ES2927049T3 - Uso de un antagonista del VEGF para tratar trastornos oculares angiogénicos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir la retinopatía diabética, por ejemplo, la retinopatía diabética no proliferativa, mediante la administración secuencial de dosis múltiples de un antagonista de VEGF a un paciente. Los métodos de la presente invención incluyen la administración de 2 mg de aflibercept mediante inyección intravítrea cada 8 semanas después de tres o cinco dosis mensuales iniciales (2q8) o 2 mg cada 16 semanas después de tres dosis mensuales iniciales y un intervalo de 8 semanas (2q16). Además, la presente invención proporciona métodos para revertir o detener la progresión de NPDR a PDR (p. ej., de modo que el DRSS se reduzca en 2 o 3 niveles) o prevenir la aparición o recurrencia de una complicación que amenaza la visión mediante la administración de aflibercept de acuerdo con los regímenes de dosificación. establecido en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de un antagonista del VEGF para tratar trastornos oculares angiogénicos

La presente solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos n.° 62/593.033, presentada el 30 de noviembre de 2017; 62/644.425, presentada el 17 de marzo de 2018; y 62/748.782, presentada el 22 de octubre de 2018.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de los tratamientos terapéuticos de trastornos oculares. Más específicamente, la invención se refiere a un antagonista del VEGF para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en un paciente que no padece edema macular diabético con afectación central.

Antecedentes

Diversos trastornos oculares están asociados con la angiogénesis patológica. Por ejemplo, el desarrollo de la degeneración macular senil (DMS) está asociado con un proceso denominado neovascularización coroidea (NVC). La extravasación de la NVC provoca edema macular y acumulación de líquido debajo de la mácula dando como resultado la pérdida de visión. El edema macular diabético (EMD) es otro trastorno ocular con un componente angiogénico. El EMD es la causa más frecuente de pérdida moderada de la visión en pacientes con diabetes y es una complicación común de la retinopatía diabética, una enfermedad que afecta a los vasos sanguíneos de la retina. El EMD clínicamente significativo se produce cuando el líquido se filtra hacia el centro de la mácula, la parte sensible a la luz de la retina responsable de la visión nítida y directa. El líquido en la mácula puede causar pérdida grave de la visión o ceguera. Otro trastorno ocular más asociado con angiogénesis anormal es la oclusión de la vena central de la retina (OVCR). La OVCR se produce por la obstrucción de la vena central de la retina que conduce a una acumulación de sangre y líquido en la retina. La retina también puede volverse isquémica, dando como resultado el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos inadecuados que pueden causar una mayor pérdida de la visión y complicaciones más graves. La liberación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por las siglas del inglés vascular endothelial growth factor) contribuye al aumento de la permeabilidad vascular en el ojo y al crecimiento inadecuado de nuevos vasos. Por tanto, la inhibición de las propiedades promotoras de la angiogénesis del VEGF parece ser una estrategia eficaz para tratar los trastornos oculares angiogénicos.

Los tratamientos aprobados por la FDA para los trastornos oculares angiogénicos, tales como la DMS y la OVCR, incluyen la administración de un anticuerpo anti-VEGF denominado ranibizumab (Lucentis®, Genentech, Inc.) mensualmente mediante inyección intravítrea.

Se mencionan métodos para el tratamiento de trastornos oculares que utilizan antagonistas del VEGF, p. ej., en los documentos US 7.303.746; US 7.306.799; US 7.300.563; US 7303748; y US 2007/0190058. Sin embargo, en la técnica sigue existiendo la necesidad de nuevos regímenes de administración para los trastornos oculares angiogénicos, especialmente los que permiten una dosificación menos frecuente manteniendo al mismo tiempo un alto nivel de eficacia.

Breve sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención se refiere a un antagonista del VEGF para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética, p. ej., la retinopatía diabética proliferativa, en donde el paciente no padece edema macular diabético con afectación central. El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en métodos que comprenden la administración secuencial de múltiples dosis de un antagonista del VEGF a un paciente a lo largo del tiempo. En particular, los métodos comprenden la administración secuencial en el ojo del paciente de cinco dosis mensuales de un antagonista del VEGF, seguido de una o más dosis secundarias del antagonista del VEGF cada ocho semanas, que puede ir seguido de una o más dosis terciarias de los antagonistas del VEGF. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que, mediante la administración de un antagonista del VEGF a un paciente con una frecuencia de una vez cada 8 semanas o más, pueden obtenerse efectos terapéuticos beneficiosos en pacientes que padecen trastornos oculares angiogénicos, cuando dichas dosis vayan precedidas de cinco dosis mensuales. Una ventaja de dicho régimen de dosificación es que, durante la mayor parte del curso del tratamiento, permite una dosificación menos frecuente (una vez cada 8 semanas) en comparación con los regímenes de administración anteriores para los trastornos oculares angiogénicos que requieren administraciones mensuales durante el curso de tratamiento completo. (Véase, p. ej., información de prescripción para Lucentis® [ranibizumab], Genentech, Inc.).

