KR20220157462A - 티로신 키나제 억제제를 함유하는 안구 임플란트 - Google Patents

Abstract

본 발명은 장기간 동안 망막 질환을 치료하기 위한 히드로겔에 분산된 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트에 관한 것이다.

Description

티로신 키나제 억제제를 함유하는 안구 임플란트

관련 출원에 대한 상호 참조

본 발명은 2020년 3월 25일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/994,391, 2020년 4월 24일에 출원된 국제출원 PCT/US2020/029827, 2020년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 일련번호 63/106,276, 및 2021년 2월 11일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/148,463의 우선권을 주장하고, 이들은 모두 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 발명은 안구 질환, 예를 들어 "습성 AMD"로도 불리는 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(AMD)의 치료에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 안구 질환은 생분해성이며 티로신 키나제 억제제 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하는 임플란트의 주사(예를 들어, 유리체내)를 투여함으로써 치료된다.

배경

AMD를 포함한 황반 질환은 세계적으로 50세 이상의 사람에서는 시각 손상 및 비가역적 실명의 주요 원인 중 하나이다. 특히, AMD는 2019년 미국(US)에서 가장 흔한 망막 질환 중 하나이며 대략 1,690만 명의 사람들에게서 발병하였고, 이것은 2024년에는 1,880만 명으로 증가할 것으로 예측된다(Market Scope. Ophthalmic Comprehensive Reports. 2019 Retinal Pharmaceuticals Market Report: A Global Analysis for 2018 to 2019, September 2019). AMD는 상이한 질환 단계로 세분될 수 있다. 초기 AMD는 중간 크기의 드루젠 또는 망막 색소 비정상이 소수(<20) 존재하는 것이 특징이다. 중기 AMD는 적어도 하나의 큰 드루젠, 다수의 중간 크기 드루젠, 또는 황반 중심까지 연장되지 않는 지도모양 위축이 특징이다. 진행성 또는 후기 AMD는 비신생혈관(건성, 위축성 또는 비삼출성) 또는 신생혈관(습성 또는 삼출성)일 수 있다. 진행성 비신생혈관성 AMD는 드루젠 및 황반의 중심까지 연장되는 지도모양 위축을 특징으로 한다. 진행성 신생혈관성 AMD는 맥락막 신생혈관형성 및 그의 후유증을 특징으로 한다(Jager et al., Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008; 358(24):2606-17).

더 진행된 형태의 습성 AMD는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 증가를 특징으로 하며, 이는 망막 아래에서 성장하고 황반 및 망막하 공간 안으로 및 아래로 혈액 및 체액을 누출하는 새로운 혈관(혈관신생)의 성장을 촉진한다. 이 경로의 성공적인 간섭은 초기에 다양한 암을 치료하는 데 사용된 혈관 내피 성장 인자 아형의 억제제, 즉 VEGF 억제제의 개발로 달성되었다. 항-VEGF 및 스테로이드 투여와 조합된 광역학 요법이 현재 항-VEGF 작용제 단독요법에 반응하지 않는 환자를 위한 2차 요법으로 지정되어 있다(Al-Zamil et al., Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clin Interv Aging. 2017; 12:1313-30).

다른 흔한 망막 질환은 당뇨병성 황반 부종(DME) 및 망막 정맥 폐색(RVO)이다. DME는 2019년 미국에서 가장 흔한 망막 질환 중 하나였고, 대략 800만 명의 사람들에게서 발병하였으며, 이는 2024년에는 880만 명으로 증가할 것으로 예측된다(Market Scope 2019, 상기 문헌). 이 병태는 VEGF의 상향조절, 망막 혈관 자동조절(Browning et al., Diabetic macular edema: evidence-based management. 2018 Indian journal of ophthalmology, 66(1), p. 1736) 및 염증성 사이토카인 및 케모카인(Miller et al., Diabetic macular edema: current understanding, pharmacologic treatment options, and developing therapies. 2018, Asia-Pacific Journal of Ophthalmology, 7(1):28-35)으로 인해 야기되는 망막 장력의 감소 및 혈관압의 증가에 의해 범주화된다. 이들 염증 및 혈관생성 매개체로부터 생기는 변화는 혈관 내피에서 혈액 망막 장벽(BRB)의 파괴를 초래한다(Miller et al, 상기 문헌). 경성 삼출물이 세포외 공간으로 들어가고 이 때문에 중심 시력이 흐려지고 왜곡되며, 그 결과로 환자의 시력 감소를 초래한다(Schmidt-Erfurth et al., guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists(EURETINA). 2017, Ophthalmologica.237(4): 185-222). 평균적으로, 환자는 이 병태가 시작된 지 3년 후에 8%의 시력 감소를 경험할 것이다.

DME의 이용가능한 모든 치료법의 기초는 고혈당증 및 혈압의 대사 기능을 조절하려고 시도하는 것이다(Browning et al., 상기 문헌). 항-VEGF 요법은 다른 치료 방법보다 덜 파괴적이고 손상을 주는 것으로 입증되었기 때문에 현재 DME의 표준 케어(standard of care) 치료에서 1차 요법으로 간주된다(Schmidt-Erfurth et al., 상기 문헌). 약리학적 루트(route)는 약물이 VEGF 경로를 특이적으로 표적화하여 DME에서 발생하는 상향조절을 억제하도록 제조되기 때문에 유익하다(Miller et al., 상기 문헌). 다른 치료 옵션(option)은 유리체내 코르티코스테로이드 주사, 국소 레이저 광응고술 및 유리체절제술을 포함한다(Browning et al., 상기 문헌).

RVO는 2019년 미국에서 대략 130만 명의 사람들에게서 발병하였고, 2024년에는 미국에서 140만 명의 사람들에게서 발병할 것으로 예상된다(Market Scope 2019, 상기 문헌). RVO는 망막 순환이 폐쇄를 억제하여 누출, 망막 비후 및 시각 손상을 야기하는 만성 병태이다(Ip and Hendrick, Retinal Vein Occlusion Review. 2018, Asia-Pacific Journal of Ophthalmology, 7(1):40-45); Pierru et al., Occlusions veineuses r

tiniennes retinal vein occlusions. 2017, Journal Fran

ais d'Ophtalmologie, 40(8):696-705). 이 병태는 대표적으로 기존 병태 예컨대 고혈압, 당뇨병 및 녹내장을 가지는 55세 이상의 환자에게서 발견된다. RVO는 환자의 시력을 빠르게 열화시킬 수 있거나 또는 계속 무증상일 수 있기 때문에 예상된 경과를 갖지 않는다. RVO의 예후 및 관련 치료 옵션은 상이한 변이가 유사하게 거동함에도 불구하고 상이한 위험 인자를 가지기 때문에 질환의 분류에 의존한다. 질환의 분류는 손상된 망막 순환의 위치에 의존해서 범주화된다: 분지 망막 정맥 폐색(BRVO), 반망막 정맥 폐색(HRVO) 및 중심 망막 정맥 폐색(CRVO). BRVO는 더 흔하여 전세계적으로 0.4%에서 발병하고, CRVO는 전세계적으로 0.08%에서 발병한다. 연구에 따르면 BRVO는 백인에 비해 아시아인 및 히스패닉 그룹에서 더 유행한다(Ip 및 Hendrick, 상기 문헌).

RVO의 치료는 현재 추가 합병증, 황반 부종 및 신생혈관 녹내장을 피하기 위해 병태의 증상 유지를 포함한다. 항-VEGF 치료는 현재 표준 케어 치료이며, 일시적으로 시력을 개선할 수 있다. 다른 치료 옵션은 레이저, 스테로이드 및 수술을 포함한다(Pierru et al., 상기 문헌).

항-VEGF 작용제는 현재 습성 AMD, DME 및 RVO의 표준 케어 치료로 간주된다. 2004년에 FDA에 의해 습성 AMD에 대해 승인된 첫 번째 치료는 MACUGEN^®(페가프타닙 소듐 주사, Bausch & Lomb)였다. 그 후, LUCENTIS^®(라니비주맙 주사, Genentech, Inc.) 및 EYLEA^®(애플리베르셉트 주사, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)가 각각 2006년 및 2011년에 습성 AMD 치료용으로 승인되었고, 뿐만 아니라 DME 및 RVO 후의 황반 부종 치료용으로 승인되었다. 게다가, 2019년 10월에, BEOVU^®(브롤루시주맙 주사, Novartis Pharmaceuticals Corp)가 습성 AMD 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 다른 개발은 Amadio et al., Targeting VEGF in eye neovascularization: What's new?: A comprehensive review on current therapies and oligonucleotide-based interventions under development. 2016, Pharmacological Research, 103:253-69에서 보고된다.

그러나 이러한 발전에도 불구하고, 항-VEGF 치료에는 한계가 있다. 대부분의 환자는 현재 빠른 유리체 클리어런스(clearance)로 인해 본질적으로 남은 생애 동안 여러 번(예: 매달) 주사를 요구한다. 더욱이, 모든 환자가 항-VEGF 치료에 반응하지는 않는다. 게다가, 이들 치료 옵션은 추가로 감염, 황반 위축, 시간에 따른 시력 손실, 망막 박리 및 안압 상승(IOP)을 포함한 투여와 관련된 잠재적 위험을 가진다. 환자의 불만은 불편함, 눈 통증, 시력 감소, 및 증가된 감광성을 포함한다. 빈번한 주사와 관련된 환자의 부담 및 위험 외에도, 현재의 항-VEGF 치료와 관련된 것으로 알려진 다른 한계, 예컨대 면역원성의 잠재적 위험, 생물학적 제제의 복잡한 제조 요건, 황반 위축 및 망막 혈관염이 있다. 중요한 것은, 약제의 수에 관계없이 환자가 현재 무기한 치료를 받을 것으로 예측된다는 것이다.

티로신 키나제 억제제는 티로신 단백질 키나제 계열인 수용체 티로신 키나제(RTK)의 신호전달을 억제하는 화학요법제로 개발되었다. RTK는 세포내(내부) 및 세포외(외부) 부분이 있는 세포막에 걸쳐 있다. 리간드가 세포외 부분에 결합할 때, 수용체 티로신 키나제가 이량체화되고 조효소 메신저 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 사용하여 자가포스포릴화에 의해 구동되는 세포내 신호전달 캐스케이드를 개시한다. 많은 RTK 리간드는 성장 인자, 예컨대 VEGF이다. VEGF는 VEGF-수용체(VEGFR) 유형, 즉 VEGFR1-3(모든 RTK)에 결합하여 혈관신생을 유도하는 단백질 계열에 관한 것이다. VEGFR2에 결합하는 VEGF-A는 위에서 기재된 항-VEGF 약물의 표적이다. VEGFR1-3 외에도 여러 다른 RTK, 예컨대 PDGF에 의해 활성화되는 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 또는 줄기 세포 인자에 의해 활성화되는 줄기 세포 성장 인자 수용체/유형 III 수용체 티로신 키나제(c-Kit)가 혈관신생을 유도하는 것으로 알려져 있다.

점안액으로서 투여되는 파조파닙(GlaxoSmithKline: NCT00463320), 점안액으로서 투여되는 레고라페닙(Bayer: NCT02348359) 및 점안액으로서 투여되는 PAN90806(PanOptica: NCT02022540), 뿐만 아니라 X-82, 경구 TKI(Tyrogenex; NCT01674569, NCT02348359)를 포함하는 일부 TKI가 상이한 투여 루트를 통해 AMD 치료용으로 평가되었다. 그러나, 국소적으로 가하는 점안액은 낮은 수용해도를 가지는 경향이 있는 TKI의 낮은 용해 농도로 인해 유리체 내로의 저조한 침투 및 망막에의 제한된 분포, 및 안구 표면 상에 TKI의 짧은 체류 시간을 초래한다. 더욱이, 국소 투여시 약물 농도는 유실 또는 사용자 실수로 제어하기 어렵다. 게다가, 눈에서 및 특히, 요망되는 조직에서 약물의 효과적인 농도를 달성하기 위해서는 고용량이 요구되기 때문에 TKI의 전신 투여는 실용적이지 않다. 이것은 높은 전신 노출로 인해 허용할 수 없는 부작용을 초래한다. 게다가, 약물 농도를 제어하기 어렵다. 대안적으로, TKI 현탁액의 유리체내 주사가 수행되었다. 그러나, 이러한 투여 방식은 약물의 빠른 클리어런스를 초래하고, 따라서 빈번하게 예컨대 매일 또는 적어도 매달 주사를 반복해야 한다. 게다가, 몇몇 TKI는 난용성이고, 이는 유리체내 주사 시 응집체의 형성을 야기하며, 이것이 망막 상으로 이동하거나 또는 정착하여 국지적 접촉 독성 및 구멍, 예컨대 황반 또는 망막 구멍을 야기할 수 있다.

따라서, 장기간에 걸쳐 효과적이어서, 흔한 항-VEGF 요법에, 특히 항-VEGF 요법에 반응하지 않는 개체(예를 들어 DME를 앓는 대상자의 최대 33%)에 현재 요구되는 빈번한 (매달 또는 심지어 매일) 주사의 필요성을 피하는, TKI를 이용한 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 개선된 치료가 절박하게 필요하다.

본원에 개시된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

발명의 목적 및 요약

본 발명의 일부 실시양태의 목적은 장기간 동안 환자에서 안구 질환 예컨대 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(AMD), DME 및 RVO를 치료하는 데 효과적인, 티로신 키나제 억제제(TKI) 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 눈으로의 TKI의 지속 방출을 제공하는, 티로신 키나제 억제제(TKI) 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 인젝터에 미리 로딩됨으로써 추가 준비 단계가 필요하지 않기 때문에 주사 전에 임플란트의 오염을 피하는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 충분히 생분해성이어서, 즉 TKI 방출과 일치하는 시간 내에 눈으로부터 청소되어서, 환자의 눈 안의 부유물(빈 임플란트 비히클 잔류물)을 피하고/거나 치료 기간 후 눈으로부터 빈 임플란트를 제거할 필요를 피하는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 임플란트 분해 동안에 임플란트가 예를 들어 시력에 영향을 미칠 수 있는 더 작은 입자로 해체(decomposition)하는 것을 피하는, 생분해성인 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 주사 후 현장에서 형성되는 히드로겔과 비교할 때 안구 임플란트의 안정성이 눈에서의 변화하는 환경 예컨대 유리체액 점도, 유리체액의 pH, 유리체액의 조성 및/또는 안압(IOP)에 의해 덜 영향받는 것인 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 임플란트가 동물 또는 인간 유래 성분이 없거나 또는 실질적으로 없기 때문에 생체적합성이고 비면역원성인 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 방부제, 예컨대 항미생물 방부제가 없는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 특히 유리체내 주사하기 쉬운 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 치료적 유효량의 상기 TKI를 함유하지만 길이 및/또는 직경이 상대적으로 작은 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 건조 상태일 때는 치수적으로 안정하지만 수화시에는 예를 들어 눈에 투여한 후에는 치수가 변하는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 건조 상태에서는 미세 직경 바늘(예컨대 22- 내지 30-게이지 바늘)의 루멘에 꼭 들어맞는 작은 직경을 가지고 수화시에는 예를 들어 눈에 투여한 후에는 직경은 증가하지만 길이는 감소하고; 따라서 최소 침습적 투여 방법을 제공하는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 건조 형태로 주사되고 주사될 때 현장에서(즉, 눈에서) 수화되는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 눈에 놓일 때 임플란트 표면에서 낮은 TKI 농도를 가짐으로써 임플란트가 안구 세포 또는 조직, 예컨대 망막과 접촉할 때 TKI의 독성을 피하는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 주사 전 건조 상태 뿐만 아니라 주사 후 (즉, 눈 안에서) 수화 상태 둘 모두에서 안정하고 명확한 모양 및 표면적을 가지는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 취급이 용이한, 특히 쉽게 흘리거나 또는 부서지지 않는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 정확한 용량(광범위한 용량 범위 내)의 투여를 가능하게 함으로써 과다복용 및 과소복용의 위험을 피하는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 일반적으로 투여된 눈의 영역에서 머무르는, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 임플란트가 투여 후 시각 손상을 최소한으로 일으키거나 또는 전혀 일으키지 않는 것인 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안전하고 내약성이 좋은 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 중증 위해사건(adverse event) 예컨대 중증 안구 위해사건을 유발하지 않는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 장기간에 걸쳐 치료적 유효량의 TKI 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하고 이렇게 함으로써 빈번한 임플란트 투여의 필요성을 피하는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하고 이렇게 함으로써 이 기간에 걸쳐 혈관신생을 억제하는 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI의 지속 방출을 제공하고, 여기서 이 기간에 걸쳐 안구 조직 예컨대 망막 및 맥락막 뿐만 아니라 유리체액에서의 TKI 수준이 치료적 유효 수준으로, 특히 혈관신생 억제에 충분한 수준으로 일관되게 유지되는 것인, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하고, 여기서 이 기간에 걸쳐 안구 조직 예컨대 망막 및 맥락막 뿐만 아니라 유리체액에서 TKI의 독성 농도가 관찰되지 않는 것인, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI 예컨대 악시티닙의 지속 방출을 제공하고, 여기서 TKI가 눈의 전방에 축적되지 않는 것인, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 장기간에 걸쳐, 예컨대 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 TKI의 지속 방출을 제공하고, 여기서 TKI가 전신적으로 재흡수되지 않거나 또는 실질적으로 재흡수되지 않고 이렇게 함으로써 전신 독성을 실질적으로 피하는 것인, TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 치료 기간 동안 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 최대 3 개월 또는 그 초과, 예컨대 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 또는 적어도 13 개월의 치료 기간 동안 구제 약제를 투여할 필요가 없거나 또는 그 치료 기간 동안 구제 약제가 단지 드물게, 예컨대 1, 2 또는 3회 투여되는 것이 요구되는 치료를 위한, 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 이전에 항-VEGF 치료를 받은 환자 또는 항-VEGF 치료 경험이 없는 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 이전에 항-VEGF 치료를 받았고 직전 항-VEGF 치료에 반응하지 않는 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 AMD에 이차적인 원발성 중심와하 신생혈관형성(SFNV) 진단을 받은 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO의 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 직전에 항-VEGF 치료를 받은 중심와와 연관된 누출이 있는 신생혈관성 AMD에 이차적인 직전에 치료받은 중심와하 신생혈관형성(SFNV) 진단을 갖는 환자에서 안구 질환 예컨대 AMD, DME 및 RVO를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 안구 임플란트의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 임플란트가 수분에 민감하여 그것이 예를 들어 수화시 그의 치수를 변화시키는 것인 보관 및 취급 동안 조기 수화로부터 안구 임플란트를 보호하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 안구 임플란트의 주사 동안 잠재적 조직 손상을 최소화하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 TKI 예컨대 악시티닙을 포함하는 1개 이상의 안구 임플란트를 포함하고, 임의로, 안구 임플란트를 주사하기 위한 수단을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 예를 들어 망막액을 감소시킴으로써 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 망막액을 증가시키지 않으면서 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 예를 들어 최대 교정 시력에 의해 측정되는 바와 같은 환자의 시력을 개선하거나 또는 적어도 손상시키지 않으면서 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영으로 측정된 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일부 실시양태의 또 다른 목적은 환자에서 망막액을 감소시킴으로써(예를 들어 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 중심 서브필드 두께 감소에 의해 입증됨) 망막액의 존재(예를 들어, 혈관신생을 수반하는 안구 질환에 의해 야기됨)로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 이들 목적 중 하나 이상 및 다른 목적은 본원에서 개시되고 청구된 바와 같은 하나 이상의 실시양태에 의해 해결된다.

본 발명의 개별적인 측면들은 본 명세서에서 개시되고 독립항에서 청구되며, 한편으로 종속항은 본 발명의 이들 측면의 특별한 실시양태 및 변형을 청구한다. 본 발명의 다양한 측면의 세부사항은 아래의 상세한 설명에서 제공된다.

본 출원 전반에 걸쳐 다양한 참고문헌이 인용된다. 이들 참고문헌의 개시물은 본 개시물에 참고로 포함된다. 상충하는 경우에는, 본 출원의 개시물이 우세하다.

도면의 간단한 설명
도 1 임플란트 포장의 한 실시양태의 도해적 표현. 이 실시양태에서는, 임플란트가 주사 장치와 별도로 포장된 얇은 벽을 가지는 바늘에 사전로딩된다. 바늘이 주사 장치에 이미 연결된 올인원(all-in-one) 장치도 또한 가능하다.
도 2 임플란트 국지화의 한 실시양태의 도해적 표현. 주사 후 임플란트는 원통 모양을 유지하면서 현장에서 수화된다. 임플란트는 눈의 후부 부분에 국지화된다.
도 3 시간에 따른 히드로겔 생분해의 도해적 표현. 약물이 방출될 때, 저용해도 약물 입자(흰색)가 점차 용해되어 약물이 히드로겔로부터 수성 주변(예를 들어 유리체액)으로 확산되기 때문에 클리어런스 영역(검은색)이 형성된다. 시간에 따라 겔이 분해되어 재흡수되고, 한편 약물은 확산된다. 분해 과정 동안, 겔은 분해가 수축 및 왜곡 지점까지 진행될 때까지 점차 팽윤한다.
도 4 상이한 임플란트의 1일 시험관내 악시티닙 방출의 한 실시양태. (a) 625, 716, 245 및 490(2x245) μg의 악시티닙 용량을 포함하는 상이한 임플란트로부터 비-싱크(non-sink) 용해 조건 하에서 시험관내 악시티닙 방출. (b) 556 μg 임플란트로부터 시험관내 가속 악시티닙 방출.
도 5 토끼에서 저용량 연구의 한 실시양태. (a) 주사 후 1 개월 후에 토끼에서 1, 2 및 3 개 임플란트의 적외선 반사율(IR). 임플란트의 전체 모양은 투여된 임플란트의 수와 무관하게 계속 원상태 그대로였다. (b) 1 개월 후 세 가지 용량(15, 30 및 45 μg) 모두에서 혈관 누출이 효율적으로 억제된 반면, 임플란트가 없는 대조군 동물에서는 혈관 누출이 높았다. 오차 막대는 표준 편차(SD; 상부 오차 막대만 제시됨)를 나타낸다.
도 6 토끼 눈의 적외선 반사율(IR) 및 광간섭 단층촬영(OCT) 이미징의 한 실시양태. 임플란트 주사 후 1, 3 및 6 개월 후 각각에서의 망막 모르폴로지의 IR/OCT 이미지. 망막 모르폴로지는 정상이었다.
도 7 임플란트의 생분해 및 염증의 한 실시양태. (a) 토끼 눈에서 임플란트의 히드로겔 성분의 유의미한 생분해를 시간에 따라 관찰하였다. 주사 후 4주차 및 8주차에서 임플란트는 여전히 원상태 그대로인 반면, 12주차에는 히드로겔 분해의 초기 단계가 보였다. 16주차에서 히드로겔 구조의 손실로 인해 임플란트가 더 좁아졌다. 마지막으로, 히드로겔은 20주 및 26주 후에 없었고, 유리 (용해되지 않은) 악시티닙 입자(흰색 스펙)가 이전 임플란트 자리 근처에서 보였다. (b) 조직병리학적 분석은 용해되지 않은 악시티닙 영역에서 26주 후에 염증이 없음을 입증하였다. 이미지는 20x 배율(스케일: 1000 μm) 및 200x 배율(스케일: 100 μm)로 제시된다.
도 8 227 μg 용량의 악시티닙 임플란트를 투여한 후 VEGF로 공격받은 토끼에서 혈관 누출 억제의 한 실시양태. 혈관 누출 점수(0(정상)부터 4(중증 누출)까지)는 임플란트를 갖는 동물 및 갖지 않는 동물에 대해서 VEGF 공격 후 시간(개월) 의존성으로 제시된다. 혈관 누출의 효과적 억제는 6 개월의 지속기간 동안 임플란트를 가지는 동물에서 관찰되었다. 오차 막대는 표준 편차(SD; 상부 오차 막대만 제시됨)를 나타낸다.
도 9 토끼 눈에 있는 2 개의 임플란트의 적외선 반사율(IR) 이미징의 한 실시양태. 임플란트는 시간에 따라 분해를 보여준다. 임플란트는 27일차부터 117일차까지는 원상태 그대로인 반면, 141일차 및 195일차에서는 관찰된 히드로겔 분해로 인해 임플란트 협착이 관찰되었다. 141일차 및 195일차에서는 남아 있는 악시티닙 입자들이 단일의 모노리식(monolithic) 구조로 병합되었다. 유리 악시티닙 입자(백색 스펙)가 히드로겔 분해 후 이전 임플란트 자리 근처에서 관찰된다.
도 10 토끼 눈에 있는 2 개의 임플란트의 적외선 반사율(IR) 이미징의 한 실시양태. 임플란트는 주사 후 0.5 내지 3 개월 동안 원상태 그대로였다. 6 개월 후, 히드로겔 분해로 인해 임플란트가 협착되었고, 남아 있는 악시티닙 입자들은 단일의 모노리식 구조로 병합되었다. 유리 악시티닙 입자(백색 스펙)가 24 개월차부터 38 개월차까지에서 히드로겔 분해 후 이전 임플란트 자리 근처에서 관찰되었다.
도 11 Avastin®의 공동 투여 없이(그룹 1) 및 Avastin®의 공동 투여와 함께(그룹 2) 총 용량 290 μg의 2개의 악시티닙 임플란트를 투여한 후 VEGF로 공격받은 토끼에서 혈관 누출 억제의 한 실시양태. 혈관 누출 점수(0(정상)부터 4(중증 누출)까지)는 그룹 1 및 2의 동물에 대해서 및 임플란트를 갖지 않는 동물에 대해서 VEGF 공격 후 시간(개월) 의존성으로 제시된다. 임플란트를 가지는 모든 동물 그룹에서 혈관 누출의 유의미한 억제가 관찰되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 12 플루오레세인 혈관조영술(FA) 이미지의 한 실시양태는 유의미한 누출을 밝혔고, 대조군 동물에서는 VEGF 공격 후 48 시간 후에 플루오레세인 주사 직후 혈관계로부터 플루오레세인이 활발히 누출되는 것이 보이고(상부 패널), 임플란트를 포함하는 토끼 눈의 혈관으로부터는 누출이 완전히 억제된다(하부 패널). 임플란트 주사 후 1 개월 후에서 VEGF 공격 후의 이미지를 수집하였다.
도 13 임플란트 또는 항-VEGF 치료제로 치료받지 않은 토끼(백색 정사각형 및 점선), Avastin®만으로 치료받은 토끼(흑색 삼각형, 곡선 맞춤, 3 개월까지), 임플란트를 가지는 토끼(흑색 정사각형, 실선, 12 개월까지) 및 임플란트 및 Avastin®을 가지는 토끼(줄무늬 정사각형 및 점선, 12 개월까지)의 평균 혈관 누출 점수의 한 실시양태. 혈관 누출은 임플란트를 받은 모든 동물에서 12 개월 동안 효율적으로 억제되었다. 항-VEGF 치료제만으로 치료받은 동물은 처음 2-4주 이내에서 누출 억제의 빠른 개시를 보여주었지만 3 개월 후에 다시 누출이 발생하였다. 값은 평균 및 평균의 표준오차(SEM)를 나타낸다.
도 14 200 μg 임플란트로부터 시험관내 악시티닙 방출의 한 실시양태. (a) 시험관내 실시간 검정에 의해 관찰된 바와 같이 225일 후에 200 μg 임플란트로부터 악시티닙이 완전히 방출되었다. (b) 시험관내 가속 검정에 의해 관찰된 바와 같이 12일 후에 200 μg 임플란트로부터 악시티닙이 완전히 방출되었다. 관찰된 생체내 방출의 경우에는 시험관내 데이터가 지시되지 않았다.
도 15 코호트 2로부터의 대상자 #1의 IR 이미지의 한 실시양태(2개의 임플란트, 눈 당 총 400 μg 악시티닙). 임플란트는 주사 당일에는 명확하게 보이고 좋은 모양을 가진다. 9 개월 후, 임플란트는 완전히 분해되고, 한편 용해되지 않은 악시티닙은 이전 임플란트 위치에 남아 있다. 용해되지 않은 악시티닙은 약물을 계속 방출하고, 한편 11 개월 후에는 용해되지 않은 악시티닙이 거의 남아 있지 않다.
도 16 코호트 1(임플란트 1개, 눈 당 총 200 μg의 악시티닙)의 대상자 #1의 연구 눈으로부터의 스펙트럼 도메인 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. 이 치료 경험이 없는 대상자의 경우, 중심 서브필드 두께(CSFT)의 유의미한 감소가 관찰되었고, 반면에 최대 교정 시력(BCVA)은 10.5 개월에 걸쳐 손상되지 않았다.
도 17 악시티닙 임플란트로 치료받은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(습성 AMD)을 앓는 환자의 연구 눈에서의 중심 서브필드 두께(CSFT)의 한 실시양태(임플란트 1개, 200 μg의 총 용량: 코호트 1; 임플란트 2개, 400 μg의 총 용량: 코호트 2; 임플란트 3개, 600 μg의 총 용량: 코호트 3a; 임플란트 2개, 400 μg의 총 용량 및 동반하는 초기 항-VEGF: 코호트 3b). 이 차트에서는 기준선 값과 비교하여 CSFT의 평균 변화를 평균의 표준 오차(SEM)와 함께 제시한다. 이 차트의 경우: 코호트 1에서는 9 개월차까지 6명의 환자가 추적되었다. 코호트 2에서는 12 개월차까지 7명의 환자, 14 개월차까지 5명의 환자, 및 16 개월차까지 2명의 환자를 추적하였다. 코호트 3a에서는 14일차까지 6명의 환자, 2 개월차까지 5명의 환자, 4.5 개월차까지 2명의 환자, 및 6 개월차 및 7.5 개월차까지 1명의 환자를 추적하였다. 코호트 3b에서는 3 개월차까지 2명의 환자 및 4.5 개월차까지 1명의 환자를 추적하였다. 추적검사가 진행 중이다.
도 18 악시티닙 임플란트로 치료받은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(습성 AMD)을 앓는 환자들의 연구 눈에서 최대 교정 시력(BCVA)의 한 실시양태(임플란트 1개, 200 μg의 총 용량: 코호트 1; 임플란트 2개, 400 μg의 총 용량: 코호트 2; 임플란트 3개, 600 μg의 총 용량: 코호트 3a; 임플란트 2개, 400 μg의 총 용량 및 동반하는 초기 항-VEGF: 코호트 3b). 이 차트에서는 조기 치료 당뇨망막병증 연구(ETDRS) 글자 점수(어느 일정한 거리에서 올바르게 읽을 수 있는 글자들의 대표값)에서의 기준선 값과 비교하여 BCVA의 평균 변화를 평균의 표준 오차(SEM)와 함께 제시한다. 이 차트의 경우(상기 도 17의 경우처럼): 코호트 1에서는 9 개월차까지 6명의 환자를 추적하였다. 코호트 2에서는 12 개월차까지 7명의 환자, 14 개월차까지 5명의 환자, 및 16 개월차까지 2명의 환자를 추적하였다. 코호트 3a에서는 14일차까지 6명의 환자, 2 개월차까지 5명의 환자, 4.5 개월차까지 2명의 환자, 및 6 개월차 및 7.5 개월차까지 1명의 환자를 추적하였다. 코호트 3b에서는 3 개월차까지 2명의 환자 및 4.5 개월차까지 1명의 환자를 추적하였다. 추적검사가 진행 중이다.
도 19a 및 19b 오른쪽 눈(OD)에 임플란트 주사 전에 16 개월의 애플리베르셉트 치료 이력이 있는 코호트 2(임플란트 2개, 눈 당 총 400 μg의 악시티닙)의 대상자 #1의 연구 눈으로부터의 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. 망막하액은 기준선(치료 전)에서 명확하게 보였다. 중요한 것은, 망막하액이 임플란트 주사 후 2-3 개월 후에 사라졌고, 이 단계는 15.5 개월에 걸쳐 본질적으로 유지되었다(15.5 개월은 도 19b에 나타내고, 더 이른 방문은 도 19a에 나타냄). 최대 교정 시력(BCVA)은 손상되지 않았다.
도 20 코호트 2(임플란트 2개, 눈당 총 400 μg 악시티닙)의 대상자 #7로부터의 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. 연구 시작 전 6년 동안 애플리베르셉트를 받은 대상자 #7은 임플란트 주사 후 9 개월 동안 CSFT의 유의미한 감소 및 BCVA의 손상 없음을 보여주었다.
도 21 코호트 3a(임플란트 3개, 눈 당 총 600 μg 악시티닙)의 대상자 #1로부터의 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. AMD 치료 경험이 없는 코호트 3a의 대상자 #1에서 CSFT의 유의미한 감소가 2 개월에 관찰되었고 7.5 개월 동안 유지되었다. BCVA는 손상되지 않았다.
도 22 항-VEGF 치료 경험이 없는 코호트 3b(항-VEGF 작용제의 공동 투여를 포함하여 임플란트 2개, 눈 당 총 400 μg의 악시티닙)의 대상자 #1로부터의 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. CSFT가 7일 이내에 급속하게 감소하였고, 추가로 감소하여 3 개월차까지 낮게 유지되었다.
도 23 임플란트 주사 전 7 개월 동안 항-VEGF 치료를 받은 코호트 3b(항-VEGF 작용제의 초기 공동 투여를 포함하여 임플란트 2개, 눈 당 총 400 μg의 악시티닙)의 대상자 #2로부터의 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미지의 한 실시양태. CSFT가 7일 이내에 급속하게 감소하였다. 낮은 CSFT 값이 2 개월차까지 유지되었다.
도 24 미세화된 악시티닙을 사용하는 경우 대 미세화되지 않은 악시티닙을 사용하는 경우의 그 밖에는 동일한 조건 하에서 본 발명의 실시양태에 따른 히드로겔 임플란트를 제조하고 주조할 때 악시티닙의 응집 경향의 한 실시양태.
도 25a 및 25b 환자의 유리체액에 임플란트를 주사하기 위한 본 발명에 따른 인젝터의 한 실시양태. 인젝터의 이 도시된 실시양태는 Hamilton 시린지(syringe) 본체 및 임플란트를 전개(deployment)하기 위한 Nitinol 푸시 와이어를 포함한다. 도 25a는 사출성형된 케이싱 내부의 Hamilton 시린지 본체를 보여준다. 도 25b는 인젝터의 이 실시양태의 구성요소의 개략도를 보여준다.
도 26a 사출성형된 본체로 구성된 본 발명에 따른 인젝터의 한 실시양태의 분해도. 도 26b는 완전히 조립된 인젝터의 사진을 보여준다. 도 26c는 본 발명에 따른 인젝터의 제1 어셈블리의 분해도를 보여준다. 도 26d는 본 발명에 따른 인젝터의 제2 어셈블리의 분해도를 보여준다. 도 26e는 제1 및 제2 어셈블리가 정렬될 수 있다는 것을 보여준다. 도 26f는 제2 어셈블리의 카울(cowl)이 제1 어셈블리의 본체에 고정된 것을 보여준다. 도 26g는 바늘 차폐물이 제2 어셈블리의 카울로부터 제거되고 플런저 클립이 제1 어셈블리의 본체 및 플런저로부터 제거된 것을 보여준다. 도 26h는 제1 어셈블리의 플런저가 작동되어 제2 어셈블리의 바늘의 루멘으로부터 임플란트를 전개하는 것을 보여준다.
도 27 본 발명의 한 실시양태에 따른 200 μg 악시티닙을 함유하는 임플란트를 사용한 1상 연구 설계.
도 28 본 발명의 한 실시양태에 따른 600 μg 악시티닙을 함유하는 임플란트를 사용한 제안된 2상 연구 설계.

정의

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "임플란트"(때때로 "데포"(depot)라고도 부름)는 활성제, 구체적으로 티로신 키나제 억제제(TKI), 예컨대 악시티닙, 뿐만 아니라 본원에 개시된 바와 같은 다른 화합물을 함유하고, 인간 또는 동물의 신체 안에, 예를 들어 눈의 유리체액(또한 "유리체방" 또는 "유리체"라고도 부름)에 투여되어 여기에 어느 일정 기간 동안 남아 있고 한편으로는 활성제를 주변 환경으로 방출하는 물체를 지칭한다. 임플란트는 주사되기 전에 임의의 미리 결정된 모양(예컨대 본원에 개시된 모양)을 가질 수 있으며, 그 모양은 요망되는 위치에 임플란트를 놓을 때 어느 정도 유지되지만, 투여 후 본원에서 추가로 개시되는 바와 같이 수화로 인해 임플란트의 치수(예를 들어 길이 및/또는 직경)가 변할 수 있다. 다시 말해서, 눈에 주사되는 것이 용액 또는 현탁액이 아니라 이미 모양을 가진 밀착성 물체이다. 따라서 임플란트는 투여되기 전에 본원에서 개시된 바와 같이 완전하게 형성되었고, 본 발명의 실시양태에서는 (일반적으로 또한 적합한 제제로 가능했듯이) 눈의 요망되는 위치에서 현장에서 생성되지는 않는다. 일단 투여되면, 시간 경과에 따라 임플란트가 생리학적 환경에서 생분해되고(아래에 개시됨), 이렇게 함으로써 그것이 완전히 용해/재흡수될 때까지 그것이 크기가 감소하면서 그의 모양을 변화시킬 수 있다. 본원에서, 용어 "임플란트"는 그것이 물을 함유할 때, 예를 들어 일단 눈에 투여되거나 또는 그 밖에 수성 환경(예컨대 시험관내)에 함침될 때 임플란트가 수화되거나 또는 재수화된 후에 수화된(또한 본원에서는 "습윤"이라고도 부름) 상태의 임플란트, 뿐만 아니라 그의 건조(건조된/탈수된) 상태, 즉, 임플란트가 생성되어 건조된 후 및 바늘에 로딩되기 바로 전에 또는 본원에 개시된 바와 같이 바늘에 로딩된 후에, 또는 임플란트가 건조 상태로 제조되어 탈수할 필요 없는 임플란트를 지칭하는 데 사용된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명의 맥락에서 건조/건조된 상태의 임플란트는 약 1 중량% 이하의 물을 함유할 수 있다. 건조/건조된 상태의 임플란트의 수분 함량이 예를 들어 Karl Fischer 전기량 방법에 의해 측정될 수 있다. 임플란트의 치수(즉, 길이, 직경 또는 부피)가 본원에서 수화된 상태에서 보고될 때마다, 이들 치수는 임플란트를 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 동안 함침한 후 측정된다. 임플란트의 치수가 본원에서 건조 상태에서 보고될 때마다, 이들 치수는 임플란트가 완전히 건조된(따라서 일부 실시양태에서는 약 1 중량% 이하의 물을 함유함) 후에 측정되고, 임플란트는 나중 투여를 위해 바늘에 로딩될 상태로 있다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 적어도 약 7일 동안 20 ppm 미만으로 산소 및 수분 둘 모두를 함유하는 불활성 분위기 글러브 박스에서 유지된다. 치수 측정 실시양태의 세부사항은 실시예 6.1에서 보고된다.

본 발명에서 사용되는 바와 같은 용어 "안구"는 일반적으로 눈, 또는 눈의 임의의 부분 또는 부위(본 발명에 따른 "안구 임플란트"가 원칙적으로 눈의 임의의 부분 또는 부위에 투여될 수 있기 때문임), 또는 눈의 임의의 질환을 지칭한다(한 측면에서 본 발명이 일반적으로 다양한 기원 및 성질의 눈의 임의의 질환("안구 질환")을 치료하는 것에 관한 것이기 때문이다. 일부 실시양태에서 본 발명은 안구 임플란트의 유리체내 주사(이 경우에는 따라서 "안구 임플란트"가 "유리체내 임플란트"임), 및 아래에서 추가로 개시되는 바와 같이 눈의 후부 세그먼트에서 발병하는 안구 질환의 치료에 관한 것이다.

본원에서 용어 "환자"는 인간 및 동물 환자 둘 모두를 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 임플란트는 인간 또는 수의학적 의약 응용에 적합하다. 실시예 6에서 보고된 임상 연구에 등재되어 치료받는 환자를 "대상자"라고 지칭한다. 일반적으로, "대상자"는 본 발명에 따른 임플란트가 예컨대 임상 연구 동안에 투여되는 (인간 또는 동물) 개체이다. "환자"는 특별한 생리학적 또는 병리학적 병태로 인해 치료를 필요로 하는 대상자이다.

용어 "생분해성"은 생체내에서, 즉 인간 또는 동물의 신체 내에 놓일 때 분해되는 물질 또는 물체(예컨대 본 발명에 따른 안구 임플란트)를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 본원에서 아래에서 상세히 개시되는 바와 같이, TKI의 입자 예컨대 악시티닙 입자가 분산된 히드로겔을 포함하는 임플란트는 일단 눈 안에, 예를 들어 유리체액 안에 침착될 때 시간에 따라 서서히 생분해된다. 일부 실시양태에서, 생분해는 유리체의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 적어도 부분적으로 일어난다. 임플란트는 그것이 완전히 재흡수되어 유리체에서 더 이상 보이지 않을 때까지 서서히 용해된다.

"히드로겔"은 예를 들어 물에서 팽윤하여 어느 양의 물을 보유할 수 있고 한편으로 예를 들어 개개의 중합체 사슬의 화학적 또는 물리적 가교로 인해 구조를 유지하거나 또는 실질적으로 유지하는 친수성 천연 또는 합성 중합체(본원에서 개시된 바와 같음)의 3차원 망상조직(network)이다. 그들의 높은 물 함량 때문에, 히드로겔은 부드럽고 유연하며, 이로 인해 그것은 천연 조직과 매우 유사하다. 본 발명에서 용어 "히드로겔"은 그것이 물을 함유할 때의 수화된 상태의 히드로겔(예를 들어, 히드로겔이 수용액에서 형성된 후 또는 히드로겔이 일단 눈 또는 신체의 다른 부분 안에 임플란팅되거나 또는 그 밖에 수성 환경에 함침될 때 (재)수화된 후), 및 그것이 예를 들어 1 중량% 이하의 낮은 물 함량까지 건조되었을 때의 그의 건조 (건조된/탈수된) 상태의 히드로겔 둘 모두를 지칭하는 데 사용된다. 활성 프린서플(principle)이 히드로겔에 함유되는(예를 들어 분산되는) 본 발명에서는, 히드로겔이 또한 "매트릭스"라고도 지칭될 수 있다.

용어 "중합체 망상조직"은 서로 가교되는 (동일한 또는 상이한 분자 구조 및 동일한 또는 상이한 분자량의) 중합체 사슬로 형성된 구조를 기술한다. 본 발명의 목적에 적합한 중합체의 유형이 본원에서 개시된다. 중합체 망상조직은 또한 본원에 개시된 바와 같은 가교제의 도움으로 형성될 수 있다.

용어 "비정질"은 X선 또는 전자 산란 실험에서 결정질 구조를 나타내지 않는 중합체 또는 중합체 망상조직 또는 다른 화학 물질 또는 실체를 지칭한다.

용어 "반결정질"은 약간의 결정질 특성을 가지는, 즉 X선 또는 전자 산란 실험에서 약간의 결정질 특성을 나타내는 중합체 또는 중합체 망상조직 또는 다른 화학 물질 또는 실체를 지칭한다.

용어 "결정질"은 X선 또는 전자 산란 실험에 의해 입증된 바와 같이 결정질 특성을 가지는 중합체 또는 중합체 망상조직 또는 다른 화학 물질 또는 실체를 지칭한다.

본원에서 용어 "전구체"는 서로 반응하고 따라서 가교를 통해 연결되어 중합체 망상조직 및 따라서 히드로겔 매트릭스를 형성하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 다른 물질 예컨대 활성제 또는 완충제가 히드로겔에 존재할 수 있지만, 그들을 "전구체"라고 부르지는 않는다.

최종 중합체 망상조직에 여전히 존재하는 전구체 분자의 부분은 본원에서 "유닛"(unit)이라고도 부른다. 따라서 "유닛"은 히드로겔을 형성하는 중합체 망상조직의 빌딩 블록 또는 구성요소이다. 예를 들어, 본 발명에 사용하기에 적합한 중합체 망상조직은 본원에서 추가로 개시되는 바와 같이 동일한 또는 상이한 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유할 수 있다.

본 발명의 목적을 위해 사용되는 바와 같이 및 본원에서 개시되는 바와 같이 중합체 전구체의 분자량은 관련 분야에 알려진 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 예를 들어 겔 전기영동 예컨대 SDS-PAGE(소듐 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동), 동적 광산란(DLS)과 함께 GPC를 포함한 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 액체 크로마토그래피(LC), 뿐만 아니라 질량 분광분석법 예컨대 매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화 - 비행 시간(MALDI-TOF) 분광분석법 또는 전자분무 이온화(ESI) 질량 분광분석법을 포함하여 관련 분야에 알려진 임의의 방법으로 결정될 수 있다. 본원에서 개시되는 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 전구체를 포함하는 중합체의 분자량은 평균 분자량(중합체의 분자량 분포에 기초함)이며, 따라서 중량 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)을 포함하여 다양한 평균 값으로 지시될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 전구체의 경우, 본원에서 지시된 분자량은 수평균 분자량(Mn)이다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 용어 "섬유"(본원에서는 용어 "막대"와 호환가능하게 사용됨)는 일반적으로 길쭉한 모양을 가지는 물체(즉, 본 발명의 경우 본 발명에 따른 임플란트)을 특징짓는다. 본 발명의 임플란트의 특정한 치수가 본원에서 개시된다. 임플란트는 원통형 또는 본질적으로 원통형 모양을 가질 수 있거나, 또는 비원통형 모양을 가질 수 있다. 섬유 또는 임플란트의 단면은 원형이거나 또는 본질적으로 원형일 수 있지만, 일부 실시양태에서는 또한 난형 또는 장방형일 수도 있고, 또는 다른 실시양태에서는 본원에서 개시된 바와 같은 상이한 기하학적 구조, 예컨대 십자형, 별형 또는 다른 모양을 가진다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "방출한다"(및 따라서 용어 "방출된", "방출하는" 등)은 본 발명의 임플란트로부터 주변 환경으로 작용제 예컨대 API의 제공을 지칭한다. 주변 환경은 본원에서 기재된 바와 같은 시험관내 또는 생체내 환경일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 주변 환경은 유리체액 및/또는 안구 조직, 예컨대 망막 및 맥락막이다. 따라서, 본원에서 임플란트가 TKI 예컨대 악시티닙을 "방출한다" 또는 "(지속) 방출을 제공한다"고 언급될 때마다, 이것은 히드로겔이 아직 (완전히) 생분해되지 않은 동안에 임플란트로부터 직접 TKI 예컨대 악시티닙의 제공을 지칭할 뿐만 아니라, 히드로겔의 완전한 분해 후 남아 있는 TKI가 주변 환경에 (예를 들어 본원에 추가로 개시되는 바와 같이 응집된 형태로) 여전히 존재하여 계속 그의 치료적 효과를 발휘할 때 주변 환경에 TKI 예컨대 악시티닙의 연속적인 제공을 지칭한다. 따라서, 본원에서 언급된 "치료 기간"(즉, 본원에 기재된 바와 같은 어느 일정한 치료적 효과가 달성되는 기간)은 본원에 추가로 개시되는 바와 같이 임플란트/히드로겔이 완전히 생분해된 후에도 어느 기간까지 연장될 수 있다.

용어 "지속 방출"이라는 용어는 본 발명의 목적상 장기간에 걸쳐 약물을 이용할 수 있게 하도록 제제화되고 이렇게 함으로써 즉시 방출 제형(예컨대 예를 들어 눈에 주사되는 활성 프린서플의 용액)과 비교하여 투여 빈도의 감소를 허용하는 생성물(본 발명의 경우 생성물은 임플란트임)을 지칭하는 것으로 정의된다. 본원에서 "지속 방출"과 호환가능하게 사용될 수 있는 다른 용어는 "연장 방출" 또는 "제어 방출"이다. 따라서 "지속 방출"은 API, 구체적으로 본 발명에 따른 임플란트에 함유된 TKI 예컨대 악시티닙의 방출을 특징짓는다. 용어 "지속 방출" 자체는 (시험관내 또는 생체내) 방출의 특별한 속도와 관련되지 않거나 또는 그에 제한되지 않지만, 본 발명의 일부 실시양태에서 임플란트는 본원에 개시된 바와 같이 어느 일정한 평균 (시험관내 또는 생체내) 방출 속도 또는 어느 일정한 방출 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 본 발명의 임플란트(본원에서 명시적으로 "지속 방출" 임플란트라고 부르든 또는 간단히 "임플란트"라고 부르든)가 API의 지속 방출을 제공하기 때문에, 따라서 본 발명의 임플란트는 또한 "데포"라고도 부를 수 있다.

어느 일정한 투여 또는 주사가 본 발명에 따른 임플란트의 투여 또는 주사와 "동반하여" 또는 "동시에" 또는 "동일한 시점에" 수행된다고 본원에서 언급될 때마다, 2개 이상의 임플란트의 각각의 주사 또는 예를 들어 본원에 개시된 바와 같은 항-VEGF 작용제의 현탁액 또는 용액의 주사와 함께 1개 이상의 임플란트(들)의 주사가 정상적으로 순차적으로 즉시, 즉 유의미한 지연 없이 수행된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 총 용량 약 400 μg의 악시티닙이 한 눈에 투여되고 그 총 용량이 약 200 μg의 악시티닙을 각각 함유하는 본 발명에 따른 2개의 임플란트에 포함되는 경우, 이 2개의 임플란트는 정상적으로 동일한 치료 세션(session) 내에서 순차적으로 즉시, 물론 요망되는 자리에 안전하고 정확한 주사를 위한 모든 예방조치를 준수하되 불필요한 지연 없이 유리체방에 주사된다. 본원에 기재된 바와 같은 추가의 항-VEGF 작용제의 투여와 동반하여/동시에/동일한 시점에 본 발명에 따른 1개 이상의 임플란트(들)의 투여에도 동일하게 적용된다. 추가적인 항-VEGF 작용제가 항-VEGF 작용제를 함유하는 현탁액 또는 용액의 유리체내 주사에 의해 투여되는 경우, 이 주사는 또한 정상적으로 본 발명에 따른 1개 이상의 임플란트(들)의 유리체내 주사 전 또는 후에 즉시(위에서 개시된 바와 같음), 즉 이상적으로는 한 치료 세션 동안에 일어나도록 의도된다.

그러나, 특정한 상황에서, 예를 들어 첫 번째 임플란트를 투여하는 동안 합병증을 경험하고/거나 주사를 수행하는 의사가 동일한 세션 동안에 동일한 날에 또는 다음 날들 내에 두 번째 주사를 권고할 수 없다는 결론을 내릴 경우, 두 번째 임플란트는 또한 첫 번째 임플란트 후 1주 또는 2주 후에 투여될 수 있다. 본원에서 더 상세히 개시되는 바와 같이, 임플란트는 장기간의 지속기간 동안, 예컨대 약 9 내지 약 12 개월 동안 인간 눈의 유리체에 잔류할 수 있기 때문에, 2개의 임플란트를 예를 들어 1주 또는 2주 간격으로 투여하는 것은 여전히 본 발명의 맥락에서 "동반하여"로 간주된다. 유사한 고려사항이 본 발명에 따른 임플란트 및 항-VEGF 작용제의 "동반" 투여에 적용된다. 따라서, 항-VEGF 작용제는 본 발명의 임플란트의 유리체내 투여와 동반하여, 즉, 본원에 기재된 바와 같은 동일한 시점에 또는 동일한 시점 쯤에 투여될 수 있다.

그러나, 일부 다른 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 또한 항-VEGF 작용제가 나중에, 예컨대 본 발명에 따른 임플란트의 유리체내 주사 후 1 개월 또는 2 개월 또는 3 개월 후에 투여되도록 본 발명의 유리체내 임플란트와 조합하여 투여될 수 있다.

용어 "구제 약제"는 일반적으로 미리 정해진 조건 하에서 (예를 들어 연구 동안에 환자가 임상시험용 치료에 충분히 반응하지 않는 경우에) 또는 응급 상황을 관리하기 위해 환자에게 투여될 수 있는 약제를 지칭한다. 본원에서 실시예 6에 개시된 임상 연구에서 구제 약제를 투여하기 위한 조건은 실시예 6의 설명에서 소제목 "구제 약제" 하에 지시된다(% 구제 약제 투여에 대해서, 특히 표 27을 참조한다). 본 발명의 일부 실시양태에서, "구제 약제"는 항-VEGF 작용제의 용액 또는 현탁액의 유리체내 주사로서 투여되는 본원에 개시된 바와 같은 1회 용량의 항-VEGF 작용제를 지칭한다. 일부 특정한 실시양태에서, 구제 약제는 유리체내 주사에 의해 투여되는 1회 용량(2 mg) 애플리베르셉트이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 측정되는 양과 관련하여 용어 "약"은 측정을 수행하고 측정 목적 및 측정 장비의 정확성에 걸맞는 수준으로 조심함에 있어서 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 예측하는 바와 같은 그 측정되는 양 의 정상적인 변동을 지칭한다.

측정되는 양과 관련하여 용어 "적어도 약"은 측정을 수행하고 측정 목적 및 측정 장비의 정확성에 걸맞는 수준으로 조심함에 있어 관련 분야의 통상의 기술을 가진 자가 예측하는 바와 같은 그 측정되는 양 및 그보다 더 높은 임의의 양의 정상적인 변동을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "평균"은 데이터(점) 집합에서 중심값 또는 대표값을 지칭하며, 집합 내의 데이터(점)의 합계를 그들의 수로 나눔으로써 계산된다(즉, 데이터 집합의 평균값).

본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.

본원에서 구문 예컨대 "A 및/또는 B"에서 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B" 및 "A 또는 B" 둘 모두를 포함하는 것을 의도한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 개방형 용어 예컨대 "포함하다"(include), "포함하는"(including), "함유하다"(contain), "함유하는"(containing) 등은 "포함하는"(comprising)을 의미하고, 요소, 방법 단계 등의 개방형 목록 또는 열거를 지칭하고, 따라서 나열된 요소, 방법 단계 등에 제한되는 것을 의도하지 않고, 또한 추가의 나열되지 않은 요소, 방법 단계 등도 포함하는 것을 의도된다.

어느 일정한 값 또는 숫자와 함께 본원에서 사용될 때 용어 "최대"는 각각의 값 또는 숫자를 포함하는 것을 의도한다.

용어 "A 내지 B", "A 내지 B 중의"(of from A to B) 및 "A 내지 B 중의"(of A to B)는 본원에서 호환가능하게 사용되고, 모두 상하한 A 및 B를 포함하여 A 내지 B의 범위를 지칭한다.

