RU2259357C2 - Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения - Google Patents
Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2259357C2 RU2259357C2 RU2003122994/04A RU2003122994A RU2259357C2 RU 2259357 C2 RU2259357 C2 RU 2259357C2 RU 2003122994/04 A RU2003122994/04 A RU 2003122994/04A RU 2003122994 A RU2003122994 A RU 2003122994A RU 2259357 C2 RU2259357 C2 RU 2259357C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinic acid
- methyluracil
- compound
- complex compound
- antihypoxic activity
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому комплексному соединению 6-метилурацила с янтарной кислотой формулы
которое может быть использовано в медицине в качестве препарата, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды - гипоксии. Новое комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой получено с 80%-ным выходом путем смешения янтарной кислоты и 6-метилурацила в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением и фильтрацией выпавших кристаллов. 2 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 6-метилурацила с янтарной кислотой (6-метилурацил сукцинат), формулы:
проявляющему антигипоксическую активность.
Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Наиболее близкими аналогами по химической структуре являются янтарная кислота и мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат)
Известно, что янтарная кислота из-за низкой проницаемости через биологические мембраны, оказывает умеренное антигипоксическое действие, которое недостаточно в условиях гипоксии [1].
Мексидол сочетает антиоксидантные свойства с антигипоксической активностью янтарной кислоты, за счет отщепления молекулы сукцината после проникновения в клетку [2].
Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов, обладающих более высокой антигипоксической активностью, чем янтарная кислота и мексидол, с низкой токсичностью и способностью повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды - гипоксии.
В заявленном техническом решении синтезировано новое комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой (1), проявляющее антигипоксическую активность.
Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой получают путем смешения эквимолярных количеств 6-метилурацила и янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. Выход целевого продукта составляет 80%. Антигипоксическая активность и острая токсичность соединения (I) изучены в отделе токсикологии Уфимского научно-исследовательского института медицины труда и экологии человека Минздрава Российской Федерации.
Токсичность соединения (I) при однократном введении в желудок в дозе 4000, 5000, 6000 мг/кг определена на мышах-самцах массой 20±2 г. Соединение (I) в интервале доз от 4000 до 6000 мг/кг не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения.
В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 соединение (I) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [3].
При внутрибрюшинном введении мышам соединения (I) доза 1225 мг/кг вызывает 50% гибель животных. По классификации токсичности веществ соединение (I) практически нетоксично [4].
Антигипоксическая активность соединения (I) исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК).
Модель (ОГеГ) создавали путем подкожного введения 4%-ного водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение (I) вводили опытным мышам в течение 5 дней в брюшную полость в виде 0,25%-ных водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг. Последнее введение препарата проводили за 1 ч до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили растворитель в аналогичном объеме.
| Таблица 1. Продолжительность жизни мышей при острой гипоксии |
||||
| Препарат (группа животных) n=8 | Продолжительность жизни животных | |||
| ОгеГ | ОгсГК | |||
| в мин. | в % | в мин. | в % | |
| Контроль | 15,4±0,9 | 100 | 16,4±1,0 | 100 |
| Соединение (I) |
 |
 |
 |
 |
| Янтарная кислота |
 |
 |
 |
 |
| Мексидол |
 |
 |
 |
 |
| Примечание:* - различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем; - в числителе эффект от введения 50 мг/кг; - в знаменателе эффект от введения 100 мг/кг. |
||||
Модель ОгсГК создавали путем помещения белых мышей в герметически закрывающуюся емкость объемом 250 см3. Соединение (I) вводили опытным мышам, аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество растворителя и через 1 час после последнего введения животных помещали в герметически закрывающиеся емкости, продолжительность жизни мышей фиксировали с помощью секундомера.
В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОГеГ и ОГсГК использовали янтарную кислоту и известный антигипоксант мексидол, которые применяли по схеме, аналогичной соединению (I) [5-8].
Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различия между ними проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в табл. 1.
