ES2952677T3 - Implante ocular que contiene un inhibidor de tirosina cinasa - Google Patents

Implante ocular que contiene un inhibidor de tirosina cinasa Download PDF

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Abstract

La invención se refiere a un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que contiene un inhibidor de tirosina quinasa disperso en un hidrogel para el tratamiento de una enfermedad de la retina durante un período prolongado de tiempo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Implante ocular que contiene un inhibidor de tirosina cinasa
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente invención reivindica prioridad respecto a la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 62/994.391 presentada el 25 de marzo de 2020, respecto a la solicitud internacional PCT/US2020/029827 presentada el 24 de abril 2020, respecto a la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 63/106.276 presentada el 27 de octubre de 2020 y respecto a la solicitud provisional estadounidense con n.° de serie 63/148.463 presentada el 11 de febrero de 2021.
Campo técnico
La presente invención se refiere al tratamiento de enfermedades oculares, por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular, también denominada “AMD húmeda”. Según la presente invención, se tratan enfermedades oculares administrando una inyección (por ejemplo, por vía intravítrea) de un implante que es biodegradable y proporciona liberación sostenida de un inhibidor de tirosina cinasa tal como axitinib.
Antecedentes
Las enfermedades maculares, incluida la AMD, se encuentran entre las principales causas de alteración visual y ceguera irreversible en el mundo para personas mayores de 50 años. Específicamente, la AMD fue una de las enfermedades de la retina más comunes en los Estados Unidos (EE. UU.) en 2019, afectando a aproximadamente 16,9 millones de personas, y se espera que crezca hasta 18,8 millones de personas en 2024 (Market Scope. 0phthalmic Comprehensive Reports. 2019 Retinal Pharmaceuticals Market Report: A Global Analysis for 2018 to 2019, septiembre de 2019). La AMD puede subdividirse en diferentes estadios de la enfermedad. La AMD temprana se caracteriza por la presencia de unas pocas (≤20) drusas de tamaño medio o anomalías pigmentarias de la retina. La AMD intermedia se caracteriza por al menos una drusa grande, numerosas drusas de tamaño medio o atrofia geográfica que no se extiende al centro de la mácula. La AMD avanzada o tardía puede ser o bien no neovascular (seca, atrófica o no exudativa) o bien neovascular (húmeda o exudativa). La AMD no neovascular avanzada se caracteriza por drusas y atrofia geográfica que se extiende hasta el centro de la mácula. La AMD neovascular avanzada se caracteriza por neovascularización coroidea y sus secuelas (Jager et al., Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008; 358(24):2606-17).
La forma más avanzada de AMD húmeda se caracteriza por un aumento en el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que promueve el crecimiento de nuevos vasos (angiogénesis) que crecen debajo de la retina y por los que se escapa sangre y líquido a y debajo del espacio macular y subretiniano. Se ha logrado una interferencia exitosa de esta ruta con el desarrollo de inhibidores de subtipos de factor de crecimiento endotelial vascular, es decir, inhibidores de VEGF, inicialmente usados para tratar diversos tipos de cáncer. La terapia fotodinámica en combinación con la administración de anticuerpos anti-VEGF y esteroides se reserva actualmente como terapia de segunda línea para pacientes que no responden a la monoterapia con un agente anti-VEGF (Al-Zamil et al., Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clin Interv Aging. 2017; 12:1313-30).
0tras enfermedades comunes de la retina son el edema macular diabético (DME) y la oclusión de la vena retiniana (RV0). El DME fue una de las enfermedades de la retina más comunes en los EE. UU. en 2019, afectando a aproximadamente 8 millones de personas, y se espera que crezca hasta 8,8 millones de personas en 2024 (Market Scope 2019, citado anteriormente). La afección se clasifica por una disminución de la tensión retiniana y un aumento de la presión vascular provocados por la regulación por incremento de VEGF, autorregulación vascular de la retina (Browning et al., Diabetic macular edema: evidence-based management.
2018 Indian journal of ophthalmology, 66(1), p. 1736) y citocinas y quimiocinas inflamatorias (Miller et al., Diabetic macular edema: current understanding, pharmacologic treatment options, and developing therapies. 2018, Asia-Pacific Journal of 0phthalmology, 7(1):28-35). Los cambios que se producen a partir de estos mediadores inflamatorios y vasogénicos dan como resultado la ruptura de la barrera hematorretiniana (BRB) en el endotelio vascular (Miller et al, citado anteriormente). Entran exudados duros en el espacio extracelular provocando una visión central borrosa y distorsionada, dando como resultado una disminución de la agudeza visual del paciente (Schmidt-Erfurth et al., guidelines for the Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). 2017, 0phthalmologica. 237(4): 185-222). En promedio, un paciente experimentará una disminución del 8 % en la agudeza visual después de 3 años tras el inicio de la afección.
La base de todos los tratamientos disponibles para el DME es tratar de controlar las funciones metabólicas de la hiperglucemia y la tensión arterial (Browning et al., citado anteriormente). La terapia anti-VEGF se considera actualmente una terapia de primera línea en el tratamiento de referencia de DME, ya que se ha demostrado que es menos destructiva y dañina que otros métodos de tratamiento (Schmidt-Erfurth et al., citado anteriormente). La vía farmacológica es beneficiosa porque los fármacos se fabrican para dirigirse específicamente a las rutas de VEGF e inhibir la regulación por incremento que se produce con el DME (Miller et al., citado anteriormente).
0tras opciones de tratamiento incluyen inyecciones intravítreas de corticosteroides, fotocoagulación focal con láser y vitrectomía (Browning et al., citado anteriormente).
La RV0 afectó a aproximadamente a 1,3 millones de personas en los EE. UU. en 2019 y se prevé que afectará a 1,4 millones de personas en los EE. UU. en 2024 (Market Scope 2019, citado anteriormente). La RV0 es una afección crónica en la que la circulación de la retina contiene un bloqueo que conduce a escapes, engrosamiento de la retina y alteración visual (Ip y Hendrick, Retinal Vein 0cclusion Review. 2018, Asia-Pacific Journal of 0phthalmology, 7(1):40-45; Pierru et al., 0cclusions veineuses rétiniennes retinal vein occlusions. 2017, Journal Franpais d'0phtalmologie, 40(8):696-705). La afección se observa normalmente en pacientes de 55 años o más que tienen una afección preexistente, tal como tensión arterial alta, diabetes y glaucoma. La RV0 no tiene un curso proyectado, ya que puede deteriorar rápidamente la visión del paciente o permanecer asintomática. El pronóstico de la RV0 y las opciones de tratamiento asociadas dependen de la clasificación de la enfermedad, ya que las diferentes variantes tienen diferentes factores de riesgo a pesar de comportarse de manera similar. La clasificación de la enfermedad se clasifica dependiendo de la ubicación de la circulación retiniana alterada: oclusión de la ramificación de la vena retiniana (BRV0), oclusión de la vena hemirretiniana (HRV0) y oclusión de la vena retiniana central (CRV0). La BRV0 es más común, afectando al 0,4 % en todo el mundo y afectando la CRV0 al 0,08 % en todo el mundo. Los estudios muestran que BRV0 es más frecuente en los grupos asiáticos e hispanos en comparación con caucásicos (Ip y Hendrick, citado anteriormente).
El tratamiento de la RV0 actualmente incluye el mantenimiento sintomático de la afección para evitar complicaciones adicionales, edema macular y glaucoma neovascular. El tratamiento con agentes anti-VEGF es actualmente el tratamiento de referencia y puede mejorar temporalmente la visión. 0tras opciones de tratamiento incluyen láseres, esteroides y cirugía (Pierru et al., citado anteriormente).
Los agentes anti-VEGF se consideran actualmente el tratamiento de referencia para AMD húmeda, DME y RV0. El primer tratamiento aprobado para AMD húmeda por la FDA en 2004 fue MACUGEN® (inyección de pegaptanib sódico de Bausch & Lomb). Desde entonces, se han aprobado LUCENTIS® (inyección de ranibizumab de Genentech, Inc.) y EYLEA® (inyección de aflibercept de Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) para el tratamiento de AMD húmeda en 2006 y 2011 respectivamente, así como para DME y el edema macular tras RV0. Además, en octubre de 2019, la FDA aprobó BE0VU® (inyección de brolucizumab de Novartis Pharmaceuticals Corp.) para el tratamiento de AMD húmeda. Se notifican otros desarrollos en Amadio et al., Targeting VEGF in eye neovascularization: What's new?: A comprehensive review on current therapies and oligonucleotide-based interventions under development. 2016, Pharmacological Research, 103:253-69.
Sin embargo, a pesar de estos avances, existen limitaciones para el tratamiento con agentes anti-VEGF. La mayoría de los pacientes actualmente requieren múltiples inyecciones (tal como mensualmente) por el resto de sus vidas esencialmente debido al rápido aclaramiento del humor vítreo. Además, no todos los pacientes responden al tratamiento con agentes anti-VEGF. Además, estas opciones de tratamiento tienen riesgos potenciales adicionales asociados con la administración, incluidos infección, atrofia macular, pérdida de visión con el tiempo, desprendimiento de retina y presión intraocular (PI0) elevada. Las quejas de los pacientes incluyen molestias, dolor ocular, disminución de la visión y aumento de la fotosensibilidad. Además de la carga para el paciente y los riesgos asociados con las inyecciones frecuentes, existen otras limitaciones que se sabe que están asociadas con los tratamientos con agentes anti-VEGF actuales, tales como riesgo potencial de inmunogenicidad, requisito de fabricación compleja de productos biológicos, atrofia macular y vasculitis retiniana. De manera importante, independientemente del número de medicamentos, actualmente se espera que los pacientes permanezcan en tratamiento indefinidamente.
Se desarrollaron inhibidores de tirosina cinasa se desarrollaron como agentes quimioterápicos que inhiben la señalización de las tirosina cinasas receptoras (RTK), que son una familia de tirosina proteína cinasas. Las RTK atraviesan la membrana celular con una porción intracelular (interna) y extracelular (externa). Tras la unión del ligando a la porción extracelular, las tirosina cinasas receptoras se dimerizan e inician una cascada de señalización intracelular impulsada por autofosforilación usando el mensajero de coenzima trifosfato de adenosina (ATP). Muchos de los ligandos de RTK son factores de crecimiento tales como VEGF. VEGF se refiere a una familia de proteínas que se unen a los tipos de receptores de VEGF (VEGFR), es decir, VEGFR1-3 (todos RTK), induciendo de ese modo angiogénesis. VEGF-A, que se une a VEGFR2, es la diana de los fármacos anti-VEGF descritos anteriormente. Además de VEGFR1-3, se sabe que varias otras RTK inducen angiogénesis, tales como el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) activado por PDGF o el receptor del factor de crecimiento de células madre/tirosina cinasa receptora de tipo III (c-Kit) activada por el factor de células madre.
Algunos TKI han sido evaluados para el tratamiento de AMD por medio de diferentes vías de administración, incluidos pazopanib (GlaxoSmithKline: NCT00463320), regorafenib (Bayer: NCT02348359) y PAN90806 (Pan0ptica: NCT02022540), todos administrados como colirios, así como X-82, un TKI oral (Tyrogenex; NCT01674569, NCT02348359). Sin embargo, los colirios aplicados por vía tópica dan como resultado una escasa penetración en el humor vítreo y una distribución limitada en la retina debido a la baja concentración en disolución de los TKI, que tienden a tener una baja solubilidad en agua, y un tiempo de residencia corto de los TKI en la superficie ocular. Además, la concentración del fármaco tras la administración tópica es difícil de controlar debido al lavado o al error del usuario. Además, la administración sistémica de TKI no es factible, ya que se requieren altas dosis para lograr concentraciones eficaces del fármaco en el ojo y particularmente en el tejido deseado. Esto conduce a efectos secundarios inaceptables debido a la alta exposición sistémica. Además, las concentraciones de fármaco son difíciles de controlar. Alternativamente, se han realizado inyecciones intravítreas de suspensiones de TKI. Sin embargo, este modo de administración da como resultado un aclaramiento rápido del fármaco y, por tanto, las inyecciones deben repetirse con frecuencia, tal como diariamente o al menos mensualmente. Además, varios TKI son escasamente solubles, lo que conduce a la formación de agregados tras la inyección intravítrea, que pueden migrar o asentarse en la retina y conducir a toxicidad por contacto local y agujeros, como agujeros maculares o retinianos.
El documento US 2016/331738 A1 se refiere a la administración de fármacos que implican hidrogeles usados para diversas afecciones médicas, e incluye hidrogeles formados en un ojo con tiempos prolongados de liberación del fármaco. Una realización de la invención es un método de administración de un agente terapéutico a un tejido que comprende formar un hidrogel in situ en un ojo con un agente terapéutico disperso en el hidrogel, teniendo el agente una baja solubilidad en agua. El agente puede ser esencialmente insoluble en agua. El hidrogel puede fabricarse de modo que se libere del 50 % al 100 % p/p del agente cuando el hidrogel tiene una persistencia del 100 % al 50 %, siendo la persistencia una medida del peso seco del hidrogel en relación con el peso seco inicial del hidrogel.
La patente US 8512 738 B2 se refiere a implantes intraoculares biocompatibles que incluyen un inhibidor de tirosina cinasa y un polímero biodegradable que es eficaz para facilitar la liberación del inhibidor de tirosina cinasa en el humor vítreo de un ojo durante un período de tiempo prolongado. Los agentes terapéuticos de los implantes pueden estar asociados con una matriz polimérica biodegradable, tal como una matriz que esté sustancialmente libre de poli(alcohol vinílico). Los implantes pueden colocarse en un ojo para tratar o reducir la aparición de una o más afecciones oculares, tales como afecciones oculares posteriores.
El documento W02016/183296 A1 se refiere a la administración de fármacos que implican hidrogeles usados para diversas afecciones médicas, e incluye hidrogeles formados en un ojo con tiempos prolongados de liberación del fármaco. Una realización de la invención es un método de administración de un agente terapéutico a un tejido que comprende formar un hidrogel in situ en un ojo con un agente terapéutico disperso en el hidrogel, teniendo el agente una baja solubilidad en agua. El agente puede ser esencialmente insoluble en agua. El hidrogel puede fabricarse de modo que se libere del 50 % al 100 % p/p del agente cuando el hidrogel tiene una persistencia del 100 % al 50 %, siendo la persistencia una medida del peso seco del hidrogel en relación con el peso seco inicial del hidrogel.
La solicitud de patente US 2018/085307 A1 se refiere a métodos de tratamiento de un ojo por una afección ocular, tal como colocar un depósito compuesto que comprende un xerogel con partículas degradables incrustadas en una cámara anterior de un ojo para administrar un agente terapéutico. El xerogel es un hidrogel después de la exposición al fluido intraocular y es degradable. Las partículas degradables comprenden el agente terapéutico y se degradan hidrolíticamente en la cámara anterior para proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico en el ojo. Se proporcionan materiales y procesos para fabricar depósitos, así como métodos alternativos para su uso.
Por tanto, existe la necesidad urgente de un tratamiento mejorado de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 con TKI, que sea eficaz a lo largo de un período prolongado de tiempo y evite la necesidad de inyecciones frecuentes (mensuales o incluso diarias) que se requieren actualmente para terapias con agentes anti-VEGF comunes, especialmente para individuos que no responden a las terapias con agentes anti-VEGF (por ejemplo, hasta el 33 % de los sujetos con DME).
0bjetos y sumario de la invención
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular tal como se define en la reivindicación 1 que comprende un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) que es axitinib que es eficaz para tratar enfermedades oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular en un paciente durante un periodo prolongado de tiempo.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular tal como se define en la reivindicación 1 que comprende un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) que es axitinib que proporciona liberación sostenida del TKI en el ojo.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que está precargado en una jeringa, evitando de ese modo la contaminación del implante antes de la inyección ya que no son necesarias etapas de preparación adicionales.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es suficientemente biodegradable, es decir, se elimina del ojo en un plazo de tiempo que coincide con la liberación de TKI, evitando materiales flotantes dentro del ojo del paciente (residuos del vehículo de implante vacío) y/o evitando la necesidad de retirar el implante vacío del ojo después del periodo de tratamiento.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es biodegradable, en donde se evita la descomposición del implante en partículas más pequeñas que pueden tener, por ejemplo, un impacto sobre la visión durante la degradación del implante.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib, en donde la estabilidad del implante ocular se ve menos afectada por entornos variables en el ojo tal como la viscosidad del humor vítreo, el pH del humor vítreo, la composición del humor vítreo y/o la presión intraocular (PI0) en comparación con hidrogeles formados in situ después de la inyección.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es biocompatible y no inmunogénico debido a que el implante está libre o sustancialmente libre de componentes derivados de animales o seres humanos.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que está libre de conservantes, tales como conservantes antimicrobianos.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es fácil de inyectar, en particular por vía intravítrea.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular tal como se da a conocer en las reivindicaciones que comprende un TKI que es axitinib que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho TKI, pero tiene una longitud y/o un diámetro relativamente pequeños, en donde el implante es cilíndrico y en su estado seco tiene un diámetro de 0,1 mm a 0,5 mm y una longitud de menos de 17 mm.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular tal como se da a conocer en las reivindicaciones que comprende un TKI que es axitinib que es dimensionalmente estable cuando está en un estado seco, pero cambia sus dimensiones tras hidratarse, por ejemplo, después de su administración al ojo.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular tal como se da a conocer en las reivindicaciones que comprende un TKI que es axitinib que tiene un diámetro pequeño cuanto está en un estado seco para ajustarse a la luz de una aguja de diámetro fino (tal como una aguja de calibre 22 a 30) y aumenta de diámetro pero disminuye de longitud tras hidratarse, por ejemplo después de su administración al ojo; por tanto, proporcionando un método de administración mínimamente invasivo.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que se inyecta en una forma seca y se hidrata in situ (es decir, en el ojo) cuando se inyecta.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que, cuando se coloca en el ojo, tiene una baja concentración de TKI en la superficie del implante evitando de ese modo la toxicidad del TKI cuando el implante entra en contacto con células o tejido oculares tales como la retina.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es estable y tiene una forma y área de superficie definidas tanto en un estado seco antes de, así como en un estado hidratado después de la inyección (es decir, dentro del ojo).
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es fácil de manipular, en particular que no se derrama ni se fragmenta fácilmente.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que permite la administración de una dosis exacta (dentro de un intervalo de dosis amplio), evitando de ese modo el riesgo de sobre e infradosificación.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que permanece generalmente en el área del ojo al que se administra.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib, en donde el implante provoca una alteración mínima o nula después de la administración.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que es seguro y se tolera bien.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que no induce acontecimientos adversos graves, tales como acontecimientos adversos oculares graves.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un implante ocular que comprende un TKI que es axitinib que proporciona la liberación sostenida de axitinib tal como se da a conocer en la reivindicación 9.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que proporciona la liberación sostenida del TKI tal como axitinib a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, tal como a lo largo de un periodo de hasta 3 meses o más, tal como al menos 6, al menos 9, al menos 11 meses, o al menos 13 meses, inhibiendo de ese modo la angiogénesis a lo largo de este periodo de tiempo.
La presente divulgación proporciona un implante ocular que comprende un TKI tal como axitinib que proporciona la liberación sostenida del TKI a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, tal como a lo largo de un periodo de hasta 3 meses o más, tal como al menos 6, al menos 9, al menos 11 meses, o al menos 13 meses, en donde los niveles de TKI en tejidos oculares tales como la retina y el coroides, así como el humor vítreo, se mantienen constantemente a un nivel terapéuticamente eficaz, en particular a un nivel suficiente para la inhibición de la angiogénesis, a lo largo de este periodo de tiempo.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento de AMD tal como se da a conocer en las reivindicaciones 21-26.
La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 en un paciente que lo necesita, durante un periodo de tratamiento de hasta 3 meses o más, tal como al menos 6, al menos 9, al menos 11 meses o al menos 13 meses, sin la necesidad de administración de medicación de rescate durante el periodo de tratamiento, o en donde se requiere que se administre medicación de rescate solo raras veces, tal como 1, 2 o 3 veces, durante el periodo de tratamiento.
La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 en un paciente que lo necesita, tal como un paciente que se ha tratado con agentes anti-VEGF antes o un paciente que no ha recibido tratamiento con agentes anti-VEGF.
La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 en un paciente que lo necesita, tal como un paciente que se ha tratado con agentes anti-VEGF antes y no ha respondido al tratamiento previo con agentes anti-VEGF.
La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 en un paciente que lo necesita, tal como un paciente con un diagnóstico de neovascularización subfoveal primaria (SFNV) secundaria a AMD.
La presente divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades oculares tales como AMD, DME y RV0 en un paciente que lo necesita, tal como un paciente con un diagnóstico de neovascularización subfoveal (SFNV) previamente tratada secundaria a AMD neovascular con escape que implica a la fóvea, que se ha tratado previamente con agentes anti-VEGF.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un método de fabricación de un implante ocular que comprende axitinib tal como se da a conocer en la reivindicación 27.
La presente divulgación proporciona un método de protección de un implante ocular frente a la hidratación prematura durante el almacenamiento y la manipulación, en donde el implante ocular es sensible a la humedad de manera que, por ejemplo, cambia sus dimensiones tras la hidratación.
La presente divulgación proporciona un método de minimización del posible daño tisular durante la inyección de un implante ocular.
0tro objeto de determinadas realizaciones de la presente invención es proporcionar un kit que comprende uno o más implantes oculares tal como se definen en la reivindicación 29.
La presente divulgación proporciona un método de reducción del grosor del subcampo central tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis, por ejemplo, reduciendo el fluido retiniano.
La presente divulgación proporciona un método de esencialmente mantenimiento o prevención de un aumento clínicamente significativo del grosor del subcampo central tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis al tiempo que no se aumenta el fluido retiniano.
La presente divulgación proporciona un método de reducción, esencialmente mantenimiento o prevención de un aumento clínicamente significativo del grosor del subcampo central tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis al tiempo que se mejora o al menos no se altera la agudeza visual del paciente tal como se mide, por ejemplo, por medio de la mejor agudeza visual corregida.
La presente divulgación proporciona un método de mejora de la visión de un paciente cuya visión está alterada debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis.
La presente divulgación proporciona un método de mejora de la visión de un paciente cuya visión está alterada debido a la presencia de fluido retiniano (provocado, por ejemplo, por una enfermedad ocular que implica angiogénesis) por medio de la reducción del fluido retiniano en el paciente (tal como se evidencia, por ejemplo, por una reducción del grosor del subcampo central tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica).
Breve descripción de los dibujos
Figura 1 Representación esquemática de una realización del envase del implante. En esta realización, los implantes se precargan en agujas de pared fina envasadas por separado del dispositivo de inyección. También es posible un dispositivo todo en uno con agujas ya conectadas al dispositivo de inyección.
Figura 2 Representación esquemática de una realización de la localización del implante. Después de la inyección, el implante se hidrata in situ manteniendo una forma cilíndrica. El implante se localiza en la parte posterior del ojo.
Figura 3 Representación esquemática de la biodegradación del hidrogel a lo largo del tiempo. A medida que se libera el fármaco, se forma una zona de aclaramiento (negra) a medida que las partículas de fármaco de baja solubilidad (blancas) se disuelven gradualmente y el fármaco se difunde desde el hidrogel hasta el entorno acuoso (tal como, por ejemplo, el humor vítreo). Con el tiempo, el gel se degrada y se reabsorbe, mientras que el fármaco se difunde. Durante el proceso de degradación, el gel se hincha gradualmente hasta que la degradación avanza hasta el punto de contracción y distorsión.
Figura 4 Una realización de liberación de axitinib in vitro al día para diferentes implantes. (A) Liberación in vitro de axitinib en condiciones de disolución sin sumidero de diferentes implantes, que comprenden una dosis de axitinib de 625, 716, 245 y 490 (2x245) μg. (B) Liberación acelerada in vitro de axitinib a partir de un implante de 556 μg.
Figura 5 Una realización del estudio de dosis baja en conejos. (A) Reflectancia infrarroja (IR) de 1, 2 y 3 implantes en conejos un mes después de la inyección. La forma global de los implantes permaneció intacta independientemente del número de implantes administrados. (B) El escape vascular se suprimió eficazmente para las tres dosis (15, 30 y 45 μg) después de 1 mes, mientras que el escape vascular fue alto para los animales de control sin implante. Las barras de error representan la desviación estándar (DE; solo se presentan las barras de error superiores).
Figura 6 Una realización de obtención de imágenes de reflectancia infrarroja (IR) y tomografía de coherencia óptica (0CT) de ojos de conejo. Imágenes IR/0CT de la morfología de la retina después de 1, 3 y 6 meses después de la inyección del implante, respectivamente. La morfología retiniana era normal.
Figura 7 Una realización de biodegradación del implante e inflamación. (A) Con el tiempo, se observó una biodegradación significativa del componente de hidrogel del implante en ojo de conejo. En las semanas 4 y 8 después de la inyección, el implante estaba todavía intacto, mientras que en la semana 12 eran visibles fases tempranas de degradación del hidrogel. El implante se estrechó adicionalmente en la semana 16 debido a la pérdida de la estructura del hidrogel. Finalmente, el hidrogel estaba ausente después de 20 y 26 semanas y eran visibles partículas de axitinib libres (sin disolver) (manchas blancas) en las proximidades del lugar del implante anterior. (B) El análisis histopatológico no demostró inflamación después de 26 semanas en regiones de axitinib sin disolver. Las imágenes se presentan con un aumento de 20x (escala: 1000 μm) y un aumento de 200x (escala: 100 μm).
Figura 8 Una realización de la supresión del escape vascular en conejos expuestos a VEGF tras la administración de un implante de axitinib con una dosis de 227 μg. Las puntuaciones de escape vascular (0 (normal) a 4 (escape grave)) se presentan en función del tiempo (meses) después de la exposición a VEGF para animales con y sin implante. Se observó una supresión eficaz del escape vascular en animales que tenían el implante durante una duración de 6 meses. Las barras de error representan la desviación estándar (DE; solo se presentan las barras de error superiores).
Figura 9 Una realización de obtención de imágenes de reflectancia infrarroja (IR) de dos implantes en ojos de conejo. Los implantes muestran degradación con el tiempo. Los implantes estaban intactos los días 27 a 117, mientras que se observó un estrechamiento del implante debido a degradación del hidrogel observada los días 141 y 195. Las partículas de axitinib restantes se fusionaron en una sola estructura monolítica los días 141 y 195. Se observaron partículas de axitinib libre (manchas blancas) en las proximidades del sitio del implante anterior después de la degradación del hidrogel.
Figura 10 Una realización de obtención de imágenes de reflectancia infrarroja (IR) de dos implantes en ojos de conejo. El implante estuvo intacto durante de 0,5 a 3 meses después de la inyección. Después de 6 meses, el implante se estrechó debido a degradación del hidrogel y las partículas de axitinib restantes se fusionaron en una sola estructura monolítica. Se observaron partículas de axitinib libre (manchas blancas) en las proximidades del lugar del implante anterior después de la degradación del hidrogel a los 24 meses hasta los 38 meses.
Figura 11 Una realización de la supresión del escape vascular en conejos expuestos a VEGF después de la administración de dos implantes de axitinib con una dosis total de 290 μg sin (grupo 1) y con (grupo 2) coadministración de Avastin®. Las puntuaciones de escape vascular (0 (normal) a 4 (escape grave)) se presentan en función del tiempo (meses) después de la exposición a VEGF para los animales de los grupos 1 y 2 y para los animales sin implante. Se observó una supresión significativa del escape vascular para todos los grupos de animales que tenían los implantes. Las barras de error representan la desviación estándar.
Figura 12 Una realización de imágenes de angiografía con fluoresceína (AF) reveló un escape significativo, y se observó que la fluoresceína se escapaba activamente de la vasculatura inmediatamente después de la inyección de fluoresceína 48 horas después de la exposición a VEGF en los animales de control (panel superior) y una inhibición completa del escape de los vasos de los ojos de conejo que comprendían los implantes (panel inferior). Se recogieron imágenes después de la exposición a VEGF 1 mes después de la inyección del implante.
Figura 13 Una realización de la puntuación de escape vascular promedio para conejos que no se trataron con implante ni agentes terapéuticos anti-VEGF (cuadrados blancos y línea discontinua), conejos que se trataron con Avastin® solo (triángulos negros, ajuste de la curva hasta los 3 meses), conejos con implantes (cuadrados negros, línea continua hasta los 12 meses) y conejos con implantes y Avastin® (cuadrados rayados y línea discontinua hasta los 12 meses). El escape vascular se inhibió eficazmente durante 12 meses para todos los animales que recibieron los implantes. Los animales tratados únicamente con agentes terapéuticos anti-VEGF mostraron un inicio rápido de la inhibición del escape en las primeras 2 a 4 semanas, pero el escape volvió a producirse después de 3 meses. Los valores representan la media y el error estándar de la media (EEM).
Figura 14 Una realización de liberación de axitinib in vitro a partir de un implante de 200 μg. (A) Se liberó por completo el axitinib del implante de 200 μg después de 225 días, tal como se observó mediante el ensayo in vitro en tiempo real. (B) Se liberó por completo el axitinib del implante de 200 μg después de 12 días, tal como se observó mediante el ensayo acelerado in vitro. No se indicaron datos in vitro para la liberación in vivo observada. Figura 15 Una realización de imágenes IR del sujeto n.° 1 de la cohorte 2 (2 implantes, 400 μg de axitinib en total por ojo). Los implantes son claramente visibles y están bien conformados el día de la inyección. Después de 9 meses, los implantes se degradan por completo mientras que el axitinib sin disolver permanece en las ubicaciones de los implantes anteriores. El axitinib sin disolver continúa liberando fármaco, mientras que después de 11 meses casi no queda axitinib sin disolver.
Figura 16 Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del ojo de estudio del sujeto n.° 1 de la cohorte 1 (1 implante, 200 μg de axitinib en total por ojo). Para este sujeto sin tratamiento previo, se observó una reducción significativa en el grosor del subcampo central (CSFT), mientras que la mejor agudeza visual corregida (BCVA) no se vio afectada durante 10,5 meses.
Figura 17 Una realización del grosor del subcampo central (CSFT) en los ojos de estudio de pacientes que padecen degeneración macular relacionada con la edad neovascular (AMD húmeda) tratados con implantes de axitinib (un implante, dosis total de 200 μg: cohorte 1; dos implantes, dosis total de 400 μg: cohorte 2; tres implantes, dosis total de 600 μg: cohorte 3a; dos implantes, dosis total de 400 μg y agente anti-VEGF inicial simultáneo: cohorte 3b). En este gráfico se presentan los cambios medios en CSFT con el error estándar de la media (EEM) en comparación con el valor basal. Para este gráfico: Se siguió a seis pacientes en la cohorte 1 hasta el mes 9. Se siguió a siete pacientes en la cohorte 2 hasta el mes 12, cinco hasta el mes 14 y dos hasta el mes 16. Se siguió a seis pacientes en la cohorte 3a hasta el día 14, cinco hasta el mes 2, dos hasta el mes 4,5 y uno hasta los meses 6 y 7,5. Se siguió a dos pacientes en la cohorte 3b hasta el mes 3 y uno hasta el mes 4,5. El seguimiento está en curso.
Figura 18 Una realización de la mejor agudeza visual corregida (BCVA) en los ojos de estudio de pacientes que padecen degeneración macular relacionada con la edad neovascular (AMD húmeda) tratados con implantes de axitinib (un implante, dosis total de 200 μg: cohorte 1; dos implantes, dosis total de 400 μg: cohorte 2; tres implantes, dosis total de 600 μg: cohorte 3a; dos implantes, dosis total de 400 μg y agente anti-VEGF inicial simultáneo: cohorte 3b). En este gráfico se presentan los cambios medios en BCVA con el error estándar de la media (EEM) en comparación con el valor basal en la Puntuación de letras del Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS) (un valor representativo de las letras que pueden leerse correctamente a cierta distancia). Para este gráfico (como para la figura 17 anterior): Se siguió a seis pacientes en la cohorte 1 hasta el mes 9. Se siguió a siete pacientes en la cohorte 2 hasta el mes 12, cinco hasta el mes 14 y dos hasta el mes 16. Se siguió a seis pacientes en la cohorte 3a hasta el día 14, cinco hasta el mes 2, dos hasta el mes 4,5 y uno hasta los meses 6 y 7,5. Se siguió a dos pacientes en la cohorte 3b hasta el mes 3 y uno hasta el mes 4,5. El seguimiento está en curso.
Figura 19 A y 19B Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del ojo de estudio del sujeto n.° 1 de la cohorte 2 (2 implantes, 400 μg de axitinib en total por ojo) con antecedentes de tratamiento con aflibercept de 16 meses antes de la inyección de los implantes en el ojo derecho (0D). Era claramente visible fluido subretiniano al inicio del estudio (antes del tratamiento). De manera importante, el fluido subretiniano desapareció después de 2 a 3 meses después de la inyección de los implantes y esta fase se mantuvo esencialmente durante 15,5 meses (15,5 meses mostrados en la figura 19B, las visitas anteriores en la figura 19A). La mejor agudeza visual corregida (BCVA) no se vio afectada.
Figura 20 Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del sujeto n.° 7 de la cohorte 2 (2 implantes, 400 μg de axitinib en total por ojo). El sujeto n.° 7 que había recibido aflibercept durante 6 años antes del inicio del estudio mostró una reducción significativa en el CSFT y sin alteración de la BCVA durante 9 meses después de la inyección del implante.
Figura 21 Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del sujeto n.° 1 de la cohorte 3a (3 implantes, 600 μg de axitinib en total por ojo). Se observó una reducción significativa en el CSFT a los 2 meses y se mantuvo durante 7,5 meses en el sujeto n.° 1 de la cohorte 3a que no había recibido tratamiento previo para AMD. La BCVA no se vio afectada.
Figura 22 Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del sujeto n.° 1 de la cohorte 3b (2 implantes, 400 μg de axitinib en total por ojo, incluida la coadministración de un agente anti-VEGF), que no había recibido tratamiento previo con agente anti-VEGF. El CSFT se redujo rápidamente en el plazo de 7 días y se redujo adicionalmente y se mantuvo bajo hasta el mes 3.
Figura 23 Una realización de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT) del sujeto n.° 2 de la cohorte 3b (2 implantes, 400 μg de axitinib en total por ojo, incluida la coadministración inicial de un agente anti-VEGF), que había recibido tratamiento con agente anti-VEGF durante 7 meses antes de la inyección del implante. El CSFT se redujo rápidamente en 7 días. El valor de CSFT bajo se mantuvo hasta el mes 2.
Figura 24 Una realización de la tendencia a la aglomeración de axitinib cuando se prepara y se moldea un implante de hidrogel según una realización de la invención usando axitinib micronizado frente a no micronizado en condiciones por lo demás idénticas.
Figuras 25A y 25B Una realización de un inyector según la presente invención para inyectar un implante en el humor vítreo de un paciente. Esta realización ilustrada de un inyector comprende un cuerpo de jeringa Hamilton y un alambre de empuje de Nitinol para desplegar el implante. La figura 25a muestra el cuerpo de jeringa Hamilton dentro de una carcasa moldeada por inyección. La figura 25B muestra una vista esquemática de los componentes de esta realización del inyector.
Figura 26A Diagrama de vista en despiece ordenado de una realización de un inyector según la presente invención que está hecho de un cuerpo moldeado por inyección. La figura 26B muestra una fotografía del inyector completamente ensamblado. La figura 26C muestra una vista en despiece ordenado de un primer conjunto de un inyector según la presente invención. La figura 26D muestra una vista en despiece ordenado de un segundo conjunto de un inyector según la presente invención. La figura 26E muestra que el primer y el segundo conjunto pueden alinearse. La figura 26F muestra el capuchón del segundo conjunto sujeto al cuerpo del primer conjunto. La figura 26G muestra la protección de la aguja que se retira del capuchón del segundo conjunto y la pinza del émbolo que se retira del cuerpo y el émbolo del primer conjunto. La figura 26H muestra el émbolo del primer conjunto accionado para desplegar el implante desde la luz de la aguja del segundo conjunto.
Figura 27 Diseño del estudio de fase 1 con implantes que contienen 200 μg de axitinib según una realización de la invención.
Figura 28 Diseño del estudio de fase 2 propuesto con un implante que contiene 600 μg de axitinib según una realización de la invención.
Definiciones
El término “implante” tal como se usa en el presente documento (a veces también denominado “depósito”) se refiere a un objeto que contiene un agente activo, específicamente un inhibidor de tirosina cinasa (TKI) tal como axitinib, así como otros compuestos tal como se da a conocer en el presente documento, y que se administra al cuerpo humano o animal, por ejemplo, al humor vítreo del ojo (también llamado “cámara vítrea” o “cuerpo vítreo”) donde permanece durante un cierto período de tiempo mientras libera el agente activo en el entorno circundante. Un implante puede tener cualquier forma predeterminada (tal como se da a conocer en el presente documento) antes de inyectarse, forma que se mantiene hasta cierto punto tras colocar el implante en la ubicación deseada, aunque las dimensiones del implante (por ejemplo, longitud y/o diámetro) pueden cambiar después de la administración debido a la hidratación tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento. En otras palabras, lo que se inyecta en el ojo no es una disolución o suspensión, sino un objeto coherente ya conformado. Por tanto, el implante se ha formado completamente tal como se da a conocer en el presente documento antes de administrarse, y en las realizaciones de la presente invención no se crea in situ en la ubicación deseada en el ojo (tal como generalmente también sería posible con formulaciones adecuadas). Una vez administrado, con el transcurso del tiempo, el implante se biodegrada (tal como se da a conocer a continuación) en el entorno fisiológico, por lo que puede cambiar su forma mientras disminuye de tamaño hasta que se haya disuelto/reabsorbido por completo. En el presente documento, el término “implante” se usa para referirse tanto a un implante en un estado hidratado (también denominado en el presente documento “húmedo”) cuando contiene agua, por ejemplo, después de que el implante se haya hidratado o rehidratado una vez administrado al ojo o sumergido de otra forma en un entorno acuoso (tal como in vitro), así como a un implante en su/un estado seco (secado/deshidratado), es decir, después de que el implante haya producido y secado y justo antes cargarse en una aguja, o después de haberse cargado en una aguja tal como se da a conocer en el presente documento, o en donde el implante se ha fabricado en un estado seco sin necesidad de deshidratación. Por tanto, en determinadas realizaciones, un implante en su estado seco/secado en el contexto de la presente invención puede contener no más del 1 % en peso de agua. El contenido de agua de un implante en su estado seco/secado puede medirse, por ejemplo, mediante un método culombimétrico de Karl Fischer. Siempre que las dimensiones de un implante (es decir, longitud, diámetro o volumen) se notifiquen en el presente documento en estado hidratado, estas dimensiones se miden después de que el implante se haya sumergido en solución salina tamponada con fosfato a 37 °C durante 24 horas. Siempre que las dimensiones de un implante se notifiquen en el presente documento en estado seco, estas dimensiones se miden después de que el implante se haya secado por completo (y, por tanto, en determinadas realizaciones, no contiene más del 1 % en peso de agua aproximadamente) y el implante esté en un estado que va a cargarse en una aguja para su posterior administración. En determinadas realizaciones, el implante se mantiene en una cámara de guantes con atmósfera inerte que contiene menos de 20 ppm tanto de oxígeno como de humedad durante al menos aproximadamente 7 días. Se notifican detalles de una realización de medición de dimensiones en el ejemplo 6.1.
El término “ocular”, tal como se usa en la presente invención, se refiere al ojo en general, o a cualquier parte o porción del ojo (ya que un “implante ocular” según la invención puede, en principio, administrarse a cualquier parte o porción del ojo) o a cualquier enfermedad del ojo (ya que en un aspecto la presente invención generalmente se refiere al tratamiento de cualquier enfermedad del ojo (“enfermedades oculares”), de diversos orígenes y naturaleza. La presente invención, en determinadas realizaciones, se refiere a la inyección intravítrea de un implante ocular (en este caso, el “implante ocular” es por tanto un “implante intravítreo”), y al tratamiento de enfermedades oculares que afectan al segmento posterior del ojo, tal como se da a conocer adicionalmente más adelante.
El término “paciente” en el presente documento incluye tanto pacientes humanos como animales. Por tanto, los implantes según la presente invención son adecuados para aplicaciones médicas humanas o veterinarias. Los pacientes incluidos y tratados en el estudio clínico notificado en el ejemplo 6 se denominan “sujetos”. Generalmente, un “sujeto” es un individuo (humano o animal) al que se le administra un implante según la presente invención, tal como durante un estudio clínico. Un “paciente” es un sujeto que necesita tratamiento debido a una afección fisiológica o patológica particular.
El término “biodegradable” se refiere a un material u objeto (tal como el implante ocular según la presente invención) que se degrada in vivo, es decir, cuando se coloca en el cuerpo humano o animal. En el contexto de la presente invención, tal como se da a conocer en detalle en el presente documento a continuación, el implante que comprende el hidrogel dentro del cual se dispersan partículas de un TKI, tal como partículas de axitinib, se biodegrada lentamente con el tiempo una vez depositado dentro del ojo, por ejemplo, dentro del humor vítreo. En determinadas realizaciones, la biodegradación tiene lugar, al menos en parte, por medio de hidrólisis de éster en el entorno acuoso del humor vítreo. El implante se disuelve lentamente hasta que se reabsorbe por completo y ya no es visible en el humor vítreo.
Un “hidrogel” es una red tridimensional de polímeros hidrófilos naturales o sintéticos (tal como se da a conocer en el presente documento) que puede hincharse en agua y retener una cantidad de agua mientras mantiene o mantiene sustancialmente su estructura, por ejemplo, debido a la reticulación química o física de cadenas de polímero individuales. Debido a su alto contenido en agua, los hidrogeles son suaves y flexibles, lo que los hace muy similares al tejido natural. En la presente invención, el término “hidrogel” se usa para referirse a un hidrogel en estado hidratado cuando contiene agua (por ejemplo, después de que el hidrogel se haya formado en una disolución acuosa, o después de que el hidrogel se haya (re)hidratado una vez implantado en el ojo u otra parte del cuerpo o sumergido de otro modo en un entorno acuoso) y a un hidrogel en su estado seco (secado/deshidratado) cuando se ha secado hasta un bajo contenido de agua de, por ejemplo, no más del 1 % en peso. En la presente invención, en donde está contenido un principio activo (por ejemplo, disperso) en un hidrogel, el hidrogel también puede denominarse “matriz”.
El término “red polimérica” describe una estructura formada por cadenas de polímero (de igual o diferente estructura molecular y de igual o diferente peso molecular) que están reticuladas entre sí. Los tipos de polímeros adecuados para los fines de la presente invención se dan a conocer en el presente documento. La red polimérica también puede formarse con la ayuda de un agente de reticulación tal como también se da a conocer en el presente documento.
El término “amorfo” se refiere a un polímero o red polimérica u otra sustancia o entidad química que no presenta estructuras cristalinas en experimentos de dispersión de electrones o rayos X.
El término “semicristalino” se refiere a un polímero o red polimérica u otra sustancia o entidad química que posee algún carácter cristalino, es decir, presenta algunas propiedades cristalinas en experimentos de dispersión de electrones o rayos X.
El término “cristalino” se refiere a un polímero o red polimérica u otra sustancia o entidad química que tiene un carácter cristalino tal como se evidencia mediante experimentos de dispersión de electrones o rayos X.
El término “precursor” en el presente documento se refiere a aquellas moléculas o compuestos que reaccionan entre sí y que, por tanto, se conectan por medio de reticulaciones formando la red polimérica y, por tanto, la matriz de hidrogel. Aunque pueden estar presentes otros materiales en el hidrogel, tales como agentes activos o tampones, no se denominan “precursores”.
Las partes de las moléculas precursoras que todavía están presentes en la red polimérica final también se denominan “unidades” en el presente documento. Las “unidades” son, por tanto, los bloques de construcción o constituyentes de la red polimérica que forman el hidrogel. Por ejemplo, una red polimérica adecuada para su uso en la presente invención puede contener unidades de polietilenglicol idénticas o diferentes tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento.
El peso molecular de un precursor de polímero tal como se usa para los fines de la presente invención y tal como se da a conocer en el presente documento puede determinarse mediante métodos analíticos conocidos en la técnica. El peso molecular del polietilenglicol puede determinarse, por ejemplo, mediante cualquier método conocido en la técnica, incluida electroforesis en gel tal como SDS-PAGE (electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio), cromatografía de permeación en gel (GPC), incluida GPC con dispersión dinámica de luz (DLS), cromatografía de líquidos (LC), así como espectrometría de masas tal como espectrometría de desorción/ionización láser-tiempo de vuelo asistida por matriz (MALDI-T0F) o espectrometría de masas de ionización por electrospray (ESI). El peso molecular de un polímero, incluido un precursor de polietilenglicol tal como se da a conocer en el presente documento, es un peso molecular promedio (basado en la distribución del peso molecular del polímero) y, por tanto, puede indicarse por medio de diversos valores promedio, incluido el peso molecular promedio en peso (Mw) y el peso molecular promedio en número (Mn). En el caso de los precursores de polietilenglicol como los usados en la presente invención, el peso molecular indicado en el presente documento es el peso molecular promedio en número (Mn).
En determinadas realizaciones de la presente invención, el término “fibra” (usado en el presente documento indistintamente con el término “varilla”) caracteriza un objeto (es decir, en el presente caso el implante según la presente invención) que, en general, tiene una forma alargada. Las dimensiones específicas de los implantes de la presente invención se dan a conocer en el presente documento. El implante puede tener una forma cilíndrica o esencialmente cilíndrica, o puede tener una forma no cilíndrica. El área de la sección transversal de la fibra o el implante puede ser o bien redonda o bien esencialmente redonda, pero en determinadas realizaciones también puede ser ovalada u oblonga, o en otras realizaciones puede tener diferentes geometrías, tales como en forma de cruz, en forma de estrella u otra tal como se da a conocer en el presente documento.
El término “liberar” (y, en consecuencia, los términos “liberado”, “que libera”, etc.) tal como se usa en el presente documento, se refiere a la provisión de agentes tales como un API desde un implante de la presente invención al entorno circundante. El entorno circundante puede ser un entorno in vitro o in vivo como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones específicas, el entorno circundante es el humor vítreo y/o el tejido ocular, tal como la retina y la coroides. Por tanto, siempre que se establece en el presente documento que el implante “libera” o “proporciona liberación (sostenida)” de un TKI como axitinib, esto no solo se refiere a la provisión de TKI tal como axitinib directamente desde el implante mientras que el hidrogel no se ha biodegradado todavía (totalmente), sino que también se refiere a la provisión continua de TKI, tal como axitinib, al entorno circundante después de la degradación completa del hidrogel cuando el TKI restante todavía está presente en este entorno circundante (por ejemplo, en una forma aglomerada tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento) durante un período prolongado de tiempo y continúa ejerciendo su efecto terapéutico. En consecuencia, el “período de tratamiento” al que se hace referencia en el presente documento (es decir, el período durante el cual se logra un cierto efecto terapéutico tal como se describe en el presente documento) puede extenderse a un período de tiempo incluso después de que el implante/el hidrogel se haya biodegradado por completo tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento.
El término “liberación sostenida” se define para los fines de la presente invención para referirse a productos (en el caso de la presente invención, los productos son implantes) que se formulan para hacer que un fármaco esté disponible durante un período de tiempo prolongado, permitiendo de ese modo una reducción en la frecuencia de dosificación en comparación con una forma de dosificación de liberación inmediata (tal como, por ejemplo, una disolución de un principio activo que se inyecta en el ojo). 0tros términos que pueden usarse en el presente documento indistintamente con “liberación sostenida” son “liberación prolongada” o “liberación controlada”. “Liberación sostenida” caracteriza así la liberación de un API, específicamente, el TKI, tal como axitinib, que está contenido en un implante según la presente invención. El término “liberación sostenida” per se no está asociado con o limitado a una velocidad de liberación particular (in vitro o in vivo), aunque en determinadas realizaciones de la invención, un implante puede caracterizarse por una determinada velocidad de liberación promedio (in vitro o in vivo) o un determinado perfil de liberación tal como se da a conocer en el presente documento. Ya que un implante de la presente invención (ya se denomine explícitamente en el presente documento implante de “liberación sostenida” o simplemente “implante”) proporciona una liberación sostenida del API, un implante de la presente invención también puede denominarse, por tanto, “deposito”.