Por consiguiente, la presente invención proporciona un antagonista del VEGF para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, comprendiendo dicho método administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF, que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante.

El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en un método donde se administra a un ojo del paciente (p. ej., mediante inyección intravítrea). El antagonista del VEGF comprende una o más moléculas quiméricas basadas en receptores del VEGF, (también denominado en el presente documento "trampa del VEGF" o "VEGFT"). En particular, el antagonista del VEGF es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante. Un antagonista ilustrativo del VEGF que puede utilizarse en el contexto de la presente invención es una proteína multimérica de unión al VEGF que comprende dos o más moléculas quiméricas basadas en receptores del VEGF denominadas en el presente documento "VEGFR1R2-FcAC1(a)" o "aflibercept".

Para su uso en los métodos de la presente invención, se contemplan diversas vías de administración, siempre que el antagonista del VEGF se administre en un ojo del paciente, incluyendo, p. ej., administración tópica o administración intraocular (p. ej., administración intravítrea).

En noviembre de 2011, la FDA aprobó aflibercept (EYLEA™, Regeneron Pharmaceuticals, Inc), para el tratamiento de pacientes con degeneración macular senil (húmeda) neovascular, con una dosis recomendada de 2 mg administrados por inyección intravítrea cada 4 semanas durante los tres primeros meses, seguido de 2 mg administrados por inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

El antagonista del VEGF de la presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética de cualquier nivel de gravedad, por ejemplo, retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) (p. ej., RDNP de moderadamente grave a grave, por ejemplo, caracterizada por un nivel de la escala de gravedad de la retinopatía diabética de aproximadamente 47-53, p. ej., 47 o 53) en un paciente (p. ej., un ser humano, por ejemplo, de 18 años o mayor, p. ej., que tenga diabetes de tipo 1 o 2) que necesite dicho tratamiento, siempre que el paciente no padezca edema macular diabético con afectación central, comprendiendo dicho método administrar (p. ej., mediante inyección intravítrea), en un ojo del paciente,

(i) 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas, en donde las dosis secundarias comienzan 8 semanas después de la última de las 5 dosis mensuales y continúan con una dosis proporcionada cada 8 semanas a partir de entonces;

de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF, por ejemplo, que comprende (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO:2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2. Por ejemplo, en una realización de la invención, el antagonista del VEGF es Aflibercept. En una realización de la invención, el antagonista del VEGF comprende VEGFR1R2-FcAC1(a) codificado por la secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO:1. En una realización de la invención, el paciente se caracteriza por tener una puntuación inicial de mejor agudeza visual corregida (BCVA, por las siglas del inglés baseline best-corrected visual acuity) de letras del ETDRs (early treatment diabetic retinopathy study, estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética) de 69 o mayor; tener una visión caracterizada por una agudeza visual de Snellen de 20/40 o mejor; no padecer neovascularización retiniana; no padecer neovascularización del segmento anterior (NVSA); no padecer hemorragia vítrea; y/o no padecer desprendimiento de retina traccional. En una realización de la invención, el "tratamiento" de la RDNP en un paciente, como se indica en el presente documento, se refiere a conseguir al menos una mejora en 2 etapas de la DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale, escala de gravedad de la retinopatía diabética) desde el inicio (antes de la primera administración del antagonista del VEGF), por ejemplo, en la semana 24, 48 o 52 (en relación con el comienzo de la primera administración del antagonista del VEGF). El paciente tiene retinopatía diabética y no padece edema macular diabético con afectación central.

