KR20120090039A - 폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔 - Google Patents

폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔 Download PDF

Info

Publication number
KR20120090039A
KR20120090039A KR1020127005277A KR20127005277A KR20120090039A KR 20120090039 A KR20120090039 A KR 20120090039A KR 1020127005277 A KR1020127005277 A KR 1020127005277A KR 20127005277 A KR20127005277 A KR 20127005277A KR 20120090039 A KR20120090039 A KR 20120090039A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
moiety
hydrogel
biologically active
group
prodrug
Prior art date
Application number
KR1020127005277A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101770844B1 (ko
Inventor
하랄트 라우
울리히 헤르셀
마티아스 크루쉬
더크 페터
토비아스 포크트
Original Assignee
아센디스 파마 에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아센디스 파마 에이에스 filed Critical 아센디스 파마 에이에스
Publication of KR20120090039A publication Critical patent/KR20120090039A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101770844B1 publication Critical patent/KR101770844B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

본 발명은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜을 기반으로 하는 생분해성 수불용성 하이드로겔에 관한 것으로서, 상기 백본 모이어티는 반응성 작용기를 추가로 포함하고, 상기 수불용성 하이드로겔은 분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물로 완전 분해되는 기간과 하이드로겔 중 백본 모이어티의 총량을 기준으로 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물의 첫 10 몰%가 방출되는 기간 간의 비가 1 초과 2 이하인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 상기 하이드로겔과 리간드 또는 연결 기의 접합체, 프로드럭 및 약학 조성물, 및 의약에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔{BIODEGRADABLE POLYETHYLENE GLYCOL BASED WATER-INSOLUBLE HYDROGELS}
본 발명은 폴리에틸렌 글리콜을 기반으로 한 생분해성 수불용성 하이드로겔에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 생분해성 하이드로겔과 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기의 접합체, 본 발명의 생분해성 하이드로겔이 담체인 담체 결합 프로드럭 및 약학 조성물, 및 의약에 있어서 이들의 용도에 관한 것이다.
폴리(에틸렌 글리콜)(PEG) 기반 하이드로겔은 상처 봉합, 조직 공학 및 약물 전달과 같은 약학적 응용에 관심사이다. PEG 기반 하이드로겔은 다량의 물을 흡수할 수 있는 3차원 가교화 분자 네트워크이다. PEG 기반 하이드로겔은 전형적으로 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬을 고비율로 함유한다. PEG 기반 하이드로겔은 업계에 알려져 있다.
비PEG 폴리머를 실질적으로 함유하지 않는 PEG를 기반으로 한 하이드로겔이 WO-A 99/14259호에 개시되었다. 여기에는, 반감기 제어가 입증된 분해성 PEG 기반 하이드로겔이 기술되었다.
생분해성 PEG 기반 하이드로겔은 많은 생체내 용도에 유익하다. 인간에 사용하도록 의도되는 경우에는, 특히 안전성을 이유로, PEG 하이드로겔에 생분해성을 도모하는 것이 매우 바람직하다. 생분해성은 수성 생체내 환경에서 자발적 또는 효소적 가수분해를 겪는 에스테르 결합에 의해 하이드로겔로 도입될 수 있다.
실제 중합 단계를 수행하는데 상이한 타입의 반응이 이용될 수 있으며, 중합 화학의 선택이 매크로머 출발 물질의 구조를 결정한다. 예를 들어, 라디칼 중합이 PEG 기반 수지 제조 및 생체적합성 하이드로겔 생성에 널리 이용되고 있다(참조예: EP-A 0627911). 또한 부가 반응이 PEG 기반 매크로머로부터 하이드로겔의 중합에 적용되고 있다(WO-A 2008/125655호).
다른 한편으로, 에스테르, 카바메이트, 카보네이트 또는 이민 형성의 필요성에 따라 하이드로겔 중합을 위한 축합 또는 라이게이션(ligaton) 타입 반응이 알려졌다. 이들 결합을 이용하여 불안정한 방향족 카바메이트(WO-A 01/47562호) 또는 카보네이트(US-A 2003/0023023), 에스테르 또는 이민(WO-A 99/14259호)으로 하이드로겔에 분해성을 유도할 수 있다.
중합 단계 동안 가수분해적으로 불안정한 결합을 형성하는 것과 대조적으로, 매크로머 출발 물질 중 하나에 가수분해적으로 불안정한 에스테르 결합의 존재로 생분해성이 PEG 기반 하이드로겔에 도모될 수 있다. 이러한 에스테르 함유 매크로머가 사용되는 경우, 하이드로겔 형성을 위해 사용되는 효율적인 반응은 아미드 결합 형성이다. 이에 의해, 활성화 카복실과 아민 작용기 사이에 축합 반응이 일어나 가수분해적으로 안정한 아미드 결합에 의해 3차원 네트워크가 형성됨으로써 하이드로겔이 생성된다. 이어 하이드로겔 네트워크로 도입된 적어도 하나의 출발 물질에 의해 제공되는 에스테르 기의 가수분해를 통해 생분해가 진행될 수 있다.
아미드 결합 형성을 통해 생성된 생분해성 PEG 기반 하이드로겔은 두 상이한 매크로머 출발 물질, 백본 시약으로 적합한 2개 초과의 아미노 작용기를 갖는 매크로머 및 적어도 2개의 활성화 카복실 작용기를 제공하는 보통 가교제 시약으로 불리는 상이한 매크로머로부터 제조될 수 있다. 생분해성 에스테르 결합은 가교제 시약과 같은 매크로머 중 하나에 도입될 수 있다. 이러한 시스템에서, 하이드로겔 분해 속도는 하이드로겔로부터 비분해성 매크로머 모이어티의 방출을 시간에 따라 플롯팅함으로써 기록될 수 있다. 방출된 비분해성 매크로머는 에스테르 함유 분해성 매크로머가 에스테르-가수분해에 의해 분해됨으로써 남는 기에 아미드 결합을 통해 접합될 것으로 판단된다.
자오(Zhao) 및 해리스(Harris) 등에 의한 문헌[J. Pharmaceutical Sciences 87 (1998) 1450-1458]에 PEG 기반 하이드로겔의 분해 속도에 대해 기술되었다. 하이드로겔 형성을 위해, 에스테르 함유, 아민 반응성 PEG 유도체가 제1 매크로머로 사용되었고, 분지형 PEG 아민 또는 단백질이 제2 비분해성 매크로머로 사용되었다. 상기 자오 및 해리스 등에 의한 문헌의 도면 3은 분해성 PEG 기반 하이드로겔로부터 형광 표지된 소혈청 알부민 매크로머의 방출에 대해 상세히 나타내었다. 이 연구에서는, 4암 PEG 테트라아민, 또는 8암 PEG 옥타아민, 또는 인간 혈청 알부민과 함께 표지된 소혈청 알부민이 전구체로 사용되었다. 분해 프로파일이 완충제(pH 7, 37℃에서)에서 시간에 따라 기록되었으며, 분해 말기에 "폭발적 방출(burst)"이 특징이다. 이 폭발상 동안, 비분해성 매크로머의 40%~최대 60%가 매우 짧은 기간, 즉 수 시간내에 방출되는 반면에, 하이드로겔 분해의 선행 지체기는 100 내지 최대 400 시간 동안 지속되었다. 본 조사에서, 초점은 이러한 방식으로 하이드로겔 조작에 맞추어졌기 때문에, "바람직하지 않은 말기 폭발적 방출"을 피할 수 있었다. 상기 저자들은 하이드로겔 형성 동안 겔화 시간을 단축시킴으로써 그들의 성과를 일구었고, 비분해성 매크로머의 거의 0차 방출 프로파일을 이룰 수 있었다.
그러나, 이러한 하이드로겔을 기반으로 한 프로드럭에 의해서는 약물 방출 동안 하이드로겔이 장시간 분절되기 때문에, 상기 하이드로겔의 분해 프로파일은 프로드럭 전달 분야에 불리하다.
따라서, 본 발명의 한 가지 목적은 업계에 기술된 분해성 하이드로겔보다 더욱 편리한 분해 프로파일을 가지는 하이드로겔을 제공하는 것이다.
이같은 목적은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 추가로 포함하는 백본 모이어티(backbone moiety)를 포함한, 폴리에틸렌 글리콜을 기반으로 한 생분해성 수불용성 하이드로겔로 이루어지며, 상기 수불용성 하이드로겔은 분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물로 완전 분해되는 기간과 하이드로겔 중 백본 모이어티의 총량을 기준으로 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물의 첫 10 몰%가 방출되는 기간 간의 비가 1 초과 2 이하, 바람직하게는 1 초과 1.5 이하인 것을 특징으로 한다.
특히 약물 전달 분야에서는 폴리머 담체 물질이 의도하는 치료 효과를 이루는데 필요한 양의 약물을 방출하는데 필요한 것보다 길지 않게 존재하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, PEG 하이드로겔이 담체 결합 프로드럭에 대한 폴리머 담체로 사용되는 경우, 하이드로겔 물질의 붕해가 일어나기 전에 하이드로겔에 그의 약물 로딩을 대폭 감소시키는 것이 바람직하다. 따라서, 분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물로 완전 분해되는 기간이 하이드로겔 중 반응성 작용기의 총량을 기준으로 반응성 작용기의 첫 10 몰%가 방출되는 기간의 최대 2배이거나 또는 그 미만인 상기 언급된 분해 프로파일을 나타내어, 하이드로겔 분해동안 매우 뛰어난 폭발 효과를 나타내는 하이드로겔을 사용하는 것이 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명에 따라서 작용기를 (90% 이상) 가지는 백본 모이어티의 방출이 백본 모이어티의 첫 10%가 방출되는 선행 지체기에 비해 매우 짧은 시간 내에 일어날 수 있도록 반응성 생분해성 PEG 하이드로겔을 조작할 수 있다는 것을 발견하였다.
용어 "하이드로겔"은 다량의 물을 흡수할 수 있는 3차원의 친수성 또는 양쪽 친매성 폴리머 네트워크를 의미한다. 이 네트워크는 호모폴리머 또는 코폴리머로 구성될 수 있으며, 공유 화학 또는 물리적 (이온성, 소수성 상호작용, 엉킴) 가교의 존재로 인해 불용성이다. 가교는 네트워크 구조 및 물리적 무결성을 제공한다. 하이드로겔은 물과 열역학적 상용성을 나타내어 이를 수성 매질에서 팽윤할 수 있게 한다. 네트워크의 사슬은 기공이 존재하고, 이들 기공의 상당 부분이 1 nm~1000 nm의 치수를 가지도록 연결되어 있다.
용어 "가수분해에 의한 분해성", 가수분해에 의해 분해 가능한", "생분해성" 또는 "가수분해에 의해 절단 가능한", "절단성", "자가 절단성", 또는 "자기 절단", "자기 절단성", "가역성", "일시적" 또는 "단기적"은 본 발명내에서 생리학적 조건 (pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에 반감기 범위가 1 시간 내지 3 개월이며 비효소적, 가수분해에 의해 분해 가능하거나 절단 가능한 결합 및 연결에 대한 것으로서, 아코니틸, 아세탈, 아미드, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등을 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
상호연결된 분해성 작용기로서 발명에 따른 하이드로겔에 존재하는 경우, 바람직한 생분해성 결합은 카복실산 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이며, 가장 바람직한 것은 카복실산 에스테르 또는 카보네이트이다.
시험관내 연구를 위해 예를 들어, pH 9, 37℃, 수성 완충제 등의 가속 조건이 실용 목적으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다. pH 만을 변화시킨 (각각 pH 7.4 또는 pH 9) 두 병행 연구를 행함으로써, pH 9에서 추후 실험 수행에 사용될 수 있는 인자를 계산하여 pH 7.4에서 수행된 실험의 등가 반응 속도를 산출할 수 있다.
영구 결합은 반감기가 6 개월 이상으로 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 비효소적, 가수분해적으로 분해가능하며, 예로 아미드를 들 수 있다.
용어 "시약(reagent)"은 본 발명의 생분해성 하이드로겔, 접합체 및 프로드럭으로 이어지는 어셈블리 공정에 사용되는 중간체 또는 출발 시약을 의미한다.
용어 "화학 작용기"은 카복실산 및 활성화 유도체, 아미노, 말레이미드, 티올 및 유도체, 설폰산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산 및 유도체, 포스폰산 및 유도체, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일 및 다른 알파-베타 불포화 마이클(Michael) 수용체, 아릴 플루오라이드 등의 아릴화제, 하이드록실아민, 피리딜 디설파이드 등의 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 옥시란, 및 아지리딘을 나타낸다.
화학 작용기가 다른 화학 작용기에 커플링되는 경우, 생성된 화학 구조를 "결합"이라 한다. 예를 들어, 아민 기와 카복실 기의 반응으로 아미드 결합이 생성된다.
"반응성 작용기"는 과분지형 모이어티에 연결된 백본 모이어티의 화학 작용기이다.
"작용기"는 "반응성 작용기", "상호연결된 분해성 작용기", 또는 "접합 작용기"에 대해서 사용되는 총괄적인 용어이다.
"상호연결된 분해성 작용기"는 한쪽이 백본 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티에 연결되고, 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 생분해성 결합을 포함하는 연결이다. 용어 "상호연결된 분해성 작용기", "상호연결된 생분해성 작용기", "상호연결된 생분해성 작용기" 및 "상호연결된 작용기"는 동의어로 사용된다.
"접합 작용기"는 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기를 백본 모이어티의 과분지형 모이어티에 연결하는 영구 결합을 포함한다.
용어 "차단 기" 또는 "캡핑 기"는 동의어로 사용되며, 반응성 작용기에 비가역적으로(특히 영구) 결합되어 예를 들어 화학 작용기와의 반응이 불가능한 모이어티를 나타낸다.
용어 "보호기" 또는 "보호성 기"는 반응성 작용기에 가역적으로 연결되어 예를 들어 화학 작용기와의 반응이 가능한 모이어티를 나타낸다.
용어 "상호연결 가능한 작용기"는 라디칼 중합 반응에 참여하고 가교제 시약 또는 백본 시약의 일부인 화학 작용기를 나타낸다.
용어 "중합 가능한 작용기"는 라이게이션 타입 중합 반응에 참여하고 가교제 시약 및 백본 시약의 일부인 화학 작용기를 나타낸다.
백본 모이어티는 한쪽 말단이 백본 모이어티에 연결되고, 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티를 포함할 수 있다.
용어 "유도체"는 보호 및/또는 활성 기로 적절히 치환된 화학 작용기 또는 당업자들에게 알려진 상응하는 화학 작용기의 활성화 형태를 나타낸다. 예를 들어, 카복실 기의 활성화 형태는 활성 에스테르, 예컨대 숙신이미딜 에스테르, 벤조트리아질 에스테르, 니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 아자벤조트리아질 에스테르, 아실 할로게나이드, 혼합 또는 대칭 무수물, 아실 이미다졸을 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
용어 "비효소적으로 절단 가능한 링커"는 생리학적 조건 하에 효소적 활성 없이 가수분해에 의해 분해 가능한 링커를 나타낸다.
"비생물학적 활성 링커"는 생물학적 활성 모이어티로부터 유도된 약물(D-H)의 약리 효과를 나타내지 않는 링커를 나타낸다.
용어 "스페이서", "스페이서 기", "스페이서 분자" 및 "스페이서 모이어티"는 상호호환적으로 사용되며 두 모이어티를 연결하기에 적합한 임의의 모이어티, 예컨대 단편이 -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)N(C1-4 알킬)-, -O-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐 또는 나프틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 차단된 C1-50 알킬, C2-5O 알케닐 또는 C2-5O 알키닐을 나타낸다.
용어 "말단", "말미" 또는 "원위 단부"는 분자 또는 모이어티 내 작용기 또는 결합의 위치를 나타내며, 상기 작용기는 화학 작용기일 수 있고, 결합은 분해성 또는 영구 결합일 수 있으며, 두 모이어티 사이의 결합 또는 올리고머 또는 폴리머 사슬 말단에 인접하거나 이 안에 위치하는 것을 특징으로 한다.
용어 "약물", "약물 모이어티", "생물학적 활성 분자", "생물학적 활성 모이어티", "생물학적 활성제" 등은 동의어로 사용되며, 바이러스, 박테리아, 진균, 식물, 동물 및 인간을 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지 않는 생물학적 유기체의 임의의 물리적 또는 생화학적 특성에 영향을 미칠 수 있는 임의의 물질을 의미한다. 특히, 본원에 사용되는 경우 생물학적 활성 분자는 인간 또는 다른 동물에서 질환을 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방하고자 하거나, 또는 인간 또는 동물의 신체적 또는 정신적 건강을 증진시킬 수 있는 임의의 물질을 포함한다. 생물학적 활성 분자의 예로는 펩티드, 단백질, 효소, 소분자 약물(예: 비펩티드성 약물), 염료, 리피드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드, 핵산, 세포, 바이러스, 리포솜, 마이크로입자 및 미셀을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 본 발명에 사용하기에 적합한 부류의 생물학적 활성제는 항생제, 살진균제, 항바이러스제, 항염증제, 항종양제, 심혈관제, 항불안제, 호르몬, 성장 인자, 스테로이드제 등을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다.
문구 "결합 형태" 또는 "모이어티"는 대형 분자의 일부인 하위구조를 나타낸다. 문구 "결합 형태"는 시약, 출발 물질 또는 업계에 알려져 있는 가상 출발 물질의 명명 또는 열거로 모어어티를 간략하게 나타내기 위해 사용되며, 따라서 "결합 형태"는 예를 들어 시약 또는 출발 물질에 존재하는 하나 이상의 수소 라디칼(-H), 또는 하나 이상의 활성화 또는 보호기가 모이어티에 존재하지 않음을 의미한다.
폴리머 모이어티를 포함하는 모든 시약 및 부분은 분자량, 사슬 길이 또는 중합도, 또는 작용기의 수와 관련하여 가변성을 나타내는 것으로 알려진 매크로분자 실체를 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 백본 시약, 백본 모이어티, 가교제 시약 및 가교제 모이어티(crosslinker moiety)를 위해 나타낸 구조는 단지 대표적인 예일 뿐이다.
용어 "수용성"은 여과에 의해 수불용성 분해 산물로부터 분리된 본 발명의 생분해성 하이드로겔의 분해 산물에 적용된다.
시약 또는 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있다. 시약 또는 모이어티가 두 말단기를 가지는 경우, 이는 선형 시약 또는 모이어티로서 언급된다. 시약 또는 모이어티가 2개를 초과하여 말단기를 가지는 경우, 이는 분지형 또는 다작용성 시약 또는 모이어티로서 간주된다.
출발 물질
본 발명의 생분해성 하이드로겔은 라디칼 중합, 이온 중합 또는 라이게이션 반응으로 중합될 수 있다.
본 발명의 생분해성 하이드로겔이 라디칼 또는 이온 중합으로 진행되는 경우, 본 발명의 생분해성 하이드로겔의 적어도 두 출발 물질은 가교화 매크로모노머 또는 가교화 모노머(가교제 시약으로 언급됨) 및 다작용성 매크로모노머(백본 시약으로 언급됨)이다. 가교제 시약은 적어도 두개의 상호연결 가능한 작용기를 가지며, 백본 시약은 중합 단계에 참여하지 않는 것으로 의도되는 적어도 하나의 화학 작용기 및 적어도 하나의 상호연결 가능한 작용기를 갖는다. 추가의 희석제 모노머가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
유용한 상호연결 가능한 작용기는 비닐, 비닐-벤젠, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드 등의 라디칼 중합성 기 및 옥세탄, 아지리딘 및 옥시란 등의 이온 중합성 기를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
또 다른 제조 방법으로, 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 화학 라이게이션 반응으로 생성된다. 이 반응에서, 출발 물질은 축합 또는 부가 반응과 같은 반응을 겪는 상보성 작용기를 가지는 적어도 하나의 매크로분자 출발 물질이다. 일례로, 다수의 중합 가능한 작용기를 포함하는 헤테로다작용성 백본 시약인 단 하나의 매크로분자 출발 물질이 사용된다.
다른 한편으로, 2 이상의 매크로분자 출발 물질인 경우, 이들 출발 물질 중 하나는 적어도 두개의 동일한 중합 가능한 작용기를 가지는 가교제 시약이고, 다른 출발 물질은 다수의 중합 가능한 작용기를 또한 포함하는 호모다작용 또는 헤테로다작용성 백본 시약이다.
가교제 시약 상에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체, 예컨대 비닐설폰 기, 바람직하게는 말단 1차 또는 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체, 예컨대 비닐설폰 기를 포함한다. 백본 시약에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 비닐설폰 기 등의 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 백본 모이어티는 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어(branching core)를 가지는 것이 특징이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면으로, 백본 시약은 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 포함한다. 이러한 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고알콜, 바람직하게는 펜타에리스리톨, 트리펜타에리스리톨, 헥사글리세린, 수크로스, 소르비톨, 프럭토스, 만니톨, 글루코스, 셀룰로스, 아밀로스, 전분, 하이드록시알킬 전분, 폴리비닐알콜, 덱스트란, 히알루로난을 포함할 수 있거나, 또는 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고아민, 예컨대 오르니틴, 디아미노부티르산, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신 또는 올리고라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 분지 코어에서는 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직한 분지 코어는 결합 형태의 펜타에리스리톨, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI, 헥사글리세린, 트리펜타에리스리톨을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분지 코어에서 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직하게는, PEG 기반 폴리머 사슬은 적절히 치환된 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체이다.
용어 "폴리(에틸렌 글리콜) 기반 폴리머 사슬" 또는 "PEG 기반 사슬"은 올리고- 또는 폴리머 분자 사슬을 의미한다.
바람직하게는, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 폴리머 사슬은 분지 코어에 연결되며, 한쪽 말미가 분지 코어에 연결되어 있고 다른 말미는 과분지형 수지상 모이어티에 연결되어 있는 선형 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬이다. PEG 기반 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "폴리(에틸렌 글리콜) 기반 폴리머 사슬"이 가교제 시약과 관련하여 사용되는 경우, 이는 에틸렌 글리콜 부분을 적어도 20 중량% 포함하는 가교제 모이어티 또는 사슬을 의미한다.
백본 시약에 적합한 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 포함하는 바람직한 구조는 예를 들어, 젠켐 테크놀로지(JenKem Technology, USA)의 산물 목록(www.jenkemusa.com(2009년 7월 28일)으로부터 다운로드하여 이용가능)에 상세히 기술되어 있는 멀티암 PEG 유도체, 4ARM-PEG 유도체(펜타에리스리톨 코어), 8ARM-PEG 유도체(헥사글리세린 코어) 및 8ARM-PEG 유도체(트리펜타에리스리톨 코어)이다. 4암 PEG 아민(펜타에리스리톨 코어) 및 4암 PEG 카복실(펜타에리스리톨 코어), 8암 PEG 아민(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 카복실(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 아민(트리펜타에리스리톨 코어) 및 8암 PEG 카복실(트리펜타에리스리톨 코어)이 가장 바람직하다. 백본 시약에서 이러한 멀티암 PEG 유도체에 바람직한 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa이다. 말단 아민 기를 추가로 접합하여 백본 모이어티의 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 제공할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "분지 코어" 및 "코어"는 상호호환적으로 사용된다.
과분지형 수지상 모이어티는 중합 가능한 작용기를 제공한다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 분자량이 0.4 kDa~4 kDa, 더욱 바람직하게는 0.4 kDa~2 kDa 범위이다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 적어도 3개의 분지 및 적어도 4개의 중합 가능한 작용기, 및 최대 63개의 분지 및 64개의 중합 가능한 작용기를 가지며, 적어도 7개의 분지 및 적어도 8개의 중합 가능한 작용기 및 최대 31개의 분지 및 32개의 중합 가능한 작용기를 가지는 것이 바람직하다.
이러한 수지상 모이어티에 대한 예로는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신, 헥사데카라이신, 헵타데카라이신, 옥타데카라이신, 노나데카라이신, 오르니틴 및 디아미노부티르산을 들 수 있다. 바람직한 수지상 모이어티에 대한 예는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 가장 바람직하게는 결합 형태의 트리라이신, 펜타라이신 또는 헵타라이신이다.
가교제 시약은 선형 또는 분지형 분자일 수 있으며, 바람직하게는 선형 분자이다. 가교제 시약이 두 중합 가능한 작용기를 가지는 경우, 이는 "선형 가교제 시약"으로 언급되며; 가교제 시약이 2개 초과의 중합 가능한 작용기를 가지는 경우에는 "분지형 가교제 시약"으로 간주된다.
가교제 시약은 두 중합 가능한 작용기로 종결되며, 생분해성 기를 포함하지 않을 수 있거나, 적어도 하나의 생분해성 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 가교제 시약은 적어도 하나의 생분해성 결합을 포함한다.
일 구체예로, 가교제 시약은 폴리머로 구성된다. 바람직하게는, 가교제 시약의 분자량은 60 Da~5 kDa, 더욱 바람직하게는, 0.5 kDa~4 kDa, 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~4 kDa, 더 더욱 바람직하게는 1 kDa~3 kDa 범위이다.
올리고머 또는 폴리머 가교화 시약 외에, 특히 생분해성 하이드로겔의 형성에 친수성 고분자량 백본 모이어티가 사용되는 경우에는 저분자량 가교화 시약이 사용될 수 있다.
일 구체예로, 가교제 시약은 생분해성 결합에 의해 연결된 모노머를 포함하며, 즉 가교제 시약은 생분해성 결합에 의해 연결된 모노머로부터 형성된다. 이러한 폴리머 가교제 시약은 가교제 시약의 분자량 및 모노머 단위의 분자량에 따라, 최대 100개 또는 그 이상의 생분해성 결합을 가질 수 있다. 이러한 가교제 시약의 예로서 폴리(락트산) 또는 폴리(글리콜산) 기반 폴리머를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 가교제 시약은 바람직하게는 단 하나의 PEG 기반 분자 사슬로 나타내어지는 PEG 기반의 것이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 연결된 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 탄화수소 사슬이며, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 적어도 각 m개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 여기서, m은 3~100, 바람직하게는 10~70 범위의 정수이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 분자량 범위가 0.5 kDa~5 kDa이다.
사용된 용어들을 나타내기 위해 간략화 한 백본 시약의 일례를 도 1에 나타내었다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 네개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 과분지형 수지상 모이어티는 중합 가능한 작용기(작은 백색 원)를 가지며, 선택 부분만을 예시하였는데, 즉 과분지형 수지상 모이어티는 도 1에 나타낸 것보다 많은 반응성 작용기를 포함한다.
도 2는 4개의 예시적인 가교제 시약을 나타낸다. 그의 중합 가능한 작용기(작은 백색 원) 외에, 가교화 시약은 생분해성 결합을 포함하는 하나 이상의 생분해성 결합(백색 화살표)을 포함할 수 있다.
가교제 시약 2A는 생분해성 결합을 포함하지 않는다. 이러한 가교제 시약이 생분해성 하이드로겔 합성에 사용되는 경우, 가교제 시약의 중합 가능한 작용기와 백본 시약의 중합 가능한 작용기의 반응을 통해 생분해성 결합이 형성된다.
가교제 시약 2B는 하나의 생분해성 결합을 포함하며, 가교제 시약 2C는 2개의 생분해성 결합을 포함하고, 가교제 시약 2D는 4개의 생분해성 결합을 포함한다.
중합 가능한 기와 제1 생분해성 결합 사이의 부분은 스페이서로 언급되며, 해당하는 경우 상이한 가교제 모이어티에서 별표로 표시된다.
반응성 생분해성 하이드로겔
본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔은 다작용기화 물질로서, 수팽윤성 3차원 가교화 매트릭스에 반응성 작용기 및 상호연결된 작용기를 포함함을 의미한다.
반응성 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 구성되며, 백본 모이어티는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결될 수 있다.
일 구체예로, 반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티는 직접, 즉 가교제 모이어티 없이 연결될 수 있다. 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔의 두 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 두 과분지형 수지상 모이어티를 연결하는 상호연결된 작용기를 통해 직접 결합될 수 있다. 다른 한편으로, 두 상이한 백본 모이어티의 두 과분지형 수지상 모이어티는 상호연결된 작용 부분에 의해 분리된 두 스페이서 모이어티를 통해 상호연결될 수 있다.
바람직하게는, 반응성 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 구성되며, 백본 모이어티는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결된다.
용어 생분해성 또는 가수분해에 의한 분해성 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기가 1 시간 내지 3 개월인 비효소적으로, 가수분해에 의해 분해 가능한 결합을 의미하며, 아코니틸, 아세탈, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 바람직한 생분해성 결합은 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이고, 가장 바람직한 결합은 에스테르 또는 카보네이트이다.
본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 백본 모이어티와 가교제 모이어티 간 생분해성 결합의 가수분해 속도는 과분지형 모이어티 및 상호연결된 작용기 사이 스페이서 모이어티의 연결된 원자 수 및 타입에 영향을 받거나, 이로 결정된다. 예를 들어, 가교제 PEG 에스테르 형성을 위한 숙신산, 아디프산 또는 글루타르산의 선택으로 반응성 생분해성 하이드로겔의 분해 반감기를 다양화할 수 있다.
각각의 가교제 모이어티는 적어도 두 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 종결된다. 종결 생분해성 결합 외에, 가교제 모이어티는 추가의 생분해성 결합을 함유할 수 있다. 즉, 백본 모이어티에 연결된 가교제 모이어티의 각 말미는 가수분해에 의한 분해성 결합을 포함하고, 추가의 생분해성 결합이 임의로 가교제 모이어티에 존재할 수 있다.
반응성 생분해성 하이드로겔은 하나 이상의 상이한 타입, 바람직하게는 하나의 가교제 모이어티를 포함할 수 있다. 가교제 모이어티는 선형 또는 분지형 분자일 수 있으며, 바람직하게는 선형 분자이다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 가교제 모이어티는 적어도 두 생분해성 결합에 의해 백본 모이어티에 연결된다.
바람직하게는, 가교제 모이어티의 분자량은 60 Da~5 kDa, 더욱 바람직하게는, 0.5 kDa~4 kDa, 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~4 kDa, 더 더욱 바람직하게는 1 kDa~3 kDa 범위이다. 일 구체예로, 가교제 모이어티는 폴리머로 구성된다.
다른 한편으로, 특히, 반응성 생분해성 하이드로겔의 형성에 친수성 고분자량 백본 모이어티가 사용되는 경우, 저분자량 가교제 모이어티가 사용될 수 있다.
일 구체예로, 폴리머 가교제 모이어티를 이루는 모노머는 생분해성 결합으로 연결된다. 이러한 폴리머 가교제 모이어티는 가교제 모이어티의 분자량 및 모노머 단위의 분자량에 따라, 최대 100개 또는 그 이상의 생분해성 결합을 함유할 수 있다. 이러한 가교제 모이어티에 대한 예로는 폴리(글리콜산) 기반 폴리머가 있다. 이러한 폴리(락트산) 또는 폴리(글리콜산) 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, 가교제 모이어티는 바람직하게는 단 하나의 PEG 기반 분자 사슬로 나타내어지는 PEG 기반의 것이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 화학 작용기를 추가로 포함하는 탄화수소 사슬이며, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 적어도 각 m개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 여기서, m은 3~100, 바람직하게는 10~70 범위의 정수이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 분자량 범위가 0.5 kDa~5 kDa이다.
가교제 모이어티 또는 분지 코어에 연결된 PEG 기반 폴리머 사슬과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "PEG 기반"은 적어도 20 중량%의 에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 가교제 모이어티 또는 PEG 기반 폴리머 사슬을 의미한다.
PEG 기반 폴리머 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 가교제 모이어티는 영구 아미드 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 연결된 백본 모이어티에 의해 제공되는 두 알파, 오메가-지방족 디카복실 스페이서에 에스테르 결합을 통해 대칭적으로 연결된 PEG로 구성된다.
스페이서 모이어티의 디카복실산은 3~12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5~8개의 탄소 원자로 이루어지며, 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 알킬 기, 하이드록실 기 또는 아미도 기 또는 치환된 아미노기이다. 지방족 디카복실산의 메틸렌 기에서 하나 이상은 O 또는 NH 또는 알킬 치환된 N에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬은 탄소 원자수 1~6의 선형 또는 분지형 알킬이다.
바람직하게는, 백본 모이어티는 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 가지는 것이 특징이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면으로, 백본 모이어티는 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 포함한다. 이러한 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고알콜, 바람직하게는 펜타에리스리톨, 트리펜타에리스리톨, 헥사글리세린, 수크로스, 소르비톨, 프럭토스, 만니톨, 글루코스, 셀룰로스, 아밀로스, 전분, 하이드록시알킬 전분, 폴리비닐알콜, 덱스트란, 히알루로난을 포함할 수 있거나, 또는 분지 코어는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 데데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카 라이신, 펜타데카라이신 또는 올리고라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민과 같은 결합 형태의 폴리- 또는 올리고아민을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 분지 코어에서는 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직한 분지 코어는 결합 형태의 펜타에리스리톨, 오르니틴, 디아미노부티르산, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI, 헥사글리세린, 트리펜타에리스리톨을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분지 코어에서 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직하게는, PEG 기반 폴리머 사슬은 적절히 치환된 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체이다.
바람직하게는, 분지 코어에 연결된 상기 PEG 기반 폴리머 사슬은 한쪽 말미가 분지 코어에 연결되어 있고 다른 말미는 과분지형 수지상 모이어티에 연결되어 있는 선형 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬이다. PEG 기반 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
백본 모이어티에 적합한 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 포함하는 바람직한 구조는 예를 들어, 젠켐 테크놀로지(JenKem Technology, USA)의 산물 목록(www.jenkemusa.com(2009년 7월 28일)으로부터 다운로드하여 이용가능)에 상세히 기술되어 있는 멀티암 PEG 유도체, 4ARM-PEG 유도체(펜타에리스리톨 코어), 8ARM-PEG 유도체(헥사글리세린 코어) 및 8ARM-PEG 유도체(트리펜타에리스리톨 코어)이다. 4암 PEG 아민(펜타에리스리톨 코어) 및 4암 PEG 카복실(펜타에리스리톨 코어), 8암 PEG 아민(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 카복실(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 아민(트리펜타에리스리톨 코어) 및 8암 PEG 카복실(트리펜타에리스리톨 코어)가 가장 바람직하다. 백본 시약에서 이러한 멀티암 PEG 유도체에 바람직한 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa이다. 상기 언급된 멀티암 분자의 말단 아민 기는 백본 모이어티의 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 추가 제공하기 위해 백본 모이어티에 결합 형태로 존재하는 것으로 이해하여야 한다.
상기 추가의 작용기는 수지상 모이어티에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 분자량이 0.4 kDa~4 kDa, 더욱 바람직하게는 0.4 kDa~2 kDa 범위이다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 적어도 3개의 분지 및 적어도 4개의 반응성 작용기, 및 최대 63개의 분지 및 64개의 반응성 작용기를 가지며, 적어도 7개의 분지 및 적어도 8개의 반응성 작용기 및 최대 31개의 분지 및 32개의 반응성 작용기를 가지는 것이 바람직하다.
이러한 수지상 모이어티에 대한 예는 결합 형태의 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신, 헥사데카라이신, 헵타데카라이신, 옥타데카라이신, 노나데카라이신을 포함한다. 바람직한 수지상 모이어티에 대한 예는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신을 포함하며, 가장 바람직한 것은 결합 형태의 트리라이신, 펜타라이신 또는 헵타라이신이다.
백본 모이어티의 반응성 작용기와 상호연결된 작용기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다.
분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기와 반응성 작용기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
반응성 작용기는 친화성 리간드, 킬레이트기, 이온 교환기, 약물, 프로드럭, 담체 결합 프로드럭, 차단 기, 캡핑 기 등의 직접 또는 간접 결합에 대한 부착점으로 제공될 수 있다.
이상적으로, 반응성 작용기는 반응성 생분해성을 통해 균일하게 분포되며, 반응성 생분해성 하이드로겔의 표면 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 이러한 반응성 작용기의 예로는 다음과 같은 과분지형 수지상 모이어티에 연결된 화학 작용기들이 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다: 카복실산 및 활성화 유도체, 아미노, 말레이미드, 티올 및 유도체, 설폰산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산 및 유도체, 포스폰산 및 유도체, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일 및 다른 알파-베타 불포화 마이클 수용체, 아릴 플루오라이드 등의 아릴화제, 하이드록실아민, 피리딜 디설파이드 등의 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 옥시란, 및 아지리딘. 바람직한 반응성 작용기는 티올, 말레이미드, 아미노, 카복실산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 알데히드 및 할로아세틸을 포함한다. 바람직하게는, 반응성 작용기는 1차 아미노기 또는 카복실산이고, 가장 바람직한 것은 1차 아미노기이다.
상기 반응성 작용기는 다른 작용기의 존재 하에 화학선택적으로 다루어질 수 있는 것이 특징이며, 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔 중 반응성 작용기의 농도는 반응성 생분해성 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 동안 거의 일정한 것이 또 다른 특징이다.
"거의 일정한" 수준이 되기 위해, 상기 반응성 작용기의 중량 농도는 반응성 생분해성 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 내에 원래 농도의 90% 아래로 떨어지지 않아야 한다.
반응성 작용기는 적합한 보호 시약으로 캡핑될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔은 백본 모이어티가 식 C(A-Hyp)4[여기서, 각각의 A는 독립적으로 말단이 영구 공유 결합에 의해 4차 탄소에 부착되고 PEG 기반 폴리머 사슬의 원위 단부는 수지상 모이어티 Hyp에 공유 결합되는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 폴리머 사슬이고, 각각의 수지상 모이어티 Hyp는 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 나타내는 적어도 4개의 작용기를 갖는다]의 4차 탄소를 가지는 것이 특징이다.
바람직하게는, 각각의 A는 독립적으로 식-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-로부터 선택되며, 여기서, n1은 1 또는 2이고; n은 5~50 범위의 정수이며; X는 A 및 Hyp를 공유 결합하는 화학 작용기이다.
바람직하게는, A 및 Hyp는 아미드 결합에 의해 공유 결합된다.
바람직하게는, 수지상 모이어티 Hyp는 과분지형 폴리펩티드이다. 바람직하게는, 과분지형 폴리펩티드는 결합 형태의 라이신으로 이루어진다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티 Hyp의 분자량은 0.4 kDa~4 kDa 범위이다. 백본 모이어티 C(A-Hyp)4는 동일하거나 상이한 수지상 모이어티 Hyp으로 구성될 수 있고 각 Hyp는 독립적으로 선택될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 각각의 모이어티 Hyp는 5~32개의 라이신, 바람직하게는 적어도 7개의 라이신으로 구성되며, 즉, 각 Hyp 모이어티는 5~32개의 결합 형태의 라이신, 바람직하게는 적어도 7개의 결합 형태의 라이신으로 구성된다. 가장 바람직하게는, Hyp는 헵타라이시닐로 구성된다.
바람직하게는, 과분지형 수지상 모이어티와 스페이서 모이어티 사이에 영구 아미드 결합이 존재한다.
바람직하게는, C(A-Hyp)4의 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa 범위이다.
본 발명에 따른 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 상호연결된 생분해성 기 및 반응성 작용기로 구성되는 다수의 작용기를 특징으로 한다. 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 기와 반응성 작용기의 총합은 16 이상, 바람직하게는 16~128이며, 20~100이 바람직하고, 20~40도 또한 바람직하며, 24~80이 더욱 바람직하고, 28~32도 또한 더욱 바람직하며, 30~60이 더욱 더 바람직하고; 30~32가 가장 바람직하다. 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기 외에, 또한 보호기가 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
도 3은 본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔 중에서 두 백본 모이어티가 상호연결될 수 있는 상이한 방식의 개략도이다. 과분지형 수지상 모이어티("Hyp", 타원형)는 다수의 반응성 작용기(흑색 점) 및 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 각 과분지형 모이어티는 도 3에 예시된 것보다 더 많은 반응성 작용기 및 영구 결합을 포함하며, 도 3은 단지 설명만을 목적으로 이용된 것으로 이해하여야 한다.
스페이서 모이어티는 별표로 표시되었고, 상호연결된 작용기는 백색 화살표로 나타내었다. 점선은 예시되지 않은 더 큰 모이어티에 대한 부착점을 표시한다.
도 3a는 개별 백본 모이어티가 생분해성 결합을 포함하는 상호연결된 작용기를 통해 직접 상호연결된 반응성 생분해성 하이드로겔의 단면을 나타낸다.
도 3b에서 두 상이한 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 스페이서 모이어티를 통해 분리된 두 상호연결된 작용기를 통해 상호연결된다.
도 3c에서 두 상이한 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 두 스페이서 모이어티 및 하나의 상호연결된 작용기를 통해 상호연결된다.
도 3d 및 3e는 두 과분지형 수지상 모이어티가 "#"로 표시된 가교제 모이어티를 통해 상호연결된 반응성 생분해성 하이드로겔의 단면을 나타낸다. 가교제 모이어티는 적어도 하나의 상호연결된 작용기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다(각각 도 3d 및 3e 참조).
가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다.
변형된 반응성 생분해성 하이드로겔
본 발명의 다른 측면은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 스페이서 분자, 차단 기, 보호기, 또는 다작용성 모어이티에 대한 영구 결합을 추가로 가지는 것이 특징인, 본 발명의 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔을 포함하는 접합체이다.
반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티의 반응성 작용기는 스페이서 분자, 차단 기, 보호기, 또는 다작용성 모이어티의 부착점으로 제공된다.
보호기는 업계에 알려져 있으며, 합성 과정 동안 화학 작용기의 가역적 보호를 위해 사용된다. 아민 작용기에 적합한 보호기는 fmoc 기이다.
오르소고날(orthogonal) 보호가 제공되도록, 단 한 타입의 보호기 또는 2 이상의 상이한 보호기가 사용될 수 있으며, 즉 상이한 보호기는 상이한 조건 하에 제거될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔은 동일한 반응성 작용기를 가지는 스페이서로 작용기화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로이작용성 스페이서, 예컨대 적절히 활성화된 COOH-(EG)6-NH-fmoc (EG = 에틸렌 글리콜)를 커플링시키고, fmoc-보호기를 제거함으로써 아미노기가 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에 도입될 수 있다. 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔은 추가로 상이한 작용기, 예컨대 말레이미드기를 가지는 스페이서에 연결될 수 있다. 따라서, 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔은 링커 모이어티 상에 반응성 티올 기를 가지는 약물-링커 시약에 추가로 접합될 수 있다.
상기 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 모든 잔여 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 다작용성 모이어티를 중합 반응성 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기에 커플링하여 반응성 작용기의 수를 증가시킴으로써 예를 들어 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 약물 로딩을 증가시킬 수 있다. 상기 다작용성 모이어티는 결합 형태의 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 다작용성 모이어티는 결합 형태의 라이신으로 구성된다. 임의로, 이러한 다작용성 모이어티는 보호기로 보호될 수 있다.
상기 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 모든 잔여 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
도 4는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔 단면의 개략도를 나타낸다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 스페이서 분자 또는 차단 기로 변형된 다수의 반응성 작용기를 포함한다(반달 모양의 구조를 지닌 흑색 점). 가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타내고, 굵은 흑색 선은 영구 결합(백색 다이아몬드)을 통해 과분지형 모이어티에 부착된 스페이서 모이어티를 나타낸다. 백색 화살표는 상호연결된 작용기를 나타낸다.
점선은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타내며, 간단하게 하기 위해 완전히 나타내지는 않았다.
접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔
본 발명의 다른 측면은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 예를 들어 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 포함하는 작용기를 접합하기 위해 영구 결합을 추가로 가지는 것이 특징인, 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 포함하는 접합체이다. 따라서, 본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티를 포함하고, 예를 들어 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 포함하는 작용기를 접합하기 위한 영구 결합을 추가로 갖는다.
반응성 생분해성 하이드로겔 및 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티의 반응성 작용기는 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기 또는 이들 조합의 직접 또는 간접 결합을 위한 부착점으로 제공된다. 이상적으로는, 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기는 본 발명에 따른 하이드로겔을 통해 균일하게 분포되며, 본 발명에 따른 하이드로겔의 표면 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
친화성 리간드 또는 킬레이트 또는 이온 교환기에 연결되지 않은 나머지 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
상기 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기는 상기 본 발명에 따른 하이드로겔에서 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기의 농도가 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 동안 거의 일정한 것이 특징이다.
"거의 일정한" 수준이 되기 위해, 상기 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기의 중량 농도는 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 내에 원래 농도의 90% 아래로 떨어지지 않아야 한다.
본 발명에 따른 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 상호연결된 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 포함하는 접합 작용기로 구성되는 다수의 작용기를 특징으로 한다. 바람직하게는, 상호연결된 작용기와 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합은 16~128, 바람직하게는 20~100, 더욱 바람직하게는 24~80, 가장 바람직하게는 30~60이다. 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기 외에, 또한 차단 기가 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, 백본 모이어티의 상호연결된 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다. 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기와 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 작용기 및 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기에 대한 영구 결합, 또는 임의로 스페이서 분자, 또는 차단 기의 총합은 16 이상, 바람직하게는 20~40, 더욱 바람직하게는 28~32 및 가장 바람직하게는 30~32이다.
가장 간단한 경우로, 이온 교환기를 가지는 하이드로겔은 반응성 생분해성 하이드로겔과 동일하다.
본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔에서 결합 형태로 존재하는 적합한 리간드는 예를 들면 비오틴 등의 친화성 리간드이다. 추가의 리간드는 예를 들어 다음과 같은 친화성 리간드이다: 4-아미노벤즈아미딘, 3-(2'-아미노벤즈하이드릴옥시)트로판, ε-아미노카프로일-p-클로로벤질아미드, 1-아미노-4-[3-(4,6-디클로로트리아진-2-일아미노)-4-설포페닐아미노]안트라퀴논-2-설폰산, 2-(2'-아미노-4'-메틸페닐티오)-N,N-디메틸벤질아민 디하이드로클로라이드, 안지오포이에틴-1, 앱타머, 아로티노이드산, 아비딘, 비오틴, 칼모듈린, 코카에틸렌, 사이토스포론 B, N,N-디헥실-2-(4-플루오로페닐)인돌-3-아세트아미드, N,N-디프로필-2-(4-클로로페닐)-6,8-디클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 5'-(p-아미노페닐)모노포스페이트, S-헥실-L-글루타티온, (S,S)-4-페닐-α-(4-페닐옥사졸리딘-2-일리덴)-2-옥사졸린-2-아세토니트릴, Pro-Leu-Gly하이드록사메이트, 2-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복사미도)벤조산, 트리메틸(m-아미노페닐)암모늄 클로라이드, 유로코르틴 III, 아데노신 트리포스페이트 등의 보조인자, s-아데노실 메티오닌, 아스코르브산, 코브알라민, 조효소 A, 조효소 B, 조효소 M, 조효소 Q, 조효소 F420, 사이티딘 트리포스페이트, 플라빈 모노뉴클레오타이드, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드, 글루타티온, heme, 리포아미드, 메나퀴논, 메타노푸란, 메틸코브알라민, 몰리브도프테린, NAD+, NADP+, 뉴클레오타이드 당, 3'-포스포아데노신-5'-포스포설페이트, 피리독살 포스페이트, 폴리히스티딘, 피롤로퀴놀린 퀴논, 리보플라빈, 스트렙타비딘, 테트라하이드로비오프테린, 테트라하이드로메타노프테린, 테트라하이드로폴릭산, 비오틴 카복실 담체 단백질(BCCP), 키틴 결합 단백질, FK506 결합 단백질(FKBP), FLA tag, 녹색 형광 단백질, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 헤마글루티닌(HA), 말토스 결합 단백질, myc 택, NusA, 단백질 C 에피토프, S-tag, strep-tag, 티오레독신, 트리아진 - 바람직하게는 2,4,6-삼치환 트리아진, 항체 단편과 같은 친화성 스캐폴드 단백질.
본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔에서 결합 형태로 존재하는 적합한 킬레이트기는 예를 들면 이온 교환 물질 형태와 같은 물질과 상호반응할 수 있는 이온 기이다. 킬레이트기의 다른 예는 착물형성 기이다. 상이한 타입의 킬레이트기로는 예를 들면 2,2'-비피리딜, 1,2-비스(2-아미노페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산, 데페록사민 메실레이트, 데페리페리크롬, 디에틸렌트리아민, 2,3-디머캅토-1-프로판올, 디머캅토숙신산, 디메틸글리옥신, 2,2'-디피리딜, 에틸렌 디아민, 에틸렌디아민테트라(메틸렌포스폰산), 1,2-비스(2-아미노-5-브로모페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산, 8-하이드록시키놀린, 이미노디아세테이트, 이미노디(메틸포스폰산), L-미모신, 니트릴로트리아세테이트, 옥살레이트, 1,10-페난트롤린, 피트산, 타르트레이트, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트, N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌디아민, 트리아미노트리에틸아민, 이미노디아세트산, 티오우레아, 2-피콜릴아민이 있다.
본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 중에 결합 형태로 존재하는 이온 교환기는 이온 교환 수지에 보통 부착되는 화학 작용기, 예컨대 강산성 기, 예를 들어 설폰산 기, 이를테면 프로필설폰산; 강염기성 기, 예컨대 4차 아미노기, 예를 들어 트리메틸암모늄 기, 이를테면 프로필트리메틸암모늄 클로라이드; 약산성 기, 이를테면 알킬 카복실산 기; 또는 약염기성 기, 예컨대 1차, 2차, 및/또는 3차 알킬 아미노기이다.
도 5는 접합 작용기를 포함하는 하이드로겔의 관련 단면에 대한 개략도이다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 친화성 리간드 또는 킬레이트기와 같은 접합체(흑색 타원형) 또는 스페이서 모이어티(굵은 흑색 선)에 대한 다수의 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 별표는 스페이서 모이어티를 나타내고; #는 가교제 모이어티를 나타내며; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다. 가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다.
하이드로겔 프로드럭
본 발명의 다른 측면은 다수의 백본 모이어티의 영구 결합이 생물학적 활성 모이어티가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커와 함께 존재하고 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 담체로서 포함하는 담체 결합 프로드럭이다.
"프로드럭"은 그의 약리 효과를 발현하기 전에 생체변환을 겪게 되는 임의의 화합물이다. 따라서, 프로드럭은 모 분자의 바람직하지 않은 성질을 변경하거나 제거하기 위해 일과성으로 사용되는 특화된 비독성 보호기를 함유하는 약물로 비춰질 수 있다. 이는 또한 명백히 약물에서 원하는 성질의 증강 및 바람직하지 않은 성질의 억제를 포함한다.
용어 "담체 결합 프로드럭", "담체 프로드럭"은 개선된 물리화학 또는 약동학 성질을 제공하고 생체내에서 보통 가수분해 절단에 의해 용이하게 제거될 수 있는 단기적 담체기를 갖는 주어진 활성 물질의 일시적 결합을 함유하는 프로드럭을 의미한다.
반응성 생분해성 하이드로겔 또는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기는 약물, 약물-링커 접합체, 프로드럭, 담체 결합 프로드럭 등의 상기 언급된 영구 결합을 통해 직접 결합에 대한 부착점으로 제공된다. 이상적으로, 하이드로겔에 연결된 약물-링커 접합체는 하이드로겔을 통해 균일하게 분산되며, 본 발명에 따른 하이드로겔의 표면에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
일시적 프로드럭 링커에 연결된 스페이서 또는 일시적 프로드럭 링커에 연결되지 않은 잔여 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
바람직하게는, 프로드럭 링커와 백본 모이어티에 의해 제공되는 반응성 작용기 사이에 형성된 공유 결합은 영구 결합이다. 본 발명에 따른 하이드로겔에 프로드럭 링커를 부착시키기에 적합한 작용기에는 카복실산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 하이드록실, 하이드라진, 하이드록실아민, 말레암산 및 유도체, 케톤, 아미노, 알데히드, 티올 및 디설파이드가 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 약물-링커 접합체를 가지는 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 다수의 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체; 상호연결된 생분해성 작용기를 포함하는 작용기; 및 임의로 캡핑 기가 특징이다. 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 작용기, 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합은 16~128, 바람직하게는 20~100, 더욱 바람직하게는 24~80 및 가장 바람직하게는 30~60이다.
바람직하게는, 백본 모이어티의 상호연결된 작용기, 하이드로겔에 연결된 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기, 하이드로겔에 연결된 약물-링커 접합체 및 캡핑 기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 작용기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다. 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기, 하이드로겔에 연결된 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
이같은 본 발명에 따른 담체 결합 프로드럭에서는 백본 모이어티의 상당량이 방출(< 10%)되기 전에 거의 모든 약물의 방출(> 90%)이 일어나는 것이 바람직하다. 이는 담체 결합 프로드럭의 반감기 대 하이드로겔 분해 속도를 조정함으로써 이루어질 수 있다.
링커 절단 후, 생물학적 활성 모이어티를 비변형된 형태로 방출하는 방식으로 연결제가 생물학적 활성 모이어티에 가역적 연결을 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로 적용될 수 있는 각종 상이한 연결제 또는 연결 기가 비. 테스타(B. Testa) 등에 의한 문헌 (B. Testa, J. Mayer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003)에 기술되어 있다.
"링커", "연결 기", "링커 구조" 또는 "연결제"는 한쪽 끝이 가역적 연결을 통해 약물 모이어티에 부착되고, 다른 쪽 끝은 영구 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 영구적으로 부착되거나 영구 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 직접 부착된 스페이서 분자에 부착된 부분을 의미한다.
생분해성 결합과 생물학적 활성 모이어티의 절단 후 대다수의 링커 구조가 본 발명에 따른 하이드로겔에 부착된 채로 남아 있는 것이 또한 바람직하다. 링커가 캐스캐이드 프로드럭 링커인 경우, 활성화 기가 본 발명에 따른 하이드로겔에 안정하게 결합된 채로 남아 있는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 일시적 프로드럭 링커는 자가 절단성 작용기에 의해 생물학적 활성 모이어티에 부착된다. 바람직하게는, 링커는 자기 절단성을 지니며, 따라서 하이드로겔-링커-약물은 접합체로부터 약물을 방출할 수 있고, 방출은 주로 링커의 자기 절단에 좌우되는 담체 결합 프로드럭이다.
용어 "자가 절단성" 또는 "가수분해에 의한 분해성"은 동의어로 사용된다.
바람직하게는, 프로드럭-링커와 생체활성 모이어티 사이의 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기 범위가 1 시간~3 개월로 가수분해에 의해 분해될 수 있으며, 예로는 아코니틸, 아세탈, 아미드, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 1차 또는 방향족 아미노기를 통한 일시적 결합을 목적으로 하지 않는 프로드럭 링커와 생물학적 활성 모이어티간 바람직한 생분해성 결합은 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이고, 에스테르 또는 카보네이트가 가장 바람직하다. 1차 또는 방향족 아미노기를 통한 일시적 결합을 목적으로 하는 프로드럭 링커와 생물학적 활성 모이어티간 바람직한 생분해성 결합은 아미드 또는 카바메이트이다.
"자가 절단성 작용기"은 가수분해에 의한 분해성 결합을 포함한다.
자가 절단성 결합이 생물학적 활성 모이어티의 1차 또는 방향족 아미노기와 함께 형성되는 경우, 카바메이트 또는 아미드 기가 바람직하다.
본 발명에 따른 말레이미도 기 함유 하이드로겔에 약물-링커 접합체 로딩 후, 원치않는 부반응을 방지하기 위해 모든 잔여 작용기는 적합한 캡핑 시약으로 캡핑된다.
도 6은 생물학적 활성 모이어티가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커와 백본 모이어티의 영구 결합을 포함하는 본 발명에 따른 하이드로겔의 관련 단면에 대한 개략도를 나타낸다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 일시적 프로드럭 링커(흑색 화살표) 또는 스페이서 모이어티(굵은 흑색 선)에 대한 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다. 점선은 완전히 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 6a는 과분지형 모이어티에 대한 일시적 프로드럭 링커의 직접 결합을 나타내고, 도 6b는 과분지형 모이어티에 대한 일시적 프로드럭 링커의 간접 결합을 나타낸다. 도 6b에서 일시적 프로드럭 링커는 영구 결합(백색 다이아몬드)을 통해 일시적 프로드럭 링커에 커플링되는 스페이서 모이어티(굵은 회색 선)를 통해 과분지형 모이어티에 커플링된다. 각 경우, 약물 모이어티(큰 백색 원)는 생분해성 결합(백색 화살표)을 통해 일시적 프로드럭 링커에 커플링된다.
분해물 - 수용성 분해 산물
본 발명에 따른 하이드로겔의 분해는 다수의 분해성 결합이 절단되어 수용성 또는 수불용성일 수 있는 분해 산물로 되는 다단계 반응이다. 그러나, 수불용성 분해 산물은 절단되어 수용성 분해 산물을 제공하는 분해성 결합을 추가로 포함할 수 있다. 이들 수용성 분해 산물은 하나 이상의 백본 모이어티를 포함할 수 있다. 방출된 백본 모이어티는 예를 들어, 스페이서 또는 차단 또는 링커 기 또는 친화성 기 및/또는 프로드럭 링커 분해 산물과 영구적으로 접합체를 이룰 수 있으며 또한 수용성 분해 산물은 분해성 결합을 포함할 수 있는 것으로 판단된다.
분지 코어, PEG 기반 폴리머 사슬, 과분지형 수지상 모이어티 및 과분지형 수지상 모이어티에 부착된 부분의 구조는 본 발명의 상이한 하이드로겔을 포괄한 부분에 제공된 상응하는 기술내용으로부터 추측할 수 있다. 분해물의 구조는 분해되는 본 발명에 따른 하이드로겔의 타입에 따라 달라질 것으로 생각된다.
백본 모이어티의 총량은 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해 후, 및 분해동안 용액에서 측정될 수 있고, 용해된 백본 분해 산물의 분획은 본 발명에 따른 불용성 하이드로겔로부터 분리될 수 있으며; 본 발명에 따른 하이드로겔로부터 방출된 다른 용해된 분해 산물로부터 간섭 없이 정량화될 수 있다. 하이드로겔 대상을 침강 또는 원심분리하여 생리적 삼투압 완충제의 과량의 물로부터 분리할 수 있다. 원심분리는 상등액이 본 발명에 따른 팽윤된 하이드로겔 부피의 적어도 10%를 제공하는 방식으로 수행될 수 있다. 용해된 하이드로겔 분해 산물은 침강 또는 원심분리 단계 후 수성 상등액에 남는다.
바람직하게는, 수용성 분해 산물은 0.45 ㎛ 필터를 통한 여과에 의해 수불용성 분해 산물로부터 분리할 수 있으며, 그 후에 수용성 분해 산물은 유수식으로 확인할 수 있다. 수용성 분해 산물은 또한 원심분리 및 여과 단계의 조합으로 수불용성 분해 산물부터 분리될 수 있다.
상등액의 분액을 적합한 분리 및/또는 분석 방법에 적용함으로써 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물을 검출할 수 있다. 예를 들어, 백본 모이어티는 다른 분해 산물이 UV 흡수를 나타내지 않는 파장에서 UV 흡수를 나타내는 기를 가질 수 있다. 이렇게 선택으로 UV를 흡수하는 기는 아미드 결합 같은 백본 모이어티의 구조 성분일 수 있거나, 또는 인돌릴 기와 같은 방향족 환 시스템에 의해 그의 반응성 작용기에 부착됨으로써 백본으로 도입될 수 있다.
도 7은 상이한 분해 산물의 개략도이다. 도 7a의 예시적인 분해 산물은 접합 작용기를 가지는 생분해성 하이드로겔의 분해에 의한 것이다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 네개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 상기 과분지형 수지상 모이어티는 친화성 리간드 또는 킬레이트기와 같은 접합체(흑색 타원형) 또는 스페이서 모이어티(별표)에 대한 다수의 영구 결합(백색 다이아몬드)을 함유한다. 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 7b의 예시적인 분해 산물은 하이드로겔을 가지는 프로드럭의 분해에 의한 것이다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 네개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 상기 과분지형 수지상 모이어티는 일시적 프로드럭 링커(흑색 화살표)에 연결된 스페이서 모이어티(백색 직사각형) 또는 스페이서 모이어티(별표)에 대한 다수의 영구 결합을 함유한다. 상기 스페이서 모이어티는 임의적이며, 하이드로겔 산물에 좌우되는 것으로 이해하여야 한다. 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
분해 산물의 과분지형 수지상 모이어티는 도 7a 및 7b에 예시된 것보다 더 많은 스페이서 모이어티, 접합체 또는 일시적 프로드럭 링커에 대한 영구 결합을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 예시적인 백본 시약을 나타낸다. ⓒ: 분지 코어; 가는 흑색 선: PEG 기반 폴리머 사슬; "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 작은 백색 원: 중합 가능한 작용기; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 2는 예시적인 가교제 시약을 나타낸다. 작은 백색 원: 중합 가능한 작용기; 백색 화살표: 생분해성 결합; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결.
도 3은 반응성 생분해성 하이드로겔 중에서 두 백본 모이어티가 상호연결될 수 있는 상이한 방식의 개략도이다. "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 흑색 점: 반응성 작용기; 백색 다이아몬드: 영구 결합; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결; 백색 화살표: 상호연결된 작용기; #: 가교제 모이어티; 가는 흑색 선: PEG 기반 폴리머 사슬; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 4는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔의 개략도이다. "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 반달 모양의 구조를 지닌 흑색 점: 스페이서 분자, 차단 기 또는 보호기로 변형된 반응성 작용기; 백색 화살표: 상호연결된 작용기; 가는 흑색 선: PEG 기반 폴리머 사슬; 백색 화살표: 상호연결된 작용기; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결; #: 가교제 모이어티; 점선은 도시되지 않은 더 큰 모이어티에 대한 부착을 나타낸다.
도 5는 접합 작용기를 포함하는 본 발명에 따른 하이드로겔의 개략도이다. "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 흑색 타원형: 접합 작용기; 백색 다이아몬드: 영구 결합; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결; #: 가교제 모이어티; 가는 흑색 선: PEG 기반 폴리머 사슬; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 6은 스페이서 모이어티를 통해 직접(도 6a) 또는 간접(도 6b)적으로 일시적 프로드럭 링커에 대한 영구 결합을 포함하는 하이드로겔의 개략도이다. "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 백색 다이아몬드: 영구 결합; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결; 백색 직사각형: 스페이서; 백색 화살표: 상호연결된 작용기; 흑색 화살표: 링커; 큰 백색 원: 약물; #: 가교제 모이어티; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 7은 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔의 분해(도 7a) 또는 하이드로겔 프로드럭의 분해(도 7b)로 인한 분해 산물의 개략도이다. ⓒ: 분지 코어; 가는 흑색 선: PEG 기반 폴리머 사슬; "Hyp"/타원형: 과분지형 수지상 모이어티; 백색 다이아몬드: 영구 결합; 별표: 스페이서 모이어티의 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결; 흑색 타원형: 접합 작용기; 백색 직사각형: 스페이서; 흑색 화살표: 링커; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 8은 pH 7.4 및 37℃에서 화합물 9의 시험관내 방출 속도를 나타낸다.
도 9는 pH 9 및 37℃에서 화합물 15의 시험관내 분해를 나타낸다.
도 10은 pH 7.4 및 37℃에서 화합물 15의 시험관내 분해를 나타낸다(이중).
도 11은 pH 9 및 37℃에서 화합물 5의 시험관내 분해를 나타낸다.
도 12는 pH 9 및 37℃에서 화합물 19a의 시험관내 분해를 나타낸다.
도 13은 래트에서 화합물 19c의 약동학을 나타낸다.
도 14는 래트에서 화합물 19e의 약동학을 나타낸다.
도 15는 30 G 바늘을 이용한 유량에 대한 힘을 플롯팅한 그래프를 나타낸다. 데이터 점: 흑색 정사각형 = 에틸렌 글리콜; 흑색 삼각형 = 물; 흑색 점 = 하이드로겔 인슐린 프로드럭.
본 발명은 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 기반으로 하는 생분해성 수불용성 하이드로겔을 제공한다. 용어 "PEG 기반" 또는 "PEG 기반"은 본 원에서 본 발명에 따른 하이드로겔중 PEG 사슬의 질량 비율이 본 발명에 따른 하이드로겔의 총 중량을 기준으로 적어도 10 중량%, 바람직하게는 적어도 25%인 의미로 이해하면 된다. 잔량은 다른 폴리머로 구성될 수 있다. 용어 "폴리머"는 합성 기원 또는 생물학적 기원, 또는 이 둘의 조합일 수 있으며, 화학 결합에 의해 선형, 원형, 분지형, 가교화 또는 덴드리머 방식 또는 이들의 조합 방식으로 연결된 반복 구조 단위로 구성된 분자를 의미한다. 예로는 폴리(아크릴산), 폴리(아크릴레이트), 폴리(아크릴아미드), 폴리(알킬옥시) 폴리머, 폴리(아미드), 폴리(아미도아민), 폴리(아미노산), 폴리(언하이드라이드), 폴리(아스파타미드), 폴리(부티르산), 폴리(카프로락톤), 폴리(카보네이트), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(디메틸아크릴아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에틸렌), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(글리콜산), 폴리(하이드록시에틸 아크릴레이트), 폴리(하이드록시에틸옥사졸린), 폴리(하이드록시프로필메타크릴아미드), 폴리(하이드록시프로필 메타크릴레이트), 폴리(하이드록시프로필옥사졸린), 폴리(이미노카보네이트), 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), 폴리(락트산), 폴리(락트-co-글리콜산), 폴리(메타크릴아미드), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(메틸옥사졸린), 폴리(프로필렌 푸마레이트), 폴리(유기 포스파젠), 폴리(오르토 에스테르), 폴리(옥사졸린), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(실록산), 폴리(우레탄), 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐아민), 폴리(비닐메틸에테르), 폴리(비닐피롤리돈), 실리콘, 리보핵산, 데옥시시핵산, 알부민, 항체 및 그의 단편, 혈장 단백질, 콜라겐, 엘라스틴, 파신, 피브린, 케라틴, 폴리아스파테이트, 폴리글루타메이트, 프롤라민, 트랜스페린, 사이토크롬, 황색단백질, 당단백질, 헴단백질, 리포단백질, 금속단백질, 파이토크롬, 인단백질, 옵신, 아가, 아가로스, 알기네이트, 아라비난, 아라비노갈락탄, 카라게난, 셀룰로스, 카보메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 다른 탄수화물 기반 폴리머, 키토산, 덱스트란, 덱스트린, 젤라틴, 히알루론산 및 유도체, 만난, 펙틴, 람노갈락투로난, 전분, 하이드록시알킬 전분, 크실란, 및 코폴리머 및 이들의 작용기화 유도체를 들 수 있으나, 이들로만 한정되지는 않는다.
폴리머가 프로드럭 중에 프로모이어티(promoiety)로 존재할 경우, 용어 "담체"로 언급될 수 있다.
또한, 용어 "수불용성"은 본 발명에 따른 하이드로겔을 형성하는 팽윤 가능한 3차원 가교화 분자 네트워크를 의미한다. 본 발명에 따른 하이드로겔은 과량의 물 또는 생리 삼투압의 수성 완충제에 현탁되는 경우, 상당량의 물, 예를 들면 중량 환산으로 최대 10배의 물을 흡수할 수 있으며, 따라서 과량의 물 제거 후에도 겔의 물리적 안정성 및 형태를 유지하면서도 팽윤 가능하다. 이러한 형태는 임의 기하구조의 것일 수 있으며, 본 발명에 따른 개별 하이드로겔 대상은 각 성분이 화학 결합을 통해 서로 다른 성분에 연결된 성분들로 이루어진 단일 분자로 간주되는 것으로 이해하여야 한다.
출발 물질
본 발명의 생분해성 하이드로겔은 라디칼 중합, 이온 중합 또는 라이게이션 반응을 통해 중합될 수 있다.
본 발명의 생분해성 하이드로겔이 라디칼 또는 이온 중합으로 진행되는 경우, 본 발명의 생분해성 하이드로겔의 적어도 두 출발 물질은 가교화 매크로모노머 또는 가교화 모노머(가교제 시약으로 언급됨) 및 다작용성 매크로모노머(백본 시약으로 언급됨)이다. 가교제 시약은 적어도 두개의 상호연결 가능한 작용기를 가지며, 백본 시약은 중합 단계에 참여하지 않는 것으로 의도되는 적어도 하나의 화학 작용기 및 적어도 하나의 상호연결 가능한 작용기를 갖는다. 추가의 희석제 모노머가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
유용한 상호연결 가능한 작용기는 비닐, 비닐-벤젠, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드 등의 라디칼 중합성 기 및 옥세탄, 아지리딘 및 옥시란 등의 이온 중합성 기를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
또 다른 제조 방법으로, 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 화학 라이게이션 반응으로 생성된다. 이 반응에서, 출발 물질은 축합 또는 부가 반응과 같은 반응을 겪는 상보성 작용기를 가지는 적어도 하나의 매크로분자 출발 물질이다. 일례로, 다수의 중합 가능한 작용기를 포함하는 헤테로다작용성 백본 시약인 하나의 매크로분자 출발 물질만이 사용된다.
다른 한편으로, 2 이상의 매크로분자 출발 물질인 경우, 이들 출발 물질 중 하나는 적어도 두개의 동일한 중합 가능한 작용기를 가지는 가교제 시약이고, 다른 출발 물질은 다수의 중합 가능한 작용기를 또한 포함하는 호모다작용 또는 헤테로다작용성 백본 시약이다.
가교제 시약 상에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체, 예컨대 비닐설폰 기, 바람직하게는 말단 1차 또는 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체, 예컨대 비닐설폰 기를 포함한다. 백본 시약에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 비닐설폰 기 등의 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 백본 모이어티는 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 가지는 것이 특징이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면으로, 백본 시약은 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 포함한다. 이러한 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고알콜, 바람직하게는 펜타에리스리톨, 트리펜타에리스리톨, 헥사글리세린, 수크로스, 소르비톨, 프럭토스, 만니톨, 글루코스, 셀룰로스, 아밀로스, 전분, 하이드록시알킬 전분, 폴리비닐알콜, 덱스트란, 히알루로난을 포함할 수 있거나, 또는 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고아민, 예컨대 오르니틴, 디아미노부티르산, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신 또는 올리고라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 분지 코어에서는 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직한 분지 코어는 결합 형태의 펜타에리스리톨, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI, 헥사글리세린, 트리펜타에리스리톨로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 분지 코어에서 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직하게는, PEG 기반 폴리머 사슬은 적절히 치환된 폴리(에틸렌 글리콜) 유도체이다.
바람직하게는, 분지 코어에 연결된 상기 PEG 기반 폴리머 사슬은 한쪽 말미가 분지 코어에 연결되어 있고 다른 말미는 과분지형 수지상 모이어티에 연결되어 있는 선형 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬이다. PEG 기반 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "PEG"가 가교제 시약 또는 PEG 기반 폴리머와 관련하여 사용되는 경우, 이는 에틸렌 글리콜 부분을 적어도 20 중량% 포함하는 가교제 모이어티 또는 PEG 기반 폴리머 사슬을 의미한다.
백본 시약에 적합한 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 포함하는 바람직한 구조는 예를 들어, 젠켐 테크놀로지(JenKem Technology, USA)의 산물 목록(www.jenkemusa.com(2009년 7월 28일)으로부터 다운로드하여 이용가능)에 상세히 기술되어 있는 멀티암 PEG 유도체, 4ARM-PEG 유도체(펜타에리스리톨 코어), 8ARM-PEG 유도체(헥사글리세린 코어) 및 8ARM-PEG 유도체(트리펜타에리스리톨 코어)이다. 4암 PEG 아민(펜타에리스리톨 코어) 및 4암 PEG 카복실(펜타에리스리톨 코어), 8암 PEG 아민(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 카복실(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 아민(트리펜타에리스리톨 코어) 및 8암 PEG 카복실(트리펜타에리스리톨 코어)이 가장 바람직하다. 백본 시약에서 이러한 멀티암 PEG 유도체에 바람직한 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa이다. 말단 아민 기를 추가로 접합하여 백본 모이어티의 상호연결 작용기 및 반응성 작용기를 제공할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "분지 코어" 및 "코어"는 상호호환적으로 사용된다.
과분지형 수지상 모이어티는 중합 가능한 작용기를 제공한다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 분자량이 0.4 kDa~4 kDa, 더욱 바람직하게는 0.4 kDa~2 kDa 범위이다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 적어도 3개의 분지 및 적어도 4개의 중합 가능한 작용기, 및 최대 63개의 분지 및 64개의 중합 가능한 작용기를 가지며, 적어도 7개의 분지 및 적어도 8개의 중합 가능한 작용기 및 최대 31개의 분지 및 32개의 중합 가능한 작용기를 가지는 것이 바람직하다.
이러한 수지상 모이어티에 대한 예로는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신, 헥사데카라이신, 헵타데카라이신, 옥타데카라이신, 노나데카라이신, 오르니틴 및 디아미노부티르산을 들 수 있다. 바람직한 수지상 모이어티에 대한 예는 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신이며, 가장 바람직한 예는 결합 형태의 트리라이신, 펜타라이신 또는 헵타라이신, 오르니틴, 디아미노부티르산이다.
가교제 시약은 선형 또는 분지형 분자일 수 있으며, 바람직하게는 선형 분자이다. 가교제 시약이 두 중합 가능한 작용기를 가지는 경우, "선형 가교제 시약"으로 언급되며; 가교제 시약이 2개 초과의 중합 가능한 작용기를 가지는 경우에는 "분지형 가교제 시약"으로 간주된다.
가교제 시약은 두 중합 가능한 작용기로 종결되며, 생분해성 기를 포함하지 않을 수 있거나, 적어도 하나의 생분해성 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 가교제 시약은 적어도 하나의 생분해성 결합을 포함한다.
일 구체예로, 가교제 시약은 폴리머로 구성된다. 바람직하게는, 가교제 시약의 분자량은 60 Da~5 kDa, 더욱 바람직하게는, 0.5 kDa~4 kDa, 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~4 kDa, 더 더욱 바람직하게는 1 kDa~3 kDa 범위이다.
올리고머 또는 폴리머 가교화 시약 외에, 특히 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 형성에 친수성 고분자량 백본 모이어티가 사용되는 경우에는 저분자량 가교화 시약이 사용될 수 있다.
일 구체예로, 가교제 시약은 생분해성 결합에 의해 연결된 모노머를 포함한다. 이러한 폴리머 가교제 시약은 가교제 시약의 분자량 및 모노머 단위의 분자량에 따라, 최대 100개 또는 그 이상의 생분해성 결합을 가질 수 있다. 이러한 가교제 시약의 예로서 폴리(락트산) 또는 폴리(글리콜산) 기반 폴리머를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 가교제 시약은 바람직하게는 단 하나의 PEG 기반 분자 사슬로 나타내어지는 PEG 기반의 것이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 탄화수소 사슬이며, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 적어도 각 m개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 여기서, m은 3~100, 바람직하게는 10~70 범위의 정수이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 분자량 범위가 0.5 kDa~5 kDa이다.
사용된 용어들을 나타내기 위해 간략화한 백본 시약의 일례를 도 1에 나타내었다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 네개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 과분지형 수지상 모이어티는 중합 가능한 작용기(작은 백색 원)를 가지며, 선택 부분만을 예시하였는데, 즉 과분지형 수지상 모이어티는 도 1에 나타낸 것보다 많은 반응성 작용기를 포함한다.
도 2는 4개의 예시적인 가교제 시약을 나타낸다. 그의 중합 가능한 작용기(작은 백색 원) 외에, 가교화 시약은 생분해성 결합을 포함하는 하나 이상의 생분해성 결합(백색 화살표)을 포함할 수 있다.
가교제 시약 2A는 생분해성 결합을 포함하지 않는다. 이러한 가교제 시약이 본 발명에 따른 하이드로겔 합성에 사용되는 경우, 가교제 시약의 중합 가능한 작용기와 백본 시약의 중합 가능한 작용기의 반응을 통해 생분해성 결합이 형성된다.
가교제 시약 2B는 하나의 생분해성 결합을 포함하며, 가교제 시약 2C는 2개의 생분해성 결합을 포함하고, 가교제 시약 2D는 4개의 생분해성 결합을 포함한다.
중합 가능한 기와 제1 생분해성 결합 사이의 부분은 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 가교제 모이어티에 연결된 스페이서로 언급되며, 해당하는 경우 상이한 가교제 모이어티에서 별표로 표시된다.
반응성 생분해성 하이드로겔
일 구체예로, 본 발명에 따른 하이드로겔은 다작용기화 물질, 즉 수팽윤성 3차원 가교화 매트릭스중에 반응성 작용기 및 상호연결된 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔이다. 이러한 하이드로겔은 또한 반응성 생분해성 하이드로겔로 언급되기도 한다. 반응성 작용기는 친화성 리간드, 킬레이트기, 이온 교환기, 약물, 프로드럭, 담체 결합 프로드럭, 차단 기, 캡핑 기 등의 직접 또는 간접 결합에 대한 부착점으로 제공된다.
이상적으로, 반응성 작용기는 본 발명에 따른 하이드로겔을 통해 균일하게 분산되고, 반응성 생분해성 하이드로겔의 표면 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 이러한 반응성 작용기의 예로는 다음의 과분지형 수지상 모이어티에 연결된 화학 작용기가 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다: 카복실산 및 활성화 유도체, 아미노, 말레이미드, 티올 및 유도체, 설폰산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산 및 유도체, 포스폰산 및 유도체, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일 및 다른 알파-베타 불포화 마이클 수용체, 아릴 플루오라이드 등의 아릴화제, 하이드록실아민, 피리딜 디설파이드 등의 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 옥시란, 및 아지리딘. 바람직한 반응성 작용기는 티올, 말레이미드, 아미노, 카복실산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 알데히드 및 할로아세틸을 포함한다. 바람직하게는, 반응성 작용기는 1차 아미노기 또는 카복실산이고, 가장 바람직하게는 1차 아미노기이다.
상기 반응성 작용기는 다른 작용기의 존재 하에 화학선택적으로 다루어질 있는 것이 특징이며, 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔 중 반응성 작용기의 농도는 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 동안 거의 일정한 것이 또 다른 특징이다.
"거의 일정한" 수준이 되기 위해, 상기 반응성 작용기의 중량 농도는 반응성 생분해성 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 내에 원래 농도의 90% 아래로 떨어지지 않아야 한다.
반응성 작용기는 적합한 보호 시약으로 캡핑될 수 있다.
본 발명에 따르면, 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 구성되며, 백본 모이어티는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결될 수 있다.
바람직하게는, 백본 모이어티의 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa 범위이다. 백본 모이어티는 바람직하게는 또한 하나 이상의 PEG 사슬을 포함하는 PEG 기반이다.
폴리머 PEG 기반 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 상호연결된 생분해성 작용기 및 반응성 작용기로 구성되는 다수의 작용기를 특징으로 한다. 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 작용기와 반응성 작용기의 총합은 16 이상, 바람직하게는 16~128이며, 20~100이 바람직하고, 20~40도 또한 바람직하며, 24~80이 더욱 바람직하고, 28~32도 또한 더욱 바람직하며, 30~60이 더욱 더 바람직하고; 30~32가 가장 바람직하다. 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기 외에, 또한 보호기가 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, 백본 모이어티는 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 가지는 것이 특징이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 측면으로, 백본 시약은 그로부터 적어도 세개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장되는 분지 코어를 포함한다. 이러한 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고알콜, 바람직하게는 펜타에리스리톨, 트리펜타에리스리톨, 헥사글리세린, 수크로스, 소르비톨, 프럭토스, 만니톨, 글루코스, 셀룰로스, 아밀로스, 전분, 하이드록시알킬 전분, 폴리비닐알콜, 덱스트란, 히알루로난을 포함할 수 있거나, 또는 분지 코어는 결합 형태의 폴리- 또는 올리고아민, 예컨대 오르니틴, 디아미노부티르산, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신 또는 올리고라이신, 폴리에틸렌이민, 폴리비닐아민을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 분지 코어에서는 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직한 분지 코어는 결합 형태의 펜타에리스리톨, 오르니틴, 디아미노부티르산, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI, 헥사글리세린, 트리펜타에리스리톨을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분지 코어에서 3~16개, 더욱 바람직하게는 4~8개의 PEG 기반 폴리머 사슬이 연장된다. 바람직하게는, PEG 기반 폴리머 사슬은 한쪽 끝이 분지 코어에 연결되고 다른 쪽 끝이 과분지형 수지상 모이어티에 연결된 선형 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬이다. 폴리머 PEG 기반 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환된 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, PEG 기반 폴리머 사슬은 적절히 치환된 폴리에틸렌 글리콜 유도체(PEG 기반)이다.
백본 모이어티에 함유된 분지 코어로부터 연장된 상응하는 PEG 기반 폴리머 사슬에 바람직한 구조는 예를 들어, 젠켐 테크놀로지(JenKem Technology, USA)의 산물 목록(www.jenkemusa.com(2009년 7월 28일)으로부터 다운로드하여 이용가능)에 상세히 기술되어 있는 멀티암 PEG 유도체, 4ARM-PEG 유도체(펜타에리스리톨 코어), 8ARM-PEG 유도체(헥사글리세린 코어) 및 8ARM-PEG 유도체(트리펜타에리스리톨 코어)이다. 4암 PEG 아민(펜타에리스리톨 코어) 및 4암 PEG 카복실(펜타에리스리톨 코어), 8암 PEG 아민(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 카복실(헥사글리세린 코어), 8암 PEG 아민(트리펜타에리스리톨 코어) 및 8암 PEG 카복실(트리펜타에리스리톨 코어)이 가장 바람직하다. 백본 모이어티에서 이러한 멀티암 PEG 유도체에 바람직한 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa이다. 말단 아민 기를 추가로 접합하여 백본 모이어티의 상호연결 작용기 및 반응성 작용기를 제공할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
백본 모이어티의 반응성 작용기와 상호연결된 작용기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기와 반응성 작용기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, 백본 모이어티의 반응성 작용기와 상호연결된 작용기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다.
이같은 추가의 작용기는 수지상 모이어티로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 분자량이 0.4 kDa~4 kDa, 더욱 바람직하게는 0.4 kDa~2 kDa 범위이다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티는 적어도 3개의 분지 및 적어도 4개의 중합 가능한 작용기, 및 최대 63개의 분지 및 64개의 중합 가능한 작용기를 가지며, 적어도 7개의 분지 및 적어도 8개의 중합 가능한 작용기 및 최대 31개의 분지 및 32개의 중합 가능한 작용기를 가지는 것이 바람직하다.
상기 수지상 모이어티에 대한 예는 결합 형태의 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 옥타라이신, 노나라이신, 데카라이신, 운데카라이신, 도데카라이신, 트리데카라이신, 테트라데카라이신, 펜타데카라이신, 헥사데카라이신, 헵타데카라이신, 옥타데카라이신, 노나데카라이신으로 구성된다. 이러한 바람직한 수지상 모이어티에 대한 예는 결합 형태의 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신이며, 가장 바람직한 예는 결합 형태의 트리라이신, 펜타라이신 또는 헵타라이신, 오르니틴, 디아미노부티르산으로 구성된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔은 백본 모이어티가 식 C(A-Hyp)4[여기서, 각각의 A는 독립적으로 말단이 영구 공유 결합에 의해 4차 탄소에 부착되고 PEG 기반 폴리머 사슬의 원위 단부는 수지상 모이어티 Hyp에 공유 결합되는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 폴리머 사슬이고, 각각의 수지상 모이어티 Hyp는 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 나타내는 적어도 4개의 작용기를 갖는다]의 4차 탄소를 가지는 것이 특징이다.
바람직하게는, 각각의 A는 독립적으로 식-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-로부터 선택되며, 여기서, n1은 1 또는 2이고; n은 5~50 범위의 정수이며; X는 A 및 Hyp를 공유 결합하는 화학 작용기이다.
바람직하게는, A 및 Hyp는 아미드 결합에 의해 공유 결합된다.
바람직하게는, 수지상 모이어티 Hyp는 과분지형 폴리펩티드이다. 바람직하게는, 과분지형 폴리펩티드는 결합 형태의 라이신을 포함한다. 바람직하게는, 각각의 수지상 모이어티 Hyp의 분자량은 0.4 kDa~4 kDa 범위이다. 백본 모이어티 C(A-Hyp)4는 동일하거나 상이한 수지상 모이어티 Hyp으로 구성될 수 있고 각 Hyp는 독립적으로 선택될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 각 부분 Hyp는 5~32개의 라이신, 바람직하게는 적어도 7개의 라이신으로 구성되며, 즉, 각 Hyp 부분은 5~32개의 결합 형태의 라이신, 바람직하게는 적어도 7개의 결합 형태의 라이신으로 구성된다. 가장 바람직하게는, Hyp는 헵타라이시닐로 구성된다.
백본 시약의 중합 가능한 작용기, 더욱 구체적으로 Hyp와 폴리에틸렌 글리콜 기반 가교제 시약의 중합 가능한 작용기의 반응으로 영구 아미드 결합이 생긴다.
바람직하게는, C(A-Hyp)4의 분자량은 1 kDa~20 kDa, 더욱 바람직하게는 1 kDa~15 kDa 및 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~10 kDa 범위이다.
바람직한 백본 모이어티의 일례를 하기에 나타내었으며, 여기서, 점선은 가교제 모이어티에 생분해성 결합이 상호연결됨을 나타내며, n은 5~50의 정수이다:
Figure pct00001
본 발명에 따른 하이드로겔의 생분해성은 가수분해에 의한 분해성 결합의 도입으로 이루어진다.
용어 "가수분해에 의한 분해성", "가수분해에 의해 분해 가능한", "생분해성" 또는 "가수분해에 의해 절단 가능한", "자가 절단성", 또는 "자기 절단", "자기 절단성", "일시적" 또는 "단기적"은 본 발명내에서 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기 범위가 1 시간 내지 3 개월이며 비효소적, 가수분해적으로 분해가능하거나 절단가능한 결합 및 연결을 가리키는 것으로서, 아코니틸, 아세탈, 아미드, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등을 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
상호연결된 분해성 작용기로서 발명에 따른 하이드로겔에 존재하는 경우, 바람직한 생분해성 결합은 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이며, 가장 바람직한 것은 에스테르 또는 카보네이트이다.
영구 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기가 6 개월 이상으로 비효소적, 가수분해적으로 분해가능하며, 예를 들면, 아미드 등이 있다.
가수분해에 의해 절단 가능한 결합을 도입하기 위해, 백본 모이어티는 생분해성 결합에 의해 상호 직접 결합될 수 있다.
일 구체예로, 반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티는 직접, 즉 가교제 모이어티 없이 연결될 수 있다. 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔의 두 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 두 과분지형 수지상 모이어티를 연결하는 상호연결된 작용기를 통해 직접 결합될 수 있다. 다른 한편으로, 두 상이한 백본 모이어티의 두 과분지형 수지상 모이어티는 백본 모이어티에 연결된 두 스페이서 모이어티를 통해 상호연결될 수 있고, 다른 쪽은 상호연결된 작용기에 의해 분리된 가교화 모이어티에 연결될 수 있다.
다른 한편으로, 백본 모이어티는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결될 수 있으며, 각각의 가교제 모이어티는 적어도 두 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 종결된다. 종결 생분해성 결합 외에, 가교제 모이어티는 추가의 생분해성 결합을 함유할 수 있다. 즉, 백본 모이어티에 연결된 가교제 모이어티의 각 말미는 가수분해에 의한 분해성 결합을 포함하고, 추가의 생분해성 결합이 임의로 가교제 모이어티에 존재할 수 있다.
바람직하게는, 반응성 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 구성되며, 백본 모이어티는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결된다.
반응성 생분해성 하이드로겔은 하나 이상의 상이한 타입, 바람직하게는 하나의 가교제 모이어티를 포함할 수 있다. 가교제 모이어티는 선형 또는 분지형 분자일 수 있으며, 바람직하게는 선형 분자이다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 가교제 모이어티는 적어도 두 생분해성 결합에 의해 백본 모이어티에 연결된다.
용어 생분해성 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기가 1 시간 내지 3 개월인 비효소적, 가수분해에 의해 분해 가능한 결합을 의미하며, 아코니틸, 아세탈, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등을 포함하나, 이들에만 한정되지는 않는다. 바람직한 생분해성 결합은 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이고, 가장 바람직한 결합은 에스테르 또는 카보네이트이다.
바람직하게는, 가교제 모이어티의 분자량은 60 Da~5 kDa, 더욱 바람직하게는, 0.5 kDa~4 kDa, 더욱 더 바람직하게는 1 kDa~4 kDa, 더 더욱 바람직하게는 1 kDa~3 kDa 범위이다. 일 구체예로, 가교제 모이어티는 폴리머로 구성된다.
올리고머 또는 폴리머 가교화 모이어티 외에, 특히 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 형성에 친수성 고분자량 백본 모이어티가 사용되는 경우 저분자량 가교화 모이어티가 사용될 수 있다.
바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 에틸렌 글리콜 단위와, 임의로 추가의 화학 작용기를 포함하는 탄화수소 사슬이며, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 적어도 각 m개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 여기서, m은 3~100, 바람직하게는 10~70 범위의 정수이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 시약은 분자량 범위가 0.5 kDa~5 kDa이다.
가교제 모이어티 또는 분지 코어에 연결된 PEG 기반 폴리머 사슬과 관련하여 사용되는 경우, 용어 "PEG 기반"은 에틸렌 글리콜 부분을 적어도 20 중량% 포함하는 가교제 모이어티 또는 PEG 기반 폴리머 사슬을 의미한다.
일 구체예로, 폴리머 가교제 모이어티를 구성하는 모노머는 생분해성 결합으로 연결된다. 이러한 폴리머 가교제 모이어티는 가교제 모이어티의 분자량 및 모노머 단위의 분자량에 따라, 최대 100개 또는 그 이상의 생분해성 결합을 가질 수 있다. 이러한 가교제 모이어티의 예로서 폴리(락트산) 또는 폴리(글리콜산) 기반 폴리머를 들 수 있다. 이러한 폴리(락트산) 또는 폴리(글리콜산) 사슬은 헤테로원자 및 화학 작용기에 의해 임의로 치환될 수 있는 알킬 또는 아릴 기로 종결 또는 차단될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, 가교제 모이어티는 바람직하게는 단 하나의 PEG 기반 분자 사슬로 나타내어지는 PEG 기반의 것이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 에틸렌 글리콜 단위와 임의로 추가의 화학 작용기를 포함하는 탄화수소 사슬이며, 상기 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 적어도 각 m개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하며, 여기서, m은 3~100, 바람직하게는 10~70 범위의 정수이다. 바람직하게는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 모이어티는 분자량 범위가 0.5 kDa~5 kDa이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 가교제 모이어티는 영구 아미드 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 연결된 백본 모이어티에 의해 제공되는 두 알파, 오메가-지방족 디카복실 스페이서에 에스테르 결합을 통해 대칭적으로 연결된 PEG로 구성된다.
한쪽은 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 가교제 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티의 디카복실산은 3~12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 5~8개의 탄소 원자로 이루어지며, 하나 이상의 탄소 원자에서 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 알킬 기, 하이드록실 기 또는 아미도 기 또는 치환된 아미노기이다. 지방족 디카복실산의 메틸렌 기에서 하나 이상은 O 또는 NH 또는 알킬-치환된 N에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬은 탄소 원자수 1~6의 선형 또는 분지형 알킬이다.
바람직하게는, 과분지형 수지상 모이어티와 한쪽은 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티 사이에 영구 아미드 결합이 존재한다.
바람직한 가교제 모이어티의 일례를 다음에 나타내었으며; 점선은 백본 모이어티에 생분해성 결합이 상호연결됨을 나타낸다:
Figure pct00002
상기 식에서, n은 5~50의 정수이다.
반응성 생분해성 하이드로겔에서, 백본 모이어티와 가교제 모이어티 간 생분해성 결합의 가수분해 속도는 PEG-에스테르 카복시 기에 인접한 연결 원자 수 및 타입에 영향을 받거나, 이로 결정된다. 예를 들어, PEG 에스테르 형성을 위한 숙신산, 아디프산 또는 글루타르산의 선택으로 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 분해 반감기를 다양화할 수 있다.
반응성 생분해성 하이드로겔에서, 반응성 작용기의 존재는, 예를 들면 고상 펩티드 합성에 대해 업계에 주지된 방법에 따라 정량화될 수 있다. 수불용성 하이드로겔 중 상기 반응성 작용기의 존재는 반응성 생분해성 하이드로겔 그램당 작용기 몰의 로딩으로 정량화될 수 있다.
하이드로겔의 아미노기 함량은 하이드로겔상 유리 아미노기에 fmoc-아미노산의 접합에 그 후, 문헌[Gudu, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206]에 기술된 바와 같이 fmoc를 측정함으로서 결정될 수 있다.
말레이미드 함량을 결정하는 경우에는, 하이드로겔 비드의 분액을 동결건조시키고 칭량할 수 있다. 하이드로겔의 다른 분액을 과량의 머캅토에탄올과 반응시키고 (50 mM 인산나트륨 완충제중, 실온에서 30 분), 머캅토에탄올 소비량을 엘만(Ellman) 테스트 (Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmarkol., 1961, 7, 88-95)로 검출할 수 있다.
바람직하게는, 반응성 생분해성 하이드로겔에서 로딩량은 반응성 생분해성 하이드로겔 g당 0.02~2 mmol, 더욱 바람직하게는, 0.05 몰이다.
도 3은 본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔 중에서 두 백본 모이어티가 상호연결될 수 있는 상이한 방식의 개략도이다. 과분지형 수지상 모이어티("Hyp", 타원형)는 다수의 반응성 작용기(흑색 원) 및 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 각 과분지형 모이어티는 도 3에 예시된 것보다 더 많은 반응성 작용기 및 영구 결합을 포함하며, 도 3은 단지 설명만을 목적으로 이용된 것으로 이해하여야 한다.
한쪽은 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 가교 부분에 연결된 스페이서 모이어티는 별표로 표시되었고, 상호연결된 작용기는 백색 화살표로 나타내었다. 점선은 예시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착점을 표시한다.
도 3a는 개별 백본 모이어티가 생분해성 결합을 포함하는 상호연결된 작용기를 통해 직접 상호연결된 반응성 생분해성 하이드로겔의 단면을 나타낸다.
도 3b에서 두 상이한 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 스페이서 모이어티를 통해 분리된 두 상호연결된 작용기를 통해 상호연결된다.
도 3c에서 두 상이한 백본 모이어티의 과분지형 수지상 모이어티는 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 가교 부분에 연결된 두 스페이서 모이어티 및 하나의 상호연결된 작용기를 통해 상호연결된다.