용어 "API", "활성 (제약학적) 성분", "활성 (제약학적) 작용제", "활성 (제약학적) 프린서플", "(활성) 치료제", "활성" 및 "약물"은 본원에서 호환가능하게 사용되고, 약리학적 활성을 제공하도록 또는 그 밖에 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 직접적인 영향을 미치도록 또는 환자의 생리학적 기능을 회복하거나 교정하거나 또는 수정하는 데 직접적인 영향을 미치도록 의도된, 완제의약품(FPP)에 사용되는 물질 및 그러한 완제의약품을 제조하는 데 사용되는 물질을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용되는 TKI는 악시티닙이다. 악시티닙은 진행성 신세포암종 치료용으로 지시된 INLYTA®(Pfizer, NY)의 활성 성분이다. 그것은 소분자(386.47 달톤) 합성 티로신 키나제 억제제이다. 주요 작용 메카니즘은 병리학적 혈관신생, 종양 성장 및 암 진행에 관여하는 수용체 티로신 키나제, 주로 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β 및 c-Kit의 억제에 의한 혈관신생(새로운 혈관의 형성) 억제이다(Keating. Axitinib: a review in advanced renal cell carcinoma. 2015, Drugs, 75(16):1903-13; Kernt 등, Inhibitory activity of ranibizumab, sorafenib, and pazopanib on light-induced overexpression of platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor A 및 the vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 and neuropilin 1 and 2. 2012, Retina, 32(8):1652-63). 따라서 악시티닙은 VEGF 및 PDGF 경로 둘 모두를 억제하는 다중표적 억제제이다.

악시티닙의 분자식은 C₂₂H₁₈N₄OS이고, 그의 IUPAC 명칭은 N-메틸-2-[3-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-1H-인다졸-6-일설파닐]-벤즈아미드이다. 그것은 다음 화학 구조를 가진다:

생체관련 매질(PBS, pH 7.2, 37 ℃)에서 악시티닙의 용해도는 대략 0.4 내지 0.5 μg/mL로 낮은 것으로 결정되었다. 그의 분배 계수(n-옥탄올/물)는 4.2이다(logP; DrugBank entry "axitinib" 참조).

본 발명의 목적을 위해, 임의의 활성제 다형체 또는 활성제의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 무수물, 수화물, 다른 용매화물 또는 유도체를 포함하는 모든 가능한 형태의 활성제(악시티닙 포함)가 사용될 수 있다. 본 명세서 또는 청구범위에서 활성제가 명칭을 대고, 예를 들어 "악시티닙"으로 언급될 때마다, 명시적으로 언급되지 않더라도, 그것은 또한 활성제의 임의의 그러한 다형체, 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물(수화물 포함) 또는 유도체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "다형체"는 활성제 예컨대 악시티닙의 임의의 결정질 형태를 지칭한다. 흔히, 실온에서 고체인 활성제는 다양한 상이한 결정질 형태, 즉 다형체로 존재하며, 하나의 다형체가 주어진 온도 및 압력에서 열역학적으로 가장 안정하다.

악시티닙과 관련하여, 무수 형태 및 용매화물을 포함하는 악시티닙의 적합한 고체 형태 및 다형체는 예를 들어 A.M.Campeta et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 99, No. 9, September 2010, 3874-3886에시 개시된다. 예를 들어 US 8,791,140 B2에서 XLI라고 불리는 악시티닙의 가장 열역학적으로 안정한 다형체를 포함하여 모든 악시티닙 다형체(무수 형태이든 용매화물이든)가 본 발명의 일부 실시양태에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다. XLI는 악시티닙의 무수 결정질 형태이다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용되는 악시티닙은 무수 결정질 형태 XLI이다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명에 사용하기에 적합한 악시티닙의 결정질 무수 형태는 다형체 I, IV, VI 및 XXV를 포함한다(하지만 이에 제한되지 않는다). 무수 형태 외에도, 또한 인용된 문헌에서 기재된 바와 같은 다양한 용매와 악시티닙의 많은 용매화물이 존재하며, 또한 이들은 모두 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다. 위에서 언급한 모든 형태는 문헌에서 예컨대 위에서 인용된 Campeta et al.의 논문에서, 또는 US 8,791,140 B2, US 2006/0094763, 및 WO 2016/178150 A1을 포함하지만 이에 제한되지 않는 특허 문헌에서 잘 특성화되고 기재되어 있다. 문헌에서, 구체적으로 (하지만 비제한적으로) 본원에서 인용된 참고문헌에서 공지되고 개시된 임의의 악시티닙 다형체 형태가 본 발명에서 사용될 수 있다.

일부 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용되는 및/또는 본 발명에 따른 임플란트에 존재하는 악시티닙은 8.3, 9.3, 13.7, 15.6, 16.1, 16.5, 17.6, 18.6, 21.0, 22.6, 23.1, 23.4, 24.1, 및 26.0 각 값 ± 0.2 2θ°로부터 선택되는 적어도 5개의 특징적 2θ 피크를 포함하는 XRD 패턴을 특징으로 한다. 특히, 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용되는 및/또는 본 발명에 따른 임플란트에 존재하는 악시티닙은 8.3, 9.3, 15.6, 16.5, 17.6, 21.0, 24.1 및 26.0 각 값 ± 0.2 2θ°로부터 선택된 적어도 5개의 특징적 2θ° 피크를 포함하는 XRD 패턴, 및/또는 26.1, 114.7, 154.8 및 167.8 각 이동 ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 DMSO 용매에서의 ¹³C NMR, 및/또는 171.1, 153.2, 142.6, 139.5, 131.2, 128.1 및 126.3 각 이동 ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 ¹³C 고체 상태 NMR을 특징으로 하고/거나 213 ℃ 내지 217 ℃ (피크 1) 및 219 ℃ 내지 224 ℃ (피크 2) 범위의 두 흡열 피크를 포함하는 DSC 등온선을 특징으로 한다. 한 특정한 실시양태에서는, WO 2016/178150에 개시된 악시티닙의 비용매화된 결정질 형태 SAB-I가 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다.

악시티닙은 VEGF 신호전달을 억제하고, 그것은 또한 PDGF 신호전달을 억제한다. VEGF/PDGF를 억제하는 것 외에도, 그것은 수 시간의 클리어런스 반감기(t_1/2)로 혈관을 발달시키는 생존 인자인 c-kit를 억제하고(Rugo et al., Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors. 2005, J clin Oncol., 23(24):5474-83), 반면에 라니비주맙 및 애플리베르셉트 각각은 인간 눈에서 수 일의 t_1/2를 가진다. 이들 큰 분자 항체의 더 긴 t_1/2은 그들이 몇 주 동안 효과적인 조직 농도를 유지하는 것을 가능하게 한 반면, 작은 분자는 더 빨리 청소된다. 그러나, 악시티닙의 용해도가 낮고 악시티닙이 장기간 동안 예컨대 수 개월 동안 유리체액(VH)에 남아 있는 본 발명의 히드로겔 임플란트에 포함되기 때문에, 치료적으로 유효한 양의 악시티닙은 임플란트가 VH에 잔류하는 기간에 걸쳐서 전달된다. 따라서, 악시티닙의 유리체내 지속 전달은 조합 요법을 필요로 하지 않고 빈번한 유리체내 주사를 필요로 하지 않으면서도 VEGF 및 PDGF 경로 둘 모두를 원칙적으로 억제할 수 있는 다중표적 억제제를 제공한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적으로 유효한"은 투여 후 어느 일정한 요망되는 치료적 결과를 생성하는 데 필요한 약물 또는 활성제의 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서, 하나의 요망되는 치료적 결과는 신생혈관성 AMD를 앓고 있는 환자가 상승된 CSFT를 가지기 때문에 신생혈관성 AMD를 앓고 있는 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께(CSFT)의 감소일 것이다. 본 발명의 맥락에서 활성제의 "치료적으로 유효한" 양은 또한 이 활성제가 특별한 기질에 대해 제공하는 IC₅₀의 배수, 예컨대 IC₅₀의 50배 이상일 수 있다. 예를 들어, 혈관신생 관련 RTK에 대한 TKI 악시티닙의 IC₅₀ 값은 표 12에서 제시된다.

본원에서 사용될 때 약어 "PBS"는 인산염 완충 식염수를 의미한다.

본원에서 사용될 때 약어 "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 의미한다.

상세한 설명

I. 임플란트

활성 원리:

본 발명의 한 측면은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트이고, 여기서 TKI 입자는 히드로겔 내에 분산된다. 한 실시양태에서, 본 발명은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 제공하고, 여기서 TKI 입자는 히드로겔 내에 분산되고, 여기서 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 17 mm 미만의 길이를 가진다.

본 발명의 이 측면의 임플란트에 함유된 활성 프린서플은 TKI이다. 적합한 TKI의 예는 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닌테다닙, 파조파닙, 레고라페닙, 카보잔티닙 및 반데타닙이다. 특별한 실시양태에서, 본 발명의 이 측면 및 다른 측면에서 사용되는 TKI는 악시티닙이다. 악시티닙, 그의 화학 구조, 다형체, 용매화물, 염 등, 및 그의 특성 예컨대 용해도에 대한 세부사항은 위에서 정의 섹션에서 제공된다.

본 발명에 따른 임플란트와 관련하여 본원에서 개시된 모든 특징(개별적으로 또는 특징들의 임의의 조합)은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 특성화하는 데 사용될 수 있고, 여기서 TKI 입자는 히드로겔 내에 분산되고, 여기서 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 17 mm 미만의 길이를 가진다.

특별한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 유리체내 임플란트, 즉 유리체액에 투여된다(또한 본원에서는 "유리체내 투여된다"라고도 부름).

TKI 예컨대 악시티닙은 본 발명의 임플란트에 적어도 150 μg, 예컨대 약 150 μg 내지 약 1800 μg, 약 150 μg 내지 약 1200 μg, 또는 약 200 μg 내지 약 800 μg의 본원에 개시된 바와 같은 용량 범위로 함유된다. 이들 범위 내의 임의의 TKI 예컨대 악시티닙 양, 예컨대 약 150 μg, 약 200 μg, 약 300 μg, 약 400 μg, 약 500 μg, 약 600 μg, 약 700 μg, 약 800 μg, 약 900 μg, 약 1000 μg, 약 1100 μg 또는 약 1200 μg이 사용될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 본 발명의 임플란트에 함유되는 TKI 예컨대 악시티닙의 용량은 또한 최대 약 1800 μg, 예컨대 약 1300 μg, 약 1400 μg, 약 1500 μg, 약 1600 μg, 약 1700 μg, 또는 약 1800 μg일 수 있다. 추가의 대안적 실시양태에서, 본 발명의 임플란트에 함유되는 TKI 예컨대 악시티닙의 용량은 심지어 약 1800 μg 초과 또는 약 2000 μg 초과, 예컨대 최대 약 3000 μg, 최대 약 6000 μg, 또는 최대 약 10000 μg일 수 있다. 언급된 모든 값은 또한 +25% 및 -20%의 변동 또는 +/- 10%의 변동을 포함한다.

일부 특별한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트에 함유된 악시티닙의 용량은 다음과 같다:

- 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 범위, 또는 약 200 μg(즉, 200 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 320 μg 내지 약 500 μg, 또는 약 360 μg 내지 약 440 μg의 범위, 또는 약 400 μg(즉, 400 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 375 μg 내지 약 600 μg, 또는 약 450 μg 내지 약 550 μg의 범위, 또는 약 500 μg(즉, 500 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg의 범위, 또는 약 600 μg(즉, 600 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 640 μg 내지 약 1000 μg, 또는 약 720 μg 내지 약 880 μg의 범위, 또는 약 800 μg(즉, 800 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 800 μg 내지 약 1250 μg, 또는 약 900 μg 내지 약 1100 μg의 범위, 또는 약 1000 μg(즉, 1000 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 960 μg 내지 약 1500 μg, 또는 약 1080 μg 내지 약 1320 μg의 범위, 또는 약 1200 μg(즉, 1200 μg의 +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함)

- 약 1440 μg 내지 약 2250 μg, 또는 약 1620 μg 내지 약 1980 μg의 범위, 또는 약 1800 μg(즉, 1800 μg +25% 및 -20%의 변동, 또는 +/- 10%의 변동 포함).

한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 하나의 임플란트에 함유된 악시티닙의 용량은 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg이거나, 또는 특별한 실시양태에서 약 600 μg이다.

언급된 변동을 포함하여 TKI 예컨대 악시티닙의 개시된 양은 임플란트 내의 활성 프린서플의 최종 함량 뿐만 아니라 임플란트를 제조할 때 임플란트 당 출발 성분으로 사용된 활성 프린서플의 양 둘 모두를 지칭한다.

본원에서 아래에서 더 상세히 개시되고 실시예 섹션에서 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 일부 실시양태에서 환자에게 투여되는 TKI, 예컨대 악시티닙의 총 용량은 동반하여 투여되는 2개, 3개, 또는 더 많은 임플란트에 함유될 수 있다. 예를 들어, 약 400 μg의 TKI 예컨대 악시티닙의 용량은 약 400 μg 악시티닙을 함유하는 1개의 임플란트, 또는 예를 들어 약 200 μg 악시티닙을 각각 함유하는 2 개의 임플란트 등으로 투여될 수 있다. 물론 요망되는 총 용량에 도달하기 위해 2개 이상의 동일한 임플란트(또는 동일한 용량을 함유하는 임플란트) 뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 임플란트(또는 상이한 용량을 함유하는 임플란트)를 조합할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 총 악시티닙 용량이 1개의 임플란트에 함유되고, 본 발명에 따라서 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 오직 1 개의 그러한 임플란트가 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 약 600 μg 초과, 예컨대 약 800 μg 내지 약 1250 μg, 또는 약 900 μg 내지 약 1100 μg, 또는 약 1000 μg의 총 용량, 또는 약 960 μg 내지 약 1500 μg, 또는 약 1080 μg 내지 약 1320 μg, 또는 약 1200 μg의 총 용량, 또는 약 1440 μg 내지 약 2250 μg, 또는 약 1620 μg 내지 약 1980 μg, 또는 약 1800 μg의 총 용량이 1 개의 임플란트에 함유되고, 본 발명에 따라서 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 오직 1개의 그러한 임플란트가 투여된다. 다른 실시양태에서는, 본 발명에 따라 환자에게 투여되는 총 용량이 동반하여 투여되는 2개 이상의 임플란트(동일한 또는 상이한 양의 API를 함유함)에 함유될 수 있다.

TKI 예컨대 악시티닙은 본 발명의 임플란트에 함유되고 중합체 망상조직으로 구성된 히드로겔에 분산되거나 또는 분포된다. 일부 실시양태에서, 입자는 히드로겔에 균질하게 또는 본질적으로 균질하게 분산된다. 히드로겔은 입자가 응집하는 것을 방지할 수 있고, 입자를 눈에서 요망되는 위치에서 유지하고 한편으로 약물을 서서히 방출하는 매트릭스를 입자에 제공할 수 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, TKI 입자 예컨대 악시티닙 입자는 마이크로캡슐화될 수 있다. 용어 "마이크로캡슐"(또한 "마이크로입자"라고도 부름)은 때때로 예를 들어 약 50 nm 내지 약 2 mm의 다양한 크기를 가지는 대략 구형 입자로 정의된다. 마이크로캡슐은 때로는 또한 쉘이라고도 부르는 주변 물질에 캡슐화된 활성제의 적어도 하나의 개별 도메인(또는 코어)을 가진다. 본 발명의 목적을 위해 TKI, 예컨대 악시티닙을 마이크로캡슐화하기 위한 한 적합한 작용제(본 개시물을 이에 제한하지 않음)는 폴리(락트산-코-글리콜산)이다.

다른 실시양태에서, TKI 입자 예컨대 악시티닙 입자는 마이크로캡슐화되지 않고, 따라서 있는 그대로, 즉, 또 다른 물질 예컨대 (비제한적으로) 폴리(락트산-코-글리콜산)과 혼합되지 않거나 또는 인접하지 않거나 또는 그것에 의해 마이크로캡슐화되지 않고서 히드로겔에 및 따라서 본 발명의 임플란트에 분산된다.

한 실시양태에서, TKI 입자 예컨대 악시티닙 입자는 미세화된 입자일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, TKI 입자 예컨대 악시티닙 입자는 미세화되지 않을 수 있다. 미세화는 고체 물질의 입자의 평균 직경을 감소시키는 공정을 지칭한다. 감소된 직경을 가지는 입자는 특히 활성 제약 성분의 생체이용률을 증가시키는 더 높은 용해 및 침식 속도를 가질 수 있고, 일부 실시양태에서는 방출 동력학에 긍정적인 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 미세화된 입자는 제조 작업 동안 응집되는 경향이 감소될 수 있다(또한 도 24 참조). 복합 재료 분야에서, 입자 크기는 매트릭스와 조합될 때 기계적 특성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 주어진 질량 분획에서는 더 작은 입자가 우수한 보강을 제공한다. 따라서, 미세화된 TKI 입자로 채워진 히드로겔 매트릭스는 더 큰 TKI 입자의 유사한 질량 분율과 비교하여 개선된 기계적 특성(예를 들어 취성, 파단 변형률 등)을 가질 수 있다. 그러한 특성은 제조시에, 임플란테이션 동안에 및 임플란트의 분해 동안에 중요하다. 미세화는 또한 선택된 투여 형태 또는 매트릭스에 활성 성분의 더 균질한 분포를 촉진할 수 있다. 입자 크기 분포는 체질, 레이저 회절 또는 동적 광 산란을 포함하여 관련 분야에 알려진 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트를 제조하는 데 사용되는 TKI 예컨대 악시티닙 입자는 레이저 회절에 의해 결정되는 약 100 μm 미만의 d90 및/또는 약 50 μm 미만의 d50, 또는 약 75 μm 미만의 d90 및/또는 약 20 μm 미만의 d50을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이 TKI 예컨대 악시티닙의 d90은 약 30 μm 미만, 약 20 μm 미만일 수 있다. 매우 특별한 실시양태에서, 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이 TKI 예컨대 악시티닙의 d90은 약 10 μm 미만이다. 이들 또는 다른 실시양태에서, 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이 본 발명의 임플란트를 제조하는 데 사용되는 TKI 예컨대 악시티닙 입자의 d50은 약 5 μm 미만일 수 있다. 이들 또는 다른 실시양태에서, 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이 본 발명에 사용되는 TKI 예컨대 악시티닙 입자의 d10은 약 3 μm 미만일 수 있다. 일부 실시양태에서, 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같이 본 발명의 임플란트의 제조에 사용되는 TKI 예컨대 악시티닙 입자의 d100은 약 20 μm 미만일 수 있다. "d90"(본원에서는 또한 "D90"이라고도 부름) 값은 측정되는 벌크 물질(어느 일정한 입자 크기 분포를 가짐) 내의 모든 입자의 90 부피%가 지시된 값 미만의 입자 크기를 가진다는 것을 의미한다. 예를 들어, 약 10 μm 미만의 d90 입자 크기는 측정되는 벌크 물질에서 입자의 90 부피%가 약 10 μm 미만의 입자 크기를 가진다는 것을 의미한다. 상응하는 정의는 다른 "d" 값, 예컨대 "d10", "d50" 또는 "d100" 값(본원에서는 각각 "D10", "D50" 및 "D100" 값이라고도 부름)에 적용된다. 일부 다른 실시양태에서는, 또한 이 규격보다 큰 직경을 가지는 TKI, 예를 들어 악시티닙 입자가 사용될 수 있다.

미세화된 TKI 예컨대 악시티닙 입자는 공급자로부터 규격에 따라 구입할 수 있거나, 또는 예를 들어 악시티닙에 대한 하기 전형적인 절차에 따라 제조될 수 있다(WO 2016/183296 A1, 실시예 13에 개시됨): 1800 mL의 멸균 주사용수(WFI)를 2 L 비커에 넣고 교반 플레이트 상에 놓고 교반 막대로 600 RPM으로 교반하여 비커 중심에 큰 WFI 와류를 생성한다. 에탄올에 악시티닙을 함유하는 60 mL BD 시린지 1 개를 WFI 비커 위에서 클램핑된 시린지 펌프 상에 놓는다. 피하 바늘(21G, BD)을 시린지에 연결하고, 악시티닙 용액의 분주를 위해 와류의 중심을 직접 겨냥한다. 그 다음에 악시티닙 용액을 WFI에 적가하여 미세화된 악시티닙을 침전시키기 위해 시린지 펌프를 7.5 mL/분으로 작동시킨다. 미세화 후, 악시티닙을 예를 들어 0.2 μm 진공 필터를 통해 여과하고 WFI로 헹군다. 여과 후, 필터로부터 예를 들어 주걱을 사용함으로써 악시티닙 분말을 수집하고, 과량의 용매를 제거하기 위해 장기간 동안 예컨대 약 12 시간 또는 약 24 시간 동안 진공 건조한다. 악시티닙을 미세화하는 또 다른 전형적인 방법은 WO 2017/091749의 실시예 9에 개시되어 있다. 기재된 미세화 방법은 제한하는 것이 아니고, 활성제 예컨대 악시티닙을 미세화하는 다른 방법이 동등하게 사용될 수 있다. 개시된 미세화 방법(또는 다른 방법)은 또한 악시티닙 이외의 다른 활성제에도 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 측면은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트이고, 여기서 TKI 입자는 히드로겔 내에 분산되고, 여기서 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg의 총 중량을 가진다. 일부 실시양태에서, TKI는 악시티닙 또는 본원에 개시된 또 다른 TKI이다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트의 총 중량(본원에서는 "총 질량"이라고도 부름)은 그의 건조 상태에서 약 400 μg 내지 약 1.2 mg일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트의 총 중량은 그의 건조 상태에서 약 0.3 mg 내지 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg일 수 있거나, 또는 약 0.8 mg 내지 약 1.1 mg, 예컨대 약 0.9 mg 내지 약 1.0 mg일 수 있다.

본 발명에 따른 임플란트와 관련하여 본원에서 개시된 모든 특징(개별적으로 또는 특징들의 임의의 조합)이 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 특성화하는 데 사용될 수 있고, 여기서 TKI 입자는 히드로겔 내에 분산되고, 여기서 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg의 총 중량을 가진다.

중합체 망상조직:

일부 실시양태에서, 히드로겔은 가교를 형성하여 중합체 망상조직을 형성하는 작용기를 가지는 전구체로부터 형성될 수 있다. 중합체 스트랜드 또는 팔(arm) 사이의 이들 가교는 성질이 화학적(즉, 공유 결합일 수 있음) 및/또는 물리적(예컨대 이온 결합, 소수성 결합, 수소 다리 등)일 수 있다.

중합체 망상조직은 전구체로부터, 한 유형의 전구체로부터 또는 반응하도록 허용되는 둘 이상의 유형의 전구체로부터 제조될 수 있다. 전구체는 결과적으로 얻는 히드로겔에 대해 요망되는 특성을 고려하여 선택된다. 히드로겔 제조에 사용하기 위한 다양한 적합한 전구체가 있다. 일반적으로, 히드로겔을 형성하는 임의의 제약학적으로 허용되는 가교가능한 중합체가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. 히드로겔 및 따라서, 중합체 망상조직을 만드는 데 사용되는 중합체를 포함하여 그에 포함된 구성요소는 그들이 예를 들어 면역 반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않도록 생리학적으로 안전해야 한다. 히드로겔은 천연, 합성 또는 생합성 중합체로부터 형성될 수 있다.

천연 중합체는 글리코사미노글리칸, 다당류(예를 들어 덱스트란), 폴리아미노산 및 단백질 또는 그의 혼합물 또는 조합을 포함할 수 있다.

합성 중합체는 일반적으로 다양한 공급원료로부터 자유 라디칼 중합, 음이온 또는 양이온 중합, 사슬 성장 또는 부가 중합, 축합 중합, 개환 중합 등을 포함하는 다양한 유형의 중합에 의해 합성적으로 생성되는 임의의 중합체일 수 있다. 중합은 일부 개시제에 의해, 빛 및/또는 열에 의해 개시될 수 있고, 촉매에 의해 매개될 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜) 공중합체, 또는 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리(비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트산-코-글리콜산, 임의의 이들의 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 조합/혼합물의 하나 이상의 유닛을 포함하는 군의 하나 이상의 합성 중합체가 사용될 수 있고, 한편 이 목록은 제한하는 것으로 의도하지 않는다.

공유 가교된 중합체 망상조직을 형성하기 위해, 전구체는 서로 공유 가교될 수 있다. 일부 실시양태에서는, (예를 들어, 자유 라디칼 중합에서) 적어도 2 개의 반응성 중심을 갖는 전구체가 각각의 반응성 기가 상이한 성장 중합체 사슬의 형성에 참여할 수 있기 때문에 가교제로서 역할할 수 있다.

전구체는 생물학적으로 불활성이고 친수성인 부위, 예를 들어 코어를 가질 수 있다. 분지형 중합체의 경우, 코어는 그 코어로부터 연장되는 팔에 연결된 분자의 인접 부위를 지칭하고, 여기서 팔은 종종 팔 또는 분지의 말단에 있는 작용기를 담지한다. 다중 팔(multi-armed) PEG 전구체가 그러한 전구체의 예이며, 본원에서 아래에서 추가로 개시된다.

따라서, 본 발명에 사용하기 위한 히드로겔은 예를 들어 제1 (세트의) 작용기(들)를 갖는 하나의 다중 팔 전구체 및 제2 (세트의) 작용기(들)를 가지는 또 다른 다중 팔 전구체로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 다중 팔 전구체는 친수성 팔, 예를 들어 1차 아민(친핵체) 말단을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 가질 수 있거나, 또는 활성화된 에스테르 말단 기(친전자체)를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 중합체 망상조직은 서로 가교된 동일한 또는 상이한 중합체 유닛을 함유할 수 있다.

일부 작용기를 활성화 기를 사용하여 더 반응성이 되게 할 수 있다. 그러한 활성화 기는 카르보닐디이미다졸, 설포닐 클로라이드, 아릴 할라이드, 설포숙신이미딜 에스테르, N-히드록시숙신이미딜 에스테르, 숙신이미딜 에스테르, 에폭사이드, 알데히드, 말레이미드, 이미도에스테르, 아크릴레이트 등을 포함한다(하지만 이에 제한되지 않는다). N-히드록시숙신이미드 에스테르(NHS)는 친핵성 중합체, 예를 들어 1차 아민-말단 또는 티올-말단 폴리에틸렌 글리콜의 가교에 유용한 기이다. NHS-아민 가교 반응은 수용액에서 및 완충제, 예를 들어 인산염 완충제(pH 5.0-7.5), 트리에탄올아민 완충제(pH 7.5-9.0), 붕산염 완충제(pH 9.0-12) 또는 중탄산나트륨 완충제(pH 9.0-10.0) 존재 하에서 수행될 수 있다.

일부 실시양태에서, 친핵성 전구체 및 친전자성 전구체 둘 모두가 가교 반응에 사용되는 한, 각 전구체는 친핵성 작용기만 또는 친전자성 작용기만 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 가교제가 친핵성 작용기 예컨대 아민만 가지는 경우, 전구체 중합체는 친전자성 작용기 예컨대 N-히드록시숙신이미드를 가질 수 있다. 다른 한편, 가교제가 친전자성 작용기 예컨대 설포숙신이미드를 가지는 경우, 그러면 작용성 중합체는 친핵성 작용기 예컨대 아민 또는 티올을 가질 수 있다. 따라서, 기능성 중합체 예컨대 단백질, 폴리(알릴 아민), 또는 아민-말단 이작용성 또는 다작용성 폴리(에틸렌 글리콜)이 또한 본 발명의 중합체 망상조직을 제조하는 데 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 제1 반응성 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친핵성 작용기(작용성도라고 부름)를 가지고, 제1 반응성 전구체와 반응하여 중합체 망상조직을 형성하도록 허용되는 제2 반응성 전구체는 각각 약 2 내지 약 16개의 친전자성 작용기를 가진다. 많은 반응성(친핵성 또는 친전자성) 기를 4의 배수로서 가지는, 따라서 예를 들어 4, 8 및 16개의 반응성 기를 가지는 반응성 전구체가 본 발명에 특히 적합하다. 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 기 중 임의의 수를 포함하여 임의의 수의 작용기가 본 발명에 따라서 사용되는 전구체에 가능하고, 한편으로 그 작용성도가 적절하게 가교된 망상조직을 형성하기에 충분하다는 것을 보장한다.

PEG 히드로겔:

본 발명의 일부 실시양태에서, 히드로겔을 형성하는 중합체 망상조직은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유닛을 함유한다. PEG는 가교될 때 히드로겔을 형성하는 것으로 관련 분야에 알려져 있고, 이들 PEG 히드로겔은 제약학적 응용에 예를 들어 인간 또는 동물 신체의 모든 부분에 투여되도록 의도된 약물의 매트릭스로서 적합하다.

본 발명의 히드로겔 임플란트의 중합체 망상조직은 2 내지 10개의 팔, 또는 4 내지 8개의 팔, 또는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 팔을 가지는 하나 이상의 다중 팔 PEG 유닛을 포함할 수 있다. PEG 유닛은 상이한 또는 동일한 수의 팔을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 히드로겔에 사용되는 PEG 유닛은 4개 및/또는 8개의 팔을 가진다. 일부 특별한 실시양태에서는, 4- 및 8-팔 PEG 유닛의 조합이 이용된다.

사용되는 PEG의 팔의 수는 결과적으로 얻는 히드로겔의 유연성 또는 부드러움을 제어하는 데 기여한다. 예를 들어, 4-팔 PEG를 가교함으로써 형성된 히드로겔은 일반적으로 동일한 분자량의 8-팔 PEG로부터 형성된 것보다 더 부드럽고 더 유연하다. 특히, 본원에서 아래에서 임플란트 제조에 관한 섹션에서 개시된 바와 같이 건조 전 또는 후에 히드로겔을 스트레칭하는 것이 요망되는 경우, 더 유연한 히드로겔 예컨대 4-팔 PEG가 임의적으로 또 다른 다중 팔 PEG, 예컨대 위에 개시된 바와 같은 8-팔 PEG와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 전구체로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 2,000 내지 약 100,000 달톤 범위, 또는 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위, 또는 약 15,000 내지 약 50,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가진다. 일부 특별한 실시양태에서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 약 10,000 내지 약 40,000 달톤 범위, 또는 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 가진다. 동일한 평균 분자량의 PEG 전구체가 사용될 수 있거나 또는 상이한 평균 분자량의 PEG 전구체가 서로 조합될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 PEG 전구체의 평균 분자량은 수 평균 분자량(Mn)으로 주어지고, 이것은 일부 실시양태에서는 MALDI에 의해 결정될 수 있다.

4-팔 PEG에서 각 팔은 PEG의 총 분자량을 4로 나눈 평균 팔 길이(또는 분자량)를 가질 수 있다. 따라서 본 발명에서 이용될 수 있는 한 전구체인 4a20kPEG 전구체는 각각 약 5,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 4개의 팔을 가진다. 따라서 본 발명에서 4a20kPEG 전구체 외에도 사용될 수 있는 8a20k PEG 전구체는 각각 2,500 달톤의 평균 분자량을 가지는 8개의 팔을 가진다. 더 긴 팔은 더 짧은 팔에 비해 증가된 유연성을 제공할 수 있다. 더 긴 팔을 가진 PEG는 더 짧은 팔을 가진 PEG에 비해 더 많이 팽윤할 수 있다. 또한 더 적은 수의 팔을 갖는 PEG가 더 많은 수의 팔을 갖는 PEG보다 더 많이 팽윤할 수 있고 더 유연할 수 있다. 일부 특별한 실시양태에서, 상이한 수의 팔을 갖는 PEG 전구체의 조합, 예컨대 4-팔 PEG 전구체 및 8-팔 전구체의 조합이 본 발명에 이용될 수 있다. 게다가, 더 긴 PEG 팔은 건조시 더 높은 용융 온도를 가지고, 이는 보관 동안 더 많은 치수 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 트리리신과 가교되는 15,000 Dalton의 분자량을 갖는 8-팔 PEG는 실온에서 스트레칭된 형상(configuration)을 유지할 수 없는 반면, 8-팔 20,000 Dalton PEG와 가교된 4-팔 20,000 Dalton PEG는 실온에서 스트레칭된 형상으로 치수적으로 안정할 수 있다.

어느 일정한 평균 분자량을 가지는 PEG 전구체, 예컨대 15kPEG- 또는 20kPEG-전구체를 언급할 때, 지시된 평균 분자량(즉, 각각 15,000 또는 20,000의 Mn)은 말단 기가 첨가되기 전의 전구체의 PEG 부분에 관련된다(여기서 "20k"는 20,000 달톤을 의미하고 "15k"는 15,000 달톤을 의미하고 - 동일한 약어가 본원에서는 PEG 전구체의 다른 평균 분자량에 사용된다). 일부 실시양태에서, 전구체의 PEG 부분의 Mn은 MALDI에 의해 결정된다. 본원에 개시된 바와 같은 말단 기로 치환 정도는 말단 기 작용성화 후 ¹ H-NMR에 의해 결정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 히드로겔을 제조하기 위한 PEG 전구체와 함께 사용하기 위한 친전자성 말단 기는 숙신이미딜아젤레이트 말단 기를 지칭하는 "SAZ", 숙신이미딜아디페이트 말단 기를 지칭하는 "SAP", 숙신이미딜글루타레이트 말단 기를 지칭하는 "SG", 및 숙신이미딜숙시네이트 말단 기를 지칭하는 "SS"를 포함하지만 이에 제한되지 않는 N-히드록시숙신이미딜(NHS) 에스테르이다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 히드로겔을 제조하기 위한 PEG 전구체와 함께 사용하기 위한 친핵성 말단 기는 아민("NH₂"로 표시됨) 말단 기이다. 티올(-SH) 말단 기 또는 다른 친핵성 말단 기가 또한 가능하다.

일부 바람직한 실시양태에서는, 중합체 망상조직 및 따라서 본 발명에 따른 히드로겔을 형성하기 위해 약 20,000 달톤의 평균 분자량 및 위에서 개시된 바와 같은 친전자성 말단 기를 갖는 4-팔 PEG 및 또한 약 20,000 달톤의 평균 분자량 및 위에서 개시된 바와 같은 친핵성 말단 기를 갖는 8-팔 PEG가 가교된다.

친핵성 기 함유 PEG 유닛 및 친전자성 기 함유 PEG 유닛, 예컨대 아민 말단 기 함유 PEG 유닛 및 활성화된 에스테르 기 함유 PEG 유닛의 반응은 복수의 PEG 유닛이 화학식

을 가지는 가수분해성 링커에 의해 가교되는 결과를 초래하고: 여기서 m은 0 내지 10의 정수이고, 구체적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 한 특별한 실시양태에서, 예를 들어 SAZ 말단 기 함유 PEG가 사용되는 경우에, m은 6이다. SAP 말단 기의 경우에 m은 3일 것이고, SG 말단 기의 경우에 m은 2일 것이고, SS 말단 기의 경우에 m은 1일 것이다. 중합체 망상조직 내의 모든 가교는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.

일부 바람직한 실시양태에서는, SAZ 말단 기가 본 발명에 사용된다. 이 말단 기는 눈에서의 증가된 지속시간을 제공할 수 있고, PEG-SAZ 유닛을 포함하는 히드로겔을 포함하는 본 발명의 일부 실시양태의 임플란트는 아래에서 추가로 개시되는 바와 같이 장기간, 예를 들어 9 내지 12 개월 후에야 눈에서, 예컨대 인간 눈의 유리체액에서 생분해되고, 일부 상황에서는 훨씬 더 오래 잔류할 수 있다. SAZ 기는 예를 들어 SAP-, SG- 또는 SS-말단 기보다 사슬의 탄소 원자 수가 더 많기 때문에(m 6이고, 아미드 기와 에스테르 기 사이의 탄소 원자의 총수는 7이다) 더 소수성이다.

일부 바람직한 실시양태에서, 4-팔 20,000 달톤 PEG 전구체는 8-팔 20,000 달톤 PEG 전구체와 조합되고, 예컨대 SAZ 기(위에서 정의된 바와 같음)를 가지는 4-팔 20,000 달톤 PEG 전구체가 아민 기(위에서 정의된 바와 같음)를 가지는 8-팔 20,000 달톤 PEG 전구체와 조합된다. 이들 전구체는 또한 본원에서 각각 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH₂로 약어로 표기된다. 4a20kPEG-SAZ의 화학 구조는

이고, 여기서 R은 펜타에리트리톨 코어 구조를 나타낸다. 8a20kPEG-NH₂(헥사글리세롤 코어를 가짐)의 화학 구조는

R = 헥사글리세롤 코어 구조

이다. 상기 식에서, n은 각각의 PEG-팔의 분자량에 의해 결정된다.

일부 실시양태에서, 서로 반응하는 친핵성 말단 기 및 친전자성 말단 기의 몰비는 약 1:1이고, 즉, 1개의 SAZ 기 당 1개의 아민기가 제공된다. 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH₂의 경우, 이것은 8-팔 PEG가 4-팔 PEG의 말단 기 양의 두 배를 함유하기 때문에 약 2:1의 중량비를 초래한다. 그러나, 과량의 친전자성(예를 들어 NHS 말단 기, 예컨대 SAZ) 말단 기 또는 친핵성(예를 들어, 아민) 말단 기가 사용될 수 있다. 특히, 과량의 친핵성, 예컨대 아민 말단 기 함유 전구체가 사용될 수 있고, 즉 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH₂의 중량비가 또한 2:1 미만일 수 있다.

본원에서 개시된 친전자성 및 친핵성 기 함유 PEG 전구체의 각각의 및 임의의 조합이 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 임의의 4-팔 또는 8-팔 PEG-NHS 전구체(예를 들어 SAZ, SAP, SG 또는 SS 말단 기를 가짐)는 임의의 4-팔 또는 8-팔 PEG-NH₂ 전구체(또는 친핵성 기를 가지는 임의의 다른 PEG 전구체)와 조합될 수 있다. 게다가, 친전자성 및 친핵성 기 함유 전구체의 PEG 유닛은 동일한 평균 분자량을 가질 수 있거나, 또는 상이한 평균 분자량을 가질 수 있다.

또 다른 친핵성 기 함유 가교제가 PEG계 가교제 대신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 저분자량 아민 링커, 예컨대 트리리신(또는 트리리신 염 또는 유도체, 예컨대 트리리신 아세테이트) 또는 다른 저분자량 다중-팔 아민이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 친핵성 기 함유 가교제는 가시화제에 결합될 수 있거나 또는 접합될 수 있다. 가시화제는 형광성 기 또는 다른 시각화를 가능하게 하는 기를 함유하는 작용제이다. 형광체 예컨대 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 시아닌이 예를 들어 가시화제로 사용될 수 있다. 가시화제는 예를 들어 가교제의 친핵성 기의 일부를 통해 가교제와 접합될 수 있다. 충분한 양의 친핵성 기가 가교에 필요하기 때문에, "접합된" 또는 "접합"은 일반적으로 부분 접합을 포함하며, 이는 친핵성 기의 일부만 가시화제와의 접합에 사용되고, 예컨대 가교제의 친핵성 기의 약 1% 내지 약 20%, 또는 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 8%가 가시화제와 접합될 수 있다는 것을 의미한다. 다른 실시양태에서, 가시화제는 또한 예를 들어 중합체 전구체의 일부 반응성(예컨대 친전자성) 기를 통해 중합체 전구체와 접합될 수 있다.

추가 성분:

본 발명의 임플란트는 위에서 개시된 중합체 망상조직을 형성하는 중합체 유닛 및 활성 프린서플 이외에도 다른 추가 성분을 함유할 수 있다. 그러한 추가 성분은 예를 들어 히드로겔의 제조 동안에 사용되는 완충제로부터 유래하는 염, 예컨대 인산염, 붕산염, 중탄산염, 또는 다른 완충제 예컨대 트리에탄올아민이다. 본 발명의 일부 실시양태에서는 인산나트륨 완충제(구체적으로는 일염기성 및 이염기성 인산나트륨)이 사용된다.

임의적으로, 방부제가 본 발명의 임플란트에 사용될 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 활성제로서 악시티닙을 함유하는 임플란트를 포함하는 본 발명의 임플란트에는 방부제, 예컨대 항미생물 방부제(벤잘코늄 클로라이드(BAK), 클로로부탄올, 과붕산나트륨, 및 안정화된 옥시클로로 착물(SOC)을 포함하지만 이에 제한되지 않음)가 없거나, 또는 그러한 방부제가 실질적으로 없다.

본 발명의 실시양태에서 현장 겔화가 바람직한 경우, 가능한 추가 성분은 히드로겔의 제조 동안에 사용되는 다른 작용제, 예컨대 (비제한적으로) 점도에 영향 을 주는 작용제(예컨대 히알루론산 등), 계면활성제 등일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 삽입물은 가시화제를 함유할 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 가시화제는 히드로겔의 구성요소와 접합될 수 있거나 또는 히드로겔 내에 갇힐 수 있고, 예를 들어 어느 일정한 파장의 빛에 노출될 때 보이거나 또는 보이게 할 수 있거나, 또는 조영제인 모든 작용제이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 가시화제는 예를 들어 플루오레세인, 로다민, 쿠마린, 시아닌, 유로퓸 킬레이트 착물, 붕소 디피로메텐, 벤조프라잔, 단실, 비만, 아크리딘, 트리아자펜탈렌, 피렌 및 그의 유도체이다(하지만 이에 제한되지 않는다). 가시화제는 위에서 개시된 바와 같이 중합체 망상조직을 형성하는 친핵성 또는 친전자성 기 함유 전구체와 접합될 수 있거나, 또는 가시화제는 임플란트 제조 동안에 첨가되어 히드로겔에 존재하는 별개의 (비접합된) 작용제일 수 있다.

제제:

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 TKI, 위에서 개시된 바와 같은 하나 이상의 중합체 전구체로부터 히드로겔 형태로 제조된 중합체 망상조직, 및 생성 공정으로부터 임플란트에 남는 임의적 추가 구성요소 예컨대 염(예컨대 완충제로서 사용되는 인산염 염 등)을 포함한다. 일부 바람직한 실시양태에서, TKI는 악시티닙이다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 건조 상태에서 약 15 중량% 내지 약 80 중량%, 예컨대 약 25 중량% 내지 약 75% 중량의 TKI 및 약 15 중량% 내지 약 80 중량%, 예컨대 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 유닛, 또는 특별한 실시양태에서는 약 35 중량% 내지 약 65 중량%의 TKI 및 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 중합체 유닛을 함유할 수 있다(건조 조성물). 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 TKI 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 중합체 유닛을 함유할 수 있으며(건조 조성물), TKI 및 중합체 유닛은 본원에서 위에서 개시된 것들로부터 선택된다. 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 건조 상태에서 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 TKI 및 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 중합체 유닛을 함유할 수 있으며(건조 조성물), TKI 및 중합체 유닛은 본원에서 위에서 개시된 것들로부터 선택된다. 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 건조 상태에서 약 30 중량% 내지 약 45 중량%의 TKI 및 약 47 중량% 내지 약 70 중량%의 중합체 유닛을 함유할 수 있으며(건조 조성물), TKI는 및 중합체 유닛은 본원에서 위에서 개시된 것들로부터 선택된다.

한 특별한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 건조 상태에서 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 악시티닙 및 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 PEG 유닛, 또는 약 35 중량% 내지 약 65 중량%의 악시티닙 및 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 PEG 유닛, 또는 45 중량% 내지 약 55 중량%의 악시티닙 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 PEG 유닛, 또는 약 48 중량% 내지 약 52 중량%의 악시티닙 및 약 40 중량% 내지 약 44 중량%의 PEG 유닛을 함유할 수 있다(건조 조성물). 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 건조 상태에서 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 악시티닙 및 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 PEG 유닛, 또는 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 악시티닙 및 약 21 중량% 내지 약 31 중량%의 PEG 유닛을 함유할 수 있다(건조 조성물).

하나의 추가의 특별한 실시양태에서, 건조 중량 기준으로, 본 발명에 따른 임플란트에서 악시티닙 대 PEG 비는 대략 50 중량% 이상의 악시티닙 대 대략 40 중량% 이하의 PEG일 수 있고, 밸런스(balance)는 인산염 염일 수 있다. 대안적으로, 건조 중량 기준으로 본 발명에 따른 임플란트에서 악시티닙 대 PEG 비는 약 1:1 내지 약 3:1일 수 있다.

일부 실시양태에서, 건조된 상태에서 임플란트의 밸런스(즉, TKI 예컨대 악시티닙 및 중합체 히드로겔 예컨대 PEG 히드로겔이 이미 고려된 경우 제제의 나머지)는 위에서 개시된 바와 같은 완충제 용액으로부터 남는 염일 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 염은 인산염, 붕산염 또는 (중)탄산염 염이다. 한 실시양태에서 완충제 염은 인산나트륨(일염기성 및/또는 이염기성)이다.

TKI 및 중합체(들)의 양은 다양할 수 있고, 다른 양의 TKI 및 중합체 히드로겔이 본 발명에 따른 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제제 내 약물의 최대 양은 중합체(예를 들어, PEG) 유닛의 양의 약 2배이지만, 일부 경우에서는 더 높을 수 있고, 하지만 예를 들어 (히드로겔이 완전히 겔화되기 전 상태에서) 전구체, 완충제 및 약물을 포함하는 혼합물을 몰드 또는 튜빙에 균일하게 주조할 수 있는 것이 요망된다.

본 발명의 한 실시양태에서, 히드로겔은 형성된 후 건조되기 전에, 즉, 습윤 상태에서, 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 3% 내지 약 20%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 히드로겔은 습윤 상태에서 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 5% 내지 약 15%, 예컨대 약 7.5% 내지 약 15%, 또는 약 5% 내지 약 10%의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 습윤 히드로겔 조성물(즉, 히드로겔 조성물이 형성된 후, 즉 히드로겔을 형성하는 모든 구성요소가 혼합된 후)은 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의 활성 프린서플, 예컨대 악시티닙 및 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 30 중량%의 PEG 유닛을 포함한다.

일부 실시양태에서는, 본 발명에 따른 임플란트를 위한 히드로겔을 형성할 때 습윤 조성물에 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 50%(w/v)의 고형물 함량(여기서 "고형물"은 용액/현탁액 중의 중합체 전구체(들), 염 및 약물의 합한 중량을 의미함)이 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 히드로겔을 성형하기 위해 몰드 또는 튜빙으로 주조되는 습윤 히드로겔 조성물의 총 고형물 함량은 약 60% 이하, 또는 약 50% 이하, 또는 약 40% 이하, 예컨대 약 35%(w/v) 이하일 수 있다. TKI 예컨대 악시티닙의 함량은 습윤 조성물의 약 40% 이하, 또는 약 30% 이하, 예컨대 약 25%(w/v) 이하일 수 있다. 고형물 함량은 점도에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 또한 습윤 히드로겔 조성물의 주조성에도 영향을 미칠 수 있다.

일부 실시양태에서, 예를 들어 바늘에 로딩되기 전에 또는 바늘에 로딩될 때 건조(탈수된/건조된) 상태의 히드로겔 임플란트의 물 함량은 매우 낮을 수 있고, 예컨대 1 중량% 이하의 물일 수 있다. 물 함량은 일부 실시양태에서는 또한 그보다 낮을 수 있고, 아마도 0.25 중량% 이하 또는 심지어 0.1 중량% 이하일 수 있다. 본 발명에서 용어 "임플란트"는 그것이 물을 함유할 때(예를 들어, 임플란트가 일단 눈에 투여되거나 또는 그 밖에 수성 환경에 함침되면 (재)수화된 후) 수화된 상태의 임플란트, 뿐만 아니라 예를 들어 그것이 약 1 중량% 이하의 낮은 물 함량까지 건조될 때 또는 제조가 그러한 낮은 물 함량 임플란트를 초래하여 건조 단계를 필요로 하지 않을 때 건조(건조된/탈수된) 상태의 임플란트 둘 모두를 지칭하는 데 사용된다. 일부 실시양태에서, 건조 상태의 임플란트는 생성 후 바늘에 로딩되기 전에 적어도 약 7일 동안 글러브 박스에서 불활성 질소 분위기(산소 및 수분 둘 모두를 20ppm 미만으로 함유함) 하에서 유지되는 임플란트이다. 임플란트의 물 함량은 예를 들어 Karl Fischer 전기량 방법을 사용하여 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 건조 상태의 본 발명에 따른 임플란트의 총 중량(또한 본원에서는 "총 질량"이라고도 부름)은 약 200 μg(즉, 0.2 mg) 내지 약 1.5 mg, 또는 약 400 μg 내지 약 1.2 mg일 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 예를 들어 임플란트가 악시티닙을 약 160 μg 내지 약 250 μg의 양으로 함유하는 경우, 건조 상태의 본 발명에 따른 임플란트의 총 중량은 약 0.3 mg 내지 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg일 수 있다. 일부 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들어, 임플란트가 악시티닙을 약 480 μg 내지 약 750 μg의 양으로 함유하는 경우, 건조 상태의 본 발명에 따른 임플란트의 총 질량은 약 0.75 mg 내지 약 1.25 mg, 또는 약 0.8 mg 내지 약 1.1 mg, 또는 약 0.9 mg 내지 약 1.0 mg일 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 그의 건조 상태에서 mm³ 당 (즉, 건조 임플란트의 1 mm³ 부피 당) 약 200 μg 내지 약 1000 μg TKI, 예컨대 악시티닙을 함유할 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 예를 들어 임플란트가 악시티닙을 약 160 μg 내지 약 250 μg의 양으로 함유하는 경우, 본 발명에 따른 임플란트는 그의 건조 상태에서 mm³ 당 약 200 μg 내지 약 300 μg의 악시티닙을 함유할 수 있다. 일부 다른 특정한 실시양태에서, 예를 들어 임플란트가 악시티닙을 약 480 μg 내지 약 750 μg의 양으로 함유하는 경우, 본 발명에 따른 임플란트는 그의 건조 상태에서 mm³ 당 약 500 μg 내지 약 800 μg의 악시티닙을 함유할 수 있다.

따라서, 본 발명의 임플란트는 상이한 밀도를 가질 수 있다. 최종 임플란트의 밀도(즉, 그의 건조 상태에서)는 히드로겔을 형성할 때 습윤 조성물에서 성분들의 농도 및 임플란트 제조 동안의 일부 조건을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 의해 제어되고 결정될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 최종 임플란트의 밀도는 제조 공정 동안 일부 시점에서 초음파 처리 또는 예를 들어 진공을 사용한 가스 제거에 의해 증가될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 장기간에 걸친 방출을 위한 치료적 유효량의 TKI 예컨대 악시티닙을 함유하지만, 그럼에도 불구하고 길이 및/또는 직경이 상대적으로 작다. 이것은 투여(주사)의 용이성 면에서 뿐만 아니라 임플란트가 제자리에 있는 동안 안구 조직의 가능한 손상을 감소시키고 환자의 시력의 가능한 영향을 감소시키는 면에서 둘 모두에서 유리하다. 본 발명의 임플란트는 적합한 고용량의 TKI(즉, 특별한 환자의 필요에 맞게 조정된 치료적 유효 용량)의 이익과 상대적으로 작은 임플란트 크기를 조합한다.

본 발명에 따른 전형적인 임플란트는 실시예 섹션에서 표 1, 6, 21.1, 21.2, 및 29에 개시된다(표 29에 개시된 높은 양의 TKI를 함유하는 본 발명에 따른 임플란트의 예언적 예를 포함함).

임플란트의 치수 및 수화시 스트레칭을 통한 치수 변화:

건조된 임플란트는 제조 방법, 예컨대 완전 겔화 전에 TKI를 포함하는 히드로겔 전구체를 포함하는 혼합물이 주조되는 몰드 또는 튜브의 사용에 의존해서 상이한 기하학적 구조를 가질 수 있다. 본 발명에 따른 임플란트는 또한 "섬유"(이 용어는 본원에서는 용어 "막대"와 호환가능하게 사용됨)라고도 부르고, 여기서 섬유는 일반적으로 길쭉한 모양을 가지는 물체이다. 임플란트(또는 섬유)는 상이한 기하학적 구조를 가질 수 있고, 본원에 개시된 바와 같은 특정한 치수를 갖는다.

한 실시양태에서, 임플란트는 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형 모양을 가진다. 이 경우, 임플란트는 원형 또는 본질적으로 원형 단면을 가진다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 임플란트는 비원통형이고, 여기서 임플란트는 그의 건조 상태에서 임의적으로 길쭉하고, 여기서 임플란트의 길이가 임플란트의 폭보다 더 크고, 여기서 폭은 길이에 실질적으로 수직인 가장 큰 단면 치수이다. 일부 실시양태에서, 폭은 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm일 수 있다. 외부 임플란트 모양 또는 그의 단면의 다양한 기하학적 구조가 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 원형 직경 섬유(즉, 원통형 임플란트) 대신에, 십자형 섬유(즉, 단면 기하학적 구조가 십자형임)가 사용될 수 있다. 다른 단면 기하학적 구조, 예컨대 난형 또는 장방형, 직사각형, 삼각형, 별형 등이 일반적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 섬유는 또한 꼬일 수 있다. 임플란트가 바늘에 의해 눈에 투여되는 실시양태에서, 임플란트의 치수(즉, 그의 길이 및 직경) 및 그의 단면 기하학적 구조는 임플란트를 바늘, 특히 미세 직경 바늘 예컨대 본원에서 추가로 개시되는 바와 같은 25-게이지 또는 27-게이지 바늘에 로딩하는 것을 가능하게 하는 것이어야 한다.

본 발명의 일부 실시양태에 따른 히드로겔 임플란트의 중합체 망상조직, 예컨대 PEG 망상조직은 실온 이하에서 건조 상태에서 반결정질일 수 있고, 습윤 상태에서 비정질일 수 있다. 스트레칭된 형태에서조차도, 건조 임플란트는 실온 이하에서 치수적으로 안정할 수 있고, 이것은 임플란트를 바늘에 로딩하는 데 및 품질 관리에 유리할 수 있다.

눈에서 임플란트의 수화시에(이것은 임플란트를 37 ℃의 pH 7.2의 PBS에서 함침시킴으로써 시뮬레이션할 수 있음) 본 발명에 따른 임플란트의 치수가 변할 수 있다: 일반적으로, 임플란트의 직경은 증가할 수 있고, 반면에 그의 길이는 감소될 수 있거나 또는 적어도 본질적으로 동일하게 머무를 수 있다. 이 치수 변화의 이점은 임플란트가 그의 건조 상태에서 눈에 주사되는 미세한 직경의 바늘(예컨대 25-, 27- 또는 어떤 경우에는 심지어 더 작은 직경의 바늘, 예컨대 30 게이지 바늘)에 로딩되기에 충분하게 얇지만, 일단 그것이 눈에, 예를 들어 유리체액에 놓이면, 임플란트가 눈의 제한된 작은 부피 내에 더 잘 맞도록 더 짧아질 수 있다는 것이다. 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 임플란트의 주사에 사용되는 바늘, 예컨대 일부 실시양태에서의 25- 또는 27-게이지 바늘은 직경이 작다(예를 들어, 약 0.4 mm의 내경을 가질 수 있다). 임플란트가 또한 수화시 더 부드러질 수 있기 때문에, 임플란트가 그러한 조직과 접촉하게 될 때조차도 임의의 안구 조직의 부상이 방지될 수 있거나 또는 최소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치수 변화는 제조 동안에 길이 방향으로 임플란트를 스트레칭함으로써 임플란트에 도입된 "모양 기억" 효과에 의해 적어도 부분적으로 가능하게 된다(또한 아래에서 "제조 방법" 섹션에서 개시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 스트레칭은 건조 또는 습윤 상태에서, 즉 히드로겔 임플란트를 건조시킨 후 또는 건조시키기 전에 수행될 수 있다. 스트레칭을 수행하지 않고 히드로겔 임플란트를 건조시키기만 하여 요망되는 길이로 절단하는 경우에 임플란트는 수화시에 직경 및 길이 둘 모두가 증가할 수 있다는 것을 주목한다. 이것이 요망되지 않은 경우, 히드로겔 섬유는 건조 또는 습윤 스트레칭될 수 있다.