La presente invención proporciona un antagonista del VEGF para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética proliferativa (RDP) en un paciente (p. ej., un ser humano) que necesite dicho tratamiento o prevención, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central (EMD-AC), en donde el paciente es tratado inicialmente por retinopatía diabética no proliferativa (p. ej., en donde el paciente tiene diabetes de tipo 1 o 2; tiene una hemoglobina A1c de aproximadamente 8,5; tiene una puntuación de BCVA del ETDRA de aproximadamente 82; tiene un grosor en la parte central de la retina de aproximadamente 247 |jm; tiene una puntuación de gravedad de la retinopatía diabética de 47 o 53; y/o tiene una edad de aproximadamente 56 años), comprendiendo dicho método administrar, a un ojo del paciente (p. ej., por inyección intravítrea),

5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas;

de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, p. ej., que comprende (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO:2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2 (p. ej., aflibercept). El antagonista del VEGF se utiliza en un método donde el paciente se trata durante al menos aproximadamente 24 semanas, por ejemplo 52 semanas o 100 semanas, p. ej., en donde el paciente recibe 6 inyecciones durante el período de 24 semanas. En una realización de la invención, el antagonista del VEGF se utiliza en un método donde se trata al paciente y se consigue uno o más de los siguientes beneficios:

(i) al menos una mejora de 2 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(ii) al menos una mejora de 3 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(iii) una mejora en la mejor agudeza visual corregida de al menos aproximadamente 1,9 letras;

(iv) no presenta una reducción en la mejor agudeza visual corregida de más de 4 letras;

(v) no desarrolla edema macular diabético;

(vi) no desarrolla edema macular diabético con afectación central;

(vii) no presenta una complicación que pone en peligro la visión;

(viii) no desarrolla retinopatía diabética proliferativa;

(ix) no desarrolla neovascularización del segmento anterior;

y/o (x) presenta una reducción del grosor en la parte central de la retina de aproximadamente 19 pm. Por tanto, la presente invención también incluye el antagonista del VEGF de la invención para su uso en métodos para hacer que un paciente con retinopatía diabética no proliferativa obtenga uno o más de los siguientes beneficios (i) al menos una mejora de 2 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(ii) al menos una mejora de 3 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(iii) una mejora en la mejor agudeza visual corregida de al menos aproximadamente 1,9 letras;

(iv) no presenta una reducción en la mejor agudeza visual corregida de más de 4 letras;

(v) no desarrolla edema macular diabético;

(vi) no desarrolla edema macular diabético con afectación central;

(vii) no presenta una complicación que pone en peligro la visión;

(viii) no desarrolla retinopatía diabética proliferativa;

(ix) no desarrolla neovascularización del segmento anterior; y/o

(x) presenta una reducción del grosor en la parte central de la retina de aproximadamente 19 pm; administrando un antagonista del VEGF según el régimen de dosificación indicado anteriormente.

Por ejemplo, el antagonista del VEGF de la presente invención puede utilizarse en un método que provoque una reducción o prevención de un aumento en el nivel de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS, por las siglas del inglés Diabetic Retinopathy Severity Scale) (véase, p. ej., la figura 18) (p. ej., en al menos 2 o 3 niveles) de retinopatía diabética no proliferativa en un paciente, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, que comprende administrar, a un ojo del paciente (p. ej., por inyección intravítrea),

5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas;

de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, p. ej., que comprende (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO:2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2 (p. ej., aflibercept).

El antagonista del VEGF de la presente invención puede utilizarse en un método para el tratamiento o la prevención de la aparición o reaparición de una complicación que ponga en peligro la visión o ceguera en el ojo de un sujeto (p. ej., un ser humano) cuyo ojo tiene retinopatía diabética no proliferativa, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, comprendiendo el método administrar (p. ej., mediante inyección intravítrea), a un ojo del sujeto (p. ej., mediante inyección intravítrea), 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas; de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante. Opcionalmente, al otro ojo del sujeto también se le administra el antagonista del VEGF incluso si no está tan afectado, si está afectado a un nivel más bajo de la DRSS o afectado con otro trastorno ocular angiogénico. Por ejemplo, en una realización de la invención, el antagonista del VEGF es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que (i) comprende (1) un componente de VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO:2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2; (ii) comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor del VEGF y (2) un dominio 3 de Ig de un segundo receptor del VEGF y (3) un componente multimerizante; (iii) es aflibercept; o (iv) es conbercept.