도 3d 및 3e는 두 과분지형 수지상 모이어티가 "#"로 표시된 가교제 모이어티를 통해 상호연결되고 반응성 생분해성 하이드로겔의 단면을 나타낸다. 가교제 모이어티는 적어도 하나의 상호연결된 작용기를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다 (각각 도 3d 및 3e 참조).
가는 흑색 선은 분지 코어 (도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다.
변형된 반응성 생분해성 하이드로겔
본 발명의 다른 측면은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 스페이서 분자, 차단 기, 보호기, 또는 다작용성 모이어티에 대한 영구 결합을 추가로 가지는 것이 특징인, 본 발명의 하이드로겔을 포함하는 접합체이다.
반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티의 반응성 작용기는 스페이서 분자, 차단 기, 보호기, 또는 다작용성 모이어티의 부착점으로 제공된다.
보호기는 업계에 알려져 있으며, 합성 과정 동안 화학 작용기의 가역적 보호를 위해 사용된다. 아민 작용기에 적합한 보호기는 fmoc 기이다.
오르소고날 보호가 제공되도록, 단 한 타입의 보호기 또는 2 이상의 상이한 보호기가 사용될 수 있으며, 즉 상이한 보호기는 상이한 조건 하에 제거될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔은 동일한 반응성 작용기를 가지는 스페이서로 작용기화될 수 있다. 예를 들어, 헤테로이작용성 스페이서, 예컨대 적절히 활성화된 COOH-(EG)6-NH-fmoc(EG = 에틸렌 글리콜)를 커플링시키고, fmoc-보호기를 제거함으로써 아미노기가 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에 도입될 수 있다. 이러한 반응성 생분해성 하이드로겔은 추가로 상이한 작용기, 예컨대 말레이미드기를 가지는 스페이서에 연결될 수 있다. 따라서, 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔은 링커 모이어티 상에 반응성 티올 기를 가지는 약물-링커 시약에 추가로 접합될 수 있다.
상기 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 남아있는 모든 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에 있어서, 다작용성 모이어티를 중합 반응성 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기에 커플링하여 반응성 작용기의 수를 증가시킴으로써 예를 들어 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 약물 로딩을 증가시킬 수 있다. 상기 다작용성 모이어티는 결합 형태의 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI로 구성될 수 있다. 바람직하게는, 다작용성 모이어티는 결합 형태의 라이신으로 구성된다. 임의로, 이러한 다작용성 모이어티는 보호기로 보호될 수 있다.
상기 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에서, 남아있는 모든 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
도 4는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔 단면의 개략도를 나타낸다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 스페이서 분자 또는 차단 기로 변형된 다수의 반응성 작용기를 포함한다(반달 모양의 구조를 지닌 흑색 점). 가는 흑색 선은 분지 코어 (도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타내고, 굵은 흑색 선은 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽은 영구 결합(백색 다이아몬드)을 통해 과분지형 모이어티에 부착된 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티의 일부를 나타낸다. 백색 화살표는 상호연결된 작용기를 나타낸다.
점선은 간단하게 하기 위해 완전히 나타내지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔
본 발명의 다른 측면은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 예를 들어 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 포함하는 작용기를 접합하기 위해 영구 결합을 추가로 가지는 것이 특징인, 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 포함하는 접합체이다. 따라서, 본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티를 포함하고, 예를 들어 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 포함하는 작용기를 접합하기 위한 영구 결합을 추가로 갖는다.
반응성 생분해성 하이드로겔 및 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티의 반응성 작용기는 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기 또는 이들 조합의 직접 또는 간접 결합에 대한 부착점으로 제공된다. 이상적으로, 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기는 본 발명에 따른 하이드로겔을 통해 균일하게 분포되며, 본 발명에 따른 하이드로겔의 표면 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
친화성 리간드 또는 킬레이트 또는 이온 교환기에 연결되지 않은 나머지 반응성 작용기는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
상기 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기는 상기 본 발명에 따른 하이드로겔에서 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기의 농도가 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 동안 거의 일정한 것이 특징이다.
"거의 일정한" 수준이 되기 위해, 상기 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기의 중량 농도는 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해에 필요한 시간의 1/2 내에 원래 농도의 90% 아래로 떨어지지 않아야 한다.
본 발명에 따르면, 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 구성된다.
본 발명에 따른 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 상호연결된 생분해성 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 생분해성 접합 작용기를 포함하는 다수의 작용기를 특징으로 한다. 바람직하게는, 상호연결된 작용기와 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합은 16~128, 바람직하게는 20~100, 더욱 바람직하게는 24~80, 가장 바람직하게는 30~60이다. 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기 외에, 또한 차단 기가 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
바람직하게는, 백본 모이어티의 상호연결된 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기 및 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다. 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기와 친화성 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
또한 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 작용기 및 리간드 또는 킬레이트기 또는 이온 교환기를 가지는 접합 작용기에 대한 영구 결합, 또는 임의로 스페이서 분자, 또는 차단 기의 총합은 16 이상, 바람직한 20~40, 더욱 바람직하게는 28~32 및 가장 바람직하게는 30~32이다.
가장 간단한 경우로, 이온 교환기를 가지는 하이드로겔은 반응성 생분해성 하이드로겔과 동일하다.
바람직하게는, 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔의 백본 모이어티의 각각의 수지상 모이어티는 적어도 3개의 분지 및 적어도 4개의 생분해성 및/또는 영구 결합, 더욱 바람직하게는 5개의 분지 및 6개의 생분해성 및/또는 영구 결합, 가장 바람직하게는 7개의 분지 및 8개의 생분해성 및/또는 영구 결합, 또는 임의로 15개의 분지 및 16개의 생분해성 및/또는 영구 결합을 갖는다.
접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 중에 결합 형태로 존재하는 적합한 리간드는 예를 들면 비오틴 등의 친화성 리간드이다. 추가의 리간드는 예를 들어 다음과 같은 친화성 리간드이다: 4-아미노벤즈아미딘, 3-(2'-아미노벤즈하이드릴옥시)트로판, ε-아미노카프로일-p-클로로벤질아미드, 1-아미노-4-[3-(4,6-디클로로트리아진-2-일아미노)-4-설포페닐아미노]안트라퀴논-2-설폰산, 2-(2'-아미노-4'-메틸페닐티오)-N,N-디메틸벤질아민 디하이드로클로라이드, 안지오포이에틴-1, 앱타머, 아로티노이드산, 아비딘, 비오틴, 칼모듈린, 코카에틸렌, 사이토스포론 B, N,N-디헥실-2-(4-플루오로페닐)인돌-3-아세트아미드, N,N-디프로필-2-(4-클로로페닐)-6,8-디클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-아세트아미드, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘 5'-(p-아미노페닐)모노포스페이트, S-헥실-L-글루타티온, (S,S)-4-페닐-α-(4-페닐옥사졸리딘-2-일리덴)-2-옥사졸린-2-아세토니트릴, Pro-Leu-Gly하이드록사메이트, 2-(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카복사미도)벤조산, 트리메틸(m-아미노페닐)암모늄 클로라이드, 유로코르틴 III, 아데노신 트리포스페이트 등의 보조인자, s-아데노실 메티오닌, 아스코르브산, 코브알라민, 조효소 A, 조효소 B, 조효소 M, 조효소 Q, 조효소 F420, 사이티딘 트리포스페이트, 플라빈 모노뉴클레오타이드, 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드, 글루타티온, heme, 리포아미드, 메나퀴논, 메타노푸란, 메틸코브알라민, 몰리브도프테린, NAD+, NADP+, 뉴클레오타이드 당, 3'-포스포아데노신-5'-포스포설페이트, 피리독살 포스페이트, 폴리히스티딘, 피롤로퀴놀린 퀴논, 리보플라빈, 스트렙타비딘, 테트라하이드로비오프테린, 테트라하이드로메타노프테린, 테트라하이드로폴릭산, 비오틴 카복실 담체 단백질 (BCCP), 키틴 결합 단백질, FK506 결합 단백질 (FKBP), FLAG 택, 녹색 형광 단백질, 글루타티온-S-트랜스퍼라제, 헤마글루티닌 (HA), 말토스 결합 단백질, myc 택, NusA, 단백질 C 에피토프, S-tag, strep-tag, 티오레독신, 트리아진 - 바람직하게는 2,4,6-삼치환 트리아진, 항체 단편과 같은 친화성 스캐폴드 단백질.
본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔에서 결합 형태로 존재하는 적합한 킬레이트기는 예를 들면 이온 교환 물질 형태와 같은 물질과 상호반응할 수 있는 이온 기이다. 킬레이트기의 다른 예는 착물형성 기이다. 상이한 타입의 킬레이트기로는 예를 들면 2,2'-비피리딜, 1,2-비스(2-아미노페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산, 데페록사민 메실레이트, 데페리페리크롬, 디에틸렌트리아민, 2,3-디머캅토-1-프로판올, 디머캅토숙신산, 디메틸글리옥신, 2,2'-디피리딜, 에틸렌 디아민, 에틸렌디아민테트라(메틸렌포스폰산), 1,2-비스(2-아미노-5-브로모페녹시)에탄-N,N,N',N'-테트라아세트산, 8-하이드록시키놀린, 이미노디아세테이트, 이미노디(메틸포스폰산), L-미모신, 니트릴로트리아세테이트, 옥살레이트, 1,10-페난트롤린, 피트산, 타르트레이트, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세테이트, N,N,N',N'-테트라키스(2-피리딜메틸)에틸렌디아민, 트리아미노트리에틸아민, 이미노디아세트산, 티오우레아, 2-피콜릴아민이 있다.
본 발명의 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 중에 결합 형태로 존재하는 이온 교환기는 이온 교환 수지에 보통 부착되는 화학 작용기, 예컨대 강산성 기, 예를 들어 설폰산 기, 이를테면 프로필설폰산; 강염기성 기, 예컨대 4차 아미노기, 예를 들어 트리메틸암모늄 기, 이를테면 프로필트리메틸암모늄 클로라이드; 약산성 기, 이를테면 알킬 카복실산 기; 또는 약염기성 기, 예컨대 1차, 2차, 및/또는 3차 알킬 아미노기이다.
도 5는 접합 작용기를 포함하는 하이드로겔의 관련 단면에 대한 개략도이다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 친화성 리간드 또는 킬레이트기와 같은 접합체(흑색 타원형) 또는 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티(굵은 흑색 선)에 대한 다수의 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 별표는 한쪽이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티를 나타내고; #는 가교제 모이어티를 나타내며; 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다. 가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다.
하이드로겔 프로드럭
본 발명의 다른 측면은 다수의 백본 모이어티의 영구 결합이 생물학적 활성 모이어티가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커와 함께 존재하고 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 담체로서 포함하는 담체 결합 프로드럭이다.
"프로드럭"은 그의 약리 효과를 발현하기 전에 생체변환을 겪게 되는 임의의 화합물이다. 따라서, 프로드럭은 모 분자의 바람직하지 않은 성질을 변경하거나 제거하기 위해 일과성으로 사용되는 특화된 비독성 보호기를 함유하는 약물로 비춰질 수 있다. 이는 또한 명백히 약물에서 원하는 성질의 증강 및 바람직하지 않은 성질의 억제를 포함한다.
용어 "담체 결합 프로드럭", "담체 프로드럭"은 주어진 생물학적 활성 물질과 개선된 물리화학 또는 약동학 성질을 제공하고 생체내에서 보통 가수분해 절단에 의해 용이하게 제거될 수 있는 일시적 담체기의 단기적 연결을 함유하는 프로드럭을 의미한다.
반응성 생분해성 하이드로겔 또는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기는 약물, 약물-링커 접합체, 프로드럭, 담체 결합 프로드럭 등의 상기 언급된 영구 결합을 통해 직접 결합에 대한 부착점으로 제공된다. 이상적으로, 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체는 본 발명에 따른 하이드로겔을 통해 균일하게 분산되며, 본 발명에 따른 하이드로겔의 표면에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
일시적 프로드럭 링커에 연결되지 않은 남아있는 반응성 작용기 또는 일시적 프로드럭 링커에 연결된 스페이서는 적합한 차단 시약으로 캡핑될 수 있다.
바람직하게는, 프로드럭 링커와 백본 모이어티에 의해 제공되는 반응성 작용기 사이에 형성된 공유 결합은 영구 결합이다. 본 발명에 따른 하이드로겔에 프로드럭 링커를 부착시키기에 적합한 작용기에는 카복실산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 하이드록실, 하이드라진, 하이드록실아민, 말레암산 및 유도체, 케톤, 아미노, 알데히드, 티올 및 디설파이드가 포함되나 이들에만 한정되지는 않는다.
말레이미도 기 함유 하이드로겔에 약물-링커 접합체 로딩 후, 모든 잔여 작용기를 적절한 캡핑 시약으로 케핑하여 바람직하지 않은 부반응을 방지할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합으로 상호연결된 백본 모이어티로 구성된다.
본 발명에 따른 약물-링커 접합체를 가지는 하이드로겔에서, 백본 모이어티는 상호연결된 생분해성 작용기를 포함하는 다수의 작용기; 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체; 및 임의로 캡핑 기가 특징이다. 이는 백본 모이어티가 다수의 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체; 상호연결된 생분해성 작용기를 포함하는 작용기; 및 임의로 캡핑 기를 특징으로 함을 의미한다. 바람직하게는, 상호연결된 생분해성 작용기, 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합은 16~128, 바람직하게는 20~100, 더욱 바람직하게는 24~80 및 가장 바람직하게는 30~60이다.
바람직하게는, 백본 모이어티의 상호연결된 작용기, 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합이 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수로 동일하게 나누어지는 것이 바람직하다. 예를 들어, 32개의 상호연결된 작용기, 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체 및 캡핑 기가 있는 경우, 바람직하게는 각 PEG 기반 폴리머 사슬의 말미에 부착된 수지상 모이어티에 의해 코어로부터 연장된 각 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 8개의 기가 제공될 수 있다. 다른 한편으로, 코어로부터 연장된 각 8개의 PEG 기반 폴리머 사슬로 4개의 기, 또는 각 16개의 PEG 기반 폴리머 사슬에 의해 두 기가 제공될 수 있다. 분지 코어로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬의 수가 동일하게 분포되지 않을 경우, PEG 기반 폴리머 사슬당 상호연결된 작용기, 하이드로겔 연결 약물-링커 접합체 및 캡핑 기의 총합 평균수로부터 편차가 최소로 유지되는 것이 바람직하다.
이같은 본 발명에 따른 담체 결합 프로드럭에서는 백본 모이어티의 상당량이 방출(< 10%)되기 전에 거의 모든 약물 방출(> 90%)이 일어나는 것이 바람직하다. 이는 담체 결합 프로드럭의 반감기 대 본 발명에 따른 하이드로겔의 분해 속도를 조정함으로서 이루어질 수 있다.
"링커", "연결 기", "링커 구조" 또는 "연결제"는 한쪽 끝이 가역적 연결을 통해 약물 모이어티에 부착되고, 다른 쪽 끝은 영구 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 영구적으로 부착되거나 영구 결합을 통해 과분지형 수지상 모이어티에 직접 부착된 스페이서 분자에 부착된 부분을 의미한다.
링커 절단 후, 생물학적 활성 모이어티가 비변형된 형태로 방출되는 방식으로 연결제가 생물학적 활성 모이어티에 가역적 연결을 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 목적으로 적용될 수 있는 각종 상이한 연결제 또는 연결 기가 비. 테스타(B. Testa) 등에 의한 문헌 (B. Testa, J. Miyer, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH, 2003)에 기술되어 있다.
생분해성 결합과 생물학적 활성 모이어티의 절단 후 대다수의 링커 구조가 본 발명에 따른 하이드로겔에 부착된 채로 남아 있는 것이 또한 바람직하다. 링커가 캐스캐이드 프로드럭 링커인 경우, 활성화 기가 본 발명에 따른 하이드로겔에 안정하게 결합된 채로 남아 있는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 일시적 프로드럭 링커는 자가 절단성 작용기에 의해 생물학적 활성 모이어티에 부착된다. 바람직하게는, 링커는 자기 절단성을 지니며, 따라서 하이드로겔-링커-약물은 접합체로부터 약물을 방출할 수 있고, 방출은 주로 링커의 자기 절단에 좌우되는 담체 결합 프로드럭이다.
용어 "자가 절단성" 또는 "가수분해에 의한 분해성"은 동의어로 사용된다.
"자가 절단성 작용기"는 "가수분해에 의한 분해성 결합"을 포함한다.
자가 절단성 결합이 생물학적 활성 모이어티의 1차 또는 방향족 아미노기와 함께 형성되는 경우, 카바메이트 또는 아미드 기가 바람직하다.
이러한 생물학적 활성 화합물 또는 약물의 예는 중추신경계 활성제, 항감염제, 항앨러지제, 면역조절제, 항비만제, 항응고제, 항당뇨제, 항신생물제, 항균제, 항진균제, 진통제, 피임제, 항염증제, 스테로이드제, 혈관확장제, 혈관수축제 및 심혈관제로 구성된 군에서 선택된다. 이들 예로는 ACTH, 아데노신 탈아미노효소, 아갈시다제, 알부민, 알파-1 항트립신(AAT), 알파-1 프로테이나제 저해제(API), 알글루코시다제, 알테플라제, 아니스트레플라제, 앤크로드 세린 프로테아제, 항체(모노클로날 또는 폴리클로날 및 단편 또는 융합), 항트롬빈 III, 항트립신, 아프로티닌, 아스파라기나제, 비팔린, 뼈 형태형성 단백질, 칼시토닌(연어), 콜라게나제, DNase, 엔도르핀, 엔푸비르타이드, 엔케팔린, 에리스로포이에틴, 인자 VIIA, 인자 VII, 인자 VIIIa, 인자 IX, 피브리놀리신, 융합 단백질, 난포-자극 호르몬, 과립구집락 자극 인자(G-CSF), 갈락토시다제, 글루카곤, GLP-1 등의 글루카곤-유사 펩티드, 글루코세레브로시다제, 과립구 대식세포 집락 자극인자(GM-CSF), 융모생식샘자극호르몬(hCG), 헤모글로빈, B형 간염 백신, 히루딘, 히알루로니다제, 이두르노니다제, 면역글로불린, 인플루엔자 백신, 인터루킨(1 알파, 1 베타, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12), IL-1 수용체 길항제(rhlL-1ra), 인슐린, 인터페론(알파 2a, 알파 2b, 알파 2c, 베타 1a, 베타 1b, 감마 1a, 감마 1b), 각질세포 성장 인자(KGF), 락타제, 류프롤라이드, 레보티록신, 황체형성 호르몬, 라임 백신, 나트륨배설촉진제 펩티드, 판크렐리파제, 파파인, 파라티로이드 호르몬, PDGF, 펩신, 포스포리파제 활성화 단백질(PLAP), 혈소판 활성화 인자 아세틸하이드롤라제(PAF-AH), 프롤락틴, 단백질 C, 옥트레오타이드, 세크레틴, 세르모렐린, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 소마트로핀(성장 호르몬), 소마토스타틴, 스트렙토키나제, 수크라제, 파상풍독 단편, 틸락타제, 트롬빈, 티모신, 갑상샘 자극 호르몬, 티로트로핀, 전환 성장 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF 수용체-IgG Fc, 조직 플라스미노겐 활성체(tPA), 트랜스페린, TSH, 유레이트 옥시다제, 유로키나제, 백신, 렉틴 및 리신과 같은 식물 단백질, 아카보스, 아시비신, 알라프로클레이트, 알렌드로네이트, 아만타딘, 암브리센탄, 아미카신, 아미넵틴, 아미노글루테티미드, 아미설프라이드, 아모디핀, 아모토살렌, 아목사핀, 아목시실린, 암페타민, 암포테리신 B, 암피실린, 암프레나비르, 암리논, 아나그렐리드, 아닐레리딘, 항생제, 아프라클로니딘, 아프라마이신, 아르센(III)-옥사이드, 아르티카인, 아테놀롤, 아토목세틴, 아비자폰, 바클로펜, 베나제프릴, 벤세라자이드, 벤조카인, 베타인 안히드리쿰, 베탁솔롤, 블레오마이신, 보센탄, 브롬페낙, 브로파로민, 부설판, 칼시토닌, 카르베딜롤, 카틴, 카티논, 카르부타미드, 세팔렉신, 셀레속시브, 사이프로플록사신, 클라드리빈, 클리나플록사신, 클로파라빈, 다사티니브, 데페록사민, 델라비르딘, 데시프라민, 다우노루비신, 덱스메틸페니데이트, 디아페닐설폰, 디조실핀, 도파민, 도부타민, 돌르졸라미드, 독소루비신, 둘록세틴, 에플로르니틴, 엔날라프릴, 에피네프린, 에피루비신, 에르골린, 에르타페넴, 에스몰롤, 엔녹사신, 에탐부톨, 펜플루라민, 페놀도팜, 페노테롤, 핑골리모드, 플레카이니드, 플루복사민, 폴릭산, 포삼프레나비르, 프로바트립탄, 푸로세미드, 플루오엑세틴, 가바펜틴, 가티플록사신, 게미플로카신, 젠타마이신, 그레파플록사신, 헥실카인, 히드랄라진, 하이드로클로로티아지드, 이코풍기펜, 이다루비신, 이미퀴모드, 인버신, 이소프로테레놀, 이스라디핀, 카나마이신 A, 케타민, 라베탈롤, 라미부딘, 레보부놀롤, 레보도파, 레보티록신, 리시노프릴, 로메플록사신, 로라카르베프, 마프로틸린, 메플로퀸, 멜팔란, 메만틴, 메로페넴, 메살라진, 메스칼린, 메틸도파, 메틸렌디옥시메탐페타민, 메토프롤롤, 밀나시프란, 미톡산트론, 목시플록사신, 노르에피네프린, 노르플록사신, 노르트립틸린, 네오마이신 B, 니스타틴, 오셀타미비르, 파미드론산, 파록세틴, 파주플록사신, 페메트렉세드, 페린도프릴, 펜메트라진, 페넬진, 프레가발린, 프로카인, 슈도에페드린, 프로트립틸린, 레복세틴, 리토드린, 사바루비신, 살부타몰, 세로토닌, 세르트랄린, 시타글립틴, 소탈롤, 스펙티노마이신, 술파디아진, 술파메라진, 세르트랄린, 스프렉티노마이신, 설팔렌, 술파메톡사졸, 타크린, 탐술로신, 테르부탈린, 티몰롤, 티로피반, 토브라마이신, 토카이니드, 토수플록사신, 트란돌라프릴, 트라넥삼산, 트라닐사이프로민, 트리메렉세이트, 트로바플록사신, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 반코마이신, 비오마이신, 빌록사진, 비타민 및 잘시타빈을 들 수 있으나, 이들에만 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 프로드럭-링커와 생체활성 모이어티 사이의 결합은 생리학적 조건(pH 7.4, 37℃에서 수성 완충제) 하에서 반감기가 1 시간 내지 3 개월로 비효소적, 가수분해적으로 분해 가능하며, 예로는 아코니틸, 아세탈, 아미드, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트, 이들의 조합 등이 포함되나, 이들에만 한정되지는 않는다. 바람직한 생분해성 결합은 에스테르, 카보네이트, 포스포에스테르 및 설폰산 에스테르이고, 1차 또는 방향족 아미노기를 통해 일시적으로 연결되지 않는 생물학적 활성 모이어티 또는 약물의 경우 가장 바람직한 결합은 에스테르 또는 카보네이트이다.
자가 절단성 결합이 생물학적 활성 모이어티의 1차 또는 방향족 아미노기와 함께 형성되는 경우, 카바메이트 또는 아미드 기가 바람직하다.
바람직한 일시적 프로드럭은 WO-A 2005/099768호에 기술되어 있으며, 따라서 하기 화학식 (I) 및 (II)로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식에서,
X, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, R1, R2, R3, R4, Nu, W, n, 및 T는 다음의 의미를 갖는다:
T는 -0-(C=O)-N-; -0-(C=S)-N-; -S-(C=O)-N-; 또는 -S-(C=S)-N- 연결을 형성함으로서 화학식 (I) 및 (II)에 예시된 나머지 구조에 부착되는 아민을 포함하는 생물학적 활성 모이어티를 나타내고;
X는 스페이서 모이어티를 나타내며;
Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 O, S 또는 NR6을 나타내고;
Y3은 O 또는 S를 나타내며;
Y4는 O, NR6, 또는 -C(R7)(R8)-을 나타내고;
Y5는 O 또는 S를 나타내며;
Y4는 O, NR6 또는 -C(R7)(R8)을 나타내고;
R3은 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬 기, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 시아노 기, 니트로 기, 할로겐, 카복시 기, 카복시알킬 기, 알킬카보닐 기 또는 카복사미도알킬 기로 구성된 군에서 선택되는 부분을 나타내며;
R4는 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알콕시, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 헤테로알킬옥시, 아릴옥시 또는 헤테로아릴옥시, 시아노 기 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 부분을 나타내고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 카복시알킬 기, 알킬카보닐 기, 카복사미도알킬 기, 시아노 기 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되며;
R6은 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
R1은 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 나타내며;
W는 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
Nu는 친핵체를 나타내며;
n은 0 또는 양의 정수를 나타내고;
Ar은 다치환된 방향족 탄화수소 또는 다치환된 방향족 헤테로사이클을 나타낸다.
본 발명의 다른 바람직한 프로드럭이 WO-A 2006/136586호에 기술되어 있다. 이에 따라서 하기 화학식 (III), (IV) 및 (V)로부터 선택되는 구조가 바람직하다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1O, R11, R12, X, 및 T는 다음의 의미를 갖는다:
T는 생물학적 활성 모이어티이고;
X는 R13-Y1과 같은 스페이서 모이어티가며;
Y1은 O, S, NR6, 숙신이미드, 말레이미드, 불포화 탄소-탄소 결합 또는 임의의 헤테로원자 함유 자유 전자쌍이거나, 존재하지 않고;
R13은 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2 및 R3은 수소, 아실 기, 또는 하이드록실 기의 보호기로부터 독립적으로 선택되고;
R4~R12는 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 시아노, 니트로, 할로겐, 카복시, 카복사미드로부터 독립적으로 선택되며;
R1은 본 발명의 생분해성 하이드로겔이다.
또 다른 바람직한 구체예로, 본 발명의 프로드럭에 대한 바람직한 구조는 프로드럭 접합체 D-L로 표시되며, 여기서,
-D는 생물학적 활성 모이어티이고;
-L은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 비생물학적 활성 링커 모이어티 -L1이며:
Figure pct00008
상기 식에서,
점선은 아미드 결합을 형성하여 아민 함유 생물학적 활성 모이어티 D의 1차 또는 2차 아민 기에 부착됨을 나타내며;
X, X1, X2, R1, R1a, R2, R2a, R3 및 R3a는 다음의 의미를 갖고:
X는 C(R4R4a); N(R4); O; C((R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; 또는 O-C(R4R4a)이고;
X1은 C; 또는 S(O)이며;
X2는 C(R7,R7a); 또는 C(R7,R7a)-C(R8,R8a)이고;
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나;
임의로, 쌍 R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하며;
임의로, 쌍 R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬; 또는 4~7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
임의로, 쌍 R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 환 A를 형성하며;
임의로, R3/R3a는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 연결되어 4~7원 헤테로사이클을 형성하고;
A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 사이클로알킬; 4~7원 헤테로사이클릴; 및 9~11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군에서 선택되며;
L1은 하나의 기 L2-Z로 치환되고 임의로 추가로 치환되며, 단 화학식 (VI)에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 치환되지 않으며;
L2는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
Z는 본 발명에 따른다.
상기 타입의 프로드럭 접합체는 유럽특허출원 제EP-A 08150973호에 기술되어 있다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄소쇄를 의미한다. 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
"C1-4 알킬"은 탄소 원자수 1~4의 알킬쇄를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸이거나, 또는 분자의 두 부분이 알킬 기로 연결되는 경우 예를 들면 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-4 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
"C1-6 알킬"은 탄소 원자수 1~6의 알킬쇄를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 C1-4 알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸; tert-부틸, n-펜틸, n-헥실이거나, 또는 분자의 두 부분이 알킬 기로 연결되는 경우 예를 들면 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. C1-6 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
따라서, "C1-18 알킬"은 탄소 원자수 1~18의 알킬쇄를 의미하며, "C8-18 알킬"은 탄소 원자수 8~18의 알킬쇄를 의미한다. 따라서, "C1-50 알킬"은 탄소 원자수 1~50의 알킬쇄를 의미한다.
"C2-50 알케닐"은 탄소 원자수 2~50의 분지형 또는 비분지형 알케닐 쇄를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 또는 분자의 두 부분이 알케닐 기로 연결되는 경우 예를 들어 -CH=CH-이다. C2-50 알케닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 이중 결합을 가지는 탄소쇄를 나타낸다. 임의로, 하나 이상의 삼중 결합이 존재할 수 있다.
"C2-50 알키닐"은 탄소 원자수 2~50의 분지형 또는 비분지형 알키닐 쇄를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3, 또는 분자의 두 부분이 알키닐 기로 연결되는 경우 예를 들어 -C≡C-이다. C2-50 알키닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 삼중 결합을 가지는 탄소쇄를 나타낸다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 환"은 적어도 부분적으로 포화된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있는 탄소 원자수 3~7의 사이클릭 알킬쇄를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸이다. 사이클로알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 환"은 또한 노보난 또는 노보넨 등의 브릿지된 비사이클을 포함한다. 따라서, "C3-5 사이클로알킬"은 탄소 원자수 3~5의 사이클로알킬을 의미하고, "C3-10 사이클로알킬"은 탄소 원자수 3~10의 사이클로알킬을 의미한다.
따라서, "C3-10 사이클로알킬"은 탄소 원자수 3~10의 사이클릭 알킬을 의미하며, 예를 들면 C3-7 사이클로알킬; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실이다. 용어 "C3-10 사이클로알킬"은 또한 적어도 부분적으로 포화된 카보모노- 및 -비사이클도 포함한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"4~7원 헤테로사이클릴" 또는 "4~7원 헤테로사이클"은 최대 가능한 수의 이중 결합을 가질 수 있는(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 환) 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지는 환을 의미하며, 여기서, 적어도 하나에서 최대 4개까지의 환 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 환은 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다. 4~7원 헤테로사이클에 대한 예로는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설폴란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진을 들 수 있다.
"9~11원 헤테로비사이클릴" 또는 "9~11원 헤테로비사이클"은 9~11개의 환 원자를 가지며, 적어도 하나의 환 원자를 양 환이 공유하고 최대 가능한 수의 이중 결합을 가질 수 있는(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 환) 두 환의 헤테로사이클릭 시스템을 의미하며, 여기서, 적어도 하나에서 최대 6개까지의 환 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 환은 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다. 9~11원 헤테로비사이클에 대한 예로는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘을 들 수 있다. 용어 9~11원 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 등의 두 환의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 등의 브릿지된 헤테로사이클도 포함한다.
바람직하게는, 하나 이상의 추가의 임의적인 치환기는 할로겐; CN; COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); NO2; OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 또는 C2-50 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되고, C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 T, -C(O)O-; -0-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)- ; 및 -OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 차단되며;
R9, R9a, R9b는 H; T; 및 C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 또는 C2-50 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되며, C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 T, -C(O)O-; -0-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(0)N(R11a)-; 및 -OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 차단되고;
T는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 사이클로알킬; 4~7원 헤테로사이클릴; 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, T는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되며;
R10은 할로겐; CN; 옥소(=0); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a) NO2; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); 또는 C1-6 알킬이고, 여기서, C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R11, R11a, R12, R12a, R12b는 H; 또는 C1-6 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된다.
용어 "차단"은 두 탄소 사이, 또는 탄소와 수소 사이 탄소쇄 말단에 기가 삽입됨을 의미한다.
L2는 단일 화학 결합 또는 스페이서이다. L2가 스페이서인 경우, 이는 바람직하게는 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 임의적인 치환기로 정의되고, 단 L2는 Z로 치환된다.
따라서, L2가 단일 화학 결합이외의 것인 경우, L2-Z는 COOR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)OR9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); OC(O)N(R9R9a); T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 또는 C2-50 알키닐이고, 여기서, T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되고, C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 -T-, -C(O)O-; -0-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; 및 -OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 차단되며;
R9, R9a, R9b는 H; Z; T; 및 C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 또는 C2-50 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, T; C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되며, C1-50 알킬; C2-50 알케닐; 및 C2-50 알키닐은 T, -C(O)O-; -0-; -C(O)-; -C(O)N(R11)-; -S(O)2N(R11)-; -S(O)N(R11)-; -S(O)2-; -S(O)-; -N(R11)S(O)2N(R11a)-; -S-; -N(R11)-; -OC(O)R11; -N(R11)C(O)-; -N(R11)S(O)2-; -N(R11)S(O)-; -N(R11)C(O)O-; -N(R11)C(O)N(R11a)-; 및 -OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 차단되며;
T는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 사이클로알킬; 4~7원 헤테로사이클릴; 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, t는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되며;
R10은 Z; 할로겐; CN; 옥소(=0); COOR12; OR12; C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a) NO2; OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)OR12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); OC(O)N(R12R12a); 또는 C1-6 알킬이고, 여기서, C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되며;
R11, R11a, R12, R12a, R12b는 H; Z; 또는 C1-6 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, C1-6 알킬은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되나;
단, R9, R9a, R9b, R10, R11, R11a, R12, R12a, R12b 중 하나는 Z이다.
바람직한 화학식 (VI)의 구조는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
상기 식에서, R은 H; 또는 C1-4 알킬이고; Y는 NH; O; 또는 S이며; R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, X, X1, X2는 상기 언급된 의미를 갖는다.
더욱 더 바람직한 화학식 (VI)의 구조는 다음으로 구성된 군에서 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
상기 식에서, R은 상기 언급된 의미를 갖는다.
본 발명의 바람직한 또 다른 프로드럭은 약물 링커 접합체 D-L로 나타내어지며, 여기서,
D는 방향족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이며:
i) 하기 화학식 (VII)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00016
[상기 식에서, 점선은 아미드 결합을 형성하여 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고; X, R1 및 R1a는 다음의 의미를 가지며:
X는 H, 또는 -NH-, -C(C1-4 알킬)-, -O-, -C(O)- 또는 -C(O)NH-로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 차단된 C1-50 알킬이고;
R1 및 R1a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
임의로, L1은 추가로 치환된다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔을 나타내는 담체기 Z에 결합하고, 여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (VII)에서 X는 하기 단편 중 하나를 포함한다:
Figure pct00017
상기 식에서, 우측 점선은 D의 방향족 아미노기와 아미드 결합을 형성하여 D에 L1이 부착됨을 나타내고, 좌측 점선은 X의 나머지 부분에 부착됨을 나타내며, L1은 임의로 추가로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (VII)에서 X는 하기 단편 중 하나를 포함한다:
Figure pct00018
상기 식에서,
우측 점선은 D의 방향족 아미노기와 아미드 결합을 형성하여 D에 L1이 부착됨을 나타내고,
좌측 점선은 X의 나머지 부분에 부착됨을 나타낸다.
더욱 바람직하게는, L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00019
[상기 식에서, 점선은 아미드 결합을 형성하여 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고; X1, X2, R2 및 R2a는 다음의 의미를 가지며:
X1은 C(R1R1a), 또는 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐 및 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 환형 단편이고;
X2는 화학 결합이거나, 또는 C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O 및 O-C(R3R3a)로부터 선택되며,
X1이 환형 단편인 경우, X2는 화학 결합, C(R3R3a), N(R3) 또는 O이고;
임의로, X1이 환형 단편이고 X2가 C(R3R3a)인 경우, L1 내에서 X1 단편 및 X2 단편의 순서는 바뀔 수 있고;
R1, R3 및 R4는 H, C1-4 알킬 및 -N(R5R5a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R1a, R2, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
임의로, 쌍 R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a 중 하나는 연결되어 적어도 부분적으로 포화된 4~7원 헤테로사이클을 형성하며;
R5는 C(O)R6이고;
R6은 C1-4 알킬이며;
임의로, 쌍 R1a/R4a, R3a/R4a 또는 R1a/R3a 중 하나는 화학 결합을 형성하고;
임의로, L1은 추가로 치환된다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔을 나타내는 담체기 Z에 결합하고, 여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되며;
임의로, L은 추가로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 모이어티 L1은
Figure pct00020
로부터 선택된다.
바람직하게는, 화학식 (VII)에서 R1a, R2, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 화학식 (IX)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00021
[상기 식에서, 점선은 아미드 결합을 형성하여 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고; X1, X2 및 R2는 다음의 의미를 가지며:
X1은 C(R1R1a), 또는 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐 및 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 환형 단편이고;
X1이 환형 단편인 경우, 상기 환형 단편은 두 인접 환 원자 및 아미드 결합의 탄소 원자에 인접하고 또한 탄소 원자인 X1의 환 원자를 통해 L1으로 도입되고;
X2는 화학 결합이거나, 또는 C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O 및 O-C(R3R3a)로부터 선택되며,
X1이 환형 단편인 경우, X2는 화학 결합, C(R3R3a), N(R3) 또는 O이고;
임의로, X1이 환형 단편이고, X2가 C(R3R3a)인 경우, L1 내에서 X1 단편 및 X2 단편의 순서는 바뀔 수 있고; 환형 단편은 두 인접 환 원자를 통해 L1으로 도입되며;
R1, R3 및 R4는 H, C1-4 알킬 및 -N(R5R5a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R1a, R2, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R5는 C(O)R6이며;
R6은 C1-4 알킬이고;
임의로, 쌍 R1a/R4a, R3a/R4a 또는 R1a/R3a 중 하나는 화학 결합을 형성한다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 생분해성 하이드로겔을 나타내는 담체기 Z에 결합하고, 여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고, 단 화학식 (IX)에서 별표로 표시된 수소는 L2로 치환되지 않으며;
임의로, L은 추가로 치환된다.
더욱 바람직하게는, 모이어티 L1은 다음 기 중에서 선택된다:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
"방향족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티 D"는 절단 후 (공지) 생물학적 활성의 약물 D-H(활성제)로 되는 약물 링커 접합체 D-L의 일부(부분 또는 단편)를 의미한다. 또한, 하위 용어 "방향족 아민 함유"는 각각의 모이어티 D 및, 유사하게 상응하는 약물 D-H가 적어도 하나의 아미노기로 치환된 적어도 하나의 방향족 단편을 함유함을 의미한다.
D의 방향족 단편의 아미노 치환기는 (화학식 (I)에 예시된 바와 같이) L1의 우측에 있는 카보닐 단편 (-C(O)-)과 함께, 약물 링커 접합체 D-L 내에서 아미드 결합을 형성한다. 그 결과, 약물 링커 접합체 D-L의 두 D 및 L 부분이 일반 구조 Y1-C(O)-N(R)-Y2의 아미드 단편에 의해 연결된다(화학적으로 결합된다). Y1은 모이어티 L1의 잔여 부분을 나타내고, Y2는 D의 방향족 단편을 나타낸다. R은 C1-4 알킬과 같은 치환기 또는 바람직하게는 수소이다. 예를 들어, 상기 아미드 결합은 화학식 (I)내에서 이 결합에 대해 비스듬히 가해진 점선으로 표시된다.
"비생물학적 활성 링커"는 생물학적 활성 모이어티로부터 유도된 약물 (D-H)의 약리 효과를 나타내지 않는 링커를 의미한다.
상술된 바와 같이, 화학식 (IX)로 표시되는 모이어티 L1의 X1-단편은 또한 C3-7 사이클로알킬, 페닐 또는 인다닐과 같은 환형 단편일 수 있다. X1이 이러한 환형 단편인 경우, 각 환형 단편은 (상기 환형 단편의) 두 인접 환 원자를 통해 L1으로 도입된다. 예를 들어, X1이 페닐인 경우, L1의 페닐 단편은 제2 (페닐) 환 원자에 대해 α-위치 (인접)인 제1 (페닐) 환 원자를 통해 L1의 X2 단편에 결합하고, 이는 자체로 화학식 (IX)에 따른 L1의 우측 카보닐-단편(D의 방향족 아미노기와 함께 아미드 결합을 형성하는 카보닐 단편)의 탄소 원자에 결합한다.
"알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄소쇄(비치환된 알킬)를 의미한다. 임의로, 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
"C1-4 알킬"은 탄소 원자수 1~4의 알킬쇄(비치환된 C1-4 알킬)를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 tert-부틸이거나, 또는 분자의 두 부분이 알킬 기로 연결되는 경우 예를 들면 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)2-이다. 임의로, C1-4 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, "C1-50 알킬"은 탄소 원자수 1~50의 알킬쇄를 의미한다.
"C2-50 알케닐"은 탄소 원자수 2~50의 분지형 또는 비분지형 알케닐 쇄(비치환된 C2-50 알케닐)를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, 또는 분자의 두 부분이 알케닐 기로 연결되는 경우 예를 들어 -CH=CH-이다. 임의로, C2-50 알케닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 이중 결합을 가지는 탄소쇄를 나타낸다. 임의로, 하나 이상의 삼중 결합이 존재할 수 있다.
"C2-50 알키닐"은 탄소 원자수 2~50의 분지형 또는 비분지형 알키닐 쇄(비치환된 C2-50 알키닐)를 의미하며, 예를 들어 분자 말단에 존재하는 경우 -C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3, 또는 분자의 두 부분이 알키닐 기로 연결되는 경우 예를 들어 -C≡C-이다. 임의로, C2-50 알키닐 탄소의 각 수소는 추가로 명시되는 치환기로 치환될 수 있다. 따라서, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소 탄소 삼중 결합을 가지는 탄소쇄를 나타낸다. 임의로, 하나 이상의 이중 결합이 존재할 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 환"은 적어도 부분적으로 포화된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있는 탄소 원자수 3~7의 사이클릭 알킬쇄(비치환된 C3-7 사이클로알킬)를 의미하며, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸이다. 임의로, 사이클로알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "C3-7 사이클로알킬" 또는 "C3-7 사이클로알킬 환"은 또한 노보난(노보나닐) 또는 노보넨(노보네닐) 등의 브릿지된 비사이클을 포함한다. 따라서, "C3-5 사이클로알킬"은 탄소 원자수 3~5의 사이클로알킬을 의미한다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"4~7원 헤테로사이클릴" 또는 "4~7원 헤테로사이클"은 최대 가능한 수의 이중 결합을 가질 수 있는(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 환) 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 가지는 환을 의미하며, 여기서, 적어도 하나에서 최대 4개까지의 환 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 환은 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다(비치환된 4~7원 헤테로사이클릴). 완벽을 기하기 위해 예를 들어, X1이 4~7원 헤테로사이클릴인 경우, X1의 각각의 추가 요건이 또한 고려되어야 하는 것이 바람직하다. 이는 이 경우 각 4~7원 헤테로사이클릴이 두 인접 환 원자 및 아미드 결합의 탄소 원자에 인접하고 또한 탄소 원자인 상기 4~7원 헤테로사이클릴의 환 원자를 통해 L1로 도입됨을 의미한다.
4~7원 헤테로사이클에 대한 예로는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 설폴란, 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진을 들 수 있다. 임의로, 4~7원 헤테로사이클릴의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
"9~11원 헤테로비사이클릴" 또는 "9~11원 헤테로비사이클"은 9~11개의 환 원자를 가지며, 적어도 하나의 환 원자를 양 환이 공유하고 최대 가능한 수의 이중 결합을 가질 수 있는(완전, 부분 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 환) 두 환의 헤테로사이클릭 시스템을 의미하며, 여기서, 적어도 하나에서 최대 6개까지의 환 원자는 황(-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소(=N(O)- 포함)로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자로 치환될 수 있으며, 환은 탄소 또는 질소 원자를 통해 나머지 분자에 연결된다(비치환된 9~11원 헤테로비사이클릴). 완벽을 기하기 위해 예를 들어, X1이 9~11원 헤테로비사이클인 경우, X1의 각각의 추가 요건이 또한 고려되어야 하는 것이 바람직하다. 이는 이 경우 각 9~11원 헤테로비사이클이 두 인접 환 원자 및 아미드 결합의 탄소 원자에 인접하고 또한 탄소 원자인 상기 9~11원 헤테로비사이클의 환 원자를 통해 L1로 도입됨을 의미한다.
9~11원 헤테로비사이클에 대한 예로는 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디하이드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘을 들 수 있다. 용어 9~11원 헤테로비사이클은 또한 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 등의 두 환의 스피로 구조 또는 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 등의 브릿지된 헤테로사이클도 포함한다. 임의로, 9~11원 헤테로비사이클릴의 각 수소는 치환기로 치환될 수 있다.
비생물학적 활성 링커 L은 상기 예시되고 정의된 화학식 (IX)로 표시되는 모이어티 L1을 함유한다. 바람직하게는, 모이어티 L1은 다음과 같이 정의된다.
X1은 C(R1R1a), 사이클로헥실, 페닐, 피리디닐, 노보네닐, 푸라닐, 피롤릴 또는 티에닐이고,
X1이 환형 단편인 경우, 상기 환형 단편은 두 인접 환 원자를 통해 L1으로 도입되며;
X2는 화학 결합이거나, 또는 C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-O 및 C(R3R3a)-C(R4R4a)로부터 선택되고,
R1, R3 및 R4는 H, C1-4 알킬 및 -N(R5R5a)로부터 독립적으로 선택되며;
R1a, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R2는 C1-4 알킬이고;
R5는 C(O)R6이며;
R6은 C1-4 알킬이다.
더욱 바람직하게는, 모이어티 L1은 다음 기 중에서 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
상기 식에서,
R5는 C(O)R6이고;
R1, R1a, R2, R3 및 R6은 서로 독립적으로 C1-4알킬이며;
L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고, 바람직하게 R2는 하나의 L2 모이어티로 치환되며, 즉 L1에서의 치환은 바람직하게는 R2에서 일어난다.
또 다른 바람직한 구체예로, 본 발명의 프로드럭의 바람직한 구조는 하기 프로드럭 접합체 (X)로 주어진다:
Figure pct00028
상기 식에서,
D는 하이드록실 기의 산소를 통해 모이어티 Z0에 커플링되는 하이드록실 기 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
Z0은 다음 의미를 가지며:
Z0은 C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1; 또는 P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1이고;
R1, R2는 C1-6 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; R1, R2는 함께 C1-6 알킬렌 브릿지 기를 형성하며;
X0은 (X0A)m1-(X0B)m2이고;
m1, m2는 독립적으로 0; 또는 1이며;
X0A는 T0이고;
X0B는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3으로 치환된 분지형 또는 비분지형 C1-10 알킬렌 기이며;
R3은 할로겐; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 또는 T0이고;
R4, R4a, R4b는 H; T0; C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되고;
R5는 할로겐; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a)이며;
R6, R6a, R6b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
T0은 페닐; 나프틸; 아줄레닐; 인데닐; 인다닐; C3-7 사이클로알킬; 3~7원 헤테로사이클릴; 또는 8~11원 헤테로비사이클릴이며, 여기서, T0은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
R7은 할로겐; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); 옥소(=0)[여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화됨]; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되고;
R8, R8a, R8b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되고;
R9, R10은 할로겐; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; 및 OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R11, R11a, R11b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
Z1은 X0에 공유 결합된 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔이다.
상기 하이드록실 함유 생물학적 활성 모이어티 D는 예를 들어, 팔리페리돈일 수 있다.
바람직하게는, Z0은 C(O)-X0Z1; C(O)O-X0-Z1; 또는 S(O)2-X0-Z1이다. 더욱 바람직하게는, Z0은 C(O)-X0-Z1; 또는 C(O)O-X0-Z1 이다. 더욱 더 바람직하게는, Z0은 C(O)-X0-Z1이다.
바람직하게는, X0은 비치환된다.
바람직하게는, m1은 0이고, m2는 1이다.
바람직하게는, X0-Z0은 C(R1R2)CH2-Z0이고, 여기서, R1, R2는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단 적어도 하나의 R1, R2는 H가 아니거나; (CH2)n-Z0이고 여기서, n은 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다.
바람직하게는, 담체 Z1은 아미드 기를 통해 X0에 공유 결합된다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, L은 하기 i) 및 ii)를 포유하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 하기 화학식 (XI)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00029
[상기 식에서, 점선은 카바메이트기를 형성함으로써 약물 D의 방향족 하이드록실 기에 L1이 부착됨을 나타내고; R1, R2, R2a, R3, R3a 및 m은 다음과 같이 정의되며:
R1은 C1-4 알킬; 헤테로알킬; C3-7 사이클로알킬; 및
Figure pct00030
로 구성된 군에서 선택되고;
R2, R2a, R3, R3a는 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 C1-4 알킬 또는 헤테로알킬로부터 선택되며;
m은 독립적으로 2, 3 또는 4이다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔에 결합하고,
여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되며,
임의로, L은 추가로 치환된다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 하기 화학식 (XII)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00031
[상기 식에서, 점선은 아미드 기를 형성하여 약물 D의 지방족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고; X1, R1, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 다음과 같이 정의되며:
X1은 O, S 또는 CH-R1a로부터 선택되고,
R1 및 R1a는 독립적으로 H, OH, CH3으로부터 선택되며,
R2, R2a, R4 및 R4a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고,
R3, R3a는 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 R5로부터 선택되며,
R5는
Figure pct00032
로부터 선택되고,
바람직하게는, 쌍 R3/R3a중 하나는 H이고, 다른 하나는 R5로부터 선택되며,
바람직하게는, R4/R4a중 하나는 H이고,
임의로, 쌍 R3/R3a, R4/R4a, R3/R4 중 하나 이상은 독립적으로 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 환형 단편을 형성할 수 있으며,
임의로, R3, R3a, R4 및 R4a는 추가로 치환되고; 적합한 치환기는 알킬(예: C1-6 알킬), 알케닐(예: C2-6 알케닐), 알키닐(예: C2-6 알키닐), 아릴(예: 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예: 방향족 4~7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 부분이다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔에 결합하고,
여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되며,
임의로, L은 추가로 치환된다.
적합한 치환기는 알킬(예: C1-6 알킬), 알케닐(예: C2-6 알케닐), 알키닐(예: C2-6 알키닐), 아릴(예: 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예: 방향족 4~7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 부분이다.
또 다른 바람직한 구체예에 있어서, L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 하기 화학식 (XIII)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00033
[상기 식에서, 점선은 아미드 기를 형성하여 약물 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고; R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 다음과 같이 정의되며:
R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4 및 R4a는 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고,
임의로, R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 및 R4a 중 임의의 2개는 독립적으로 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐, 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 하나 이상의 환형 단편을 형성할 수 있으며,
임의로, R1, R1a, R2, R3, R3a, R4 및 R4a는 추가로 치환되고; 적합한 치환기는 알킬, 예컨대 C1-6 알킬; 알켄, 예컨대 C2-6 알켄; 알킨, 예컨대 C2-6 알킨; 아릴, 예컨대 페닐; 헤테로알킬; 헤테로알켄; 헤테로알킨; 헤테로아릴, 예컨대 방향족 4~7원 헤테로사이클; 또는 할로겐 부분이다]
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔에 결합하고,
여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되며,
임의로, L은 추가로 치환되고;
적합한 치환기는 알킬(예: C1-6 알킬), 알케닐(예: C2-6 알케닐), 알키닐(예: C2-6 알키닐), 아릴(예: 페닐), 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴(예: 방향족 4~7원 헤테로사이클) 또는 할로겐 부분이다.
바람직하게는, R4 또는 R4a 중 하나는 H이다.
다른 바람직한 프로드럭 링커는 미국특허 제7585837호에 기술되어 있다. 이 링커 L은 하기 i) 및 ii)를 포함하는 비생물학적 활성 링커이다:
i) 하기 화학식 (XIV)로 표시되는 모이어티 L1:
Figure pct00034
[상기 식에서, 점선은 약물 D의 작용기에 L1이 부착됨을 나타내고; 상기 작용기는 아미노, 카복실, 포스페이트, 하이드록실 및 머캅토로부터 선택되며; R1, R2, R3 및 R4는 다음과 같이 정의되고:
R1 및 R2는 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 알크아릴, 아르알킬, 할로겐, 니트로, -SO3H, -SO2NHR5, 아미노, 암모늄, 카복실, PO3H2 및 OPO3H2로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R3, R4 및 R5는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다];
ii) 화학 결합 또는 스페이서인 모이어티 L2, L2는 본 발명의 하이드로겔에 결합하고,
여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되며,
임의로, L은 추가로 치환된다.
또 다른 바람직한 프로드럭 링커는 국제출원 제WO-A 2002/089789호에 기술되어 있다. 이 링커 L은 하기 화학식 (XV)로 나타내어진다:
Figure pct00035
상기 식에서,
점선은 약물 D의 작용기에 L1이 부착됨을 나타내고;
X, Ar, L1, Y1, Y2, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 다음과 같이 정의되며:
R1은 본 발명의 하이드로겔이고;
L1은 이작용성 연결 기이며;
Y1 및 Y2는 독립적으로 O, S 또는 NR7이고;
R1-7은 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
Ar은 식 XI에 포함되는 경우 다치환된 방향족 탄화수소 또는 다치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 부분이고;
Z는 화학 결합 또는 표적 세포, 소수성 부분, 또는 이들의 조합에 능동적으로 수송되는 부분이다.
폴리뉴클레오타이드 약물, 예컨대 올리고뉴클레오타이드와 함께 사용하기에 바람직한 다른 프로드럭 링커가 WO-A 2008/034122호에 기술되어 있다. 이 링커 L은 하기 화학식 (XVI)로 나타내어진다:
Figure pct00036
상기 식에서,
A, R1, R2, R3, R4, L1, L2, Y1, X, q 및 p는 다음과 같이 정의되고:
A는 캡핑 기 또는
Figure pct00037
이고,
R1은 본 발명에 따른 하이드로겔이며;
L1 및 L'1은 C(=Y1) 또는 C(=Y'1)으로부터 4~10개의 원자, 바람직하게는 약 4~약 8개, 및 가장 바람직하게는 C(=Y1) 또는 C(=Y'1)으로부터 약 4~5개의 원자가 배치된 자유 전자쌍을 가지는 독립적으로 선택되는 스페이서이고;
L2 및 L'2는 독립적으로 선택된 이작용성 링커이며;
Y1 및 Y'1은 독립적으로 O, S, 또는 NR5이고;
X 및 X'는 독립적으로 O 또는 S이며;
R2, R'2, R3, R'3 및 R5는 수소, C1-6 알킬, C2-5 알케닐, C2-6 알키닐, C3-19 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C2-6 치환된 알케닐, C2-6 치환된 알키닐, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6 알콕시, 아릴옥시, C1-6 헤테로알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알카노일, 아릴카보닐, C2-6 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C2-6 알카노일옥시, 아릴카보닐옥시, C2-6 치환된 알카노일, 치환된 아릴카보닐, C2-6 치환된 알카노일옥시, 치환된 아릴옥시카보닐, C2-6 치환된 알카노일옥시 및 치환된 아릴카보닐옥시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2는 R3와 함께, 및 R'2는 R'3와 함께, 독립적으로 적어도 세개의 탄소를 가지는 치환되거나 비치환된 비방향족 사이클로탄화수소를 형성하며;
R4 및 R'4는 폴리뉴클레오타이드 및 그의 유도체로부터 독립적으로 선택되고;
(p) 및 (p')는 독립적으로 0 또는 양의 정수, 바람직하게는 0 또는 약 1~약 3의 정수, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이며;
(q) 및 (q')는 독립적으로 0 또는 1이나,
단, R3이 적어도 세개의 탄소를 가지는 치환되거나 비치환된 탄화수소이면, R2는 H이고, L1은 C(R2)(R3)과 같지 않다.
아민 함유 약물과 함께 사용하기 위한 다른 바람직한 프로드럭 링커가 WO-A 2001/47562호에 기술되어 있다. 이 링커 L은 하기 화학식 (XVII)로 나타내어진다:
Figure pct00038
상기 식에서,
점선은 약물 D의 아민 기에 링커 L이 부착됨을 나타내고;
Z, L 및 Ar은 다음의 의미를 가지며:
Z는 본 발명에 따른 하이드로겔이고;
L은 공유 결합, 바람직하게는 가수분해적으로 안정한 연결이며;
Ar은 방향족 기이다.
헤테로방향족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티와 함께 사용하기 위한 다른 바람직한 프로드럭 링커가 미국특허 제7393953 B2호에 기술되어 있다. 이 링커 L은 하기 화학식 (XVII)로 나타내어진다:
Figure pct00039
상기 식에서,
점선은 약물 D의 헤테로방향족 아민 기에 링커 L이 부착됨을 나타내고;
R1, L1, Y1 및 p는 다음의 의미를 가지며:
R2은 본 발명의 하이드로겔이고;
Y1은 O, S, 또는 NR2이며;
p는 O 또는 1이고;
L1은 이작용성 링커, 예를 들어,
Figure pct00040
Figure pct00041
이며;
R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, C1-6 알킬, C3-12 분지형 알킬, C3-8 사이클로알킬, C1-6 치환된 알킬, C3-8 치환된 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, C1-6 헤테로알킬, 치환된 C1-6 헤테로알킬, C1-6알콕시, 페녹시 및 C1-6 헤테로알콕시, NO2, 할로알킬 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되며;
n 및 q는 서로 독립적으로 선택되고, 각각 양의 정수이다.
상기 언급된 링커들은 다수의 생물학적 활성 모이어티와 함께 사용하기에 적합하다. 적합한 생물학적 활성 모이어티는 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드 또는 소분자 생물학적 활성 모이어티이다.
생물학적 활성 모이어티는 아민, 하이드록실, 카복실, 포스페이트 또는 머캅토 기를 포함할 수 있다.
생물학적 활성 모이어티는 생물학적 활성 모이어티에 의해 제공되는 아민, 예컨대 지방족 또는 방향족 아민; 하이드록실, 예컨대 지방족 또는 방향족 아민; 카복실; 포스페이트; 또는 머캅토 기에 의해 형성된 연결을 통해 일시적 프로드럭 링커에 접합될 수 있다.
적합한 방향족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티 D는 예를 들면, (-)-카보비르, (±)-하이메닌, (±)-노르시사프라이드, (±)-피쿠메테롤, (R)-아미노글루테티미드, (R)-클렌부테롤, (S)-아미노글루테티미드, (S)-클렌부테롤, [6-p-아미노페닐알라닌]-안지오텐신 II, 10'-데메톡시스트렙토니그린, 17-아미노겔다나마이신, 1-아미노아크리딘, 1-데아자아데닌, 1-NA-PP 1, 1-NM-PP 1,2,7-디아미노아크리딘, 2,7-디메틸프로플라빈, 2-아미노-6(5H)-페난트리디논, 2-아미노아크리딘, 2-아미노카바닐라이드, 2-아미노히스타민, 2-아미노페리미딘, 2'-AMP, 2-클로로아데노신, 2'-데옥시크실로튜버시딘, 2-술파닐아미도이미다졸, 3,4-디아미노쿠마린, 3'-아미노-4'-메톡시플라본, 3-아미노아크리딘, 3-아미노피콜린산, 3-데아자구아닌, 4'-아미노플라본, 4-아미노피리딘, 5'-ADP, 5-아미노아크리딘, 5-아미노-DL-트립토판, 5-아미노니코티나미드, 5'-AMP, 5'-ATP, 5-클로로데옥시사이티딘, 5'-CMP, 5-디메틸아밀로라이드, 5'-GDP, 5'-GMP, 5'-GTP, 5-요오도튜버시딘, 5-메틸사이토신, 6-아미노플라본, 6-아미노페난트리딘, 6-아미노티민, 6-벤질티오구아닌, 6-클로로타크린, 6-요오도아밀로라이드, 7,8-디하이드로네오프테린, 7-아미노니메타제팜, 7-메톡시타크린, 7-메틸타크린, 9-데아자구아닌, 9-펜에틸아데닌, 아바카비르, 아카데신, 아세디아설폰, 아세푸르티아민, 아세틸 조효소 A, 아시클로비르, 액티미드, 액티노마이신, 아시클로비르, 아데포비르, 아데날렌, 아데닌, 아데노포스틴 A, 아데노신, 아데노신 모노포스페이트, 아데노신 트리포스페이트, 아데노실호모시스테인, 아디테렌, 아플로쿠알론, 알라미포비르, 알보풍긴, 알푸조신, 알리티아민, 알피로프라이드, 아마노진, 암바실라이드, 암부카인, 암독소비르, 아멜톨라이드, 아메토프테린, 암페낙, 암플루티졸, 아미사이클린, 아미답손, 아미팜프리딘, 아밀로라이드, 아미나크린, 아미노아크리딘, 아미노안티피린, 아미노벤조에이트, 아미노제니스테인, 아미노글루테티미드, 아미노힙푸레이트, 아미노이사틴, 아미노메트라딘, 아미노니메타제팜, 아미노페닐알라닌, 아미노포텐티딘, 아미노프테린, 아미노푸르발라놀 A, 아미노퀴누라이드, 아미노살리실산, 아미페나졸, 아미페노신, 아미소메트라딘, 아미설프라이드, 아미테롤, 암렉사녹스, 암멜린, 아모나파이드, 아목세카인, 암페니돈, 암페티닐, 암포탈라이드, 암프레나비르, 암퓨린, 암리논, AMT, 암타민, 암트리졸, 앙구스트마이신 A, 아닐레리딘, 아파데노손, 아프라클로니딘, 아프리시타빈, 아라플루오로사이토신, 아라민, 아라자이드, 아리스테로마이신, 아르프리노시드, 아스카마이신, 아센실, 아스피큘라마이신, 아톨라이드, 아자본, 아자시티딘, 아잘린 B, 아자물린, 아자니다졸, 아제펙솔, 아즈트레오남, 바퀼로프림, 바세돌, 바타노프라이드, b-D-아데노신, 베미트라딘, 벤포티아민, 벤티아민, 벤자밀, 벤조카인, 베톡시카인, 비노데노손, 비오프테린, 비스벤티아민, 블라스티시딘, 블레오마이신, 블레오마이신 A1, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 A5, 블레오마이신 A6, 블레오마이신 DMA2, 브로디모프림, 브롬페낙, 브로모부테롤, 브로모프라이드, 브로피리민, 부시클로비르, 부나조신, 부티릴티아민 디설파이드, 카데구오마이신, CAMP, 칸디시딘, 카파데노손, 카바닐라이드, 카보딘, 카보비르, 카르부타미드, 카루모남, CDP-디팔미틴, 세프카펜피복실, 세프클리딘, 세프달록심, 세프디니르, 세프디토렌, 세펨피돈, 세페핌, 세페타메트, 세페테콜, 세픽심, 세플루프레남, 세프마틸렌, 세프메녹심, 세포디짐, 세포셀리스, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프포독심, 세프퀴놈, 세프롬, 세프타지딤, 세프테람, 세프티부텐, 세프티오푸르, 세프티올렌, 세프티옥사이드, 세프티족심, 세프토비프롤, 세프트리악손, 세푸조남, 센타졸론, 세토티아민, cGMP, 클로로프로카인, 시도포비르, 시포스토딘, 시팜필린, 시사프라이드, 클라드리빈, 클라파논, 클라포란, 클레보프라이드, 클렌부테롤, 클렌프로페롤, 클로파라빈, 클로르술론, 코엘렌테라민, 조효소 A, 콜시카미드, 쿠마린 10, 코비라실, 크로토노시드, 사이클로부트 A, 사이클로부트 G, 사이클로클렌부테롤, 사이코티아민, 사이탈렌, 사이타라빈, 사이타라지드, 사이티딘, 사이티딘 디포스페이트, 사이티돌린, 사이토신 D-(+)-네오프테린, 닥티노마이신, D-아메토프테린, dAMP, 담바르, 다니퀴돈, 답손, 답토마이신, 다라프림, 다루나비르, DATHF, 다조프라이드, dCMP, dCTP, 데브로모히메니알디신, 데시타빈, 데클로프라미드, 데이소프로필하이드록시아트라진, 델라플록사신, 델판트린, 데나비르, 데옥시아데노신, 데옥시-ATP, 데옥시사이티딘, 데옥시구아노신, 데포스포코엔자임 A, 데쿠알리늄, 데스부틸부메타니드, 데시클로비르, 데속시미녹시딜, dGMP, dGTP, 디아세티아민, 디아미노아크리딘, 디아베리딘, 디클로로벤자밀, 디클로로메토트렉세이트, 디클로로펜아르신, 디데옥시사이티딘, 디하이드로비오프테린, 디하이드로폴릭산, 디메티알륨, 디메토카인, 디메틸 메토트렉세이트, 디날린, DL-5,6,7,8-테트라하이드로폴릭산, DL-메토트렉세이트, 도부프라이드, 도비티니브, 독사조신, 드라플라진, 에다트렉세이트, 엘페트리긴, 엘부시타빈, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 엔비라덴, 엡시타빈, 에피로프림, 에리타데닌, 에탄테롤, 에타크리딘, 에타덴, 에틸이소프로필아밀로라이드, 에토프린, 에톡사젠, 에트라비린, 에트리시구아트, FAD, 팜시클로비르, 파자라빈, 페나몰, 페프라트세트, 피아시타빈, 플루사이토신, 플루다라, 플루다라빈, 플루오사이토신, 폴릭산, 포르마이신 A, 포삼프레나비르, 푸랄라진, 푸르술티아민, 푸릴트리아진, 간시클로비르, 간사이클로비르, 가스트라시드, 겜시타빈, 지라코다졸, 글록시모남, 글리부티아졸, GSK 3B 저해제 XII, GSK3B 저해제 XII, 구아닌, 구아닌 아라비노시드, 구아노신, 헥실 PABA, 하이드록시메틸클렌부테롤, 하이드록시프로카인, 하이드록시트리암테렌 설페이트, 이바시타빈, 이클라프림, 이마닉실, 이미퀴모드, 인다노신, 이오벤잠산, 이오세탐산, 이오메글람산, 이오메글라믹산, 이미다크린, 이라민, 이르소글라딘, 이사토리빈, 이소부탐벤, 이소리트몬, 이소세피아프테린, 케토클렌부테롤, 케토트렉세이트, 코펙실, 라미부딘, 라모트리긴, 라모트리기네, 람티딘, 랍파코닌, 라벤다마이신, L-사이티딘, 레날리도미드, 류시노카인, 류코보린, L-g-메틸렌-10-데아자아미노프테린, 리니파니브, 린토프라이드, 리사디메이트, 로부카비르, 로데노신, 로메구아트리브, 로메트렉솔, 록소리빈, L-S-아데노실메티오닌, 마부테롤, 메데욜, 멜라르세녹시드, 멜라르소프롤 B, 메살라진, 메타부테타민, 메타부톡시카인, 메타헥사미드, 메타조신, 메티오프림, 메토트렉세이트, 메틸안트라닐레이트, 메티오프림, 메토클로프라미드, 메토프린, 미녹시딜, 미라베그론, 미토마이신, 미보불린, 모세티노스타트, 모노카인, 모사프라이드, 부타마이신, N-(p-아미노펜에틸)스피로페리돌, N6-[2-(4-아미노페닐)에틸]아데노신 Role, NAD+, NADH, NADH2, NADP+, NADPH2, 나에파인, 나민테롤, 나레틴, 네비드라진, NECA, 넬라라빈, 넬자라빈, 네올라민, 네오트로핀, 네파페낙, 네리소팜, 뉴로포르트, 니푸르프라진, 니무스틴, 니트린, N-메틸테트라하이드로폴릭산, 놀라트렉세드, 노미펜신, 노르시사프라이드, N-프로피오닐프로카인아미드, N-술파닐릴노르플록사신, o-아미노페닐알라닌, 옥토티아민, 올라무플록사신, 오르메토프림, 오르토카인, 옥시모남, 옥시부프로카인, p-아미노안티피린, p-아미노벤조에이트, p-아미노-D-페닐알라닌, 판코프라이드, 파르살미드, 파스드라자이드, 파토시딘, 펠리트렉솔, 페메트렉세드, 펜시클로비르, 페플로마이신, 페랄로프라이드, 펜아밀, 페나존, 페나조피리딘, 페닐 p-아미노벤조에이트, 페닐-PAS-테바민, 플레오마이신 D1, 피부티딘, 피쿠메테롤, 피라즈모남, 피리도카인, 피리트렉심, 포르피로마이신, 프랄라트렉세이트, 프라미펙솔, 프라조빈드, 프라조신, 프렐라데난트, 프로카인아미드, 프로카인, 프로플라빈, 프로파라카인, 프로폭시카인, 프로술티아민, 프루칼로프라이드, 슈도이소사이티딘, 프시코푸라닌, 프테리독사민, 프테로일트리글루탐산, 피라민, 피리메타민, 퀘스티오마이신, 퀴넬로란, 라시비르, 레가데노손, 레노퀴드, 렌자프라이드, 레시퀴모드, 레소르세인, 레티가빈, 레베르세트, 릴루졸, 로시클로비르, 루포크로모마이신, S-아데노실메티오닌, 상기바마이신, 사프로프테린, S-독사조신, 세피아프테린, 실버술파디아진, 시네풍긴, 시파트리긴, 스파르플록사신, 스파르소마이신, 스테아릴-CoA, 스테아릴술파미드, 스트렙토니그린, 숙시설폰, 수파모노메톡신, 술람세로드, 술파브로모메타진, 술파세트아미드, 술파클로르피리다진, 술파크리소이딘, 술파클로미드, 술파클로라졸, 술파클로진, 술파사이틴, 술파디아설폰, 술파디아진, 술파디크라미드, 술파디메톡신, 술파디미딘, 술파독신, 술파에톡시피리다진, 술파구아니딘, 술파구아놀, 술팔렌, 술파메라진, 술파메타진, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파메톡시디아진, 술파메톡시피리다진, 술파메토미딘, 술파메토피라진, 술파메트롤, 술파닐아미드, 술파닐아미도이미다졸, 술파닐릴글리신, 술파페린, 술파페나졸, 술파프록실린, 술파피라졸, 술파피리딘, 술파소미졸, 술파시마진, 술파티아디아졸, 술파트록사졸, 술파트로졸, 술피소미딘, 술피속사졸, 타세디날린, 타크린, 탈람파넬, 탈리펙솔, 탈리소마이신 A, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테라조신, 테트라하이드로비오프테림, 테트라하이드로폴릭산, 테트록소프림, 테자시타빈, 티아민, 티아조설폰, 티오구아닌, 티아미프린, 티게모남, 티미르딘, 티노리딘, 티오다조신, 티라파자민, 티비시클로비르, 토클라데신, 트란코팔, 트리아칸틴, 트리암테렌, 트리아핀, 트리시리빈, 트리마조신, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 트리토쿠알린, 트록사시타빈, 튜버시딘 5'-디포스페이트, 튜바티딘, 티르포스틴 AG 1112, 발라사이클로비르, 발간시클로비르, 발로피시타빈, 발토르시타빈, 벨나크린, 벤기시드, 베라돌린, 비다라빈, 비록심, 비타베린, 잘시타빈, 젱구앙마이신 B2, 진비록심, 조르바마이신, 족사졸라민, (±)-삭시톡신, 2-아미노페리미딘, 6-포르밀프테린, 8-13-뉴로텐신, 8-티오구아노신, 9-데아자구아노신, 9-데사르기닌브라디키닌, a4-10-코르티코트로핀, 아파멜라노티드, 아그마틴, 알라렐린, 암바존, 아밀로라이드, 아미노프테린, 암피리민, 안지오텐신, 안지오텐신 I, 안지오텐신 II, 항생제 0-129, 안티파인, 아르기닌, 아르기프레스토신, 아스트레신, 아트리오펩틴 III, 아비프타딜, 벤질이소티오우레아, 베타사이아민, 비스인돌릴말레이미드 IX, 비발리루딘, 블라스티시딘 S, 블레오마이신 B2, 봄베신 14, 부포르민, 카보스타트, 카리포라이드, 카페리티드, 세크로핀 P1, 세트로렐릭스, 실렌기타이드, 크레아퓨레, 시아노기노신 LR, 시아노비리딘 RR, 달라르긴, 담바르, 데아자아미노프테린, 데펜신 HNP 1, 데슬로렐린, 데스모프레신, 데자구아닌, 디클로로메토트렉세이트, 디하이드로스트렙토마이신, 디마프리트, 디메틸아밀로라이드, 디미나젠, DL-메토트렉세이트, D-메토트렉세이트, 에브로티딘, 에다트렉세이트, Eel 티로칼시토닌, 엘라스타티날, 엘카토닌, 엔테로스타틴, 엔비오마이신, 엡티피바티드, 에틸이소프로필아밀로라이드, 에틸아미드, 에토프린, 파모티딘, 플루피르틴, 푸르테렌, 갈라닌, 갈레긴, 그렐린, 글루카곤, 고나돌리베린 A, 구아네티딘, 구안파신, 구아녹산, 구아닐티오우레아, 구스페리무스, 헥사미딘, 히스타틴 5, 히스트렐린, 호모아르기닌, 이카티반트, 이메티트, 인슐리노트로핀, 이소카라미딘, 칼리딘 10, 켐프티드, 케토트렉세이트, 키오토르핀, 락토페리신, 라미피반, L-브라디키닌, 류코베린, 류코보린 A, 류펩틴, 류프롤라이드, 로메트렉솔, 루트렐린, m-클로로페닐비구아니드, 멜라가트란, 멜라노탄 II, 멜라노트로핀, 멜리틴, 메트포르민, 메토트렉세이트 디메틸 에스테르, 메토트렉세이트 모노하이드레이트, 메톡트렉세이트, 메틸이소티오우레아, 메토프린, 미아칼신, MIBG, 미녹시딜, 미토구아존, 미보불린, 미보불린 이세티오네이트, 모록시딘, 나파렐린, 네오틴, 네시리티드, 네트롭신, 뉴로텐신, N-메틸테트라하이드로폴레이트, 노시셉틴, 놀라트렉세드, 노바스탄, 파나미딘, 파토시딘, 페박, 펠데신, 펠리트렉솔, 페메트렉세드, 펜타미딘, 페라미비르, 펜포르민, 페닐비구아니드, 돼지 갈라닌, 피마게딘, 피리트렉심, 피트레신, 돼지 안지오텐시노겐, 돼지 가스트린-방출 호르몬, 돼지 뉴로펩티드 Y, 돼지 PHI, 프랄라트렉세이트, 단백질 휴마닌, 프로테이나제 저해제 E 64, 피리메타민, 퀴네스파르, 래트 아트리오펩틴, 래트 아트리오펩틴, 레시퀴모드, 리바미딘, 리모르핀, 사랄라신, 삭시톡신, 세르모렐린, S-에틸이소티오우레아, 스판티드, 스탈리마이신, 스틸바미딘, 스트렙토마이신 A, 물질 P 자유산, 술파구아니딘, 합성 LH-방출 호르몬, 탈리무스틴, 테프로티드, 테트라코삭티드, 테트라하이드로비오프테린, 테트라하이드로폴릭산, 트롬빈 수용체-활성화 펩티드-14, 티모펜틴, 티오구아닌, 티오티딘, 티라파자민, 트리암테렌, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 튜버액티노마이신 B, 투프트신, 우레펄, 비오마이시딘, 비프로벡스, 비타민 M, 크세놉신, 자나미비르, 제오신, 지코노티드, 졸라덱스이다.
바람직하게는, 방향족 아민 기를 갖는 적합한 약물은 (-)-드라플라진, (-)-인도카바조스타틴 B, (+)-(R)-프라미펙솔, (R)-(+)-테라조신, (R)-간시클로비르 사이클릭 포스포네이트, (R)-술피노신, (R)-자코프라이드, (S)-술피노신, (S)-자코프라이드 하이드로클로라이드, 17-아미노겔다나마이신, 2-아미노아리스테로마이신, 2-아미노네플라노신 A, 3-클로로프로카인아미드, 3-데아자아데노신, 4-아미노살리실산, 4-클로로페닐티오-DADME-이뮤실린-A, 5'-호모네플라노신 A, 5-아미노살리실산, 9-아미노캄프토테신, 아바카비르 숙시네이트, 아바카비르 설페이트, 아바노퀼 메실레이트, 아카데신, 아크리플라빈, 아시클로비르, 아시클로비르 엘라이데이트, 아시클로비르 올레에이트, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아데메티오닌 토실레이트 설페이트, 아데날렌, 아데노포스틴 A, 아데노포스틴 B, 아데노신, 아플로쿠알론, 아겔리페린 디아세테이트, 아겔리페린 디하이드로클로라이드, 알라미포비르, 알푸조신 하이드로클로라이드, 암바실라이드, 암브록솔 니트레이트, 암독소비르, 아멜톨라이드, 아메지늄 메틸설페이트, 암페낙 소듐, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 아미노글루테티미드, 아미설프라이드, 아목사녹스, 암프레나비르, 암피딘, 암리논, 암셀라민 하이드로브로마이드, 암타민, 아나킨라, 아파데노손, 아플로니딘 하이드로클로라이드, 아프리시타빈, 아자사이티딘, 아잘란스타트, 아즈트레오남, 아즈트레오남 L-라이신, 발라피라비르 하이드로클로라이드, 바트라실린, 벨락틴 A, 벤조카인, 비노데노손, 블레오마이신 A2 설페이트, 브로디모프림, 브롬페낙 소듐, 브롬헥신 하이드로클로라이드, 부나조신 하이드로클로라이드, 카파데노손, 카페세로드 하이드로클로라이드, 카보비르, 카복시아미도트리아졸, 카루모남 소듐, 세프카펜 피복실 하이드로클로라이드, 세프달록심, 세프달록심 펜텍실 토실레이트, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세페핌, 세페타메트 피복실, 세페테콜, 세픽심, 세플루프레남, 세프마틸렌 하이드로클로라이드 하이드레이트, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세포디짐, 세포디짐 소듐, 세포셀리스 설페이트, 세포탁심 소듐, 세포티암 헥세틸, 세포티암 헥세틸 하이드로클로라이드, 세포티암 하이드로클로라이드, 세포조프란, 세포조프란 하이드로클로라이드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프퀴놈, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테람 피복실, 세프티부텐, 세프토비프롤, 세프토비프롤 메도카릴, 세프트라조날 보펜틸, 세프트라조날 소듐, 세프트리악손 소듐, 센타나마이신, 시브로스타틴 1, 시도포비르, 시마테롤, 시니타프리드 하이드로젠 타르트레이트, 시팜필린, 시사프라이드 하이드레이트, 시티콜린, 클라드리빈, 클리토신, 클로파라빈, 클로피도그렐 설페이트, 사이칼렌, 사이클릭-시도포비르, 사이갈로비르, 사이스타조신, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트, 사이타라마이신, 사이토클로르, 닥티노마이신, DADME-이뮤실린-G, 다프로프테린 디하이드로클로라이드, 답손, 다르부펠론 메실레이트, 다루나비르, 델라플록사신, 데누포솔 테트라소듐, 데옥시바리올린 B, 데사세틸빈블라스틴하이드라지드/폴레이트 접합체, 데티비시클로비르 디아세테이트, 덱셀부시타빈, 데조사이티딘, 디아데노신 테트라포스페이트, 디아베리딘, 디클로로벤조프림, 디클로구아민 말레에이트, 디데옥시사이티딘, DI-Val-L-DC, 도코실 시도포비르, 도비티니브 락테이트, 독사조신 메실레이트, 드라플라진, DTPA-아데노실코발라민, 에세노플록사신 하이드로클로라이드, 에이코실 시도포비르, 엘라사이타라빈, 엘페트리긴, 엘부시타빈, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 엔티노스타트, 에피나스틴 하이드로클로라이드, 에피로프림, 에포폴레이트, 에틸티오-DADME-이뮤실린-A, 에티닐사이티딘, 에트라비린, 에트리시구아트, 팜시클로비르, 필라리존, 플루사이토신, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로벤질트리암테렌, 플루오로미녹시딜, 플루오로네플라노신 A, 플루피리틴 말레에이트, 폴린산, 포삼프레나비르 칼슘, 포삼프레나비르 소듐, 프레셀레스타트, 간시클로비르, 간시클로비르 엘라이드산, 간시클로비르 모노포스페이트, 간시클로비르 소듐, 겜시타빈, 겜시타빈 엘라이데이트, 기로다졸, 헤파비르 B, 헵타미놀 AMP 아미데이트, 헥사데실 시도포비르, 헥사데실옥시프로필-시도포비르, 하이드록시아칼론, 이클라프림, 이미퀴모드, 이뮤노신, 인다노신, 이소바트젤린 A, 이소바트젤린 B, 이소바트젤린 C, 이소바트젤린 D, 라미부딘, 라모트리긴, 레날리도미드, 류셋타민 A, 류코보린 칼슘, 레볼류코보린 칼슘, 리블로마이신, 리니파니브, 린토프라이드, 리렉사프라이드, 로부카비르, 로데노신, 로메구아트리브, 로메트렉솔, 록소리빈, L-시멕소닐 호모시스테인, 림포스틴, 마부테롤 하이드로클로라이드, 마칼루바민 A, 마칼루바민 A, 마칼루바민 B, 마칼루바민 C, 마나글리나트 디알라네틸, 메리올린-3, 메타조신, 메토트렉세이트, 메틸티오-DADME-이뮤실린-A, 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 미도리아민, 미녹시딜, 미라베그론, 미토마이신, 미보불린 이세티오네이트, 모세티노스타트 디하이드로브로마이드, 모사프라이드 시트레이트, 모제나비르 메실레이트, 넬다조신, 넬자라빈, 네파페낙, 놀라트렉세드 하이드로클로라이드, NO-메살라민, 노르아리스테로마이신, 06-벤질구아닌, 올라무플록사신, 올라무플록사신 메실레이트, 오마시클로비르, 옥시펜아르신, 팔라우아민, 판코프라이드, 펠데신, 펠리트렉솔, 페메트렉세드 디소듐, 펜시클로비르, 페니실린 G 프로카인, 페플로마이신, 피쿠메테롤 푸마레이트, 피멜로일아닐리드 O-아미노아닐라이드, PM E0-5-M E-DAPY, 프랄라트렉세이트, 프라미펙솔 하이드로클로라이드, 프라조신 하이드로클로라이드, 프레폴릭 A, 프렐라데난트, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 프루칼로프라이드, 프루칼로프라이드 하이드로클로라이드, 프루칼로프라이드 숙시네이트, 피리페론, 피리메타민, 퀴넬로란 하이드로클로라이드, 라작사반 하이드로클로라이드, 레가데노손, 레시퀴모드, 레티가빈 하이드로클로라이드, 릴루졸, 리로시구아트, 로시클로비르, 루마이신 1, 루마이신 2, 삼피르틴, 세코바트젤린 A, 세코바트젤린 B, 실버 술파디아진, 시파트리긴, 소네데노손, 소티리모드, 스파르플록사신, 스틸로구아니딘, 수피노신, 수르펜, 시나데놀, 신구아놀, 타세디날린, 타크린 하이드로클로라이드, 탈람파넬, 탈리펙솔 디하이드로클로라이드, 탈로프테린, 테노포비르, 테노포비르 DF, 테라조신 하이드로클로라이드, 테트라코실 시도포비르, 테자시타빈, TGP, 티미르딘 디에탄설포네이트, 토르시타빈, 트란틴테롤 하이드로클로라이드, 트리코마이신 A, 트리마조신 하이드로클로라이드, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트록사시타빈, 트리비진 하이드로클로라이드, 발라사이클로비르, 발간시클로비르 하이드로클로라이드, 발로마시클로비르 스테아레이트, 발로피시타빈, 벨나크린 말레에이트, 크실로사이딘을 포함하는 기로부터 선택될 수 있다.
아민 기를 갖는 적합한 약물은 아피디콜린 글리시네이트, 세트로렐릭스 아세테이트, 피쿠메테롤 푸마레이트, (-)-드라플라진, (-)-인도카바조스타틴 B, (+)-(23,24)-디하이드로디스코데르몰라이드, (+)-(R)-프라미펙솔, (R)-(+)-아모디핀, (R)-(+)-테라조신, (R)-간시클로비르 사이클릭 포스포네이트, (R)-술피노신, (R)-자코프라이드, (S)-(-)-노르케타민, (S)-옥시라세탐, (S)-술피노신, (S)-자코프라이드 하이드로클로라이드, [90Y]-DOTAGA-물질 P, [ARG(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,ARG(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,ARG(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [프사이(CH2NH)TPG4]반코마이신 아글리콘, [TRP19] MS-10, 111IN-펜테트레오타이드, 13-데옥시아드리아마이신 하이드로클로라이드, 17-아미노겔다나마이신, 19-O-메틸겔다나마이신, 1-메틸-D-트립토판, 21-아미노에포틸론 B, 2-아미노아리스테로마이신, 2-아미노네플라노신 A, 3-클로로프로카인아미드, 3-데아자아데노신, 3-마티다, 4-아미노살리실산, 4-클로로페닐티오-DADME-이뮤실린-A, 5,4'-디에피아르베카신, 5'-호모네플라노신 A, 5-아미노살리실산, 8(R)-플루오로이다루비신 하이드로클로라이드, 99MTC-C(RGDFK*)2Hynic, 9-아미노캄프토테신, A-42867 슈도아글리콘, 아바카비르 숙시네이트, 아바카비르 설페이트, 아바노퀼 메실레이트, 아바렐릭스, 아카데신, 아크리플라빈, 아시클로비르, 아시클로비르 엘라이데이트, 아시클로비르 올레에이트, 아실린, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 아데메티오닌 토실레이트 설페이트, 아데날렌, 아데노포스틴 A, 아데노포스틴 B, 아데노신, 아에로트리신 1, 아에로트리신 16, 아에로트리신 41, 아에로트리신 45, 아에로트리신 5, 아에로트리신 50, 아에로트리신 55, 아플로쿠알론, 아겔리페린 디아세테이트, 아겔리페린 디하이드로클로라이드, 알라답신, 알라미포비르, 알라트로플록사신 메실레이트, 알렌드론산 소듐염, 알레스트라무스틴, 알푸조신 하이드로클로라이드, 알리스키렌 푸마레이트, 알로글립틴 벤조에이트, 알파-메틸노르에피네프린, 알파-메틸트립토판, 알테메시딘, 알베스피마이신 하이드로클로라이드, 아만타딘 하이드로클로라이드, 암바실라이드, 암바존, 암브록솔 니트레이트, 암독소비르, 아멜톨라이드, 아멜루반트, 아메지늄 메틸설페이트, 암페낙 소듐, 아미독스, 아미포스틴 하이드레이트, 아미카신, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 아미노칸딘, 아미노글루테티미드, 아미노구아니딘, 아미놀레불린산 헥실 에스테르, 아미놀레불린산 메틸 에스테르, 아미설프라이드, 아모디핀, 아모디핀 베실레이트, 아목사녹스, 아목시실린 풀시스, 암포테리신 B, 암피실린 소듐, 암프레나비르, 암피딘, 암리논, 암루비신 하이드로클로라이드, 암셀라민 하이드로브로마이드, 암타민, 아나킨라, 아나모렐린 하이드로클로라이드, 아나티반트 메실레이트, 안지오펩틴 아세테이트, 아니스페리무스, 길항제-G, 안티드, 안티드-1, 안티드-2, 안티드-3, 안틸레우키네이트, 아파데노손, 아픽사반, 아플로니딘 하이드로클로라이드, 아폽토졸 1, 아폽토졸 2, 아폽토졸 3, 아프리시타빈, 아르베카신, 아르베카신 설페이트, 아르보칸딘 A, 아르보칸딘 B, 아르보칸딘 C, 아르보칸딘 D, 아르보칸딘 E, 아르보칸딘 F, 아르가트로반 모노하이드레이트, 아르기메스나, 아르기닌 부티레이트, 아르기오톡신-636, 아르모다피닐, 아로티놀롤 하이드로클로라이드, 아르테롤란 말레에이트, 아스폭시실린, 아테놀롤, 아토시반, 아트렐류톤, 아보렐린, 아자사이티딘, 아잘란스타트, 아자로마이신 SC, 아젤니디핀, 아제티렐린, 아조디카본아미드, 아족시바실린, 아즈트레오남, 아즈트레오남 L-라이신, 아주마미드 A, 바클로펜, 박토볼린, 발라피라비르 하이드로클로라이드, 발히마이신, 바루시반, 바트라실린, 벨락틴 A, 벨락토신 A, 벨락토신 C, 베나노미신 B, 베넥세이트 사이클로덱스트린, 벤조카인, 베시플록사신 하이드로클로라이드, 베타-아밀로이드 (12-20), 비노데노손, 블레오마이신 A2 설페이트, 보세프레비르, 보고롤 A, 보홀마이신, 브라실리카르딘 A, 브레멜라노티드, 브리바니브 알라니네이트, 브리바라세탐, 브로디모프림, 브롬페낙 소듐, 브롬헥신 하이드로클로라이드, 브로스탈리신 하이드로클로라이드, 부나조신 하이드로클로라이드, 부세렐린 아세테이트, 부타빈디드, 부타미딘, 부테라놀, 카빈 1, 칼슘-유사 펩티드 1, 칼슘-유사 펩티드 2, 캄브레시딘 800, 캄브레시딘 816, 캄브레시딘 830, 캄브레시딘 844, 카모스타트, 칸포사미드 하이드로클로라이드, 카파데노손, 카페세로드 하이드로클로라이드, 카프라비린, 카프라자마이신 A, 카프라자마이신 B, 카프라자마이신 C, 카프라자마이신 E, 카프라자마이신 F, 카프로모렐린, 카라피반 말레에이트, 카바콜, 카바마제핀, 카베토신, 카보비르, 카복시아미도트리아졸, 카리포라이드 하이드로클로라이드, 카리스바메이트, 카르피프라민, 카루모남 소듐, 카스포풍긴 아세테이트, 세파클로르, 세프카넬 달록세이트 하이드로클로라이드, 세프카펜 피복실 하이드로클로라이드, 세프달록심, 세프달록심 펜텍실 토실레이트, 세프디니르, 세프디토렌 피복실, 세페핌, 세페타메트 피복실, 세페테콜, 세픽심, 세플루프레남, 세프마틸렌 하이드로클로라이드 하이드레이트, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세프미녹스 소듐, 세포디짐, 세포디짐 소듐, 세포셀리스 설페이트, 세포탁심 소듐, 세포테탄 디소듐, 세포티암 헥세틸, 세포티암 헥세틸 하이드로클로라이드, 세포티암 하이드로클로라이드, 세폭시틴, 세포조프란, 세포조프란 하이드로클로라이드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프프로질 모노하이드레이트, 세프퀴놈, 세프타롤린, 세프타지딤, 세프테람 피복실, 세프티부텐, 세프토비프롤, 세프토비프롤 메도카릴, 세프트라조날 보펜틸, 세프트라조날 소듐, 세프트리악손 소듐, 세프트리족심 알라피복실, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 세푸록심 피복세틸, 센타나마이신, 세팔렉신 모노하이드레이트, 세라나프릴, 세룰레티드 디에틸아민, 세테플록사신, 클로로푸신, 클로로오리엔티신 A, 클로로오리엔티신 B, 클로로테타인, 시브로스타틴 1, 시도포비르, 실라스타틴 소듐, 실렌기타이드, 시마테롤, 시니타프리드 하이드로젠 타르트레이트, 시팜필린, 시르시나미드, 시사프라이드 하이드레이트, 시스펜타신, 시티콜린, 시트룰리마이신 A, 클라드리빈, 클리토신, 클로파라빈, 클로피도그렐 설페이트, 화합물 301029, 쿠마미딘 감마1, 쿠마미딘 감마2, 크로모글리케이트 리세틸 하이드로클로라이드, 사이칼렌, 사이클릭-시도포비르, 사이클로세린, 사이클로테오나미드 A, 사이클로티알리딘, 사이갈로비르, 사이페마이신, 사이스메티닐, 사이스타미딘 A, 사이스타민, 사이스타조신, 사이스토신, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트, 사이타라마이신, 사이토클로르, 사이토모둘린, 다비가트란, 다비가트란 에텍실레이트, 다코파판트, 닥티미신, 닥티노마이신, 닥틸로사이클린 A, 닥틸로사이클린 B, DADME-이뮤실린-G, 달라르긴, 다네갑타이드 하이드로클로라이드, 다프로프테린 디하이드로클로라이드, 답손, 다르부펠론 메실레이트, 다리페나신 하이드로브로마이드, 다리나파르신, 다루나비르, 다우노루비신, 다바사이신, 다부네타이드, 데브리소퀸 설페이트, 데카하이드로모에노마이신 A, 데카플라닌, 데페록사민, 데가렐릭스 아세테이트, 델라플록사신, 델타-아미놀레불린산 하이드로클로라이드, 델티반트, 데나글립틴 하이드로클로라이드, 데니불린 하이드로클로라이드, 데누포솔 테트라소듐, 데옥시메틸스퍼구알린, 데옥시네가마이신, 데옥시바리올린 B, 데사세틸빈블라스틴하이드라지드/폴레이트 접합체, Des-F-시타글립틴, 데스글루가스트린 트로메타민, 데슬로렐린, 데스모프레신 아세테이트, 데티비시클로비르 디아세테이트, 덱셀부시타빈, 덱시부프로펜 라이신, 덱스트로암페타민 설페이트, 데지나미드, 데조사이티딘, 디아데노신 테트라포스페이트, 디아베리딘, 디클로로벤조프림, 디클로구아민 말레에이트, 디뎀닌 X, 디뎀닌 Y, 디데옥시사이티딘, 디푸라존, 딜레발롤, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 디서몰라이드, 디소피라미드 포스페이트, DI-Val-L-DC, 도코실 시도포비르, 돌라스타틴 14, 돌라스타틴 C, 도니트립탄 하이드로클로라이드, 도니트립탄 메실레이트, 도비티니브 락테이트, 독사조신 메실레이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, D-페니실아민, 드라플라진, 드록시도파, DTPA-아데노실코발라민, 에브로티딘, 에세노플록사신 하이드로클로라이드, 에페가트란 설페이트 하이드레이트, 에플로르니틴 하이드로클로라이드, 에글루메가드 하이드레이트, 에이코실 시도포비르, 엘라사이타라빈, 엘라스타티날 B, 엘라스타티날 C, 엘페트리긴, 엘부시타빈, 엠트리시타빈, 에날키렌, 에니그몰, 에니포라이드 메실레이트, 엔테카비르, 엔티노스타트, 에피나스틴 하이드로클로라이드, 에피로프림, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에피탈론, 에포폴레이트, 에포스타틴, 엡실론 아미노카프론산, 에레모마이신, 에리불린 메실레이트, 에루카미드, 에사플록사신 하이드로클로라이드, 에슬리카바제핀 아세테이트, 에타퀸, 에탄올아민, 에틸티오-DADME-이뮤실린-A, 에티닐사이티딘, 에트라비린, 에트리시구아트, 엑살라미드, 엑사모렐린, 엑사테칸 메실레이트, 에자티오스타트 하이드로클로라이드, 팜시클로비르, 파모티딘, 파모티딘 비스무스 시트레이트, 파비피라비르, 페글리마이신, 펠바메이트, 펜류톤, 피다레스타트, 피덱사반, 피라미나스트, 필라리존, 핑골리모드 하이드로클로라이드, 플루사이토신, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로벤질트리암테렌, 플루오로미녹시딜, 플루오로네플라노신 A, 플루피리틴 말레에이트, 플루비루신 B2, 플루복사민 말레에이트, 폴린산, 포르티미신 A, 포삼프레나비르 칼슘, 포삼프레나비르 소듐, 포스포마이신 트로메타몰, 프라다피반, 프레셀레스타트, 프로바트립탄, 푸도스테인, 푸라미딘, G1 펩티드, 가바두르, 가바펜틴, 가벡세이트 메실레이트, 갈라루비신 하이드로클로라이드, 갈믹, 갈논, 간시클로비르, 간시클로비르 엘라이드산, 간시클로비르 모노포스페이트, 간시클로비르 소듐, 가니렐릭스, 가니렐릭스 아세테이트, 가이오메프린 하이드로클로라이드, 겜시타빈, 겜시타빈 엘라이데이트, 게미플록사신 메실레이트, 길라티드, 기로다졸, 글라스피모드, 글루코사민 설페이트, 글루도파, 글루타티온 모노에틸에스테르, 글루타티온 모노이소프로필에스테르, 글리신-프롤린-멜팔란, 글리코핀, 글리코티오헥시드 알파, 골로티모드, 고세렐린, 성장 인자 길항제-116, 성장 호르몬 방출 펩티드 2, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐 설페이트, 구아네티딘 모노설페이트, 구안파신 하이드로클로라이드, 구스페리무스 하이드로클로라이드, 할로비르 A, 할로비르 B, 할로비르 C, 할로비르 D, 할로비르 E, 하유미신 B, 하유미신 C1, 하유미신 C2, 하유미신 D, 헬베카르딘 A, 헬베카르딘 B, 헤파비르 B, 헵타미놀 AMP 아미데이트, 헥사-D-아르기닌, 헥사데실 시도포비르, 헥사데실옥시프로필-시도포비르, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스타프로디펜, 히스트렐린, 히스트렐린 아세테이트, 인간 안지오텐신 II, 하이드로스타틴 A, 하이드록시아칼론, 하이드록시우레아, 하이펩틴, 이부타모렌 메실레이트, 이카티반트 아세테이트, 이클라프림, 이코풍기펜, 이다루비신 하이드로클로라이드, 일라트레오타이드, 일로니답, 이메티트, 이미다페나신, 이미다제닐, 이미퀴모드, 이뮤노신, 임펜타민, 인사이클리니드, 인다노신, 인단타돌 하이드로클로라이드, 인독삼, 이노카트란, 인트리피반, 이오벤구안[131l], 요오도루비다존 (P), 이오트리시드, 이세파미신 설페이트, 이소바트젤린 A, 이소바트젤린 B, 이소바트젤린 C, 이소바트젤린 D, 이소부티라미드, 이소독소루비신, 이소프로파미드 이오다이드, 이스피네시브 메실레이트, 이스타록심, 잔티노마이신 A, 잔티노마이신 B, 잔티노마이신 C, 자스핀 B, 카할랄리드 F, 카이토세팔린, 카나마이신, 카르나미신 B1, 카타노신 A, 카타노신 B, 키스타미신 A, L-4-옥살라이신, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 라브라디밀, 라가티드, 라미피반, 라미부딘, 라모트리긴, 라니세민 2(S)-하이드록시숙시네이트, 라니세민 하이드로클로라이드, 라노마이신, 라라조타이드 아세테이트, 라자베미드 하이드로클로라이드, L-도파 메틸 에스테르 하이드로클로라이드, L-도파미드, 레시렐린, 레날리도미드, 레남피실린 하이드로클로라이드, 류셋타민 A, 류코보린 칼슘, 류프롤라이드 아세테이트, 류루비신, 류스트로덕신 A, 류스트로덕신 B, 류스트로덕신 C, 류스트로덕신 H, 레베티라세탐, 레보도파, 레보도파 3-O-글루코시드, 레보도파 4-O-글루코시드, 레볼류코보린 칼슘, L-히스티디놀, L-호모티오시트룰린, 리블로마이신, 리나글립틴, 리니파니브, 린토프라이드, 리렉사프라이드, 리리밀라스트, 리시노프릴, L-라이신-D-암페타민 디메실레이트, 로보포린 A, 로부카비르, 로데노신, 롤로아틴 B, 로메구아트리브, 로메트렉솔, 로나파르니브, 로라카르베프 하이드레이트, 로비라이드, 록소리빈, L-시멕소닐 호모시스테인, L-티오시트룰린, 림포스틴, 리소박틴, 마부테롤 하이드로클로라이드, 마칼루바민 A, 마칼루바민 A, 마칼루바민 B, 마칼루바민 C, 마나글리나트 디알라네틸, 마트리스타틴 A2, 멜라가트란, 멜라노탄 II, 메만틴 하이드로클로라이드, 멤노-펩티드 A, 메프로바메이트, 메리올린-3, 메르사시딘, 메타라미놀, 메타조신, 메트포르민 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 메틸 베스타틴, 메틸도파, 메틸티오-DADME-이뮤실린-A, 메토클로프라미드 하이드로클로라이드, 메티로신, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 미카풍긴 소듐, 미닥시필린, 미데플라닌, 미도리아민, 밀라카이니드 타르트레이트, 밀라세미드-[2H], 밀나시프란 하이드로클로라이드, 미나메스탄, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 미녹시딜, 미라베그론, 미토마이신, 미바제롤, 미보불린 이세티오네이트, 미조리빈, 모세티노스타트 디하이드로브로마이드, 모다피닐, 모다피닐 설폰, 모에노마이신 A 클로라이드 비스무스 염, 모페길린, 모페길린 하이드로클로라이드, 모나미도신, 모노단실 카다베린, 몬티렐린 테트라하이드레이트, 모사프라이드 시트레이트, 목실루반트, 목실루반트 말레에이트, 모제나비르 메실레이트, M-페닐렌 에티닐렌, 무라미노미신 A, 무라미노미신 B, 무라미노미신 C, 무라미노미신 D, 무라미노미신 E1, 무라미노미신 E2, 무라미노미신 F, 무라미노미신 G, 무라미노미신 H, 무라미노미신 I, 무라미노미신 Z1, 무라미노미신 Z2, 무라미노미신 Z3, 무라미노미신 Z4, 무라밀 디펩티드 C, 무레이도마이신 A, 무레이도마이신 B, 무레이도마이신 C, 무레이도마이신 D, 미세스테리신 E, 미리오신, 나파모스타트 메실레이트, 나파렐린 아세테이트, 나글리반, 나미테칸, 납사가트란, 네보스티넬, 네브라세탐 푸마레이트, 넬다조신, 넬자라빈, 네모녹사신, 네오마이신 B-헥사아르기닌 접합체, 네오마이신-아크리딘, 네파페낙, 네피카스타트 하이드로클로라이드, 네라멕산 하이드로클로라이드, 네리드론산, 네타미프타이드 트리플루오로아세테이트, 네틸미신 설페이트, 노카티아신 I, 노카티아신 II, 노카티아신 III, 노카티아신 IV, NO-가바펜틴, 놀라트렉세드 하이드로클로라이드, NO-메살라민, 노르아리스테로마이신, 누바닐, O6-벤질구아닌, 오시무모시드 A, 옥타코사미신 A, 옥타코사미신 B, 옥트레오테르, 옥트레오티드 아세테이트, 오글루파니드 디소듐, 올라무플록사신, 올라무플록사신 메실레이트, 올세게판트, 올라디핀 하이드로클로라이드, 오마시클로비르, 옴브라불린, 옴브라불린 하이드로클로라이드, 온나미드 A, 오피오르핀, 오르보피반 아세테이트, 오리엔티신 A, 오리엔티신 B, 오리엔티신 C, 오리엔티신 D, 오리타반신, 오셀타미비르 카복실레이트, 오셀타미비르 포스페이트, 오타믹사반, 오테나반트 하이드로클로라이드, 오보티올 A, 옥사조푸린, 옥스카바제핀, 옥시글루타티온 소듐, 옥시라세탐, 옥솔라이드, 옥시노르, 옥시펜아르신, 오자렐릭스, 파키메두사 닥니콜로르 트립토필린-1, 파에실라미놀, 파푸라미딘 말레에이트, 팔라우아민, 팔디마이신 B, 파미드로네이트 소듐, 판코프라이드, 파푸아미드 A, 파푸아미드 B, 파푸아미드 C, 파푸아미드 D, 파라신 I, 파로모마이신, 파시레오타이드, 파울로마이신, 파울로마이신 A2, 파울로마이신 B, 파울로마이신 C, 파울로마이신 D, 파울로마이신 E, 파울로마이신 F, 파주플록사신, 파주플록사신 메실레이트, PEG-반코마이신, 펠라기오미신 C, 펠데신, 펠리트렉솔, 페메트렉세드 디소듐, 펜시클로비르, 페니실린 G 프로카인, 펜타미딘 글루코네이트, 펜타미딘 이세티오네이트, 펜타미딘 락테이트, 페플로마이신, 페라미비르, 페르페나진 4-아미노부티레이트, 파켈리스타틴 5, PHE-ARG-베타-나프틸아미드, 펜테르민/포르트레스, 포스폴린, 피부티딘 하이드로클로라이드, 피멜로일아닐리드 O-아미노아닐라이드, 피라세탐, 피라루비신, 피밤피실린, 픽산트론 말레에이트, 플루라플라빈 A, 플루라플라빈 B, 플루스바신 A1, 플루스바신 A2, 플루스바신 A3, 플루스바신 A4, 플루스바신 B1, 플루스바신 B2, 플루스바신 B3, 플루스바신 B4, PMEO-5-ME-DAPY, 뉴모칸딘 AO, 뉴모칸딘 BO, 뉴모칸딘 BO 2-포스페이트, 뉴모칸딘 DO, 폴라프레징크, 폴리디스카미드 A, 폴리머 결합 인간 백혈구 엘라스타제 저해제, 포스트스타틴, PPI17-24, 프라디미신 E, 프라디미신 FA-2, 프랄라트렉세이트, 프라미펙솔 하이드로클로라이드, 프라네디핀 타르트레이트, 프라조신 하이드로클로라이드, 프레폴릭 A, 프레가발린, 프렐라데난트, 프리마퀸 포스페이트, 프로베스틴, 프로카인아미드 하이드로클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드, 프로-디아제팜, 프로스타틴, 프루칼로프라이드, 프루칼로프라이드 하이드로클로라이드, 프루칼로프라이드 숙시네이트, 슈도마이신 A', 슈도마이신 B', 파일로리시딘 B, 