SU795471A3 - Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй - Google Patents

Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй Download PDF

Info

Publication number
SU795471A3
SU795471A3 SU772462806A SU2462806A SU795471A3 SU 795471 A3 SU795471 A3 SU 795471A3 SU 772462806 A SU772462806 A SU 772462806A SU 2462806 A SU2462806 A SU 2462806A SU 795471 A3 SU795471 A3 SU 795471A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
SU772462806A
Other languages
English (en)
Inventor
Ройс Расмуссен Крис
Original Assignee
Макнейл Лабораториз Инкорпорейтед(Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Макнейл Лабораториз Инкорпорейтед(Фирма) filed Critical Макнейл Лабораториз Инкорпорейтед(Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU795471A3 publication Critical patent/SU795471A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных гуаниди на, обладающих биологической активностью и которые могут найти применение в медицине. В патентной литературе описаны производные х уанидина, в которых ге . тероциклическое  дро представл ет собой п ти или шестичленный насыщен ный 1,З-диазакарбоцикл-2-илиден.Эти производные не имеют заместител  у атома азота иминогруппы гуанидинов го Сведени  о получении предлагаемых производных гуанидина отсутств пт. Целью изобретени   вл етс  расш рение имеющегос  арсенала средств воздействи  на организм. Поотавленна  цель достигаетс  описываемыми производными гуанидин общей формулы(1) : Bsr(СВгЬ J« Bp- u- ir-ii- водород, алкил с Су-Сд,циклоалкил с Cj-Cg,, алкен-2ильна  группа с , ок си-низша  алкильна  группа, аралкильна  или арильна  группа; 1,2,3-, водород, алкильна  группа с Cf-C или арильна  группа; водород, алкильна  группа G или арильна  группа; водород, метильна  или этильна  группы; алкильна  группа, с , циклоалкильна  группа с , арс1лкильна  или арильна  группы; вз тые совместно, представ 5 обой насыщенное гетероцикличеольцо из 3-7 членов; при услото в том случае, если группа представл ет собой шестие кольцо, то указанное кольцо быть прервано атомом кислорода
или атомом серы или дополнительным атомом азота, причем дополнительный атом азота мохсет быть замещен низшей алкильной группой, фенильной группой или бензильной группой, или указанное кольцо может быть заметено низшей алкильной группой, у атома углерода , отличного от того, который находитс  в непосредственной близости к атому азота, св занному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил ;,азетидинил, пирролидйнил, пиперидино, 2,3,4,5,6, 7-гексагидро-азепинил, морфолино,тиаморфолино , тиаморфолино-1-оксид,тиаморфолино-1 ,1-диоксид, 2,б-ди-низший алкилморфолино(предпочтительно,2,6-диметилморфолино ), 4-низший алкилпиперазинил (предпочтительно,4-метилпиперазинйл ), 4-фенилпиперазинил, 4-бензилпиперазинил, 2,б-ди-низша -пиперазинил;
R - алкильна  группа с циклоалкильна  группа с Cj-Cg, бициклоалкильна  группа с ,о , бициклоалкенильна  группа с , трициклалкильна  группа с , 1-адмантнлметильна  группа, трициклоалкенильна  группа с арилалкильна  группа, в которой арильный радикал представл ет собой член, выбранный из группы, состо 1чей из фенильного или нафтильного- радикалов, а алкильный радикал содержит , об , о; 7тетраметилен-фенэтильна  группа , дифенилалкильна  группа, в которой алкильный; радикал содержит , нафтильна  группа, конденсированна  диарилциклоалкенильна  группа, конденсированна  диарилциклоалкильна  группа, фенилциклоалкильна  группа,в которой циклоалкильный радикал содержит С -С, ,циклоалкилциклоалкильна  группа,в которой каждый циклоалкильный радикал содержит , фенильна  группа, метилендиоксифенильна  группа; фенильна  группа, замещенна  1-3 заместител ми , каждый из которых выбран из группы, состо щей из атома галоида, низшей алкильной группы,и низшей алкоксильной группы; или фенильна  группа, замещенна  членом, выбранным из группы, состо щей из амино-, диметиламино-, метилэтиламино- , диэтиламино низшего алканоиламиногруппы , тио-низшего алкила, сульфинил-низшего алкила, сульфонилнизшего алкила, трифторметила,гидроксила , бензилокси, низшего алканоилокси , низшего алканоила или нитрогруппы; незамещенна  3-пиридильна  группа или 3-пиридильна  группа,замещенна  у атомов углерода кольца 1-2 членами, выбранными из группы, состо щей из атома галоида , низшего алкила и низшего алкокси .
Указанные соединени  получаки взаимодействием соединений обьцеП формулы (II):
(111
представл ет собой хлор,мегде X токси или этоксигруппы; представл ет собой либо BJ4 , С1 CHjOSOs , либо
в
OSOj5 при условии, что ч  вл етс  только С1, когда X - С1, с соединением общей формулы (III):
NT - (in)
где R, RJ.RS указаны выше, в среде безводного органического растворител , при температуре , и полученное при этом соединение формулы (IV):
MR
Ч
сNR4R5-HI UV)
где Rg
имеют вышеуказанные значени 
обрабатывают щелочью и целевой продукт выдел ют в виде основани  или перевод т в соль.