Otras realizaciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra un régimen de dosificación. En este régimen, se administra una sola "dosis inicial" de antagonista del VEGF ("VEGFT") al comienzo del régimen de tratamiento (es decir, en la "semana 0"), se administran dos "dosis secundarias" en las semanas 4 y 8, respectivamente, y se administran al menos seis "dosis terciarias" una vez cada 8 semanas a partir de entonces, es decir, en las semanas 16, 24, 32, 40, 48, 56, etc.).

La figura 2 muestra un régimen de dosificación adicional. En este régimen, se administran tres dosis mensuales ("dosis C4sem" (cada 4 semanas)) de un antagonista del VEGF al comienzo del régimen de tratamiento (es decir, en las semanas 0, 4 y 8), después se administra una sola dosis 8 semanas después de la última dosis C4sem ("dosis C8sem") (es decir, en la semana 16), seguida de tres o más dosis adicionales administradas 16 semanas después de la dosis C8sem y una vez cada 16 semanas a partir de entonces ("dosis C16sem") (es decir, en las semanas 32, 48 y 64, etc.).

La figura 3 resume el diseño del ensayo PANORAMA de fase 3, con doble ocultación, aleatorizado y controlado. Los pacientes con RDNP de moderadamente grave a grave recibieron (i) una inyección simulada ("simulada"), (ii) 3 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 16 semanas, en donde la primera dosis secundaria comienza 8 semanas después de la tercera dosis mensual (semana 16) ("Grupo 1"), o (iii) 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas ("Grupo 2").

La figura 4 resume el programa de dosificación del ensayo PANORAMA de los grupos simulado, Grupo 1 y Grupo 2. X=Inyecciones activas; O = inyecciones simuladas.

La figura 5 describe la disposición y los datos demográficos iniciales de la población del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación, incluidos: grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y la combinación de Grupo 1 y Grupo 2 (Todos IAI). IAI = inyección intravítrea de aflibercept.

La figura 6 describe las características iniciales de la enfermedad de la población del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación, incluidos: grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y la combinación de Grupo 1 y Grupo 2 (Todos IAI).

La figura 7 indica el número de inyecciones recibidas por los sujetos del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y la combinación de Grupo 1 y Grupo 2: "Todos IAI").

La figura 8 muestra la proporción (%) de pacientes del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados)) que obtiene una mejora >2 etapas desde el inicio en la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS).

La figura 9 muestra la proporción (%) de pacientes del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados)) que obtiene una mejora de >3 etapas desde el inicio en la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS).

La figura 10 muestra la proporción (%) de pacientes del ensayo PANORAMA en cada grupo de dosificación (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados)) que experimentan complicaciones que ponen en peligro la visión (CPV; retinopatía diabética proliferativa (RDP)/neovascularización del segmento anterior (NVSA)) y/o edema macular diabético con afectación central (EMD-AC) hasta la semana 24.

La figura 11 resume el cambio medio en la puntuación de la mejor agudeza visual corregida (BCVA, best corrected visual acuity) (letras del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS, early treatment diabetic retinopathy study)) de cada grupo de dosificación del ensayo PANORAMA (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y la combinación de Grupo 1 y Grupo 2: "Todos IAI") hasta 24 semanas.

La figura 12 resume el cambio medio del grosor en la parte central de la retina (GCR, pm) de cada grupo de dosificación del ensayo PANORAMA (grupo simulado, Grupo 1, Grupo 2 y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados)) hasta la Semana 24.

La figura 13 resume los acontecimientos adversos oculares que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT) en el ojo del estudio en los grupos simulado y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados) del ensayo PANORAMA hasta la semana 24. CAC/CAS=conjunto de análisis completo/conjunto de análisis de seguridad La figura 14 resume los acontecimientos adversos graves oculares que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT) en el ojo del estudio en los grupos simulado y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados) del ensayo PANORAMA hasta la semana 24. CAC/CAS=conjunto de análisis completo/conjunto de análisis de seguridad.

La figura 15 resume la inflamación intraocular del ojo del estudio presentada por los grupos simulado y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados) del ensayo PANORAMA hasta la semana 24.

La figura 16 resume los acontecimientos de colaboración de los especialistas en ensayos clínicos antiplaquetarios (CEEAP) presentados por los grupos simulado y Todos IAI (Grupo 1 y Grupo 2 combinados) del ensayo PANORAMA hasta la semana 24.

La figura 17 resume las muertes de los sujetos del ensayo PANORAMA hasta la semana 24.

La figura 18 es una tabla detallada de la escala clínica internacional de gravedad de la enfermedad de la retinopatía diabética (DRSS, Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale).

