Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych heterocyklicznych pochodnych guani¬ dyny o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe cy- kloheksylowa, grupe allilowa, grupe hydroksyety- lowa, grupe benzylowa lub. grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla lub grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe cykloalkilo- wa o 5—7 atomach wegla, grupe benzylowa lub grupe fenylowa lub —NR4R5 lacznie oznaczaja pie- cio- lub szescio-czlonowy nasycony pierscien he¬ terocykliczny, z tym, ze jezeli jest to pierscien szescioczlonowy, wówczas pierscien ten moze ewen¬ tualnie zawierac atom tlenu lub siarki albo do¬ datkowy atom ! azotu, który to atom azotu moze byc podstawiony grupa metylowa lub fenylowa albo pierscien ten moze byc podstawiony nizsza grupa alkilowa przy atomie wegla innym niz atom bezposrednio przylegly do atomu azotu zwiaza¬ nego z funkcja karboimidoamidowa, taki jak piro- lidynylowy, piperydynowy, morfolinowy, tiamorfo- linowy, 2,6-dwumetylomorfolinowy, 4-metylopipe- razynylowy, 4-fenylopiperazynylowy lub 2,6-dwu- metylopiperazynylowy, a R oznacza grupe alkilowa o 4—10 atomach wegla, korzystnie rozgaleziona, ii li zs 31 jak np. Ill-rz.-butylowa, neopentylowa, 1,1,3,3- -czterometylobutylowa i podobne; grupe cyklohek- sylowa, grupe norbornylowa, grupe 1-adamantylo- wa, grupe benzylowa, grupe dwufenylometylowa, grupe naftylowa, grupe 9-fluorenylowa, grupe fe¬ nylowa, grupe metylenodioksyfenylowa, grupe fe¬ nylowa podstawiana 1—3 podstawnikami wybra¬ nymi z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe metylowa i grupe metoksylowa; albo R oznacza grupe fenylowa podstawiona grupe aminowa, dwu- metyloaminowa, acetamidowa, S-metylowa, mety- losulfinylowa, trójfluorometylowa, wodorotlenowa, benzoksylowa, acetoksylowa, acetylowa lub grupa nitrowa; albo R oznacza grupe 3-pirydylowa.Wszystkie zwiazki o wzorze 1 wykazuja czyn¬ nosc przeciwwydzielnicza i hipoglikerniczna.W brytyjskim opisie patentowym nr 1409 768 przedstawiono heterocykliczne pochodne guanidy¬ ny, w których czesc heterocykliczna stanowi 2-yli- denowy rodnik 5- lub 6-czlonowego zwiazku 1,3- -diazakarbocyklicznego. Zwiazki te sa niepodsta- wione przy iminowym atomie azotu ukladu guani- dynowego. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa nasyconymi mono-aza heterocyklicz¬ nymi pochodnymi guanidyny, posiadajacymi duzy podstawnik przy iminowym atomie azotu ugrupo¬ wania guanidynowego. Zwiazki mniej zblizone sa przedstawione w opisach patentowych RFN DOS nr 2 321 330 i 2 502 397.W niniejszym opisie okreslenie „nizsza grupa" 110 4533 110 453 4 oznacza gruipe o 1—4 atomach wegla a „chloro¬ wiec" oznacza atom chlorowca o ciezarze ato¬ mowym ponizej 127, tj. atom chloru, bromu, flu¬ oru lub jodu. Korzystnie jezeli jeden z podstaw¬ ników R2 lub R3 oznacza grupe alkilowa lub ary- lowa, to drugi oznacza atom wodoru; a jezeli n oznacza liczbe 2, wówczas podstawniki R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru.Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym n, R1? R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chloru grupe metoksylowa lub etoksylowa, a Y~ oznacza BF~4, Cl-, CH8OSO-8 lub OS02F~ z tym, ze jezeli X oznacza Cl, wówczas Y ozna¬ cza tylko Cl, poddaje sie reakcji z pochodna gu¬ anidyny o ogólnym wzorze 4, w którym R, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, w odpowiednim bez¬ wodnym rozpuszczalniku organicznym, w tempe¬ raturze 0—100°C, korzystnie w temperaturze oto¬ czenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, który na¬ stepnie przeksztalca sie w wolna zasade o wzorze 1 znanymi sposobami, jak dzialanie odpowiednia zasada i ewentualnie produkt przeprowadza sie w dopuszczalne w farmacji sole addycyjne z kwasami i sole czwartorzedowe.Dzieki obecnosci w zwiazkach o wzorze 1, trze¬ ciorzedowego atomu azotu, latwo otrzymuje sie ich sole addycyjne z kwasami i sole czwartorze¬ dowe. Sposób wytwarzania takich dopuszczalnych w Jfarmacji soli równiez wchodzi w zakres wy¬ nalazku. Zwiazki o wzorze 1 mozna przeksztalcic w ich terapeutyczne nietoksyczne addycyjne sole z kwasami przez dzialanie odpowiednim kwasem, np. kwasem nieorganicznym, jak chlorowcowodo- rowy, np. solny, bromowodorowy i ipodobny, kwa¬ sem siarkowym, azotowym, fosforowym i podob¬ nymi lub kwasem organicznym, jak np. octowy, propionowy, glikolowy, paniowy, pirogronowy, ma- lonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabl¬ kowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamono¬ wy, migdalowy, metanosulfonowy, etanosulfono- wy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklo- heksanoamidosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicy- lowy i podobne. Dzialajac zasadami mozna sól po¬ nownie przeksztalcic w zasade.Terapeutycznie czynne czwartorzedowe sole amo¬ niowe mozna otrzymywac w reakcji zwiazku o wzorze 1 z czynnikiem alkilujacym, np. halogen¬ kiem, siarczanem lub sulfonianem alkilu, alkenylu lub aralkilu, jak jodek metylu, bromek etylu, bro¬ mek propylu, chlorek allilu, chlorek benzylu; siar¬ czanem dwualkilu zawierajacym nizsze grupy al¬ kilowe jak arylosulfonianem nizszego alkilu jak p-toluenosulfonian metylu; fluorosulfonianem me¬ tylu i podobnym. Reakcje czwartorzedowania moz¬ na przeprowadzic w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczalnika, zaleznie od tego, czy czynnik czwartorzedujacy moze dzialac jako rozpuszczalnik równiez w temperaturze pokojowej lub przy chlo¬ dzeniu, pod cisnieniem atmosferycznym lub w na¬ czyniu zamknietym, pod cisnieniem. Odpowiednimi OjO tego celu obojetnymi w stosuku do reakcji or¬ ganicznymi rozpuszczalnikami sa etery, jak eter dwuetylowy lub czterowodorofuran, weglowodory jak benzen lub heptan, ketony jak aceton lub bu- tanon, nizsze alkanole, jak etanol, propanol lub 5 butanol lub amidy organicznych kwasów, jak for¬ mamid lub dwumetyloformamid. Anion czwarto¬ rzedowej soli daje sie latwo wymieniac konwen¬ cjonalnymi metodami wymiany jonów.Najkorzystniejszymi zwiazkami otrzymywanymi ii sposobem wedlug wynalazku, ze wzgledu na ich wyjatkowa czynnosc hipoglikemiczna, sa zwiazki o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 1 lub 2, R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, allilowa, hydroksy- etylowa lub benzylowa, R7 oznacza grupe mety- 15 Iowa lub etylowa, R8 oznacza nizsza grupe al¬ kilowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa lub —NR7R8 lacznie oznaczaja grupe pirolidynowa, pi- peradyrowa, morfolirowa lub tiamorfolinowa, R9 oznacza grupe feny Iowa, jedna z wyzej opisanych *• podstawionych grup fenylowych, inna niz grupa 1-adamantylowa, 1,1,3,3-czterometylobutylowa, cy¬ kloheksylowa, dwufenylometylowa, naftylowa lub 9-fluorenylowa; Ri0 oznacza atom wodoru lub gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a Rn oznacza 25 atom wodoru lub gruipe alkilowa o 1—3 atomach wegla, z tym, ze co najmniej jeden z podstawników R10 i Rn oznacza atom wodoru oraz dopuszczalne w farmacji addycyjne sole tych zwiazków z kwa¬ sami i sole czwartorzedowe. 