미리 형성된 건조된 히드로겔에서는, 물질을 건조 스트레칭한 후 그것이 고화하게 허용하여 분자 배향을 고정함으로써 어느 정도의 분자 배향이 부여될 수 있다. 이것은 일부 실시양태에서는 (임의적으로, 물질을 그 물질의 결정화가능한 영역의 용융점보다 높은 온도까지 가열하면서) 물질을 인발하고, 그 다음에 결정화가능한 영역이 결정화하는 것을 허용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 건조된 히드로겔의 유리 전이 온도를 사용하여 적합한 유리 전이 온도를 가지는 중합체 예컨대 PVA의 분자 배향을 고정할 수 있다. 여전히 또 다른 대안은 완전한 건조 전에 겔을 스트레칭하고(또한 "습윤 스트레칭"이라고도 부름), 그 다음에 물질을 장력을 받는 동안 건조시키는 것이다. 분자 배향은 수화 매질 예컨대 유리체에 도입시에 이방성 팽윤을 위한 메카니즘을 제공한다. 수화시 일부 실시양태의 임플란트는 반경방향 치수에서만 팽윤하고, 반면에 길이는 감소하거나 또는 본질적으로 유지될 것이다. 용어 "이방성 팽윤"은 주로 직경이 팽윤하지만 길이 방향 치수에서는 인식가능하게 팽창하지 않는(또는 심지어 수축하는) 원통에서처럼 한 방향에서가 또 다른 방향에서와 다르게 선호적으로 팽창하는 것을 의미한다.

수화시에 치수 변화의 정도는 특히 스트레치 계수에 의존할 수 있다. 한 예로서, 예를 들어 약 1.3의 스트레치 계수로 스트레칭(예를 들어, 습윤 스트레칭에 의해)은 덜 현저한 효과를 가질 수 있거나 또는 수화 동안 길이를 큰 정도로 변화시키지 않을 수 있다. 대조적으로, 예를 들어 약 1.8의 스트레치 계수로 스트레칭(예를 들어, 습윤 스트레칭에 의해)은 수화 동안 현저하게 더 짧은 길이를 초래할 수 있다. 예를 들어 4의 스트레치 계수로 스트레칭(예를 들어, 건조 스트레칭에 의해)은 수화시 훨씬 더 짧은 길이를 초래할 수 있다(예컨대 예를 들어, 15에서 8 mm로 길이 감소). 관련 분야의 숙련된 자는 스트레칭 이외의 다른 인자가 또한 팽윤 거동에 영향을 미칠 수 있음을 인식할 것이다.

히드로겔을 스트레칭하고 수화시 임플란트의 치수 변화를 유도하는 가능성에 영향을 미치는 다른 인자 중에는 중합체 망상조직의 조성이 있다. PEG 전구체가 사용되는 경우, 더 적은 수의 팔을 갖는 것들(예컨대 4-팔 PEG 전구체)이 더 많은 수의 팔을 갖는 것들(예컨대 8-팔 PEG 전구체)보다 히드로겔에서 더 높은 유연성을 제공하는 데 기여한다. 히드로겔이 덜 유연한 구성요소를 더 많이 함유하는 경우(예를 들어 더 많은 수의 팔을 함유하는 PEG 전구체, 예컨대 8-팔 PEG 유닛의 양이 더 많음), 히드로겔은 더 단단할 수 있고, 파괴 없이 스트레칭하기가 덜 쉬울 수 있다. 다른 한편으로, 더 유연한 구성요소(예컨대 더 적은 수의 팔을 함유하는 PEG 전구체, 예컨대 4-팔 PEG 유닛)를 함유하는 히드로겔은 스트레칭하기 더 쉽고 더 부드러울 수 있고, 또한 수화시 더 많이 팽윤한다. 따라서, 일단 눈에 놓이면(즉, 일단 히드로겔이 (재)수화되면) 임플란트의 거동 및 특성은 구조적 특징을 변화시킴으로써 뿐만 아니라 임플란트가 처음에 형성된 후 임플란트의 가공을 수정함으로써 맞출 수 있다.

본원에서 하기 실시예에서 사용된 임플란트의 전형적인 치수는 특히 실시예 섹션의 표 6, 21.1 및 21.2에서 제공된다. 약 200 μg 및 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 특정한 임플란트가 표 21.1 및 21.2에서 개시된다. 그러나 약 200 μg 또는 약 600 μg 악시티닙을 함유하는 임플란트는 또한 이들 표에 개시된 치수와 상이한 치수(즉, 길이 및/또는 직경)를 가질 수 있다. 건조된 임플란트 치수는 특히 포함된 TKI의 양 뿐만 아니라 TKI 대 중합체 유닛의 비에 의존하고, 또한 히드로겔이 겔화하는 것을 허용하는 몰드 또는 튜빙의 직경 및 모양에 의해 제어될 수도 있다. 게다가, 임플란트의 직경은 일단 형성되면 특히 히드로겔 스트랜드의 (습윤 또는 건조) 스트레칭에 의해 추가로 결정된다. 건조된 스트랜드(스트레칭 후)를 요망되는 길이의 세그먼트로 절단하여 임플란트를 형성하고; 따라서 길이는 요망되는 대로 선택될 수 있다.

다음에서, 특정한 치수를 갖는 임플란트의 실시양태가 개시된다. 본원에서 개시된 치수 범위 또는 값이 임플란트의 길이 및 직경과 관련될 때마다, 임플란트는 원통형 또는 본질적으로 원통형이다. 그러나, 원통형 임플란트의 길이 및 직경에 대해 본원에 개시된 모든 값 및 범위는 각각 또한 본원에 개시된 바와 같은 비원통형 임플란트의 길이 및 폭에 대해 동등하게 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 17 mm 미만의 길이를 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 임플란트의 길이는 그의 건조 상태에서 약 15 mm 미만, 또는 약 12 mm 이하, 또는 약 10 mm 이하, 또는 약 8.5 mm 이하일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 12 내지 약 17 mm의 길이를 가질 수 있거나, 또는 그의 건조 상태에서 약 6 mm 내지 약 10 mm 또는 구체적으로 약 6 mm 내지 약 9 mm의 길이를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 가질 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 0.2 mm 내지 약 0.3 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수 있다.

특별한 실시양태에서, 임플란트는 그의 건조 상태에서 약 6 mm 내지 약 10 mm의 길이 및 약 0.2 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 6 mm 내지 약 12 mm의 길이를 가질 수 있다. 일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 10 mm 이하, 또는 약 6 mm 내지 약 10 mm의 길이를 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 6 mm 내지 약 8 mm의 길이를 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 0.8 mm 이하, 또는 약 0.5 mm 내지 약 0.8 mm, 또는 약 0.65 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 0.7 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가질 수 있다.

특별한 실시양태에서, 임플란트는 그의 습윤/수화된 상태에서 약 10 mm 이하의 길이 및 약 0.8 mm 이하의 직경을 가질 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 건조 상태에서 임플란트의 직경은 임플란트가 본 원에 개시된 바와 같은 얇은 직경의 바늘, 예컨대 25-게이지 또는 27-게이지 바늘에 로딩될 수 있도록 하는 것이어야 한다. 구체적으로, 한 실시양태에서 약 480 μg 내지 약 750 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 그것이 25-게이지 바늘에 로딩될 수 있도록 또는 그것이 27-게이지 바늘에 로딩될 수 있도록 하고 로딩하는 동안 임플란트에 어떠한 손상도 입히지 않도록 하며, 임플란트가 추가의 취급(포장, 멸균, 배송 등을 포함함) 동안에 바늘에 안정하게 남아 있도록 하는 직경을 가질 수 있다.

본원에서 습윤/수화된 상태의 본 발명의 임플란트의 길이 또는 직경(mm 단위)이 개시될 때마다, 본 개시물은 각각 pH 7.2에서 37 ℃에서 24 시간 후에 결정되는 임플란트의 길이 또는 직경을 지칭한다. 이러한 맥락에서 7.2의 pH는 약 7.2 내지 약 7.4의 pH 범위를 포함하는 것으로 이해한다.

임플란트의 치수는 임플란트가 이들 조건 하에 남아 있을 때 시간이 경과함에 따라(즉, 24 시간 후) 추가로 변할 수 있다(예를 들어 길이가 다시 약간 증가할 수 있다). 그러나, 임플란트의 수화된 치수가 본원에서 보고될 때마다, 이것들은 위에서 개시된 바와 같이 37 ℃의 pH 7.2의 PBS에서 24 시간 후에 측정된다.

하나의 임플란트의 길이 또는 직경에 대한 여러 측정이 수행되거나 또는 측정 동안 여러 개의 데이터점이 수집되는 경우, 평균(average)(즉, 평균(mean)) 값이 본원에서 정의된 바와 같이 보고된다. 본 발명에 따른 임플란트의 길이 및 직경은 예를 들어 현미경에 의해, 또는 실시예 6.1에 기재된 바와 같이 (임의적으로 자동화된) 카메라 시스템에 의해 측정될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 약 5 mm 미만, 또는 약 4 mm 미만, 또는 약 3.25 mm 미만, 또는 약 2.5 mm 미만, 또는 약 2.25 mm 미만, 또는 약 2.10 mm 미만의 건조 상태에서의 직경에 대한 수화된 상태에서의 직경의 비를 가질 수 있다.

일부 동일한 또는 다른 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 약 0.7 초과, 또는 약 0.8 초과, 또는 약 0.9 초과, 또는 약 1.0 초과의 수화된 상태의 길이에 대한 건조 상태의 길이의 비를 가질 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 수화된 상태의 임플란트의 길이에 대한 건조 상태의 임플란트의 길이의 비는 약 1.5 초과, 또는 심지어 약 2.0 초과일 수 있다. 이 수화된 상태의 길이에 대한 건조 상태의 길이의 비는 위에서 개시된 건조 상태의 직경에 대한 수화된 상태의 직경의 비에 추가하여 또는 이와 무관하게 적용될 수 있다.

건조 상태에서의 작은 직경은 임플란트가 본원에서 개시된 바와 같은 주사를 위한 작은 직경 바늘, 예컨대 25-게이지 또는 27-게이지 바늘에 들어맞을 수 있기 때문에 유리할 수 있다. 또한, 수화시 적정한 정도만 팽윤하는 것이 임플란트가 유리체액에서 너무 많은 공간을 차지하지 않도록 하기 위해 유리할 수 있다. 임플란트의 상대적으로 더 짧은 길이는 망막과 접촉할 잠재적 가능성을 감소시키는 데 유리할 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg, 또는 약 200 μg의 악시티닙을 함유하고, 섬유(또는 원통) 형태이고, 건조된 상태에서 약 14.5 mm 내지 약 17 mm, 또는 약 15 mm 내지 약 16.5 mm의 길이 및 약 0.20 mm 내지 약 0.30 mm의 직경을 가진다. 그러한 임플란트는 눈에서 예컨대 유리체액에서 생체내 또는 시험관내(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 수화시 약 6.5 mm 내지 약 8 mm 또는 약 7 mm 내지 약 8.5 mm의 길이 및 약 0.65 mm 내지 약 0.8 mm, 또는 약 0.70 내지 약 0.80 mm의 직경으로 길이는 감소할 수 있고 직경은 증가할 수 있다. 한 실시양태에서, 이 치수 변화는 약 2 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 3 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 본원에 개시된 바와 같은 건조 스트레칭에 의해 달성될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 악시티닙을 함유하고, 섬유(원통) 형태이고, 그의 건조된 상태에서 약 6 mm 또는 약 7 mm 내지 약 12 mm 범위의 길이 및 약 0.25 mm 내지 약 0.50 mm의 직경, 또는 약 7 mm 내지 약 10 mm, 또는 약 8 mm 내지 약 11 mm의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명의 임플란트는 섬유(원통) 형태이고, 그의 건조된 상태에서 약 7 mm 내지 약 10 mm, 예컨대 약 7 mm 내지 약 9 mm의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 예컨대 약 0.35 mm 내지 약 0.39 mm의 직경을 가질 수 있다.

그러한 임플란트는 그의 수화된 상태에서 예를 들어 약 6 mm 또는 약 9 mm 내지 약 12 mm 범위의 길이 및 약 0.5 mm 내지 약 0.8 mm의 직경, 또는 약 9.5 mm 내지 약 11.5 mm의 길이 및 약 0.65 mm 내지 약 0.75 mm 또는 약 0.8 mm의 직경으로 눈에서 예컨대 유리체액에서 생체내 또는 시험관내 수화시(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 직경은 증가할 수 있고 반면에 그의 길이는 본질적으로 유지될 수 있거나 또는 감소될 수 있거나, 또는 아주 약간 증가할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 악시티닙을 함유하고 그의 수화된 상태에서(즉, 위에서 설명된 바와 같이 37 ℃에서 pH 7.2에서 24 시간 후) 섬유(원통) 형태인 본 발명의 임플란트는 약 6 mm 내지 약 10.5 mm, 예컨대 약 6.5 mm 내지 약 8.5 mm의 길이 및 약 0.7 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명의 임플란트의 길이는 건조된 상태에서 10 mm 이하이고, 수화된 상태에서(37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 또한 약 10 mm 이하이거나 또는 실질적으로 약 10 mm 이하, 또는 약 9 mm 이하, 또는 약 8 mm 이하이다.

하나 이상의 실시양태(들)에서, 위에서 기재된 치수 변화는 약 0.5 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 1 내지 약 4의 스트레치 계수, 또는 약 1.3 내지 약 3.5의 스트레치 계수, 또는 약 1.7 내지 약 3의 스트레치 계수, 또는 약 2 내지 약 2.5의 스트레치 계수로 습윤 스트레칭에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명의 임플란트는 건조 상태에서 약 12 mm보다 길 수 있지만, 수화된 상태에서는 결국 약 10 mm 또는 약 9 mm보다 짧을 수 있다.

일부 실시양태에서, 따라서 스트레칭은 모양 기억을 야기하고, 이는 임플란트가 눈에 예를 들어 유리체강에 투여될 때 수화시 그것이 원래의 몰딩된 치수 및 조성 변수에 의해 결정되는 (거의) 그의 평형 치수에 접근할 때까지 길이가 줄어들 것이고 직경이 넓어질 것임을 의미한다. 좁은 건조 치수는 작은 게이지 바늘을 통한 제품 투여를 용이하게 하는 반면, 투여 후 넓어진 직경 및 짧아진 길이는 눈 직경에 비해 눈의 후방에서 더 짧은 임플란트(예컨대 약 9 내지 10 mm 길이, 또는 적어도 그 길이보다 길지 않음)를 생성하여 주변 눈 조직과의 잠재적 접촉을 최소화한다. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 또한 히드로겔에 분산된 활성제 예컨대 TKI, 예를 들어 악시티닙을 포함하는 히드로겔 섬유를 길이 방향으로 스트레칭함으로써 히드로겔에 모양 기억을 부여하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 히드로겔의 섬유를 제조하는 단계 및 섬유를 길이 방향으로 스트레칭하는 단계를 포함하는, 분산된 활성제 예컨대 TKI, 예를 들어 악시티닙을 포함하는 히드로겔을 포함하는 안구 임플란트의 제조 방법에 관한 것이고, 여기서 임플란트는 눈에 투여시 그의 치수를 변화시킨다.

시험관내 방출:

본 발명의 임플란트로부터 TKI의 시험관내 방출은 실시예 2에 상세히 개시된 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다:

간단히 말해서, 임플란트로부터 TKI의 시험관내 방출을 결정하는 한 가지 방법은 37 ℃의 PBS(인산염 완충 식염수, pH 7.2)에서 비싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서이고, 인간 눈에서 유리체 부피와 대등한 부피의 PBS를 매일 교체한다. 전형적인 임플란트에 대한 결과는 도 4a에서 보여준다. 실시예 2에 기재된 바와 같이 PEG 히드로겔 매트릭스에 악시티닙을 포함하는 시험된 임플란트에서 더 높은 용량 강도는 방출 매질에서 더 높은 악시티닙 농도를 초래하였다.

일반적으로, 본 발명의 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트는 평균적으로 약 0.1 μg 내지 약 3 μg, 또는 약 0.25 μg 내지 약 2.5 μg, 또는 약 0.1 μg 내지 약 2 μg을 방출할 수 있거나, 또는 시험관내에서 pH 7.2 및 37 ℃의 PBS에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.25 μg 내지 약 1.5 μg을 방출할 수 있다.

한 실시양태에서, 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 시험관내에서 pH 7.2 및 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 평균적으로 1일 약 0.01 μg 내지 약 0.15 μg의 악시티닙을 방출할 수 있다.

한 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 시험관내에서 pH 7.2 및 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 평균적으로 1일 약 0.3 μg 내지 약 0.5 μg의 악시티닙을 방출할 수 있다.

또한 실시예 2에서 상세히 기재된 가속 시험관내 시험에서, 임플란트로부터 TKI 방출은 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 결정될 수 있다. 이 가속 시험관내 시험은 약 2주 이내에 완료될 수 있다. 도 14b는 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트의 가속 시험관내 방출 데이터를 보여주고, 도 4b는 약 556 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트의 가속 시험관내 방출 데이터를 보여준다.

한 실시양태에서, 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 3일 이내에 악시티닙의 약 35% 내지 약 45%, 7일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 75%, 및 12일 내지 13일 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출한다.

한 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 2일 이내에 악시티닙의 약 40% 내지 약 60%, 4일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 85%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 75% 내지 약 90%를 방출한다. 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 또한 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 2일 이내에 악시티닙의 약 45% 내지 약 55%, 4일 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 80% 내지 약 90%를 방출할 수 있다.

마지막으로, 본 발명의 임플란트로부터 TKI 방출은 또한 실시예 2에 상세히 기재된 바와 같이 실시간 싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 결정될 수 있다. 이 실시간 시험의 경우, TKI 방출은 PBS 상에 옥탄올 상층이 있는 PBS(pH 7.2)/0.01% NaF에서 37 ℃에서 결정된다. 이것은 임플란트로부터 유리체액으로의 TKI 방출 및 그 곳으로부터 안구 조직으로의 TKI 재흡수를 정성적으로 시뮬레이션하는 한가지 방법이다. 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트의 전형적인 실시간 방출 프로파일을 도 14a에서 보여준다.

한 실시양태에서, 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 본 발명에 따른 임플란트는 시험관내에서 옥탄올 상층을 갖는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 염수에서 2 개월 이내에 악시티닙의 약 25% 내지 약 35%, 3 개월 이내에 악시티닙의 약 47% 내지 약 57%, 5 개월 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 7 개월 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출한다.

시험관내 방출 시험, 특히 본원에 기재된 가속 시험관내 방출 시험은 특히 예를 들어 품질 관리 또는 다른 정성적 평가를 목적으로 (예를 들어, 상이한 생성 배치(batch), 상이한 조성 및 상이한 투여 강도 등의) 상이한 임플란트를 서로 비교하기 위해 사용될 수 있다.

생체내 방출 및 잔류성:

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 건조된 임플란트가 눈, 예컨대 유리체액에 투여될 때, 그것은 위에서 개시된 바와 같이 수화되고 그의 치수를 변화시키고, 그 다음에는 그것이 완전히 재흡수될 때까지 시간에 따라 생분해된다. 임플란트가 예컨대 에스테르 가수분해를 통해 생분해될 때, 그것은 점차 팽윤해서 부드러워지고, 그 다음에 그것이 완전히 용해되어 더 이상 보이지 않을 때까지 더 작아지고 더 부드러워지고 더 액체가 된다. 본원에서 하기 실시예 섹션에 제시된 동물 연구로부터 본 발명자들이 인식하는 바와 같이, 본 발명에 따른 임플란트는 토끼 눈에서 약 2 내지 약 6 개월, 또는 약 5 내지 약 6 개월 동안 잔류할 수 있다(도 7a, 9 및 10 참조). 임플란트의 완전 분해 후, 용해되지 않은 악시티닙 입자가 임플란트의 이전 자리에 남아 있을 수 있고, 응집하는, 즉 모놀리식 구조로 병합하는 것이 관찰되었다. 이들 남아 있는 용해되지 않은 악시티닙 입자는 치료적으로 유효한 악시티닙 수준을 제공하기에 충분한 속도로 계속 서서히 용해될 수 있다. 일부 실시양태에서 요망되는 총 용량을 달성하기 위해 2개 이상의 임플란트가 투여되는 경우, 그들은 시간에 따라 동등하게 생분해되고, 남아 있는 악시티닙 입자들은 또한 하나의 단일 모놀리식 구조로 병합된다(도 9 참조).

인간 눈에서, 예컨대 유리체액에서, 일부 실시양태에서 본 발명의 임플란트는 투여 후 약 2 내지 약 15 개월 이내에, 또는 투여 후 약 4 내지 약 13 개월 이내에, 또는 투여 후 약 9 내지 약 12 개월 이내에, 구체적으로 투여 후 약 9 내지 약 10.5 개월 이내에 생분해된다. 이것은 임상 시험에서 약 200 μg의 악시티닙을 각각 포함하는 1 개 또는 2 개의 임플란트로 입증되었다. 실시예 섹션, 특히 실시예 6 및 도 15를 참조한다.

한 실시양태에서, 유리체액에 투여 후 임플란트는 TKI, 예컨대 치료적으로 유효한 양의 TKI, 예컨대 악시티닙을 투여 후 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 또는 적어도 약 12 개월, 또는 적어도 약 13 개월 또는 그 초과의 기간에 걸쳐 (본원에서 정의된 바와 같이) 방출한다. 특별한 실시양태에서, 임플란트는 TKI 예컨대 악시티닙을 약 6 내지 약 9 개월의 기간 동안 방출한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 임플란트는 환자의 유리체액에 임플란트(즉, 단일의 임플란트) 투여 후 적어도 약 3 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 또는 적어도 약 13 개월 또는 그 초과의 치료 기간을 제공한다.

본 발명의 한 실시양태에서, TKI 예컨대 악시티닙은 적어도 3 개월, 또는 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 11 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 13 개월의 기간에 걸쳐 유리체액에서 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일, 또는 약 0.5 μg/일 내지 약 7 μg/일, 또는 약 0.5 μg/일 내지 약 2 μg/일, 또는 약 1 μg/일 내지 약 5 μg/일의 평균 속도로 임플란트로부터 방출된다. 특별한 실시양태에서, TKI 예컨대 악시티닙의 방출은 임플란트 투여 후 약 6 내지 약 9 개월 동안 유지된다.

본원에서 실시예 섹션에서 제시된 바와 같은 동물에서의 전임상 연구 뿐만 아니라 인간에서의 임상 연구는 본 발명의 임플란트가 임플란트가 완전히 생분해될 때까지 장기간에 걸쳐 치료적 유효량의 TKI를 연속으로 방출할 수 있음을 보여주었다. 임의의 남아 있는 용해되지 않은 TKI 입자(존재하는 경우)는 이전 임플란트 자리에 본질적으로 남아 있을 수 있고, 응집하여 TKI를 치료적 효과를 달성하기에 충분한 수준으로 유리체 내로 계속 방출할 수 있는 본질적으로 모놀리식 구조를 형성할 수 있다(도 7a, 9 및 10 참조). 그러나, 일부 실시양태에서는, 임플란트에 함유된 TKI의 전체 양이 임플란트의 완전한 생분해 전에 임플란트로부터 방출된다. 이 경우, 용해되지 않은 TKI 입자가 임플란트의 완전한 생분해 후에 눈에서 이전 임플란트 자리 근처에 또는 그 밖의 다른 곳에 남아 있지(및/또는 응집하지) 않을 것이다.

한 실시양태에서, 수성 환경 내에서 및 인간 눈에서 히드로겔의 잔류성은 특히 분해가능한 에스테르 기에 근접한 탄소 사슬의 소수성에 의존한다. 본원에서 실시예에서 사용된 임플란트에서, 이 탄소 사슬은 그것이 4a20k PEG 전구체의 SAZ 작용기로부터 유래하기 때문에 7개의 탄소 원자를 포함한다. 이것은 인간 눈에서 최대 약 9 내지 약 12 개월, 또는 약 9 내지 약 10.5 개월의 연장된 잔류성을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서는, 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH₂와 상이한 전구체가 인간 눈에서 생분해되고 실시예에서 예시된 임플란트와 유사한 또는 상이한 잔류성을 가지는 히드로겔 임플란트를 제조하는 데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 히드로겔 임플란트는 그것이 분해될 때 시간에 따라 부드러워지고, 이는 특히 히드로겔에서 PEG 유닛을 가교시키는 링커의 구조에 의존할 수 있다. 4a20kPEG-SAZ 및 8a20kPEG-NH₂로부터 형성된 본 출원의 실시예에서 사용된 임플란트는 시간에 따라 다소 서서히 부드러워진다.

방출 메카니즘:

이론에 얽매임이 없이, 본 발명의 임플란트로부터 TKI의 방출 메카니즘은 다음과 같이 설명될 수 있다: 본 발명의 실시양태에서, 눈으로 및 유리체액으로의 TKI 방출은 확산 및 약물 클리어런스에 의해 좌우된다. 본 발명에 따른 전형적인 TKI는 악시티닙이다. 악시티닙의 용해도는 생리학적 매질에서 매우 낮은 것으로 결정되었다(pH 7.2의 PBS에서 약 0.4 내지 약 0.5 μg/mL). 본 발명에 따르면, TKI 예컨대 악시티닙은 특별한 기하학적 구조 및 표면을 가지는 생분해성 히드로겔에 갇힌다. 안구 후방의 액체는 점성이 있고, (적어도 눈의 전방과 비교해서) 느린 클리어런스 및 상대적으로 정체된 흐름을 가진다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트는 중합체 망상조직으로 만들어진 히드로겔 및 히드로겔 내에 분산된 약물을 포함한다. 약물은 점차 용해되어 히드로겔로부터 눈으로 확산된다. 이것은 유리체의 액체 환경과 접촉하는 히드로겔의 외측 영역에서 먼저 발생할 수 있다(즉, 히드로겔의 최외측 영역에 위치한 약물 입자가 먼저 용해되어 확산되고, 마지막에 최내측에서 일어난다). 이에 의해, 일부 실시양태에서, 히드로겔의 외측 영역은 약물 입자가 없게 된다. 따라서 이 영역은 약물 용해도 이하의 농도를 갖는, 용해된 약물에만 국한되는 "클리어런스 구역"이라고도 부른다. 일부 실시양태에서, 이 낮은 표면 농도는 임플란트가 그러한 조직과 접촉하게 된다면 조직으로부터 약물 입자를 물리적으로 분리함으로써 잠재적 약물 독성으로부터 조직(망막 또는 다른 세포)을 보호할 수 있다. 다른 실시양태에서, 수화시 "클리어런스 구역"은 수화된 히드로겔의 내측 영역에서의 활성제보다 낮은 활성제 농도를 가지는 외측 영역이다.

클리어런스 구역이 있는 실시양태에서는, 약물이 용해되어 클리어런스 구역 밖으로 확산되었기 때문에, 히드로겔의 이 영역은 공극을 발달시키고 더 부드러워지고 더 약해진다. 약물이 히드로겔 밖으로 확산되는 것과 동반하여, 히드로겔은 또한 예를 들어 눈의 수성 환경에서 에스테르 가수분해에 의해 서서히 분해될 수 있다. 이 분해는 히드로겔의 벌크 전체에 걸쳐 균일하게 발생한다. 분해의 고급 단계에서, 히드로겔의 왜곡 및 침식이 발생하기 시작한다. 이것이 발생할 때, 히드로겔이 최종적으로 용해되어 완전히 재흡수될 때까지 히드로겔은 더 부드러워지고 더 액체가 된다(따라서, 그의 모양이 왜곡된다). 이 과정은 도 3에서 도해적으로 나타내고, 예를 들어 도 10에서 적외선 반사율(IR) 이미징에 의해 입증된다.

악시티닙은 상대적으로 낮은 용해도를 갖는 약물이기 때문에, 일부 실시양태에서는 임플란트가 이미 완전히 분해된 후 용해되지 않은 악시티닙 입자가 임플란트의 이전 자리에 남아 있을 수 있다. 이들 남아 있는 용해되지 않은 악시티닙 입자는 더 이상 히드로겔에 의해 고정되지 않고 이격되어 유지되지 않기 때문에, 그들은 응집해서 실질적으로 모놀리식 구조를 형성할 수 있다. 이 모놀리식 악시티닙 구조는 치료 효과를 달성하기에 (특히, CSFT를 감소시키기에) 충분한 속도로 여전히 계속 악시티닙을 방출할 수 있다.

그러나, 한 실시양태에서는, 히드로겔의 완전한 분해 전에 악시티닙의 전체 양이 방출된다. 히드로겔이 악시티닙 입자를 제자리에 유지시켜 그것들을 응집하지 못하게 하기 때문에, 히드로겔이 아직 완전히 분해되지 않은 한 히드로겔로부터 악시티닙의 방출이 더 빠를 수 있다. 히드로겔이 완전히 분해될 때, 남아 있는 악시티닙 입자는 모놀리식 구조를 형성할 수 있고, 그로부터 악시티닙이 서서히 용해될 수 있다. 따라서, 히드로겔의 완전한 분해 전에 악시티닙의 완전한 방출이 본 발명의 한 실시양태에서 요망된다.

이 전과정은 일부 실시양태에서는 본 발명의 임플란트의 치료적 효과를 장기간, 예컨대 적어도 3 개월, 또는 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 11 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 13 개월, 또는 적어도 14 개월, 또는 심지어 그 초과, 예컨대 최대 15 개월에 걸쳐 유리하게 유지하는 것을 가능하게 한다. 이것이 신생혈관성 연령 관련 황반 변성 치료를 받는 환자에게 큰 이점이라는 것이 본 발명자들에 의해 입증되었고, 이 치료는 직전에는 항-VEGF 작용제의 매우 빈번한 유리체내 주사를 포함하였다. 대조적으로, 본 발명에 따른 임플란트는 훨씬 더 긴 시간 간격으로만 주사될 필요가 있을 수 있으며, 이는 위에서 "목적 및 요약" 섹션에서 이미 개시된 바와 같은 많은 이유로 환자에게 유리하다.

약 160 μg 내지 약 250 μg 예컨대 약 200 μg 악시티닙을 함유하는 특정한 임플란트:

한 특별한 실시양태에서, 본 발명은 히드로겔에 분산된 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 범위, 및 구체적으로 약 200 μg의 양의 악시티닙을 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트에 관한 것이고, 여기서 히드로겔은 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함하고, 여기서임플란트는 건조된 상태이다. 이 실시양태에서, 중합체 망상조직은 약 10,000 달톤 내지 약 60,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 예컨대 4-팔 및/또는 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유한다. 이 실시양태에서, 이 임플란트의 중합체 망상조직은 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 약 2:1의 중량비로 반응시킴으로써 형성된다. 이 실시양태에서, 형성될 때 및 건조되기 전의 히드로겔(즉, 습윤 조성물)은 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 6.5% 내지 약 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다. 또한 이 실시양태에서 임플란트는 건조된 상태에서 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 악시티닙 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 또는 약 47 중량% 내지 약 52 중량%의 악시티닙 및 약 40 중량% 내지 약 45 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 예컨대 약 49 중량% 내지 약 50 중량%의 악시티닙 및 약 42 중량%의 PEG 유닛, 또는 약 47 중량%의 악시티닙 및 약 44 중량%의 PEG 유닛을 함유하고(건조 조성물), 밸런스는 인산나트륨이다. 게다가, 임플란트는 그의 건조된 상태에서 약 1 중량% 이하의 물, 또는 약 0.25 중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.

이 실시양태에서, 악시티닙을 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 범위, 및 구체적으로 약 200 μg의 양으로 함유하는 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.01 μg 내지 약 0.15 μg의 악시티닙을 방출한다. 게다가, 이 실시양태에서 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물(v/v) 혼합물에서 3일 이내에 악시티닙의 약 35% 내지 약 45%, 7일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 75%, 및 12일 내지 13일 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출한다. 이 실시양태에서 임플란트는 또한 시험관내에서 옥탄올 상층을 갖는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 2 개월 이내에 악시티닙의 약 25% 내지 약 35%, 3 개월 이내에 악시티닙의 약 47% 내지 약 57%, 5 개월 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 7 개월 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출할 수 있다.

이 실시양태에서, 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 섬유(또는 원통) 형태일 수 있고, 그의 건조된 상태에서 약 20 mm 미만, 또는 약 17 mm 미만, 또는 약 15 mm 내지 약 16.5 mm의 길이 및 약 0.20 mm 내지 약 0.30 mm의 직경을 가질 수 있고, 유리체액에서 생체내 또는 시험관내 수화된 상태에서(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 약 6.5 mm 내지 약 8 mm의 길이 및 약 0.70 mm 내지 약 0.80 mm의 직경으로 길이가 감소할 수 있고 직경이 증가할 수 있다. 수화시 이 치수 변화는 본원의 다른 곳에서 더 상세히 설명된 바와 같이 길이 방향으로 임플란트를 약 2 내지 약 5의 스트레치 계수 또는 약 3 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 건조 스트레칭함으로써 임플란트에 모양 기억을 부여함으로써 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 임플란트는 비원통형일 수 있다.

이 실시양태에서, 약 200 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 약 3.25 mm 미만의 건조 상태에서의 직경에 대한 수화된 상태에서의 직경의 비, 및/또는 약 1.5 초과의 수화된 상태에서의 길이에 대한 건조 상태에서의 길이의 비를 가질 수 있다.

이 실시양태에 개시된 임플란트의 총 중량은 그의 건조 상태에서 약 0.3 mg 내지 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.4 mg 내지 약 0.5 mg일 수 있다. 그러한 임플란트는 건조 상태에서 최종 길이 1 mm 당 약 10 μg 내지 약 15 μg의 악시티닙을 함유할 수 있고, mm³ 당 약 200 μg 내지 약 300 μg의 악시티닙을 함유할 수 있다.

이 실시양태에서는, 투여 전에, 약 200 μg의 악시티닙 용량을 함유하는 임플란트가 유리체액에 주사하기 위해 25-게이지 바늘 또는 27-게이지 바늘(또는 심지어 더 작은 게이지 바늘, 예컨대 30-게이지 바늘)에 로딩된다.

요약하고 예시하기 위해, 약 200 μg의 용량을 함유하는 이 섹션에 기재된 실시양태와 관련하여 개시된 본 발명의 임플란트(실시예 6에 제시된 임상 연구에서 사용된 임플란트 포함)의 개별 특징들을 실시예 섹션의 표 21.1에서 제공하고, 이것을 또한 여기에서도 재현한다.

청구항 1의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트, 여기서 임플란트는 유리체내 임플란트이고, 약 180 μg 내지 약 220 μg의 악시티닙을 포함하고, 원통형이고, 그의 건조 상태에서 약 17 mm 미만의 길이 및 약 0.2 mm 내지 약 0.3 mm의 직경을 가지고, 그의 수화된 상태에서(37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후) 약 6.5 mm 내지 약 8 mm의 길이 및 약 0.7 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가지고, 여기서 히드로겔은 가교된 4a20k 및 8a20k PEG 유닛을 포함하고, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교는 하기 화학식

으로 나타내는 기를 포함하고, 여기서 m은 6이다.

대안적으로, 이 특별한 실시양태의 임플란트는 또한 본원에서 개시된 바와 같이 비원통형일 수 있다.

약 480 μg 내지 약 750 μg 예컨대 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 특정한 임플란트:

또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명은 히드로겔에 분산된 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양으로 악시티닙을 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트에 관한 것이고, 여기서 히드로겔은 가교된 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함한다. 상기 임플란트에서 악시티닙의 양은 또한 약 540 μg 내지 약 660 μg의 범위일 수 있거나, 또는 구체적으로 약 600 μg일 수 있다.

이 임플란트에서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛은 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 예컨대약 10,000 달톤 내지 약 60,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 4-팔 및/또는 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함한다. 이 실시양태에서, 임플란트의 중합체 망상조직은 4a20kPEG 및 8a20kPEG 유닛을 포함하고, 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 약 2:1의 중량비로 반응시킴으로써 형성된다.

이 실시양태에서, 임플란트는 건조된 상태에서 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 악시티닙 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유할 수 있거나, 또는 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 악시티닙 및 약 21% 내지 약 31%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛, 예컨대 약 63 중량% 내지 약 72 중량%의 악시티닙 및 약 23% 내지 약 27%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유할 수 있고(건조 조성물), 밸런스는 인산나트륨이다. 일부 특정한 실시양태에서, 임플란트는 약 68% 내지 약 69%의 악시티닙 및 약 26%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유할 수 있고(건조 조성물), 밸런스는 인산나트륨이다. 임플란트는 약 1 중량% 이하의 물, 또는 약 0.25 중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.

이 실시양태에서, 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위, 또는 구체적으로 약 600 μg의 양으로 악시티닙을 함유하는 이 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.3 μg 내지 약 0.5 μg의 악시티닙을 방출한다. 게다가, 이 임플란트는 시험관내에서 37 ℃의 25:75(v/v) 에탄올/물 혼합물에서 2일 이내에 악시티닙의 약 40% 내지 약 60%, 4일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 85%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 75% 내지 약 90%를 방출한다. 이 실시양태에서, 이 임플란트는 또한 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물(v/v) 혼합물에서 2일 이내에 악시티닙의 약 45% 내지 약 55%, 4일 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 80% 내지 약 90%를 방출할 수 있다.

이 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 섬유(또는 원통) 형태일 수 있고, 그의 건조된 상태에서 약 20 mm 미만, 또는 약 17 mm 미만, 또는 약 15 mm 미만, 또는 약 12 mm 이하, 예컨대 약 7 mm 내지 약 12 mm의 길이 및 약 0.25 mm 내지 약 0.50 mm의 직경, 또는 약 7 mm 또는 약 8 mm 내지 약 11 mm의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가질 수 있고, 유리체액에서 생체내에서 또는 시험관내에서 수화시(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 직경이 증가할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 그의 건조된 상태에서 약 10 mm 이하, 또는 약 8.5 mm 이하, 또는 약 7 mm 내지 약 9 mm, 또는 약 7 mm 내지 약 8.5 mm의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm, 예컨대 약 0.35 mm 내지 약 0.39 mm의 직경을 가질 수 있다.

생체내 또는 시험관내 수화 후(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 이 임플란트의 치수는 약 10 mm 이하, 예컨대 약 6 mm 또는 약 9 mm 내지 약 12 mm의 길이 및 약 0.5 mm 내지 약 0.8 mm의 직경, 또는 약 9.5 mm 내지 약 11.5 mm의 길이, 또는 약 10 mm 이하 또는 약 9 mm 이하의 길이 및 약 0.65 mm 내지 약 0.75 mm 또는 약 0.80 mm의 직경일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 그의 수화된 상태에서(여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정됨) 약 6 mm 내지 약 10.5 mm, 예컨대 약 6.5 mm 내지 약 8.5 mm의 길이 및 약 0.7 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가질 수 있다. 특별한 실시양태에서, 눈의 유리체액에서 수화될 때 약 10 mm 이하, 예컨대 약 9 mm 이하의 길이가 눈의 제한된 부피를 고려할 때 허용되는 길이이다.

수화시 이 치수 변화는 아래에서 더 상세히 개시되는 바와 같이 건조 전에 길이 방향으로 약 0.5 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 1 내지 약 4의 스트레치 계수, 또는 약 1.3 내지 약 3.5의 스트레치 계수, 또는 약 1.7 내지 약 3의 스트레치 계수, 또는 약 2 내지 약 2.5의 스트레치 계수로 습윤 스트레칭함으로써 달성될 수 있다.

이 실시양태에서, 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트는 약 2.25 mm 미만의 건조 상태에서의 직경에 대한 수화된 상태에서의 직경의 비 및/또는 0.75 초과의 수화된 상태에서의 길이에 대한 건조 상태에서의 길이의 비를 가질 수 있다.

약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 본원에서 개시된 바와 같은 임플란트의 총 중량은 건조 상태에서 약 0.8 mg 내지 약 1.1 mg, 예컨대 약 0.9 mg 내지 약 1.0 mg일 수 있다. 그러한 임플란트는 건조 상태에서 최종 길이 1 mm 당 약 70 μg 내지 약 85 μg의 악시티닙을 함유할 수 있고, mm³ 당 약 500 μg 내지 약 800 μg의 악시티닙을 함유할 수 있다.

이 실시양태에서, 임플란트의 바람직한 모양은 원통형이거나 또는 본질적으로 원통형이다(또한 섬유라고도 부를 수 있다). 다른 실시양태에서, 임플란트는 비원통형일 수 있다. 투여 전에, 약 600 μg의 악시티닙 용량을 함유하는 이 임플란트를 눈, 예를 들어 유리체액에 주사하기 위한 25-게이지(또는 더 작은 게이지, 예컨대 27-게이지) 바늘에 로딩한다.

요약하면, 약 600 μg의 악시티닙의 용량을 함유하는 이 섹션에 기재된 실시양태와 관련하여 개시된 본 발명의 임플란트의 개별 특성들을 실시예 섹션의 표 21.2에서 제공하고, 이것은 또한 여기에서도 재현된다:

특별한 실시양태에서, 본 발명의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트는 유리체내 임플란트이고, 약 540 μg 내지 약 660 μg의 악시티닙을 포함하고, 원통형이고, 그의 건조 상태에서 10 mm 이하의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가지고, 그의 수화된 상태에서(37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후) 약 6 mm 내지 약 10.5 mm의 길이 및 약 0.6 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가지고, 여기서 히드로겔은 가교된 4a20k 및 8a20k PEG 유닛을 포함하고, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교는 하기 화학식

으로 나타내는 기를 포함하고, 여기서 m은 6이다.

대안적으로, 이 특별한 실시양태의 임플란트는 또한 본원에서 개시된 바와 같이 비원통형일 수 있다.

II. 임플란트 제조

제조 공정:

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 제조 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 방법은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 히드로겔 내에 분산된 TKI 입자를 형성하는 단계, 히드로겔을 성형하는 단계 및 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 반응성 기 함유 전구체(예를 들어, PEG 유닛을 포함함)로부터의 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 히드로겔에 분산된 TKI 입자를 형성하는 단계, 히드로겔을 성형하는 단계 및 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함하고, 더 구체적으로 중합체 망상조직은 완충 용액에서 TKI 입자 존재 하에서 친전자성 기 함유 다중-팔 PEG 전구체와 친핵성 기 함유 다중-팔 PEG 전구체 또는 또 다른 친핵성 기 함유 가교제를 혼합하여 반응시키고(본원에서 "중합체 망상조직" 및 "PEG 히드로겔" 섹션에서 개시된 바와 같은 전구체 및 가교제), 혼합물이 겔화하여 히드로겔을 형성하는 것을 허용함으로써 형성된다. 본 발명의 실시양태에서, 히드로겔은 히드로겔의 완전한 겔화 전에 혼합물을 튜빙 내로 주조함으로써 본원에 개시된 바와 같은 히드로겔 스트랜드로 성형된다. 일부 실시양태에서, 히드로겔 스트랜드는 본원에 추가로 개시되는 바와 같이 건조 전 또는 후에 길이 방향으로 스트레칭된다.

일부 실시양태에서, 모든 측면에서 본 발명에 따른 제조 방법에서 TKI는 악시티닙이다. 한 실시양태에서, TKI 예컨대 악시티닙은 본원에 개시된 바와 같은 임플란트 제조에 미세화된 형태로 사용될 수 있고, 또한 본원에서 "활성 프린서플" 섹션에서 개시된 바와 같은 입자 직경을 가질 수 있다. 일부 특정한 실시양태에서, 악시티닙은 약 30 μm 미만, 또는 약 10 μm 미만의 d90을 가질 수 있다. 미세화된 TKI, 구체적으로 미세화된 악시티닙을 사용하는 것은 도 24에서 입증된 바와 같이 히드로겔 스트랜드의 주조 동안 TKI, 구체적으로 악시티닙 입자가 응집하는 경향을 감소시키는 효과를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, TKI 예컨대 악시티닙은 임플란트 제조에 미세화되지 않은 형태로 사용될 수 있다.

일부 실시양태의 히드로겔을 형성하기 위한 전구체는 위에서 임플란트 자체에 관한 섹션에서 상세히 개시되었다. PEG 전구체를 사용하여 가교된 PEG 망상조직을 제조하는 경우, 일부 실시양태에서 임플란트를 제조하는 방법은 친전자성 기 함유 중합체 전구체, 예컨대 친전자성 기 함유 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 4a20kPEG-SAZ와 친핵성 기 함유 중합체 전구체 또는 다른 가교제, 예컨대 친핵성 기 함유 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 8a20kPEG-NH₂를 완충 용액에서 티로신 키나제 억제제 존재 하에서 혼합하여 반응시키고, 혼합물이 겔화하는 것을 허용하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, PEG 전구체에서 친전자성 기 대 친핵성 기의 몰비는 약 1:1이지만, 친핵성 기(예컨대 아민 기)가 또한 친전자성 기의 과량으로 사용될 수 있다. 다른 친전자성 기 함유 전구체 및 다른 친핵성 기 함유 전구체를 포함하는 다른 전구체 또는 가교제를 "중합체 망상조직" 섹션 및 "PEG 히드로겔" 섹션에서 개시된 바와 같이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서는, 친전자성 기 함유 전구체, 친핵성 기 함유 전구체 또는 다른 가교제, TKI 및 임의적으로 완충제(및 임의적으로 "추가 성분" 섹션에 개시된 바와 같은 추가 성분)의 혼합물을 제조한다. 이것은 먼저 완충제 용액 중의 친전자성 기 함유 전구체 및 친핵성 기 함유 전구체 각각의 개별 혼합물을 제조한 다음, 완충제/전구체 혼합물 중 하나, 예컨대 완충제/친핵성 기 함유 전구체 혼합물과 TKI를 조합하고, 후속하여 이 TKI 함유 완충제/전구체 혼합물과 다른 완충제/전구체 혼합물(이 경우 완충제/친전자성 기 함유 전구체 혼합물)을 조합하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 순서로 일어날 수 있다. 모든 구성요소의 혼합물이 제조된 후(즉, 모든 구성요소가 조합되고 습윤 조성물이 형성된 후), 혼합물을 히드로겔의 요망되는 최종 모양을 제공하기 위해 히드로겔의 완전화 겔화 전에 적합한 몰드 또는 튜빙 내로 주조한다. 그 다음, 혼합물이 겔화하는 것을 허용한다. 그 다음, 결과적으로 얻은 히드로겔을 건조시킨다.

몰드 또는 튜빙에 주조되는 습윤 히드로겔 조성물의 점도는 특히 히드로겔 조성물의 농도 및 고형물 함량에 의존할 수 있지만, 또한 외부 조건 예컨대 온도에 의존할 수 있다. 습윤 히드로겔 조성물의 주조성은 특히 조성물이 미세 직경 튜빙 내로 주조되는 경우 용매에서의 성분의 농도를 감소시키는 것 및/또는 고형물 함량을 감소시키는 것 또는 다른 수단 예컨대 온도를 증가시키는 것 등을 포함하여(하지만 이에 제한되지 않음) 습윤 조성물의 점도를 감소시킴으로써 개선될 수 있다. 적합한 고형물 함량은 본원에서 "제제" 섹션에서 개시된다.

임플란트가 최종적으로 섬유(예컨대 원통) 모양을 가져야 하는 경우, 연장된 원통형 모양을 제공하기 위해 반응성 혼합물은 미세 직경 튜빙(예를 들어 약 1.0 mm 내지 약 1.5 mm의 내경), 예컨대 PU 또는 실리콘 튜빙 내로 주조될 수 있다. 히드로겔 섬유의 요망되는 최종 단면 기하학적 구조, 그의 내경(이것은 스트레칭에 의해 여전히 감소될 수 있음)에 의존해서 및 또한 튜빙을 균일하게 채울 수 있는 반응 혼합물의 능력에 의존해서 튜빙의 상이한 기하학적 구조 및 직경이 사용될 수 있다.

따라서, 튜빙의 내부는 원형 기하학적 구조 또는 비원형 기하학적 구조, 예컨대 십자형(또는 다른) 기하학적 구조를 가질 수 있다. 십자형 기하학적 구조에 의해, 임플란트의 표면이 증가할 수 있다. 또한, 일부 실시양태에서는, 그러한 십자형 기하학적 구조로 인해 임플란트에 포함되는 TKI의 양이 증가될 수 있다. 전반적으로, 십자형 기하학적 구조를 사용함으로써, 일부 실시양태에서는 임플란트로부터 API의 방출이 증가될 수 있다. 임플란트의 다른 단면 기하학적 구조는 본원에서 개시된 바와 같이 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서는, 히드로겔이 형성되고 경화되어 완전히 겔화하도록 둔 후, 히드로겔 스트랜드를 이미 본원에서, 예를 들어 수화시 임플란트의 치수 변화에 관한 섹션에서 상세히 개시된 바와 같이 습윤 또는 건조 상태에서 길이 방향으로 스트레칭될 수 있다. 일부 실시양태에서, 스트레칭 계수(또한 본원에서는 "스트레치 계수"라고도 부름)는 약 1 내지 약 4.5, 또는 약 1.3 내지 약 3.5, 또는 약 2 내지 약 2.5의 범위, 또는 또한 본원에서 (예를 들어 비제한적으로 "임플란트의 치수 및 수화시 스트레칭을 통한 치수 변화" 섹션에서 개시된 바와 같은 다른 범위 내일 수 있다. 스트레치 계수는 스트레칭 전 히드로겔 스트랜드의 길이에 대한 스트레칭 후 어느 일정한 히드로겔 스트랜드의 길이의 비를 지시한다. 예를 들어, 건조 스트레칭의 경우 스트레치 계수 2는 (건조) 스트레칭 후의 건조 히드로겔 스트랜드의 길이가 스트레칭 전의 건조 히드로겔 스트랜드의 길이의 2배임을 의미한다. 습윤 스트레칭에도 동일하게 적용된다. 일부 실시양태에서 건조 스트레칭이 수행될 때는, 히드로겔이 먼저 건조된 후에 스트레칭된다. 일부 실시양태에서 습윤 스트레칭이 수행될 때는, 히드로겔이 습윤 (건조되지 않은) 상태에서 스트레칭된 다음, 장력 하에서 건조되도록 둔다. 임의적으로, 스트레칭시 열을 가할 수 있다. 추가로, 임의적으로, 히드로겔 섬유는 추가로 꼬일 수 있다. 일부 실시양태에서, 스트레칭 및/또는 건조는 히드로겔이 여전히 튜빙 내에 있을 때 수행될 수 있다. 대안적으로, 히드로겔은 스트레칭되기 전에 튜빙으로부터 제거될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 그것이 실온 이하에서 건조 상태로 유지되는 한에서는 스트레칭 후조차도 그의 치수를 유지한다.

스트레칭 및 건조 후 히드로겔 스트랜드를 (여전히 튜빙 내부에 위치하는 경우) 튜빙으로부터 제거하고, 본원에서 개시된 바와 같이 건조 상태에서 최종 임플란트에 요망되는 길이의 세그먼트로 절단한다(튜빙 내에서 절단된 경우에는, 절단 후 절단된 세그먼트들을 튜빙으로부터 제거한다). 본 발명의 목적을 위해 건조 상태의 임플란트의 특별히 요망되는 길이는 예를 들어 본원에 개시된 바와 같이 약 12 mm 이하, 또는 약 10 mm 이하의 길이이다.

일부 실시양태에서는, 그 다음에, 최종적으로 제조된 임플란트를 미세 직경 바늘에 로딩한다. 일부 실시양태에서, 바늘은 22 내지 30의 게이지 크기, 예컨대 게이지 22, 게이지 23, 게이지 24, 게이지 25, 게이지 26, 게이지 27, 게이지 28, 게이지 29 또는 게이지 30을 가진다. 특정한 실시양태에서, 바늘은 건조된 (및 임의적으로 스트레칭된) 임플란트의 직경에 의존해서 25- 또는 27-게이지 바늘, 또는 훨씬 더 작은 게이지 바늘, 예컨대 30 게이지 바늘이다.

일부 실시양태에서는, 그 다음에, 임플란트를 함유하는 바늘을 개별적으로 포장하고, 예를 들어 감마 조사에 의해 멸균한다.

일부 실시양태에서는, 주사 장치, 예컨대 시린지 또는 또 다른 주사 장치가 개별적으로 포장되고 예를 들어 아래에서 키트에 대해 개시된 바와 같이 감마 조사에 의해 멸균될 수 있다(이것은 본 발명의 또 다른 측면이고, "주사 장치 및 키트" 섹션을 참조한다).

본 발명에 따른 제조 방법의 특별한 실시양태는 실시예 1에서 상세히 개시된다.

바늘에 (PEG) 팁 씌우기:

한 실시양태에서는, 임플란트가 바늘에 로딩된 후 바늘의 팁(tip)을 용융된 저분자량 PEG에 침지한다. 대안적으로, 용융된 PEG를 바늘 팁 루멘에 주입할 수 있거나 또는 넣을 수 있거나/적하할 수 있다. 이 저분자량 PEG는 체온에서는 액체이지만(용융되지만) 실온에서는 고체이다. 용융된 PEG를 침지 또는 적하에 의해 바늘에 가한 후, 바늘을 냉각할 때 PEG의 경화된 작은 방울 또는 부분(또한 본원에서는 "팁"이라고도 부름)이 바늘의 상부에 남아 있고 이것이 바늘 루멘을 폐색한다. 이 팁/플러그의 위치를 도 25b에서 보여준다.

이 실시양태에서 사용되는 저분자량 PEG는 선형 PEG일 수 있고, 약 1500 이하, 또는 약 1000 이하의 평균 분자량을 가질 수 있거나, 또는 약 400, 약 600, 약 800, 또는 약 1000의 평균 분자량을 가질 수 있다. 또한 개시된 바와 같은 상이한 평균 분자량의 PEG의 혼합물이 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 바늘 팁 씌우기하는 이 목적에 사용되는 PEG의 평균 분자량은 약 1000이다. 이 1k(1000) 분자량 PEG는 약 33℃ 내지 약 40℃의 용융점을 가지고, 바늘이 눈에 주사될 때 체온에서 용융된다.