피라디조마이신, 피라진아미드, 피라지노일구아니딘, 피리페론, 피리메타민, 퀴넬로란 하이드로클로라이드, R-(+)-아미노인단, 랄피나미드, 라모플라닌 A'1, 라모플라닌 A'2, 라모플라닌 A'3, 라모렐릭스, 라비도마이신 N-옥사이드, 라작사반 하이드로클로라이드, 레블라스타틴, 레가데노손, 렐코밥탄, 레마세미드 하이드로클로라이드, 레시퀴모드, 레스트릭티신, 레타스피마이신 하이드로클로라이드, 레티가빈 하이드로클로라이드, 로도펩틴 C1, 로도펩틴 C2, 로도펩틴 C3, 로도펩틴 C4, 로도스트렙토마이신 A, 로도스트렙토마이신 B, 리바비린, 리바비린 에이코세네이트 시스, 리바비린 에이코세네이트 트랜스, 리바비린 엘라이데이트, 리바비린 올레에이트, 릴마자폰 하이드로클로라이드 디하이드레이트, 릴루졸, 리마칼리브 하이드로클로라이드, 리메포라이드 하이드로클로라이드, 리로시구아트, 리티페넴 아콕실, 로발조탄 하이드로클로라이드, 로발조탄 타르트레이트 하이드레이트, 로시클로비르, 로무르티드, 로티갑티드, 록시피반 아세테이트, 루복실, 루피나미드, 루마이신 1, 루마이신 2, 사바루비신 하이드로클로라이드, 사비폴라이드 메실레이트, 사피나미드 메실레이트, 사핀골, 사가마신, 삼파트릴레이트, 삼피르틴, 사프리사르탄, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 사르도미지드 하이드로클로라이드, 사르도모자이드, 사우스수레아민 C, 삭사글립틴, 세코바트젤린 A, 세코바트젤린 B, 세글리티드, 셀란크, 셀레트라세탐, 세마피모드 하이드로클로라이드, 세니카폭, 세피모스타트 메실레이트, 세프록세틴, 세라스페니드, 세벨라머 카보네이트, 세벨라머 하이드로클로라이드, 셰페르딘, 시브라피반, 실로도신, 실버 술파디아진, 시파트리긴, 시타플록사신 하이드레이트, 시타글립틴 포스페이트 모노하이드레이트, S-니트로소글루타티온, 소피카트란, 소네데노손, 소티리모드, 스파르플록사신, 스페라빌린 A, 스페라빌린 B, 스페라빌린 C, 스페라빌린 D, 스핑고풍긴 F, 스피노르핀, 스피술로신, 스쿠알라민 락테이트, 스트렙토마이신, 스틸로구아니딘, 물질 P(8-11), 수피노신, 술세팔로스포린, 술포스틴, 술파조신, 술타미실린 토실레이트, 해바라기 트립신 저해제-1, 수르펜, 시나데놀, 신구아놀, 타비모렐린, 타세디날린, 타크린 하이드로클로라이드, 타게플라르, 탈라보스타트, 탈라글루메타드 하이드로클로라이드, 탈람파넬, 탈리펙솔 디하이드로클로라이드, 탈리무스틴 하이드로클로라이드, 탈로프테린, 탈티렐린, 타네스피마이신, 타노기트란, 타르기닌, 테크네티움 (99MTC) 데프레오타이드, 테이코플라닌-A2-1, 테이코플라닌-A2-2, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-5, 텔라반신 하이드로클로라이드, 텔리나비르, 테모졸로미드, 테무르티드, 테니답, 테니답 소듐, 테노포비르, 테노포비르 DF, 테라조신 하이드로클로라이드, 테트라코실 시도포비르, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라피브리신, 텍세노마이신 A, 테자시타빈, TGP, 티오아세트, 티오티오, 트라자린, 티목토난, 티모펜틴, 티암디핀, 티게사이클린, 틸라르기닌 하이드로클로라이드, 티미르딘 디에탄설포네이트, 티모데프레신, 티미파르니브, TNF-알파 프로테아제 효소 저해제, 토브라마이신, 토카이니드 하이드로클로라이드, 토카라미드 A, 토모페넴, 토포스타틴, 토르시타빈, 토수플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 트라넥삼산, 트란틴테롤 하이드로클로라이드, 트라닐사이프로민 설페이트, 트렐란세린, 트레스페리무스 트리플루테이트, 트리코마이신 A, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리엔틴 하이드로클로라이드, 트리마조신 하이드로클로라이드, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트리멕사우티드, 트리미독스, 트로바플록사신, 트로바플록사신 하이드레이트, 트로바플록사신 하이드로클로라이드 메실레이트, 트로바플록사신 메실레이트, 트록사시타빈, 트리비진 하이드로클로라이드, 투바스트린, 투프트신, 티로세르바티드, 티르포스틴 47, 우베니멕스, 발라사이클로비르, 발간시클로비르 하이드로클로라이드, 발네물린, 발로마시클로비르 스테아레이트, 발로노마이신 A, 발로피시타빈, 발프로미드, 발로세미드, 바미카미드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 반코레스마이신, 바피타딘 하이드로클로라이드, 바레스플라딥, 바레스플라딥 메틸, 바레스플라딥 모페틸, 벨나크린 말레에이트, 베노르핀, 비가바트린, 빌라조돈 하이드로클로라이드, 빈데신, 비라미딘 하이드로클로라이드, 비라나마이신-B, 비타민 B3, W 펩티드, 크세밀로피반, 크실로사이딘, 자나미비르, 질레우톤, 조니포라이드 하이드로클로라이드, 조루비신 하이드로클로라이드로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 2차 아민 함유 생물학적 활성 모이어티는 (-)-3-O-아세틸스펙탈린 하이드로클로라이드, (-)-3-O-tert-Boc-스펙탈린 하이드로클로라이드, (-)-시클로프롤롤, (-)-노르클로로-[18F]플루오로-호모에피바티딘, (-)-살부타몰 하이드로클로라이드, (-)-살메테롤, (+)-(S)-하이드록시클로로퀸, (+)-이사몰탄, (+)-R-프라미펙솔, (R)-(+)-아모디핀, (R)-클레비디핀, (R)-NSP-307, (R)-텔루디핀, (R)-티오니속세틴, (S)-클레비디핀, (S)-N-데스메틸트리메부틴, (S)-노레모파밀, [99Tc]데모베신 4, [Glu10,Nle17,Nle3O]-췌장 폴리펩티드(2-36), [Nle17,Nle30]-췌장 폴리펩티드(2-36), [프사이[CH2NH]Tpg4]반코마이신 아글리콘, 15b베타-메톡시아르디민, 3-브로모메트카티논, 4,5-디아닐리노프탈이미드, 4-하이드록시아토목세틴, 5-메틸우라피딜, 7-옥소스타우로스포린, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, A-42867 슈도아글리콘, 아바카비르 숙시네이트, 아바카비르 설페이트, 아바렐릭스, 아카보스, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 아세클로페낙, 아실린, 아다포스틴, 아다프롤롤 말레에이트, 아다프롤롤 옥살레이트, 아데사이페놀, 아드로골라이드 하이드로클로라이드, 아글라이아스타틴 C, 알케믹스, 알리니딘, 알카사르-18, 알미노프로펜, 알니디탄, 알파-메틸에피네프린, 알프라페논 하이드로클로라이드, 알프레놀롤 하이드로클로라이드, 알프레녹심 하이드로클로라이드, 알트로마이신 A, 알트로마이신 C, 알베스피마이신 하이드로클로라이드, 암브록솔 니트레이트, 암페부타몬 하이드로클로라이드, 아미베그론 하이드로클로라이드, 아미포스틴 하이드레이트, 아미네프틴, 아미노칸딘, 아미노키놀, 아미티비르, 아모디핀, 아모디핀 베실레이트, 암로카르진, 아모디아퀸, 아모술라롤 하이드로클로라이드, 아목사핀, 암사크린, 아나바신 하이드로클로라이드, 아니스페리무스, 안티드-1, 아라니디핀, 아라프로펜, 아르부타민 하이드로클로라이드, 아르디민, 아르포르모테롤 타르트레이트, 아르가트로반 모노하이드레이트, 아르기오핀, 아로티놀롤 하이드로클로라이드, 아스페를리신 E, 아테놀롤, 아테비르딘 메실레이트, 아자티오프린, 아젤니디핀, 아제피노스타틴, 발라마피모드, 발히마이신, 발로플록사신, 발로플록사신 디하이드레이트, 밤부테롤, 바미라스틴 하이드레이트, 바녹산트론, 바오공텡 A, 바릭시바트, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 바토프라진, 바트젤린 A, 바트젤린 B, 바트젤린 C, 베캄파넬, 베데로신, 베도라드린 설페이트, 베푸놀롤 하이드로클로라이드, 벨락틴 B, 벨로테칸 하이드로클로라이드, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 벤드로플루메티아지드, 베니디핀 하이드로클로라이드, 베라페논 하이드로클로라이드, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 베반톨롤 하이드로클로라이드, 비엠니딘, 비페멜란 하이드로클로라이드, 비노스피론 메실레이트, 비옥살로마이신 알파 1, 비스(7)-코그니틴, 비산트렌 하이드로클로라이드, 비스나피드 메실레이트, 비소프롤롤 푸마레이트, 비톨테롤 메실레이트, 블레오마이신 A2 설페이트, 보홀마이신, 보핀돌롤, 보수티니브, 브리나자론, 브린졸라미드, 불라퀸, 부메타니드, 부테라놀, 부토필로롤, 카드로플록사신 하이드로클로라이드, 칼다레트 하이드레이트, 칼린돌 디하이드로클로라이드, 카프리딘 베타, 카모테롤 하이드로클로라이드, 카테올롤 하이드로클로라이드, 카베딜롤, 카스포풍긴 아세테이트, 세프타롤린 포사밀 아세테이트, 세프티족심 소듐, 세프토비프롤, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 세레브로크라스트, 세룰레티드 디에틸아민, 세비파불린, 치노인-169, 클롭토신, 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드, 클로로오리엔티신 A, 클로로오리엔티신 B, 실라자프릴, 실니디핀, 실루프레비르, 시마테롤, 시나칼세트 하이드로클로라이드, 신나마이신, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 시프로플록사신 은염, 클레비디핀 부티레이트, 클리토신, 클로펜펜디옥산, 클로라놀롤 하이드로클로라이드, 클로자핀, 코난토킨-R, 코노필린, 크리스나톨 메실레이트, 크로니디딘, 다벨로틴 메실레이트, 다비카트란, 다비가트란 에텍실레이트, 달바반신, 다비피린, 다프로프테린 디하이드로클로라이드, 다산타필, 데브로모셰르밀아민, 데카플라닌, 데가렐릭스 아세테이트, 델라프릴 하이드로클로라이드, 델라비르딘 메실레이트, 델파프라진 하이드로클로라이드, 델루세민 하이드로클로라이드, 데메틸알로사미딘, 데멕시프틸린 하이드로클로라이드, 데노파민, 데옥시메틸스퍼구알린, 데옥시퍼구알린 하이드로클로라이드, 데사세틸빈블라스틴하이드라지드/폴레이트 접합체, 데스부틸 벤플루메톨, 데스부틸할로판트린 하이드로클로라이드, 데스페리-살마이신 A, 데스페리-살마이신 B, 데스페리-살마이신 C, 데스페리-살마이신 D, 데시프라민 하이드로클로라이드, 데슬로라타딘, 덱스펜플루라민 하이드로클로라이드, 덱스케토프로펜 메글루민, 덱스메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 덱스니굴디핀 하이드로클로라이드, 덱소탈롤, 디아제피노미신, 디클로로벤조프림, 디클로페낙 포타슘, 디클로페낙 소듐, 디클로페낙 아연 염, 디에틸노르스퍼민, 디하이드렉시딘, 딜레발롤, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 디나프솔린, 디녹실린, 디피베프린 하이드로클로라이드, 디스코데르미드, 디스코데르미드 아세테이트, 디스코르하브딘 D, 디스코르하브딘 P, 디스코르하브딘 S, 디스코르하브딘 T, 디스코르하브딘 U, 도부타민 하이드로클로라이드, 도부타민 포스페이트, 도펙사민, 도펙사민 하이드로클로라이드, 도리페넴, 도르졸라미드 하이드로클로라이드, d-슈도에페드린 하이드로클로라이드, 드록시나비르, 듈록세틴 하이드로클로라이드, 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 다이네미신 A, 다이네미신 C, 에바니클린, 엑테이나시딘 1560, 엑테이나시딘 722, 엑테이나시딘 729, 엑테이나시딘 736, 엑테이나시딘 745, 엑테이나시딘 770, 엑테이나시딘 875, 에파록산, 에페가트란 설페이트 하이드레이트, 에페프리스틴, 에포니디핀 하이드로클로라이드 에탄올, 엘라골릭스 소듐, 엘란솔리드 C1, 엘라로피반, 엘바니진, 엘고디핀 하이드로클로라이드, 엘리나피드 메실레이트, 엘리노그렐 포타슘, 엘나디핀, 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴 니트레이트, 에날라프릴레이트, 에나자드렘, 엔카스틴 (D), 엔카스틴 (D), 엔카스틴 (D), 엔카스틴 AD, 엔카스틴 AE, 엔카스틴 ID, 엔카스틴 IE, 엔카스틴 VD, 엔카스틴 VE, 에녹사신, 에피바티딘, 에포스타틴, 에레모마이신, 에르센틸라이드, 에르센틸라이드 하이드로클로라이드, 에르타페넴 소듐, 에스쿨레오게닌 A, 에스쿨레오시드 A, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 에스페라미신 A1, 에탐실레이트, 에톡시-이다족산, 유게노딜롤, 에즐로피탄트, 팔니다몰, 파르글리타자르, 파소베그론 하이드로클로라이드, 파수딜 하이드로클로라이드, 펠로디핀, 페놀도팜 메실레이트, 페노테롤 하이드로브로마이드, 페프라디놀, 페로퀸, 페룰리놀롤, 피나플록사신 하이드로클로라이드, 플레카이니드 아세테이트, 플로르베타벤, 플로르베타피르 F18, 플루페녹신, 플루메자핀, 플루오디핀, 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 플루파록산, 플루피르틴 말레에이트, 포에티딘 1, 포에티딘 2, 폴린산, 포르모테롤 푸마레이트, 포로데신 하이드로클로라이드, 포사프레피탄트 디메글루민, 포소파민, 프로바트립탄, 푸르니디핀, 푸로세미드, 가복사돌, 가도벤산 디메글루민 염, 가도펜테타트 디메글루민, 가도테레이트 메글루민, 갈락토마이신 I, 갈락토마이신 II, 가레녹사신 메실레이트, 가티플록사신, 게피티니브, 글루콜라노마이신, 글루타피론, 고소글립틴 하이드로클로라이드, 그레파플록사신 하이드로클로라이드, 집세틴, 할로푸기논 하이드로브로마이드, 헬베카르딘 A, 헬베카르딘 B, 헤르퀼린 B, 헤스페라딘, 히마스타틴, 히스피도스퍼미딘, 호모에피바티딘, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 이보파민, 이다족산 하이드로클로라이드, 이가니디핀 하이드로클로라이드, 이미다프릴, 이미다프릴 하이드로클로라이드, 이미다조아크리디논, 이미소파셈 망간, 임메피프, 임메피르, 인카드로네이트, 인다카테롤, 인단타돌 하이드로클로라이드, 인델록사진 하이드로클로라이드, 인돌마이신, 이노카트란, 인토플리신, 이오페타민 하이드로클로라이드 I-123, 이프타칼림 하이드로클로라이드, 이사부코나조늄 클로라이드 하이드로클로라이드, 이세파미신 설페이트, 이소파고민 타르트레이트, 이소퀸, 이스프로니클린, 이스라디핀, 이투렐릭스, 카이토세팔린, 케타민 하이드로클로라이드, 코프시닌, 코루펜사민 A, 코루펜사민 B, 코루펜사민 C, 코시노스타틴, 라베디핀딜롤 A, 라베디핀딜롤 B, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 라브라디밀, 라시디핀, 라다스텐, 라도스티길 타르트레이트, 라가티드, 란돌롤, 라파티니브 디토실레이트, 레나페넴 하이드로클로라이드, 레나페넴 하이드로클로라이드 하이드레이트, 레리세트론, 류코보린 칼슘, 레보베탁솔롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 레볼류코보린 칼슘, 레보네비볼롤, 리블로마이신, 리나프라잔, 리시노프릴, 리톡세틴, 로벤자리트 소듐, 로다민, 로펙시딘 하이드로클로라이드, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 로르카세린, 로트라피반, 로비라이드, 루바조돈 하이드로클로라이드, 루미라콕시브, 마부테롤 하이드로클로라이드, 마칼루바민 D, 마칼루바민 E, 마칼루바민 F, 마칼루본, 마니디핀 하이드로클로라이드, 마니팍신 하이드로클로라이드, 만자민 B, 만자민 D, 마프로틸린 하이드로클로라이드, 마로피탄트, 마스니디핀 하이드로클로라이드, 메카밀라민 하이드로클로라이드, 메클로페나메이트 소듐, 메페남산, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 멜라가트란, 멜로글립틴, 멜루아드린, 멜루아드린 타르트레이트, 메모퀸, 메핀돌롤 설페이트, 메핀돌롤 경피용 패치, 메로페넴, 메탐페타민 하이드로클로라이드, 메톡트라민, 메티클로티아지드, 메틸히스타프로디펜, 메틸페니데이트 하이드로클로라이드, 메티프라놀롤, 메톨라존, 메토프롤롤 푸마레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 메자코프라이드, 미셸아민 B, 미크로신 J25, 미크로노미신 설페이트, 미다포텔, 밀라세미드-[2H], 미나프린 하이드로클로라이드, 미라베그론, 미토마이신, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미보불린 이세티오네이트, 모디파판트, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모엑시프릴레이트, 몬티렐린 테트라하이드레이트, 모라놀린, 모테사니브 디포스페이트, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 목소니딘 하이드로클로라이드 하이드레이트, 무라미노미신 I, 무레이도마이신 E, 무레이도마이신 F, 무레이도마이신, N1,N8-비스노르사임세린, 나돌롤, 나프록센 피페라진, 납사마이신 A, 납사마이신 B, 납사마이신 C, 납사마이신 D, 나르데테롤, N-탈메틸화 실데나필, 네비볼롤, 네모나프라이드, 네오마이신-아크리딘, 네라티니브, 네틸미신 설페이트, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 니페디핀, 니페칼란트 하이드로클로라이드, 니굴디핀 하이드로클로라이드, 닐바디핀, 니모디핀, 니프라딜롤, 니솔디핀, 니트라크린 디하이드로클로라이드 하이드레이트, 니트렌디핀, 니트로페낙, 니트로소-니페디핀, 노베라스틴, 노베라스틴 시트레이트, NO-시프로플록사신, N-옥틸-베타-발리에아민, 놀로미롤 하이드로클로라이드, 노르플록사신, 노르세골린, 노르토픽산트론 하이드로클로라이드, 노르트립틸린 하이드로클로라이드, N-tert 부틸 이소퀸, 오베라딜롤, 오베라딜롤 모노에틸 말레에이트, 오다나카티브, 올란자핀, 올란자핀 파모에이트, 올라디핀 하이드로클로라이드, 온타졸라스트, OPC-17083, 오르비플록사신, 오르시프레날린 설페이트, 오리엔티신 A, 오리엔티신 B, 오리엔티신 C, 오리타반신, 오세모조탄 하이드로클로라이드, 오수티딘, 오테나반트 하이드로클로라이드, 오보티올 B, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 오제녹사신, 파페놀롤, 팔라우'아민, 팔린도레 푸마레이트, 파노비노스타트, 파로딜롤 헤미푸마레이트, 파로그렐릴 하이드로클로라이드, 파록세틴, 파록세틴 아스코르베이트, 파록세틴 캄실레이트, 파록세틴 하이드로클로라이드, 파록세틴 메실레이트, 파젤립틴 트리하이드로클로라이드, 파젤립틴 트리하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 펠리티니브, 펠리트렉솔, 펜부톨롤 설페이트, 펜토스타틴, 페플로마이신, 페린도프릴, 페르진포텔, 펜디옥산, 피부티딘 하이드로클로라이드, 피쿠메테롤 푸마레이트, 핀돌롤, 피르부테롤 하이드로클로라이드, 피츠버그 화합물 B, 픽산트론 말레에이트, 프렐릭사포르 하이드로클로라이드, 폴리글루타메이트 캄프토테신, 포자니클린 하이드로클로라이드, 프라디미신 A, 프라디미신 B, 프라디미신 D, 프라디미신 FA-1, 프라디미신 FL, 프라디미신 FS, 프라디미신 L, 프라디미신 S, 프라도플록사신, 프라미펙솔 하이드로클로라이드, 프라네디핀 타르트레이트, 프라니디핀, 프레폴릭 A, 프레마플록사신, 프레마플록사신 하이드로클로라이드, 프레마플록사신 마그네슘, 프리마퀸 포스페이트, 프리소티놀, 프로카테롤 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 프로파페논 하이드로클로라이드, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 프로트립틸린 하이드로클로라이드, 프록소돌롤, 푸마프라졸, 피린다마이신 A, 피린다마이신 B, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀸프라민, rac-데브로모플루스트라민 E, 라데졸리드, 라파베그론, 랄피나미드, 라미프릴, 라사길린 메실레이트, 라주페넴, 레복세틴 메실레이트, 레피노탄, 레피노탄 하이드로클로라이드, 레프로테롤 하이드로클로라이드, 레타스피마이신 하이드로클로라이드, 레티가빈 하이드로클로라이드, 로도스트렙토마이신 A, 로도스트렙토마이신 B, 리파부틴, 릴메니딘 디하이드로젠 포스페이트, 리모테롤 하이드로브로마이드, 리소틸라이드, 리바니클린, 로베나콕시브, 롤라피탄트 하이드로클로라이드, 사피나미드 메실레이트, 사간디핀, 살보스타틴, 살부타몰 니트레이트, 살부타몰 설페이트, 살마테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 사리조탄 하이드로클로라이드, 사우스수레아민 C, 사제티딘-A, 셀로데노손, 세르트랄린, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 세타진돌, 세졸라미드 하이드로클로라이드, 쉬시지미신 A, 쉬시지미신 B, 쉬시지미신 C, 시바노미신, 시베나데트 하이드로클로라이드, 실로도신, 시타마퀸 하이드로클로라이드, 시벨레스타트 소듐 하이드레이트, 소피니클린, 솔라베그론 하이드로클로라이드, 솔페카이놀 하이드로클로라이드, 소라프라잔, 소탈롤 하이드로클로라이드, 스파르플록사신, 스퍼민 디알데히드, 스피라프릴, 스피로퀴나졸린, 스쿠알라민 락테이트, 스트렙토마이신, 스트레신 1-A, 수마니롤 말레에이트, 수프로페낙 1, 수프로페낙 2, 수프로페낙 3, 수로나크린 말레에이트, 타파미디스 메글루민, 타페노퀸 숙시네이트, 탈라로졸, 탈리베그론, 탈리베그론 하이드로클로라이드, 탈니플루메이트, 탈로트렉신, 탈토불린, 탈루디핀 하이드로클로라이드, 탐술로신 하이드로클로라이드, 타네스피마이신, 타노기트란, 타우로피론, 타조프신, 테칼세트 하이드로클로라이드, 테카스테미졸, 테크네티움(99mTc) 앱시티드, 테크네티움(99mTc) 비시사트, 텔라티니브, 텔라반신 하이드로클로라이드, 테마크라진 메실레이트, 테마플록사신 하이드로클로라이드, 테모카프릴 하이드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 테로딜린 하이드로클로라이드, 테르타톨롤 하이드로클로라이드, 테트라카인 하이드로클로라이드, 테트라하이드로데르시틴 1, 테트린돌, 테잠파넬, 티아메트-G, 티오페드린, 티암디핀, 티아메니딘, 티아넵틴 소듐, 티아파판트, 티에녹솔롤 하이드로클로라이드, 티게사이클린, 틸리솔롤 하이드로클로라이드, 티몰롤 헤미하이드레이트, 티몰롤 말레에이트, 티나졸린 하이드로클로라이드, 티로피반 하이드로클로라이드, 티자니딘 하이드로클로라이드, 토보리논, 톨페남산, 토마틴, 토목세틴 하이드로클로라이드, 토픽산트론 하이드로클로라이드, 토라세미드, 트라벡테딘, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴레이트, 트란틴테롤 하이드로클로라이드, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 트레스페리무스 트리플루테이트, 트리아세틸 다이네미신 C, 트리엔틴 하이드로클로라이드, 트리플루프록심, 트리메타지딘, 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트, 트롬보디핀, 트록시미드, 툴라트로마이신 A, 툴라트로마이신 B, 툴로부테롤 하이드로클로라이드, 유페나메이트, 울리플록사신, 울리모렐린, 운시알라마이신, 우라피딜, 우티바프릴, 우티바프릴레이트, 바비카세린 하이드로클로라이드, 반코마이신 하이드로클로라이드, 반데타니브, 바니디핀딜롤, 바니놀롤, 바피타딘 하이드로클로라이드, 바레니클린 타르트레이트, 바를리티니브, 바탈라니브 숙시네이트, 바타니디핀, 바타니디핀 하이드로클로라이드, 베스티미탄트 메실레이트, 비세니스타틴, 빌다글립틴, 빌록사진 하이드로클로라이드, 보포피탄트 하이드로클로라이드, 보글리보스, 보렐록신, 크사모테롤 푸마레이트, 크시멜라가트란, 이트륨-90 에도트레오티드, 자비시프릴 하이드로클로라이드, 자비시프릴레이트 하이드로클로라이드(), 자보플록사신 하이드로클로라이드, 자나페질 푸마레이트, 젤란도팜 하이드로클로라이드, 질파테롤, 졸미트립탄으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 아민 함유 생물학적 활성 모이어티는 Fab(단편, 항원 결합), F(ab)2 단편, Fc(단편, 결정화성), pFc' 단편, Fv(단편, 가변성), scFv(단일 사슬 가변 단편), di-scFv/디아바디, 비-특이적 T-세포 인게이저, CDR(상보성 결정 영역), 단일 도메인 항체(sdABs/나노바디), 중쇄(α, δ, ε, γ, μ) 또는 중쇄 단편, 경쇄(λ, κ) 또는 경쇄 단편, VH 단편(중쇄의 가변 영역), VL 단편(경쇄의 가변 영역), VHH 단편, VNAR 단편, 상어 유래 항체 단편 및 친화성 스캐폴드 단백질, 쿠니츠 도메인 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 센티린 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 유비퀴틴 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 리포칼린 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 안키린 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 베르사바디(디설파이드가 풍부한 친화성 스캐폴드 단백질), 피브로넥틴 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 카멜로이드 유래 항체 단편 및 친화성 스캐폴드 단백질, 일라마 유래 항체 단편 및 친화성 스캐폴드 단백질, 트랜스페린 유래 친화성 스캐폴드 단백질, 시스테인-노트 스캐폴드 유래 친화성 스캐폴드 단백질을 갖는 스쿼시-타입 프로테아제 저해제로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 방향족 하이드록실 기 함유 약물은, 예를 들어, (-)-시스-레소르실라이드, (-)-인도카바조스타틴 B, (-)-살메테롤, (-)-수베르신산, (+)-알파-비니페린, (+)-에토르핀, (+)-인도카바조스타틴, (+)-SCH-351448, (R)-고시폴, (S)-(+)-쿠르쿠페놀, (S)-메틸날트렉손 브로마이드, [8]-진제롤, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [프사이[CH2NH]Tpg4]반코마이신 아글리콘, [Trp19] MS-10, 13-데옥시아드리아마이신 하이드로클로라이드, 14-메톡시메토폰, 14-페닐프로폭시메토폰, 18,19-데하이드로부프레노르핀 하이드로클로라이드, 2,12-디메틸유로티논, 2'-하이드록시맛테오시놀, 2-메톡시에스트라디올, 2-메틸유로티논, 3,5-디카페오일퀸산, 3-브로모디오스메틴, 3-브로모디오스민, 3-클로로디오스메틴, 3-클로로디오스민, 4',7,8-트리하이드록시이소플라본, 4-아미노살리실산, 4-하이드록시아토목세틴, 4-요오도프로포폴, 5-요오도프레데리카마이신 A, 5Z-7-옥소제애놀, 6-카복시제니스테인, 6-O-mPEG4-날부핀, 6-O-mPEG5-날부핀, 7-메틸카필라리신, 8(R)-플루오로이다루비신 하이드로클로라이드, 8',9'-데하이드로아스코클로린, 8-카복시-이소-이안테란 A, 8-파라돌, 8-프레닐아피게닌, 8-프레닐나링게닌, 9-하이드록시크리사미신 A, A-42867 슈도아글리콘, 아바렐릭스, 아카세틴, 아클라루비신, 아콜비펜 하이드로클로라이드, 아코티아미드 하이드로클로라이드 하이드레이트, 아크로베스톤, 액티노플라논 A, 액티노플라논 B, 아쿨레아신 아감마, 아다포스틴, 아다로텐, 아드크산트로마이신 A, 아에로트리신 1, 아에로트리신 16, 아에로트리신 41, 아에로트리신 45, 아에로트리신 50, 아에로트리신 55, 아줄렘산, 알케믹스, 알디펜, 알파-망고스틴, 알파-메틸에피네프린, 알파-메틸노르에피네프린, 알파-펠타틴, 알트로마이신 A, 알트로마이신 B, 알트로마이신 C, 알트로마이신 D, 알트로마이신, 알비모판 하이드레이트, 알보시딥 하이드로클로라이드, 아마미스타틴 A, 아마미스타틴 B, 아마로겐틴, 아멜루반트, 아미독스, 아미노칸딘, 아모디아퀸, 아목시실린 트리하이드레이트, 암루비신 하이드로클로라이드, 아무렌신 H, 안귈로스포랄, 아니둘라풍긴, 안키노마이신, 안나마이신, 애뉼린 C, 안티마이신 A1, 안티마이신 A12, 안티마이신 A13, 안티마이신 A14, 안티마이신 A15, 안티마이신 A16, 아피쿨라렌 A, 아피쿨라렌 B, 아피게닌, 아포민, 아포모르핀 하이드로클로라이드, 아르비돌, 아르부타민 하이드로클로라이드, 아르포르모테롤 타르트레이트, 아르테필린 C, 아르족시펜 하이드로클로라이드, 아스폭시실린, 아탈라필리딘, 아탈라필리닌, 아트라린산, 아보렐린, 악시티롬, 아자레스베라트롤, 아자톡신, 아제피노스타틴, 바이칼레인, 바이칼린, 발히마이신, 발살라지드 디소듐, 바녹산트론, 바제독시펜 아세테이트, 바제독시펜 하이드로클로라이드, 베도라드린 설페이트, 베나드로스틴, 베나노미신 A, 베나노미신 B, 베나스타틴 A, 베나스타틴 B, 베나스타틴 C, 베나스타틴 D, 벤즈브로마론, 베레프린, 베루피팜 말레에이트, 베타-망고스틴, 비엠니딘, 비오카닌 A, 비옥살로마이신 알파 1, 비옥살로마이신 알파2, 비스무스 술포살리실레이트, 비스페놀, 빅스, 비젤레신, 보고롤 A, 브란디시아닌 A, 브란디시아닌 B, 브란디시아닌 C, 브라실리카르딘 A, 브레비폴린 카복실산, 브레이닌 A, 브레이닌 B, 브로모톱센틴, 부플로메딜 피리독살포스페이트, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 부세렐린 아세테이트, 부테인, 부테라놀, 부토르판, 부토르파놀 타르트레이트, 칼레빈 A, 칼로쿠마린 A, 칼로포로시드 D, 칼로포로시드 E, 칼로포로시드 F, 칼포스틴 A, 칼포스틴 B, 칼포스틴 C, 칼포스틴 D, 칼포스틴 I, 카필라리신, 캅사제핀, 카바조마두린 A, 카바조마두린 B, 카베토신, 카비도파, 카모테롤 하이드로클로라이드, 카스포풍긴 아세테이트, 카시갈롤 A, 세페테콜, 세포페라존 소듐, 세프피라미드 소듐, 세프프로질, 세프프로질 모노하이드레이트, 세트로렐릭스 아세테이트, 차에토아트로신 A, 카푸로시드, 클로로오리엔티신 A, 클로로오리엔티신 B, 콘드라미드 A, 콘드라미드 B, 콘드라미드 C, 신나트리아세틴 A, 신나트리아세틴 B, 시스-6-소가올, 시트프레신 I, 시트레아미신-알파, 시트레아미신-에타, 시트루시닌-I, 클라우세나민 A, 콤브레타스타틴 A-1, 콤브레타스타틴 A-2, 콤브레타스타틴 A-3, 콤브레타스타틴 B-1, 콤브레타스타틴 B-2, 콤브레타스타틴 B-3, 콤브레타스타틴 B-4, 콤브레타스타틴 D-1, 콤브레타스타틴 D-2, 콤플레스타틴, 코니페롤 알콜, 코노필린, 코리네칸딘, 코살란, 크리사미신 C, 크로베네틴, 크로베네틴 하이드로클로라이드, 쿠르티시안 A, 쿠르티시안 B, 쿠르티시안 D, 시아니딘 클로라이드 모노하이드레이트, 사이클로콤무놀, 사이클로프로파라디시콜, 사이클로테오나미드 A, 사이클로티알리딘, 시르토미네틴, 사이토게닌, 사이토스포론 B, 사이토트리에닌 I, 사이토트리에닌 II, 닥틸로사이클린 A, 닥틸로사이클린 B, 달라르긴, 달바반신, 다무나칸탈, 다프노도린 A, 다프노도린 B, 다프노도린 C ((-)-에난티오머), 다르부펠론, 다르부펠론 메실레이트, 다우노루비신, 다우리크롬산, 다비디게닌, 데아세틸 목시실라이트 하이드로클로라이드, 데카플라닌, 데실 갈레이트, 데페라시록스, 데하이드로진게론, 델피니딘, 데노파민, 데옥시물룬도칸딘, 데르살라진, 데사세틸라비도마이신 N-옥사이드, 데스글루가스트린 트로메타민, 데슬로렐린, 데스모프레신 아세테이트, 데스벤라팍신 숙시네이트, 덱사나비놀, 덱스트로르판, 덱실로실베나노마이신 A, D-플루비아박틴, 디아자필론산, 디아제피노미신, 디엑콜, 디플루니살, 디하이드렉시딘, 디하이드로아베난트라미드 D, 디하이드로그라나티신 B, 디하이드로호노키올 B, 디하이드로랄록시펜, 딜레발롤, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 디납솔린, 디녹실린, 디온코퀴논 A, 디온코퀴논 B, 디포타슘 고시폴레이트, 도부타민 하이드로클로라이드, 도부타민 포스페이트, 도펙사민, 도펙사민 하이드로클로라이드, 도스말페이트, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 모르폴리닐, 독소탐 12, 독시사이클린 하이클레이트, 드로나비놀, 드록시도파, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 듀토마이신, 다이네미신 A, 다이네미신 C, 에코나졸 술포살리실레이트, 에코피팜, 엑테이나시딘 1560, 엑테이나시딘 722, 엑테이나시딘 729, 엑테이나시딘 736, 엑테이나시딘 745, 엑테이나시딘 757, 엑테이나시딘 770, 엑테이나시딘 875, 에도테카린, 에도트레오티드 이트륨, 에플루시미브, 에플루마스트, 엘란솔리드 C1, 엘다시미브, 엘라르긴산-4-갈레이트, 엘립티늄 아세테이트, 엘시부콜, 엘트롬보팍 올라민, 에모딘, 에나자드렘, 에노펠라스트, 엔타카폰, ent-에스트리올, 에피독소포름, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에플리반세린, 에플리반세린 푸마레이트, 에플리반세린 메실레이트, 에포카바졸린 A, 에포카바졸린 B, 에프로티롬, 엡타조신 하이드로브로마이드, 에라불레놀 A, 에라불레놀 B, 에레모마이신, 에스테트롤, 에스트라디올, 에스트리올, 에탈로시브 소듐, 에탐실레이트, 에티닐에스트라디올, 에틸 갈레이트, 에토포시드, 유로티논, 육산톤, 에베르니미신, 엑시폰, 에제티미브, 파돌미딘 하이드로클로라이드, 페글리마이신, 페놀도팜 메실레이트, 페노테롤 하이드로브로마이드, 피닥소미신, 피덱사반, 플루오스타틴 A, 플루오스타틴 B, 포에티딘 1, 포에티딘 2, 폴리파스타틴, 포르모박틴, 포르모테롤 푸마레이트, 포소파민, 프레데린, 풀베스트란트, 푸라퀴노신 A, 푸라퀴노신 B, 푸사칸딘 A, 푸사칸딘 B, 푸시디에놀, 갈락토마이신 I, 갈락토마이신 II, 갈라루비신 하이드로클로라이드, 갈로시타빈, 감보긴산, 감마-망고스틴, 감마-토코트리에놀, 가니렐릭스, 가니렐릭스 아세테이트, 가발론 C, 가베아틴 E, 가베아틴 F, 제니스테인-7-포스페이트, 기간톨, 길부스마이신, 글루코피에시디놀 A1, 글루코피에시디놀 A2, 글루도파, 글리코티오헥시드 알파, 고세렐린, 그라나티신 B, 그리세우신 C, 하토마루비긴 A, 하토마루비긴 B, 하토마루비긴 C, 하토마루비긴 D, 하유미신 A, 하유미신 B, 하유미신 C1, 하유미신 C2, 하유미신 D, 헬리퀴노마이신, 헬베카르딘 A, 헬베카르딘 B, 헤리세날 A, 헤리세날 B, 헤리세날 C, 히드로스민, 히스트렐린, 히스트렐린 아세테이트, 홍고쿠에르신 A, 홍고쿠에르신 B, 호노키올 디에폭사이드, 호노키올 디에폭사이드, 인간 안지오텐신 II, 하이드로모르폰 메티오다이드, 히메니스타틴 1, 하이펩틴, 하이페리신, 하이페로시드, 이카리인, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이드로녹실, 이펜프로딜, 이미다조아크리디논, 인사이클리니드, 인다카테롤, 인다노신, 인테그라신 A, 인테그라신 B, 인테그라신 C, 인테그라마이신, 인테그라스타틴 A, 인테그라스타틴 B, 인토플리신, 요오도클로르하이드록시퀸, 요오도디플루니살, 요오도루비다존 (p), 이올로프라이드 (1231), 이옥시프라이드, 이랄루카스트, 이랄루카스트 소듐, 이르시니아스타틴 A, 이르시니아스타틴 B, 이살마돌, 이소바바칼콘, 이소독소루비신, 이소-이안테란 A, 이솔리퀴리티게닌, 이소몰판 하이드로클로라이드, 이소퀸, 이소바니후페르진 A, 자도마이신 B, 자스플라키놀라이드, 카드수필린 C, 카이토세팔린, 캄파놀 A, 캄파놀 B, 캉글레마이신 A, 카푸리마이신 A1, 카푸리마이신 A3, 카푸리마이신 A3, 케호코린 D, 케호코린 E, 키가미신 A, 키가미신 B, 키가미신 C, 키가미신 D, 키가미신 E, 키가미시논, 키스타미신 A, 클라이네틴 A, 클라이네틴 B, 코다이스타틴 A, 코다이스타틴 B, 코다이스타틴 C, 코다이스타틴 D, 코루펜사민 A, 코루펜사민 B, 코루펜사민 C, 코루펜사민 D, 코시노스타틴, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 락카리디온 A, 락토나마이신, 락토실페닐 트롤록스, 라디루비신, 라멜라린 알파 20-설페이트 소듐염, 라미피반, 란레오티드 아세테이트, 라소폭시펜, 라소폭시펜 타르트레이트, 라타목세프 소듐, L-키코릭산, L-도파미드, 레시렐린, 레다제롤, 류프롤라이드 아세테이트, 류루비신, 레발부테롤 하이드로클로라이드, 레보도파, 레보도파 3-O-글루코시드, 레보도파 4-O-글루코시드, 레보르파놀 타르트레이트, L-플루비아박틴, 리피아르마이신 B3, 리피아르마이신 B4, 리퀴리틴 아피오시드, 리토스펌산 B 마그네슘 염, 로바타미드 C, 로바타미드 F, 롤로아틴 B, 루미나신 D, 루테올린, 매크로카르핀 A, 매크로카르핀 B, 마칼루바민 D, 마칼루바민 E, 말로노벤, 말톨릴 p-쿠마레이트, 만노펩티마이신 베타, 만자민 F, 마리노피롤 A, 마르멜린, 마소프로콜, 마스트프롬, 마테우로리에네이트 A, 마테우로리에네이트 B, 마테우로리에네이트 C, 메디카르핀, 멜레보도파 하이드로클로라이드, 멜레인, 멜루아드린, 멜루아드린 타르트레이트, 멤노-펩티드 A, 멥타지놀 하이드로클로라이드, 메살라진, 메타라미놀, 메타노박틴, 메틸 갈레이트, 메틸도파, 메틸날트렉손 브로마이드, 메티로신, 미카코시딘 A, 미카코시딘 B, 미카풍긴 소듐, 미셸아민 B, 미데플라닌, 미모페질, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 미프록시펜, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미바제롤, 모데카이니드, 몰루긴, 모노하이드록시에틸루토시드, 모르핀 글루쿠로니드, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 목시페틴 하이드로젠 말레에이트, 뭄바이스타틴, 무레이도마이신 A, 무레이도마이신 B, 무레이도마이신 C, 무레이도마이신 D, 무레이도마이신 E, 무레이도마이신 F, 무레이도마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 소듐염, 미르시아시트린 I, 미르시아시트린 II, 미르시아페논 B, 미리세린산 A, 미톨빌린, 미톨빌린산, 미톨빌린산 메틸 에스테르, 미톨빌리놀, 나아미딘 A, 나빌론, N-아세틸콜치놀, 나파렐린 아세테이트, 날부핀 하이드로클로라이드, 날푸라핀 하이드로클로라이드, N-알릴세코볼딘, 날메펜, 날록손 하이드로클로라이드, 날트렉손 하이드로클로라이드, 날트린돌, 납사마이신 A, 납사마이신 B, 납사마이신 C, 납사마이신 D, 나르데테롤, N-사이클로펜틸-타조프신, 네비카폰, 넬피나비르 메실레이트, 네모루비신, 네파렌시놀 A, 네파렌시놀 B, 네파렌시놀 C, 네르필린 I, 니카나르틴, 니테카폰, 노카르디온 A, 노카티아신 I, 노카티아신 III, 노카티아신 IV, NO-메살라민, 노르다무나칸탈, 노스토사이클로펩티드 M1, 노트라미신, N-tert 부틸 이소퀸, 오벨마이신 H, 오크로마이시논, 옥틸 갈레이트, 오다피팜 아세테이트, O-데메틸클로로트리신, O-데메틸무라야폴린 A, 오에노테인 B, 오키세논, 올란자핀 파모에이트, 올세게판트, 올살라진 소듐, 온직산톤 I, 온직산톤 II, 오올롱호모비스플라반 A, 오올롱호모비스플라반 C, 오르시프레날린 설페이트, 오리엔티신 A, 오리엔티신 B, 오리엔티신 C, 오리엔티신 D, 오리타반신, 오르니플라빈, 오르토소마이신 A, 오르토소마이신 B, 오르토소마이신 C, 오르토소마이신 D, 오르토소마이신 E, 오르토소마이신 F, 오르토소마이신 G, 오르토소마이신 H, 오수티딘, 옥시미딘 III, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 옥시모르파졸 디하이드로클로라이드, 옥시모르폰 하이드로클로라이드, 옥시펜아르신, 오자렐릭스, 파에실로퀴닌 A, 파에실로퀴닌 D, 파에실로퀴논 B, 파에실로퀴논 D, 판크라티스타틴-3,4-사이클릭 포스페이트 소듐염, 판노린, 파푸아미드 A, 파푸아미드 B, 파푸아미드 C, 파푸아미드 D, 파라세타몰, 파르비스포린 B, PEG-반코마이신, 페니실라이드, 펜타조신 하이드로클로라이드, 펩티신나민 E, 파피아올, 파켈리스타틴 7, 파켈리스타틴 8, 파켈리스타틴 9, 페노칼라신 A, 펜톨라민 메실레이트, 플로로푸코푸로엑콜, 포몹시칼라신, 프탈라시딘, 피소스티그민 살리실레이트, 피세아타놀, 피도벤존, 피노셈브린, 피펜독시펜, 피라루비신, 피츠버그 화합물 B, 플라텐신, 플라텐시마이신, 플루라플라빈 A, 플루라플라빈 B, 플루라플라빈 E, 뉴모칸딘 AO, 뉴모칸딘 BO, 뉴모칸딘 BO 2-포스페이트, 뉴모칸딘 DO, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리케토마이신, 포폴로후아논 E, 프라디미신 A, 프라디미신 B, 프라디미신 D, 프라디미신 E, 프라디미신 FA-1, 프라디미신 FA-2, 프라디미신 FL, 프라디미신 FS ((+)-에난티오머), 프라디미신 L, 프라디미신 Q, 프라디미신 S, 프라디미신 T1, 프라디미신 T2, 프리나베렐, 프로부콜, 프로카테롤 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 프로포폴, 프로필 갈레이트, 프로토카테춘산, 프로토카테춘 알데히드, 슈도히페리신, 푸르푸로마이신, 피린다마이신 A, 피린다마이신 B, 쿠에르세틴-3-O-메틸 에테르, 퀴나골라이드 하이드로클로라이드, 퀴노벤, rac-아포고시폴론, Rac-톨테로딘, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 라모플라닌 A'1, 라모플라닌 A'2, 라모플라닌 A'3, 라모렐릭스, 라비도마이신 N-옥사이드, 라우소놀, 레블라스타틴, 레프로테롤 하이드로클로라이드, 레소벤, 레소르티오마이신, 레타스피마이신 하이드로클로라이드, 로디오시아노시드 B, 로도다우리크로만산 A, 리파부틴, 리팔라질, 리파멕실, 리팜피신, 리파펜틴, 리팍시민, 리모테롤 하이드로브로마이드, 리오독솔, 로히투킨, 로티갑티드, 로티고틴, 록신돌 메실레이트, 루복실, 루피갈롤, 루마이신 1, 루마이신 2, 루스수펠린 A, 수바루비신 하이드로클로라이드, 사인토핀, 사인토핀 E, 사키오미신 A, 사키오미신 E, 살라조피리다진, 살부타몰 니트레이트, 살부타몰 설페이트, 살카프로직산 소듐염, 살리실라조벤조산, 살리사일리할라미드 A, 살리사일리할라미드 B, 살리페닐할라미드, 살마테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 살록신, 살비아놀린산 L, 삼파트릴레이트, 산글리페린 A, 산글리페린 B, 산글리페린 C, 산글리페린 D, 삽토마이신 D, 사푸리마이신, 사리칸딘, 세코이솔라리시레시놀 디글루코시드, 세글리티드, 세모르폰 하이드로클로라이드, 쉬시지미신 A, 쉬시지미신 B, 쉬시지미신 C, 시베나데트 하이드로클로라이드, 실리크리스틴, 시노메닌, 시비펜, 시웬마이신, 수테펜세온, 스피노르핀, 스피노설페이트 A, 스피노설페이트 B, 스피록시미신, 스타치보신 A, 스타치보신 B, 스타치보신 C, 스타치보트린 C, 스타치보트리디알, 스타플라빈, 스테레닌 A, 스테레닌 C, 스테레닌 D, 스트렙토피롤, 숙시노부콜, 술파살라진, 술파조신, 수살리모드, 심비오이민, 시리아쿠신 A, 시리아쿠신 B, 시리아쿠신 C, 타게플라르, 타이완호모플라본 A, TAP-독소루비신, 타펜타돌 하이드로클로라이드, 타라마논 A, 타조펠론, 타조프신, 테부펠론, 테크네티움 Tc 99m 데프레오타이드, 테이코플라닌-A2-1, 테이코플라닌-A2-2, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-5, 텔라반신 하이드로클로라이드, 테모포르핀, 테니포시드, 테누이폴리시드 A, 테누이폴리시드 B, 테누이폴리시드 C, 테르부탈린 설페이트, 테르프레닌, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라갈로일퀸산, 테트라하이드로쿠르쿠민, 테트라하이드로에키노칸딘 B, 테트라하이드로스웨르티아놀린, 테노르핀, 테오필린 루토시드, 티아지노트리에노마이신 B, 티아지노트리에노마이신 F, 티아지노트리에노마이신 G, 티엘라빈 G, 티엘로신 B3, 티모펜틴, 티게사이클린, 티펠루카스트, 토코트리에놀, 토카라미드 A, 톨카폰, 톨테로딘 타르트레이트, 토포테칸 아세테이트, 토포테칸 하이드로클로라이드, 톱센틴 B1, 트라벡테딘, 트랜스-레스베라트롤, 트락소프로딜, 트락소프로딜 메실레이트, 트리미독스, 트리펜디올, 트로글리타존, 투바스트린, 투불리신 A, 투불리신 B, 투불리신 C, 투카레솔, 티로펩틴 A1, 티로펩틴 A6, 티로펩틴 A9, 티로세르바티드, 티르포스틴 47, 운카린산 A, 운카린산 B, 운시알라마이신, 발루비신, 반코마이신 하이드로클로라이드, 베이나미톨, 베노르핀, 베르티실라틴, 벡시비놀, 비알리닌 B, 비낙산톤, W 펩티드, 위에덴디올 A, 위에덴디올 B, 우도리엔, 크사모테롤 푸마레이트, 크산토안겔롤 E, 크산토풀빈, 크산토메그닌, 크시파미드, 야타케마이신, 젤란도팜 하이드로클로라이드, 조루비신 하이드로클로라이드로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 하이드록실 기 함유 약물은 (-)-(2R*,3R*,11bS*)-디하이드로테트라베나진, (-)-(2R*,3S*,11bR*)-디하이드로테트라베나진, (-)-2-(2-브로모헥사데카노일)파클리탁셀, (-)-4',5'-디데메톡시피크로포도필린, (-)-4'-데메톡시피크로포도필린, (-)-9-데하이드로갈란타미늄 브로마이드, (-)-칼리케아미시논, (-)-시클로프롤롤, (-)-시스-레소르실라이드, (-)-인도카바조스타틴 B, (-)-켄도마이신, (-)-콜라베놀, (-)-살메테롤, (-)-수베르신산, (+)-(2R*,3R*,11bS*)-디하이드로테트라베나진, (+)-(2R*,3S*,11bR*)-디하이드로테트라베나진, (+)-(S)-하이드록시클로로퀸, (+)-23,24-디하이드로디스코데르몰라이드, (+)-알무헵톨라이드 A, (+)-알파-비니페린, (+)-아자칼라놀라이드 A, (+)-디하이드로칼라놀라이드 A, (+)-에토르핀, (+)-인도카바조스타틴, (+)-이사몰탄, (+)-SCH-351448, (+)-소탈롤, (E)-p-쿠마로일퀸산, (R)-알모칼란트, (R)-딕시라진 디하이드로클로라이드, (R)-고시폴, (R)-술피노신, (S)-(+)-쿠르쿠페놀, (S)-알모칼란트, (S)-메틸날트렉손 브로마이드, (S)-옥시라세탐, (S)-술피노신, (Z)-인데나프로스트, [8]-진제롤, [Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9] MS-10, [D-Tyr1] MS-10, [N-MelIe4]-사이클로스포린, [프사이[CH2NH]Tpg4]반코마이신 아글리콘, [Trp19] MS-10, 111IN-펜테트레오타이드, 11-하이드록시에포틸론 D, 11-케토-베타-보스웰산, 13-데옥시아드리아마이신 하이드로클로라이드, 14알파-리포일 안드로그라폴라이드, 14베타-하이드록시도세탁셀-1,14-아세토니드, 14베타-하이드록시탁소테레, 14-데메틸마이코티신 A, 14-하이드록시클라리트로마이신, 14-이소부타노일안드로그라폴라이드, 14-메톡시메토폰, 14-페닐프로폭시메토폰, 14-피발로일안드로그라폴라이드, 15-메틸에포틸론 B, 16-메틸록사졸오마이신, 17-아미노겔다나마이신, 17베타-하이드록시오르트만닌, 18,19-데하이드로부프레노르핀 하이드로클로라이드, 18-하이드록시코로나리딘, 19-O-데메틸시토피신 C, 19-0-메틸겔다나마이신, 1알파,25-디하이드록시비타민 D3-23,26-락톤, 1알파-하이드록시비타민 D4, 1-옥소라파마이신, 2,12-디메틸유로티논, 21-아미노에포틸론 B, 22-Ene-25-옥사비타민 D, 22-옥사칼시트리올, 24(S)-오코틸롤, 24-데옥시아스코마이신, 25-안하이드로시미게놀-3-O-베타-D-크실로피라노시드, 26-플루오로에포티론, 2-아미노아리스테로마이신, 2-아미노네플라노신 A, 2'-하이드록시맛테오시놀, 2-메톡시에스트라디올, 2-메틸유로티논, 2'-팔미토일파클리탁셀, 3,5-디카페오일퀸산, 3,7a-디에피알렉신, 36-디하이드로이소롤리니아스타틴 1,3-알릴 파르네솔, 3-브로모디오스메틴, 3-브로모디오스민, 3-클로로디오스메틴, 3-클로로디오스민, 3-데아자아데노신, 3-에피막사칼시톨, 4,6-디엔-Cer, 4',7,8-트리하이드록시이소플라본, 41-데메틸호모올리고마이신 B, 44-호모올리고마이신 B, 4-아미노살리실산, 4-클로로페닐티오-DADME-이뮤실린-A, 4-데메틸에포틸론 B, 4-데메틸펜클로메딘, 4'-에티닐스타부딘, 4-하이드록시아토목세틴, 4"-하이드록시메바스타틴 락톤, 4-요오도프로포폴, 5(R)-하이드록시트립톨라이드, 5,4'-디에피아르베카신, 5,6-데하이드로아스코마이신, 5'-에페퀴세틴, 5-에틸티오리보스, 5-요오도프레데리카마이신 A, 5-N-아세틸-15b알파-하이드록시아르디민, 5-페닐티오아시클로우리딘, 5-티아에포틸론, 5Z-7-옥소제애놀, 6알파-7-에피파클리탁셀, 6알파-플루오로우르소데옥시콜산, 6-카복시제니스테인, 6'-호모네플라노신 A, 6-하이드록시사이토피신 B, 6-O-mPEG4-날부핀, 6-O-mPEG5-날부핀, 7,7a-디에피알렉신, 7-클로로키누렌산, 7-데옥시탁솔, 7-메틸카필라리신, 8(R)-플루오로이다루비신 하이드로클로라이드, 8',9'-데하이드로아스코클로린, 8-카복시-이소-이안테란 A, 8-파라돌, 8-프레닐아피게닌, 8-프레닐나링게닌, 9,11-데하이드로코르텍솔론 17알파-부티레이트, 9,9-디하이드로탁솔, 9-[18F]플루오로프로필-(+)-디하이드로테트라베나진, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, 9-아미노캄프토테신, 9-하이드록시크리사미신 A, 9-하이드록시리스페리돈, A-42867 슈도아글리콘, 아바카비르 숙시네이트, 아바카비르 설페이트, 아바페리돈 하이드로클로라이드, 아바렐릭스, 아비에타퀴논 메타이드, 아비라테론, 아카세틴, 아카데신, 아카보스, 아카테린, 아세부톨롤 하이드로클로라이드, 아세만난, 아세뉴람산 소듐염, 아시클로비르, 아클라루비신, 아콜비펜 하이드로클로라이드, 아코티아미드 하이드로클로라이드 하이드레이트, 아크로베스톤, 액티노플라논 A, 액티노플라논 B, 아쿨레아신 아감마, 아실린, 아다만틸 글로보트리아오실세라미드, 아다포스틴, 아다프롤롤 말레에이트, 아다프롤롤 옥살레이트, 아다로텐, 아데사이페놀, 아델미드롤, 아데메티오닌 토실레이트 설페이트, 아데노포스틴 A, 아데노포스틴 B, 아데노신, 아들루풀론, 아드크산트로마이신 A, 아에로트리신 1, 아에로트리신 41, 아에로트리신 45, 아에로트리신 5, 아에로트리신 50, 아에로트리신 55, 아펠레테칸 하이드로클로라이드, 아겔라스핀 517, 아겔라스핀 564, 아글라이아스타틴 A, 아글라이아스타틴 B, 아줄렘산, 알바코나졸, 알비필린, 알비티아졸륨 브로마이드, 알보사이클린 K3, 알케믹스, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알쿠로늄 클로라이드, 알데칼마이신, 알디펜, 알렘시날, 알파칼시돌, 알리사마이신, 알리스키렌 푸마레이트, 알카사르-18, 알릭신, 알모칼란트, 알로글립틴 벤조에이트, 알파-C-갈락토실세라미드, 알파-갈락토실세라미드, 알파-갈락토실세라미드-BODIPY, 알파-락토실세라미드, 알파-망고스틴, 알파-메틸에피네프린, 알파-메틸노르에피네프린, 알파-펠타틴, 알파-피론 I, 알프라페논 하이드로클로라이드, 알프레놀롤 하이드로클로라이드, 알프로스타딜, 알테미시딘, 알토르히르틴 C, 알트로마이신 A, 알트로마이신 B, 알트로마이신 C, 알트로마이신 D, 알트로마이신, 알베스피마이신 하이드로클로라이드, 알비모판 하이드레이트, 알보시딥 하이드로클로라이드, 아마미스타틴 A, 아마미스타틴 B, 아마로겐틴, 암브록솔 니트레이트, 암독소비르, 아멜로메타손, 아멜루반트, 아미베그론 하이드로클로라이드, 아미독스, 아미카신, 아미노칸딘, 암렉사녹스, 암모시딘 A, 아모디아퀸, 아모술라롤 하이드로클로라이드, 아목시실린 트리하이드레이트, 암피디놀리드 E, 암피디놀리드 T1, 암피니딘 A, 암포테리신 B, 암프레나비르, 암루비신 하이드로클로라이드, 아무렌신 H, 아미콜라미신, 아미코마이신, 아난다미드, 안데날렌, ANDREA-1, 안드로스타놀론, 안귈로스포랄, 안귈로마이신 C, 안귀노마이신 D, 아니둘라풍긴, 안키노마이신, 안나마이신, 안노케리몰린, 애뉼린 C, 안텔리아틴, 안티드, 안티드-1, 안티드-2, 안티드-3, 안티플라민-1, 안티플라민-3, 안티마이신 A1, 안티마이신 A12, 안티마이신 A13, 안티마이신 A14, 안티마이신 A15, 안티마이신 A16, 아파데노손, 아팔실린 소듐, 아파지퀀, 아피디콜린, 아피디콜린 글리시네이트, 아피쿨라렌 A, 아피쿨라렌 B, 아피게닌, 아플라비록 하이드로클로라이드, 아포민, 아포모르핀 하이드로클로라이드, 아프리시타빈, 아라구스테롤 A, 아라구스테롤 C, 아라노로신, 아라노로시놀 A, 아라노로시놀 B, 아라노스, 아르베카신, 아르베카신 설페이트, 아르비돌, 아르보칸딘 A, 아르보칸딘 B, 아르보칸딘 C, 아르보칸딘 D, 아르보칸딘 E, 아르보칸딘 F, 아르부타민 하이드로클로라이드, 아르차졸리드 A, 아르차졸리드 B, 아르포르모테롤 타르트레이트, 아르기오톡신-636, 아리모클로몰 말레에이트, 아르이소스타틴 A, 아리수가신 A, 아로티놀롤 하이드로클로라이드, 아르테필린 C, 아르틸라이드 푸마레이트, 아룬디풍긴, 아르족시펜 하이드로클로라이드, 아스코스테로시드, 아시아트산, 아시아티코시드, 아시마돌린, 아스페를리신 B, 아스페를리신 E, 아스폭시실린, 아스사미신 I, 아스사미신 II, 아스트로미신 설페이트, 아탈라필리딘, 아탈라필리닌, 아타자나비르 설페이트, 아테놀롤, 아티글리플로진, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴-알리스키렌, 아토시반, 아토바퀀, 아트라린산, 아트리노시톨, 아우리스타틴 E, 아우로티오글루코스, 아우스트랄리풍긴, 아우스트랄린, 아비세놀 A, 아비세퀴논 A, 아비신 D, 아비신 G, 아보렐린, 악시티롬, 아자시티딘, 아자레스베라트롤, 아자로마이신 SC, 아자톡신, 아젤라스틴 엠보네이트, 아제피노스타틴, 아지트로마이신, 아지트로마이신 구리 접합체, 박토볼린, 바필로마이신 A1, 바필로마이신 C1, 바이칼레인, 바이칼린, 발히마이신, 발로플록사신, 발로플록사신 디하이드레이트, 발살라지드 디소듐, 밤부테롤, 바녹산트론, 바오공텡 A, 바릭시바트, 바루시반, 바제독시펜 아세테이트, 바제독시펜 하이드로클로라이드, 베카테카린, 베시파르실, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베코칼시디올, 베도라드린 설페이트, 베플록사톤, 베푸놀롤 하이드로클로라이드, 베가세스타트, 벨락틴 B, 벨로테칸 하이드로클로라이드, 베나드로스틴, 베나노미신 A, 베나노미신 B, 베나스타틴 A, 베나스타틴 B, 베나스타틴 C, 베나스타틴 D, 베넥세이트 사이클로덱스트린, 벤가졸 A, 벤가졸 B, 벤즈브로마론, 베라프로스트 소듐, 베레프린, 베루피팜 말레에이트, 베르바스타틴, 베시플록사신 하이드로클로라이드, 베타-보스웰산, 베타-망고스틴, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타-시알로실콜레스테롤 소듐염, 베탁솔롤 하이드로클로라이드, 베반톨롤 하이드로클로라이드, 비아페넴, 비엠니딘, 비마토프로스트, 비모클로몰, 비모클로몰 1-옥사이드, 비모시아모스, 빈플록사신, 비노데노손, 비오카닌 A, 비옥살로마이신 알파 1, 비옥살로마이신 알파2, 비프라놀 하이드로클로라이드, 비사보스쿠알 B, 비사보스쿠알 D, 비스무스 술포살리실레이트, 비소프롤롤 푸마레이트, 비스페놀, 비톨테롤 메실레이트, 빅스, 비젤레신, 블레오마이신 A2 설페이트, 보고롤 A, 보헤민, 보홀마이신, 보리나퀴논, 보렐리딘, 보센탄, 브란디시아닌 A, 브란디시아닌 B, 브란디시아닌 C, 브라실리카르딘 A, 블라실리놀라이드 A, 블라실리놀라이드 B, 브레카나비르, 브레플레이트, 브레비폴린 카복실산, 브레이닌 A, 브레이닌 B, 브리바니브, 브리부딘, 브로모톱센틴, 브리오스타틴 1, 브리오스타틴 10, 브리오스타틴 11, 브리오스타틴 12, 브리오스타틴 13, 브리오스타틴 9, 부데소니드, 부플로메딜 피리독살포스페이트, 분게올린산, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 부세렐린 아세테이트, 부탈락틴, 부테인, 부테라놀, 부틱소코르트, 부토필로롤, 부토르판, 부토르파놀 타르트레이트, 비소클라미솔, 카바지탁셀, 카빈 1, 카드랄라진, 카드로플록사신 하이드로클로라이드, 카프테인 시트레이트, 칼라놀라이드 A, 칼라놀라이드 B, 칼비스트린 A, 칼비스트린 B, 칼비스트린 C, 칼비스트린 D, 칼시포트리올, 칼시트리올, 칼슘-유사 펩티드 1, 칼레빈 A, 칼로쿠마린 A, 칼로포로시드 B, 칼로포로시드 C, 칼로포로시드 D, 칼로포로시드 E, 칼로포로시드 F, 칼포스틴 A, 칼포스틴 B, 칼포스틴 C, 칼포스틴 D, 칼포스틴 I, 칼테리돌 칼슘, 캄브레시딘 800, 캄브레시딘 816, 캄브레시딘 830, 캄브레시딘 844, 카미글리보스, 캄페스타놀 아스코르빌 포스페이트, 카나덴솔, 카나글리플로진, 칸델라라이드 B, 칸델라라이드 C, 칸그렐로르 테트라소듐, 칸벤톨, 카파데노손, 카페시타빈, 카필라리신, 카프라자마이신 A, 카프라자마이신 B, 카프라자마이신 C, 카프라자마이신 E, 카프라자마이신 F, 카프리딘 베타, 캅사제핀, 카라베르사트, 카바조마두린 A, 카바조마두린 B, 카베토신, 카비도파, 카보비르, 카리바에오시드, 카리스바메이트, 카모테롤 하이드로클로라이드, 카르페스테롤, 카르퀴노스타틴 A, 카르사트린, 카테올롤 하이드로클로라이드, 카르테라민 A, 카르바스타틴, 카베딜롤, 카스포풍긴 아세테이트, 카시갈롤 A, 카스타노스퍼민, 세프부페라존 소듐, 세프카넬, 세페테콜, 세포니시드 소듐, 세포페라존 소듐, 세포셀리스 설페이트, 세프피라미드 소듐, 세프프로질, 세프프로질 모노하이드레이트, 셀고시비르, 셀리칼림, 셀리프롤롤 하이드로클로라이드, 세팔로스타틴 1, 세팔로스타틴 2, 세팔로스타틴 3, 세팔로스타틴 4, 세팔로스타틴 7, 세팔로스타틴 8, 세팔로스타틴 9, 세라미다스틴, 세레브로시드 A, 세레브로시드 B, 세레브로시드 C, 세레브로시드 D, 세리바스타틴 소듐, 세룰레티드 디에틸아민, 세테플록사신, 세트로마이신, 세트로렐릭스 아세테이트, 착콜, 차에토아트로신 A, 카푸로시드, 케노데옥시콜산, 케토신, 치노인-169, 클롭토신, 클로라지코마이신, 클로로푸신, 클로로겐티실퀴논, 클로로오리엔티신 A, 클로로오리엔티신 B, 콜레라에 자가유도제-1, 콜린 알포세레이트, 콘드라미드 A, 콘드라미드 B, 콘드라미드 C, 시클레소니드, 시클레타닌, 시도포비르, 시마테롤, 시메트로퓸 브로마이드, 시나트린 A, 시나트린 B, 시나트린 C1, 시나트린 C2, 신나바라미드 A, 신나트리아세틴 A, 신나트리아세틴 B, 시놀라제팜, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 시프로킬렌, 시스-6-소가올, 시티콜린, 시트프레신 I, 시트레아미신-알파, 시트레아미신-에타, 시트로펩틴, 시트룰리마이신 A, 시트루시닌-I, 클라드리빈, 클라리트로마이신, 클라우세나민 A, 클라바린산, 클라바리논, 클라불라네이트 포타슘, 클라조센탄, 클레부딘, 클린다마이신 하이드로클로라이드, 클리토신, 클로베노시드, 클로파라빈, 클로피테핀, 클로라놀롤 하이드로클로라이드, 코코시톨, 콜라보마이신 A, 콜레뉴라미드, 콜레오포몬 B, 콜레스티미드, 콜돼지, 콜돼지 다프로에이트 하이드로클로라이드, 콜레톤산, 콜루풀론, 콤브레타스타틴 A-1, 콤브레타스타틴 A-2, 콤브레타스타틴 A-3, 콤브레타스타틴 B-1, 콤브레타스타틴 B-2, 콤브레타스타틴 B-3, 콤브레타스타틴 B-4, 콤브레타스타틴 D-1, 콤브레타스타틴 D-2, 콤플레스타틴, 코나게닌, 코니페롤 알콜, 코니오세틴, 코노쿠르본, 코노필린, 콘티그나스테롤, 콘툴라킨 G, 코르텍솔론 17알파-프로피오네이트, 코리네칸딘, 코살란, 코시테칸, 코스타톨라이드, 쿠마미딘 감마1, 쿠마미딘 감마2, 크라시카울린 A, 크렐라스타틴 A, 크리사미신 C, 크리스나톨 메실레이트, 크로베네틴, 크로베네틴 하이드로클로라이드, 크로마칼림, 크로솝틴 A, 크로솝틴 B, 쿠르티시안 A, 쿠르티시안 B, 쿠르티시안 D, 쿠르불라롤, 시아니딘 클로라이드 모노하이드레이트, 사이클라메놀, 사이클란델레이트, 사이클리포스틴 A, 사이클로콤무놀, 사이클로헥산디올, 사이클로마린 A, 사이클로옥타틴, 사이클로플라탐, 사이클로프로파라디시콜, 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 J, 사이클로테오나미드 A, 사이클로티알리딘, 사이갈로비르, 사이페마이신, 시르토미네틴, 사이스토신, 사이스토티아졸 C, 사이스토티아졸 D, 사이스토티아졸 F, 사이탈렌, 사이타라빈, 사이타라마이신, 사이토블라스틴, 사이토칼라신 B, 사이토클로르, 사이토게닌, 사이토스포린산, 사이토스포론 B, 사이토스타틴, 사이토트리에닌 I, 사이토트리에닌 II, 사이토트리에닌 III, 사이토트리에닌 IV, 사이톡사존, DACH-Pt(II)-비스-아스코르베이트, 다시노스타트, 닥티미신, 닥틸풍긴 A, 닥틸풍긴 B, 닥틸로사이클린 A, 닥틸로사이클린 B, 닥틸로린 B, DADME-이뮤실린-G, DADME-이뮤실린-H, 달라르긴, 달바반신, 달포프리스틴 메실레이트, 달바스타틴, 다무나칸탈, 다노플록사신, 다바글리플로진, 다프노도린 A, 다프노도린 B, 다프노도린 C ((-)-에난티오머), 다프로프테린 디하이드로클로라이드, 다르부펠론, 다르부펠론 메실레이트, 다루나비르, 다산타필, 다사티니브, 다우노루비신, 다우리크롬산, 다비디게닌, 다부네타이드, 데아세틸 목시실라이트 하이드로클로라이드, 데카하이드로모에노마이신 A, 데카플라닌, 데카르에스트릭틴 C, 데카르에스트릭틴 D, 데카트로미신 A, 데카트로미신 B, 데시타빈, 데쿠르시놀, 데실 갈레이트, 데페라시록스, 데페리프론, 데플라자코르트, 데포롤리무스, 데가렐릭스 아세테이트, 데하이델론, 데하이드로돌라스타틴-13, 데하이드로진게론, 델라플록사신, 델아미노마이신 A, 델아미노마이신 B, 델아미노마이신 C, 델리모테칸 소듐, 델피니딘, 델타-토코페롤 글루코시드, 델티반트, 데메티뮤노마이신, 데메토마이신, 데메틸알로사미딘, 데메틸아스테리퀴논 B-1, 데노파민, 데누포솔 테트라소듐, 데옥시엔테로신, 데옥실라이들로마이신, 데옥시물룬도칸딘, 데옥시노지리마이신, 데옥시퍼구알린 하이드로클로라이드, 데프로돈 프로피오네이트, 데르살라진, 데사세틸엘레우테로빈, 데사세틸라비도마이신 N-옥사이드, 데사세틸빈블라스틴하이드라자이드, 데사세틸빈블라스틴하이드라지드/폴레이트 접합체, 데스부틸 벤플루메톨, 데스부틸할로판트린 하이드로클로라이드, 데스페리-다녹사민, 데스페리-노르다녹사민, 데스페리-살마이신 A, 데스페리-살마이신 B, 데스페리-살마이신 C, 데스페리-살마이신 D, 데스글루가스트린 트로메타민, 데스이소부티릴시클레소니드, 데슬로렐린, 데스메틸에레우테로빈, 데스민-370, 데스모프레신 아세테이트, 데속시에포틸론 B, 데속시에포틸론 F, 데속실라울리말리드, 데스벤라팍신 숙시네이트, 덱사메타손, 덱사메타손 벨로실, 덱사메타손 시페실레이트, 덱사메타손 팔미테이트, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사나비놀, 덱셀부시타빈, 덱스트로르판, 덱실로실베나노마이신 A, D-플루비아박틴, DHA-파클리탁셀, 디아데노신 테트라포스페이트, 디아자필론산, 디아제피노미신, 디쿠마롤, 딕티오스타틴 1, 디뎀닌 X, 디뎀닌 Y, 디데옥시이노신, 디엑콜, 디에폭신-시그마, 디플로모테칸, 디플루니살, 디갈락토실디아실글리세롤, 디곡신, 디헤테로펩틴, 디하이드렉시딘, 디하이드로아베난트라미드 D, 디하이드로코스타톨라이드, 디하이드로에폰마이신, 디하이드로그라나티신 B, 디하이드로헵타프레놀, 디하이드로호노키올 B, 디하이드로이소스테비올, 디하이드로랄록시펜, 딜레발롤, 딜레발롤 하이드로클로라이드, 딜마피모드, 디멜라몰, 디메탄드롤론, 디메틸쿠르쿠민, 디-mPEG5-아타자나비르, 디나핀, 디나프솔린, 디녹실린, 디온코퀴논 A, 디온코퀴논 B, 디옥솔란 티민 뉴클레오시드, 디피베프린 하이드로클로라이드, 디포타슘 고시폴레이트, 디피리다몰, 디피리다몰 베타-사이클로덱스트린 접합체, 디쿠아포솔 테트라소듐, 디리트로마이신, 디스코데르미드, 디스코데르미드 아세테이트, 디서몰라이드, 디소듐 크롬프록세이트, 디소듐 렛투세이트, 디소라졸 E1, 도부타민 하이드로클로라이드, 도부타민 포스페이트, 도세탁셀, 도코사놀, 도코실 시도포비르, 도페퀴다르 푸마레이트, 돌라스타틴 13, 도펙사민, 도펙사민 하이드로클로라이드, 도쿠알라스트, 도라멕틴, 도라니다졸, 도레티넬, 도리페넴, 도리고신 A, 도리고신 B, 도스말페이트, 도비티니브 락테이트, 독세파제팜, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신, 모르폴리닐, 독소탐 12, 독시사이클린 하이클레이트, 도리도카이니드, 드로나비놀, 드록시도파, 드록시나비르, DTPA-아데노실코발라민, 듀오카르마이신 B1, 듀오카르마이신 B2, 듀오카르마이신 C1, 듀오카르마이신 C2, 듀라마이신, 듀토마이신, 다이네미신 A, 다이네미신 C, 에크디스테론, 에세노플록사신 하이드로클로라이드, 에코무스틴, 에코나졸 술포살리실레이트, 에코피팜, 에크라프로스트, 엑테이나시딘 1560, 엑테이나시딘 722, 엑테이나시딘 729, 엑테이나시딘 736, 엑테이나시딘 745, 엑테이나시딘 757, 엑테이나시딘 770, 엑테이나시딘 875, 에도테카린, 에도트레오티드 이트륨, 에페프리스틴, 에플루시미브, 에플루마스트, 에이코실 시도포비르, 엘라사이타라빈, 엘란솔리드 C1, 엘다시미브, 엘데칼시톨, 엘레우테로빈, 엘레우테로시드 B, 엘리프로딜, 엘리사프테로신 B, 엘라르긴산-4-갈레이트, 엘립티늄 아세테이트, 엘로칼시톨, 엘로모테칸 하이드로클로라이드, 엘시부콜, 엘타놀론, 엘트롬보팍 올라민, 엘비테그라비르, 엘부시타빈, 에마칼림, 엠벨린, 에메스트린 C, 에모딘, 엠트리시타빈, 에날키렌, 에나자드렘, 엔푸마풍긴, 엔글레린 A, 에니그몰, 엔카스틴 (D), 엔카스틴 AD, 엔카스틴 AE, 엔카스틴 ID, 엔카스틴 IE, 엔카스틴 VD, 엔카스틴 VE, 에노시타빈, 에노펠라스트, 에놀록손, 에녹사신, 엔프로스틸, 엔라센탄, 엔로플록사신, 엔타카폰, 엔테카비르, ent-에스트리올, 에페레졸리드, 에페레졸리드 N-옥사이드, 에페르부딘, 에피코클리오퀴논 A, 에피독소포름, 에피갈로카테킨-3-갈레이트, 에피루비신 하이드로클로라이드, 에피스폰기아디올, 에플리반세린, 에플리반세린 푸마레이트, 에플리반세린 메실레이트, 에포카바졸린 A, 에포카바졸린 B, 에포폴레이트, 에폰마이신, 에포프로스테놀 소듐, 에포틸론 A, 에포틸론 A N-옥사이드, 에포틸론 B N-옥사이드, 에포틸론 E, 에폭소미신, 에폭시비브사닌 B, 에프로티롬, 엡탈로프로스트, 엡타스타틴 소듐, 엡타스티그민 타르트레이트, 엡타조신 하이드로브로마이드, 에라불레놀 A, 에라불레놀 B, 에렉투민 A, 에레모마이신, 에레모필렌 A, 에리불린 메실레이트, 에리오칼릭신 B, 에리토란 테트라소듐, 에르센틸라이드, 에르센틸라이드 하이드로클로라이드, 에르타페넴 소듐, 에릴로시드 A, 에릴로시드 F, 에리스리톨, 에리스로디올, 에리스로마이신, 에리스로마이신 액시스트레이트, 에리스로마이신 살나세딘, 에리스로마이신 스티노프레이트, 에사플록사신 하이드로클로라이드, 에스쿨레오게닌 A, 에스쿨레오시드 A, 에스몰롤 하이드로클로라이드, 에스파트로페이트 하이드레이트, 에스페라트루신, 에스테트롤, 에스트라디올, 에스트라디올 아세테이트, 에스트렌, 에스트리올, 에탈로시브 소듐, 에탐실레이트, 에탄올아민, 에티닐에스트라디올, 에틸 갈레이트, 에틸티오-DADME-이뮤실린-A, 에티닐사이티딘, 에티프레드놀 디클로아세테이트, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 디소듐염, 유게노딜롤, 유게노세딘 A, 유포덴드로이딘 D, 유로티논, 육산톤, 에베르니미신, 에베롤리무스, 엑사테칸 메실레이트, 엑시폰, 에제티미브, 에제티미브 글루쿠로니드, 파돌미딘 하이드로클로라이드, 파에리에풍긴 A, 파에리에풍긴 B, 판도플록사신 하이드로클로라이드, 파로페넴 메독소밀, 파로페넴 소듐, 파소베그론 하이드로클로라이드, 파트티비라신 A1, 파비피라비르, 페브라디놀, 페부프롤, 페글리마이신, 페놀도팜 메실레이트, 페노테롤 하이드로브로마이드, 페르피포세이트 소듐, 페룰리놀롤, 페소테로딘 푸마레이트, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 피닥소미신, 피덱사반, 필이부비르, 핌브리갈 P, 피나플록사신 하이드로클로라이드, 핑골리모드 하이드로클로라이드, 핀로졸, 플레록사신, 플로목세프 소듐, 플로프리스틴, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 플루델론, 플루데옥시글루코스 (18F), 플루니솔라이드, 플루노프로스트, 플루오시노니드, 플루오로인돌로카바졸 A, 플루오로인돌로카바졸 B, 플루오로인돌로카바졸 C, 플루오로네플라노신 A, 플루오스타틴 A, 플루오스타틴 B, 플루펜틱솔 하이드로클로라이드, 플루페나진 하이드로클로라이드, 플루리트로마이신, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루바스타틴 소듐, 플루비루신 B2, 포에티딘 1, 포에티딘 2, 폴린산, 폴리파스타틴, 폰다파리눅스 소듐, 포르마미신, 포르메스탄, 포르모박틴, 포르모신 A, 포르모테롤 푸마레이트, 포로데신 하이드로클로라이드, 포소파민, 포스테아빈 소듐 하이드레이트, 프레데린, 푸콕산틴, 푸도스테인, 풀라덱틴 성분 A3, 풀라덱틴 성분 A4, 풀베스트란트, 푸마갈론, 푸라퀴노신 A, 푸라퀴노신 B, 푸사칸딘 A, 푸사칸딘 B, 푸스코시드 B, 푸시데이트 실버, 푸시디에놀, 가복사돌, 가부섹틴, 가부섹틴 메틸 에스테르, 가도부트롤, 가도콜레트산 트리소듐염, 가도멜리톨, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 갈락토마이신 I, 갈락토마이신 II, 갈락토실락토스, 갈라무스틴 하이드로클로라이드, 갈란타민 하이드로브로마이드, 갈라루비신 하이드로클로라이드, 갈로시타빈, 감보긴산, 감마-망고스틴, 감마-토코트리에놀, 간시클로비르, 간시클로비르 엘라이드산, 간시클로비르 모노포스페이트, 간시클로비르 소듐, 가네프로마이신 알파, 가네프로마이신 베타, 간글리오시드 GM1, 가니렐릭스, 가니렐릭스 아세테이트, 가노데릭산 X, 가레녹사신 메실레이트, 가이오메프린 하이드로클로라이드, 가발론 C, 가베아틴 E, 가베아틴 F, 가티플록사신, 겜시타빈, 겜시타빈 엘라이데이트, 게메프로스트, 게미플록사신 메실레이트, 게니민, 제니스테인-7-포스페이트, 기간톨, 길라티드, 길부스마이신, 기메스타트, 기로다졸, 글라우코칼릭신 A, 글레만세린, 글렌바스타틴, 글리도박틴 PF-1, 글루카로락탐 포타슘, 글루콜라노마이신, 글루콜립신 A, 글루콜립신 B, 글루코피에시디놀 A1, 글루코피에시디놀 A2, 글루코사민 설페이트, 글루도파, 글루포스파미드, 글리코핀, 글리코티오헥시드 알파, 글리시리진산, 곰포스테닌, 구디에로시드 A, 구디에로시드 B, 고랄라티드, 고세렐린, 그라나티신 B, 그레파플록사신 하이드로클로라이드, 그리세우신 C, 할리스타틴 1, 할리스타틴 2, 할리스타틴 3, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로판트린 하이드로클로라이드, 할로푸기논 하이드로브로마이드, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 할로비르 A, 할로비르 B, 할로비르 C, 할로비르 D, 할로비르 E, 할크사존, 하페르포린 B1, 하토마미신, 하토마루비긴 A, 하토마루비긴 B, 하토마루비긴 C, 하토마루비긴 D, 핫탈린, 하유미신 A, 하유미신 B, 하유미신 C1, 하유미신 C2, 하유미신 D, 헤데르아콜치시드 E, 헬리퀴노마이신, 헬베카르딘 A, 헬베카르딘 B, 헵타미놀 AMP 아미데이트, 헤리세날 A, 헤리세날 B, 헤리세날 C, 헥사데실 시도포비르, 헥사데실옥시프로필-시도포비르, 헥사플루오로칼시트리올, 히드로스민, 히마스타틴, 히스트렐린, 히스트렐린 아세테이트, 홍고쿠에르신 A, 홍고쿠에르신 B, 호노키올 디에폭사이드, 인간 안지오텐신 II, 히알루로네이트 소듐, 하이드로코르티손 아세포네이트, 하이드로모르폰 메티오다이드, 하이드로스타틴 A, 하이드록시아칼론, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 하이드록시미코트리에닌 A, 하이드록시미코트리에닌 B, 하이드록시포스락토마이신 B, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 히메니스타틴 1, 하이펩틴, 하이페리신, 하이페로시드, 하이포콜라미드, 하이포콜라라이드, 이부틸라이드 푸마레이트, 이카리인, 이카티반트 아세테이트, 이다루비신 하이드로클로라이드, 이데베논, 이드렘시날, 이드로녹실, 이펜프로딜, 일라트레오타이드, 일리파르실, 일로니답, 일로프로스트, 이미다조아크리디논, 이미페넴, 이뮤노신, 임플리타피드, 인사이클리니드, 인다카테롤, 인다노프로스트 (S), 인다노신, 인디나비르 설페이트, 인도메타신-심바스타틴, 인디나프로스트, 인게놀 메부테이트, 이노필룸 B, 이노필룸 P, 이노시플렉스, 인테그라시드 A, 인테그라시드 B, 인테그라신 A, 인테그라신 B, 인테그라신 C, 인테그라마이신, 인테그라스타틴 A, 인테그라스타틴 B, 인토플리신, 이오비트리돌, 이오딕사놀, 요오도클로르하이드록시퀸, 요오도디플루니살, 요오도루비다존 (p), 이오프라톨, 이오헥솔, 이올로프라이드 (1231), 이오메프롤, 이오파미돌, 이오펜톨, 이오프로미드, 이오트리시드, 이오트롤, 이오베르솔, 이옥실란, 이옥시프라이드, 이프라트로퓸 브로마이드, 이랄루카스트, 이랄루카스트 소듐, 이르시니아스타틴 A, 이르시니아스타틴 B, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 이로풀벤, 이살마돌, 이세파미신 설페이트, 이소바바칼콘, 이소독소루비신, 이소엘레우테로빈 A, 이소파고민 타르트레이트, 이소플록시테핀, 이소호모할리콘드린 B, 이소-이안테란 A, 이솔리퀴리티게닌, 이소몰판 하이드로클로라이드, 이소퀸, 이소소르비드 5-모노니트레이트, 이소스폰기아디올, 이소바니후페르진 A, 이속사졸데하이델론, 이속사졸플루델론, 이타바스타틴 칼슘, 이트로시노니드, 익사베필론, 자도마이신 B, 잔티노마이신 A, 잔티노마이신 B, 잔티노마이신 C, 자스플라키놀라이드, 조루마이신, 카드수필린 C, 카할랄리드 F, 카이토세팔린, 캄파놀 A, 캄파놀 B, 카나마이신, 캉글레마이신 A, 칸수이닌 B, 카파-코노톡신 P VIIA, 카푸리마이신 A1, 카푸리마이신 A3, 카랄리신, 카르나미신 B1, 카타노신 A, 카타노신 B, 케호코린 D, 케호코린 E, 카프레풍긴, 키푸넨신, 키가미신 A, 키가미신 B, 키가미신 C, 키가미신 D, 키가미신 E, 키가미시논, 키지미신, 킨세노시드, 키스타미신 A, 클라이네틴 A, 클라이네틴 B, 코비푸라논 B, 코비인, 코다이스타틴 A, 코다이스타틴 B, 코다이스타틴 C, 코다이스타틴 D, 코루펜사민 A, 코루펜사민 B, 코루펜사민 C, 코루펜사민 D, 코시노스타틴, 쿠에네로마이신 A, 쿠라소인 B, 키노스타틴-227, 키노스타틴-272, 라베디핀딜롤 A, 라베디핀딜롤 B, 라베탈롤 하이드로클로라이드, 라브라디밀, 락카리디온 A, 락토나마이신, 락토실페닐 트롤록스, 라디루비신, 라가티드, 라헤라두린, 라멜라린 알파 20-설페이트 소듐염, 라미피반, 라미부딘, 란돌롤, 란레오티드 아세테이트, 란티오펩틴, 라로탁셀 디하이드레이트, 라시나비르, 라소폭시펜, 라소폭시펜 타르트레이트, 라소놀라이드 A, 라타목세프 소듐, 라타노프로스트, 라트룬쿨린 S, 라반두퀴노신, L-키코릭산, L-도파미드, 레시렐린, 레다제롤, 레이나마이신, 레무테포르핀, 레나페넴 하이드로클로라이드, 레나페넴 하이드로클로라이드 하이드레이트, 렙토푸라닌 A, 렙토푸라닌 B, 레르시비린, 레스타우르티니브, 류프롤라이드 아세테이트, 류루비신, 류스트로덕신 A, 류스트로덕신 B, 류스트로덕신 C, 류스트로덕신 H, 레발부테롤 하이드로클로라이드, 레보베탁솔롤 하이드로클로라이드, 레보부놀롤 하이드로클로라이드, 레보도파, 레보도파 3-0-글루코시드, 레보도파 4-O-글루코시드, 레보드로프로피진, 레보플록사신, 레보나디플록사신 아르기닌 염, 레보네비볼롤, 레보르파놀 타르트레이트, 렉사칼시톨, L-플루비아박틴, L-히스티디놀, 리블로마이신, 리코리스-사포닌 C2, 리피시구아트, 리마프로스트 알파덱스, 리나프라잔, 리노프리스틴, 리피아르마이신 B3, 리피아르마이신 B4, 리퀴리틴 아피오시드, 리소필린, 리토스펌산 B 마그네슘 염, 로바타미드 C, 로바타미드 F, 로보포린 A, 로보포린 B, 로부카비르, 로데나필, 로데노신, 롤로아틴 B, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 로메트렉솔, 로게스틴, 로피나비르, 로라제팜, 로르메타제팜, 로목시캄, 로사르탄, 로사르탄 포타슘, 로시가몬, 로테프레드놀 에타보네이트, 로바스타틴, 록소리빈, L-스레이톨 세라미드, L-스레오-C6-피리디늄-세라미드-브로마이드, 루벨루졸, 루메판트린, 루미나신 D, 루풀론, 루르토테칸, 루테올린, Lu-Tex 비스(글루코네이트), 리소박틴, 마부테롤 하이드로클로라이드, 막쿠아리마이신 B, 매크로카르핀 A, 매크로카르핀 B, 마크롤락틴 M, 마데카스산, 마데카소시드, 마칼루바민 D, 마칼루바민 E, 말로노벤, 말톨릴 p-쿠마레이트, 마니티무스, 만노펩티마이신 알파, 만노펩티마이신 베타, 만노펩티마이신 델타, 만노펩티마이신 엡실론, 만노펩티마이신 감마, 마노알라이드, 마누마이신 A, 마누마이신 B, 마누마이신 C, 마누마이신 E, 마누마이신 F, 마누마이신 G, 만자민 F, 마르보플록사신, 마리바비르, 마리마스타트, 마리노피롤 A, 마르멜린, 마슬린산, 마소프로콜, 마스트프롬, 마테우로리에네이트 A, 마테우로리에네이트 B, 마테우로리에네이트 C, 마조칼림, 메디카르핀, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 메고발리신 A, 메고발리신 B, 메고발리신 C, 메고발리신 D, 메고발리신 G, 메고발리신 H, 멜레보도파 하이드로클로라이드, 멜레인, 멜록시캄, 멜루아드린, 멜루아드린 타르트레이트, 멤노-펩티드 A, 메핀돌롤 설페이트, 메핀돌롤 경피용 패치, 멥타지놀 하이드로클로라이드, 메로페넴, 메살라진, 메타라미놀, 메테신드 글루쿠로네이트, 메타노박틴, 메톡사톤, 메트스코폴라민 브로마이드, 메틸 베스타틴, 메틸 갈레이트, 메틸도파, 메틸날트렉손 브로마이드, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 메틸티오-DADME-이뮤실린-A, 메티세르기드 말레에이트, 메틸디곡신, 메티프라놀롤, 메티로신, 메토프롤롤 푸마레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 메토프롤롤 타르트레이트, 메트리포네이트, 메트로니다졸, 미카코시딘 A, 미카코시딘 B, 미카풍긴 소듐, 미셸아민 B, 미시가존, 미크로비스포리신 A2, 미크로콜린 A, 미크로노미신 설페이트, 미데카마이신 아세테이트, 미데플라닌, 미글리톨, 미글루스타트, 밀라탁셀, 밀베마이신 알파-9, 밀리논 락테이트, 미모페질, 미네르발, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 미포라미신, 미프라고시드, 미프록시펜, 미라베그론, 미로데나필 하이드로클로라이드, 미사키놀라이드, 미소프로스톨, 미템시날 푸마레이트, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미바제롤, 미조리빈, 모데카이니드, 모디트로마이신, 모에노마이신 A 클로라이드 비스무스 염, 몰루긴, 모메타손 푸로에이트, 모모르딘 Ic, 모나미도신, 몬리신 A, 모노갈락토실디아실글리세롤, 모노하이드록시에틸루토시드, 모노포스포릴 리미드 A, 몬텔루카스트 소듐, 모르핀 글루쿠로니드, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모텍사핀 가돌리늄, 모텍사핀 루테티움, 목시덱틴, 목시페틴 하이드로젠 말레에이트, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 모제나비르 메실레이트, 물티포리신 A, 뭄바이스타틴, 무피로신, 무라미노미신 A, 무라미노미신 B, 무라미노미신 C, 무라미노미신 D, 무라미노미신 E1, 무라미노미신 E2, 무라미노미신 F, 무라미노미신 G, 무라미노미신 H, 무라미노미신 I, 무라미노미신 Z1, 무라미노미신 Z2, 무라미노미신 Z3, 무라미노미신 Z4, 무라밀 디펩티드 C, 무레이도마이신 A, 무레이도마이신 B, 무레이도마이신 C, 무레이도마이신 D, 무레이도마이신 E, 무레이도마이신 F, 무레이도마이신, 마이칼라미드 A, 미세스테리신 E, 마이콜락톤 A, 마이콜락톤 B, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산 소듐염, 미르시아시트린 I, 미르시아시트린 II, 미르시아페논 B, 미리세린산 A, 미톨빌린, 미톨빌린산, 미톨빌린산 메틸 에스테르, 미톨빌리놀, N4-헥사데실-dC-AZT, N-9-옥사데실-6-메틸-DGJ, 나아미딘 A, 나빌론, N-아세틸콜치놀, N-아세틸스페라마이신 A1, N-아세틸스페라마이신 A1 B, N-아세틸스페라마이신 A2, 나디플록사신, 나돌롤, 나파렐린 아세테이트, 나프토피딜, 나푸레딘, 나푸레딘-감마, 낙스타틴, 날부핀 하이드로클로라이드, 날푸라핀 하이드로클로라이드, N-알릴세코볼딘, 날메펜, 날록손 하이드로클로라이드, 날트렉손 하이드로클로라이드, 날트린돌, 나미테칸, 납사마이신 A, 납사마이신 B, 납사마이신 C, 납사마이신 D, 나르데테롤, 나로파르실, 나부리딘, N-사이클로펜틸-타조프신, 네비카폰, 네비볼롤, 넥트리신, 넬다조신, 넬피나비르 메실레이트, 넬리밥탄, 넬자라빈, 네미피타이드 디트리플루테이트, 네모녹사신, 네모루비신, 네오시미시게노시드 A, 네오시미시게노시드 B, 네올라울리말리드, 네오마이신 B-아르기닌 접합체, 네오마이신-아크리딘, 네파두탄트, 네파렌시놀 A, 네파렌시놀 B, 네파렌시놀 C, 네르필린 I, 네리스타틴 1, 네스부비르, 네틸미신 설페이트, 네티부딘, Neu5Ac2en, 엔게르케우미신 A, 엔게르케우미신 B, N-헥사코사놀, 니카나르틴, 니페칼란트 하이드로클로라이드, 닐레프로스트 베타-사이클로덱스트린 클라트레이트, 니프라돌롤, 니테카폰, 니트로프라바스타틴, N-노닐-데옥시갈락토지리마이신, 노카르디온 A, 노카티아신 I, 노카티아신 II, 노카티아신 III, 노카티아신 IV, N-옥틸-베타-발리에아민, NO-하이드로코르티손, 놀라딘 에테르, NO-메살라민, 누글루틸, 노르아리스테로마이신, 노르다무나칸탈, 노르플록사신, 노르플록사신 숙시닐, 노르토픽산트론 하이드로클로라이드, 노스토사이클로펩티드 M1, 노트라미신, NO-우르소데옥시콜산, N-레티노일-D-글루코사민, N-tert 부틸 이소퀸, 누비오틱 2, 누틀린-2, 오벨마이신 H, 오베라딜롤, 오베라딜롤 모노에틸 말레에이트, 오베티콜산, 오크로마이시논, 오시무모시드 A, 오시무모시드 B, 옥타코사미신 A, 옥타코사미신 B, 옥트레오티드 아세테이트, 옥틸 갈레이트, 오다피팜 아세테이트, O-데메틸클로로트리신, O-데메틸무라야폴린 A, 오디파르실, 오에노테인 B, 오플록사신, 오키세논, 올라무플록사신, 올라무플록사신 메실레이트, 올란자핀 파모에이트, 올세게판트, 올레아놀린산, 올레오일-L-발리놀 아미드, 올살라진 소듐, 오마시클로비르, 옴브라불린, 옴브라불린 하이드로클로라이드, 온직산톤 I, 온직산톤 II, 온나미드 A, 오올롱호모비스플라반 A, 오올롱호모비스플라반 C, OPC-17083, 오피오르핀, 오피프라몰 하이드로클로라이드, 오르비플록사신, 오르시프레날린 설페이트, 오리엔티신 A, 오리엔티신 B, 오리엔티신 C, 오리엔티신 D, 오리타반신, 오르니플라빈, 오르노프로스틸, 오르타탁셀, 오르토소마이신 A, 오르토소마이신 B, 오르토소마이신 C, 오르토소마이신 D, 오르토소마이신 E, 오르토소마이신 F, 오르토소마이신 G, 오르토소마이신 H, 오스페미펜, 오수티딘, 옥사스피롤 A, 옥사스피롤 B, 옥사제팜, 옥사조푸린, 옥세클로스포린, 옥시미딘 III, 옥시라세탐, 옥시트로퓸 브로마이드, 옥솔라이드, 옥스프레놀롤 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타실, 옥시모르파졸 디하이드로클로라이드, 옥시모르폰 하이드로클로라이드, 옥시노르, 옥시펜아르신, 오자렐릭스, 오제녹사신, 파카스트리사민, 파키메두사 닥니콜로르 트립토필린-1, 파시포르긴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 세리베이트, 파에실라미놀, 파에실로퀴닌 A, 파에실로퀴닌 D, 파에실로퀴논 B, 파에실로퀴논 D, 파페놀롤, 팔라우'아민, 팔디마이신 B, 팔리나비르, 팔미드롤, 파마피모드, 파마퀘시드, 판크라티스타틴 디소듐 포스페이트, 판크라티스타틴-3,4-사이클릭 포스페이트 소듐염, 파니페넴, 판노린, 판테틴, 파푸아미드 A, 파푸아미드 B, 파푸아미드 C, 파푸아미드 D, 파퀴니모드, 파라세타몰, 파라신 I, 파리칼시톨, 파로딜롤 헤미푸마레이트, 파로모마이신, 파르비스포린 B, 파텔라졸 A, 파텔라졸 B, 파텔라졸 C, 파투필론, 파울로마이신, 파울로마이신 A2, 파울로마이신 B, 파울로마이신 C, 파울로마이신 D, 파울로마이신 E, 파울로마이신 F, 파주플록사신, 파주플록사신 메실레이트, 페플록사신, PEG40000-파시이탁셀, PEG5000-파클리탁셀, PEG-접합된 캄프토테신, PEG-반코마이신, 펠리트렉솔, 펠로루시드 A, 페나스테롤, 펜부톨롤 설페이트, 펜시클로비르, 페니실라이드, 펜타조신 하이드로클로라이드, 펜토스타틴, 페플로마이신, 펩티신나민 E, 페라미비르, 페르사이퀸닌, 페리시아진, 페릴릴 알콜, 페르페나진, 페르신, 페트로사스폰기올라이드 M, PG-캄프토테신, 파피아올, 파켈리스타틴 7, 파켈리스타틴 8, 파켈리스타틴 9, 파세올리논, 페노칼라신 A, 펜프로쿠몬, 펜톨라민 메실레이트, 필리놉시드 A, 플로로푸코푸로엑콜, 포막틴 A, 포막틴 B, 포모이드라이드 A, 포몹시칼라신, 포르복사졸 A, 포르복사졸 B, 포스폴린, 프탈라시딘, 피소스티그민 살리실레이트, 피세아타놀, 피쿠메테롤 푸마레이트, 피도벤존, 피메크롤리무스, 피밀프로스트, 핀돌롤, 피니톨, 피노셈브린, 피펜독시펜, 피포티아진, 피라루비신, 피르부테롤 하이드로클로라이드, 피르페녹손, 피로도마스트, 피로네틴, 피록시캄, 피츠버그 화합물 B, 플라디에놀라이드 A, 플라디에놀라이드 B, 플라디에놀라이드 C, 플라디에놀라이드 D, 플라디에놀라이드 E, 플란타고시드, 플라텐신, 플라텐시마이신, 플라우노톨, 플레비트렉세드, 플리티뎁신, 플루라플라빈 A, 플루라플라빈 B, 플루라플라빈 E, 플루스바신 A1, 플루스바신 A2, 플루스바신 A3, 플루스바신 A4, 플루스바신 B1, 플루스바신 B2, 플루스바신 B3, 플루스바신 B4, 뉴모칸딘 AO, 뉴모칸딘 BO, 뉴모칸딘 BO 2-포스페이트, 뉴모칸딘 DO, 포도필로톡신, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리케토마이신, 폴리머 결합 인간 백혈구 엘라스타제 저해제, 포날레스타트, 포폴로후아논 E, 포사코나졸, 포시졸리드, 포타슘 엠벨레이트, 프라디미신 A, 프라디미신 B, 프라디미신 D, 프라디미신 E, 프라디미신 FA-1, 프라디미신 FA-2, 프라디미신 FL, 프라디미신 FS ((+)-에난티오머), 프라디미신 L, 프라디미신 Q, 프라디미신 S, 프라디미신 T1, 프라디미신 T2, 프라도플록사신, 프라스테론, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 파르네실레이트, 프레드니손, 프레폴릭 A, 프레마플록사신, 프레마플록사신 하이드로클로라이드, 프레우신, 프리나베렐, 프리소티놀, 프리스티나마이신 IA, 프리스티나마이신 IIA, 프로아미피드, 프로베스틴, 프로부콜, 프로카테롤 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 프롤릴메리다마이신, 프로파페논 하이드로클로라이드, 프로펩틴 T, 프로포폴, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 프로필 갈레이트, 프로스타니트, 프로스타틴, 프로스트라틴, 프로토카테춘산, 프로토카테춘 알데히드, 프록소돌롤, 프룰리플록사신, 프룰리플록사신 하이드로클로라이드, 프룰리플록사신 메실레이트, 슈도에페드린 하이드로클로라이드, 슈도히페리신, 슈도마이신 A', 슈도마이신 B', 푸르푸로마이신, 푸르발라놀 A, 피크난투퀴논 A, 피크난투퀴논 B, 파일로리시딘 B, 피리다본, 피린다마이신 A, 피린다마이신 B, 피리피로펜 A, 피리피로펜 B, 피리피로펜 C, 피리피로펜 D, 피롤로스포린 A, 쿠아르트로미신 A1, 쿠아르트로미신 A2, 쿠아르트로미신 A3, 쿠아르트로미신 D1, 쿠아르트로미신 D2, 쿠아르트로미신 D3, 쿠에르세틴-3-O-메틸 에테르, 퀘티아핀 푸마레이트, 퀴나골라이드 하이드로클로라이드, 퀴니딘, 퀴노벤, 퀴녹사펩틴 C, 퀴누프리스틴 메실레이트, rac-아포고시폴론, Rac-톨테로딘, 라파베그론, 랄록시펜 하이드로클로라이드, 랄티트렉세드, 랄루리딘, 라메스와랄라이드, 라모플라닌 A'1, 라모플라닌 A'2, 라모플라닌 A'3, 라모렐릭스, 라니무스틴, 라놀라진, 라파마이신, 라비도마이신 N-옥사이드, 라우소놀, 라주페넴, 레바미피드 비스무스 시트레이트 테트라메틸아민, 레블라스타틴, 레가데노손, 레미키렌 메실레이트, 레미프로스톨, 레모글리플로진 에타보네이트, 레판디올, 레프로테롤 하이드로클로라이드, 레소벤, 레소르티오마이신, 레타파물린, 레타스피마이신 하이드로클로라이드, 레바트로페이트, 레베로마이신 A, 로디오시아노시드 A, 로디오시아노시드 B, 로도다우리크로만산 A, 로도스트렙토마이신 A, 로도스트렙토마이신 B, 리바비린, 리바비린 에이코세네이트 시스, 리바비린 에이코세네이트 트랜스, 리바비린 엘라이데이트, 리바비린 올레에이트, 리파부틴, 리팔라질, 리파멕실, 리팜피신, 리파펜틴, 리팍시민, 릴마칼림 헤미하이드레이트, 리멕솔론, 리모테롤 하이드로브로마이드, 리오독솔, 리티페넴 아콕실, 리토나비르, 리바스티그민 타르트레이트, 리벤프로스트, 로카글론산, 로쿠로늄 브로마이드, 로플레포니드, 로플레포니드 팔미테이트, 로히투킨, 로키타마이신, 롤리니아스타틴 1, 로무르티드, 로퀴니멕스, 로사프로스톨 소듐, 로스코비틴, 로셀리핀 1A, 로셀리핀 1B, 로셀리핀 2A, 로셀리핀 2B, 로스타푸록신, 로수바스타틴 칼슘, 로수바스타틴 소듐, 로티갑티드, 로티고틴, 록사티딘 비스무스 시트레이트, 록신돌 메실레이트, 록시트로마이신, 루비기논 A1, 루비기논 A2, 루비기논 B1, 루비기논 C1, 루비테칸, 루복실, 루피갈롤, 루플록사신 글루코네이트, 루플록사신 하이드로클로라이드, 루마이신 1, 루마이신 2, 루스수펠린 A, 사바루비신 하이드로클로라이드, 사핀골, 사인토핀, 사인토핀 E, 사이신 N, 사키오미신 A, 사키오미신 E, 살라조피리다진, 살보스타틴, 살부타몰 니트레이트, 살부타몰 설페이트, 살카프로직산 소듐염, 살리실라조벤조산, 살리실리할라미드 A, 살리사일리할라미드 B, 살리나미드 A, 살리노스포라미드 A, 살리페닐할라미드, 살마테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 살록신, 살비아놀린산 L, 사마데린 X, 삼파트릴레이트, 산페트리넴, 산페트리넴 실렉세틸, 산페트리넴 소듐, 산글리페린 A, 산글리페린 B, 산글리페린 C, 산글리페린 D, 사파시타빈, 삽토마이신 D, 사푸리마이신, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 사르코피톨 A, 사르코피톨 B, 사리칸딘, 사우스수레아민 D, 사우스수레아민 E, 사제티딘-A, 스코피나스트 푸마레이트, 스코폴라민, 쉬포스타틴, 세칼시페롤, 세코바트젤린 A, 세코바트젤린 B, 세코이솔라리시레시놀 디글루코시드, 세쿠리오시드 A, 세쿠리오시드 B, 세글리티드, 셀라멕틴, 셀란크, 셀로데노손, 세마가세스타트, 셈두라미신, 세모르폰 하이드로클로라이드, 세오칼시톨, 세프릴로스, 세르글리플로진 에타보네이트, 세로펜딘산, 세실로시드, 세타마이신, 세타진돌, 셰페르딘, 쉬시지미신 A, 쉬시지미신 B, 쉬시지미신 C, 시알로실콜레스테롤-알파 소듐염, 시바노미신, 시베나데트 하이드로클로라이드, 시비스코시드, 실데나필 시트레이트, 실로도신, 실텐제핀, 실리크리스틴, 시모탁셀, 심바스타틴, 시노메닌, 시타플록사신 하이드레이트, 시토스타놀 아스코르빌 포스페이트, 시비펜, 시웬마이신, 시조피란, 스밀라게닌, 소코로마이신, 소듐 크로모글리케이트, 소듐 옥시베이트, 솔라베그론 하이드로클로라이드, 솔페카이놀 하이드로클로라이드, 소네데노손, 수테펜세온, 소라프라잔, 소르비실락톤 A, 소리부딘, SO-심바스타틴-6-온, 소탈롤 하이드로클로라이드, 스파르플록사신, 스파록소마이신 A1, 스파록소마이신 A2, 스페라빌린 A, 스페라빌린 B, 스페라빌린 C, 스페라빌린 D, 스핑고풍긴 F, 스피노르핀, 스피노설페이트 A, 스피노설페이트 B, 스피로카르딘 A, 스피로카르딘 B, 스피록시미신, 스피루코스타틴 A, 스피루코스타틴 B, 스피술로신, 스폰기아디올, 스폰기스타틴 1, 스폰기스타틴 3, 스폰기스타틴 4, 스폰기스타틴 5, 스폰기스타틴 6, 스폰기스타틴 7, 스폰기스타틴 8, 스폰기스타틴 9, 스포레아미신 A, 스포레아미신 B, 스쿠알라민 락테이트, 스쿠알레스타틴 I, 스타치보신 A, 스타치보신 B, 스타치보신 C, 스타치보트린 C, 스타치보트리디알, 스타플라빈, 스타리진, 스타부딘, 스텔레라마크린 A, 스텔레라마크린 B, 스테레닌 A, 스테레닌 C, 스테레닌 D, 스트렙토마이신, 스트렙토피롤, 스틸로구아니딘, 수베로세놀 A, 숙시노부콜, 수감마덱스 소듐, 술파살라진, 수피노신, 술피르신 C, 술로페넴, 술로페넴 에트자드롤실, 술파조신, 술포퀴노보실디아실글리세롤, 술프로스톤, 술루카스트, 해바라기 트립신 저해제-1, 수플라타스트 토실레이트, 수로나크린 말레에이트, 수살리모드, 스위프티아프레그넨, 심비오이민, 시나데놀, 신구아놀, 시리아쿠신 A, 시리아쿠신 B, 시리아쿠신 C, 시지기올, 타칼시톨, 타카페넴 피복실, 타칼로놀라이드 E, 타크롤리무스, 타플루프로스트, 타게플라르, 타이완호모플라본 A, 타카나웬 A, 타카나웬 B, 타카나웬 C, 탈리베그론, 탈리베그론 하이드로클로라이드, 탈네탄트, 타만다린 A, 타만다린 B, 타몰라리진 하이드로클로라이드, 타네스피마이신, TAP-독소루비신, 타펜타돌 하이드로클로라이드, 타라마논 A, 타스퀴니모드, 타우로히오데옥시콜산, 타우토마이신, 탁수윤나닌, 타조펠론, 타조프신, 테비페넴, 테비페넴 실렉세틸, 테비페넴 피복실, 테부펠론, 테카데노손, 테크네티움 Tc 99m 데프레오타이드, 테이코플라닌-A2-1, 테이코플라닌-A2-2, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-5, 텔라반신 하이드로클로라이드, 텔비부딘, 텔리나비르, 텔리트로마이신, 테마플록사신 하이드로클로라이드, 테마제팜, 테모포르핀, 템폴, 템시롤리무스, 테무르티드, 테니답, 테니포시드, 테녹시캄, 테누이폴리시드 A, 테누이폴리시드 B, 테누이폴리시드 C, 테누이폴리시드 D, 테르부탈린 설페이트, 테레스티그민 타르트레이트, 테르페나딘, 테리플루노미드, 테르라키렌, 테르나틴, 테르프레닌, 테레울락톤 A, 테레울락톤 B, 테레울락톤 C, 테레울락톤 D, 테르타톨롤 하이드로클로라이드, 테세탁셀, 테스토스테론 글루코시드, 테트라코실 시도포비르, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 테트라피브리신, 테트라갈로일퀸산, 테트라하이드로코르티솔, 테트라하이드로쿠르쿠민, 테트라하이드로에키노칸딘 B, 테트라하이드로스웨르티아놀린, 테트라하이드록시퀴논, 테트로마이신 A, 테트로마이신 B, 테트로노티오딘, 텍세노마이신 A, 테자시타빈, 테조센탄, 테조센탄 디소듐, 테노르핀, 테오페데린 D, 테오페리딘 E, 테오필린 루토시드, 테르모지모시딘, 티아메트-G, 티암페니콜, 티아루브린 E, 티아루브린 F, 티아루브린 G, 티아루브린 H, 티아지노트리에노마이신 B, 티아지노트리에노마이신 F, 티아지노트리에노마이신 G, 티아조할로스타틴, 티엘라빈 G, 티엘로신 B3, 티오페드린, 티오마리놀, 티오마리놀 B, 티오마리놀 C, 티오마리놀 D, 티오마리놀 E, 티오마리놀 F, 티오비리다미드, 티옥사마이신, 트라자린, 티말렌, 티멕타신, 티모펜틴, 티뎀베르사트, 티에녹솔롤 하이드로클로라이드, 티게사이클린, 틸리솔롤 하이드로클로라이드, 티몰롤 헤미하이드레이트, 티몰롤 말레에이트, 티펠루카스트, 티프라나비르, 티퀘시드, 티소칼시테이트, 틱소코르톨 부리레이트 프로피오네이트, 토보리논, 토브라마이신, 토코트리에놀, 토카라미드 A, 톨카폰, 톨록사톤, 톨테로딘 타르트레이트, 톨밥탄, 톨리톡신, 토마틴, 토메글로비르, 토나베르사트, 토픽산트론 하이드로클로라이드, 토포테칸 아세테이트, 토포테칸 하이드로클로라이드, 토포발, 톱센틴 B1, 토르시타빈, 토레졸리드, 토세도스타트, 토수플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 트라벡테딘, 트라데카미드, 트랜스-레스베라트롤, 트란틴테롤 하이드로클로라이드, 트라보프로스트, 트락소프로딜, 트락소프로딜 메실레이트, 트레카드린, 트레세틸리드 푸마레이트, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 트레프로스티닐 소듐, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드, 트리코디메롤, 트리코마이신 A, 트리코스타틴 D, 트리시페롤, 트리시리빈, 트리시리빈 포스페이트, 트리플루리딘, 트릴로스탄, 트리메게스톤, 트리미독스, 트리모프로스틸, 트리펜디올, 트리프테린, 트립톨라이드, 트로글리타존, 트로바플록사신, 트로바플록사신 하이드레이트, 트로바플록사신 하이드로클로라이드 메실레이트, 트로바플록사신 메실레이트, 트록사시타빈, 추쿠바마이신 A, 투바스트린, 투베락토마이신 A, 투베락토마이신 B, 투베락토마이신 D, 투베락토마이신 E, 투빈겐신 B, 투불리신 A, 투불리신 B, 투불리신 C, 투카레솔, 투프트신, 툴라트로마이신 A, 툴라트로마이신 B, 툴로부테롤 하이드로클로라이드, 투르보스타틴 1, 투르보스타틴 2, 투르보스타틴 3, 투르보스타틴 4, 티로펩틴 A10, 티로펩틴 A6, 티로펩틴 A9, 티로세르바티드, 티르포스틴 47, 우베니멕스, 우크라인, 울리플록사신, 운카린산 A, 운카린산 B, 운시알라마이신, 우노프로스톤, 우노프로스톤 이소프로필 에스테르, 우르소데옥시콜산, 우스틸리미드 A, 우스틸리미드 B, 우스틸리미드 C, 우발롤, 바디메잔, 발간시클로비르 하이드로클로라이드, 발네물린, 발로노마이신 A, 발로피시타빈, 발루비신, 반코마이신 하이드로클로라이드, 반코레스마이신, 바니디핀딜롤, 바니놀롤, 바리아펩틴, 베부플록사신, 베이나미톨, 벨나크린 말레에이트, 벨루세트락, 베노르핀, 베르미스포린, 베르나칼란트 하이드로클로라이드, 베르티실라틴, 벡시비놀, 비알리닌 B, 비세니스타틴, 비낙산톤, 빈데신, 빈포실틴 설페이트, 빈류시놀, 비닐라마이신, 비퀴다신, 비라미딘 하이드로클로라이드, 비라나마이신-A, 비라나마이신-B, 비스코신, 비틸레부아미드, 보클로스포린, 보글리보스, 볼리난세린, 볼프리스틴, 보렐록신, W 펩티드, 위에덴디올 A, 위에덴디올 B, 우도리엔, 크사모테롤 푸마레이트, 크산토안겔롤 E, 크산토풀빈, 크산토메그닌, 크세노불렌 A, 크시파미드, 크실로사이딘, 야타케마이신, 요심빈, 자보플록사신 하이드로클로라이드, 자빈 B, 잘시타빈, 잠파놀라이드, 자나미비르, 잔키렌, 자라고직산 D3, 젤란도팜 하이드로클로라이드, Z-엘레우테로빈, 제나레스타트, 지도부딘, 질라스코르브(2H), 질파테롤, 조남파넬, 조루비신 하이드로클로라이드, 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드, 조타롤리무스, 조티카손 프로피오네이트, 주클로펜틱솔 하이드로클로라이드로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 카복실 기 함유 약물은 (-)-수베르신산, (+)-데옥소아르텔린산, (+)-헤미팔미토일카르니티늄, (+)-인도부펜, (+)-SCH-351448, (E)-p-쿠마로일퀸산, (Z)-인데나프로스트, [111IN-DTPA-Prol,Tyr4]봄베신, [90Y]-DOTAGA-물질 P, [프사이[CH2NH]Tpg4]반코마이신 아글리콘, 111IN-펜테트레오타이드, 11-케토-베타-보스웰산, 15-메톡시피누솔리딘산, 1-메틸-D-트립토판, 3,5-디카페오일퀸산, 3-MATIDA, 3-0-아세틸올레아놀린산, 4-아미노살리실산, 6알파-플루오로우르소데옥시콜산, 6-카복시제니스테인, 7-클로로키누렌산, 8-카복시-이소-이안테란 A, 99mTc-c(RGDfK*)2HYNIC, A-42867 슈도아글리콘, 아세클로페낙, 아세메타신, 아세뉴람산 소듐염, 아세틸-11-케토-베타-보스웰산, 아세틸-베타-보스웰산, 아세틸시스테인, 아키밀린산, 아시피목스, 아시타자놀라스트, 아크리바스틴, 액타리트, 아다팔렌, 아다로텐, 아데메티오닌 토실레이트 설페이트, 아드크산트로마이신 A, 아줄렘산, 알라세프릴, 알라답신, 알레글리타자르, 알리트레티노인, 알미노프로펜, 알로글립틴 벤조에이트, 알파-리놀렌산, 알파-리포산, 알파-메틸트립토판, 알프로스타딜, 알테미시딘, 알루타세논산 B, 알비모판 하이드레이트, 아미글루미드, 아미네프틴, 아미노카프론산, 아미놀레불린산 하이드로클로라이드, 암렉사녹스, 아목시실린 트리하이드레이트, 암포테리신 B, 암실라로텐, 아나킨라, 안티플라민-1, 안티플라민-2, 안티플라민-3, 아팔실린 소듐, 아플라비록 하이드로클로라이드, 아르가트로반 모노하이드레이트, 아르기메스나, 아르텔리네이트, 아르테필린 C, 아르테수네이트, 아룬디풍긴, 아스코스테로시드, 아시아트산, 아스피린, 아스폭시실린, 아스사미신 I, 아스사미신 II, 아탈루렌, 아토르바스타틴, 아토르바스타틴 칼슘, 아트라센탄, 아자로마이신 SC, 아젤라인산, 아제피노스타틴, 아질사르탄, 아족시바실린, 아즈트레오남, 아즈트레오남 L-라이신, 아주마미드 E, 바클로펜, 바필로마이신 C1, 바이칼린, 발히마이신, 발로플록사신, 바이오플록사신 디하이드레이트, 발살라지드 디소듐, 바미라스틴 하이드레이트, 벨락토신 A, 벨락토신 C, 베나노미신 A, 베나노미신 B, 베나스타틴 A, 베나스타틴 B, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 벤토사이아닌 A, 베포타스틴 베실레이트, 베라프로스트 소듐, 베시플록사신 하이드로클로라이드, 베타-보스웰산, 베타-하이드록시 베타-메틸부티레이트, 베타미프론, 베타-시알로실콜레스테롤 소듐염, 베비리마트, 벡사로텐, 베자피브레이트, 비아페넴, 빌라스틴, 비모시아모스, 빈다리트, 빈플록사신, 비페닐-인다논 A, Boc-벨락토신 A, 보렐리딘, 브라실리카르딘 A, 블라실리놀라이드 A, 브레멜라노티드, 브레비폴린 카복실산, 부실라민, 부메타니드, 분게올린산, 부프레노르핀 헤미아디페이트, 부프레노르핀-Val-카바메이트, 부티부펜, 부톡타미드 헤미숙시네이트, 부티자미드, 카빈 1, 카드로플록사신 하이드로클로라이드, 칼비스트린 A, 칼비스트린 B, 칼비스트린 C, 칼비스트린 D, 칼슘-유사 펩티드 1, 칼슘-유사 펩티드 2, 칼로포로시드 B, 칼로포로시드 C, 칼로포로시드 D, 칼로포로시드 E, 칼로포로시드 F, 칼피낙탐, 칼테리돌 칼슘, 캄프로펜, 칸데사르탄, 칸독사트릴, 칸독사트릴레이트, 칸포스파미드 하이드로클로라이드, 칸레노에이트 포타슘, 카프라자마이신 A, 카프라자마이신 B, 카프라자마이신 C, 카프라자마이신 E, 카프라자마이신 F, 캅토프릴, 카비도파, 카르목시롤 하이드로클로라이드, 카르프로펜, 세파클로르, 세팔렉신 모노하이드레이트, 세프부페라존 소듐, 세프카넬, 세프달록심, 세프디니르, 세페테콜, 세픽심, 세프마틸렌 하이드로클로라이드 하이드레이트, 세프메녹심 하이드로클로라이드, 세프미녹스 소듐, 세포디짐, 세포니시드 소듐, 세포페라존 소듐, 세포셀리스 설페이트, 세포티암 하이드로클로라이드, 세폭시틴, 세프피미졸 소듐, 세프피라미드 소듐, 세프프로질, 세프프로질 모노하이드레이트, 세프타롤린 포사밀 아세테이트, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프토비프롤, 세푸록심, 세라나프릴, 세리바스타틴 소듐, 세룰레티드 디에틸아민, 세테플록사신, 세티리진 하이드로클로라이드, 케노데옥시콜산, 치노인-169, 클로람부실, 클로로오리엔티신 A, 클로로오리엔티신 B, 콜린 페노피브레이트, 콜린 티옥테이트, 크롤락토마이신, 실라스타틴 소듐, 실라자프릴, 실렌기타이드, 실로밀라스트, 실루프레비르, 시나시구아트, 시날루카스트, 시나트린 A, 시나트린 B, 시나트린 C1, 시나트린 C2, 시나트린 C3, 신나트리아세틴 A, 신나트리아세틴 B, 시프로피브레이트, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 시르시나미드, 시스펜타신, 시트룰리마이신 A, 클라바린산, 클라불라네이트 포타슘, 클리노피브레이트, 클로피도그렐 설페이트, 콜레톤산, 콤플레스타틴, 코나게닌, 코살란, 크레아틴 포스페이트, 사이클로크레아틴, 사이클로플라탐, 사이클로티알리딘, 사이토모둘린, 사이토스포린산, 다비카트란, 다글루트릴, 달라르긴, 달바반신, 다네갑타이드 하이드로클로라이드, 다노플록사신, 다리나파르신, 다루센탄, 다우리크롬산, 다부네타이드, 데카하이드로모에노마이신 A, 데카플라닌, 데카트로미신 A, 데카트로미신 B, 데페라시록스, 델라플록사신, 델라프릴 하이드로클로라이드, 델티반트, 데옥실라이들로마이신, 데옥시네가마이신, 데르살라진, 데사세틸빈블라스틴하이드라지드/폴레이트 접합체, 데스페리-다녹사민, 데스페리-노르다녹사민, 데스글루가스트린 트로메타민, 데스민-370, 덱시부프로펜, 덱시부프로펜 라이신, 덱스케토프로펜, 덱스케토프로펜 콜린, 덱스케토프로펜 D,L-라이신, 덱스케토프로펜 라이신, 덱스케토프로펜 메글루민, 덱스케토프로펜 트로메타몰, 덱슬록시글루미드, 덱스페메돌락, 덱스트로-시프로피브레이트, 덱실로실베나노마이신 A, 디아세레인, 디아자필론산, 디-칼시포르, 디페녹신, 디플루니살, 디하이드로아베난트라미드 D, 디하이드로그라나티신 B, 디하이드로이소스테비올, 디하이드롤리포산, 디살라진, 디실라-벡사로텐, 디소듐 크롬프록세이트, 디소듐 렛투세이트, 도쿠알라스트, 도리페넴, 도르미트로반, 도리고신 A, 도리고신 B, 드록시도파, DTPA-아데노실코발라민, 듀라마이신, 다이네미신 A, 에카베트 소듐, 에세노플록사신 하이드로클로라이드, 에코나졸 술포살리실레이트, 에데트산, 에도트레오티드 이트륨, 에플레티리진, 에플로르니틴 하이드로클로라이드, 에글루메타드 하이드레이트, 엘란솔리드 C1, 엘라로피반, 엘라스타티날 B, 엘라스타티날 C, 엘시부콜, 엘트롬보팍 올라민, 엘비테그라비르, 엠리카산, 에날라프릴 말레에이트, 에날라프릴 니트레이트, 에날라프릴레이트, 엔푸마풍긴, 엔카스틴 (D), 엔카스틴 AD, 엔카스틴 AE, 엔카스틴 ID, 엔카스틴 IE, 엔카스틴 VD, 엔카스틴 VE, 에놀록손, 에녹사신, 엔라센탄, 엔로플록사신, 에팔레스타트, 에피디옥시마나딘산 A, 에피디옥시마나딘산 B, 에피탈론, 에포폴레이트, 에포프로스테놀 소듐, 에포스타틴, 에프리스테라이드, 에프로사르탄 메실레이트, 에프로티롬, 엡탈로프로스트, 엡타스타틴 소듐, 엡타스티그민 타르트레이트, 엡티피바티드, 에르도스테인, 에레모마이신, 에르타페넴 소듐, 에르티프로타핍, 에릴로시드 F, 에사플록사신 하이드로클로라이드, 에소나리모드, 에타크린산, 에탈로시브 소듐, 에토돌락, 에트레틴, 에바타네팍, 에베르니미신, 엑시술린드, 에제티미브 글루쿠로니드, 판도플록사신 하이드로클로라이드, 파라녹시, 파르글리타자르, 파로페넴 소듐, 파소베그론 하이드로클로라이드, 페북소스타트, 페글리마이신, 펠비낙, 펠비낙 라이신 염, 펜부펜, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 피덱사반, 피나플록사신 하이드로클로라이드, 플레록사신, 플로부펜, 플로목세프 소듐, 플루노프로스트, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 플루바스타틴 소듐, 폴린산, 폰다파리눅스 소듐, 포스포살, 프라다피반, 프루세미드, 푸도스테인, 푸르프로펜, G1 펩티드, 가바두르, 가바펜틴, 가바펜틴 에나카르빌, 가부섹틴, 가도벤산 디메글루민 염, 가도부트롤, 가도콜레트산 트리소듐염, 가도덴테레이트, 가도멜리톨, 가도펜테타트 디메글루민, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 감보긴산, 가멘다졸, 감마-리놀렌산, 가네프로마이신 알파, 가네프로마이신 베타, 간글리오시드 GM1, 가노데릭산 X, 가레녹사신 메실레이트, 가스트라졸, 가티플록사신, 겜피브로질, 게미플록사신 메실레이트, 게모파트릴레이트, 길라티드, 기마테칸, 기리플라딥, 글라스피모드, 글루카로락탐 포타슘, 글루도파, 글루타티온 모노에틸 에스테르, 글루타티온 모노이소프로필 에스테르, 글리신-프롤린-멜팔란, 글리코핀, 글리시리진산, 골로티모드, 구디에로시드 B, 고랄라티드, 그레파플록사신 하이드로클로라이드, GS-143, 하테루마디옥신 A, 하테루마디옥신 B, 헬베카르딘 A, 헬베카르딘 B, 헤프텔리딘산 클로로하이드린, 헤리세날 A, 헤리세날 B, 헤리세날 C, 호모인다노마이신, 홍고쿠에르신 A, 홍고쿠에르신 B, 인간 안지오텐신 II, 히알루로네이트 소듐, 하이드로스타틴 A, 이부프로펜, 이카티반트 아세테이트, 이코풍기펜, 이드라프릴, 이페트로반, 일레파트릴, 일로프로스트, 이미다프릴, 이미다프릴 하이드로클로라이드, 이미글리타자르, 이미페넴, 인다노프로스트 (S), 인다노마이신, 인데글리타자르, 인도부펜, 인돌-3-프로피온산, 인도메타신, 인도메타신 트로메타몰, 인독삼, 인디나프로스트, 이노카트란, 이노시플렉스, 요오도디플루니살, 요오도필트산-[123l], 요오도스테아린산, 이랄루카스트, 이랄루카스트 소듐, 이살스테인, 이소봉크렉산, 이소트레티노인, 이타바스타틴 칼슘, 이트리글루미드, 카이토세팔린, 캉글레마이신 A, 카푸리마이신 A1, 카푸리마이신 A3, 케토프로펜, 케토프로펜 라이신, 케토롤락, 케토롤락 트로메타민, 카프레풍긴, 키지미신, 키스타미신 A, L-4-옥살라이신, 라브라디밀, 라멕타신, 라미피반, 란티오펩틴, 라파퀴스타트 아세테이트, 라라조타이드 아세테이트, 라로피프란트, 라타목세프 소듐, L-키코릭산, 레나페넴 하이드로클로라이드, 레나페넴 하이드로클로라이드 하이드레이트, 레보카바스틴 하이드로클로라이드, 레보세티리진 디하이드로클로라이드, 레보시프로피브레이트, 레보도파, 레보도파 3-O-글루코시드, 레보도파 4-O-글루코시드, 레보플록사신, 레보나디플록사신 아르기닌 염, L-호모티오시트룰린, 리코펠론, 리코리스-사포닌 C2, 리도레스타트, 리마프로스트 알파덱스, 리마조식, 리놀레인산 18:2w6-시스,9-시스, 리노트로반, 린티트립트, 리포헥신, 리시노프릴, 리튬 숙시네이트, 리토스펌산 B 마그네슘 염, 롤로아틴 B, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 로메트렉솔, 로게스틴, 로니다민, 로라카르베프 하이드레이트, 로르글루미드, 로트라피반, 록시글루미드, L-시멕소닐 호모시스테인, L-티오시트룰린, 루비프로스톤, 루미라콕시브, Lu-Tex 비스(글루코네이트), 리시네이트화-베툴론산, 라이신 아세틸살리실레이트, 매크로카르핀 B, 마데카스산, 마라세닌 A1, 마라세닌 A2, 마라세닌 B1, 마라세닌 B2, 마라세닌 C1, 마라세닌 C2, 마라세닌 D1, 마라세닌 D2, 마르보플록사신, 마슬린산, 마트리스타틴 A1, 마트리스타틴 A2, 마테우로리에네이트 A, 마테우로리에네이트 B, 마테우로리에네이트 C, 메브로페닌, 메클리네르탄트, 메페남산, 멜라가트란, 멤노-펩티드 A, 멥타지놀-Val-카바메이트, 메로페넴, 메르사시딘, 메살라진, 메테신드 글루쿠로네이트, 메타노박틴, 메토트렉세이트, 메톡사틴, 메틸도파, 메틸레놀락토신, 메틸호모인다노마이신, 메티아프릴, 메티로신, 미카코시딘 A, 미카코시딘 B, 미다포텔, 미도리아민, 밀리논 락테이트, 미네르발, 미피트로반, 미스피릭산, 믹산프릴, 모에노마이신 A 클로라이드 비스무스 염, 모엑시프릴 하이드로클로라이드, 모엑시프릴레이트, 모페졸락, 모모르딘 Ic, 모나미도신, 모노에탄올아민 올레에이트, 몬텔루카스트 소듐, 모르핀 글루쿠로니드, 목시플록사신 하이드로클로라이드, 뭄바이스타틴, 무피로신, 무라글리타자르, 무라미노미신 A, 무라미노미신 B, 무라미노미신 C, 무라미노미신 D, 무라미노미신 E1, 무라미노미신 E2, 무라미노미신 F, 무라미노미신 G, 무라미노미신 H, 무라미노미신 I, 무라미노미신 Z1, 무라미노미신 Z2, 무라미노미신 Z3, 무라미노미신 Z4, 무레이도마이신 A, 무레이도마이신 B, 무레이도마이신 C, 무레이도마이신 D, 무레이도마이신 E, 무레이도마이신 F, 무레이도마이신, 미카페록사이드 A, 미카페록사이드 B, 미세스테리신 E, 마이코페놀산 소듐염, 미리세린산 A, 미톨빌린산, 나디플록사신, 나파그렐 하이드로클로라이드, 나파그렐 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트, 낙스타틴, 나피리무스, 납사가트란, 납사마이신 A, 납사마이신 B, 납사마이신 C, 납사마이신 D, 나테글리니드, 나베글리타자르, 네보스티넬, 네모녹사신, Neu5Ac2en, 니아신, 니글리진, 닐레프로스트 베타-사이클로덱스트린 클라트레이트, 누글루틸, 노르플록사신, 노르플록사신 숙시닐, 오베티콜산, 옥타코사미신 A, 옥타코사미신 B, O-데메틸클로로트리신, 오플록사신, 올라무플록사신, 올라무플록사신 메실레이트, 올란자핀 파모에이트, 올레아놀린산, 올메사르탄, 올로파타딘 하이드로클로라이드, 올살라진 소듐, 오마파트릴라트, 온나미드 A, OPC-17083, 오피오르핀, 오르비플록사신, 오레간산, 오리엔티신 A, 오리엔티신 B, 오리엔티신 C, 오리엔티신 D, 오리타반신, 오르니플라빈, 오셀타미비르 카복실레이트, 오보티올 A, 오보티올 B, 오보티올 C, 옥사프로진, 옥세글리타자르, 옥시글루타티온 소듐, 옥시모르폰-Val-카바메이트, 옥시노르, 오자그렐 하이드로클로라이드, 오제녹사신, 팍티미브, 파도포르핀, 파에실로퀴논 B, 파에실로퀴논 D, 팔디마이신 B, 팔로바로텐, 파니페넴, 파라신 I, 파리나린산, 파울로마이신, 파울로마이신 A2, 파울로마이신 B, 파울로마이신 C, 파울로마이신 D, 파울로마이신 E, 파울로마이신 F, 파주플록사신, 파주플록사신 메실레이트, 페플록사신, PEG-반코마이신, 펠라기오미신 C, 펠리글리타자르, 펠리트렉솔, 펠레틴, 페나스테롤, 페니실라민, 페라미비르, 페린도프릴, PG-캄프토테신, 포말렌산 C, 포모이드라이드 A, 포모이드라이드 B, 포스피닉 사이클로크레아틴, 포스포살살레이트, 피소스티그민 살리실레이트, 피박시진, 피도티모드, 피락소스타트, 피레타니드, 피르페녹손, 피르프로펜, 피바가빈, 픽산트론 말레에이트, 플라코테닌, 플라텐신, 플라텐시마이신, 플레비트렉세드, 플루라플라빈 E, 플루스바신 A1, 플루스바신 A2, 플루스바신 A3, 플루스바신 A4, 플루스바신 B1, 플루스바신 B2, 플루스바신 B3, 플루스바신 B4, 폴리알티딘, 포미사르탄, 포날레스타트, 포스트스타틴, PPI17-24, 프라디미신 A, 프라디미신 B, 프라디미신 D, 프라디미신 E, 프라디미신 FA-1, 프라디미신 FA-2, 프라디미신 FL, 프라디미신 FS((+)-에난티오머), 프라디미신 L, 프라디미신 Q, 프라디미신 S, 프라디미신 T1, 프라디미신 T2, 프라도플록사신, 프랄라트렉세이트, 프라노프로펜, 프레폴릭 A, 프레가발린, 프레마플록사신, 프레마플록사신 하이드로클로라이드, 프레자타이드 구리 아세테이트, 프로아미피드, 프로베네시드, 프로베스틴, 프로시스테인, 프로글루미드, 프로파게르마늄, 프로포폴 헤미숙시네이트, 프로스타틴, 프로스트라틴 숙시네이트, 프로토카테춘산, 프로토포르피린 IX 갈륨(III) 접합체, 프룰리플록사신, 프룰리플록사신 하이드로클로라이드, 프룰리플록사신 메실레이트, 슈도마이신 A', 슈도마이신 B', 피크난투퀴논 A, 피크난투퀴논 B, 파일로리시딘 B, 피리다조마이신, 피롤로스포린 A, 퀴플라폰 소듐, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀸루카스트, 라파베그론, 라가글리타자르, 랄티트렉세드, 라마트로반, 라미프릴, 락소펠라스트, 라주페넴, 레바미피드 비스무스 시트레이트 테트라메틸아민, 레바미피드 비스무스 L-타르트레이트 테트라메틸아민, 레파글리니드, 레소벤, 레베로마이신 A, 로도다우리크로만산 A, 리도그렐, 로베나콕시브, 로카글론산, 롤라파그렐, 로마자리트, 로무르티드, 로사프로스톨 소듐, 로수바스타틴 칼슘, 로수바스타틴 소듐, 루플록사신 글루코네이트, 루플록사신 하이드로클로라이드, 루마이신 1, 루마이신 2, 살라조피리다진, 살카프로직산 소듐염, 살리실라조벤조산, S-알릴머캅톡캅포프릴, 살미스테인, 살비아놀린산 L, 사믹소그렐, 삼파트릴레이트, 산페트리넴, 산페트리넴 소듐, 사푸리마이신, 사르포그렐레이트 하이드로클로라이드, 사우스수레아민 A, 사우스수레아민 B, 사우스수레아민 C, 사우스수레아민 D, 사우스수레아민 E, 스카브로닌 G, 스코파둘신산 B, 세쿠리오시드 A, 세쿠리오시드 B, 셀란크, 셈두라미신, 세오칼시톨, 세라트로다스트, 세로펜딘산, 세실로시드, 셰페르딘, 시알로실콜레스테롤-알파 소듐염, 시타플록사신 하이드레이트, S-니트로소캅토프릴, S-니트로소글루타티온, 소델글리타자르, 소듐 크로모글리케이트, 소듐 옥시베이트, 소팔콘, 솔라베그론 하이드로클로라이드, 소르비실락톤 A, 스파르플록사신, 스핑고풍긴 F, 스피노르핀, 스피라프릴, 스피리프로스틸, 스피로글루미드, 스피록시미신, 스쿠알레스타틴 I, 스타치보신 A, 스타치보신 B, 스타치보신 C, 스타플라빈, 스타리진, 스테레닌 D, 수브틸로펜타데칸산, 숙시노부콜, 수포티딘 비스무스 시트레이트, 수감마덱스 소듐, 술파살라진, 술린닥, 술로페넴, 술루카스트, 해바라기 트립신 저해제-1, 수살리모드, 타파미디스 메글루민, 타게플라르, 탈라글루메타드 하이드로클로라이드, 탈리베그론, 탈리베그론 하이드로클로라이드, 탈로프테린, 탈토불린, 타미바로텐, 타노기트란, 타노마스타트, TAP-독소루비신, 타렌플루르빌, 타르기닌, 타자로텐산, 테비페넴, 테이코플라닌-A2-1, 테이코플라닌-A2-2, 테이코플라닌-A2-3, 테이코플라닌-A2-5, 텔라반신 하이드로클로라이드, 텔메스테인, 텔미사르탄, 테마플록사신 하이드로클로라이드, 테모카프릴 하이드로클로라이드, 테무르티드, 테노살, 테르보그렐, 테레스티그민 타르트레이트, 테리칼란트 푸마레이트, 테사글리타자르, 테토밀라스트, 테트라데실셀레노아세트산, 테트라피브리신, 테트라갈로일퀸산, 테트라하이드로에키노칸딘 B, 테트로노티오딘, 테잠파넬, 테르모지모시딘, 티아조할로스타틴, 티엘라빈 G, 티엘로신, 티엘로신 B3, 티오포스카르네트, 티옥사마이신, 트라자린, 가슴샘 체액 인자 감마-2, 티모펜틴, 티아가빈 하이드로클로라이드, 티베넬라스트, 티콜루반트, 틸라르기닌 하이드로클로라이드, 틸리퀴나틴, 티모데프레신, 티펠루카스트, 티플라시닌, 티로피반 하이드로클로라이드, 티사르탄, 톨페남산, 톨메틴, 톨레스타틴, 토모페넴, 토수플록사신, 토수플록사신 토실레이트, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴레이트, 트라넥삼산, 트라닐라스트, 트레프로스티닐 디에탄올아민, 트레프로스티닐 소듐, 트레티노인, 트리아세틸시킴산, 트리코마이신 A, 트리플루살, 트리멕사우티드, 트리모프로스틸, 트리프테린, 트로페신, 트로바플록사신, 트로바플록사신 하이드레이트, 트로바플록사신 하이드로클로라이드 메실레이트, 트로바플록사신 메실레이트, 투베락토마이신 A, 투베락토마이신 D, 투베락토마이신 E, 투불리신 A, 투불리신 B, 투불리신 C, 투카레솔, 투프트신, 투르비나린산, 티로세르바티드, 우베니멕스, 울리플록사신, 운카린산 A, 운카린산 B, 우노프로스톤, 우르소데옥시콜산, 우로솔릭산 포스페이트, 우티바프릴, 우티바프릴레이트, 바디메잔, 발로노마이신 A, 발프로에이트 세미소듐, 발프론산, 발사르탄, 반코마이신 하이드로클로라이드, 바레스플라딥, 베부플록사신, 베다프로펜, 벨리플라폰, 베르루카스트, 비낙산톤, 비퀴다신, 비라나마이신-A, 비스코신, 비틸레부아미드, 보렐록신, W 펩티드, 크산토풀빈, 자비시프릴 하이드로클로라이드, 자비시프릴레이트 하이드로클로라이드, 자보플록사신 하이드로클로라이드, 잘토프로펜, 자나미비르, 자라고직산 D3, 제나레스타트, 조페노프릴레이트, 조페노프릴레이트 아르기닌, 졸라사르탄, 조남파넬로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