Siempre que se establezca en el presente documento que una determinada administración o inyección se realiza “concurrentemente con” o “simultáneamente a” o “al mismo tiempo que” una administración o inyección de un implante según la presente invención, esto significa que la respectiva inyección de o bien dos o bien más implantes o la inyección de uno o más implantes junto con la inyección de una suspensión o disolución, por ejemplo, de un agente anti-VEGF tal como se da a conocer en el presente documento, normalmente se realiza inmediatamente una después de la otra, es decir, sin ningún retraso significativo. Por ejemplo, si va a administrarse una dosis total de aproximadamente 400 μg de axitinib en un ojo y esa dosis total está compuesta por dos implantes según la invención, cada uno de los cuales contiene aproximadamente 200 μg de axitinib, estos dos implantes normalmente se inyectan en la cámara vítrea inmediatamente uno después del otro dentro de la misma sesión de tratamiento, por supuesto respetando todas las precauciones para una inyección segura y precisa en el sitio deseado, pero sin retrasos innecesarios. Lo mismo se aplica a la administración de uno o más implantes según la presente invención concurrentemente con/simultáneamente a/al mismo tiempo que la administración de un agente anti-VEGF adicional tal como se describe en el presente documento. En caso de que el agente anti-VEGF adicional se administre mediante una inyección intravítrea de una suspensión o disolución que contiene el agente anti-VEGF, normalmente también se pretende que esta inyección tenga lugar inmediatamente (tal como se describió anteriormente) antes o después de la inyección intravítrea del uno o más implantes según la presente invención, es decir, idealmente durante una sesión de tratamiento.
Sin embargo, en circunstancias específicas, por ejemplo, en caso de que se experimenten complicaciones durante la administración del primer implante y/o el médico que lleva a cabo la inyección concluya que puede no ser aconsejable una segunda inyección durante la misma sesión el mismo día, o dentro de los siguientes días, el segundo implante también puede administrarse, por ejemplo, una o dos semanas después del primer implante. Dado que, tal como se dará a conocer con más detalle en el presente documento, los implantes pueden permanecer en el humor vítreo de un ojo humano durante un período de tiempo prolongado, tal como durante de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 meses, la administración de dos implantes, por ejemplo, con una o dos semanas de diferencia todavía se considera “concurrentemente” en el contexto de la presente invención. Se aplican consideraciones similares para la administración “concurrente” de un implante según la presente invención y un agente anti-VEGF. Por tanto, un agente anti-VEGF puede administrarse concurrentemente, es decir, en o alrededor del mismo momento tal como se describe en el presente documento, con la administración intravítrea de un implante de la presente invención.
En otras determinadas realizaciones, sin embargo, un agente anti-VEGF también puede administrarse en combinación con un implante intravítreo de la presente invención de manera que el agente anti-VEGF se administre más tarde, tal como 1 mes o 2 meses o 3 meses después de la inyección intravítrea de un implante según la presente invención.
El término “medicación de rescate” generalmente se refiere a un medicamento que puede administrarse a un paciente en condiciones predefinidas (por ejemplo, durante un estudio en caso de que un paciente no responda suficientemente al tratamiento en investigación) o para manejar una situación de emergencia. Las condiciones para la administración de medicación de rescate en el estudio clínico dado a conocer en el ejemplo 6 en el presente documento se indican bajo el subtítulo “Medicación de rescate” en la descripción del ejemplo 6 (para el % de administración de medicación de rescate, véase en particular la tabla 27). En determinadas realizaciones de la presente invención, “medicación de rescate” se refiere a una dosis de un agente anti-VEGF tal como se da a conocer en el presente documento, administrada como una inyección intravítrea de una disolución o suspensión del agente anti-VEGF. En determinadas realizaciones específicas, la medicación de rescate es una dosis (2 mg) de aflibercept administrada por medio de inyección intravítrea.
Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” en relación con una cantidad medida, se refiere a las variaciones normales en esa cantidad medida, esperadas por un experto en la técnica al realizar la medición y ejercer un nivel de atención acorde con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición.
El término “al menos aproximadamente” en relación con una cantidad medida se refiere a las variaciones normales en la cantidad medida, esperadas por un experto en la técnica al realizar la medición y ejercer un nivel de atención acorde con el objetivo de la medición y las precisiones del equipo de medición y cualquier cantidad superior a la misma.
El término “promedio” tal como se usa en el presente documento se refiere a un valor central o típico en un conjunto de datos (puntos), que se calcula dividiendo la suma de los datos (puntos) en el conjunto entre su número (es decir, el valor medio de un conjunto de datos).
Tal se usa en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el/la” incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
El término “y/o” tal como se usa en una frase tal como “A y/o B” en el presente documento pretende incluir tanto “A y B” como “A o B”.
Términos abiertos tales como “incluyen”, “que incluye”, “contienen”, “que contiene” y similares, tal como se usan en el presente documento, significan “que comprende” y pretenden referirse a listas o enumeraciones abiertas de elementos, etapas de método o similares y, por tanto, no pretenden limitarse a los elementos, etapas de método o similares enumerados, sino que también pretenden incluir elementos, etapas de método o similares adicionales no enumerados.
El término “hasta” cuando se usa en el presente documento junto con un cierto valor o número pretende incluir el respectivo valor o número.
Los términos “desde A hasta B”, “de desde A hasta B” y “de A a B” se usan indistintamente en el presente documento y todos se refieren a un intervalo de A a B, incluidos los límites superior e inferior A y B.
Los términos “API”, “ingrediente (farmacéutico) activo”, “agente (farmacéutico) activo”, “principio (farmacéutico) activo”, “agente terapéutico (activo)”, “activo” y “fármaco” se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a la sustancia usada en un producto farmacéutico terminado (FPP), así como a la sustancia usada en la preparación de un producto farmacéutico terminado de este tipo, destinada a proporcionar actividad farmacológica o de otra manera a tener un efecto directo en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, o a tener un efecto directo en la restauración, corrección o modificación de funciones fisiológicas en un paciente.
El TKI usado según la presente invención es axitinib. Axitinib es el principio activo de INLYTA® (Pfizer, NY), indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado. Es un inhibidor sintético de tirosina cinasa de molécula pequeña (386,47 Dalton). El principal mecanismo de acción es la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) mediante la inhibición de tirosina cinasas receptoras, principalmente: VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-p y c-Kit (Keating Axitinib: una revisión en el carcinoma de células renales avanzado. 2015, Drogas, 75(16):1903-13; Kernt et al., a review in advanced renal cell carcinoma. 2015, Drugs, 75(16):1903-13; Kernt et al., Inhibitory activity of ranibizumab, sorafenib, and pazopanib on light-induced overexpression of platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor A and the vascular endothelial growth factor receptors 1 and 2 and neuropilin 1 and 2. 2012, Retina, 32(8): 1652-63), que están implicadas en la angiogénesis patológica, el crecimiento tumoral y la progresión del cáncer. Por tanto, axitinib es un inhibidor multidiana que inhibe las rutas de tanto VEGF como PDGf .
La fórmula molecular de axitinib es C22H18N40S, y su nombre IUPAC es N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida. Tiene la siguiente estructura química:
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Se ha determinado que la solubilidad de axitinib en medios biorrelevantes (PBS, pH 7,2 a 37 °C) es baja, de aproximadamente 0,4 a 0,5 p,g/ml. Su coeficiente de reparto (n-octanol/agua) es 4,2 (logP; véase la entrada de DrugBank “axitinib”).
Para los fines de la presente invención, pueden usarse agentes activos (incluyendo axitinib) en todas sus formas posibles, incluidos cualquier polimorfo de agente activo o cualquier sal farmacéuticamente aceptable, anhidratos, hidratos, otros solvatos o derivados de agentes activos. Siempre que en esta descripción o en las reivindicaciones se haga referencia a un agente activo por su nombre, por ejemplo, “axitinib”, incluso si no se establece explícitamente, también se refiere a cualquiera de tales polimorfos, sales farmacéuticamente aceptable, anhidratos, solvatos (incluidos hidratos) o derivados del agente activo.
El término “polimorfo” tal como se usa en el presente documento se refiere a cualquier forma cristalina de un agente activo tal como axitinib. Con frecuencia, los agentes activos que son sólidos a temperatura ambiente existen en una variedad de formas cristalinas diferentes, es decir, polimorfos, siendo un polimorfo el termodinámicamente más estable a una temperatura y presión determinadas.
Con respecto a axitinib, se describen formas sólidas adecuadas y polimorfos de axitinib incluidos formas anhidras y solvatos, por ejemplo, en A. M. Campeta et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 99, núm. 9, septiembre de 2010, 3874-3886. Todos los polimorfos de axitinib (ya sean formas anhidras o solvatos) pueden usarse para preparar implantes según determinadas realizaciones de la presente invención, incluido el polimorfo de axitinib termodinámicamente más estable denominado XLI en, por ejemplo, el documento US 8.791.140 B2. XLI es una forma cristalina anhidra de axitinib. En determinadas realizaciones de la invención, el axitinib usado para preparar los implantes según la presente invención es la forma cristalina anhidra XLI. En ciertas otras realizaciones, las formas cristalinas anhidras de axitinib que son adecuadas para su uso en la presente invención incluyen (pero no se limitan a) los polimorfos I, IV, VI y xXv . Además de las formas anhidras, existen numerosos solvatos de axitinib con diversos disolventes, tal como también se describe en la técnica citada, que también pueden usarse para preparar implantes según la presente invención. Todas las formas mencionadas anteriormente están bien caracterizadas y descritas en la técnica, como en el artículo de Campeta et al. citado anteriormente, o en la bibliografía de patentes, incluidos, pero sin limitarse a, los documentos Us 8.791.140 B2, US 2006/0094763 y W02016/178150 A1. Cualquiera de las formas polimórficas de axitinib conocidas y dadas a conocer en la técnica, específicamente (pero sin limitarse a) las referencias citadas en el presente documento, pueden usarse en la presente invención.
En determinadas realizaciones específicas, el axitinib usado para preparar los implantes según la presente invención y/o presente en los implantes según la presente invención se caracteriza por un patrón de XRD que comprende al menos cinco picos de 20 característicos seleccionados de 8,3, 9,3, 13,7, 15,6, 16,1, 16,5, 17,6, 18.6, 21,0, 22,6, 23,1, 23,4, 24,1 y 26,0, cada valor ± 0,220°. En particular, el axitinib usado para preparar los implantes según la presente invención y/o presente en los implantes según la presente invención se caracteriza por un patrón de XRD que comprende al menos cinco picos de 20° característicos seleccionados de 8,3, 9,3, 15.6, 16,5, 17,6 , 21,0, 24,1 y 26,0, cada valor ± 0,220°, y/o RMN de 13C en disolvente DMS0 que comprende desplazamientos químicos a 26,1, 114,7, 154,8 y 167,8, cada desplazamiento ± 0,2 ppm, y/o RMN de 13C de estado sólido que comprende desplazamientos químicos en 171,1, 153,2, 142,6, 139,5, 131,2, 128,1 y 126,3, cada desplazamiento ± 0,2 ppm, y/o caracterizado por una isoterma de DSC que comprende dos picos endotérmicos que oscilan entre 213 °C y 217 °C (pico 1) y 219 °C a 224 °C (pico 2). En una realización específica, la forma cristalina no solvatada SAB-I de axitinib dada a conocer en el documento W02016/178150 puede usarse para preparar los implantes según la presente invención.
Axitinib inhibe la señalización de VEGF y también inhibe la señalización de PDGF. Además de inhibir VEGHPDGF, inhibe c-kit, un factor de supervivencia para desarrollar vasos sanguíneos con una vida media de aclaramiento (t1/2) de unas pocas horas (Rugo et al., Phase I trial of the oral antiangiogenesis agent AG-013736 in patients with advanced solid tumors. 2005, J clin 0ncol., 23(24): 5474-83), mientras que ranibizumab y aflibercept tienen cada uno una t1/2 de varios días en el ojo humano. T1/2 más prolongadas de estos anticuerpos de molécula grande les permiten mantener concentraciones tisulares eficaces durante semanas, mientras que las moléculas pequeñas se aclaran más rápidamente. Sin embargo, debido a la baja solubilidad de axitinib y su inclusión en el implante de hidrogel de la presente invención que permanece en el humor vítreo (VH) durante un período de tiempo prolongado, tal como meses, se administran cantidades terapéuticamente eficaces de axitinib a lo largo del periodo que el implante permanece en el VH. Por tanto, la administración intravítrea sostenida de axitinib proporciona un inhibidor multidiana que, en principio, puede inhibir las rutas de tanto VEGF como PDGF sin necesidad de terapias de combinación y sin necesidad de inyecciones intravítreas frecuentes.
Tal como se usa en el presente documento, el término “terapéuticamente eficaz” se refiere a la cantidad de fármaco o agente activo necesaria para producir un determinado resultado terapéutico deseado después de la administración. Por ejemplo, en el contexto de la presente invención, un resultado terapéutico deseado sería la reducción del grosor del subcampo central (CSFT) medido por tomografía de coherencia óptica en un paciente que padece AMD neovascular ya que los pacientes que padecen AMD neovascular tienen un CSFT elevado. Una cantidad “terapéuticamente eficaz” de un agente activo en el contexto de la presente invención también puede ser un múltiplo de la CI50 que este agente activo proporciona contra un sustrato particular, tal como 50 o más veces la CI50. Por ejemplo, los valores de CI50 del t Ki axitinib frente a RTK relacionadas con la angiogénesis se presentan en la tabla 12.
La abreviatura “PBS”, cuando se usa en el presente documento, significa solución salina tamponada con fosfato.
La abreviatura “PEG”, cuando se usa en el presente documento, significa polietilenglicol.
Descripción detallada
El implante
El principio activo:
Un aspecto de la presente invención es un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y de 150 μg a 800 g de axitinib, en donde el hidrogel comprende una red polimérica que comprende unidades de polietilenglicol (PEG), en donde las partículas de axitinib están dispersas dentro del hidrogel, y en donde el implante es cilíndrico y en su estado seco tiene un diámetro de 0,1 mm a 0,5 mm y una longitud de menos de 17 mm.
El principio activo contenido en un implante de este aspecto de la invención es axitinib. Ejemplos de TKI son axitinib, sorafenib, sunitinib, nintedanib, pazopanib, regorafenib, cabozantinib y vandetanib. En realizaciones particulares, el TKI usado en este y otros aspectos de la presente invención es axitinib. Anteriormente se proporcionaron detalles sobre axitinib, su estructura química, polimorfos, solvatos, sales etc. y sus propiedades tales como solubilidad en la sección de definiciones.
Todas las características (individualmente o cualquier combinación de características) dadas a conocer en el presente documento con respecto a un implante pueden usarse para caracterizar el implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y al menos aproximadamente 150 μg de un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), en donde las partículas de TKI están dispersas dentro del hidrogel, y en donde el implante en su estado seco tiene una longitud de menos de aproximadamente 17 mm.
En realizaciones particulares, el implante de la invención es un implante intravítreo, es decir, se administra al humor vítreo (también denominado en el presente documento “administrado por vía intravítrea”).
El TKI, tal como axitinib, está contenido en el implante en un intervalo de dosis tal como se da a conocer en el presente documento de al menos 150 μg, tal como desde aproximadamente 150 μg hasta aproximadamente 1800 μg, desde aproximadamente 150 μg hasta aproximadamente 1200 μg o desde aproximadamente 200 μg hasta aproximadamente 800 μg. Puede usarse cualquier cantidad de TKI, tal como axitinib, dentro de estos intervalos, tal como aproximadamente 150 μg, aproximadamente 200 μg, aproximadamente 300 μg, aproximadamente 400 μg, aproximadamente 500 μg, aproximadamente 600 μg, aproximadamente 700 μg, aproximadamente 800 μg, aproximadamente 900 μg, aproximadamente 1000 μg, aproximadamente 1100 μg o aproximadamente 1200 μg. En realizaciones alternativas, la dosis de TKI contenida en un implante, tal como axitinib, puede ser de hasta aproximadamente 1800 μg, tal como aproximadamente 1300 μg, aproximadamente 1400 μg, aproximadamente 1500 μg, aproximadamente 1600 μg, aproximadamente 1700 μg o aproximadamente 1800 μg. En realizaciones alternativas adicionales, la dosis de TKI contenida en un implante, tal como axitinib, puede ser incluso superior a aproximadamente 1800 μg o superior a aproximadamente 2000 μg, tal como de hasta aproximadamente 3000 μg, hasta aproximadamente 6000 μg o hasta aproximadamente 10000 μg. Todos los valores mencionados incluyen también una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 %.
En determinadas realizaciones particulares, la dosis de axitinib contenidas en un implante de la invención son:
- un intervalo de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, o aproximadamente 200 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 200 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 320 μg hasta aproximadamente 500 μg, o desde aproximadamente 360 μg hasta aproximadamente 440 μg, o aproximadamente 400 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 400 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 375 μg hasta aproximadamente 600 μg, o desde aproximadamente 450 μg hasta aproximadamente 550 μg, o aproximadamente 500 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10% de 500 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 600 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 640 μg hasta aproximadamente 1000 μg, o desde aproximadamente 720 μg hasta aproximadamente 880 μg, o aproximadamente 800 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10% de 800 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 800 μg hasta aproximadamente 1250 μg, o desde aproximadamente 900 μg hasta aproximadamente 1100 μg, o aproximadamente 1000 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 1000 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 960 μg hasta aproximadamente 1500 μg, o desde aproximadamente 1080 μg hasta aproximadamente 1320 μg, o aproximadamente 1200 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 1200 μg)
- un intervalo de desde aproximadamente 1440 μg hasta aproximadamente 2250 μg, o desde aproximadamente 1620 μg hasta aproximadamente 1980 μg, o aproximadamente 1800 μg (es decir, que incluye una varianza de 25 % y -20 %, o una varianza de /- 10 % de 1800 μg).
En una realización preferida, la dosis de axitinib contenida en un implante de la invención es de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 ug, o en realizaciones particulares es de aproximadamente 600 μg.
Las cantidades dadas a conocer de TKI, tal como axitinib, incluidas las varianzas mencionadas, se refieren a tanto el contenido final del principio activo en el implante, así como a la cantidad de principio activo usada como componente de partida por implante cuando se fabrica el implante.
Tal como se dará a conocer en más detalle a continuación en el presente documento y tal como resultará evidente a partir de la sección de ejemplos, en determinadas realizaciones de la invención la dosis total del TKI, tal como axitinib, que va a administrarse a un paciente, puede estar contenida en dos, tres o más implantes administrados concurrentemente. Por ejemplo, puede administrarse una dosis de aproximadamente 400 μg de TKI, tal como axitinib, en un implante que contiene aproximadamente 400 μg de axitinib, o en dos implantes que contienen cada uno, por ejemplo, aproximadamente 200 μg de axitinib y así sucesivamente. Por supuesto, pueden combinarse no solo dos o más implantes idénticos (o implantes que contienen la dosis idéntica), sino también dos o más implantes diferentes (o implantes que contienen dosis diferentes) con el fin de llegar a una dosis total deseada. En una realización particular, está contenida una dosis de axitinib total de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o de aproximadamente 600 μg, en un implante y solo se administra un implante de este tipo a un paciente que necesita tal tratamiento según la invención. En otra realización, está contenida una dosis total superior a aproximadamente 600 μg, tal como desde aproximadamente 800 μg hasta aproximadamente 1250 μg, o desde aproximadamente 900 μg hasta aproximadamente 1100 μg, o de aproximadamente 1000 μg, o una dosis total de desde aproximadamente 960 μg hasta aproximadamente 1500 μg, o desde aproximadamente 1080 μg hasta aproximadamente 1320 μg, o de aproximadamente 1200 μg, o una dosis total de desde aproximadamente 1440 μg hasta aproximadamente 2250 μg, o desde aproximadamente 1620 μg hasta aproximadamente 1980 μg, o de aproximadamente 1800 μg en un implante y solo se administra un implante de este tipo a un paciente que necesita tal tratamiento según la invención. En otras realizaciones, la dosis total administrada a un paciente según la presente invención puede estar contenida en dos o más implantes (que contienen cantidades iguales o diferentes de API) administrados concurrentemente.
El TKI, tal como axitinib, está contenido en el implante de la invención y está disperso o distribuido en el hidrogel que está compuesto por una red polimérica. En determinadas realizaciones, las partículas se dispersan de manera homogénea o esencialmente homogénea en el hidrogel. El hidrogel puede evitar que las partículas se aglomeren y puede proporcionar una matriz para las partículas que las mantiene en la ubicación deseada en el ojo mientras libera lentamente el fármaco.
En determinadas realizaciones de la invención, las partículas de TKI, tales como las partículas de axitinib, pueden microencapsularse. El término “microcápsula” (también denominado “micropartícula”) se define a veces como una partícula aproximadamente esférica con un tamaño que varía entre, por ejemplo, aproximadamente 50 nm y aproximadamente 2 mm. Las microcápsulas tienen al menos un dominio diferenciado (o núcleo) de agente activo encapsulado en un material circundante, a veces también denominado corteza. Un agente adecuado (sin limitar la presente divulgación a esto) para microencapsular el TKI, tal como el axitinib, para los fines de la presente invención, es el poli(ácido láctico-co-glicólico).
En otras realizaciones, las partículas de TKI, tales como las partículas de axitinib, no están microencapsuladas y, por tanto, se dispersan en el hidrogel y, por tanto, en el implante de la invención tal como están, es decir, sin mezclarse, unirse o microencapsularse con otro material tal como (pero sin limitarse a) poli(ácido láctico-coglicólico).
En una realización, las partículas de TKI, tales como las partículas de axitinib, pueden ser partículas micronizadas. En otra realización, las partículas de TKI, tales como las partículas de axitinib, pueden no estar micronizadas. La micronización se refiere al proceso de reducción del diámetro promedio de las partículas de un material sólido. Las partículas con diámetros reducidos pueden tener, entre otros, mayores velocidades de disolución y erosión, lo que aumenta la biodisponibilidad de los ingredientes farmacéuticos activos y puede tener en determinadas realizaciones un impacto positivo sobre la cinética de liberación. Además, las partículas micronizadas pueden tener una tendencia reducida a aglomerarse durante las operaciones de fabricación (véase también la figura 24). En el campo de los materiales compuestos, se sabe que el tamaño de partícula afecta a las propiedades mecánicas cuando se combinan con una matriz, proporcionando partículas más pequeñas un refuerzo superior para una fracción de masa dada. Por tanto, una matriz de hidrogel rellena con partículas de TKI micronizadas puede tener propiedades mecánicas mejoradas (por ejemplo, fragilidad, deformación hasta el fallo, etc.) en comparación con una fracción de masa similar de partículas de TKI más grandes. Tales propiedades son importantes en la fabricación, durante la implantación y durante la degradación del implante. La micronización también puede promover una distribución más homogénea del principio activo en la matriz o forma de dosificación elegida. La distribución de tamaño de partícula puede medirse mediante métodos conocidos en la técnica, incluidos tamizado, difracción láser o dispersión dinámica de luz. En determinadas realizaciones de la invención, las partículas de TKI, tal como el axitinib, usadas en la preparación de los implantes de la presente invención pueden tener un d90 de menos de aproximadamente 100 μm y/o un d50 de menos de aproximadamente 50 μm, o un d90 de menos de aproximadamente 75 μm y/o un d50 de menos de aproximadamente 20 μm tal como se determina por difracción láser. En realizaciones específicas, el d90 del TKI, tal como el axitinib, puede ser inferior a aproximadamente 30 μm, inferior a aproximadamente 20 μm tal como se determina por difracción láser. En realizaciones muy particulares, el d90 del TKI, tal como el axitinib, es inferior a aproximadamente 10 μm tal como se determina por difracción láser. En estas u otras realizaciones, el d50 de las partículas de TKI, tal como axitinib, usadas en la preparación de los implantes de la presente invención, puede ser inferior a aproximadamente 5 μm tal como se determina por difracción láser. En estas u otras realizaciones, el d10 de las partículas de TKI, tal como el axitinib, usadas en la presente invención, puede ser inferior a aproximadamente 3 μm tal como se determina por difracción láser. En determinadas realizaciones, el d100 de las partículas de TKI, tales como el axitinib, usadas en la preparación de los implantes de la presente invención puede ser inferior a aproximadamente 20 μm tal como se determina por difracción láser. El valor “d90” (también denominado “D90” en el presente documento) significa que el 90 % en volumen de todas las partículas dentro del material a granel medido (que tiene una determinada distribución de tamaño de partícula) tienen un tamaño de partícula por debajo del valor indicado. Por ejemplo, un tamaño de partícula d90 de menos de aproximadamente 10 μm significa que el 90 % en volumen de las partículas en el material a granel medido tienen un tamaño de partícula por debajo de aproximadamente 10 μm. Las definiciones correspondientes se aplican a otros valores “d”, tales como los valores “d10”, “d50” o “d100” (también denominados en el presente documento valores “D10”, “D50” y “D100”, respectivamente). En otras determinadas realizaciones, también pueden usarse partículas de TKI, tales como axitinib, con diámetros por encima de esta especificación.
Los TKI micronizados, tales como las partículas de axitinib, pueden adquirirse al proveedor según las especificaciones, o pueden prepararse, por ejemplo, según el siguiente procedimiento a modo de ejemplo para axitinib (dado a conocer en el documento w 02016/183296 A1, ejemplo 13): se miden 1800 ml de agua estéril para inyección (WFI) en un vaso de precipitados de 2 l y se colocan en una placa de agitación que se agita a 600 RPM con una barra de agitación, creando un gran vórtice de WFI en el centro del vaso de precipitados. Se coloca una jeringa BD de 60 ml que contiene axitinib en etanol en una bomba de jeringa que se sujeta por encima del vaso de WFI. Se conecta una aguja hipodérmica (21G, BD) a la jeringa y se apunta directamente al centro del vórtice para la dispensación de la disolución de axitinib. A continuación, la bomba de jeringa se hace funcionar a 7,5 ml/min con el fin de añadir gota a gota la disolución de axitinib al WFI para precipitar el axitinib micronizado. Después de la micronización, el axitinib se filtra, por ejemplo, a través de un filtro de vacío de 0,2 μm y se enjuaga con WFI. Después de la filtración, se recoge el polvo de axitinib del filtro, por ejemplo, usando una espátula y se seca al vacío durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo durante aproximadamente 12 o aproximadamente 24 horas, con el fin de eliminar el exceso de disolvente. 0tro método a modo de ejemplo de micronización de axitinib se da a conocer en el ejemplo 9 del documento W02017/091749.
El método de micronización descrito no es limitativo, y pueden usarse igualmente otros métodos de micronización del agente activo tal como axitinib. El método de micronización dado a conocer (u otros métodos) puede usarse también para otros principios activos distintos de axitinib.
0tro aspecto de la presente invención es un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y al menos aproximadamente 150 μg de un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), en donde las partículas de TKI están dispersas dentro del hidrogel, y en donde el implante en su estado seco tiene un peso total de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg. En determinadas realizaciones, el TKI es axitinib u otro TKI tal como se da a conocer en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el peso total (también denominado en el presente documento “masa total”) de un implante según la presente invención en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 400 μg hasta aproximadamente 1,2 mg. En determinadas realizaciones específicas, el peso total de un implante según la invención en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,6 mg, tal como de aproximadamente 0,4 mg a aproximadamente 0,5 mg, o puede ser de desde aproximadamente 0,8 mg hasta aproximadamente 1,1 mg, tal como de aproximadamente 0,9 mg a aproximadamente 1,0 mg.
Todas las características (individualmente o cualquier combinación de características) dadas a conocer en el presente documento con respecto a un implante según la presente invención pueden usarse para caracterizar el implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y al menos aproximadamente 150 μg de un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), en donde las partículas de TKI están dispersas dentro del hidrogel, y en donde el implante en su estado seco tiene un peso total de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 1,5 mg.
La red polimérica:
En determinadas realizaciones, el hidrogel puede formarse a partir de precursores que tienen grupos funcionales que forman reticulaciones para crear una red polimérica. Estas reticulaciones entre cadenas o brazos de polímero pueden ser de naturaleza química (es decir, pueden ser enlaces covalentes) y/o física (tales como enlaces iónicos, asociación hidrófoba, puentes de hidrógeno, etc.).
La red polimérica puede prepararse a partir de precursores, o bien de un tipo de precursor o bien de dos o más tipos de precursores que se permite que reaccionen. Los precursores se eligen teniendo en cuenta las propiedades que se desean para el hidrogel resultante. Hay diversos precursores adecuados para su uso en la fabricación de hidrogeles. En general, cualquier polímero farmacéuticamente aceptable y reticulable que forme un hidrogel puede usarse para los fines de la presente invención. El hidrogel y, por tanto, los componentes incorporados en el mismo, incluidos los polímeros usados para fabricar la red polimérica, deben ser fisiológicamente seguros de modo que no provoquen, por ejemplo, una respuesta inmunitaria u otros efectos adversos. Los hidrogeles pueden formarse a partir de polímeros naturales, sintéticos o biosintéticos.
Los polímeros naturales pueden incluir glucosaminoglucanos, polisacáridos (por ejemplo, dextrano), poliaminoácidos y proteínas o mezclas o combinaciones de los mismos.
Los polímeros sintéticos pueden ser generalmente cualquier polímero que se produzca sintéticamente a partir de una variedad de materias primas mediante diferentes tipos de polimerización, incluida polimerización por radicales libres, polimerización aniónica o catiónica, polimerización por crecimiento en cadena o por adición, polimerización por condensación, polimerización por apertura de anillo, etc. La polimerización puede iniciarse por ciertos iniciadores, por luz y/o calor, y puede estar mediada por catalizadores.
Generalmente, para los fines de la presente divulgación, puede usarse uno o más polímeros sintéticos del grupo que comprende una o más unidades de polialquilenglicol, tales como polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol, polietilenglicol)-bloque-poli(propilenglicol), o poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidinona), poli(ácido láctico), poli(ácido láctico-co-glicólico), copolímeros al azar o de bloque o combinaciones/mezclas de cualquiera de estos, mientras que esta lista no pretende ser limitativa.
Para formar redes poliméricas reticuladas covalentemente, los precursores pueden reticularse covalentemente entre sí. En determinadas realizaciones, precursores con al menos dos centros reactivos (por ejemplo, en la polimerización por radicales libres) pueden servir como agentes de reticulación ya que cada grupo reactivo puede participar en la formación de una cadena de polímero en crecimiento diferente.
Los precursores pueden tener porciones biológicamente inertes e hidrófilas, por ejemplo, un núcleo. En el caso de un polímero ramificado, un núcleo se refiere a una porción contigua de una molécula unida a brazos que se extienden desde el núcleo, donde los brazos llevan un grupo funcional, que a menudo se encuentra en el extremo del brazo o ramificación. Precursores de PEG de múltiples brazos son ejemplos de tales precursores y se dan a conocer adicionalmente a continuación en el presente documento.
Por tanto, puede prepararse un hidrogel para su uso en la presente invención, por ejemplo, a partir de un precursor de múltiples brazos con un primer (conjunto de) grupo(s) funcional(es) y otro precursor de múltiples brazos que tiene un segundo (conjunto de) grupo(s) funcional(es). A modo de ejemplo, un precursor de múltiples brazos puede tener brazos hidrófilos, por ejemplo, unidades de polietilenglicol, terminados con aminas primarias (nucleófilo), o puede tener grupos terminales éster activados (electrófilo). La red polimérica según la presente invención puede contener unidades de polímero idénticas o diferentes reticuladas entre sí.
Ciertos grupos funcionales pueden hacerse más reactivos usando un grupo activador. Tales grupos activadores incluyen (pero no se limitan a) carbonildiimidazol, cloruro de sulfonilo, haluros de arilo, ésteres de sulfosuccinimidilo, éster de N-hidroxisuccinimidilo, éster de succinimidilo, epóxido, aldehído, maleimidas, imidoésteres, acrilatos y similares. Los ésteres de N-hidroxisuccinimida (NHS) son grupos útiles para la reticulación de polímeros nucleófilos, por ejemplo, polietilenglicoles terminados en amina primaria o terminados en tiol. Una reacción de reticulación de NHS-amina puede llevarse a cabo en disolución acuosa y en presencia de tampones, por ejemplo, tampón fosfato (pH 5,0-7,5), tampón trietanolamina (pH 7,5-9,0), tampón borato (pH 9,0-12) o tampón bicarbonato de sodio (pH 9,0-10,0).
En determinadas realizaciones, cada precursor puede comprender grupos funcionales solo nucleófilos o solo electrófilos, siempre que se usen precursores tanto nucleófilos como electrófilos en la reacción de reticulación. Así, por ejemplo, si un agente de reticulación tiene solo grupos funcionales nucleófilos tales como aminas, el polímero precursor puede tener grupos funcionales electrofílicos tales como N-hidroxisuccinimidas. Por otro lado, si un agente de reticulación tiene grupos funcionales electrófilos tales como sulfosuccinimidas, entonces el polímero funcional puede tener grupos funcionales nucleófilos tales como aminas o tioles. Por tanto, también pueden usarse polímeros funcionales tales como proteínas, poli(alilamina) o polietilenglicol di o multifuncional terminado en amina para preparar la red polimérica de la presente invención.
En una realización, un primer precursor reactivo tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 grupos funcionales nucleófilos cada uno (denominado funcionalidad), y un segundo precursor reactivo al que se le permite reaccionar con el primer precursor reactivo para formar la red polimérica tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 grupos funcionales electrófilos cada uno. Precursores reactivos que tienen varios grupos reactivos (nucleófilos o electrófilos) como un múltiplo de 4, por ejemplo, 4, 8 y 16 grupos reactivos, son particularmente adecuados para la presente invención. Cualquier número de grupos funcionales, tal como incluidos cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16 grupos, es posible para precursores que van a usarse según la presente invención, garantizando al mismo tiempo que la funcionalidad es suficiente para formar una red adecuadamente reticulada.
Hidrogeles de PEG:
En la presente invención, la red polimérica que forma el hidrogel contiene unidades de polietilenglicol (PEG). Se sabe en la técnica que los p Eg forman hidrogeles cuando se reticulan, y estos hidrogeles de PEG son adecuados para aplicaciones farmacéuticas, por ejemplo, como matriz para fármacos destinados a administrarse a todas las partes del cuerpo humano o animal.
La red polimérica de los implantes de hidrogel de la presente invención puede comprender una o más unidades de PEG de múltiples brazos que tienen desde 2 hasta 10 brazos, o de 4 a 8 brazos, o 4, 5, 6, 7 u 8 brazos. Las unidades de PEG pueden tener diferente o el mismo número de brazos. En determinadas realizaciones, las unidades de PEG usadas en el hidrogel de la presente invención tienen 4 y/u 8 brazos. En determinadas realizaciones particulares, se utiliza una combinación de unidades de PEG de 4 y 8 brazos.
El número de brazos del PEG usado contribuye a controlar la flexibilidad o blandura del hidrogel resultante. Por ejemplo, los hidrogeles formados mediante la reticulación de PEG de 4 brazos son generalmente más blandos y más flexibles que los formados a partir de PEG de 8 brazos del mismo peso molecular. En particular, si se desea estirar el hidrogel antes o después del secado tal como se da a conocer a continuación en el presente documento en la sección relacionada con la fabricación del implante, puede usarse un hidrogel más flexible, tal como un PEG de 4 brazos, opcionalmente en combinación con otro PEG de múltiples brazos, tal como un PEG de 8 brazos tal como se dio a conocer anteriormente.
En determinadas realizaciones de la presente invención, las unidades de polietilenglicol usadas como precursores tienen un peso molecular promedio en el intervalo de desde aproximadamente 2.000 hasta aproximadamente 100.000 Dalton, o en un intervalo de desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 60.000 Dalton, o en un intervalo de desde aproximadamente 15.000 hasta aproximadamente 50.000 Dalton. En determinadas realizaciones particulares, las unidades de polietilenglicol tienen un peso molecular promedio en un intervalo de desde aproximadamente 10.000 hasta aproximadamente 40.000 Dalton, o de aproximadamente 20.000 Dalton. Pueden usarse precursores de PEG del mismo peso molecular promedio, o pueden combinarse entre sí precursores de PEG de diferente peso molecular promedio. El peso molecular promedio de los precursores de PEG usados en la presente invención se proporciona como peso molecular promedio en número (Mn), que, en determinadas realizaciones, puede determinarse mediante MALDI.
En un PEG de 4 brazos, cada uno de los brazos puede tener una longitud de brazo promedio (o peso molecular) del peso molecular total del PEG dividido entre 4. Un precursor de PEG 4a20k, que es un precursor que puede utilizarse en la presente invención, tiene, por tanto, 4 brazos con un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 Dalton cada uno. Un precursor de PEG 8a20k, que puede usarse además del precursor de PEG 4a20k en la presente invención, tiene 8 brazos, teniendo cada uno un peso molecular promedio de 2.500 Dalton. Brazos más largos pueden proporcionar una mayor flexibilidad en comparación con brazos más cortos. PEG con brazos más largos pueden hincharse más en comparación con PEG con brazos más cortos. Un PEG con un menor número de brazos también puede hincharse más y ser más flexible que un PEG con un mayor número de brazos. En determinadas realizaciones particulares, en la presente invención pueden utilizarse combinaciones de precursores de PEG con diferentes números de brazos, tal como una combinación de un precursor de PEG de 4 brazos y un precursor de 8 brazos. Además, brazos de PEG más largos tienen temperaturas de fusión más altas cuando están secos, lo que puede proporcionar más estabilidad dimensional durante el almacenamiento. Por ejemplo, un PEG de 8 brazos con un peso molecular de 15.000 Dalton reticulado con trilisina puede no ser capaz de mantener una configuración estirada a temperatura ambiente, mientras que un PEG de 4 brazos de 20.000 Dalton reticulado con un PEG de 8 brazos de 20.000 Dalton puede ser dimensionalmente estable en una configuración estirada a temperatura ambiente.
Cuando se hace referencia a un precursor de PEG que tiene un determinado peso molecular promedio, tal como un precursor de PEG de 15k o PEG de 20k, el peso molecular promedio indicado (es decir, un Mn de 15.000 o 20.000, respectivamente) se refiere a la parte de PEG del precursor, antes de añadir los grupos terminales (“20k” en este caso significa 20.000 Dalton y “15k” significa 15.000 Dalton; se usa la misma abreviatura en el presente documento para otros pesos moleculares promedio de precursores de PEG). En determinadas realizaciones, el Mn de la parte de p Eg del precursor se determina mediante MALDI. El grado de sustitución con grupos terminales tal como se da a conocer en el presento documento puede determinarse por medio de 1H-RMN después de la funcionalización del grupo terminal.
En determinadas realizaciones, grupos terminales electrófilos para su uso con precursores de PEG para preparar los hidrogeles de la presente invención son ésteres de N-hidroxisuccinimidilo (NHS), incluidos, pero sin limitarse a: “SAZ” que se refiere a un grupo terminal succinimidilazelato, “SAP” que se refiere a un grupo terminal succinimidiladipato, “SG” que se refiere a un grupo terminal succinimidilglutarato y “SS” que se refiere a un grupo terminal succinimidilsuccinato.
En determinadas realizaciones, los grupos terminales nucleófilos para su uso con precursores de PEG para preparar los hidrogeles de la presente invención son grupos terminales amina (indicada “NH2”). También son posibles grupos terminales tiol (-SH) u otros grupos terminales nucleófilos.
En determinadas realizaciones preferidas, se reticulan PEG de 4 brazos con un peso molecular promedio de aproximadamente 20.000 Dalton y un grupo terminal electrófilo tal como se dio a conocer anteriormente y PEG de 8 brazos también con un peso molecular promedio de aproximadamente 20.000 Dalton y con un grupo terminal nucleófilo tal como se dio a conocer anteriormente para formar la red polimérica y, por tanto, el hidrogel según la presente invención.
La reacción de unidades de PEG que contienen grupos nucleófilos y unidades de PEG que contienen grupos electrófilos, tales como unidades de PEG que contienen grupos terminales amina y unidades de PEG que contienen grupos éster activados, da como resultado una pluralidad de unidades de PEG que se reticulan mediante un ligador hidrolizable que tiene la fórmula:
Figure imgf000020_0001
en la que m es un número entero de desde 0 hasta 10, y específicamente es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En una realización particular, m es 6, por ejemplo en el caso de que se use un PEG que contiene un grupo terminal SAZ. Para un grupo terminal SAP, m sería 3, para un grupo terminal SG, m sería 2 y para un grupo terminal SS m sería 1. Todas las reticulaciones dentro de la red poliméricas pueden ser iguales o pueden ser diferentes.
En determinadas realizaciones preferidas, el grupo terminal SAZ se utiliza en la presente invención. Este grupo terminal puede proporcionar una mayor duración en el ojo, y el implante de determinadas realizaciones de la presente invención que comprende un hidrogel que comprende unidades de PEG-SAZ se biodegrada en el ojo, tal como en el humor vítreo de un ojo humano, solo después de un período prolongado de tiempo, por ejemplo, de 9 a 12 meses, tal como se da a conocer adicionalmente más adelante, y en ciertas circunstancias puede persistir incluso más tiempo. El grupo SAZ es más hidrófobo que, por ejemplo, los grupos terminales SAP, SG o SS debido a un mayor número de átomos de carbono en la cadena (siendo m 6, y siendo 7 el total de átomos de carbono entre el grupo amida y el grupo éster).
En determinadas realizaciones preferidas, se combina un precursor de PEG de 20.000 Dalton de 4 brazos con un precursor de PEG de 20.000 Dalton de 8 brazos, tal como un precursor de PEG de 20.000 Dalton de 4 brazos que tiene un grupo SAZ (tal como se definió anteriormente) combinado con un precursor de PEG de 20.000 Dalton de 8 brazos que tiene un grupo amina (tal como se definió anteriormente). Estos precursores también se abrevian en el presente documento como 4a20kPEG-SAZ y 8a20kPEG-NH2, respectivamente. La estructura química de 4a20kPEG-SAZ es:
Figure imgf000021_0001
en la que R representa una estructura central de pentaeritritol. La estructura química de 8a20kPEG-NH2 (con un núcleo de hexaglicerol) es:
Figure imgf000021_0002
R = estructura central de hexaglicerol
En las fórmulas anteriores, n se determina por el peso molecular del respectivo brazo de PEG.
En determinadas realizaciones, la razón molar de los grupos terminales nucleófilos y electrófilos que reaccionan entre sí es de aproximadamente 1:1, es decir, se proporciona un grupo amina por grupo SAZ. En el caso de 4a20kPEG-SAZ y 8a20kPEG-NH2, esto da como resultado una razón en peso de aproximadamente 2:1, ya que el PEG de 8 brazos contiene el doble de la cantidad de grupos terminales que el PEG de 4 brazos. Sin embargo, puede usarse un exceso de o bien los grupos terminales electrófilos (por ejemplo, los grupos terminales NHS, tales como el SAZ) o bien de los grupos terminales nucleófilos (por ejemplo, la amina). En particular, puede usarse un exceso del nucleófilo, tal como el precursor que contiene el grupo terminal amina, es decir, la razón en peso de 4a20kPEG-SAZ y 8a20kPEG-NH2 también puede ser inferior a 2:1.
Todas y cada una de las combinaciones de precursores de PEG que contienen grupos electrófilos y nucleófilos dada a conocer en el presente documento pueden usarse para preparar el implante según la presente invención. Por ejemplo, cualquier precursor de PEG-NhS de 4 brazos u 8 brazos (por ejemplo, que tiene un grupo terminal SAZ, SAP, SG o SS) puede combinarse con cualquier precursor de PEG-NH2 de 4 brazos u 8 brazos (o cualquier otro precursor de PEG que tenga un grupo nucleófilo). Además, las unidades de PEG de los precursores que contienen grupos electrófilos y nucleófilos pueden tener el mismo peso molecular promedio o pueden tener un peso molecular promedio diferente.
Puede usarse otro agente de reticulación que contiene grupo nucleófilo en lugar de un agente de reticulación basado en PEG. Por ejemplo, puede usarse un ligador de amina de bajo peso molecular, tal como trilisina (o una sal o derivado de trilisina, tal como acetato de trilisina) u otras aminas de múltiples brazos de bajo peso molecular.
En determinadas realizaciones, el agente de reticulación que contiene grupo nucleófilo puede unirse a o conjugarse con un agente de visualización. Un agente de visualización es un agente que contiene un grupo fluoróforo u otro que permite la visualización. Pueden usarse fluoróforos tales como fluoresceína, rodamina, cumarina y cianina, por ejemplo, como agentes de visualización. El agente de visualización puede conjugarse con el agente de reticulación, por ejemplo, a través de algunos de los grupos nucleófilos del agente de reticulación. Dado que se necesita una cantidad suficiente de grupos nucleófilos para la reticulación, “conjugado” o “conjugación” en general incluye la conjugación parcial, lo que significa que solo una parte de los grupos nucleófilos se usa para la conjugación con el agente de visualización, tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 %, o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 %, o aproximadamente el 8 % de los grupos nucleófilos del agente de reticulación pueden conjugarse con un agente de visualización. En otras realizaciones, un agente de visualización también puede conjugarse con el precursor de polímero, por ejemplo, a través de ciertos grupos reactivos (tales como electrófilos) de los precursores de polímero.
Ingredientes adicionales:
El implante de la presente invención puede contener, además de las unidades de polímero que forman la red polimérica tal como se dio a conocer anteriormente y el principio activo, otros ingredientes adicionales. Tales ingredientes adicionales son, por ejemplo, sales que se originan a partir de tampones usados durante la preparación del hidrogel, tales como fosfatos, boratos, bicarbonatos u otros agentes de tampón tales como trietanolamina. En determinadas realizaciones de la presente invención, se usan tampones fosfato de sodio (específicamente, fosfato de sodio mono y dibásico).
0pcionalmente, pueden usarse conservantes para los implantes de la presente invención. Sin embargo, en determinadas realizaciones, los implantes de la presente invención, incluidos los implantes que contienen axitinib como agente activo, están libres de conservantes, tales como conservantes antimicrobianos (incluidos, pero sin limitarse a, cloruro de benzalconio (BAK), clorobutanol, perborato de sodio y complejo de oxicloro estabilizado (S0C)), o están sustancialmente libres de tales conservantes.
Si se prefiere una gelificación in situ en una realización de la invención, los posibles ingredientes adicionales pueden ser otros agentes usados durante la fabricación del hidrogel, tales como (sin limitarse a) agentes que influyen en la viscosidad (tales como ácido hialurónico, etc.), tensioactivos etc.
En determinadas realizaciones, los insertos de la presente invención pueden contener un agente de visualización. Los agentes de visualización que pueden usarse en el contexto de la invención son todos los agentes que pueden conjugarse con los componentes del hidrogel o pueden quedar atrapados dentro del hidrogel, y que son visibles o pueden hacerse visibles cuando se exponen, por ejemplo, a luz de una determinada longitud de onda, o que son agentes de contraste. Agentes de visualización adecuados para su uso en la presente invención son (pero no se limitan a), por ejemplo, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas, cianinas, complejos de quelato de europio, dipirometenos de boro, benzofrazanos, dansilos, bimanos, acridinas, triazapentalenos, pirenos y derivados de los mismos. Un agente de visualización puede conjugarse con el precursor que contiene o bien grupo nucleófilo o bien electrofílico del cual se forma la red polimérica, tal como se dio a conocer anteriormente, o el agente de visualización puede ser un agente separado (no conjugado) que se añade durante la fabricación del implante y que está presente en el hidrogel.
Formulación:
En determinadas realizaciones, los implantes según la presente invención comprenden un TKI, una red polimérica hecha de uno o más precursores de polímero tal como se dio a conocer anteriormente en el presente documento en forma de un hidrogel y componentes adicionales opcionales tales como sales etc. que quedan en el implante del proceso de producción (tales como sales de fosfato usadas como tampones, etc.). En determinadas realizaciones preferidas, el TKI es axitinib.
En determinadas realizaciones, los implantes según la presente invención en su estado seco pueden contener desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 80 %, tal como desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de TKI y desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 80 %, tal como desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 60 % en peso de unidades de polímero, o en realizaciones particulares desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 65 % en peso de TKI y desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 50 % en peso de unidades de polímero (composición seca). En realizaciones específicas, los implantes según la presente invención pueden contener desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 55 % en peso de TKI y desde aproximadamente el 37 % hasta aproximadamente el 47 % en peso de unidades de polímero (composición seca), seleccionándose el TKI y las unidades de polímero de los dados a conocer anteriormente en el presente documento. En otras realizaciones específicas, los implantes según la presente invención en su estado seco pueden contener desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de TKI y desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 40 % en peso de unidades de polímero (composición seca), seleccionándose el TKI y las unidades de polímero de los dados a conocer anteriormente en el presente documento. En otras realizaciones específicas, los implantes según la presente invención en su estado seco pueden contener desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 45 % en peso de TKI y desde aproximadamente el 47 % hasta aproximadamente el 70 % en peso de unidades de polímero (composición seca), seleccionándose el TKI y las unidades de polímero de los dados a conocer anteriormente en el presente documento.