В св зи с наличием третичного атома азота в соединени х (Г) могут быть получены соли, образующиес  при присоединении кислоты, и четвертичны соли. Целевое соединение (I) может быть превращено в терапевтически активные , нетоксичные соли, образующиес  при присоединении кислоты,путем обработки соответствующей кислотой , такой, как например, неорганическа  кислота, така , как галоидоводородна  кислота, например сол на  кислота, бромистоводородна  кислота, серна  кислота, азотна  кислота, фосфорна  кислота, или органическа  кислота, например уксусна  кислота, пропионова  кислота, гликолева  кислота , памоинова  кислота, пировиноградна  кислота, малонова  кислота,  нтарна  кислота, малеинова  кислота , фумарова  кислота,  блочна  кислота , винна  кислота, лимонна  кислота , бензойна ,; кислота, корична  кислота; миндальна  кислота, метансульфокислота , этансульфокислота, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота , циклогексансульфаминова  кислота, салицилова  кислота, парааминосбипицилова  кислота. В то же воем  солева  форма быть превращена путем обработки щелочью в форму свободного основани .
Терапевтически активные четвертичные аммониевые соли могут быть получены при проведении реакции между соединением (I) и агентами алкилировани , например галогенидами алкила , алкенила или аралкила, сложными эфирами-сульфатами или сульфонатами , такими, как например йодистый метил, бромистый этил, бромистый пропил; хлористый аллил, хлористый бензил , или ди-ниэший-алкилсульфатами-диметилсульфатом , диэтилсульфатом низший алкилсульфонатами метила-пара -толуол сульфон атом; метилфторсульфонатом .
Реакци  получени  четвертичлых солей может быть проведена в присутствии или в отсутствие растворител , в зависимости от того, способен или неспособен сам агент образовани  четвертичных солей вести себ , кроме того, как растворитель при комнатной температуре или при охлаждении, при атмосферном давлении или в закрытой емкости, под давлением. Пригодными дл  проведени  реакции органическими растворител ми  вл ютс  простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, углеводоро
ды, такие как бензол и гептан,кетоны , такие, как ацетон и бутанон, низшие алканолы, такие, как этанол, пропанол, бутанол или амиды органических кислот, taKHe, как формамид или диметилформамид. Анионна  группа четвертичной соли может быть легко обменена при применении соответствующих способов ионного обмена.
Целевые соединени , описываемые формулой (I), и их соли, образующиес  при присоединении кислоты, и четвертичные соли обладают ценными фармакЪлогическими характеристиками,в особенности, в качестве противосекреторных и гипогликемических агентов
Противосекреторна  активность испытуемого соединени  изучалась на самках крыс,Спрагью-Дьюли, после инградоуденального введени  соединени  (i,d) при дозах, находившихс  в интервале между 2,5 и 40 мг/на 1кг живого веса тела. Крыс прив зывали за 24 ч до проведени  опытов и им давали воду и держали их в индивидуальных клетках. В день испытани  крыс взвешивали и отбирали таким образом , чтобы крысы, употребл емые при каждом опыте, имели вес/расходившийс  в пределах + 20г.
Хирургическое вмешательство производили при обезболивании диэтиловым эфиром. Как только крысы были анестезированы, зубы их удал ли при помощи небольших щипчиков. Производили сечение по средней линии брюшной полости, длиной около 1 1/2 см и обнажали желудок и двенадцатипер-
стную кишку. Если в этот момент времени желудок оказывалс  заполненным пищей или фекали ми, крысу не употребл ли дл  опытов. Пользу сь наложением швов 4-0, в наиболге близкой к  годицам части желудка помещали шов, остерега сь при этом повредить кров ные сосуды в этой области. В центре шва делали небольшую прорезь, располагаемую в центре шва и вводили канюлю, состо щую из небольшой
0 виниловой трубки с фланцем у одного из концов, а после введени  этой канюли в желудок швы наносили в непосредственной близости с фланцем.Немедленно после этого вводили испытуе5 мое соединение интрадуоденально в объеме 0,5 мл на 100 г веса крысы. Обычно дл  каждой испытуемой дозы вещества употребл ли по три крысы. Контрольные крысы получали растворитель испытуемого соединени , обыч0 но 0,5%-ный водный раствор метилцеллюлозы .
После введени  испытуемого соединени  стенки брюшной полости ir кожу закрывали последовательно,при
5 помощи 3-4 18-миллиметровых клипсов и трубку, служащую дл  отбора проб, вводили в канюлю. Затем каждую крысу помещали в  щик, в котором была
сделана продольна  прорезь, дл  того,
0 чтобы канюл  свободно свисала и да-вала крысе до какой-то степени дви .гатьс . После того, как крыса стабилизировалась в течение 30 мин, трубку дл  отбора пробы извлекали и за5 мен ли чистой трубкой дл  получени  желудочного сока. Отбор пробы желудочного сока вели в течение 1 ч. По окончании исследовани  канюлю удал ли и крысу уничтохсали.
0
Пробу содержимого желудка помещали в центрифужную пробирку и центрифугировали дл  того, чтобы осели твердые вещества. Регистрировали объем и аликвотные порции верхнего сло  жидкости объемом по 1 мл поме5 щали в стакан, в котором находились 10 мл дистиллированной воды и титровали до величины рН при помощи 0,01 н. раствора гидрата окиси натри . Полученные результаты отмеча0 лись, как объем, титруема  кислота и обща  кислотность, где объем общее число миллилитров желудочного сока минус осадок; титруема  кислота (миллиэквиваленты/литр)количество
5 0,01 н. раствора гидрата окиси натри , необходимого дл  титровани  кислоты до рН 7; обща  кислотность титруема  кислота х объем. Результаты выражали в процентном ингибировании по отношению к результатам конт0 рольного опыта и минимум 5%-ное ингибированйе указывало на противосекреторную активность.
Кроме того, целевые соединени  (I) и их соли, как было установлено.
5
обладают способностью снижать содержание сахара в крови (то есть, обладают гликемической активностью) ,на что указали опыты по определению телерантности крыс к ,особенно проведенные с соединени ми, описываемыми формулой (I i).
Определение телерантности крыс к глюкозе  вл етс  стандартны-М и чрезвычайно чувствительным cnocci6oM, используемым при диагностике диабет и гипогликемических заболеваний,
Самцы крыс Спрагыо-Дьюали (Чарльз Ривер 134-250 г)пили воду и их прив зывали за 24 ч до проведени  опыта. Из хвоста крыс без анестезии отбирали пробы крови (0,1 мл) по прошествии 0,30,60,90,120,150 и 180 мин после орального введени  1 г глгокозы на 1 кг веса тела в 1 мл воды. Пробы крови немедленно освобождали от белков при помощи водного раствора гидрата окиси бари  и-сульфата цинка и уровень содержани  глюкозы определ ли по методу с оксидазой глюкозы.
От двух до п ти крыс употребл лис при каждом опыте кроме того, пользовались контрольной группой. Испытуемые соединени  (1-200 мг/кг -субкутанно или интраперитониально) вводили в формесуспензии в 0,5 мл или-1,0 мл (предпочтительно, 0,5мл) О,5-1,0%-ного раствора метилцеллюлозы . Контрольные крысы получали такое же количество растворител  субкутанно. Показатели содержани  глюкозыв крови в каждый момент времени выражали в мг% (мг глюкозы на 100 мл крови).Средние показатели содержани  глюкозы при контрольных опытах сравнивали статистически по методу.Стьюданта со средней величиной , полученной дл  экспериментальной группы дл  каждой экспериментальной точки времени. Если соединени  снижали в значительной степени содери ание глюкозы в крови в любой момент времени при веро тностном пределе в 95%, то считали, что данное соединение обладает гипогликемической активностью.
П р и м е р.1. Z-(-1-)-тартрат N- (1 метил-2-пирролиден)-N -фенил-1-пирролидинкарбоксйлимидамида ,
К 1,84 г (0,013 моль) эфира трехфтористого бора в среде безводного диэтилового эфира, в атмосфере азота , прибавл ют 1,02 г (0,011 моль) эпихлоргидрина при быстром перемешивании , в течение 3 ч. Образовавшийс  кристаллический фторборат триэтилоксони  промывают свежим безводным диэтиловым эфиром, с декантацией J в атмосфере азота. Кристаллы раствор ют в безводном С НгрС l . К раствору прибавл ют 1,09 г (0,011 моль 1-метил-2-пиролидинона и смесь перемешивают в течение 2ч. К образовавшемус  раствору прибавл ют 0,01 моль N-фенил-1-пирролидинкарбоксимиламида при охлаждении в бане с лед ной водой.
Реакционную смесь перемешивают в течение ночи (примерно 16 ч).Смесь выпаривают досуха в вакууме и после этого разбавл ют диэтиловым эфиром, что вызывают кристаллизацию сырой кристаллической соли HBFj 1-(1-метил-2-пирролидинилиден )-N -фенил-1пирролидинкарбоксимидамида . Кристаллы перекристаллизовывают из ацетона дл  получени  чистоты соли фторбората, плав щейс  при температуре 164-1бб С. Соль-фторборат превращают в свободное основание в среде 1 2 при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натри ,во льду. Органический слой сушат над безводным карбонатом кали , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме дл  получени  свободного основани . К свободному основанию прибавл ют, в среде метанола, эквимол рное количество г(+)-винной кислоты.Образовавшийс  раствор концентрируют при прибавлении изопропанола до тех пор, по-, ка по сущ.еству весь метанол не испаритс , с образованием при охлаждении солитартрата.После перекристаллизации из изопропанолас небольшим количеством метанола получают чистый продукт, Z-(-I-)-тартрата N-(1-метил-2-пирролидинилиден )-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида , плав щегос  при температуре 153 , 5-156 С.
Результаты примера 2 приведены в табл.1.
Пример 2.
Б
М
5
B/ I N-C-M.EB BI .
таблица J
Ph
H H 0 1,2:1
H H 1:1
-CHPh Me
H H -M(Me)-/n 1,08:1
Me
Ph
H H 1,/-1
1 p-MePh Me H ) 1-17:1
I 2,,4-CH Me H
/-
Фумарат
208-210
146-148,5
Тартрат
(120)128,5-13
ч умарат 176-178
Ut-lie
HI
Пример 3. Фумарат N-(2 ,6 -диметилфенйл ) 11 -метил-2-пирро лидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида .
К раствору 3,47 г (0,035 моль) безводного 1-Метил-2-пирролидинона в безводном , в атмосфере сухого азота прибавл ют 3,99г(0,035 моль) мэтилфторсульфоната. По прошествии 2 ч при комнатной температуре, при перемешивании, за один прием, прибавл ют раствор 6,52 (0,03 моль) свободного основани  N-(2,6-ди-метилфенил )-1-пирролидинкарбоксимидамида . После перемешивани  в течение ночи при округхающей температуре реакционную смесь подщелачивают избытком холодного 20%-ного раствора гидрата окиси натри . Органический слой отдел ют и водную Фазу экстрагируют двум  пории ми свежего CHjijiClj по 50 мл. Объединенные органические экстракты после сушки над безводным карбонатом кали , фильтруют и раст-2 нор- борнил
85,4 ;«2C; J Ph, N(
i-MePh Н О
Me
Продолжение табд. 1
воритель удал ют в вакууме, остаточное масло раствор ют в диэтиловом эфире и раствор фильтруют через диатомовую землю. После обработки фильтрата гор чим раствором-фумаровой кислоты в изопропаноле до нейтральной реакции получают продукт в форме соли-фумарата.После перекристаллизации из изопропанола (фильтрование ведут, не охлажда ) получают чистый продукт, фумарат М-(2,6-диметилфенил )-N-(1-метил-2-пирролидинилен )-t-пирррлидин карбоксимидамида , плав щийс  при температуре 182-184 0 (с небольшим разложением). Результаты примера 4 приведены в табл.2.
Пример 4.
-(бн2)л т
I I ((
N N - 1
Таблица 2
161-174
Фумарат (разл.) HI
1.90-191
(разл.) «-Meph -И $-1 Me -О 3-MePh -К S -CHjCH-CHj, ,17:1 3-OMePh М(Ме)/ || -CflaCH CHj, 1 ,17:1 3-MePh -У О 2 Me 1,2:1
П р и м е р 5. Этот пример иллюстрирует методы получени  четвертичных солей соединений, описываемых фop 1yлoй (1) .
A.Метофторсульфонат М-(2,6-дихлорфенил )-к -(1-метил-2-пирролициииоиден-1-пирролидинкарбоксимидамидинил ).
К 6,83 г (0,02 моль)М-(2,6-ДИХЛОрфенил )(1-метил-2-пирролидинилидена )- 1-пирролидинкарбоксимидамида в безводном, 11 прибавл ют 2,70 г ;о,р23 моль) метилфторсульфоната при перемешивании в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение ночи и затем выпаривают досуха в вакууме до получени  масл нистого остатка, который растирают с.диэтиловым эфирои дл  получени  кристаллов. После перекристаллизации из ацетона, а затем из этилацетата получают чистый продукт, Метофторсульфонат N-(2,6-дихлорфенил )-N -(1-метил-2-пирролидинилиден )- 1-пирролидинкарбоксимидамидинил ,. плав щийс  при температуре Г48-150С.
B.Метоиодид N-(1-метил-6-пиррОлидинилиден )-N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамидин .
Раствор 0,05 моль N-(1-метил-2-пирррлидинилиден )-N-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида (пример 1-2),в форме свободного основани , в 30мл ацетона обрабатывают 0,05 моль йодистого метила. По прошествии 2 дней кристаллы собирают и перекристаллиэовывают из ацетона дл  получени  чистого метоиодида N-(1-метил-2-пирролидинилиден )-N -фенил-1-пирролидинкарбоксимида идини , плав тегос  при- температуре 162-164 С.
Результаты анализа  вл ютс  следую1дими:
Продолжение табл. 2 1 ,2:1 Фумарат -1/8 Фумарат
Вычислено,: С 49,52} Н 6,11;
5 13,59.
N
СпН25
С 49,58} Н 6,11;
Найдено,%:
N 13,59.
С. Аналогично, при обработке про0 дукта, описанного в примере 1Д, в форме свободного основани  (0,05моль) в среде диэтнлоБого эфира (безводного ) метилфторсульфонатом(0,05моль) быстро получают- масл нистый осадок,
5 который кристаллизуетс . После перекристаллизации из трет-бутанола получают продукт в форме соответствующей метофторсульфонатноП соли, плав щейс  при температуре 135,5-137 0
П р и м е р 6. Гидроиодид N-фе0 нил-N-(2-пирролидинилиден)-1-пирролидинкарбоксимидамида .
Раствор 0,07 моль фторбората триэтилоксони  в безводном CHjCl, готов т обычным способом, к этому раст5 вору прибавл ют 6,08 г (0,079 моль) 2-пирролидинона. После перемешивани  в течение 2 1/2 ч смесь подвделачивают 50%-ным раствором гидрата окиси натри  при .охлаждении на бане
O с лед ной водой.fОрганический слой отдел ют и сушат над карбонатом кали . После этого фильтруют и обрабатывают 12,28 г (0,065 моль)Н-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамнца .
5 Растворитель выпаривают, эамен   его трет-тубанолом и полученный , раствор нагревают в течение 22 ч при температуре кипени  с обратным холодиль Н иком.
Л Реакционной смеси дают охладитьс  до комнатной температуры и после этого нё Йтргипизуют йодистым водородом (47%-ным),в результате чего выдел ртс  кристаллы сырой гидроиодидной
5 роли. После перекристаллизации из 166-168 ( раэл.) 158-160 (разл.) 120-122 ( )) 8-151
трет-бутанола получают чистую соль, гидронодид N-фeнил-N-(2-пиррйЛидинилиден )- 1-пирролидинкарбоксимидамида , который плавитс  при температуре 223-225 С (с разложением) .
П р и м е р 7. Z-(+)-тартрат N- (1 -метил-2-пирролидинилиден) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида .
К 0,99 г {0,01 моль) 1-метил-2пирролидона в безводном бензоле медленно прибавл ют при перемешивании, принагревании, при температуре кипени  с обратным холодильником 1,26г (О,01моль) диметилсульфата. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 5ч. К смеси медленно прибавл ют 1,89 г (0,01 моль) М-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида . Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток раствор ют с CHjCl, после чего продукт превраидают в свободное основание путем обработки 50%-ным раствором гидрата окиси натри  во льду.Органический слой сушат над карбонатом кали  фильтруют и вьтаривают досуха в вакууме дл  получени  2,7 г масла. Масло раствор ют в метаноле, и после этого прибавл ют 1,5 г (0,01 моль) Z-(+)-винной кислоты. После перекристаллизации из метанола и изопропанола получают продукт, Z-()-TapTрат N- ( 1 -метил-2-пирполидинилиден-) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида , плав щийс  при температуре 153-15бс.
Примере. Z-( + )-тартрат N- (1 -метил-2-пирролидинилиден) -N -фенил-1-пирролидинкарбоксимидамида .
К охлажденному раствору 1,98 г (0,02 моль) 1-меТил-2-пирролидона в безводном толуоле прибавл ют 3,95г (0,04 моль) фосгена. Образовавшуюс  смесь перемешивают в атмосфере .азота при комнатной температуре, в течение 45 мин до получени  белых кристаллов . Избыток фосгена и растворитель удал ют при помощи фильтровальной палочки ( в атмосфере азота). Прибавл ют свежий толуол, который затем удал ют в вакууме дл  удалени  остаточного фосгена. Кристаллы промывают свежим толуолом еще два раза и после этого раствор ют в безводном CH., после чего прибавл ют 1,89г (0,01 моль) М-фенил-1-пирролидинкарбоксимидамид и 1,01 г (0,01 моль) триэтиламина. Полученную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере азота. Смесь упаривают досуха в вакууме и остаток раствор ют в , раствор обрабатывают 50%-ным раствором гидрата окиси натри  во льду. Органический слой, содержащий продукт в форме свободного основани , отделнют, сушат над безводным карбо натом кали , фильтруют и выпаривают досуха в вакууме дл  получени  масл нистого остатка. .ии раствор ют в изопропаноле и прибавл ют Z-(-f) винную кислоту примерно до рН 6-7. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола дл  получе- ни  чистого продукта, Z(+)-тартра та, N-(1-метил-2-пирролидинилиден )-М-фенил-1-пирролидйн . карбоксимидамида, плав щегос  при температуре 155-156с.
Q П р и м е р 9. N-(1-метил-2-пирролидиыилиден )-N -фенил-1-пирролидикарбоксимидамид ; превращают в следующие фармацевтически приемлемые соли, образующиес  в результате присоединени  неорганических и органических кислот, путем обычной обработки при помощи кахщой из приведенных ниже кислот:
Фумарат,температура плавлени  i56-157 Cf
0 фосфат, температура плавлени  200-201С (с разложением) ;
гидробромид, температура плавлени  (206) 207-209°С;
оксалат, температура плавлени 
5 129-131с
памоат, температура плавлени  253-256°Сг
нитрат, температура плавлени  170-171 С (с небольшим разложением);
Q малеинат, температура плавлени  115-117-С; параоксибензоат, температура плавлени  179-1ВО С.
ПримерЮ. Гидробромид N - ( -аминофенил) -N - (1 -метил-2-пир ролидинилиден)- 1-пирроилидинкарбоксимидамида .
N-- (1 -Метил-2-пирролидинилиден) -N- С -нитрофенил)- 1-пирролидинкарбоксимидамид 2,46 г (0,0078 моль) в 50 мл абсолютного этанола подвергают гидрированию (примерно 3 атмосферы ) в тр сучке Парра, на скелетном никелевом катализаторе Рэне . Поглощение водорода заканчиваетс  примерно по прошествии 0,5 ч. Катализатор отдел ют путем фильтровани  и осадок промывают этанолом. Объединенные фильтраты выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в этаноле и нейтрализуют одним квивален0 том водного раствора бромистого водорода (48%-ный раствор).Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и диэтилового эфира дл  получени  чистого гидроброМИДа N-((-амкнофенил)(1-метил2-пирролидинилиден ) - 1-пирролидинкарбоксимида1 ида , плав щегос  при
температуре 241-241, 5с.
Результаты анализа  вл ютс  сле0 дующими:
Вычислено,%: С 52,46; Н 6,60; N.19,12.
1Ь Н хМ-НЗч.
Найдено,%: С 52,44; Н 6,60; 5 N 19,09.
Пример. Гидробромид N- (ацетиламинофенил)-N-{)-метил-1-пирролидинилиден )т -пирролидинкарбоксимидамида ,
N- ((-Аминофенил) -N- {1 -метил-2-пирролидинилиден )- 1-пирролидинкарбоксимидамид в форме свободного основани , 3,4 г (0, моль)нагревают на паровой бане с 25 мл уксусного ангидрида в течение примерно ч.По прошествии- этого времени реакционную смесь разбавл ют этанолом и нагревают еще 1 ч. Летучие компоненты удал ют в вакууме и остаток обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натри  и экстрагируют метиленхлоридом.
После высушивани  экстрактом над безводным карбонатом кали , фильтровани  и удалени  растворител  получают остаточное масло которое превращают в соответствующую соль,образующуюс  в результате присоединени  кислоты, бромистоводородной кислоты В среде диэтилового эфира получают чистый продукт -N-(А-ацетиламинофенил ) -N-(1-метил-2-пирролидинилиден) -1-пирролидинкарбоксимидамид, плав щийс  при температуре 246-247 С.
. П р и м е р 12. N-(1-метил-2-пирролидинилиден ) -м - ((-метилсульфонилфенил}-4-морфолинокарбоксимйдамид .
К 1,98 г (0,0006 моль) N-(4-метилтиофенил )-N - (1-метил-2-пирролидинилиден )- 4-морфолинкарбоксимидамида в форме свободного основани  в безводном метиленхлориде, охлажденном до , прибавл ют, при перемешивании , 3,6 г (0,018 моль)метахлорпероксибензойной кислоты, пpичe температура не должна повы атьс  выше . Смесь перемешивают при этой температуре в течение 0,5 ч, после чего ее промывают последовательно насыщенными растворами бикарбоната натри  (три порции по 40 мл) и хлористого натри  (три порции по 35 мл) Органический слой сушат над карбо- . натом кали , затем фильтруют (с применением мелкозернистого материала , примен емого дл  образовани  фильтрующего сло ), после чего выпаривают почти досуха в вакууме.После разбавлени  метанолом образуетс  некоторое количество нерастворимого материала, который отфильтровывают и отбрасывают. Фильтрат выпаривают почти досуха на паровой бане. После разлавлени  диэтиловым эфиром получают чистый N-(1-метил-2-пирролидинилиден ) -N - ,{ -метилсульфонилфенил) - (-морфолинкарбоксимидамид, плав щийс  при температуре (165) б7-170 С
Результаты анализа  вл ютс  следующими :
Вычислено,%: С 56,03; Н 6,64.
ъ Найдено ,%: С 56,05; Н 6,69.
Пример 3. N-(1-Метил-2-пирролиди11илден ) -N - (4-метилсульфинилфенил ) -t-морфолинкарбоксимидамид.
К перемешиваемому раствору ,98 г (0,006 моль) N-( -метилтиофенил)5 -N - (1 -метил-2 -пирролидинилиден)-4-морфолинкарбоксиимидамида в форме свободного основани  в метиленхлори де, при температуре прибавл ют 1,22 г (0,006 моль) метахлорпероксиQ бензойной кислоты, так, чтобы температура поддерживалась на уровне 5с. После этого реакционной смеси дают нагретьс  до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 2 ч. Органический слой пpo 1ывaют последо5 вательно насыщенным раствором бикарбоната натри  (три порции по 30 мл) и насыщенным раствором хлористого натри  (две порции по 30 мл) и сушат над безводным карбонатом кали . После фильтровани  растворитель удал ют в вакууме и после обработки остатка ДИЭТИЛО.ВЫМ эфиром и гексаном получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из диэтилового
5 эфира и гексана дл  получени  чистого N-(1-метил-2-пирролидинилиден)-N- ((-метилсульфинилфенил) -(-морфолинкарбоксимидамида , плав щегос  при температуре (5) 7-120 С.
Q Результаты анализа  вл ютс  следующими ,
Вычислено.%: С 58,60; Н 6,94.
С.7 .
Найдено,%: С 58,58; Н 6,91.
Пример14. Гидроиодид N-Ct-оксифенил )(1-метил-2-пирролидинилиден )- -пирролидининкарбоксимиДамида .
Раствор 26,6 г (0,07 моль)М-(1-метил-2-пирролидинилиден ) -м - (i(0 -бенэилоксифенил) - 1 -пирролидинкар- боксимидамид в форме свободного основани  в 50 мл уксусной кислоты помещают в тр сучку Пэрра и гидрируют при давлении водорода около
5 3 атм над 10%-ным палладием на угле в течение примерно 2ч или до тех пор, пока поглощение водорода не закончитс , при комнатной температуре . Реакционную смесь фильтруют и
Q растворитель удал ют в вакууме до получени  в зкого масла, которое раствор ют в ацетонеи обрабатывают одним эквивалентом иодистоводородной кислоты (концентрированна  водна  кислота).
Кристаллы сырого продукта перекристаллизовывают из метанола, ацетона и диэтилового эфира дл  получени  чистого гидроиодида М-( -окси0 фенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилидён )- 1-пирролидинкарбоксимидамида, плав щегос  при температуре 174-178 С
Результаты анализа  вл ютс  следующими.
Вычислено,%: С 46,49; Н 5,60; N 13.52.
Н .N 0. Н .
Найдено,%: С 46,62; Н 5,59; N 13.63,
П р и м е р 15. Гидродиодид N-C -ацетоксифенил )-N-(1-метил-2-пирролидинилиден )-1-пирролидинкарбоксимидамида , ,
12 г (0,20 моль) лед ной уксусной КИСЛОТЫ медленно прибавл ют к раствору 5,15 г (0,0124 моль) гидроидида N-(4-оксифенил)-N-(1-метил-2-пирролидинилвилиден )-1-пирролидинкарбоксимидамида и 41,2 г (0,20моль N,N-дициклогексилкарбодиимида в 400 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре , в атмосфере азота, в течение 3 дней, N N -дициклогексилмочевину удал ют путем отфильтровывани  и фильтрат концентрируют досуха в вакууме дл  получени  масла  нтарного цвета. После нескольких растираний с диэтиловым эфиром получают твердое желтое вещество. После перекристаллизации из ацетона и диэтилового эфира получают белое твердое вещество , плав щеес  при температуре(188) 195-197с. Последующа  перекристаллизаци  из ацетона, метанола и диэтилового эфира приводит к получению чистого гидроиЪдида N-Ct-aueTOKсифенил ) -N - (1 -метил-2-пирролидинилден )- 1-пирролидинкарбоксимидамида, в форме белого твердого вещества, плав щегос  при температуре 196199 0 .
Результаты анализа  вл ютс  следующими .
Вычислено,%: С 47,38; Н 5,52; N 12,28.
Nj,0r
Hi
Найдено,%: С 47,31; Н 5,57; 12,26.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получ.ени  гетероциклических производных гуанидина общей формулы (I)
    f
    й-к
    U1
    и,
    де R.
    водород, алкильна  группа с С , циклоалкильна  группа с Cj-Cy, алкен-2ильна  группа с С.-С«,оксинизша  алкильна  группа, а.рилкильна  или арильна  группа} 1,2,3;
    п R,
    водород, алкильна  группа с C j-Cjj или арильна  группа;
    Ч
    водород
    алкильна  группа с- с .f-Cg или арильна  группа .
    водород, метильна  группа или этильна  группа; алкильна  группа с Су-С, циклоалкильна  группа с Сj-Cif аралкильна  или арильна  группы
    0
    вз тые совместно, представТ , л ют собой насыщенное гетероциклическое кольцо из 37 членов; при условии, что в том случае, если группа
    .4
    N
    представл ет собой шестичленное кольцо , то указанное кольцо может быть прервано атомом кислорода или атомом серы или дополнительным атомом азота причем дополнительный атом азота может быть замещен низшей алкильной группой, фенильной группой или бензклъно группой, или указанное кольцо может быть замещено низшей алкильной группой, у атома углерода, отличного от того, который находитс  в непосредственной близости к атому азота, св занному с карбоксимидамидной группой, такой, как например, азиридинил, азетидинил, пирролидинил , пиперидино, 2,3,4,5,6,7-гексагидро-азепинил , морфолино,тиоморфолино , тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино ,1-диоксид, 2,6,ди-низший алкил-морфолино (предпочтительно 2,6диметил-морфолино ) 4-низший алкил-пиперйзинил (предпочтительно,4-метил-пиперазинил ),4-фенил-пиперазинил ,4-бензил-пиперазинил,2,6-ди-низша  пиперазинил;
    R - алкильна  группа с ,циклоалкильна  группа с Cj-Cg, бициклоалкильна  группа с
    C-r-d- o
    бициклоалкенильна  группа с
    трициклоалкильна  группа с
    ,о,
    1-адамантилметильна  группа, трициклоалкенильна  группа с Cg-Cjo,
    аралалкильна  группа, в которой арильный радикал представл ет собой член, выбранный из группы, состо щей из фенильного или нафтильного радикалов, а алкильный радикал содержит ,