PEG 물질 대신에, 수용성이고 생체적합성(즉, 인간 또는 동물 신체와 접촉하여 사용될 수 있고 국소 또는 전신 부작용을 일으키지 않고, 예를 들어 자극적이지 않음)이고 실온에서는 고체이거나 또는 경화되지만 체온에서는 액체이거나 또는 실질적으로 액체이거나 또는 적어도 부드러운 임의의 다른 물질이 주사 바늘 팁 씌우기에 사용될 수 있다. PEG 대신에, 또한 예를 들어 다음 물질이 사용될 수 있다(이들로 제한되지 않음): 체온에서 용융되고/액체인 폴록사머 또는 폴록사머 블렌드; 결정화된 당 또는 염(예컨대 트레할로스 또는 염화나트륨), 아가로스, 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리(락트산-코-글리콜산), UV-경화 중합체, 키토산 또는 그의 혼합물의 조합.

플러그 또는 팁은 포장, 보관 및 운송 동안에 임플란트를 바늘 내에 제자리에 유지하는 데 도움이 되고, 또한 추가로, 그것이 바늘 루멘을 폐색하기 때문에 취급 동안 임플란트를 조기 수화로부터 보호한다. 그것은 또한 투여 절차 동안에, 즉, 의사가 투여를 위해 바늘 및 인젝터를 준비하는 시간 동안에, 및 또한 임플란트를 막 주사하려고 해서 바늘이 눈을 찌르는 시점에(임플란트가 실제로 주사되기 바로 전에 눈의 양압이 임플란트의 적어도 일부 조기 수화를 야기할 수 있기 때문임) 수분 진입으로 인한 바늘 내의 임플란트의 조기 재수화를 방지한다. 게다가 팁 또는 플러그는 체온까지 가온되고 수분에 노출될 때 윤활성을 제공하고, 이렇게 함으로써 임플란트의 성공적 전개를 허용한다. 더욱이, 바늘 루멘을 폐색함으로써 바늘 팁 씌우기는 조직 부상, 즉 바늘이 조직을 통과할 때 바늘에 의해 조직 조각이 제거되는 과정인 조직 코어링(coring)의 가능성을 최소화한다.

PEG(또는 다른 물질) 팁/플러그를 바늘 루멘에 가하기 위해, 한 실시양태에서는 임플란트를 함유하는 바늘을 수동으로 또는 자동화 장치를 통해 용융 PEG(또는 각각의 다른 물질)의 용기에 침지할 수 있다. 바늘을 수 초 동안 용융 물질에 침지되게 유지하여 용융 물질이 모세관 작용을 통해 바늘 안으로 위쪽으로 흐르는 것을 가능하게 할 수 있다. 용융된 물질의 체류 시간, 침지 깊이 및 온도가 팁/플러그의 최종 크기 또는 길이를 결정한다. 일부 실시양태에서, 바늘의 상단부에서 PEG(또는 다른) 팁/플러그의 길이는 약 1 내지 약 5 mm, 예컨대 약 2 내지 약 4 mm일 수 있다. 일부 실시양태에서, 1k PEG가 사용되는 경우 팁/플러그의 중량은 약 0.1 mg 내지 약 0.6 mg, 예컨대 약 0.15 mg 내지 약 0.55 mg일 수 있다. 본 발명에 따른 임플란트가 생체내에서 및 시험관내에서 본원에서 개시되는 바와 같은 1k PEG 팁을 갖는 바늘을 담지하는 인젝터로부터 성공적으로 전개될 수 있다는 것이 입증되었다.

본원에서 개시된 바와 같은 주사 바늘 팁 씌우기는 또한 다른 임플란트 또는 다른 약제 또는 백신 주사를 바늘에 의해 인간 또는 동물의 신체(눈 내의 다른 위치, 또는 신체의 다른 영역 또는 조직 포함)에 주사하는 데 사용될 수 있고, 여기서 수분으로부터 임플란트(또는 약제 또는 백신)의 보호 효과 및 임플란트(또는 약제 또는 백신)가 주사되는 조직의 보호 효과가 바람직하고 유리하다.

스트레칭:

스트레칭의 모양 기억 효과는 임플란트의 특성과 관련하여 이미 위에서 상세히 개시되었다. 일부 실시양태에서, 수화시 수축 정도는 특히 위에서 이미 개시된 바와 같이 스트레치 계수에 의존한다.

일부 실시양태에서, 따라서 본 발명은 또한 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔 스트랜드를 길이 방향으로 스트레칭함으로써 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔 스트랜드에 모양 기억을 부여하는 방법에 관한 것이다.

마찬가지로, 일부 실시양태에서, 따라서 본 발명은 또한 히드로겔 안에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔의 스트랜드를 제조하는 단계 및 그것을 길이 방향으로 스트레칭하는 단계를 포함하는, 눈에 투여시 치수가 변하는 히드로겔 안에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔을 포함하는 안구 임플란트를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 이들 방법에 사용하기 위한 스트레치 계수는 위에서 이미 개시된 바와 같이 이용될 수 있다. 스트레칭 방법을 포함하는 기재된 제조 방법은 TKI 억제제 또는 악시티닙을 포함하는 임플란트에 제한되지 않고, 또한 다른 활성 제약학적 작용제를 포함하는 히드로겔, 또는 PEG 유닛으로부터 형성된 것이 아니라 히드로겔을 형성할 수 있는 본원에서 위에서 개시된 바와 같은 다른 중합체 유닛으로부터 형성된 히드로겔을 포함하는 임플란트에도 사용될 수 있다.

임플란트가 악시티닙을 약 160 μg 내지 약 250 μg 범위의 양, 또는 약 200 μg의 양으로 함유하는 실시양태에서, 스트레칭은 히드로겔을 건조시킨 후 약 2 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 3 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 수행될 수 있다(건조 스트레칭).

임플란트가 악시티닙을 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양으로 또는 약 600 μg의 양으로 함유하는 일부 실시양태에서, 스트레칭은 히드로겔을 건조시키기 전에 습윤 상태에서 약 0.5 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 1 내지 약 4의 스트레치 계수, 또는 약 1.3 내지 약 3.5의 스트레치 계수, 또는 약 1.7 내지 약 3의 스트레치 계수, 또는 약 2.0 내지 2.5의 스트레치 계수로 수행될 수 있다(습윤 스트레칭).

III. 주사 장치 및 키트

일부 실시양태에서, 본 발명은 추가로 위에서 개시된 바와 같은 또는 위에서 개시된 바와 같은 방법에 따라서 제조된 1개 이상의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트(들) 및 1개 이상의 주사용 바늘(들)을 포함하고, 여기서 1개 이상의 바늘(들) 각각에 건조된 상태의 1개의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트가 사전로딩된 것인 키트(이것은 또한 "시스템"이라고 부를 수 있음)에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 바늘(들)은 22 내지 30, 예컨대 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 게이지의 게이지 크기를 가진다. 특정한 실시양태에서, 바늘은 25- 또는 27-게이지 바늘(들)일 수 있거나 또는 더 작은 게이지, 예컨대 30-게이지 바늘(들)일 수 있다. 바늘의 직경은 건조된 (및 임의적으로 스트레칭된) 상태의 임플란트의 최종 직경에 기초하여 선택된다. 임플란트에 함유된 활성제는 일반적으로 TKI 예컨대 악시티닙이다.

한 실시양태에서, 키트는 악시티닙을 약 180 μg 내지 약 220 μg 범위의 양으로, 또는 약 200 μg의 양으로 함유하는 임플란트가 각각 로딩된 1개 이상, 예컨대 2개 또는 3개의 22- 내지 30-게이지, 예컨대 25- 또는 27-게이지 바늘(들)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 키트는 악시티닙을 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위의 양으로 또는 약 600 μg의 양으로 함유하는 임플란트가 로딩된 1개의 25-게이지 바늘을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 악시티닙을 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위의 양으로 또는 약 600 μg의 양으로 함유하는 임플란트가 로딩된 1개의 27-게이지 바늘을 포함한다.

키트에 2개 이상의 임플란트가 함유된 경우, 이들 임플란트는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고, 동일한 또는 상이한 용량의 TKI를 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서, 임플란트를 함유하는 바늘의 루멘은 본원에서 "임플란트 제조" 섹션 및 구체적으로 그의 "바늘에 (PEG) 팁 씌우기" 섹션에서 상세히 개시된 바와 같이 실온에서는 고체이지만 체온에서는 부드럽거나 또는 액체인 물질, 예컨대 1k PEG 물질에 의해 폐색될 수 있다.

키트는 임플란트(들)를 환자의 눈 예컨대 환자의 유리체액에 주사하기 위한 주사 장치를 추가로 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서 주사 장치는 임플란트가 로딩된 1개 이상의 바늘(들)과 별도로 제공되고/거나 포장된다. 그러한 실시양태에서 주사 장치는 주사 전에 임플란트가 로딩된 1개 이상의 바늘(들)에 연결되어야 한다.

일부 실시양태에서 키트에 별도로 제공되는 주사 장치의 수는 키트에 제공된 임플란트가 로딩된 바늘의 수와 같다. 이들 실시양태에서 주사 장치는 1개의 임플란트 주사에 한 번만 사용된다.

다른 실시양태에서 키트는 임플란트를 환자의 눈에 예컨대 환자의 유리체액에 주사하기 위한 1개 이상의 주사 장치(들)를 함유하고, 여기서 각각의 주사 장치는 임플란트가 로딩된 바늘에 사전연결되거나 또는 사전연결되지 않는다. 따라서 한 측면에서 본 발명은 또한 바늘에 로딩된 지속 방출 생분해성 안구 임플란트 및 주사 장치를 포함하는 제약 제품에 관한 것이고, 여기서 바늘은 주사 장치에 사전연결된다. 바늘이 주사 장치에 아직 사전연결되지 않은 경우에는, 임플란트를 투여하는 의사가 임플란트를 함유하는 바늘 및 주사 장치 둘 모두를 포장으로부터 제거하고, 임플란트를 환자의 눈에 주사할 수 있는 주사 장치에 바늘을 연결해야 한다.

일부 실시양태에서 주사 장치는 임플란트를 바늘로부터 유리체액으로 전개하는 푸시 와이어(push wire)를 함유한다. 푸시 와이어는 Nitinol 푸시 와이어일 수 있거나 또는 스테인리스 스틸/Teflon 푸시 와이어일 수 있다. 푸시 와이어는 바늘로부터 임플란트를 더 쉽게 전개하는 것을 허용한다.

다른 실시양태에서 주사 장치 및/또는 주사 바늘은 주사 깊이를 제어하는 정지 특징부를 함유할 수 있다.

일부 실시양태에서 주사 장치는 플라스틱 시린지 하우징 안에, 예컨대 사출 성형된 하우징 내부에 놓일 수 있는 변형된 Hamilton 유리 시린지이거나 또는 그것을 포함한다. 푸시 와이어, 예컨대 Nitinol 와이어가 시린지에 삽입되고, 임플란트 전개 동안에 시린지의 플런저로 전진한다. 바늘에 Nitinol 푸시 와이어의 진입을 용이하게 하기 위해, 허브(hub) 인서트(insert)를 바늘 허브에 추가할 수 있다. 도 25a 및 25b는 환자의 유리체액에 임플란트를 주사하기 위한 본 발명에 따른 인젝터의 한 실시양태를 보여준다. 인젝터의 이 도시된 실시양태는 Hamilton 시린지 본체 및 임플란트를 전개하는 Nitinol 푸시 와이어를 포함한다. 도 25a는 사출 성형된 케이싱 내부의 Hamilton 시린지 본체를 보여준다. 도 25b는 인젝터의 이 실시양태의 구성요소의 개략도를 도시한다. 일부 실시양태에서는, Hamilton 시린지 본체를 포함하는 인젝터 및 플라스틱 하우징 부품이 본 발명에 따른 키트에서 사전조립되고, 인젝터는 사용할 준비가 되어 있다(임플란트를 함유하는 바늘이 장착되지 않고서 또는 않고서). 다른 실시양태에서, 인젝터는 임플란트를 함유하는 바늘을 장착하기 전에 의사에 의해 조립되어야 한다.

다른 실시양태에서, 주사 장치는 사출 성형된 인젝터이다. 그러한 사출성형된 인젝터의 실시양태의 개략적인 분해도를 도 26에서 보여준다. 이 경우에는 환자에게 임플란트를 투여하기 바로 전에 의사에 의한 조립 단계의 수가 감소된다.

키트는 주사 준비가 된 하나 이상의 용량, 특히 하나의 용량의 항-VEGF 작용제를 추가로 포함할 수 있다. 항-VEGF 작용제는 애플리베르셉트, 베바시주맙, 페갑타닙, 라니비주맙 및 브롤루시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서 항-VEGF 작용제는 베바시주맙이다. 다른 실시양태에서 항-VEGF 작용제는 애플리베르셉트이다. 항-VEGF 작용제는 바늘에 연결된 별도의 주사 장치에 제공될 수 있거나, 또는 밀봉된 바이알에 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있으며, 바이알로부터 용액 또는 현탁액이 투여 전에 바늘을 통해 시린지 또는 다른 주사 장치로 흡인될 수 있다.

키트는 안구 임플란트(들)를 주사하는 의사를 위한 작업 매뉴얼을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 제품 관련 정보를 갖는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있다.

키트 외에도, 한 측면에서 본 발명은 또한 본 발명에 따른 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 눈에 주사하기에 적합한 주사 장치 자체에 관한 것이다. 주사 장치는 주사 장치를 바늘에 연결하기 위한 수단을 함유할 수 있고, 여기서는 바늘에 임플란트가 사전로딩된다. 주사 장치는 주사 장치가 바늘에 연결되었을 때 바늘로부터 눈으로 임플란트를 전개하기 위한 푸시 와이어를 추가로 함유할 수 있으며, 이 푸시 와이어는 Nitinol 또는 스테인리스 스틸/Teflon 또는 또 다른 적합한 물질로 만들어질 수 있다. 주사 장치는 와이어를 플런저에 고정하고, 그것을 2개의 스냅 핏 인젝터 본체 부품 사이에 넣고, 클립으로 플런저를 고정함으로써 추가로 얻을 수 있다. 주사 장치 및 본 발명의 일부 실시양태에 따른 임플란트가 사전로딩된 바늘이 도 1에 도시되어 있다.

도 1에 예시된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 주사 장치(예를 들어, 임플란트 인젝터 장치)는 별도로 (예를 들어, 별도의 인클로저에) 포장된 제1 어셈블리 및 제2 어셈블리를 포함할 수 있다. 도 26c는 제1 어셈블리의 분해도이고, 도 26d는 제2 어셈블리의 분해도이다.

도 26c에 관하여, 제1 어셈블리는 제1 내부 부피를 형성하는 본체, 제1 내부 부피 내에 배치된 제1 원위 단부를 포함하는 플런저, 플런저의 제1 원위 단부에 고정된 제1 원위 단부를 포함하는 와이어, 및 플런저 클립을 포함한다. 플런저 클립은 플런저의 작동을 방지하기 위해 플런저 및 본체와 인터페이스하도록 구성된다. 본체는 서로 상호연결되도록 구성된 제1 본체 절반부 및 제2 본체 절반부를 포함할 수 있다. 본체는 플런저의 작동에 반응하는 플런저의 돌출부와 인터페이스하는 리빙 힌지를 포함할 수 있다. 리빙 힌지는 한계력의 적용에 반응하여 플런저의 작동을 허용할 수 있다.

도 26d에 관하여, 제2 어셈블리는 제2 내부 부피를 형성하는 카울(cowl), 베이스 및 루멘을 포함하는 바늘, 베이스 내에 배치되는 카울 캡, 및 카울에 고정되고 루멘의 일부분 주위에 배치되도록 구성된 바늘 차폐물을 포함한다. 임플란트는 바늘의 루멘 내에 배치되도록 구성된다. 카울은 서로 상호연결되도록 구성된 제1 카울 절반부 및 제2 카울 절반부를 포함할 수 있다. 제2 어셈블리는 루멘의 제2 원위 단부에 배치된 중합체 팁(예를 들어, PEG 팁)을 추가로 포함할 수 있다. 임플란트는 루멘에 카울 캡과 중합체 팁 사이에 고정된다. 중합체 팁은 임플란트가 사용자에게 주사되는 것을 허용하도록 사용자 내에서 액화되도록(예를 들어, 용해되도록) 구성된다.

일부 실시양태에서, 제2 어셈블리는 더 적은 수분을 포함하는 물질로부터 제조되고/거나, 임플란트가 수분을 흡수하는 것을 방지하기 위해 인클로저에 밀봉되기 전에 컨디셔닝(예를 들어, 질소 컨디셔닝)을 겪는다. 일부 실시양태에서, 제1 어셈블리는 더 많은 수분을 포함하는 물질로부터 제조되고/거나, 임플란트가 인클로저에 제1 어셈블리와 함께 포함되지 않기 때문에 인클로저에 밀봉되기 전에 컨디셔닝을 겪지 않는다.

제1 어셈블리는 도 1의 제1 인클로저로부터 제거될 수 있고, 제2 어셈블리는 도 1의 제2 인클로저로부터 제거될 수 있다. 도 26e에 관하여, 제1 어셈블리 및 제2 어셈블리는 정렬될 수 있다. 제1 어셈블리의 1개 이상의 외측 함몰부가 제2 어셈블리의 1개 이상의 내측 돌출부와 정렬될 수 있다. 제1 어셈블리 및 제2 어셈블리는 제1 어셈블리 및 제2 어셈블리를 정렬하는 방법을 지시하는 표시부(예를 들어, 화살표)를 포함할 수 있다. 도 26f에 관하여, 제2 어셈블리의 카울이 제1 어셈블리의 본체에 (예를 들어, 카울의 내측 돌출부가 본체의 외측 함몰부에 들어가는 것을 통해) 고정된다. 도 26g에 관하여, 바늘 차폐물이 제2 어셈블리의 카울로부터 제거되고, 플런저 클립이 제1 어셈블리의 본체 및 플런저로부터 제거된다. 도 26h에 관하여, 제1 어셈블리의 플런저를 작동시켜 (예를 들어, 제1 어셈블리의 본체 안으로 밀어넣어서) 제2 어셈블리의 바늘의 루멘으로부터 임플란트를 전개한다. 일부 실시양태에서, 본체는 플런저에 가하는 한계력에 반응하여 플런저의 작동을 허용하는 리빙 힌지를 가진다. 일부 실시양태에서, 바늘의 루멘은 임플란트가 루멘으로부터 전개되는 것을 차단하는 중합체 팁(예를 들어, 적어도 루멘의 원위 단부에 배치된 중합체 예컨대 PEG)을 가진다. 사용자에게 중합체 팁이 있는 루멘의 삽입은 사용자의 조직의 코어링(예를 들어, 나중에 사용자에게 전개될 루멘의 내부의 직경의 조직 조각의 절단)을 방지할 수 있다. 루멘은 중합체 팁을 액화(예를 들어, 용해)하기 위해 한계량의 시간(예를 들어, 1 내지 5초) 동안 사용자에게 삽입될 수 있다. 중합체 팁이 액화된 후, 임플란트가 플런저의 작동을 통해 루멘으로부터 전개될 수 있다.

IV. 요법

일부 실시양태에서, 본 발명은 추가로 위에서 개시된 바와 같은 히드로겔 및 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 안구 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 안구 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정한 실시양태에서, 본 발명은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하고, 여기서 TKI 입자가 히드로겔 내에 분산된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

이 치료에서, 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 용량은 적어도 약 150 μg, 예컨대 약 150 μg 내지 약 1800 μg, 또는 약 150 μg 내지 약 1200 μg의 티로신 키나제 억제제이다. 일부 바람직한 실시양태에서 티로신 키나제 억제제는 악시티닙이다.

일부 실시양태에서, 치료 기간 동안(for)(즉, 동안(during)) 눈 당 1회 투여되는 TKI, 및 구체적으로 악시티닙의 용량은 약 200 μg 내지 약 800 μg의 범위이다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg의 범위, 또는 약 200 μg이다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 이 용량은 약 320 μg 내지 약 500 μg, 또는 약 360 μg 내지 약 440 μg의 범위, 또는 약 400 μg이다. 또 다른 실시양태에서, 이 용량은 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg의 범위, 또는 약 600 μg이다. 또 다른 실시양태에서, 이 용량은 약 640 μg 내지 약 1000 μg, 또는 약 720 μg 내지 약 880 μg의 범위, 또는 약 800 μg이다. 또 다른 실시양태에서, 이 용량은 약 800 μg 내지 약 1250 μg, 또는 약 900 μg 내지 약 1100 μg의 범위, 또는 약 1000 μg이다. 또 다른 실시양태에서, 이 용량은 약 960 μg 내지 약 1500 μg, 또는 약 1080 μg 내지 약 1320 μg의 범위, 또는 약 1200 μg이다. 특별한 실시양태에서, 치료 기간 동안 눈 당 1회 투여되는 용량은 약 600 μg 악시티닙이다. 특별한 실시양태에서, 이 600 μg의 용량이 하나의 단일 임플란트에 함유된다.

일부 실시양태에서, 본 발명의 임플란트로 본원에 개시된 바와 같은 안구 질환의 치료를 위한 치료 기간은 적어도 3 개월, 적어도 4.5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 적어도 14 개월 또는 심지어 그 초과이고, 예를 들어 약 6 내지 약 9 개월일 수 있다.

일부 실시양태에서 안구 질환은 혈관신생을 수반한다.

다른 실시양태에서, 안구 질환은 하나 이상의 수용체 티로신 키나제(RTK), 예컨대 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-α/β 및/또는 c-Kit에 의해 매개될 수 있다.

일부 실시양태에서, 안구 질환은 맥락막 신생혈관형성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 급성 황반 신경망막병증, 중심 장액성 맥락망막병증, 및 낭포성 황반 부종을 포함하는 망막 질환이고; 여기서 안구 질환은 급성 다발성 판모양 색소 상피병증, 베체트병, 산탄 망막맥락막병증, 감염병(매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평활면염), 다발성 맥락막염, 다발성 소실 백반 증후군(MEWDS), 안구 사르코이드증, 후부 공막염, 뱀모양 맥락막염, 망막하 섬유증, 포도막염 증후군, 또는 보그트-고야나기-하라다 증후군이거나; 여기서 안구 질환은 코우츠병, 중심와 부근 모세혈관확장증, 유두정맥염, 언가지 모양 혈관염, 겸상 적혈구 망막병증 및 다른 혈색소병증, 혈관 줄무늬, 및 가족성 삼출성 유리체망막병증을 포함하는 혈관 질환 또는 삼출성 질환이거나; 또는 안구 질환은 외상 또는 수술에 기인하고, 교감성 안염, 포도막염 망막병, 망막박리, 외상, 광역학 레이저 치료, 광응고, 수술 중 저관류, 방사선 망막병증, 또는 골수 이식 망막병증을 포함한다.

대안적 실시양태에서, 본 발명의 히드로겔 및 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트는 종양과 관련된 안구 병태를 치료하는 데 응용될 수 있다. 그러한 병태는 예를 들어 종양, 고형 종양, 종양 전이, 양성 종양과 관련된 망막 질환, 예를 들어 혈관종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종, RPE의 선천성 비대, 후부 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막과 망막색소상피의 복합과오종, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 성상세포종 또는 안내 림프성 종양을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 안구 임플란트는 혈관 누출을 수반하는 임의의 안구 질환의 치료에도 응용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 안구 질환은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 망막 정맥 폐색(RVO)으로 이루어진 목록으로부터 선택되는 것이다. 특별한 실시양태에서, 안구 질환은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성이다.

일부 실시양태에서, 치료는 중심 서브필드 두께(CSFT)가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키는 데 효과적이다. 그 맥락에서 상승된은 특정한 안구 질환을 앓지 않는 다른 개체와 비교할 때 환자에서 CSFT가 더 높다는 것을 의미한다. 상승된 CSFT는 망막액 예컨대 망막하액 또는 망막내액에 의해 야기될 수 있다. 환자에서 CSFT의 감소는 치료 시작 전에, 즉 본 발명의 임플란트의 투여 전에, 그 환자에서 측정된 기준선 CSFT와 관련하여 결정될 수 있다. 환자 코호트에서 CSFT를 감소시키고 감소된 CSFT를 장기간에 걸쳐 유지하거나 또는 실질적으로 유지하는 본 발명의 임플란트의 능력은 실시예 6.3 및 6.4에서 입증된다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트의 투여를 수반하는 본 발명에 따른 치료에 의해, 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 CSFT가 상승된 환자의 CSFT가 어느 일정한 주어진 수준으로 본질적으로 유지되거나, 또는 환자에서 CSFT의 임상적으로 유의미한 증가가 방지되고, 한편으로 망막하액 또는 망막내액이 실질적으로 증가되지 않고, 즉 또한 본질적으로 유지된다.

특별한 실시양태에서는, 본 발명의 임플란트 투여 후 환자에서 CSFT가 감소되고, 감소된 수준에서 적어도 3 개월, 적어도 4.5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 적어도 14 개월 또는 심지어 더 긴 기간에 걸쳐 유지된다. 매우 특별한 실시양태에서는, CSFT가 임플란트 투여 전 환자의 기준선 CSFT에 비해 임플란트 투여 후 적어도 6 개월 또는 적어도 9 개월 또는 적어도 12 개월 동안 감소된다. 다른 특별한 실시양태에서는, 감소된 양의 망막액 및/또는 감소된 CSFT가 환자에서 본 발명의 임플란트 투여 후 적어도 3 개월, 적어도 4.5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 적어도 14 개월 또는 심지어 더 긴 치료 기간에 걸쳐 유지되고, 구제 약제(예컨대 항-VEGF 작용제 주사)의 투여를 필요로 하지 않거나 또는 여기서 구제 약제가 치료 기간 동안에 오직 드물게, 예컨대 1, 2 또는 3회 투여된다. 따라서, 이 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트를 이용한 치료 기간 동안 치료를 받는 환자는 어떠한 구제 약제도 필요로 하지 않을 수 있거나, 또는 구제 약제의 투여가 치료 기간 동안 오직 드물게, 예컨대 1, 2 또는 3회 요구된다.

일부 실시양태에서, 구제 약제는 유리체내 주사에 의해 현탁액 또는 용액 형태로 투여되는 항-VEGF 작용제, 예컨대 애플리베르셉트 또는 베바시주맙이다. 일부 특정한 실시양태에서, 구제 약제는 유리체내 주사에 의해 투여되는 1회 용량(2 mg)의 애플리베르셉트이다. 본원의 정의에 따라, 본원에 개시된 본 발명의 또 다른 실시양태에 따른 임플란트와 함께 항-VEGF 작용제의 동반(즉, 계획된) 투여는 "구제 약제"를 구성하지 않는다. 더 특별한 실시양태에서, 체액의 수준 및/또는 CSFT(본 발명에 따른 임플란트의 투여에 의해 감소됨)가 구제 약제의 투여 없이(또는 구제 약제를 오직 드물게 투여하여) 유지되거나 또는 본질적으로 유지되는 치료 기간은 임플란트 투여 후 약 6 내지 약 9 개월이다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트로 치료받는 환자는 치료 기간 동안 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 프레드니솔론 점적제)의 병용(concomitant) 투여를 요구하지 않는다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트의 투여를 수반하는 본 발명에 따른 치료에 의해, 혈관신생으로 인해 CSFT가 상승된 환자의 CSFT가 감소되거나, 본질적으로 유지되거나, 또는 CSFT의 임상적으로 유의미한 증가가 방지되고, 한편 환자의 시력(예를 들어, 본원에서 "BCVA"라고도 부르는 최대 교정 시력에 의해 표현됨)이 손상되지 않거나, 또는 유의미하게 손상되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 임플란트의 투여를 수반하는 본 발명에 따른 치료에 의해, 예를 들어 BCVA에 의해 표현되는 바와 같은 환자의 시력(환자의 시력은 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 손상된 경우)은 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월 또는 적어도 14 개월의 치료 기간 동안 개선될 수 있다.

따라서, 일부 실시양태에서 본 발명은 본 발명에 따른 임플란트를 환자에게 예컨대 유리체내 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는 예를 들어 혈관신생을 수반하는 안구 질환에 의해 야기된 망막액으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하는 방법을 제공한다. 환자의 시력 개선은 예를 들어 BCVA에 의해 평가될 수 있다. 시력의 개선은 환자의 BCVA의 증가로 예를 들어 적어도 10, 또는 적어도 15, 또는 적어도 20 ETDRS 글자로 나타날 수 있다.

일부 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 TKI, 예컨대 악시티닙의 총 용량은 1개 이상의 임플란트에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈당 용량은 예를 들어 약 600 μg 또는 약 200 μg의 악시티닙의 용량을 포함하는 1개의 임플란트에서처럼 1개의 임플란트에 함유된다. 다른 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 총 용량은 예를 들어 2개의 임플란트에 함유되며, 여기서 각 임플란트는 예를 들어 약 200 μg의 악시티닙의 용량을 포함한다(그 경우에 결과적으로 총 용량은 약 400 μg임). 또 다른 실시양태에서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈당 용량은 예를 들어 3개의 임플란트에 함유되며, 여기서 각 임플란트는 예를 들어 약 200 μg의 악시티닙의 용량을 포함한다(그 경우에 결과적으로 총 용량은 약 600 μg임). 본 발명의 치료 방법의 특별한 실시양태에서, 한 눈에 투여되는 악시티닙의 용량은 약 600 μg이고, 1개의 임플란트에 함유된다.

안구 질환 예컨대 AMD를 포함하여 망막 질환의 치료 과정에서 환자의 눈에 예컨대 유리체액에 본 발명에 따른 임플란트를 주사하는 경우, 일반적으로 투여(주사)를 용이하게 하기 위해서 뿐만 아니라 임플란트가 제자리에 있는 동안 안구 조직의 가능한 손상 뿐만 아니라 환자의 시력의 가능한 충격을 감소시키기 위해서 상대적으로 작은 임플란트에 치료적으로 유효한 용량의 TKI(즉, 특별한 환자의 유형 및 병태의 중증도를 고려하여 적절한 용량)를 가지는 임플란트를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 임플란트는 유리하게도 적절한 고용량의 TKI(즉, 특별한 환자의 필요에 맞게 조정된 치료적 유효 용량)의 이익과 상대적으로 작은 임플란트 크기를 조합한다.

일부 실시양태에서, 임플란트는 본원에서 개시된 바와 같은 임플란트가 사전로딩된 바늘에 연결된 본 발명에 따른 주사 장치에 의해 투여될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 바와 같은 임플란트가 사전로딩된 바늘에 연결되기에 적합한 또 다른 주사 장치, 예컨대 (변형된) Hamilton 시린지에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 참고로 포함되는 US 8,808,225에 개시된 바와 같이 맥락막상 투여를 위해 중공 미세바늘이 사용될 수 있다.

2개 이상의 임플란트가 투여되는 실시양태에서는, 임플란트가 일반적으로 본원에서 위에서 개시된 바와 같이 동반 투여된다. 동반 투여되는 임플란트는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다. 동일한 세션 동안의 투여가 예를 들어 투여 합병증 또는 환자 관련 이유로 인해 가능하지 않은 경우에는, 둘 이상의 상이한 세션 동안에 연속 투여, 예컨대 예를 들어 7일 간격으로 2 개의 임플란트 투여가 대안적으로 응용될 수 있다. 이것은 여전히 본 발명의 맥락에서 "동반" 투여라고 간주될 수 있다.

일부 실시양태에서는, 건조 임플란트가 주사를 위해 바늘, 예컨대 22 내지 23의 게이지 크기를 갖는 바늘, 예컨대 25-게이지 또는 27-게이지 바늘, 또는 더 작은 게이지 바늘에 로딩되고, 이 바늘을 통해 눈에, 예를 들어 유리체액에 투여된다. 한 실시양태에서, 눈에 임플란트를 주사하기 위해 사용되는 인젝터는 위에서 개시된 바와 같은 본 발명의 또 다른 측면에 따른 주사 장치이다. 본 출원에 따른 치료적 응용에 적합한 각각 200 μg 및 600 μg을 함유하는 임플란트는 표 21.1 및 21.2에서 전형적으로 제시된다.

임플란트는 일반적으로 유리체내, 결막하, 테논하, 맥락막상 또는 전방내 주사에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 유리체에 투여되고, 예를 들어 임플란트는 유리체액의 후부 부분에 유리체내 투여된다. 다른 실시양태에서, 임플란트는 중공 미세바늘에 의해 예컨대 본원에 참고로 포함된 US 8,808,225에 개시된 바와 같이 삽입 자리에서 눈의 공막 안으로 눈의 맥락막상 공간 내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 3 개월이지만, 적어도 4.5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월 또는 적어도 12 개월이다. 특별한 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 또는 적어도 14 개월이다. 일부 실시양태에서, 치료 기간은 또한 더 길 수 있고, 예컨대 최대 약 15 개월일 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에 따른 "치료 기간"은 일단 투여될 때 본 발명의 임플란트의 어느 일정한 치료적 효과가 그 기간에 걸쳐 유지되거나, 본질적으로 유지되거나 또는 부분적으로 유지되는 것을 의미한다. 다시 말해서, 일부 실시양태에서는 본원에서 "치료 기간"이라고 부르는 장기간 동안 CSFT를 감소시키거나 또는 본질적으로 유지하거나 또는 CSFT의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 치료적 효과를 유지하는 데 (본 발명의 임플란트의) 단 1회의 주사가 요구된다. 이것은 더 빈번한 투여를 요구하는 AMD의 현재 사용되는 항-VEGF 치료에 비해 상당한 이점이고, 따라서 환자의 삶의 질을 개선한다. 또 다른 이점은 치료 기간 동안 구제 약제 투여의 필요성 및/또는 빈도가 매우 낮다는 것이다. 일부 실시양태에서는, 치료 기간, 예컨대 임플란트 투여 후 약 6 내지 약 9 개월의 치료 기간 동안 구제 약제가 필요하지 않다. 일부 다른 실시양태에서는, 구제 약제가 치료 기간 동안 오직 드물게, 예컨대 1, 2 또는 3회 투여되어야 한다. 환자의 시력은 예를 들어 본 발명의 임플란트의 투여 후 BCVA의 증가(예컨대, 적어도 10, 적어도 15 또는 적어도 20 ETDRS 글자)에 의해 입증되는 바와 같이 개선될 수 있다.

한 특별한 실시양태에서, 본 발명은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 약 200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 눈 당 1개의 임플란트가 적어도 9 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되고, 여기서 환자가 항-VEGF 치료 이력을 갖는 것인 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 치료는 치료 기간 동안 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께(CSFT)의 감소, 또는 적어도 CSFT의 유지를 초래한다. 이 실시양태에서, TKI는 추가로 악시티닙일 수 있고, 이것은 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성된 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산되고, 여기서 임플란트는 투여 전에 건조된 상태이다. 이 실시양태에서, 히드로겔은 형성될 때 및 건조되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다. 대안적으로, 치료받는 환자는 또한 항-VEGF 치료 이력을 갖지 않을 수 있다(AMD 치료 경험이 없을 수 있다).

또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 약 200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 400 μg의 총 용량을 형성하는 눈 당 2개의 임플란트가 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 또는 적어도 9 개월 동안 1회 투여되고, 여기서 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지거나 또는 항-VEGF 치료 이력을 가지지 않는(AMD 치료 경험이 없는) 것인 신생혈관성 연령관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령관련 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 치료는 치료 기간 동안 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같이 중심 서브필드 두께(CSFT)의 감소(또는 적어도 유지)를 초래한다. 이 실시양태에서, TKI는 추가로 악시티닙일 수 있고, 이것은 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성된 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산되고, 여기서 임플란트는 투여 전에 건조된 상태이다. 이 실시양태에서, 히드로겔은 형성될 때 및 건조되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.

또 다른 특별한 실시양태에서, 본 발명은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 약 200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 신생혈관성 연령관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 약 600 μg의 총 용량을 형성하는 눈당 3개의 임플란트가 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 또는 적어도 9 개월 동안 1회 투여되고, 여기서 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지거나 또는 항-VEGF 치료 이력을 가지지 않는(AMD 치료 경험이 없는) 것인 신생혈관성 연령관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령관련 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 치료는 치료 기간 동안 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같이 중심 서브필드 두께(CSFT)의 감소(또는 적어도 유지)를 초래한다. 이 실시양태에서, TKI는 추가로 악시티닙일 수 있고, 이것은 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성된 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산되고, 여기서 임플란트는 투여 전에 건조된 상태이다. 이 실시양태에서, 히드로겔은 형성될 때 및 건조되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산된 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양의 악시티닙을 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 신생혈관성 연령관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 임플란트가 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되는 것인 신생혈관성 연령 관련 황반 변성 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이들 실시양태 중 일부에서, 악시티닙은 임플란트에 약 560 μg 내지 약 660 μg, 또는 약 600 μg의 양으로 함유된다. 임플란트의 특정한 특성에 대해서는 악시티닙을 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양으로, 또는 약 560 μg 내지 약 660 μg 또는 약 600 μg의 양으로 함유하는 본 발명에 따른 임플란트에 관한 상기 섹션을 참고한다. 임플란트는 유리체액에 예를 들어 미세 직경, 예컨대 25-게이지 바늘에 의해 투여될 수 있다. 위에서 정의된 바와 같은 치료 기간은 적어도 4.5 개월, 또는 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 11 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 적어도 13 개월, 또는 적어도 14 개월 또는 심지어 더 긴, 예컨대 최대 약 15 개월일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 치료 기간은 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 12 개월, 또는 약 6 내지 약 9 개월이다.

일부 실시양태에서, TKI를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트(들)로 치료, 또는 본 발명에 따른 악시티닙을 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트(들)를 이용한 치료와 동반하여, 항-VEGF 작용제가 환자에게 투여된다. 항-VEGF 작용제는 애플리베르셉트, 베바시주맙, 페갑타닙, 라니비주맙 및 브롤루시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서 항-VEGF 작용제는 베바시주맙이다. 특별한 실시양태에서 항-VEGF 작용제는 애플리베르셉트이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 투여와 동반하여(위에서 정의된 바와 같음), 임의적으로 동일한 시점에, 즉, 위에서 이미 상세히 개시된 바와 같이 한 세션(session)에, 유리체내 주사에 의해 투여된다. 항-VEGF 작용제 및 본 발명의 임플란트의 투여가 예를 들어 투여 합병증 또는 환자 관련 이유로 인해 동일한 세션에서 가능하지 않을 수 있는 경우에는, 대안적으로 둘 이상의 상이한 세션 동안 연속 투여, 예컨대 예를 들어 7일 간격으로 2개의 임플란트 투여가 응용될 수 있다. 이것은 여전히 본 발명의 맥락에서 "동반" 투여로 간주될 수 있다.

다른 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 본 발명의 임플란트와 조합하여, 하지만 본 발명의 임플란트의 치료 기간 동안 동일한 시점이 아니라(즉, 동반이 아니라) 더 이른 또는 더 나중 시점에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 작용제는 임플란트 투여로부터 약 1 개월, 약 2 개월, 또는 약 3 개월, 또는 그 초과 내에 투여될 수 있으며, 즉, 임플란트와 비교하여 사전투여될 수 있거나 또는 사후투여될 수 있다. 항-VEGF 작용제의 이 조합된(및 계획된) 공동-투여는 본원에서 정의된 바와 같은 구제 약제와 상이하다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 환자는 AMD에 이차적인 원발성 중심와하 (예컨대 중심와를 수반하는 누출이 있는 활동성 중심와하 또는 중심와 인접 CNV) 신생혈관형성(SFNV) 진단을 갖는다.

본 발명의 일부 실시양태에서, 환자는 중심와를 수반하는 누출이 있는 신생혈관성 AMD에 이차적인 직전에 치료받은 중심와하 신생혈관형성(SFNV) 진단을 갖는다. 그러한 환자에서 직전 치료는 항-VEGF 작용제를 이용한 것이었다.

일부 실시양태에서 환자는 적어도 50세 또는 적어도 60세이다. 환자는 남성 또는 여성일 수 있다. 환자는 망막액 예컨대 망막내액 또는 망막하액을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서 임플란트를 받는 환자는 항-VEGF 치료, 예를 들어 예컨대 LUCENTIS^® 및/또는 EYLEA^®를 이용한 치료 이력을 가진다. 일부 실시양태에서, 임플란트를 받는 환자는 항-VEGF 치료 이력을 갖지만, 이 항-VEGF 치료에 반응하지 않았고, 즉 환자의 질환 상태가 항-VEGF 치료에 의해 개선되지 않았다. 환자가 본 발명에 따른 임플란트를 이용한 치료를 시작하기 전에 항-VEGF 치료 이력을 가지는 실시양태에서, 본 발명의 임플란트의 투여는 장기간에 걸쳐 예컨대 위에서 정의된 치료 기간에 걸쳐 이전의 항-VEGF 치료의 효과를 연장할 수 있다. 다른 실시양태에서, 임플란트를 받는 환자는 항-VEGF 치료 이력을 갖지 않는다(항-VEGF 치료 경험이 없고, AMD 치료 경험이 없다).

일부 실시양태에서 TKI 예컨대 악시티닙의 전신 혈장 농도는 1 ng/mL 미만, 또는 0.5 ng/mL 미만, 또는 0.3 ng/mL 미만, 또는 0.1 ng/mL 미만(또는 정량화 한계 미만)이다. TKI의 전신 농도가 최소로 유지되기 때문에 약물간 상호작용 또는 전신 독성의 위험도 또한 최소로 유지된다. 따라서, 한 실시양태에서 환자가 복용하는 추가 약제(들)은 유의미한 위험을 제공하지 않는다. 이것은 안구 질환을 빈번히 앓고 추가로 다른 약제를 복용하는 노인 환자에게 특히 유익하다.

본 발명의 일부 실시양태의 임플란트(히드로겔 및 약물을 포함함)는 일단 주사되면 위에서 개시된 바와 같이 장기간 내에, 예를 들어 약 9 내지 12 개월 내에 생분해된다. 일부 실시양태에서, 히드로겔이 완전히 분해되면 용해되지 않은 악시티닙 입자가 임플란트가 위치했던 자리에 국지화되어 계속 있을 수 있다. 이들 용해되지 않은 입자는 추가로 히드로겔이 분해될 때 치료적 효과(즉, 혈관 누출 억제)에 충분한 TKI 전달 속도를 유지할 수 있다. 도 15는 투여 후 11 개월까지 한 환자의 이전 임플란트 위치에서 히드로겔 및 남아 있는 악시티닙 입자의 재흡수를 전형적으로 제시한다. 그러나, 일부 실시양태에서는, 히드로겔의 완전한 분해 전에 TKI의 전체 양이 용해된다.

일부 실시양태에서는, 치료 기간에 걸쳐 단지 경증 또는 중등도 위해사건 예컨대 안구 위해사건이 관찰된다. 일부 실시양태에서는 중대한 안구 위해사건이 관찰되지 않고, 치료-관련 중대한 안구 위해사건이 관찰되지 않는다. 표 23 및 25는 임상 연구의 코호트 1 및 2, 뿐만 아니라 코호트 3a 및 3b 대상자 각각에서 위해사건의 발생을 보여주고, (이용가능한 한) 그 결과를 실시예 6.4에서 제시한다.

일부 실시양태에서 본 발명은 추가로 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 혈관신생을 수반하는 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 혈관신생을 수반하는 안구 질환은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성이다. 다른 실시양태에서, 혈관신생을 수반하는 안구 질환 예컨대 신생혈관성 연령 관련 황반 변성으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에게 투여 후 적어도 3 개월, 적어도 4.5 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월, 적어도 11 개월, 적어도 12 개월, 적어도 13 개월, 또는 적어도 14 개월 또는 심지어 더 긴, 예컨대 적어도 15 개월 기간 동안 중심 서브필드 두께가 감소되거나, 본질적으로 유지되거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가가 방지된다. 일부 실시양태에서는, 예를 들어 BCVA에 의해 표현되는 환자의 시력이 치료 동안 실질적으로 손상되지 않는다. 일부 다른 실시양태에서는, 예를 들어 BCVA에 의해 표현되는 환자의 시력이 심지어 개선될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 본 발명은 또한 본 발명에 따른 임플란트를 환자에게 예컨대 유리체내 주사에 의해 투여하는 단계를 포함하는, 예를 들어 혈관신생을 수반하는 안구 질환에 의해 야기되는 망막액으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하는 방법에 관한 것이다.

추가 개시물

위의 개시물 외에도, 본 발명은 또한 다음 항목 및 항목의 목록을 개시한다.

첫 번째 항목 목록

1. 히드로겔 및 약 150 μg 내지 약 1200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

2. 항목 1에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 악시티닙인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 200 μg 내지 약 800 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

4. 항목 1 또는 2에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 160 μg 내지 약 250 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

5. 제4항에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 180 μg 내지 약 220 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

6. 항목 5에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 200 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 320 μg 내지 약 500 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

8. 항목 7에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 360 μg 내지 약 440 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

9. 제8항에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 400 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

10. 항목 1 또는 2에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

11. 제10항에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 540 μg 내지 약 660 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

12. 항목 11에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 600 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

13. 항목 1 또는 2에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 640 μg 내지 약 1000 μg 범위의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

14. 항목 13에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 720 μg 내지 약 880 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

15. 항목 14에 있어서, 티로신 키나제 억제제를 약 800 μg의 양으로 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

16. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 눈의 후부 부분에 투여하기 위한 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

17. 항목 16에 있어서, 투여가 유리체액으로 투여되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제 입자가 히드로겔 내에 분산된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

19. 항목 18에 있어서, 티로신 키나제 억제제 입자가 미세화된 입자인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

20. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 투여 전에 건조된 상태이고, 일단 눈에 투여되면 수화되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 히드로겔이 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리(비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트산-코-글리콜산, 임의의 이들의 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 조합 또는 혼합물의 하나 이상의 유닛, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류 또는 단백질의 하나 이상의 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

22. 항목 21에 있어서, 히드로겔이 동일한 또는 상이한 가교된 중합체 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

23. 항목 22에 있어서, 가교된 중합체 유닛이 하나 이상의 가교된 폴리에틸렌 글리콜 유닛인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

24. 항목 21 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 약 2,000 내지 약 100,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

25. 항목 24에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 약 10,000 내지 약 60,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

26. 항목 25에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 약 20,000 내지 약 40,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

27. 항목 26에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

28. 항목 21 내지 항목 27 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 하나 이상의 가교된 다중-팔 중합체 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

29. 항목 28에 있어서, 다중-팔 중합체 유닛이 하나 이상의 2- 내지 10-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

30. 항목 29에 있어서, 다중-팔 중합체 유닛이 하나 이상의 4- 내지 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

31. 항목 30에 있어서, 다중-팔 중합체 유닛이 하나 이상의 4-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

32. 항목 21 내지 항목 31 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 4-팔 및 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛 둘 모두를 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

33. 항목 21 내지 항목 32 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 친전자성 기 함유 다중-팔 중합체 전구체와 친핵성 기 함유 다중-팔 중합체 전구체를 반응시킴으로써 형성되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

34. 항목 21 내지 항목 33 중 어느 한 항목에 있어서, 친핵성 기가 아민 기인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

35. 항목 21 내지 항목 34 중 어느 한 항목에 있어서, 친전자성 기가 활성화된 에스테르 기인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

36. 항목 35에 있어서, 친전자성 기가 N-히드록시숙신이미딜(NHS) 기인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

37. 항목 36에 있어서, 친전자성 기가 숙신이미딜아젤레이트(SAZ) 기인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

38. 항목 32 내지 항목 37 중 어느 한 항목에 있어서, 4-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 4a20kPEG 유닛이고, 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 8a20kPEG 유닛인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

39. 항목 38에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 약 2:1 이하의 중량비로 반응시킴으로써 얻어지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

40. 항목 1 내지 항목 39 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 티로신 키나제 억제제 및 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 중합체 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

41. 항목 40에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 35 중량% 내지 약 65 중량%의 티로신 키나제 억제제 및 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의 중합체 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

42. 항목 41에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 티로신 키나제 억제제 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 중합체 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

43. 항목 1 내지 항목 42 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 하나 이상의 인산염, 붕산염 또는 탄산염 염(들)을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

44. 항목 43에 있어서, 임플란트가 히드로겔의 제조 동안 사용된 인산염 완충제로부터 유래하는 인산염 염을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

45. 항목 1 내지 항목 44 중 어느 한 항목에 있어서, 히드로겔이 습윤 상태에서 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 3% 내지 약 20% 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

46. 항목 45에 있어서, 히드로겔이 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 7.5% 내지 약 15% 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

47. 항목 1 내지 항목 46 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 1 중량% 이하의 물을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

48. 항목 1 내지 항목 47 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 본질적으로 원통형 모양 또는 또 다른 모양 예컨대 십자형 모양을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

49. 항목 1 내지 항목 48 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 섬유 형태인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

50. 항목 1 내지 항목 49 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 바늘을 통해 눈에 투여되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

51. 항목 50에 있어서, 바늘이 25- 또는 27-게이지 바늘인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

52. 항목 1 내지 항목 51 중 어느 한 항목에 있어서, 눈에서 생체내 또는 시험관내 수화시 임플란트의 직경이 증가하거나, 또는 임플란트의 길이가 감소하고 반면에 그의 직경은 증가하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

53. 항목 52에 있어서, 수화가 시험관내에서 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

54. 항목 17 내지 항목 53 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 투여 후 약 2 내지 약 15 개월 이내에 유리체액에서 생분해되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

55. 항목 54에 있어서, 임플란트가 투여 후 약 4 내지 약 13 개월 이내에 유리체액에서 생분해되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

56. 항목 55에 있어서, 임플란트가 투여 후 약 9 내지 약 12 개월 이내에 유리체액에서 생분해되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

57. 항목 2 내지 항목 56 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 유리체액에 투여된 후에 투여 후 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 13 개월, 또는 적어도 약 14 개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 악시티닙을 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

58. 항목 57에 있어서, 임플란트가 유리체액에 투여된 후에 적어도 약 6 개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 악시티닙을 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

59. 항목 57에 있어서, 임플란트가 유리체액에 투여된 후에 적어도 약 9 개월의 기간에 걸쳐 치료적 유효량의 악시티닙을 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

60. 항목 17 내지 항목 59 중 어느 한 항목에 있어서, 악시티닙이 투여 후 임플란트로부터 약 0.1 μg/일 내지 약 10 μg/일의 평균 속도로 방출되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

61. 항목 60에 있어서, 악시티닙이 임플란트로부터 약 0.5 μg/일 내지 약 7 μg/일의 평균 속도로 방출되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

62. 항목 61에 있어서, 악시티닙이 임플란트로부터 약 1 μg/일 내지 약 5 μg/일의 평균 속도로 방출되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

63. 항목 17 내지 항목 62 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 임플란트에 함유된 티로신 키나제 억제제 입자의 완전한 가용화 전에 유리체액에서 생분해되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

64. 항목 17 내지 항목 63 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트에 함유된 티로신 키나제 억제제의 전체 양이 유리체액에서 임플란트의 완전한 분해 전에 방출되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

65. 항목 1 내지 항목 64 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 히드로겔 전구체 및 티로신 키나제 억제제를 함유하는 혼합물을 제조하고, 혼합물을 튜빙에 채우고, 히드로겔이 튜빙 내에서 겔화하는 것을 허용하여 섬유로서 성형된 히드로겔을 제공하고, 히드로겔 섬유를 스트레칭함으로써 얻을 수 있는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

66. 항목 65에 있어서, 섬유가 건조 전 또는 후에 스트레칭되고/거나 꼬인 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

67. 항목 66에 있어서, 섬유가 길이 방향으로 약 1.0 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 스트레칭된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

68. 히드로겔에 분산된 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg, 또는 약 200 μg의 양의 악시티닙을 함유하고, 여기서 히드로겔이 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함하고, 여기서 임플란트가 투여 전에 건조된 상태인 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

69. 항목 68에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

70. 항목 69에 있어서, 히드로겔이 형성될 때 및 건조되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

71. 항목 68 내지 항목 70 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 악시티닙 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

72. 항목 68 내지 항목 71 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 1 중량% 이하의 물을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

73. 항목 68 내지 항목 72 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 약 2:1 이하의 중량비로 반응시킴으로써 형성되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

74. 항목 68 내지 항목 73 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 시험관내에서 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.01 μg 내지 약 0.15 μg의 악시티닙을 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

75. 항목 68 내지 항목 74 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 시험관내에서 약 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 3일 이내에 악시티닙의 약 35% 내지 약 45%, 7일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 75%, 및 12일 내지 13일 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

76. 항목 68 내지 항목 75 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 시험관내에서 옥탄올 상층을 갖는 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 37℃에서 2 개월 이내에 악시티닙의 약 25% 내지 약 35%, 3 개월 이내에 악시티닙의 약 47% 내지 약 57%, 5 개월 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 7 개월 이내에 악시티닙의 약 90% 내지 약 100%를 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

77. 항목 68 내지 항목 76 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 그의 건조된 상태에서 약 15 mm 내지 약 16.5 mm의 평균 길이 및 약 0.20 mm 내지 약 0.30 mm의 평균 직경을 가지는 섬유 형태인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

78. 항목 77에 있어서, 눈에서 생체내 또는 시험관내 수화시 길이가 감소하고 직경은 증가하며, 여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

79. 항목 77 또는 항목 78에 있어서, 임플란트가 그의 수화된 상태에서 약 6.5 내지 약 8 mm의 평균 길이 및 약 0.70 내지 약 0.80 mm의 평균 직경을 가지는것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

80. 항목 68 내지 항목 79 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 히드로겔 전구체 및 악시티닙을 함유하는 혼합물을 제조하고, 혼합물을 튜빙에 채우고, 히드로겔이 튜빙 내에서 겔화하는 것을 허용하여 섬유로 성형된 히드로겔을 제공하고, 히드로겔 섬유를 스트레칭함으로써 얻을 수 있는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

81. 항목 80에 있어서, 섬유가 건조 후 약 2 내지 약 5의 계수로 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

82. 항목 81에 있어서, 섬유가 건조 후 약 3 내지 약 4.5의 계수로 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

83. 항목 68 내지 항목 82 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 유리체액으로의 주사를 위해 바늘, 예컨대 25-게이지 바늘 또는 27-게이지 바늘에 로딩되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

84. 히드로겔에 분산된 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양의 악시티닙을 함유하고, 여기서 히드로겔이 중합체 망상조직을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

85. 항목 84에 있어서, 중합체 망상조직이 가교된 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

86. 항목 85에 있어서, 악시티닙이 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위의 양으로 함유되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

87. 항목 86에 있어서, 악시티닙이 약 600 μg의 양으로 함유되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

88. 항목 84 내지 항목 87 중 어느 한 항목에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 약 10,000 달톤 내지 약 60,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지는 4-팔 및/또는 8-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

89. 항목 88에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 유닛이 4a20kPEG 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

90. 항목 89에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

91. 항목 90에 있어서, 4a20kPEG-SAZ 대 8a20kPEG-NH₂의 중량비가 약 2:1 이하인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

92. 항목 84 내지 항목 91 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 악시티닙 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

93. 항목 84 내지 항목 92 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 1 중량% 이하의 물을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

94. 항목 84 내지 항목 93 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 7 mm 내지 약 12 mm의 평균 길이 및 약 0.25 mm 내지 약 0.50 mm의 평균 직경을 가지는 섬유 형태인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

95. 항목 94에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 약 8 mm 내지 약 11 mm의 평균 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 평균 직경을 가지는 섬유 형태인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

96. 항목 84 내지 항목 95 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 유리체액에 투여하기 위한 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

97. 항목 94 내지 항목 96 중 어느 한 항목에 있어서, 눈에서 생체내 또는 시험관내 수화시 직경이 증가하고, 여기서 시험관내 수화는 37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후 측정되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

98. 항목 97에 있어서, 임플란트가 그의 수화된 상태에서 약 9 mm 내지 약 12 mm의 평균 길이 및 약 0.5 mm 내지 약 0.8 mm의 평균 직경을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

99. 항목 98에 있어서, 임플란트가 그의 수화된 상태에서 약 9.5 mm 내지 약 11.5 mm의 평균 길이 및 약 0.65 mm 내지 약 0.75 mm의 평균 직경을 가지거나, 또는 그의 수화된 상태에서 약 10 mm 이하 또는 약 9 mm 이하의 평균 길이를 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

100. 항목 84 내지 항목 99 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 약 600 μg의 악시티닙을 함유하고, 시험관내에서 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.3 μg 내지 약 0.5 μg의 악시티닙을 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

101. 항목 84 내지 항목 100 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 2일 이내에 악시티닙의 약 40% 내지 약 60%, 4일 이내에 악시티닙의 약 65% 내지 약 85%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 75% 내지 약 90%를 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

102. 항목 101에 있어서, 임플란트가 시험관내에서 37 ℃의 25:75 에탄올/물 혼합물(v/v)에서 2일 이내에 악시티닙의 약 45% 내지 약 55%, 4일 이내에 악시티닙의 약 70% 내지 약 80%, 및 6일 이내에 악시티닙의 약 80% 내지 약 90%를 방출하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

103. 항목 84 내지 항목 102 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 히드로겔 전구체 및 악시티닙을 함유하는 혼합물을 제조하고, 혼합물을 튜빙에 채우고, 히드로겔이 튜빙 내에서 겔화하는 것을 허용하여 섬유로 성형된 히드로겔을 제공하고, 히드로겔 섬유를 스트레칭함으로써 얻을 수 있는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

104. 항목 103에 있어서, 섬유가 건조 전에 약 0.5 내지 약 5의 계수로 습윤 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

105. 항목 104에 있어서, 섬유가 건조 전에 약 1 내지 약 4의 계수로 습윤 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

106. 항목 105에 있어서, 섬유가 건조 전에 약 1.5 내지 약 3.5의 계수로 습윤 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

107. 항목 106에 있어서, 섬유가 건조 전에 약 1.7 내지 약 3의 계수로 습윤 스트레칭되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

108. 항목 84 내지 항목 107 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 유리체액에 주사하기 위해 바늘에 로딩되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

109. 항목 108에 있어서, 임플란트가 건조된 상태에서 25-게이지 또는 27-게이지 바늘에 로딩되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

110. 항목 1 내지 항목 109 중 어느 한 항목에 있어서, 히드로겔이 건조 상태에서 실온 이하에서 반결정질이고 습윤 상태에서 무정질인 중합체 망상조직을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

111. 항목 1 내지 항목 110 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 제조 동안 습윤 또는 건조 스트레칭을 겪었고, 스트레칭된 형태의 임플란트가 건조 상태에 서 실온 이하에 있을 때 치수적으로 안정한 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

112. 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 히드로겔 및 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 용량이 약 150 μg 내지 약 1200 μg의 티로신 키나제 억제제인 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하는 방법.

113. 항목 112에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 악시티닙인 방법.

114. 항목 112 또는 항목 113에 있어서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 용량이 약 200 μg 내지 약 800 μg 범위인 방법.

115. 항목 112 또는 항목 113에 있어서, 용량이 약 160 μg 내지 약 250 μg, 또는 약 180 μg 내지 약 220 μg 범위인 방법.

116. 항목 115에 있어서, 용량이 약 200 μg인 방법.

117. 항목 112 또는 항목 113에 있어서, 용량이 약 320 μg 내지 약 500 μg, 또는 약 360 μg 내지 약 440 μg 범위인 방법.

118. 항목 117에 있어서, 용량이 약 400 μg인 방법.

119. 항목 112 또는 항목 113에 있어서, 용량이 약 480 μg 내지 약 750 μg, 또는 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위인 방법.

120. 항목 119에 있어서, 용량이 약 600 μg인 방법.

121. 항목 112 또는 항목 113에 있어서, 용량이 약 640 μg 내지 약 1000 μg, 또는 약 720 μg 내지 약 880 μg 범위인 방법.

122. 항목 121에 있어서, 용량이 약 800 μg인 방법.

123. 항목 112 내지 항목 122 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 질환이 혈관신생을 수반하는 것인 방법.

124. 항목 112 내지 항목 123 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 질환이 하나 이상의 수용체 티로신 키나제(RTK), 구체적으로 VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-α/β, 및/또는 c-kit에 의해 매개되는 것인 방법.

125. 항목 112 내지 항목 124 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 질환이 맥락막 신생혈관형성, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 급성 황반 신경망막병증, 중심 장액성 맥락망막병증, 및 낭포성 황반 부종을 포함하는 망막 질환이거나; 안구 질환이 급성 다발성 판모양 색소 상피병증, 베체트병, 산탄 망막맥락막병증, 감염병(매독, 라임, 결핵, 톡소플라스마증), 중간 포도막염(평활면염), 다발성 맥락막염, 다발성 소실 백반 증후군(MEWDS), 안구 사르코이드증, 후부 공막염, 뱀모양 맥락막염, 망막하 섬유증, 포도막염 증후군, 또는 보그트-고야나기-하라다 증후군이거나; 안구 질환이 코우츠병, 중심와 부근 모세혈관확장증, 유두정맥염, 언가지 모양 혈관염, 겸상 적혈구 망막병증 및 다른 혈색소병증, 혈관 줄무늬, 및 가족성 삼출성 유리체망막병증을 포함하는 혈관 질환 또는 삼출성 질환이거나; 또는 안구 질환이 외상 또는 수술에 기인하고, 교감성 안염, 포도막염 망막병, 망막박리, 외상, 광역학 레이저 치료, 광응고, 수술 중 저관류, 방사선 망막병증, 또는 골수 이식 망막병증을 포함하는 것인 방법.

126. 항목 112 내지 항목 124 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 질환이 신생혈관성 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종 또는 망막 정맥 폐색인 방법.

127. 항목 126에 있어서, 질환이 신생혈관성 연령 관련 황반 변성인 방법.

128. 항목 112 내지 항목 127 중 어느 한 항목에 있어서, 치료가 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같이 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 데 효과적인 것인 방법.

129. 항목 112 내지 항목 128 중 어느 한 항목에 있어서, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 용량이 1개의 임플란트에 또는 동반 투여되는 2개, 3개 또는 그 초과의 임플란트에 함유되는 것인 방법.

130. 항목 112 내지 항목 129 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 유리체액에 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

131. 항목 112 내지 항목 130 중 어느 한 항목에 있어서, 치료 기간이 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4.5 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 13 개월, 또는 적어도 약 14 개월인 방법.

132. 항목 131에 있어서, 치료 기간이 적어도 6 개월, 적어도 약 9 개월, 또는 적어도 약 12 개월인 방법.

133. 항목 112 내지 항목 132 중 어느 한 항목에 있어서, 지속 방출 안구 임플란트를 이용한 치료와 동반하여 항-VEGF 작용제가 환자에게 투여되거나, 또는 항-VEGF 작용제가 임플란트 투여로부터 약 1, 약 2 또는 약 3 개월 이내에 투여되는 것인 방법.

134. 항목 133에 있어서, 항-VEGF 작용제가 애플리베르셉트, 베바시주맙, 페갑타닙, 라니비주맙 및 브롤루시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

135. 항목 134에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙인 방법.

136. 항목 133 내지 항목 135 중 어느 한 항목에 있어서, 항-VEGF 작용제가 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

137. 항목 112 내지 항목 136 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트를 받는 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지는 것인 방법.

138. 항목 112 내지 항목 136 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트를 받는 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지지 않는(항-VEGF 치료 경험이 없는) 것인 방법.

139. 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 약 200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 눈당 1개의 임플란트가 적어도 9 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되고, 여기서 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지는 것인 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.

140. 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 약 200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 눈 당 약 400 μg의 총 용량을 형성하는 2 개의 임플란트가 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되고, 여기서 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지거나 또는 항-VEGF 치료 이력을 가지지 않는 것인 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.

141. 항목 139 또는 항목 140에 있어서, 치료가 치료 기간 동안 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같이 중심 서브필드 두께(CSFT)의 감소를 초래하는 것인 방법.

142. 항목 139 내지 항목 141 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 악시티닙이고, 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂를 반응시킴으로써 형성된 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산되고, 여기서 임플란트가 투여 전에 건조된 상태인 방법.

143. 항목 142에 있어서, 히드로겔이 형성될 때 및 건조되기 전에 폴리에틸렌 글리콜 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱해서 나타낸 약 7.5% 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 것인 방법.

144. 항목 140 내지 항목 143 중 어느 한 항목에 있어서, 치료 기간이 적어도 9 개월인 방법.

145. 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에게 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔에 분산된 약 480 μg 내지 약 750 μg 범위의 양의 악시티닙을 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 임플란트가 적어도 3 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되는 것인 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 방법.

146. 항목 145에 있어서, 악시티닙이 임플란트에 약 560 μg 내지 약 660 μg의 양으로 함유되는 것인 방법.

147. 항목 146에 있어서, 악시티닙이 임플란트에 약 600 μg의 양으로 함유되는 것인 방법.

148. 항목 145 내지 항목 147 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 항목 84 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 정의된 바와 같은 것인 방법.

149. 항목 145 내지 항목 148 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 유리체액 내에 투여되는 것인 방법.

150. 항목 145 내지 항목 149 중 어느 한 항목에 있어서, 치료 기간이 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 13 개월, 또는 적어도 약 14 개월인 방법.

151. 항목 145 내지 항목 150 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트가 25- 또는 27-게이지 바늘에 의한 유리체액으로의 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

152. 항목 145 내지 항목 151 중 어느 한 항목에 있어서, 임플란트를 받는 환자가 항-VEGF 치료 이력을 가지거나, 또는 항-VEGF 치료 이력을 가지지 않는(항-VEGF 치료 경험이 없는) 것인 방법.

153. 항목 145 내지 항목 152 중 어느 한 항목에 있어서, 항-VEGF 작용제가 임플란트와 동반하여 환자에게 투여되는 것인 방법.

154. 항목 153에 있어서, 항-VEGF 작용제가 애플리베르셉트, 베바시주맙, 페갑타닙, 라니비주맙 및 브롤루시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.

155. 항목 154에 있어서, 항-VEGF 작용제가 베바시주맙인 방법.

156. 항목 153 내지 항목 155 중 어느 한 항목에 있어서, 항-VEGF 작용제가 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.

157. 항목 112 내지 항목 156 중 어느 한 항목에 있어서, 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 투여 동안 위해사건의 수가 낮은 것인 방법.

158. 항목 157에 있어서, 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 투여 동안 치료-관련 안구 위해사건의 수가 낮은 것인 방법.

159. 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 히드로겔에 분산된 티로신 키나제 억제제를 형성하는 단계, 히드로겔을 성형하는 단계 및 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는, 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 히드로겔 및 약 150 μg 내지 약 1200 μg의 티로신 키나제 억제제를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 제조 방법.

160. 항목 159에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 악시티닙인 방법.

161. 항목 159 또는 항목 160에 있어서, 티로신 키나제 억제제 입자가 미세화되고/거나 히드로겔 내에 균질하게 분산된 것인 방법.

162. 항목 159 내지 항목 161 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 완충 용액에서 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 가교시킴으로써 형성되는 것인 방법.

163. 항목 159 내지 항목 162 중 어느 한 항목에 있어서, 히드로겔이 완충 용액에서 티로신 키나제 억제제 존재 하에서 친전자성 기 함유 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜과 친핵성 기 함유 다중-팔 폴리에틸렌 글리콜을 혼합하여 반응시키고, 혼합물이 겔화하는 것을 허용함으로써 형성되는 중합체 망상조직을 포함하는 것인 방법.

164. 항목 163에 있어서, 4a20kPEG-SAZ와 8a20kPEG-NH₂을 약 2:1의 중량비로 반응시키는 것을 포함하는 방법.

165. 항목 163 또는 항목 164에 있어서, 방법이 히드로겔의 요망되는 최종 모양을 제공하기 위해 완전한 겔화 전에 혼합물을 몰드 또는 튜빙에 채우는 단계, 혼합물이 겔화하는 것을 허용하는 단계, 및 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는 방법.

166. 항목 165에 있어서, 혼합물이 히드로겔 섬유를 제조하기 위해 미세 직경 튜빙에 채워지는 것인 방법.

167. 항목 166에 있어서, 튜빙의 내부가 원형 기하학적 구조를 가지는 것인 방법.

168. 항목 166에 있어서, 튜빙의 내부가 비원형 기하학적 구조를 가지는 것인 방법.

169. 항목 168에 있어서, 튜빙의 내부가 십자형 모양의 기하학적 구조를 가지는 것인 방법.

170. 항목 166 내지 항목 169 중 어느 한 항목에 있어서, 방법이 섬유를 스트레칭하고/거나 섬유를 꼬는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

171. 항목 170에 있어서, 스트레칭이 히드로겔 건조 전 또는 후에 수행되는 것인 방법.

172. 항목 171에 있어서, 섬유가 약 1 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 스트레칭되는 것인 방법.

173. 항목 171에 있어서, 임플란트가 악시티닙을 약 200 μg의 양으로 함유하고, 스트레칭이 히드로겔을 건조시킨 후 약 2 내지 약 5의 스트레치 계수 또는 약 3 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 수행되는 것인 방법.

174. 항목 171에 있어서, 임플란트가 악시티닙을 약 600 μg의 양으로 함유하고, 스트레칭이 히드로겔을 건조시키기 전에 습윤 상태에서 약 0.5 내지 약 5의 스트레치 계수, 또는 약 1 내지 약 4의 스트레치 계수, 또는 약 1.3 내지 약 3.5의 스트레치 계수, 또는 약 1.7 내지 약 3의 스트레치 계수로 수행되는 것인 방법.

175. 항목 159 내지 항목 174 중 어느 한 항목에 있어서, 방법이 임플란트를 건조된 상태에서 바늘에 로딩하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

176. 항목 175에 있어서, 바늘이 25- 또는 27-게이지 바늘인 방법.

177. 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔 섬유를 길이 방향으로 스트레칭함으로써 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔 섬유에 모양 기억을 부여하는 방법.

178. 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔의 섬유를 제조하는 단계 및 섬유를 길이 방향으로 스트레칭하는 단계를 포함하는, 히드로겔에 분산된 활성제를 포함하는 히드로겔을 포함하는 눈에 투여시 치수가 변하는 안구 임플란트의 제조 방법.

179. 항목 177 또는 항목 178에 있어서, 방법이 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함하고, 여기서 섬유가 상기 건조 전 또는 후에 길이 방향으로 스트레칭(습윤 또는 건조 스트레칭)되는 것인 방법.

180. 항목 177 내지 항목 179 중 어느 한 항목에 있어서, 섬유가 약 0.5 내지 약 5의 계수, 또는 약 1 내지 약 4.5의 계수, 또는 약 3 내지 약 4.5의 계수, 또는 약 1 내지 약 2의 계수로 스트레칭되는 것인 방법.

181. 항목 177 내지 항목 180 중 어느 한 항목에 있어서, 활성제가 티로신 키나제 억제제, 예컨대 악시티닙인 방법.

182. 항목 177 내지 항목 181 중 어느 한 항목에 있어서, 히드로겔이 가교된 폴리에틸렌 글리콜 유닛을 포함하는 중합체 망상조직을 포함하는 것인 방법.

183. 항목 177 내지 항목 182 중 어느 한 항목에 있어서, 섬유가 수화시 그것이 스트레칭 전에 가졌던 그의 원래 길이 및/또는 원래 직경으로 거의 돌아가는 것인 방법.

184. 항목 177 내지 항목 183 중 어느 한 항목에 있어서, 치수의 변화가 직경의 증가, 또는 길이의 감소와 함께 직경의 증가인 방법.

185. 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 또는 항목 159 내지 항목 176 중 어느 한 항목의 방법에 따라 제조된 1개 이상의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트(들) 및 1개 이상의 바늘(들)을 포함하고, 여기서 1개 이상의 바늘(들) 각각에 건조된 상태의 1개의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트가 사전로딩된 것인 키트.

186. 항목 185에 있어서, 바늘(들)이 25- 또는 27-게이지 바늘(들)인 키트.

187. 항목 185 또는 항목 186에 있어서, 키트가 악시티닙을 약 180 μg 내지 약 220 μg 범위의 양으로 함유하는 임플란트가 각각에 로딩된 1개 이상의 25- 또는 27-게이지 바늘(들)을 포함하는 것인 키트.

188. 항목 187에 있어서, 임플란트가 악시티닙을 약 200 μg의 양으로 함유하는 것인 키트.

189. 항목 185 또는 항목 186에 있어서, 키트가 악시티닙을 약 540 μg 내지 약 660 μg 범위의 양으로 함유하는 임플란트가 로딩된 1개의 25-게이지 또는 27-게이지 바늘을 포함하는 것인 키트.

190. 항목 189에 있어서, 임플란트가 악시티닙을 약 600 μg의 양으로 함유하는 것인 키트.

191. 항목 185 내지 항목 190 중 어느 한 항목에 있어서, 환자의 눈에 임플란트를 주사하기 위한 주사 장치를 추가로 함유하는 키트.

192. 항목 191에 있어서, 주사 장치가 임플란트가 로딩된 1개 이상의 바늘(들)과 별도로 키트에 제공되는 것인 키트.

193. 항목 191에 있어서, 주사 장치가 임플란트가 로딩된 바늘에 사전연결된 것인 키트.

194. 항목 191 또는 항목 192에 있어서, 주사 장치가 바늘로부터 눈으로 임플란트를 전개하기 위한 푸시 와이어를 함유하는 것인 키트.

195. 항목 185 내지 항목 194 중 어느 한 항목에 있어서, 주사 준비가 된 1회 용량의 항-VEGF 작용제를 추가로 포함하는 키트.

196. 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 눈에 주사하기에 적합한 주사 장치.

197. 항목 196에 있어서, 주사 장치를 바늘에 연결하기 위한 수단을 함유하는 주사 장치.

198. 항목 196 또는 항목 197에 있어서, 바늘에 임플란트가 사전로딩된 것인 주사 장치.

199. 항목 196 내지 항목 198 중 어느 한 항목에 있어서, 주사 장치가 바늘에 연결되었을 때 바늘로부터 눈으로 임플란트를 전개하기 위한 푸시 와이어를 함유하는 주사 장치.

200. 항목 199에 있어서, 푸시 와이어가 Nitinol 또는 스테인리스 스틸/Teflon으로 제조된 것인 주사 장치.

201. 항목 199 또는 항목 200에 있어서, 와이어를 플런저에 부착하고, 그것을 두 개의 스냅 핏 인젝터 본체 부품 사이에 넣고, 클립으로 플런저를 고정함으로써 얻을 수 있는 주사 장치.

202. 바늘에 로딩된 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트 및 항목 196 내지 항목 201 중 어느 한 항목에 따른 주사 장치를 포함하고, 여기서 바늘이 주사 장치에 사전연결된 것인 제약 제품.

203. 항목 112 내지 항목 138 중 어느 한 항목에 따라서 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하는 데 또는 항목 139 내지 항목 158, 항목 210 및 항목 211 중 어느 한 항목에 따라서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하는 데 사용하기 위한 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

204. 항목 112 내지 항목 138 중 어느 한 항목에 따라서 안구 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하기 위한 또는 항목 139 내지 항목 158, 항목 210 및 항목 211 중 어느 한 항목에 따라서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성의 치료를 필요로 하는 환자에서 신생혈관성 연령 관련 황반 변성을 치료하기 위한 약제 제조에서 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 용도.

205. 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에게 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 방법.

206. 항목 205에 있어서, 안구 질환이 신생혈관성 연령 관련 황반 변성인 방법.

207. 항목 205 또는 항목 206에 있어서, 임플란트 투여 전에 환자에서 측정된 기준선 중심 서브필드 두께에 비해 임플란트 투여 후 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 13 개월, 또는 적어도 약 14 개월의 기간 동안에 환자에서 중심 서브필드 두께가 감소되거나, 본질적으로 유지되거나, 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가가 방지되는 것인 방법.

208. 항목 205 내지 항목 207, 항목 210 및 항목 211 중 어느 한 항목에 따라 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 데 사용하기 위한 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

209. 항목 205 내지 항목 207, 항목 210 및 항목 211 중 어느 한 항목에 따라서 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정되는 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하기 위한 약제 제조에서 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 용도.

210. 항목 128 내지 항목 158 및 항목 205 내지 항목 207 중 어느 한 항목에 있어서, 최대 교정 시력에 의해 표현되는 환자의 시력이 손상되지 않거나 또는 개선되는 것인 방법.

211. 항목 128 내지 항목 158, 항목 205 내지 항목 207 및 항목 210 중 어느 한 항목에 있어서, 구제 약제가 치료 기간 동안 투여되는 것이 요구되지 않거나, 또는 구제 약제가 치료 기간 동안 오직 드물게, 예컨대 1, 2 또는 3회 투여되는 것이 요구되는 것인 방법.

212. 항목 211에 있어서, 치료 기간의 지속기간이 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 투여 후 약 6 내지 약 9 개월인 방법.

213. 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 시력이 손상된 환자에게 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하는 방법.

214. 항목 213에 있어서, 안구 질환이 신생혈관성 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 황반 부종 또는 망막 정맥 폐색인 방법.

215. 항목 213 또는 항목 214에 있어서, 환자의 시력이 망막액의 존재로 인해 손상되는 것인 방법.

216. 항목 213 내지 항목 215 중 어느 한 항목에 있어서, 시력의 개선이 최대 교정 시력의 증가에 의해 나타나는 것인 방법.

217. 항목 216에 있어서, 최대 교정 시력이 적어도 10, 적어도 15, 또는 적어도 20 ETDRS 글자로 증가되는 것인 방법.

218. 항목 213 내지 항목 217 중 어느 한 항목의 방법에 따라 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력 개선에 사용하기 위한 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.

219. 항목 213 내지 항목 217 중 어느 한 항목의 방법에 따라 혈관신생을 수반하는 안구 질환으로 인해 시력이 손상된 환자의 시력을 개선하기 위한 약제 제조에서 항목 1 내지 항목 111 중 어느 한 항목에 따른 티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 용도.

두 번째 항목 목록

1. 티로신 키나제 억제제, 중합체 망상조직, 및 클리어런스 구역을 포함하고, 여기서 클리어런스 구역이 TKI 방출 전에는 TKI가 없는 것인 지속 방출 생분해성 안구 히드로겔 임플란트.

2. 항목 1에 있어서, TKI가 히드로겔 임플란트 내부에 포함될 때 TKI가 망막 세포와 접촉하지 않는 것인 안구 히드로겔.

3. 항목 1 또는 항목 2에 있어서, TKI가 히드로겔 임플란트에 그의 포화 수준으로 또는 포화 수준 근처 수준으로 존재하는 것인 안구 히드로겔.

4. 항목 1 내지 항목 3 중 어느 한 항목에 있어서, 클리어런스 구역의 크기가 TKI 방출량의 함수로 증가하는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

5. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 히드로겔 임플란트가 TKI의 방출 후 또는 TKI의 적어도 90%의 방출 후 완전히 분해되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

6. 항목 1 내지 항목 5 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 히드로겔 임플란트가 TKI의 완전한 방출 후 약 30일 후에 또는 약 3 개월 후에 완전히 분해되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

7. 항목 1 내지 항목 4 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 히드로겔의 분해가 TKI의 방출 전에 일어나는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

8. 항목 1 내지 항목 7 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 복수의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유닛을 포함하는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

9. 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 복수의 다중-팔 PEG 유닛을 포함하는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

10. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 복수의 4- 또는 8-팔 PEG 유닛을 포함하는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

11. 항목 1 내지 항목 9 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 하기 화학식을 가지는 복수의 PEG 유닛을 포함하는 것인 안구 히드로겔 임플란트:

여기서 n은 에틸렌 옥사이드 반복 유닛을 나타내고, 물결선은 중합체 망상조직의 반복 유닛의 점을 나타낸다.

12. 항목 1 내지 항목 11 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20k PEG-SAZ, 4a20k PEG-SAP, 4a20k PEG-SG, 4a20k PEG-SS, 8a20k PEG-SAZ, 8a20k PEG-SAP, 8a20k PEG-SG, 및 8a20k PEG-SS로부터 선택되는 복수의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유닛과 4a20k PEG-NH₂, 8a20k PEG-NH₂, 및 트리리신 또는 그의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 PEG 또는 리신 기반 아민 기를 반응시킴으로써 형성되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

13. 항목 1 내지 항목 12 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 4a20k PEG-SAZ와 8a20k PEG-NH₂을 반응시킴으로써 형성되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

14. 항목 1 내지 항목 13 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 (수성 조건 하에서) 무정질인 안구 히드로겔 임플란트.

15. 항목 1 내지 항목 14 중 어느 한 항목에 있어서, 중합체 망상조직이 물 부재 하에서 반결정질인 안구 히드로겔 임플란트.

16. 항목 1 내지 항목 15 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 중합체 망상조직 내에 균질하게 분산된 것인 안구 히드로겔 임플란트.

17. 항목 1 내지 항목 16 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 15일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

18. 항목 1 내지 항목 17 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 30일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

19. 항목 1 내지 항목 18 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 60일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

20. 항목 1 내지 항목 19 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 90일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

21. 항목 1 내지 항목 20 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 180일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

22. 항목 1 내지 항목 21 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 적어도 365일의 기간에 걸쳐 방출되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

23. 항목 1 내지 항목 22 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 캡슐화된 미세입자 형태인 안구 히드로겔 임플란트.

24. 항목 1 내지 항목 23 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함하는 캡슐화된 미세입자 형태인 안구 히드로겔 임플란트.

25. 항목 1 내지 항목 24 중 어느 한 항목에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 아베마시클립, 아칼라브루티닙, 아파티닙, 알렉티닙, 악시티닙, 바릭티닙, 비니메티닙, 브리가티닙, 카보잔티닙, 세리티닙, 코블메티닙, 크리조티닙, 다브라페닙, 다코미티닙, 다사티닙, 엔코라페닙, 에를로티닙, 에베롤리무스, 포스타마티닙, 게피티닙, 길테리티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라로트렉티닙, 렌바티닙, 로를라티닙, 악시티닙, 이델라리십, 렌바티닙, 미도스타우린, 네라티닙, 네타르수딜, 닐로티닙, 닌테다닙, 오시메르티닙, 팔보시클립, 파조파닙, 포나티닙, 레고라페닙, 리보시클립, 룩솔리티닙, 시롤리무스, 소라페닙, 수니티닙, 템시롤리무스, 토파시티닙, 트라메티닙, 반데타닙 및 베무라페닙으로부터 선택되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

26. 항목 1 또는 항목 25에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 악시티닙인 안구 히드로겔 임플란트.

27. 항목 1 내지 항목 26 중 어느 한 항목에 있어서, 안구 히드로겔 임플란트가 유리체액 내에 주사되거나, 전방에 주사되거나, 또는 눈의 상부 또는 하부 눈물점에 부착되는 것인 안구 히드로겔 임플란트.

28. 항목 1 내지 항목 27 중 어느 한 항목의 안구 히드로겔 임플란트를 안구 병태의 치료를 필요로 하는 대상자에게 주사하거나 또는 부착하는 단계를 포함하는 안구 병태의 치료를 필요로 하는 대상자에서 안구 병태를 치료하는 방법.

29. 항목 28에 있어서, 안구 병태가 황반병증, 망막 변성, 포도막염, 망막염, 맥락막염, 혈관 질환, 삼출성 질환, 외상, 증식성 질환, 감염성 장애, 유전성 장애, 망막 열공, 구멍 및 종양으로부터 선택되는 것인 방법.

30. 항목 28 또는 항목 29에 있어서, 안구 병태가 연령 관련 황반 변성, 맥락막 신생혈관형성, 당뇨병성 망막병증, 급성 황반 신경망막병증, 중심 장액성 맥락망막병증, 낭포성 황반 부종, 당뇨병성 황반 부종, 급성 다발성 판모양 색소 상피병증, 베체트병, 산탄 망막맥락막병증, 중간 포도막염, 다발성 맥락막염, 다발성 소실 백반 증후군(MEWDS), 안구 사르코이드증, 후부 공막염, 뱀모양 맥락막염, 망막하 섬유증 및 포도막염 증후군, 보그트-고야나기-하라다 증후군, 코우츠병, 중심와 부근 모세혈관확장증, 유두정맥염, 언가지 모양 혈관염, 겸상 적혈구 망막병증, 혈관 줄무늬, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 교감성 안염, 포도막염 망막병, 망막박리, 증식성 당뇨망막병증, 안구 히스토플라스마증, 안구 톡소카리아증, 바이러스성 망막염, 급성 망막 괴사, 안구 매독, 안구 결핵, 선천성 비진행성 야맹증, 원추 이영양증, 망막 박리, 황반 구멍, 거대 망막 열공, 고형 종양, 후부 포도막 흑색종, 맥락막 혈관종, 맥락막 골종, 맥락막 전이, 망막모세포종, 안저의 혈관증식성 종양, 망막 성상세포종 및 안내 림프성 종양으로부터 선택되는 것인 방법.

31. 항목 29 또는 항목 30에 있어서, 병태가 연령 관련 황반 변성인 방법.

32. 항목 29 내지 항목 31 중 어느 한 항목에 있어서, 대상자가 항-VEGF 요법으로 직전에 치료받았던 것인 방법.

실시예

청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명의 일부 측면 및 실시양태를 입증하기 위해 하기 실시예를 포함한다. 그러나, 관련 분야의 기술을 가진 자는 하기 설명이 단지 예시하는 것일 뿐이고 어떤 식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 인식해야 한다.

실시예 1: 악시티닙 임플란트의 제조

본 출원의 악시티닙 임플란트는 (본질적으로) 원통형이고(또한 본원에서는 "섬유"라고도 부름), 악시티닙이 PEG 기반 히드로겔 매트릭스 내에 균질하게 분산되고 포획되어 눈의 유리체액에서의 그의 낮은 수용해도에 기초하여 악시티닙의 지속 방출을 제공한다.

임플란트의 중합체 망상조직은 2부의 4a20K PEG-SAZ(때때로 "NHS" 말단 기라고도 부르는 N-히드록시숙신이미딜 반응성 말단 기를 가지는 4개의 팔을 갖는 20kDa PEG)와 1부의 8a20K PEG NH2(아민 말단 기를 가지는 8 개 팔을 갖는 20 kDa PEG)를 반응시킴으로써 형성되었다. 따라서 폴리우레탄 튜빙을 적절한 길이 조각으로 절단하였다. 그 후, 8a20K PEG NH2 인산나트륨 이염기성 용액을 제조하고, 멸균 여과하여 0.2 μm(필터의 기공 크기) 초과의 내독소 뿐만 아니라 다른 입자를 제거하였다. 그 다음, 요망되는 부피의 PEG 아민 용액을 시린지에 넣어 칭량하였다. 그 다음, 임플란트에서 요망되는 최종 악시티닙 용량에 의존하여 상응하는 양의 고체 악시티닙을 또 다른 시린지에 넣어 칭량하였다. 분말화된 악시티닙 시린지 및 PEG 아민 시린지를 조심스럽게 혼합하여 입자를 현탁시키고 분산시켰다. 그 다음, 현탁액 혼합물을 포함하는 시린지를 초음파 처리하여 임의의 분말화된 응집체를 부수었다. 그 후, 4a20K PEG SAZ 인산나트륨 일염기성 용액을 제조하고, PEG 아민 용액에 대해 기재된 바와 같이 멸균 여과하였다. 그 다음, 요망되는 부피의 PEG SAZ 용액을 또 다른 시린지에 넣어 칭량하였다. 다음 단계에서, 두 시린지 모두의 성분(4a20K PEG SAZ 인산나트륨 일염기성 용액 및 악시티닙-8a20K PEG NH2 혼합물)을 혼합하여 반응을 개시하여 겔화를 야기하였다. 물질이 가교하고 고화되기 전에 액체 현탁액을 제조된 폴리우레탄 튜빙을 통해 주조하였다. 겔 탭 시험을 수행함으로써 겔화 시간을 확인하였다. 그 다음, 히드로겔 겔화 전에 히드로겔의 조기 건조를 방지하기 위해 겔 포함 튜빙을 고습도 경화 챔버에 2 시간 동안 두었다. 챔버에서, 튜빙 내의 히드로겔 악시티닙 현탁액이 완전히 가교하도록 허용하여 고도로 반응된 균일한 겔을 생성하고, 따라서 히드로겔 스트랜드를 형성하였다.

경화 후, 본원에서 개시된 바와 같이 상이한 임플란트 스트레칭 방법을 수행하였다. 임플란트를 아래에 개요한 바와 같이 건조 스트레칭하거나 또는 습윤 스트레칭하였다. 건조 스트레칭의 경우, 경화 후 스트랜드를 더 짧은 세그먼트로 절단하고, 스트랜드를 48 내지 96 시간 동안 건조시켰다. 건조 후, 건조된 스트랜드 세그먼트를 튜빙으로부터 제거하고, 맞춤형 스트레처(stretcher)의 클램프 상에 놓았다. 그 다음, 스트랜드를 제어된 속도로 서서히 건조 스트레칭하여 작은 게이지 바늘에 꼭 들어맞는 요망되는 직경을 달성하였다(스트레치 계수 약 2 내지 약 5, 또는 약 3 내지 약 4.5). 스트레칭 단계는 생성물을 보호하기 위해 산소 및 수분이 없는 환경에서 수행하였다. 습윤 스트레칭의 경우에는, 스트랜드를 맞춤형 스트레처의 클램프 상에 놓았다. 그 다음, 스트랜드를 제어된 속도로 서서히 습윤 스트레칭하여 작은 게이지 바늘에 꼭 들어맞는 요망되는 직경을 달성하였다(스트레치 계수 약 1 내지 약 3, 또는 약 1.3 내지 약 2.6). 스트레칭 후, 스트랜드를 건조 스트레칭 공정에 대해 기재된 바와 같은 조건 하에서 장력 하에 건조시켰다.

스트레칭은 모양 기억을 생성하고, 이는 눈의 유리체강 내에 투여될 때 수화시 임플란트가 그것이 그의 원래 습윤 주조된 치수에 접근할 때까지 빠르게 길이는 수축하고 직경은 넓어질 것이라는 것을 의미한다. 좁은 건조 치수가 더 작은 게이지 바늘을 통한 생성물의 투여를 용이하게 하지만, 투여 후 넓어진 직경 및 짧아진 길이는 안구 직경에 비해 후방에서 더 짧은 임플란트(일부 실시양태에서는 약 10 mm보다 길지 않음)를 생성하여 주변 눈 조직과의 잠재적인 접촉을 최소화한다. 일반적으로, 수화시 수축 정도는 특히 스트레치 계수에 의존한다. 예를 들어, 예를 들어 약 1.3의 스트레치 계수로 스트레칭(습윤 스트레칭)은 수화시 길이에 덜 뚜렷한 효과를 가지거나 또는 길이를 큰 정도로 변화시키지 않을 것이다. 대조적으로, 예를 들어 약 1.8의 스트레치 계수로 스트레칭(습윤 스트레칭)은 수화시 현저하게 더 짧은 길이를 초래할 것이다. 예를 들어 약 4의 스트레치 계수로 스트레칭(건조 스트레칭)은 수화시 훨씬 더 짧은 길이를 초래할 수 있다(예컨대 예를 들어 약 15로부터 약 8 mm로 길이 감소).

스트레칭된 히드로겔 스트랜드를 스트레처로부터 제거한 다음, 요망되는 최종 길이로 절단하였다. 그 다음, 임플란트 섬유를 검사 스테이션에 놓았다. 임플란트가 품질 관리를 통과한 경우, 그것을 맞춤형 진공 장치를 사용하여 25 또는 27 게이지 바늘(예를 들어 약 0.4 mm의 내경을 가지는 FDA 승인 25G UTW ½" 또는 25G UTW 1" 또는 27G TW 1.25" 바늘)에 로딩하고, 임의의 바늘 끝 손상을 피하도록 안전하게 캡을 씌었다.

로딩된 바늘을 글러브 박스에 6 내지 9일 동안 놓아서 임의의 수분을 제거하였다(임플란트에 남아 있는 수분 함량이 1% 물을 초과하지 않는 것을 의도함). 그 이후의 모든 단계를 글러브 박스에서 수행하였다. 로딩된 바늘을 용융된 저분자량 1k PEG에 침지하여 바늘에 팁을 씌었다. 냉각시, 경화된 작은 방울의 PEG가 남고, 이는 윤활성을 제공하고, 임플란트를 바늘 내에 제자리에 유지하고, 성공적인 전개를 허용하고, 투여 동안 바늘 내에서 임플란트의 조기 재수화를 방지한다. 더욱이, PEG 팁 씌우기는 조직 부상, 즉 바늘이 조직을 통과할 때 바늘에 의해 조직의 조각이 제거되는 과정인 조직 코어링(coring)을 최소화한다. 그 다음, PEG 팁핑된 바늘을 다시 점검하고, 품질 요건을 충족시키지 않는 바늘은 폐기하였다. 통과된 바늘은 다시 캡을 씌워서 바늘이 임의의 추가 손상을 겪지 않는 것을 보장하였다. 그 다음, 바늘을 개별적으로 파우치에 넣고 밀봉하여 그것을 수분으로부터 보호하고 그것을 멸균 상태로 유지하였다. 주사 장치, 예를 들어 변형된 Hamilton 유리 시린지는 임플란트를 바늘로부터 더 쉽게 전개하는 것을 허용하는 푸시 와이어(예를 들어 Nitinol 푸시 와이어)를 가졌다. 주사 바늘은 주사 깊이를 제어하는 정지 특징부를 함유할 수 있다. 주사 장치는 별도로 바늘에 대해 기재된 것과 동일한 방식으로 호일 파우치에 질소 하에 포장하고 밀봉할 수 있거나(도 1), 또는 임플란트가 로딩된 바늘과 사전조립될 수 있거나 또는 사전로딩된 인젝터 내에 사전조립될 수 있다. 포장된 바늘 및 주사 장치를 글러브 박스로부터 제거하고, 감마 조사를 사용하여 멸균하기 전에 냉장 보관(2-8 ℃)하였다. 멸균 후 포장물을 냉장(2-8 ℃) 또는 냉동 보관하고, 사용 전에 빛으로부터 보호하고, 주사 전에 실온으로 30 분 동안 평형시켰다.

임플란트의 투여는 유리체내 주사를 통해 일어나고, 여기서 임플란트는 눈의 후부 세그먼트에서 국지화된다(도 2). 주사 후, 임플란트는 현장에서 수화된다. 유리체와 접촉하여 수화시, 임플란트가 부드러워지고 직경이 증가하고 또한 길이가 수축할 수 있다. 악시티닙을 히드로겔 내에 포획함으로써 눈에서 악시티닙의 한정되고 제한된 국지화가 제공될 수 있다. 임플란트의 히드로겔 매트릭스는 유리체의 수성 환경에서 에스테르 가수분해를 통해 생분해되도록 제제화된다. 악시티닙은 생리학적 조건 하에서 약물의 낮은 용해도를 기반으로 하여 지속된 기간 동안 히드로겔로부터 확산에 의해 유리체 내로 및 그 다음에 주변 안구 조직 내로 방출된다(도 3). 임플란트로부터의 약물 방출 속도는 특히 확산, 약물 클리어런스, 유리체 점도, 임플란트 내에서 및 근처에서의 농도 구배, 임플란트 용량, 임플란트 표면적 및 기하학적 구조, 뿐만 아니라 유리체 내에서의 임플란트 수 및 그의 국지화에 의해 영향을 받는다.

실시예 2: 시험관내 악시티닙 방출

다음 단계에서, 상이한 제제에서 임플란트로부터 악시티닙의 방출 속도를 시험관내 시험으로 결정하였다. 시험관내 검정을 임플란트의 품질 관리에 추가로 사용할 수 있다.

비-싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 시험관내 악시티닙 방출

한 시험관내 검정 설정에서, 인간 눈의 유리체액 부피에 필적하는 일일 교체 부피에서 비-싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 악시티닙 방출을 평가하였다.

3개의 전형적으로 선택된 임플란트 제제를 검사하였다(표 1). 임플란트 변형 #1 및 2를 1개 임플란트를 사용하여 검사하고, 임플란트 변형 #3을 1개 및 2개 임플란트를 사용하여 검사하였다(총 4 가지 조건). 모든 조건을 이중으로 수행하였다.

시험관내 방출 검정을 수행하기 전에 추출 용매로 에탄올을 사용하여 단편화 기반 질량 분석법과 커플링된 액체 크로마토그래피(LC-MS/MS)로 임플란트의 출발 약물 함량을 검사하였다(표 2; 임플란트 용해 및 LC-MS/MS에 대한 세부사항은 실시예 3.5를 참조한다). 결정된 악시티닙 양은 제제화된 양과 잘 일치하였다.

시험관내 방출된 및 미방출된 악시티닙을 각 그룹에 대해 일일 방출 매질 샘플링 없이(대조군) 및 일일 방출 매질 샘플링과 함께 결정하였다.

대조군 임플란트 방출을 위해, 샘플을 튜브에 넣었다. 0 일차에 5 mL의 PBS(pH 7.2)를 각 튜브에 첨가하고, 튜브를 뚜껑으로 덮었다. 그 다음, 샘플을 37 ℃ 인큐베이터에 넣고, 20일(1x 임플란트 #3) 또는 30일(임플란트 #1 및 #2, 2x 임플란트 #3) 동안 온화하게 흔들었다. 시험 기간이 끝날 때, PBS를 제거하였다(시험을 위해 1 mL PBS를 저장하였다). 1 mL의 에탄올을 잔여 샘플에 첨가하였다. PBS 샘플 및 잔여 샘플 둘 모두를 방출된 악시티닙 양에 대해 시험하였다.

일일 임플란트 방출을 위해 샘플을 튜브에 넣었다. 0일차에 5 mL의 PBS를 각 튜브에 첨가하고, 튜브를 뚜껑으로 덮었다. 그 다음, 샘플을 37 ℃ 인큐베이터에 넣고 온화하게 흔들었다. 24 시간 후, 각 샘플로부터 4 mL의 PBS를 제거하고, 그로부터 1 mL를 시험에 사용하고 나머지 3 mL를 폐기하였다. 4 mL의 신선한 PBS를 각 튜브에 다시 첨가하였다. 이 과정을 20일(1x 임플란트 #3) 또는 30일(임플란트 #1 및 #2, 2x 임플란트 #3) 동안 반복하였다. 연구 마지막 날에, 각 샘플을 시험하기 위해 1 mL의 PBS를 사용하고 나머지 4 mL를 폐기하였다. 1 mL의 에탄올을 남은 잔여 임플란트에 첨가하고, 총 남은 악시티닙에 대해 시험하였다.

20일 또는 30일 후 각각의 대조군 임플란트 방출 측정으로부터 PBS 중 악시티닙 농도는 방출 매질에서 장기간 인큐베이션 후 악시티닙의 최대 용해도 결정을 나타낸다(표 3). 더 높은 용량 강도는 방출 매질에서 더 높은 악시티닙 농도를 초래하였다. 겉보기 최대 악시티닙 용해도는 0.24 내지 0.40 μg/mL 범위였으며, 이는 문헌에서 INLYTA®[NDA 202324]에 대해 보고된 결과와 일치하였다.

시험 결과는 두 고용량 샘플(임플란트 #1 및 2)이 더 낮은 용량 그룹보다 하루에 더 많은 악시티닙을 방출한다는 것을 입증하였다(표 4). 연구 지속기간에 걸쳐 하루에 방출된 악시티닙의 양을 도 4a에 제시한다. 방출된 총 악시티닙의 양은 매일 PBS를 제거하고 교체한 그룹에서 PBS를 교체하지 않은 그룹(대조군)에 비해 더 높았다. 임플란트 #1 및 #2는 임플란트 #3의 임플란트 2개보다 하루에 더 많은 악시티닙을 방출하였다. 방출된 총 악시티닙의 평균값은 두 고용량 그룹 모두에서 약간 상이하지만, 매일 방출되는 중앙값 양은 비슷하였고, 이는 두 고용량 그룹 간에 명백한 차이가 없음을 지시한다.

연구 결과는 대략 0.6 내지 0.7 mg의 악시티닙을 함유하는 임플란트의 단회 투여가 1개 또는 2개의 더 낮은 투여량 총 강도에 비해 유리체액 눈 부피를 나타내는 부피에서 비-싱크 조건 하에서의 시뮬레이션된 생리학적 조건의 용액으로 하루에 더 많은 악시티닙을 방출한다는 것을 입증한다. 대략 0.2 mg을 각각 함유하는 두 임플란트는 이들 조건 하에서 단일 고용량 임플란트만큼 악시티닙을 방출하지 않았다. 이들 시험관내 결과는 더 높은 용량의 단일 임플란트가 눈의 비-싱크 조건에서 눈에 더 낮은 총 용량의 두 임플란트보다 하루에 더 많은 악시티닙을 방출할 수 있음을 지시한다.

실시간 싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 시험관내 악시티닙 방출

또 다른 시험관내 설정에서, 악시티닙 방출을 실시간 싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 평가하였다.

따라서, 임플란트를 5 mL의 생리학적으로 관련된 매질, 즉 0.01% NaF를 갖는 pH 7.2의 PBS에 넣었고, 싱크상을 제공하여 옥탄올 층으로의 악시티닙의 전이를 허용하도록 용액 상에 1-옥탄올 층을 가졌다. 임플란트를 공기 챔버에서 37 ℃에서 온화한 교반 하에 인큐베이션하였다. 미리 결정된 샘플링 시점에서 옥탄올 층에서 333 nm에서의 UV 흡광도를 구함으로써 악시티닙을 측정하였다. 각 시점에서 방출되는 악시티닙의 양은 악시티닙 기준물로부터 준비된 표준 곡선에 대비하여 결정한다. 가속 시험관내 방출 프로파일은 악시티닙의 누적 방출 백분율로 결정된다. 약물 방출을 완료하는 지속기간은 수 개월이었다.

실시간 싱크 조건 하에서의 전형적인 방출 프로파일에 대해서는 도 14a를 참조한다.

가속 조건 하에서 시험관내 악시티닙 방출

추가의 시험관내 설정에서, 악시티닙 방출을 가속 조건 하에서 평가하였다.

따라서, 임플란트를 에탄올 및 물 혼합물(25:75 비, v/v)에 넣어 온화한 교반 하에 공기 챔버에서 37 ℃에서 악시티닙 용해도를 증가시켰다. 악시티닙의 용해도는 순수한 에탄올에서 1.4 mg/mL이고, 25% 에탄올/75% 물 혼합물(v/v; 생리학적으로 관련없는 매질)에서 대략 19 μg/mL이다. 미리 결정된 샘플링 시점에서, 분취액을 제거하고, 332 nm에서 UV를 구함으로써 악시티닙에 대해 분석한다. 각 시점에서 방출되는 악시티닙의 양을 악시티닙 기준물로부터 준비된 표준 곡선에 대비하여 결정한다. 가속 시험관내 방출 프로파일을 악시티닙의 누적 방출 백분율로 결정한다. 가속 조건 하에서 방출 지속기간은 대략 2 주이다.

가속 조건 하에서의 전형적인 방출 프로파일에 대해서는 도 14b(200 μg 임플란트) 및 도 4b(556 μg 임플란트)를 참조한다.

실시예 3: 토끼에서 악시티닙 임플란트의 평가

악시티닙 임플란트의 안전성, 내약성, 약물 방출 뿐만 아니라 효능을 평가하기 위해, 더치 벨트 토끼(Dutch belted rabbit)에서 여러 전임상 연구를 수행하였다. 1개 이상의 임플란트에 의해 전달되는 광범위한 용량을 검사하였다. 수행된 다양한 토끼 연구의 개요를 표 5에 제시하였다. 비글 개 및 아프리카 녹색 원숭이에서 추가 연구를 수행하였다.

표 6은 동물 연구에 사용된 임플란트의 제제, 구성 및 치수에 대한 전형적인 개요를 제공한다(실시예 3.2 내지 6 참조). 수화된 임플란트의 치수를 생체관련 매질(PBS, pH 7.2, 37 ℃)에서 24 시간 후에 검사하였다. 임플란트 #5는 약간의 길이 증가를 보여주었지만, 수화된 길이는 여전히 10 mm 미만이었다.

임플란트 투여 전에, 케타민 염산염(20 mg/kg) 및 크실라진(5 mg/kg)을 근육내 주사하여 동물을 마취시켰다. 눈 및 주변 영역을 5% Betadine 용액으로 세정하고, 균형잡힌 염 용액으로 헹구었다. 국소 프로파라카인 염산염 마취제(0.5%) 1 내지 2 방울을 가하였다. 눈을 가리고, 눈꺼풀 뒤당김을 위해 멸균 와이어 검경을 놓았다. 주사 바늘을 윤부(limbus)로부터 대략 3 내지 5 mm 떨어진 곳에 놓고 단일의 스트로크로 전개하였다.

요약하면, 악시티닙 임플란트는 우수한 안전성 프로파일을 보여주었고, 내약성이 우수하였고, 용량 또는 전달 방식(1개 이상의 임플란트에 의한)과 무관하게 매우 효과적이었다. 더욱이, 약물은 표적 조직에서 효율적으로 방출되는 반면, 혈액에서의 전신 농도는 여전히 매우 낮거나 또는 검출할 수 없는 정도였다.

실시예 3.1: 악시티닙 임플란트의 1차 저용량 선별

악시티닙 함유 임플란트의 1차 안전성, 내약성 및 효능 조사를 위해, 임플란트 당 15 μg의 저용량 악시티닙을 식염수를 받는 대조군 동물을 포함하는 토끼에서 30G 0.5" 바늘을 사용하여 유리체내 주사를 통해 눈 당 1개(그룹 1, n=5), 2개(그룹 2, n=5) 또는 3개 임플란트(그룹 3, n=5)로서 양측에 투여하였다. 본 연구에 사용된 임플란트는 건조된 상태에서 0.15 ± 0.13 mm의 직경 및 6.9 ± 0.1 mm의 길이를 가졌다. 생체관련 매질(PBS, pH 7.2, 37 ℃)에서 24 시간 동안 수화 후, 직경은 0.42 ± 0.02 mm였고 길이는 10.6 ± 0.4 mm였다.

1 개월의 시간에 걸쳐 일반 건강, 체중 및 안압(IOP)을 기록하였다. 임상 안과 검사를 변형된 McDonald-Shadduck 채점 시스템(McDonald, T.O., 및 Shadduck, J.A. "Eye irritation". Advances in Mondern Toxicology, IV: Dermatotoxicology and Pharmacology, 1977)에 따라 기준선에서 및 1 개월차에서 채점하였다. 적외선 반사율(IR) 이미징을 1 개월에서 유리체에서의 1개, 2개 및 3개 임플란트의 대표적인 이미지에 대해 수집하였다. 본질적으로 실시예 3.5에 기재된 바와 같이 LC-MS/MS를 사용하여 악시티닙의 안구 분포를 검사하였다. 임플란트의 효능을 평가하기 위해, 본질적으로 실시예 3.2에 기술된 바와 같이 임플란트가 있는 토기 및 임플란트가 없는 토끼를 VEGF의 반복적인 유리체내 주사로 공격하여 망막 혈관 누출을 유발하였다.

체중에 대한 주목할만한 효과는 어느 그룹에서도 관찰되지 않았다. 더욱이, IOP 값은 정상이었고, 모든 그룹 간에 비슷하였다. 안구 건강은 영향받지 않거나 또는 단지 경미하게 영향받았을 뿐이고, 이는 전반적인 안전성 및 내약성을 지시한다. 1 개월에서의 임상 안과 검사는 단일 임플란트를 투여받은 동물에서 안과적 소견이 없음을 입증하였다. 2개 또는 3개 임플란트를 투여받은 동물의 한 눈에서 경증 각막 혼탁이 관찰되었다. 3개 임플란트를 투여받은 동물의 두 눈에서 경증 및 중등도 결막 분비물이 관찰되었다.

IR 이미징은 투여받은 수와 무관하게 임플란트들의 전체 모양이 여전히 원상태 그대로임을 밝혔다(도 5a).

각 그룹에 대해서 1 개월에서 안구 조직에서의 악시티닙 농도의 약동학적 결과를 표 7에서 제시한다. 그룹 2의 망막 조직 샘플의 한 눈 및 그룹 3의 맥락막/RPE(망막 색소 상피) 샘플의 한 눈은 LC-MS/MS 분석 전에 이용된 추출 유기 용매 시스템에서의 우선 용해 때문에(실시예 3.5 참조) 그들 두 조직 샘플에서 잘못된 고농도를 생성하는 임플란트의 일부를 포함할 가능성이 있기 때문에 두 눈을 분석에서 제외하였다. 37 ℃의 pH 7.2의 PBS에서의 악시티닙의 용해도는 대략 0.5 μg/mL인 것으로 결정되었고, 이보다 현저히 더 높은 임의의 조직 값은 잠재적으로 조직 축적 또는 샘플 오염을 지시한다. 악시티닙 농도는 다른 안구 조직과 비교하여 AH에서 낮거나 또는 부재하고, 이는 후방으로부터 전방으로 악시티닙의 이동이 거의 없음을 지시한다. 안구 분포 결과는 단일 임플란트 용량(그룹 1)이 1 개월에 서 거의 완전히 고갈된 것처럼 보였고 겨우 0.3 μg이 VH에 남는다는 것을 입증하였다. 대략 0.8 μg/일의 일일 방출 속도의 경우 첫 달에 30 μg의 시작 용량(2개 임플란트, 그룹 2)으로부터 25.5 μg이 방출되었다. 대략 1.1 μg/일의 일일 방출 속도의 경우 첫 달에 45 μg의 시작 용량(3개 임플란트, 그룹 3)으로부터 33.8 μg이 방출되었다. 망막의 중앙값 악시티닙 수준은 그룹 1의 경우 31 ng/g, 그룹 2의 경우 65 ng/g, 및 그룹 3의 경우 148 ng/g이었고, 이는 망막 조직으로의 용량 의존적 방출을 입증한다. 이 연구에서는 포화가 달성되지 않았다.

중요한 것은, 세 용량 모두가 임플란트를 가지지 않는 대조군 동물(n=3)과 비교하여 1 개월에서 VEGF 공격 후 혈관 누출의 억제를 입증하였고, 이는 심지어 가장 낮은 용량(15 μg)조차도 심지어 1 개월의 짧은 시간 후에도 우수한 효능을 나타냈다는 것을 지시한다(도 5b).

요약하면, 눈 당 1, 2 또는 3개 임플란트가 투여된 TKI 임플란트는 1차 저용량 연구에서 안전성, 내약성, 뿐만 아니라 악시티닙 방출 및 효능에 대해 성공적으로 검증되었다.

실시예 3.2: 1 개의 악시티닙 임플란트의 내약성, 안전성 및 효능 연구

더 높은 악시티닙 용량으로 눈당 1개의 임플란트의 내약성, 안전성 및 효능을 연구하기 위해, 토끼에게 227 μg의 악시티닙 용량으로 눈당 1 개의 임플란트를 25G 초박형 벽을 갖는 바늘로 유리체내 주사를 통해 양측에 투여하였다. 임플란트 치수에 대해서는 표 6 (임플란트 유형 #3)을 참조한다

내약성 및 안전성

내약성 및 안전성 연구를 위해, 9 마리의 동물을 6 개월에 걸쳐 일반 건강(매일), 체중(0, 1, 3, 6 개월), 및 IOP 및 안과 검사(각각 0.5 개월 간격)에 대해 모니터링하였다. 임상 안과 검사를 변형된 McDonald-Shadduck 채점 시스템에 따라 채점하였다. 망막전위도(ERG) 및 플루오레세인 혈관조영술(FA)은 각각 망막 기능을 평가하기 위해 및 눈의 혈관계를 평가하기 위해 1, 3 및 6 개월에서 수행하였다. 광간섭 단층촬영(OCT)은 망막의 단면 이미지를 얻기 위해 매달 수행하였다. IR 이미징은 시간에 따른 임플란트의 생분해 및 유리체에서 악시티닙의 잔류성을 모니터링하기 위해 매달 수행하였다.

희생시(1, 3 및 6 개월에서 3 마리 동물), 조직병리학적 분석을 위해 전체 눈을 준비하였다. 따라서, 배향 및 수거를 위해 봉합사를 12시 위치에 놓았다. 대표적으로, 눈은 정중선을 따라 수정체 및 시신경을 통해 12시에서 6시 방향으로 평면에서 절반으로 삭정하였다. 이것은 한 평면에서 가능한 한 많은 눈 구조를 포획한다. 삭정된 눈을 육안으로 검사하고, 비정상에 주목한다. 1 mm 간격으로 이격된 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색된 슬라이드들을 준비하였다. 각 슬라이드는 2개의 연속 절편을 함유하였다. 각 시점에서의 조직병리학 평가는 주사된 영역 주위에서의 유리체, 망막, 공막 또는 공막외 염증, 망막 파열 및 섬유증을 포함하였다. 채점은 임의의 비정상에 대해 0-5의 반정량적 스케일로 수행하였고, 여기서 0은 변화 없음(정상)를 나타내고, 1은 드문 초점 변화(최소)를 나타내고, 2는 경증 확산 변화 또는 더 뚜렷한 초점 변화를 나타내고, 3은 중등도 확산 변화를 나타내고, 4는 현저한 확산 변화를 나타내고, 5는 중증 확산 변화를 나타낸다.

매일의 건강 또는 체중에 대해서는 주목할만한 효과가 관찰되지 않았다. IOP는 전체 연구 지속기간 동안 정상이었다. 망막전위도검사(ERG) 측정을 기반으로 임플란트로부터의 주목할만한 효과는 발견되지 않았다. 플루오레세인 혈관조영술(FA) 및 OCT 이미징은 연구에서 병리 현상을 밝혀내지 못했다. 예를 들어, 정상적인 망막 모르폴로지가 6 개월에 걸쳐 보존되었다(도 6). 게다가, 안과 검사 소견은 정상 또는 경증이었다. 4주차 및 8주차에서의 IR 이미징은 원상태 그대로의 임플란트를 밝혀낸 반면, 12주차에서의 이미지는 히드로겔 분해의 초기 단계를 입증하였다(도 7a). 16주차에서의 이미지는 히드로겔 구조의 손실로 인한 임플란트 협착을 보여주었다. 마지막으로, 20주차 및 26주차에서의 이미지는 히드로겔의 부재를 보여주었지만, 용해되지 않은 악시티닙 입자는 이전 임플란트 자리 근처에 남아 있고 단일 모놀리식 구조를 형성하였다. 그러나, 임플란트 자리에 남아 있는 임의의 용해되지 않은 악시티닙은 혈관 누출 억제에 충분한 수준으로 악시티닙을 계속 방출한다는 것을 보여주었다(예를 들어 VEGF-공격 연구에서 21 개월 동안 내내 입증된 바와 같음, 실시예 3.4 참조). 게다가, 용해되지 않은 악시티닙 입자 영역에서는 염증이 관찰되지 않았다(도 7b).

악시티닙의 양이 조직병리학 절편에서 시간에 따라 감소하였고, 이는 주사된 물질의 생체재흡수를 지시한다. 연구 지속기간에 걸쳐서 주목된 절편에서 육안적 병변이 관찰되지 않았다. 평균 조직병리학 결과를 표준 편차와 함께 표 8에서 제시한다. 평균 염증 점수는 망막, 공막, 또는 공막외, 유리체방 및 만성 각막하(각막 가장자리에서 림프구 및 식세포) 염증 점수가 연구 지속기간에 걸쳐 정상 내지 최소임을 보여주었다. 주사된 시험 물품 주위에서 평균 섬유증 점수는 연구 지속기간에 걸쳐 정상 내지 최소였다. 평균 망막 파열 점수는 연구 지속기간에 걸쳐 최소였다. 평균 망막 공포화 점수는 연구 지속기간 동안 최소였다. 망막 박리는 임상적으로 관찰되지 않았지만, 1, 3, 및 6 개월 동안 각각 68개 조직학적 절편 중 1개, 71개 조직학적 절편 중 5개, 및 72개 조직학적 절편 중 1개에서 관찰되었다. 박리의 위치는 종종 망막 파열 자리와 관련있었고, 바늘 침투 자리 위치와 일치하였고, 이는 그것이 절차와 관련되었을 가능성이 있음을 지시한다.

효능

효능 연구를 위해, 12 마리의 동물(임플란트를 갖는 경우 및 갖지 않는 경우)은 선택된 시점(임플란트 주사 후 1, 2, 3, 및 6 개월 후; 각 시점에서 3마리 동물이 안락사됨) 전 48 시간 시간 전에 정맥내로 VEGF 공격(1 μg)을 받아서 혈관 증식 및 누출을 유발하였다. 임플란트 투여 후 6 개월 동안 토끼를 추적하였다. 플루오레세인의 정맥내 주사 후 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 사용하여 VEGF 공격 후 48 시간 후에 눈을 이미징하였고, 0부터 4까지의 스케일로 등급을 매겼다(표 9). 각 눈을 염증 반응의 불균일성을 설명하기 위해 왼쪽 및 오른쪽에서 채점하였다. 그 다음 각 눈에 대해 FA 점수를 평균하였다.

혈관 누출은 6 개월의 기간에 걸쳐 임플란트 대신 식염수를 받은 대조군 동물과 비교할 때 임플란트를 갖는 동물에서 효과적으로 감소되었다(도 8). 블랭크 대조군 눈은 모든 시점에서 높은 만곡증 및 누출을 보여주었다.

종합적으로 고려할 때, 데이터는 1개의 고용량 임플란트의 우수한 내약성 및 안전성 뿐만 아니라 적합한 생분해 속도 및 생체내 신생혈관형성을 억제하는 임플란트의 잠재력을 입증한다.

실시예 3.3: 2개의 악시티닙 임플란트의 내약성 및 안전성 연구

다음 단계에서, 더 높은 악시티닙 용량(임플란트 당 128 μg, 눈 당 256 μg의 총 용량)을 갖는 2개의 임플란트의 내약성 및 안전성을 조사하였다. 따라서 토끼(n=9)는 27G 초박형 벽 바늘로 유리체내 주사를 통해 256 μg의 총 악시티닙 용량(임플란트 당 128 μg)으로 2개의 임플란트(표 6의 임플란트 유형 #1)를 양측에서 받았다.

6.5 개월의 연구 기간에 걸쳐, 토끼의 건강, IOP 및 체중을 매일 모니터링하였다. 임상 안과 검사(매일)를 변형된 McDonalds-Shadduck 채점 시스템에 따라 채점하였다. 광간섭 단층촬영(OCT)을 수행하여 망막의 단면 이미지를 (매달) 얻었다. 유리체에서 임플란트 및 악시티닙의 잔류성 및 분해를 모니터링하기 위해 적외선(IR) 이미징을 수행하였다. 망막 기능을 평가하기 위해 망막전위도검사(ERG)를 수행하였고, 1, 3 및 6.5 개월차에서 눈의 혈관구조를 평가하기 위해 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 수행하였다. 1, 3 및 6.5 개월차에 각각 3마리의 토끼를 희생시켰다. 희생 후, 조직병리학적 분석을 위해 전체 눈을 준비하였다(실시예 3.2 참조).

비정상적인 일반 건강 관찰은 관찰되지 않았다. 모든 토끼는 연구 지속기간에 걸쳐 체중이 증가하거나 또는 유지되었다. 안구 건강 소견은 산발적이고 일반적으로 경미하고 일시적인 자극, 부기 및/또는 분비물로 제한되었다. 임상 안과 검사는 27일차까지는 해결된, 동물의 절반에서 14일차에 절차와 관련되었을 가능성이 있는 경증 결막 분비물, 27일차까지는 해결된, 투여 직후의 경증 망막 출혈의 단일 인스턴스(instance), 투여 7주 후 경증 결막 충혈, 및 195일차에 한 눈에서 수정체에 임플란트 부착으로 인한 수정체 혼탁을 제외하고는 연구 과정에 걸쳐 안구 비정상을 입증하지 못하였다. IOP는 연구 지속기간 동안 정상이었다. OCT 이미징은 연구 지속기간에 걸쳐 망막 비정상을 밝혀내지 못했다. ERG는 모든 연구 눈에서 정상이었고, 이는 정상적인 망막 기능을 지시한다. FA는 정상적인 혈관형성을 발견하였고 확장 또는 누출의 증거를 발견하지 못하였다.

IR 이미징은 시간에 따라 두 임플란트의 히드로겔이 분해되고, 117일차 후에 볼 수 있는 바와 같이 악시티닙 입자가 히드로겔의 경계부로부터 방출됨에 따라 보다 더 모놀리식 모르폴로지가 형성된다는 것을 입증하였다(도 9). 이들 관찰은 실시예 3.2의 임플란트 거동과 유사하였다(도 7a).

조직병리학은 시험 물품의 양이 절편에서 시간에 따라 감소하였다는 것을 주목하였고, 이는 주사된 물질의 생체흡수를 지시한다. 염증 및 섬유증을 평가하는 조직병리학적 소견은 연구 지속기간에 걸쳐 없거나 또는 최소였다. 평균 조직병리학 결과를 표준편차와 함께 표 10에서 제시한다. 평균 조직병리학적 염증 점수는 망막, 공막 또는 공막외, 유리체방 및 만성 각막하(각막 가장자리에서의 림프구 및 식세포) 염증 점수가 연구 지속기간에 걸쳐 정상 내지 최소임을 보여주었다. 주사된 시험 물품 주위에서 평균 섬유증 점수는 연구 지속기간에 걸쳐 정상 내지 최소였다. 평균 망막 파열 점수는 연구 지속기간에 걸쳐 정상 내지 최소였다. 평균 망막 공포화 점수는 연구 지속기간에 걸쳐 최소였다. 망막 박리는 임상적으로 관찰되지 않았지만, 1 개월차, 3 개월차 및 6 개월차 각각에서 192개 조직학적 절편 중 2개에서 관찰되었다. 박리의 위치는 종종 망막 파열 자리와 관련이 있었고, 주사 위치에서 망막을 통한 바늘 침투와 일치하였고, 이는 그것들이 절차와 관련되었을 가능성이 있음을 지시한다.

실시예 3.4: Avastin ^® 의 공동 투여가 있는 경우 또는 없는 경우의 2개의 악시티닙 임플란트의 내약성, 안전성 및 효능 연구

다음 단계에서, 27G 초박형 벽 바늘로 유리체내 주사를 통해 양측에서 투여된 2개의 악시티닙 임플란트(145 μg 악시티닙, 결과적으로 눈 당 290 μg의 용량)의 내약성, 안전성 및 효능을 1.25 mg Avastin®(베바시주맙)의 공동 투여가 있는 경우 및 없는 경우에 대해 평가하였다. Avastin®을 받는 동물의 경우에는, 항-VEGF 치료제를 유리체내 투여한 후에 2개의 임플란트를 투여하였다. 본 연구에서 적용된 임플란트의 제제 및 치수에 대해서는 표 6(임플란트 유형 #2)을 참조한다.

내약성 및 안전성

내약성 및 안전성 연구를 위해, 최대 38 개월의 연구 시간 동안 30마리의 토끼(그룹 당 n=15, 여기서 그룹 1은 Avastin®을 받지 않았고, 그룹 2는 1.25 mg Avastin®을 받았다)를 모니터링하였다. 일반 건강은 31 개월까지 매일 점검하였고, 체중은 21 개월까지 매일 점검하였다. 게다가, 38 개월에 걸쳐 유리체에서 임플란트 및 악시티닙의 잔류성 및 분해를 모니터링하기 위해 IR 이미징을 수행하였다. 안과 검사 및 IOP를 21 개월 동안 모니터링하였다. 변형된 McDonald-Shadduck 채점 시스템에 따라 안과 검사를 채점하였다.

요약하면, 체중에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 매일의 일반 건강 관찰은 저절로 해결되는 경증 안구 소견으로 제한된다는 것을 밝혀냈다. IOP 및 안구 검사는 연구 전반에 걸쳐 정상이었다. 안과 소견은 유리체 플레어, 맥락막/망막 염증, 및 결막 분비물에 대해서는 사실상 일반적으로 경증이었다. 모든 소견은 Avastin® 공동 투여와 함께 또는 공동 투여 없이 가한 임플란트 간에 비슷하였고, 이는 다른 치료제 예컨대 항-VEGF 의약품과 조합되는 임플란트의 적합성을 입증한다.

IR 이미징은 임플란트가 연구 지속기간에 걸쳐 해리된다는 것을 확인하였고, 두 임플란트의 히드로겔이 시간에 따라 분해되고, 6 개월 내지 9 개월에서 악시티닙 입자가 단일 모놀리식 구조로 병합됨에 따라 보다 더 모놀리식 모르폴로지가 관찰된다는 것을 입증하였고, 여기서 구조는 연구 완료까지 내내 크기 감소를 입증하였다(도 10). 이들 관찰은 또한 실시예 3.2 및 3.3으로부터의 이미지(도 7a 및 9)와 일치하였다.

효능

효능 연구를 위해, 52마리의 토끼를 4개의 그룹으로 나누었고, 여기서 그룹 1은 2개의 임플란트를 받았지만 Avastin®을 받지 않았고(n=15), 그룹 2는 2개의 임플란트를 받았고 Avastin®을 받았고(n=15), 그룹 3은 Avastin®만 받았고(n=9), 그룹 4는 식염수를 받는 임플란트가 없는 대조군 토끼였다(n=13). 선택된 시점(0.5, 1, 3, 6, 9, 12, 14, 16, 19, 20 및 21 개월) 전 48 시간 전에 각 그룹으로부터의 동물에 VEGF(1 μg)를 정맥내로 공격하여 혈관 증식 및 누출을 유발하였다. 플루오레세인 혈관조영술(FA)을 사용하여 VEGF 공격 시점 후 48 시간 후에 눈을 이미징하고, 실시예 3.2에 기재된 바와 같이 0(정상)부터 4(중증 누출)까지의 스케일로 등급을 매겼다.

Avastin® 공동 투여가 있는 경우 및 없는 경우에서 최대 21 개월 동안 반복된 VEGF 공격으로 인한 혈관 누출이 방지된다는 것이 입증되었다(도 11). 임플란트 주사 후 1 개월에서 대표적인 FA 이미지는 그룹 2의 동물의 경우 임플란트 주사 후 1 개월에서 효과적인 누출 억제를 명확하게 보여준다(도 12). 중요한 것은, Avastin®만 받은 동물(그룹 3)은 처음 2주 및 4주 이내에 빠른 누출 억제를 보여주었지만, 3 개월 후에는 대조군 동물(그룹 4; 도 13)에서 관찰된 것과 유사한 정도로 혈관 누출이 재발하였다. 블랭크 대조군 눈은 모든 시점에서 높은 만곡증 및 누출을 보여주었(점수 3-4).

종합적으로 고려하면, VEGF 공격 데이터는 1개의 임플란트로 인한 우수한 효능과 일치하게 생체내에서 신생혈관형성을 억제하는 임플란트의 잠재력을 입증하였다(실시예 3.2 참조). Avastin®만 받은 동물과 비교하여 임플란트의 유익한 효과가 입증되었다. 효과가 주사 후 3 개월까지만 지속되는 항-VEGF 치료제와 대조적으로, 임플란트는 최대 21 개월의 장기 신생혈관형성 억제를 가능하게 하였다.

실시예 3.5: 임플란트로부터의 악시티닙 방출 및 토끼에서 악시티닙 분포

마지막으로, 임플란트로부터 약물 방출 및 임플란트로부터 지속 방출 후 시간에 따라 안구 조직, 특히 망막, 맥락막/망막 색소 상피(RPE), 유리체액(VH) 및 방수(AH)로의 악시티닙 분포를 평가하기 위해 약동학 연구를 수행하였다. 게다가, 전신 악시티닙 농도를 모니터링하였다. 따라서, 토끼를 4 그룹으로 나누었다. 2개 그룹은 109 μg 악시티닙(그룹 1, n=14) 또는 227 μg 악시티닙(실시예 3.2 참조, 그룹 2, n=24)을 포함하는 1개의 임플란트를 양측으로 받았다. 그룹 3 (실시예 3.4 참조, n=15)은 145 μg 악시티닙을 각각 포함하는 2개의 임플란트, 즉 290 μg의 악시티닙 총용량을 양측으로 받았다. 그룹 4 (실시예 3.4 참조, n=15)는 그룹 3의 경우와 같이 총 용량 290 μg의 악시티닙(2x145 μg) 및 추가로 1.25 mg의 Avastin^®(베바시주맙)을 포함하는 2개의 임플란트를 양측으로 유리체내로 받았다. 임플란트의 제제, 구성 및 치수를 상응하는 악시티닙 용량과 함께 표 6에서 제시한다.

약물 방출을 조사하기 위해, 그룹 1에서는 시점(1일차 및 1.5, 3, 4.5, 6, 7.5 및 9 개월차) 당 2 마리의 토끼를 안락사시키고, 그룹 2에서는 시점(1, 3, 6 및 7 개월차) 당 6 마리의 토끼를 안락사시키고, 그룹 3 및 4에서는 시점 당 3 마리(0.5, 1, 3 및 6 개월차) 및 1 마리(9 및 38 개월차) 토끼를 안락사시켰다. 게다가, 표 11에 지시된 시점에서 안락사 전에 토끼로부터 혈액 샘플을 채취하였다.

방법: 혈장에서의 악시티닙 결정

혈장에서 악시티닙의 결정을 위해, 두 가지 동등한 정량화 방법을 수행하였다. 악시티닙을 혈장으로부터 지원 액체 추출(SLE)에 의해 추출하고, 질소 하에서 건조시켰다. 단기 매트릭스(혈장) 안정성은 최대 4 시간였고, 추출물 안정성은 최대 116 시간였다.

메탄올/물(50:50 v/v; 방법 1) 또는 대안적으로 메탄올/물/포름산(75:25:0.01 v/v/v; 방법 2)에서 재구성한 후, 샘플을 물/포름산/메탄올 구배를 사용하여 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS; API 4000, Applied Biosystems)에 의해 분석하였다. 악시티닙 및 내부 표준물질(IS; 방법 1의 경우 악시티닙-D3 및 방법 2의 경우 파조파닙)을 YMC-Pack Pro C4 컬럼(50 x 3.0 mm I.D.; 방법 1) 또는 Phenomenex Luna C18 컬럼(방법 2)으로 분리하고, 대략 6 분의 총 실행 시간으로 전자분무 이온화(ESI) 선택적 반응 모니터링 모드를 사용하여 정량화하였다. 정량화를 위해, 악시티닙의 피크 면적(m/z 387.2 내지 356.0) 및 IS(악시티닙-D3의 경우 m/z 390.2 내지 356.0 및 파조파닙의 경우 m/z 438.2 내지 357.1)를 결정하고 표준 곡선과 비교하였고, 이는 요망되는 농도 범위에서 선형 거동 및 >0.99의 상관 계수(r²)를 보여주었다. 정량 하한(LLOQ)은 연구 그룹 및 샘플링 시점에 의존하여 약 0.01 ng/mL 내지 약 0.36 ng/mL 범위였다(표 11).

방법: 안구 조직에서 악시티닙의 결정

안구 조직에서 악시티닙 농도의 결정을 위해, 눈을 적출하고, 선택된 시점에서 액체 질소에서 냉동시켰다(표 13). 눈을 냉동 절제 및 후속 생물학적 분석 전에 냉동 보관하였다. 안구 조직에서 악시티닙의 결정을 위해, 두 가지 동등한 정량화 방법을 수행하였다. AH, VH, 망막 및 맥락막 균질액에서 악시티닙 농도를 결정하는 두 방법의 동등성이 적격성 평가 동안 입증되었다.

망막 및 맥락막의 안구 조직 샘플을 세라믹 비드를 함유하는 튜브에서 메탄올/물 희석제(50:50, v/v; 방법 1) 또는 인산염 완충 식염수(PBS; 방법 2)에서 균질화하였다. VH 및 AH에서의 가용성 악시티닙을 메탄올/물 희석제(50:50, v/v)로 샘플로부터 직접 희석하고, 임플란트(용해되지 않은 악시티닙)를 함유하는 유리체액 샘플을 에탄올로 추출하였다(방법 1). 방법 2에서, 균질화된 조직, VH 및 AH에서의 가용성 악시티닙을 메탄올/물/포름산(75:25:0.01 v/v/v)으로 희석하였다. 분석물을 단백질 침착(방법 1) 또는 SLE(방법 2) 각각에 의해 매트릭스로부터 추출하였다. 단기 매트릭스 안정성은 최대 5 시간(AH), 최대 5.5 시간(VH), 최대 6.6 시간(망막) 및 최대 4.5 시간(맥락막)이었다. 추출물은 최대 171 시간(AH), 최대 153 시간(VH), 최대 115 시간(망막) 및 최대 114 시간(맥락막)까지 안정하였다.

샘플을 질소 하에서 건조시키고, 메탄올/물(50:50 v/v)로 재구성하고, 물/포름산/아세토니트릴 구배(방법 1) 또는 물/포름산/메탄올 구배(방법 2)로 LC-MS/MS(API 4000, Applied Biosystems)를 통해 분석한다. 악시티닙 및 내부 표준물질(IS; 방법 1의 경우 악시티닙-D3, 및 방법 2의 경우 파조파닙)을 YMC-Pack Pro C4 컬럼(50 x 3.0 mm I.D.; 방법 1) 또는 Phenomenex Luna C18 컬럼(방법 2)으로 분리하고, 총 실행 시간 약 6 분으로 ESI 선택적 반응 모니터링 모드를 사용하여 정량화하였다. 정량화를 위해, 악시티닙(m/z 387.2 내지 356.0) 및 IS(악시티닙-D3의 경우 m/z 390.2 내지 356.0 및 파조파닙의 경우 m/z 438.2 내지 357.1)의 피크 면적을 결정하고, 표준 곡선과 비교하였으며, 이는 요망되는 농도 범위에서 선형 거동 및 >0.99의 상관 계수(r^²)를 보여주었다. LLOQ는 0.100 ng/mL였다.

결과: 혈장에서의 악시티닙 결정

혈장 및 혈청에서의 악시티닙 농도를 상이한 그룹에서 지시된 시점에서 결정하였다(표 11). 결정된 농도는 악시티닙 용량(눈 당 109 내지 290 μg 범위)과 무관하게 모든 그룹에서 연구 지속기간 동안 정량 하한(LLOQ) 미만이었고, 이는 악시티닙에의 전신 노출이 580 μg 악시티닙(눈 당 290 μg 악시티닙이 합산되어 토끼 당 총 580 μg임)의 높은 총 용량에서도 거의 부재하였다는 것을 입증한다. 이것은 더 높은 용량에서조차도 임플란트의 안전성을 추가로 강조한다.

결과: 안구 조직에서 악시티닙의 결정

히드로겔 분해 후, 용해되지 않은 악시티닙이 국지화된 구조를 형성하여 악시티닙을 계속 방출하는 것으로 관찰되었다(실시예 3.2 내지 3.4 참조). 이들 용해되지 않은 악시티닙 입자는 LC-MS/MS 분석 전에 추출에 사용된 유기 용매에서의 우선 용해로 인해 조직 샘플에서 잘못된 높은 농도를 생성할 수 있다. 따라서, 조직 근처로의 이동 또는 조직 절제 동안의 오염으로 인해 조직 샘플을 오염시키는 용해되지 않은 악시티닙 입자의 존재로 인해 히드로겔 분해 후 악시티닙의 조직 농도가 상승하는 것이 가능하였을 수 있다. 생체관련 매질(PBS, pH 7.2, 37 ℃; Lorget et al., 2016; Characterization of the pH and temperature in the rabbit, pig, and monkey eye: key parameters for the development of long-acting delivery ocular strategies. Molecular pharmaceutics, 13(9), pp. 2891-2896)에서 악시티닙의 용해도가 대략 0.5 μg/mL인 것으로 결정되었고, 이보다 현저히 높은 임의의 조직 값은 잠재적으로 조직 축적 및/또는 추출 동안 유기 용매에서의 악시티닙 입자의 용해를 지시하였다. 그러나, 일반적으로, 측정된 악시티닙의 안구 조직 수준은 IR 이미징을 기반으로 한 시각적 존재 또는 부재와 아주 상관관계가 있었다(도 7a, 9 및 10).

연구의 목적은 요망되는 표적 조직(맥락막/RPE, 망막 및 유리체액)에서 악시티닙 농도가 표적화된 티로신 키나제 수용체에 대한 IC50보다 훨씬 높고(Gross-Goupil et al., Clinical Medicine Insights: Oncology, 2013, 7:269-277), 효율적인 약물 방출을 검증하기 위해서 투여된 모든 용량에서 INLYTA®(INLYTA® AusPAR 2013, NDA 202324; 표 12)을 지원하여 조사된 바와 같은 신생아 래트 모델에서 안구 혈관신생의 억제를 위한 유리 악시티닙의 반수 유효 농도(EC50)보다 높다는 것을 입증하는 것이다.

그룹 1(1개 임플란트, 109 μg 악시티닙)에서의 안구 조직 분포

지시된 시점에서의 안구 조직 농도를 표 13에서 제시한다.

연구 지속기간에 걸쳐 AH 샘플에서의 악시티닙의 농도는 VH, 망막 및 맥락막에서 관찰된 농도에 비해 낮은 것으로 여겨지고, 이는 후방으로부터 전방 쪽으로 낮은 수준의 악시티닙 이동을 지시한다.

연구 지속기간에 걸쳐 VH 샘플에서의 가용성 악시티닙의 중앙값 악시티닙 농도는 6 개월에서 최대(264.0 ng/mL)였다. 개별 샘플은 최소 2.9 ng/mL(7.5 및 9 개월) 내지 최대 571.0 ng/mL(6 개월)의 범위였다. 최대값은 생체관련 매질에서 악시티닙의 용해도 한계와 유사하였고, 이는 용해되지 않은 악시티닙이 측정을 방해하지 않음을 확인하였다.

망막에서의 중앙값 악시티닙 농도는 1일차(147.4 ng/g)부터 6 개월(147.1 ng/g)까지 내내 유사했으며 그 후 7.5 개월에서는 14.6 ng/g으로 주목할만하게 감소하였다. 이것은 투여 1일차부터 대략 6 개월까지 임플란트로부터 표적화된 망막 조직으로 악시티닙의 신속하고 지속적인 수송을 지시한다. 악시티닙 농도는 망막 조직 샘플에서 6 개월부터 7.5 개월까지 (147.1 ng/g에서 14.6 ng/g으로) 대략 10배 감소하였다. 6 개월까지 내내 평균 중앙값 악시티닙 농도는 망막에서 175 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 2184, 282 및 265배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도이다.

맥락막/RPE에서의 중앙값 악시티닙 농도는 1일차(119.6 ng/g)부터 6 개월(98.4 ng/g)까지 내내 유사하였다. 이것은 투여 1일차부터 대략 6 개월까지 내내 임플란트에 의해 눈 뒤쪽의 조직으로의 악시티닙의 신속하고 지속적인 수송을 지시한다. 악시티닙 농도는 맥락막/RPE 조직 샘플에서 6 개월에서부터 7.5 개월까지 (98.4 ng/g에서 33.3 ng/g으로) 약 3배 감소하였다. 6 개월까지 내내 평균 중앙값 악시티닙 농도는 맥락막/RPE에서 207 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50보다 훨씬 (각각 2589, 334 및 314 배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도이다.

그룹 2(1개 임플란트, 227 μg 악시티닙)에서의 안구 조직 분포

지시된 시점에서의 안구 조직 농도를 표 14에서 제시한다.

악시티닙 농도는 AH에서 연구 완료(7 개월)까지 내내 중앙값이 0.0 ng/mL으로 낮았고, 이는 후방으로부터 전방으로의 악시티닙 이동이 거의 없음을 지시한다.

VH에서의 악시티닙 농도는 VH에 용해된 가용성 악시티닙을 나타낸다. 히드로겔 분해 전에, 1 개월 및 3 개월에서의 중앙값은 37 ℃의 pH 7.2의 PBS에서의 결정된 악시티닙 용해도 한계(0.4 내지 0.5 μg/mL)와 유사하였다. 6 개월 및 7 개월에서의 높은 중앙값은 아마도 추출 동안에 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 VH 샘플의 오염을 반영하였을 것이다.

망막에서 1 개월 및 3 개월에서 중앙값 악시티닙 농도는 악시티닙의 용해도 한계와 유사하였다. 처음 3 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 망막에서 341 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 4264, 569 및 487배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. VH 값과 유사하게, 6 개월 및 7 개월에서의 중앙값은 아마도 추출 동안에 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 망막 샘플의 오염을 반영하였을 것이다.

맥락막/RPE 조직에서 1, 3 및 6 개월에서 중앙값 악시티닙 농도는 악시티닙의 용해도와 유사하였다. 처음 6 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 맥락막/RPE에서 274 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 3426, 457 및 391배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. VH 및 망막 값과 유사하게, 7 개월에서 중앙값은 아마도 추출 동안에 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 맥락막 샘플의 오염을 반영하였을 것이다.

6 및/또는 7 개월에서 악시티닙 농도는 아마도 용해되지 않은 악시티닙에 의한 오염을 반영하였을 것이지만, 임플란트 자리가 연구 지속기간에 걸쳐 악시티닙의 지속 방출을 제공한다는 것을 분명히 입증하였다.

그룹 3 및 4(2개 임플란트, 총 용량 290 μg의 악시티닙, Avastin ^® 이 있는 경우 또는 없는 경우)에서의 안구 조직 분포

지시된 시점에서의 안구 조직 농도를 표 15에서 제시한다.

1.25 mg의 Avastin® 용량은 토끼에서 6.6 일의 반감기를 가지고(Sinapis et al., 2011; Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab (Avastin®) in rabbits. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ), 5, p. 697), 1 개월까지 남은 질량은 약 0.05 mg에 가깝다. 이에 따라, 가장 이른 시점인 0.5 개월은 그룹 3과 4 사이에 안구 조직 농도의 명백한 차이가 없음을 입증하였고, 이는 Avastin® 농도가 토끼 모델의 VH에서 가장 높을 것으로 예상될 때 유사한 약물 방출을 지시한다.

두 그룹 모두에서 악시티닙 농도는 AH에서 연구 완료까지 내내 중앙값이 0.2 ng/mL 이하로 낮았고, 이는 후방으로부터 전방으로의 악시티닙 이동이 거의 없음을 지시한다. 38 개월에서의 1개 값을 제외하고 나머지 값들은 연구 지속기간 동안 <1 ng/mL였다.

VH에서 악시티닙 농도는 VH에 용해된 가용성 악시티닙이다. VH에서의 중앙값 최대 농도는 그룹 3에서 553 ng/mL 및 그룹 4에서 672 ng/mL였다. 이들 값은 생체관련 매질에서 악시티닙의 결정된 용해도 한계와 유사하였다. 9 개월까지 내내 중앙값 농도는 두 그룹 모두에서 임플란트로부터 악시티닙의 지속 방출을 입증하였다. VH에서는 심지어 38 개월에도 악시티닙이 검출되었다.

그룹 3에서, 망막 조직에서 악시티닙 중앙값 농도는 6 개월에서 최대였고(623 ng/g), 0.5 내지 9 개월에서는 94 내지 623 ng/g 범위였다. 농도는 38 개월에서 더 낮았지만(28 ng/g), 여전히 생물학적으로 유효한 농도였다. 처음 3 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 망막에서 184 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 2300, 307 및 263배) 높고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 그룹 4에서, 값은 3 개월까지 내내 그룹 3과 비슷하였지만, 6 개월 및 9 개월에서는 수준이 더 높았고, 아마도 추출 동안에 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 오염을 반영하였을 것이다. 38 개월에서 망막 조직 악시티닙 농도는 그룹 2와 그룹 3 간에 비슷하였다.

그룹 3에서, 처음 3 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 맥락막/RPE 조직에서 231 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (2888, 386 및 330배) 높고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 6 개월 및 9 개월에서의 중앙값은 아마도 추출 동안 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 오염을 반영하였을 것이다. 38 개월에서 맥락막/RPE에서의 악시티닙의 농도는 더 낮았지만(19 ng/g), 여전히 생물학적으로 유효한 농도였다. 그룹 4에서, 맥락막/RPE에서의 악시티닙 농도는 0.5 개월에서는 그룹 3과 비교해서 유사하였지만, 그 이후 시점에서는 훨씬 더 높았다. 각 시점 내에서 최소 샘플 농도와 최대 샘플 농도 사이에서 볼 수 있는 넓은 범위를 고려할 때, 더 높은 값은 추출 동안에 가용화되는 용해되지 않은 악시티닙 입자에 의한 오염을 반영하였을 것이다.

안구 분포 데이터 요약

표 16은 더치 벨트 토끼의 4개 그룹 모두에서 상이한 조직에서 관찰된 중앙값 악시티닙 농도의 개요를 제공한다.

낮은 용량(109 μg)에 비해 중간 용량(227 μg) 및 높은 용량(290 μg)에서 유리체액 조직에서의 악시티닙 농도의 용량 관련 증가가 있었다. 히드로겔 분해 전에 망막 및 맥락막의 표적화된 조직에는 용량 관련 차이가 없었다. 게다가, 그룹 4에서 Avastin®의 공동 투여는 그룹 3과 비교할 때 약물 방출을 변화시키지 않았다. 38 개월 후에도, 악시티닙은 VH, 망막 및 맥락막/RPE에서 IC50 및 EC50보다 높은 용량으로 존재하고, 이는 지속적인 잔류성을 입증한다. 악시티닙은 연구 지속기간 내내 모든 용량 강도에서 방수에서 검출되지 않았거나 또는 낮은 농도로만 존재하였으며, 이는 임플란트가 국지화된 후방으로부터 전방 쪽으로 낮은 수준의 악시티닙 이동을 지시한다.

결과: 악시티닙 방출 속도

게다가, 또한 임플란트를 함유하는 VH에서 불용성 악시티닙을 LC-MS/MS 분석으로 평가하여 희생 시점에서 남아 있는 악시티닙의 양을 결정하였다. 투여 당시의 악시티닙 용량은 10개의 소 VH 샘플에 스파이킹된 10개의 임플란트로부터의 값을 평균함으로써 결정하였다.

낮은 용량 그룹(그룹 1, 109 μg 악시티닙) 및 중간 용량 그룹(그룹 2, 227 μg 악시티닙)에서는, 임플란트를 함유하는 VH에서 불용성 악시티닙을 LC-MS/MS 분석으로 평가하여 희생 시점에서 남아 있는 악시티닙의 양을 결정하였다. 그 다음, 남은 양을 초기 용량과 비교하고, 시간에 따른 생체내 방출 속도를 계산하였다. 토끼에서 6 개월에 걸쳐 임플란트로부터 방출된 악시티닙의 평균 양이 0.52 μg/일인 것으로 추정되었다. 히드로겔 분해 후, 악시티닙이 국지화된 구조를 형성하기 때문에 방출 속도가 느려지는 것으로 보인다. 그러나, 방출된 악시티닙 수준은 여전히 혈관 누출을 억제하기에 충분하였다(실시예 3.4 참조).

실시예 3.6: 악시티닙 볼러스(bolus) 용량에 급성 노출

악시티닙 입자에의 급성 노출을 시험하기 위해, ProVisc®(Alcon, 1% 2000 kDa 히알루론산나트륨) 중의 악시티닙의 600 μg(1.2%) 현탁액의 유리체내 양측 볼러스 용량을 27G 얇은 벽 바늘 시린지를 사용하여 50 μL 주사를 통해 더치 벨트 토끼(n = 3 마리 동물, 6개 눈)에 투여하였다.

1 개월에서, 토끼를 희생시키고, 조직병리학적 분석을 위해 전체 눈을 준비하였다. 눈을 고정하고, 수직으로 12 등분으로 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고, 공인 수의 병리학자가 검사하였다. 각 시점에서의 조직병리학 평가는 주사된 영역 주위의 유리체, 망막, 공막 또는 공막외 염증, 망막 파열 및 섬유증을 포함하였다. 조직을 임의의 비정상에 대해 0-5의 반정량적 스케일로 채점하였고, 여기서 0은 변화 없음(정상)을 나타내고, 1은 드문 초점 변화(최소)를 나타내고, 2는 경증 확산 변화 또는 더 뚜렷한 초점 변화를 나타내고, 3은 중등도 확산 변화를 나타내고, 4는 현저한 확산 변화를 나타내고, 5는 중증 확산 변화를 나타낸다.

매주 결정된 IOP는 계속 정상 범위 내에 있었다. 600 μg 악시티닙의 유리체내 볼러스 투여는 일반적으로 내약성이 있었다(표 17). 어느 눈에서도 육안 병변이 관찰되지 않았다. 최소 조직구 및 다핵 거대 세포 염증이 악시티닙 주사 자리 주위에서 관찰되었다. 두 눈에서 천자(puncture) 위치에 근접해서 경증 초점 망막 파열이 관찰되었고, 절차와 관련된 것으로 간주되었다. 6개 눈 중 1개 눈에서 광수용체 층에 극소수의 대식세포와 함께 최소 망막 파열이 관찰되었다. 6개 눈 중 4개 눈으로부터의 많은 절편에서 최소 망막 공포화가 관찰되었다. 6개 눈 중 4개 눈에서 최소 내지 경증 만성 각막하 염증이 관찰되었다.

요약하면, 볼러스 주사는 내약성이 우수하고 안전하였다. 주사된 용량은 토끼 눈에서 구획 부피 당 더 높은 급성 국지화된 악시티닙 용량을 초래하였고(1.3 mL/눈), 그것은 인간 눈에서도 초래하였을 것이다(4.5 mL/눈).

실시예 4: 비글 개에서 악시티닙 임플란트 평가

비글 개에서 임플란트로부터 악시티닙 방출을 연구하기 위해, 12 마리의 개가 각각 임플란트를 투여하는 27G 초박형 벽 바늘을 사용하여 유리체내 주사를 통해 눈 당 1개의 109 μg 악시티닙을 갖는 임플란트를 (양측에서) 받았다. 주사된 임플란트의 제제 및 치수를 표 6 (임플란트 유형 #5)에서 제시한다.

임플란트 투여 전, 케타민 염산염(20 mg/kg) 및 크실라진(5 mg/kg)을 근육내 주사하여 동물을 마취시켰다. 눈 및 주변 영역을 5% Betadine 용액으로 세정하고, 균형잡힌 염 용액(BSS)으로 헹구었다. 국소 프로파라카인 염산염 마취제(0.5%) 1 내지 2 방울을 가하였다. 눈을 가리고, 눈꺼풀 뒤당김을 위해 멸균 와이어 검경을 놓았다. 주사 바늘을 윤부로부터 대략 3 내지 5 mm 떨어진 곳에 놓고 단일 스트로크로 전개하였다.

미리 결정된 희생 시점에서(임플란트 투여 후 1.5, 3, 4.5 및 6 개월 각각에서 각각 3마리 동물) 눈을 수집하고, 급속 냉동시킨 다음, 절제하고, 맥락막, 망막, 유리체액 및 방수의 표적 조직에 대해 중량을 재었다. 선택된 시점에서 추가로 혈장을 수집하였다. AH, VH(용해성 악시티닙), 맥락막/RPE, 및 망막에서 뿐만 아니라 혈장에서 악시티닙 농도를 평가하였다. 게다가, 임플란트를 함유하는 VH에서 불용성 악시티닙을 LC-MS/MS 분석으로 평가하여 희생 시점에서 남아 있는 악시티닙의 양을 결정하였다(실시예 3.5에 기재된 방법).

혈장에서의 모든 값은 LLOQ(두 이성질체 모두 0.05 ng/mL) 미만으로 보고되었으며, 이는 임플란트 투여(총 투여된 용량 218 μg) 후 비글 개에서 악시티닙에의 전신 노출이 거의 없음을 지시한다.

연구 지속기간에 걸쳐 표적 조직에서의 악시티닙 농도의 약동학적 데이터를 표 18에서 제시한다. 4.5 개월에 걸쳐 비글 AH 샘플에서 악시티닙의 농도는 VH, 망막 및 맥락막에서 관찰된 농도에 비해 낮은 것으로 간주되었고, 이는 히드로겔 분해 전에 후방으로부터 전방 쪽으로 낮은 수준의 악시티닙 이동을 지시한다. 6 개월에서 (히드로겔 분해 후) AH에서 더 높은 농도로 악시티닙이 존재하였다. 이것은 분해된 히드로겔로부터 방출된 용해되지 않은 악시티닙 입자가 후방으로부터 전방 쪽으로 이동하기 때문일 수 있거나, 또는 조직 절제 동안에 VH에 의한 AH의 샘플 오염 때문일 수 있다. AH에서의 높은 악시티닙 농도는 어느 토끼 연구에서도 관찰되지 않았다.

VH에서의 중앙값 악시티닙 농도는 연구 지속기간에 걸쳐 유사하였다(11.9 내지 27.1 ng/mL 범위). 이들 값은 원숭이 연구에서의 유사한 용량(138 μg; 실시예 5 참조)에서 관찰된 값과 유사하였다.

망막에서의 중앙값 악시티닙 농도는 연구 지속기간에 걸쳐 유사하였으며(15.4 내지 31.0 ng/mL 범위), 이는 임플란트로부터 망막 조직으로 악시티닙의 연속적인 지속 전달을 지시한다. 6 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 망막에서 23 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 288, 37 및 35 배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 게다가, 또한, 이 농도는 안구 혈관신생 신생아 래트 모델에서 유리 악시티닙에 대해 결정된 EC50보다 121배 높았다.

맥락막/RPE에서의 중앙값 악시티닙 농도는 연구 지속기간에 걸쳐 유사하였으며(16.2 내지 39.8 ng/g 범위), 이는 연구 완료까지 내내 임플란트로부터 맥락막 조직으로 악시티닙의 지속 전달을 지시한다. 6 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 맥락막/RPE에서 31 ng/g이었으며, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 388, 50 및 47배) 높고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 게다가, 이 농도는 안구 혈관신생 신생아 래트 모델에서 유리 악시티닙에 대해 결정된 EC50보다 163배 높았다.

비글 개에서 6 개월에 걸쳐 임플란트로부터 방출된 악시티닙의 평균 양은 대략 0.52 μg/일인 것으로 추정되었으며(표 19), 이는 토끼에서 동일한 용량에서 보여준 방출 속도와 유사하였다(실시예 3.5 참조). 투여 당시의 악시티닙 용량은 10개의 소 VH 샘플에 스파이킹된 10개의 임플란트로부터의 값을 평균함으로써 결정되었다.

실시예 5: 비인간 영장류에서 악시티닙 임플란트의 평가

아프리카 녹색 원숭이에서 안전성 및 약물 방출을 연구하기 위해, 동물은 27G 초박형 벽 바늘을 사용하여 유리체내 주사를 통해 오른쪽 또는 왼쪽 눈에(약물 방출 연구의 경우) 또는 양측에(안전성 및 내약성 연구의 경우) 1개의 임플란트를 받았고, 임플란트는 138 μg의 악시티닙 용량을 포함한다. 주사된 임플란트의 제제 및 치수를 표 6 (임플란트 유형 #4)에서 제시한다.

임플란트 투여 전, 케타민 염산염(20 mg/kg) 및 크실라진(5 mg/kg)을 근육내 주사하여 동물을 마취시켰다. 눈 및 주변 영역을 5% Betadine 용액으로 세정하고, 균형잡힌 염 용액(BSS)으로 헹구었다. 국소 프로파라카인 염산염 마취제(0.5%) 1 내지 2 방울을 가하였다. 눈을 가리고, 눈꺼풀 뒤당김을 위해 멸균 와이어 검경을 놓았다. 주사 바늘을 윤부로부터 대략 3 내지 5 mm 떨어진 곳에 놓고, 단일의 스트로크로 전개하였다.

약물 방출

약물 방출을 평가하기 위해, 임플란트 투여 후 3 개월에서 6마리의 원숭이를 희생시키고, 눈을 수집하고, 급속 냉동한 다음에, 맥락막, 망막, 유리체액 및 방수의 표적 조직을 절제하고 중량을 재었다. 선택된 시점에서 혈청을 추가로 수집하였다. 조직으로부터 악시티닙 추출(필요한 경우) 및 희석 후 후속 분석을 수행한 후, 샘플에서 악시티닙 농도 결정을 위해 LC-MS/MS를 수행하였다(실시예 3.5에 기재된 방법).

표적 조직에서 중앙값 악시티닙 농도의 약동학적 데이터를 표 20에서 제시한다. 토끼 및 비글 개에서 관찰된 바와 같이, AH에서의 악시티닙 농도는 낮았고, 이는 원숭이 눈에서 후방으로부터 전방으로 악시티닙 이동이 거의 없음을 지시한다. VH에서의 가용성 악시티닙 농도는 토끼에서 관찰된 농도에 비해 낮았지만(12 ng/mL), 그것은 비글 개에서 관찰된 농도와 유사하였다.

3 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 망막에서 39 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 488, 63 및 59배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 게다가, 이 농도는 안구 혈관신생 신생아 래트 모델에서 유리 악시티닙에 대해 결정된 반수 유효 농도(EC50 = 0.19 ng/mL)보다 205배 높았다.

3 개월에 걸쳐 평균 중앙값 악시티닙 농도는 맥락막/RPE 조직에서 940 ng/g이었고, 이는 VEGFR2, PDGFR-β 및 c-Kit에 대한 IC50 값보다 훨씬 (각각 11750, 1516 및 1424배) 높았고, 따라서 신생혈관형성을 억제할 것으로 예상되는 농도였다. 게다가, 이 농도는 안구 혈관신생 신생아 래트 모델에서 유리 악시티닙에 대해 결정된 EC50보다 4947배 높았다.

3 개월에서 맥락막/RPE 악시티닙 농도는 토끼(각각 240, 656, 및 307 ng/g) 및 비글 개(16 ng/g)에 비해 원숭이(940 ng/g)에서 유의미하게 더 높았다. 악시티닙이 마우스에서 눈의 포도막관에서 멜라닌에 결합하는 것으로 밝혀졌기 때문에(INLYTA® support, NDA202324), 이것은 토끼 및 비글에 비해 중심 및 말초 맥락막/RPE에서 증가된 안구 멜라닌 함량 때문일 수 있다(Durairaj et al., 2012, Intraocular distribution of melanin in human, monkey, rabbit, minipig, and dog eyes. Experimental eye research, 98, pp. 23-27). 게다가, 또한 다양한 유리체 부피는 조직 농도에서 관찰된 차이에 기여하였을 수 있다(더치 벨트 토끼 = 1.3 mL, 비글 개 = 2.2 mL, 및 아프리카 녹색 원숭이 = 2.4 mL; Glogowski et al., 2012, Journal of ocular pharmacology and therapeutics, 28(3), pp. 290-298; Struble et al., 2014, Acta Ophthalmologica, 92).

더욱이, 혈청에서 임플란트로부터의 악시티닙에 전신 노출은 LLOQ 미만이었다(트랜스-악시티닙의 경우 0.088 ng/mL, 및 시스-악시티닙의 경우 0.012 ng/mL).

안전성 및 내약성

안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 6 마리의 원숭이를 임플란트 투여 후 3 개월 동안 모니터링하였다. 안구 검사를 안과 세극등 검사를 통해 수행하였고, 변형된 Hackett-McDonald 채점 시스템에 따라 등급을 매겼다. 안구 검사는 연구 지속기간에 걸쳐 안내 염증 또는 망막 변화 없음을 포함하여 주목할만한 소견 없음을 밝혀냈다. 연구 지속기간에 걸쳐 IOP 또는 동공 직경의 변화가 발생하지 않았다.

전임상 동물 연구로부터의 결론

요약하면, 약동학적 결과는 최대 38 개월의 지속기간에 걸쳐 검사받은 모든 동물(개, 비글, 원숭이)에서 임플란트로부터 전달된 관련 안구 조직(VH, 망막, 맥락맥/RPE)에서의 악시티닙 수준이 래트 모델에서의 티로신 키나제의 IC50 및 혈관신생 억제의 EC50(표 12)보다 유의미하게 높다는 것을 입증한다. 일반적으로, 악시티닙의 측정된 안구 조직 수준은 IR 이미징을 기반으로 후방에서 임플란트 및 약물의 시각적 존재 또는 부재와 상관관계가 있었다. 대조적으로, AH에서의 악시티닙 농도는 부재하거나 또는 VH, 망막 및 맥락막/RPE와 비교하여 매우 낮았고, 이는 임플란트가 국지화된 후방으로부터 전방 쪽으로 아주 낮은 수준의 악시티닙 이동이 세 가지 동물 종 모두에서 발생했음을 확인해준다. 그러나, 인간에서의 약물 방출은 유리체 부피, 유리체 점도, 및 작은 분자의 경우에 망막 색소 상피(RPE)의 표면적과 직접적으로 관련있는 약물 클리어런스 속도에 관해서 동물과 인간 간의 비교적인 차이로 인해 비임상 연구와 상이할 수 있다.

모든 동물 연구는 혈장/혈청 수준이 LLOQ 미만임을 입증하였고, 이는 악시티닙에의 전신 노출이 거의 없음을 지시한다. 따라서, 본 출원의 임플란트로 인한 혈장/혈청 수준은 문헌에서 INLYTA®에 대해 보고된 혈청 수준보다 훨씬 낮았다. 악시티닙이 안내 구획 외부에서 후속 분포를 가지지 않기 때문에, 임의의 약물-약물 상호작용 위험이 최소인 것으로 간주될 수 있다.

IR에 의한 이미징 분석은 시간에 따라 후방에서 히드로겔의 시각적 생분해가 일어나서 대략 6 개월 후에 완전한 분해를 야기한다는 것을 입증하였다. 이전 임플란트 위치에 남아 있는 악시티닙 약물 입자는 혈관 누출을 지속적으로 억제하기에 충분한 수준으로 악시티닙을 계속 방출하는 모놀리식 구조를 형성하였다. 혈관 누출 억제에서의 효능은 토끼 VEGF 공격 연구에서 6 개월 및 21 개월까지 입증되었다. 베바시주맙의 공동 투여는 악시티닙 임플란트 단독 투여와 비교할 때 처음 3 개월 이내에 혈관 누출의 훨씬 더 빠른 억제를 초래하였다.

종합적으로 고려하면, 데이터는 본 발명의 악시티닙 임플란트가 토끼, 개 및 아프리카 녹색 원숭이에서 안전하고 내약성이 우수할 뿐만 아니라 충분한 약물 방출 및 우수한 효능을 보여준다는 것을 입증한다.

실시예 6: 악시티닙 임플란트의 인간 임상 시험

본 출원의 악시티닙 임플란트를 다음 단계에서 인간에서 검사하였다. 맥락막/망막 신생혈관형성 및 삼출을 감소시키고, 혈관 투과성을 감소시키고, 중심 서브필드 두께를 감소시키고(또는 본질적으로 유지하거나 또는 임상적으로 유의미한 증가를 방지하고) 한편으로 일부 실시양태에서는 시력을 손상시키지 않거나 또는 심지어 개선하기 위해 악시티닙 임플란트를 가한다. 임플란트가 악시티닙의 지속 방출 및 따라서 유리체액 및 주변 조직에 악시티닙의 장기간 제공을 제공하기 때문에, 본 출원의 임플란트를 사용한 치료는 환자 및 간병인의 부담 뿐만 아니라 항-VEGF 치료제의 빈번한 주사와 관련된 부작용의 위험을 감소시킨다.

인간 대상자에서 본 발명의 악시티닙 임플란트의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하기 위해 망막액을 갖는 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(습성 AMD)을 갖는 대상자를 공개 라벨, 용량-증량 연구에 등재하였다. 환자는 치료 경험이 없거나 또는 치료 경험이 있었다.

실시예 6.1: 제제

표 21.1 및 21.2는 약 200 μg 및 약 600 μg의 악시티닙을 함유하는 임플란트의 제제 및 치수에 대한 개요를 제공하며, 그 중 일부는 인간 임상 시험에 응용된다(또는 향후 인간 임상 시험에 응용할 계획이 있거나 또는 응용하기에 적합하다). 건조 상태의 임플란트 치수는 임플란트가 생성되어 건조된 후 바늘에 로딩되기 직전에 측정하였다. 임플란트는 포장 전에 적어도 약 7일 동안 산소 및 수분 둘 모두를 20 ppm 미만으로 유지하는 불활성 글러브 박스에 남아 있었다. 이들 표에서 지시된 수화된 임플란트의 치수는 생체관련 매질(PBS, pH 7.2, 37 ℃)에서 24 시간 후에 측정하였다.

임플란트 치수(건조 상태 및 습윤 상태 둘 모두)의 측정은 맞춤형 3-카메라 Keyence Inspection System으로 수행하였다. 2개의 카메라를 사용하여 직경을 ± 0.002 mm의 허용 오차로 측정하였고(획득한 모든 데이터 점에 대해, 평균(average)(=평균(mean)) 값이 기록됨), 1개의 카메라를 사용하여 길이를 ± 0.04 mm의 허용오차로 측정하였다(여러 데이터 점에 대해, 가장 긴 측정된 길이가 기록됨).

[표 21.1]

[표 21.2]

아래에서 추가로 기재되는 임상 연구에서 사용되는 표 21.1의 200 μg 임플란트를 또한 시험관내 실시간 및 가속 검정(실시예 2에 기재된 바와 같은 검정)으로 악시티닙 방출에 대해 조사하였다. 시험관내 실시간 데이터는 225일 후에 완전한 악시티닙 방출을 시사하고, 반면 가속 방출은 대략 2주 후에 완료된다(도 14).