En una realización particular, los implantes según la presente invención en su estado seco pueden contener desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 60 % en peso de unidades de PEG, o desde aproximadamente el 35 % hasta aproximadamente el 65 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 25 % hasta aproximadamente el 50 % en peso de unidades de PEG, o desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 55 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 37 % hasta aproximadamente el 47 % en peso de unidades de PEG, o desde aproximadamente el 48 % hasta aproximadamente el 52 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 44 % en peso de unidades de PEG (composición seca). En otras realizaciones particulares, los implantes según la presente invención en su estado seco pueden contener desde aproximadamente el 55 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 40 % en peso de unidades de PEG, o desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 21 % hasta aproximadamente el 31 % en peso de unidades de PEG (composición seca).
En una realización adicional particular, en una base en peso seco, la razón de axitinib con respecto a PEG en un implante según la invención puede ser de aproximadamente el 50 % en peso o más de axitinib a aproximadamente el 40 % en peso o menos de PEG, siendo el resto sal de fosfato. Alternativamente, en una base en peso seco, la razón de axitinib con respecto a PEG en un implante según la invención puede ser de desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 3:1.
En determinadas realizaciones, el resto del implante en su estado seco (es decir, el resto de la formulación cuando se han tenido en cuenta el TKI, tal como axitinib, y el hidrogel de polímero, tal como hidrogel de PEG) pueden ser sales que quedan de las disoluciones tampón tal como se dio a conocer anteriormente. En determinadas realizaciones, tales sales son sales de fosfato, borato o (bi)carbonato. En una realización, la sal de tampón es fosfato de sodio (mono y/o dibásico).
Las cantidades del TKI y el/los polímero(s) pueden variarse, y pueden usarse otras cantidades del TKI y el hidrogel de polímero para preparar implantes según la invención.
En determinadas realizaciones, la cantidad máxima de fármaco dentro de la formulación es aproximadamente dos veces la cantidad de unidades de polímero (por ejemplo, PEG), pero puede ser más alta en determinados casos, pero se desea que la mezcla que comprende, por ejemplo, los precursores, tampones y fármaco (en el estado antes de que el hidrogel se haya gelificado por completo) pueda colarse uniformemente en un molde o tubo.
En una realización de la invención, el hidrogel después de formarse y antes de secarse, es decir, en un estado húmedo, puede comprender de aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 20 % de polietilenglicol que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de fluido x 100. En una realización, el hidrogel en un estado húmedo comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 15 %, tal como de aproximadamente el 7,5 % a aproximadamente el 15 %, o de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % de polietilenglicol que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de fluido x 100.
En una realización de la invención, la composición de hidrogel húmedo (es decir, después de que se haya formado la composición de hidrogel, es decir, se han mezclado todos los componentes que forman el hidrogel) comprende desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 50 % en peso de principio activo, tal como axitinib, y desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 50 % o desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 30 % en peso de unidades de PEG.
En determinadas realizaciones, puede utilizarse un contenido de sólidos de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 %, o de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 50 % (p/v) (en donde “sólidos” significa el peso combinado de precursor(es) de polímero, sales y el fármaco en disolución/suspensión) en la composición húmeda cuando se forma el hidrogel para los implantes según la presente invención. Por tanto, en determinadas realizaciones, el contenido de sólidos total de la composición de hidrogel húmedo que va a colarse en un molde o tubo con el fin de conformar el hidrogel puede ser de no más de aproximadamente el 60 %, o no más de aproximadamente el 50 %, o no más de aproximadamente el 40 %, tal como igual o inferior a aproximadamente el 35 % (p/v). El contenido de TKI, tal como axitinib, puede ser de no más de aproximadamente el 40 %, o no más de aproximadamente el 30 %, tal como igual o inferior a aproximadamente el 25 % (p/v) de la composición húmeda. El contenido de sólidos puede influir en la viscosidad y, por tanto, puede influir también en la capacidad de colado de la composición de hidrogel húmedo.
En determinadas realizaciones, el contenido de agua del implante de hidrogel en su estado seco (deshidratado/secado), por ejemplo antes de cargarse en una aguja, o cuando se carga en una aguja, puede ser muy bajo, tal como de no más del 1 % en peso de agua. El contenido de agua, en determinadas realizaciones, puede ser también menor de, posiblemente de no más del 0,25 % en peso o incluso de no más del 0,1 % en peso. En la presente invención, el término “implante” se usa para referirse a tanto un implante en un estado hidratado cuando contiene agua (por ejemplo, después de que el implante se haya (re)hidratado una vez administrado al ojo o sumergido de otra forma en un entorno acuoso) así como a un implante en su estado seco (secado/deshidratado), por ejemplo, cuando se ha secado hasta un bajo contenido de agua de, por ejemplo, no más de aproximadamente el 1 % en peso o cuando la preparación da como resultado un contenido de agua tan bajo sin la necesidad de una etapa de secado. En determinadas realizaciones, un implante en su estado seco es un implante que, después de la producción, se mantiene bajo una atmósfera de nitrógeno inerte (que contiene menos de 20 ppm de tanto oxígeno como humedad) en una cámara de guantes durante al menos aproximadamente 7 días antes de cargarse en una aguja. El contenido de agua de un implante puede medirse, por ejemplo, usando un método culombimétrico de Karl Fischer.
En determinadas realizaciones, el peso total (también denominado en el presente documento “masa total”) de un implante según la presente invención en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 200 μg (es decir, 0,2 mg) hasta aproximadamente 1,5 mg, o desde aproximadamente 400 μg hasta aproximadamente 1,2 mg. En determinadas realizaciones específicas, el peso total de un implante según la invención en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,6 mg, tal como desde aproximadamente 0,4 mg hasta aproximadamente 0,5 mg, por ejemplo en caso de que el implante contenga axitinib en una cantidad de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg. En otras determinadas realizaciones específicas, la masa total de un implante según la invención en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 0,75 mg hasta aproximadamente 1,25 mg, o desde aproximadamente 0,8 mg hasta aproximadamente 1,1 mg, o desde aproximadamente 0,9 mg hasta aproximadamente 1,0 mg, por ejemplo en caso de que el implante contenga axitinib en una cantidad de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg.
En determinadas realizaciones, un implante según la presente invención en su estado seco puede contener desde aproximadamente 200 μg hasta aproximadamente 1000 μg de TKI, tal como axitinib, por mm3 (es decir, por volumen de 1 mm3 del implante seco). En determinadas realizaciones específicas, un implante según la presente invención en su estado seco puede contener desde aproximadamente 200 μg hasta aproximadamente 300 μg de axitinib por mm3, por ejemplo en caso de que el implante contenga axitinib en una cantidad de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg. En otras determinadas realizaciones específicas, un implante según la presente invención en su estado seco puede contener desde aproximadamente 500 μg hasta aproximadamente 800 μg axitinib por mm3, por ejemplo en caso de que el implante contenga axitinib en una cantidad de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg.
Los implantes de la presente invención, por tanto, pueden tener diferentes densidades. Las densidades de los implantes finales (es decir, en su estado seco) pueden controlarse y determinarse mediante diversos factores, incluidos pero sin limitarse a la concentración de los ingredientes en la composición húmeda cuando se forma el hidrogel, y determinadas condiciones durante la fabricación del implante. Por ejemplo, la densidad del implante final en determinadas realizaciones puede aumentarse por medio de sonicación o desgasificación, por ejemplo usando vacío, en determinados puntos durante el proceso de fabricación.
En determinadas realizaciones, los implantes según la invención contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de TKI tal como axitinib para su liberación a lo largo de un periodo prolongado de tiempo, pero, no obstante, tienen una longitud y/o diámetro relativamente pequeños. Esto es ventajoso tanto en cuanto a la facilidad de administración (inyección) así como en cuanto a la reducción del posible daño al tejido ocular y la reducción de un posible impacto sobre la visión del paciente mientras el implante está en su lugar. Los implantes de la presente invención combinan los beneficios de una dosis adecuadamente alta del TKI (es decir, una dosis terapéuticamente eficaz ajustada a la necesidad de un paciente particular) con un tamaño de implante relativamente pequeño.
Se dan a conocer implantes a modo de ejemplo según la invención en la sección de ejemplos, en las tablas 1, 6, 21.1, 21.2 y 29 (incluidos ejemplos proféticos de implantes según la invención que contienen una alta cantidad de TKI que se dan a conocer en la tabla 29).
Dimensiones del implante y cambio dimensional tras la hidratación a través de estiramiento:
El implante seco puede tener diferentes geometrías, dependiendo del método de fabricación, tal como el uso de moldes o tubos en los que se cuela la mezcla que comprende los precursores de hidrogel incluidos el TKI antes de la gelificación completa. El implante según la presente invención también se denomina “fibra” (término que se usa indistintamente en el presente documento con el término “varilla”), en donde la fibra es un objeto que tiene en general una forma alargada. El implante (o la fibra) puede tener diferentes geometrías, con dimensiones específicas tal como se da a conocer en el presente documento.
En una realización, el implante es cilíndrico o tiene una forma esencialmente cilíndrica. En este caso, el implante tiene una sección transversal redonda o esencialmente redonda.
En otras realizaciones de la invención, el implante no es cilíndrico, en donde el implante se alarga opcionalmente en su estado seco, en donde la longitud del implante es mayor que la anchura del implante, en donde la anchura es la dimensión en sección transversal más grande que es sustancialmente perpendicular a la longitud. En determinadas realizaciones, la anchura puede ser de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,5 mm. En la presente invención pueden usarse diversas geometrías de la forma externa del implante o su sección transversal. Por ejemplo, en lugar de una fibra de diámetro redondo (es decir, un implante cilíndrico), puede usarse una fibra en forma de cruz (es decir, en donde la geometría de la sección transversal es similar a una cruz). Generalmente pueden usarse otras geometrías de sección transversal, tales como ovalada u oblonga, rectangular, triangular, en forma de estrella, etc. En determinadas realizaciones, la fibra también puede estar retorcida. En las realizaciones en las que el implante se administra al ojo por medio de una aguja, las dimensiones del implante (es decir, su longitud y diámetro) y la geometría de la sección transversal deben ser tales que permitan cargar el implante en la aguja, en particular una aguja de diámetro fino tal como una aguja de calibre 25 o calibre 27 tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento.
La red polimérica, tal como la red de PEG, del implante de hidrogel según determinadas realizaciones de la presente invención puede ser semicristalina en estado seco a temperatura ambiente o por debajo de la misma, y amorfa en estado húmedo. Incluso en la forma estirada, el implante seco puede ser dimensionalmente estable a temperatura ambiente o por debajo de la misma, lo que puede ser ventajoso para cargar el implante en la aguja y para el control de calidad.
Tras la hidratación del implante en el ojo (que puede simularse sumergiendo el implante en PBS, pH 7,2 a 37 °C), las dimensiones del implante según la invención pueden cambiar: generalmente, el diámetro del implante puede aumentar, mientras que su longitud puede disminuir o al menos puede permanecer esencialmente igual. Una ventaja de este cambio dimensional es que, mientras que el implante en su estado seco es lo suficientemente delgado como para cargarse en una aguja de diámetro fino (tal como una aguja de calibre 25 o 27 o, en algunos casos, incluso una aguja de menor diámetro, tal como una aguja de calibre 30) para inyectarse en el ojo, una vez que se ha colocado en el ojo, por ejemplo, en el humor vítreo, el implante puede acortarse para adaptarse mejor al pequeño y limitado volumen del ojo. Las agujas usadas para la inyección de los implantes de la presente invención tal como se dan a conocer en el presente documento, tales como las agujas de calibre 25 o 27 en determinadas realizaciones, tienen un diámetro pequeño (y, por ejemplo, pueden tener un diámetro interno de aproximadamente 0,4 mm). Como el implante también puede volverse más blando tras la hidratación, pueden prevenirse o minimizarse lesiones de cualquier tejido ocular incluso cuando el implante entra en contacto con tal tejido. En determinadas realizaciones, se permite el cambio dimensional, al menos en parte, por el efecto de “memoria de forma” introducido en el implante por medio del estiramiento del implante en la dirección longitudinal durante su fabricación (tal como también se da a conocer más adelante en la sección “Método de fabricación”). En determinadas realizaciones, el estiramiento puede realizarse o bien en estado seco o bien húmedo, es decir, después de secar el implante de hidrogel o antes de secarlo. Se observa que si no se realiza estiramiento, y el implante de hidrogel solo se seca y se corta a la longitud deseada, el implante puede aumentar tanto en diámetro como en longitud tras la hidratación. Si no se desea esto, la fibra de hidrogel puede estirarse en seco o en húmedo.
En los hidrogeles secos preformados, puede conferirse un grado de orientación molecular estirando en seco el material y luego permitiendo que solidifique, bloqueando la orientación molecular. Esto puede lograrse en determinadas realizaciones tirando del material (opcionalmente mientras se calienta el material hasta una temperatura por encima del punto de fusión de las regiones cristalizables del material), luego permitiendo que cristalicen las regiones cristalizables. Alternativamente, en determinadas realizaciones, la temperatura de transición vítrea del hidrogel seco puede usarse para bloquear la orientación molecular para polímeros tales como PVA que tiene una temperatura de transición vítrea adecuada. Todavía otra alternativa es estirar el gel antes del secado completo (también denominado “estiramiento en húmedo”) y luego secar el material mientras está bajo tensión. La orientación molecular proporciona un mecanismo para el hinchamiento anisotrópico tras la introducción en un medio de hidratación tal como el humor vítreo. Tras la hidratación, el implante de determinadas realizaciones se hinchará solo en la dimensión radial, mientras que la longitud o bien disminuirá o bien se mantendrá esencialmente. El término “hinchamiento anisotrópico” significa que se hincha preferentemente en una dirección opuesta a otra, como en un cilindro que se hincha predominantemente en diámetro, pero que no se expande apreciablemente (o incluso se contrae) en la dimensión longitudinal.
El grado de cambio dimensional tras la hidratación puede depender, entre otros, del factor de estiramiento. Como ejemplo, estirar a, por ejemplo, un factor de estiramiento de aproximadamente 1,3 (por ejemplo, por medio de estiramiento en húmedo) puede tener un efecto menos pronunciado o puede no cambiar en gran medida la longitud durante la hidratación. Por el contrario, estirar a, por ejemplo, un factor de estiramiento de aproximadamente 1,8 (por ejemplo, por medio de estiramiento en húmedo) puede dar como resultado una longitud notablemente más corta durante la hidratación. Estirar a, por ejemplo, un factor de estiramiento de 4 (por ejemplo, por medio de estiramiento en seco) podría dar como resultado una longitud mucho más corta tras la hidratación (tal como, por ejemplo, una reducción en la longitud de desde 15 hasta 8 mm). Un experto en la técnica apreciará que otros factores además del estiramiento también pueden afectar el comportamiento de hinchamiento.
Entre otros factores que influyen en la posibilidad de estirar el hidrogel y provocar un cambio dimensional del implante tras la hidratación se encuentra la composición de la red polimérica. En el caso de que se usen precursores de PEG, aquellos con menor número de brazos (tales como precursores de PEG de 4 brazos) contribuyen a proporcionar una mayor flexibilidad en el hidrogel que aquellos con un mayor número de brazos (tales como precursores de PEG de 8 brazos). Si un hidrogel contiene más de los componentes menos flexibles (por ejemplo, una mayor cantidad de precursores de PEG que contienen un mayor número de brazos, tales como las unidades de PEG de 8 brazos), el hidrogel puede ser más firme y menos fácil de estirar sin fracturarse. Por otro lado, un hidrogel que contiene componentes más flexibles (tales como precursores de PEG que contienen un menor número de brazos, tales como unidades de PEG de 4 brazos) puede ser más fácil de estirar y más suave, pero también se hincha más tras la hidratación. Por tanto, el comportamiento y las propiedades del implante una vez que se ha colocado en el ojo (es decir, una vez que el hidrogel se (re)hidrata) pueden adaptarse variando las características estructurales, así como modificando el procesamiento del implante después de haberse formado inicialmente.
Se proporcionan dimensiones a modo de ejemplo de los implantes usados en los ejemplos del presente documento a continuación, entre otros, en las tablas 6, 21.1 y 21.2 de la sección de ejemplos. Se dan a conocer implantes específicos que contienen aproximadamente 200 μg y aproximadamente 600 μg de axitinib en las tablas 21.1 y 21.2. Sin embargo, los implantes que contienen aproximadamente 200 μg o aproximadamente 600 μg de axitinib también pueden tener dimensiones (es decir, longitudes y/o diámetros) que difieren de las dimensiones dadas a conocer en estas tablas. Las dimensiones del implante seco, entre otros, dependen de la cantidad de TKI incorporada, así como de la razón de TKI con respecto a unidades de polímero y también pueden controlarse por el diámetro y la forma del molde o tubo en el que se permite que gelifique el hidrogel. Además, el diámetro del implante se determina además, entre otros, por el estiramiento (en húmedo o seco) de la hebra de hidrogel una vez formada. La hebra seca (después de estirarla) se corta en segmentos de la longitud deseada para formar el implante; por tanto, la longitud puede elegir según se desee.
A continuación, se dan a conocer realizaciones de implantes con dimensiones específicas. Siempre que los intervalos o valores dimensionales dados a conocer en el presente documento se refieran a la longitud y el diámetro de un implante, el implante es cilíndrico o esencialmente cilíndrico. Sin embargo, todos los valores e intervalos dados a conocer en el presente documento para longitudes y diámetros de implantes cilíndricos pueden usarse igualmente para longitudes y anchuras, respectivamente, de implantes no cilíndricos tal como también se da a conocer en el presente documento.
En determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener, en su estado seco, una longitud de menos de aproximadamente 17 mm. En realizaciones específicas, la longitud de un implante en su estado seco puede ser menor de aproximadamente 15 mm, o menor de o igual a aproximadamente 12 mm, o menor de o igual a aproximadamente 10 mm, o menor de o igual a aproximadamente 8,5 mm. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención puede tener en su estado seco una longitud de aproximadamente 12 a aproximadamente 17 mm, o puede tener en su estado seco una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 10 mm o específicamente de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 9 mm.
En determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener en su estado seco un diámetro de aproximadamente 0,1 mm a aproximadamente 0,5 mm. En otras determinadas realizaciones, un implante en su estado seco puede tener un diámetro de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,5 mm. En realizaciones específicas, un implante en su estado seco puede tener un diámetro de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,4 mm, o de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,4 mm. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención puede tener un diámetro en estado seco de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,3 mm, o de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,4 mm.
En realizaciones particulares, un implante en su estado seco puede tener una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 10 mm y un diámetro de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,4 mm.
En determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener en su estado húmedo/hidratado una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 12 mm. En otras determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener en su estado húmedo/hidratado una longitud igual o inferior a aproximadamente 10 mm, o de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 10 mm. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención en su estado húmedo/hidratado puede tener una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 8 mm.
En determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener en su estado húmedo/hidratado un diámetro igual o inferior a aproximadamente 0,8 mm, o de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 0,8 mm, o de aproximadamente 0,65 mm a aproximadamente 0,8 mm. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención puede tener un diámetro en su estado húmedo/hidratado de aproximadamente 0,7 mm a aproximadamente 0,8 mm.
En realizaciones particulares, un implante en su estado húmedo/hidratado puede tener una longitud igual o inferior a aproximadamente 10 mm y un diámetro igual o inferior a aproximadamente 0,8 mm.
En realizaciones de la presente invención, el diámetro de un implante en su estado seco debe ser tal que el implante pueda cargarse en una aguja de diámetro fino tal como se da a conocer en el presente documento, tal como una aguja de calibre 25 o calibre 27. Específicamente, en una realización, un implante que contiene de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg de axitinib puede tener un diámetro tal que pueda cargarse en una aguja de calibre 25, o que pueda cargarse en una aguja de calibre 27 sin causar ningún daño al implante mientras se carga, y de manera que el implante permanezca estable en la aguja durante su manipulación adicional (incluido envasado, esterilización, envío, etc.).
Siempre que en el presente documento se dé a conocer la longitud o el diámetro de un implante de la invención en estado húmedo/hidratado (en mm), esta divulgación se refiere a la longitud o el diámetro del implante, respectivamente, determinados después de 24 horas a 37 °C a pH 7,2. Se entiende que, en este contexto, un pH de 7,2 comprende un intervalo de pH de aproximadamente 7,2 a aproximadamente 7,4.
Las dimensiones de un implante pueden cambiar adicionalmente (por ejemplo, la longitud puede volver a aumentar ligeramente) con el transcurso del tiempo (es decir, después de 24 horas) cuando el implante permanece en estas condiciones. Sin embargo, siempre que se notifiquen las dimensiones hidratadas de un implante en el presente documento, estas se miden después de 24 horas a un pH de 7,2 a 37 °C en PBS tal como se dio a conocer anteriormente.
En caso de que se realicen varias mediciones de la longitud o el diámetro de un implante, o se recopilen varios puntos de datos durante la medición, se notifica el valor promedio (es decir, la media) tal como se define en el presente documento. La longitud y el diámetro de un implante según la invención pueden medirse, por ejemplo, por medio de microscopía, o por medio de un sistema de cámara (opcionalmente automatizado) tal como se describe en el ejemplo 6.1.
En determinadas realizaciones, un implante de la presente invención puede tener una razón del diámetro en estado hidratado con respecto al diámetro en estado seco de menos de aproximadamente 5 mm, o menos de aproximadamente 4 mm, o menos de aproximadamente 3,25 mm, o menos de aproximadamente 2,5 mm, o menos de aproximadamente 2,25 mm, o menos de aproximadamente 2,10 mm.
En determinadas realizaciones iguales u otras, un implante de la presente invención puede tener una razón de la longitud en estado seco con respecto a la longitud en estado hidratado de más de aproximadamente 0,7, o más de aproximadamente 0,8, o más de aproximadamente 0,9, o más de aproximadamente 1,0. En determinadas realizaciones específicas, la razón de la longitud de un implante en estado seco con respecto a la longitud del implante en estado hidratado puede ser mayor de aproximadamente 1,5, o incluso mayor de aproximadamente 2,0. Esta razón de longitud en estado seco con respecto a la longitud en estado hidratado puede aplicarse además de, o independientemente de, la razón del diámetro en estado hidratado con respecto al diámetro en estado seco dada a conocer anteriormente.
Un diámetro pequeño en estado seco puede ser ventajoso ya que el implante pude adaptarse a una aguja de diámetro pequeño para la inyección tal como se da a conocer en el presente documento, tal como una aguja de calibre 25 o calibre 27. Además, un hinchamiento solo moderado tras la hidratación puede ser ventajoso para que el implante no ocupe demasiado espacio en el humor vítreo. Una longitud relativamente más corta del implante puede ser ventajosa en la reducción de la probabilidad potencial de contacto con la retina.
En una realización, un implante de la presente invención contiene desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, o aproximadamente 200 μg de axitinib, está en forma de una fibra (o cilindro) y tiene una longitud de aproximadamente 14,5 mm a aproximadamente 17 mm, o de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 16,5 mm y un diámetro de aproximadamente 0,20 mm a aproximadamente 0,30 mm en estado seco. Un implante de este tipo puede disminuir de longitud y aumentar de diámetro tras la hidratación in vivo en el ojo, tal como en el humor vítreo, o in vitro (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) hasta una longitud de aproximadamente 6,5 mm a aproximadamente 8 mm o de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 8,5 mm, y un diámetro de aproximadamente 0,65 mm a aproximadamente 0,8 mm, o de aproximadamente 0,70 a aproximadamente 0,80 mm. En una realización, este cambio dimensional puede lograrse mediante estiramiento en seco tal como se da a conocer el presente documento a un factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5.
En otra realización, un implante de la presente invención contiene desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg de axitinib, está en forma de una fibra (cilindro) y en su estado seco puede tener una longitud en el intervalo de desde aproximadamente 6 mm o aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 12 mm y un diámetro de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 0,50 mm, o una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, o de aproximadamente 8 mm a aproximadamente 11 mm, y un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,4 mm. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención que contiene desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg de axitinib, está en forma de una fibra (cilindro) y en su estado seco puede tener una longitud de desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 10 mm, tal como desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 9 mm, y un diámetro de desde aproximadamente 0,3 mm hasta aproximadamente 0,4 mm, tal como desde aproximadamente 0,35 mm hasta aproximadamente 0,39 mm.
Un implante de este tipo puede aumentar de diámetro tras la hidratación in vivo en el ojo, tal como en el humor vitreo, o in vitro (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) mientras que su longitud puede mantenerse esencialmente o puede reducirse, o aumentarse solo ligeramente hasta una longitud de, por ejemplo, en el intervalo de desde aproximadamente 6 mm o aproximadamente 9 mm hasta aproximadamente 12 mm y un diámetro de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 0,8 mm, o una longitud de aproximadamente 9,5 mm a aproximadamente 11,5 mm y un diámetro de desde aproximadamente 0,65 mm hasta aproximadamente 0,75 mm o aproximadamente 0,8 mm en su estado hidratado. En realizaciones específicas, un implante de la presente invención que contiene desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg de axitinib y está en forma de una fibra (cilindro) en su estado hidratado (es decir, a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas tal como se explicó anteriormente) puede tener una longitud de desde aproximadamente 6 mm hasta aproximadamente 10,5 mm, tal como desde aproximadamente 6,5 mm hasta aproximadamente 8,5 mm, y un diámetro de desde aproximadamente 0,7 mm hasta aproximadamente 0,8 mm.
En una realización, la longitud de un implante de la presente invención que contiene desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg de axitinib en estado seco no es mayor de 10 mm, y en estado hidratado (tal como se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) tampoco es mayor o no sustancialmente mayor de aproximadamente 10 mm, o no mayor de aproximadamente 9 mm, o no mayor de aproximadamente 8 mm.
En una o más realizaciones, el cambio dimensional anteriormente descrito puede lograrse mediante estiramiento en húmedo a un factor de estiramiento de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,7 a aproximadamente 3, o un factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5. En otras realizaciones, el implante de la presente invención que contiene desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o aproximadamente 600 μg de axitinib puede ser más largo de aproximadamente 12 mm en estado seco, pero puede acabar siendo más corto de aproximadamente 10 mm o aproximadamente 9 mm en estado hidratado.
En determinadas realizaciones, el estiramiento, por tanto, crea una memoria de forma, lo que significa que el implante, tras la hidratación cuando se administra al ojo, por ejemplo, a la cavidad vítrea, se contraerá en longitud y se ensanchará en diámetro hasta que se aproxime (más o menos) a sus dimensiones de equilibrio, que están determinadas por las dimensiones moldeadas originales y las variables de composición. Mientras que las dimensiones secas estrechan facilitan la administración del producto a través de una aguja de calibre pequeño, el diámetro ensanchado y la longitud acortada tras la administración producen un implante más corto (tal como de aproximadamente 9 a 10 mm de largo, o al menos no mucho más largo que eso) en la cámara posterior del ojo en relación con el diámetro del ojo, minimizando el posible contacto con los tejidos oculares circundantes. Por tanto, en un aspecto, la presente invención también se refiere a un método para conferir memoria de forma a una fibra de hidrogel que comprende un agente activo tal como un TKI, por ejemplo axitinib, disperso en el hidrogel estirando la fibra de hidrogel en la dirección longitudinal. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método de fabricación de un implante ocular que comprende un hidrogel que comprende un agente activo, tal como un TKI, por ejemplo axitinib, disperso en el mismo, en donde el implante cambia sus dimensiones tras su administración al ojo, comprendiendo el método preparar una fibra del hidrogel y estirar la fibra en la dirección longitudinal.
Liberación in vitro:
La liberación in vitro de TKI a partir de los implantes de la invención puede determinarse mediante diversos métodos dados a conocer en detalle en el ejemplo 2 :
Brevemente, un método para determinar la liberación in vitro del TKI del implante en condiciones fisiológicas simuladas sin sumidero en PBS (solución salina tamponada con fosfato, pH 7,2) a 37 °C, con reposición diaria de PBS en un volumen comparable al volumen de humor vítreo del ojo humano. Los resultados de implantes a modo de ejemplo se muestran en la figura 4A. En los implantes sometidos a prueba que comprenden axitinib en una matriz de hidrogel de PEG tal como se describe en el ejemplo 2, las concentraciones de dosis más altas dieron como resultado concentraciones de axitinib más altas en el medio de liberación.
En general, en realizaciones de la invención, un implante según la invención puede liberar en promedio de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 3 μg, o de aproximadamente 0,25 μg a aproximadamente 2,5 μg, o de aproximadamente 0,1 μg a aproximadamente 2 μg, o puede liberar de aproximadamente 0,25 μg a aproximadamente 1,5 μg al día in vitro en PBS a pH 7,2 y 37 °C durante un período de 30 días.
En una realización, un implante según la invención que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib puede liberar en promedio in vitro de aproximadamente 0,01 μg a aproximadamente 0,15 μg de axitinib al día en solución salina tamponada con fosfato a pH 7,2 y 37 °C durante un período de 30 días.
En una realización, un implante según la invención que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib puede liberar en promedio in vitro de aproximadamente 0,3 μg a aproximadamente 0,5 μg de axitinib al día en solución salina tamponada con fosfato a pH 7,2 y 37 °C durante un período de 30 días.
En una prueba in vitro acelerada, también descrita en detalle en el ejemplo 2, la liberación del TKI del implante puede determinarse en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C. Esta prueba in vitro acelerada puede completarse en aproximadamente 2 semanas. La figura 14B muestra los datos de liberación acelerada in vitro para un implante según la invención que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib, y la figura 4B muestra los datos de liberación acelerada in vitro para un implante según la invención que contiene aproximadamente 556 μg de axitinib.
En una realización, un implante según la invención que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib libera in vitro de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % del axitinib en 3 días, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 75 % del axitinib en 7 días y de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 100 % del axitinib en de 12 a 13 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C.
En una realización, un implante según la invención que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib libera in vitro de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % del axitinib en 2 días, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 85 % del axitinib en 4 días y de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 90 % del axitinib en 6 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C. Un implante según la invención que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib también puede liberar in vitro de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 % del axitinib en 2 días, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % del axitinib en 4 días y de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90 % del axitinib en 6 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C.
Finalmente, la liberación de TKI de los implantes de la presente invención también puede determinarse en condiciones fisiológicas simuladas con sumidero en tiempo real, tal como también se describe en detalle en el ejemplo 2. Para esta prueba en tiempo real, la liberación del TKI se determina en PBS (pH 7,2)/NaF al 0,01 % a 37 °C con una capa superior de octanol sobre el PBS. Este es un método para simular cualitativamente la liberación del TKI del implante en el humor vítreo y desde allí la reabsorción del TKI en el tejido ocular. En la figura 14A se muestra un perfil de liberación en tiempo real a modo de ejemplo para un implante según la presente invención que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib.
En una realización, un implante según la invención que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib libera in vitro de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % del axitinib en 2 meses, de aproximadamente el 47 % a aproximadamente el 57 % del axitinib en 3 meses, de aproximadamente el 70 % al aproximadamente el 80 % del axitinib en 5 meses y de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 100 % del axitinib en 7 meses en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2, a 37 °C y con una capa superior de octanol.
Las pruebas de liberación in vitro, especialmente la prueba de liberación in vitro acelerada descrita en el presente documento, pueden usarse, entre otro, para comparar diferentes implantes (por ejemplo, de diferentes lotes de producción, de diferente composición y de diferente concentración de dosificación, etc.) entre sí, por ejemplo, con fines de control de calidad u otras evaluaciones cualitativas.
Liberación in vivo y persistencia:
En una realización de la presente invención, cuando el implante seco de la presente invención se administra al ojo, tal como el humor vítreo, se hidrata y cambia sus dimensiones tal como se dio a conocer anteriormente, y luego se biodegrada con el tiempo hasta que se ha reabsorbido por completo. Cuando el implante se biodegrada, tal como a través de hidrólisis de éster, se hincha y se ablanda gradualmente, luego se vuelve más pequeño, más blando y más líquido hasta que se disuelve por completo y ya no es visible. Tal como reconocen los inventores a partir de los estudios en animales presentados en la sección de ejemplos más adelante en el presente documento, un implante según la invención puede persistir de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 meses en ojos de conejo (véanse las figuras 7A, 9 y 10). Después de la degradación completa del implante, las partículas de axitinib sin disolver pueden permanecer en el sitio anterior del implante y se ha observado que se aglomeran, es decir, se fusionan en una estructura monolítica. Estas partículas de axitinib sin disolver restantes pueden continuar disolviéndose lentamente a una velocidad suficiente para proporcionar niveles de axitinib terapéuticamente eficaces. Si en determinadas realizaciones se administran dos o más implantes para lograr una dosis total deseada, se biodegradan igualmente con el tiempo, y las partículas de axitinib restantes también se fusionan en una única estructura monolítica (véase la figura 9).
En el ojo humano, tal como en el humor vítreo, el implante de la invención en determinadas realizaciones se biodegrada en el plazo de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 meses después de la administración, o en el plazo de aproximadamente 4 a aproximadamente 13 meses después de la administración, o en el plazo de aproximadamente 9 a aproximadamente 12 meses después de la administración, específicamente en el plazo de aproximadamente 9 a aproximadamente 10,5 meses después de la administración. Esto se ha demostrado en los ensayos clínicos con uno o dos implantes, comprendiendo cada uno aproximadamente 200 |ig de axitinib.
Véase la sección de ejemplos, en particular el ejemplo 6 y la figura 15.
En una realización, el implante después de la administración en el humor vítreo libera (tal como se define en el presente documento) el TKI, tal como una cantidad terapéuticamente eficaz de TKI, tal como axitinib, a lo largo de un período de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses o al menos aproximadamente 12 meses o al menos aproximadamente 13 meses o más después de la administración. En realizaciones particulares, el implante libera TKI, tal como axitinib, durante un período de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 meses.
En una realización de la invención, el implante proporciona un período de tratamiento de al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 9 meses, al menos aproximadamente 10 meses, al menos aproximadamente 11 meses, al menos aproximadamente 12 meses o al menos aproximadamente 13 meses o más después de la administración de (es decir, un único) implante en el humor vítreo de un paciente.
En una realización de la invención, se libera TKI, tal como axitinib, del implante a una velocidad promedio de aproximadamente 0,1 |ig/día a aproximadamente 10 |ig/día, o de aproximadamente 0,5 |ig/día a aproximadamente 7 |ig/día, o de aproximadamente 0,5 |ig/día a aproximadamente 2 |ig/día, o de aproximadamente 1 |ig/día a aproximadamente 5 |ig/día en el humor vítreo, a lo largo de un período de tiempo de al menos 3, o al menos 6, o al menos 9, o al menos 11, o al menos 12, o al menos 13 meses. En realizaciones particulares, la liberación de TKI, tal como axitinib, se mantiene durante de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 meses después de la administración del implante.
Estudios preclínicos en animales, así como estudios clínicos en seres humanos, tal como se presenta en la sección de ejemplos en el presente documento, han demostrado que los implantes de la invención pueden liberar continuamente cantidades terapéuticamente eficaces de TKI a lo largo de un período de tiempo prolongado, hasta que los implantes estén completamente biodegradados. Cualquier partícula de TKI restante sin disolver (si está presente) puede permanecer esencialmente en el sitio del implante anterior y puede aglomerarse formando una estructura esencialmente monolítica (véanse las figuras 7A, 9 y 10) que pueden continuar liberando TKI en el humor vítreo a niveles suficientes para lograr el efecto terapéutico. Sin embargo, en determinadas realizaciones, toda la cantidad de TKI contenida en el implante se libera del implante antes de la biodegradación completa del implante. En este caso, no quedarían partículas de TKI sin disolver (ni se aglomerarían) cerca del sitio del implante anterior o en cualquier otra parte del ojo después de la biodegradación completa del implante.
En una realización, la persistencia del hidrogel dentro de un entorno acuoso y en el ojo humano depende, entre otras cosas, de la hidrofobicidad de la cadena de carbono en la proximidad del grupo éster degradable. En los implantes usados en los ejemplos en el presente documento, esta cadena de carbono comprende 7 átomos de carbono ya que proviene del grupo funcional SAZ del precursor de PEG 4a20k. Esto puede proporcionar una persistencia prolongada en el ojo humano de hasta aproximadamente 9 a aproximadamente 12 meses, o de aproximadamente 9 a aproximadamente 10,5 meses. En otras realizaciones, pueden usarse precursores diferentes del 4a20kPEG-SAZ y el 8a20kPEG-NH2 para preparar implantes de hidrogel que se biodegradan en el ojo humano y tienen una persistencia similar o diferente a la de los implantes ejemplificados en los ejemplos.
En determinadas realizaciones, el implante de hidrogel se ablanda con el tiempo a medida que se degrada, lo que puede depender, entre otras cosas, de la estructura del ligador que reticula las unidades de PEG en el hidrogel. Un implante como el usado en los ejemplos de la presente solicitud formado por un 4a20kPEG-SAZ y un 8a20kPEG-NH2 se ablanda bastante lentamente con el tiempo.
Mecanismo de liberación:
Sin desear limitarse a la teoría, el mecanismo de liberación del TKI de un implante de la invención puede explicarse tal como sigue: En realizaciones de la invención, la liberación del TKI en el ojo y en el humor vítreo viene dictada por la difusión y el aclaramiento del fármaco. Un TKI a modo de ejemplo según la presente invención es axitinib. Se ha determinado que la solubilidad de axitinib es muy baja en medio fisiológico (de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 0,5 |ig/ml en PBS a pH 7,2). Según la presente invención, el TKI, tal como axitinib, está confinado en un hidrogel biodegradable que tiene una geometría y una superficie particulares. El líquido en la cámara posterior del ojo es viscoso, tiene un aclaramiento lento y un flujo relativamente estancado (al menos en comparación con la cámara anterior del ojo).
En determinadas realizaciones, el implante de la presente invención comprende un hidrogel hecho de una red polimérica y un fármaco disperso dentro del hidrogel. El fármaco se disuelve gradualmente y se difunde fuera del hidrogel hacia el ojo. Esto puede suceder en primer lugar en la región externa del hidrogel (es decir, las partículas de fármaco que están ubicadas en la región más externa del hidrogel se disuelven y se difunden en primer lugar, las más internas las últimas) que está en contacto con el entorno líquido del humor vítreo. De ese modo, en determinadas realizaciones, la región externa del hidrogel queda desprovista de partículas de fármaco. Por tanto, esta región también se denomina “zona de aclaramiento”, que se limita únicamente al fármaco disuelto, con una concentración a o por debajo de la solubilidad del fármaco. En determinadas realizaciones, esta concentración superficial baja puede proteger el tejido (células de la retina u otras) de la toxicidad potencial del fármaco separando físicamente las partículas del fármaco del tejido en caso de que el implante entre en contacto con tal tejido. En otras realizaciones, tras la hidratación, la “zona de aclaramiento” es una región externa que tiene una concentración de agente activo que es menor que el agente activo en una región interna del hidrogel hidratado.
En realizaciones con zonas de aclaramiento, debido a que el fármaco se ha disuelto y se ha difundido fuera de la zona de aclaramiento, esta área del hidrogel desarrolla huecos y se vuelve más blanda y débil. Concurrentemente con la difusión del fármaco fuera del hidrogel, el hidrogel también puede degradarse lentamente mediante, por ejemplo, hidrólisis de éster en el entorno acuoso del ojo. Esta degradación se produce uniformemente por todo el volumen del hidrogel. En fases avanzadas de degradación, comienza a producirse distorsión y erosión del hidrogel. A medida que esto sucede, el hidrogel se vuelve más blando y más líquido (y, por tanto, su forma se distorsiona) hasta que el hidrogel finalmente se disuelve y se reabsorbe por completo. Este proceso se muestra esquemáticamente en la figura 3 y se demuestra por medio de imágenes de reflectancia infrarroja (IR), por ejemplo en la figura 10.
Puesto que el axitinib es un fármaco de solubilidad relativamente baja, las partículas de axitinib sin disolver pueden permanecer en el sitio anterior del implante después de que el implante ya se haya degradado por completo en determinadas realizaciones. Dado que estas partículas de axitinib sin disolver restantes ya no están fijadas ni separadas por el hidrogel, pueden aglomerarse y formar una estructura sustancialmente monolítica. Esta estructura monolítica de axitinib aún puede continuar liberando axitinib a velocidades suficientes para lograr el efecto terapéutico (específicamente, para reducir el CSFT).
Sin embargo, en una realización, la cantidad total de axitinib se libera antes de la degradación completa del hidrogel. Puesto que el hidrogel puede mantener las partículas de axitinib en su lugar y evitar que se aglomeren, la liberación de axitinib del hidrogel puede ser más rápida siempre que el hidrogel no se haya degradado por completo. Cuando el hidrogel se ha degradado por completo, las partículas de axitinib restantes pueden formar una estructura monolítica a partir de la cual el axitinib puede disolverse lentamente. Por tanto, en una realización de la invención se desea la liberación completa del axitinib antes de la degradación total del hidrogel.
Todo este proceso hace posible en, determinadas realizaciones, mantener ventajosamente el efecto terapéutico del implante de la presente invención durante un período prolongado de tiempo, tal como al menos 3 meses, o al menos 6 meses, o al menos 9 meses, o al menos al menos 11 meses, o al menos 12 meses, o al menos 13 meses, o al menos 14 meses, o incluso más, como hasta 15 meses. Los presentes inventores han demostrado que esto es una gran ventaja para los pacientes que reciben tratamiento para la degeneración macular relacionada con la edad neovascular, tratamiento que anteriormente implicaba inyecciones intravítreas muy frecuentes de un agente anti-VEGF. Por el contrario, puede ser necesario inyectar los implantes según la presente invención solo a intervalos de tiempo mucho mayores, lo que es ventajoso para el paciente por varios motivos, tal como ya se dio a conocer anteriormente en la sección “0bjetos y sumario”.
Implante específico que contiene de aproximadamente 160 pg a aproximadamente 250 pg, tal como aproximadamente 200 pg de axitinib:
En una realización particular, la presente invención se refiere a un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que contiene axitinib en una cantidad en el rango de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, y en concreto aproximadamente 200 μg dispersos en un hidrogel, en donde el hidrogel comprende una red polimérica que comprende unidades de polietilenglicol, y en donde el implante está en estado seco. En esta realización, la red polimérica contiene unidades de polietilenglicol que comprenden unidades de polietilenglicol de múltiples brazos, tales como unidades de polietilenglicol de 4 brazos y/u 8 brazos que tienen un peso molecular promedio en el intervalo de aproximadamente 10.000 Dalton a aproximadamente 60.000 Dalton. En esta realización, la red polimérica de este implante se forma haciendo reaccionar 4a20kPEG-SAZ con 8a20kPEG-NH2, a una razón en peso de aproximadamente 2:1. En esta realización, el hidrogel cuando se forma y antes de secarse (es decir, la composición húmeda) contiene de aproximadamente el 6,5 % a aproximadamente el 7,5 % de polietilenglicol, que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de fluido x 100. Además, en esta realización, el implante en un estado seco contiene desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 55 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 37 % hasta aproximadamente el 47 % en peso de unidades de polietilenglicol, o desde aproximadamente el 47 % hasta aproximadamente el 52 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 45 % en peso de unidades de polietilenglicol, tal como de aproximadamente el 49 % a aproximadamente el 50 % en peso de axitinib y aproximadamente el 42 % en peso de unidades de PEG, o aproximadamente el 47 % en peso de axitinib y aproximadamente el 44 % en peso de unidades de PEG (composición seca), siendo el resto fosfato de sodio. Además, el implante en su estado seco puede contener no más del 1 % en peso de agua, o no más del 0,25 % en peso de agua.
En esta realización, el implante que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, y en concreto aproximadamente 200 μg libera in vitro de aproximadamente 0,01 μg a aproximadamente 0,15 μg de axitinib al día en solución salina tamponada con fosfato a 37 °C durante un período de 30 días. Además, en esta realización, el implante libera in vitro de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % de axitinib en 3 días, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 75 % de axitinib en 7 días y de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 100 % de axitinib en 12 a 13 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C. En esta realización, el implante también puede liberar in vitro de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de axitinib en 2 meses, de aproximadamente el 47 % a aproximadamente el 57 % de axitinib en 3 meses, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % de axitinib en 5 meses y de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 100 % del axitinib en 7 meses en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2, a 37 °C y con una capa superior de octanol.
En esta realización, el implante que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib puede estar en forma de una fibra (o cilindro) y puede tener una longitud de menos de aproximadamente 20 mm, o menos de aproximadamente 17 mm, o de aproximadamente 15 mm a aproximadamente 16,5 mm y un diámetro de aproximadamente 0,20 mm a aproximadamente 0,30 mm en su estado seco y puede disminuir de longitud y aumentar de diámetro tras la hidratación in vivo en el humor vítreo o in vitro (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a una pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) hasta una longitud de aproximadamente 6,5 mm a aproximadamente 8 mm y un diámetro de aproximadamente 0,70 mm a aproximadamente 0,80 mm en estado hidratado. Este cambio dimensional tras la hidratación puede lograrse confiriendo memoria de forma al implante estirando en seco el implante en la dirección longitudinal tal como se explica con más detalle en otra parte del presente documento, en un factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5. En otras realizaciones, el implante puede ser no cilíndrico.
En esta realización, el implante que contiene aproximadamente 200 μg de axitinib puede tener una razón del diámetro en estado hidratado con respecto al diámetro en estado seco de menos de aproximadamente 3,25 mm, y/o una razón de la longitud en estado seco y el diámetro en estado seco con respecto a la longitud en estado hidratado de más de aproximadamente 1,5.
El peso total de un implante tal como se da a conocer en esta realización en su estado seco puede ser de desde aproximadamente 0,3 mg hasta aproximadamente 0,6 mg, tal como de desde aproximadamente 0,4 mg hasta aproximadamente 0,5 mg. Un implante de este tipo en estado seco puede contener de aproximadamente 10 μg a aproximadamente 15 μg de axitinib por 1 mm de longitud final, y puede contener desde aproximadamente 200 μg hasta aproximadamente 300 μg de axitinib por mm3.
En esta realización, antes de la administración, el implante que contiene una dosis de axitinib de aproximadamente 200 μg se carga en una aguja de calibre 25 o una aguja de calibre 27 (o una aguja de calibre incluso más pequeño, tal como una aguja de calibre 30) para su inyección en el humor vítreo.
Para resumir y ejemplificar, las características individuales de un implante de la invención dado a conocer con respecto a la realización descrita en esta sección que contiene una dosis de aproximadamente 200 μg (incluido el implante que se usa en el estudio clínico presentado en el ejemplo 6) se proporcionan en la tabla 21.1 en la sección de ejemplos, que también se reproduce aquí:
Figure imgf000033_0002
El implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 1, en donde el implante es un implante intravítreo y comprende desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg de axitinib, es cilíndrico y tiene en su estado seco una longitud de menos de aproximadamente 17 mm y un diámetro de aproximadamente 0,2 mm a aproximadamente 0,3 mm, y en su estado hidratado (después de 24 horas en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C) tiene una longitud de desde aproximadamente 6,5 mm hasta aproximadamente 8 mm y un diámetro de desde aproximadamente 0,7 mm hasta aproximadamente 0,8 mm, y en donde el hidrogel comprende unidades de PEG 4a20k y 8a20k PEG reticuladas, en donde las reticulaciones entre las unidades de PEG incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula
Figure imgf000033_0001
en la que m es 6.
Alternativamente, un implante de esta realización particular puede ser también no cilíndrico tal como se da a conocer en el presente documento.
Implante específico que contiene de aproximadamente 480 μg a aproximadamente 750 μg tal como aproximadamente 600 μg de axitinib:
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg dispersados en un hidrogel, en donde el hidrogel comprende una red polimérica que comprende unidades de polietilenglicol reticuladas. La cantidad de axitinib en dicho implante puede estar también en el intervalo de desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o puede ser específicamente de aproximadamente 600 μg.
En este implante, las unidades de polietilenglicol comprenden unidades de polietilenglicol de múltiples brazos, tales como unidades de polietilenglicol de 4 brazos y/u 8 brazos que tienen un peso molecular promedio en el intervalo de desde aproximadamente 10.000 Dalton hasta aproximadamente 60.000 Dalton. En esta realización, la red polimérica del implante comprende unidades de 4a20kPEG y 8a20kPEG y se forma haciendo reaccionar 4a20kPEG-SAZ con 8a20kPEG-NH2, en una razón en peso de aproximadamente 2:1.
En esta realización, el implante en un estado seco puede contener desde aproximadamente el 45 % hasta aproximadamente el 55 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 37 % hasta aproximadamente el 47 % en peso de unidades de polietilenglicol, o puede contener desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 75 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 21 % hasta aproximadamente el 31 % de unidades de polietilenglicol, tal como desde aproximadamente el 63 % hasta aproximadamente el 72 % en peso de axitinib y desde aproximadamente el 23 % hasta aproximadamente el 27 % de unidades de polietilenglicol (composición seca), siendo el resto fosfato de sodio. En determinadas realizaciones específicas, el implante puede contener de aproximadamente el 68 % a aproximadamente el 69 % de axitinib y aproximadamente el 26 % de unidades de polietilenglicol (composición seca), siendo el resto fosfato de sodio. El implante puede contener no más de aproximadamente el 1 % en peso de agua, o no más de aproximadamente el 0,25 % en peso de agua.