    ff, fOi - тетраметилен-фенэтильна  группа , дифенилалкильна  группа, в которой алкильный радикал содержит Ц -с f нафтильна  группа, конденсированна  диарилциклоалкенильна  группа, конденсированна  диарилциклоалкильна  группа фенилцик лоалкильна  группа, в которой циклоалкильпый радикал содержит Cfi-C ; Циклоалкилциклоалкильна  группа, в которой каждый циклоалкил ный радикал содержит Cg-C: ,фенильна группа, метилендиоксифенильна  груп па, фенильна  группа, замещенна  1заместител ми , каждый из которых выбран из группы, состо щей из атома галоида, низшей алкильной группы и низшей алкоксильной группы; или фенильна  группа, замещенна  членом выбранным из группы, состо щей из аминог, диметиламино-,метилэтиламиНО- , диэтиламино низшего алканоиламино группы, тио-низшегралкила, сул финил-низшего алкила, сульфонил-низ шего алкила, трифторметила,гйдроксила , бензилокси, низшего алканоилокси , низшего алканоила или нитрогруппы , незамещенна  3-пиридильна  группа или 3-пиридильна  группа,замещенна  у атомов углерода кольца. 1-2 членами, выбранными из группы, состо щей из атома галоида, низшего ахгкила, и низшего алкокси или их со лей, отличающийс  тем, что соединение общей Формулы (II): , вгт Il представл ет собой хлор,метокси- или этоксигруппы; представл ет собой либо Bj , С1, CHjOSOj либо OSOjf при условии, что V  вл етс  только С 1, когда х - С t подвергают взаимодействию с соединением, общей формулы (III) NR е безводного органического рател , при температуре , ченное при этом соединение форIV ) Bj.-.)п ив S-HBiBe-HI -Rj- имеют вышеуказанные знаобрабатывают щелочью и целеодукт выдел ют в виде основаи перевод т в соль. Источники информации, ые во внимание при зкспертизе Патент Англии 1409768, 2 С, опублик. 1975.
SU772462806A 1976-03-19 1977-03-18 Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй SU795471A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66838676A 1976-03-19 1976-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU795471A3 true SU795471A3 (ru) 1981-01-07

Family

ID=24682121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU772462806A SU795471A3 (ru) 1976-03-19 1977-03-18 Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй

Country Status (5)

Country Link
BE (1) BE852565A (ru)
CS (1) CS225804B2 (ru)
PL (1) PL110453B1 (ru)
SU (1) SU795471A3 (ru)
ZA (1) ZA771644B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1201119A (en) * 1978-09-18 1986-02-25 Mcneilab, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
AU5263779A (en) 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
DE3061396D1 (en) 1979-04-20 1983-01-27 Beecham Group Plc Oxazoline and thiazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3066911D1 (en) * 1979-04-21 1984-04-19 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
EP0020304A1 (de) * 1979-05-29 1980-12-10 Ciba-Geigy Ag Guanidine, Verfahren zur Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und ihre Verwendung
US4269837A (en) * 1980-02-19 1981-05-26 Pfizer Inc. Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA771644B (en) 1978-10-25
PL110453B1 (en) 1980-07-31
CS225804B2 (cs) 1984-02-13
BE852565A (fr) 1977-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3673241A (en) Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
EP0000952B1 (en) Benzhydryl guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
LU84157A1 (fr) Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones,leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant
CN103221414A (zh) 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
KR20140009125A (ko) 당뇨병 및 이상지질혈증 치료 방법 및 조성물
SU795471A3 (ru) Способ получени гетероциклическихпРОизВОдНыХ гуАНидиНА или иХ CO-лЕй
EP0057059A1 (en) Benzothiazine dioxide anti-inflammatory agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
FI65243C (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska derivat av guanidin
NZ195318A (en) Imidazolylurea derivatives; pharmaceutical compositions
DE4141218A1 (de) Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0008652A1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
US2704757A (en) 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines
EP0099122B1 (en) Compositions comprising pepstatin and an histamine h2-receptor antagonist having an enhanced antiulcer activity
RU2039051C1 (ru) Производные триазолилгидразида и их фармацевтически пригодные соли
EP0314363A2 (en) Anti-anxiety agents
DE2235935A1 (de) Neue derivate von trijodierten aminobenzolcarbonsaeuren, ein verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
JPH0215067A (ja) イソキノリンスルホンアミド誘導体
CS268189B2 (en) Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production
CA3199631A1 (en) Salt form used as cdc7 inhibitor and crystal form thereof
US2985653A (en) New piperazinyl-alkyl-phenthiazines and their preparation
US3133933A (en) Certain
Shaw et al. Analogs of Aspergillic Acid. III. Synthesis of Cyclic Hydroxamic Acids with a Five-membered Ring
SK695188A3 (en) Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n-(2- -pyridyl)-2h-thieno (2,3-e)-1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent
US4243667A (en) 2-Benzhydrylimino-1,3-diazacarbocyclic compounds as inhibitors of gastric secretion