80 Sposobem wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze ogólnym 1 dogodnie otrzymuje sie na drodze re¬ akcji soli laktamu o wzorze ogólnym 3, w którym R4, R2, Rs i n maja wyzej podane znaczenie, X oznacza grupe, metoksylowa lub etoksylowa, a Y- 85 oznacza BF~4 lub OS02F- z pochodna guanidyny o wzorze 4, w którym R, R4, R5 i NR4R5 ma|ja wyzej podane znaczenia. Reagenty korzystnie sto¬ suje sie w ilosciach stechiometrycznych. Odpowied¬ nimi do przeprowadzenia reakcji bezwodnymi roz- 40 puszczalnikami organicznymi sa alifatyczne alko¬ hole, jak np. metanol, etanol, propanol-2, Ill.rz.- -butanol i podobne, etery, jak np. eter dwuetylo¬ wy, czterowodorofuran, dioksan i podobne, nizsze chlorowcowane weglowodory, jak np. chloroform, 45 chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan i podobne oraz weglowodory aromatyczne, jak np. benzen, toluen, ksylen i podobne. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia.Produkt o wzorze 5, w postaci odpowiedniej soli 50 HY, przeksztalca sie w odpowiednia zasade o wzo¬ rze 1, konwencjonalnymi sposobami, np. dziala¬ jac odpowiednia zasada, jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych. Reakcja przedstawiona jest na schema- 55 . -, cie 1.Fluoroborany laktamu o wzorze 3, w którym Y- oznacza anion BF4 — sa ogólnie znane i moga byc otrzymywane sposobami opisanymi w litera¬ turze, patrz np. kanadyjskie opisy patentowe nr W 850 116 i 950 464, opis patentowy Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 876 658, Ber. 89, 2063 /1956/ i Org. Synth. 46, 113, 120 /1966/. Fluorosulfoniany laktamu o wzorze 3, w którym Y~ oznacza anion OS02F_ otrzymuje sie podobnie. Ogólnie laktam o wzorze 6 poddaje sie reakcji z odpowiednim ok-110 453 6 soniofluoroboranem trójalkilu o wzorze /Et/8OBF4 lub fluorosulfonianem metylu, otrzymujac odpo¬ wiednia sól laktamu. Reakcje korzystnie przepro¬ wadza sie w temperaturze od 0° do temperatury otoczenia w obojetnej, suchej atmosferze np. w azocie lub w argonie, w obojetnym, -bezwodnym, nizszym chlorowcoweglowodorowym rozpuszczalni¬ ku, jak np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan, najko¬ rzystniej w chlorku metylenu i podobnych. Innymi nadajacymi sie do stosowania obojetnymi bez¬ wodnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa etery, jak np. eter dwuetylowy, dioksan, czterowodoro- furan /THF/, 1,2-dwumetoksyetan itp. i aroma¬ tyczne v- e^lowodory, jak np. benzen, toluen, ksy¬ len i pc^obre. Powyzsze reakcje sa przedstawione na s,: emacie 2.Stwierdze/' o, ze w wy-oj podanych warunkach reakcji fk orosulfonianu laktamu o wzorze 8 z pochodnymi guanidyny o wzorze 4, moze zachodzic reakcja uboczna prowadzaca do zwiazków typu przedstawionego wzorem 9, które to zwiazki moga byc wyodrebniane konwencjonalnymi sposobami.Takie sole sa czwartorzedowymi pochodnymi zwiaz¬ ków o wzorze 1, posiadajacymi czynnosc przeciw* wydzielnicza i hipogljkemiczna.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, sól o wzorze 3 mozna najpierw poddac reakcji z zasadami, ko¬ rzystnie w chlorowcowanym weglowodorze jak chlorek metylenu, chloroform i podobne, otrzymu¬ jac wolna zasade, na która nastepnie dziala sie odpowiednia pochodna guanidyny o wzorze 4, ko¬ rzystnie w bezwodnym nizszym alkanolu, jak np. metanol, izopropanol, Ill.rz.-butanol i podobne. W reakcji tej otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 1, które moga wystepowac w postaci tauto- metrycznej. Ostatni etap reakcji korzystnie prze¬ prowadza sie w temperaturze podwyzszonej az do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, stosujac stechiometryczny nadmiar zasady.Stosowany w sposobie wedlug wynalazku me- tylosiarczan o wzorze 3, otrzymuje sie w reakcji laktamu o wzorze 6 z siarczanem dwumetylu, w warunkach opisanych przez Brederecka i innych w Chem. Ber. 96, 1350 /1963/. Reakcje korzystnie prowadzi sie w bezwodnym obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, jak np. aromatyczny weglo¬ wodór, np. benzen, toluen, ksylen i podobne, w eterze, jak czterowodorofuran, dioksan i podobne lub w chlorowcoweglowodorze jak 1,2-dwuchloro¬ etan, chloroform i podobne. Otrzymany metylosiar- czan o wzorze 10 poddaje sie reakcji z odpowied¬ nia pochodna guanidyny .o wzorze 4, jak poprzed¬ nio, korzystnie w 25—100°C, otrzymujac odpowied¬ nie metylosiarczany zwiazków o wzorze 1, które z (kolei, dzialajac zasadami, mozna przeprowadzic w odpowiednie zasady o wzorze 1. Przebieg reak¬ cji przedstawia schemat 3.. W procesie wedlug wynalazku guanidyne o wzo¬ rze 4 poddaje sie takze reakcji z chlorkiem o wzo¬ rze 11 w bezwodnym rozpuszczalniku bezprotono- wym, jak np. eter, jak eter dwuetylowy, dioksan, czterowodorofuran i podobne, chlorowcowodór, np. chloroform, chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan i podobne, a korzystnie w aromatycznym weglowo¬ dorze, jak benzen, toluen, ksylen i podobne. Chlor¬ ki o wzorze 11 latwo otrzymuje sie przez akty¬ wowanie laktamu o wzorze 6 fosgenem /C1COC1/ lub chlorkiem tionylu /SOCl2/, wedlug wskazówek i W. Jentzscha i M. Seefeldera, Chem. Ber., 98, 274 /1965/, z wywiazaniem odpowiednio COf lub SOs.Przebieg powyzszych reakcji przedstawia sche¬ mat 4.Otrzymywanie " róznych pochodnych guanidyny 10 jest szeroko opisane w literaturze. Prekursory gu- anidynowe o wzorze 4 otrzymuje sie kilkoma do¬ stepnymi sposobami syntezy. Przykladowo, na tio¬ mocznik o wzorze 12, w którym R ma wyzej po¬ dane znaczenie, /otrzymany wedlug R. L. Frank 15 & P. V. Smith, Org. Syru Coli. Vol. III, str. 735 /1955/; A. Rasschaert