Соединение (I) достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 мг/кг и 100 мг/кг на моделях гипоксии.- ОГеГ в 2 раза и ОГсГК в 2,5 раза по сравнению с контролем, что свидетельствует о высокой антигипоксической активности соединения (I). В то же время эффективность референтных препаратов: янтарной кислоты и мексидола по абсолютным значениям с учетом используемых доз и моделей гипоксии была менее выраженной. Так янтарная кислота увеличивает продолжительность жизни мышей при гипоксии ОГеГ по сравнению с контролем всего в 1,15 раза, а мексидол в 1,3 раза.
Таким образом, соединение (I) обладает более высокой антигипоксической активностью по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью.
Сущность технического решения поясняется следующими примерами:
Пример 1. Синтез соединения (I).
Перемешивали 6,3 г (0,05 моль) 6-метилурацила и 6,0 г (0,05 моль) янтарной кислоты в 100 мл ДМФА при комнатной температуре, затем реакционную смесь нагревали на водяной бане до 60°С и перемешивали до полного растворения 6-метилурацила, охлаждали, выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали 2×10 мл ацетона, остатки растворителя отгоняли в вакууме и получали 9,8 г (80%) комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой (I) в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 166-170°С. ИК спектр, (ν см-1): 1648, 1660, 1672 (С=O, =N-C=O); 1504, 1520, 1552, 1640 (νa C=O); 1352-1448 (vs C=O). УФ спектр, (C2H5OH): λmax 1=208,15; λmin=233,53; λmax 2=264,15. Найдено, %: С 45,00; Н 5,30; N 12,00. C9H12N2O6.
Вычислено, %: С 44,27; Н 4,95; N 11,47.
Пример 2. Изучение токсичности соединения (I).
а) Острую токсичность соединения (I) исследовали на беспородных белых мышах массой 20±2 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (I) в дозах 4000, 5000, 6000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных при вышеприведенных дозах свидетельствует о малой токсичности соединения (I) в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для янтарной кислоты составила 4800 мг/кг, а для мексидола 1800 мг/кг [7].
б) Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении соединения (I) в дозах 1000 мг/кг, 1500 мг/кг, 2000 мг/кг изучали на мышах массой 20±2. Г. Статистическая группа состояла из 8 животных. Влияние соединения (I) учитывали в течение 14 суток после введения, оценивали по смертельному эффекту и данные обрабатывали с использованием пробитанализа. В результате исследования определена доза 1250 мг/кг соединения (I), которая вызывает 50% гибель у мышей. У референтных препаратов:янтарной кислоты и мексидола доза, вызывающая 50% гибель мышей находится соответственно на уровне 870 мг/кг и 430 мг/кг [7].
Пример 3. Изучение антигипоксической активности соединения (I) на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ).
Для изучения антигипоксической активности взяты мыши с массой 20±2 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (I) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до отравления нитритом натрия, который вводили подкожно в виде 4% водного раствора в дозе 400 мг/кг. Контрольным животным вводили 0,25% водно-твиновый раствор. Антигипоксическую активность соединения (I) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.1).
Пример 4. Изучение антигипоксической активности на модели острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК).
Для изучения антигипоксической активности взяты мыши с массой 20±2 г. Группе из 8 животных в течение 5 дней вводили в брюшную полость соединение (I) в виде 0,25% водно-твиновых растворов в дозах 50 и 100 мг/кг, последнее введение проводили за 1 ч до помещения животных в герметически закрывающуюся емкость. Антигипоксическую активность соединения (I) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.1).
Таким образом, соединение (I) обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно.
Литература
1. Антигипоксанты./Под. Ред. Л.Д.Лукьяновой.// Итоги науки и техники. Серия - Фармакология. Химиотерапевтические средства. М.: 1991. Т. 27. - 196с.
2. Лукьянова Л.Д., Романова В.Е. Особенности антигипоксического действия мексидола, связанные с его специфическим действием на энергетический обмен.// Химико-фармацевтический журнал. - 1990. - №8. - С.9-11.
3. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М., 1976.
4. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М.: Медицина. 1977. 240 с.
5. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии.// Вестник РАМН. - 2000. - №9. - С.3-12.
6. Воронина Т.Д.. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов.// Вестник РАМН. - 2000. №9.- С.27-34.
7. Котляров А.А, и др. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентала/ Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №2. - С.27-30.
8. Смирнов Л.Д. и др. Лекарственные препараты на основе синтетических антиоксидантов: фармакология, химия, технология.// Российский технологический журнал химического общества им. Д.И.Менделеева. - 1998.- №6. C.114-119.
Claims (3)
1. Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой формулы
проявляющее антигипоксическую активность.
2. Способ получения комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой по п.1, заключающийся в том, что 6-метилурацил подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 60-80°С, охлаждением и выделением продукта.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ДМФА.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003122994/04A RU2259357C2 (ru) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2003122994/04A RU2259357C2 (ru) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003122994A RU2003122994A (ru) | 2005-02-27 |
| RU2259357C2 true RU2259357C2 (ru) | 2005-08-27 |
Family
ID=35285847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003122994/04A RU2259357C2 (ru) | 2003-07-21 | 2003-07-21 | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2259357C2 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475482C1 (ru) * | 2012-01-13 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения |
| RU2533423C1 (ru) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения |
| RU2543375C1 (ru) * | 2013-07-29 | 2015-02-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения |
| RU2563258C1 (ru) * | 2014-04-16 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением и способ его получения |
| RU2643605C1 (ru) * | 2017-05-23 | 2018-02-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство, обладающее эндотелиопротекторной активностью |
-
2003
- 2003-07-21 RU RU2003122994/04A patent/RU2259357C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2475482C1 (ru) * | 2012-01-13 | 2013-02-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения |
| RU2533423C1 (ru) * | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения |
| RU2543375C1 (ru) * | 2013-07-29 | 2015-02-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой и способ его получения |
| RU2563258C1 (ru) * | 2014-04-16 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный университет" | Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением и способ его получения |
| RU2643605C1 (ru) * | 2017-05-23 | 2018-02-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Средство, обладающее эндотелиопротекторной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2003122994A (ru) | 2005-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103221414B (zh) | 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途 | |
| Alonso et al. | Multicomponent click synthesis of potentially biologically active triazoles catalysed by copper nanoparticles on activated carbon in water | |
| DE2043532A1 (de) | Chinoxalin Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| RU2330025C2 (ru) | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения | |
| RU2259357C2 (ru) | Комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность и способ его получения | |
| RU2612517C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения | |
| RU2475482C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения | |
| RU2533423C1 (ru) | Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения | |
| IL28164A (en) | Substituted ammonium basic addition salts of ribonucleic acid and their preparation | |
| DE1811518B2 (de) | Daunorubicinderivale, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2139516C3 (de) | 3,4-Dihydroxybenzylalkoholderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| RU2084449C1 (ru) | 1-бензил-2-оксотриптамин гидрохлорид и его производные, обладающие гепатозащитной активностью | |
| Rosenheim | The pressor principles of placental extracts | |
| SU795471A3 (ru) | Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй | |
| RU2631238C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения | |
| RU2634731C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения | |
| RU2751632C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения | |
| US9682997B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
| RU2476424C1 (ru) | N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью | |
| US2419230A (en) | Therapeutic compositions and method of preparing same | |
| DE2917890C2 (ru) | ||
| RU2281939C1 (ru) | Соль бис(оксиметил)фосфиновой кислоты с гидразидом изоникотиновой кислоты (тубофен), обладающая противотуберкулезным действием, и способ ее получения | |
| RU2135476C1 (ru) | Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция | |
| RU2793550C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| RU2818489C1 (ru) | Комплексное соединение 5-аминосалициловой кислоты с окисленным пектином, проявляющее противоязвенную активность, и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120722 |