RU2631238C1 - Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения - Google Patents
Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2631238C1 RU2631238C1 RU2016148084A RU2016148084A RU2631238C1 RU 2631238 C1 RU2631238 C1 RU 2631238C1 RU 2016148084 A RU2016148084 A RU 2016148084A RU 2016148084 A RU2016148084 A RU 2016148084A RU 2631238 C1 RU2631238 C1 RU 2631238C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinic acid
- compound
- hydroxy
- membrane
- mexidol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому комплексному соединению - 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, соответствующему нижеуказанной структурной формуле. Соединение обладает мембраностабилизирующей и антирадикальной активностью, а также уменьшенной токсичностью по сравнению с известными соединениями идентичного назначения:
Description
Группа изобретений относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющему мембраностабилизирующую и антирадикальную активность, и способу его получения.
Наиболее близким аналогом изобретения является известный препарат мексидол (2-этил-6-метил-оксипиридин сукцинат) - сукцинат эмоксипина, который относится к классу «мембранопротекторы» [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки, проблемы производства и обеспечения населения. М., 2007. - 15 с.; Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №2. - С. 27-30; Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии // Вестник РАМН. - 2000. - №9. - С. 3-12] в чистом виде или в виде смеси: диосмин микронизированный 165 мг, троксерутин/троксевазин 100 мг, экстракт Гинкго билоба 40 мг, диосмин 165 мг + эсцин 20 или 30 мг [Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки, проблемы производства и обеспечения населения. М., 2007. - 15 с.]. Препарат усиливает антигипоксический эффект эмоксипина, значительно увеличивая его антиоксидантные свойства [Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э., Балыкова Л.А. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002. - №2. - С. 27-30; Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основа рациональной фармакотерапии. Руководство для врачей. СПб: Фолиант, 2013. - 959 с.].
Мексидол является антиоксидантом, антигипоксантом прямого энергезирующего действия, мембранопротектором, ингибирующим свободные радикалы, уменьшающим активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ) в дозах от 200 до 500 мг в сутки [Михайлов И.Б. Клиническая фармакология - основа рациональной фармакотерапии. Руководство для врачей. СПб: Фолиант, 2013. - 959 с.].
Единая задача, на решение которой направлена заявляемая группа изобретений, заключается в расширении арсенала биологически активных веществ.
Технический результат при использовании группы изобретений - повышение мембраностабилизирующей активности, уменьшение токсичности.
Заявляемое соединение и его свойства в литературе не описаны.
Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой формулы:
получают путем смешивания эквимолярных количеств 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси в течение 1 часа при температуре 70°C, охлаждением реакционной смеси и фильтрацией выпавших кристаллов. Выход целевого продукта составляет 58%.
Острая токсичность соединения (1) определялась на беспородных белых мышах массой 22±2 г при однократном введении его внутрибрюшинно и внутрь. Изучаемое соединение исследовано в диапазоне доз 750-6000 мг/кг. Результаты опытов представлены в табл.1. Среднесмертельная доза (ЛД50), рассчитанная по методу Литчфильда-Уилкоксона, равна 1850 мг/кг при внутрибрюшинном способе введения в организм мышей. В то же время введение соединения (1) внутрь мышам в дозах 3000-5000 мг/кг не вызывало летальных исходов.
Мембраностабилизирующая и антирадикальная активность соединения (1) изучалась на крысах-самцах, массой 180-230 г. Исследовали влияние изучаемого соединения на интенсивность процессов перекисного окисления липидов. Использована модель острого отравления крыс карбофосом. Контрольной группе крыс карбофос вводили однократно в дозе ЛД50 (260 мг/кг внутрижелудочно). Животных в опытных группах лечили антидотами атропином (5 мг/кг) и карбоксимом (25 мг/кг) внутрибрюшинно: через 0,5 мин, 3 и 6 ч после отравления, или помимо антидотов на 2, 3 и 4 сутки вводили соединение (1) в дозе 25 мг/кг. Его действие сравнивали с эффектом мексидола в дозе 100 мг/кг.