i inni, Ind. Chim. Belge, 32, 106 /1967/; G. Barnikow & J. Boedeker, J. fuer prakt. Chemie, 313, 1148 /1971/, R. G. Neville & J. J. McGee, Org. Syn. 45, 69 /1965/, C. P. Joshua 20 & K. N. Rajasekharan, Chem, & Ind. str. 750 /1974/ oraz J. Chem. Soc. Transactions str. 1702 /1924// przeprowadza sie w zwiazek alkilotio o wzorze 13, przez alkilowanie czynnikiem alkilujacym o wzorze R'X, w którym R' oznacza grupe etylowa, korzyst¬ a- nie metylowa, a X oznacza korzystnie atom jodu lub grupe tosylanowa, metylosiarczanowa, metano- sulfonianowa, fluorosuifonianowa i podobne. Tak otrzymany zwiazek o wzorze 13 poddaje sie reak¬ cji z odpowiednia amina o wzorze HNR4R5, w 30 którym R8 ma znaczenie inne niz grupa fenyIowa, podstawiona lub niepodstawiona, otrzymujac po- chodna guanidyny o wzorze 14 w postaci addycyj¬ nej soli z kwasem /HX/, która w konwencjonalnej reakcji z alkalinami mozna przeprowadzic w od- 35 powiednia wolna zasade o wzorze 4.W celu zwiekszenia szybkosci reakcji korzyst¬ nie mozna stosowac trzeciorzedowa alkiloamine, np. Et8N. Typowymi rozpuszczalnikami reakcji al¬ kilowania sa etery, korzystnie eter dwuetylowy, 40 czterowodorofuran lub dioksan, nizsze ketony, np. aceton, butanon-2 i podobne, chlorowcoweglowo- dory, korzystnie chlrek metylenu i nizsze alka- nole, korzystnie metanol. Szczególnie odpowiednim czynnikiem alkilujacym jest jodek metylu w me- 45 tanolu. Czynnik alkilujacy stosuje sie w ilosci od stechiometrycznej do duzego nadmiaru, zalez¬ nie od reaktywnosci tiomocznika lub jego rozpusz¬ czalnosci w stosowanym rozpuszczalniku, Reakcje alkilowania mozna przeprowadzic w warunkach normalnych lub w podwyzszonej temperaturze w naczyniu zamknietym. Pochodne alkilotio o wzo¬ rze 13 w postaci soli addycyjnej z Ifcwasem /HX/ poddaje sie nastepnie reakcji w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna lub w temperaturze wyzszej w odpowied¬ nim naczyniu zamknietym z odpowiednia amina o wzorze HNR4R5, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem grupy fenylowej, korzyst¬ nie w nizszym alkoholu, jak izopropanol i Ill.rzed. -butanol, zwykle w temperaturze wrzenia {patrz L. A. Kiselev i inni, C. A. 82, 86179t /1975/). Prze¬ bieg powyzszych reakcji jest przedstawiony na schemacie 5.Sposób wytwarzania guanidyn o wzorze. 4, w 85 którym R oznacza ewentualnie podstawiona grupe 50 55 007 110 453 8 fenylawa, R4 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, polega na reakcji odpowiedniego N,N'-dwuarylotiomoczni- k* o wzorze ArNHC/=S/NHAr', w którym Ar i Ar' oznaczaja ewentualnie podstawione grupy fe¬ nylów* z amoniakiem, w warunkach opisanych w J. Org, Chem. /ZSSR/, 2 /12/# 2144, /1966/ /tlu¬ maczenie angielskie/.Inny sposób wytwarzania guanidyn o wzorze 4, korzystnie takich, w których R oznacza wyzej opi¬ sana grupa alkilowa, cykloalkilowa, aralkilowa, dwufenyloalkilowa, fenylowa niepodstawiona lub podstawiona nttsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atomem chlorowca lub grupa nitro¬ wa, opisuje E. Kuble, Angew. Chem. internat. Ed., 8, J4, 28 /1969/ i podane Urn odnosniki. Sposób polega na kolejnej wymianie atomów chloru w odpcwiedntego dw&halogenku izocyjanku o wzorze RN=»CC1«. Wytwarzanie tych z kolei zwiazków opisuje E. Kuniei inni w Angew. Chemie internat.Ed., t, 649 /1967/. Dwuhalogenoizocyjanek poddaje ste reakcji z amina o wzorze HNH4R1 w którym podstawnik Rg ma znaczenie inne niz grupa fe¬ nylowa, niepodstawiona lub podstawiona, w obec¬ nosci teójajkiloaroiny, np. trójetyloarniny, w odpo¬ wiednim, obojetnym w reakcji, bezprotonowym bezwodnym rozpuszczalnikiem, jak eter dwuetylo- wy, chlorowcoweglowodór, aromatyczny weglowo¬ dór i podobne, otrzymujac jednohalogenek o wzo- rae \3. W wyniku dzialania na mieszanina reak¬ cyjna nadmiarem /XS/ bezwodnego amoniaku, a nastepnie rozcienczonym roztworem zasady, jak woporot&enek lub weglan metalu alkalicznego, o- ttiymuja sie odpowiednia pochodna guanidyny o wzerze 4. Przebieg reakcji przedstawia schemat 6.Inny sposób wytwarzania guanidyn o wzorze 4, w którym R oznacza grupe fenylowa, niepodsta- wiona lub:podstawiona, polega na reakcji odpo¬ wiedniej aniliny o wzorze R—NHf cyjanamidem o wsorae NC—NR4R* z wytworzeniem soli guani¬ dyny o wzorze 14, Sposób ten opisuje N. -M.Golyshtn i inni w patencie brytyjskim nr 1341945 i Chem. Abs. 79, *6052f /1973/, 80, 95571a /1974/, a HUK llVW i 66, 86760g /1966/. Patrz równiez J. Diamond i inni, opis patentowy Stanów Zjed- noeaenyoh Ameryki nr 3 976 649, 24 sierpnia 1976.Przebieg reakcji przedstawia schemat 7.Jesicee frmy sposób wytwarzania guanidyn o Wtorss 4, w którym R oznacza grupe fenylowa, niepodstawiona lub podstawiona, opisuja W. Abra¬ ham 4 O. Barnikaw, Tetrahedron 29, 691, 699 /1IW/. Polega on na kwasowej hydrolizie odpo¬ wiedniej fetsaftiocyjanianoamidyny o wzorze 16, która otrzymuje sie w reakcji jednohalogenku o wsorze 16 t rodnikiem amonu. Reakcje te przed¬ stawia schemat 8.Ipnjp i sposób wytwarzania guanidyn o wzorze 4, w którym R mi wyzej podane znaczenia, podaja H. Q. Vieh,e et Z< Janousek, Angew. Chem. internat.Ed„ 12, /10/, 896 /1973/. Sposób ten polega na reakcji odpowiedniej soli dwuchlorometylenoamo- niawej o wzorze 17 z odpowiednia amina o wzorze RNH* W reakcji tej otrzymuje sie jednohalogenek o wzorze 15, który poddaje sie reakcji z nadmia¬ rem amoniaku a nastepnie z zasada otrzymujac zadana pochodna guanidyny o wzorze 4. Reakcje przedstawia schemat 9.Zwiazki o wzorze 1, ich addycyjne sole z kwa¬ sami i sole czwartorzedowe wykazuja cenne wlas- 5 ciwosci farmakologiczne, zwlaszcza jako srodki przeciwwydzielnicze i hipóglikemiczne. Czynnosc przeciwwydzielnicza stwierdzono w próbie na szczu¬ rach z ostra przetoka zoladkowa. Do prób stosuje sie samice szczurów rasy Sprague-Dawley. Badany zwiazek wprowadza sie dodwunastniczo w dawce 2,5—40 mg/kg wagi ciala.. Przed próba szczury trzyma sie w ciagu 24 godzin w indywidualnych klatkach, poszczac je, natomiast nie ograniczajac im wody. W dniu próby szczury wazy sie i wy¬ biera rózniace sie waga o nie wiecej niz ±20 g.Zabieg chirurgiczny przeprowadza sie pod lekka narkoza eterowa. Natychmiast po uspieniu, maly¬ mi szczypcami i:svwa sie zeby i wykonuje na¬ ciecie na bialej linii brzucha, dlugosci okolo 1,5 cm odslaniajac dwunastnice i zoladek, z którego usu¬ wa