적합한 포스페이트 기 함유 약물은 아데노포스틴 A, 아데노포스틴 B, 아트리노시톨, 부플로메딜 피리독살포스페이트, 사이토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 포스플루코나졸, 포스포노클로린, 포스포살, 포소파민, 포스퀴돈, 포스타마티니브, 간시클로비르 모노포스페이트, 제니스테인-7-포스페이트, 하이드록시포스락토마이신 B, 류스트로덕신 A, 류스트로덕신 B, 류스트로덕신 C, 류스트로덕신 H, 만가포디피르 트리소듐, 메나디올 소듐 디포스페이트, 미프록시펜 포스페이트, 모노포스포릴 리미드 A, 포스폴린, 포스포살살레이트, 뉴모칸딘 BO 2-포스페이트, 타플루포시드, 트리시리빈 포스페이트, 우로솔릭산 포스페이트로 구성된 군에서 선택된다.
적합한 티올 기 함유 약물은 아세틸시스테인, 안틸레우키네이트, 아르기메스나, 부실라민, 부틱소코르트, 캅토프릴, 디하이드롤리포산, 게모파트릴라트, 글루타티온 모노에틸 에스테르, 글루타티온 모노이소프로필 에스테르, 미도리아민, 오마파트릴라트, 오보티올 A, 오보티올 B, 오보티올 C, 페니실라민, 레비마스타트, 셰페르딘, 조페노프릴레이트, 조페노프릴레이트 아르기닌으로 구성된 군에서 선택된다.
도 6은 생물학적 활성 모이어티가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커와 백본 모이어티의 영구 결합을 포함하는 본 발명에 따른 하이드로겔의 관련 단면에 대한 개략도를 나타낸다. 과분지형 모이어티(타원형, "Hyp")는 일시적 프로드럭 링커(흑색 화살표) 또는 한쪽 말단이 백본 모이어티에 연결되고, 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티(굵은 흑색 선)에 대한 영구 결합(백색 다이아몬드)을 포함한다. 가는 흑색 선은 분지 코어(도시되지 않음)로부터 연장된 PEG 기반 폴리머 사슬을 나타낸다. 점선은 완전히 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 6a는 과분지형 모이어티에 대한 일시적 프로드럭 링커의 직접 결합을 나타내고, 도 6b는 과분지형 모이어티에 대한 일시적 프로드럭 링커의 간접 결합을 나타낸다. 도 6b에서 일시적 프로드럭 링커는 영구 결합(백색 다이아몬드)을 통해 일시적 프로드럭 링커에 커플링되는 스페이서 모이어티(굵은 회색 선)를 통해 과분지형 모이어티에 커플링된다. 각 경우, 약물 모이어티(큰 백색 원)는 생분해성 결합(백색 화살표)을 통해 일시적 프로드럭 링커에 커플링된다.
하이드로겔 분해
본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 분해는 다수의 분해성 결합이 절단되어 수용성 또는 수불용성일 수 있는 분해 산물로 되는 다단계 반응이다. 그러나, 수불용성 분해 산물은 절단되어 수용성 분해 산물을 제공하는 분해성 결합을 추가로 포함할 수 있다. 이들 수용성 분해 산물은 하나 이상의 백본 모이어티를 포함할 수 있다. 방출된 백본 모이어티는 예를 들어, 스페이서 또는 차단 또는 링커 기 또는 친화성 기 및/또는 프로드럭 링커 분해 산물과 영구적으로 접합체를 이룰 수 있으며 또한 수용성 분해 산물은 분해성 결합을 포함할 수 있는 것으로 판단된다.
분지 코어, PEG 기반 폴리머 사슬, 과분지형 수지상 모이어티 및 과분지형 수지상 모이어티에 부착된 부분의 구조는 본 발명의 상이한 하이드로겔을 포괄한 부분에 제공되는 상응하는 기술내용으로부터 추측할 수 있다. 분해물의 구조는 분해되는 본 발명에 따른 하이드로겔의 타입에 따라 달라질 것으로 생각된다.
백본 모이어티의 총량은 본 발명에 따른 하이드로겔의 완전 분해 후, 및 분해동안 용액에서 측정될 수 있고, 용해된 백본 분해 산물의 분획은 본 발명에 따른 불용성 하이드로겔로부터 분리될 수 있으며; 본 발명에 따른 하이드로겔로부터 방출된 다른 용해된 분해 산물로부터 간섭없이 정량화될 수 있다. 본 발명에 따른 하이드로겔 대상을 침강 또는 원심분리에 의해 생리적 삼투압 완충제의 과량의 물로부터 분리할 수 있다. 원심분리는 상등액이 본 발명에 따른 팽윤된 하이드로겔 부피의 적어도 10%를 제공하는 방식으로 수행될 수 있다. 용해된 하이드로겔 분해 산물은 침강 또는 원심분리 단계 후 수성 상등액에 남고, 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물은 상기 상등액의 분액을 적합한 분리 및/또는 분석 방법에 적용함으로써 검출할 수 있다.
바람직하게는, 수용성 분해 산물은 0.45 ㎛ 필터를 통한 여과에 의해 수불용성 분해 산물로부터 분리할 수 있으며, 그 후에 수용성 분해 산물은 유수식으로 확인할 수 있다. 수용성 분해 산물은 또한 원심분리 및 여과 단계의 조합으로 수불용성 분해 산물부터 분리될 수 있다.
예를 들어, 백본 모이어티는 다른 분해 산물이 UV 흡수를 나타내지 않는 파장에서 UV 흡수를 나타내는 기를 가질 수 있다. 이렇게 선택으로 UV를 흡수하는 기는 아미드 결합과 같은 백본 모이어티의 구조 성분일 수 있거나, 또는 인돌릴 기와 같은 방향족 환 시스템에 의해 그의 반응성 작용기에 부착됨으로써 백본으로 도입될 수 있다.
도 7은 상이한 분해 산물의 개략도이다. 도 7a의 예시적인 분해 산물은 접합 작용기를 가지는 생분해성 하이드로겔의 분해에 의한 것이다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 4개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 상기 과분지형 수지상 모이어티는 친화성 리간드 또는 킬레이트기와 같은 접합체(흑색 타원형) 또는 한쪽 말단이 백본 모이어티에 연결되고, 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티(별표)에 대한 다수의 영구 결합(백색 다이아몬드)을 함유한다. 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
도 7b의 예시적인 분해 산물은 하이드로겔을 가지는 프로드럭의 분해에 의한 것이다. 중심 분지 코어(ⓒ)에서 네개의 PEG 기반 폴리머 사슬(가는 흑색 선)이 연장되었으며, 이 말단에 과분지형 수지상 모이어티("Hyp"; 타원형)가 부착되었다. 상기 과분지형 수지상 모이어티는 한쪽 말단이 백본 모이어티에 연결되고, 다른 쪽이 가교화 모이어티에 연결된 스페이서 모이어티(별표) 또는 일시적 프로드럭 링커(흑색 화살표)에 연결된 스페이서 모이어티(백색 직사각형)에 대한 다수의 영구 결합을 함유한다. 상기 스페이서 모이어티는 임의적이며, 본 발명에 따른 하이드로겔 산물에 좌우되는 것으로 이해하여야 한다. 점선은 도시되지 않은 더 큰 부분에 대한 부착을 나타낸다.
분해 산물의 과분지형 수지상 모이어티는 한쪽 말단이 백본 모이어티에 연결되고 다른 쪽이 가교화 모이어티, 접합체 또는 일시적 프로드럭 링커에 연결된 스페이서 모이어티에 대한 영구 결합을 도 7a 및 7에 예시된 것보다 더 많이 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
생분해성 반응성 하이드로겔의 합성
생분해성 반응성 하이드로겔은 각종 상이한 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 WO-A 2006/003014호에 기술되어 있다. 라디칼 또는 이온 중합에 기초한 한가지 특정한 합성 공정은 적어도 두개의 상호연결 가능한 작용기를 가지는 가교화 매크로모노머 또는 가교화 모노머, - 소위 가교제 시약 - 및 작용성 매크로모노머 - 소위 백본 시약을 사용하는 것을 기반으로 한다. 백본 시약은 중합 단계에 참여하도록 의도되지 않는 적어도 하나의 상호연결 가능한 작용기 및 적어도 하나의 화학 작용기를 갖는다. 추가의 희석제 모노머가 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 이들 성분의 공중합으로 백본 모이어티에 의해 제공되는 반응성 작용기를 함유하는 본 발명에 따른 하이드로겔이 생성된다. 반응성 작용기가 중합 완결 후 반응에 이용가능하도록 하기 위해, 상호연결 중합을 위한 조건은 반응성 작용기가 변형되지 않도록 선택된다. 다른 한편으로, 반응성 작용기는 중합 후 제거되는, 당업자들에게 알려진 가역성 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 유용한 상호연결 가능한 작용기는 비닐, 비닐-벤젠, 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드 등의 이온 중합성 기 및 옥세탄, 아지리딘 및 옥시란 등의 라디칼 중합성 기를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
또 다른 제조 방법으로, 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 화학 라이게이션 반응을 통해 생성된다. 일례로, 출발 물질은 축합 또는 부가 반응과 같은 반응을 겪는 상보성 작용기를 가지며 다수의 중합 가능한 작용기를 포함하는 헤테로다작용성 백본 시약인 적어도 하나의 매크로분자 출발 물질이다.
다른 한편으로, 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 축합 또는 부가 반응과 같은 반응을 겪는 상보성 작용기를 가지는 2 이상의 매크로분자 출발 물질로부터 형성될 수 있다. 이들 출발 물질 중 하나는 적어도 두개의 동일한 중합 가능한 작용기를 가지는 가교제 시약이고, 다른 출발 물질은 다수의 중합 가능한 작용기를 또한 포함하는 호모다작용 또는 헤테로다작용성 백본 시약이다.
가교제 시약 상에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 말단 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체, 예컨대 비닐설폰 기를 포함한다. 백본 시약에 존재하는 적합한 중합 가능한 작용기는 1차 및 2차 아미노, 카복실산 및 유도체, 말레이미드, 티올, 하이드록실 및 비닐설폰 기 등의 다른 알파,베타 불포화 마이클 수용체를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
가교제 시약에서 중합 가능한 작용기가 중합 가능한 백본 작용기에 대해 아화학량론적으로 사용되는 경우, 생성된 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 자유 반응성 작용기가 백본 구조, 즉 백본 모이어티에 부착된 반응성 생분해성 하이드로겔일 것이다.
하이드로겔 프로드럭의 합성
본 발명의 하이드로겔 프로드럭은 반응성 생분해성 하이드로겔 또는 변형된 본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔로부터 출발하여 업계에 알려져 있는 편리한 방법으로 제조될 수 있다. 다수의 경로가 존재한다는 것은 당업자들에게 자명하다. 예를 들어, 생물학적 활성 모이어티가 공유 결합된 상기 언급된 프로드럭 링커가 부분적으로 또는 전적으로 활성 모이어티를 가지거나 가지지 않는 본 발명에 따른 하이드로겔의 반응성 작용기와 반응될 수 있다.
임의로, 프로드럭 링커를 먼저 생물학적 활성 모이어티에 접합체시키고, 생성된 생물학적 활성 모이어티-프로드럭 링커 접합체를 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기와 반응시킬 수 있다. 다른 한편으로, 프로드럭 링커의 어느 한 반응성 작용기를 활성화한 후, 제2 반응 단계에서 링커-하이드로겔 접합체를 생물학적 활성 모이어티와 접촉시킬 수 있고, 하이드로겔에 결합된 프로드럭 링커에 생물학적 활성 모이어티가 접합 된 후, 세척 및 여과로 과량의 생물학적 활성 모이어티(예: 과량의 약물)를 제거할 수 있다. 본 발명에 따른 하이드로겔의 기공 크기가 큰데도, 생물학적 활성 모이어티 상에 존재하는 적합한 화학 작용기가 프로드럭 링커의 제2 화학 작용기에 공유 결합됨으로서 생물학적 활성 모이어티는 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔 중에 결합된 채로 유지된다.
바람직하게는, 백본 모이어티에 의해 제공되는 반응성 작용기와 프로드럭 링커의 화학 작용기 사이에 형성된 공유 결합은 영구 결합이다. 반응성 생분해성 하이드로겔에 프로드럭 링커를 부착시키기에 적합한 반응성 작용기는 카복실산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 하이드록실, 하이드라진, 하이드록실아민, 말레암산 및 유도체, 케톤, 아미노, 알데히드, 티올 및 디설파이드를 포함하나 이들에만 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 프로드럭을 제조하기에 바람직한 방법은 다음과 같다:
백본 시약 합성에 바람직한 출발 물질은 PEG 시약의 분자량이 2000~10000 달톤 범위, 가장 바람직하게는 2000~5000 Da인 4암 PEG 테트라 아민 또는 8암 PEG 옥타 아민이다. 이러한 멀티암 PEG 유도체를 위해, 라이신 잔기를 연속 커플링하여 과분지형 백본 시약을 형성할 수 있다. 커플링 단계 동안 라이신이 보호기로 부분적으로 또는 완전히 보호될 수 있으며, 또한 최종 백본 시약은 보호기를 함유할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 바람직한 빌딩 블록은 비스-boc 라이신이다. 다른 한편으로, 라이신 잔기의 연속 첨가 대신, 수지상 폴리-라이신 부분을 먼저 어셈블링한 후, 이어 4암 PEG 테트라 아민 또는 8암 PEG 옥타 아민에 커플링시킬 수 있다. 32개의 아미노기를 가짐으로써 결국 7개의 라이신이 4암 PEG의 각각의 암에 부착되거나, 또는 5개의 라이신이 8암 PEG의 각각의 암에 부착된 백본 시약을 얻는 것이 바람직하다.
다른 구체예로, 멀티암 PEG 유도체는 테트라- 또는 옥타 카복시 PEG이다. 이 경우, 수지상 모이어티는 글루탐산 또는 아스파르트산으로부터 생성될 수 있으며, 생성된 백본 시약은 32개의 카복시 기를 가질 수 있다. 백본 시약의 반응성 작용기의 전부 또는 일부가 자유 형태 또는 염으로 존재하거나, 보호기에 접합된 형태로 존재할 수 있는 것이 이해될 것이다. 실제적인 이유로 PEG암 당 백본 시약의 라이신 수는 6~7개, 더욱 바람직하게는 약 7개일 것으로 생각된다.
바람직한 백본 시약은 다음과 같다:
Figure pct00042
가교제 시약의 합성은 분자량이 0.2~5 kDa, 더욱 바람직하게는 0.6~2 kDa인 선형 PEG를 출발 물질로 하여 이를 디카복실산, 대부분 아디프산 또는 글루타르산의 반 에스테르로 에스테르화한다. 반 에스테르 형성에 바람직한 보호기는 벤질 기이다. 생성된 비스 디카복실산 PEG 반 에스테르를 반응성이 더 큰 카복시 화합물, 예를 들어 아실 클로라이드 또는 활성 에스테르, 예컨대 펜타플루오로페닐 또는 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 가장 바람직하게는 N-하이드록시숙신이미드 에스테르로 전환시키는데 이의 바람직한 구조는 다음과 같다:
Figure pct00043
상기 식에서,
각각의 m은 독립적으로 2~4 범위의 정수이고,
q는 3~100의 정수이다.
다음 구조의 것이 더 바람직하다:
Figure pct00044
다른 한편으로, 비스-디카복실산 PEG 반 에스테르는 DCC 또는 HOBt 또는 PyBOP와 같은 커플링제의 존재 하에 활성화될 수 있다.
또 다른 구체예로, 백본 시약은 카복실 기를 가지며, 상응하는 가교제 시약은 아미노로 종결된 에스테르 함유 PEG-사슬로부터 선택될 수 있다.
백본 시약 및 가교제 시약을 역유화 중합으로 중합하여 본 발명에 따른 하이드로겔을 형성할 수 있다. 백본과 가교제의 중합 가능한 작용기간에 목적하는 화학량론을 선택한 후, 백본 및 가교제를 DMSO에 용해시키고, 적절히 선택된 HLB 값의 적합한 유화제, 바람직하게는 Arlacel P135를 사용하여 기계적 교반기를 교반 속도를 제어하면서 사용함으로서 역에멀션을 형성한다. 적절한 염기, 바람직하게는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민을 첨가하여 중합을 개시한다. 적당한 시간 동안 교반한 후, 산, 예컨대 아세트산 및 물을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 비드를 회수하여 세척하고, 기계적으로 체질하여 입자 크기에 따라 분류한다. 임의로, 이 단계에서 보호기가 제거될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예로, 다작용성 모이어티를 중합된 반응성 생분해성 하이드로겔의 반응성 작용기에 커플링하여 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 약물 로딩이 증가하도록 반응성 작용기의 수를 증가시킨다. 이러한 다작용성 모이어티는 라이신, 디라이신, 트리라이신, 테트라라이신, 펜타라이신, 헥사라이신, 헵타라이신, 또는 올리고라이신, 저분자량 PEI, 오르니틴, 디아미노부티르산의 적절히 치환된 유도체로 제공될 수 있다. 바람직하게는, 다작용성 모이어티는 라이신이다.
또한, 상기 본 발명에 따른 하이드로겔은 동일한 반응성 작용기를 가지는 스페이서로 작용기화될 수 있으며, 예를 들어, 헤테로이작용성 스페이서, 예컨대 적절히 활성화된 COOH-(EG)6-NH-fmoc를 커플링하고, fmoc-보호기를 제거함으로써 아미노기가 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에 도입될 수 있다.
일 구체예로, 약물 화합물을 반응성 생분해성 하이드로겔과 직접 반응시켜 일시적 공유 결합을 형성함으로써 본 발명에 따른 하이드로겔 프로드럭을 제공할 수 있다. 이러한 약물과 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔 간의 일시적 결합은 바람직하게는 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 카보네이트이다.
다른 구체예로, 약물 화합물을 먼저 약물 화합물과 스페이서 간 결합이 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 카보네이트 결합과 같은 일시적 공유 결합이 되도록 스페이서에 접합한 후, 반응성 생분해성 하이드로겔과 반응시켜 본 발명에 따른 프로드럭을 형성한다.
또 다른 구체예로, 약물 화합물을 먼저 약물 화합물과 링커 간 결합이 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 카보네이트 연결과 같은 일시적 공유 결합이 되도록 링커에 접합한 후, 반응성 생분해성 하이드로겔과 반응시켜 본 발명에 따른 프로드럭을 형성한다.
그밖에, 상기 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔은 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔로 제공되는 것과 상이한 반응성 작용기를 가지는 스페이서로 작용기화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 헤테로이작용성 스페이서, 에컨대 Mal-(EG)6-NHS를 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔에 커플링함으로써 말레이미드 반응성 작용기를 본 발명에 따른 하이드로겔에 도입시킬 수 있다. 상기 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔을 링커 모이어티상에 반응성 티올 기를 가지는 약물-링커 시약에 추가로 접합시켜 본 발명에 따른 담체 결합 프로드럭을 형성할 수 있다.
작용기화된 말레이미도 기를 함유하는 변형된 반응성 생분해성 하이드로겔에 약물-링커 접합체를 부가한 후, 남아 있는 모든 반응성 작용기를 적합한 차단 시약, 예컨대 머캅토에탄올로 캡핑하여 바람직하지 않은 부반응을 방지한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 약물 모이어티이 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하고, 여기서, 유리 티올 기는 링커 모이어티에 연결된 약물 링커 접합체를 pH 2~5, 바람직하게는 pH 2.5~4.5, 더욱 바람직하게는 pH 3.0~4.0의 완충 수용액에서 말레이미드 작용기화된 하이드로겔과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 그 후, 생성된 약물-링커-하이드로겔 접합체를 pH 2~5, 바람직하게는 pH 2.5~4.0, 더욱 바람직하게는 pH 2.5~3.5의 완충 수용액에서 티올 기를 포함하는 저분자량 화합물, 바람직하게는 34~500 Da의 티올 함유 화합물, 가장 바람직하게는 머캅토에탄올과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 있어서, 약물 모이어티이 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하고, 여기서, 말레이미드기는 링커 모이어티에 연결된 약물 링커 접합체를 pH 2~5, 바람직하게는 pH 2.5~4.5, 더욱 바람직하게는 pH 3.0~4.0의 완충 수용액에서 티올 작용기화된 하이드로겔과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 그 후, 생성된 약물-링커-하이드로겔 접합체를 pH 2~5, 바람직하게는 pH 2.5~4.0, 더욱 바람직하게는 pH 2.5~3.5의 완충 수용액에서 말레이미드기를 포함하는 저분자량 화합물, 바람직하게는 100-300 Da의 말레이미드 함유 화합물, 예를 들어 N-에틸-말레이미드와 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 유리 티올 기가 링커 모이어티에 연결된 약물 링커 접합체를 pH 5.5~8, 바람직하게는 pH 6.5~7.5의 완충 수용액에서 말레이미드 작용기화된 하이드로겔과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 그 후, 생성된 약물-링커-하이드로겔 접합체를 pH 5.5~8, 바람직하게는 pH 6.5~7.5의 완충 수용액에서 티올 기를 포함하는 저분자량 화합물, 바람직하게는 34~500 Da의 티올 함유 화합물, 가장 바람직하게는 머캅토에탄올과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다.
본 발명의 그밖의 다른 바람직한 구체예에 있어서, 말레이미드기가 링커 모이어티에 연결된 약물 링커 접합체를 pH 5.5~8, 바람직하게는 pH 6.5~7.5의 완충 수용액에서 본 발명에 따른 티올 작용기화된 하이드로겔과 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 그 후, 생성된 약물-링커-하이드로겔 접합체를 pH 5.5~8, 바람직하게는 6.5~7.5의 완충 수용액에서 말레이미드기를 포함하는 저분자량 화합물, 바람직하게는 100-300 Da의 말레이미드 함유 화합물, 예를 들어 N-에틸-말레이미드와 실온 내지 4℃, 더욱 바람직하게는 실온에서 반응시킨다.
본 발명의 프로드럭을 제조하기 위한 특히 바람직한 방법은
(a) 식 C(A'-X1)4의 화합물[여기서, A'-X1은 Hyp 또는 Hyp의 전구체에 결합하기 전 A를 나타내고, X1은 적합한 화학 작용기를 나타낸다]을 식 Hyp'-X2의 화합물[여기서, Hyp'-X2는 A에 결합하기 전 Hyp 또는 Hyp의 전구체를 나타내고, X2는 X1과 반응하기에 적합한 화학 작용기를 나타낸다]과 반응시키는 단계;
(b) 임의로, 상기 단계 (a)로부터 생성된 화합물을 하나 이상의 추가 단계에서 반응시켜 적어도 4개의 화학 작용기를 가지는 식 C(A-Hyp)4의 화합물을 제공하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)로부터 생성된 화합물의 적어도 4개의 화학 작용기를 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 가교제 전구체 시약과 반응시켜[여기서, 가교제 전구체 시약은 C(A-Hyp)4의 작용기의 총량에 대해 아화학량론으로 사용된다] 본 발명에 따른 하이드로겔을 제공하는 단계;
(d) 단계 (c)의 하이드로겔 백본 중에 남아 있는 반응하지 않은 반응성 작용기(본 발명의 반응성 생분해성 하이드로겔을 구성하는 백본의 반응성 작용기를 나타냄)를 생물학적 활성 모이어티 및 일시적 프로드럭 링커의 공유 접합체와 반응시키거나, 또는 먼저 반응하지 않은 반응성 작용기를 일시적 프로드럭 링커와 반응시킨 다음, 생물학적 활성 모이어티와 반응시키는 단계;
(e) 임의로, 남아 있는 반응하지 않은 반응성 작용기를 캡핑하여 본 발명의 프로드럭을 제공하는 단계
를 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 하이드로겔은 다음과 같이 합성된다:
벌크(bulk) 중합의 경우, 백본 시약 및 가교제 시약을 2:1~1.05:1의 아민/활성 에스테르 비로 혼합한다.
백본 시약 및 가교제 시약을 모두 DMSO에 100 ml당 5~50 g, 바람직하게는 100 ml당 7.5~20 g 및 가장 바람직하게는 100 ml당 10~20 g 농도로 용해시켜 용액을 형성한다.
중합을 수행하기 위해, 2~10%(vol.) N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민 (TMEDA)을 가교제 시약 및 백본 시약을 함유하는 DMSO 용액에 첨가하고, 혼합물을 1~20 초간 진탕한 후, 방치한다. 혼합물은 1 분 내로 고화한다.
상기 본 발명에 따른 하이드로겔을 바람직하게는 교반, 파쇄, 절삭 프레싱 또는 밀링과 같은 기계적 처리로 분쇄한 후, 임의로 체질한다.
에멀션 중합의 경우, 반응 혼합물은 분산상 및 연속상으로 구성된다.
분산상에 대해, 백본 시약 및 가교제 시약을 2:1~1.05:1의 아민/활성 에스테르 비로 혼합하고, DMSO에 100 ml당 5~50 g, 바람직하게는 100 ml당 7.5~20 g 및 가장 바람직하게는 100 ml당 10~20 g 농도로 용해시켜 용액을 형성한다.
연속상은 DMSO와 혼화되지 않고, 염기성이 아니며, 비프로톤성(aprotic)이고, 점도가 10 Pa*s 아래인 임의의 용매이다. 바람직하게는, 용매는 DMSO와 혼화되지 않고, 염기성이 아니며, 비프로톤성이고, 점도가 2 Pa*s 아래이고 비독성이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 탄소 원자수 5~10의 포화 선형 또는 분지형 탄화수소이다. 가장 바람직하게는, 용매는 n-헵탄이다.
연속상 중에 분산상의 에멀션을 형성하기 위해, 분산상을 첨가하기 전에 연속상에 유화제를 첨가한다. 유화제의 양은 분산상 1 mL당 2~50 mg, 더욱 바람직하게는 분산상 1 mL당 5~20 mg, 가장 바람직하게는 분산상 1 mL당 10 mg이다.
유화제는 3~8의 HLB 값을 갖는다. 바람직하게는, 유화제는 소르비톨 및 지방산의 트리에스테르 또는 폴리(하이드록실 지방산)-폴리(에틸렌 글리콜) 접합체이다. 더욱 바람직하게는, 유화제는 선형 폴리(에틸렌 글리콜)의 분자량이 0.5 kDa~5 kDa 범위이고 사슬 각 말단 상의 폴리(하이드록시-지방산) 단위의 분자량이 0.5 kDa~3 kDa 범위인 폴리(하이드록시-지방산)-폴리에틸렌 글리콜 접합체이다. 가장 바람직하게는, 유화제는 폴리(에틸렌 글리콜) 디폴리하이드록시 스테아레이트, Cithrol DPHS (Cithrol DPHS, 앞서 Arlacel P135, Croda International Plc)이다.
이소젯(isojet), 인터믹(Intermig), 프로펠러(Propeller)(EKATO Ruehr- und Mischtechnik GmbH, Germany))와 같은 교반기와 유사한 구조, 가장 바람직하게는 직경이 반응기 직경의 50~90%인 이소젯과 유사한 구조의 축류 임펠러로 교반하여 분산상 소적을 형성한다. 바람직하게는, 분산상을 첨가하기 전에 교반을 개시한다. 교반기 속도는 0.6~1.7 m/s로 설정한다. 분산상은 실온에서 첨가하고, 분산상의 농도는 총 반응 부피의 2%~70%, 바람직하게는 5~50%, 더욱 바람직하게는 10~40%, 및 가장 바람직하게는 20~35%이다. 염기를 가하여 중합을 행하기 전에 분산상, 유화제 및 연속상의 혼합물을 5~60 분간 교반한다.
5~10 당량(형성될 각 아미드 결합에 대한 것)의 염기를 분산상 및 연속상의 혼합물에 첨가한다. 염기는 비프로톤성이고 비친핵성이며, 분산상에 용해된다. 바람직하게는, 염기는 비프로톤성이고 비친핵성이며, 분산상 및 DMSO 모두에 잘 용해된다. 더욱 바람직하게는, 염기는 비프로톤성이고 비친핵성이며, 분산상 및 DMSO 모두에 잘 용해되고, 아민 염기이며, 비독성이다. 가장 바람직하게는, 염기는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민 (TMEDA)이다. 교반을 염기의 존재 하에 1~16 시간 계속한다.
교반하는 동안, 분산상 소적이 경화하여 본 발명에 따른 가교화 하이드로겔 비드로 되는데, 이를 수집하고, 75 ㎛ 및 32 ㎛ 덱크(deck)의 진동 연속 체질 기계에서 크기별로 분류하여 본 발명에 따른 하이드로겔 마이크로입자를 제공할 수 있다.
본 발명의 생분해성 하이드로겔은 상술된 제조 방법에 의해 마이크로 입자 형태로 수득된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서, 반응성 생분해성 하이드로겔은 코팅, 메쉬 또는 스텐트와 같은 성형품 또는 마이크로입자이다. 가장 바람직하게는, 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 또는 하이드로겔 연결된 약물 링커 프로드럭 접합체는 마이크로미립자 비드로 성형되어 표준 주사기로 피하 또는 근육내 투여될 수 있다. 이러한 연질 비드는 직경이 1~500 마이크로미터일 수 있다. 바람직하게는, 상기 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 또는 생분해성 하이드로겔 연결 약물-링커 프로드럭 접합체는 등장성 수성 제제 완충제중에 현탁된 경우 직경이 10~100 마이크로미터, 바람직하게는 20~100 마이크로미터, 가장 바람직하게는 25~80 마이크로미터이다.
바람직하게는, 상기 비드화된 접합 작용기를 포함하는 생분해성 하이드로겔 또는 생분해성 하이드로겔 연결 약물-링커 프로드럭 접합체는 내경이 0.6 mm 미만, 바람직하게는 0.3 mm 미만, 더욱 바람직하게는 0.25 mm 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.2 mm 미만, 및 가장 바람직하게는 0.16 mm 미만인 바늘로 주사하여 투여될 수 있다.
용어 "주사로 투여될 수 있다", "주사 가능한" 또는 "주사성"은 특정 온도에서 특정 농도 (w/v)로 액체 중에 팽윤된 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔을 함유하는 주사기의 플런저에 인가되는 특정 힘, 이 주사기의 출구에 연결된 소정 내경의 바늘 및 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔의 특정 용량을 주사기로부터 바늘을 통해 방출하는데 필요한 시간과 같은 인자들의 조합을 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
주사성을 제공하기 위해, 직경 4.7 mm의 플런저를 갖춘 주사기에 들어 있고 적어도 5% (w/v)의 농도로 수팽윤된 1 mL 부피의 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔이 실온에서 50 뉴톤 미만의 힘을 가하여 10 초내에 방출될 수 있다.
바람직하게는, 주사성은 약 10%(w/v)의 농도로 수팽윤된 본 발명에 따른 생분해성 하이드로겔로 이루어진다.
본 발명의 다른 측면은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 본 발명의 하이드로겔 프로드럭 또는 이의 약학적 염을 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 측면은 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 하이드로겔 프로드럭 또는 본 발명의 약학 조성물이다.
본 발명에 따른 하이드로겔 프로드럭이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 그의 상응하는 약학적 또는 독성적으로 허용가능한 염, 특히 그의 약학적으로 유용한 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 본 발명에 따른 하이드로겔 프로드럭이 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염에 대한 보다 상세한 예는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 등 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉, 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 본 발명에 따른 하이드로겔 프로드럭이 존재할 수 있고 무기 또는 유기산과의 부가염 형태로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 적합한 산에 대한 예로는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자들에게 알려져 있는 그밖의 다른 산을 들 수 있다. 본 발명에 따른 하이드로겔 프로드럭이 분자에 산성 및 염기성 기를 동시에 함유하는 경우, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 외에 내부염 또는 베타인(쯔비터이온)을 포함한다. 각 염은, 예를 들어 이를 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과 음이온 교환 또는 양이온 교환하는 것과 같이 당업자들에게 알려진 통상의 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리적 상용성으로 해서 의약에 직접 사용하기에 적합치 않으나, 예를 들어, 화학 반응 또는 약학적으로 허용되는 염에 대한 중간체로 사용될 수 있는 프로드럭의 모든 염을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용되는"은 EMEA(유럽) 및/또는 FDA(미국)와 같은 규제기관 및/또는 임의의 다른 국제 규제기관에서 동물, 바람직하게는 인간에 사용하도록 승인받았음을 의미한다.
"약학 조성물"은 임의의 2 이상의 성분의 조합, 복합 또는 집합에 의해, 또는 하나 이상의 성분의 해리에 의해, 또는 하나 이상의 성분의 다른 타입의 반응 또는 상호작용에 의해 직접 또는 간접적으로 생긴 하나 이상의 활성 성분, 및 하나 이상의 불활성 성분뿐 아니라 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용되는 부형제(약학적으로 허용되는 담체)를 혼합하여 제조된 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "부형제"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 어쥬번트(adjuvant) 또는 비이클(vehicle)을 의미한다. 이러한 약학적 부형제는 멸균 액체, 예컨대 물, 및 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 예로 들 수 있으나 이들에만 한정되지는 않는 석유 유래, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일일 수 있다. 약학 조성물이 경구 투여되는 경우에는 물이 바람직한 부형제이다. 약학 조성물이 정맥내로 투여되는 경우는 염수 및 수성 덱스트로스가 바람직한 부형제이다. 식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 바람직하게는 주사 용액의 액체 부형제로서 사용된다. 적합한 약학적 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 트레할로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 필요에 따라 또한 소량의 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 숙시네이트, 트리스, 카보네이트, 포스페이트, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산), MES(2-(N-모르폴리노)에탄설폰산) 등을 함유하거나, 또는 트윈(Tween), 폴록사머(poloxamer), 폴록사민, CHAPS, 이게팔(Igepal) 등의 세정제, 또는 아미노산, 예를 들어, 글리신, 라이신 또는 히스티딘 등을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 유제, 정제, 환제, 칼셀제, 산제, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 트리글레세리드와 같은 통상의 결합제 및 부형제를 사용하여 좌제로 제형화될 수 있다. 경구 제형은 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등의 표준 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 부형제는 이.더블유. 아틴(E.W. Martin) 등에 의한 ["Remington's Pharmaceutical Sciences"]에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 순수한 형태의 치료적 유효량의 치료제(약물 또는 활성 성분)를 환자에게 투여하기에 적합한 형태를 제공하기에 적당량의 부형제와 함께 함유할 것이다. 제형은 투여 방식에 적합하여야 한다.
본 발명의 그밖의 또 다른 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 하이드로겔 프로드럭 또는 본 발명의 약학 조성물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자에서 하나 이상의 병태를 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
실시예
재료 및 방법
재료: 링크 아미드 수지상의 측쇄 보호된 엑센딘-4(Exendin-4)(J. Eng et al., J. Biol. Chem. 1992, 267(11), 7402-7405)는 Peptide Specialty Laboratories GmbH(독일 하이델베르크 소재)에서 구입하였다. 인간 인슐린은 Biocon Ltd.(인도 뱅갈로 소재)에서 구입하였다.
아미노 4암 PEG5000은 JenKem Technology(중국 베이징 소재)에서 구입하였다. 아미노 4암 PEG2000은 CreativePEGWorks(미국 노스캐롤라이나 윈스턴 살렘 소재)에서 구입하였다.
N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS 에스테르 (Mal-PEG6-NHS)는 Celares GmbH(독일 베를린 소재)에서 구입하였다.
2-클로로트리틸 클로라이드 수지, HATU 및 아미노산은 달리 언급이 없으면 Merck Biosciences GmbH(독일 슈발바흐/Ts 소재)에서 구입하였다. Fmoc-Asp(OH)-OMe는 Bachem AG(스위스 부벤도르프 소재)에서 구입하였다. S-트리틸-6-머캅토헥산산 (Trt-MHA)은 Polypeptide(프랑스)에서 구입하였다.
다른 모든 시약들은 Sigma-ALDRICH Chemie GmbH(독일 타우프키르헨 소재)에서 구입하였다.
고상 합성은 1.3 mmol/g의 로딩으로 2-클로로트리틸 클로라이드(TCP) 수지에서 수행하였다. 폴리프로필렌 프릿이 장착된 주사기를 반응 용기로 사용하였다.
수지에 제1 아미노산 로딩은 제조업자의 지시에 따라 수행하였다.
Fmoc 탈보호:
Fmoc 보호기를 제거하기 위해, 수지를 2/2/96(v/v/v) 피페리딘/DBU/DMF와 교반하고(2회 각 10 분), DMF로 세척하였다(10회).
Mmt 탈보호:
Mmt 보호기를 제거하기 위해, 수지를 HFIP/DCM 1/9(v/v)로 처리하고(15회 각 1 분), DCM으로 세척하였다(10회).
산에 대한 표준 커플링 조건:
수지상 유리 아미노기에 산(지방족 산, Fmoc-아미노산)의 커플링은 수지를 수지상 유리 아미노기에 대해 3 eq의 산, 3 eq PyBOP 및 6 eq DIEA(수지의 이론적 로딩에 기초해 계산)와 함께 DMF에서 실온으로 교반하여 수행하였다. 1 시간 후, 수지를 DMF로 세척하였다(10회).
2-클로로트리틸 클로라이드 수지에 대한 절단 프로토콜:
합성이 완료되면, 수지를 DCM으로 세척하여 진공 하에 건조시키고, 6/4(v/v) DCM/HFIP로 30 분 동안 2회 처리하였다. 용출액을 합해 휘발물을 질소 흐름 하에 제거하고, 생성물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 모아 동결건조시켰다.
TFA 염으로 얻은 아민 함유 생성물을 이온 교환 수지(Discovery DSC-SAX, Supelco, USA)를 사용하여 상응하는 HCl 염으로 전환시켰다. 이 단계는 잔류 TFA가, 예를 들면 후속 커플링 반응으로 방해받을 것으로 예상되는 경우 수행되었다.
RP-HPLC 정제:
RP-HPLC는 Waters 600 HPLC 시스템 및 Waters 2487 흡광도 검출기에 연결된 100×20 mm 및 100×40 mm C18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5 μ 칼럼(Dr. Maisch, Ammerbuch, Germany)에서 수행되었다. 용액 A(H2O중 0.1% TFA) 및 용액 B(아세토니트릴 중 0.1% TFA)의 선형 구배가 이용되었다. 생성물을 함유하는 HPLC 분획은 동결건조되었다.
하이드로겔 비드의 경우에는 폴리프로필렌 프릿이 장착된 주사기가 반응 용기로 사용되거나, 세척 단계에 사용되었다.
분석:
전자분무 이온화 질량 분석(ESI-MS)은 Waters Acquity UPLC 시스템이 장착된 Thermo Fisher Orbitrap Discovery 장비에서 행해졌다.
PEG 생성물의 MS 스펙트럼은 PEG 출발 물질의 다분산성으로 인해 일련의 (CH2CH2O)n 부분을 나타내었다. 용이한 해석을 위해, 대표적인 하나의 m/z 시그널만을 실시예에 나타내었다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)는 달리 언급이 없으면, 0.45 ㎛ 인렛 필터(inlet filter)를 갖춘 Superde×200 5/150 GL 칼럼(Amersham Bioscience/GE Healthcare)이 장착된 Amersham Bioscience AEKTAbasic 시스템에서 수행되었다. 20 mM 인산나트륨, 140 mM NaCl(pH 7.4)이 이동상으로 사용되었다.
실시예 1
백본 시약 1 g 및 1h 합성
Figure pct00045
하기 반응식에 따라 아미노 4암 PEG5000 1a로부터 백본 시약 1 g를 합성하였다:
Figure pct00046
화합물 1b를 합성하기 위해, 4암-PEG5000 테트라아민 1a(MW 약 5200 g/mol, 5.20 g, 1.00 mmol, HCl 염)를 20 mL의 DMSO(무수)에 용해시켰다. 5 mL DMSO(무수) 중의 Boc-Lys(Boc)-OH(2.17 g, 6.25 mmol), EDC HCl(1.15 g, 6.00 mmol), HOBt?H2O(0.96 g, 6.25 mmol) 및 콜리딘(5.20 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 1200 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 600 mL의 0.1 N H2SO4(2×), 염수(1×), 0.1 M NaOH(2×) 및 1/1(v/v) 염수/물(4×)로 세척하였다. 수성층을 500 mL의 DCM으로 재추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 6.3 g의 미정제 생성물 1b를 무색 오일로 수득하였다. 화합물 1b를 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 무색 유리질 생성물 1b 3.85 g (59%).
MS: m/z 1294.4 = [M+5H]5+ (이론치 = 1294.6).
3.40 g의 화합물 1b(0.521 mmol)를 5 mL 메탄올 및 디옥산 중 9 mL의 4 N HCl에서 RT에서 15 분 동안 교반하여 화합물 1c를 수득하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z 1151.9 = [M+5H]5+ (이론치 = 1152.0).
화합물 1d를 합성하기 위해, 3.26 g의 화합물 1c(0.54 mmol)를 15 mL의 DMSO(무수)에 용해시켰다. 15 mL DMSO(무수) 중의 2.99 g Boc-Lys(Boc)-OH(8.64 mmol), 1.55 g EDC HCl(8.1 mmol), 1.24 g HOBt?H2O(8.1 mmol) 및 5.62 mL의 콜리딘(43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 800 mL DCM으로 희석하고, 400 mL의 0.1 N H2SO4(2×), 염수(1×), 0.1 M NaOH(2×) 및 1/1(v/v) 염수/물(4×)로 세척하였다. 수성층을 800 mL의 DCM으로 재추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 유리질의 미정제 생성물을 수득하였다.
생성물 DCM에 용해시키고, 냉각(-18℃) 디에틸에테르로 침전시켰다. 이 과정을 2회 반복하고, 침전을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 무색 유리질 생성물 1d 4.01 g(89%), 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용됨.
MS: m/z 1405.4 = [M+6H]6+ (이론치 = 1405.4).
7 mL 메탄올 중의 화합물 1d(3.96 g, 0.47 mmol) 및 디옥산 중 20 mL의 4 N HCl의 용액을 RT에서 15 분 동안 교반하여 화합물 1e를 수득하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z 969.6 = [M+7H]7+ (이론치 = 969.7).
화합물 1f를 합성하기 위해, 화합물 1e(3.55 g, 0.48 mmol)를 20 mL의 DMSO(무수)에 용해시켰다. 18.8 mL DMSO(무수) 중의 Boc-Lys(Boc)-OH(5.32 g, 15.4 mmol), EDC HCl(2.76 g, 14.4 mmol), HOBt?H2O(2.20 g, 14.4 mmol) 및 10.0 mL의 콜리딘(76.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 60 분 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 800 mL의 DCM으로 희석하고, 400 mL의 0.1 N H2SO4(2×), 염수(1×), 0.1 M NaOH(2×) 및 1/1(v/v) 염수/물(4×)로 세척하였다. 수성층을 800 mL의 DCM으로 재추출하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 미정제 생성물 1f를 무색 오일로 수득하였다.
생성물을 DCM에 용해시키고, 냉각(-18℃) 디에틸에테르로 침전시켰다. 이 단계를 2회 반복하고, 침전을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 무색 유리질 생성물 1f 4.72 g(82%), 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용됨.
MS: m/z 1505.3 = [M+8H]8+ (이론치 = 1505.4).
20 mL 메탄올 중의 화합물 1f(MW 약 12035 g/mol, 4.72 g, 0,39 mmol) 및 디옥산 중 40 mL의 4 N HCl의 용액을 RT에서 30 분 동안 교반하여 백본 시약 1 g을 수득하였다. 휘발 물질을 진공 하에 제거하였다.
수율 3.91 g (100%), 유리질 생성물 백본 시약 1 g.
MS: m/z 977.2 = [M+9H]9+ (이론치 = 977.4).
백본 시약 1h 합성
Figure pct00047
4암 PEG5000 대신 4암 PEG2000을 사용하는 것만을 제외하고 1 g에 대해 기술된 바와 같이 백본 시약 1h를 합성하였다.
MS: m/z 719.4 = [M+8H]8+ (이론치 = 719.5).
실시예 2
가교제 시약 2d, 2e, 2f 및 2g 합성
하기 반응식에 따라 아디프산 모노 벤질 에스테르(English, Arthur R. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 33(1), 344-347) 및 PEG2000으로부터 가교제 시약 2d를 제조하였다:
Figure pct00048
디클로로메탄(90.0 mL) 중의 PEG2000(2a)(11.0 g, 5.5 mmol) 및 벤질 아디페이트 반에스테르(4.8 g, 20.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 디사이클로헥실카보디이미드(4.47 g, 21.7 mmol)에 이어 촉매량의 DMAP(5 mg)를 차례로 첨가하고, 용액을 교반한 후, 밤새(12 시간) 실온에 이르게 하였다. 플라스크를 +4℃에서 5 시간 보관하였다. 고체를 여과한 후, 용매를 진공 하에 증류하여 완전히 제거하였다. 잔사를 1000 mL 1/1(v/v) 에테르/에틸 아세테이트에 용해시키고, RT에서 2 시간 보관하였는데, 이동안 비늘 모양의 고체가 소량 형성되었다. 고체를 Celite® 패드를 통해 여과하여 제거하였다. 용액을 꼭 막은 플라스크에 넣어 냉동실에서 -30℃로 12 시간 동안 결정화가 완료될 때까지 저장하였다. 결정성 생성물을 유리 프릿을 통해 여과하고, 냉각 에테르(-30℃)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켰다. 수율: 무색 고체로서 11.6 g(86%)의 2b. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z 813.1 = [M+3H]3+ (이론치 = 813.3).
500 mL 유리 오토클레이브에서 PEG2000-비스-아디프산-비스-벤질 에스테르(2b)(13.3 g, 5.5 mmol)를 에틸 아세테이트(180 mL)에 용해시키고, 10% 차콜 담지 팔라듐(0.4 g)을 첨가하였다. 용액을 6 바, 40℃에서 수소 소비가 중단될 때까지(5-12 시간) 수소화하였다. 촉매를 Celite® 패드를 통해 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 수율: 황색 오일로서 12.3 g(정량적)의 2c. 생성물을 다음 단계에 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z 753.1 = [M+3H]3+ (이론치 = 753.2).
75 mL DCM(무수) 중의 PEG2000-비스-아디프산 반 에스테르 2c(9.43 g, 4.18 mmol), N-하이드록시숙신이미드(1.92 g, 16.7 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(3.44 g, 16.7 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전을 여과하였다. DCM을 증발시키고, 잔사를 THF로 재결정하였다.
수율: 무색 고체로서 8.73 g (85%)의 가교제 시약 2d.
MS: m/z 817.8 = [M+3H]3+ (이론치 = 817.9).
2e 합성
Figure pct00049
아디프산 대신 글루타르산을 사용하는 것만을 제외하고 2d에 대해 기술된 바와 같이 2e를 합성하였다.
MS: m/z 764.4 = [M+3H]3+ (이론치 = 764.5).
2f 합성
Figure pct00050
PEG2000 대신 PEG600을 사용하는 것만을 제외하고 2d에 대해 기술된 바와 같이 2f를 합성하였다.
MS: m/z 997.5 = [M+H]+ (이론치 = 997.8).
2g 합성
Figure pct00051
PEG2000 대신 PEG1OOO을 사용하는 것만을 제외하고 2d에 대해 기술된 바와 같이 2g를 합성하였다.
MS: m/z 697.4 = [M+2H]2+ (이론치 = 697.3).
실시예 3
유리 아미노기를 함유하는 하이드로겔 비드 3a, 3b, 3c, 3d 및 3e의 제조
14 mL DMSO 중의 275 mg 1 g 및 866 mg 2d의 용액을 60 mL 헵탄 중의 100 mg Arlacel P135(Croda International Plc)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 10 분 동안 통상의 금속 교반기로 700 rpm으로 교반하여 현탁액을 형성하였다. 1.0 mL N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 첨가하여 중합을 행하였다. 2 시간 후, 교반기 속도를 400 rpm으로 감소시키고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 1.5 mL의 아세트산을 첨가하고, 10 분 후에 50 mL의 물을 첨가하였다. 5 분 후, 교반기를 중지시키고, 수성상을 배출하였다.
비드를 크기별로 분별하기 위해, 물-하이드로겔 현탁액을 75, 50, 40, 32 및 20 ㎛ 강철 체상에서 습식 체질하였다. 32, 40 및 50 ㎛ 체 상에 남은 비드 분획을 모아 물로 3회, 에탄올로 10회 세척하고, 0.1 mbar에서 16 시간 동안 건조시켜 3a를 백색 분말로 수득하였다.
300 mg 1 g, 900 mg 2d, 10.8 ml DMSO, 1.1 ml TMEDA 및 1.6 ml 아세트산을 사용하는 것만을 제외하고 3a에 대해 기술된 바와 같이 3b를 제조하였다.
322 mg 1h, 350 mg 2f, 2.9 ml DMSO, 1.6 ml TMEDA, 2.4 ml 아세트산을 사용하고 교반 속도를 1000 rpm으로 하는 것만을 제외하고 3a에 대해 기술된 바와 같이 3c를 제조하였다.
300 mg 1 g, 810 mg 2e, 6.3 ml DMSO, 1.1 ml TMEDA, 1.6 ml 아세트산을 사용하고 교반 속도를 1000 rpm으로 하는 것만을 제외하고 3a에 대해 기술된 바와 같이 3d를 제조하였다.
1200 mg 1 g, 3840 mg 2d, 28.6 ml DMSO, 425 mg Arlacel P135, 100 mL 헵탄 및 4.3 ml TMEDA를 사용하는 것만을 제외하고 3a에 대해 기술된 바와 같이 3e를 제조하였다. 후처리로서, 6.6 ml 아세트산을 첨가하고, 10 분 후에 50 mL의 물 및 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하였다.
하이드로겔상의 유리 아미노기에 fmoc-아미노산을 결합시킨 후, [Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206]에 기술된 바와 같이 fmoc를 측정하여 하이드로겔의 아미노기 함량을 측정하였다.
다양한 하이드로겔의 아미노기 함량은 0.13~1.1 mmol/g인 것으로 측정되었다.
실시예 4
말레이미드 작용기화된 하이드로겔 비드 4a, 4b, 4c 및 4d의 제조, 및 말레이미드 치환 측정
4.5 mL 2/1(v/v) 아세토니트릴/물 중의 600 mg Mal-PEG6-NHS(1.0 mmol)의 용액을 200 mg 무수 하이드로겔 비드 3a에 첨가하였다. 500 ㎕ 인산나트륨 완충제(pH 7.4, 0.5 M)를 첨가하고, 현탁액을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 비드 4a를 각각 2/1(v/v) 아세토니트릴/물, 메탄올 및 1/1/0.001(v/v/v/) 아세토니트릴/물/TFA로 5회 세척하였다.
말레이미드 함량을 측정하기 위해, 하이드로겔 비드 4a의 분액을 동결건조시키고, 무게를 달았다. 하이드로겔 비드 4a의 다른 분액을 과량의 머캅토에탄올과 (50 mM 인산나트륨 완충제에서 RT로 30 분 동안) 반응시키고, 머캅토에탄올 소비량을 엘만 테스트(Ellman, G. L. et al., Biochem. Pharmacol., 1961, 7, 88-95)로 검출하였다. 말레이미드 함량은 무수 하이드로겔 1 g당 0.13 mmol인 것으로 측정되었다.
각각 3b 및 3c 및 3e를 사용하는 것만을 제외하고 상술한 바와 같이 4b 및 4c 및 4d를 제조하였다.
4b 로딩: 0.14 mmol/g
4c 로딩: 0.9 mmol/g
4d 로딩: 0.13 mmol/g.
실시예 5
인돌 아세트산 표지된 하이드로겔 5 제조
0.4 mL DMF 중의 15 mg 3-인돌 아세트산(87 μmol), 14 ㎕ N,N'-디이소프로필카보디이미드(87 μmol) 및 27 mg 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (174 μmol)의 용액을 필터 프릿을 갖춘 주사기중에 15 mg 무수 하이드로겔 비드 3d에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 5를 DMF로 5회 세척하고, 1 mL DMF 중의 0.05 mL 피페리딘 용액과 함께 실온에서 5 분간 인큐베이션하였다. 5를 DMF로 5회, 디클로로메탄으로 5회, 에탄올로 5회 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 6
데스티오비오틴 접합된 하이드로겔 6의 제조
인돌 아세트산 및 3a 대신 데스티오비오틴 및 3b를 사용하는 것만을 제외하고 5에 대해 기술된 바와 같이 3b 및 데스티오비오틴으로부터 데스티오비오틴 접합된 하이드로겔 6을 제조하였다
실시예 7
링커 시약 7 합성
Figure pct00052
Fmoc-Asp(OMe)OH(150 mg, 0.41 mmol), H2N-(CH2)2-N(CH3)-boc(36 ㎕, 0.34 mmol), HATU(156 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA(214 ㎕, 1.23 mmol)를 1 mL DMF에 용해시켰다. 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반하고, AcOH(100 ㎕)로 산성화시킨 후, RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 119 mg (0.23 mmol).
MS Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 548.4 = [M+Na]+ (이론치 = 548.3).
Fmoc-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(119 mg, 0.23 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 용해시키고, 피페리딘(50 ㎕) 및 DBU(15 ㎕)를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 45 분 동안 교반하였다. AcOH(100 ㎕)를 첨가하고, NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 73 mg (0.18 mmol, TFA 염).
MS NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 326.2 = [M+Na]+ (이론치 = 326.2).
6-트리틸머캅토헥산산(102 mg, 0.26 mmol), (PfpO)2CO(103 mg, 0.26 mmol) 및 콜리딘(170 ㎕, 1.31 mmol)을 DMSO(1 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, DMF(1.0 mL) 중의 NH2-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(73 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, AcOH(100 ㎕)로 산성화시키고, TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)를 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 61 mg (0.09 mmol).
MS TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc): m/z 698.5 = [M+Na]+ (이론치 = 698.3).
TrtS(CH2)5CONH-Asp(OMe)CO(NH(CH2)2N(CH3)-boc)(61 mg, 0.09 mmol)를 9:1 디옥산/H2O(1.0 mL)에 용해시키고, LiOH(4.3 mg, 0.18 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. AcOH(50 ㎕)를 첨가하고, 7을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 53 mg (0.08 mmol).
MS 7: m/z 684.4 = [M+Na]+ (이론치 = 684.3 g/mol).
실시예 8
링커-엑센딘 접합체 8 합성
Figure pct00053
7(22 mg, 33 μmol), PyBOP(23 mg, 44 μmol) 및 DIEA(31 ㎕, 0.18 mmol)를 DMF(600 ㎕)에 용해시키고, 바로 자유 N-말단을 갖는 220 mg(22 μmol)의 수지 결합된 측쇄 보호 엑센딘에 첨가하였다. RT에서 1.5 시간 동안 인큐베이션한 후, 수지를 DMF로 10회, DCM으로 10회 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 생성물을 수지에서 분리하고, RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 15.2 mg
MS 8: m/z 1496.7 = [M+3H]3+ (이론치 = 1497).
실시예 9
엑센딘-링커-하이드로겔 프로드럭 9 제조
하이드로겔 4b(600 ㎕, 아세토니트릴/물/TFA 1/1/0.001(v/v/v)에 현탁, 7.3 μmol 말레이미도 기)를 500 ㎕ 아세토니트릴/물/TFA 1/1/0.001(v/v/v) 중의 엑센딘-링커-티올 8(15.2 mg, 3.4 μmol)의 용액에 첨가하였다. 포스페이트 완충제(300 ㎕, pH 7.4, 0.5 M)를 첨가하고, 샘플을 RT에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 엘만 테스트로 티올이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 머캅토에탄올(10 ㎕, 146 μmol)을 첨가하고, 샘플을 실온에서 10 분간 인큐베이션하였다. 하이드로겔 9를 아세토니트릴/물 1/1(v/v)로 세척하고(10회), 0.1% AcOH에서 4℃로 보관하였다.
실시예 10
링커 시약 10d 합성
링커 시약 10d를 하기 반응식에 따라 합성하였다:
Figure pct00054
링커 시약 중간체 5a 합성:
4-메톡시트리틸 클로라이드(3 g, 9.71 mmol)를 DCM(20 mL)에 용해시키고, DCM(20 mL) 중의 에틸렌디아민(6.5 mL, 97.1 mmol)의 용액에 적가하였다. 2 시간 후, 용액을 디에틸 에테르(300 mL)에 붓고, 30/1(v/v) 염수/0.1 M NaOH 용액(각 50 ml)으로 3회 및 염수(50 mL)로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하여 Mmt 보호된 중간체(3.18 g, 9.56 mmol)를 수득하였다.
Mmt 보호된 중간체(3.18 g, 9.56 mmol)를 무수 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 6-(트리틸머캅토)-헥산산(4.48 g, 11.47 mmol), PyBOP(5.67 g, 11.47 mmol) 및 DIEA(5.0 mL, 28.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르(250 mL)로 희석하고, 30/1(v/v) 염수/0.1 M NaOH 용액(각 50 ml)으로 3회 및 염수(50 mL)로 1회 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 10a를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 5.69 g (8.09 mmol).
MS: m/z 705.4 = [M+H]+ (이론치 = 705.0).
링커 시약 중간체 10b 합성:
무수 THF(50 mL) 중의 10a(3.19 g, 4.53 mmol)의 용액에 BH3?THF(1 M 용액, 8.5 mL, 8.5 mmol)를 첨가하고, 용액을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. BH3?THF(1 M 용액, 14 mL, 14 mmol)를 추가하고, RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올(8.5 mL)을 가하여 반응을 켄칭하고, N,N-디메틸-에틸렌디아민(3 mL, 27.2 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 가열 환류시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT에서 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액(2×100 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(2×100 mL)으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 휘발 물질을 감압 하에 증발시켜 미정제 아민 중간체(3.22 g)를 수득하였다.
아민 중간체를 DCM(5 mL)에 용해시키고, Boc2O(2.97 g, 13.69 mmol)를 DCM(5 mL)에 용해시키고, DIEA(3.95 mL, 22.65 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 미정제 Boc 및 Mmt 보호된 중간체(3 g)를 수득하였다.
MS: m/z 791.4 = [M+H]+, 519.3 = [M-Mmt+H]+ (이론치 = 791.1).
0.4 M 수성 HCl(48 mL)을 아세토니트릴(45 mL) 중의 Boc 및 Mmt 보호된 중간체의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아세토니트릴(10 mL)로 희석하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 5 M NaOH 용액을 가하여 반응 혼합물의 pH 값을 5.5로 조정하고, 아세토니트릴을 감압 하에 제거한 다음, 수성 용액을 DCM(4×100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 휘발 물질을 감압 하에 제거하였다. 미정제 5b를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
수율: 2.52 g (3.19 mmol).
MS: m/z 519.3 = [MH-H]+ (이론치 = 519.8 g/mol).
링커 시약 중간체 10c 합성:
10b(780 mg, 0.98 mmol, 순도 약 65%) 및 NaCNBH3(128 mg, 1.97 mmol)를 무수 메탄올(13 mL)에 용해시켰다. DCM(2 mL) 중의 2,4-디메톡시벤즈알데히드(195 mg, 1.17 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM에 용해시킨 뒤, 포화 NaCO3 용액으로 세척하였다. 수성상을 DCM으로 3회 추출하고, 유기상을 합해 염수로 세척한 다음, MgSO4에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. DCM 및 MeOH를 용리제로 사용하여 10c를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 343 mg (0.512 mmol).
MS: m/z 669.37 = [M+H]+, (이론치 = 669.95).
링커 시약 10d 합성:
Fmoc-Aib 로딩 TCP 수지(980 mg, 약 0.9 mmol)를 DMF/피페리딘으로 탈보호하고, DMF(5회) 및 DCM(6회)으로 세척한 후, 진공 하에 건조시켰다. 수지를 무수 THF(6 mL) 중의 p-니트로페닐 클로로포르메이트(364 mg, 1.81 mmol) 및 콜리딘(398 ㎕, 3.0 mmol)의 용액으로 처리하고, 30 분 동안 진탕하였다. 시약 용액을 여과하여 제거하고, 수지를 THF(5회)로 세척한 뒤, 무수 THF(6 mL) 중의 아민 5c(490 mg, 0.7 mmol) 및 DIEA(1.23 mL, 7.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. RT에서 18 시간 동안 진탕한 후, 시약 용액을 여과하여 제거하고, 수지를 DCM(5회)으로 세척하였다. 링커를 수지에서 분리하고, RP-HPLC로 정제하였다. 포화 수성 NaHCO3을 가하여 생성물 분획의 pH를 6으로 하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 슬러리를 포화 수성 NaCl 및 DCM으로 분배하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 합해 농축 건조시켜 링커 시약 10d를 수득하였다.
수율: 230 mg, (0.29 mmol).
MS m/z 798.41 = [M+H]+, (이론치 = 798.41).
실시예 11
αAl-접합된 인슐린-링커 접합체 11b 합성
Figure pct00055
보호된 인슐린 링커 접합체 11a 합성
Figure pct00056
링커 시약 10d를 DCM(20 mg/mL)에 용해시키고, 카보디이미드-수지(1.9 mmol/g, 10 eq.)로 1 시간 동안 활성화시켰다. 활성화 링커 시약 용액을 DMSO(100 mg 인슐린/mL) 중의 인슐린(1.2 eq.) 및 DIEA(3.5 eq.)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 45 분 동안 진탕하였다. 용액을 아세트산으로 산성화하고, DCM을 감압 하에 증발시킨 후, NαAl 접합된 보호된 인슐린-링커 접합체 11a를 RP-HPLC로 정제하였다.
동결건조된 11a를 90/10/2/2(v/v/v/v) HFIP/TFA/물/트리에틸실란(2 mL/100 mg의 11a)의 혼합물로 RT에서 45 분 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 모든 휘발 물질을 질소 흐름하에 제거하였다. NαA1 접합된 인슐린-링커 접합체 11b를 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 62 mg(0.078 mmol) 링커 10d로부터 139 mg(0.023 mmol).
MS: m/z 1524.45 = [M+4H]4+ (이론치 = 1524.75).
실시예 12
인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 12 제조
Figure pct00057
무수 말레이미드 작용기화된 하이드로겔 4a(82 mg, 10.3 μmol 말레이미도 기)를 필터가 장착된 주사기에 충전하였다. 1.0 mL 아세토니트릴/물/TFA 1/1/0.001(v/v/v) 중의 인슐린-링커-티올 11b(27.8 mg, 4.6 μmol)의 용액을 첨가하고, 현탁액을 RT에서 5 분간 인큐베이션하였다. 아세테이트 완충제(0.4 mL, pH 4.8, 1.0 M)를 첨가하고, 샘플을 RT에서 1 시간 인큐베이션하였다. 엘만 테스트로 티올 소비를 관찰하였다. 하이드로겔을 1/0.43/0.001(v/v/v) 아세토니트릴/물/TFA로 10회 및 1/1/0.2/0.25(v/v/v/v) 1.0 M 사르코신 pH 7.4/아세토니트릴/0.5 M 포스페이트 완충제 pH 7.4/물로 2회 세척하였다. 마지막으로, 하이드로겔을 사르코신 용액에 현탁시키고, RT에서 2 시간 인큐베이션하였다.
인슐린-링커-하이드로겔 12를 아세토니트릴/물/TFA 1/1/0.001(v/v/v)로 10회 세척하고, 4℃에서 보관하였다.
12의 인슐린 로딩: 인슐린-링커-하이드로겔 1 g당 인슐린 175 mg.
실시예 13
프라미펙솔 링커 접합체 13b 합성
프라미펙솔 글리신 중간체 13a 합성
Figure pct00058
Boc-Gly-OH(659 mg, 3.76 mmol), PyBOP(2.35 g, 4.51 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(4.14 mL, 37.6 mmol)을 DMSO(20 mL)에 용해시켰다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드(2.14 g, 7.52 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다.반응 완료 후, 용액을 300 mL 1 M NaOH 용액으로 희석하고, NaCl로 포화시킨 후, DCM(8×70 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시킨 뒤, 잔사를 RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 721 mg(1.49 mmol, TFA 염)의 Boc 보호된 유도체를 수득하였다.
MS: m/z 369.2 = [M+H]+, 737.4 = [2M+H]+ (이론치 = 369.5 g/mol).
boc 탈보호를 위해, 중간체를 3 M 메탄올성 HCl(10 mL)에 용해시키고, 진한 수성 HCl(400 ㎕)을 첨가한 후, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 13a를 진공 하에 건조시켰다.
수율: 490 mg(1.44 mmol, 이중 HCl 염).
MS: m/z 269.1 = [M+H]+ (이론치 = 269.4).
13b 합성
Figure pct00059
6-(트리틸머캅토)헥산-1-아민(1.21 g, 3.22 mmol) 및 p-니트로페닐 클로로포르메이트(0.78 g, 3.86 mmol)를 무수 THF(15 mL)에 현탁시켰다. DIEA(841 ㎕, 4.83 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 아세트산을 가하여 산성화시킨 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하였다. 동결건조 후, 1.21 g(2.25 mmol)의 p-니트로페닐 카바메이트를 수득하였다.
카바메이트(801 mg, 1.48 mmol)를 DMSO(4.4 mL)에 용해시키고, DMSO(7 mL) 중의 13a(490 mg, 1.44 mmol) 및 DIEA(800 ㎕, 4.60 mmol)의 교반 용액에 30 분내에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 용액을 0.5 M NaOH 용액(300 mL)으로 희석하고, DCM(6×70 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 MgSO4에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시킨 뒤, 접합체를 RP-HPLC로 정제하여 254 mg(0.323 mmol, TFA 염)의 트리틸 보호된 중간체를 수득하였다.
MS: m/z 670.3 = [M+H]+ (이론치 = 670.0 g/mol).
탈보호를 위해, 중간체(248 mg, 0.32 mmol)를 HFIP(6 mL) 및 TES(240 ㎕)에서 30 분 동안 실온으로 인큐베이션하였다. 휘발 물질을 증발시키고, 13b를 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 167 mg (0.31 mmol, TFA 염).
MS: m/z 428.2 = [M+H]+ (이론치 = 428.6 g/mol)
실시예 14
하이드로겔-링커-프라미펙솔 접합체 14a 및 14b 합성
Figure pct00060
말레이미드 유도체화된 하이드로겔 마이크로입자 4a(100 ㎕. 30 μmol/mL 로딩, 3 μmol)를 1/1 아세토니트릴/물(420 ㎕) 중의 화합물 13b(2.3 mg, 4.3 μmol) 및 0.5 M 포스페이트 완충제 pH 7.4(52 ㎕)와 RT에서 10 분 동안 반응시켰다. 하이드로겔을 1/1 아세토니트릴/물로 20회 세척하였다. 남은 말레이미드를 1/1 아세토니트릴/물(3 mL) 중의 2-머캅토에탄올(34 ㎕, 0.48 mmol) 및 0.5 M 포스페이트 완충제 pH 7.4(0.4 mL)와 RT에서 10 분 동안 반응시켰다. 로딩된 하이드로겔을 1/1 아세토니트릴/물로 20회, 포스페이트 완충제 pH 7.4로 20회 세척하고, 동일한 완충제(1.5 mL)에서 37℃로 인큐베이션하였다.
프라미펙솔 로딩 14a: 27 mg/g.
88 mg 13b 및 100 mg 4c를 사용하는 것만을 제외하고 상술된 바와 같이 고도로 로딩된 프라미펙솔 링커 하이드로겔 14b를 제조하였다.
프라미펙솔 로딩 14b: 152 mg/g.
실시예 15
머캅토에탄올 차단된 말레이미드 유도체화 하이드로겔 비드 15 제조
2 mL의 머캅토에탄올(1/1/0.001 아세토니트릴/물/TFA(v/v/v) 중 0.7 M) 용액을 1/1/0.001 아세토니트릴/물/TFA(v/v/v)에 현탁시킨 100 mg 4b에 첨가하였다. 포스페이트 완충제(pH 7.4, 0.5 M)로 용액을 pH 7.0으로 조정하고, 혼합물을 RT에서30 분 동안 교반하였다. 15를 아세토니트릴/물/TFA 1/1/0.001(10회)로 세척하였다.
실시예 16
시험관내 방출 속도
약물-링커-하이드로겔 9, 12 및 14a를 각각 (약 1 mg의 약물 함유) 2 ml의 60 mM 인산나트륨, 3 mM EDTA, 0.01% Tween-20, pH 7.4에 현탁시키고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 현탁액을 시간 간격으로 원심분리하고, 상등액을 215 nm에서 RP-HPLC 및 ESI-MS(9 및 12의 경우) 또는 263 nm에서 흡광도 측정(14a의 경우)으로 분석하였다. 유리된 약물과 관련된 UV-시그널을 통합하거나(9 및 12), 직접(14a) 사용하고, 인큐베이션 시간에 대해 플롯팅하였다.
곡선-맞춤 소프트웨어를 적용하여 상응하는 방출 하프타임을 추정하였다.
9, 12 및 14a 각각에 대한 시험관내 반감기는 14 일, 18 일 및 8 일로 결정되었다. pH 7.4 및 37℃에서 9의 시험관내 방출 속도를 도 8에 나타내었다.
실시예 17
pH 9 및 37℃에서 15의 시험관내 분해
15 5 mg을 2.0 ml 0.5 M 붕산나트륨 완충제(pH 9.0)에서 37℃로 인큐베이션하여 하이드로겔 비드 15의 가수분해 촉진에 영향을 주었다. 샘플을 시간 간격으로 취하고, 크기 배제 크로마토그래피로 분석하였다. (반응성 작용기에 상응하는) 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 하이드로겔 방출된 수용성 분해 생성물에 상응하는 UV-시그널을 통합하고, 인큐베이션 시간에 대해 플롯팅하였다(도 9 참조).
분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 생성물로 완전 분해되는 기간은 94 시간으로 확인되었으며, 이는 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용해성 분해 생성물의 첫 10 mol%의 방출 기간 [65 시간으로 확인됨](이 하이드로겔 물질에서는 반응성 작용기의 첫 10 mol%에 상응) 보다 1.45배 길다.
실시예 18
pH 7.4 및 37℃에서 15의 시험관내 분해
15 5 mg을 2.0 ml 100 mM 인산나트륨, 3 mM EDTA(pH 7.4)에서 37℃로 인큐베이션하여 하이드로겔 비드 15의 가수분해 촉진에 영향을 주었다. 샘플을 시간 간격으로 취하고, SEC(재료 및 방법 부분 참조)로 분석하였다. (반응성 작용기에 상응하는) 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 하이드로겔 방출된 수용성 분해 생성물에 상응하는 UV-시그널을 통합하고, 인큐베이션 시간에 대해 플롯팅하였다(도 10 참조).
분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 생성물로 완전 분해되는 기간은 117일로 확인되었으며, 이는 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용해성 분해 생성물의 첫 10 mol%의 방출 기간 [82 일로 확인됨](이 하이드로겔 물질에서는 반응성 작용기의 첫 10 mol%에 상응) 보다 1.43배 길다. 상기 1.43 비는 pH 9에서의 가속 조건에 대한 1.45 값(실시예 17 참조)과 본질적으로 동일한 것으로서 가속 조건이 하이드로겔 샘플의 분해 분석에 사용될 수 있음을 입증한다.
실시예 19
pH 9 및 37℃에서 5의 시험관내 분해
5 5 mg을 2.0 ml 0.5 M 붕산나트륨 완충제(pH 9.0)에서 37℃로 인큐베이션하여 하이드로겔 비드 5의 가수분해 촉진에 영향을 주었다. 샘플을 시간 간격으로 취하고, SEC(재료 및 방법 부분 참조)로 분석하였다. 인돌-아세틸 표지된 반응성 작용기를 포함하는 하이드로겔 방출된 수용성 분해 생성물에 상응하는 280 nm에서의 UV-시그널을 통합하고, 인큐베이션 시간에 대해 플롯팅하였다(도 11 참조).
분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 인돌-아세틸 표지된 반응성 작용기를 갖는 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 생성물로 완전 분해되는 기간은 75 시간으로 확인되었으며, 이는 인돌-아세틸 표지된 반응성 작용기의 첫 10 mol%의 방출 기간[52 시간으로 확인됨] 보다 1.44배 길다(도 11).
실시예 20: 팔리페리돈 디카복실산 헤미에스테르 합성
팔리페리돈-에스테르를 합성하기 위한 일반적인 방법:
팔리페리돈(1 eq)을 무수 DCM 및 트리에틸아민(4.4 eq)에 용해시키고, 촉매량의 DMAP 및 적합한 사이클릭 무수물(4 eq)을 연속 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 제거하고, 생성된 혼합물을 ACN/물 1/1 + 0.1% TFA로 희석한 후, pH 약 4에 이를때까지 산성화하였다. 각 생성물을 RP-HPLC로 정제하고, 생성물을 함유하는 HPLC 분획을 동결건조시켰다.
중간체 (16a) 합성:
Figure pct00061
50 mg의 팔리페리돈 및 아디프산 무수물로부터 팔리페리돈-에스테르를 합성하기 위한 일반적인 방법에 따라 상술된 바와 같이 백색 고체를 제공함으로써 16a를 합성하였다.
수율: 68 mg (0.102 mmol, 87%, TFA 염).
MS: m/z 555.3 = [M+H]+. (이론치 = 555.6)
중간체 (16b) 합성:
Figure pct00062
일반적인 방법에 따라 130 mg의 팔리페리돈 및 수베린산 무수물로부터 백색 고체를 제공함으로써 16b를 합성하였다.
수율: 93 mg (0.133 mmol, 43%, TFA 염).
MS: m/z 583.3 = [M+H]+. (이론치 = 583.7)
중간체 (16c) 합성:
Figure pct00063
500 mg의 팔리페리돈 및 피멜산 무수물로부터 백색 고체를 제공함으로써 16c를 합성하였다.
수율: 483 mg (0.799 mmol, 68%, HCl 염).
MS: m/z 569.3 = [M+H]+ (이론치 = 569.7).
실시예 21
유리 아미노기를 함유하는 하이드로겔 비드 (17a), (17b) 및 (17c) 제조
7.3 mL DMSO 중의 720 mg 1 g 및 1180 mg 2d의 용액을 60 mL 헵탄중의 300 mg Arlacel P135(Croda International Plc)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 10 분 동안 통상의 금속 교반기로 1200 rpm으로 교반하여 현탁액을 형성하였다. 2.6 mL N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TMEDA)을 첨가하여 중합을 행하였다. 2 시간 후, 교반기 속도를 500 rpm으로 감소시키고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 4 mL의 아세트산을 첨가하고, 10 분 후에 50 mL의 물을 첨가하였다. 5 분 후, 교반기를 중지시키고, 수성상을 배출하였다.
비드를 크기별로 분류하기 위하여, 물-하이드로겔 현탁액을 75, 50, 40, 32 및 20 ㎛ 강철 체상에서 습식 체질하였다. 32, 40 및 50 ㎛ 체상에 남은 비드 분획을 모아 물로 3회, 에탄올로 10회 세척하고, 0.1 mbar에서 16 시간 동안 건조시켜 17a를 백색 분말로 수득하였다.
900 mg 1 g, 886 mg 2g, 6.7 ml DMSO, 3.2 ml TMEDA, 5.0 ml 아세트산을 사용하고, 교반 속도를 1500 rpm으로 하는 것만을 제외하고 17a에 대해 기술된 바와 같이 17b를 제조하였다.
1200 mg 1h, 1300 mg 2f, 9.9 ml DMSO, 6.1 ml TMEDA, 9.4 ml 아세트산을 사용하고, 교반 속도를 1000 rpm으로 하는 것만을 제외하고 17a에 대해 기술된 바와 같이 17c를 제조하였다.
실시예 22
Ado 변형 하이드로겔 (18a), (18b) 및 (18c), 및 Lys 변형 하이드로겔 (18d)의 합성:
Ado 변형 하이드로겔 (18a, 18b, 18c):
Figure pct00064
폴리프로필렌 프릿이 장착된 주사기에서 각각 하이드로겔 17a, 17b, 및 17c를 DMF 중 1% 디이소프로필에틸아민 용액 및 DMF(10회)로 세척하였다.
이어, 17a, 17b 및 17c를 각각 DMF 중 3.5 eq의 fmoc-아도-OH, 3.5 eq의 PyBOP 및 8.75 eq의 DIPEA와 교반하여(0.2 mmol/mL fmoc-아도-OH 농도 사용) fmoc-아도-OH 커플링을 수행하였다. 45 분 후, 하이드로겔을 DMF(10회)에 이어 DCM(10회)으로 세척하였다. 하이드로겔을 96/2/2 DMF/피페리딘/DBU(v/v) 용액과 각각 5 분 동안 2회 교반하여 fmoc-탈보호를 행하였다. 그 후, 18a, 18b 및 18c를 각각 DMF(10회) 및 에탄올(10회)로 세척하고, 마지막으로 진공 하에 건조시켰다.
Lys 변형 하이드로겔 (18d):
Figure pct00065
폴리프로필렌 프릿이 장착된 주사기에서 하이드로겔 17a를 DMF 중 1% 디이소프로필에틸아민 용액 및 DMF(10회)로 세척하였다.
그 후, 17a를 DMF 중 3.5 eq의 fmoc-Lys(Fmoc)-OH, 3.5 eq의 PyBOP 및 8.75 eq의 DIPEA와 교반하여 0.2 mmol/mL fmoc-Lys-OH 농도 사용) fmoc-Lys(Fmoc)-OH 커플링을 수행하였다. 45 분 후, 하이드로겔을 DMF(10회)에 이어 DCM(10회)으로 세척하였다.
하이드로겔을 96/2/2 DMF/피페리딘/DBU(v/v) 용액과 각각 5 분 동안 2회 교반하여 Fmoc-탈보호를 행하였다. 그 후, 18d를 DMF(10회) 및 에탄올(10회)로 세척하고, 마지막으로 진공 하에 건조시켰다.
실시예 23
팔리페리돈-링커-하이드로겔 (19a), (19b), (19c), (19d), (19e), (19f) 및 (19g) 합성:
Figure pct00066
팔리페리돈-링커 커플링에 대한 일반 프로토콜:
18c(1 eq 아민 함량)를 폴리프로필렌 프릿이 장착된 주사기에 무게를 달아 넣고, 무수 DMF 중의 3 eq의 팔리페리돈-에스테르 16a, 3 eq의 PyBOP 및 7.5 eq의 DIPEA(팔리페리돈-에스테르 16a의 농도를 0.2 mmol/mL로 사용)와 2 시간 동안 교반하였다. 팔리페리돈-링커-하이드로겔 19a를 DMF(8회)로 세척한 후, 96/2/2 v/v DMF/피페리딘/DBU 용액(10회)으로 세척하고, 이어 DMF(10회)로 추가 세척한 다음, 마지막으로 ACN/물 1/1 + 0.1% TFA 용액(10회)으로 세척하였다.
팔리페리돈-링커-하이드로겔 샘플을 pH 12 및 37℃에서 4 시간 동안 완전 가수분해시키고, UPLC로 방출된 팔리페리돈을 정량하고, 팔리페리돈 보정 곡선을 사용하여 280 nm에서 검출하여 팔리페리돈 로딩을 측정하였다.
각각 하이드로겔 18c, 18a, 18b, 18a, 18d 및 18d, 및 각각 팔리페리돈 에스테르 16b, 16a, 16a, 16c, 16a 및 16c를 사용하는 것만을 제외하고 상술한 바와 같이 19b, 19c, 19d, 19e, 19f 및 19g를 각각 합성하였다.
상이한 팔리페리돈-링커-하이드로겔 접합체의 로딩을 하기 표 1에 요약하였다:
Figure pct00067
팔리페리돈-링커 하이드로겔을 PBS 완충제에 현탁시켰다.
팔리페리돈-링커 하이드로겔 현탁액내 팔리페리돈 농도 (w/v)는 다음과 같다:
19f: 100 mg/ml
19g: 112 mg/ml.
실시예 24
시험관내 방출 속도
pH 7.4에서 시험관내 방출 조사:
약 0.85 mg의 팔리페리돈을 함유하는 팔리페리돈-링커-하이드로겔 샘플(각각 19a~19g)(이중으로)을 pH 7.4 포스페이트 완충제(60 mM, 3 mM EDTA, 0.01% Tween-20)로 3회 세척하고, 동일한 완충제를 사용하여 1.5 mL가 되도록 채웠다. 샘플을 37℃에서 인큐베이션하고, 상등액의 분액을 다양한 시점에 UPLC 및 280 nm에서의 검출로 분석하였다. 방출된 팔리페리돈에 상응하는 피크를 통합하고, 보정 곡선과 비교하여 팔리페리돈의 양을 계산하였다. 방출된 팔리페리돈의 양을 시간에 대해 플롯팅하고, 곡선-맞춤 소프트웨어를 사용하여 방출 반감기를 결정함으로써 1차 방출 속도를 추정하였다.
19a의 시험관내 방출 속도를 도 12에 도시하였다.
표 1에 언급된 다른 하이드로겔 링커의 반감기 시간을 하기 표에 나타내었다(표 2):
Figure pct00068
실시예 25
래트에서 팔리페리돈 약물동력학 조사
래트에 단일 용량을 피하 적용한 후 혈장 팔리페리돈의 농도를 측정하여 19c의 약물동력학을 결정하였다.
5 마리의 수컷 위스타 래트(Wistar rat)(200~250 g)로 구성된 한 기를 이용하여 혈장 팔리페리돈 수준을 28 일에 걸쳐 조사하였다. 각 동물에 7 mg의 팔리페리돈(14 mg 팔리페리돈/ml)을 함유하는 아세테이트 완충제(pH 5) 중의 19c 현탁액 500 ㎕를 단회 피하 주사하였다. 각 동물 및 시점마다 혈액 200 ㎕를 설하 채취하여 100 ㎕의 Li-헤파린 혈장을 얻었다. 적용 전, 및 주사 후 4 시간, 2, 4, 7, 11, 14, 18, 21, 25 및 28 일후에 샘플을 수집하였다. 혈액 채취 후 15 분내에 혈장 샘플을 동결시키고, 분석시까지 -80℃에 보관하였다.
ESI 프로브를 통해 Thermo LTQ Orbitrap Discovery 질량 분석기에 연결된 Waters Acquity UPLC 및 분석 칼럼(이동상 A: 10 mM 암모늄 포르메이트 pH 4.0, 이동상 B: 아세토니트릴, T = 45℃)으로 Waters BEH C18(50×2.1 mm I.D., 1.7 ㎛ 입자 크기)을 사용하여 혈장의 팔리페리돈 농도를 정량화하였다. 구배 시스템은 10% B에서 50% B로 4 분의 선형 구배, 95% B의 등용매(1.5 분) 세척상, 및 리컨디셔닝상(2.5 min)과 0.25 mL/분의 유속으로 이루어졌다. 팔리페리돈에 대해 m/z 427.2 전구체 이온이 m/z 207.1 생성물 이온으로, 내부 표준(IS) 할로페리돌에 대해서는 m/z 376.1 전구체 이온이 m/z 165.1 생성물 이온으로 전이되는 쌍을 모니터링하여, 이온 검출을 선택적 반응 모니터링(SRM) 방식으로 행하였다.
하이드로겔-팔리페리돈을 헤파린화된 튜브에 상이한 시점에 피하 주사한 후 혈액 샘플을 얻었다. 혈액을 원심분리하여 혈장을 수확하고, 분석시까지 -80℃에 보관하였다. 수성 NaOH(50 ㎕, 0.5 M NaOH)를 첨가한 후, 해동시킨 혈장 샘플(~ 95 ㎕)에 220 pg 할로페리돌(10 ㎕의 할로페리돌 수용액 c = 22 pg/㎕)을 스파이킹하고, 디에틸 에테르(2×500 ㎕)로 추출하였다. 수성층을 액체 질소조에서 냉동시키고, 유기층을 별도의 튜브로 옮겼다. 합한 유기상의 용매를 질소 흐름하에 40℃에서 제거하고, 잔사를 진공 하에 건조시켰다. 상이한 시점의 잔사를 이동상 A:이동상 B = 7:3(v/v)(100 ㎕)에 용해시키고, 분액(15 ㎕)을 HPLC-MS 시스템에 주입하였다.
팔리페리돈의 피크 면적을 표준 곡선의 명목상 양에 대해 플롯팅하여 보정 곡선을 얻었다. 무게 계수로 1/X2를 사용하여 결과를 선형 회귀 분석에 피팅하였다.
정량화 실험에서 상이한 시점에서의 팔리페리돈 피크 면적은 모든 실험의 평균 피크 면적 IS/피크 면적 IS 비를 감안하여 상대적으로 가중치가 주어졌다. 생성된 피크 면적을 이용하여 래트에서 혈장내 팔리페리돈 농도(ng mL-1)를 계산하였다.
팔리페리돈의 폭발적인 방출은 없었고, 팔리페리돈이 28 일에 걸쳐 지속 방출되었다.
결과를 도 13에 예시하였다.
19e의 약물동력학을 19c에 대해 기술된 바와 같이 측정하였다. 결과를 도 14에 예시하였다.
실시예 26
1g의 다른 합성 경로
화합물 1b를 합성하기 위해, 250 mL i-PrOH(무수) 중의 4암-PEG5000 테트라아민(1a)(50.0 g, 10.0 mmol)의 45℃ 현탁액에 boc-Lys(boc)-OSu(26.6 g, 60.0 mmol) 및 DIEA(20.9 mL, 120 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다.
그 후, n-프로필아민(2.48 mL, 30.0 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 용액을 1000 mL의 MTBE로 희석하고, -20℃에서 교반없이 밤새 저장하였다. 약 500 mL의 상등액을 따라내 버렸다. 300 mL의 냉 MTBE를 첨가하고, 1 분간 진탕한 후, 생성물을 유리 필터를 통해 여과하여 수집하고, 500 mL의 냉 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 16 시간 건조시켰다.
수율: 백색 덩어리 고체로서 65.6 g (74%)의 1b
MS: m/z = 937.4 = [M+7H]7+ (이론치 = 937.6).
156 mL 2-프로판올 중의 전 단계의 화합물 1b(48.8 g, 7.44 mmol)를 40℃에서 교반하여 화합물 1c를 수득하였다. 196 mL의 2-프로판올 및 78.3 mL의 아세틸 클로라이드의 혼합물을 교반 하에 1~2 분내로 첨가하였다. 용액을 40℃에서 30 분 동안 교반한 후, 교반없이 밤새 -30℃로 냉각하였다. 100 mL의 냉 MTBE를 첨가하고, 현탁액을 1 분간 진탕한 후, -30℃에서 1 시간 냉각하였다. 생성물을 유리 필터를 통해 여과하여 수집하고, 200 mL의 냉 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 16 시간 건조시켰다.
수율: 백색 분말로서 38.9 g (86%)의 1c
MS: m/z = 960.1 [M+6H]6+ (이론치 = 960.2).
화합물 1d를 합성하기 위해, 80 ml 2-프로판올 중의 전 단계에서 얻은 1c의 45℃ 현탁액(19.0 g, 3.14 mmol)에 boc-Lys(boc)-OSu(16.7 g, 37.7 mmol) 및 DIEA(13.1 mL, 75.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 45℃에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, n-프로필아민(1.56 mL, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 용액을 600 mL의 냉 MTBE로 침전시키고, 원심분리하였다(3000 min-1, 1 분). 침전을 진공 하에 1 시간 건조시키고, 400 mL THF에 용해시켰다. 200 mL의 디에틸 에테르를 첨가하고, 생성물을 교반없이 16 시간 동안 -30℃로 냉각하였다. 현탁액을 유리 필터를 통해 여과하여 수집하고, 300 mL의 냉 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 16 시간 건조시켰다.
수율: 백색으로 21.0 g (80%)의 1d
MS: m/z 1405.4 = [M+6H]6+ (이론치 = 1405.4).
전 단계에서 얻은 화합물 1d(15.6 g, 1.86 mmol)를 메탄올중 3 N HCl(81 mL, 243 mmol)에 용해시키고, 40℃에서 90 분 동안 교반하여 화합물 1e를 수득하였다. 200 mL의 MeOH 및 700 mL의 iPrOH를 첨가하고, 혼합물을 -30℃에서 2 시간 저장하였다. 결정화를 완료하기 위해, 100 mL의 MTBE를 첨가하고, 현탁액을 -30℃에서 밤새 저장하였다. 250 mL의 냉 MTBE를 첨가하고, 현탁액을 1 분간 진탕한 후, 유리 필터를 통해 여과하여 수집하고, 100 mL의 냉 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켰다.
수율: 백색 분말로서 13.2 g (96%)의 1e
MS: m/z = 679.1 = [M+10H]10+ (이론치 = 679.1).
화합물 1f를 합성하기 위해, 165 ml 2-프로판올 중의 전 단계에서 얻은 1e의 45℃ 현탁액(8.22 g, 1.12 mmol)에 boc-Lys(boc)-OSu(11.9 g, 26.8 mmol) 및 DIEA(9.34 mL, 53.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그 후, n-프로필아민(1.47 mL, 17.9 mmol)을 첨가하였다. 5 분 후, 용액을 2 시간 동안 -18℃로 냉각하고, 165 mL의 냉 MTBE를 첨가한 후, 현탁액을 1 분간 진탕하고, 유리 필터를 통해 여과하였다. 그 다음에, 필터 케이크를 4×200 mL의 냉 MTBE/iPrOH 4:1 및 1×200 mL의 냉 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 16 시간 동안 건조시켰다.
수율: 담황색 덩어리 고체로서 12.8 g, MW (90%) 1f
MS: m/z 1505.3 = [M+8H]8+ (이론치 = 1505.4).
4ArmPEG5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4(1f)(15.5 g, 1.29 mmol)를 30 mL의 MeOH에 용해시키고, 0℃로 냉각하여 백본 시약 1 g를 수득하였다. 디옥산 중 4 N HCl(120 mL, 480 mmol, 0℃로 냉각)을 3 분내에 첨가하고, 빙조를 제거하였다. 20 분 후, 메탄올중 3 N HCl(200 mL, 600 mmol, 0℃로 냉각)을 15 분내에 첨가하고, 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 생성물 용액을 480 mL의 냉 MTBE로 침전시키고, 3000 rpm으로 1 분간 원심분리하였다. 침전을 진공 하에 1 시간 동안 건조시키고, 90 mL의 MeOH에 재용해시킨 후, 240 mL의 냉 MTBE로 침전시키고, 현탁액을 3000 rpm으로 1 분간 다시 원심분리하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켰다
수율: 담황색 플레이크로 11.5 g (89%)
MS: m/z = 1104.9 [M+8H]8+ (이론치 = 1104.9).
실시예 27
역상 HPLC에서의 분석을 위한, 1 g를 포함하는 멀티-아미노 작용기화된 PEG의 유도체화 과정
다중 아미노기를 갖는 아미노 작용기화된 PEG 유도체는 전형적으로 초기에 용출되고, 광폭 피크를 나타내며, UV 검출시 매우 약한 흡수를 가지기 때문에 RP-HPLC로 분석하는 것이 어렵다. 따라서, 불순물이 전형적으로 주 피크로부터 분할되지 않기 때문에 이들 PEG 유도체의 순도를 RP-HPLC로 직접 분석할 수는 없다. 3-메톡시-4-니트로벤조산으로 유도체화하게 되면 피크가 더욱 선명하고 RP-HPLC 분석시 용이하게 분할이 되는 방향족 아미드로 된다. 또한, 340 nm에서 UV 검출로 아미노 작용기화된 PEG 유도체에 존재하는 상이한 종에서 아미노기 함량의 직접적인 상대적 정량화가 가능하게 된다.
3-메톡시-4-니트로벤조산 N-숙신이미딜 에스테르를 디클로로메탄중의 3-메톡시-4-니트로벤조산, N-하이드록시숙신이미드 및 디사이클로헥실카보디이미드로부터 합성하고, 역상 HPLC로 정제하였다.
PEG-용액: 10 mg의 멀티-아미노 작용기화된 PEG를 90 ㎕의 DMSO 유도체화 시약 용액에 용해시켰다: 5 mg의 3-메톡시-4-니트로벤조산 N-숙신이미딜 에스테르를 65 ㎕의 DMSO에 용해시켰다.
25 ㎕ PEG-용액에 유도체화 시약 용액(유리 아미노기당 2 eq) 및 디이소프로필에틸 아민(유리 아미노기당 3 eq)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 진탕하였다. 500 ㎕의 아세토니트릴에 이어 800 ㎕의 0.1 N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 60 분 더 진탕하였다. 10 ㎕의 용액을 5 ㎕의 아세트산으로 산성화시키고, 100 ㎕의 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(TFA) 90:10:0.1(v/v/v)로 희석한 뒤, 역상 UPLC(용리제: 물중 0.05% TFA/아세토니트릴중 0.04% TFA)로 분석하였다.
실시예 28
파라세타몰 접합체 20 합성
Figure pct00069
파라세타몰(1 mmol)을 10 mL의 THF에 용해시키고, 니트로페닐-클로로포르메이트(1.1 mmol) 및 DIEA(1.1 mmol)를 첨가하였다. 30 분 후, N,N-비스[3-(메틸아미노)프로필]메틸아민(2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 20을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율 83 mg (14%).
MS: m/z = 351.26 [M+H]+.
실시예 29
링커-파라세타몰 접합체 21 합성
Figure pct00070
DMF(300 ㎕) 중의 20(17 μmol)의 용액에 고체 숙신산 무수물(65 μmol) 및 DIEA(173 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 50 분 동안 교반하였다. 21을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 7.7 mg (79%).
실시예 30
하이드로겔-파라세타몰 접합체 22 합성
Figure pct00071
100 mg 아민 작용기화된 하이드로겔 3e(0.13 mmol 아민/무수 하이드로겔 g)를 DMF에 현탁시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 21(6 μmol), PyBOP(22 μmol) 및 DIEA(31 μmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 2 시간 동안 진탕하였다. 생성된 로딩된 하이드로겔을 DMF(10회), 디클로로메탄(10회) 및 에탄올(5회)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 31
링커-파라세타몰 접합체 23 합성
Figure pct00072
DMF(300 ㎕) 중의 20(17 μmol)의 용액에 고체 글루타르산 무수물(79 μmol) 및 DIEA(173 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 50 분 동안 교반하였다. 23을 RP-HPLC로 정제하였다.
수율: 6.4 mg (64%).
실시예 32
하이드로겔-파라세타몰 접합체 24 합성
Figure pct00073
80 mg 아민 작용기화된 하이드로겔 3e(0.13 mmol 아민/무수 하이드로겔 g)를 DMF에 현탁시켰다. DMF(0.5 mL) 중의 23(5 μmol), PyBOP(19 μmol) 및 DIEA(27 μmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 22℃에서 3 시간 동안 진탕하였다. 생성된 로딩된 하이드로겔을 DMF(10회), 디클로로메탄(10회) 및 에탄올(5회)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 33
시험관내 파라세타몰 방출
하이드로겔-파라세타몰 접합체 22 및 24를 60 mM 인산나트륨, pH 7.4에 용해시키고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 상등액의 분액을 242 nm에서 RP-HPLC 및 MS로 방출된 파라세타몰에 대해 분석하였다. MS는 비변형된 파라세타몰의 방출을 나타내었다.
t1/2 (22) = 19 일.
t1/2 (24) = 15 일.
실시예 34
세티리진-에스테르 25 합성
Figure pct00074
3-하이드록시 부티르산(0.56 mmol)을 제조업자의 지시에 따라 2-클로로트리틸 수지(0.35 mmol) 상에 로딩하였다.
수지를 디클로로메탄(7회), DMF(7회) 및 디클로로메탄(7회)으로 세척하였다. 디클로로메탄(3 mL) 중의 세티리진 디하이드로클로라이드(1.25 mmol), DIC(1.46 mmol), HOSu(1.39 mmol) 및 DIEA(3.13 mmol)의 용액을 수지에 첨가하고, 15 시간 동안 인큐베이션하였다. 디클로로메탄(3 mL) 중의 HFIP(2 mL)의 용액을 첨가하여 수지에서 중간체 25를 분리하고, 10 분 동안 인큐베이션하였다. 이 단계를 한번 더 반복하고, 합해진 용출액으로부터 모든 휘발 물질을 질소 흐름하에 제거하였다. 생성물 25(수율 2%)를 RP-HPLC로 정제하고, RP-HPLC-MS로 분석하였다.
실시예 35
세티리진 하이드로겔 접합체 26 합성
Figure pct00075
100 mg 아민 작용기화된 하이드로겔 3e(0.13 mmol 아민/무수 하이드로겔 g)를 DMF(0.6 mL)에 현탁시켰다. DMF(0.6 mL) 중의 25(7.1 μmol), PyBOP(23 μmol) 및 DIEA(28 μmol)의 용액을 하이드로겔 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 용액을 버리고, 하이드로겔을 DMF(7회) 및 에탄올(5회)로 세척한 뒤, 진공 하에 건조시켰다.
실시예 36
시험관내 세티리진 방출
60 mM 인산나트륨 완충제(pH 7.4)에서 37℃로 가수분해하여 26으로부터 세티리진의 방출을 이루었다. RP-HPLC/MS로 비변형된 세티리진이 방출된 것으로 확인되었다.
t1/2 = 31 시간.
실시예 37
링커 시약 27f 합성
링커 시약 27f를 다음 과정에 따라 합성하였다:
Figure pct00076
MeOH(20 mL) 중의 N-메틸-N-boc-에틸렌디아민(2 g, 11.48 mmol) 및 NaCNBH3(819 mg, 12.63 mmol)의 용액에 2,4,6-트리메톡시벤즈알데히드(2.08 mg, 10.61 mmol)를 조끔씩 나누어 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 90 분 동안 교반하고, 3 M HCl(4 mL)로 산성화시킨 후, 15 분 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200 mL)에 첨가하고, CH2Cl2로 세척하였다(5×). 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 생성된 N-메틸-N-boc-N'-tmob-에틸렌디아민(27a)을 고진공 하에 완전히 건조시키고, 다음 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
수율: 3.76 g(11.48 mmol, 순도 89%, 27a: 이중 Tmob 보호된 생성물 = 8 :1)
MS: m/z 355.22 = [M+H]+, (이론치 = 354.21).
CH2Cl2(24 ml) 중의 27a(2 g, 5.65 mmol)의 용액에 COMU(4.84 g, 11.3 mmol), N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH(2.08 g, 4.52 mmol) 및 콜리딘(2.65 mL, 20.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(250 mL)로 희석한 다음, 0.1 M H2SO4(100 ml)(3×) 및 염수(100 ml)(3×)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(100 ml)로 재추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 잔사를 24 mL의 부피가 되도록 농축하였다. 27b를 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 5.31 g (148%, 6.66 mmol)
MS: m/z 796.38 = [M+H]+, (이론치 = 795.37).
THF(60 mL) 중의 27b[5.31 g, N-Fmoc-N-Me-Asp(OBn)-OH에 대해 최대 4.51 mmol 기준]의 용액에 DBU(1.8 mL, 3% v/v)를 첨가하였다. 용액을 RT에서 12 분 동안 교반하고, CH2Cl2(400 ml)로 희석한 다음, 0.1 M H2SO4(150 ml)(3×) 및 염수(150 ml)(3×)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(100 ml)로 재추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 27c를 분리하고, 다음 반응 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z 574.31 = [M+H]+, (이론치 = 573.30).
27c(5.31 g, 4.51 mmol, 미정제)를 MeCN(26 mL)에 용해시키고, COMU(3.87 g, 9.04 mmol), 6-트리틸머캅토헥산산(2.12 g, 5.42 mmol) 및 콜리딘(2.35 mL, 18.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, CH2Cl2(400 ml)로 희석한 다음, 0.1 M H2SO4(100 ml)(3×) 및 염수(100 ml)(3×)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(100 ml)로 재추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 7i를 분리하였다. 생성물 27d를 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.63 g (62%, 순도 94%)
MS: m/z 856.41 = [M+H]+, (이론치 = 855.41).
i-PrOH (33 mL) 및 H2O (11 mL) 중의 27d(2.63 g, 2.78 mmol)의 용액에 LiOH(267 mg, 11.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 70 분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(200 ml)로 희석한 다음, 0.1 M H2SO4(50 ml)(3×) 및 염수(50 ml)(3×)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(100 ml)로 재추출하였다. 유기상을 합해 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켜 27e를 분리하였다. 생성물 27e를 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
수율: 2.1 g (88%)
MS: m/z 878.4 = [M+Na]+, (이론치 = 878.40).
무수 DCM(4 mL) 중의 27e(170 mg, 0.198 mmol)의 용액에 DCC(123 mg, 0.59 mmol) 및 촉매량의 DMAP를 첨가하였다. 5 분 후, N-하이드록시-숙신이미드(114 mg, 0.99 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 하에 제거한 후, 잔사를 90% 아세토니트릴 + 0.1% TFA(3.4 ml)에 취하였다. 조 혼합물을 RP-HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 0.5 M pH 7.4 포스페이트 완충제로 중화시키고, 농축하였다. 남은 수성상을 DCM으로 추출하고, 용매를 증발시켜 27f를 분리하였다.
수율: 154 mg (81%)
MS: m/z 953.4 = [M+H]+, (이론치 = 953.43).
실시예 38
N εB29 -인슐린 링커 접합체 28 합성
Figure pct00077
인슐린(644 mg, 0.111 mmol)을 6.5 mL의 DMSO에 용해시켰다. 3 mL의 냉(4℃) 0.5 M 붕산나트륨 완충제(pH 8.5) 및 2.5 mL DMSO 중의 27f(70 mg, 0.073 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 5 분 동안 교반하였다. 400 ㎕ AcOH를 첨가하고, 보호된 인슐린 접합체를 RP HPLC로 정제하였다.
수율: 172 mg (0.025 mmol).
MS: m/z 1662.27 = [M+4H]4+ (이론치 = 1662.48).
동결건조된 생성물 분획을 RT에서 6 mL의 90/10/2/2(v/v/v/v) HFIP/TFA/TES/물로 1 시간 동안 처리하여 보호기를 제거하였다. NεB29 접합된 인슐린-링커 접합체 28을 RP HPLC로 정제하였다.
수율: 143 mg (0.023 mmol).
MS: m/z 1531.46 = [M+4H]4+ (이론치 = 1531.71).
실시예 39
인슐린-링커-하이드로겔 29 제조
Figure pct00078
29를 다음과 같이 제조하였다: pH 2.5 HCl, 0.01% Tween-20(58.3 mL, 958 μmol 말레이미도 기) 중의 말레이미드 작용기화된 하이드로겔 4d의 현탁액을 고상 합성 반응기에 가하였다. 2.5 HCl, 0.01% Tween-20 중의 인슐린-링커-티올 28(117 mL, 460 μmol)의 용액을 4d에 첨가하였다. 현탁액을 RT에서 5 분 동안 인큐베이션하였다. 숙시네이트 완충제(4.8 mL, pH 4.0, 150 mM; 1 mM EDTA, 0.01% Tween-20)를 첨가하여 pH 3.6으로 만들고, 현탁액을 RT에서 90 분 동안 인큐베이션하였다.
티올 소비를 엘만 테스트로 관찰하였다. 하이드로겔을 숙시네이트 완충제(pH 3.0, 50 mM; 1 mM EDTA, 0.01% Tween-20)로 10회 및 10 mM 머캅토에탄올을 함유하는 숙시네이트 완충제(pH 3.0, 50 mM; 1 mM EDTA, 0.01% Tween-20)로 2회 세척하였다. 마지막으로, 하이드로겔을 머캅토에탄올 함유 완충제에 현탁시키고, RT에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다.
인슐린-링커-하이드로겔 29를 숙시네이트 완충제(pH 3.0, 50 mM; 1 mM EDTA, 0.01% Tween-20)로 10회 및 숙시네이트/트리스 완충제(pH 5.0, 10 mM; 85 g/L 트레할로스, 0.01% Tween-20)로 6회 세척하였다.
29의 인슐린 로딩: 인슐린-링커-하이드로겔 현탁액 mL당 18.7 mg 인슐린
실시예 40
인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 29의 주사성
5 mL 인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 29(비드 크기 분포 32-75 ㎛, 18 mg 인슐린/인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 현탁액 ml)을 pH 5.0 숙신산/트리스(10 mM, 40 g/L 만니톨; 10 g/L 트레할로스 디하이드레이트; 0.05% TWEEN-20)에서 완충제 교환하였다. 인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 현탁액을 20 G 바늘을 통해 1 mL 주사기(길이 57 mm)에 충전하였다. 20 G 바늘을 30 G 바늘로 교체하여 주사기 마운팅(Aqua Computer GmbH & Co. KG)에 위치시키고, 피스톤 속도 172 mm/분(= 50 ㎕/s)으로 측정을 시작하였다(힘 시험대: 멀티테스트 1-d, 데이터 기록 소프트웨어: EvaluatEmperor Lite, Version 1.16-015, Forge Gauge: BFG 200 N(모두 Mecmesin Ltd. (UK) 제품). 피스톤 속도를 하기 표에 기술된 바와 같이 증가시키면서 새로운 인슐린-링커-하이드로겔 프로드럭 샘플로 실험을 행하였다. 이에 따라 물 및 에틸렌 글리콜로 실험을 수행하였다. 모든 실험에 동일한 30 G 니들을 사용하였다. 30 G 니들을 사용한 힘 대 유량을 도 16에 나타내었다.
Figure pct00079
실시예 41
유리 아미노기를 함유하는 하이드로겔 비드 (30) 및 (30a)의 제조
14 mL DMSO 중의 275 mg 1 g 및 866 mg 2d의 용액을 60 mL 헵탄 중의 100 mg Arlacel P135(Croda International Plc)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10 분 동안 통상의 금속 교반기로 700 rpm으로 교반하여 현탁액을 형성하였다. 1.0 mL N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 첨가하여 중합을 행하였다. 2 시간 후, 교반기 속도를 400 rpm으로 감소시키고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 1.5 mL의 아세트산을 첨가하고, 10 분 후에 50 mL의 물을 첨가하였다. 5 분 후, 교반기를 중지시키고, 수성상을 배출하였다.
비드를 크기별로 분류하기 위하여, 물-하이드로겔 현탁액을 75, 50, 40, 32 및 20 ㎛ 강철 체상에서 습식 체질하였다. 32, 40 및 50 ㎛ 체 상에 남은 비드 분획을 모아 물로 3회, 에탄올로 10회 세척하고, 0.1 mbar에서 16 시간 동안 건조시켜 30을 백색 분말로 수득하였다.
1200 mg 1 g, 3840 mg 2d, 28.6 ml DMSO, 425 mg Arlacel P135, 100 mL 헵탄 및 4.3 ml TMEDA를 사용하는 것만을 제외하고 30에 대해 기술된 바와 같이 30a를 제조하였다. 후처리로서, 6.6 ml의 아세트산을 첨가하고, 10 분 후에 50 mL의 물 및 50 mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하였다.
하이드로겔 상의 유리 아미노기에 fmoc-아미노산을 결합시킨 후, [Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206]에 기술된 바와 같이 fmoc를 측정하여 하이드로겔의 아미노기 함량을 측정하였다.
30 및 30a의 아미노기 함량은 0.11~0.16 mmol/g인 것으로 측정되었다.
약어:
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Acp-OH 4-(2-아미노에틸)-1-카복시메틸피페라진
Ado 8-아미노-3,6-디옥사-옥탄산
Boc t-부틸옥시카보닐
DBU 1,3-디아자비사이클로[5.4.0]운데센
DCC N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eq 화학량론적 당량
Fmoc 9-플로오레닐메톡시카보닐
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HFIP 헥사플루오로이소프로판올
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
IS 내부 표준
LCMS 질량 분석법과 결합된 액체 크로마토그래피
Lys 라이신
Mal 3-말레이미도 프로피오닐
Mal-PEG6-NHS N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS 에스테르
MHA 6-머캅토헥산산
Mmt 4-메톡시트리틸
MS 질량 스펙트럼
MW 분자 질량
n.d. 결정되지 않음
NHS N-하이드록시 숙신이미드
PEG 폴리(에틸렌 글리콜)
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rpm 분당 회전수
RP-HPLC 역상 고성능 액체 크로마토그래피
RT 실온
SEC 크기 배제 크로마토그래피
SRM 선택적 반응 모니터링
TCP 2-클로로트리틸 클로라이드 수지
TES 트리에틸실란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌 디아민
Tmob 2,4,6-트리메톡시벤질
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
UV 자외선
VIS 가시선