실시예 6.2: 임상 연구의 세부사항

200 μg 임플란트(상기 표 21.1의 임플란트 #1)를 사용한 임상 연구를 연구 프로토콜에 따라 수행하였고, 이것을 아래에서 재현한다(연구가 이미 시작되었고 그의 일부가 이미 수행되었으며, 결과는 본원의 실시예 6.3 및 6.4에서 보고되고, 연구 프로토콜에서 흔히 있는 것처럼, 그럼에도 불구하고 연구 프로토콜은 현재 및 미래 시제로 작성된다). 연구 프로토콜에서 "OTX-TKI"라고 부르는 임플란트는 상기 표 21.1의 임플란트 #1이다. 용량에 의존하여, 1개(200 μg 용량), 2개(400 μg 용량) 또는 3개(600 μg 용량) 임플란트가 본원에 기재된 바와 같이 concurrently 투여된다. 다음 연구 프로토콜 뿐만 아니라 본원에서 언급된 부록 A 내지 G에서 사용된 임의의 약어를 연구 프로토콜의 끝 부분(즉, 실시예 6.2의 끝 부분)에 제공한다.

연구 목표

1차 연구 목표는 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nvAMD)을 가지는 대상자에서 유리체내 사용을 위한 OTX-TKI(악시티닙 임플란트)의 안전성, 내약성 및 효능을 평가하는 것이다.

연구 설계

이것은 다기관, 공개 라벨, 용량 증량, 1상 안전성 연구이다. 이 안전성 연구는 호주의 대략 5개 사이트에서 대략 26명의 대상자를 등재할 것이다. 이 연구 동안 3개의 코호트가 평가될 것이다: 200 μg(코호트 1) 및 400 μg(코호트 2) 용량 그룹, 그 다음에 단독요법(600 μg OTX를 받는 6명의 대상자) 및 항-VEGF와의 조합 요법(단회 항-VEGF 주사와 함께 400 μg OTX-TKI로 치료받은 6명의 대상자)을 시험하도록 설계된 2개의 상이한 치료 그룹으로 이루어진 세 번째 코호트(코호트 3). 코호트 1 및 2에서 치료받은 대상자로부터의 안전성 데이터는 다음 코호트가 시작되기 전에 DSMC에 의해 평가될 것이다. 연구는 대략 9 개월 동안 지속될 것이고; 선별/기준선 방문 후 주사 당일 방문이 있을 것이며, 대략 10회의 추가 방문이 있을 것이다(부록 A 참조).

선별 방문(1차 방문)은 주사 방문(2차 방문, 1일차) 전 최대 14일 전에 발생할 수 있다. 2차 방문에서는, 대상자에게 OTX-TKI 임플란트(들)가 주사될 것이다(코호트 3의 경우에는, OTX-TKI 임플란트 및 항-VEGF의 주사가 조사자 재량으로 1-4주에 걸쳐 간격을 둘 수 있음). 3차 방문에서 수술 후 평가를 위해 대상자는 2-3일 후 추적검사 방문을 위해 돌아올 것이다. 그 다음에 대상자는 안전성 평가를 위해 대략 1주 이내(4차 방문) 및 그 다음에 대략 2주에(5차 방문) 다시 돌아올 것이다. 그 후, 대상자는 안전성 평가를 위해 돌아올 것이다: 6차 방문(1 개월차), 7차 방문(2 개월차), 8차 방문(3 개월차), 9차 방문(4.5 개월차), 10차 방문(6 개월차), 11차 방문(7.5 개월차) 및 최종 안전성 평가를 위해서 및 연구로부터 떠나기 위해서 12차 방문(9 개월차). 조사자의 재량으로, 9 개월차에 생물학적 활성의 증거를 여전히 가지는 대상자는 CNV 누출이 기준선 수준으로 돌아올 때까지 또는 조사자가 대상자가 임상적으로 안정하다고 믿을 때까지 매달 추적되어야 한다.

코호트 1은 6명의 대상자를 포함하도록 계획된다. 그들은 각각 눈 당 1개의 200 μg 임플란트를 받을 것이고, 이것은 주 당 약 7 μg의 대략적인 약물 전달을 제공하는 것으로 추정된다.

코호트 2는 6 내지 8명의 대상자를 포함하도록 계획된다. 그들은 각각 눈 당 2개의 200 μg 임플란트를 받을 것이고, 이것들은 함께 주 당 약 14 μg의 대략적인 약물 전달을 제공하는 것으로 추정된다.

코호트 3a(단독요법)는 6명의 대상자를 포함하도록 계획된다. 그들은 각각 눈 당 3개의 200 μg 임플란트를 받을 것이고, 이것들은 함께 주 당 약 21 μg의 대략적인 약물 전달을 제공하는 것으로 추정된다.

코호트 3b(조합 치료 요법)는 6명의 대상자를 포함하도록 계획된다. 그들은 각각 눈 당 2개의 200 μg 임플란트를 받을 것이며, 이것들은 함께 주 당 약 14 μg의 대략적인 약물 전달을 제공하는 것으로 추정되고, 뿐만 아니라 단일 용량의 항-VEGF 작용제도 받을 것이다.

코호트 1은 전부 등재될 것이며, 각 대상자의 OTX-TKI의 모든 안전성 및 내약성 데이터(2주 동안의 최소 추적검사 데이터)는 임의의 대상자가 그 다음 코호트에 들어가기 전에 평가될 것이다. 코호트 2에 대해 동일한 과정이 반복될 것이다. 그 다음 코호트에 용량 증량은 DSMC의 권장 사항을 기반으로 하고 MM에 의해 확인될 것이다.

코호트 1, 2 또는 3a에서 하나의 DLT가 확인되면, 코호트가 전부 등재될 때까지 등재가 계속될 것이다. 코호트 1, 2 또는 3a에서 두 번째 DLT가 발견되면, 등재가 중지될 것이다. 두 번째 DLT가 코호트 3a에서 발견되면, 그 코호트의 등재가 중지될 것이고 직전의 더 낮은 용량이 MTD로 선언될 것이다.

안전성 및 내약성 평가 외에도, 이 첫 임상 연구는 또한 기준선 평가와 비교하여 시간에 따른 중심 서브필드 두께(CSFT), FA 및 BCVA의 변화를 평가함으로써 생물학적 활성의 임의의 증거가 있는지를 결정할 것이다.

대상자는 1개의 눈만 OTX-TKI로 치료받을 수 있다. 필요한 경우, 조사자의 재량으로 반대쪽 눈이 치료받을 것이다. 이것은 표준 케어(standard of care)이어야 하며, 어떠한 경우에도 반대쪽 눈에 또 다른 임상시험용 약물을 사용해서는 안된다.

양쪽 눈이 적격인 경우, BCVA가 가장 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택될 것이다. 양쪽 눈이 적격이고 양쪽 눈이 동일한 BCVA를 가지는 경우, 그러면 조사자가 어느 눈을 연구 눈으로 선택할 것인지 결정할 것이다.

안전성 결과 측정

안전성은 임플란트 주사 직후 평가될 것이다. 주사 직후 동안 대상자를 시력 및 상승된 IOP에 대해 모니터링할 것이다.

안전성 결과 측정은 다음 평가를 포함할 것이다:

치료 유발 안구 위해사건 발생률

치료 유발 전신 위해사건 발생률

활력 징후

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA

기준 평가와 비교한 안구 검사의 변화(예를 들어, 세극등 생체현미경, 안저 검사)

전방 세포 및 플레어 점수

유리체 세포 및 혼탁 점수

IOP의 임상적으로 유의미한 증가

잠재적인 주사 관련 합병증(예를 들어, 안내염, 망막 박리 등)

지도모양 위축의 성장 또는 발달

안전성 실험실 값의 임상적으로 유의미한 변화

약동학적 분석을 위한 혈장 샘플은 선별/기준선 방문(1차 방문), 1일차(2차 방문), 3일차(3차 방문) 및 3 개월차(방문 8)에 채취될 것이다.

효능 결과 측정

연구 수행 전반에 걸쳐 효능 측정이 관찰될 것이다. 효능 결과 측정은 다음 평가를 포함할 것이다:

6 개월에서 및 모든 방문에서 SD-OCT로 측정되는 시간에 따른 기준선으로부터 중심 서브필드 두께(CSFT)의 평균 변화

6 개월에서 및 모든 방문에서 시간에 따른 기준선으로부터 BCVA의 변화

FA 및 OCT-A에 의해 결정된 누출의 임상적으로 유의미한 변화

9 개월까지 내내 기준선과 비교하여 각 연구 방문에서 ≥50 μm의 CSFT 감소

각 연구 방문에서 임의의 SRF 및 IRF가 개별적으로 뿐만 아니라 함께 부재

구제 요법의 필요성

대상자 선택 - 연구 모집단

이 연구에 등재된 대상자는 AMD에 이차적인 원발성 중심와하(중심와를 수반하는 누출이 있는 활동성 중심와하 또는 중심와 인접 CNV) 신생혈관형성(SFNV) 진단을 가질 것이다. 주로 고전적, 최소한으로 고전적 또는 신비적 병변을 가지는 대상자 모두가 포함될 것이다.

양쪽 눈이 자격이 있는 경우(즉, 모든 포함 및 제외 기준이 충족됨), 그러면 더 나쁜 BCVA를 갖는 눈이 연구 눈이 될 것이다. 양쪽 눈이 자격이 있고 양쪽 눈이 동일한 BCVA를 가지는 경우, 그러면 조사자가 어느 눈을 연구 눈으로 선택할지 결정할 것이다.

대상자 선택 - 포함 기준

개인은 어느 성별이든 다음 경우에 연구 참여 자격이 있을 것이다:

1. 50세 이상인 경우

2. 표준 요법을 받을 자격이 있는 경우

3. FA 및 SD-OCT에 의해 문서화된 연구 눈[중심와에 침범한 중심와 인접 병변을 포함하여 AMD에 이차적인 원발성 중심와하 CNV]에서 새로 진단되거나 또는 항-VEGF 요법에 대한 문서화된 반응으로 직전에 치료받은 AMD에 이차적인 활성 원발성 CNVM을 가지는 경우

4. 연구 눈에서 <30.5 mm²의 병변 면적(12개 디스크 영역)(황반 광응고 연구의 프로토콜에 따라 측정됨)을 가지는 경우

5. 연구 눈에서 플루오레세인 혈관조영술(FA) 및 안저 사진에 의해 총 병변의 ≥50%인 CNV의 총 면적을 가지는 경우

6. 연구 눈에서 SD-OCT에서 CSFT >300 μm인 중심와 망막내액 또는 망막하액의 존재를 가지는 경우

7. 양질의 안저 이미징을 허용하기 위해 연구 눈에서 적절한 안구 매질 및 적절한 동공 확장을 가지는 경우

8. 임상적으로 유의미한 비정상을 나타내지 않는 1일차(주사 당일) 전 12주 이내에 심전도를 가지는 경우

9. 선별 전 적어도 12 개월 동안 폐경 후이거나 또는 외과적으로 불임인 여성이거나; 또는 선별부터 연구를 종료할 때까지 두 가지 형태의 적절한 피임법을 기꺼이 사용할 의향이 있는 가임기 남성 또는 여성인 경우

10. 모든 연구 요건 및 방문을 준수할 수 있고 준수할 의향이 있는 경우

11. 사전동의서를 제공한 경우.

대상자 선택 - 제외 기준

개인은 다음과 같은 경우 연구 참여 자격이 없다.

1. 단안시를 가지는 경우

2. 연구 눈에서 중증인 중심와의 중심을 포함하는 흉터, 섬유증 또는 위축을 가지는 경우(경증 섬유증 또는 위축은 배제하지 않음)

3. 연구 눈에서 총 병변의 >50%의 흉터 또는 섬유증의 증거를 가지는 경우

4. 연구 눈에서 중심와의 중심에 직전에 레이저 광응고술을 받은 적이 있는 경우

5. 3 개월의 선별 이내에 연구 눈에서 백내장 수술 또는 각막굴절 수술(LASIK, PRK 등) 또는 또 다른 치료를 포함한 안내 수술의 이력을 가지는 경우

6. 연구 눈에서 무수정체증을 가지는 경우

7. 연구 눈에서 연구 기간 동안 전층 각막이식술, 유리체절제술, 백내장 수술, 또는 LASIK 또는 임의의 다른 안구내 수술이 예상되는 경우

8. 연구 눈에서 유리체망막 수술(유리체절제술 포함) 또는 공막 버클 또는 녹내장 여과/단락 수술을 포함하는 다른 안과 수술의 이력을 가지는 경우. CNV 치료 이외의 이전 레이저 치료는 허용됨

9. 연구 눈에 시력 또는 안전성 평가에 영향을 줄 수 있는 NV (습성) AMD 이외의 질환의 존재를 가지는 경우

10. 어느 눈에서든 직전 3 개월 이내에 유의미한 안구 감염(세균, 바이러스 또는 진균)의 이력 또는 헤르페스 안구 질환(단순 포진 바이러스, 수두 대상포진 또는 거대세포바이러스 망막염 포함) 또는 톡소플라스마증(toxoplasmosis gondii) 또는 만성/재발성 염증성 눈 질환(즉, 공막염, 포도막염, 각막 부종)의 이력을 가지는 경우

11. 연구 눈에서 황반에 열공 망막 박리 또는 시각적으로 유의미한 망막외막(중증 ERM), 또는 황반원공, 또는 망막색소상피(RPE) 인열의 증거를 가지는 경우

12. 연구 눈에서 증식성 당뇨병성 망막병증, 망막분지정맥폐색 또는 중심망막정맥폐색을 가지는 경우

13. 연구 눈에서 당뇨병성 황반 부종(DME)의 이력을 가지는 경우

14. 연구 눈에서 유리체 출혈의 이력 또는 존재를 가지는 경우. 과거 출혈성 PVD의 이력이 해결된 경우 대상자는 여전히 자격이 있음

15. 연구 눈에서 진행성 녹내장(치료에도 불구하고 조절되지 않는 IOP ≥25 mmHg) 또는 녹내장 여과 수술을 가지는 경우

16. 연구 눈에서 병리학적 근시를 가지는 경우

17. >10 디옵터 근시의 연구 눈에서 굴절이상의 구면 대응치를 가지는 경우

18. 티로신 키나제 억제제를 이용한 임의의 이전 치료를 가지는 경우

19. 어느 눈에서든 맥락막 흑색종을 포함한 안구 악성종양을 가지는 경우

20. 망막, 수정체 또는 시신경에 독성이 있는 것으로 알려진 약물(예를 들어, 클로르프로마진, 페노티아진, 타목시펜 등)로 동반 치료를 받고 있는 경우

21. 전신 또는 국소 안구 코르티코스테로이드를 사용한 만성 요법을 필요로 하거나(연구 동안에 필요한 경우 < 7 일의 짧은 과정이 허용됨) 또는 플루오레세인에 대한 공지된 알레르기(예를 들어 기관지 경련, 발진 등) 또는 연구 제품의 임의의 구성요소에 대한 알레르기를 가지는 경우

22. 임플란트 주사의 마지막 30일 이내에 적극적인 의료 관리를 요구하는 유증상 또는 불안정형 관상동맥 질환, 협심증, 울혈성 심부전 또는 부정맥을 가지는 경우

23. 조절되지 않는 고혈압(의학적 치료에도 불구하고 >160/100 mmHg로 정의됨)을 가지는 경우

24. 조절되지 않는 전신 질환 또는 쇠약하게 하는 질환(예를 들어, 조절되지 않는 당뇨병)의 이력 또는 존재를 가지는 경우

25. 직전 6 개월 이내에 심근 경색 또는 다른 심혈관 사건(예를 들어 뇌졸중)을 가지는 경우

26. 지난 30일 이내에 미국 내에서 또는 미국 밖에서 임상시험용 약물을 포함하는 임의의 연구에 참여한 경우

27. 연구의 운영, 관리 또는 지원에 직접 관여하는 사이트의 고용인이거나 또는 그의 직계 가족 구성원인 경우.

연구 데이터 수집 - 연구 개요

연구 시간 및 사건 일정은 부록 A에서 제시한다. 연구 평가를 위한 절차는 연구 프로토콜의 끝 부분(즉, 실시예 6.2의 끝 부분)에서 부록 B-G에서 찾을 수 있다.

연구 관찰 및 절차 - 대상자 선별 및 사전동의

잠재적 적격성은 연구 등재 전에 결정될 것이다. 조사자 및 연구 스태프는 추적 요건을 충족시키려는 대상자의 의지 및 능력을 결정할 것이다. 대상자가 연구에 참여하기를 요망하는 경우, 임의의 연구 특이적 검사를 수행하기 전에 사전동의서를 얻을 것이다. 모든 선별 및 기준선 평가를 완료한 후, 대상자가 모든 적격성 기준을 충족시켰는지 여부를 조사자 및 연구 스태프가 결정할 것이다. 대상자가 적격성 기준을 충족시키고 참여에 동의하면, 대상자가 등재될 것이다.

대상자가 그 연구에 자격이 있고 OTX-TKI를 받으면, 그들을 연구 기간이 끝날 때까지 추적해야 한다.

OTX-TKI 임플란트의 주사가 성공하지 못하면, CRF에 주사 실패 이유를 AE가 아닌 주사 실패로 기록한다.

임플란트가 유리체에 놓이면, 조사자는 간접 검안경검사로 제대로 놓였는지 확인해야 한다. 조사자의 재량으로, 연구 지속기간 전반에 걸쳐 임플란트의 이미지를 얻을 수 있다.

OTX-TKI 임플란트의 주사가 성공하지 못하면, 동일한 코호트에 따라 연구에 추가 대상자가 배정될 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 선별 불합격

사전동의서에 서명했지만 선별 평가 동안에 또는 기준선 방문에서 하지만 코호트에 배정되기 전에 부적격으로 결정된 대상자는 선별 불합격으로 간주될 것이고, 연구로부터 철회될 것이고, 추가 연구 추적 방문을 요구하지 않을 것이다. 선별 불합격의 이유(들)가 CRF에 기록될 것이다.

적격성 기준에 불합격한 대상자가 선별/기준선 동안 AE를 경험하는 경우, 그들은 AE가 해결되거나 또는 안정화될 때까지 추적될 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 대상자 철회

연구에서 치료받는 모든 대상자가 이 프로토콜에 기재된 바와 같은 추적검사 일정을 고수하는 것이 요구될 것이다.

대상자는 위험 또는 편견 없이 및 조사자에 의한 그들의 임상 케어를 손상시키지 않고 어떤 이유로든 언제든지 임상 연구에서 철회될 수 있다. 조사자는 또한 병발성 질병, AE, 프로토콜 위반 및/또는 관리상의 이유가 있는 경우 시험에서 대상자를 철회할 권리를 가진다.

OTX-TKI 주사 후 동의를 철회하는 임의의 대상자의 경우, 가능한 범위에서 철회 이유(들)가 End of Study CRF에 문서화된다.

연구 철회가 AE 또는 사망의 결과인 경우에도 또한 AE 양식이 완성될 것이다. 대상자가 AE의 결과로 연구에서 철회되는 경우, 조사자는 AE가 해결되거나 또는 안정화될 때까지 대상자를 추적하기 위해 모든 시도를 해야 한다.

비순응적이거나 또는 추적검사에 전혀 신경을 쓰지 않는 대상자에게 연락하기 위한 모든 시도가 이루어질 것이며, 그러한 시도는 대상자의 연구 기록에 문서화될 것이다.

유리체내 사용을 위해 OTX-TKI(악시티닙 임플란트)를 받은 후 연구에서 철회된 대상자는 대체되지 않을 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 제품 오기능

주사 후, 조사자는 주사 장치가 임플란트를 주사하지 못하는 것과 같은 기술적 문제가 있었는지 여부를 포함하여 주사 용이성을 평가(즉, 등급화)할 것이다. 유리체내 사용을 위한 OTX-TKI(악시티닙 임플란트)의 모든 오기능은 적절한 CRF에 문서화될 것이고 24 시간 이내에 Ocular Therapeutix에 보고될 것이다. Ocular Therapeutix는 분석을 위해 주사 장치를 반환할지 여부를 알려줄 것이다. 오기능의 발생률이 최종 분석에 포함될 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 코호트 그룹 배정

이것은 공개 라벨, 용량 증량 1상 연구이다. 조사 책임자는 포함 및 제외 기준에 기초하여 각 대상자의 적격성을 결정할 것이다.

코호트 1의 경우, 첫 번째 대상자는 임의의 추가 대상자가 치료받기 전에 연구 눈에 OTX-TKI 임플란트를 받을 것이다. 코호트 1의 첫 번째 대상자가 2주 동안 평가되고 MM이 연장을 지원하면, 추가로 5명의 대상자가 코호트 1에서 치료받을 것이다.

코호트 1이 전부 등재되고 각 대상자에 대한 OTX-TKI의 모든 안전성 및 내약성 데이터(2주 동안의 최소 추적 데이터)가 수집되면, DSMC 및 MM은 모든 이용가능한 임상 데이터의 검토를 수행할 것이다.

코호트 2의 대상자는 다음에만 치료받을 것이다:

1. 코호트 1의 모든 대상자가 OTX-TKI 임플란트를 받았고, 적어도 2주 동안 추적된 후

2. 6명의 대상자 중 1명 이하가 DLT를 경험하였음을 확인한 후

3. DSMC가 모든 이용가능한 임상 데이터의 안전성 검토를 완료하고 용량 증량을 권장한 후.

코호트 1 및 2가 완전히 등재되고 각 대상자에 대한 OTX-TKI의 모든 안전성 및 내약성 데이터(2주 동안의 최소 추적 데이터)가 수집되면, DSMC 및 MM이 모든 임상 데이터의 안전성 검토를 수행할 것이고, 용량 증량 및 계속에 대한 권장사항을 제공할 것이다.

코호트 3은 대략 12 명의 대상자로 이루어질 것이다. 6명의 대상자는 600 μg OTX-TKI(코호트 3a: 단독요법 치료 그룹)를 받을 것이고, 6명은 단회 항-VEGF 주사와 함께 400 μg OTX-TKI를 받을 것이다(코호트 3b: 조합 치료 그룹). 코호트 3a(단독요법 치료 그룹: 600 μg OTX-TKI)는 코호트 3b 조합 치료 그룹(단회 항-VEGF 주사와 함께 400 μg OTX-TKI)에 앞서 등재될 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 맹검

이것은 공개 라벨 비맹검 안전성 연구이다.

연구 관찰 및 절차 - 구제 요법

필요한 경우, 임의의 치료군의 임의의 대상자는 조사자의 재량으로 구제 요법(즉, 항-VEGF)을 받을 수 있다. 구제 요법을 받을 적격성은 조사자의 재량일 것이고, 늦어도 3일의 치료 이내에 의료 모니터와 소통되어야 한다. 구제 요법을 받는 대상자는 그 기간 동안 프로토콜별 연구 방문이 예정되지 않은 경우 치료 후 7-10 일 후에 예정되지 않은 방문 뿐만 아니라 SD-OCT 이미징을 위해 돌아와야 한다. 구제 요법을 받는 대상자는 마지막 연구 방문까지 추적될 것이다. 다음 기준이 구제 요법을 요구할 가능성이 있는 대상자를 식별하는 데 사용될 것이다:

i. ARMD로 인해 최상의 직전 BCVA로부터 ≥ 15 글자 손실, 현재 BCVA가 기준선보다 좋지 않음; 또는

ii. AMD로 인해 최상의 직전 BCVA로부터 2회 연속 방문에서 ≥ 10 글자 손실, 현재 BCVA 점수가 기준선보다 좋지 않음;

iii. 악화되는 질환 활성의 증거가 직전 최상의 값으로부터 75 마이크로미터 초과 CSFT로 나타남

연구 관찰 및 절차 - 금지 약물

임플란트 주사 전 14일 전에 시작하고 주사 후 9 개월 동안 계속해서 금지 약물과 OTX-TKI의 병용은 피해야 한다.

유리체내 투여 후 악시티닙의 혈장 생체이용률이 알려져 있지 않기 때문에 OTX-TKI 및 강력한 CYP3A4/5 억제제의 공동 투여는 피해야 한다. 경구 케토코나졸과의 공동 투여 후 악시티닙 노출(즉, C_max)이 증가한다는 것을 보여주었다. 첫 번째 선별 방문부터 시작하여 언제라도 다음은 허용되지 않는다: 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸.

악시티닙 노출(즉, C_max)이 리파마이신과의 공동 투여 후 감소되었다는 것을 보여주었기 때문에 OTX-TKI 및 강력한 CYP3A4/5 유발제의 공동 투여는 피해야 한다. 다음은 허용되지 않는다: 리파마이신, 리파부틴, 리파펜틴, 페니토인, 카르바마제핀, 페노바리비탈, 하이퍼시움(세인트 존스 워트). 국소 및 경구 스테로이드의 간헐적 사용은 허용된다.

연구 관찰 및 절차 - 안저 이미징, 플루오레세인 혈관조영술, 광간섭 단층촬영

사진사는 임의의 연구 대상자의 이미징 전에 Central Reading Center에 의해 인증받아야 한다. 이미징은 표준 프로토콜을 따를 것이다.

OCT 기술자는 또한 Central Reading Center에 의해 인증받아야 한다. 스펙트럼 도메인(SD) OCT 이미지는 표준 프로토콜에 따라 Cirrus OCT를 사용하여 만들어질 것이다.

이들 절차를 위한 지시는 별도의 이미징 매뉴얼에서 제공될 것이다.

연구 관찰 및 절차 - 약동학적 분석 평가

또한 악시티닙의 혈장 수준을 결정할 것이고; 샘플은 선별, 기준선, 3일차(3차 방문) 및 3 개월차(8차 방문)에서 채취될 것이다. 조사자의 재량으로 1-4주에 걸쳐 간격을 둘 수 있는 3회의 개별 OTX-TKI 주사를 받는 코호트 3(600 μg 그룹)의 대상자의 경우, 약동학적 분석을 위한 3일차(3차 방문) 샘플을 동일한 연구 방문에서 얻을 수 있고, 그 동안에 세 번째이자 마지막 임플란트가 주사된다. 지시는 Lab Manual에서 제공된다.

연구 관찰 및 절차 - 의학적 이력 및 동반 약제

AMD에 대한 대상자의 약물 치료 이력 전체가 대상자의 근거 문서 양식 및 상응하는 CRF에 기록되어야 한다. 게다가, 선별 방문 전에 최대 3년부터 임의의 다른 동반 안과 약제 및 전신 약제가 선별 방문에서 시작하여 연구 종료까지 내내 대상자의 근거 문서 양식 및 상응하는 CRF에 약제를 복용한 이유와 함께 기록되어야 한다.

대상자의 모든 안과 및 심장 의학적 이력도 또한 대상자의 근거 문서 양식 및 상응하는 CRF에 기록되어야 한다. 선별 방문 전에 최대 5년부터 추가의 유의미한 의학적 이력이 대상자의 근거 문서 양식 및 상응하는 CRF에 기록되어야 한다.

연구 평가:

선별 평가: -14일차부터 0일차까지

선별 방문에서, 책임 조사자는 모든 포함 및 제외 기준을 점검함으로써 연구 참여에 대한 대상자의 적격성을 초기에 결정할 것이다. 대상자가 모든 포함 기준을 충족시키지 않고/거나 임의의 제외 기준을 충족시키는 경우, 대상자는 선별 불합격일 것이고, 추가 평가가 수행되지 않을 것이다. 이들 평가의 절차에 대한 세부사항을 이 섹션의 부록 B-G에서 찾을 수 있다.

다음 절차 및 평가는 계획된 주사 당일 전에 14일 이내에 개시할 수 있으며 다음 권장 순서에 따라 주사 당일(2차 방문/1일차) 전에 완료되어야 한다.

사전동의서 받기

연령, 성별, 인종, 민족성을 포함하는 인구 통계 정보

치료 및 시술을 포함한 의학적 및 안과 이력

포함 기준 및 제외 기준

사전 및 병용 약제

활력 징후(맥박수, 혈압 및 체온)

심전도 - 임상적으로 유의미한 비정상(부록 G 참조)을 보여주지 않는 주사 1일차 전 12주 이내의 심전도의 증거가 CRF에 기록되어야 함

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

안저 이미징을 포함한 확장된 안저 검사

SD-OCT

OCT-A

플루오레세인 혈관조영술

PK 분석을 위한 혈장 샘플

안전성 실험실 시험

위해사건 평가

소변 임신 테스트: 가임 여성의 경우, 대상자는 선별부터 임플란트 주사 후 연구 종료까지 두 가지 형태의 적절한 피임법을 사용해야 하고, 소변 임신 테스트가 음성이어야 한다.

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

일시적이라고 예상되는 이유로 인한 선별 불합격의 경우, 1회 재선별 방문을 수행할 수 있다. 재선별 방문은 첫 번째 선별 방문 후 적어도 14일 후에 예정되어야 한다. 재선별된 대상자에게는 새로운 대상자 번호가 주어질 것이고, 모든 선별 절차를 반복해야 한다(새로운 사전동의서 서명 포함). 이 대상자가 재선별된 대상자임을 CRF에 적어두어야 한다.

적격 대상자의 경우, 모든 정보가 대상자의 CRF에 기록되어야 한다. 적격 성 기준을 충족시키지 않는 대상자의 경우, CRF에 기록되는 최소한의 정보는 다음과 같을 것이다: 선별 일자, 대상자 번호 및 선별 불합격 이유.

주사 당일, 2차 방문(1일차)

주사 전

OTX-TKI 임플란트를 주사하기 전에 책임 조사자 및 연구 스태프는 대상자 및 연구 눈의 적격성을 확인해야 한다.

OTX-TKI를 주사하기 전에 다음 절차 및 평가가 수행될 것이다:

포함 및 제외 기준 확인

위해사건(주사 전)

병용 약제

활력 징후(맥박수, 혈압 및 체온)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사

SD-OCT

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)(주사 전)

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

주사 절차

위에서 언급된 바와 같이 2차 방문, 1일차에서의 모든 평가의 결론에서, 조사자는 대상자가 연구에 계속 적격이고 임의의 프로토콜 정의된 제외 기준을 경험하지 않았다는 것을 확인할 것이다.

대상자는 한 눈만 OTX-TKI로 치료받을 수 있다. 양쪽 눈이 적격인 경우에는, BCVA가 더 나쁜 눈이 연구 눈으로 선택될 것이다. 양쪽 눈이 적격이고 양쪽 눈이 동일한 BCVA를 가지는 경우에는, 그러면 조사자가 어느 눈을 연구 눈으로 선택할 것인지 결정할 것이다.

비-연구 눈(NSE)으로 지정된 반대쪽 눈은 필요한 경우 조사자의 재량으로 국지적 요법, 예를 들어 전신이 아닌 국소 또는 유리체내 투여 요법으로 치료될 것이다. 이것은 표준 케어이어야 하고 어떠한 경우에도 반대쪽 눈에 또 다른 임상시험용 약물을 사용해서는 안된다. 반대쪽 눈은 OTX-TKI로 치료받지 않아야 한다. NSE의 치료는 연구 지속기간 동안 일관되게 유지되어야 한다.

OTX-TKI는 유리체내 전용이며, 주사 절차에 경험이 있는 자격을 갖춘 안과의사에 의해서만 투여되어야 한다.

연구 약물 치료는 Study Reference Manual에 기재되고 상술된 절차에 따라 조사자에 의해 투여될 것이다. 3회의 개별 주사를 받은 코호트 3 대상자의 경우, 조사자의 재량으로 OTX-TKI 임플란트 및 항-VEGF의 투여가 1-4주에 걸쳐 간격을 둘 수 있다.

주사 후 절차

OTX-TKI 주사 후 대상자의 시력을 모니터링해야 한다. OTX-TKI 주사 후 30-60분 이내:

PK 분석을 위한 혈장 샘플을 채취할 것이다.

대상자를 상승된 IOP에 대해 모니터링해야 한다.

IOP가 안정하고 <25 mmHg일 때까지 대상자를 모니터링해야 한다. 조사자는 끊임없이 지속되는 상승된 IOP의 경우 요법을 제공할 준비를 갖추어야 한다.

조사자는 이 시점에서 시신경유두를 시각화하여 주사 직후 기간 동안 관류를 확인해야 한다.

방문으로부터 방출 전에, 조사자 및 연구 스태프는 다음을 확실하게 할 책임이 있다:

시력이 안정화되고 IOP가 안정하고 <25 mmHg임

주사 후 위해사건이 CRF에 기록됨

조사자가 주사 절차의 용이성(즉, '활용')을 기록함; 조사자는 유리체내 임플란트의 주사 용이성 수준을 "쉬움"(1), "보통"(2) 또는 "어려움"(3)으로 등급을 매길 것임

대상자들에게 눈을 비비는 것을 삼가하고 과도한 통증, 눈 충혈, 눈부심, 과도한 불편함, 또는 몇 시간 넘게 지속되는 시력 상실을 경험할 경우 조사자에게 연락하라고 지시함

대상자들에게 연구 스태프의 구성원이 그들이 위해사건을 경험했는지 여부를 평가하기 위해 OTX-TKI를 주사한 다음 날 전화로 그들에게 연락할 것이라고 알려줌. 또한 대상자에게 그들이 3일차(3차 방문)보다 더 빨리 클리닉에 돌아오라고 요청받을 수 있음을 알려주어야 함

투여 후 추적검사 안전성 전화 통화(2일차)

연구 스태프의 자격을 갖춘 구성원이 대상자가 위해사건을 경험했는지 여부를 평가하기 위해 주사 절차 다음 날에 각 대상자에게 전화할 것이다. 위해사건이 의심되는 경우, 대상자는 3일차(3차 방문) 연구 방문보다 더 빨리 클리닉으로 돌아오라고 요청받을 수 있다.

추적검사 3차 방문(3일차 + 1일)

3차 방문은 OTX-TKI 주사 후 3일차(+1일)에 일어날 것이다. 이 방문에서 조사자 및 연구 스태프는 다음 절차 및 평가를 수행할 것이다:

위해사건

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사(OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화 포함)

SD-OCT

PK 분석을 위한 혈장 샘플

주: 조사자의 재량으로 1-4주에 걸쳐 간격을 둘 수 있는 3회의 개별 OTX-TKI 주사를 받는 코호트 3(600 μg 그룹)의 대상자의 경우, 약동학적 분석을 위한 3일차(3차 방문) 샘플을 동일한 연구 방문에서 얻을 수 있고, 그 동안에 세 번째이자 마지막 임플란트 주사를 받는다(세 번째이자 마지막 OTX-TKI 임플란트를 주사한 후 30-60분 이내에 PK 분석을 위한 혈장 샘플을 채취할 것임).

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

추적검사 4차 방문(7일차 ± 2일)

4차 방문은 OTX-TKI 주사 후 7일차(± 2일)에 일어날 것이다. 이 방문에서 조사자 및 연구 스태프는 다음 절차 및 평가를 수행할 것이다.

위해사건

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사(OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화 포함)

SD-OCT

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

추적검사 5차 방문(14일차 ± 2일)

5차 방문은 OTX-TKI 주사 후 14 일차 ± 2일에 일어날 것이다. 이 방문에서 조사자 및 연구 스태프는 다음 절차 및 평가를 수행할 것이다.

위해사건

병용 약제

활력 징후(혈압만 해당)

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사(OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화 포함)

SD-OCT

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

추적검사 평가: 6차 방문(1 개월차 ± 2일), 7차 방문(2 개월차 ± 3일), 9차 방문(4.5 개월차 ± 3일) 및 11차 방문(7.5 개월차 ± 3일)

이들 방문에서 조사자 및 연구 스태프는 다음 절차 및 평가를 수행할 것이다.

위해사건

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사(OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화 포함)

SD-OCT

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다. 임신 테스트는 모든 가임 여성에 대해 그들이 연속으로 두 번 월경을 놓친 경우에 수행되어야 한다.

추적검사 8차 방문(3 개월차 ± 3일) 및 10차 방문(6 개월차 ± 3일)

8차 방문은 OTX-TKI 주사 후 3 개월차 ± 3일에 일어날 것이고, 10차 방문은 6 개월차 ± 3일에 일어날 것이다. 이 방문에서 조사자 및 연구 스태프는 다음 절차 및 평가를 수행할 것이다.

위해사건

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

활력 징후(혈압만 해당)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

안저 이미징을 포함하는 확장된 안저 검사 및 OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화

SD-OCT

OCT-A

PK 분석을 위한 혈장 샘플 (8차 방문에서만)

안전성 실험실 시험

게다가, 10차 방문(6 개월차)에서만:

플루오레세인 혈관조영술

소변 임신 테스트: 가임 여성의 경우, 대상자는 선별부터 임플란트 주사 후 연구 종료까지 두 가지 형태의 적절한 피임법을 사용해야 하며 소변 임신 테스트가 음성이어야 한다.

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다. 8차 방문(3 개월차)에서 모든 가임 여성에 대해 그들이 연속 2회 월경을 놓친 경우 임신 테스트를 수행해야 한다.

최종 추적검사 12차 방문(9 개월차 ± 3일)

이것은 해결되지 않거나 또는 안정화되지 않은 AE를 추적하기 위해 요구될 수 있는 임의의 예정되지 않은 방문을 제외한 최종 추적검사 방문이다. 이 방문은 OTX-TKI 주사 후 9 개월 (±3일) 후에 일어날 것이다. 이 방문에서 조사자는 OTX-TKI 임플란트가 검사에서 더 이상 보이지 않는다는 것을 확인해야 한다. 임플란트가 여전히 보이는 경우에는, 임플란트가 더 이상 보이지 않을 때까지 대략 매달 대상자를 추적해야 한다. 조사자의 재량으로, 9 개월차에 생물학적 활성의 증거를 여전히 가지는 대상자는 CNV 누출이 기준선 수준으로 돌아올 때까지 또는 조사자가 대상자가 임상적으로 안정하다고 믿을 때까지 매달 추적되어야 한다.

다음 절차 및 평가가 모두 수행될 것이다.

위해사건 평가

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

활력 징후(혈압만 해당)

심전도(부록 G)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

안저 이미징을 포함한 확장된 안저 검사 및 OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서화

SD-OCT

OCT-A

플루오레세인 혈관조영술

안전성 실험실 시험

소변 임신 테스트: 가임 여성의 경우, 대상자는 선별부터 임플란트 주사 후 연구 종료까지 두 가지 형태의 적절한 피임법을 사용해야 하며, 소변 임신 테스트에서 음성이어야 한다.

주: 모든 검사는 양쪽 눈에 대해 수행되어야 한다.

예정되지 않은 방문

조사자가 연구 방문 창 밖에서 대상자를 볼 필요가 있다고 결정하면 언제든지 예정되지 않은 방문이 발생할 수 있다. 조사자의 재량으로, 3회의 개별 주사를 받은 코호트 3 대상자의 경우, OTX-TKI 임플란트 및 항-VEGF의 투여를 1-4주에 걸쳐 간격을 두기 위해 예정되지 않은 방문이 사용될 수 있다. 이들 방문은 필요한 만큼 일정을 잡을 수 있다. 임의의 예정되지 않은 방문은 "예정되지 않은" 방문 CRF에 방문 이유와 함께 기록된다.

검사 및 평가는 방문 이유에 기초하여 조사자의 재량이다. 아래 나열된 것들을 포함하여 모든 검사 및 평가가 예정되지 않은 방문에서 수행될 수 있다.

위해사건 평가

병용 약제

안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

BCVA(ETDRS)

세극등 생체현미경검사 및 외부 눈 검사

압평 (Goldmann) 안압측정법에 의한 IOP 측정

확장된 안저 검사(OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재의 문서 기록 포함)

위해사건

연구 과정 전반에 걸쳐, 가능한 AE 또는 불리한 소견에 주의를 기울이기 위해 모든 노력을 할 것이다. AE가 발생하면, 첫 번째 관심사는 대상자의 안전성 및 복지일 것이다. 적절한 의학적 개입을 착수해야 한다. 조사자 또는 연구 스태프에 의해 관찰되거나 또는 대상자에 의해 보고된 임의의 AE는 연구 치료에 기인하든 그렇지 않든 대상자의 위해사건 CRF에 기록될 것이다.

AE에 관한 문서화는 의사에 의해 관찰되거나 또는 대상자에 의해 보고된 임의의 징후 또는 증상의 성질, 개시 날짜, 종료 날짜, 중증도, 연구 약물과의 관련성, 취한 조치(들) 및 결과에 대해 작성해야 한다.

위해사건의 정의

AE는 제약학적 제품을 투여받은 환자 또는 임상 조사 대상자에서 임의의 불리한 의학적 발생이고, 반드시 치료와 인과 관계가 있는 것은 아니다.

따라서 AE는 의약 (임상시험용) 제품과 관련이 있든 그렇지 않든 의약(임상시험용) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적 실험실 소견 포함), 증상 또는 질환일 수 있다.

중대한 위해사건(SAE)의 정의

SAE는 임의의 용량에서 다음과 같은 임의의 불리한 의학적 발생이다:

죽음을 초래함

생명을 위협함

용어 "생명을 위협함"은 사건 당시 대상자가 사망할 위험이 있는 사 건을 지칭하고; 그것은 가설에 근거하여 그것이 더 심각했다면 사망을 야기하였을 수 있는 사건을 지칭하지 않음.

입원환자 입원가료 또는 기존 입원의 연장을 요구함

끊임없이 지속되는 또는 유의미한 장애/무력을 초래함

선천적 기형/출생 결함임.

다른 상황 예컨대 즉각적으로 생명을 위협하지 않거나 또는 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만 대상자를 위태롭게 할 수 있거나 또는 위에서 열거된 다른 결과 중 하나를 방지하는 개입을 요구할 수 있는 중요한 의학적 사건을 SAE로 간주해야 하는지 여부를 결정할 때 의학적 및 과학적 판단을 행사하여야 한다.

그러한 사건의 예는 입원을 초래하지 않는 알레르기성 기관지경련, 혈액질환, 신생물 또는 경련에 대한 응급실 또는 가정에서의 집중 치료이다.

'중증'으로 평가된 AE는 SAE와 혼동되어서는 안된다. 용어 "중증"은 (경증, 중등도 또는 중증 심근경색증에서와 같이) 특정 사건의 강도(즉, 중증도)를 기술하는 데 자주 사용되고; 그러나 사건 자체는 상대적으로 경미한 의학적 중요성(예컨대 중증 두통)일 수 있다. 이것은 생명 또는 기능에 위협을 제기하는 사건과 보통 관련된 결과 또는 조치 기준에 기반하는 "중대한"과는 동일하지 않다. 중대성(중증도가 아님) 및 인과관계는 규제 보고 의무를 정의하기 위한 가이드 역할을 한다.

중증도

AE의 중증도는 조사자가 결정하거나 또는 대상자가 조사자에게 보고한 AE의 강도 정도의 정성적 평가로 정의된다. 중증도 평가는 연구 약물과의 관련성 또는 사건의 중대성과 무관하게 이루어지며 다음 스케일에 따라 평가되어야 한다.

경증 사건이 대상자에게 주목할만하지만, 쉽게 견뎌내고, 대상자의 일상 활동을 방해하지 않는다.

중등도 사건이 성가시고, 아마도 추가 요법을 요구할 것이고, 대상자의 일상 활동을 방해할 수 있다.

중증 사건이 견뎌낼 수 없고, 추가 요법 또는 요법 변경을 필요로 하고, 대상자의 일상 활동을 방해한다.

강도가 변하는 AE의 경우, 각 강도의 시작 날짜 및 중지 날짜를 기록해야 한다.

유리체내 임플란트, 절차 또는 연구 약물과의 관련성

각각의 (S)AE에 대해, 조사자는 사건이 연구 약물, 주사 절차 또는 유리체내 임플란트와 관련이 있는지를 결정해야 한다. 그렇게 하기 위해, 조사자는 그의/그녀의 의학적 판단으로 사건이 연구 약물, 주사 절차 또는 유리체내 임플란트에 의해 야기되었을 수 있는 합리적인 가능성이 있는지를 결정해야 한다.

다음은 (S)AE의 인과관계적 관련성을 평가할 때 조사자가 가이드로 사용하는 지침이다. 주사 절차, 유리체내 임플란트 또는 연구 약물에 대한 인과관계의 속성은 CRF에서 확인될 것이다.

관련성이 의심되지 않음 이 범주는 신중하게 고려한 후 명백하고 논쟁의 여지가 없이 외인성 원인(질환, 환경 등) 때문인 (S)AE에 적용되고; (S)AE가 연구 약물, 주사 절차 또는 유리체내 임플란트에 의해 야기되었을 수 있는 합리적인 가능성이 없다.

관련성이 의심됨 이 범주에 (S)AE를 포함하는 것을 고려할 때 다음 기준을 적용해야 한다:

1) 그것이 주사 절차 또는 유리체내 임플란트 또는 연구 약물의 존재와의 합리적인 시간적 관련성을 지님

2) 그것이 대상자의 임상 상태, 환경적 또는 독성 인자 또는 다른 인자(예를 들어, 연구 중인 질환, 동반 질환(들) 및 병용 약제) 및 대상자에게 투여되는 요법 방식의 알려진 특성으로 합리적으로 설명될 수 없음

3) 그것이 유리체내 임플란트 제거시 사라지거나 또는 감소함

4) 그것이 주사 절차 또는 유리체내 임플란트 또는 연구 약물에 대한 알려진 반응 패턴을 따름

주사 절차 또는 유리체내 임플란트에 대한 AE의 인과관계적 관련성이 결정되지 않았거나 또는 알려지지 않은 경우, 그 AE는 규제 보고 목적상 관련성이 의심됨으로 취급될 것이다.

의심되는 AE는 연구 약물이 AE를 야기했다는 합리적인 가능성이 있는 임의의 사건이다. "합리적인 가능성"은 연구 약물과 AE 사이의 인과관계적 관련성을 시사하는 증거가 있음을 의미한다. 연구 약물과 AE 사이의 인과관계적 관련성을 시사하는 증거 유형은 다음을 포함한다: 흔하지 않고 약물 노출과 강하게 관련되는 것으로 알려진 사건의 단회 발생; 흔하게는 약물 노출과 관련이 없지만 그 밖에는 약물에 노출된 모집단에서 흔하지 않은 사건(예: 힘줄 파열)의 1회 이상 발생; 사건이 동반 또는 과거 대조군 그룹에서보다 약물 치료 그룹에서 더 빈번하게 일어나는지를 지시하는 임상 시험에서 관찰된 특이한 사건(예컨대 조사 중인 기저 질환 또는 병태의 알려진 결과 또는 약물 요법과 무관하게 연구 모집단에서 흔하게 발생하는 다른 사건)의 종합 분석.

예측성

(S)AE의 예측성은 이들 지침을 사용하여 연구 약물에 관한 기존 안전성 정보를 기반으로 결정해야 한다.

예측되지 않음: 등록된 악시티닙 제제(INLYTA^®)에 대한 연구 프로토콜, IB 또는 처방 정보에 나열되지 않거나 또는 관찰된 특이성 또는 중증도로 나열되지 않은 AE 또는

예측됨: 관찰된 특이성 및 중증도로 악시티닙에 대한 연구 프로토콜, IB 또는 처방 정보에 나열된 AE

IB에서 한 부류의 약물로 발생하는 것으로 또는 약물의 약리학적 특성으로부터 예상되는 것으로 언급되지만 조사 중인 특별한 약물로 발생하는 것으로 구체적으로 언급되지 않은 AE는 예상된 것으로 간주해야 한다.

조사자는 초기에 AE의 예측성을 분류해야 하지만, 최종 분류는 의료 모니터의 결정에 따른다.

설명

입원

연구 동안 악화되지 않은 기존 병태(즉, 대상자가 사전동의서에 서명하기 전에 존재하는 병태)의 선택적 치료를 위한 입원은 SAE로 간주되지 않는다. 입원 동안 발생하는 합병증은 AE이다. 합병증이 입원을 연장하거나 또는 임의의 다른 SAE 기준을 충족시키는 경우, 합병증은 SAE이다.

기존 병태

연구 동안 악화되는 기존 병태(즉, 연구 시작시 존재하거나 또는 검출된 병태), 기존 질병의 격화 또는 기존의 일시적인 사건 또는 병태의 빈도 또는 강도 증가는 (S)AE이다. 기준선과 관련하여 악화되지 않는 기존 병태(들)의 예상되는 일일 변동은 (S)AE가 아니다.

습성 AMD의 악화 또는 진행은 프로토콜에 따라 "효능 결여" 또는 "예측된 약리학적 작용의 실패"로 간주되며, 이미 효능 평가의 일부로 기록되고, 따라서 (S)AE로 기록될 필요 없다. 그러나, 효능 결여로 인한 징후 및 증상 및/또는 임상적 후유증은 조사자가 (S)AE의 정의를 충족하는 것으로 간주하는 경우에는 (S)AE로 보고될 수 있다.

의학적 또는 외과적 절차

의학적 또는 외과적 절차(예를 들어 대장 내시경 검사)는 (S)AE가 아니지만; 그 절차를 야기하는 병태는 (S)AE로 간주될 수 있다.

선택적 의학적 또는 외과적 절차, 또는 연구 동안 악화되지 않는 기존 병태(즉, 대상자가 사전동의서에 서명하기 전에 존재하는 병태)를 위한 사전연구 계획된 의학적 또는 외과적 절차의 경우에는, 그 절차를 야기하는 병태는 (S)AE로 보고할 필요 없다.

사망

사망은 SAE가 아니다. 사망을 야기하는 병태는 SAE이다.

비정상적인 실험실 값

진단이 없는 경우, 조사자가 임상적으로 유의미하다고 판단하는 비정상적인 실험실 값은 (S)AE로 기록되어야 한다. 기준선에서 존재하고 연구 시작 후 유의미하게 악화되는 임상적으로 유의미한 비정상 실험실 소견도 또한 (S)AE로 보고될 것이다.

위해사건 보고 절차

"의심되는" 및 "예측되지 않은" 모든 AE는 IRB/IEC, 현지 규정 및 관할 보건 당국이 요구하는 대로 Ocular Therapeutix 및 IRB에 보고해야 한다.

중증도 또는 연구 약물 또는 유리체내 임플란트와의 관련성과 관계없이 대상자가 사전동의에 서명한 시점부터 이 연구 과정 동안 관찰된 모든 AE는 적절한 CRF(들)에 기록될 것이다. 가능한 범위 내에서, 기록되고 보고되는 사건은 증상 사건과 대조적으로 진단 사건이다.

임의의 중대한 위해사건 또는 임의의 중증 시력 위협 AE는 연구 치료제로 인한 것인지 여부에 관계없이 24 시간 이내에 전화로 Ocular Therapeutix 또는 그의 피지명인과 소통될 것이다. 조사자는 대상자의 치료 및 추적검사를 도운 동료로부터 모든 관련 의료 기록, 정보 및 의학적 판단을 획득하고 그의/그녀의 파일에 유지해야 하고; Ocular Therapeutix 또는 그 피지명인에게 그 사건이 연구 약물의 사용과 관련된 것으로 의심되는지 여부에 관한 진술을 포함하는 완전한 사례 이력을 제공해야하고; SAE 보고를 위한 IRB/IEC 지침 내에서 AE를 IRB/IEC에 알려야 한다. 조사자가 서명한 사건을 상술하는 서면 보고서는 5 근무일 이내에 후원자 또는 그 피지명인에게 제출되어야 할 것이다. SAE를 경험하는 모든 대상자는 사건이 해결되거나 또는 안정화될 때까지 추적해야 하고, 결과를 CRF에 보고한다.

위해사건 추적검사의 유형 및 지속기간

AE는 다음까지 추적될 것이다:

사건의 해결, 즉 기준선 값 또는 상태로 또는 '정상'으로 복귀까지

AE는 완전히 해결된 것으로 또는 후유증과 함께 해결된 것으로 결정될 수 있음

조사자가 끝나지 않은 사건(예를 들어 전이)에 대해 병태를 만성이라고 결정할 때까지; 사건은 해결된 것으로 또는 후유증과 함께 해결된 것으로 결정될 수 있음

사건이 안정화될 때까지, 즉, 조사자가 예측한 악화가 없을 때까지. 모든 AE가 CRF에 문서화될 것이다.

최종 예정된 방문(즉, 12차 방문[9 개월차])에 도달한 대상자의 경우, 조사자가 해결된 것으로 또는 안정화된 것으로 간주하지 않은 임의의 AE를 추적검사하기 위해 예정되지 않은 방문을 그 후에 수행할 수 있다.

용량 증량 기준 및 중지 기준

OTX-TKI 임플란트에 대한 인간의 제한된 경험으로 인해, 코호트 1의 첫 번째 대상자는 임의의 추가 대상자가 치료받기 전에 연구 눈에 OTX-TKI 임플란트를 받을 것이다.

코호트 1의 첫 번째 대상자가 2주 동안 평가되고 MM이 연장을 지원하면, 추가 5명의 대상자가 코호트 1에서 치료받을 것이다.

코호트 2에서는 다음 경우에만 대상자가 치료받을 것이다:

1. 코호트 1의 모든 대상자가 OTX-TKI 임플란트를 받았고 적어도 2주 동안 추적된 후

2. 6명의 대상자 중 1명 이하가 DLT를 경험했다는 것을 확인한 후

3. DSMC가 모든 이용가능한 임상 데이터의 안전성 검토를 완료하고 용량 증량을 권장한 후.

코호트 1, 2 또는 3a에서 하나의 DLT가 확인되면, 그 코호트가 완전히 등재될 때까지 등재가 계속될 것이다. 두 번째 DLT가 코호트 1 또는 2에서 발견되는 경우, 그러면 등재가 중지될 것이다. 두 번째 DLT가 코호트 3a에서 발견되는 경우, 그 코호트의 등재가 중지될 것이고, 직전의 더 낮은 용량이 MTD로 선언될 것이다.

연구 등재를 중지하기로 결정하기 전에 투여받은 모든 대상자는 프로토콜에 따라 계속 추적되어야 한다. 특별한 코호트에서 추가 등재를 중지하는 결정은 DSMC의 권장 사항을 기반으로 하여 MM에 의해 내려질 것이다.

추가 등재 중지를 정당화할 수 있는 특이한 DLT는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

4+의 안구 염증 또는 30일의 발병 이내에 ≤1+로 감소하지 않는 2-3+의 안구 염증

연구 약물로 인해 치료 전과 비교하여 여러 번의 연속 방문에서 >15 글자의 BCVA 감소

> 10 mmHg의 IOP 증가 또는 7일의 치료 이내에 주사 전 수준으로 돌아가지 않는 > 30 mmHg의 IOP

통계적 방법

통계 및 분석 계획

이 연구는 통계적 유의성을 보여주기 위해 설계되지 않고, 따라서 통계적 분석이 완료되지 않을 것이다. 데이터가 어떻게 제시될 것인지를 간략하게 요약하는 일반 통계 계획, 즉 기술 통계 등이 있을 것이다.