На 14-е сутки после отравления регистрировали биохимические показатели. Объектом биохимических исследований служили миокард и полушария головного мозга крыс.
Продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) определяли в липидных экстрактах миокарда и полушарий головного мозга. Результаты опытов представлены в табл. 2. Они свидетельствуют о значительном увеличении содержания ДК в полушариях мозга (в 2-6 раз выше нормы) и миокарде (в 3,2 раза выше нормы) крыс на 14 сутки после отравления карбофосом. Лечение атропином и карбоксимом снизило уровень ДК в органах крыс по сравнению с контролем (нелечеными крысами), в то же время он был достоверно выше, чем у здоровых крыс. Лечение мексидолом и соединением (1) дополнительно к антидотам было более эффективным по сравнению с лечением только антидотами. Лечебные эффекты соединения (1) и мексидола были равноэффективными, что подтверждается полной нормализацией уровня ДК в мозге и сердце у леченых препаратами крыс. В тоже время, эффективная доза соединения (1) в 4 раза меньше, чем у мексидола (25 мг/кг против 100 мг/кг), что указывает на его преимущество перед референтным препаратом.
Методом хемилюминесценции исследована антирадикальная активность двух препаратов путем вычисления константы К7 скорости реакции взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемых соединений [Шляпинтох В.Я., Карпухин О.Н., Постников Л.Н. Хемилюминесцентные методы исследования медленных химических процессов. - М.: Наука, 1966. - 300 с.].
Результаты опытов даны в табл. 3.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Синтез соединения (1).
К 7,9 г (0,05 моль) 5-гидрокси-3,6-диметилурацила в 100 мл этанола и 350 мл воды присыпают 6,1 г (0,05 моль) янтарной кислоты. Реакционную смесь нагревают на водяной бане до кипения спирта (70°C) и перемешивают 1 час. Выпавшие при охлаждении кристаллы отфильтровывают и получают 8,0 г (58%) соединения (1).
ИК-спектр, (ν см-1): 3228, 3248, 3216, 3192, 3176, 3152, 3064, 3032, 2960, 2880, 2856, 1720, 1704, 1696, 1656, 1632, 1624, 1600, 1592, 1568, 1560, 1530, 1520, 1504, 1464, 1420, 1400, 1392, 1376, 1332, 1290, 1272, 1256, 1224, 1204, 1096, 1048, 836, 760, 728, 644, 544.
Найдено, %: C 44,20; H 5,30; N 10,90; C10H14N2O7. Вычислено, %: C 43,80; H 5,15; N 10,77.
Пример 2. Изучение токсичности соединения (1).
Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах массой 22±2 г.
а) Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 4000, 5000 и 6000 мг/кг. Контрольным мышам вводили адекватное количество дистиллированной воды. Наблюдение за животными вели в течение 2 недель. Отсутствие гибели животных в данных условиях эксперимента свидетельствует о малой токсичности соединения (1) (в соответствии с ГОСТом 12.1.007-76). Доза, вызывающая 50%-ную гибель мышей для янтарной кислоты составляет 4800 мг/кг, а для мексидола - 1800 мг/кг [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. Государственный комитет стандартов. М., 1976].
б) Токсичность соединения (1) и референтных препаратов - мексидола и янтарной кислоты при внутрибрюшинном способе введения препаратов изучали в экспериментах на белых мышах-самцах массой 20±3 г. Статистическая группа состояла из 8 особей. Действие препаратов на организм мышей оценивали по смертельному эффекту, а результаты обрабатывали с использованием пробит-анализа по методу Литчфилда-Уилкоксона. В результате исследования определена доза 1850 мг/кг соединения (1), которая вызывает 50%-ную гибель мышей. У референтных препаратов мексидола и янтарной кислоты соответствующий 50%-ный летальный эффект находится на уровне 430 мг/кг и 870 мг/кг [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении. Справочник. М.: Медицина, 1977. - 240 с.].
Пример 3. Изучение мембраностабилизирующей и антирадикальной активности соединения (1).