La figura 19 es un resumen de los resultados del porcentaje de pacientes del ensayo clínico PANORAMA después de 52 semanas en cada grupo de tratamiento que experimenta al menos una mejora de 2 etapas en la DRSS y del porcentaje de sujetos que desarrollan una complicación que pone en peligro la visión (CPV) y/o edema macular diabético con afectación central (EMD-AC).

La figura 20 resume el número de inyecciones activas proporcionadas a los sujetos en los grupos de tratamiento simulado, 2c16 (de 6) y 2c8 (de 9) hasta la semana 52.

La figura 21 resume la proporción de pacientes, en los grupos simulado, 2c16 y 2c8, con al menos una mejora de 2 etapas, desde el inicio en la DRSS en la semana 52. LOCF (last observation carried forward, traslación del último dato) hasta la semana 52.

La figura 22 resume el porcentaje de sujetos en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) con al menos una mejora de 2 etapas, desde el inicio en la DRSS en las semanas 8, 12, 24, 40 y 52.

La figura 23 resume el porcentaje de pacientes en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) que desarrollaron una complicación que pone en peligro la visión (CPV) y/o edema macular diabético con afectación central (EMD-AC) hasta la semana 52.

La figura 24 es un diagrama de Kaplan-Meier de la probabilidad de desarrollar una complicación que pone en peligro la visión a lo largo del tiempo para los sujetos en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8). OBV=ojo con bloqueo del VEGF. CPV = complicación que pone en peligro la visión.

La figura 25 resume el tiempo que tardan los sujetos de cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) en desarrollar EMD-AC.

La figura 26 resume el cambio medio en la mejor agudeza visual corregida (letras del ETDRS) de los sujetos en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) durante 52 semanas.

La figura 27 resume el grosor en la parte central de la retina (|jm) de los sujetos en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) durante 52 semanas.

La figura 28 resume la incidencia de acontecimientos adversos oculares que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT) que padecen los sujetos, en el ojo con tratamiento, en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) después de 52 semanas.

La figura 29 resume la incidencia de acontecimientos adversos graves oculares que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT) que padecen los sujetos, en el ojo con tratamiento, en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) después de 52 semanas.

La figura 30 resume la incidencia de inflamación ocular que padece los sujetos, en el ojo con tratamiento, en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) después de 52 semanas.

La figura 31 resume la incidencia de los acontecimientos de colaboración de los especialistas en ensayos clínicos antiplaquetarios (CEEAP) que padecen los sujetos, en el ojo con tratamiento, en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) después de 52 semanas.

La figura 32 resume la proporción de pacientes con una mejora de tres etapas o más en cada grupo de tratamiento (simulado, 2c16 y 2c8) después de 52 semanas.

Descripción detallada

Las referencias a métodos de tratamiento en los siguientes párrafos de la descripción, deben interpretarse como referencia a los productos de la presente invención, en particular, al antagonista del VEGF de la presente invención, para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia o diagnóstico.

La presente invención incluye un antagonista del VEGF para su uso en un método excepcionalmente eficaz para prevenir el avance de la retinopatía diabética no proliferativa sin edema macular diabético en un paciente a trastornos más avanzados y que amenazan la visión, tales como retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético y/o neovascularización del segmento anterior del ojo. De hecho, los pacientes con retinopatía diabética no proliferativa de moderadamente grave a grave en los regímenes de dosificación de aflibercept presentaron una inversión del avance de la enfermedad logrando una mejora de dos o más etapas en el nivel de la DRSS. Los ojos de los sujetos en los regímenes de dosificación también presentaron una reducción en la aparición de complicaciones que ponen en peligro la visión en relación con los ojos no tratados. Esta prevención puede obtenerse con la presente invención. En particular, la presente invención proporciona un antagonista del VEGF para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética, en un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, comprendiendo dicho método administrar, en un ojo del paciente, dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante. El antagonista del VEGF puede ser aflibercept.

Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a métodos ni a condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto familiarizado con la materia a la que pertenece la presente invención. Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor numérico indicado particular, significa que el valor puede variar con respecto al valor indicado en no más de un 1 %. Por ejemplo, como se utiliza en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios (p. ej., 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).