샘플 크기의 결정

이 I상 연구에서는 공식적인 샘플 크기 계산을 수행하지 않았다. 연구는 첫 번째 코호트에 최대 6명의 대상자를 등재할 것이고, 축적된 데이터는 두 번째 코호트에 등재를 계속하기 전에 DSMC에 의해 검토될 것이다. 최대 8명의 대상자의 두 번째 코호트가 등재된 후, DSMC 및 MM은 축적된 데이터를 검토할 것이고, 용량 증량 및 코호트 3으로의 지속을 위한 권장사항을 제공할 것이고, 코호트 3은 최대 12명의 대상자를 등재할 것이다.

분석 데이터셋

안전성 모집단은 OTX-TKI 임플란트를 받는 모든 대상자로 이루어질 것이다. 모든 안전성 및 효능 분석이 안전성 모집단에 대해 수행될 것이다.

인구통계 및 기준선 데이터

선별되어 등재되고 치료받는 대상자의 수를 포함하여 대상자의 임상시험 참여상태(subject disposition)가 제시될 것이다. 연구를 완료한 대상자 수 및 중단 이유를 요약할 것이다. 데이터는 코호트 그룹별로 및 전체적으로 제시될 것이다.

인구통계학적 및 기준선 특성(질환 및 의학적 이력 포함)이 요약될 것이다. 데이터는 코호트 그룹별로 및 전체적으로 제시될 것이다.

안전성 분석

안전성은 안구 및 전신 위해사건, 안구 편안함 점수 평가 및 다른 안구 관련 결과에 의해 평가될 것이다.

위해사건은 Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA)를 사용하여 신체기관계별 분류 및 우선 용어에 의해 코딩될 것이다. 연구 약물, 주사 절차 및 OTX-TKI 임플란트와 관련있는 위해사건들이 개별적으로 요약될 것이다. 게다가, 중대한 위해사건이 요약될 것이다.

다른 안전성 관련 결과의 요약이 제공될 것이다. 모든 안전성 데이터는 코호트 그룹별로 및 전체적으로 제시될 것이다.

효능 분석

효능은 기준선으로부터 CSFT의 평균 변화, 기준선으로부터 BCVA의 평균 변화, 임상적으로 유의미한 누출 변화가 있는 대상자의 백분율, ≥50 μm의 CSFT 감소가 있는 대상자의 백분율, SRF, IRF, 및 SRF와 IRF 둘 모두를 갖는 대상자의 백분율, 및 구제 요법을 필요로 한 대상자의 백분율에 의해 평가될 것이다. 데이터는 치료 그룹별로 및 전체적으로 제시될 것이다.

약동학적 데이터

혈액 샘플에서 측정된 전신 OTX-TKI 노출은 각 시점에서 요약될 것이다. 혈장 농도 및 약동학적 매개변수는 치료 그룹별로 및 전체적으로 요약될 것이다. 측정된 농도 및 약동학적 매개변수가 데이터 목록에 제시될 것이다.

약어

연구 세부사항을 설명하는 데 사용되는 약어 목록:

연구 프로토콜의 부록

부록 A: 시간 및 사건 일정

부록 B: 안구 편안함 점수(대상자에 의해 평가됨)

대상자에게 다음 질문을 함으로써 대상자에게 그들의 편안함 수준을 등급화하라고 요청할 것이다: "0에서 10까지의 스케일에서, 0은 매우 편안함이고, 10은 매우 불편함입니다. 지금 귀하의 눈은 얼마나 편안하십니까?"

검사자는 대상자가 선택한 숫자를 적당한 CRF에 정수로 기록할 것이다.

부록 C: 최대 교정 시력(BCVA)을 위한 권장 절차

시력은 다른 테스트 예컨대 Goldman 안압측정법 및 전방각경검사를 수행하기 전에 및 동공 확장 전에 각 연구 방문을 시작할 때 평가되어야 한다. 연구 기간 전반에 걸쳐 동일한 BCVA 평가자를 가지도록 모든 노력을 기울여야 한다. 시력 검사는 가장 최근 교정부터 시작해서 수행되어야 한다.

BCVA는 백라이트 ETDRS 시력표 예컨대 Precision Vision's 또는 동등물을 사용하여 측정해야 한다. 현장에서는 대상자로부터 4 m 떨어진 곳에 설정된 휘도 85 cd/m² 백라이트, 벽걸이 또는 캐스터 스탠드 ETDRS 원거리 시력표를 사용하는 것을 권장한다. 12.0 mm 정점간 거리로 설정된 시험 렌즈 프레임 또는 포롭터를 사용하여 현성 굴절 측정을 얻어야 한다. 가능하면, 시험 렌즈 세트로 4 m에서 최종 구면 미세 조정을 수행해야 한다.

시력표

모든 원거리 시력 측정은 대상자로부터 4 m에서 설치된 Illuminator Box(또는 동등물)을 사용하여 수행해야 한다. 4 m에서 ETDRS 시력표의 적어도 20자 이상의 글자를 읽을 수 없는 임의의 대상자는 1 m 시험에 대해 제공된 지시에 따라 1 m에서 시험해야 한다. 라이트 박스의 형광 튜브는 적절한 기능을 위해 주기적으로 점검해야 한다.

시력표의 각 글자를 식별하기 위해 최대한 노력을 해야 한다. 대상자가 그가 또는 그녀가 글자를 읽을 수 없다고 말할 때, 그에게 또는 그녀에게 추측해보라고 격려해야 한다. 대상자가 한 글자를 두 글자 중 하나로 식별하면, 그에게 또는 그녀에게 한 글자를 선택하라고 요청해야 하고, 필요한 경우 추측하라고 요청해야 한다. 읽으라고 또는 추측하라고 격려했음에도 불구하고 더 이상 의미있는 판독을 할 수 없다는 것이 분명해질 때, 검사자는 그 눈에 대한 시험을 중지해야 한다. 그러나, 글자 난이도가 다양하고 마지막 글자가 올바르게 읽히는 유일한 글자일 수도 있기 때문에 마지막 줄의 모든 글자를 시도해야 한다. 놓친 또는 잘못 읽은 글자 수를 기록해야 한다.

LogMAR 시력 계산

글자를 올바르게 읽은 마지막 줄을 기본 logMAR 판독값으로 여길 것이다. 이 값에 수 "N x 0.02"를 더할 것이고, 여기서 'N'은 읽은 마지막 줄에 포함된 놓친 총 글자 수를 나타낸다. 이 총합이 그 눈의 logMAR 시력을 나타낸다.

예를 들어: 대상자가 0.2 줄에서 5 글자 중 4 글자, 및 0.1 줄에서 5 글자 중 2 글자를 올바르게 읽는다.

BCVA 검사는 오른쪽 눈(OD)부터 시작해야 한다. 그 절차를 왼쪽 눈(OS)에 대해 반복해야 한다.

1 m 시험

대상자는 1 m 시험을 위해 앉아 있어야 한다. 머리가 앞쪽으로 또는 뒤쪽으로 움직이는 것을 피하는 것이 이 시험에서 특히 중요하다.

부록 D: 세극등 생체현미경 검사

슬릿 빔 관찰은 암실에서 가장 높은 램프 전압, 0.3 mm의 조리개, 30°의 조명 각도 및 16X의 배율을 사용하여 평가되어야 한다.

임상의는 세극등을 사용하여 다음을 정상, 임상적으로 유의미한 비정상 또는 임상적으로 유의미하지 않은 비정상으로 평가할 것이다.

외부 부속기 - 눈꺼풀 홍반, 부종 또는 다른 비정상의 존재 또는 부재, 속눈썹의 비듬 또는 다른 비정상에 대한 평가

결막 - 부종, 홍반 또는 다른 비정상의 존재 또는 부재

홍채 - 기질 또는 다른 비정상의 존재 또는 부재

각막 - 투명도, 표층 점상 각막병증의 존재 또는 부재 또는 플루오레세인 염색으로 다른 비정상 평가

전방 - 형성 깊이, 세포 점수 및 플레어 수의 적절성

수정체 - 백내장의 존재 또는 부재, 및 혼탁의 중증도, 인공수정체눈의

존재 또는 부재

CRF에 임의의 비정상 관찰에 대한 설명/코멘트를 제공해야 한다. 각막 부종이 관찰되는 경우, 그것이 전신성인지 국지성인지에 대한 표기가 추가되어야 한다.

전방 세포 및 플레어

전방 세포의 평가는 다음과 같이 수행되어야 한다.

낮은 주변 조명

1X1 mm 슬릿 빔

가장 높은 세극등 전압

45°의 조명 각도

고배율

전방을 안구 염증 징후의 존재에 대해 검사한다. 전방 세포 카운트(count) 및 플레어는 SUN^* Working Group 등급화 체계를 사용하여 등급화될 것이다. 전방 세포 등급 "0"은 SUN Working Group 등급화 체계에서 "< 1 세포"로 보고되지만, 그것은 이 연구의 경우 필드(field)에서 0개 세포로 특성화될 것이다.

전방 세포 카운트는 16개 미만의 세포가 보이는 경우 위에서 기재된 1.0 mm 높이 및 1.0 mm 폭의 슬릿 빔 내에서 계수된 실제 세포 수로 평가될 것이다. 백혈구만 계수될 것이다. (적혈구 및 색소세포는 계수되지 않아야 한다.) 계수된 세포 수 및 아래 스케일에 따른 상응하는 등급 둘 모두가 CRF에 기록될 것이다.

부록 E: IOP 측정

안압측정법의 국제 황금 표준인 Goldmann 안압측정법은 적절한 기술을 사용하면 매우 정확하고 재현가능하다. Goldmann 안압측정법을 수행할 때, 다음 절차를 따라야 한다.

1. 사전안압측정법 절차: 안압계를 올바른 위치에 설정하고, 확실하게 프리즘이 세극등 상에 수평 위치로 있게 한다. 장력을 1 mmHg로 설정한다. 조명과 현미경 사이의 각도를 대략 60°로 해서 최대로 슬릿 빔이 열리게 하여 코발트 필터를 사용한다.

2. 국소 마취제 한 방울을 적하하고, 축축한 플루오레세인 스트립을 각 눈의 아래 눈꺼풀의 눈꺼풀 결막에 가볍게 닿게 할 수 있고, 안구 표면이 플루오레세인 염료로 가득차지 않게 주의한다. 대안적으로, 국소 마취제-플루오레세인(예를 들어, Fluress) 용액 한 방울을 각 눈의 하부 결막 구석에 적하할 수 있으며, 안구 표면이 플루오레세인 염료로 가득차지 않게 주의한다. 안압측정 바로 전에 대상자에게 눈을 몇 번 깜박이라고 요청한다.

3. 턱이 세극등 턱 받침대에 편안하게 끼워맞춰질 수 있고 이마가 이마 막대에 꼭 맞을 수 있도록 조절가능한 의자에 대상자를 앉힌다.

4. 대상자가 정면을 바라보는 동안 대상자의 눈에 안압계를 대고, 관찰자가 2 개의 플루오레세인 반원의 내측 부분이 닿는 것을 볼 때까지 압평력을 증가시킨다. CRF에 압력을 기록한다.

부록 F: 확장된 안저 검사

간접 검안경검사를 사용하여 평가를 수행해야 한다. 다음 각각을 정상, 임상적으로 유의미한 비정상 또는 임상적으로 유의미하지 않은 비정상으로 평가되고 문서화될 것이다.

유리체: 유리체를 검사할 때, 조사자는 또한 황반, 말초 망막, 맥락막 및 시신경에서 OTX-TKI 임플란트의 존재 또는 부재를 문서화해야 한다.

유두함몰비(C/D)도 또한 측정될 것이다. 임의의 비정상적 병리에 대한 설명/코멘트가 CRF에 제공되어야 한다.

다음 스케일이 유리체 헤이즈²의 정도를 정의하는 데 사용된다:

부록 G: 심전도(ECG)

12-리드(lead) ECG

선별 단계 동안에 12-리드 ECG가 수행될 것이다. ECG는 대상자가 반듯이 누운 후 대략 3분 동안 수행될 것이다. 사이트는 연구에 자체 로컬 ECG 기계를 사용해야 하며, ECG 판독값은 조사자(또는 위임된 자격을 갖춘 피지명자)에 의해 대상자의 병태와 임상적으로 상호연관시킴으로써 해석될 것이다.

조사자의 해석은 ECG eCRF에 다음과 같이 기록될 것이다: 정상; 임상적으로 유의미하지 않은 비정상; 또는 임상적으로 유의미한 비정상. 대상자가 연구에 계속 참여하는 것을 허용하기 위해서는 결과가 정상 한계 내이어야 하거나 또는 임상적으로 유의미하지 않아야 한다.

실시예 6.3: 연구의 초기 결과

초기 연구를 인간 대상자에서 다음과 같이 수행하였다: 신생혈관성 연령 관련 황반 변성이 있는 대상자(nAMD, 치료 경험이 없는 대상자 및 항-VEGF 요법 이력이 있는 대상자)를 단일 연구 눈에서 본 발명의 히드로겔 투여를 위해 등재하였다. 두 그룹이 등재를 완료하고 평가 중이다: 7.5% PEG 히드로겔(2부 4a20K PEG-SAZ 대 1부 8a20K PEG 아민으로부터 형성됨) 중의 200 μg 악시티닙, 여기서 7.5%는 PEG 중량을 유체 중량으로 나누고 100을 곱한 것을 나타냄(1개 임플란트, n=6), 및 400 μg 악시티닙(2개 임플란트, n=7). 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT) 이미징을 사용하여 망막액을 평가하고, 중심 서브필드 두께(CSFT)를 기준선에서 수행하였다. 주사 방문은 3, 7 및 14일차에서 및 1, 2, 3, 4.5, 6, 7.5, 9 개월차에서, 및 임플란트(들)가 더 이상 보이지 않을 때까지 대략 매달 발생하였다. 방문할 때마다 본 발명의 임플란트를 가시화하였다. 안전성 평가는 위해사건 수집, 활력 징후, 최대 교정 시력(BCVA), 세극등 생체현미경검사, 안압측정법, 간접 및 직접 검안경검사 및 안전성 실험을 포함하였다.

400 μg 그룹에서, 89.8±22.5 μm(평균 ± SEM)의 중심 서브필드 두께(CSFT)의 평균 감소가 2 개월까지 관찰되었으며, 일반적으로 3 개월 시점까지 내내 유지되었다(추적검사가 계속 진행 중임). 항-VEGF 요법의 이력이 있는 여러 대상자의 경우, 항-VEGF 치료의 지속성이 200 μg 그룹에서는 >9 개월까지, 400 μg 그룹에서는 >3 개월까지 연장되었다(추적검사가 진행 중임). 최대 교정 시력(BCVA)은 보고된 중대한 안구 위해사건 없이 유지되었다. 연구 눈에서 관찰된 가장 흔한 위해사건은 임플란트 주사 후 아주 작은 착색 각막 침착물(3/13), 망막하 출혈(2/13) 및 결막하 출혈(3/13) 및 통증(2/13)을 포함한다. 임플란트(들)는 유리체에서 거의 움직임을 나타내지 않았고, 200 μg 그룹에서는 9 - 10.5 개월 후에는 더 이상 보이지 않았다.

본 발명의 임플란트는 일반적으로 내약성이 우수하였고 유리한 안전성 프로파일을 가졌다. 임플란트의 최소 움직임 및 일관된 재흡수가 10.5 개월까지 관찰되었다.

200 μg(1개의 임플란트) 및 400 μg(2개의 임플란트) 악시티닙 용량을 이용한 이들 초기 연구 및 600 μg(3개의 임플란트) 악시티닙 용량 뿐만 아니라 항-VEGF 작용제와 동반 투여되는 400 μg(2개의 임플란트) 악시티닙 용량을 이용한 추가 연구의 연장에 대한 자세한 결과를 실시예 6.4에서 상세히 보고한다.

실시예 6.4: 연구의 종합적인 결과

200 및 400 μg 악시티닙 용량 평가

위에서 재현된 연구 프로토콜에 설명된 바와 같이, 코호트 1(n=6)의 참가자는 환자당 한 눈에 200 μg의 악시티닙 용량을 포함하는 1개의 임플란트를 받았고, 코호트 2(n=7)의 참가자는 환자 당 한 눈에 200 μg의 악시티닙 용량을 각각 포함하는 2개의 임플란트를 받았고 결과적으로 눈 당 총 400 μg 용량을 받았다. 임플란트는 27G 바늘을 사용하여 유리체내 투여되었다. 수화된 상태에서조차도 임플란트는 그들의 콤팩트(compact)한 크기 및 모양으로 인해 시각적 영향을 초래하지 않았다. 코호트 2의 환자는 1주일 간격으로 임플란트를 받은 대상자 #2를 제외하고는 동일한 날에 2개의 임플란트를 받았다. 이 연구에 사용된 200 μg 임플란트의 제제 세부사항 및 치수에 대해서는 표 21.1 (임플란트 #1)을 참조한다. 코호트 1 및 2에서 등재되고 지금까지 분석된 모든 대상자의 중심 서브필드 두께(CSFT) 및 최대 교정 시력(BCVA)에 관한 요약 데이터를 제시하는 개요 차트를 각각 도 17 및 18에서 제공한다. 게다가, 코호트 1 및 2의 대상자에서의 CSFT 및 BCVA의 과정을 전형적으로 예시하기 위해, 일부 특이한 대상자가 여기에서 더 자세히 논의되고, 전형적인 방문에서 이들 대상자의 CSFT 및 BCVA를 보여주는 이미지를 도면에서 제공한다. 이들 전형적인 대상자들은 연구에 참여했던 대상자/환자의 CSFT 및 BCVA 측정 및 발달을 예시하기 위해 논의되지만, 특이점이 있는 대상자이다. 코호트 1 및 2의 모든 대상자에서의 CSFT 및 BCVA의 평균 변화에 대해서는 도 17 및 18을 참조한다. 도 17 및 18의 경우, 코호트 1에서는 6명의 환자를 9 개월차까지 추적하였다. 코호트 2에서는 7명의 환자를 12개월차까지, 5명의 환자를 14 개월차까지, 2명의 환자를 16 개월차까지 추적하였다.

코호트 1 및 2의 31% 환자(13명 중 4명)는 여성이었고 69%(13명 중 9명)는 남성이었으며, 중앙값 연령은 75.2세(표준편차, SD: 4.5)였으며, 여기서 가장 나이가 적은 환자는 67세였고 가장 나이가 많은 환자는 83세였다. 두 코호트 모두의 참가자는 직전에 항-VEGF 치료제(예컨대 라니비주맙 또는 애플리베르셉트)로 치료를 받았었거나 또는 치료 경험이 없었다. 코호트 1 및 2로부터의 대상자에 대한 개요를 표 22에서 추가로 제공한다. 코호트 1에서 6명의 치료받은 대상자의 기준선 CSFT는 680±159 μm(평균±SE)이고, 기준선 BCVA(Snellen 동등물)는 0.73±0.26(평균±SE)이다. 코호트 2에서 7명의 치료받은 대상자의 기준선 CSFT는 450±29 μm(평균±SE)이고 기준선 BCVA(Snellen 동등물)는 0.47±0.17(평균±SE)이다.

참가자들을 치료 전에(기준선 값 - 1일차), 3, 7, 14일차 및 1, 2, 3, 4.5, 6, 7.5, 9, 10.5, 11, 12, 13.5, 14 및/또는 15.5 개월차, 및 임플란트가 더 이상 보이지 않을 때까지 매달 아직 연구 중인 대상자에 대해서 스펙트럼 영역 광간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 중심 서브필드 두께(CSFT) 및 망막액의 변화에 대해, 최대 교정 시력(BCVA)에 대해, 및 플루오레세인 혈관조영술(FA) 및/또는 OCT를 사용하여 임상적으로 유의미한 누출에 대해 매달 평가하였다. 게다가, 연구 방문에서 세극등 생체현미경검사, 안압측정법(IOP 측정용), 및 간접 및 직접 검안경검사를 수행하였다. 모든 연구 방문에서 환자들을 위해사건에 대해 모니터링하였다.

생분해

임플란트는 유리체에서 거의 움직임을 나타내지 않았다. 일반적으로 두 코호트 모두에서 9-12 개월 후에 임플란트가 더 이상 보이지 않았다. 도 15는 코호트 2의 대상자 #1의 IR 이미지를 전형적으로 보여준다.

시각 품질 및 중심 서브필드 두께

일반적으로, 9 개월 연구 지속기간에 걸쳐 코호트 1의 대상자에서는 평균 CSFT의 실질적 증가가 관찰되지 않았다(도 17). 코호트 1의 일부 대상자에서는, 200 μg 용량에서 CSFT의 감소가 관찰되었다. 코호트 1의 대상자 #1(치료 경험이 없음)은 연구 눈에서 CSFT가 1252 μm(1일차에서의 기준선 값)에서 936 μm(10.5 개월 후)로 유의미한 감소를 보여주었지만, 시력(시야 선명도와 관련해서)은 연구 눈에서 손상되지 않았다(도 16). 대상자 #1의 연구 지속기간(10.5 개월) 전체에 걸쳐 구제 요법이 필요하지 않았다. 코호트 1의 환자에서는 평균 시력(BCVA)이 유의미하게 손상되지 않았으며(도 18), 이는 BCVA가 기준선(임플란트 투여 전에 결정됨)으로부터 여전히 15 ETDRS 글자 이내임을 의미한다.

코호트 2의 대상자의 경우에는 평균 중심 서브필드 두께(CSFT)가 14 개월에 걸쳐 감소하였다(도 17). 더욱이, 코호트 2의 환자에서는 평균 시력(BCVA)이 유의미하게 손상되지 않았다(도 18).

도 19a 및 b, 및 도 20은 코호트 2의 대상자 2명의 SD-OCT 평가로부터의 이미지를 전형적으로 보여준다. 코호트 2의 대상자 #1은 오른쪽 눈(우안, OD)에 악시티닙 임플란트 주사 전에 1년여(16 개월) 동안 애플리베르셉트로 치료받았다. 망막하액은 기준선(치료 전)에서 명확하게 보였다. 중요한 것은, 망막하액이 임플란트 주사 후 2-3 개월 후에 사라졌고, 이 단계를 구제 요법 없이 15.5 개월의 전체 연구 지속기간에 걸쳐 본질적으로 유지하였다(도 19a 및 b). 12.5 개월차까지 2 개의 임플란트가 보였고, 그 후에는 1 개의 임플란트가 보였다. 코호트 2의 대상자 #7은 임플란트 투여 전 6년 동안 애플리베르셉트로 치료받았다. CSFT는 구제 요법 없이 335 μm 기준선으로부터 9 개월차(예를 들어 9 개월차에서는 271 μm의 CSFT)까지 효율적으로 감소하였다(도 20). 10 개월차에서는 CSFT가 다시 증가하기 시작하였다. 2개의 임플란트가 12 개월차까지 존재하였다. 추적검사가 진행 중이다.

요약하면, 임상 데이터는 일부 대상자에서 최대 약 14 개월 또는 심지어 그 초과 동안 눈에서 효능 및 임플란트 잔류성을 입증한다. 이들 관찰은 예측하지 못하였다. 시험관내 실시간 방출 실험에서는 대략 8 개월 후에 전체 악시티닙 용량이 방출되었다(도 14a 참조).

혈장 농도

악시티닙의 혈장 농도는 모든 대상자의 모든 샘플 시점에서 정량 하한(LLOQ< 0.1 ng/mL) 미만이었고, 이는 임플란트(들)의 투여가 전신 약물 노출을 초래하지 않았음을 지시한다. 이는 본 출원의 악시티닙 임플란트의 전반적인 안전성을 추가로 검증한다.

내약성 및 위해사건

일반적으로 치료는 안전하고 내약성이 우수하였다. 주사 과정은 대부분의 대상자에서 복잡하지 않았다. FA 및 OCT는 연구 지속기간 전반에 걸쳐 임의의 대상자에 대해 임상적으로 유의미한 누출을 밝혀내지 못했다. IOP는 연구 지속기간에 걸쳐 모든 대상자에서 용량과 무관하게 정상이었다. 어느 대상자에서도 염증이 관찰되지 않았다. 대상자는 안구 스테로이드를 필요로 하지 않았다.

보고된 모든 위해사건은 경증 내지 중등도였고, 중증 위해사건 또는 중증 안구 위해사건은 보고되지 않았다(표 23).

연구 눈에서 관찰된 위해사건은 아주 작은 착색 각막 침착물(3/13), 주사 후 결막하 출혈(3/13) 및 주사 후 통증(2/13)을 포함하였다. 중요한 것은, 연구 제품과의 관련성이 의심되는 위해사건은 3건만 보고되었다. 예를 들어, 1명의 환자가 임플란트 주변에 혼탁을 가졌고, 1명의 환자가 유리체 부유물을 가졌고, 3명의 환자가 아주 작은 착색 각막 침착물을 가졌고(치료가 요구되지 않음), 1명의 환자가 이물질(섬유 및 반사 입자)을 가졌다. 추가의 특이한 위해사건을 다음 표 2에 나열한다.

요약하면, 본 발명의 악시티닙 임플란트는 안전하고 내약성이 우수하였다. 임플란트는 임플란트 투여 전에 결정된 기준선 대비 CSFT의 효율적인 감소를 보여주거나 또는 본질적으로 CSFT의 유지를 보여주었다.

600 μg 악시티닙 용량 및 항-VEGF 공동 투여와 함께 400 μg 악시티닙 용량의 평가

인간에서 임플란트의 효능을 추가로 탐색하기 위해, 3개의 200 μg 임플란트(표 21.1, 임플란트 #1)를 개발 주사로서 받아서 결과적으로는 눈당 600 μg의 총 악시티닙 용량을 받는 습성 AMD를 앓고 있는 대상자의 한 코호트(코호트 3a)(계획됨: n=6), 뿐만 아니라 2개의 200 μg 임플란트(표 21.1, 임플란트 #1)를 개별 주사로서 받아서 결과적으로는 눈당 400 μg의 총 악시티닙 용량을 받고 게다가 임플란트 놓기와 동일한 세션 동안에 투여되는 단회 항-VEGF 주사(Avastin 또는 EYLEA®)를 받는 습성 AMD를 앓고 있는 대상자의 또 다른 코호트(코호트 3b)(계획됨: n=6)로 추가 임상 연구가 진행 중이다. 환자 당 한 눈이 치료받는다.

코호트 3a의 경우, 6명의 대상자 모두가 치료를 시작하여 현재 치료를 받고 있고, 코호트 3b의 경우, 계획된 6명의 대상자 중 2명의 대상자가 치료를 시작하여 현재 치료를 받고 있다. 현재 치료를 받고 있는 8명의 대상자 중 2명은 여성이고 6명은 남성이다. 코호트 3에서 현재 치료를 받고 있는 8명의 대상자의 기준선 CSFT는 518±53 μm(평균±SE)이고, 기준선 BCVA(Snellen 동등물)는 0.88±0.12(평균±SE)이다. 일반적으로, 임플란트는 유리체에서 제한된 움직임을 보였다. 코호트 3a 및 3b에 현재까지 등재된 대상자의 개요를 표 25에서 제공한다. 코호트 3a 및 3b에서 등재되고 지금까지 분석된 모든 대상자의 중심 서브필드 두께(CSFT) 및 최대 교정 시력(BCVA)에 관한 요약 데이터를 제시하는 개요 차트를 각각 도 17 및 18에서 제공한다. 게다가, 코호트 3a 및 3b의 대상자에서 CSFT 및 BCVA의 과정을 전형적으로 예시하기 위해, 일부 특이한 대상자를 여기에서 더 자세히 논의하고, 전형적인 방문에서 이들 대상자의 CSFT 및 BCVA를 보여주는 이미지가 도면에서 제공된다. 이들 전형적인 대상자는 연구에 참여했던 대상자/환자에서 CSFT 및 BCVA 측정 및 발달을 예시하기 위해 논의되지만, 특이점이 있는 대상자이다. 코호트 3a 및 3b의 모든 대상자의 CSFT 및 BCVA의 평균 변화에 대해서는 도 17 및 18을 참조한다. 이들 도 17 및 18의 차트의 경우: 코호트 3a에서는 6명의 환자를 14일차까지, 5명의 환자를 2개월차까지, 2명의 환자를 4.5 개월차까지, 및 1명의 환자를 6 개월차 및 7.5 개월차까지 추적하였다. 코호트 3b에서는 2명의 환자를 3개월차까지, 및 1명의 환자를 4.5 개월차까지 추적하였다. 추적검사가 진행 중이다.

시각 품질 및 중심 서브필드 두께

코호트 3a(3 x 200 μg 임플란트)의 첫 번째 환자는 AMD 치료 경험이 없는 79세 남성이다. 주사 과정은 복잡하지 않았다. 임플란트를 왼쪽 눈(OS)에 1주일에 걸쳐 (1일차(기준선) 및 7일차에) 놓았다. 특히, CSFT는 처음 7.5 개월에 걸쳐 효율적으로 감소한 반면, BCVA는 여전히 영향받지 않았다(도 21). 코호트 3a의 두 번째 환자(3 x 200 μg 임플란트, 도면에서는 보여주지 않음)는 치료 경험이 없는 84세 남성이다. 주사 과정은 복잡하지 않았다. 3개의 임플란트를 모두 하루에(1일차, 기준선) 놓았다. CSFT는 4.5 개월 동안 본질적으로 안정화되었고, 즉, 임상적으로 유의미하게 증가하지 않았다. 추적검사는 진행 중이다.

일반적으로, 코호트 3a의 환자에서 임플란트 삽입 후 6 개월 후에 평균 CSFT가 크게 감소하였다(도 17). 코호트 3a에서는 3 개월 후에 평균 BCVA가 현저하게 증가하였다(도 18).

코호트 3b(2 x 200 μg 임플란트 및 항-VEGF)의 첫 번째 환자는 AMD 치료 경험이 없는 71세 남성이다. 주사 과정은 복잡하지 않았다. 임플란트 및 항-VEGF 주사를 모두 1일차(기준선)에 오른쪽 눈(OD)에 놓았다. 이미 7일 후에 CSFT의 명확한 감소가 보였고, 반면에 BCVA는 영향받지 않았다. CSFT가 추가로 감소하였고, 그 다음에 3 개월 치료 기간에 걸쳐 본질적으로 유지되었으며, 4.5 개월차에는 증가하기 시작하였다(도 22). 코호트 3b의 두 번째 환자는 임플란트 삽입 전에 7 개월 동안 항-VEGF 요법을 받았다. 불과 7일의 짧은 치료 기간 후조차도 CSFT가 2/3 감소하였고(기준선에서 599 μm 및 7일차에 188 μm), 반면에 BCVA는 영향받지 않았다(도 23). 낮은 CSFT 값은 2 개월차까지 내내 유지되었지만, 3 개월차에는 증가하기 시작하였다. 대상자는 4.5 개월차에 구제 요법을 받았다. 추적검사는 진행 중이다.

코호트 3b의 환자에서는 임플란트 삽입 후 처음 3 개월 동안 평균 CSFT가 효율적으로 감소하였다(도 17). 평균 BCVA는 약간 증가하였다(도 18).

내약성 및 위해사건

일반적으로, 또한 코호트 3a 및 3b에서 임플란트는 안전하고 내약성이 우수하였다. 주사 과정은 대부분의 대상자에게 복잡하지 않았다. IOP는 연구 지속기간에 걸쳐 모든 대상자에서 용량과 무관하게 정상이었다. 어느 대상자에서도 염증이 관찰되지 않았다. 어느 대상자도 안구 스테로이드를 필요로 하지 않았다.

보고된 모든 위해사건은 경증이었고, 중등도 또는 중증 (안구) 위해사건은 보고되지 않았다(표 26.1). 중요한 것은, 연구 제품과의 관련성이 의심되는 한 가지 위해사건만 지금까지 보고되었다(표 26.1 참조). 특이한 위해사건을 표 26.2에 서 보고한다. 코호트 3a 및 3b에 대해서 추적검사가 진행 중이다.

[표 26.1]

[표 26.2]

대안적으로, 600 μg의 총 용량을 제공하는 3개의 임플란트 대신, 600 μg의 악시티닙 용량을 포함하는 1개의 임플란트를 주사할 수 있다. 주목할 것은, 토끼에 600 μg 볼러스 용량의 주사(실시예 3.6 참조)는 유의미한 조직 변화를 초래하지 않았고, 염증 반응이 정상이었다. 임상 연구에 사용하기에 적합한 600 μg 임플란트의 제제 및 치수를 표 21.2에서 제시한다.

구제 약제

필요한 경우, 코호트 1, 2, 3a 및 3b 중 임의의 코호트의 임의의 대상자가 조사자의 재량으로 구제 요법(항-VEGF 작용제, 특정적으로 2 mg 애플리베르셉트의 유리체내 주사)을 받았다. 구제 요법을 요구할 가능성이 있는 대상자를 식별하는 데 다음 기준을 사용하였다:

- AMD로 인해 최상의 직전 BCVA로부터 ≥ 15 글자 손실, 현재 BCVA가 기준선보다 좋지 않음; 또는

- AMD로 인해 최상의 직전 BCVA로부터 2회 연속 방문에서 ≥ 10 글자 손실, 현재 BCVA 점수가 기준선보다 좋지 않음; 또는

- 악화되는 질환 활성의 증거가 직전 최상의 값으로부터 75 마이크로미터 초과 CSFT로 나타남

코호트 1, 2, 3a 및 3b의 대상자의 50% 이하가 지금까지 치료(임플란트 주사) 시작 후 처음 6 개월 이내에 항-VEGF 치료 형태의 본원에 정의된 바와 같은 구제 약제를 요구하였다(표 27). 예를 들어, 코호트 2에서는 대상자의 71.4%가 임플란트 삽입 후 3 개월 후에 구제 약제를 받지 않았고, 임플란트 삽입 후 6 개월 후에 대상자의 57.1%가 구제 약제를 받지 않았다. 코호트 2에서는 11 개월 또는 13.5 개월의 긴 치료 기간 후조차도 대상자의 28.6% 또는 20% 각각에서 구제 약제가 필요하지 않았다(특히 코호트 3a 및 3b에서 연구가 여전히 진행 중임). 구제 약제를 필요로 하는 이 낮은 백분율의 대상자는 본 발명의 임플란트에 의해 달성된 체액 감소의 치료적 효과가 유지되고, 환자가 장기간 동안, 예컨대 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 적어도 9 개월 또는 적어도 12 개월 동안 감소된 체액 상태에서 안정화된다는 것을 입증한다. 구체적으로, 표 27에서 코호트 1 및 2(각각 200 μg 및 400 μg 악시티닙)의 데이터는 임플란트 투여에 의해 달성된 환자의 체액 수준이 6 내지 9 개월의 기간 이내에 유지될 수 있어서 구제 약제가 전혀 필요 없고, 한편으로 시력(BCVA로 표현됨)이 유의미하게 손상되지 않았다(도 18 참조)는 것을 보여준다.

인간에게 적용된 임플란트의 악시티닙 용량(200-600 μg)은 승인된 INLYTA® 용량(2 x 5 mg/일)에 비해 현저히 낮다. 전체 600 μg 악시티닙 용량이 한 번에 전신에 전달될지라도, 이것은 그럼에도 불구하고 1일 INLYTA® 용량과 비교해서 이 전용량의 15배 초과의 안전성 여유를 허용할 것이고, 이는 임플란트의 안전성을 추가로 강조한다.

상기 결과는 신생혈관성 AMD 진단을 받은 환자에게 투여된 본 발명의 임플란트가 약 6 내지 약 9 개월 또는 심지어 그 초과의 치료 기간 동안 CSFT에 의해 입증된 바와 같이 이들 환자에서 망막액을 안정화시킬(즉, 망막액을 감소시키거나, 유지하거나 또는 적어도 유의미하게 증가시키지 않을) 수 있고 한편으로 BCVA에 의해 입증된 바와 같이 환자의 시력을 손상시키지 않는다는 것 및 임플란트가 내약성이 우수하다는 것을 입증하였다.

실시예 6.5: 600 μg 악시티닙 임플란트를 사용한 제안된 인간 임상 시험

제안된 연구는 이전에 치료받은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(nAMD)이 있는 대상자에서 유리체내 사용을 위한 OTX-TKI(600 μg 악시티닙 임플란트)의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 전향적, 다기관, 이중맹검, 무작위, 병행집단 연구이다. 연구 목적은 이전에 치료받은 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(AMD) 환자에서 유리체내 사용을 위한 OTX-TKI(0.6 mg 악시티닙 임플란트)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다.

1차 효능 종결점은 다음과 같을 것이다:

7 개월까지 기준선으로부터 BCVA의 평균 변화

2차 효능 종결점은 다음과 같을 것이다:

모든 연구 방문에서 시간에 따른 기준선으로부터 BCVA의 평균 변화

7 개월에서 및 모든 연구 방문에서 SD-OCT에 의해 측정된 시간에 따른 기준선으로부터 중심 서브필드 두께(CSFT)의 평균 변화 및 12 개월차까지 내내 기준선과 비교하여 모든 연구 방문에서 ≥50 μm의 CSFT 증가가 없는 대상자의 백분율

12 개월차까지 내내 모든 연구 방문에서 망막액이 없는 대상자(SD-OCT에서 CSFT ≤300 μm)의 비율, 7 개월차에서 및 모든 연구 방문에서 FA에 의해 결정된 기준선으로부터 임상적으로 유의미한 누출 증가가 없는 대상자의 비율, 모든 연구 방문에서 체액 유형(망막하액(SRF) 또는 망막내액(IRF); SD-OCT에서 CSFT ≤300 μm)에 의해 체액이 없는 환자의 비율

4, 7, 및 12 개월차까지 내내 구제 요법을 받은 대상자의 비율, 구제 요법까지의 평균 시간, 및 구제 요법 주사의 평균 횟수.

안전성 종결점은 다음과 같을 것이다.

치료 유발 위해사건(AE)의 발생률

시간에 따른 활력 징후 변화

시간에 따른 안구 편안함 점수 변화

시간에 따라 기준선과 비교하여 시력의 6-줄 손실로 정의되는 임상적으로 관련된 시력 손실

시간에 따른 기준선 평가(예를 들어, 세극등 생체현미경검사, 안저 검사 및 IOP)와 비교한 안과 검사의 임상적으로 유의미한 변화.

대략 100명의 ≥ 50세 대상자가 등재되고, 0.6 mg OTX-TKI(유리체내 임플란트) 또는 2 mg 애플리베르셉트(유리체내 주사)로 치료받을 것이다. 1차 방문(선별/기준선)에서 적격성 확인 후, 대상자들을 두 그룹 중 하나에 1:1로 무작위 배정할 것이다. OTX-TKI에 무작위 배정된 대상자는 0.6 mg OTX-TKI(0.6 mg 악시티닙)의 단회 주사를 받을 것이고, 애플리베르셉트에 무작위 배정된 대상자는 가짜(즉, 비히클만) 주사를 받을 것이다. 2차 방문(1 개월차)에서, OTX-TKI에 무작위 배정된 대상자는 2 mg 애플리베르셉트의 단회 주사를 받을 것이고, 애플리베르셉트에 무작위 배정된 대상자는 2 mg 애플리베르셉트의 단회 주사를 받을 것이다(즉, 모든 대상자가 2차 방문/1 개월차에서 2 mg 애플리베르셉트 주사를 받을 것이다). 그 후, 애플리베르셉트 그룹에 무작위 배정된 대상자는 2 개월마다 2 mg 애플리베르셉트의 단회 주사를 받을 것이고, OTX-TKI 그룹에 무작위 배정된 대상자는 2 개월마다 가짜 주사를 받을 것이다. 계획된 연구 설계를 도 28에서 보여준다.

연구 모집단은 가장 최근의 항-VEGF 주사를 이전 1-4주 이내에 받은 중심와와 관련된 누출과 함께 신생혈관성 AMD에 이차적인 직전에 치료받은 중심와하 신생혈관형성(SFNV)의 진단을 받은 대상자일 것이다.

실시예 7: 다양한 TKI를 이용한 염증 연구

TKI 샘플 제조: 토끼 눈에서 내약성 시험을 위해 여러 TKI를 함유하는 히드로겔을 제조하였다: 수니티닙 악시티닙, 닌테다닙 및 레고레파닙. 먼저, 80%의 Provisc(Alcon, Inc.) 및 20%의 0.5 mg/mL 붕산나트륨 용액(pH 6.8)의 희석액을 제조하였다. 그 다음, 9.6% API, 77.8% 희석제, 8.4% 4a20kPEG SAZ 및 4.2% 8a20kPEG NH2를 함유하는 혼합물을 제조하였다. 혼합 후 3.5 분 내지 8 분 후에 발생하는 겔화 전에, 10 μL를 Hamilton 시린지를 사용하여 뉴질랜드 흰 토끼 눈에 유리체내 주사하였다.

연구 설계: 간략하게 말하면, 0일차에 아래의 연구 설계 표에 나열된 바와 같은 시험 물품을 토끼의 왼쪽 및 오른쪽 눈에 주사하였다. 2주에 동물들을 안락사시켰다. 눈을 수거하고, 조직병리학적 분석을 위해 Davidson 용액에 고정시켰다.

검사된 조직: 5마리의 토끼로부터의 총 10개의 왼쪽 및 오른쪽 눈을 Mass Histology에 제출하였고, 전문의 자격증이 있는 수의 병리학자가 삭정하였다.

결론: 연구 조건 하에서 주사 후 14일에서 티로신 키나제 억제제를 갖는 히드로겔 데포의 제제를 토끼 눈에 유리체내 주사한 결과로, 어느 눈에서도 히드로겔 물질이 관찰되지 않은 그룹 1 및 그룹 3을 제외한 각 그룹으로부터의 적어도 하나의 눈의 유리체방에 히드로겔이 연속적으로 존재하였다.

그룹 2, 4 및 5로부터의 임의의 눈에서 관찰된 임의의 주사된 물질 주위에 염증이 결코 존재하지 않았다. 그룹 1 및 3으로부터의 간헐적 샘플에서는 유리체방 내의 및/또는 망막에 부착된 대식세포로 주로 구성된 최소 염증이 관찰되었다. 다시 말하자면, 그룹 1 또는 그룹 3으로부터의 어느 눈에서도 주사된 물질이 관찰되지 않았다.

그룹 3 및 4로부터의 몇몇 슬라이드 샘플에서 최소 염증 및 섬유증이 관찰되었다. 이들은 대표적으로 작은 선형 섬유증 영역이었고 몇 개의 대식세포가 혼합되었다. 그것은 바늘 주사의 후유증으로 해석된다.

그룹 1, 3, 4 및 5로부터의 적어도 1개 눈에서 망막 파열 또는 망막 주름의 1개 또는 여러 개의 작은 영역이 관찰되었다. 이들은 바늘 주사로 인한 망막 함입일 수 있다. 100 마이크로미터 길이의 매우 작은 망막 박리가 한 눈에서 작은 망막 파열 위치에 존재한다(그룹 3). 다른 망막 박리는 어느 그룹으로부터의 어느 눈에서도 관찰되지 않았다.

그룹 3으로부터의 한 눈의 유리체방에서 수정체 섬유의 작은 변위된 초점 주위에서 경증 조직구 및 다핵 염증의 초점이 관찰되었다. 이것은 수정체 유발성 육아종성 안내염으로 간주되고, 주사시 바늘에 의한 수정체의 경미한 벤 자국 때문일 수 있다. 다른 그러한 병변은 어느 그룹으로부터의 어느 눈에서도 관찰되지 않았다.

실시예 8: 추가 예

일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 높은 양의 TKI 예컨대 악시티닙, 예컨대 약 1200 μg 초과, 또는 약 1800 μg 초과의 악시티닙 용량을 함유하는 본원에 개시된 바와 같은 임플란트에 관한 것이다. 그러한 고용량의 악시티닙을 함유하는 일부 전형적인 예언적 임플란트를 아래 표 29에서 개시한다.

Claims (55)

1. 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트로서, TKI 입자가 히드로겔 내에 분산되어 있고 건조 상태의 임플란트가 약 17 mm 미만의 길이를 가지는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
2. 제1항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 그의 건조 상태에서 약 0.1 mm 내지 약 0.5 mm의 직경을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
3. 제1항에 있어서, 상기 임플란트가 비원통형인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TKI가 악시티닙인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
5. 제4항에 있어서, 상기 임플란트가 악시티닙을 약 150 μg 내지 약 1800 μg의 양으로, 바람직하게는 약 150 μg 내지 약 1200 μg의 양으로, 더 바람직하게는 약 480 μg 내지 약 750 μg 또는 약 160 μg 내지 약 250 μg의 양으로 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 그의 건조 상태에서 약 0.2 mg 내지 약 1.5 mg의 총 중량, 바람직하게는 약 0.75 mg 내지 1.25 mg의 총 중량을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 눈의 후부 부분에 투여하기 위한 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 유리체내 임플란트인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 그의 건조 상태에서 약 6 mm 내지 약 10 mm의 길이를 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 그의 건조 상태에서 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 그의 수화된 상태에서 (37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후) 약 10 mm 이하의 길이 및 약 0.8 mm 이하의 직경을 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 약 5 미만, 바람직하게는 약 2.25 미만의 건조 상태의 직경에 대한 수화된 상태의 직경의 비를 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 원통형이고, 약 0.7 초과, 바람직하게는 약 0.8 초과의 수화된 상태의 길이에 대한 건조 상태의 길이의 비를 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TKI가 악시티닙이고, 상기 임플란트가 pH 7.2 및 37 ℃의 인산염 완충 식염수에서 비싱크 시뮬레이션된 생리학적 조건 하에서 30일의 기간 동안 1일 약 0.25 μg 내지 약 2.5 μg, 바람직하게는 1일 약 0.25 μg 내지 약 1.5 μg, 더 바람직하게는 1일 약 0.3 μg 내지 약 0.5 μg의 평균 속도로 악시티닙 방출을 제공하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 투여 후 적어도 3 개월의 기간, 또는 투여 후 적어도 6 개월의 기간, 또는 투여 후 적어도 9 개월의 기간, 또는 투여 후 적어도 12 개월의 기간, 또는 투여 후 약 6 개월 내지 약 9 개월의 기간 동안 TKI 방출을 제공하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 유리체액에 투여 후 약 2 내지 약 15 개월 이내, 바람직하게는 약 4 내지 약 13 개월 이내, 또는 약 9 내지 약 12 개월 이내에 생분해되는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드로겔이 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리비닐 알콜, 폴리(비닐피롤리디논), 폴리락트산, 폴리락트산-코-글리콜산, 임의의 이들의 랜덤 또는 블록 공중합체 또는 조합 또는 혼합물 중 하나 이상의 유닛, 또는 폴리아미노산, 글리코사미노글리칸, 다당류 또는 단백질 중 하나 이상의 유닛을 포함하는 중합체 망상조직(network)을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
18. 제17항에 있어서, 상기 히드로겔이 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
19. 제18항에 있어서, 상기 히드로겔이 약 10,000 내지 약 60,000 달톤, 바람직하게는 약 20,000 달톤의 수 평균 분자량을 가지는 동일한 또는 상이한 다중-팔(multi-arm) PEG 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 히드로겔이 가교된 PEG 유닛을 포함하고, 상기 PEG 유닛 사이의 가교가 하기 화학식으로 나타내는 기를 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트:
    

    

    
    여기서 m은 0 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 m은 6임.
21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PEG 유닛이 4-팔 및/또는 8-팔 PEG 유닛, 바람직하게는 4a20k 및 8a20k PEG 유닛을 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 그의 습윤 상태에서 습윤 조성물의 약 40 중량% 이하의 TKI를 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 그의 건조 상태(건조 조성물)에서 약 25 중량% 내지 약 75 중량%의 TKI 및 약 20 중량% 내지 약 60 중량%의 PEG 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
24. 제23항에 있어서, 상기 임플란트가 그의 건조 상태(건조 조성물)에서 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 TKI 및 약 21 중량% 내지 약 31 중량%의 PEG 유닛을 함유하거나, 또는 약 45 중량% 내지 약 55 중량%의 TKI 및 약 37 중량% 내지 약 47 중량%의 PEG 유닛을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 그의 건조 상태에서 mm³ 당 약 200 μg 내지 약 1000 μg TKI를 함유하고, 바람직하게는 mm³ 당 약 500 μg 내지 약 800 μg 악시티닙을 함유하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
26. 제1항에 있어서, 상기 임플란트가 유리체내 임플란트이고, 약 480 μg 내지 약 750 μg 악시티닙, 바람직하게는 약 540 μg 내지 약 660 μg 악시티닙, 더 바람직하게는 약 600 μg 악시티닙을 포함하고, 원통형이고, 그의 건조 상태에서 10 mm 이하의 길이 및 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm의 직경을 가지고, 그의 수화된 상태(37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후)에서 약 6 mm 내지 약 10.5 mm의 길이 및 약 0.6 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가지고, 여기서 히드로겔이 가교된 4a20k 및 8a20k PEG 유닛을 포함하고, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교가 하기 화학식으로 나타내는 기를 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트:
    

    

    
    여기서 m은 6임.
27. 제1항에 있어서, 상기 임플란트가 유리체내 임플란트이고, 약 160 μg 내지 약 250 μg 악시티닙, 바람직하게는 약 180 μg 내지 약 220 μg 악시티닙, 더 바람직하게는 약 200 μg 악시티닙을 포함하고, 원통형이고, 그의 건조 상태에서 약 17 mm 미만의 길이 및 약 0.2 mm 내지 약 0.3 mm의 직경을 가지고, 그의 수화된 상태(37 ℃의 pH 7.2의 인산염 완충 식염수에서 24 시간 후)에서 약 6.5 mm 내지 약 8 mm의 길이 및 약 0.7 mm 내지 약 0.8 mm의 직경을 가지고, 여기서 히드로겔이 가교된 4a20k 및 8a20k PEG 유닛을 포함하고, 여기서 PEG 유닛 사이의 가교가 하기 화학식으로 나타내는 기를 포함하는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트:
    

    

    
    여기서 m은 6임.
28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 TKI 입자가 레이저 회절에 의해 측정된 바와 같은 약 30 μm 미만의 d90 입자 크기를 가지는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 항미생물 방부제가 없거나 또는 실질적으로 없는 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
30. 안구 질환 치료를 필요로 하는 환자에서 안구 질환을 치료하는 방법으로서, 방법은 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하는 지속 방출 생분해성 안구 임플란트를 환자에게 투여하는 것을 포함하되, 상기 TKI 입자가 히드로겔 내에 분산되어 있는 방법.
31. 제30항에 있어서, 상기 지속 방출 생분해성 안구 임플란트가 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 것인 방법.
32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 임플란트가 유리체액으로의 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트가 적어도 3 개월, 또는 적어도 6 개월, 또는 적어도 9 개월, 또는 적어도 12 개월의 치료 기간 동안 1회 투여되는 것인 방법.
34. 제33항에 있어서, 상기 치료 기간이 약 6 내지 약 9 개월인 방법.
35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 TKI가 악시티닙이고, 치료 기간 동안 1회 투여되는 눈 당 악시티닙 용량이 약 150 μg 내지 약 1800 μg, 바람직하게는 약 150 μg 내지 1200 μg이고, 여기서 상기 용량이 1개의 임플란트에 또는 동반 투여되는 2개, 3개 또는 그 초과의 임플란트에 함유되는 것인 방법.
36. 제35항에 있어서, 상기 악시티닙 용량이 약 160 μg 내지 약 250 μg, 바람직하게는 약 200 μg인 방법.
37. 제35항에 있어서, 상기 악시티닙 용량이 약 480 μg 내지 약 750 μg, 바람직하게는 약 600 μg인 방법.
38. 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안구 질환이 망막 질환인 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 질환이 망막 정맥 폐색(RVO), 당뇨병성 황반 부종(DME), 또는 신생혈관성 연령 관련 황반 변성(AMD)인 방법.
40. 제39항에 있어서, 상기 질환이 AMD인 방법.
41. 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가 중심 서브필드 두께가 상승된 환자에서 광간섭 단층촬영에 의해 측정된 바와 같은 중심 서브필드 두께를 감소시키거나, 본질적으로 유지하거나 또는 중심 서브필드 두께의 임상적으로 유의미한 증가를 방지하는 것인 방법.
42. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지속 방출 안구 임플란트를 이용한 치료와 동반하여 항-VEGF 작용제가 환자에게 투여되는 것인 방법.
43. 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 항-VEGF 작용제가 임플란트와 조합하여 투여되고, 임플란트 투여로부터 약 1, 약 2 또는 약 3 개월 이내에 투여되는 것인 방법.
44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 항-VEGF 작용제가 애플리베르셉트, 베바시주맙, 페갑타닙, 라니비주맙 및 브롤루시주맙으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
45. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한, 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하되, TKI 입자가 히드로겔 내에 분산된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트, 또는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출 생분해성 안구 임플란트.
46. 제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 따른 방법에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한, 히드로겔 및 적어도 약 150 μg의 티로신 키나제 억제제(TKI)를 포함하되, TKI 입자가 히드로겔 내에 분산된 것인 지속 방출 생분해성 안구 임플란트, 또는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출 생분해성 안구 임플란트의 용도.
47. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 지속 방출 생분해성 안구 임플란트 제조 방법으로서, 방법은 중합체 망상조직을 포함하는 히드로겔 및 히드로겔 내에 분산된 TKI 입자를 형성하는 단계, 히드로겔을 성형하는 단계 및 히드로겔을 건조시키는 단계를 포함하는 방법.
48. 제47항에 있어서, 상기 중합체 망상조직이 완충 용액에서 TKI 입자 존재 하에서 친전자성 기 함유 다중-팔 PEG 전구체와 친핵성 기 함유 다중-팔 PEG 전구체 또는 또 다른 친핵성 기 함유 가교제를 혼합하여 반응시키고, 혼합물이 겔화하는 것을 허용하여 히드로겔을 형성함으로써 형성되는 것인 방법.
49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 히드로겔의 완전한 겔화 전에 상기 혼합물을 튜빙 내에 주조하여 히드로겔 스트랜드를 형성함으로써 히드로겔을 성형하는 단계를 포함하는 방법.
50. 제49항에 있어서, 약 1 내지 약 4.5의 스트레치 계수로 히드로겔 건조 전 또는 후에 히드로겔 스트랜드를 길이 방향으로 스트레칭(습윤 스트레칭 또는 건조 스트레칭)하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
51. 제50항에 있어서, 상기 스트레치 계수가 약 1.3 내지 약 3.5, 바람직하게는 약 2 내지 약 2.5인 방법.
52. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 1개 이상의 지속 방출 생분해성 안구 임플란트(들) 및 1개 이상의 주사용 바늘을 포함하는 키트로서, 여기서 각 임플란트가 바늘에 로딩된 것인 키트.
53. 제52항에 있어서, 상기 바늘(들)이 22 내지 30의 게이지 크기를 갖는 것인 키트.
54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 상기 각 바늘의 루멘이 실온에서는 고체이고 체온에서는 부드럽거나 또는 액체인 물질에 의해 폐색되는 것인 키트.
55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 주사 장치를 추가로 포함하되, 각 바늘이 상기 주사 장치에 사전연결되거나 또는 사전연결되지 않은 것인 키트.

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