Claims (73)

  1. 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티(backbone moiety)를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔로서, 상기 백본 모이어티는 반응성 작용기를 추가로 포함하고, 상기 수불용성 하이드로겔은 분해성 결합의 가수분해에 의해 하이드로겔이 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물로 완전 분해되는 기간과 하이드로겔 내 백본 모이어티의 총량을 기준으로 하나 이상의 백본 모이어티를 포함하는 수용성 분해 산물의 첫 10 몰%가 방출되는 기간 간의 비가 1 초과 2 이하인 것을 추가로 특징으로 하는, 폴리(에틸렌 글리콜) 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔.
  2. 제1항에 있어서, 가수분해에 의한 분해성 결합이 아코니틸, 아세탈, 카복실산 무수물, 에스테르, 이민, 하이드라존, 말레암산 아미드, 오르토 에스테르, 포스파미드, 포스포에스테르, 포스포실릴 에스테르, 실릴 에스테르, 설폰산 에스테르, 방향족 카바메이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 것인 하이드로겔.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응성 작용기가 카복실산 및 활성화 유도체, 아미노, 말레이미드, 티올, 설폰산 및 유도체, 카보네이트 및 유도체, 카바메이트 및 유도체, 하이드록실, 알데히드, 케톤, 하이드라진, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 인산 및 유도체, 포스폰산 및 유도체, 할로아세틸, 알킬 할라이드, 아크릴로일 및 다른 알파-베타 불포화 마이클(Michael) 수용체, 아릴 플루오라이드와 같은 아릴화제, 하이드록실아민, 피리딜 디설파이드와 같은 디설파이드, 비닐 설폰, 비닐 케톤, 디아조알칸, 디아조아세틸 화합물, 옥시란 및 아지리딘으로 구성된 군에서 선택되는 것인 하이드로겔.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 백본 모이어티의 분자량이 1 kDa~20 kDa 범위인 하이드로겔.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 백본 모이어티가 가교제 모이어티(crosslinker moiety)를 통해 서로 연결되고, 각각의 가교제 모이어티는 2개 이상의 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 종결되는 것인 하이드로겔.
  6. 제5항에 있어서, 가교제 모이어티의 분자량이 0.5 kDa~5 kDa 범위인 하이드로겔.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 각각의 가교제 모이어티가 PEG 기반의 것인 하이드로겔.
  8. 제7항에 있어서, 각각의 가교제 모이어티가 하나의 PEG 기반 분자 사슬로 나타내어지는 것인 하이드로겔.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 백본 모이어티가 총 16개 이상의 상호연결된 생분해성 작용기 및 반응성 작용기를 포함하는 것인 하이드로겔.
  10. 제9항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 4차 탄소를 가지는 것인 하이드로겔:
    Figure pct00080

