚黒色腫である
   請求項１〜４の何れか１項記載の癌転移抑制剤。