sie (pozywienie i material fekalny. Na dolnej czesci zoladka zaklada sie szew kapturowy 4—0, ostroznie, by nie uszkodzic naczyn krwionosnych w tym obszarze. W srodku nici sciagajacej czyni sie na zoladku male naciecie i wprowadza do zo¬ ladka sonde — mala rurke winylenowa z kolnie¬ rzem na jednym koncu, po czym szczelnie sciaga nic dookola kolnierza. Natychmiast po tym do- otrzewnowo podaje sie badany zwiazek, w obje¬ tosci 0,5 ml na 100 g wagi ciala. Przy kazdej daw¬ ce badanego leku stosuje sie zwykle po 3 szczury.Zwierzeta kontrolne otrzymuja nosnik, zwykle 0,5*/a wodny roztwór metylocelulozy.Po podaniu badanego zwiazku, sciane brzucha i skóre zamyka sie równoczesnie 3—4 klamrami, a na sondzie umieszcza probówki zbiorcze. Nastep¬ nie kazde ze zwierzat umieszcza sie w boksie z podluznym nacieciem, umozliwiajacym swobodny zwis sondy, a zwierzeciu poruszanie sie. Po 30 mi¬ nutach stabilizacji szczura odrzuca sie probówke zbiorcza na sondzie i zastepuje ja probówka czy¬ sta, dla uzyskania soku zoladkowego. Probówki zmienia sie w odstepach godzinowych. Po zakon¬ czeniu próby sonde usuwa sie, a zwierze usmier¬ ca.Próbe tresci zoladkowej wprowadza sie do pro¬ bówki wirowniczej i odwirowuje osad. Odczytuje sie objetosc, po czym 1 ml cieczy sklarowanej nad osadem wprowadza do zlewki zawierajacej 10 ml destylowanej wody i za pomoca 0,01 n NaOH mia¬ reczkuje do pH 7. Oznacza sie objetosc, kwas miareczkowany i sumaryczna ilosc wydzielonego kwasu, gdzie objetosc «= suma soku zoladkowego w ml minus osad, kwas miareczkowany /miligra- morównowazników/litr/ =* objetosc 0,01 n NaOH potrzebna do zmiareczkowania kwasu do pH 7, a sumaryczna objetosc wydzielonego kwasu = kwas miareczkowany X objetosc. Wyniki podaje sie w •/• hamowania w stosunku do kontroli, przyjmujac, ze hamowanie có najmniej 5% wskazuje na czyn¬ nosc przeciwwydzielnicza.Stwierdzono równiez, ze zwiazki o wzorze 1, a zwlaszcza zwiazki o wzorze 2 i ich sole wykazuja czynnosc obnizania poziomu cukru we krwi /tj. czynnosc hipoglikemiczna/, co wykazano w poniz- 15 20 25 30 35 40 45 50 60110 453 0 1* s2ej próbie tolerancji szczura na glukoze. Próba ta jest standardowa próba stosowana w diagnosty¬ ce cukrzycowych stanów chorobowych i stanów hi- poglikemicznych.Próbe przeprowadza sie na samcach szczurów rasy Sprague-Dawley /Charles River 184—250 g/. 24 godziny przed próba wstrzymuje sie podawa¬ nie szczurom pozywienia, nie ograniczajac im wo¬ dy. Po doustnym podaniu glukozy w ilosci 1 g/kg wagi ciala, w 1 ml wody, w czasie 0, 30, 60, 90, 120, 150 i 180 minut pobiera sie 04 ml próby krwi, z ogona, bez znieczulenia. Próby natych¬ miast pozbawia sie protein za pomoca wodnego roztworu Ba/OH/j i ZnS04 i oznacza poziom glu¬ kozy za pomoca oksydazy glukozowej, sposobem opisanym przez L. P. Gawley'a i innych: „Ultra Micro Chemical Analysis of Blood Glucose with Glucose Oxidase", Amer. J. Clin. Path. 32, 195 /1959/.W kazdej grupie badanej i kontrolnej stosuje sie 2—5 szczurów. Badane zwiazki /l—200 mg/kg podskórnie lub dootrzewnowo/ podaje sie zawie¬ szone metylocelulozy. W grupach kontrolnych zwierzeta otrzymuja podskrónie taka sama ilosc nosnika. Po¬ ziom glukozy w kazdym punkcie czasowym wyra¬ za sie w mg°/# /mg glukozy/100 ml/krWi/. Srednie wartosci otrzymane w kazdym punkcie czasowym w grupie kontrolnej porównuje sie z wartosciami uzyskanymi w tym samym punkcie w grupie ba¬ danej statystycznie, testem Studenta. Zwiazek uwa¬ za sie za wykazujacy czynnosc hipoglikemiczna, jezeli w danym czasie znaczaco obniza poziom glukozy we krwi przy granicy ufnosci 95°/t.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami.Przyklad I. A. Sposobem wedlug R. L. Franc i P. V. Smith, Org. Synth. Coli. Vol. 111, str. 735 /1955/ /patrz równiez G. Barnikow i J. B. Bodeker, J.' prakt. Chemie, 313, 1148 /1971/ sporzadza" sie nastepujace benzylotiomoczniki: a/ N-benzoilo-N,-3,4-dwumetoksyfenylotiomocznik, temperatura topnienia 133—134°C, b/ N-benzoilo-N^p-benzoksyfenylotiomocznik, temperatura topnienia /120/ 132—137°C, c/ N-benzoilo-N'-/4-metylotiofenyk)/tiomoczni!k, temperatura topnienia 160—161°C.B. Zastepujac izotiocyjanian benzoilu izotiocyja- nianem karboetoksylu otrzymuje sie N-karboeto- ksy-N'-/3,4-metylenodioicsyfenylo/-tiomocznik o temperaturze topnienia /137/ 146—148°C.Przyklad II. Przyklad ten ilustruje hydrolize odpowiednich benzoilotiomoczników i karboetoksy- tiomoczników do tiomoczników o wzorce 12, spo¬ sobem wedlug R. L. Frank i P. V. Smith, Org., Syn. Coli. Vol. III, str. 735 /1955/.A. 3,4-dwumetyksyfenylotiomocznik.Do zlewki o pojemnosci 1 litra, zawierajacej 95,85 g /0,302 mola/ N-benzoilo-N^S^-dwumetoksy- fenylotiomocznika dodaje sie 230 ml 10—12% roz¬ tworu NaOH i 60 ml H20. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 5—10 minut w okolo 60—80°C, do zakonczenia hydrolizy. Wytracony osad odsacza sie na goraco i przemywa woda do obojetnego odczy¬ nu przesaczu, a nastepnie MeOH i suszy, otrzymu¬ jac produkt — 3,4-dwumetoksyfenylotiomoczntk o temperaturze topnienia 234—242°C /z rozkladem/.B. p-benzoksyfenylotiemocznik.Poddajac hydrolizie wyzej opisanym sposobem s równowazna ilosc N-benzoik-N'-p-bensóksyfenylo- tiomocznika, otrzymuje sie jako prbdukt p-benzy- loksyfenylotiomocznik o temperaturze topnienia 193—195°C.C. 4-metylotiofenylotiomocznik. 10 W podobny sposób otrzymuje sie 4-metylotiofe- nylotiomocznik o temperaturze topnienia flWl/ 190—191°C.D. 3,4-metylenodioksyfenylotionlocznik.Zasadowa hydroliza N-karboetoksy-N'-/3,4-niety- 15 lenodioksyfenylo/tiomocznika w wyzej opisanych warunkach, z nastepnym zobojetnieniem nieorga¬ nicznym kwasem /uwaga: energiczne wydzielanie sie COg/ daje 3,4-metylenodioksyfenylotiomocznik o temperaturze topnienia 207—209°C.* Przyklad III. Przyklad ten ilustruje wy¬ twarzanie tiomoczników o wzorze 12 sposobem we¬ dlug C. P. Joshua i K. N. Rajasekharan, Cham and Ind., st*. 750 /1974/.A. 4-n-butylofenylotiomocznik.» Do 100 ml goracego HC1 /l*/*/ dodaje sie 90,2 g /0,605 mola/ p-n-butyloaniliny /9Wo/, a nastepnie 46,1 g /0,605 mola/ NH4SCN. Otrzyman* ^mieszani¬ ne utrzymuje sie w ciagu ofctole godziny W stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wyle- 10 wana pokruszony lód, otr^ymójac krysztaly, któ¬ re przekrystalizowuje sie z octanu et^ta, ©trzy- mujac jako produkt czfsty 4-n-butyloiertyidtip- mocznik o temperaturze topnienia 123—ifc5°C.B. 3,4-metylenodioksyfenylotibmoc*ilfc, tetttjieta- 15 tura topnienia 208—210°C.