    상기 식에서, 각각의 A는 독립적으로 말단이 영구 공유 결합에 의해 4차 탄소에 부착되고 폴리머 사슬의 원위 단부는 수지상 모이어티 Hyp에 공유 결합되는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반의 폴리머 사슬이고, 각각의 수지상 모이어티 Hyp는 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 나타내는 4개 이상의 작용기를 갖는다.
  11. 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 스페이서 분자 또는 차단 기를 추가로 가지는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 접합체.
  12. 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 리간드 또는 킬레이트기에 대한 영구 결합을 추가로 가지는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 접합체.
  13. 다수의 백본 모이어티의 영구 결합이 생물학적 활성 모이어티 D가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커 L과 함께 존재하는 것인, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 담체로서 포함하는 담체 결합 프로드럭.
  14. 제13항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드 또는 소분자 생물학적 활성 모이어티인 담체 결합 프로드럭.
  15. 제14항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 아민, 하이드록실, 카복실, 포스페이트 또는 머캅토 기를 포함하고, 비생물학적 활성 링커 L이 상기 아민, 하이드록실, 카복실, 포스페이트 또는 머캅토 기와 함께 접합체 D-L을 형성하는 것인 담체 결합 프로드럭.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, D와 L 사이의 결합이 카바메이트, 카보네이트, 아미드 또는 에스테르 결합인 담체 결합 프로드럭.
  17. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 일시적 프로드럭 링커 L이 모이어티 L2로 치환되는 모이어티 L1을 포함하고, L2는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔인 담체기 Z에 결합되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  18. 제16항에 있어서, L2가 하기 구조를 가지는 말단기를 통해 Z에 부착되는 것인 담체 결합 프로드럭:
    Figure pct00081