Un sujeto o un paciente puede ser un mamífero, por ejemplo, un ser humano (p. ej., un ser humano de 50, 55, 60, 65 o 70 años o mayor), un conejo, un ratón, un primate no humano, un mono o una rata. En una realización de la invención, el sujeto o paciente recibió previamente un tratamiento diferente para la RD, p. ej., RDP (p. ej., terapia de fotocoagulación (con láser) panretiniana). En una realización de la invención, el tratamiento anterior no logró tratar suficientemente la RD. El paciente no padece edema macular diabético con afectación central. En una realización de la invención, el paciente o sujeto no padece EMD. En una realización de la invención, el sujeto o paciente tiene diabetes (p. ej., de tipo 1 o tipo 2).

REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN

La presente invención proporciona un antagonista del VEGF para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central. La retinopatía diabética puede tener cualquier nivel de gravedad, por ejemplo, retinopatía diabética proliferativa o no proliferativa (RDNP), p. ej., r Dn P moderadamente grave o RDNP grave, siempre que el paciente no padezca edema macular diabético con afectación central, comprendiendo dicho método administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF, que comprende (1 ) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante. El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en métodos que comprenden la administración secuencial en el ojo de un paciente (p. ej., un ser humano tal como un ser humano de 18 años o mayor) de dosis múltiples de un antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante (p. ej., aflibercept). En una realización de la invención, el paciente tiene diabetes (p. ej., de tipo 1 o tipo 2). Como se utiliza en el presente documento, "administración secuencial" significa que cada dosis de antagonista del VEGF se administra en el ojo de un paciente en un momento diferente, p. ej., en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (p. ej., horas, días, semanas o meses).

También se desvelan métodos para el tratamiento o la prevención de un trastorno ocular angiogénico (p. ej., RDNP); la prevención del avance de la RD (p. ej., RDNP) a una forma más grave o una complicación de la misma, p. ej., a RDP, NVSA, EMD y/o EMD-AC; causando una reducción en la DRSS de RDNP; tratando o previniendo la aparición o reaparición de una CPV o ceguera, en un sujeto, que comprende administrar, al ojo del sujeto, cinco dosis mensuales iniciales del antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept) seguidas de una o más dosis secundarias cada ocho semanas. En un caso, al ojo que padece el trastorno se le administra el antagonista y, opcionalmente, el otro ojo también se trata con el mismo régimen de dosificación o con uno diferente incluso si el trastorno no se ha manifestado en ese ojo o si se ha manifestado una forma menos grave del trastorno o si otro trastorno ocular angiogénico afecta al otro ojo. Por tanto, el antagonista del VEGF, puede utilizarse en un método que incluya la administración de una dosis de 0,5 o 2 mg de antagonista del VEGF (p. ej., mediante inyección intravítrea) en el ojo de un sujeto (p. ej., un ser humano) en 3 o 4 o 5 dosis mensuales seguidas de una dosis cada 8 semanas contadas desde la última de las 3 o 4 o 5 dosis mensuales iniciales. En un caso, al ojo que padece el trastorno se le administra el antagonista y, opcionalmente, el otro ojo también se trata con el mismo régimen de dosificación o con uno diferente incluso si el trastorno no se ha manifestado en ese ojo o si se ha manifestado una forma menos grave del trastorno o si otro trastorno ocular angiogénico afecta al otro ojo. En un caso, el primer día del régimen de tratamiento (es decir, en la semana 0), se administra una sola dosis inicial de un antagonista del VEGF (p. ej., 2 mg) en el ojo del paciente (p. ej., mediante inyección intravítrea), seguida de dos dosis secundarias, administrada cada una de ellas cuatro semanas después de la dosis inmediatamente anterior (es decir, en la semana 4 y en la semana 8), seguido de al menos 5 dosis terciarias, administrada cada una de ellas ocho semanas después de la dosis inmediatamente anterior (es decir, a las semanas 16, 24, 32, 40 y 48). Las dosis terciarias pueden continuar (a intervalos de 8 o más semanas) indefinidamente durante el curso del régimen de tratamiento. Este régimen de administración se representa gráficamente en la figura 1.