En esta realización, este implante que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o en concreto aproximadamente 600 μg libera in vitro de aproximadamente 0,3 μg a aproximadamente 0,5 μg de axitinib al día en solución salina tamponada con fosfato a 37 °C durante un periodo de 30 días. Además, este implante libera in vitro de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % del axitinib en 2 días, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 85 % del axitinib en 4 días y de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 90 % del axitinib en 6 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C. En esta realización, este implante puede liberar también in vitro de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 55 % del axitinib en 2 días, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 80 % del axitinib en 4 días y de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90 % del axitinib en 6 días en una mezcla de etanol/agua 25:75 (v/v) a 37 °C.
En esta realización, el implante que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib puede estar en forma de una fibra (o cilindro) y puede tener en su estado seco una longitud de menos de aproximadamente 20 mm, o menos de aproximadamente 17 mm, o menos de aproximadamente 15 mm, o menos de o igual a aproximadamente 12 mm, tal como de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 12 mm y un diámetro de aproximadamente 0,25 mm a aproximadamente 0,50 mm, o una longitud de desde aproximadamente 7 mm o aproximadamente 8 mm hasta aproximadamente 11 mm y un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,4 mm, y puede aumentar de diámetro tras la hidratación in vivo en el humor vítreo o in vitro (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas). En realizaciones específicas, un implante que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib en su estado seco puede tener una longitud de menos de o igual a aproximadamente 10 mm, o menos de o igual a aproximadamente 8,5 mm, o de desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 9 mm, o desde aproximadamente 7 mm hasta aproximadamente 8,5 mm y un diámetro de desde aproximadamente 0,3 mm hasta aproximadamente 0,4 mm, tal como desde aproximadamente 0,35 mm hasta aproximadamente 0,39 mm.
Las dimensiones de este implante tras la hidratación in vivo o in vitro (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) pueden ser una longitud de menos de o igual a aproximadamente 10 mm, tal como de desde aproximadamente 6 mm o aproximadamente 9 mm hasta aproximadamente 12 mm y un diámetro de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 0,8 mm, o una longitud de aproximadamente 9,5 mm a aproximadamente 11,5 mm, o una longitud de no más de aproximadamente 10 mm o no más de aproximadamente 9 mm, y un diámetro de desde aproximadamente 0,65 mm hasta aproximadamente 0,75 mm o hasta aproximadamente 0,80 mm. En realizaciones específicas, un implante que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib en su estado hidratado (en donde la hidratación in vitro se mide en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C después de 24 horas) puede tener una longitud de desde aproximadamente 6 mm hasta aproximadamente 10,5 mm, tal como desde aproximadamente 6,5 mm hasta aproximadamente 8,5 mm, y un diámetro de desde aproximadamente 0,7 mm hasta aproximadamente 0,8 mm. En realizaciones particulares, una longitud de aproximadamente 10 mm o menos, tal como aproximadamente 9 mm o menos cuando se hidrata en el humor vítreo del ojo es una longitud aceptable dado el limitado volumen del ojo.
Este cambio dimensional tras la hidratación puede lograrse estirando en húmedo en la dirección longitudinal antes de secar tal como se da a conocer en más detalle a continuación en un factor de estiramiento de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,7 a aproximadamente 3, o un factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5.
En esta realización, el implante que contiene aproximadamente 600 μg de axitinib puede tener una razón del diámetro en estado hidratado con respecto al diámetro en estado seco de menos de aproximadamente 2,25 mm y/o una razón de la longitud en estado seco con respecto a la longitud en estado hidratado de más de 0,75.
El peso total de un implante tal como se da a conocer en el presente documento que contiene de aproximadamente 600 μg de axitinib puede ser en estado seco de desde aproximadamente 0,8 mg hasta aproximadamente 1,1 mg, tal como desde aproximadamente 0,9 mg hasta aproximadamente 1,0 mg. Un implante de este tipo en estado seco puede contener de aproximadamente 70 μg a aproximadamente 85 μg de axitinib por 1 mm de longitud final, y puede contener desde aproximadamente 500 μg hasta aproximadamente 800 μg de axitinib por mm3.
En esta realización, la forma preferida del implante es cilíndrica o esencialmente cilíndrica (y también puede denominarse fibra). En otras realizaciones, el implante puede ser no cilíndrico. Antes de la administración, este implante que contiene una dosis de axitinib de aproximadamente 600 μg se carga en una aguja de calibre 25 (o un calibre más pequeño, tal como un calibre 27) para su inyección en el ojo, por ejemplo, el humor vítreo.
Para resumir, las características individuales de implantes de la invención dados a conocer con respecto a la realización descrita en esta sección que contienen una dosis de aproximadamente 600 μg de axitinib se proporcionan en la tabla 21.2 en la sección de ejemplos, que también se reproduce aquí:
Figure imgf000036_0002
En una realización particular, el implante ocular biodegradable de liberación sostenida de la presente invención es un implante intravítreo y comprende desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg de axitinib, es cilíndrico y tiene en su estado seco una longitud de menos de o igual a 10 mm y un diámetro de aproximadamente 0,3 mm a aproximadamente 0,4 mm, y en su estado hidratado (después de 24 horas en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C) tiene una longitud de desde aproximadamente 6 mm hasta aproximadamente 10,5 mm y un diámetro de desde aproximadamente 0,6 mm hasta aproximadamente 0,8 mm, y en donde el hidrogel comprende unidades de PEG 4a20k y 8a20k reticuladas, en donde las reticulaciones entre las unidades de PEG incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula
Figure imgf000036_0001
en la que m es 6.
Alternativamente, un implante de esta realización particular puede ser también no cilíndrico tal como se da a conocer en el presente documento.
Fabricación del implante
Proceso de fabricación:
En determinadas realizaciones, la presente invención también se refiere a un método para fabricar un implante ocular biodegradable de liberación sostenida tal como se da a conocer en el presente documento. Generalmente, el método comprende las etapas de formar un hidrogel que comprende una red polimérica y partículas de TKI dispersas dentro del hidrogel, conformar el hidrogel y secar el hidrogel. En determinadas realizaciones, el método comprende las etapas de formar un hidrogel que comprende una red polimérica a partir de precursores que contienen grupos reactivos (por ejemplo, que comprenden unidades de PEG) y partículas TKI dispersas en el hidrogel, conformar el hidrogel y secar el hidrogel, más específicamente la red polimérica se forma mezclando y haciendo reaccionar un precursor de PEG de múltiples brazos que contiene un grupo electrófilo con un precursor de PEG de múltiples brazos que contiene un grupo nucleófilo u otro agente de reticulación que contiene un grupo nucleófilo (precursores y agente de reticulación tal como se dan a conocer en el presente documento en las secciones “la red polimérica” e “hidrogeles de PEG”) en una solución tamponada en presencia de partículas de TKI y permitiendo que la mezcla gelifique para formar el hidrogel. En realizaciones de la invención, el hidrogel se conforma en una hebra de hidrogel tal como se da a conocer en el presente documento, colando la mezcla en un tubo antes de la gelificación completa del hidrogel. En determinadas realizaciones, la hebra de hidrogel se estira en la dirección longitudinal antes o después del secado, tal como se da a conocer adicionalmente en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el TKI en el método de fabricación según la invención en todos sus aspectos es axitinib. En una realización, el TKI, tal como axitinib, puede usarse en forma micronizada para preparar el implante tal como se da a conocer en el presente documento, y puede tener un diámetro de partícula tal como también se da a conocer en el presente documento en la sección “El principio activo”. En determinadas realizaciones específicas, el axitinib puede tener un d90 de menos de aproximadamente 30 μm, o menos de aproximadamente 10 μm. El uso de TKI micronizado, específicamente axitinib micronizado, puede tener el efecto de reducir la tendencia de las partículas de TKI, específicamente axitinib, a aglomerarse durante la colada de las hebras de hidrogel, tal como se demuestra en la figura 24. En otra realización, el TKI, tal como axitinib, puede usarse en forma no micronizada para preparar el implante.
Los precursores para formar el hidrogel de determinadas realizaciones se han descrito en detalle anteriormente en la sección relativa al propio implante. En caso de que se utilicen precursores de PEG para preparar una red de PEG reticulada, el método de fabricación del implante en determinadas realizaciones puede comprender mezclar y hacer reaccionar un precursor de polímero que contiene un grupo electrófilo, tal como un polietilenglicol de múltiples brazos que contiene un grupo electrófilo, tal como 4a20kPEG-SAZ, con un precursor de polímero que contiene un grupo nucleófilo u otro agente de reticulación, tal como un polietilenglicol de múltiples brazos que contiene un grupo nucleófilo, tal como 8a20kPEG-NH2, en una disolución tamponada en presencia del inhibidor de tirosina cinasa, y dejando gelificar la mezcla. En determinadas realizaciones, la razón molar de los grupos electrófilos con respecto a los grupos nucleófilos en los precursores de PEG es de aproximadamente 1:1, pero los grupos nucleófilos (tales como los grupos amina) también pueden usarse en exceso de los grupos electrófilos. Pueden usarse otros precursores, incluidos otros precursores que contienen grupos electrófilos y otros precursores que contienen grupos nucleófilos o agentes de reticulación, tal como se da a conocer en la sección “La red de polímero” y la sección “Hidrogeles de PEG” en el presente documento.
En determinadas realizaciones, se prepara una mezcla del precursor que contiene un grupo electrófilo, el precursor que contiene un grupo nucleófilo u otro agente de reticulación, el TKI y, opcionalmente, el tampón (y, opcionalmente, ingredientes adicionales tal como se da a conocer en la sección “Ingredientes adicionales”). Esto puede suceder en una variedad de órdenes, que incluyen, pero no se limitan a, preparar en primer lugar mezclas separadas de los precursores que contienen grupos electrófilos y nucleófilos, cada uno en una disolución tampón, y luego combinar una de las mezclas de tampón/precursor, tal como la mezcla de tampón/precursor que contiene un grupo nucleófilo, con el TKI y combinar posteriormente esta mezcla de tampón/precursor que contiene TKI con la otra mezcla de tampón/precursor (en este caso, la mezcla de tampón/precursor que contiene un grupo electrófilo). Después de que se haya preparado una mezcla de todos los componentes (es decir, después de que todos los componentes se hayan combinado y se haya formado la composición húmeda), la mezcla se cuela en un molde o tubo adecuado antes de la gelificación completa del hidrogel con el fin de proporcionar la forma final deseada del hidrogel. A continuación, se permite que la mezcla gelifique. A continuación, el hidrogel resultante se seca.
La viscosidad de la composición de hidrogel húmedo que va a colarse en un molde o tubo puede depender, entre otros, de la concentración y el contenido de sólidos de la composición de hidrogel, pero también puede depender de condiciones externas tales como la temperatura. La capacidad de colada de la composición de hidrogel húmedo, especialmente en el caso de que la composición se cuele en un tubo de diámetro fino, puede mejorarse disminuyendo la viscosidad de la composición húmeda, incluido (pero sin limitarse a) disminuyendo la concentración de ingredientes en el solvente y/o disminuyendo el contenido de sólidos, u otras medidas tales como el aumento de la temperatura, etc. Se dan a conocer contenidos de sólidos adecuados en el presente documento en la sección “Formulación”.
En caso de que el implante deba tener la forma final de una fibra (tal como un cilindro), la mezcla reactiva puede colarse en un tubo de diámetro fino (por ejemplo, un diámetro interno de aproximadamente 1,0 mm a aproximadamente 1,5 mm), tal como un tubo de PU o silicona, con el fin de proporcionar la forma cilíndrica extendida. Pueden usarse diferentes geometrías y diámetros de los tubos, dependiendo de la geometría final deseada de la sección transversal de la fibra de hidrogel, su diámetro inicial (que aún puede disminuirse por medio del estiramiento), y dependiendo también de la capacidad de la mezcla reactiva para llenar uniformemente el tubo.
Por tanto, el interior del tubo puede tener una geometría redonda o una geometría no redonda, tal como una geometría en forma de cruz (u otra). Por medio de una geometría en forma de cruz, puede aumentarse la superficie del implante. Además, en determinadas realizaciones, la cantidad de TKI incorporada en el implante puede aumentarse con tal geometría en forma de cruz. En general, mediante el uso de una geometría en forma de cruz, puede aumentarse la liberación del API del implante en determinadas realizaciones. Pueden usarse otras geometrías de sección transversal del implante tal como se da a conocer en el presente documento.
En determinadas realizaciones, después de que se haya formado el hidrogel y se haya dejado curar para completar la gelificación, la hebra de hidrogel puede estirarse longitudinalmente en estado húmedo o seco tal como ya se ha dado a conocer en detalle en el presente documento, por ejemplo en la sección relativa al cambio dimensional del implante tras la hidratación. En determinadas realizaciones, un factor de estiramiento (también denominado en el presente documento “factor de estirado”) puede estar en un intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,5, o de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,5, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 2,5, o dentro de otros intervalos también tal como se ha dado a conocer en el presente documento (por ejemplo, en, pero sin limitarse a, la sección “Dimensiones del implante y cambio dimensional tras la hidratación a través del estiramiento”). El factor de estiramiento indica la razón de la longitud de una determinada hebra de hidrogel después del estiramiento con respecto a la longitud de la hebra de hidrogel antes del estiramiento. Por ejemplo, un factor de estiramiento de 2 para el estiramiento en seco significa que la longitud de la hebra de hidrogel seca después del estiramiento (en seco) es el dos veces la longitud de la hebra de hidrogel seca antes del estiramiento. Lo mismo se aplica al estiramiento en húmedo. Cuando se realiza estiramiento en seco en determinadas realizaciones, el hidrogel se seca en primer lugar y luego se estira. Cuando se realiza estiramiento en húmedo en determinadas realizaciones, el hidrogel se estira en estado húmedo (sin secar) y luego se deja secar bajo tensión. 0pcionalmente, puede aplicarse calor al estirar. Más opcionalmente, la fibra de hidrogel puede retorcerse adicionalmente. En determinadas realizaciones, el estiramiento y/o el secado pueden realizarse cuando el hidrogel todavía está en el tubo. Alternativamente, el hidrogel puede retirarse del tubo antes de estirarlo. En determinadas realizaciones, el implante mantiene sus dimensiones incluso después del estiramiento siempre que se mantenga en estado seco a temperatura ambiente o por debajo de la misma.
Después de estirar y secar, la hebra de hidrogel se retira del tubo (si aún se encuentra dentro del tubo) y se corta en segmentos de la longitud deseada para el implante final en su estado seco, tal como se da a conocer en el presente documento (si se corta dentro del tubo, los segmentos cortados se retiran del tubo después del corte). Una longitud particularmente deseada del implante en estado seco para los fines de la presente invención es, por ejemplo, una longitud igual o inferior a aproximadamente 12 mm, o igual o inferior a aproximadamente 10 mm, tal como se da a conocer en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el implante final preparado se carga luego en una aguja de diámetro fino. En determinadas realizaciones, la aguja tiene un tamaño de calibre de desde 22 hasta 30, tal como calibre 22, calibre 23, calibre 24, calibre 25, calibre 26, calibre 27, calibre 28, calibre 29 o calibre 30. En realizaciones específicas, la aguja es una aguja de calibre 25 o 27, o una aguja de calibre aún más pequeño, tal como una aguja de calibre 30, dependiendo del diámetro del implante seco (y opcionalmente estirado).
En determinadas realizaciones, las agujas que contienen el implante se envasan y esterilizan por separado, por ejemplo, por medio de radiación gamma.
En determinadas realizaciones, un dispositivo de inyección, tal como una jeringa u otro dispositivo de inyección, puede envasarse y esterilizarse por separado, por ejemplo, por medio de radiación gamma tal como se da a conocer a continuación para el kit (que es otro aspecto de la presente invención, véase la sección “Dispositivo de inyección y kit”).
Una realización particular de un proceso de fabricación según la invención se da a conocer en detalle en el ejemplo 1.
(PEG) Formación de la punta de la aguja:
En una realización, después de cargar el implante en la aguja, la punta de la aguja se sumerge en un PEG de bajo peso molecular fundido. Alternativamente, puede inyectarse o colocarse/gotear PEG fundido en la luz de la punta de la aguja. Este PEG de bajo peso molecular es líquido (fundido) a temperatura corporal, pero sólido a temperatura ambiente. Después de aplicar el PEG fundido a la punta de la aguja, ya sea por inmersión o goteo, al enfriar la aguja, una pequeña gota o sección endurecida (también denominada “punta”) de PEG permanece en la parte superior de la aguja ocluyendo la luz de la aguja. La ubicación de esta punta/tapón se muestra en la figura 25B.
El PEG de bajo peso molecular usado en esta realización puede ser un PEG lineal y puede tener un peso molecular promedio de hasta aproximadamente 1500, o hasta aproximadamente 1000, o puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 400, aproximadamente 600, aproximadamente 800 o aproximadamente 1000. También pueden usarse mezclas de PEG de diferentes pesos moleculares promedio tal como se da a conocer. En realizaciones específicas, el peso molecular promedio del PEG usado para este fin de formar la punta de la aguja es de aproximadamente 1000. Este PEG de peso molecular 1k (1000) tiene un punto de fusión de entre aproximadamente 33 °C y aproximadamente 40 °C y se funde a la temperatura corporal cuando la aguja se inyecta en el ojo.
Alternativamente a los materiales de PEG, puede usarse cualquier otro material para formar la punta de la aguja de inyección que sea soluble en agua y biocompatible (es decir, que pueda usarse en contacto con el cuerpo humano o animal y no provoque efectos adversos tópicos o sistémicos, por ejemplo, que no sea irritante) y que sea sólido o esté endurecido a temperatura ambiente pero líquido o sustancialmente líquido o al menos blando a la temperatura corporal. Como alternativa al PEG, también pueden usarse los siguientes materiales, por ejemplo (sin limitarse a los mismos): poloxámeros o combinaciones de poloxámeros que se funden/son líquidos a la temperatura corporal; azúcares o sales cristalizados (tales como trehalosa o cloruro de sodio), agarosa, celulosa, poli(alcohol vinílico), poli(ácido láctico-co-glicólico), un polímero de curado por UV, quitosano o combinaciones de mezclas de los mismos.
El tapón o punta ayuda a mantener el implante en su sitio dentro de la aguja durante el envasado, almacenamiento y transporte y también protege adicionalmente al implante de una hidratación prematura durante la manipulación, ya que ocluye la luz de la aguja. También evita la rehidratación prematura del implante dentro de la aguja debido a la entrada de humedad durante el procedimiento de administración, es decir, durante el tiempo que el médico prepara la aguja y el inyector para la administración, y también cuando el implante está a punto de inyectarse y la aguja perfora el ojo (ya que la presión positiva en el ojo podría causar al menos cierta hidratación prematura del implante justo antes de que se inyecte). La punta o tapón proporciona adicionalmente lubricidad cuando se calienta hasta la temperatura corporal y se expone a la humedad y, de ese modo, permite el despliegue exitoso del implante. Además, al ocluir la luz de la aguja, la formación de la punta de la aguja minimiza el potencial de lesión tisular, es decir, extracción de muestras de tejido, un proceso mediante el cual una aguja extrae trozos de tejido a medida que pasa a través del tejido.
Con el fin de aplicar la punta/tapón de PEG (u otro material) a la luz de la aguja, en una realización, la aguja que contiene el implante puede sumergirse manualmente o por medio de un aparato automatizado en un recipiente de PEG fundido (u otro material respectivo). La aguja puede mantenerse sumergida en el material fundido durante unos cuantos segundos para permitir que el material fundido fluya hacia arriba en la aguja a través de la acción capilar. El tiempo de permanencia, la profundidad de inmersión y la temperatura del material fundido determinan el tamaño o la longitud final de la punta/tapón. En determinadas realizaciones, la longitud de la punta/tapón de PEG (u otro) en el extremo superior de la aguja puede ser de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 mm, tal como desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 4 mm. En determinadas realizaciones, en el caso de que se use un PEG de 1k, el peso de la punta/tapón puede ser de desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 0,6 mg, tal como desde aproximadamente 0,15 mg hasta aproximadamente 0,55 mg. Se demostró que los implantes según la presente invención pueden desplegarse con éxito in vivo e in vitro desde un inyector que lleva una aguja con una punta de PEG de 1k tal como se da a conocer en el presente documento.
La formación de punta de una aguja de inyección tal como se da a conocer en el presente documento también puede usarse para la inyección de otros implantes u otros medicamentos o vacunas que se inyectarán en el cuerpo humano o animal (incluidas otras ubicaciones dentro del ojo u otras áreas o tejidos del cuerpo) por medio de una aguja, donde el efecto de protección del implante (o medicamento o vacuna) de la humedad y el efecto protector sobre el tejido en el que se inyecta el implante (o medicamento o vacuna) es deseable y ventajoso.
Estiramiento:
El efecto memoria de forma del estiramiento ya se ha dado a conocer en detalle anteriormente con respecto a las propiedades del implante. En determinadas realizaciones, el grado de contracción tras la hidratación depende entre otras cosas del factor de estiramiento tal como ya se dio a conocer anteriormente.
En determinadas realizaciones, la presente invención, por tanto, también se refiere a un método para conferir memoria de forma a una hebra de hidrogel que comprende un agente activo disperso en el hidrogel estirando la hebra de hidrogel en la dirección longitudinal.
Asimismo, en determinadas realizaciones, la presente invención, por tanto, también se refiere a un método de fabricación de un implante ocular que comprende un hidrogel que comprende un agente activo disperso en el mismo, en donde el implante cambia sus dimensiones tras la administración al ojo, comprendiendo el método preparar una hebra del hidrogel y estirarla en la dirección longitudinal.
Pueden utilizarse factores de estiramiento para su uso en estos métodos de la invención tal como ya se dio a conocer anteriormente. El método de fabricación descrito que incluye los métodos de estiramiento no se limita a implantes que comprenden inhibidores de TKI o axitinib, sino que también puede usarse para hidrogeles que comprenden otros agentes farmacéuticos activos, o para implantes que comprenden hidrogeles que no están formados por unidades de PEG, sino por otras unidades de polímero tal como se dio a conocer anteriormente en el presente documento que son capaces de formar un hidrogel.
En realizaciones en las que el implante contiene axitinib en una cantidad en un intervalo de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o en una cantidad de aproximadamente 200 μg, el estiramiento puede realizarse después de secar el hidrogel en un factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5 (estiramiento en seco).
En determinadas realizaciones en las que el implante contiene axitinib en una cantidad en un intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o en una cantidad de aproximadamente 600 μg, el estiramiento puede realizarse en un estado húmedo antes de secar el hidrogel en un factor de estiramiento de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 3,5, o un factor de estiramiento de aproximadamente 1,7 a aproximadamente 3, o un factor de estiramiento de aproximadamente 2,0 a 2,5 (estiramiento en húmedo).
Dispositivo de inyección y kit
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere además a un kit (que también puede denominarse “sistema”) que comprende uno o más implantes oculares biodegradables de liberación sostenida tal como se dio a conocer anteriormente que se fabricó según los métodos dados a conocer anteriormente y una o más agujas para inyección, en donde la una o más agujas están precargadas cada una con un implante ocular biodegradable de liberación sostenida en un estado seco. En determinadas realizaciones, la(s) aguja(s) tiene(n) un tamaño de calibre de desde 22 hasta 30, tal como calibre 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30. En realizaciones específicas, las agujas pueden ser agujas de calibre 25 o 27 o pueden ser agujas más pequeñas, tales como agujas de calibre 30. El diámetro de la aguja se elige basándose en el diámetro final del implante en estado seco (y opcionalmente estirado). El principio activo contenido en el implante es generalmente un TKI, tal como axitinib.
En una realización, el kit comprende uno o más, tal como dos o tres agujas de calibre 22 a 30, tal como calibre 25 o 27 cargadas cada una con un implante que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, o en una cantidad de aproximadamente 200 μg.
En aún otra realización, el kit comprende una aguja de calibre 25 cargada con un implante que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o en una cantidad de aproximadamente 600 μg. En otra realización, el kit comprende una aguja de calibre 27 cargada con un implante que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o en una cantidad de aproximadamente 600 μg.
Si están contenidos dos o más implantes en el kit, estos implantes pueden ser idénticos o diferentes, y pueden contener dosis idénticas o diferentes de TKI.
En determinadas realizaciones, la luz de la aguja que contiene el implante puede estar ocluida por un material que es sólido a temperatura ambiente pero blando o líquido a la temperatura corporal, tal como un material de PEG de 1k, tal como se da a conocer en el presente documento en detalle en la sección “Fabricación del implante” y en concreto el subapartado “(PEG) Formación de la punta la aguja” del mismo.
El kit puede contener además un dispositivo de inyección para inyectar el/los implante(s) en el ojo de un paciente, tal como por ejemplo en el humor vítreo del paciente. En determinadas realizaciones, el dispositivo de inyección se proporciona y/o se envasa por separado de la una o más agujas cargadas con el implante. En tales realizaciones, el dispositivo de inyección debe estar conectado a la una o más agujas cargadas con el implante antes de la inyección.
En determinadas realizaciones, el número de dispositivos de inyección proporcionados por separado en el kit es igual al número de agujas cargadas con el implante proporcionadas en el kit. En estas realizaciones, los dispositivos de inyección solo se usan una vez para la inyección de un implante.
En otras realizaciones, el kit contiene uno o más dispositivos de inyección para inyectar el implante en el ojo de un paciente, tal como en el humor vítreo del paciente, en donde cada dispositivo de inyección está preconectado o no a una aguja cargada con implante. Por tanto, la presente invención, en un aspecto, también se refiere a un producto farmacéutico que comprende un implante ocular biodegradable de liberación sostenida cargado en una aguja y un dispositivo de inyección, en donde la aguja está preconectada al dispositivo de inyección. En caso de que la aguja aún no esté preconectada al dispositivo de inyección, el médico que administra el implante debe retirar tanto la aguja que contiene el implante como el dispositivo de inyección del envase y conectar la aguja al dispositivo de inyección para poder inyectar el implante en el ojo del paciente.
En algunas realizaciones, el dispositivo de inyección contiene un alambre de empuje para desplegar el implante desde la aguja hasta el humor vítreo. El alambre de empuje puede ser un alambre de empuje de Nitinol o puede ser un alambre de empuje de acero inoxidable/teflón. El alambre de empuje permite desplegar el implante de la aguja más fácilmente.
En otras realizaciones, el dispositivo de inyección y/o la aguja de inyección pueden contener una característica de parada que controla la profundidad de la inyección.
En algunas realizaciones, el dispositivo de inyección es o comprende una jeringa de vidrio Hamilton modificada que puede colocarse en una carcasa de plástico para jeringa, tal como dentro de una carcasa moldeada por inyección. Se inserta un alambre de empuje, tal como un alambre de Nitinol, en la jeringa y avanza con el émbolo de la jeringa durante el despliegue del implante. Para facilitar la entrada del alambre de empuje de nitinol en la aguja, puede añadirse un inserto de cubo en el cubo de la aguja. Las figuras 25A y 25B muestran una realización de un inyector según la presente invención para inyectar un implante en el humor vítreo de un paciente. Esta realización ilustrada de un inyector comprende un cuerpo de jeringa Hamilton y un alambre de empuje de nitinol para desplegar el implante. La figura 25A muestra el cuerpo de la jeringa Hamilton dentro de una carcasa moldeada por inyección. La figura 25B muestra una vista esquemática de los componentes de esta realización del inyector. En determinadas realizaciones, el inyector que comprende el cuerpo de jeringa Hamilton y las piezas de plástico de la carcasa están preensamblados en un kit según la invención y el inyector está listo para su uso (sin o sin la aguja montada que contiene el implante). En otras realizaciones, el inyector debe ensamblarse por el médico antes de montar la aguja que contiene el implante.
En otras realizaciones, el dispositivo de inyección es un inyector moldeado por inyección. En la figura 26 se muestra una vista esquemática en despiece ordenado de una realización de tal inyector moldeado por inyección. En este caso, se reduce el número de etapas de ensamblaje por parte del médico justo antes de administrar el implante a un paciente.
El kit puede comprender además una o más dosis, en particular una dosis, de un agente anti-VEGF listo para la inyección. El agente anti-VEGF puede seleccionarse del grupo que consiste en aflibercept, bevacizumab, pegaptanib, ranibizumab y brolucizumab. En determinadas realizaciones, el agente anti-VEGF es bevacizumab. En otras realizaciones, el agente anti-VEGF es aflibercept. El agente anti-VEGF puede proporcionarse en un dispositivo de inyección separado conectado a una aguja, o puede proporcionarse como una disolución o suspensión en un vial sellado, del cual puede aspirarse la disolución o suspensión a través de una aguja en una jeringa u otro dispositivo de inyección antes de la administración.
El kit puede comprender además un manual de funcionamiento para el médico que está inyectando el(los) implante(s) ocular(es). El kit puede comprender además un prospecto con información relacionada con el producto.
Además del kit, la presente invención, en un aspecto, también se refiere a un dispositivo de inyección per se que es adecuado para inyectar en el ojo un implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la invención. El dispositivo de inyección puede contener medios para conectar el dispositivo de inyección a una aguja, en donde la aguja está precargada con el implante. El dispositivo de inyección puede contener además un alambre de empuje para desplegar el implante desde la aguja en el ojo cuando el dispositivo de inyección se ha conectado a la aguja, alambre de empuje que puede estar hecho de nitinol o acero inoxidable/teflón u otro material adecuado. El dispositivo de inyección puede obtenerse además fijando el alambre al émbolo y encerrándolo entre dos partes del cuerpo del inyector que encajan a presión y sujetando el émbolo con una pinza. En la figura 1 se representa un dispositivo de inyección y una aguja precargada con un implante según determinadas realizaciones de la presente invención.
Tal como se ilustra en la figura 1, en algunas realizaciones, el dispositivo de inyección (por ejemplo, dispositivo inyector de implante) puede incluir un primer conjunto y un segundo conjunto que se envasan por separado (por ejemplo, en recintos separados). La figura 26C es una vista en despiece ordenado del primer conjunto y la figura 26D es una vista en despiece ordenado del segundo conjunto.
En referencia a la figura 26C, el primer conjunto incluye un cuerpo que forma un primer volumen interior, un émbolo que incluye un primer extremo distal dispuesto dentro del primer volumen interior, un alambre que incluye un primer extremo distal sujeto al primer extremo distal del émbolo y una pinza de émbolo. La pinza de émbolo está configurada para interaccionar con el émbolo y el cuerpo para evitar el accionamiento del émbolo. El cuerpo puede incluir una primera mitad de cuerpo y una segunda mitad de cuerpo configuradas para interconectarse entre sí. El cuerpo puede incluir una bisagra viva que interacciona con una protuberancia del émbolo en respuesta al accionamiento del émbolo. La bisagra viva puede permitir el accionamiento del émbolo en respuesta a la aplicación de una fuerza umbral.
En referencia a la figura 26D, el segundo conjunto incluye un capuchón que forma un segundo volumen interior, una aguja que incluye una base y una luz, una tapa de capuchón dispuesta dentro de la base y una aguja protegida configurada para sujetarse al capuchón y disponerse alrededor de una porción de la luz. Un implante está configurado para disponerse dentro de la luz de la aguja. El capuchón puede incluir una primera mitad de capuchón y una segunda mitad de capuchón configuradas para interconectarse entre sí. El segundo conjunto puede incluir además una punta de polímero (por ejemplo, una punta de PEG) dispuesta en un segundo extremo distal de la luz. El implante se sujeta en la luz entre la tapa de capuchón y la punta de polímero. La punta de polímero está configurada para licuarse (por ejemplo, disolverse) dentro de un usuario para permitir que el implante se inyecte en el usuario.
En algunas realizaciones, el segundo conjunto está hecho de materiales que incluyen menos humedad y/o se someten a acondicionamiento (por ejemplo, acondicionamiento con nitrógeno) antes de sellarse en un recinto para evitar que el implante absorba humedad. En algunas realizaciones, el primer conjunto está hecho de materiales que incluyen más humedad y/o no se someten a acondicionamiento antes de sellarse en un recinto dado que el implante no está incluido en el recinto con el primer conjunto.
El primer conjunto puede retirarse de un primer recinto de la figura 1 y un segundo conjunto puede retirarse de un segundo recinto de la figura 1. En referencia a la figura 26E, el primer conjunto y el segundo conjunto pueden estar alineados. Uno o más rebajes exteriores del primer conjunto pueden alinearse con una o más protuberancias interiores del segundo conjunto. El primer conjunto y el segundo conjunto pueden incluir marcas (por ejemplo, flechas) para indicar cómo alinear el primer conjunto y el segundo conjunto. En referencia a la figura 26F, el capuchón del segundo conjunto está sujeto al cuerpo del primer conjunto (por ejemplo, por medio de las protuberancias interiores del capuchón que se introducen en los rebajes exteriores del cuerpo). En referencia a la figura 26G, el protector de la aguja se retira del capuchón del segundo conjunto y la pinza de émbolo se retira del cuerpo y el émbolo del primer conjunto. En referencia a la figura 26H, el émbolo del primer conjunto se acciona (por ejemplo, se empuja dentro del cuerpo del primer conjunto) para desplegar el implante desde la luz de la aguja del segundo conjunto. En algunas realizaciones, el cuerpo tiene una bisagra viva que permite el accionamiento del émbolo en respuesta a una fuerza umbral que se aplica al émbolo. En algunas realizaciones, la luz de la aguja tiene una punta de polímero (por ejemplo, un polímero, tal como PEG, dispuesto al menos en el extremo distal de la luz) que bloquea el despliegue del implante desde la luz. La inserción de la luz con una punta de polímero en un usuario puede evitar la extracción de muestras de tejido del usuario (por ejemplo, cortar un trozo de tejido del diámetro del interior de la luz para luego desplegarse en el usuario). La luz puede insertarse en un usuario durante una cantidad de tiempo umbral (por ejemplo, de 1 a 5 segundos) para licuar (por ejemplo, disolver) la punta de polímero. Después de licuarse la punta de polímero, el implante puede desplegarse desde la luz mediante el accionamiento del émbolo.
Terapia
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere además a un método de tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente el implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende el hidrogel y el inhibidor de tirosina cinasa tal como se dio a conocer anteriormente.
En realizaciones específicas, la presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad ocular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y al menos aproximadamente 150 μg de un inhibidor de tirosina cinasa (TKI), en donde las partículas de TKI están dispersas dentro del hidrogel.
En este tratamiento, la dosis por ojo administrada una vez durante un periodo de tratamiento de al menos 3 meses es de al menos aproximadamente 150 μg, tal como desde aproximadamente 150 μg hasta aproximadamente 1800 μg, o desde aproximadamente 150 μg hasta aproximadamente 1200 μg del inhibidor de tirosina cinasa. En determinadas realizaciones preferidas, el inhibidor de tirosina cinasa es axitinib.
En determinadas realizaciones, la dosis del TKI, y específicamente de axitinib, administrada por ojo una vez por (es decir, durante) el periodo de tratamiento está en el intervalo de aproximadamente 200 μg a aproximadamente 800 μg. En determinadas realizaciones, la dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 160 μg hasta aproximadamente 250 μg, o desde aproximadamente 180 μg hasta aproximadamente 220 μg, o de aproximadamente 200 μg. En aún otras realizaciones específicas, esta dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 320 μg hasta aproximadamente 500 μg, o desde aproximadamente 360 μg hasta aproximadamente 440 μg, o de aproximadamente 400 μg. En aún otras realizaciones, esta dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o desde aproximadamente 540 μg hasta aproximadamente 660 μg, o de aproximadamente 600 μg. En aún otras realizaciones, esta dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 640 μg hasta aproximadamente 1000 μg, o desde aproximadamente 720 μg hasta aproximadamente 880 μg, o de aproximadamente 800 μg. En aún otras realizaciones, esta dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 800 μg hasta aproximadamente 1250 μg, o desde aproximadamente 900 μg hasta aproximadamente 1100 μg, o de aproximadamente 1000 μg. En aún otras realizaciones, esta dosis está en el intervalo de desde aproximadamente 960 μg hasta aproximadamente 1500 μg, o desde aproximadamente 1080 μg hasta aproximadamente 1320 μg, o de aproximadamente 1200 μg. En realizaciones particulares, la dosis administrada por ojo una vez durante el periodo de tratamiento es de aproximadamente 600 μg de axitinib. En realizaciones particulares, esta dosis de 600 μg está contenida en un solo implante.
En determinadas realizaciones, el periodo de tratamiento para el tratamiento de una enfermedad ocular tal como se da a conocer en el presente documento con un implante de la presente invención es de al menos 3 meses, al menos 4,5 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses, al menos 14 meses o incluso más prolongado, y puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 meses.
En determinadas realizaciones, la enfermedad ocular implica angiogénesis.
En otras realizaciones, la enfermedad ocular puede estar mediada por una o más tirosina cinasas receptoras (RTK), tales como VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-a/p y/o por c-Kit.
En algunas realizaciones, la enfermedad ocular es una enfermedad retiniana que incluye neovascularización coroidea, retinopatía diabética, edema macular diabético, oclusión de la vena retiniana, neurorretinopatía macular aguda, coriorretinopatía serosa central y edema macular quístico; en donde la enfermedad ocular es epiteliopatía pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatía en perdigones, enfermedad infecciosa (sífilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveítis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, síndrome de puntos blancos evanescentes múltiples (MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpignosa, fibrosis subretiniana, síndrome de uveítis o síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; en donde la enfermedad ocular es una enfermedad vascular o enfermedades exudativas, incluida enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, papiloflebitis, angitis de rama escarchada, retinopatía de células falciformes y otras hemoglobinopatías, estrías angioides y vitreorretinopatía exudativa familiar; o en donde la enfermedad ocular es el resultado de un traumatismo o cirugía, incluida oftalmía simpática, enfermedad uveítica de la retina, desprendimiento de retina, traumatismo, tratamiento con láser fotodinámico, fotocoagulación, hipoperfusión durante la cirugía, retinopatía por radiación o retinopatía por trasplante de médula ósea.
En realizaciones alternativas, el implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende el hidrogel y el inhibidor de tirosina cinasa de la presente invención puede aplicarse en el tratamiento de afecciones oculares asociadas con tumores. Tales afecciones incluyen, por ejemplo, enfermedad retiniana asociada con tumores, tumores sólidos, metástasis tumoral, tumores benignos, por ejemplo, hemangiomas, neurofibromas, tracomas y granulomas piógenos, hipertrofia congénita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metástasis, hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo de ojo, astrocitoma retiniano o tumores linfoides intraoculares.
En general, los implantes oculares de la presente invención también pueden aplicarse para el tratamiento de cualquier enfermedad ocular que implique un escape vascular.
En determinadas realizaciones, la enfermedad ocular es una seleccionada de la lista que consiste en degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular, edema macular diabético (DME) y oclusión de la vena retiniana (RV0). En realizaciones particulares, la enfermedad ocular es degeneración macular relacionada con la edad neovascular.
En algunas realizaciones, el tratamiento es eficaz en la reducción del grosor del subcampo central (CSFT) tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado. Elevado dentro de ese contexto significa que el CSFT es más alto en el paciente en comparación con otros individuos que no padecen la enfermedad ocular específica. El CSFT elevado puede ser provocado por fluido retiniano, tal como fluido subretiniano o intrarretiniano. La reducción de CSFT en un paciente puede determinarse con respecto a un CSFT basal medido en ese paciente antes del inicio del tratamiento, es decir, antes de la administración del implante de la presente invención. La capacidad de los implantes de la presente invención para reducir el CSFT y mantener o mantener sustancialmente un CSFT reducido durante un período de tiempo prolongado en una cohorte de pacientes se demuestra en los ejemplos 6.3 y 6.4. En otras realizaciones, por medio del tratamiento según la presente invención que implica la administración de un implante según la presente invención, el CSFT de un paciente cuyo CSFT está elevado debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis se mantiene esencialmente en un cierto nivel dado, o se previene un aumento clínicamente significativo del CSFT en el paciente mientras que el fluido subretiniano o intrarretiniano no aumenta sustancialmente, es decir, también se mantiene esencialmente.
En una realización particular, el CSFT se reduce en un paciente y se mantiene en un nivel reducido durante un período de al menos 3 meses, al menos 4,5 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses. meses, al menos 13 meses, al menos 14 meses o incluso más después de la administración del implante de la invención. En una realización muy particular, el CSFT se reduce durante al menos 6 meses o al menos 9 meses o al menos 12 meses después de la administración del implante con respecto al CSFT basal de ese paciente antes de la administración del implante. En otras realizaciones particulares, se mantiene en un paciente una cantidad reducida de fluido retiniano y/o un CSFT reducido durante un periodo de tratamiento de al menos 3 meses, al menos 4,5 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses, al menos 14 meses o incluso más después de la administración del implante de la invención sin necesidad de administrar medicación de rescate (tal como una inyección de un agente anti-VEGF), o en donde la medicación de rescate se administra solo en raras ocasiones, tal como 1, 2 o 3 veces durante el período de tratamiento. Por tanto, en esta realización, durante el período de tratamiento con un implante según la presente invención, el paciente que recibe el tratamiento puede no necesitar ninguna medicación de rescate, o la administración de medicación de rescate solo se requiere en raras ocasiones, tal como 1, 2 o 3 veces durante el período de tratamiento.
En determinadas realizaciones, la medicación de rescate es un agente anti-VEGF, como aflibercept o bevacizumab, que se administra en forma de suspensión o disolución mediante inyección intravítrea. En determinadas realizaciones específicas, la medicación de rescate es una dosis (2 mg) de aflibercept, administrada por medio de inyección intravítrea. Según las definiciones del presente documento, la administración concurrente (es decir, planificada) de un agente anti-VEGF junto con un implante según otra realización de la presente invención dada a conocer en el presente documento no constituye una “medicación de rescate”. En realizaciones más particulares, el período de tratamiento en donde el nivel de fluido y/o el CSFT (reducido por medio de la administración de un implante según la invención) se mantiene o se mantiene esencialmente sin la administración de medicación de rescate (o con medicación de rescate sólo rara vez) es de desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9 meses después de la administración del implante. En determinadas realizaciones, los pacientes tratados con un implante según la invención no requieren la administración concomitante de esteroides (por ejemplo, gotas de dexametasona o prednisolona) durante el período de tratamiento.
En otra realización, por medio del tratamiento según la presente invención que implica la administración de un implante según la presente invención, el CSFT de un paciente cuyo CSFT está elevado debido a la angiogénesis se reduce, se mantiene esencialmente o se previene un aumento clínicamente significativo del CSFT mientras que la visión del paciente (por ejemplo, expresada por medio de la mejor agudeza visual corregida, también denominada en el presente documento “BCVA”) no se ve alterada o no se ve alterada significativamente. En determinadas realizaciones, por medio del tratamiento según la presente invención que implica la administración de un implante según la presente invención, la visión del paciente (donde la visión del paciente está alterada debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis) tal como, por ejemplo, se expresa por la BCVA puede mejorar durante el período de tratamiento de al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses o al menos 14 meses.
Por tanto, en determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un método de mejora de la visión de un paciente cuya visión está alterada, por ejemplo debido a fluido retiniano causado por una enfermedad ocular que implica angiogénesis, en donde el método comprende administrar un implante según la invención al paciente, tal como por medio de inyección intravítrea. La mejora de la visión de un paciente puede evaluarse, por ejemplo, por medio de la BCVA. Una mejora de la visión puede manifestarse por sí misma por un aumento de la BCVA del paciente, por ejemplo, en al menos 10, o al menos 15, o al menos 20 letras de ETDRS.
En determinadas realizaciones, la dosis total de TKI, tal como axitinib, por ojo administrada una vez durante el período de tratamiento puede estar contenida en uno o más implantes. En determinadas realizaciones, la dosis por ojo administrada una vez durante el período de tratamiento está contenida en un implante como, por ejemplo, en un implante que comprende una dosis de aproximadamente 600 μg o aproximadamente 200 μg de axitinib. En otras realizaciones, la dosis total por ojo administrada una vez durante el período de tratamiento está contenida en, por ejemplo, dos implantes, en donde cada implante comprende una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 200 μg de axitinib (dando como resultado una dosis total de aproximadamente 400 μg en ese caso). En aún otras realizaciones, la dosis por ojo administrada una vez durante el período de tratamiento está contenida en, por ejemplo, tres implantes, en donde cada implante comprende una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 200 μg de axitinib (dando como resultado una dosis total de aproximadamente 600 μg en ese caso). En realizaciones particulares de los métodos de tratamiento de la presente invención, la dosis de axitinib administrada a un ojo es de aproximadamente 600 μg y está contenida en un implante.
Para la inyección de implantes según la presente invención en el ojo, tal como en el humor vítreo, de un paciente en el curso de un tratamiento de una enfermedad ocular, tal como una enfermedad de la retina, incluida AMD, generalmente es deseable usar implantes que tienen una dosis terapéuticamente eficaz de TKI (es decir, una que es apropiada en vista del tipo de paciente particular y la gravedad de la afección) en un implante relativamente pequeño con el fin de facilitar la administración (inyección) así como para reducir el posible daño al tejido ocular, así como un posible impacto en la visión del paciente mientras el implante está en su sitio. Los implantes de la presente invención combinan ventajosamente los beneficios de una dosis adecuadamente alta de TKI (es decir, una dosis terapéuticamente eficaz ajustada a las necesidades de un paciente en particular) con un tamaño de implante relativamente pequeño.
En determinadas realizaciones, el implante puede administrarse por medio de un dispositivo de inyección según la presente invención conectado a una aguja precargada con el implante tal como se da a conocer en el presente documento, o puede administrarse por medio de otro dispositivo de inyección adecuado que va a conectarse a una aguja precargada con un implante tal como se da a conocer en el presente documento, tal como una jeringa Hamilton (modificada). En otras realizaciones, puede usarse una microaguja hueca para la administración supracoroidea tal como se da a conocer en el documento US 8.808.225.
En realizaciones en las que se administran dos o más implantes, los implantes generalmente se administran simultáneamente tal como se dio a conocer anteriormente en el presente documento. Los implantes administrados simultáneamente pueden ser iguales o diferentes. En casos en que no sea posible una administración durante la misma sesión, por ejemplo debido a complicaciones de la administración o motivos relacionados con el paciente, puede aplicarse alternativamente una administración sucesiva durante dos o más sesiones diferentes, tal como por ejemplo la administración de dos implantes con 7 días de diferencia. Esto todavía puede considerarse como una administración “simultánea” en el contexto de la presente invención. En determinadas realizaciones, los implantes secos se cargan en una aguja, tal como una aguja con un tamaño de calibre de 22 a 23, tal como una aguja de calibre 25 o calibre 27, o una aguja de calibre más pequeño, para su inyección y se administran al ojo, por ejemplo al humor vítreo, a través de esta aguja. En una realización, el inyector usado para inyectar el implante en el ojo es un dispositivo de inyección según otro aspecto de la presente invención, tal como se dio a conocer anteriormente. Se presentan a modo de ejemplo implantes que contienen 200 μg y 600 μg, respectivamente, que son adecuados para las aplicaciones terapéuticas según la presente solicitud en las tablas 21.1 y 21.2.
El implante puede administrarse generalmente por medio de inyección intravítrea, subconjuntival, subtenoniana, supracoroidea o intracameral. En determinadas realizaciones, el implante se administra al humor vítreo, por ejemplo, el implante se administra por vía intravítrea en la sección posterior del humor vítreo. En otras realizaciones, el implante se administra por medio de una microaguja hueca, tal como en la esclerótica del ojo en un sitio de inserción en el espacio supracoroideo del ojo tal como se da a conocer en el documento US 8.808.225.
En determinadas realizaciones, el periodo de tratamiento es de al menos 3 meses, pero puede ser de al menos 4,5 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses o al menos 12 meses. En realizaciones particulares, el período de tratamiento es de al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses o al menos 14 meses. En determinadas realizaciones, el período de tratamiento también puede ser más largo, tal como hasta aproximadamente 15 meses. “Período de tratamiento” según una realización de la invención significa que cierto efecto terapéutico de un implante de la presente invención, una vez administrado, se mantiene, se mantiene esencialmente o se mantiene parcialmente durante ese período de tiempo. En otras palabras, solo se requiere una inyección (del implante de la presente invención) en determinadas realizaciones para mantener un efecto terapéutico de reducción o esencialmente mantenimiento o prevención de un aumento clínicamente significativo del CSFT durante el período prolongado de tiempo mencionado en el presente documento como “período de tratamiento”. Esto es una ventaja considerable con respecto a los tratamientos con agentes anti-VEGF usados actualmente para AMD que requieren una administración más frecuente y, por tanto, mejora la calidad de vida del paciente. 0tra ventaja es que la necesidad y/o frecuencia de administración de medicación de rescate durante el período de tratamiento es muy baja. En determinadas realizaciones, no es necesaria medicación de rescate durante el período de tratamiento, tal como un período de tratamiento de desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9 meses después de la administración del implante. En ciertas otras realizaciones, la medicación de rescate solo tiene que administrarse rara vez, tal como 1, 2 o 3 veces durante el período de tratamiento. La visión de un paciente puede mejorar tal como se evidencia, por ejemplo, por un aumento en la BCVA (tal como en al menos 10, al menos 15 o al menos 20 letras de ETDRS) después de la administración de un implante de la invención.