    상기 식에서, 점선은 각각 L2 및 Z에 부착됨을 나타낸다.
  19. 제17항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티가 방향족 아민을 포함하고, 일시적 프로드럭 링커가 하기 i) 및 ii):
    i) 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 모이어티 L1:
    Figure pct00082

    [상기 식에서,
    점선은 아미드 결합을 형성함으로써 생물학적 활성 모이어티 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고;
    X1은 C(R1R1a), 또는 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 환형 단편이고;
    X2는 화학 결합이거나, 또는 C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O 및 O-C(R3R3a)로부터 선택되며,
    여기서, X1이 환형 단편인 경우, X2는 화학 결합, C(R3R3a), N(R3) 또는 O이고;
    임의로, X1이 환형 단편이고, X2가 C(R3R3a)인 경우, L1 내에서 X1 단편 및 X2 단편의 순서는 바뀔 수 있고;
    R1, R3 및 R4는 H, C1-4 알킬 및 -N(R5R5a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R1a, R2, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    임의로, 쌍 R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a 중 하나는 연결되어 적어도 부분적으로 포화된 4~7원 헤테로사이클을 형성하며;
    R5는 C(O)R6이고;
    R6은 C1-4 알킬이며;
    임의로, 쌍 R1a/R4a, R3a/R4a 또는 R1a/R3a 중 하나는 화학 결합을 형성하고;
    임의로, L1은 추가로 치환된다];
    ii) 화학 결합 또는 스페이서이고 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 나타내는 담체기 Z에 결합되는 모이어티 L2
    를 포함하는 비생물학적 활성 링커 L이며,
    여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고, 단 상기 화학식 (VIII)에서 별표로 표시된 수소는 L2로 치환되지 않으며;
    임의로, L은 추가로 치환되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  20. 제17항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 1차 또는 2차 지방족 아민을 포함하고, 본 발명의 프로드럭의 바람직한 구조는 프로드럭 접합체 D-L로 표시되며, 여기서,
    D는 1차 또는 2차 지방족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
    L은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 비생물학적 활성 링커 모이어티 -L1이며:
    Figure pct00083