-C. 4-metoksyfenylotiomocznik, temperatura top¬ nienia 207—210QC.Przyklad IV. Przyklad tan ilustruje inny sposób wytwarzania tiomoczników o wzorze 12 w 40 reakcji odpowiedniego izotiocyjanianu z fiadmlarem amoniaku w rozpuszczalniku typu eteru.A. l-/egzo-2-norbornylo/tiomocznik. 27,17 g /0,178 mola/ izotiocyjanianu egzd^-nor- bornylu /sporzadzonego sposobem wedlug Diviley 45 i inni, J. Org. Chem., 34, 616 /1969// w 200 mai suchego monoeteru metylowego glikolu trtfctuje sie w ciagu 5 godzin gazowym amoniakiem. Mie¬ szanine pozostawia sie przez noc. Produkt odsacza sie i przemywa eterem, otrzymujac l-/egzO-2-nor- bornylo/tiomocznik w postaci ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 181—183°C.B. N-/9-fluoronylo/tiomocznik.Do 16,52 g /0.074 mola/ izotiocyjanianu 9-fla- renylu w eterze dodaje sie nadmiaru bezwodnego NH|, przy chlodzeniu. Naczynie z mieszanina re¬ akcyjna zamyka sie i w ciagu noty utrzymuj* w 0°C. Po odsaczeniu otrzymuje sie produkt, N*/$- -fluorenylo/tiomocznik o temperaturze topnienia /158/ 182—189°C.Przyklad V. A. Jodowodorek N-/*-fRioTeny- lo/karbaminomidotiolan metylu.Do 7,85 g /0,03S mola/ N-/9-fluorenylo/tiomocz- nika w 200 ml acetonu dodaje sie 4,68 g (0,083 mola/ jodku metylu. Mieszanine pozostawia sie w ciagu okolo 4 godzin w temperaturze pokojowej. 50 60110 453 11 Dodaje sie 400 ml eteru i pozostawia mieszanine w spoczynku w ciagu nocy, uzyskujac krystalicz¬ ny jodowodorek N-/9-flurenylo/karbaminoimidotio- lan metylu, który odsacza sie; temperatura top¬ nienia /208/ 212—214°C.B. Wyzej podanym sposobem S-metylowania, dzialajac na równowazna ilosc tiomocznika jodkiem metylu w podanym stosunku molowym i stosujac jako srodowisko reakcji odpowiedni rozpuszczalnik, otrzymuje sie odpowiednie zwiazki o wzorze 13, w kt&ryim R* oznacza grupe metylowa w postaci jo- dowodorków: egzo-2- -norbornyl p-n-butylofenyl 9-fluorenyl 1-naftyl mrCF«*fenyl m-Me-fenyl 3,4-dwu-OMe- -fenyl p-benzyloksy- fcnyl wzór 27 3T0-M*-fenyl 3-Cl-fenyl 4-N02-fenyl 4-OMe-fenyl 4-S-Me-fenyl 4-NMef-fenyl 3-pirydyl 4rMe-fenyl Rozpuszczalnik Sto¬ sunek reagen¬ tów Tempe¬ ratura topnie¬ nia /°C/ aceton aceton aceton CH2Cl2-MeOH /4:V aceton aceton MeOH aceton MeOH' aceton MeOH MeOH aceton aceton MeOH aceton MeOH 1:1,1 1:1 1:1 1:1 1:1 1:1,5 1:4 1:2,2 1:1 1:1,5 1-1,1 1:2 1:1,1 1:1 1:1 1:1 1:1 olej 77—79 /201/ 212—214 191—192 120—122 145—150 186—193 /195/ 198—202 138-138,5 119—123 /120/ 125—129 190—197 /z roz¬ kladem/ 161—164 158—160 166—168 98—100 /wolna zasada/ 29—130,5 10 15 20 25 30 35 40 45 12 Przyklad VI. A. Jodowodorek N-/4-tolilo/-l- -pirolidynokarboimidoamidu. 4-tolilotiomocznik (33,2 g, 0,2 mola/ w 200 ml acetonu ogrzewa sie w ciagu 3 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna z jodkiem metylu /31,4 g, 0,221 mola/. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a otrzymany Jodowodorek 2- -metylo-l-/4^tolilo/-2-tiopseudomocznika- rozpuszcza w 200 ml III.rz.-butanolu. Dodaje sie 28,4 g /0,4 mola/ pirolidyny i mieszanine w ciagu 18 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine reakcyjna oziebia sie, rozciencza eterem, wytracony osad odsacza i przekrystalizowuje z mieszaniny aceton-eter otrzymujac jodoworodek N-/4-tolilo/-l-pirolidynokarboimidoamidu o tempe¬ raturze topnienia 166—168°C. Konwencjonalne dzia¬ lanie na sól w CH2C12 wodnym 10—20e/ó NaOH daje odpowiednia wolna zasade. ¦'¦ n.-..- ¦¦'.;*-¦ B. Chlorowodorek N-2,6-dwuchlorofenylo-l-piro- lidynokarboimidoamidu.Mieszanine 14.52 g /0,t)4 mola/ jodowodorku N- -2,6-dwuchlorofenylokarbaminoimidotiolanu metylu i 5,69 g /0,08 mola/ suchej pirolidyny w 30 ml Ill.rz.-butanolu ogrzewa sie w ciagu 3 dni do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cis¬ nieniem odpedza sie rozpuszczalnik, a otrzymany niekrystaliczny jodowodorek przeprowadza w wol¬ na zasade w CH2C12 za pomoca zimnego 20°/© NaOH.Po wysuszeniu za pomoca K2COs, odpedzeniu roz¬ puszczalnika i- zadaniu bezwodnym HC1 w izopro- panolu otrzymuje sie chlorowodorek zasady. Prze- krystalizowanie z izcpropanolu, z zastosowaniem metanolu /MeOH) w ilosci wystarczajacej do uzy¬ skania roztworu, daje czysty chlorowodorek N-2,6- -dwuchlorofenylo-1-pirolidynokarboimidoamidu o temperaturze topnienia 292—295°C.C. Sposobami podanymi w czesciach A i B dzia¬ lajac na odpowiedni jodowodorek pochodnej mety- loyo o wzorze 13, odpowiednia amina o wzorze HNR4R5, w podanym stosunku molowym, ewentu¬ alnie z dodatkowym równowaznikiem Et8N, jak wskazano, we wrzacym pod chlodnica zwrotna III.rz.-butanolu, otrzymuje sie nastepujace pochod¬ ne guanidyny, wyodrebnione w postaci wolnej za¬ sady lub wskazanej addycyjnej soli z kwasem: Zwiazki o wzorze 14 R 1 1 fenyl wzór 27 p-n-C4H9-fenyl p-OH-fenyl m-Me-fenyl p-Me-fenyl m<:i-fenyl m-Cl-fenyl 2,6-dwu-Cl-fenyl fenyl -NR4R5 2 grupa 0 wzorze 18 grupa 0 wzorze 19 -NEt2, grupa 0 wzorze 20 grupa 0 wzorze 21 grupa 0 wzorze 20 grupa 0 wzorze 22 grupa 0 wzorze 20 grupa 0 wzorze 22 HX 3 HBr1 HJ fumaran HJ cyklami- nian HJ zasada HC1 HJ Stosunek molowy 4 1:1,1 1:2 1:2 1:2 1:1,06 1:2 1:2 1:2 1:2 Dodana zasada 5 Et8N — — — Et,N — — — — Temperatura topnienia °C 6 203—205 171—172,5 96— 93 216—218 170—172 166^168 143,5—145,5 292—295 175—17713 110 453 14 1 1 fenyl p-N02-fenyl /fenyl/2CH fenyl p-Me-fenyl /fenyl/2CH egzo-2-norborny1 egzo-2-norbornyl fenyl 3,4-dwuMeo-fenyl m-CF8-fenyl 1-naftyl 1-naftyl 9-fluorenyl 1-naftyl 2,6-dwuMe-fenyl 4-benzyloksy-fenyl 3-OMe-fenyl 4-Otóe-fenyl 4-OMe-fenyl 4-SMe-fenyl 4-NMe2-fenyl 4-NMe2-fenyl fenyl 3-pirydyl wzór 27 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 3-Me-fenyl 3-OMe-fenyl 3-Me-fenyl | 3-OMe-fenyl 2 grupa o wzorze 19 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 21 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 21 grupa o wzorze 23 -NEt2 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 20 grupa o wzorze 19 grupa o wzorze 23 grupa o wzorze 24 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 19 grupa o wzorze 19 grupa o wzorze 25 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 23 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 18 grupa o wzorze 18 grupa o wzorze 18 grupa o wzorze 21 