En una realización particular, la invención se refiere a un método de tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad neovascular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel que comprende una red polimérica y aproximadamente 200 μg de un inhibidor de tirosina cinasa, en donde se administra un implante por ojo una vez durante un período de tratamiento de al menos 9 meses, y en donde el paciente tiene antecedentes de tratamiento con agentes anti-VEGF. En esta realización, el tratamiento da como resultado una reducción en el grosor del subcampo central (CSFT), o al menos el mantenimiento de CSFT, tal como se mide por tomografía de coherencia óptica durante el período de tratamiento. En esta realización, el TKI puede ser además axitinib, que se dispersa en el hidrogel que comprende una red polimérica formada haciendo reaccionar 4a20kPEG-SAZ con 8a20kPEG-NH2, y en donde el implante está en un estado seco antes de la administración. En esta realización, el hidrogel, cuando se forma y antes de secarse, contiene aproximadamente un 7,5 % de polietilenglicol, que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de líquido x 100. Alternativamente, el paciente tratado puede no tener antecedentes de tratamiento con agentes anti-VEGF (sin tratamiento previo de AMD).
En otra realización particular, la invención se refiere a un método de tratamiento de degeneración macular asociada a la edad neovascular en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar al paciente un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel que comprende una red polimérica y aproximadamente 200 μg de un inhibidor de tirosina cinasa, en donde se administran dos implantes por ojo que forman una dosis total de aproximadamente 400 μg una vez durante un período de tratamiento de al menos 3 meses, o durante al menos 9 meses, y en donde el paciente tiene antecedentes de un tratamiento con agentes anti-VEGF o no tiene antecedentes de un tratamiento con agentes anti-VEGF (sin tratamiento previo de AMD). En esta realización, el tratamiento da como resultado una reducción (o al menos el mantenimiento) del grosor del subcampo central (CSFT) medido por tomografía de coherencia óptica durante el período de tratamiento. En esta realización, el TKI puede ser además axitinib que se dispersa en el hidrogel que comprende una red polimérica formada haciendo reaccionar 4a20kPEG-SAZ con 8a20kPEG-NH2, y en donde el implante está en un estado seco antes de la administración. En esta realización, el hidrogel, cuando se forma y antes de secarse, contiene aproximadamente un 7,5 % de polietilenglicol, que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de fluido x 100.
En aún otra realización particular, la invención se refiere a un método de tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad neovascular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel que comprende una red polimérica y aproximadamente 200 μg de un inhibidor de tirosina cinasa, en donde se administran tres implantes por ojo que forman una dosis total de aproximadamente 600 μg una vez durante un período de tratamiento de al menos 3 meses, o de al menos 9 meses, y en donde el paciente tiene antecedentes de un tratamiento con agentes anti-VEGF o no tiene antecedentes de un tratamiento con agentes anti-VEGF (sin tratamiento previo de AMD). En esta realización, el tratamiento da como resultado una reducción (o al menos el mantenimiento) del grosor del subcampo central (CSFT) tal como se mide por tomografía de coherencia óptica durante el período de tratamiento. En estas realizaciones, el TKI puede ser además axitinib que se dispersa en el hidrogel que comprende una red polimérica formada haciendo reaccionar 4a20kPEG-SAZ con 8a20kPEG-NH2, y en donde el implante está en estado seco antes de la administración. En esta realización, el hidrogel, cuando se forma y antes de secarse, contiene aproximadamente un 7,5 % de polietilenglicol, que representa el peso de polietilenglicol dividido entre el peso de fluido x 100.
En aún otras realizaciones, la invención se refiere a un método de tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad neovascular en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente un implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg disperso en un hidrogel que comprende una red polimérica, en donde el implante se administra una vez durante un período de tratamiento de al menos 3 meses. En algunas de estas realizaciones, el axitinib está contenido en el implante en una cantidad de desde aproximadamente 560 μg hasta aproximadamente 660 μg, o de aproximadamente 600 μg. Para las propiedades específicas del implante, se hace referencia a las secciones anteriores dirigidas a un implante según la presente invención que contiene axitinib en una cantidad en el intervalo de desde aproximadamente 480 μg hasta aproximadamente 750 μg, o en una cantidad de aproximadamente 560 μg a aproximadamente 660 μg, o de aproximadamente 600 μg. El implante puede administrarse al humor vítreo, por ejemplo, por medio de una aguja de diámetro fino, tal como una aguja de calibre 25. El período de tratamiento definido anteriormente puede ser de al menos 4,5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 9 meses, o al menos 11 meses, o al menos 12 meses, o al menos 13 meses, o al menos 14 meses o incluso más tiempo, tal como hasta aproximadamente 15 meses. En realizaciones particulares, el período de tratamiento es de al menos 6 meses, o al menos 9 meses, o al menos 12 meses, o de desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 9 meses.
En algunas realizaciones, simultáneamente con el tratamiento con el/los implante(s) ocular(es) biodegradable(s) de liberación sostenida que contiene(n) un TKI, o un tratamiento con el/los implante(s) ocular(es) biodegradable(s) de liberación sostenida que contiene(n) axitinib según la invención, se administra un agente anti-VEGF al paciente. El agente anti-VEGF puede seleccionarse del grupo que consiste en aflibercept, bevacizumab, pegaptanib, ranibizumab y brolucizumab. En determinadas realizaciones, el agente anti-VEGF es bevacizumab. En realizaciones particulares, el agente anti-VEGF es aflibercept. En determinadas realizaciones, el agente anti-VEGF se administra por medio de una inyección intravítrea simultáneamente (tal como se definió anteriormente) con la administración del implante ocular biodegradable de liberación sostenida, opcionalmente al mismo tiempo, es decir, en una sesión tal como ya se describió anteriormente en detalle. En casos en los que no sea posible la administración del agente anti-VEGF y el implante de la presente invención en la misma sesión, por ejemplo, debido a complicaciones de administración o motivos relacionados con el paciente, puede aplicarse alternativamente una administración sucesiva durante dos o más sesiones diferentes, tal como por ejemplo la administración de dos implantes con 7 días de diferencia. Esto aún puede considerarse como una administración “simultánea” en el contexto de la presente invención.
En otras realizaciones, un agente anti-VEGF puede administrarse en combinación con un implante de la presente invención, pero no al mismo tiempo (es decir, no simultáneamente), sino en un momento anterior o posterior durante el período de tratamiento del implante de la presente invención. En determinadas realizaciones, un agente anti-VEGF puede administrarse en el plazo de aproximadamente 1, aproximadamente 2 o aproximadamente 3 meses o más de la administración del implante, es decir, puede administrarse antes o después en comparación con el implante. Esta coadministración combinada (y planificada) de un agente anti-VEGF difiere de una medicación de rescate tal como se define en el presente documento.
En determinadas realizaciones de la presente invención, el paciente tiene un diagnóstico de neovascularización subfoveal primaria (SFNV) (tal como CNV subfoveal o yuxtafoveal activa con escape que afecta a la fóvea) secundaria a AMD.
En determinadas realizaciones de la presente invención, el paciente tiene un diagnóstico de neovascularización subfoveal (SFNV) previamente tratada secundaria a AMD neovascular con escape que afecta a la fóvea. En tal paciente, el tratamiento previo fue con un agente anti-VEGF.
En algunas realizaciones, el paciente tiene al menos 50 o al menos 60 años. El paciente puede ser hombre o mujer. El paciente puede tener fluido retiniano, tal como fluido intrarretiniano o fluido subretiniano.
En algunas realizaciones, el paciente que recibe el implante tiene antecedentes de tratamiento con agentes anti-VEGF, por ejemplo tal como tratamiento con LUCENTIS® y/o EYLEA®. En determinadas realizaciones, el paciente que recibe el implante tiene antecedentes de tratamiento con agentes anti-VEGF pero no ha respondido a este tratamiento con agentes anti-VEGF, es decir, el estado patológico del paciente no mejoró con el tratamiento con agentes anti-VEGF. En las realizaciones en las que el paciente tiene antecedentes de tratamiento con agentes anti-VEGF antes de comenzar el tratamiento con el implante según la presente invención, la administración del implante de la presente invención puede prolongar el efecto del tratamiento con agentes anti-VEGF anterior durante un período prolongado de tiempo, tal como durante el período de tratamiento definido anteriormente. En otras realizaciones, el paciente que recibe el implante no tiene antecedentes de un tratamiento con agentes anti-VEGF (sin agentes anti-VEGF previos, sin tratamiento previo de AMD).
En determinadas realizaciones, la concentración plasmática sistémica del TKI tal como axitinib está por debajo de 1 ng/ml, o por debajo de 0,5 ng/ml, o por debajo de 0,3 ng/ml, o por debajo de 0,1 ng/ml (o por debajo del límite de cuantificación). Puesto que las concentraciones sistémicas de TKI se mantienen al mínimo, el riesgo de interacciones de farmacológicas o de toxicidad sistémica también se mantiene al mínimo. Por tanto, en una realización, lo(s) medicamento(s) adicional(es) tomado(s) por los pacientes no proporciona(n) un riesgo significativo. Esto es especialmente beneficioso en pacientes mayores que padecen con frecuencia enfermedades oculares y además toman otros medicamentos.
Una vez inyectados, los implantes de determinadas realizaciones de la invención (que comprenden el hidrogel y el fármaco) se biodegradan en el plazo de un período prolongado de tiempo tal como se dio a conocer anteriormente, por ejemplo, de aproximadamente 9 a 12 meses. En determinadas realizaciones, puede ser que, una vez que el hidrogel se degrade por completo, las partículas de axitinib sin disolver permanezcan localizadas en el sitio donde se ubicó el implante. Estas partículas no disueltas pueden mantener además una velocidad de administración de TKI suficiente para el efecto terapéutico (es decir, la inhibición del escape vascular) cuando se degrada el hidrogel. La figura 15 presenta a modo de ejemplo la reabsorción del hidrogel y las partículas restantes de axitinib en la ubicación del implante anterior en un paciente hasta 11 meses después de la administración. Sin embargo, en determinadas realizaciones, la cantidad total de TKI se disuelve antes de la degradación completa del hidrogel.
En determinadas realizaciones, solo se observan acontecimientos adversos leves o moderados tales como acontecimientos adversos oculares durante el período de tratamiento. En determinadas realizaciones, no se observan acontecimientos adversos oculares graves y no se observan acontecimientos adversos oculares graves relacionados con el tratamiento. Las tablas 23 y 25 muestran la aparición de acontecimientos adversos en las cohortes 1 y 2, así como en los sujetos de las cohortes 3a y 3b, respectivamente, del estudio clínico cuyos resultados (en la medida de lo posible) se presentan en el ejemplo 6.4.
La invención, en determinadas realizaciones, se refiere además a un método para reducir, mantener esencialmente o prevenir un aumento clínicamente significativo del grosor del subcampo central tal como se mide por tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad ocular que implica angiogénesis, comprendiendo el método administrar al paciente el implante ocular biodegradable de liberación sostenida que contiene un inhibidor de tirosina cinasa de la presente invención tal como se da a conocer en el presente documento. En determinadas realizaciones, la enfermedad ocular que implica angiogénesis es degeneración macular relacionada con la edad neovascular. En otras realizaciones, el grosor del subcampo central se reduce, se mantiene esencialmente o se previene un aumento clínicamente significativo del grosor del subcampo central durante un período de al menos 3 meses, al menos 4,5 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 13 meses, o al menos 14 meses o incluso más, tal como al menos 15 meses después de la administración al paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad ocular que involucra angiogénesis, tal como degeneración macular relacionada con la edad neovascular. En determinadas realizaciones, la visión del paciente expresada, por ejemplo, por la BCVA no se ve sustancialmente alterada durante el tratamiento. En ciertas otras realizaciones, la visión del paciente expresada, por ejemplo, por la BCVA, puede incluso mejorarse. En consecuencia, la invención, en determinadas realizaciones, también se refiere a un método de mejora de la visión de un paciente cuya visión está alterada, por ejemplo, debido a fluido retiniano causado por una enfermedad ocular que implica angiogénesis, en donde el método comprende administrar un implante según la invención al paciente, tal como por medio de inyección intravítrea.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar determinados aspectos y realizaciones de la invención tal como se describe en las reivindicaciones. Sin embargo, los expertos en la técnica apreciarán que la siguiente descripción es ilustrativa solo y no debe tomarse de ningún modo como una restricción de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de implantes de axitinib
Los implantes de axitinib de la presente solicitud son (esencialmente) cilíndricos (y también se denominan en el presente documento “fibras”), con axitinib homogéneamente disperso y atrapado dentro de una matriz de hidrogel a base de PEG para proporcionar una liberación sostenida de axitinib basándose en su baja solubilidad acuosa en el humor vítreo del ojo.
La red polimérica de los implantes se formó haciendo reaccionar 2 partes de 4a20K PEG-SAZ (un PEG de 20 kDa con 4 brazos con un grupo terminal reactivo N-hidroxisuccinimidilo, a veces también denominado grupo terminal “NHS”) con 1 parte de 8a20K PEG NH2 (un PEG de 20 kDa con 8 brazos con un grupo terminal amina). Por tanto, se cortó un tubo de poliuretano en trozos de longitud apropiada. Después de eso, se preparó una disolución dibásica de fosfato de sodio de 8a20K PEG NH2 y se esterilizó por filtración para eliminar las endotoxinas así como otras partículas de más de 0,2 μm (tamaño de poro del filtro). A continuación, se pesó el volumen deseado de la disolución de amina PEG en una jeringa. A continuación, se pesaron en otra jeringa las cantidades correspondientes de axitinib sólido dependiendo de la dosis final deseada de axitinib en el implante. La jeringa de axitinib en polvo y la jeringa de PEG amina se mezclaron cuidadosamente para suspender y dispersar las partículas. A continuación, la jeringa que comprendía la mezcla en suspensión se sometió a sonicación para romper cualquier aglomerado en polvo. Después de eso, se preparó una disolución monobásica de fosfato de sodio de 4a20K PEG SAZ y se esterilizó por filtración tal como se describió para la disolución de PEG amina. A continuación, se pesó el volumen deseado de disolución de PEG SAZ en otra jeringa. En la siguiente etapa, se mezclaron los ingredientes de ambas jeringas (disolución monobásica de fosfato de sodio de 4a20K PEG SAZ y mezcla de axitinib-8a20K PEG NH2) para iniciar la reacción que condujo a la gelificación. La suspensión líquida se coló a través del tubo de poliuretano preparado antes de que el material se reticulara y solidificara. El tiempo de gelificación se confirmó realizando una prueba de golpeo de gel. A continuación, el tubo que contenía gel se colocó en una cámara de curado de alta humedad durante 2 horas con el fin de evitar el secado prematuro del hidrogel antes de la gelificación del hidrogel. En la cámara, se permitió que la suspensión de axitinib en el hidrogel en el tubo se reticulara hasta la finalización creando un gel uniforme y altamente reaccionado, formando así una hebra de hidrogel.
Después del curado, se realizaron diferentes métodos de estiramiento del implante tal como se da a conocer en el presente documento. Los implantes se estiraron en seco o en húmedo tal como se explica resumidamente a continuación. Para el estiramiento en seco, las hebras se cortaron en segmentos más cortos después del curado y las hebras se secaron durante de 48 a 96 horas. Después del secado, los segmentos de hebras secas se retiraron del tubo y se colocaron en abrazaderas de un aparato de estiramiento personalizado. A continuación, las hebras se estiraron en seco lentamente a una velocidad controlada para lograr el diámetro deseado que se ajusta a una aguja de calibre pequeño (factor de estiramiento de aproximadamente 2 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 4,5). La etapa de estiramiento se realizó en un ambiente libre de oxígeno y humedad para proteger el producto. Para el estiramiento en húmedo, las hebras se colocaron en abrazaderas de un aparato de estiramiento personalizado. A continuación, las hebras se estiraron lentamente en húmedo a una velocidad controlada para lograr el diámetro deseado que se ajusta a una aguja de calibre pequeño (factor de estiramiento de aproximadamente 1 a aproximadamente 3, o de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 2,6). Después del estiramiento, las hebras se secaron bajo tensión en las condiciones descritas para el proceso de estiramiento en seco.
El estiramiento crea una memoria de forma, lo que significa que el implante después de la hidratación, cuando se administra en la cavidad vítrea del ojo, se contraerá rápidamente en longitud y se ensanchará en diámetro hasta que se aproxime a su dimensión original colada en húmedo. Aunque las dimensiones secas estrechas facilitan la administración del producto a través de una aguja de menor calibre, el diámetro ensanchado y la longitud acortada después de la administración producen un implante más corto (en determinadas realizaciones, no mucho más largo de aproximadamente 10 mm) en la cámara posterior en relación con el diámetro del ojo, lo que minimiza el contacto potencial con los tejidos oculares circundantes. En general, el grado de contracción tras la hidratación depende, entre otros, del factor de estiramiento. Por ejemplo, el estiramiento en, por ejemplo, un factor de estiramiento de aproximadamente 1,3 (estiramiento en húmedo) tendrá un efecto menos pronunciado o no cambiará en gran medida la longitud durante la hidratación. Por el contrario, el estiramiento en, por ejemplo, un factor de estiramiento de aproximadamente 1,8 (estiramiento en húmedo) dará como resultado una longitud notablemente más corta durante la hidratación. El estiramiento en, por ejemplo, un factor de estiramiento de aproximadamente 4 (estiramiento en seco) podría dar como resultado una longitud mucho más corta tras la hidratación (tal como, por ejemplo, una reducción en la longitud de desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 8 mm).
Las hebras de hidrogel estiradas se retiraron del aparato de estiramiento y luego se cortaron a la longitud final deseada. A continuación, las fibras del implante se colocaron en la estación de inspección. Si los implantes pasaban el control de calidad, se cargaron en una aguja de calibre 25 ó 27 (por ejemplo, una aguja 25G UTW A ” aprobada por la FDA con un diámetro interno de aproximadamente 0,4 mm, o una aguja 25G UTW 1” o 27G TW 1,25”) usando un dispositivo de vacío personalizado y se taparon de manera segura para evitar daños en la punta de la aguja.
Las agujas cargadas se colocaron en una caja con guantes durante de 6 a 9 días para eliminar cualquier humedad (el contenido de agua restante en el implante no debe exceder el 1 % de agua). Todas las etapas a partir de entonces se realizaron en la caja de cuantes. La aguja cargada se sumergió en un PEG de 1k de bajo peso molecular fundido para formar la punta de la aguja. Al enfriarse, queda una pequeña gota endurecida de PEG, que proporciona lubricidad, mantiene el implante en su lugar dentro de la aguja, permite el despliegue exitoso y evita la rehidratación prematura del implante dentro de la aguja durante la administración. Además, la formación de la punta de PEG minimiza la lesión del tejido, es decir, la extracción de muestras de tejido, un proceso mediante el cual se extraen trozos de tejido con una aguja a medida que pasa a través del tejido. A continuación, se inspeccionaron de nuevo las agujas con punta de PEG y se descartaron las agujas que no cumplían los requisitos de calidad. Las agujas que pasaron la inspección se taparon de nuevo para garantizar que las agujas no sufrieran ningún daño adicional. A continuación, las agujas se embolsaron individualmente y se sellaron para evitar que se humedecieran y mantenerlas estériles. El dispositivo de inyección, por ejemplo, una jeringa de vidrio Hamilton modificada, tenía un alambre de empuje (por ejemplo, un alambre de empuje de Nitinol) que permite desplegar el implante desde la aguja más fácilmente. La aguja de inyección puede contener una característica de tope que controla la profundidad de inyección. El dispositivo de inyección puede envasarse por separado y sellarse bajo nitrógeno en Bolsas de aluminio de la misma manera que se describe para la aguja. (figura 1), o podría preensamblarse con la aguja cargada con implante o dentro de un inyector precargado. Las agujas y dispositivos de inyección envasados se retiraron de la caja de guantes y se almacenaron refrigerados (2-8 °C) antes de la esterilización mediante radiación gamma. Después de la esterilización, los envases se almacenaron refrigerados (2-8 °C) o congelados protegidos de la luz antes de su uso y se equilibraron 30 minutos a temperatura ambiente antes de la inyección.
La administración de los implantes se produce por medio de inyección intravítrea, en donde el implante se localiza en el segmento posterior del ojo (figura 2). Después de la inyección, los implantes se hidratan in situ. Tras la hidratación al entrar en contacto con el humor vítreo, el implante se ablanda y aumenta de diámetro y también puede contraerse en longitud. Al atrapar axitinib en el hidrogel, puede proporcionarse una localización definida y limitada de axitinib en el ojo. La matriz de hidrogel del implante está formulada para biodegradarse por medio de hidrólisis de éster en el entorno acuoso del humor vítreo. Se libera axitinib durante un período prolongado del hidrogel por difusión en el humor vítreo y luego en los tejidos oculares circundantes basándose en la baja solubilidad del fármaco en condiciones fisiológicas (figura 3). La velocidad de liberación del fármaco de los implantes está influida, entre otras cosas, por la difusión, el aclaramiento del fármaco, la viscosidad del humor vítreo, los gradientes de concentración dentro y cerca del implante, la dosis del implante, el área superficial y la geometría del implante, así como el número de implantes y su localización dentro del humor vítreo.
Ejemplo 2: Liberación de axitinib in vitro
En la siguiente etapa, se determinó la velocidad de liberación de axitinib de los implantes en diferentes formulaciones mediante pruebas in vitro. Los ensayos in vitro pueden usarse adicionalmente para el control de calidad de los implantes.
Liberación in vitro de axitinib en condiciones fisiológicas simuladas sin sumidero
En una configuración de ensayo in vitro, se evaluó la liberación de axitinib se evaluó en condiciones fisiológicas simuladas sin sumidero a un volumen de reposición diaria comparable al volumen del humor vítreo en un ojo humano.
Se examinaron tres formulaciones de implantes seleccionadas a modo de ejemplo (tabla 1). Las variantes de implante n.° 1 y 2 se examinaron usando un implante, la variante de implante n.° 3 usando uno y dos implantes (cuatro condiciones en total). Todas las condiciones se realizaron por duplicado.
Tabla 1 Formulación, configuración y dimensiones en seco de tres implantes de axitinib seleccionados a modo de ejemplo. Los porcentajes de formulación representan peso en peso (p/p).
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Antes de realizar el ensayo de liberación in vitro, se examinó el contenido de fármaco inicial de los implantes mediante cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas basada en fragmentación (CL-EM/EM) usando etanol como disolvente de extracción (tabla 2 ; para obtener detalles sobre la disolución del implante y la CL-EM/EM se hace referencia al ejemplo 3.5). Las cantidades de axitinib determinadas coincidieron bien con las cantidades formuladas.
Tabla 2 Contenido de axitinib inicial en los implantes tal como se determinó mediante CL-EM/EM.
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Se determinó el axitinib liberado y no liberado in vitro para cada grupo sin (control) y con muestreo diario de los medios de liberación.
Para la liberación del implante de control, las muestras se colocaron en tubos. Se añadieron cinco ml de PBS (pH 7,2) a cada tubo el día 0 y los tubos se cubrieron con una tapa. Luego, se colocaron las muestras en una incubadora a 37 °C y se agitaron suavemente durante 20 (1x implante n.° 3) o 30 días (implante n.° 1 y n.° 2, 2x implante n.° 3). Al final del período de prueba, se retiró el PBS (se guardó 1 ml de PBS para las pruebas). Se añadió un ml de etanol a la muestra residual. Tanto las muestras de PBS como las muestras residuales se sometieron a prueba para determinar la cantidad de axitinib liberada.
Para la liberación diaria de implantes, las muestras se colocaron en tubos. Se añadieron cinco ml de PBS a cada tubo el día 0 y los tubos se cubrieron con una tapa. A continuación, se colocaron las muestras en una incubadora a 37 °C y se agitaron suavemente. Después de 24 horas, se retiraron 4 ml de PBS de cada muestra, de los cuales se usó 1 ml para las pruebas y se desecharon los 3 ml restantes. Volvieron a añadirse cuatro ml de PBS fresco a cada tubo. Este proceso se repitió durante 20 (1x implante n.° 3) o 30 días (implante n.° 1 y n.° 2, 2x implante n.° 3). El último día del estudio, se usó 1 ml de PBS para someter a prueba cada muestra y se desecharon los 4 ml restantes. Se añadió un ml de etanol a los implantes residuales restantes y se sometió a prueba el axitinib restante total.
La concentración de axitinib en PBS de las mediciones de liberación de implantes de control después de 20 ó 30 días, respectivamente, representó una determinación de la solubilidad máxima de axitinib después de una incubación prolongada en los medios de liberación (tabla 3). Las concentraciones de dosis más altas dieron como resultado concentraciones de axitinib más altas en los medios de liberación. La solubilidad máxima aparente de axitinib osciló entre 0,24 y 0,40 μg/ml, lo que era consecuente con los resultados notificados en la bibliografía para INLYTA® [NDA 202324].
Table 3 Datos de liberación de control. Las cantidades y concentraciones de axitinib se presentan como media y desviación estándar (DE).
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Los resultados de las pruebas demostraron que las dos muestras de dosis alta (implantes n.° 1 y 2) liberaron más axitinib al día que los grupos de dosis más baja (tabla 4). La cantidad de axitinib liberada al día a lo largo de la duración del estudio se presenta en la figura 4A. La cantidad de axitinib total liberado fue mayor en los grupos que eliminaron y reemplazaron PBS diariamente en comparación con los que no intercambiaron PBS (control). Los implantes n.° 1 y n.° 2 liberaron más axitinib al día que dos implantes del implante n.° 3. El valor medio de axitinib total liberado fue ligeramente diferente en ambos grupos de dosis altas, pero las medianas de las cantidades liberadas diariamente fueron comparables, lo que indica que no hubo diferencias aparentes entre los dos grupos de dosis más altas.
Tabla 4. Datos de muestreo diario. Las cantidades de axitinib se presentan como media y desviación estándar (DE).
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Los resultados del estudio demuestran que una sola administración de un implante que contiene de aproximadamente 0,6 a 0,7 mg de axitinib libera más axitinib al día en disolución en condiciones fisiológicas simuladas en condiciones sin sumidero a un volumen representativo del volumen ocular del humor vítreo en comparación con una o dos concentraciones totales de dosis más bajas. Dos implantes que contenían aproximadamente 0,2 mg cada uno no liberaron tanto axitinib como un único implante de dosis más alta en estas condiciones. Estos resultados in vitro indican que un solo implante con una dosis más alta puede liberar más axitinib al día en el ojo en condiciones sin sumidero del ojo que dos implantes con una dosis total más baja. Liberación de axitinib in vitro en condiciones fisiológicas simuladas con sumidero en tiempo real En otra configuración in vitro, se evaluó la liberación de axitinib en condiciones fisiológicas simuladas con sumidero en tiempo real.
Por tanto, se colocaron los implantes en 5 ml de un medio fisiológicamente relevante, es decir, PBS, pH 7,2 con NaF al 0,01 % con una capa de 1-octanol encima de la disolución para proporcionar una fase de sumidero que permita la transferencia del axitinib a la capa de octanol. Los implantes se incubaron con agitación suave a 37 °C en una cámara de aire. El axitinib se midió en puntos de tiempo de muestreo predeterminados en la capa de octanol tomando la absorbancia UV a 333 nm. La cantidad de axitinib liberada en cada punto de tiempo se determina en relación con una curva patrón preparada a partir de una referencia de axitinib. El perfil de liberación acelerada in vitro se determina como el porcentaje de liberación acumulada de axitinib. La duración hasta completar la liberación del fármaco fue de varios meses.
Para un perfil de liberación a modo de ejemplo en condiciones con sumidero en tiempo real, se hace referencia a la figura 14A.
Liberación de axitinib in vitro en condiciones aceleradas
En una configuración in vitro adicional, se evaluó la liberación de axitinib en condiciones aceleradas.
Por tanto, se colocaron los implantes en una mezcla de etanol y agua (razón 25:75, v/v) para aumentar la solubilidad de axitinib a 37 °C en una cámara de aire con agitación suave. La solubilidad de axitinib en etanol puro es de 1,4 mg/ml y es de aproximadamente 19 μg/ml en una mezcla del 25 % de etanol/75 % de agua (v/v; medios fisiológicamente no relevantes). En puntos de tiempo de muestreo predeterminados, se retira una alícuota y se analiza para detectar axitinib tomando la UV a 332 nm. La cantidad de axitinib liberada en cada punto de tiempo se determina en relación con una curva patrón preparada a partir de una referencia de axitinib. El perfil de liberación acelerada in vitro se determina como el porcentaje de liberación acumulada de axitinib. La duración de la liberación en condiciones aceleradas es de aproximadamente dos semanas.
Para un perfil de liberación a modo de ejemplo en condiciones aceleradas, se hace referencia a la figura 14B (200 μg de implante) y la figura 4B (556 μg de implante).
Ejemplo 3: Evaluación de implantes de axitinib en conejos
Con el fin de evaluar la seguridad, tolerabilidad, liberación del fármaco y eficacia de los implantes de axitinib, se realizaron varios estudios preclínicos en conejos Dutch Belted. Se examinó un amplio intervalo de dosis administradas por uno o más implantes. En la tabla 5 se presenta una visión general de los diferentes estudios realizados en conejos. Se realizaron estudios adicionales en perros beagle y monos verdes africanos.
Tabla 5 Visión general de los estudios preclínicos con implantes de axitinib en conejos.
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Tabla 6 proporciona una visión general a modo de ejemplo de las formulaciones, configuraciones y dimensiones de los implantes usados en estudios con animales (véanse los ejemplos 3.2 a 6). Las dimensiones de los implantes hidratados se examinaron después de 24 horas en medios biorrelevantes (PBS, pH 7,2 a 37 °C). Aunque el implante n.° 5 mostró un ligero aumento en la longitud, la longitud hidratada todavía estaba por debajo de 10 mm.
Tabla 6 Formulación, configuración y dimensiones de diferentes implantes (n.° 1 a n.° 5) tal como se han usado en estudios en animales. Por ejemplo, se usó el implante n.° 4 para los estudios en monos verdes africanos (véase el ejemplo 5). Los porcentajes de formulación representan peso en peso (p/p).
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Antes de la administración del implante, se anestesió a los animales con una inyección intramuscular de clorhidrato de ketamina (20 mg/kg) y xilazina (5 mg/kg). Los ojos y el área circundante se limpiaron con una disolución de Betadine al 5 % y se enjuagaron con una solución salina equilibrada. Se aplicó de una a dos gotas de anestésico de clorhidrato de proparacaína tópica (0,5 %). Se cubrió el ojo y se colocó un espéculo de alambre estéril para retraer los párpados. La aguja de inyección se colocó aproximadamente a una distancia de 3 a 5 mm del limbo y se desplegó en un solo golpe.
En resumen, los implantes de axitinib mostraron un buen perfil de seguridad, se toleraron bien y fueron altamente efectivos independientemente de la dosis o el modo de administración (mediante uno o más implantes). Además, el fármaco se liberó eficazmente en los tejidos diana, mientras que las concentraciones sistémicas en sangre permanecieron muy bajas o indetectables.
Ejemplo 3.1: Cribado primario de dosis baja de implantes de axitinib
Para la investigación primaria de seguridad, tolerabilidad y eficacia de los implantes que contienen axitinib, se administró una dosis baja de 15 μg de axitinib por implante como uno (grupo 1, n=5), dos (grupo 2, n=5) o tres implantes (grupo 3, n=5) por ojo bilateralmente por medio de inyección intravítrea usando una aguja 30G de 0,5” en conejos, incluidos animales de control que recibieron solución salina. Los implantes usados en este estudio tenían un diámetro de 0,15 ± 0,13 mm y una longitud de 6,9 ± 0,1 mm en estado seco. Después de la hidratación durante 24 horas en medios biorrelevantes (PBS, pH 7,2 a 37 °C), el diámetro era de 0,42 ± 0,02 mm y la longitud era de 10,6 ± 0,4 mm.
Durante un período de 1 mes, se registraron la salud general, los pesos corporales y la presión intraocular (PI0). Los exámenes oftalmológicos clínicos se puntuaron en el nivel basal y a 1 mes según el sistema de puntuación de McDonald-Shadduck modificado (McDonald, T. 0. y Shadduck, J. A. "Eye irritation". Advances in Mondern Toxicology, IV: Dermatotoxicology and Pharmacology, 1977). Se recogieron imágenes de reflectancia infrarroja (IR) a 1 mes para obtener imágenes representativas de uno, dos y tres implantes en el humor vítreo. Se examinó la distribución ocular de axitinib usando CL-EM/EM esencialmente tal como se describe en el ejemplo 3.5. Con el fin de evaluar la eficacia de los implantes, se expusieron los conejos con y sin implantes a una inyección intravítrea recurrente de VEGF para inducir escape vascular retiniano esencialmente tal como se describe en el ejemplo 3.2.
No se observaron efectos notables sobre el peso corporal en ninguno de los grupos. Además, los valores de PI0 fueron normales y comparables entre todos los grupos. La salud ocular no se vio afectada o solo levemente, lo que indica seguridad y tolerabilidad en general. Los exámenes oftalmológicos clínicos al cabo de un mes no demostraron hallazgos oculares en ninguno de los animales a los que se les administró un único implante. Se observó opacidad corneal leve en un ojo de animales a los que se les administraron dos o tres implantes. Se observó secreción conjuntival leve y moderada en dos ojos de animales a los que se les administraron tres implantes.
La obtención de imágenes de IR reveló que la forma general de los implantes, independientemente del número administrado, permaneció intacta (figura 5A).
Los resultados farmacocinéticos de las concentraciones de axitinib en los tejidos oculares a 1 mes para cada grupo se presentan en la tabla 7. Se excluyeron dos ojos del análisis porque un ojo en las muestras de tejido de la retina en el grupo 2 y un ojo en las muestras de coroides/RPE (epitelio pigmentario de la retina) en el grupo 3 probablemente incluían una porción del implante creando concentraciones erróneamente altas en esas dos muestras de tejido debido a la disolución preferente en el sistema de disolvente orgánico de extracción empleado antes del análisis de CL-EM/EM (véase el ejemplo 3.5). Se determinó que la solubilidad de axitinib en p Bs , pH 7,2 a 37 °C era de aproximadamente 0,5 |ig/ml y cualquier valor tisular notablemente superior a este indica posiblemente acumulación tisular o contaminación de la muestra. Las concentraciones de axitinib o bien eran bajas o bien estaban ausentes en el AH en comparación con los otros tejidos oculares, lo que indica poca migración de axitinib desde la cámara posterior hasta la cámara anterior. Los resultados de la distribución ocular demostraron que una sola dosis de implante (grupo 1 ) parecía agotarse casi por completo en 1 mes quedando solo 0,3 |ig en el VH. Se liberaron 25,5 |ig de la dosis inicial de 30 |ig (dos implantes, grupo 2) durante el primer mes para una tasa de liberación diaria de aproximadamente 0,8 |ig/día. Se liberaron 33,8 |ig de la dosis inicial de 45 |ig (tres implantes, grupo 3) durante el primer mes para una tasa de liberación diaria de aproximadamente 1,1 |ig/día. Las medianas de los niveles de axitinib en la retina fue de 31 ng/g para el grupo 1, 65 ng/g para el grupo 2 y 148 ng/g para el grupo 3, lo que demuestra una liberación dependiente de la dosis en el tejido de la retina. En este estudio no se logró la saturación.
Tabla 7 Distribución en tejido ocular de axitinib liberado de 1, 2 y 3 implantes con una dosis de axitinib de 15 |ig por implante (grupos 1, 2 y 3, respectivamente). Las concentraciones de axitinib en AH, retina y coroides/RPE, así como el axitinib que quedaba en el implante (recuperado del VH) se presentan después de 1 mes como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos.
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Cabe destacar que las tres dosis demostraron inhibición del escape vascular después de la exposición a VEGF al cabo de un mes en comparación con los animales de control (n=3) que no tenían un implante, lo que indica que incluso la dosis más baja (15 |ig) presentaba una buena eficacia incluso después de tiempos cortos de 1 mes (figura 5B).
En resumen, los implantes de TKI administrados o bien como uno, dos o bien tres implantes por ojo se validaron con éxito en cuanto a la seguridad, tolerabilidad, así como liberación y eficacia de axitinib en el estudio primario de dosis baja.
Ejemplo 3.2: Estudios de tolerabilidad, seguridad y eficacia con un implante de axitinib
Con el fin de estudiar la tolerabilidad, seguridad y eficacia de un implante por ojo con una dosis más alta de axitinib, se administró a conejos bilateralmente por medio de inyección intravítrea con una aguja de pared ultrafina de 25G un implante por ojo con una dosis de axitinib de 227 μg. Para las dimensiones del implante, se hace referencia a la tabla 6 (tipo de implante n.° 3).
Tolerabilidad y seguridad
Para estudios de tolerabilidad y seguridad, se monitorizó la salud general (diariamente), el peso corporal (0, 1, 3, 6 meses) y exámenes oftálmicos y de PI0 (cada uno en intervalos de 0,5 meses) de 9 animales durante 6 meses. Los exámenes oftalmológicos clínicos se puntuaron según el sistema de puntuación de McDonald-Shadduck modificado. Se realizaron electrorretinografía (ERG) y angiografía con fluoresceína (FA) a los 1, 3 y 6 meses para evaluar la función retiniana y la vasculatura del ojo, respectivamente. Se realizó tomografía de coherencia óptica (0CT) mensualmente para obtener imágenes en sección transversal de la retina. Se realizó la obtención de imágenes de IR mensualmente para monitorizar la biodegradación de los implantes a lo largo del tiempo y la persistencia de axitinib en el humor vítreo.
Tras el sacrificio (3 animales a los 1, 3 y 6 meses), se prepararon ojos completos para el análisis histopatológico. Por tanto, se colocó una sutura en la posición de las 12 en punto para la orientación y recolección. Normalmente, los ojos se cortaron por la mitad en el plano de las 12 a las 6 a través del cristalino y el nervio óptico a lo largo de la línea media. Esto captura tantas estructuras ópticas en un plano como sea posible. Los ojos cortados se examinaron macroscópicamente y se observaron anomalías. Se prepararon portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) separados por 1 mm. Cada portaobjetos contenía 2 secciones en serie. Las evaluaciones de histopatología en cada punto de tiempo incluyeron inflamación vítrea, retinal, escleral o epiescleral, alteración de la retina y fibrosis alrededor del área inyectada. La puntuación se realizó en una escala semicuantitativa de 0 a 5 para cualquier anomalía, donde 0 indica ningún cambio (normal), 1 indica focos de cambio poco comunes (mínimos), 2 indica cambio difuso leve o cambio focal más pronunciado, 3 indica cambio difuso moderado, 4 indica cambio difuso marcado y 5 indica cambio difuso grave.
No se observaron efectos notables sobre la salud diaria o el peso corporal. La PI0 fue normal durante toda la duración del estudio. No se encontraron efectos notables de los implantes basándose en las mediciones de electrorretinografía (ERG). La angiografía con fluoresceína (FA) y la obtención de imágenes de 0CT no revelaron patologías durante el estudio. Por ejemplo, la morfología retinal normal se conservó durante 6 meses (figura 6). Además, los hallazgos del examen oftalmológico fueron normales o leves. La obtención de imágenes IR en las semanas 4 y 8 reveló un implante intacto, mientras que las imágenes en la semana 12 demostraron fases tempranas de degradación del hidrogel (figura 7A). Las imágenes en la semana 16 mostraron un estrechamiento del implante debido a la pérdida de la estructura del hidrogel. Finalmente, las imágenes de las semanas 20 y 26 mostraron la ausencia de hidrogel, mientras que permanecían partículas de axitinib no disueltas cerca del sitio del implante anterior y formaron una única estructura monolítica. Sin embargo, se demostró que cualquier axitinib sin disolver que quedara en el sitio del implante continúa liberando axitinib a niveles suficientes para la inhibición del escape vascular (tal como se demostró, por ejemplo, durante 21 meses en un estudio de exposición a VEGF, véase el ejemplo 3.4). Además, no se observó inflamación en la región de las partículas de axitinib sin disolver (figura 7B).
La cantidad de axitinib disminuyó en las secciones de histopatología a lo largo del tiempo, lo que indica biorreabsorción del material inyectado. No hubo observaciones de lesiones macroscópicas en las secciones observadas a lo largo de la duración del estudio. En la tabla 8 se presentan resultados medios de histopatología con desviaciones estándar. Las puntuaciones medias de inflamación mostraron que las puntuaciones de inflamación retiniana, escleral o epiescleral, de la cámara vítrea y subcórnea crónica (linfocitos y fagocitos en los bordes de la córnea) fueron normales o mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de fibrosis alrededor del artículo de prueba inyectado fueron de normales a mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de rotura de la retina fueron mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de vacuolización retiniana fueron mínimas a lo largo de la duración del estudio. No se observaron desprendimientos de retina clínicamente, pero se observaron en 1 de 68, 5 de 71 y 1 de 72 secciones histológicas durante los meses 1, 3 y 6, respectivamente. La posición de los desprendimientos a menudo estaba asociada con sitios de rotura de la retina y son consecuentes con la posición del sitio de penetración de la aguja, lo que indica que probablemente estaban relacionados con el procedimiento.
Tabla 8 Resultados del análisis histopatológico de conejos con un implante (227 μg de axitinib por implante). Los resultados se puntuaron en una escala de 0 a 5, donde 0 indica ningún cambio (normal), 1 indica focos de cambio poco comunes (mínimos), 2 indica cambio difuso leve o cambio focal más pronunciado, 3 indica cambio difuso moderado, 4 indica cambio difuso marcado y 5 indica cambio difuso grave. Los resultados se presentan como media y desviación estándar (DE).
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Eficacia
Para los estudios de eficacia, 12 animales (con y sin el implante) recibieron una exposición a VEGF por vía intravenosa (1 μg) 48 horas antes de los puntos de tiempo seleccionados (1, 2, 3 y 6 meses después de la inyección del implante; 3 animales sacrificados en cada punto de tiempo) para inducir la proliferación vascular y escape. Se siguió a los conejos durante 6 meses desde la administración del implante. Se tomaron imágenes de los ojos 48 horas después de la exposición a VEGF usando angiografía con fluoresceína (FA) después de la inyección intravenosa de fluoresceína y se clasificaron en una escala de 0 a 4 (tabla 9). Cada ojo se puntuó en el lado izquierdo y derecho para tener en cuenta la falta de uniformidad en la respuesta inflamatoria. Luego se calculó el promedio de las puntuaciones de FA para cada ojo.
Tabla 9 Descripción del método de puntuación para la obtención de imágenes mediante angiografía con fluoresceína (FA).
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El escape vascular se redujo eficazmente en los animales con el implante en comparación con los animales de control que recibieron solución salina en lugar del implante durante un período de 6 meses (figura 8). Los ojos de control en blanco mostraron una gran tortuosidad y escapes en todos los puntos de tiempo.
En conjunto, los datos demuestran una buena tolerabilidad y seguridad de un implante de dosis más alta, así como tasas de biodegradación adecuadas y el potencial del implante para inhibir la neovascularización in vivo.
Ejemplo 3.3: Estudios de tolerabilidad y seguridad con dos implantes de axitinib
En la siguiente etapa, se investigaron la tolerabilidad y seguridad de dos implantes con dosis más altas de axitinib (128 μg por implante, dosis total de 256 μg por ojo). Por tanto, los conejos (n=9) recibieron dos implantes (tipo de implante n.° 1 en la tabla 6) bilateralmente con una dosis total de axitinib de 256 μg (128 μg por implante) por medio de inyección intravítrea con una aguja de pared ultrafina de 27G.
Durante un período de estudio de 6,5 meses, se monitorizó diariamente la salud, la PI0 y el peso corporal de los conejos. Los exámenes oftalmológicos clínicos (diarios) se puntuaron según el sistema de puntuación de McDonalds-Shadduck modificado. Se realizó tomografía de coherencia óptica (0CT) para obtener imágenes en sección transversal de la retina (mensual). Se realizó la obtención de imágenes infrarrojas (IR) para monitorizar la persistencia y degradación de los implantes y axitinib en el humor vítreo (mensualmente). Se realizó una electrorretinografía (ERG) para evaluar la función retiniana y una angiografía con fluoresceína (FA) para evaluar la vasculatura del ojo en los meses 1, 3 y 6,5. En los meses 1, 3 y 6,5, se sacrificaron 3 conejos cada vez. Después del sacrificio, se prepararon ojos completos para el análisis histopatológico (véase el ejemplo 3.2). No se observaron observaciones anómalas de salud general. Todos los conejos o bien ganaron o bien mantuvieron el peso a lo largo de la duración del estudio. Los hallazgos de salud ocular se limitaron a irritación, hinchazón y/o secreción esporádica, generalmente leve y transitoria. Los exámenes oftalmológicos clínicos no demostraron anomalías oculares durante el transcurso del estudio, excepto una secreción conjuntival leve en la mitad de los animales el día 14, probablemente relacionada con el procedimiento, que se resolvió para el día 27, un único caso de hemorragia retiniana leve inmediatamente después de la administración que se resolvió para el día 27, congestión conjuntival leve siete semanas después de la administración y opacidad del cristalino debido a la unión del implante al cristalino en un ojo el día 195. La PI0 fue normal a lo largo de la duración del estudio. La obtención de imágenes de 0CT no reveló anomalías en la retina a lo largo de la duración del estudio. El ERG fue normal para todos los ojos del estudio, lo que indica una función retiniana normal. La FA encontró vascularización normal y sin evidencia de dilatación o escape.
La obtención de imágenes de IR demostró la degradación del hidrogel de los dos implantes con el tiempo y se formó una morfología más monolítica a medida que las partículas de axitinib se liberaban de los confines del hidrogel, tal como se observó después del día 117 (figura 9). Estas observaciones fueron similares al comportamiento del implante en el ejemplo 3.2 (figura 7A).
La histopatología observó que la cantidad del artículo de prueba disminuyó en las secciones a lo largo del tiempo, lo que indica biorresorción del material inyectado. Los hallazgos histopatológicos que evaluaron la inflamación y la fibrosis estuvieron ausentes o fueron mínimos a lo largo de la duración del estudio. En la tabla 10 se presentan resultados medios de histopatología con desviaciones estándar. Las puntuaciones medias de inflamación histopatológica mostraron que las puntuaciones de inflamación retiniana, escleral o epiescleral, de la cámara vítrea y subcórnea crónica (linfocitos y fagocitos en los bordes de la córnea) eran normales o mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de fibrosis alrededor del artículo de prueba inyectado fueron de normales a mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de rotura de la retina fueron de normales a mínimas a lo largo de la duración del estudio. Las puntuaciones medias de vacuolización retiniana fueron mínimas a lo largo de la duración del estudio. No se observaron desprendimientos de retina clínicamente, pero se observaron en 2 de 192 secciones histológicas durante los meses 1, 3 y 6, respectivamente. La posición de los desprendimientos a menudo estaba asociada con sitios de rotura de la retina y son consecuentes con la penetración de la aguja a través de la retina en el lugar de la inyección, lo que indica que probablemente estaban relacionados con el procedimiento.
Tabla 10 Resultados del análisis histopatológico de conejos con dos implantes (dosis total de 256 μg de axitinib por ojo). Los resultados se puntuaron en una escala de 0 a 5, donde 0 indica ningún cambio (normal), 1 indica focos de cambio poco comunes (mínimos), 2 indica cambio difuso leve o cambio focal más pronunciado, 3 indica cambio difuso moderado, 4 indica cambio difuso marcado y 5 denota cambio difuso grave. Los resultados se presentan como media y desviación estándar (DE).
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Ejemplo 3.4: Estudios de tolerabilidad, seguridad y eficacia con dos implantes de axitinib con o sin coadministración de Avastin®
En la siguiente etapa, se evaluó la tolerabilidad, seguridad y eficacia de dos implantes de axitinib (145 μg de axitinib que dan como resultado una dosis de 290 μg por ojo) administrados bilateralmente por medio de inyección intravítrea con una aguja de pared ultrafina de 27G, con y sin coadministración de 1,25 mg de Avastin® (bevacizumab). Para los animales que recibieron Avastin®, el agente terapéutico anti-VEGF se administró por vía intravítrea seguido de la administración de los dos implantes. Para la formulación y las dimensiones de los implantes aplicados en este estudio, se hace referencia a la tabla 6 (tipo de implante n.° 2).
Tolerabilidad y seguridad
Para los estudios de tolerabilidad y seguridad, se monitorizó a 30 conejos (n=15 por grupo, en donde el grupo 1 no recibió Avastin® y el grupo 2 recibió 1,25 mg de Avastin®) durante un tiempo de estudio de hasta 38 meses. Se comprobó la salud general diariamente hasta los 31 meses y se comprobó el peso corporal diariamente hasta los 21 meses. Además, se realizó obtención de imágenes de IR para monitorizar la persistencia y degradación de los implantes y axitinib en el humor vítreo durante 38 meses. Los exámenes oftalmológicos y la PI0 se monitorizaron durante 21 meses. Los exámenes oftalmológicos se puntuaron según el sistema de puntuación de McDonald-Shadduck modificado.
En resumen, no se observaron efectos sobre el peso corporal. Las observaciones diarias de salud general solo revelaron hallazgos oculares limitados a leves que se resolvieron solos. La PI0 y los exámenes oculares fueron normales durante todo el estudio. Los hallazgos oftálmicos fueron generalmente de naturaleza leve para reflejos vítreos, inflamación coroidea/retiniana y secreción conjuntival. Todos los hallazgos fueron comparables entre los implantes aplicados con o sin coadministración de Avastin®, demostrando la idoneidad de la combinación de los implantes con otros agentes terapéuticos tales como los medicamentos anti-VEGF.
La obtención de imágenes de IR confirmó que los implantes se disociaron a lo largo de la duración del estudio y demostraron la degradación del hidrogel de los dos implantes con el tiempo y se observó una morfología más monolítica a medida que las partículas de axitinib se fusionan en una única estructura monolítica entre 6 y 9 meses, en donde la estructura demostró una reducción de tamaño hasta la finalización del estudio (figura 10). Estas observaciones también coincidían con las imágenes de los ejemplos 3.2 y 3.3 (figuras 7A y 9).
Eficacia
Para los estudios de eficacia, se dividieron 52 conejos en 4 grupos, en donde el grupo 1 recibió los dos implantes pero no recibió Avastin® (n=15), el grupo 2 recibió los dos implantes y recibió Avastin® (n=15), el grupo 3 solo recibió Avastin® (n=9) y el grupo 4 eran conejos de control sin implante que recibieron solución salina (n=13). Los animales de cada grupo se expusieron por vía intravenosa a VEGF (1 μg) 48 horas antes de los puntos de tiempo seleccionados (0,5, 1, 3, 6, 9, 12, 14, 16, 19, 20 y 21 meses) para inducir la proliferación vascular y escape. Se tomaron imágenes de los ojos 48 horas después de los puntos de tiempo de exposición a VEGF usando angiografía con fluoresceína (FA) y se clasificaron en una escala de 0 (normal) a 4 (escape grave) tal como se describe en el ejemplo 3.2.
Se demostró que el escape vascular se previno con y sin la coadministración de Avastin® hasta 21 meses con exposiciones repetidas a VEGF (figura 11). Las imágenes de FA representativas 1 mes después de la inyección del implante muestran claramente una inhibición eficaz del escape 1 mes después de la inyección del implante en los animales del grupo 2 (figura 12). Cabe destacar que los animales que solo recibieron Avastin® (grupo 3) mostraron una rápida inhibición del escape en el plazo de las primeras 2 y 4 semanas, sin embargo, después de 3 meses, volvió a producirse escape vascular en un grado similar al observado en los animales de control (grupo 4; figura 13). Los ojos de control en blanco mostraron una gran tortuosidad y escapes en todos los puntos de tiempo (puntuación 3-4).
Tomados en conjunto, los datos de exposición a VEGF demostraron el potencial de los implantes para inhibir la neovascularización in vivo en línea con la buena eficacia resultante de un implante (véase el ejemplo 3.2). En comparación con animales que solo recibieron Avastin®, se demostró el efecto beneficioso de los implantes. En contraste con el agente terapéutico anti-VEGF donde los efectos solo duraron hasta 3 meses después de la inyección, los implantes permitieron una inhibición a largo plazo de la neovascularización de hasta 21 meses.
Ejemplo 3.5: Liberación de axitinib de los implantes y distribución de axitinib en conejos
Finalmente, se han realizado estudios farmacocinéticos para evaluar la liberación del fármaco de los implantes y la distribución de axitinib en los tejidos oculares, específicamente la retina, el epitelio pigmentario de la coroides/retina (RPE), el humor vítreo (VH) y el humor acuoso (AH) a lo largo del tiempo tras la liberación sostenida de los implantes. Además, se monitorizaron las concentraciones sistémicas de axitinib. Por tanto, los conejos se dividieron en 4 grupos. 2 grupos recibieron bilateralmente un implante que comprendía o bien 109 μg de axitinib (grupo 1, n=14) o bien 227 μg de axitinib (véase el ejemplo 3.2, grupo 2, n=24). El grupo 3 (véase el ejemplo 3.4; n=15) recibió bilateralmente dos implantes, comprendiendo cada uno 145 μg, es decir, una dosis total de 290 μg de axitinib. El grupo 4 (véase el ejemplo 3.4; n=15) recibió bilateralmente dos implantes que comprendían, como para el grupo 3, una dosis total de 290 μg de axitinib (2x145 μg) y además 1,25 mg de Avastin® (bevacizumab) de manera intravítrea. Las formulaciones, configuraciones y dimensiones de los implantes con las dosis de axitinib correspondientes se presentan en la tabla 6.
Para la investigación de la liberación del fármaco, se sacrificaron dos conejos por punto de tiempo para el grupo 1 (día 1 y 1,5, 3, 4,5, 6, 7,5 y 9 meses), se sacrificaron seis conejos por punto de tiempo para el grupo 2 (1, 3, 6 y 7 meses), y se sacrificaron 3 (0,5, 1, 3 y 6 meses) y 1 (9 y 38 meses) conejos por punto de tiempo para los grupos 3 y 4. Además, se tomaron muestras de sangre de los conejos antes de la eutanasia en los puntos de tiempo indicados en la tabla 11.
Métodos: Determinación de axitinib en plasma
Para la determinación de axitinib en plasma se llevaron a cabo dos métodos de cuantificación equivalentes. Se extrajo axitinib del plasma mediante extracción líquida soportada (SLE) y se secó bajo nitrógeno. La estabilidad de la matriz (plasma) a corto plazo fue de hasta 4 horas y la estabilidad del extracto fue de hasta 116 horas.
Después de la reconstitución en metanol/agua (50:50 v/v; método 1) o alternativamente en metanol/agua/ácido fórmico (75:25:0,01 v/v/v; método 2), las muestras se analizaron por cromatografía de líquidos/espectrometría de masas en tándem (CL-EM/EM; API 4000, Applied Biosystems) usando un gradiente de agua/ácido fórmico/metanol. Se separaron axitinib y el patrón interno (IS; axitinib-D3 para el método 1 y pazopanib para el método 2) en una columna YMC-Pack Pro C4 (50 x 3,0 mm de D.I.; método 1) o una columna Phenomenex Luna C18 (método 2) y se cuantificó usando el modo de monitorización de reacción selectiva de ionización por electropulverización (ESI) con un tiempo de ejecución total de aproximadamente 6 min. Para la cuantificación, se determinaron el área del pico de axitinib (m/z 387,2 a 356,0) y el IS (m/z 390,2 a 356,0 para axitinib-D3 y m/z 438,2 a 357,1 para pazopanib) y se compararon con una curva patrón, que mostraba un comportamiento lineal en el intervalo de concentración deseado y un coeficiente de correlación (r2) de >0,99. El límite de cuantificación inferior (LL0Q) osciló entre aproximadamente 0,01 ng/ml y aproximadamente 0,36 ng/ml, dependiendo del grupo de estudio y los puntos de tiempo del muestreo (tabla 11 ).
Tabla 11 Puntos de tiempo del muestreo y LL0Q correspondiente (por isómero) para axitinib en plasma o suero. Para el grupo 1, las muestras de plasma se analizaron el día 1 y 1,5, 3, 4,5, 6, 7,5 y 9 meses. Para el grupo 2, las muestras de plasma se analizaron después de 3, 6 y 7 meses. Para los grupos 3 y 4, las muestras de suero se analizaron después de 6 meses.
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Métodos: Determinación de axitinib en tejidos oculares
Para la determinación de las concentraciones de axitinib en tejidos oculares, se enuclearon los ojos y congelaron en nitrógeno líquido en los puntos de tiempo seleccionados (tabla 13). Los ojos se almacenaron congelados antes de la disección congelada y el posterior bioanálisis. Para la determinación de axitinib en tejidos oculares, se llevaron a cabo dos métodos de cuantificación equivalentes. Durante la calificación se demostró la equivalencia de ambos métodos para determinar las concentraciones de axitinib en homogeneizado de AH, VH, retina y coroides.
Se homogeneizaron muestras de tejido ocular de retina y coroides en un diluyente de metanol/agua (50:50, v/v; método 1) o en solución salina tamponada con fosfato (PBS; método 2) en tubos que contenían perlas de cerámica. Se diluyó axitinib soluble en VH y AH directamente de las muestras con diluyente de metanol/agua (50:50, v/v) y las muestras de humor vítreo que contenían el implante (axitinib sin disolver) se extrajeron con etanol (método 1). En el método 2, los tejidos homogeneizados, el axitinib soluble en VH y AH se diluyeron con metanol/agua/ácido fórmico (75:25:0,01 v/v/v). El analito se extrajo de la matriz mediante precipitación de proteínas (método 1) o SLE (método 2), respectivamente. La estabilidad de la matriz a corto plazo fue de hasta 5 horas (AH), hasta 5,5 horas (VH), hasta 6,6 horas (retina) y hasta 4,5 horas (coroides). El extracto fue estable hasta 171 horas (AH), hasta 153 horas (VH), hasta 115 horas (retina) y hasta 114 horas (coroides).
Las muestras se secaron bajo nitrógeno y se reconstituyeron con metanol/agua (50:50 v/v) y se analizaron por medio de CL-EM/EM (API 4000, Applied Biosystems) con un gradiente de agua/ácido fórmico/acetonitrilo (método 1) o un gradiente de agua/ácido fórmico/metanol (método 2). Se separaron axitinib y el patrón interno (IS; axitinib-D3 para el método 1 y pazopanib para el método 2) en una columna YMC-Pack Pro C4 (50 x 3,0 mm de D.I.; método 1) o una columna Phenomenex Luna C18 (método 2) y se cuantificó usando el modo de monitorización de reacción selectiva por ESI con un tiempo total de ejecución de aproximadamente 6 min. Para la cuantificación, se determinaron el área del pico de axitinib (m/z 387,2 a 356,0) y el IS (m/z 390,2 a 356,0 para axitinib-D3 y m/z 438,2 a 357,1 para pazopanib) y se compararon con una curva patrón, que mostraba un comportamiento lineal en el intervalo de concentración deseado y un coeficiente de correlación (r2) de >0,99. El LL0Q fue de 0,100 ng/ml.
Resultados: Determinación de axitinib en plasma
La concentración de axitinib en plasma y suero se determinó en los puntos de tiempo indicados en los diferentes grupos (tabla 11). Las concentraciones determinadas estaban por debajo del límite de cuantificación inferior (LL0Q) a lo largo de la duración de los estudios para todos los grupos, independientemente de la dosis de axitinib (intervalo de 109 a 290 |ig por ojo), demostrando que la exposición sistémica a axitinib estaba casi ausente incluso para una dosis total de hasta 580 |ig de axitinib (290 |ig de axitinib por ojo sumando un total de 580 |ig por conejo). Esto subraya adicionalmente la seguridad de los implantes incluso para dosis más altas.
Resultados: Determinación de axitinib en tejidos oculares
Después de la degradación del hidrogel, se observó que el axitinib no disuelto formaba una estructura localizada que continuaba liberando axitinib (véanse los ejemplos 3.2 a 3.4). Estas partículas de axitinib sin disolver pueden crear concentraciones erróneamente altas en muestras de tejido debido a la disolución preferente en el disolvente orgánico usado para la extracción antes del análisis de CL-EM/EM. Por tanto, podría haber sido posible que las concentraciones tisulares de axitinib después de la degradación del hidrogel fueran elevadas debido a la presencia de partículas de axitinib sin disolver que contaminaron las muestras de tejido debido a o bien migración cerca de los tejidos o bien la contaminación durante la disección del tejido. La solubilidad de axitinib en medios biorrelevantes (PBS, pH 7,2 a 37 °C; Lorget et al., 2016; Characterization of the pH and temperature in the rabbit, pig, and monkey eye: key parameters for the development of long-acting delivery ocular strategies. Molecular pharmaceutics, 13(9), págs. 2891-2896) se determinó que era de aproximadamente 0,5 μg/ml y cualquier valor tisular notablemente más alto que esto indicaba potencialmente o bien acumulación tisular y/o bien disolución de partículas de axitinib en el disolvente orgánico durante la extracción. Sin embargo, en general, los niveles medidos de axitinib en el tejido ocular se correlacionaron bien con la presencia o ausencia visual basándose en la obtención de imágenes de IR (figura 7A, 9 y 10).
El objetivo del estudio era demostrar concentraciones de axitinib en los tejidos diana deseados (coroides/RPE, retina y humor vítreo) muy por encima de la CI50 para los receptores tirosina cinasa diana (Gross-Goupil et al., Clinical Medicine Insights: 0ncology, 2013, 7:269-277) y por encima de la mitad de la concentración máxima eficaz (CE50) de axitinib libre para la inhibición de la angiogénesis ocular en un modelo de rata neonatal tal como se investigó en apoyo de INLYTA® (INLYTA® AusPAR 2013, NDA 202324; tabla 12) para todas las dosis administradas con el fin de validar la liberación eficaz del fármaco.
Tabla 12 Valores de CI50 de axitinib para la unión al receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), el receptor p del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-P) y el receptor del factor de crecimiento de células madre/tirosina cinasa receptora de tipo III (c-Kit), así como el valor de CE50 de axitinib para la inhibición de la angiogénesis ocular en un modelo de rata.
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Distribución en tejido ocular en el grupo 1 (1 implante, 109 μg de axitinib)
Las concentraciones de tejido ocular para los puntos de tiempo indicados se presentan en la tabla 13.
Tabla 13 Distribución en tejido ocular de axitinib liberado de 1 implante con una dosis de axitinib de 109 μg de axitinib. Las concentraciones de axitinib en AH, VH (parte soluble), retina y coroides/RPE se presentan en función de los puntos de tiempo del análisis como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos.
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Las concentraciones de axitinib en las muestras de AH a lo largo de la duración del estudio se consideraron bajas en relación con las concentraciones observadas en el VH, la retina y la coroides, lo que indica un bajo nivel de migración de axitinib hacia la cámara anterior desde la cámara posterior.
Las medianas de las concentraciones de axitinib de axitinib soluble en muestras de VH a lo largo de la duración del estudio fueron máximas (264,0 ng/ml) a los 6 meses. Las muestras individuales oscilaron entre un mínimo de 2,9 ng/ml (7,5 y 9 meses) y un máximo de 571,0 ng/ml (6 meses). Los valores máximos fueron similares al límite de solubilidad de axitinib en medios biorrelevantes, verificando que ningún axitinib sin disolver perturbara las mediciones.
Las medianas de las concentraciones de axitinib en la retina fueron similares desde el día 1 (147,4 ng/g) hasta los 6 meses (147,1 ng/g) antes de observar una disminución hasta 14,6 ng/g a los 7,5 meses. Esto indica un transporte rápido y sostenido de axitinib a los tejidos de la retina objetivo desde el implante en el plazo de 1 día de la administración durante aproximadamente 6 meses. Las concentraciones de axitinib disminuyeron aproximadamente 10 veces desde 6 hasta 7,5 meses en las muestras de tejido de la retina (147,1 a 14,6 ng/g). La mediana de la concentración promedio de axitinib durante 6 meses fue de 175 ng/g en la retina, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (2184, 282 y 265 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización.
Las medianas de las concentraciones de axitinib en la coroides/RPE fueron similares desde el día 1 (119,6 ng/g) hasta los 6 meses (98,4 ng/g). Esto indica un transporte rápido y sostenido de axitinib a los tejidos en la parte posterior del ojo por el implante en el plazo de 1 día de la administración durante aproximadamente 6 meses. Las concentraciones de axitinib disminuyeron aproximadamente 3 veces desde 6 hasta 7,5 meses en las muestras de tejido de coroides/RPE (98,4 a 33,3 ng/g). La mediana de la concentración promedio de axitinib durante 6 meses fue de 207 ng/g en la coroides/RPE, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (2589, 334 y 314 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización.
Distribución del tejido ocular en el grupo 2 (1 implante, 227 pg de axitinib)
Las concentraciones de tejido ocular para los puntos de tiempo indicados se presentan en la tabla 14.
Tabla 14 Distribución en tejido ocular de axitinib liberado de 1 implante con una dosis de axitinib de 227 μg de axitinib. Las concentraciones de axitinib en AH, VH (parte soluble), retina y coroides/RPE se presentan en función de los puntos de tiempo del análisis como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos.
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Las concentraciones de axitinib fueron bajas en el AH con medianas de valores de 0,0 ng/ml hasta la finalización del estudio (7 meses), lo que indica poca migración de axitinib desde la cámara posterior hasta la cámara anterior.
La concentración de axitinib en el VH representa el axitinib soluble que se disolvió en el VH. Las medianas de los valores a 1 y 3 meses, antes de la degradación del hidrogel, fueron similares al límite de solubilidad determinado de axitinib en PBS, pH 7,2 a 37 °C (0,4 a 0,5 μg/ml). La alta mediana de los valores a los 6 y 7 meses probablemente reflejó la contaminación de las muestras de VH con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción.
Las medianas de las concentraciones de axitinib a 1 y 3 meses en la retina fueron similares al límite de solubilidad de axitinib. La mediana de la concentración promedio de axitinib durante los primeros tres meses fue de 341 ng/g en la retina, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (4264, 569 y 487 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización. De manera similar a los valores de VH, las medianas de los valores a los 6 y 7 meses probablemente reflejaron la contaminación de las muestras de retina con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción.
Las medianas de las concentraciones de axitinib a 1, 3 y 6 meses en el tejido de coroides/RPE fueron similares a la solubilidad de axitinib. La mediana de la concentración promedio de axitinib durante los primeros seis meses fue de 274 ng/g en la coroides/RPE, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (3426, 457 y 391 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización. De manera similar a los valores de VH y retina, las medianas de los valores a los 7 meses probablemente reflejaron la contaminación de las muestras de coroides con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción.
Aunque las concentraciones de axitinib a los 6 y/o 7 meses probablemente reflejaron la contaminación con axitinib sin disolver, se demostró claramente que el sitio del implante proporcionó una liberación sostenida de axitinib a lo largo de la duración del estudio.
Distribución del tejido ocular en los grupos 3 y 4 (2 implantes, dosis total de 290 pg de axitinib con o sin Avastin®)
Las concentraciones de tejido ocular para los puntos de tiempo indicados se presentan en la tabla 15.
Tabla 15 Distribución en tejido ocular de axitinib liberado de 2 implantes con una dosis total de axitinib de 290 μg de axitinib o bien sin (grupo 3) o bien con (grupo 4) Avastin®. Las concentraciones de axitinib en AH, VH (parte soluble), retina y coroides/RPE se presentan en función de los puntos de tiempo del análisis como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos. (G=grupo; Prom.=promedio)
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Una dosis de Avastin® de 1,25 mg tiene una semivida de 6,6 días en conejos (Sinapis et al., 2011; Pharmacokinetics of intravitreal bevacizumab (Avastin®) in rabbits. Clinical ophthalmology (Auckland, NZ), 5, p.
697) y al cabo de 1 mes la masa restante se aproxima a 0,05 mg. Según eso, el punto de tiempo más temprano de 0,5 meses no demostró una diferencia obvia en las concentraciones de tejido ocular entre los grupos 3 y 4, lo que indica una liberación similar del fármaco cuando se esperaría que la concentración de Avastin® fuera la más alta en el VH en el modelo de conejo.
Las concentraciones de axitinib en ambos grupos fueron bajas en el AH con medianas de valores de 0,2 ng/ml o menos hasta la finalización del estudio, lo que indica poca migración de axitinib desde la cámara posterior a la cámara anterior. Con la excepción de un valor a los 38 meses, los demás fueron < 1 ng/ml a lo largo de la duración del estudio.
La concentración de axitinib en el VH es el axitinib soluble que se disuelve en el VH. Las medianas de las concentraciones máximas en el VH fueron de 553 ng/ml en el grupo 3 y de 672 ng/ml en el grupo 4. Estos valores fueron similares al límite de solubilidad determinado de axitinib en medios biorrelevantes. Las medianas de las concentraciones medianas durante 9 meses demostraron una liberación sostenida de axitinib de los implantes en ambos grupos. Se detectó axitinib en el VH incluso a los 38 meses.
En el grupo 3, las medianas de las concentraciones de axitinib en el tejido de la retina fueron máximas a los 6 meses (623 ng/g) y oscilaron entre 94 y 623 ng/g entre 0,5 y 9 meses. Las concentraciones fueron menores (28 ng/g) a los 38 meses, pero todavía en una concentración biológicamente eficaz. La mediana de la concentración promedio de axitinib durante los primeros tres meses fue de 184 ng/g en la retina, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (2300, 307 y 263 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización. En el grupo 4, los valores fueron comparables a los del grupo 3 a los 3 meses, pero los niveles fueron más altos a los 6 y 9 meses y probablemente reflejaron la contaminación con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción. Las concentraciones de axitinib en el tejido de la retina a los 38 meses fueron comparables entre los grupos 2 y 3. En el grupo 3, la mediana de la concentración promedio de axitinib durante los tres primeros meses fue de 231 ng/g en el tejido de coroides/RPE, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (2888, 386 y 330 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhiban la neovascularización. Las medianas de los valores a los 6 y 9 meses probablemente reflejaron la contaminación con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción. Las concentraciones de axitinib en la coroides/RPE fueron menores (19 ng/g) a los 38 meses, pero todavía en una concentración biológicamente eficaz. En el grupo 4, las concentraciones de axitinib en la coroides/RPE fueron similares en comparación con el grupo 3 a los 0,5 meses, pero fueron mucho más altas en los puntos de tiempo posteriores. Teniendo en cuenta el amplio intervalo observado entre las concentraciones de muestra mínima y máxima dentro de cada punto de tiempo, los valores más altos probablemente reflejaron la contaminación con partículas de axitinib sin disolver que se solubilizaron durante la extracción.
Resumen de los datos de distribución ocular
La tabla 16 proporciona una visión general de las medianas de las concentraciones de axitinib observadas en los diferentes tejidos en los cuatro grupos de conejos Dutch Belted.
Tabla 16 Concentración de axitinib medida en muestras de humor acuoso (AH), humor vitreo (VH), retina y coroides/RPE dependiente de la dosis de axitinib (mediana del valor). La concentración de axitinib (ng/ml o ng/g, respectivamente) se midió en los puntos de tiempo indicados para los diferentes grupos usando CL-EM/EM.
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Hubo un aumento relacionado con la dosis en las concentraciones de axitinib en los tejidos del humor vítreo para las dosis media (227 |ig) y alta (290 |ig) en comparación con la dosis baja (109 |ig). No hubo diferencia relacionada con la dosis en los tejidos diana de la retina y la coroides antes de la degradación del hidrogel. Además, la coadministración de Avastin® en el grupo 4 no cambió la liberación del fármaco en comparación con el grupo 3. Incluso después de 38 meses, estaba presente axitinib en dosis por encima de la CI50 y CE50 en el VH, la retina y la coroides/RPE, lo que demuestra una persistencia sostenida. 0 bien no se detectó axitinib en el humor acuoso o bien estaba presente solo en bajas concentraciones para todas las concentraciones de dosis a lo largo de la duración de los estudios, lo que indica un bajo nivel de migración de axitinib hacia la cámara anterior desde la cámara posterior donde se ubican los implantes.
Resultados: velocidad de liberación de axitinib
Además, también se evaluó el axitinib no soluble en VH que contenía el implante mediante análisis de CL-EM/EM para determinar la cantidad restante de axitinib en los puntos de tiempo del sacrificio. La dosis de axitinib en el momento de la administración se determinó calculando el promedio de los valores de diez implantes añadidos de manera conocida a diez muestras de VH bovino.
En el grupo de dosis baja (grupo 1, 109 |ig de axitinib) y el grupo de dosis intermedia (grupo 2, 227 |ig de axitinib), se evaluó el axitinib no soluble en VH que contenía el implante mediante análisis de CL-EM/EM para determinar la cantidad restante de axitinib en los puntos de tiempo del sacrificio. A continuación, se comparó la cantidad restante con la dosis inicial y se calculó la velocidad de liberación in vivo a lo largo del tiempo. La cantidad media de axitinib liberada del implante durante 6 meses en conejos se estimó que era de 0,52 |ig/día. Después de la degradación del hidrogel, la velocidad de liberación parece ralentizarse a medida que el axitinib forma una estructura localizada. Sin embargo, los niveles de axitinib liberados todavía eran suficientes para inhibir el escape vascular (véase el ejemplo 3.4).
Ejemplo 3.6: Exposición aguda a dosis en bolo de axitinib
Con el fin de someter a prueba la exposición aguda a las partículas de axitinib, se administró una dosis intravítrea en bolo bilateral de una suspensión de 600 μg (1,2 %) de axitinib en ProVisc® (Alcon; hialuronato de sodio de 2000 kDa al 1 %) por medio de una inyección de 50 μl usando una jeringa con aguja de pared fina de 27G a conejos Dutch Belted (n = 3 animales, 6 ojos).
Al mes, se sacrificaron los conejos y se prepararon ojos completos para el análisis histopatológico. Los ojos se fijaron, se seccionaron verticalmente en 12 partes iguales, se tiñeron con hematoxilina y eosina (H&E) y los examinó patólogo veterinario certificado por la junta. Las evaluaciones de histopatología en cada punto de tiempo incluyeron inflamación vítrea, retinal, escleral o epiescleral, rotura de la retina y fibrosis alrededor del área inyectada. Los tejidos se puntuaron en una escala semicuantitativa de 0 a 5 para cualquier anomalía, donde 0 indica ningún cambio (normal), 1 indica focos de cambio poco comunes (mínimos), 2 indica cambio difuso leve o un cambio focal más pronunciado, 3 indica cambio difuso moderado, 4 indica cambio difuso marcado y 5 indica cambio difuso grave.
Las PI0 determinadas semanalmente permanecieron dentro del intervalo normal. La dosificación en bolo intravítrea de 600 μg de axitinib fue generalmente tolerable (tabla 17). No se observaron lesiones macroscópicas en ningún ojo. Se observó una mínima inflamación histiocítica y de células gigantes multinucleadas alrededor del sitio de inyección de axitinib. Se observaron alteraciones retinianas focales leves en dos ojos en las proximidades del lugar de la punción y se consideraron relacionadas con el procedimiento. Se observó una rotura mínima de la retina con unos pocos macrófagos en la capa de fotorreceptores en 1 de 6 ojos. Se observó vacuolización retiniana mínima en numerosas secciones de 4 de 6 ojos. Se observó inflamación subcórnea crónica de mínima a leve en 4 de 6 ojos.
Tabla 17 Resultados del estudio histopatológico del bolo de axitinib. Los resultados se puntuaron en una escala de 0 a 5, donde 0 indica ningún cambio (normal), 1 indica focos de cambio poco comunes (mínimos), 2 indica cambio difuso leve o cambio focal más pronunciado, 3 indica cambio difuso moderado, 4 indica cambio difuso marcado y 5 indica cambio difuso grave. Los resultados se presentan como media y desviación estándar (DE).
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En resumen, la inyección en bolo se toleró bien y era segura. La dosis inyectada condujo a una dosis de axitinib localizada aguda más alta por volumen compartimental en ojos de conejo (1,3 ml/ojo) que en un ojo humano (4,5 ml/ojo).
Ejemplo 4: Evaluación de implantes de axitinib en perros beagle
Con el fin de estudiar la liberación de axitinib de los implantes en perros beagle, 12 perros recibieron cada uno un implante por ojo (bilateralmente) con 109 μg de axitinib por medio de inyección intravítrea usando una aguja de pared ultrafina de 27G para administrar el implante. La formulación y dimensiones de los implantes inyectados se presentan en la tabla 6 (tipo de implante n.° 5).
Antes de la administración del implante, se anestesió a los animales con una inyección intramuscular de clorhidrato de ketamina (20 mg/kg) y xilazina (5 mg/kg). Los ojos y el área circundante se limpiaron con una disolución de Betadine al 5 % y se enjuagaron con solución salina equilibrada (BSS). Se aplicó de una a dos gotas de anestésico de clorhidrato de proparacaína tópica (0,5 %). Se cubrió el ojo y se colocó un espéculo de alambre estéril para retraer los párpados. La aguja de inyección se colocó aproximadamente a una distancia de 3 a 5 mm del limbo y se desplegó en un solo golpe.
En puntos de tiempo del sacrificio predeterminados (3 animales cada uno a los 1,5, 3, 4,5 y 6 meses después de la administración del implante, respectivamente) se recogieron los ojos, se congelaron instantáneamente y luego se diseccionaron y pesaron para determinar los tejidos diana de la coroides, la retina, el humor vítreo y el humor acuoso. Además, se recogió plasma en los puntos de tiempo seleccionados. Se evaluaron las concentraciones de axitinib en AH, VH (axitinib soluble), coroides/RPE y retina, así como en plasma. Además, también se evaluó el axitinib no soluble en VH que contenía el implante mediante análisis de CL-EM/EM para determinar la cantidad restante de axitinib en puntos de tiempo del sacrificio (métodos descritos en el ejemplo 3.5).
Todos los valores en plasma se notificaron como por debajo del LL0Q (0,05 ng/ml para ambos isómeros), lo que indica una exposición sistémica casi nula a axitinib en perros beagle después de la administración del implante (dosis total administrada de 218 |ig).
Los datos farmacocinéticos de las concentraciones de axitinib en los tejidos diana a lo largo de la duración del estudio se presentan en la tabla 18. Las concentraciones de axitinib en muestras de AH de perros beagle durante 4,5 meses se consideraron bajas en relación con las concentraciones observadas en la VH, la retina y la coroides, lo que indica un bajo nivel de migración de axitinib hacia la cámara anterior desde la cámara posterior antes de la degradación del hidrogel. Estaba presente axitinib en concentraciones más altas en el a H a los 6 meses (después de la degradación del hidrogel). Esto puede deberse a la migración de partículas de axitinib sin disolver liberadas del hidrogel degradado hacia la cámara anterior desde la cámara posterior o debido a la contaminación de la muestra del AH por VH durante la disección del tejido. Nunca se observaron concentraciones altas de axitinib en el AH en ninguno de los estudios con conejos.
Las medianas de las concentraciones de axitinib en el VH fueron similares a lo largo de la duración del estudio (intervalo de 11,9 a 27,1 ng/ml). Estos valores fueron similares a los observados en el estudio con monos a una dosis similar (138 |ig; véase el ejemplo 5).
Las medianas de las concentraciones de axitinib en la retina fueron similares a lo largo de la duración del estudio (intervalo de 15,4 a 31,0 ng/ml), lo que indica una administración continua y sostenida de axitinib desde el implante hasta los tejidos de la retina. La mediana de la concentración promedio de axitinib durante seis meses fue de 23 ng/g en la retina, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (288, 37 y 35 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se esperaba que inhibieran la neovascularización. Además, esta concentración fue 121 veces mayor que la CE50 determinada para axitinib libre en el modelo de rata neonatal de angiogénesis ocular.
Las medianas de las concentraciones de axitinib en la coroides/RPE fueron similares a lo largo de la duración del estudio (intervalo de 16,2 a 39,8 ng/g), lo que indica una administración sostenida de axitinib desde el implante a los tejidos de la coroides hasta la finalización del estudio. La mediana de la concentración promedio de axitinib durante seis meses fue de 31 ng/g en la coroides/RPE, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (388, 50 y 47 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se esperaba que inhibieran la neovascularización. Además, esta concentración fue 163 veces mayor que la CE50 determinada para axitinib libre en el modelo de rata neonatal de angiogénesis ocular.
Tabla 18 Resultados del estudio farmacocinético en perros beagle. Las concentraciones de axitinib en AH, VH (parte soluble), retina y coroides/RPE se presentan en función de los puntos de tiempo del análisis como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos.
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La cantidad media de axitinib liberada del implante durante 6 meses en perros beagle se estimó que era de aproximadamente 0,52 |ig/día (tabla 19), similar a las velocidades de liberación observadas en conejos con la misma dosis (véase el ejemplo 3.5). La dosis de axitinib en el momento de la administración se determinó calculando el promedio de los valores de diez implantes añadidos de manera conocida a diez muestras de VH bovino.
Tabla 19 Axitinib no soluble en VH que contiene el implante. Los valores basales se refieren a la cantidad de axitinib en los implantes antes de la administración.
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Ejemplo 5: Evaluación de implantes de axitinib en primates no humanos
Con el fin de estudiar la seguridad y la liberación del fármaco en monos verdes africanos, los animales recibieron un implante en o bien el ojo derecho o bien el izquierdo (para estudios de liberación del fármaco) o bilateralmente (para estudios de seguridad y tolerabilidad) por medio de una inyección intravítrea con una aguja de pared ultrafina de 27G, comprendiendo el implante una dosis de axitinib de 138 μg. La formulación y las dimensiones de los implantes inyectados se presentan en la tabla 6 (tipo de implante n.° 4).
Antes de la administración del implante, se anestesió a los animales con una inyección intramuscular de clorhidrato de ketamina (20 mg/kg) y xilazina (5 mg/kg). Los ojos y el área circundante se limpiaron con una solución de Betadine al 5 % y se enjuagaron con solución salina equilibrada (BSS). Se aplicó de una a dos gotas de anestésico de clorhidrato de proparacaína tópica (0,5 %). Se cubrió el ojo y se colocó un espéculo de alambre estéril para retraer los párpados. La aguja de inyección se colocó aproximadamente a una distancia de 3 a 5 mm del limbo y se desplegó en un solo golpe.
Liberación del fármaco
Para evaluar la liberación del fármaco, se sacrificaron 6 monos 3 meses después de la administración del implante y se recogieron los ojos, se congelaron instantáneamente y luego se diseccionaron y se pesaron los tejidos diana de la coroides, la retina, el humor vitreo y el humor acuoso. Se recogió adicionalmente suero en el punto de tiempo seleccionado. Se realizó un análisis posterior tras la extracción de axitinib de los tejidos (cuando fue necesario) y la dilución, seguido de CL-EM/EM para la determinación de las concentraciones de axitinib en las muestras (métodos descritos en el ejemplo 3.5).
Los datos farmacocinéticos de las medianas de las concentraciones de axitinib en los tejidos diana se presentan en la tabla 20. Tal como se observó para conejos y perros beagle, las concentraciones de axitinib en el AH fueron bajas, lo que indica poco movimiento de axitinib desde la cámara posterior hasta a la anterior en el ojo del mono. Las concentraciones de axitinib soluble en el VH fueron bajas (12 ng/ml) en comparación con las observadas en conejos, pero fueron similares a las concentraciones observadas en perros beagle.
La mediana de la concentración promedio de axitinib durante los tres meses fue de 39 ng/g en la retina, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (488, 63 y 59 veces, respectivamente) y, por tanto, en las concentraciones que se esperaba que inhibieran la neovascularización. Además, esta concentración fue 205 veces mayor que la mitad de la concentración eficaz máxima (CE50 = 0,19 ng/ml) determinada para axitinib libre en el modelo de rata neonatal de angiogénesis ocular.
La mediana de la concentración promedio de axitinib durante los tres meses fue de 940 ng/g en el tejido de la coroides/RPE, muy por encima de los valores de CI50 para VEGFR2, PDGFR-p y c-Kit (11750, 1516 y 1424 veces, respectivamente) y, por tanto, en concentraciones que se espera que inhibieran la neovascularización. Además, esta concentración fue 4947 veces mayor que la CE50 determinada para axitinib libre en el modelo de rata neonatal de angiogénesis ocular.
La concentración de axitinib en coroides/RPE a los 3 meses fue significativamente mayor en monos (940 ng/g) en comparación con conejos (240, 656 y 307 ng/g, respectivamente) y perros beagle (16 ng/g). Puesto que se descubrió que axitinib se unía a la melanina en el tracto uveal del ojo en ratones (soporte de INLYTA®, NDA202324), esto podría deberse a un mayor contenido de melanina ocular en la coroides/RPE central y periférica en comparación con conejos y perros beagles (Durairaj et al., 2012, Intraocular distribution of melanin in human, monkey, rabbit, minipig, and dog eyes. Experimental eye research, 98, págs. 23-27). Además, también los volúmenes del humor vítreo variables pueden haber contribuido a las diferencias observadas en las concentraciones tisulares (conejo Dutch Belted = 1,3 ml, perro beagle = 2,2 ml y mono verde africano = 2,4 ml; Glogowski et al., 2012, Journal of ocular pharmacology and therapeutics, 28 (3), págs. 290-298; Struble et al., 2014, Acta 0phthalmologica, 92).
Además, la exposición sistémica a axitinib en suero del implante estaba por debajo del LL0Q (0,088 ng/ml para trans-axitinib y 0,012 ng/ml para cis-axitinib).
Tabla 20 Resultados del estudio farmacocinético en monos verdes africanos. Las concentraciones de axitinib en AH, VH (parte soluble), retina y coroides/RPE se presentan en función de los puntos de tiempo del análisis como promedio (media), incluida la desviación estándar, el coeficiente de variación (CV), así como el intervalo de confianza (IC) de la media. Además, se presentan los valores mínimo, mediano y máximo para cada punto de datos.
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Seguridad y tolerabilidad
Para evaluar la seguridad y la tolerabilidad, se monitorizó a los 6 monos durante 3 meses después de la administración del implante. El examen ocular se realizó por medio de un examen oftálmico con lámpara de hendidura y se calificó según el sistema de puntuación de Hackett-McDonald modificado. El examen ocular no reveló hallazgos notables, incluida la ausencia de inflamación intraocular o cambios en la retina a lo largo de la duración del estudio. No se produjeron cambios en la PI0 ni en el diámetro de la pupila a lo largo de la duración del estudio.
Conclusiones de los estudios preclínicos en animales
En resumen, los resultados farmacocinéticos demuestran niveles de axitinib en los tejidos oculares relevantes (VH, tetina, coroides/RPE) administrados desde los implantes significativamente por encima de la CI50 para tirosina cinasas y la CE50 para la inhibición de la angiogénesis en un modelo de rata (tabla 12) en todos los animales examinados (perro, beagle, mono) durante un período de hasta 38 meses. En general, los niveles medidos de axitinib en el tejido ocular se correlacionaron con la presencia o ausencia visual de los implantes y el fármaco en la cámara posterior basándose en la obtención de imágenes de IR. Por el contrario, las concentraciones de axitinib en el AH o bien estaban ausentes o bien eran muy bajas en comparación con el VH, la retina y la coroides/RPE, verificando que solo se produjo un bajo nivel de migración de axitinib hacia la cámara anterior desde la cámara posterior donde se ubicaron los implantes en las tres especies animales. Sin embargo, la liberación del fármaco en seres humanos puede diferir de los estudios no clínicos debido a las diferencias comparativas entre animales y seres humanos con respecto a los volúmenes del humor vítreo, las viscosidades del humor vítreo y las tasas de aclaramiento del fármaco que se relacionan directamente con el área superficial del epitelio pigmentario de la retina (RPE) para moléculas pequeñas.
Todos los estudios en animales demostraron que los niveles en plasma/suero estaban por debajo del LL0Q, lo que indica una exposición sistémica casi nula a axitinib. Por tanto, los niveles en suero/plasma resultantes de los implantes de la presente solicitud fueron mucho más bajos que los niveles en suero notificados en la bibliografía para INLYTA®. Debido a que axitinib no tiene una distribución posterior fuera del compartimento intraocular, cualquier riesgo de interacción farmacológica puede considerarse mínimo.
El análisis de obtención de imágenes por IR demostró la biodegradación visual del hidrogel en la cámara posterior con el tiempo, conduciendo a la degradación completa después de aproximadamente 6 meses. Las partículas del fármaco axitinib que quedaban en las ubicaciones de los implantes anteriores formaron una estructura monolítica que continuó liberando axitinib a niveles suficientes para la inhibición sostenida del escape vascular. La eficacia en la supresión del escape vascular se demostró a los 6 y 21 meses en estudios de exposición a VEGF en conejos. La coadministración de bevacizumab dio como resultado una inhibición incluso más rápida del escape vascular en los primeros 3 meses en comparación con la administración de los implantes de axitinib solos.
Tomados en conjunto, los datos demuestran que los implantes de axitinib de la presente invención son seguros y se toleran bien, así como muestran una liberación suficiente del fármaco y una buena eficacia en conejos, perros y monos verdes africanos.
Ejemplo 6: Ensayos clínicos en seres humanos con implantes de axitinib
Los implantes de axitinib de la presente solicitud se examinaron en seres humanos en la etapa siguiente. Los implantes de axitinib se aplican con el fin de reducir la neovascularización y la exudación coroidea/retiniana, disminuir la permeabilidad vascular, disminuir (o esencialmente mantener o prevenir un aumento clínicamente significativo de) el grosor del subcampo central, mientras que en determinadas realizaciones no alteran o incluso mejoran la agudeza visual. Dado que los implantes proporcionan una liberación sostenida de axitinib y, por tanto, una provisión prolongada de axitinib al humor vítreo y al tejido circundante, el tratamiento con los implantes de la presente solicitud reduce la carga de los pacientes y cuidadores, así como el riesgo de efectos adversos asociados con inyecciones frecuentes de agentes terapéuticos anti-VEGF.
Se incluyeron sujetos con degeneración macular relacionada con la edad neovascular (AMD húmeda) que tenían fluido retiniano en un estudio abierto de aumento de la dosis para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de los implantes de axitinib de la presente invención en sujetos humanos. Los pacientes no recibieron o sí recibieron tratamiento previo.
Ejemplo 6.1: Formulaciones
Las tablas 21.1 y 21.2 proporcionan una visión general de las formulaciones y dimensiones de los implantes que contienen aproximadamente 200 μg y aproximadamente 600 μg de axitinib, algunos de los cuales se aplican en ensayos clínicos en seres humanos (o están planificados o son adecuados para aplicarse en futuros ensayos clínicos en seres humanos). Las dimensiones de los implantes en estado seco se midieron después de que los implantes se hubieran producido y secado y justo antes de que se cargaran en las agujas. Los implantes permanecieron en una caja de guantes inerte mantenida por debajo de 20 ppm tanto de oxígeno como de humedad durante al menos aproximadamente 7 días antes del envasado. Las dimensiones de los implantes hidratados indicadas en estas tablas se midieron después de 24 horas en medios biorrelevantes (PBS, pH 7,2 a 37 °C).
La medición de las dimensiones de los implantes (tanto en estado seco como húmedo) se realizó mediante un sistema de inspección Keyence personalizado de 3 cámaras. Se usaron 2 cámaras para medir el diámetro con una tolerancia de ± 0,002 mm (de todos los puntos de datos adquiridos, se registra el valor promedio), y se usó 1 cámara para medir la longitud con una tolerancia de ± 0,04 mm (de varios puntos de datos, se registra la longitud medida más larga).
Tabla 21.1 Formulación, configuración y dimensiones de un implante con una dosis de axitinib de aproximadamente 200 μg que se usó en los estudios clínicos notificados en el ejemplo 6.3 y 6.4.
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Tabla 21.2 Formulaciones, configuraciones y dimensiones de implantes con dosis de axitinib de aproximadamente 600 μg.
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El implante de 200 μg de la tabla 21.1 y usado en el estudio clínico descrito a continuación también se investigó para la liberación de axitinib en ensayos in vitro en tiempo real y acelerados (ensayos descritos en el ejemplo 2). Los datos in vitro en tiempo real sugieren una liberación completa de axitinib después de 225 días, mientras que la liberación acelerada se completa después de alrededor de 2 semanas (figura 14).
Ejemplo 6.2: Detalles del estudio clínico
El estudio clínico con el implante de 200 μg (implante n.° 1 de la tabla 21.1 anterior) se realizó según el protocolo del estudio, que se reproduce a continuación (aunque el estudio ya ha comenzado y partes del mismo ya se han realizado, y los resultados se notifican en los ejemplos 6.3 y 6.4 en el presente documento, como es común para los protocolos de estudio, el protocolo de estudio no obstante está escrito en tiempo presente y futuro). El implante al que se hace referencia en el protocolo del estudio como “0TX-TKI” es el implante n.° 1 de la tabla 21.1, anterior. Dependiendo de la dosis, se administran simultáneamente uno (dosis de 200 μg), dos (dosis de 400 μg) o tres (dosis de 600 μg) implantes tal como se describe en el presente documento. Cualquier abreviatura utilizada en el siguiente protocolo del estudio, así como los apéndices A a G mencionados en el presente documento se proporcionan al final del protocolo del estudio (es decir, al final del ejemplo 6.2).
0bjetivo del estudio
El objetivo principal del estudio es evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de 0TX-TKI (implante de axitinib) para uso intravítreo, en sujetos que tienen degeneración macular relacionada con la edad neovascular (nvAMD).
Diseño del estudio
Este es un estudio de seguridad de fase 1 multicéntrico, abierto, de aumento de la dosis. Este estudio de seguridad incluirá a aproximadamente 26 sujetos en aproximadamente 5 sitios en Australia. Se evaluarán tres cohortes durante este estudio: grupos de dosis de 200 μg (cohorte 1) y 400 μg (cohorte 2) seguidos de una tercera cohorte (cohorte 3) que consiste en dos grupos de tratamiento diferentes diseñados para someter a prueba la monoterapia (6 sujetos que reciben 600 μg de 0TX-TKI) y terapia de combinación con agente anti-VEGF (6 sujetos tratados con 400 μg de 0TX-TKI junto con una única inyección de agente anti-VEGF). Los datos de seguridad de los sujetos tratados en las cohortes 1 y 2 se evaluarán por el DSMC antes del inicio de la siguiente cohorte. El estudio durará aproximadamente 9 meses; habrá una visita de selección/basal seguida de la visita del día de la inyección, con aproximadamente 10 visitas adicionales (véase el apéndice A).
La visita de selección (visita 1) puede tener lugar hasta 14 días antes de la visita de inyección (visita 2; día 1). En la visita 2, a los sujetos se les inyectará(n) el/los implante(s) de 0TX-TKI (para la cohorte 3, las inyecciones de los implantes 0TX-TKI y agente anti-VEGF pueden espaciarse entre 1 y 4 semanas a discreción del investigador). Los sujetos regresarán para la visita de seguimiento 2 ó 3 días después para la evaluación posoperatoria en la visita 3. Luego, los sujetos regresarán en aproximadamente una semana (visita 4) y luego nuevamente en aproximadamente dos semanas (visita 5) para evaluaciones de seguridad. Después de eso, los sujetos regresarán para evaluaciones de seguridad en: la visita 6 (mes 1), visita 7 (mes 2), visita 8 (mes 3), visita 9 (mes 4,5), visita 10 (mes 6), visita 11 (mes 7,5) y visita 12 (mes 9) para las evaluaciones finales de seguridad y para darse de alta del estudio. A discreción del investigador, los sujetos que todavía tienen evidencia de actividad biológica en el mes 9 deben seguirse mensualmente hasta que el escape de CNV haya regresado a los niveles basales o hasta que el investigador crea que el sujeto está clínicamente estable.
Se planea que la cohorte 1 comprenda 6 sujetos. Cada uno de ellos recibirá un implante de 200 μg por ojo, que se estima que proporciona una administración aproximada de fármaco de aproximadamente 7 μg por semana.
Se planea que la cohorte 2 comprenda de 6 a 8 sujetos. Cada uno de ellos recibirá dos implantes de 200 μg por ojo que, en conjunto, se estima que proporcionarán una administración aproximada de fármaco de aproximadamente 14 μg por semana.
Se planea que la cohorte 3a (monoterapia) comprenda 6 sujetos. Cada uno de ellos recibirá tres implantes de 200 μg por ojo que, en conjunto, se estima que proporcionarán una administración aproximada de fármaco de aproximadamente 21 μg por semana.
Se planea que la cohorte 3b (terapia de tratamiento combinado) comprenda 6 sujetos. Cada uno de ellos recibirá dos implantes de 200 μg por ojo que, en conjunto, se estima que proporcionarán una administración aproximada de fármaco de aproximadamente 14 μg por semana más una única dosis de un agente anti-VEGF.