    상기 식에서,
    점선은 아미드 결합을 형성함으로써 생물학적 활성 모이어티의 1차 또는 2차 지방족 아민 기에 부착됨을 나타내고;
    X는 C(R4R4a); N(R4); O; C((R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; 또는 O-C(R4R4a)이며;
    X1은 C; 또는 S(O)이고;
    X2는 C(R7,R7a); 또는 C(R7,R7a)-C(R8,R8a)이며;
    R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나;
    임의로, 쌍 R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하며;
    임의로, 쌍 R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬; 또는 4~7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    임의로, 쌍 R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 환 A를 형성하며;
    임의로, R3/R3a는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 연결되어 4~7원 헤테로사이클을 형성하고;
    A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 사이클로알킬; 4~7원 헤테로사이클릴; 및 9~11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군에서 선택되며;
    L1은 하나의 L2-Z 기로 치환되고 임의로 추가로 치환되며, 단 화학식 (VI)에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 치환되지 않으며;
    L2는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
    Z는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔인 담체 결합 프로드럭.
  21. 제17항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 하이드록실 기를 포함하고, 프로드럭의 구조는 하기 화학식 (X)의 프로드럭 접합체로 표시되는 것인 담체 결합 프로드럭:
    Figure pct00084

    상기 식에서,
    D는 하이드록실 기의 산소를 통해 모이어티 Z0에 커플링되는 하이드록실 기 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
    Z0은 C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1; 또는 P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1이며;
    R1, R2는 C1-6 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; R1, R2는 함께 C1-6 알킬렌 브릿지 기를 형성하고;
    X0은 (X0A)m1-(X0B)m2이며;
    m1, m2는 독립적으로 0; 또는 1이고;
    X0A는 T0이며;
    X0B는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3으로 치환된 분지형 또는 비분지형 C1-10 알킬렌기이고;
    R3은 할로겐; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 또는 T0이며;
    R4, R4a, R4b는 H; T0; C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서, C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며;
    R5는 할로겐; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a)이고;
    R6, R6a, R6b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    T0은 페닐; 나프틸; 아줄레닐; 인데닐; 인다닐; C3-7 사이클로알킬; 3~7원 헤테로사이클릴; 또는 8~11원 헤테로비사이클릴이며, 여기서, T0은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 할로겐; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); 옥소(=0)[여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화됨]; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되고;
    R8, R8a, R8b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되고;
    R9, R10은 할로겐; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; 및 OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R11, R11a, R11b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    Z1은 X0에 공유 결합되는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하이드로겔이다.
  22. 제17항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 방향족 하이드록실 기를 포함하고, 프로드럭 링커가 하기 i) 및 iii):
    i) 하기 화학식 (XI)로 표시되는 모이어티 L1:
    Figure pct00085

    [상기 식에서,
    점선은 카바메이트기를 형성하여 생물학적 활성 모이어티 D의 방향족 하이드록실 기에 L1이 부착됨을 나타내고;
    R1은 C1-4 알킬; 헤테로알킬; C3-7 사이클로알킬; 및
    Figure pct00086

    로 구성된 군에서 선택되며;
    R2, R2a, R3, R3a는 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 C1-4 알킬 또는 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 독립적으로 2, 3 또는 4이다];
    iii) 화학 결합 또는 스페이서이고 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔에 결합하는 모이어티 L2
    를 포함하는 비생물학적 활성 링커 L이며,
    여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고;
    임의로, L은 추가로 치환되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  23. 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 이의 약학적 염을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  24. 의약에 사용하기 위한 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 제23항의 약학 조성물.
  25. 치료적 유효량의 제12항 내지 제22항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 제23항의 약학 조성물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서 하나 이상의 병태를 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법.
  26. 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티를 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)을 기반으로 하는 생분해성 수불용성 하이드로겔로서, 상기 백본 모이어티는 분자량이 1 kDa~20 kDa 범위이고 하기 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    C*는 분지 코어(branching core)이고,
    A는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반의 폴리머 사슬이며,
    Hyp는 과분지형 수지상 모이어티이고,
    x는 3~16의 정수이며;
    여기서, 과분지형 수지상 모이어티는 반응성 작용기 및 상호연결된 작용기를 추가로 포함한다.
  27. 제26항에 있어서, 백본 모이어티가 가교제 모이어티를 통해 서로 연결되고, 각각의 가교제 모이어티는 2개 이상의 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 종결되는 것인 생분해성 하이드로겔.
  28. 제27항에 있어서, 가교제 모이어티의 분자량이 0.5 kDa~5 kDa 범위인 생분해성 하이드로겔.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 각각의 가교제 모이어티가 PEG 기반의 것인 생분해성 하이드로겔.
  30. 제29항에 있어서, 각각의 가교제 모이어티가 하나의 폴리(에틸렌 글리콜) 기반 분자 사슬로 나타내어지는 것인 생분해성 하이드로겔.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 각 백본 모이어티가 총 16개 이상의 상호연결된 생분해성 작용기 및 반응성 작용기를 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔.
  32. 제31항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 4차 탄소를 가지는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00088

    상기 식에서, 각각의 A는 독립적으로 말단이 영구 공유 결합에 의해 4차 탄소에 부착되고 폴리머 사슬의 원위 단부는 수지상 모이어티 Hyp에 공유 결합되는 폴리(에틸렌 글리콜) 기반의 폴리머 사슬이고, 각각의 수지상 모이어티 Hyp는 상호연결된 작용기 및 반응성 작용기를 나타내는 4개 이상의 작용기를 갖는다.
  33. 제10항 또는 제32항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 분지 코어를 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00089

    상기 식에서, 점선은 백본 모이어티의 나머지 부분에 부착됨을 나타낸다.
  34. 제33항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 구조를 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00090

    상기 식에서, n은 5~50의 정수이고, 점선은 분자의 나머지 부분에 부착됨을 나타낸다.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 과분지형 모이어티 Hyp를 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00091

    상기 식에서, 점선은 분자의 나머지 부분에 부착됨을 나타내고, 별표로 표시된 탄소 원자는 S-배열임을 나타낸다.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 스페이서를 하나 이상 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00092

    상기 식에서, 점선 중 하나는 과분지형 모이어티 Hyp에 부착됨을 나타내고, 다른 점선은 분자의 나머지 부분에 부착됨을 나타내며, m은 2~4의 정수이다.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 화학식의 스페이서를 하나 이상 포함하는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00093

    상기 식에서, 별표로 표시된 점선은 제17항에 따른 티오숙신이미드기의 N과 하이드로겔 사이의 결합을 나타내고, 다른 점선은 Hyp에 부착됨을 나타내며, p는 0~10의 정수이다.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 백본 모이어티가 하기 구조를 포함하는 가교제 모이어티를 통해 서로 연결되는 것인 생분해성 하이드로겔:
    Figure pct00094

    상기 식에서, q는 3~100의 정수이다.
  39. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 접합체로서, 상기 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 스페이서 분자 또는 차단 기 또는 이들의 조합에 대한 영구 결합을 추가로 가지는 것인 접합체.
  40. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는 접합체로서, 상기 하이드로겔은 가수분해에 의한 분해성 결합에 의해 상호연결된 백본 모이어티로 이루어지고 리간드 또는 킬레이트기에 대한 영구 결합을 추가로 가지는 것인 접합체.
  41. 제26항 내지 제38항 중 어느 한 항의 생분해성 하이드로겔을 포함하는 담체 결합 프로드럭으로서, 다수의 백본 모이어티의 영구 결합이 각각 생물학적 활성 모이어티 D가 공유 결합된 일시적 프로드럭 링커 L과 함께 존재하는 것인 담체 결합 프로드럭.
  42. 제41항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 폴리펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오타이드 또는 소분자 생물학적 활성 모이어티인 담체 결합 프로드럭.
  43. 제42항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티가 아민, 하이드록실, 카복실, 포스페이트 또는 머캅토 기를 포함하고, 비생물학적 활성 링커 L이 상기 아민, 하이드록실, 카복실, 포스페이트 또는 머캅토 기와 함께 접합체 D-L을 형성하는 것인 담체 결합 프로드럭.
  44. 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, D와 L 사이의 일시적 결합이 카바메이트, 카보네이트, 아미드 또는 에스테르 결합인 담체 결합 프로드럭.
  45. 제41항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 일시적 프로드럭 링커 L이 모이어티 L2로 치환되는 모이어티 L1을 포함하고, 상기 L2는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 하이드로겔인 담체기 Z에 결합되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  46. 제45항에 있어서, L2가 하기 구조를 가지는 말단기를 통해 Z에 부착되는 것인 담체 결합 프로드럭:
    Figure pct00095

    상기 식에서, 점선은 각각 L2 및 Z에 부착됨을 나타낸다.
  47. 제46항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 방향족 아민을 포함하고, 일시적 프로드럭 링커 L이 하기 i) 및 ii):
    i) 하기 화학식 (VIII)로 표시되는 모이어티 L1:
    Figure pct00096

    [상기 식에서,
    점선은 아미드 결합을 형성함으로써 생물학적 활성 모이어티 D의 방향족 아미노기에 L1이 부착됨을 나타내고;
    X1은 C(R1R1a), 또는 C3-7 사이클로알킬, 4~7원 헤테로사이클릴, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 테트랄리닐 또는 9~11원 헤테로비사이클릴로부터 선택되는 환형 단편이며;
    X2는 화학 결합이거나, 또는 C(R3R3a), N(R3), O, C(R3R3a)-C(R4R4a), C(R3R3a)-N(R4), N(R3)-C(R4R4a), C(R3R3a)-O 또는 O-C(R3R3a)로부터 선택되고,
    여기서, X1이 환형 단편인 경우, X2는 화학 결합, C(R3R3a), N(R3) 또는 O이며;
    임의로, X1이 환형 단편이고, X2가 C(R3R3a)인 경우, L1 내에서 X1 단편 및 X2 단편의 순서는 바뀔 수 있고;
    R1, R3 및 R4는 H, C1-4 알킬 및 -N(R5R5a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R1a, R2, R2a, R3a, R4a 및 R5a는 H 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    임의로, 쌍 R2a/R2, R2a/R3a, R2a/R4a 중 하나는 연결되어 적어도 부분적으로 포화된 4~7원 헤테로사이클을 형성하며;
    R5는 C(O)R6이고;
    R6은 C1-4 알킬이며;
    임의로, 쌍 R1a/R4a, R3a/R4a 또는 R1a/R3a 중 하나는 화학 결합을 형성하고;
    임의로, L1은 추가로 치환된다];
    ii) 화학 결합 또는 스페이서이고 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 나타내는 담체기 Z에 결합되는 모이어티 L2
    를 포함하는 비생물학적 활성 링커 L이고,
    여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고, 단 상기 화학식 (VIII)에서 별표로 표시된 수소는 L2로 치환되지 않으며;
    임의로, L은 추가로 치환되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  48. 제46항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 1차 또는 2차 지방족 아민을 포함하고, 본 발명의 프로드럭의 바람직한 구조는 프로드럭 접합체 D-L로 표시되며, 여기서,
    D는 1차 또는 2차 지방족 아민 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
    L은 하기 화학식 (VI)으로 표시되는 비생물학적 활성 링커 모이어티 -L1이며:
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    점선은 아미드 결합을 형성함으로써 생물학적 활성 모이어티의 1차 또는 2차 지방족 아민 기에 부착됨을 나타내고;
    X는 C(R4R4a); N(R4); O; C((R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O; 또는 O-C(R4R4a)이며;
    X1은 C; 또는 S(O)이고;
    X2는 C(R7,R7a); 또는 C(R7,R7a)-C(R8,R8a)이며;
    R1, R1a, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R5a, R6, R7, R7a, R8, R8a는 H; 및 C1-4 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나;
    임의로, 쌍 R1a/R4a, R1a/R5a, R4a/R5a, R4a/R5a, R7a/R8a 중 하나 이상은 화학 결합을 형성하고;
    임의로, 쌍 R1/R1a, R2/R2a, R4/R4a, R5/R5a, R7/R7a, R8/R8a 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 C3-7 사이클로알킬; 또는 4~7원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    임의로, 쌍 R1/R4, R1/R5, R1/R6, R4/R5, R7/R8, R2/R3 중 하나 이상은 이들이 결합하고 있는 원자와 함께 연결되어 환 A를 형성하고;
    임의로, R3/R3a는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 연결되어 4~7원 헤테로사이클을 형성하며;
    A는 페닐; 나프틸; 인데닐; 인다닐; 테트랄리닐; C3-10 사이클로알킬; 4~7원 헤테로사이클릴; 및 9~11원 헤테로비사이클릴로 구성된 군에서 선택되고;
    L1은 하나의 L2-Z 기로 치환되고 임의로 추가로 치환되며, 단 화학식 (VI)에서 별표로 표시된 수소는 치환기로 치환되지 않으며;
    여기서, L2는 단일 화학 결합 또는 스페이서이고;
    Z는 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항의 하이드로겔인 담체 결합 프로드럭.
  49. 제46항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 하이드록실 기를 포함하고, 프로드럭의 구조는 하기 화학식 (X)의 프로드럭 접합체로 표시되는 것인 담체 결합 프로드럭:
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    D는 하이드록실 기의 산소를 통해 모이어티 Z0에 커플링되는 하이드록실 기 함유 생물학적 활성 모이어티이고;
    Z0은 C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1; S(O)2-X0-Z1; C(S)-X0-Z1; S(O)2O-X0-Z1; S(O)2N(R1)-X0-Z1; CH(OR1)-X0-Z1; C(OR1)(OR2)-X0-Z1; C(O)N(R1)-X0-Z1; P(=O)(OH)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)O-X0-Z1; P(=O)(SH)O-X0-Z1; P(=O)(SR1)O-X0-Z1; P(=O)(OR1)-X0-Z1; P(=S)(OH)O-X0-Z1; P(=S)(OR1)O-X0-Z1; P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1; P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1; P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1; 또는 P(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1이며;
    R1, R2는 C1-6 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나; R1, R2는 함께 C1-6 알킬렌 브릿지 기를 형성하고;
    X0은 (X0A)m1-(X0B)m2이며;
    m1, m2는 독립적으로 0; 또는 1이고;
    X0A는 T0이며;
    X0B는 비치환되거나, 또는 동일하거나 상이한 하나 이상의 R3으로 치환된 분지형 또는 비분지형 C1-10 알킬렌 기이며;
    R3은 할로겐; CN; C(O)R4; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); NO2; OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)SO2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 또는 T0이고;
    R4, R4a, R4b는 H; T0; C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-4 알킬; C2-4 알케닐; 및 C2-4 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 할로겐; CN; C(O)R6; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); NO2; OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)SO2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; OC(O)N(R6R6a)이며;
    R6, R6a, R6b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    T0은 페닐; 나프틸; 아줄레닐; 인데닐; 인다닐; C3-7 사이클로알킬; 3~7원 헤테로사이클릴; 또는 8~11원 헤테로비사이클릴이며, 여기서, T0은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되고;
    R7은 할로겐; CN; COOR8; OR8; C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); NO2; OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)OR8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); OC(O)N(R8R8a); 옥소(=0)[여기서, 환은 적어도 부분적으로 포화됨]; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 또는 C2-6 알키닐이며, 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R9에 의해 임의로 치환되고;
    R8, R8a, R8b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 R10에 의해 임의로 치환되고;
    R9, R10은 할로겐; CN; C(O)R11; C(O)OR11; OR11; C(O)R11; C(O)N(R11R11a); S(O)2N(R11R11a); S(O)N(R11R11a); S(O)2R11; S(O)R11; N(R11)S(O)2N(R11aR11b); SR11; N(R11R11a); NO2; OC(O)R11; N(R11)C(O)R11a; N(R11)SO2R11a; N(R11)S(O)R11a; N(R11)C(O)N(R11aR11b); N(R11)C(O)OR11a; 및 OC(O)N(R11R11a)로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
    R11, R11a, R11b는 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; 여기서, C1-6 알킬; C2-6 알케닐; 및 C2-6 알키닐은 동일하거나 상이한 하나 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환되고;
    Z1은 X0에 공유 결합되는 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항의 하이드로겔이다.
  50. 제46항에 있어서, 생물학적 활성 모이어티 D가 방향족 하이드록실 기를 포함하고, 일시적 프로드럭 링커가 하기 i) 및 ii):
    i) 하기 화학식 (XI)로 표시되는 모이어티 L1:
    Figure pct00099

    [상기 식에서,
    점선은 카바메이트 기를 형성함으로써 생물학적 활성 모이어티 D의 방향족 하이드록실 기에 L1이 부착됨을 나타내고;
    R1은 C1-4 알킬; 헤테로알킬; C3-7 사이클로알킬; 및
    Figure pct00100

    로 구성된 군에서 선택되며;
    R2, R2a, R3, R3a는 수소, 치환되거나 비치환된 선형, 분지형 또는 환형 C1-4 알킬 또는 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m은 독립적으로 2, 3 또는 4이다];
    ii) 화학 결합 또는 스페이서이고 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항의 하이드로겔에 결합하는 모이어티 L2
    를 포함하는 비생물학적 활성 링커 L이며,
    여기서, L1은 하나의 L2 모이어티로 치환되고;
    임의로, L은 추가로 치환되는 것인 담체 결합 프로드럭.
  51. 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 이의 약학적 염을 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  52. 의약에 사용하기 위한 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 제51항의 약학 조성물.
  53. 치료적 유효량의 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭 또는 제51항의 약학 조성물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물 환자에서 하나 이상의 병태를 치료, 제어, 지연 또는 예방하는 방법.
  54. 하이드로겔의 제조 방법으로서,
    (a) 하기 화학식:
    Figure pct00101

    [상기 식에서, n은 3~100의 정수이다]
    의 백본 시약을 하기 화학식:
    Figure pct00102

    [상기 식에서,
    q는 3~100의 정수이고;
    각각의 m은 독립적으로 2~4의 정수이다]
    의 가교제 시약과 2:1~1.05:1의 아민/활성 에스테르 비로 반응시켜, 바람직하게는, 하이드로겔 1 g당 0.02~2 mmol 아민의 하이드로겔 로딩이 이루어지게 하는 단계를 포함하고, 상기 시약들을 적절한 염기의 존재 하에 비프로톤성 용매 중에 용해시키는 것인 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 비프로톤성 용매가 DMSO이고, 염기가 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌 디아민인 제조 방법.
  56. 제54항 또는 제55항의 방법에 따라 얻을 수 있는 하이드로겔.
  57. 제1항, 제26항 또는 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 교반, 파쇄, 절삭 프레싱 또는 밀링과 같은 기계적 처리로 분쇄하고, 임의로 체질하여 얻을 수 있는 코팅, 메쉬, 스텐트 또는 마이크로입자 형태의 하이드로겔.
  58. 제54항에 있어서, 시약을 적절한 유화제 존재 하에 지방족 탄화수소 중에 분산시키는 것인 제조 방법.
  59. 제58항에 있어서, 지방족 탄화수소가 n-헵탄이고, 유화제가 폴리(에틸렌 글리콜) 30 디폴리하이드록시 스테아레이트인 제조 방법.
  60. 제54항, 제55항, 제58항 또는 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자를 수거하여 세척하고, 기계적 체질로 입자 크기에 따라 분별하는 것을 추가로 특징으로 하는 제조 방법.
  61. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 생물학적 활성 모이어티를 제56항에서 얻은 하이드로겔과 반응시켜 일시적 결합을 형성하고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (b) 임의로, 반응하지 않은 반응성 작용기를 적합한 캡핑 시약으로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  62. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 스페이서 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-스페이서 접합체를 제56항의 하이드로겔의 반응성 작용기와 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-스페이서 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (c) 임의로, 반응하지 않은 반응성 작용기를 적합한 캡핑 시약으로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  63. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 링커 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 제56항의 하이드로겔의 반응성 작용기와 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (c) 임의로, 반응하지 않은 반응성 작용기를 적합한 캡핑 시약으로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  64. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 제56항의 하이드로겔을 N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS와 반응시켜 말레이미드 작용기화된 하이드로겔을 생성하고, 반응하지 않은 N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS를 세척 및 여과에 의해 제거함으로써 상기 하이드로겔을 유도체화하는 단계;
    (b) 링커 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계로서, 상기 링커는 유리 티올 기(-SH)을 포함하는 것인 단계;
    (c) 실온 내지 4℃ 범위의 온도에서 pH 5.5~8 범위의 완충 수용액 중에서 상기 단계 (b)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 상기 단계 (a)에서 얻은 말레이미드 작용기화된 하이드로겔과 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (d) 반응하지 않은 반응성 작용기를 34~500 Da의 티올 함유 화합물로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  65. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 제56항의 하이드로겔을 N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS 에스테르와 반응시켜 말레이미드 작용기화된 하이드로겔을 생성하고, 반응하지 않은 N-(3-말레이미도프로필)-21-아미노-4,7,10,13,16,19-헥사옥사-헤네이코사노산 NHS 에스테르를 세척 및 여과에 의해 제거함으로써 상기 하이드로겔을 유도체화하는 단계;
    (b) 링커 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계로서, 상기 링커는 유리 티올 기(-SH)를 포함하고, 상기 생물학적 활성 모이어티는 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하는 것인 단계;
    (c) 실온 내지 4℃ 범위의 온도에서 pH 2~5 범위의 완충 수용액 중에서 상기 단계 (b)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 상기 단계 (a)에서 얻은 말레이미드 작용기화된 하이드로겔과 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계로서, 상기 링커는 티올 기에 연결되고, 생물학적 활성 모이어티는 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하는 것인 단계;
    (d) 반응하지 않은 반응성 작용기를 34~500 Da의 티올 함유 화합물로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  66. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제55항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 제56항의 하이드로겔을 보호된 티올 기를 포함하는 저분자량 스페이서 시약과 반응시켜 티올 작용기화된 하이드로겔을 생성하고, 반응하지 않은 스페이서 시약을 세척 및 여과에 의해 제거함으로써 상기 하이드로겔을 유도체화하는 단계로서, 상기 티올 기는 보호기에 연결되는 것인 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 티올 작용기화된 하이드로겔을 탈보호하고; 방출된 보호기를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (c) 링커 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계로서, 상기 링커는 말레이미드 모이어티를 포함하는 것인 단계;
    (d) 실온 내지 4℃ 범위의 온도에서 pH 5.5~8 범위의 완충 수용액 중에서 상기 단계 (c)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 상기 단계 (b)에서 얻은 티올 작용기화된 하이드로겔과 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (e) 반응하지 않은 반응성 작용기를 100~300 Da의 말레이미드 함유 화합물로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  67. 제13항 내지 제22항 또는 제41항 내지 제50항 중 어느 한 항의 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 제56항의 하이드로겔을 보호된 티올 기를 포함하는 저분자량 스페이서 시약과 반응시켜 티올 작용기화된 하이드로겔을 생성하고, 반응하지 않은 스페이서 시약을 세척 및 여과에 의해 제거함으로써 상기 하이드로겔을 유도체화하는 단계로서, 상기 티올 기는 보호기에 연결되는 것인 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 얻은 티올 작용기화된 하이드로겔을 탈보호하고, 방출된 보호기를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계;
    (c) 링커 시약을 생물학적 활성 모이어티와 연결하여 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 생성하는 단계로서, 상기 링커는 말레이미드 모이어티를 포함하고, 생물학적 활성 모이어티는 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하는 것인 단계;
    (d) 실온 내지 4℃ 범위의 온도에서 pH 2~5 범위의 완충 수용액 중에서 상기 단계 (c)에서 얻은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 상기 단계 (a)에서 얻은 티올 작용기화된 하이드로겔과 반응시키고, 반응하지 않은 생물학적 활성 모이어티-링커 접합체를 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계로서, 상기 링커는 티올 기에 연결되고, 생물학적 활성 모이어티는 디설파이드(-S-S-) 결합을 포함하는 것인 단계;
    (e) 반응하지 않은 반응성 작용기를 100~300 Da의 말레이미드 함유 화합물로 캡핑하고, 반응하지 않은 캡핑 시약을 세척 및 여과에 의해 제거하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  68. 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항의 방법으로부터 얻을 수 있는 프로드럭.
  69. 바늘로 주사 가능한 프로드럭의 제조 방법으로서,
    (a) 제61항 내지 제67항 중 어느 한 항의 방법에 따라 마이크로입자 형태의 프로드럭을 제조하는 단계;
    (b) 상기 마이크로입자를 체질하는 단계;
    (c) 프로드럭 비드의 직경이 25~80 ㎛인 분획을 선별하는 단계;
    (d) 상기 단계 (c)의 비드 분획을 주사에 적합한 완충 수용액에 현탁시키는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  70. 제69항의 방법으로부터 얻을 수 있는 바늘로 주사 가능한 프로드럭.
  71. 내경 300 ㎛ 미만의 바늘을 통해 주사 가능한, 제69항의 방법으로 얻은 프로드럭.
  72. 제71항에 있어서, 내경 225 ㎛ 미만의 바늘을 통해 주사 가능한 프로드럭.
  73. 제71항에 있어서, 내경 175 ㎛ 미만의 바늘을 통해 주사 가능한 프로드럭.
KR1020127005277A 2009-07-31 2010-07-30 폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔 KR101770844B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167026 2009-07-31
EP09167026.5 2009-07-31
EP09172339 2009-10-06
EP09172339.5 2009-10-06
PCT/EP2010/061155 WO2011012715A1 (en) 2009-07-31 2010-07-30 Biodegradable polyethylene glycol based water-insoluble hydrogels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120090039A true KR20120090039A (ko) 2012-08-16
KR101770844B1 KR101770844B1 (ko) 2017-08-23

Family

ID=43027631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127005277A KR101770844B1 (ko) 2009-07-31 2010-07-30 폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔

Country Status (23)

Country Link
US (1) US11559482B2 (ko)
EP (2) EP2459220B1 (ko)
JP (1) JP5904941B2 (ko)
KR (1) KR101770844B1 (ko)
CN (1) CN102573913B (ko)
AU (1) AU2010277556B2 (ko)
BR (1) BR112012002280B1 (ko)
CA (1) CA2769162C (ko)
ES (1) ES2833035T3 (ko)
HK (1) HK1173082A1 (ko)
HR (1) HRP20201609T1 (ko)
HU (1) HUE052816T2 (ko)
IL (1) IL217743A (ko)
LT (1) LT2459220T (ko)
MX (1) MX343925B (ko)
MY (1) MY156872A (ko)
NZ (1) NZ597960A (ko)
PL (1) PL2459220T3 (ko)
RU (1) RU2554854C9 (ko)
SG (1) SG177761A1 (ko)
SI (1) SI2459220T1 (ko)
WO (1) WO2011012715A1 (ko)
ZA (1) ZA201200686B (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140070545A (ko) * 2011-08-12 2014-06-10 아센디스 파마 에이에스 담체-연결된 트레프로스티닐 전구약물
KR20210119051A (ko) * 2020-03-24 2021-10-05 재단법인대구경북과학기술원 무손실 세포 염색 방법 및 장치
KR20220059217A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 아주대학교산학협력단 하이브리드 하이드로겔 및 이의 생의학적 용도

Families Citing this family (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ598021A (en) * 2009-07-31 2014-05-30 Sanofi Aventis Deutschland Prodrugs comprising an insulin linker conjugate
MX2012001141A (es) 2009-07-31 2012-03-29 Sanofi Aventis Deutschland Composicion de insulina de accion prolongada.
CN102686245B (zh) 2009-10-29 2015-09-30 阿森迪斯药物股份有限公司 可生物降解水凝胶的消毒
SI2512450T1 (en) 2009-12-15 2018-05-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S A dry growth hormone composition transiently bound to a polymeric carrier
US9561285B2 (en) 2010-01-22 2017-02-07 Ascendis Pharma As Carrier-linked carbamate prodrug linkers
WO2011089215A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aromatic amine-containing drugs
WO2011089216A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Ascendis Pharma As Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
US9517257B2 (en) 2010-08-10 2016-12-13 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
CN108129554A (zh) 2010-08-10 2018-06-08 洛桑聚合联合学院 红细胞结合性治疗剂
US9850296B2 (en) 2010-08-10 2017-12-26 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Erythrocyte-binding therapeutics
EP2438930A1 (en) 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate
US10451897B2 (en) 2011-03-18 2019-10-22 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Components with multiple energization elements for biomedical devices
WO2012151051A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-08 Telik, Inc. Excipient compatibility with ezatiostat
CN103889434B (zh) * 2011-06-21 2017-02-15 Bvw控股公司 含有乳香酸的医疗装置
AU2012296955B2 (en) 2011-08-12 2016-12-15 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages
CA2843881C (en) * 2011-08-12 2020-05-26 Ascendis Pharma A/S Sustained release composition of prostacyclin
WO2013053856A1 (en) * 2011-10-12 2013-04-18 Ascendis Pharma A/S Prevention and treatment of ocular conditions
AU2012331279A1 (en) * 2011-11-03 2014-05-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Tyrosine based linkers for the releasable connection of peptides
US8857983B2 (en) 2012-01-26 2014-10-14 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Ophthalmic lens assembly having an integrated antenna structure
WO2013160340A1 (en) 2012-04-25 2013-10-31 Ascendis Pharma A/S Prodrugs of hydroxyl-comprising drugs
US20140073589A1 (en) * 2012-06-27 2014-03-13 Shire Ag Amphetamine Prodrugs
WO2014031630A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to paliperidone and use thereof
WO2014031645A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to risperidone haptens and use thereof
CN110003201A (zh) * 2012-08-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 帕潘立酮半抗原
CA2882562C (en) 2012-08-21 2019-08-27 Eric Hryhorenko Antibodies to aripiprazole and use thereof
CA2882449C (en) 2012-08-21 2018-09-04 Ronghui Lin Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays
WO2014031635A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to aripiprazole haptens and use thereof
EP2888287A4 (en) 2012-08-21 2016-04-20 Ortho Clinical Diagnostics Inc ANTIBODIES AGAINST PALIPERIDONE HAPTENES AND THEIR USE
PT3462173T (pt) 2012-08-21 2021-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos contra risperidona e utilização dos mesmos
MY177912A (en) 2012-10-11 2020-09-25 Ascendis Pharma Ophthalmology Div A/S Vegf neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions
MX2015003792A (es) * 2012-10-11 2015-07-14 Ascendis Pharma As Profarmacos de hidrogel.
JP6355636B2 (ja) * 2012-10-11 2018-07-11 アセンディス ファーマ エー／エス 関節の疾患の診断、予防及び治療
WO2014086961A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prostanoid prodrugs
US20140271885A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Intezyne Technologies, Inc. Copolymers for stable micelle formulations
US11116849B2 (en) 2013-04-22 2021-09-14 Ascendis Pharma A/S Hydrogel-linked prodrugs releasing tagged drugs
DK2988732T3 (da) * 2013-04-22 2023-06-26 Ascendis Pharma As Modificerede hydrogeler
ES2966631T3 (es) 2013-06-19 2024-04-23 Univ California Estructuras químicas para el suministro localizado de agentes terapéuticos
RU2543375C1 (ru) * 2013-07-29 2015-02-27 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения
JP6539274B2 (ja) 2013-08-12 2019-07-03 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 押出成形された即放性乱用抑止性丸剤
JP2016534984A (ja) 2013-10-01 2016-11-10 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ アフィニティークロマトグラフィーのためおよび治療薬の半減期の延長のための化合物
US20180042996A1 (en) * 2013-10-08 2018-02-15 Ascendis Pharma Osteoarthritis Division A/S Hydrogel-Linked IL-1ra Prodrug
CN103554296B (zh) * 2013-10-12 2015-09-16 天津大学 一种亚油酸改性葡聚糖及制备高分子脂质体的方法
EP3068438A1 (en) 2013-11-11 2016-09-21 Ascendis Pharma Relaxin Division A/S Relaxin prodrugs
US9675607B2 (en) * 2013-11-13 2017-06-13 Northwestern University Epimorphic regeneration and related hydrogel delivery systems
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103706233A (zh) * 2013-12-17 2014-04-09 杨亮月 一种环氧乙烷零排放处理体系及方法
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
SG11201606761RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Ecole Polytecnique Federale De Lausanne Epfl Epfl Tto Glycotargeting therapeutics
US10946079B2 (en) 2014-02-21 2021-03-16 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Glycotargeting therapeutics
US10953101B2 (en) 2014-02-21 2021-03-23 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
US10046056B2 (en) 2014-02-21 2018-08-14 École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) Glycotargeting therapeutics
CN106659796B (zh) 2014-03-14 2021-04-30 加利福尼亚大学董事会 Tco缀合物和治疗剂递送方法
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
BR112017000813B1 (pt) 2014-07-17 2021-03-16 The Regents Of The University Of California sistemas de gel microporoso, usos de uma pluralidade de partículas de microgel em uma solução aquosa e um agente de recozimento, de camadas de sequestrantes covalentemente estabilizados de partículas de microgel, e de um sequestrante covalentemente estabilizado de partículas de microgel com espaços intersticiais, bem como método para a preparação de partículas de microgel
AU2015299055C1 (en) 2014-08-06 2021-05-06 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
US9793536B2 (en) 2014-08-21 2017-10-17 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Pellet form cathode for use in a biocompatible battery
US9715130B2 (en) 2014-08-21 2017-07-25 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form separators for biocompatible energization elements for biomedical devices
US10381687B2 (en) 2014-08-21 2019-08-13 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods of forming biocompatible rechargable energization elements for biomedical devices
US9923177B2 (en) * 2014-08-21 2018-03-20 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biocompatibility of biomedical energization elements
US10361405B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes
US10361404B2 (en) 2014-08-21 2019-07-23 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Anodes for use in biocompatible energization elements
US9383593B2 (en) 2014-08-21 2016-07-05 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods to form biocompatible energization elements for biomedical devices comprising laminates and placed separators
US10627651B2 (en) 2014-08-21 2020-04-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization primary elements for biomedical devices with electroless sealing layers
US9599842B2 (en) 2014-08-21 2017-03-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Device and methods for sealing and encapsulation for biocompatible energization elements
US9941547B2 (en) 2014-08-21 2018-04-10 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Biomedical energization elements with polymer electrolytes and cavity structures
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
JP6723509B2 (ja) 2014-10-24 2020-07-15 日油株式会社 環状ベンジリデンアセタールリンカーを有する抗体―薬物複合体
PT3220892T (pt) 2014-11-21 2021-11-05 Ascendis Pharma Endocrinology Div A/S Formas de dosagem de hormona do crescimento de longa ação
EP3303365A4 (en) 2015-05-29 2019-04-24 Ascendis Pharma Inc. PRODRUGS WITH A PYROGLUTAMATE LINKER
EP3353203A2 (en) 2015-09-23 2018-08-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag Optimized variants of anti-vegf antibodies
WO2017062770A1 (en) * 2015-10-08 2017-04-13 Silverberg Noah Punctal plug and bioadhesives
US10155063B2 (en) 2015-11-12 2018-12-18 University Of Virginia Patent Foundation Methods for vas-occlusive contraception and reversal thereof
MA44056A (fr) 2015-12-17 2018-10-24 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorps anti-rispéridone et leur utilisation
CN108697640A (zh) * 2015-12-18 2018-10-23 韩捷 一种可在生理条件下降解的水凝胶
WO2017112704A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Viking Scientific, Inc. Hydrogel prodrug for treatment
WO2017142879A1 (en) 2016-02-16 2017-08-24 The Regents Of The University Of California Methods for immune system modulation with microporous annealed particle gels
US10345620B2 (en) 2016-02-18 2019-07-09 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods and apparatus to form biocompatible energization elements incorporating fuel cells for biomedical devices
MY196308A (en) 2016-03-01 2023-03-24 Ascendis Pharma Bone Diseases As PTH Prodrugs
US10842743B2 (en) 2016-04-08 2020-11-24 The Regents Of The University Of California Modified hyaluronic acid hydrogels and proteins for the time-controlled release of biologic agents
CN105963792B (zh) * 2016-04-29 2019-03-22 深圳迈普再生医学科技有限公司 医用水凝胶组合物，医用水凝胶及其制备方法与应用
WO2018011266A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Ascendis Pharma A/S Conjugation method for carrier-linked prodrugs
CN117257922A (zh) 2016-09-29 2023-12-22 阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司 具有低峰-谷比的pth化合物
HUE062117T2 (hu) 2016-09-29 2023-09-28 Ascendis Pharma Growth Disorders As Kombinációs terápia szabályozott felszabadulású CNP agonistákkal
RS64440B1 (sr) 2016-09-29 2023-09-29 Ascendis Pharma Bone Diseases As Režim doziranja za pth jedinjenje sa kontrolisanim oslobađanjem
CA3037444A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Incremental dose finding in controlled-release pth compounds
CN110446508A (zh) 2016-12-29 2019-11-12 泰普治疗公司 用于治疗医疗植入物部位的方法和系统
FI3592392T3 (fi) 2017-03-10 2023-11-09 Univ Louisville Res Found Inc Fasl-muunneltuja biomateriaaleja, joilla on immunomodulatorista toimintaa
JP7216006B2 (ja) 2017-03-22 2023-01-31 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒドロゲル架橋ヒアルロン酸プロドラッグ組成物及び方法
JOP20190245A1 (ar) 2017-04-20 2019-10-15 Novartis Ag أنظمة توصيل إطلاق مستدام تتضمن روابط بلا أثر لنقطة الربط
CN108864258A (zh) * 2017-05-12 2018-11-23 北京康明海慧生物科技有限公司 具有抑制肿瘤功能的peg化多肽及其制备方法与应用
WO2018232176A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 The University Of Chicago Compositions and methods for inducing immune tolerance
CN107583104B (zh) * 2017-10-31 2020-12-01 无锡中科光远生物材料有限公司 一种可注射的用于脊柱修复的凝胶材料
US20200345857A1 (en) * 2017-11-02 2020-11-05 Tarsius Pharma Ltd. Phosphorylcholine-tuftsin conjugate for treating ocular inflammation
CN107880288A (zh) * 2017-11-29 2018-04-06 桂林华诺威生物科技有限公司 一种透明质酸钠凝胶的制备方法
CN108096630B (zh) * 2018-01-29 2020-09-04 暨南大学 一种载淫羊藿苷和去铁胺的聚乳酸基骨组织支架及制备方法和应用
WO2019185705A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Ascendis Pharma A/S Il-2 conjugates
FR3079421A1 (fr) * 2018-03-28 2019-10-04 Edix Sa Presentations injectables, seringues et compositions a liberation prolongee et/ou controlee de lanreotide
CN110865130B (zh) * 2018-08-27 2023-08-22 北京海晶生物医药科技有限公司 一种盐酸奥洛他定及其有关物质的检测方法
MX2021003186A (es) 2018-09-26 2021-07-16 Ascendis Pharma As Nuevos conjugados de hidrogel.
TW202027794A (zh) 2018-10-03 2020-08-01 瑞士商諾華公司 血管生成素樣３多肽之持續遞送
CN111077235B (zh) * 2018-10-19 2023-09-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种测定2-[(2-甲基-5-溴苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩杂质的方法
BR112021011592A2 (pt) * 2019-01-04 2021-10-26 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Conjugados de agonistas de receptor de reconhecimento de padrão
SG11202105833WA (en) 2019-01-04 2021-07-29 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Minimization of systemic inflammation
US20220054477A1 (en) 2019-01-04 2022-02-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Induction of sustained local inflammation
SG11202104966XA (en) * 2019-01-04 2021-06-29 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Sustained local drug levels for innate immune agonists
US11471497B1 (en) 2019-03-13 2022-10-18 David Gordon Bermudes Copper chelation therapeutics
AU2020288650A1 (en) * 2019-06-07 2021-12-09 Likarda, LLC Tunable degradation in hydrogel microparticles
WO2020254613A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pk properties
EP3986472A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Ascendis Pharma A/S Conjugates of heteroaromatic nitrogen-comprising compounds
WO2020254607A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pd properties
WO2020254602A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma A/S Conjugates of an electron-donating nitrogen or tertiary amine comprising compounds
WO2020254617A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-ctla4 compounds with localized pk properties
AU2020295721A1 (en) 2019-06-21 2021-12-23 Ascendis Pharma A/S Conjugates of π-electron-pair-donating heteroaromatic nitrogen-comprising compounds
AU2020295725A1 (en) 2019-06-21 2021-12-02 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Anti-CTLA4 conjugates
EP3986478A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2020254612A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Ascendis Pharma Oncology Division A/S Controlled-release tyrosine kinase inhibitor compounds with localized pd properties
CA3144333A1 (en) * 2019-06-26 2020-12-30 Biorchestra Co., Ltd. Micellar nanoparticles and uses thereof
CN114466869B (zh) * 2019-07-03 2024-03-19 莫莉·桑德拉·萧伊凯特 水凝胶组合物及其用途
CN112168820B (zh) * 2019-07-05 2023-09-29 中国科学院生物物理研究所 SRCAP ATPase抑制剂在结直肠癌治疗中的应用
AU2020340441A1 (en) * 2019-08-29 2022-03-24 Paul Douglas Godfrin Hydrogels as oral delivery dosage forms, methods of making and using same
CN114846096A (zh) * 2019-11-19 2022-08-02 路博润先进材料公司 与双缩二胍成盐的聚氨酯组合物
US20230110994A1 (en) 2020-01-03 2023-04-13 Ascendis Pharma A/S Conjugates undergoing intramolecular rearrangements
CN111138293B (zh) * 2020-01-10 2023-07-07 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种用微通道反应器合成富马酸伊布利特中间体的方法
DK3861985T3 (da) 2020-02-06 2023-07-24 Ocular Therapeutix Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af øjensygdomme
BR112022018815A2 (pt) 2020-03-25 2022-11-29 Ocular Therapeutix Inc Implante ocular contendo um inibidor de tirosina cinase
EP4146281A1 (en) 2020-05-04 2023-03-15 Ascendis Pharma A/S Hydrogel irradiation
CN113694261B (zh) * 2020-05-21 2022-09-09 江苏百赛飞生物科技有限公司 一种抗菌复合涂层及其制备方法和制品
WO2021243309A1 (en) * 2020-05-28 2021-12-02 Sollievo Pharmaceuticals, Inc Parenteral delivery of avizafone
AU2021286177A1 (en) 2020-06-03 2022-12-01 Ascendis Pharma Oncology Division A/S IL-2 sequences and uses thereof
US11739166B2 (en) 2020-07-02 2023-08-29 Davol Inc. Reactive polysaccharide-based hemostatic agent
EP4192508A1 (en) 2020-08-05 2023-06-14 Ascendis Pharma A/S Conjugates comprising reversible linkers and uses thereof
BR112023003476A2 (pt) 2020-08-28 2023-04-11 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Proteínas il-2 glicosiladas e usos das mesmas
JP2023543265A (ja) 2020-09-28 2023-10-13 アセンディス ファーマ ボーン ディジージズ エー／エス 副甲状腺機能低下症を有する患者の身体的及び精神的ウェルビーイングの改善
CN112316156B (zh) * 2020-10-27 2022-03-15 四川大学 具抗氧化和抗菌性的胶原蛋白修复膜、其制备方法及应用
BR112023018802A2 (pt) 2021-04-01 2023-10-31 Ascendis Pharma As Uso de hormônio de crescimento de ação prolongada para o tratamento de doenças induzidas por inflamação
CN113304139B (zh) * 2021-06-30 2022-04-29 贵州医科大学 Viniferifuran在制备黄嘌呤氧化酶抑制药物中的应用
CN113398145B (zh) * 2021-07-02 2022-10-14 合肥康诺生物制药有限公司 含nad与氨氯地平的药物组合物及其用途
CN113461979A (zh) * 2021-07-19 2021-10-01 吉林大学 一种通过血红蛋白催化交联的仿贻贝类水凝胶的制备方法
IL313041A (en) 2021-12-13 2024-07-01 Ascendis Pharma Oncology Div A/S Cancer treatments with TLR7/8 agonists
CN114469926B (zh) * 2022-01-28 2023-06-27 吉林省健维天然生物科技有限公司 二氢槲皮素的新用途及二氢槲皮素水凝胶的制备方法
CN115109275B (zh) * 2022-08-29 2022-11-01 杭州艾名医学科技有限公司 一种动态交联可降解水凝胶、制备方法及应用
CN115444840B (zh) * 2022-09-15 2023-08-25 四川大学 一种前药、两性离子水凝胶及其制备方法、应用
CN115322397B (zh) * 2022-09-23 2024-04-30 福州大学 一种预防术后腹腔粘连的两性离子水凝胶及其制备方法
CN115537017B (zh) * 2022-09-27 2023-09-01 四川大学 一种水凝胶及其制备方法和应用
WO2024094673A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Ascendis Pharma Bone Diseases A/S Pth treatment regimen comprising two pth compounds
WO2024118480A1 (en) * 2022-11-28 2024-06-06 Epiphany Biosciences Use of antiviral agents, composition of matter, combination preparations/agents to treat chronic diseases associated with epstein-barr virus and other human herpes viruses

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100266912B1 (ko) 1992-02-28 2000-12-01 파라비 레이 조직접촉물질이며 방출조절운반체인 광중합성 생분해성 하이드로겔
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
UA72189C2 (uk) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
US6348558B1 (en) 1999-12-10 2002-02-19 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable polymers and hydrogels made therefrom
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
US20050260259A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
EP1494757A2 (en) 2002-04-04 2005-01-12 Enzon, Inc. Polymeric acyl derivatives of indoles
ATE531447T1 (de) * 2003-01-17 2011-11-15 Cornell Res Foundation Inc Injizierbare hydrogel-microsphären aus wässrigem zwei-phasen-system
WO2004089280A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Reversible pegylated drugs
KR101128320B1 (ko) 2003-05-23 2012-04-12 넥타르 테라퓨틱스 아미도카르보네이트 연결기를 갖는 ｐｅｇ 유도체
CA2786794C (en) * 2004-03-23 2017-09-12 Complex Biosystems Gmbh Aromatic polymeric cascade prodrug linker reagent
US7968085B2 (en) * 2004-07-05 2011-06-28 Ascendis Pharma A/S Hydrogel formulations
DE102004051715A1 (de) 2004-10-23 2005-06-30 Clariant Gmbh Flüssigwaschmittel enthaltend Farbfixiermittel
KR100665672B1 (ko) * 2005-04-13 2007-01-09 성균관대학교산학협력단 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔
GB2427360A (en) 2005-06-22 2006-12-27 Complex Biosystems Gmbh Aliphatic prodrug linker
CA2636957A1 (en) * 2006-01-12 2007-07-19 Histogenics Corporation Method for repair and reconstruction of ruptured ligaments or tendons and for treatment of ligament and tendon injuries
CA2662978A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Hindered ester-based biodegradable linkers for oligonucleotide delivery
GB0619175D0 (en) * 2006-09-29 2006-11-08 Univ Nottingham Polymer
EP2099845B1 (en) 2006-11-27 2020-12-23 Actamax Surgical Materials LLC Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
WO2008097581A1 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Incept, Llc Polymerization with precipitation of proteins for elution in physiological solution
US20080220047A1 (en) * 2007-03-05 2008-09-11 Sawhney Amarpreet S Low-swelling biocompatible hydrogels
BRPI0810530B8 (pt) 2007-04-13 2021-06-22 Kuros Biosurgery Ag composição, uso da mesma, biomaterial sintético, seu método de fabricação e kit para formar o mesmo
JP5588354B2 (ja) 2008-02-01 2014-09-10 アセンディス ファーマ エー／エス 自己切断可能なリンカーを含むプロドラッグ
EP3000462A1 (en) * 2008-04-28 2016-03-30 Zogenix, Inc. Novel formulations for treatment of migraine
CN102686245B (zh) * 2009-10-29 2015-09-30 阿森迪斯药物股份有限公司 可生物降解水凝胶的消毒
EP2438930A1 (en) * 2010-09-17 2012-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Prodrugs comprising an exendin linker conjugate

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20140070545A (ko) * 2011-08-12 2014-06-10 아센디스 파마 에이에스 담체-연결된 트레프로스티닐 전구약물
KR20210119051A (ko) * 2020-03-24 2021-10-05 재단법인대구경북과학기술원 무손실 세포 염색 방법 및 장치
KR20220059217A (ko) * 2020-11-02 2022-05-10 아주대학교산학협력단 하이브리드 하이드로겔 및 이의 생의학적 용도

Also Published As

Publication number Publication date
JP5904941B2 (ja) 2016-04-20
PL2459220T3 (pl) 2021-03-08
ES2833035T3 (es) 2021-06-14
RU2012107137A (ru) 2013-09-10
JP2013500950A (ja) 2013-01-10
IL217743A0 (en) 2012-03-29
SG177761A1 (en) 2012-03-29
RU2554854C2 (ru) 2015-06-27
IL217743A (en) 2017-01-31
RU2554854C9 (ru) 2017-02-03
EP2459220A1 (en) 2012-06-06
US20120156259A1 (en) 2012-06-21
EP2459220B1 (en) 2020-09-09
MX2012001061A (es) 2012-03-26
SI2459220T1 (sl) 2020-12-31
MX343925B (es) 2016-11-29
CN102573913A (zh) 2012-07-11
LT2459220T (lt) 2020-12-28
ZA201200686B (en) 2012-10-31
AU2010277556A1 (en) 2012-02-02
WO2011012715A1 (en) 2011-02-03
AU2010277556B2 (en) 2014-10-09
EP3782649A1 (en) 2021-02-24
KR101770844B1 (ko) 2017-08-23
MY156872A (en) 2016-04-15
BR112012002280B1 (pt) 2020-04-07
CA2769162C (en) 2017-12-05
US11559482B2 (en) 2023-01-24
CN102573913B (zh) 2014-06-18
HUE052816T2 (hu) 2021-05-28
HRP20201609T1 (hr) 2021-01-08
CA2769162A1 (en) 2011-02-03
NZ597960A (en) 2013-07-26
BR112012002280A2 (pt) 2016-06-14
HK1173082A1 (en) 2013-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120090039A (ko) 폴리에틸렌 글리콜 기반의 생분해성 수불용성 하이드로겔
JP7152408B2 (ja) 遊離可能コンジュゲート
CA2843503C (en) Polymeric hyperbranched carrier-linked prodrugs
AU2012296949B2 (en) High-loading water-soluble carrier-linked prodrugs
AU2014257745B2 (en) Hydrogel-linked prodrugs releasing modified drugs
EP2525830B1 (en) Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs
CA2843504A1 (en) Protein carrier-linked prodrugs
US20230123784A1 (en) Biodegradable Polyethylene Glycol Based Water-Insoluble Hydrogels

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant