RU2543375C1 - Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения - Google Patents
Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2543375C1 RU2543375C1 RU2013135609/04A RU2013135609A RU2543375C1 RU 2543375 C1 RU2543375 C1 RU 2543375C1 RU 2013135609/04 A RU2013135609/04 A RU 2013135609/04A RU 2013135609 A RU2013135609 A RU 2013135609A RU 2543375 C1 RU2543375 C1 RU 2543375C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyluracil
- hydroxy
- aminosalicylic acid
- complex compound
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле
Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием. Изобретение также относится к способу получения указанного комплексного соединения. Способ заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в эквимолярных количествах в водной среде при комнатной температуре в течение 24 часов,c последующем удалении воды из реакционной смеси с получением продукта. Технический результат: расширение арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к комплексным соединениям производного метилурацила с органической кислотой, конкретно комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:
проявляющему противовоспалительную активность. Данное комплексное соединение может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием
Известно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.]. Данное соединение обладает низкой токсичностью и более высокой антигипоксической активностью по сравнению с 6-метилурацилом и янтарной кислотой. Недостатком рассматриваемого соединения является то, что противовоспалительное действие 6-метилурацила выражено слабее, чем у его производного - 5-гидрокси-6-метилурацила.
Известно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [патент RU 2475482, кл. C07D 239/60, А61Р 43/00, опубл. 20.02.2013 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью на моделях острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что 5-гидрокси-6-метилурацил смешивают с сукцинатом натрия в соотношении 1:10, а значительный избыток сукцината натрия может вызвать аллергические реакции.
Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, при этом в качестве производного метилурацила используют 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - фумаровую кислоту [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, A61K 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Комплексное соединение имеет формулу:
Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой в среде растворителя при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта. В качестве растворителя используют этиловый спирт. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако противовоспалительное действие комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не изучено.
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.
Поставленная задача решается получением комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой, где в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, а органической кислоты - 5-аминосалициловая кислота формулы:
Способ получения комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, при этом в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - 5-аминосалициловую кислоту, а растворителя - воду, взаимодействие проводят при комнатной температуре в течение 24 часов.
Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает противовоспалительным действием, которое связывают с его способностью подавлять активность протеолитических ферментов, 5-аминосалициловая кислота, являясь ингибитором синтеза простагландинов, также обладает противовоспалительной активностью.
Острая токсичность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой была изучена на 12 мышах массой 16-18 г. Комплексное соединение растворяли в ТВИН-85 и дистиллированной воде, вводили перорально в двух дозах: 5000 мг/кг и 8000 мг/кг. В течение первых суток животные в обеих группах были живы без видимых признаков проявления токсического действия комплекса. На основании полученных данных по классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой относится к IV классу малоопасных соединений.
Противовоспалительную активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой изучали на модели острого воспаления, вызванного введением под апоневроз стопы мышей 1% раствора каррагенина. Опыты проводили на 48 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой вводили перорально в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг за 1 час до и через 1 и 2 часа после воспроизведения воспаления. В качестве препаратов сравнения были использованы исходные соединения: 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, которые вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. После достижения «пикового» момента развития отека животных усыпляли эфирным наркозом. Лапки отрезали в районе голеностопного сустава и взвешивали. О противовоспалительной активности судили по выраженности отека опытной лапки по сравнению со здоровой лапкой и по угнетению воспаления относительно контроля без лечения (табл.).
| Таблица | |||
| Влияние соединений на острый отек лапок мышей, вызванный 1% раствором каррагенина (N=8) | |||
| Соединение | Доза, мг/кг | Выраженность отека, % | Угнетение воспаления, % |
| Комплексное соединение(5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота =1:1) | 50 | 56,6±4,1* | 26,4 |
| Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил: 5- | 100 | 49,1±2,2 | 36,2 |
| аминосалициловая кислота =1:1) | |||
| Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота =1:2) | 50 | 55,7±3,1 | 23,0 |
| 5-Гидрокси-6-метилурацил | 50 | 66,7±3,0 | 13,3 |
| 5-Аминосалициловая кислота | 50 | 61,5±6,6 | 20,0 |
| Контроль | - | 76,9±4,5 | - |
| Примечание: N - количество животных в группе. | |||
| * - Достоверно по отношению к контролю при P<0,01, где P - уровень значимости | |||
Исследование показало, что в группах животных, которым вводили комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг, процент выраженности отека был соответственно в 1,4 и в 1,6 раза меньше, чем у группы контроля. Заявленное комплексное соединение в дозе 50 мг/кг угнетало воспаление на 26,4%, а в дозе 100 мг/кг - на 36,2%. Препараты сравнения (5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота) уменьшали выраженность отека соответственно в 1,2 и 1,3 раза по сравнению с контролем. Процент угнетения воспаления в этих группах составил 13,3% и 20,0%, соответственно.
Таким образом, на модели каррагенинового воспаления комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг проявило противовоспалительную активность (P<0,01) по сравнению с исходными соединениями.
Как следует из таблицы, 5-аминосалициловая кислота проявила более высокую тенденцию к угнетению воспаления, чем 5-гидрокси-6-метилурацил, поэтому была исследована противовоспалительная активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота равно 1:2 (табл.). Из таблицы видно, что проценты выраженности отека и угнетения воспаления оказались на уровне комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота равно 1:1.
Сущность технического решения поясняется следующим примером.
Пример 1.
К раствору 2,0 г (0,013 моль) 5-аминосалициловой кислоты в 200 мл воды прибавили 1,8 г (0,013 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания и получали с количественным выходом комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой.
ИК-спектр, (ν, см-1): 646, 790, 1070(=N-), 1090, 1228, 1276, 1318 (ν CN), 1378 (δs СН3), 1426, 1462 (СН2, СН3), 1600, 1650, 1690, 1710 (C=O, =N-C=O), 2536, 2854, 2938 (ν CH), 2950, 3082, 3560 (ОН).
13C ЯМР-спектр, (δ, м.д.): 18.22 (СН3), 153.04, 164.22 (C=O), 171.83 (COOH), 156.93 (C-OH), 131.31 (C-NH2).
Оптимальным условием процесса получения комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой является комнатная температура и продолжительность взаимодействия 24 часа. Температуры выше и ниже комнатной требуют дополнительных энергетических затрат на нагревание и охлаждение реакционной смеси, соответственно. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 24 часов недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 24 часов нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.
Наиболее оптимальным мольным соотношением компонентов в комплексном соединении является мольное соотношение 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота, равное 1:1. Комплексные соединения иного состава (табл.) обладают такими же противовоспалительными свойствами, однако для их получения расходуется большее количество реагентов.
Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемое комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:
обладает более высокой противовоспалительной активностью, чем исходные 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, низкой токсичностью и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.
Claims (2)
1. Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, отличающееся тем, что в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, а органической кислоты - 5-аминосалициловая кислота формулы:
2. Способ получения комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, отличающийся тем, что в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - 5-аминосалициловую кислоту, а растворителя - воду, взаимодействие проводят при комнатной температуре в течение 24 часов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135609/04A RU2543375C1 (ru) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135609/04A RU2543375C1 (ru) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013135609A RU2013135609A (ru) | 2015-02-10 |
| RU2543375C1 true RU2543375C1 (ru) | 2015-02-27 |
Family
ID=53281510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135609/04A RU2543375C1 (ru) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2543375C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818489C1 (ru) * | 2023-05-31 | 2024-05-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский университет науки и технологий" | Комплексное соединение 5-аминосалициловой кислоты с окисленным пектином, проявляющее противоязвенную активность, и способ его получения |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2612517C1 (ru) * | 2016-04-12 | 2017-03-09 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259357C2 (ru) * | 2003-07-21 | 2005-08-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения |
| RU2330025C2 (ru) * | 2006-05-10 | 2008-07-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
| RU2475482C1 (ru) * | 2012-01-13 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения |
| RU2012107137A (ru) * | 2009-07-31 | 2013-09-10 | Асцендис Фарма Ас | Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля |
-
2013
- 2013-07-29 RU RU2013135609/04A patent/RU2543375C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2259357C2 (ru) * | 2003-07-21 | 2005-08-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения |
| RU2330025C2 (ru) * | 2006-05-10 | 2008-07-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
| RU2012107137A (ru) * | 2009-07-31 | 2013-09-10 | Асцендис Фарма Ас | Биоразлагаемые нерастворимые в воде гидрогели на основе полиэтиленгликоля |
| RU2475482C1 (ru) * | 2012-01-13 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2818489C1 (ru) * | 2023-05-31 | 2024-05-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уфимский университет науки и технологий" | Комплексное соединение 5-аминосалициловой кислоты с окисленным пектином, проявляющее противоязвенную активность, и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013135609A (ru) | 2015-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2013324C (fr) | Pteridin-4 (3h)-ones, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| FR2489319A1 (fr) | Derives de l'acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant | |
| RU2413715C2 (ru) | Способ получения замещенных тетрафторбензиланилиновых соединений и их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0507672A1 (fr) | Dérivés de N-cyclohexyl benzamides, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique | |
| RU2330025C2 (ru) | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения | |
| RU2543375C1 (ru) | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения | |
| WO2014138460A1 (en) | 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors | |
| CA2112866C (fr) | Nouveaux derives 2-cyano 3-hydroxy propenamides, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| RU2533423C1 (ru) | Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения | |
| US2212831A (en) | Manufacture of stable derivative of adrenaline | |
| SU433680A3 (ru) | ||
| AU2014291683B2 (en) | Indole-3-carbinol derivatives | |
| CN109053798B (zh) | 一种大黄酸酯衍生物及其制备方法与应用 | |
| AU2018374838A1 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
| RU2785780C1 (ru) | Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| RU2798431C1 (ru) | 4-метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| US3887578A (en) | 1-Amino-pyrazolic derivatives | |
| RU2784447C2 (ru) | Фуран-2-илметил-2-(2-(дифенилметилен)гидразинил)-5,5-диметил-4-оксогекс-2-еноат, обладающий анальгетической и противовоспалительной активностью | |
| RU2448089C1 (ru) | 4-МЕТИЛАНИЛИД-N-н-ПРОПИЛПИРРОЛИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ БОРАТ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИГЕЛЬМИНТНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| RU2785781C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| EP0220112A2 (fr) | Dérivés aromatiques substitués par un groupement (oméga-amino) alcanol à activité antimicrobienne, leur préparation et les compositions les contenant | |
| RU2717242C2 (ru) | Трис{ [1-(6-метилбензо[d]тиазол-2-ил)амино-1,4-диоксо-4-(п-толил)бут-2-ен-2-ил]окси} железо, обладающее противовоспалительным действием | |
| RU2563258C1 (ru) | Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением и способ его получения | |
| RU2435767C1 (ru) | (е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170730 |