grupa o wzorze 22 grupa o wzorze 18 3 HN08 HJ zasada HJ HJ HJ HJ HJ HC1 HI fumaran zasada fumaran HJ HJ HJ tosylan. fumaran zasada zasada HJ zasada HCi 2HJ zasada zasada ' HI zasada HOAc zasada zasada' HJ HJ 4 1:2 1:2 1:2 1:1,3 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:2 1:1,3 1:2 1:4 1:2 1:2 ;:2 1:2,1 1:2 1:2 1:2 1:1,1 1:2 -~~ 1:2,4 1:2,1 1:2 1:2 1:1,2 1:1 1:2.6 1:2 1:1,2 5 ^~ — Et,N — — — — — — Et,N — ~~¦ — — 7 — — — Et,N/l/ — — ~~~ — — — Et,N/l/ Et.N/1/ Et,N/2,6/ — Et,N617 6 139—141 240—242 /z rozkladem/ 122—124 149—152 166—168 205—206 160—163 198—199,5 181—184 221—222 150—153 132—133 208—210 /z rozkladem/ 247—249 /z rozkladem/ 209—211 191—192 187—190 187—189 120—122 134—135 174^175,5 /Ul/117—119 206—207 /z rozkladem/ 266 /z rozkladem/ 188—190 121,5—123 197—204 119—120 119—123 polimorfizm /133/134—137 .105 93h- 95 /160/168—191 /188/189—192 D. Otrzymane w przykladzie VI—C addycyjne sole z (kwasami konwencjonalnym sposobem prze¬ prowadza sie w odpowiednie zasady.Przyklad VII. Chlorowodorek N-fenylo-1-pi- rolidynokarboimidoamidu.Do 1,74 g /0,0l mola/ dwuchlorku izocyjanku fenylu dodaje sie 0,71 g /0,01 mola/ pirolidyny i 1,01 g /0,01 mola/ trójetyloaminy, pod N2 w su¬ chym eterze, przy mieszaniu i chlodzeniu. Otrzy¬ mana mieszanine miesza sie w ciagu 1/2 godziny, po czym odsacza wytracony Et3N.HCl. Przesacz dodaje sie do nasyconego roztworu NH8 w bezwod¬ nym izopropanolu. Wytracony NH4C1 odsacza sie, a przesacz pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje w celu usuniecia nadmiaru amoniaku, po czym dodaje suchego HCI. Otrzymuje sie krysta¬ liczny chlorowodorek N-fenylo-1-pirolidynokarbo- imidoamidu, który po przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny metanol-izopropanol topnieje w 181—184°C.Przyklad VIII. L-/+/-winian N-/l-metylo- 50 55 -2-pirolidynylideno/-N,-fenylo-l-pirolidynokarbo- imidoamidu.Do 1,84 g /0,013 mola/ eteratu trójfluorku boru w Et20 /bezwodny/, pod azotem dodaje sie 1,02 g /0,011 mola/ epichlorohydryny, szybko mieszajac w ciagu 3 godzin. Otrzymany krystaliczny fluoroboran trójetylooksoniowy przemywa sie swiezym bezwod¬ nym eterem przez dekantacje pod N2. Krysztaly rozpuszcza sie w suchym CH2C12. Do roztworu do¬ daje sie 1,09 g /0,011 mola/ l-metylopirolidonu-2 i calosc miesza w ciagu 2 godzin. Do powstalego roztworu dodaje sie 0,01 mola N-fenylo-1-pirolidy- nokarboimidoamidu, przy mieszaniu z chlodzeniem w lazni lód-woda. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu nocy /okolo 16 godzin/, nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje i rozciencza eterem, otrzymujac krystaliczna addycyjna sól HBF4 z N-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-N'-fenylo- -1-pirolidynokarboimidoaimidem. Krysztaly iprzekry- stalizowuje sie z acetonu, otrzymujac czysty zwia-110 453 15 16 riazek ~ 1 2 3 4 : 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 80 31 32 33 34 35 36 n 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 R 3 -CH- -/tenyl/t fenyl fenyl fenyl 1-naftyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl p-Cl-fenyl fenyl 1-naftyl 9-fluorenyl fenyl fenyl ienyl p-n-C4Ha fenyl m-CFgfenyl -CH/fenyl/, fenyl p-Mefenyl wzór 27 m-Cl-fenyl m-Me-fenyl 3,4-/OMe/, fenyl 4-benzylo- ksyfenyl 3-OMe- -fenyl 4-OMe- -fenyl 4-OMe- -fenyl 4-SMe- -fenyl 4-NMe,- -fenyl fenyl 3-pifydyl fenyl 3-C/O/CH3 fenyl Ri 4 Me Me Me Me Me fenyl Me wzór 26 -CHa-fenyl -CH,CH,OH Me Me Me Me -CH,CH=CH, Me Me Me Me Me Me Mej Me Me f Me Me Me 1 Me Me Me Me Me Me , Me n-C8Hi7 Me R2 5 H H Me H H H H H H H fenyl fenyl H H- H H n-04H» H H H H H H H H H H H H H H H H H H H R3 6 H H H Ph H H H H H H H H H H H n-C8H17 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H NR4R6 7 wzór 20 NH-fenyl wzór 20 wzór 20 wzór 20 wzór 20 -NEt, wzór 20 wzór 22 wzór 22 -NH-fenyl wzór 22 -NEt, wzór 20 wzór 19 wzór 22 wzór 19 -NEt, wzór 21 wzór 22 wzór 21 wzór 20 wzór 19 wzór 22 wzór 21 wzór 20 wzór 20 wzór 19 wzór 23 wzór 24 wzór 22 wzór 19 wzór 25 wzór 22 wzór 20 wzór 20 Stosunek molowy /3/:/4/ 8 1,1:1 1,2:1 1:1 1:1 1,2:1 1,1:1 1,2:1 1,1:1 1,2:1 1,2:1 1,1:1 1,08:1 1,05:1 1,1:1 1,2:1 1:1 1:1 1,08:1 1,08:1 1:1 1,08:1 1,2:1 1,17:1 2:1 1,2:1 1,1:1 2,5:1 1,2:1 2:1 2:1 1,08:1 1,08:1 1:1 1:1,1' 1:1,1 1:1,1 Postac produktu 9 HJ zasada HJ HJ HJ HJ HJ sacharynian fumaran zasada HC1 fumaran fumaran HJ HC104 tosylan HJ fumaran fumaran L-/+/- -winian HI fumaran HI fumaran fumaran fosforan HC104 HNOs fumaran 0,5 fumaran HI HI 2HI 1,5 fumaran winian pamoan Tempera¬ tura topnienia °C 10 218—220 180—183 158—160 215—217 185—187 193,5—194,5 155—157 165—166,5 208—210 128—130 204—207 7220/ 224—226 187—189 230—232 /z rozkla¬ dem/ 1 105,5—107 /130/ 133—135 130—131 163—165 /135—137/ ' 139—141 146—148,5 /120/ 128,5—130 176—178 144—146 177,5—179,5 133—136 201—204 /z rozkla¬ dem/ /151/ 152—154 104—109 179—180,5 208—209 /z rozkla¬ dem/ 142—144 171—172 269- -270 /z rozkla¬ dem/ 13&—139,5 olej 158—164 /z rozkla¬ dem/ |17 110 453 18 azek N & 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 • R fenyl fenyl 1-naftyn p-NOf-fenyl 2,6-dwu-Cl- -fenyl fenyl egzo-2-nor- bornyl wzór 27 4-Me-fenyl 4-Me-fenyl 3-Me-fenyl 3-OMe-fenyl 3-Me-fenyl 3-OMe-fenyl 3-Me-fenyl NR4R6 wzór 18 NHCH2 fenyl wzór 23 wzór 20 wzór 20 wzór 20 wzór 22 wzór 23 wzór 22 wzór 18 wzór 18 wzór 21 wzór 22 wzór 18 wzór 22 n 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 2 1 1 Ri Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me —CH2CH=CH2 —CH2CH=CH2 Me Me Me Stosunek molowy /8/:/4/ _ 1,09:1 1,2:1 1,2:1 1:1 1,14:1 1:1 1:1 1,2:1 1,2:1 1,2:1' 1,17:1 1,17:1 1,2:1 1,2:1 1,2:1 Postac produktu HI iumaran HI zasada zasada L/+/-winian fumaran fumaran HI HI HI fumaran 1/8 H20 fumaran HI fumaran Temperatura topnienia °C 188—190 130—132 225—226 113—114,5 153—155 180—182 /161^l/174 /z rozkladem/ 190—191 /z rozkladem/ 166—168 /z rozkladem/ 158—160. /z rozkladem/ 120—122 /142—144/ 148^151 185—186 161—164 /z rozkladem/ mola/ wolnej zasady N-/2,6-dwumetylofenylo/-l- -pirolidynokarboimidoamidu w suchym CH2C12, w temperaturze .pokojowej. Calosc miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, nastepnie miesza- 5 nine reakcyjna alkalizuje nadmiarem zimnego 20*/o NaOH. Warstwe organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje dwiema 50 ml porcjami swieze¬ go CH2C12. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad bezwodnym K2COj, przesacza i odparowuje 10 pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly olej roz¬ puszcza sie w eterze, a roztwór przesacza przez ziemie okrzemkowa. Zadanie przesaczu goracym roztworem kwasu fumarowego w izopropanolu do zobojetnienia daje produkt w postaci fumaranu.* 15 Po przekrystalizowaniu z izopropanolu /saczenie na goraco/ otrzymuje sie czysty produkt, fumaran N-/2,6-dwumetylofenylo/-N,-/l-metylo-2-pirolidy- nylideno/-l-pirolidynokarboimidoamidu o tempera¬ turze topnienia 182—184°C /z lekkim rozkladem/. 20 Przyklad XI. Sposobem wedlug przykladu X, stosujac w miejsce N-/2-dwumetylofenylo/-l- -pirolidynokarboimidoamidu odpowiednia guanidy¬ ne o wzorze 4, dzialajac na nia odpowiednim zwiaz- *• kiem o wzorze 8, we wskazanym stosunku molo¬ wym, otrzymuje*sie w postaci wolnej zasady lub wskazanej addycyjnej soli z kwasem nastepujaco zwiazki o wzorze 1: Ri Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me »CH=CH2 CH=CH2 Me Me Me Stosunek molowy /8/:/4/ 1,09:1 1,2:1 1,2:1 1:1 1,14:1 1:1 1:1 1,2:1 1,2:1 1,2:1' 1,17:1 1,17:1 1,2:1 1,2:1 1,2:1 Postac produktu HI iumaran HI zasada zasada L/+/-winian fumaran fumaran HI HI HI fumaran 1/8 H20 fumaran HI fumaran Temperatura topnienia °C 188—190 130—132 225—226 113—114,5 153—155 180—182 /161^l/174 /z rozkladem/ 190—191 /z rozkladem/ 166—168 /z rozkladem/ 158—160. /z rozkladem/ 120—122 /142—144/ 148^151 185—186 161—164 /z rozkladem/ zek o temperaturze topnienia 164—166°C. Fluoro- boran przeprowadza sie w wolna zasade, dzialajac w CH2C12 2ti*k NaOH, w lodzie. Warstwe organicz¬ na suszy sie nad bezwodnym K2COs, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac .wolna zasade. Do wolnej zasady w MeOH dodaje sie równomolowej ilosci kwasu L- -/-l-7-winowego. Otrzymany roztwór zateza sie do¬ dajac izopropanolu, az do calkowitego odparowa¬ nia MeOH, po oziebieniu otrzymujac winian. Prze- krystalizowanie z izopropanolu z mala iloscia MeOH daje czysty produkt, L-/+/-winian N-/l-metylo-2- -pirolidynylidenoZ-N^fenylo-l^pirolidynokarboiimi- doamidu o temperaturze topnienia 153,5—156°C.Przyklad IX. Sposobem wedlug przykladu, VIII, dzialajac na odpowiedni fluoroboran lakta¬ mu o wzorze 7 odpowiednia guanidyna o wzorze 4, we wskazanych proporcjach molowych, otrzymuje sie w postaci wolnej zasady lub addycyjnej soli z kwasem nastepujace zwiazki o wzorze 1: Przyklad X. Fumaran N-/2,6-dwumetylofe- nylo/-N,-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-l-pirolidy- nokarboimidoamidu.Do ^roztworu 3,47 g /0,035 mola/ suchego 1-rne- tylopirolidynonu-2 w suchym CH2C12, pod suchym azotem, dodaje sie 3,99 g /0,035 mola/ fluorosul- fonianu metylu. Po 2 godzinach w jednej porcji, przy mieszaniu, dodaje sie roztwór 6,52 g /0,03 Przyklad XII. Przyklad ilustruje wytwarza¬ nie czwartorzedowych soli zwiazków o wzorze ].A. Metylofluorosulfonian N-/2-,6-dwuchlorofeny- lo/-N'-/lnmetyk-2-pirolidynylideno/-lHpirolidyno- karboimidoamidyniowy, Do 6,85 g /0,0 mola/ N-/2,6-dwuchlorofenylo/- -N,-/l-metylo-2-pirolidynylideno-/l-pirolidynokar- boimidoamidu w suchym CH2C12 dodaje sie 2,70 g /0,023 mola/ fluorosulfonianu metylu, przy miesza¬ niu pod N2. Calosc miesza sie w ciagu nocy, a na- 5 10 15 20 25 Me Me Me Me Me Me Me Me Me Me ?CH= ,CH= Me Me Me19 110 453 20 stapnie pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac oleista pozostalosc, która rozciera sie z eterem. Otrzymane krysztaly prze- krystalizowuje sie z acetonu, a nastepnie z octanu etylu, otrzymujac jako czysty produkt — metylo- 5 fluorosulfonian N-^e-dwuchlorofenyloZ-N^/l-me- tylo-2-pirolidynylideno/-l-pirolidynokarboimidoami- dyniowy o temperaturze topnienia 148—150°C.B. Metylojodek N-/l-metylo-2-pirolidynylideno/- -N^fenylo-l-pirolidynokarboimidoamid^iowy. io Roztwór 0,05 mola wolnej zasady N-/l-metylo- -2-pirolidynylideno-N'-fenylo-l-pirolidynylideno- karboimidoamidu /przyklad ID/ w 30 ml acetonu zadaje sie 0,05 mola jodku metylu. Po 2 dniach krysztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z ace- is tonu, otrzymujac czysty metylojodek N-/1-metylo- -2-pirolidynylideno-N,-fenylo-l-pirolidynokarboimi- doamidyniowy o temperaturze topnienia /156/ 162— —164°C. so Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C17H25N4I: C 49,52%, H 6,11%, N 13,59%, wartosci; znalezione: C 49,58%, H 6,11%, N 13,59%.C. Dzianie w podobny sposób na 0,05 mola wol¬ nej zasady z czesci B, w suchym eterze, fluoro- 25 sulfonianem metylu w ilosci 0,05 mola powoduje * r.waltowre wytracenie oleistego osadu, Iftóry kry¬ stalizuje. Przekrystaliz'* wanie z Ill.rz.-butanolu daje produkt z przyklrdu XII B w postaci mety- lofluorosulfonianu o temperaturze topnienia 135,5— 30 —137°C.Przyklad XIII. Jodowodorek N-fenylo-N'- -/2-pirolidynylideno/-1 -pirolidynokarboimidoamidu.W zwykly sposób sporzadza sie roztwór 0,07 mola fluoroboranu trójetylooksoniowego w suchym 35 CH2C17. Do roztworu dodaje sie 6,08 g /0,070 mola/ pirolidynonu-2. Calosc miesza sie w ciagu 2,5 go¬ dzin, a nastepnie przy mieszaniu z chlodzeniem w lazni lód—woda alkalizuje 50% NaOH. Warstwe organiczna oddziela sie i suszy nad K2COs, prze- 40 sacza i zadaje 12,28 g /0,065 mola/ N-fenylo-1-pi¬ rolidynokarboimidoamidu. CH2C12 odparowuje sie zastepujac go Ill.rz.-butanolem, a otrzymany roz¬ twór w ciagu 22 godzin utrzymuje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyj- 45 na oziebia sie do temperatury pokojowej i zobo¬ jetnia 47% HI, otrzymujac surowe krysztaly jo- dowodorku. Po przekrystalizowaniu z Ill.rz.