Мембраностабилизирующая и антирадикальная активности соединения (1) изучали в экспериментах на крысах-самцах массой 180-230 г. Использована модель острого отравления крыс карбофосом [Мышкин В.А., Еникеев Д.А. Антиоксидантная коррекция отравлений. Уфа, 2009. - 404 с.]. Показателем активности препаратов являлось их влияние на процессы перекисного окисления липидов в органах-мишенях: полушариях головного мозга и миокарде крыс.
Контрольной группе крыс вводили карбофос однократно внутрь в дозе ЛД50 (260 мг/кг). Крыс в опытных группах лечили антидотами - атропином (5 мг/кг) и карбоксимом (25 мг/кг) внутрибрюшинно через 0,5 минут, 3 и 6 часов после отравления или, помимо антидотов, на 2, 3, 4 сутки вводили соединение (1) в дозе 25 мг/кг. Его действие сравнивали с эффектом мексидола, который вводили крысам в дозе 100 мг/кг. На 14 сутки после отравления регистрировали биохимические показатели. Объектом биохимических исследований служили полушария головного мозга и миокард крыс.
Продукты ПОЛ определяли в липидных экстрактах полушарий головного мозга и миокарда крыс. Экстракцию липидов производили по методу Фолча смесью метанол-хлороформ в соотношении 1:2. Пробы гомогенизировали на холоду в продутых аргоном реактивах. Липиды определяли гравиметрически, упаривая растворитель на вакуумном роторном испарителе при 50°C.
Продукты ПОЛ - диеновые конъюгаты (ДК) определяли спектрофотометрически. Липиды в концентрации 1 мг/мл растворяли в системе метанол-гептан в соотношении 3:1, спектр поглощения снимали на спектрофотометре СФ-16 в ультрафиолетовой области (при максимуме поглощения 232 нм).
Различия в сериях «опыт-контроль» считали достоверными при уровне вероятности различий 95% (p<0.05).
Результаты представлены в таблице 2. Они свидетельствуют о значительном увеличении содержания ДК в полушариях мозга (в 2-6 раз выше нормы) и миокарде (в 3,2 раза выше нормы) крыс на 14 сутки после отравления карбофосом. Лечение атропином и карбоксимом снизило уровень ДК в органах крыс по сравнению с контролем (нелечеными крысами), в то же время он был достоверно выше, чем у здоровых крыс. Лечение мексидолом и соединением (1) дополнительно к антидотам было более эффективным по сравнению с лечением только антидотами. Лечебные эффекты соединения (1) и мексидола были равноэффективными, что подтверждается полной нормализацией уровня ДК в мозге и сердце у леченых препаратами крыс. В то же время, эффективная доза соединения (1) в 4 раза меньше, чем у мексидола (25 мг/кг против 100 мг/кг), что указывает на его преимущество перед референтным препаратом.
Пример 4. Изучение антирадикальной активности соединения (1).
Антирадикальная активность соединения (1) и мексидола исследована методом хемилюминесценции в модельной системе этилбензол : ледяная уксусная кислота путем вычисления константы К7 - скорости взаимодействия перекисных радикалов этилбензола с молекулами изучаемых соединений. Результаты опытов представлены в таблице 3.
Они свидетельствуют о выраженной антирадикальной активности соединения (1), превосходящей антирадикальную активность мексидола и сопоставимой с активностью ионола.
Таким образом, соединение (1) обладает выраженной мембраностабилизирующей активностью in vivo. Действующая доза препарата в 4 раза меньше, чем у мексидола.