Se completará la inclusión de la cohorte 1 y todos los datos de seguridad y tolerabilidad de 0TX-TKI para cada sujeto (datos de seguimiento mínimos durante dos semanas) se evaluarán antes de que cualquier sujeto ingrese en la siguiente cohorte. El mismo proceso se repetirá para la cohorte 2. El aumento de la dosis a la siguiente cohorte se basará en la recomendación del DSMC y lo confirmará el MM.
Si se identifica una DLT en las cohortes 1, 2 o 3a, la inclusión continuará hasta que haya completado la inclusión de la cohorte. Si se observa una segunda DLT en las cohortes 1, 2 o 3a, se detendrá la inclusión. Si se observa una segunda DLT en la cohorte 3a, la inclusión en esa cohorte se detendrá y la dosis más baja anterior se declarará MTD.
Además de las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad, este primer estudio clínico también determinará si existe alguna evidencia de actividad biológica evaluando los cambios en el grosor del subcampo central (CSFT), FA y BCVA a lo largo del tiempo en comparación con las evaluaciones basales.
Los sujetos pueden tener solo 1 ojo tratado con 0TX-TKI. El ojo contralateral, si es necesario, se tratará a discreción del investigador. Este debe ser el tratamiento de referencia y en ningún caso debe usarse otro fármaco en investigación para el ojo contralateral.
Si ambos ojos son elegibles, el ojo con la peor BCVA se seleccionará como ojo del estudio. Si ambos ojos son elegibles y ambos tienen la misma BCVA, el investigador determinará qué ojo se seleccionará como ojo del estudio.
Medidas de desenlace de seguridad
La seguridad se evaluará inmediatamente después de la inyección del implante. Durante el tiempo inmediatamente posterior a la inyección, se monitorizará la agudeza visual y la PI0 elevada de los sujetos. Las medidas de desenlace de seguridad incluirán una evaluación de:
• Incidencia de acontecimientos adversos oculares emergentes del tratamiento
• Incidencia de acontecimientos adversos sistémicos emergentes del tratamiento
• Signos vitales
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA
• Cambio en el examen ocular en comparación con la evaluación basal (por ejemplo, biomicroscopía con lámpara de hendidura, examen de fondo de ojo)
• Puntuación de células y reflejos de la cámara anterior
• Puntuación de células del humor vítreo y turbidez
• Aumentos clínicamente significativos de la PI0
• Posibles complicaciones relacionadas con la inyección (por ejemplo, endoftalmitis, desprendimiento de retina, etc.)
• Crecimiento o desarrollo de atrofia geográfica
• Cambio clínicamente significativo en los valores de laboratorio de seguridad
• Se tomará una muestra de plasma para el análisis farmacocinético en la visita de selección/basal (visita 1), día 1 (visita 2), día 3 (visita 3) y mes 3 (visita 8).
Medidas de desenlace de eficacia
Las medidas de eficacia se observarán a lo largo de la realización del estudio. Las medidas de desenlace de eficacia incluirán una evaluación de:
• Cambio medio en el grosor del subcampo central (CSFT) desde el momento basal a lo largo del tiempo medido por SD-0CT a los 6 meses y todas las visitas
• Cambio en BCVA desde el momento basal a lo largo del tiempo a los 6 meses y todas las visitas
• Cambio clínicamente significativo en el escape determinado por FA y 0CT-A
• Una disminución en CSFT de > 50 μm en cada visita del estudio en comparación con el valor basal hasta el mes 9
• Ausencia de cualquier SRF e IRF, tanto individualmente como juntos en cada visita del estudio
• Necesidad de terapia de rescate
Selección de sujetos - Población de estudio
Los sujetos incluidos en este estudio tendrán un diagnóstico de neovascularización subfoveal primaria (SFNV) (CNV subfoveal o yuxtafoveal activa con escape que implica a la fóvea) secundaria a AMD. Se incluirán todos los sujetos con lesiones predominantemente clásicas, mínimamente clásicas u ocultas.
Si ambos ojos califican (es decir, se cumplen todos los criterios de inclusión y exclusión), entonces el ojo con la peor BCVA será el ojo del estudio. Si ambos ojos califican Y ambos ojos tienen la misma BCVA, entonces el investigador determinará qué ojo se seleccionará como ojo del estudio.
Selección de sujetos - Criterios de inclusión
Individuos de cualquier género serán elegibles para su participación en el estudio si:
1. Tienen al menos 50 años de edad
2. Son elegibles para la terapia convencional
3. Tienen CNVM primaria activa secundaria a AMD, ya sea recién diagnosticada o tratada previamente con respuesta documentada a la terapia con agentes anti-VEGF en el ojo del estudio [CNV subfoveal primaria secundaria a AMD que incluye lesiones yuxtafoveales que afectan a la fóvea documentadas por FA y SD-0CT
4. Tienen un área de lesión ≤ 30,5 mm2 (12 áreas de disco) (medido según el protocolo del Estudio de Fotocoagulación Macular) en el ojo del estudio
5. Tienen un área total de CNV que es >50 % de la lesión total por angiografía con fluoresceína (AF) y fotografía de fondo de ojo en el ojo del estudio
6. Tienen presencia de líquido intrarretiniano o subretiniano foveal con CSFT >300 μm en SD-0CT en el ojo del estudio
7. Tienen medios oculares adecuados y dilatación pupilar adecuada en el ojo del estudio para permitir la obtención de imágenes de fondo de ojo de buena calidad
8. Se les ha realizado un electrocardiograma en el plazo de las 12 semanas anteriores al día 1 (día de la inyección) que no muestra anomalías clínicamente significativas
9. Son mujeres posmenopáusicas durante al menos 12 meses antes de la selección o estériles quirúrgicamente; u hombre o mujer en edad fértil que deseen usar dos formas de anticonceptivos adecuados desde la selección hasta que salgan del estudio
10. Son capaces y están dispuestos a cumplir con todos los requisitos del estudio y las visitas
11. Han proporcionado su consentimiento informado por escrito.
Selección de sujetos - Criterios de exclusión
Los individuos no son elegibles para su participación en el estudio si:
1. Tienen visión monocular
2. Tienen una cicatriz, fibrosis o atrofia que implica el centro de la fóvea que sea grave (la fibrosis o atrofia leve no es excluyente) en el ojo del estudio
3. Tienen evidencia de una cicatriz o fibrosis de >50 % de la lesión total en el ojo del estudio
4. Se han sometido a fotocoagulación láser previa en el centro de la fóvea en el ojo del estudio
5. Tienen antecedentes de cirugía intraocular, incluida cirugía de cataratas o cirugía queratorefractiva (LASIK, PRK, etc.) u otro tratamiento en el ojo del estudio en el plazo de 3 meses de la selección
6. Afaquia en el ojo del estudio
7. Tienen expectativas de queratoplastia penetrante, vitrectomía, cirugía de cataratas o LASIK o cualquier otra cirugía intraocular durante el período de estudio en el ojo del estudio
8. Tienen antecedentes de cirugía vitreorretiniana (incluida vitrectomía) u otras cirugías oculares, incluido cerclaje escleral o cirugía de filtración/derivación de glaucoma en el ojo del estudio. Se permite el tratamiento previo con láser, que no sea para el tratamiento de CNV
9. Tienen presencia de una enfermedad distinta de AMD NV (húmeda) en el ojo del estudio que podría afectar a la visión o las evaluaciones de seguridad
10. Tienen antecedentes de infección ocular significativa (bacteriana, viral o fúngica) en el plazo de 3 meses anteriores, o antecedentes de enfermedades oculares herpéticas (incluido virus del herpes simple, varicela zóster o retinitis por citomegalovirus) o toxoplasmosis gondii o enfermedad ocular inflamatoria crónica/recurrente (es decir, escleritis, uveítis, edema corneal) en cualquier ojo
11. Tienen evidencia de un desprendimiento de retina regmatógeno o una membrana epirretiniana visualmente significativa (ERM grave), o un agujero macular, o un desgarro del epitelio pigmentario de la retina (RPE) en la mácula en el ojo del estudio
12. Tienen retinopatía diabética proliferativa, oclusión de la ramificación de la vena de la retina u oclusión de la vena central de la retina en el ojo del estudio
13. Tienen antecedentes de edema macular diabético (DME) en el ojo del estudio
14. Tienen antecedentes o presencia de hemorragia vítrea en el ojo del estudio. El sujeto aún es elegible si el historial de PVD hemorrágico pasado se ha resuelto
15. Tienen glaucoma avanzado (PI0 no controlada >25 mmHg a pesar del tratamiento) o cirugía de filtración de glaucoma en el ojo del estudio
16. Tienen miopía patológica en el ojo del estudio.
17. Tienen un equivalente esférico del error de refracción en el ojo del estudio de >10 dioptrías de miopía 18. Tienen algún tratamiento previo con inhibidores de tirosina cinasa.
19. Tienen un tumor maligno ocular que incluye melanoma coroideo en cualquier ojo.
20. Están recibiendo tratamiento concurrente con medicamentos que se sabe que son tóxicos para la retina, el cristalino o el nervio óptico (por ejemplo, clorpromazina, fenotiazinas, tamoxifeno, etc.)
21. Tienen necesidad de terapia crónica con corticosteroides oculares sistémicos o tópicos (se permite un ciclo corto de < 7 días, si es necesario durante el estudio) o tienen alergia conocida a fluoresceína (por ejemplo, broncoespasmo, erupción cutánea, etc.), o a cualquier componente de los productos de estudio 22. Tienen arteriopatía coronaria sintomática o inestable, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia que requiere tratamiento médico activo en el plazo de los últimos 30 días de la inyección del implante.
23. Tienen hipertensión no controlada (definida como >160/100 mm Hg, a pesar del tratamiento médico) 24. Tienen antecedentes o presencia de una enfermedad sistémica no controlada o una enfermedad debilitante (por ejemplo, diabetes no controlada).
25. Ha tenido un infarto de miocardio u otro acontecimiento cardiovascular (por ejemplo, accidente cerebrovascular) en el plazo de los 6 meses anteriores
26. Han participado en cualquier estudio que implique un fármaco en investigación en los EE. UU. o fuera de los EE. UU. en el plazo de los últimos 30 días
27. Son un empleado del sitio que esté directamente involucrado en la gestión, administración o apoyo del estudio, o son un familiar inmediato del mismo.
Recogida de datos del estudio: esquema del estudio
El calendario de tiempo y eventos del estudio se presenta en el apéndice A. Los procedimientos para las evaluaciones del estudio pueden encontrarse en los apéndices B-G en el presente documento al final del protocolo de estudio (es decir, al final del ejemplo 6.2).
0bservaciones y procedimientos del estudio: selección de sujetos y consentimiento informado
La posible elegibilidad se determinará antes de la inclusión en el estudio. El investigador y el personal del estudio determinarán la voluntad y la capacidad del sujeto para cumplir con los requisitos de seguimiento. Si el sujeto desea participar en el estudio, se obtendrá el consentimiento informado por escrito previo a la realización de cualquier examen específico del estudio. Después de la finalización de todas las evaluaciones de selección y basales, el investigador y el personal del estudio determinarán si el sujeto ha cumplido o no con todos los criterios de elegibilidad. Si el sujeto cumple con los criterios de elegibilidad y acepta participar, se incluirá al sujeto.
Una vez que un sujeto califica para el estudio y ha recibido el 0TX-TKI, debe seguirse hasta el final del período de estudio.
Si la inyección del implante 0TX-TKI no tiene éxito, se registra el motivo del fracaso de la inyección en el CRF como un fracaso de la inyección y no como un AA.
Una vez que el implante se coloca en el humor vítreo, el investigador debe verificar la colocación mediante oftalmoscopia indirecta. A discreción del investigador, pueden obtenerse imágenes del implante a lo largo de la duración del estudio.
Si la inyección del implante 0TX-TKI no tiene éxito, se asignará un sujeto adicional al estudio según la misma cohorte.
0bservaciones y procedimientos del estudio: fallos en la selección
Los sujetos que hayan firmado el formulario de consentimiento informado, pero que se determine que no son elegibles durante las evaluaciones de detección o en la visita inicial, pero antes de la asignación a una cohorte, se considerarán fallos en la selección, se retirarán del estudio y no requerirán visitas de seguimiento adicionales del estudio. Los motivos del fallo en la selección se registrarán en el c Rf .
Si los sujetos que no cumplen con los criterios de elegibilidad experimentan un AA durante la selección/momento basal, se les seguirá hasta que el AA se resuelva o se estabilice.
0bservaciones y procedimientos del estudio: retirada de sujetos
Todos los sujetos tratados en el estudio deberán cumplir con el programa de seguimiento descrito en este protocolo.
Los sujetos pueden retirarse del estudio clínico en cualquier momento y por cualquier motivo sin riesgo ni perjuicio y sin comprometer su atención clínica por parte del investigador. El investigador también tiene derecho a retirar sujetos del ensayo en caso de una enfermedad intercurrente, AA, violación del protocolo y/o motivo administrativo.
Para cualquier sujeto que retire su consentimiento después de la inyección de 0TX-TKI, en la medida de lo posible, se documentará(n) el/los motivo(s) de la retirada en el CRF del final del estudio.
Si la retirada del estudio es el resultado de un AA o muerte, también se completará un formulario de AA. Si un sujeto se retira del estudio como resultado de un AA, el investigador debe hacer todo lo posible por seguir al sujeto hasta que el AA se haya resuelto o estabilizado.
Se hará todo lo posible para ponerse en contacto con los sujetos que no cumplan o se hayan perdido durante el seguimiento y tales intentos se documentarán en el registro del estudio del sujeto.
Los sujetos que se retiren del estudio después de recibir el 0TX-TKI (implante de axitinib) para uso intravítreo no se reemplazarán.
0bservaciones y procedimientos del estudio: mal funcionamiento del producto
Después de la inyección, el investigador evaluará (es decir, calificará) la facilidad de la inyección, incluido si hubo o no problemas técnicos, tal como un fallo del dispositivo de inyección para inyectar el implante. Todos los fallos de funcionamiento del 0TX-TKI (implante de axitinib) para uso intravítreo se documentarán en el CRF apropiado y se notificarán a 0cular Therapeutix en un plazo de 24 horas. 0cular Therapeutix aconsejará si el dispositivo de inyección se devolverá para su análisis. La incidencia de fallos de funcionamiento se incluirá en el análisis final.
0bservaciones y procedimientos del estudio: asignación de grupos de cohortes
Este es un estudio de fase 1 abierto de aumento de la dosis. El investigador principal determinará la elegibilidad para cada sujeto basándose en los criterios de inclusión y exclusión.
Para la cohorte 1, el primer sujeto recibirá el implante 0TX-TKI en el ojo del estudio antes de que se trate a cualquier sujeto adicional. Una vez que el primer sujeto en la cohorte 1 se ha evaluado durante dos semanas, y el m M apoye la continuación, se tratarán cinco sujetos adicionales en la cohorte 1.
Una vez que se haya completado la inclusión de la cohorte 1 y se hayan recogido todos los datos de seguridad y tolerabilidad de 0TX-TKI para cada sujeto (datos de seguimiento mínimos durante dos semanas), el DSMC y el MM realizarán una revisión de todos los datos clínicos disponibles.
Los sujetos de la cohorte 2 serán tratados solo después de:
1. Que todos los sujetos de la cohorte 1 hayan recibido el implante 0TX-TKI y se hayan seguido durante al menos 2 semanas
2. La confirmación de que no más de 1 de los 6 sujetos ha experimentado una DLT
3. El DSMC complete una revisión de seguridad de todos los datos clínicos disponibles y recomiende aumentar la dosis.
Una vez que se haya completado la inclusión de las cohortes 1 y 2 y se hayan recopilado todos los datos de seguridad y tolerabilidad de 0TX-TKI para cada sujeto (datos de seguimiento mínimos durante dos semanas), el DSMC y el MM realizarán una revisión de seguridad de todos los datos clínicos y proporcionarán sus recomendaciones para el aumento de la dosis y la continuación.
La cohorte 3 consistirá en aproximadamente 12 sujetos. Seis sujetos recibirán 600 μg de 0TX-TKI (cohorte 3a: grupo de tratamiento de monoterapia) y 6 recibirán 400 μg de 0TX-TKI junto con una única inyección de agente anti-VEGF (cohorte 3b: grupo de tratamiento combinado). La cohorte 3a (grupo de tratamiento de monoterapia: 600 ug de 0TX-TKI) se incluirá antes que el grupo de tratamiento combinado de la cohorte 3b (400 μg de 0TX-TKI junto con una única inyección de agente anti-VEGF).
0bservaciones y procedimientos del estudio: enmascaramiento
Este es un estudio de seguridad abierto sin enmascaramiento.
0bservaciones y procedimientos del estudio: terapia de rescate
Si es necesario, cualquier sujeto en cualquier brazo de tratamiento puede recibir terapia de rescate (es decir, agente anti-VEGF) a discreción del investigador. La elegibilidad para recibir terapia de rescate quedará a discreción del investigador y debe comunicarse al monitor médico en el plazo de los 3 días del tratamiento, si no antes. Los sujetos que reciben terapia de rescate deben regresar para una visita no programada más obtención de imágenes de SD-0CT de 7 a 10 días después del tratamiento si no está programada una visita de estudio por protocolo durante ese período de tiempo. Se seguirá a los sujetos que reciban terapia de rescate hasta la última visita del estudio. Se usarán los siguientes criterios para identificar sujetos que probablemente requerirán terapia de rescate:
i. pérdida de > 15 letras desde la mejor BCVA previa debido a ARMD, con una BCVA actual no mejor que la basal; o
ii. pérdida de > 10 letras en 2 visitas consecutivas desde la mejor BCVA anterior debido a AMD, con una puntuación actual de BCVA no mejor que la basal.
iii. Evidencia de empeoramiento de la actividad de la enfermedad manifestada por más de 75 micrómetros de CSFT desde el mejor valor anterior
0bservaciones y procedimientos del estudio: medicamentos prohibidos
Debe evitarse el uso concomitante de fármacos prohibidos con 0TX-TKI comenzando 14 días antes de la inyección del implante y continuando durante los 9 meses posteriores a la inyección.
Debe evitarse la coadministración de 0TX-TKI e inhibidores potentes de CYP3A4/5, ya que se desconoce la biodisponibilidad plasmática de axitinib tras la administración intravítrea. Se ha demostrado que la exposición a axitinib (es decir, Cmáx.) aumentó tras la coadministración con ketoconazol oral. Los siguientes no están permitidos en ningún momento a partir de la primera visita de selección: ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol.
Debe evitarse la coadministración de 0TX-TKI e inductores potentes de CYP3A4/5, ya que se ha demostrado que la exposición a axitinib (es decir, Cmáx.) disminuyó tras la coadministración con rifamicina. Los siguientes no están permitidos: rifamicina, rifabutina, rifapentina, fenitαna, carbamazepina, fenobaribital, hypercium (hierba de San Juan). Se permite el uso intermitente de esteroides tópicos y orales.
0bservaciones y procedimientos del estudio: obtención de imágenes de fondo de ojo, angiografía con fluoresceína, topografía de coherencia óptica
Los fotógrafos deben estar certificados por el Centro de Lectura Central antes de obtener imágenes de cualquier sujeto de estudio. La obtención de imágenes seguirá un protocolo convencional.
Los técnicos de 0CT también deben estar certificados por el Centro de Lectura Central. Las imágenes 0CT de dominio espectral (SD) se realizarán usando el Cirrus o Ct siguiendo un protocolo convencional.
Las instrucciones para estos procedimientos se proporcionarán en un manual de obtención de imágenes separado.
0bservaciones y procedimientos del estudio: evaluación del análisis farmacocinético
También se determinarán los niveles en plasma de axitinib; se tomarán muestras en la selección, momento basal, día 3 (visita 3) y mes 3 (visita 8). Para los sujetos de la cohorte 3 que reciben tres inyecciones separadas de 0TX-TKI (grupo de 600 μg) que pueden espaciarse durante de 1 a 4 semanas a discreción del investigador, la muestra del día 3 (visita 3) para el análisis farmacocinético puede obtenerse en la misma visita del estudio durante la cual se inyecta el tercer y último implante. Se proporcionan instrucciones en el Manual de laboratorio.
0bservaciones y procedimientos del estudio: antecedentes médicos y medicamentos concurrentes Todos los antecedentes de tratamiento con medicamentos del sujeto para AMD deben registrarse en el formulario del documento fuente del sujeto y los CRF correspondientes. Además, cualquier otro medicamento oftálmico y sistémico concurrente, desde hasta 3 años antes de la visita de selección, debe registrarse en los formularios de documentos fuente del sujeto y los CRF correspondientes junto con el motivo por el que tomó el medicamento, desde la visita de selección hasta el final del estudio.
Todos los antecedentes médicos oftálmicos y cardíacos del sujeto también deben registrarse en el formulario del documento fuente del sujeto y los CRF correspondientes. Los antecedentes médicos significativos adicionales desde hasta 5 años antes de la visita de selección deben registrarse en el formulario del documento fuente del sujeto y los CRF correspondientes.
Evaluaciones del estudio:
Evaluaciones de selección: días -14 a día 0
En la visita de selección, el investigador principal determinará inicialmente la elegibilidad del sujeto para su participación en el estudio verificando todos los criterios de inclusión y exclusión. Si un sujeto no cumple con todos los criterios de inclusión y/o cumple con alguno de los criterios de exclusión, el sujeto será fallo de la selección y no se realizarán evaluaciones adicionales. Pueden encontrarse detalles de los procedimientos para estas evaluaciones en los apéndices B-G a esta sección.
Los siguientes procedimientos y evaluaciones pueden iniciarse en el plazo de los 14 días anteriores al día planificado de la inyección y deben completarse antes del día de la inyección (visita 2/día 1 ) en el siguiente orden recomendado:
• 0btener el consentimiento informado por escrito
• Información demográfica debe incluir edad, género, raza, etnia
• Antecedentes médicos y oftalmológicos, incluidos tratamientos y procedimientos
• Criterios de inclusión y exclusión
• Medicamentos previos y concomitantes
• Signos vitales (pulso, tensión arterial y temperatura)
• Electrocardiograma: debe registrarse en el CRF la evidencia de un electrocardiograma en el plazo de las 12 semanas anteriores a la inyección del día 1 que no muestra anomalías clínicamente significativas (véase el apéndice G)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por fonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado incluida la obtención de imágenes del fondo de ojo
• SD-0CT
• 0CT-A
• Angiografía con fluoresceína
• Muestra de plasma para análisis PK
• Pruebas de laboratorio de seguridad
• Evaluación de acontecimientos adversos
• Prueba de embarazo en orina: si es una mujer en edad fértil, el sujeto debe utilizar dos formas de anticonceptivos adecuados desde la selección hasta el final del estudio después de la inyección del implante, y tener una prueba de embarazo en orina negativa
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
En caso de fallos en la selección por motivos que se espera que sean temporales, puede realizarse una nueva visita de selección. La nueva visita de selección debe programarse al menos 14 días después de la 1a visita de selección. A los sujetos que vuelven a someterse a selección se les asignará un nuevo número de sujeto y deberán repetir todos los procedimientos de selección (incluida la firma de un nuevo consentimiento informado). Cabe señalar en el CRF que este sujeto es una nueva selección.
Para los sujetos elegibles, toda la información debe registrarse en el CRF del sujeto. Para los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad, la información mínima que se registrará en el CRF será la siguiente: fecha de la selección, número de sujeto y motivo del fallo en la selección.
Día de inyección, visita 2 (día 1)
Antes de la inyección
Antes de la inyección del implante 0TX-TKI, el investigador principal y el personal del estudio deben confirmar la elegibilidad del sujeto y del ojo del estudio.
Se realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones antes de la inyección de 0TX-TKI:
• Confirmación de criterios de inclusión y exclusión
• Acontecimientos adversos (antes de la inyección)
• Medicamentos concomitantes
• Signos vitales (pulso, tensión arterial y temperatura)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado
• SD-0CT
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos) (antes de la inyección)
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
Procedimiento de inyección
Al finalizar todas las evaluaciones en la visita 2, día 1, tal como se indicó anteriormente, el investigador confirmará que el sujeto continúa siendo elegible para el estudio y no experimentó ningún criterio de exclusión definido por el protocolo.
Los sujetos solo pueden tener un ojo tratado con 0TX-TKI. Si ambos ojos son elegibles, el ojo con la peor BCVA se seleccionará como ojo del estudio. Si ambos ojos son elegibles y ambos ojos tienen la misma BCVA, entonces el investigador determinará qué ojo se seleccionará como ojo del estudio.
El ojo contralateral, designado como ojo sin estudio (NSE), si es necesario, se tratará a discreción del investigador con una terapia local, por ejemplo, terapia administrada por vía tópica o intravítrea, no sistémica. Este debe ser el tratamiento de referencia y en ningún caso debe usarse otro fármaco en investigación para el ojo contralateral. El ojo contralateral no debe tratarse con 0TX-TKI. El tratamiento del NSE debe permanecer constante a lo largo de la duración del estudio.
0TX-TKI es únicamente para uso intravítreo y debe administrarse únicamente por un oftalmólogo calificado con experiencia en el procedimiento de inyección.
El investigador administrará el tratamiento con el fármaco del estudio según el procedimiento descrito y detallado en el manual de referencia del estudio. Para los sujetos de la cohorte 3 que reciben 3 inyecciones separadas, a discreción del investigador, la administración de los implantes 0TX-TKI y agente anti-VEGF puede espaciarse entre 1 y 4 semanas.
Procedimiento posterior a la inyección
Debe monitorizarse la agudeza visual de los sujetos después de la inyección de 0TX-TKI. En el plazo de 30 a 60 minutos siguientes a la inyección de 0TX-TKI:
• Se extraerá una muestra de plasma para el análisis PK
• Debe monitorizarse la PI0 elevada en el sujeto
• Debe monitorizarse al sujeto hasta que la PI0 sea estable y ≤25 mmHg. El investigador debe estar preparado para proporcionar terapia en caso de PI0 elevada persistente.
• El investigador debe visualizar la cabeza del nervio óptico en este momento para verificar la perfusión durante el período inmediatamente posterior a la inyección.
Antes del alta de la visita, el investigador y el personal del estudio son responsables de garantizar que:
• La visión se ha estabilizado y la PI0 es estable y ≤25 mmHg
• Los acontecimientos adversos posteriores a la inyección se han registrado en el CRF
• El investigador ha registrado la facilidad del procedimiento de inyección (es decir, 'utilización'); el investigador clasificará el nivel de facilidad de la inyección del implante intravítreo como “fácil” (1 ), “moderado” (2) o “difícil” (3)
• Se indica a los sujetos que se abstengan de frotarse los ojos y que se pongan en contacto con el investigador en caso de que experimenten dolor excesivo, enrojecimiento de los ojos, fotofobia, incomodidad excesiva o pérdida de la visión que dure más de unas pocas horas.
• Se indica a los sujetos que un miembro del personal del estudio se comunicará con ellos por teléfono el día siguiente de la inyección de 0TX-TKI para evaluar si han experimentado un acontecimiento adverso. También debe informarse al sujeto que se le puede pedir que regrese a la clínica antes del día 3 (visita 3).
Llamada de seguridad de seguimiento posterior a la administración (día 2)
Un miembro calificado del personal del estudio llamará por teléfono a cada sujeto el día siguiente al procedimiento de inyección para evaluar si el sujeto ha experimentado un acontecimiento adverso. Si existe la sospecha de un acontecimiento adverso, puede pedirse al sujeto que regrese a la clínica antes de la visita del estudio del día 3 (visita 3).
Visita de seguimiento 3 (día 3 1 día)
La visita 3 tendrá lugar el día 3 (+ 1 día) después de la inyección de 0TX-TKI. En esta visita, el investigador y el personal del estudio realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado (incluida la documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI)
• SD-0CT
• Muestra de plasma para análisis PK
Nota: Para los sujetos de la cohorte 3 que reciben tres inyecciones separadas de 0TX-TKI (grupo de 600 μg) que pueden espaciarse entre 1 y 4 semanas a discreción del investigador, la muestra del día 3 (visita 3) para el análisis farmacocinético puede obtenerse en el misma visita de estudio durante la cual se inyecta el tercer y último implante (en el plazo de los 30 a 60 minutos posteriores a la inyección del tercer y último implante 0TX-TKI se extraerá una muestra de plasma para el análisis farmacocinético).
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
Visita de seguimiento 4 (día 7 ± 2 días)
La visita 4 tendrá lugar el día 7 (± 2 días) después de la inyección de 0TX-TKI. En esta visita, el investigador y el personal del estudio realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado (incluida la documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI)
• SD-0CT
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
Visita de seguimiento 5 (día 14 ± 2 días)
La visita 5 tendrá lugar el día 14 ± 2 días después de la inyección de 0TX-TKI. En esta visita, el investigador y el personal del estudio realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Signos vitales (solo tensión arterial)
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado (incluida la documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI)
• SD-0CT
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
Evaluaciones de seguimiento: visita 6 (mes 1 ± 2 días), visita 7 (mes 2 ± 3 días), visita 9 (mes 4,5 ± 3 días) y visita 11 (mes 7,5 ± 3 días)
En estas visitas, el investigador y el personal del estudio realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA(ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado (incluida la documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI)
• SD-0CT
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos. Debe realizarse una prueba de embarazo en todas las mujeres en edad fértil si han perdido dos períodos menstruales consecutivos.
Visita de seguimiento 8 (mes 3 ± 3 días) y visita 10 (mes 6 ± 3 días)
La visita 8 tendrá lugar 3 meses ± 3 días y la visita 10 tendrá lugar 6 meses ± 3 días después de la inyección de 0TX-TKI. En esta visita, el investigador y el personal del estudio realizarán los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• Signos vitales (solo tensión arterial)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por fonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado incluidas imágenes de fondo de ojo y documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI
• SD-0CT
• 0CT-A
• Muestra de plasma para análisis PK (solo en la visita 8)
• Pruebas de laboratorio de seguridad
• Además, en la visita 10 (mes 6) únicamente:
• Angiografía con fluoresceína
• Prueba de embarazo en orina: si es una mujer en edad fértil, el sujeto debe utilizar dos formas de anticonceptivos adecuados desde la selección hasta el final del estudio después de la inyección del implante, y tener una prueba de embarazo en orina negativa
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos. En la visita 8 (mes 3) debe realizarse una prueba de embarazo en todas las mujeres en edad fértil si han perdido dos períodos menstruales consecutivos.
Visita de seguimiento final 12 (mes 9 ± 3 días)
Esta es la visita de seguimiento final, excluyendo cualquier visita no programada que pueda ser necesaria para seguir un AA que no se haya resuelto o estabilizado. Esta visita tendrá lugar 9 meses (±3 días) después de la inyección de 0TX-TKI. En esta visita, el investigador debe confirmar que el implante 0TX-TKI ya no es visible en el examen. Si el implante aún es visible, el sujeto debe seguirse aproximadamente cada mes hasta que el implante ya no sea visible. A discreción del investigador, los sujetos que todavía tienen evidencia de actividad biológica en el mes 9 deben seguirse mensualmente hasta que el escape de CNV haya vuelto a los niveles basales o hasta que el investigador crea que el sujeto está clínicamente estable.
Se realizarán todos los siguientes procedimientos y evaluaciones:
• Evaluación de acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• Signos vitales (solo tensión arterial)
• Electrocardiograma (apéndice G)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado incluidas obtenciones de imágenes de fondo de ojo y documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI
• SD-0CT
• 0CT-A
• Angiografía con fluoresceína
• Pruebas de laboratorio de seguridad
• Prueba de embarazo en orina: si es una mujer en edad fértil, el sujeto debe utilizar dos formas de anticonceptivos adecuados desde la selección hasta el final del estudio después de la inyección del implante, y tener una prueba de embarazo en orina negativa
Nota: Todos los exámenes deben realizarse en ambos ojos.
Visita no programada
Puede producirse una visita no programada en cualquier momento en que el investigador decida que es necesario observar al sujeto fuera de las ventanas de visitas del estudio. A discreción del investigador, para los sujetos de la cohorte 3 que reciben 3 inyecciones separadas, pueden usarse visitas no programadas para espaciar la administración de los implantes 0TX-TKI y agentes anti-VEGF entre 1 y 4 semanas. Podrán programarse tantas de estas visitas como sean necesarias. Cualquier visita no programada se registrará en el CRF de visitas “no programadas” con el motivo de la visita.
Los exámenes y evaluaciones quedan a criterio del investigador basándose en el motivo de la visita. Todos los exámenes y evaluaciones, incluidos los que se enumeran a continuación, pueden realizarse en visitas no programadas:
• Evaluación de acontecimientos adversos
• Medicamentos concomitantes
• Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
• BCVA (ETDRS)
• Biomicroscopía con lámpara de hendidura y examen ocular externo
• Medición de la PI0 por tonometría de aplanación (Goldmann)
• Examen de fondo de ojo dilatado (incluida la documentación de la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI)
Acontecimientos adversos
A lo largo del curso del estudio, se hará todo lo posible para permanecer alerta ante posibles AA o hallazgos no deseados. Si se produce un AA, la primera preocupación será la seguridad y el bienestar del sujeto. Debe llevarse a cabo la intervención médica apropiada. Cualquier AA observado por el investigador o el personal del estudio o notificado por el sujeto, ya se atribuya o no al tratamiento del estudio, se registrará en el CRF de acontecimientos adversos.
La documentación relacionada con el AA tuvo que realizarse en cuanto a la naturaleza, fecha de inicio, fecha de finalización, gravedad y relación con el fármaco del estudio, acción/acciones tomada(s), la gravedad y el desenlace de cualquier signo o síntoma observado por el médico o notificado por el sujeto.
Definición de un acontecimiento adverso
Un AA es cualquier acontecimiento médico no deseado en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con el tratamiento. Por tanto, un AA puede ser cualquier signo (incluido un resultado de laboratorio anómalo), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto asociado temporalmente con el uso de un medicamento (en investigación), esté o no relacionado con el medicamento (en investigación).
Definición de un acontecimiento adverso grave (AAG)
Un AAG es cualquier acontecimiento médico no deseado que, en cualquier dosis:
• Resulta en muerte
• Es potencialmente mortal
o El término “potencialmente mortal” se refiere a un acontecimiento en el que el sujeto estaba en riesgo de muerte en el momento del acontecimiento; no se refiere a un acontecimiento que hipotéticamente podría haber provocado la muerte si fuera más grave
• Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
• Resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa
• Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento
Debe ejercerse el juicio médico y científico para decidir si otras situaciones deben considerarse AAG, tales como acontecimientos médicos importantes que podrían no ser potencialmente mortales inmediatamente o dar como resultado muerte u hospitalización, pero que podrían poner en peligro al sujeto o requerir una intervención para prevenir uno de los desenlaces enumerados anteriormente.
Ejemplos de tales acontecimientos son el tratamiento intensivo en una sala de urgencias o en el hogar por broncoespasmo alérgico, discrasias sanguíneas, neoplasias o convulsiones que no resultan en hospitalización. Un AA evaluado como “grave” no debe confundirse con un AAG. El término “grave” se usa a menudo para describir la intensidad (es decir, la gravedad) de un acontecimiento específico (tal como en infarto de miocardio leve, moderado o grave); sin embargo, el acontecimiento en sí puede ser de significación médica relativamente menor (tal como un dolor de cabeza intenso). Esto no es lo mismo que “grave”, que se basa en los criterios de desenlace o acción generalmente asociados con acontecimientos que representan una amenaza para la vida o el funcionamiento. La gravedad (no la severidad) y la causalidad sirven como guía para definir las obligaciones de notificación regulatoria.
Gravedad
La gravedad de un AA se define como una evaluación cualitativa del grado de intensidad del AA determinado por el investigador o notificado al investigador por el sujeto. La evaluación de la gravedad se realiza independientemente de la relación con el fármaco del estudio o la gravedad del acontecimiento y debe evaluarse según la siguiente escala:
• El acontecimiento leve es perceptible para el sujeto, pero se tolera fácilmente y no interfiere con las actividades diarias del sujeto.
• El acontecimiento moderado es molesto, posiblemente requiera terapia adicional y puede interferir con las actividades diarias del sujeto
• El acontecimiento grave es intolerable, requiere terapia adicional o alteración de la terapia e interfiere con las actividades diarias del sujeto
Para los AA que cambian de intensidad, debe registrarse la fecha de inicio y finalización de cada intensidad. Relación con el implante intravítreo, el procedimiento o el fármaco del estudio
Para cada AA(G), el investigador debe determinar si el acontecimiento está relacionado con el fármaco del estudio, el procedimiento de inyección o el implante intravítreo. Para hacerlo, el investigador debe determinar si, según su juicio médico, existe una posibilidad razonable de que el acontecimiento haya sido provocado por el fármaco del estudio, el procedimiento de inyección o el implante intravítreo.
La siguiente es una guía que el investigador debe utilizar al evaluar la relación causal de un AA(G). La atribución de causalidad al procedimiento de inyección, al implante intravítreo o al fármaco del estudio se identificará en el CRF.
• Sin sospecha de relación Esta categoría se aplica a aquellos AA(G) que, después de una cuidadosa consideración, se deben clara e indiscutiblemente a causas externas (enfermedad, medio ambiente, etc.); no existe una probabilidad razonable de que el AA(G) pueda haber sido provocado por el fármaco del estudio, el procedimiento de inyección o el implante intravítreo
• Sospecha de relación Deben aplicarse los siguientes criterios al considerar la inclusión de un AA(G) en esta categoría:
1) Tiene una relación temporal razonable con el procedimiento de inyección o la presencia del implante intravítreo o el fármaco del estudio.
2) No podría explicarse razonablemente por las características conocidas del estado clínico del sujeto, factores ambientales o tóxicos u otros factores (por ejemplo, enfermedad en estudio, enfermedad(es) concurrente(s) y medicamentos concomitantes) y modos de terapia administrados al sujeto
3) Desaparece o disminuye al retirar el implante intravítreo
4) Sigue un patrón conocido de respuesta al procedimiento de inyección o al implante intravítreo o al fármaco del estudio.
Cuando no se haya determinado, o se desconozca, la relación causal del AA con el procedimiento de inyección o el implante intravítreo, el AA se tratará como si se sospechara una relación a efectos de notificación regulatoria. Un AA sospechoso es cualquier acontecimiento para el cual existe una posibilidad razonable de que el fármaco del estudio haya provocado el AA. “Posibilidad razonable” significa que hay evidencia que sugiere una relación causal entre el fármaco del estudio y el AA. Los tipos de evidencia que sugerirían una relación causal entre el fármaco del estudio y el AA incluyen: una sola aparición de un acontecimiento que es poco común y se sabe que está fuertemente asociado con la exposición al fármaco; una o más apariciones de un acontecimiento que no está comúnmente asociado con la exposición al fármaco, pero que por lo demás es poco común en la población expuesta al fármaco (por ejemplo, rotura de un tendón); un análisis agregado de acontecimientos específicos observados en un ensayo clínico (tales como las consecuencias conocidas de la enfermedad o afección subyacente bajo investigación u otros acontecimientos que se producen comúnmente en la población de estudio independientemente de la terapia farmacológica) que indica que esos acontecimientos se producen con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con el fármaco que en un grupo de control concurrente o histórico.
Expectativa
La previsibilidad de un AA(G) debe determinarse basándose en la información de seguridad existente sobre el fármaco del estudio usando estas pautas:
• Inesperado: Un AA que no está incluido en el protocolo del estudio, IB o información de prescripción para la formulación registrada de axitinib (INLYTA®) o no figura en la lista de la especificidad o gravedad que se ha observado
• Esperado: Un AA que se enumera en el protocolo del estudio, IB o información de prescripción de axitinib en la especificidad y gravedad que se ha observado
Los AA que se mencionan en el IB que se producen con una clase de fármacos o como se anticipa a partir de las propiedades farmacológicas del medicamento, pero que no se menciona específicamente que se producen con el fármaco particular en investigación, deben considerarse como esperados.
El investigador debe clasificar inicialmente la expectativa de un AA, pero la clasificación final está sujeta a la determinación del monitor médico.
Aclaraciones
Hospitalización
La hospitalización para el tratamiento electivo de una afección preexistente (es decir, una afección presente antes de la firma del consentimiento informado por parte del sujeto) que no empeoró durante el estudio no se considera un AAG. Las complicaciones que se producen durante la hospitalización son AA. Si una complicación prolonga la hospitalización o cumple con cualquiera de los otros criterios de AAG, la complicación es un AAG. Afecciones preexistentes
Las afecciones preexistentes (es decir, afecciones presentes o detectadas al comienzo del estudio) que empeoran durante el estudio, la exacerbación de una enfermedad preexistente o un aumento en la frecuencia o intensidad de un acontecimiento o afección episódica preexistente son (S)AA. Las fluctuaciones diarias anticipadas de afecciones preexistentes que no empeoran con respecto al nivel basal no son (S)AA.
El empeoramiento o la progresión de la AMD húmeda se considera que son una “falta de eficacia” o “fracaso de la acción farmacológica esperada” según el protocolo y ya se registra como parte de la evaluación de la eficacia y, por tanto, no es necesario que se registren como a A(G). Sin embargo, los signos y síntomas y/o las secuelas clínicas resultantes de la falta de eficacia pueden notificarse como AA(G) si el investigador considera que satisfacen la definición de AA(G).
Procedimientos médicos o quirúrgicos
Los procedimientos médicos o quirúrgicos (por ejemplo, colonoscopia) no son (S)AA; sin embargo, la afección que conduce al procedimiento puede considerarse un (S)AA.
En el caso de procedimientos médicos o quirúrgicos de elección, o procedimientos médicos o quirúrgicos planificados antes del estudio para afecciones preexistentes (es decir, una afección presente antes de la firma del consentimiento informado por parte del sujeto) que no empeoraron durante el estudio, la afección que conduce al procedimiento no debe notificarse como AA(G).
Muerte
La muerte no es un AAG; la afección que conduce a la muerte es un AAG.
Valores de laboratorio anómalos
En ausencia de un diagnóstico, valores de laboratorio anómalos que el investigador considere clínicamente significativos deben registrarse como AA(G). Hallazgos de laboratorio anómalos clínicamente significativos que están presentes en el momento basal y que empeoran significativamente después del inicio del estudio también se notificarán como un AA(G).
Procedimientos para notificar acontecimientos adversos
Todos los acontecimientos adversos que sean “sospechosos” e “inesperados” deben notificarse a 0cular Therapeutix y al IRB según lo exigen el IRB/IEC, las reglamentaciones locales y las autoridades sanitarias vigentes.
Todos los AA observados durante el curso de este estudio desde el momento en que el sujeto firma el consentimiento informado, independientemente de la gravedad o la relación con el fármaco del estudio o el implante intravítreo, se registrarán en el/los CRF correspondiente(s). En la medida de lo posible, el acontecimiento que debe registrarse y notificarse es el diagnóstico del acontecimiento en contraposición a los síntomas del acontecimiento.
Cualquier acontecimiento adverso grave o cualquier AA grave que ponga en peligro la vista, ya sea atribuido o no al tratamiento del estudio, se comunicará en el plazo de 24 horas, por teléfono, a 0cular Therapeutix o su designado. El investigador debe obtener y mantener en sus archivos todos los registros médicos, información y juicios médicos pertinentes de los colegas que ayudaron en el tratamiento y seguimiento del sujeto; proporcionar a 0cular Therapeutix o a su designado un historial completo del caso, que incluya una declaración sobre si se sospechaba o no que el acontecimiento estaba relacionado con el uso del fármaco del estudio; y notificar al IRB/IEC el AA dentro de las pautas del IRB/IEC para la notificación de AAG. Debe presentarse al promotor o su designado un informe escrito que detalle el acontecimiento, firmado por el investigador, en el plazo de 5 días hábiles. Todos los sujetos que experimenten un AAG deben seguirse hasta la resolución o estabilización del acontecimiento y el resultado se notifica en el CRF.
Tipo y duración del seguimiento de acontecimientos adversos
Los AA se seguirán hasta:
• La resolución del acontecimiento, es decir, el retorno al estado o valor basal o a lo “normal”
° Puede determinarse que los AA se resolvieron por completo o se resolvieron con secuelas • El investigador determina, para acontecimientos que no terminan (por ejemplo, metástasis), que la afección es crónica; puede determinarse que el acontecimiento se resolvió o se resolvió con secuelas • El acontecimiento se ha estabilizado, es decir, el investigador no esperaba un empeoramiento. Todos los AA se documentarán en los CRF.
Para los sujetos que llegan a la última visita programada (es decir, la visita 12 [mes 9]), puede realizarse una visita no programada después de la misma para hacer un seguimiento de cualquier AA que el investigador no haya considerado resuelto o estabilizado.
Criterios de aumento de la dosis y criterios de detención
Debido a la experiencia humana limitada con el implante 0TX-TKI, el primer sujeto de la cohorte 1 recibirá el implante 0TX-TKI en el ojo del estudio antes de que se trate a cualquier sujeto adicional.
Una vez que el primer sujeto de la cohorte 1 se haya evaluado durante 2 semanas, y si el MM apoya la continuación, se tratarán 5 sujetos adicionales en la cohorte 1.
Los sujetos se tratarán en la cohorte 2 solo después de:
1. Todos los sujetos de la cohorte 1 han recibido el implante 0TX-TKI y se han seguido durante al menos 2 semanas.
2. Confirmación de que no más de 1 de los 6 sujetos ha experimentado una DLT
3. El DSMC completa una revisión de seguridad de todos los datos clínicos disponibles y recomienda el aumento de la dosis.
Si se identifica una DLT en las cohortes 1, 2 o 3a, la inclusión continuará hasta que se haya completado la inclusión en la cohorte. Si se observa una segunda DLT en las cohortes 1 o 2, se detendrá la inclusión. Si se observa una segunda DLT en la cohorte 3a, se detendrá la inclusión en esa cohorte y la dosis más baja anterior se declarará MTD.
Todos los sujetos que recibieron la dosis antes de la decisión de detener la inclusión en el estudio deben seguirse según el protocolo. El MM tomará la decisión de detener la inclusión adicional en una cohorte en particular según las recomendaciones del DSMC.
Las DLT específicas que pueden justificar la detención de la inclusión adicional incluyen (pero no se limitan a):
• Inflamación ocular de 4+ o inflamación ocular de 2-3+ que no disminuye a ≤1+ en el plazo de 30 días del inicio
• Disminución de BCVA de >15 letras en múltiples visitas consecutivas en comparación con antes del tratamiento debido al fármaco del estudio
• Aumento de la PI0 de > 10 mmHg o una PI0 de >30 mmHg que no regresa a los niveles previos a la inyección en el plazo de 7 días del tratamiento
Métodos estadísticos
Planes estadísticos y analíticos
Este estudio no está diseñado para mostrar significación estadística, por tanto, no se completarán análisis estadísticos. Habrá un plan estadístico general que resumirá brevemente cómo se presentarán los datos, es decir, estadística descriptiva, etc.
Determinación del tamaño de muestra
Para este estudio de fase I, no se han realizado cálculos formales del tamaño de muestra. El estudio incluirá hasta 6 sujetos en la primera cohorte y el DSMC revisará los datos acumulados antes de continuar con la inclusión en la segunda cohorte. Después de que se hayan incluido hasta 8 sujetos en la segunda cohorte, el DSMC y el MM revisarán los datos acumulados y harán una recomendación de aumento de la dosis y continuación con la cohorte 3, que incluirá hasta 12 sujetos.
Conjuntos de datos de análisis
La población de seguridad consistirá en todos los sujetos que reciban el implante 0TX-TKI. Todos los análisis de seguridad y eficacia se realizarán en la población de seguridad.
Datos demográficos y basales
Se presentará la disposición de los sujetos, incluido el número de sujetos seleccionados, incluidos y tratados. Se resumirán el número de sujetos que completaron el estudio y los motivos de la interrupción. Los datos se presentarán por grupo de cohortes y en general.
Se resumirán las características demográficas y basales (incluidos los antecedentes médicos y de enfermedad). Los datos se presentarán por grupo de cohortes y en general.
Análisis de seguridad
La seguridad se evaluará mediante acontecimientos adversos oculares y sistémicos, evaluación de la puntuación de comodidad ocular y otros desenlaces relacionados con los ojos.
Los acontecimientos adversos se codificarán usando el diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) por clase de órgano y sistema y término preferido. Se realizarán resúmenes separados para los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco del estudio, el procedimiento de inyección y el implante 0TX-TKI. Además, se resumirán los acontecimientos adversos graves.
Se proporcionarán resúmenes de otros desenlaces relacionados con la seguridad. Todos los datos de seguridad se presentarán por grupo de cohortes y en general.
Análisis de eficacia
La eficacia se evaluará mediante el cambio medio en CSFT desde el nivel basal, el cambio medio en BCVA desde el nivel basal, el porcentaje de sujetos con un cambio clínicamente significativo en el escape, el porcentaje de sujetos con una disminución en CSFT de >50 μm, el porcentaje de sujetos con SRF, IRF y tanto SRF como IRF y porcentaje de sujetos que necesitaron terapia de rescate. Los datos se presentarán por grupo de tratamiento y en general.