-bu¬ tanolu otrzymuje sie jodowodorek N-fenylo-N'-/2- -pirolidynylideno/-l-pirolidynokarboimidoamidu o 50 temperaturze topnienia 223—225°C /z rozkladem/.Przyklad XIV. L-/+/-winian N-/l-metylo-2- -pirolidynylidenoZ-N^fenylo-l-pirolidynokarboimi¬ doamidu.Do 0,99 g /0,01 mola/ l-metylopirolidonu-2 w 55 suchym benzenie dodaje sie przy mieszaniu w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, 1,26 g /0fil ifrola/ siarczanu dwumetylu. Dodawanie prze¬ prowadza sie powoli. Mieszanine reakcyjna miesza sie w 'Ciagu 5 godzin, a nastepnie dodaje 1,89 g 60 /0,01 mola/ N-fenylo-l-piJX)lidynokarboimidoamidu.Otrzymana mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, pod zmniejszonym cisnie¬ niem odparowuje do sucha, rozpuszcza w CH2C12 i za pomoca 50% NaOH przeprowadza w wolna za- 65 sade, w lodzie. Warstwe organiczna suszy sie /K2COs/, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje do sucha, otrzymujac 2,7 g oleju, który rozpuszcza sie w MeOH, a do roztworu dodaje 1,5 g /0,01 mola/ kwasu L-/+/-winowego. Po prze¬ krystalizowaniu z mieszaniny metanol-izopropanol otrzymuje sie L-/+/-winian N-/lHmetylo-2^piro- lidynylidenoZ-N^fenylo-l-pirolidynokarboimido¬ amidu o temperaturze topnienia 153—156°C.Przyklad XV. L-/+/-winian N-/l-metylo-2- -pirolidynylideno/-N'-fenylo-l^irolidynokarcoimi- doamidu.Do chlodzonego roztworu 1,98 g /0,02 mola/ 1- -metylopirolidonu-2 w suchym toluenie dodaje sie 3,95 g /0,04 mola/ fosgenu. Otrzymana mieszanine miesza sie pod N2 w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut, uzyskujac krysztaly barwy bialej.Nadmiar COCl2 i rozpuszczalnik odpedza sie w strumieniu azotu. Dodaje sie swiezego toluenu i odpedza go pod zmniejszonym cisnieniem, w celu usuniecia szczatkowego fosgenu. Krysztaly prze¬ mywa sie powyzszym sposobem jeszcze dwukrot¬ nie swezym toluenem, a nastepnie rozpuszcza w suchym CH2C12, a do roztworu dodaje 1,89 g /0„01 mola/ N-fenylo-1-pirolidynokarboimidoamidu i 1,01 g /0,0l mola/ trójetyloammy. Otrzymana mie¬ szanine miesza sie w ciagu nocy pod N2, po czym pod zrtir:"eiszo^ym cisnieniem odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc rozpuszcza sie w CH2C12, a roz¬ twór zadaje 50% NaOH, w lodzie. Warstwe orga¬ niczna, która zawiera produkt w postaci wolnej za¬ sady, ocdziela sie, suszy nad bezwodnym K2COs, przesacza i pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje do sucha, otrzymujac oleista pozostalosc. Olej rozpuszcza sie w izopropanolu, a do roztworu do¬ daje kwasu L-/+/-winowego do pH okolo 6—7.Otrzymane krysztaly przekrystalizowuje sie z izo¬ propanolu, otrzymujac czysty produkt — L-/+/- -winian N-/l-metylo-2-pirolidynylideno/-N,-fenylo- -1-pirolidynokarboimidoamidu o temperaturze top¬ nienia 155^156°C.Przy k,l a d XVI. N-/l-metylo-2-pirolidynylide- noZ-N^fenylo-l-pirolidynokarboimidoamid konwen¬ cjonalnym sposobem, dzialajac odpowiednimi kwa¬ sami, przeprowadza sie w nastepujace, dopuszczal¬ ne w farmacji addycyjne sole z organicznymi i nie¬ organicznymi kwasami: furmaran, temperatura topnienia 156—157°C; fosforan, temperatura topnienia 200—201°C /z rozkladem/; bromowodorek, temperatura topnienia* /206/ 207— —209°C; szczawian, temperatura topnienia 129—131°C; pamoan, temperatura topnienia 253—256°C /z rozkladem/; azotan, temperatura topnienia 170—171°C /z nie¬ znacznym rozkladem/; maleinian, temperatura topnienia 115—117°C; p-hydroksybenzoesan, temperatura topnienia 179— —180?C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych guanidyny o ogólnym wzorze 1, w110 453 21 22 którym n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, Rt oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla, grupe cykloheksylowa, grupe allilowa, -grupe hydroksyetylowa, benzylowa lub grupe fe- nylowa, R2 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe fenylowa, R8 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—8 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe etylowa, R5 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cy- kloalkilowa o 5—7 atomach wegla, benzylowa lub grupe fenylowa albo —NH4R5— lacznie oznaczaja piecio- lub szescio-czlonowy nasycony pierscien heterocykliczny, z tym, ze jezeli jest to pierscien szescioczlonowy, to w jego sklad moze ewentual¬ nie wchodzic atom tlenu lub siarki albo dodatko¬ wy atom azotu, który to atom azotu moze byc pod¬ stawiony grupa metylowa lub grupa fenylowa lub pierscien ten moze byc podstawiony nizsza grupa alkilowa przy atomie wegla innym niz przylegly do atomu azotu zwiazanego z funkcja karboimi- doamidowa, taki jak pierscien pirolidynylowy, pi- perydynowy, morfolinowy, tiamorfolinowy, 2,6-dwu- metylomorfolinowy, 4-metylopiperazynylowy, 4-fe- nylopiperazynylowy, 2,6-dwumetylopiperazynylowy, a R oznacza grupe alkilowa o 4—10 atomach we¬ gla, grupe cykloheksylowa, norfoornylowa, 1-ada- mantylowa, benzylowa, dwufenylometylowa, naf- tylowa, 9-fluorenylowa, grupe fenylowa, grupe metylenodioksyfenylowa, grupe fenylowa podsta¬ wiona 1—3 podstawnikami z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe metylowa i metoksylowa 5 albo R oznacza grupe fenylowa podstawiona pod¬ stawnikiem z grupy obejmujacej grupe aminowa, dwumetyloaminowa, acetamidowa, S-metylowa, me- tylosulfinylowa, trójfluorometylowa, wodorotleno¬ wa, benzyloksylowa, acetoksylowa, acetylowa i gru¬ lo ne nitrowa albo R oznacza grupe 3-pirydylowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami i soli czwartorzedowych, znamienny tym, ze na zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Rlf R2, R8 i n maja wyzej podane 15 znaczenie, X oznacza Cl, grupe metoksylowa lub grupe etoksylowa, Y~ oznacza BF_4, Cl-, CH3OSO-3 lub OS02F- z tym, ze jezeli X ozna¬ cza Cl to Y oznacza tylko Cl, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R, 20 R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, w odpo¬ wiednim bezwodnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze 0—100°C, korzystnie w tempera¬ turze otoczenia, otrzymujac zwiazek o wzorze 5, który nastepnie znanymi sposobami, jak dzialanie 25 zasada, przeksztalca sie w odpowiednia zasada o wzorze 1 i ewentualnie produkt przeksztalca sie w dopuszczalne w farmacji addycyjne sole z kwa¬ sami lub sole czwartorzedowe.R3 R, -(CH2)n I R< NR -h H2N-C-NR4R, Wzór 4 Wzór 3 Rs R., -(CH2)„ NR N- R1 Wzór 5 N-C-NRAR5HY zasada R3 R, Schemai 1 .(CHjn NR I Ri =n-c-n; Wzór 1 ,R* *R«110 453 R3 (CH2)n I Wzór 6 (Et)30BF, R3- IV (CH2)n I + MeOS02F U "1 Wzór 6 Schemat 2 r, _(CH,)n i Ri Wzór 7 p _ (CH2)n I R2~Sr 0Me Ri Wzór G OEf BF," 0S02F R^-CCH^n R 0 Ri mor £ tfR H^-C-NR,R5, Wzór 4 (MeOjaSO^ R3VvCH2)n Rj Rv -OMe 0S03Me R, Wa)r 7£ ,Rz Ra"^N^N"C_N\- ' H0S°3Me Ri R, Schemat 3110 453 NR NR4R 4^5 NRAR, 4,x5 RN=C-C! NH^SCN , rn-C-NCS -j^RN-C~NH2- HX + COS H^W Wzór i5 Wzór Wzór W Schema} 8 Cl NR,R5 NR I I I RNH2+ CI-C=NR^5 Cf—RN-C-G xs NH^zasad^H2N-C-NRz,R5 Wzór 17 Wzór 15 Wzór 4 Schemat 9 a. cc cc ze* .o o I °VJ & 8 cc cc cc c uf o I z: CC rO ' cr cc i. 00.J s # £ CD ^ 0) Si Q) V (U X c_ I I 3,4- /0x CH2 Ph Wzór 27 Bltk 571/81 85 egz. A4 Cena zl 100 PL PL PL PL PL PL PL PL