Claims (3)
1. Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой формулы:
2. Способ получения комплексного соединения 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой по п. 1, заключающийся том, что 5-гидрокси-3,6-диметилурацил подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством янтарной кислоты в органическом растворителе с последующим нагреванием реакционной смеси до 70°C, охлаждением и выделением продукта.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148084A RU2631238C1 (ru) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148084A RU2631238C1 (ru) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2631238C1 true RU2631238C1 (ru) | 2017-09-20 |
Family
ID=59894019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016148084A RU2631238C1 (ru) | 2016-12-07 | 2016-12-07 | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2631238C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2751632C1 (ru) * | 2020-12-09 | 2021-07-15 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066319C1 (ru) * | 1991-03-11 | 1996-09-10 | Институт органической химии Уральского отделения РАН | 5-гидрокси-3,6-диметилурацил, проявляющий мембраностабилизирующую и антирадикальную активность |
| RU2330025C2 (ru) * | 2006-05-10 | 2008-07-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
| RU2612517C1 (ru) * | 2016-04-12 | 2017-03-09 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
-
2016
- 2016-12-07 RU RU2016148084A patent/RU2631238C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066319C1 (ru) * | 1991-03-11 | 1996-09-10 | Институт органической химии Уральского отделения РАН | 5-гидрокси-3,6-диметилурацил, проявляющий мембраностабилизирующую и антирадикальную активность |
| RU2330025C2 (ru) * | 2006-05-10 | 2008-07-27 | Институт органической химии Уфимского научного центра РАН | Комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
| RU2612517C1 (ru) * | 2016-04-12 | 2017-03-09 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 2016114263 A (Федеральное бюджетное учреждение науки "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНЫ ТРУДА И ЭКОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА", 12.04.2016 & * |
| A (Федеральное бюджетное учреждение науки "УФИМСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ МЕДИЦИНЫ ТРУДА И ЭКОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА", 12.04.2016 & * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2751632C1 (ru) * | 2020-12-09 | 2021-07-15 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека" | Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с N-ацетилцистеином, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7829591B2 (en) | Flavanone compound and uses thereof | |
| Kazakova et al. | Synthesis, structure, and pharmacological activity of (7 R, 8 S)-epoxy-(13 R, 17 R)-trioxolane abietic acid | |
| EP2922534B1 (en) | Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases | |
| JP2004506657A (ja) | 天然および合成ｈｃａのバイオアベイラブルな組成物 | |
| ES2886673T3 (es) | Un proceso para la preparación de curcumina blanca biodisponible, una mezcla única de curcuminoides hidrogenados | |
| WO2013061455A1 (ja) | 新規なレスベラトロール重合化合物又はその薬学的に許容可能な塩 | |
| RU2322091C1 (ru) | Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии ее | |
| RU2631238C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-3,6-диметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее мембраностабилизирующую активность, и способ его получения | |
| CN112898371B (zh) | 一类人参三醇类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| EP2717865A2 (en) | Methods and compositions for treating brain cancer | |
| KR101341416B1 (ko) | 항노화 활성을 갖는 여주 추출물 및 이를 함유하는 건강식품 조성물 | |
| KR100998570B1 (ko) | 꾀꼬리큰버섯(Hygrophoropsis aurantiaca) 균주 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 노화방지용 조성물 | |
| EP3448376A1 (fr) | Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations | |
| RU2634731C1 (ru) | Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения | |
| EP1678189A2 (de) | Verfahren zur herstellung von trans- oder cis-diammoniumdichlorodihydroxoplatin (iv)-salzen und -derivaten und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen | |
| JP6051660B2 (ja) | 新規レスベラトロール誘導体 | |
| JP2022006397A (ja) | バリア機能亢進剤 | |
| WO2009102083A1 (en) | Novel clitocybin derivatives, preparation method thereof and composition containing the extract of clitocybe aurantiaca kctc 11143bp or the novel clitocybin derivatives for prevention of aging as an active ingredient | |
| RU2818489C1 (ru) | Комплексное соединение 5-аминосалициловой кислоты с окисленным пектином, проявляющее противоязвенную активность, и способ его получения | |
| FR2668152A1 (fr) | Derives n,o spirocycliques de cyclotriphosphazenes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| JPH10212228A (ja) | 発癌又は腫瘍転移抑制剤 | |
| FI79320C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fysiologiskt aktiva pterokarpanfoereningar. | |
| RU2613103C1 (ru) | Способ получения восстановленной формы коэнзима q10 | |
| RU2396971C2 (ru) | Средство, обладающее антимикробным, противовоспалительным и анестезирующим действием, и способ его получения | |
| RU2490267C2 (ru) | Способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181208 |