Datos farmacocinéticos
La exposición sistémica a 0TX-TKI medida en muestras de sangre se resumirá en cada punto de tiempo. Las concentraciones plasmáticas y los parámetros farmacocinéticos se resumirán por grupo de tratamiento y en general. Las concentraciones medidas y los parámetros farmacocinéticos se presentarán en listas de datos. Abreviaturas
Lista de abreviaturas usadas para describir los detalles del estudio:
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Apéndices del protocolo del estudio
Apéndice A: Calendario de eventos y tiempo
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Apéndice B: Puntuación de comodidad ocular (a evaluarse por los sujetos)
Se les pedirá a los sujetos que califiquen su nivel de comodidad haciéndoles la siguiente pregunta: “En una escala del 0 al 10, siendo 0 muy cómodo y 10 muy incómodo, ¿cómo de cómodo siente su ojo en este momento?"
El examinador registrará el número seleccionado por el sujeto en números enteros en el CRF apropiado.
Apéndice C: Procedimientos recomendados para la mejor agudeza visual corregida (BCVA)
La agudeza visual debe evaluarse al comienzo de cada visita del estudio antes de realizar otras pruebas, tales como tonometría de Goldmann y gonioscopia, y antes de la dilatación de la pupila. Debe hacerse todo lo posible para tener el mismo evaluador de BCVA durante todo el período de estudio. Las pruebas de agudeza visual deben realizarse comenzando con la corrección más reciente.
La BCVA debe medirse utilizando una tabla de ETDRS retroiluminada tal como el de Precision Vision o equivalente. Se recomienda que el sitio utilice una tabla optométrica de distancia de ETDRS retroiluminada, montada en la pared o con ruedas con una luminancia de 85 cd/m2 fijada a 4 metros del sujeto. Debe usarse un marco de lentes de ensayo, o foróptero, fijado a una distancia de vértice de 12,0 mm para obtener mediciones de refracción manifiestas. Si es posible, el refinamiento final de la esfera debe realizarse a 4 metros con un juego de lentes de ensayo.
Tablas optométricas
Todas las mediciones de la agudeza visual a distancia deben realizarse usando una caja iluminadora (o equivalente) fijada a 4 metros del sujeto. Cualquier sujeto que no pueda leer al menos 20 o más letras en la tabla de ETDRS a 4 metros debe evaluarse a 1 metro según las instrucciones proporcionadas para la prueba de 1 metro. Los tubos fluorescentes de la caja de luz deben revisarse periódicamente para ver si funcionan correctamente.
Debe hacerse un esfuerzo máximo para identificar cada letra en la tabla. Cuando el sujeto dice que no puede leer una letra, se le debe animar a que adivine. Si el sujeto identifica una letra como una de dos letras, se le debe pedir que elija una letra y, si es necesario, que la adivine. Cuando se hace evidente que no se pueden hacer más lecturas significativas, a pesar de que se le anime a leer o adivinar, el examinador debe detener la prueba para ese ojo. Sin embargo, deben intentarse todas las letras de la última línea ya que las dificultades de las letras varían y la última puede ser la única que se lea correctamente. Debe anotarse el número de letras perdidas o leídas incorrectamente.
Cálculos de la agudeza visual LogMAR
La última línea en la que se lea correctamente una letra se tomará como lectura base de logMAR. A este valor se le sumará el número “N x 0,02” donde 'N' representa el número total de letras perdidas hasta e incluidas en la última línea leída. Esta suma total representa la agudeza visual logMAR para ese ojo.
Por ejemplo: el sujeto lee correctamente 4 de 5 letras en la línea 0,2 y 2 de 5 letras en la línea 0,1.
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El examen de BCVA debe comenzar con el ojo derecho (0D). El procedimiento debe repetirse para el ojo izquierdo (0S).
Pruebas de 1 metro
El sujeto debe sentarse para la prueba de 1 metro. Evitar cualquier movimiento de la cabeza hacia adelante o hacia atrás es particularmente importante durante esta prueba.
Apéndice D: Examen de biomicroscopia con lampara de hendidura
Las observaciones del haz de hendidura deben evaluarse en una sala oscura usando la tensión de lámpara más alto, una apertura de 0,3 mm, un ángulo de iluminación de 30 grados y un aumento de 16X.
El médico usará una lámpara de hendidura para evaluar lo siguiente como normal, anómalo clínicamente significativo o anómalo no clínicamente significativo:
• Anejos externos: presencia o ausencia de eritema, edema u otras anomalías palpebrales, evaluación de las pestañas en busca de caspa u otras anomalías
• Conjuntiva: presencia o ausencia de edema, eritema u otras anomalías
• Iris: presencia o ausencia de anomalías del estroma u otras
• Córnea: claridad, presencia o ausencia de queratopatía punteada superficial u otras anomalías evaluadas con tinción de fluoresceína
• Cámara anterior: adecuación de la profundidad de formación, puntuación de células y recuento de “flare”
• Cristalino: presencia o ausencia de cataratas e intensidad de la opacidad, presencia o ausencia de pseudofaquia
Deben proporcionarse explicaciones/comentarios en el CRF para cualquier observación anormal. Si se observa un edema corneal, debe añadirse una anotación sobre si es general o local.
Células de la cámara anterior y flare
La evaluación de las células de la cámara anterior debe realizarse de la siguiente manera:
• Iluminación ambiental baja
• Haz de hendidura de 1X1 mm
• Tensión máxima de la lámpara de hendidura
• Ångulo de iluminación de 45 grados
• Gran aumento
Se examinará la cámara anterior para detectar la presencia de signos de inflamación ocular. El recuento de células de la cámara anterior y los reflejos se clasificarán usando el esquema de clasificación del grupo de trabajo SUN*: Aunque un grado de células de la cámara anterior de “0” se notifica como “≤ 1 célula” en el esquema de clasificación del grupo de trabajo SUN, se caracterizará como 0 células en el campo para este estudio.
El recuento de células de la cámara anterior se evaluará como el número real de células contadas dentro del haz de hendidura de 1,0 mm de alto y 1,0 mm de ancho descrito anteriormente, si se observan menos de 16 células. Solo se contarán los glóbulos blancos. (Los glóbulos rojos y las células pigmentarias no deben contarse). El número de células contadas y la clasificación correspondiente según la escala a continuación se registrarán en el CRF.
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Apéndice E: Medición de la pio
La tonometría de Goldmann como método de referencia internacional para la tonometría es bastante precisa y reproducible si se usa la técnica apropiada. Al realizar la tonometría de Goldmann, deben seguirse los siguientes procedimientos:
1. Procedimientos previos a la tonometría: colocar el tonómetro en la posición correcta y asegurarse de que el prisma esté en posición horizontal en la lámpara de hendidura. Ajustar la tensión a 1 mmHg. Usar un filtro de cobalto con un haz de hendidura abierto al máximo con un ángulo entre la iluminación y el microscopio de aproximadamente 60 grados.
2. Instilar una gota de un anestésico tópico y una tira de fluoresceína humedecida puede tocar ligeramente la conjuntiva tarsal del párpado inferior de cada ojo, teniendo cuidado de no inundar la superficie ocular con colorante de fluoresceína. Como alternativa, puede instilarse una gota de disolución de fluoresceína anestésica tópica (por ejemplo, Fluress) en el fórnix conjuntival inferior de cada ojo, teniendo cuidado de no inundar la superficie ocular con colorante de fluoresceína. Se pide al sujeto que parpadee un par de veces justo antes de la tonometría.
3. Colocar al sujeto en una silla ajustable de modo que la barbilla encaje cómodamente en el apoyo para la barbilla de la lámpara de hendidura y la frente pueda quedar ajustada contra la barra frontal.
4. Aplicar el tonómetro al ojo del sujeto mientras éste mira al frente y aumentar la fuerza de aplanamiento hasta que el observador vea que la parte interna de los dos medios círculos de fluoresceína se tocan. Registrar la presión en el CRF.
Apéndice F: Examen del fondo del ojo dilatado
Las evaluaciones deben realizarse usando oftalmoscopia indirecta. Se evaluará cada uno de los siguientes y se documentará como normal, anómalo clínicamente significativo o anómalo no clínicamente significativo:
• Humor vítreo: al examinar el humor vítreo, el investigador también debe documentar la presencia o ausencia del implante 0TX-TKI en la mácula, la retina periférica, la coroides y el nervio óptico.
También se medirá la razón de copa a disco (C/D). Debe proporcionarse una explicación/comentario en el CRF para cualquier patología anómala.
Se usará la siguiente escala para definir la extensión de la neblina del humor vítreo2:
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Apéndice G: Electrocardiograma (ECG)
ECG de 12 derivaciones
Se realizará un ECG de 12 derivaciones durante la fase de selección. Se realizará un ECG después de que el sujeto haya estado en decúbito supino durante aproximadamente 3 minutos. Los sitios deben usar sus propias máquinas de ECG locales para el estudio y las lecturas de ECG las interpretará el investigador (o la persona designada calificada) al correlacionarlas clínicamente con la afección del sujeto.
La interpretación del investigador se registrará en el eCRF de ECG como: normal; anómala, no clínicamente significativa; o anómala, clínicamente significativa. Los resultados deben estar dentro de los límites normales o no ser clínicamente significativos para permitir que un sujeto continúe en el estudio.
Ejemplo 6.3: Resultados iniciales del estudio
Se realizaron estudios iniciales en sujetos humanos de la siguiente manera: se incluyeron sujetos con degeneración macular relacionada con la edad neovascular (nAMD, tanto sin tratamiento previo como aquellos con antecedentes de terapia con agentes anti-VEGF) para la administración del hidrogel de la invención en un solo ojo del estudio. Dos grupos completaron la inclusión y están en evaluación: 200 μg de axitinib en un hidrogel de PEG al 7,5 % (formado a partir de 2 partes de 4a20K PEG-SAZ a 1 parte de 8a20K PEG amina) donde el 7.5 % representa el peso de PEG dividido entre el peso del líquido x 100 (1 implante; n=6) y 400 μg de axitinib (2 implantes; n=7). Se usó obtención de imágenes de tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-o Ct ) para evaluar el fluido retiniano y el grosor del subcampo central (CSFT) en el momento basal. Las visitas de inyección se realizaron los días 3, 7 y 14, y los meses 1, 2, 3, 4,5, 6, 7,5, 9 y aproximadamente una vez al mes hasta que el/los implante(s) ya no eran visibles. Los implantes de la invención se visualizaron en cada visita. Las evaluaciones de seguridad incluyeron: recogida de acontecimientos adversos, signos vitales, mejor agudeza visual corregida (BCVA), biomicroscopía con lámpara de hendidura, tonometría, oftalmoscopía directa e indirecta y pruebas de laboratorio de seguridad.
En el grupo de 400 μg, se observó una reducción promedio en el grosor del subcampo central (CSFT) de 89,8 ± 22.5 μm (media ± EEM) a los 2 meses y generalmente se mantuvo durante el punto de tiempo de 3 meses (seguimiento en curso). Para varios sujetos con antecedentes de terapia con agentes anti-VEGF, la duración del tratamiento con agentes anti-VEGF se extendió a >9 meses en el grupo de 200 μg y >3 meses en el grupo de 400 μg (seguimiento en curso). La mejor agudeza visual corregida (BCVA) se mantuvo sin que se notificaran acontecimientos adversos oculares graves. Los acontecimientos adversos más comunes observados en el ojo del estudio incluyen pequeños precipitados queráticos pigmentados (3/13), hemorragia subretiniana (2/13) y hemorragia subconjuntival (3/13) y dolor (2/13) después de la inyección del implante. El/los implante(s) presentó/presentaron poco movimiento en el humor vítreo y ya no eran visibles después de 9 a 10,5 meses en el grupo de 200 μg.
Los implantes de la invención generalmente se toleraron bien con un perfil de seguridad favorable. Se ha observado un movimiento mínimo y una reabsorción constante del/de los implante(s) hasta los 10,5 meses.
En el ejemplo 6.4 se notifican en detalle resultados detallados de la continuación de estos estudios iniciales con dosis de axitinib de 200 μg (1 implante) y 400 μg (2 implantes) y estudios adicionales con una dosis de axitinib de 600 μg (3 implantes) y una dosis de axitinib de 400 μg (2 implantes) administradas simultáneamente con un agente anti-VEGF.
Ejemplo 6.4: Resultados completos del estudio
Evaluación de dosis de 200 y 400 μg de axitinib
Tal como se explicó en el protocolo del estudio reproducido anteriormente, los participantes de la cohorte 1 (n=6) recibieron un implante que comprendía una dosis de axitinib de 200 μg en un ojo por paciente y los participantes de la cohorte 2 (n=7) recibieron dos implantes, comprendiendo cada uno una dosis de axitinib de 200 μg en un ojo por paciente dando como resultado una dosis total de 400 μg por ojo. Los implantes se administraron por vía intravítrea usando una aguja de 27G. Incluso en estado hidratado, los implantes no dieron como resultado un impacto visual debido a su tamaño y forma compactos. Los pacientes de la cohorte 2 recibieron los dos implantes el mismo día, con la excepción del sujeto n.° 2 que recibió los implantes con 1 semana de diferencia. Para los detalles de la formulación y las dimensiones del implante de 200 μg usado en este estudio, véase la tabla 21.1 (implante n.° 1). Los gráficos de visión general que presentan datos de resumen referentes el grosor del subcampo central (CSFT) y la mejor agudeza visual corregida (BCVA) de todos los sujetos incluidos y analizados hasta ahora en las cohortes 1 y 2 se proporcionan en las figuras 17 y 18, respectivamente. Además, con el fin de ilustrar a modo de ejemplo el curso de CSFT y BCVA en sujetos de las cohortes 1 y 2, se comentan en más detalle ciertos sujetos específicos en el presente documento, y en las figuras se proporcionan imágenes que muestran el CSFT y la BCVa en estos sujetos en visitas a modo de ejemplo. Estos sujetos a modo de ejemplo se comentan para ilustrar la medición y el desarrollo de CSFT y BCVA en sujetos/pacientes que participaron en el estudio, pero son sujetos singulares. Para el cambio medio de CSFT y BCVA sobre un//sujeto de las cohortes 1 y 2, se hace referencia a las figuras 17 y 18. Para las figuras 17 y 18, se siguió a seis pacientes en la cohorte 1 hasta el mes 9. Se siguió a siete pacientes en la cohorte 2 hasta el mes 12, cinco hasta el mes 14 y dos hasta el mes 16.
El 31 % (4 de 13) de los pacientes de las cohortes 1 y 2 eran mujeres, el 69 % (9 de 13) eran hombres con una mediana de edad de 75,2 años (desviación estándar, DE: 4,5), en donde el paciente más joven tenía 67 años y el paciente más anciano 83 años. Los participantes de ambas cohortes o bien se trataron previamente con terapia con agentes anti-VEGF (tales como ranibizumab o aflibercept) o bien no recibieron tratamiento previo. Se proporciona además una visión general de los sujetos de las cohortes 1 y 2 en la tabla 22. El CSFT inicial para los 6 sujetos tratados en la cohorte 1 es de 680 ± 159 μm (media ± EE), y la BCVA basal (equivalente de Snellen) es de 0,73 ± 0,26 (media ± ED). El CSFT basal para los 7 sujetos tratados en la cohorte 2 es de 450 ± 29 μm (media ± EE), y la BCVA basal (equivalente de Snellen) es de 0,47 ± 0,17 (media ± EE).
Tabla 22 Visión general de los sujetos de las dos cohortes (cohorte 1 y 2). Se presenta la edad, el sexo (masculino M, femenino F), junto con el tratamiento previo y el ojo del estudio. Para el ojo del estudio (oculus dexter, (0D) u oculus sinister (0S)), la BCVA antes del tratamiento se proporciona como logMAR (logaritmo de la resolución angular mínima) y equivalente de Snellen. En Beck et al., Am J 0phthalmol 2003, 135:194-205 puede encontrarse una tabla de conversión de la puntuación de letras de EDTS al valor de LogMAR y el equivalente de Snellen. Además, se presenta el CSFT antes del tratamiento. Todos los resultados previos al tratamiento son del día 1 del estudio, excepto para la cohorte 1, sujetos 3, 4 y 5 para los que se tomaron datos de la visita de selección.
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Se evaluaron los cambios en el grosor del subcampo central (CSFT) y el fluido retiniano de los participantes mediante tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (SD-0CT), la mejor agudeza visual corregida (BCVA) y el escape clínicamente significativo mediante angiografía con fluoresceína (FA) y/u 0CT antes del tratamiento (valores basales - día 1), los días 3, 7 y 14 y los meses 1, 2, 3, 4,5, 6, 7,5, 9, 10,5, 11, 12, 13,5, 14 y/o 15,5 y aproximadamente mensualmente para los sujetos que aún estaban en el estudio hasta que los implantes ya no eran visibles. Además, en las visitas del estudio, se realizaron biomicroscopía con lámpara de hendidura, tonometría (para medir la PI0) y oftalmoscopía indirecta y directa. Se monitorizaron los acontecimientos adversos de los pacientes en todas las visitas del estudio.
Biodegradación
Los implantes presentaron poco movimiento en el humor vítreo. Generalmente, los implantes ya no eran visibles después de 9 a 12 meses en ambas cohortes. La figura 15 muestra a modo de ejemplo imágenes de IR para el sujeto n.° 1 de la cohorte 2.
Calidad visual y grosor del subcampo central
En general, no se observó un aumento sustancial en el CSFT medio para los sujetos de la cohorte 1 durante los 9 meses de duración del estudio (figura 17). En algunos sujetos de la cohorte 1, se observó una reducción de CSFT con la dosis de 200 μg. El sujeto n.° 1 de la cohorte 1 (sin tratamiento previo) mostró una reducción significativa en el CSFT en el ojo del estudio desde 1252 μm (valor basal el día 1) hasta 936 μm (después de 10,5 meses), mientras que la agudeza visual (en referencia a la claridad de la visión) no se vio alterada en el ojo del estudio (figura 16). No se necesitó terapia de rescate a lo largo de la duración del estudio del sujeto n.° 1 (10,5 meses). La agudeza visual media (BCVA) no se vio significativamente alterada en los pacientes de la cohorte 1 (figura 18), lo que significa que la BCVA todavía estaba dentro de las 15 letras de ETDRS desde el valor inicial (determinado antes de la administración del implante).
El grosor medio del subcampo central (CSFT) se redujo para los sujetos de la cohorte 2 a lo largo de 14 meses (figura 17). Además, la agudeza visual media (BCVA) no se vio significativamente alterada en los pacientes de la cohorte 2 (figura 18).
Las figuras 19A y B, y la figura 20 muestran a modo de ejemplo imágenes de la evaluación de SD-0CT de dos sujetos de la cohorte 2. El sujeto n.° 1 de la cohorte 2 se había tratado con aflibercept durante más de un año (16 meses) antes de la inyección de los implantes de axitinib en el ojo derecho (oculus dexter, 0D). Era claramente visible fluido subretiniano en el momento basal (pretratamiento). De manera importante, el fluido subretiniano desapareció después de 2 a 3 meses después de la inyección del implante y esta fase se mantuvo esencialmente a lo largo de la duración completa del estudio de 15,5 meses sin terapia de rescate (figuras 19A y B). Hasta el mes 12,5 eran visibles dos implantes, a partir de entonces era visible un implante. El sujeto n.° 7 de la cohorte 2 se había tratado con aflibercept durante 6 años antes de la administración del implante. El CSFT se redujo de eficazmente desde el nivel basal de 335 μm hasta el mes 9 (por ejemplo, CSFT de 271 μm en el mes 9) sin terapia de rescate (figura 20). En el mes 10, el CSFT comenzó a aumentar nuevamente. Estuvieron presentes dos implantes hasta el mes 12. El seguimiento está en curso.
En resumen, los datos clínicos demuestran la eficacia y la persistencia del implante en el ojo durante hasta aproximadamente 14 meses o incluso más en ciertos sujetos. Estas observaciones no se esperaban. En los experimentos de liberación en tiempo real in vitro, se liberó la dosis completa de axitinib después de aproximadamente 8 meses (véase la figura 14A).
Concentración plasmática
Las concentraciones plasmáticas de axitinib estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación (LL0Q≤ 0,1 ng/ml) en todos los puntos de tiempo de las muestras en todos los sujetos, lo que indica que la administración del/de los implante(s) no condujo a una exposición sistémica al fármaco. Esto valida adicionalmente la seguridad global de los implantes de axitinib de la presente solicitud.
Tolerabilidad y acontecimientos adversos
En general, el tratamiento ha sido seguro y se ha tolerado bien. Los cursos de inyección fueron sencillos para la mayoría de los sujetos. FA y 0CT no revelaron escapes clínicamente significativos para ninguno de los sujetos a lo largo de la duración del estudio. Las PI0 fueron normales independientemente de la dosis para todos los sujetos a lo largo de la duración del estudio. No se observó inflamación en ninguno de los sujetos. Ningún sujeto necesitó esteroides oculares.
Todos los acontecimientos adversos notificados fueron de leves a moderados, no se notificaron acontecimientos adversos graves ni acontecimientos adversos oculares graves (tabla 23).
Tabla 23 Acontecimientos adversos notificados para las cohortes 1 y 2.
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Los acontecimientos adversos observados en el ojo del estudio incluyeron pequeños precipitados queráticos pigmentados (3/13), hemorragia subconjuntival tras la inyección (3/13) y dolor tras la inyección (2/13). Es importante destacar que solo se notificaron 3 acontecimientos adversos con sospecha de relación con el producto del estudio. Por ejemplo, un paciente tenía opacidades alrededor del implante, un paciente tenía materiales flotantes en el humor vítreo, tres pacientes tenían pequeños precipitados queráticos pigmentados (no se requiere tratamiento) y uno tenía material extraño (partículas de fibra reflectantes). Se enumeran acontecimientos adversos específicos adicionales a continuación en la tabla 2 ).
T l 24 A n imi n v r ífi n ifi r l l i r l h r 1 2.
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En resumen, los implantes de axitinib de la presente invención fueron seguros y se toleraron bien. Los implantes mostraron una reducción eficaz o mostraron esencialmente el mantenimiento del CSFT frente al nivel basal antes de la administración del implante.
Evaluación de la dosis de 600 pg de axitinib y la dosis de 400 pg de axitinib con coadministración de agente anti-VEGF
Para explorar adicionalmente la eficacia de los implantes en seres humanos, están llevándose a cabo estudios clínicos adicionales con una cohorte (cohorte 3a) de sujetos que padecen AMD húmeda (planificado: n=6) que reciben tres de los implantes de 200 μg (tabla 21.1, implante n.° 1 ) como inyecciones separadas dando como resultado una dosis total de axitinib de 600 μg por ojo, así como con otra cohorte (cohorte 3b) de sujetos que padecen AMD húmeda (planificado: n=6) que reciben dos de los implantes de 200 μg (tabla 21.1, implante n.° 1) como inyecciones separadas, dando como resultado una dosis total de axitinib de 400 μg por ojo y, además, que reciben una única inyección de agente anti-VEGF (Avastin o EYLEA®), que se administra en la misma sesión que la colocación de los implantes. Se trata un ojo por paciente.
Para la cohorte 3a, los 6 sujetos han comenzado el tratamiento y están tratándose actualmente, para la cohorte 3b, 2 sujetos del número planificado de 6 sujetos han comenzado el tratamiento y están tratándose actualmente. Dos de los 8 sujetos tratados actualmente son mujeres, 6 son hombres. El CSFT basal para los 8 sujetos tratados actualmente en la cohorte 3 es de 518 ± 53 μm (media ± EE), y la BCVA basal (equivalente de Snellen) es de 0,88 ± 0,12 (media ± EE). En general, los implantes presentaron un movimiento limitado en el humor vítreo. Se proporciona una visión general de los sujetos incluidos hasta la fecha en las cohortes 3a y 3b en la tabla 25. Se proporcionan gráficos de visión general que presentan datos de resumen referentes al grosor del subcampo central (CSFT) y la mejor agudeza visual corregida (BCVA) de todos los sujetos incluidos y analizados hasta la fecha en las cohortes 3a y 3b en las figuras 17 y 18, respectivamente. Además, con el fin de ilustrar a modo de ejemplo el curso de CSFT y BCVA en sujetos de las cohortes 3a y 3b, ciertos sujetos específicos se comentan en el presente documento con más detalle, y en las figuras se proporcionan imágenes que muestran el CSFT y la BCVA en estos sujetos en visitas a modo de ejemplo. Estos sujetos a modo de ejemplo se comentan para ilustrar la medición y el desarrollo de CSFT y BCVA en sujetos/pacientes que participaron en el estudio, pero son sujetos singulares. Para el cambio medio de CSFT y BCVA sobre un//sujeto de las cohortes 3a y 3b, se hace referencia a las figuras 17 y 18. Para los gráficos en estas figuras 17 y 18: se siguió a seis pacientes en la cohorte 3a hasta el día 14, cinco hasta el mes 2, dos hasta el mes 4,5 y uno hasta los meses 6 y 7,5. Se siguió a dos pacientes en la cohorte 3b hasta el mes 3 y uno hasta el mes 4,5. El seguimiento está en curso.
Tabla 25 Visión general de los sujetos de las dos cohortes (cohorte 3a y 3b). Se presenta la edad, el sexo (masculino M, femenino F), junto con el tratamiento previo y el ojo del estudio. Para el ojo del estudio (oculus dexter, (0D) u oculus sinister (0S)), la BCVA antes del tratamiento se proporciona como logMAR (logaritmo de la resolución angular mínima) y equivalente de Snellen. En Beck et al., Am J 0phthalmol 2003, 135:194-205 puede encontrarse una tabla de conversión de la puntuación de letras EDTS al valor de LogMAR y el equivalente de Snellen. Además, se presenta el CSFT antes del tratamiento. Todos los resultados antes del tratamiento son del día 1 del estudio.
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Calidad visual y grosor del subcampo central
El primer paciente de la cohorte 3a (implante de 3x200 μg) es un hombre de 79 años que no ha recibido tratamiento previo para la AMD. El curso de la inyección no fue complicado. Los implantes se colocaron durante una semana (los días 1 (momento basal) y 7) en el ojo izquierdo (0S). En particular, el CSFT se redujo eficazmente durante los primeros 7,5 meses, mientras que la BCVA no se vio alterada (figura 21). El segundo paciente de la cohorte 3a (implante de 3x200 μg; no mostrado en las figuras) es un hombre de 84 años, que no ha recibido tratamiento previo. El curso de la inyección no fue complicado. Los tres implantes se colocaron todos en un día (día 1, momento basal). El CSFT se estabilizó esencialmente durante 4,5 meses, es decir, no aumentó clínicamente de manera significativa. El seguimiento está en curso.
En general, el CSFT medio se redujo considerablemente a los 6 meses después de la inserción de los implantes en pacientes de la cohorte 3a (figura 17). La BCVA media aumentó notablemente para la cohorte 3a después de 3 meses (figura 18).
El primer paciente de la cohorte 3b (2 implantes de 200 μg y agente anti-VEGF) es un hombre de 71 años que no ha recibido tratamiento previo para la AMD. El curso de la inyección no fue complicado. La colocación de implantes y la inyección de agente anti-VEGF se realizaron el día 1 (momento basal) en el ojo derecho (0D). Ya después de 7 días fue visible una clara reducción en el CSFT mientras que la BCVA no se vio afectada. El CSFT se redujo adicionalmente y luego se mantuvo esencialmente durante un período de tratamiento de 3 meses y comenzó a aumentar en el mes 4,5 (figura 22). El segundo paciente de la cohorte 3b había recibido terapia con agente anti-VEGF durante 7 meses antes de la inserción de los implantes. Incluso después de un período de tratamiento corto de solo 7 días, el CSFT se redujo en 2/3 (599 μm en el momento basal y 188 μm el día 7), mientras que la BCVA no se vio afectada (figura 23). Se mantuvo un valor bajo de CSFT durante el mes 2, pero comenzó a aumentar en el mes 3. El sujeto recibió terapia de rescate en el mes 4,5. El seguimiento está en curso.
El CSFT medio se redujo eficazmente durante los primeros 3 meses después de la inserción de los implantes en pacientes de la cohorte 3b (figura 17). La BCVA media aumentó ligeramente (figura 18).
Tolerabilidad y acontecimientos adversos
En general, los implantes de las cohortes 3a y 3b también han sido seguros y se han tolerado bien. Los cursos de inyección fueron sencillos para la mayoría de los sujetos. Las PI0 fueron normales independientemente de la dosis para todos los sujetos a lo largo de la duración del estudio. No se observó inflamación en ninguno de los sujetos. Ningún sujeto necesitó esteroides oculares.
Todos los acontecimientos adversos notificados fueron leves, no se notificaron acontecimientos adversos moderados o graves (oculares) (tabla 26.1). De manera importante, hasta la fecha, solo se notificó un acontecimiento adverso con sospecha de relación con el producto del estudio (véase la tabla 26.1). Se notifican acontecimientos adversos específicos en la tabla 26.2. El seguimiento está en curso para las cohortes 3a y 3b.
Tabla 26.1 Acontecimientos adversos notificados para las cohortes 3a y 3b (seguimiento en curso).
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Tabla 26.2 Acontecimientos adversos específicos notificados para el ojo del estudio para las cohortes 3a y 3b hasta la fecha (seguimiento en curso).
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Alternativamente, en lugar de tres implantes que proporcionen una dosis total de 600 μg, puede inyectarse un implante que comprenda una dosis de 600 μg de axitinib. Cabe destacar que la inyección de una dosis en bolo de 600 μg en conejos (véase el ejemplo 3.6) no dio como resultado cambios significativos en los tejidos y las respuestas inflamatorias fueron normales. La formulación y las dimensiones de los implantes de 600 μg adecuados para su uso en estudios clínicos se presentan en la tabla 21.2.
Medicación de rescate
Si es necesario, según el protocolo del estudio reproducido anteriormente, cualquier sujeto en cualquiera de las cohortes 1, 2, 3a y 3b ha recibido terapia de rescate (un agente anti-VEGF, específicamente una inyección intravítrea de 2 mg de aflibercept) a discreción del investigador. Se usaron los siguientes criterios para identificar a los sujetos que probablemente necesitarían terapia de rescate:
• pérdida de > 15 letras desde la mejor BCVA anterior debido a AMD, con una BCVA actual no mejor que la basal; o
• pérdida de > 10 letras en 2 visitas consecutivas desde la mejor BCVA anterior debido a AMD, con una puntuación actual de BCVA no mejor que la basal; o
• evidencia de empeoramiento de la actividad de la enfermedad manifestada por más de 75 micrómetros de CSFT desde el mejor valor anterior.
No más del 50 % de los sujetos de las cohortes 1, 2, 3a y 3b requirieron medicación de rescate tal como se define en el presente documento en forma de tratamiento con agente anti-VEGF en el plazo de los primeros 6 meses después del inicio del tratamiento (inyección de implante) hasta la fecha (tabla 27). Por ejemplo, en la cohorte 2, el 71,4 % de los sujetos no recibió medicación de rescate a los 3 meses después de la inserción del implante, y 6 meses después de la inserción del implante, el 57,1 % de los sujetos no recibió medicación de rescate. Incluso después de un largo período de tratamiento de 11 o 13,5 meses en la cohorte 2, no se necesitó medicación de rescate para el 28,6 % o el 20 % de los sujetos, respectivamente (especialmente en las cohortes 3a y 3b, los estudios aún están en curso). Este bajo porcentaje de sujetos que necesitan medicación de rescate demuestra que se mantiene el efecto terapéutico de una reducción del fluido logrado por los implantes de la invención, y los pacientes se estabilizan en el estado de fluido reducido durante un período prolongado de tiempo, tal como durante al menos 3 meses, al menos 6 meses, al menos 9 meses o al menos 12 meses. Específicamente, los datos de las cohortes 1 y 2 (200 μg y 400 μg de axitinib, respectivamente) en la tabla 27 muestran que el nivel de fluido en los pacientes que se había logrado mediante la administración de los implantes pudo mantenerse en el período de 6 a 9 meses sin necesidad de medicación de rescate, mientras que la visión (expresada por medio de la BCVA) no se vio significativamente alterada (véase la figura 18).
Tabla 27 Porcentaje de sujetos de todas las cohortes que no requirieron terapia de rescate. *=el seguimiento está en curso. TBD = por determinar. Nota: en la cohorte 3a, un sujeto recibió medicación de rescate en el mes 1, sin embargo, esto aún no se refleja en la tabla 27 ya que del total de seis sujetos de la cohorte 3a solo tres ya llegaron a los 3 meses, y ninguno de estos tres había recibido medicación de rescate (el sujeto que recibió medicación de rescate en el mes 1 aún no ha llegado al mes 3).
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Las dosis de axitinib en implantes aplicados en seres humanos (200-600 μg) son notablemente inferiores en comparación con la dosis de INLYTA® aprobada (2 x 5 mg/día). Incluso si una dosis completa de 600 μg de axitinib se administrara sistémicamente de una vez, esto permitiría un margen de seguridad de más de 15 veces de esta dosis completa en comparación con la dosis diaria de INLYTA®, subrayando adicionalmente la seguridad de los implantes.
Los resultados anteriores demuestran que los implantes de la presente invención administrados a pacientes con diagnóstico con AMD neovascular fueron capaces de estabilizar el fluido retiniano en estos pacientes (es decir, reducir, mantener o al menos no aumentar significativamente el fluido retiniano) tal como se evidencia por el CSFT, mientras que no alteró la visión de los pacientes tal como se evidencia por la BCVA, durante un período de tratamiento de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 meses o incluso más, y que los implantes se toleraron bien.
Ejemplo 6.5: Ensayo clínico propuesto en seres humanos con un implante de axitinib de 600 pg
El estudio propuesto es un estudio prospectivo, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado y de grupos paralelos para evaluar la eficacia y seguridad de 0TX-TKI (implante de axitinib de 600 μg) para uso intravítreo en sujetos con enfermedad macular relacionada con la edad neovascular (nAMD) previamente tratada.
El objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de 0TX-TKI (implante de axitinib de 0,6 mg) para su uso intravítreo en pacientes con degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular previamente tratados.
El criterio de valoración principal de la eficacia será:
• Cambio medio en la BCVA desde el nivel basal hasta los 7 meses
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia serán:
• Cambio medio en la BCVA desde el nivel basal a lo largo del tiempo en todas las visitas del estudio • Cambio medio en el grosor del subcampo central (CSFT) desde el nivel basal a lo largo del tiempo medido por SD-0CT a los 7 meses y todas las visitas del estudio y porcentaje de sujetos sin aumento en CSFT >50 μm en todas las visitas del estudio en comparación con el nivel basal hasta el mes 12 • Proporción de sujetos con ausencia de fluido retiniano (CSFT ≤300 μm en SD-0CT) en todas las visitas del estudio hasta el mes 12 , proporción de sujetos sin un aumento clínicamente significativo del escape desde el nivel basal determinado por FA a los 7 meses y todas las visitas del estudio, proporción de pacientes con ausencia de fluido por tipo de fluido (fluido subretiniano (SRF) o fluido intrarretiniano (IRF); CSFT ≤300 μm en SD-0CT) en todas las visitas del estudio
• Proporción de sujetos que recibieron terapia de rescate, tiempo medio hasta la terapia de rescate y número medio de inyecciones de terapia de rescate hasta los meses 4, 7 y 12.
El criterio de valoración de seguridad será:
• Incidencia de acontecimientos adversos (AA) emergentes del tratamiento
• Cambios de los signos vitales con el tiempo
• Cambios de la puntuación de comodidad ocular con el tiempo
• Pérdida de visión clínicamente relevante definida como una pérdida de visión de 6 líneas en comparación con el nivel basal a lo largo del tiempo
• Cambio clínicamente significativo en el examen ocular en comparación con las evaluaciones basales (por ejemplo, biomicroscopía con lámpara de hendidura, examen de fondo de ojo y PI0) a lo largo del tiempo.
Aproximadamente 100 sujetos de edad >50 años se incluirán y se tratarán con 0,6 mg de 0TX-TKI (implante intravítreo) o 2 mg de aflibercept (inyección intravítrea). Tras la confirmación de elegibilidad en la visita 1 (selección/momento basal), los sujetos se asignarán aleatoriamente 1:1 a uno de dos grupos. Los sujetos aleatorizados a 0TX-TKI recibirán una única inyección de 0,6 mg de 0TX-TKI (0,6 mg de axitinib), y los sujetos aleatorizados a aflibercept recibirán una inyección simulada (es decir, solo vehículo). En la visita 2 (mes 1), los sujetos aleatorizados a 0TX-TKI recibirán una única inyección de 2 mg de aflibercept y los sujetos aleatorizados a aflibercept recibirán una única inyección de 2 mg de aflibercept (es decir, todos los sujetos recibirán una inyección de 2 mg de aflibercept en la visita 2/mes 1). Posteriormente, los sujetos aleatorizados al grupo de aflibercept recibirán una única inyección de 2 mg de aflibercept cada dos meses y los sujetos aleatorizados al grupo de 0TX-TKI recibirán una inyección simulada cada dos meses. El diseño del estudio planificado se muestra en la figura 28.
La población del estudio serán sujetos con un diagnóstico de neovascularización subfoveal (SFNV) previamente tratada secundaria a AMD neovascular con escape que afecta a la fóvea que recibieron su inyección de agente anti-VEGF más reciente en el plazo de las 1 a 4 semanas anteriores.
Ejemplo 7: Estudio de inflamación con diversos TKI
Preparación de las muestras de TKI: Se prepararon hidrogeles que contenían varios TKI para pruebas de tolerabilidad en ojos de conejo: sunitinib, axitinib, nintedanib y regorefanib. En primer lugar, se preparó una disolución de diluyente del 80 % de Provisc (Alcon, Inc.) y el 20 % de una disolución de borato de sodio 0,5 mg/ml (pH 6,8). A continuación, se prepararon mezclas que contenían el 9,6 % de API, el 77,8 % de diluyente, el 8,4 % de 4a20kPEG SAZ y el 4,2 % de 8a20kPEG Nh2. Antes de la gelificación, que se produjo entre 3,5 y 8 minutos después del mezclado, se inyectaron por vía intravítrea 10 μl en ojos de conejos blancos de Nueva Zelanda usando una jeringa Hamilton.
Diseño del estudio: Brevemente, el día 0, se inyectaron en conejos en el ojo izquierdo y derecho los artículos de prueba que se enumeran a continuación en la tabla de diseño del estudio. Se sacrificaron los animales a las 2 semanas. Se recogieron los ojos y se fijaron en solución de Davidson para análisis histopatológico.
Tabla 28 Lista de TKI usados en el estudio de inflamación.
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Tejidos examinados: un total de 10 ojos izquierdo y derecho de 5 conejos se sometieron a histología masiva y recorte por un patólogo veterinario certificado por la junta.
Conclusión: En las condiciones del estudio, la inyección intravítrea de las formulaciones de depósitos de hidrogel con inhibidores de tirosina cinasa en los ojos de conejo a los 14 días tras la inyección dio como resultado la presencia continua del hidrogel en la cámara vítrea de al menos un ojo de cada grupo excepto el grupo 1 y grupo 3 donde no se observó material de hidrogel en ninguno de los ojos.
Nunca estuvo presente inflamación alrededor del material inyectado observado en ninguno de los ojos de los grupos 2, 4 y 5. En muestras ocasionales de los grupos 1 y 3 se observó una inflamación mínima compuesta principalmente por macrófagos en la cámara vítrea y/o unidos a la retina. Nuevamente, no se observó material inyectado en ninguno de los ojos del grupo 1 o del grupo 3.
Se observaron inflamación y fibrosis mínimas en unas pocas muestras de portaobjetos de los grupos 3 y 4. Estas eran normalmente pequeñas áreas lineales de fibrosis con unos pocos macrófagos mezclados. Se interpretan como secuelas de la inyección con la aguja.
Se observaron una o unas pocas áreas pequeñas de rotura de la retina o pliegues de la retina en al menos 1 ojo de los grupos 1, 3, 4 y 5. Estas podrían ser invaginaciones de la retina debido a la inyección con la aguja. Está presente un desprendimiento de retina muy pequeño que mide 100 micrómetros de longitud en un ojo en la ubicación de la pequeña rotura de la retina (grupo 3). No se observaron otros desprendimientos de retina en ningún ojo de ningún grupo.
Se observó un foco de inflamación histiocítica y multinucleada leve alrededor de un pequeño foco desplazado de fibras del cristalino en la cámara vítrea de un ojo del grupo 3. Esto se considera endoftalmitis granulomatosa inducida por el cristalino y puede deberse a una pequeña muesca en el cristalino por la aguja en la inyección. No se observaron otras lesiones de este tipo en ningún ojo de ningún grupo.
Ejemplo 8: Ejemplos adicionales
En determinadas realizaciones, la presente invención también se refiere a implantes tal como se da a conocer en el presente documento que contienen una gran cantidad de TKI tal como axitinib, tal como una dosis de axitinib de más de aproximadamente 1200 |ig, o más de aproximadamente 1800 |ig. Se dan a conocer ciertos implantes proféticos a modo de ejemplo que contienen una dosis tan alta de axitinib en la siguiente tabla 29.
Tabla 29 Implantes proféticos que contienen una alta dosis de axitinib (es decir, por encima de 1200 μg)
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Claims (32)

REIVINDICACI0NES
1. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida que comprende un hidrogel y de 150 p,g 25 % y -20 % a 800 p,g 25 % y -20 % de axitinib, en el que el hidrogel comprende una red polimérica que comprende unidades de polietilenglicol (PEG), en el que las partículas de axitinib están dispersas dentro del hidrogel, y en el que el implante es cilíndrico y en su estado seco tiene un diámetro de 0,1 mm a 0,5 mm y una longitud de menos de 17 mm.
2. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 1, en el que el implante comprende axitinib en una cantidad de 480 p,g 25 % y -20 % a 750 p,g 25 % y -20 %, o de 320 p,g 25 % y -20 % a 500 p,g 25 % y -20 %, o de 160 ^g 25 % y -20 % a 250 ^g 25 % y -20 %.
3. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 2, en el que el implante comprende axitinib en una cantidad de 200 p,g /-10 %, 400 p,g /-10 % o 600 p,g /-10 %.
4. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante en su estado seco tiene un peso total de 0,2 mg a 1,5 mg, preferiblemente un peso total de 0,75 mg a 1,25 mg.
5. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante es cilíndrico y en su estado hidratado (después de 24 horas en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C) tiene una longitud de igual a o menor de 10 mm y un diámetro de igual a o menor de 0,8 mm.
6. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante es cilíndrico y tiene una razón del diámetro en estado hidratado con respecto al diámetro en estado seco de menos de 5, preferiblemente menos de 2,25, y/o tiene una razón de la longitud en estado seco con respecto a la longitud en estado hidratado de más de 0,7, preferiblemente más de 0,8.
7. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante proporciona la liberación de axitinib a una velocidad promedio de 0,25 p,g a 2,5 p,g al día, preferiblemente de 0,25 p,g a 1,5 p,g al día, más preferiblemente de 0,3 p,g a 0,5 p,g al día, en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 y 37 °C durante un periodo de 30 días en condiciones fisiológicas simuladas sin sumidero.
8. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante es un implante intravítreo.
9. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante proporciona la liberación de axitinib durante un periodo de al menos 3 meses después de la administración, al menos 6 meses después de la administración, al menos 9 meses después de la administración o al menos 12 meses después de la administración.
10. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 9, en el que el implante proporciona la liberación de axitinib durante un periodo de 6 a 9 meses después de la administración.
11. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el hidrogel comprende unidades de PEG de múltiples brazos que son iguales o diferentes, y que tienen un peso molecular promedio en número de desde 10.000 hasta 60.000 Dalton, preferiblemente 20.000 Dalton.
12. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 11, en el que el hidrogel comprende unidades de PEG reticuladas y las reticulaciones entre las unidades de PEG incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula
Figure imgf000108_0001
en la que m es un número entero de desde 0 hasta 10.
13. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 12, en el que m es 6.
14. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que las unidades de PEG comprenden unidades de PEG de 4 brazos y/u 8 brazos.
15. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas de axitinib tienen un tamaño de partícula d90 de menos de 30 p,m tal como se determina mediante difracción láser.
16. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante está libre o sustancialmente libre de conservantes antimicrobianos.
17. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante en su estado seco contiene desde 500 μg hasta 800 μg de axitinib por mm3.
18. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el implante en su estado seco contiene desde el 60 % hasta el 75 % en peso de axitinib y desde el 21 % hasta el 31 % en peso de unidades de PEG, o contiene desde el 45 % hasta el 55 % en peso de axitinib y desde el 37 % hasta el 47 % en peso de unidades de PEG (composición seca).
19. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 1, en el que el implante es un implante intravítreo y comprende desde 480 μg hasta 750 μg de axitinib, es cilíndrico y tiene en su estado seco una longitud de menos de o igual a 10 mm y un diámetro de 0,3 mm a 0,4 mm, y en su estado hidratado (después de 24 horas en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C) tiene una longitud de desde 6 mm hasta 10,5 mm y un diámetro de desde 0,6 mm hasta 0,8 mm, y en el que el hidrogel comprende unidades de PEG 4a20k y 8a20k reticuladas, en el que las reticulaciones entre las unidades de PEG incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula
Figure imgf000109_0001
en la que m es 6.
20. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 1, en el que el implante es un implante intravítreo y comprende desde 160 p,g hasta 250 p,g de axitinib, es cilíndrico y tiene en su estado seco una longitud de menos de 17 mm y un diámetro de 0,2 mm a aproximadamente 0,3 mm, y en su estado hidratado (después de 24 horas en solución salina tamponada con fosfato a un pH de 7,2 a 37 °C) tiene una longitud de desde 6,5 mm hasta 8 mm y un diámetro de desde 0,7 mm hasta 0,8 mm, y en el que el hidrogel comprende unidades de PEG 4a20k y 8a20k reticuladas, en el que las reticulaciones entre las unidades de PEG incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula
Figure imgf000109_0002
en la que m es 6.
21. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (AMD) neovascular en un paciente que lo necesita.
22. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 21 para su uso en el tratamiento de la AMD durante un periodo de tratamiento de al menos 3 meses, o al menos 6 meses, o al menos 9 meses, o al menos 12 meses.
23. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida según la reivindicación 22, en el que el periodo de tratamiento es de 6 a 9 meses.
24. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida para su uso en el tratamiento de la AMD según la reivindicación 23, en el que el implante es un implante intravítreo, en el que la dosis administrada por ojo una vez durante el periodo de tratamiento es de desde 150 p,g hasta 1800 p,g, preferiblemente desde 150 p,g hasta 1200 p,g, más preferiblemente desde 480 p,g hasta 750 p,g de axitinib y está contenida en uno o más implantes administrados simultáneamente.
25. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida para su uso en el tratamiento de la AMD según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, en el que, simultáneamente o en combinación con el tratamiento con el implante, se administra un agente anti-VEGF al paciente.
26. Implante ocular biodegradable de liberación sostenida para su uso en el tratamiento de la AMD según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que el tratamiento es eficaz para reducir, mantener esencialmente o prevenir un aumento clínicamente significativo en el grosor del subcampo central tal como se mide mediante tomografía de coherencia óptica en un paciente cuyo grosor del subcampo central está elevado debido a una enfermedad de la retina que implica angiogénesis.
27. Método de fabricación del implante ocular biodegradable de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, comprendiendo el método las etapas de formar un hidrogel mezclando y haciendo reaccionar un precursor de PEG de múltiples brazos que contiene un grupo electrófilo con un precursor de PEG de múltiples brazos que contiene un grupo nucleófilo u otro agente de reticulación que contiene un grupo nucleófilo en una disolución tamponada en presencia de partículas de axitinib, permitir que la mezcla gelifique para formar el hidrogel y secar el hidrogel.
28. Método según la reivindicación 27, que comprende colar la mezcla en un tubo antes de la gelificación completa del hidrogel para formar una hebra de hidrogel, comprendiendo el método además estirar la hebra de hidrogel en la dirección longitudinal antes de o después de secar el hidrogel (estiramiento en húmedo o estiramiento en seco), preferiblemente a un factor de estiramiento de 1 a 4,5.
29. Kit que comprende uno o más implantes oculares biodegradables de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y una o más agujas para inyección.
30. Kit según la reivindicación 29, en el que cada implante se carga en una aguja que tiene un tamaño de calibre de 22 a 30.
31. Kit según la reivindicación 29 o 30, en el que la luz de cada aguja se ocluye mediante un material que es sólido a temperatura ambiente y blando o líquido a la temperatura corporal.
32. Kit según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, que comprende además un dispositivo de inyección, en el que cada aguja está preconectada o no al dispositivo de inyección.
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