También se desvelan métodos para el tratamiento o la prevención de un trastorno ocular angiogénico (p. ej., RDNP); prevenir el avance de la RD (p. ej., RDNP) a una forma más grave o una complicación de la misma, p. ej., a RDP, NVSA, EMD y/o EMD-AC; causando una reducción en la DRSS de RDNP; tratando o previniendo la aparición o reaparición de una CPV o ceguera, en un sujeto, comprendiendo los métodos administrar (p. ej., mediante inyección intravítrea) a un ojo del sujeto:

(A) tres dosis mensuales iniciales (p. ej., una vez cada 4 semanas o "C4sem") de un antagonista del VEGF (p. ej., 2 mg); seguido de

(B) administrar al ojo del sujeto una sola dosis (p. ej., 2 mg) del antagonista del VEGF 8 semanas después de la dosis inmediatamente anterior ("C8sem"); seguido de

(C) administrar al ojo del sujeto una o más dosis adicionales (de mantenimiento) (p. ej., 2 mg) del antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept) 16 semanas después de la dosis inmediatamente anterior y una vez cada 16 semanas ("C16sem") a partir de entonces (en las semanas 32, 48 y 64, etc., contadas a partir de la primera de las dosis mensuales iniciales). Véase, por ejemplo, la figura 2. También se desvela un método que comprende, administrar un antagonista del VEGF de la siguiente manera (i) 3 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 16 semanas, en donde la primera dosis secundaria se inicia 8 semanas después de la tercera dosis mensual (semana 16). En un caso, al ojo que padece el trastorno se le administra el antagonista y, opcionalmente, el otro ojo también se trata con el mismo régimen de dosificación o con uno diferente incluso si el trastorno no se ha manifestado en ese ojo o si se ha manifestado una forma menos grave del trastorno o si otro trastorno ocular angiogénico afecta al otro ojo.

En una realización ilustrativa de la presente invención, cada dosis terciaria se administra al menos 8 (p. ej., 8, 81^, 9, 91^, 10, 101^, 11, 111^, 12, 121^, 13, 131^, 14, 141^ o más) semanas después de la dosis inmediatamente anterior. También se desvelan métodos para el tratamiento o la prevención de un trastorno ocular angiogénico (p. ej., RDNP); prevenir el avance de la RD (p. ej., RDNP) a una forma más grave o una complicación de la misma, p. ej., a RDP, NVSA, EMD y/o EMD-AC; causando una reducción en la DRSS de RDNP; tratando o previniendo la aparición o reaparición de una CPV o ceguera, en un sujeto, comprendiendo los métodos administrar (p. ej., mediante inyección intravítrea) a un ojo del sujeto:

(A) tres dosis mensuales iniciales (p. ej., una vez cada 4 semanas o "C4sem") de un antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept o conbercept, p. ej., 0,5 mg o 2,0 mg); seguido de

(B)

• administrar el antagonista del VEGF en el ojo del sujeto una o más dosis del antagonista del VEGF 3 meses después de la dosis inmediatamente anterior (o cada 12 semanas o trimestralmente); o

• administrar el antagonista del VEGF en el ojo del sujeto según necesidad/a discreción (PRN, pro re nata), en función de resultados visuales y/o anatómicos evaluados por un médico u otro profesional médico calificado. El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en un método que comprende administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas. Las "dosis terciarias" son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas y todas las dosis terciarias pueden contener la misma cantidad de antagonista del VEGF, pero generalmente difieren entre sí en cuanto a la frecuencia de administración. Sin embargo, en determinadas realizaciones, durante el transcurso del tratamiento, la cantidad de antagonista del VEGF contenida en las dosis inicial, secundaria y/o terciaria, variará entre sí (p. ej., se ajusta hacia arriba o hacia abajo según corresponda).

La expresión "la dosis inmediatamente anterior", como se utiliza en el presente documento, significa, en una secuencia de administraciones múltiples, la dosis de antagonista del VEGF que se administra en el ojo de un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.

En una realización de la invención, el régimen de dosificación del antagonista del VEGF se lleva a cabo en el transcurso de 24, 48, 52, 96 o 100 semanas (o más).

En una realización de la invención, los pacientes (p. ej., que padecen RDNP) que reciben dicho régimen de dosificación muestran al menos una mejora de 2 etapas en la DRSS (escala de gravedad de la retinopatía diabética) desde el inicio (antes de que comience el tratamiento) en la semana 24, 48 o 52 en el ojo. En una realización de la invención, se presenta una mejora de 3 etapas en el ojo.

El antagonista del VEGF de la invención puede utilizarse en métodos que comprenden administrar al ojo de un paciente cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un antagonista del VEGF. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en el ojo del paciente se administra únicamente una sola dosis secundaria. En otras realizaciones, en el ojo del paciente se administran dos o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. Del mismo modo, en determinadas realizaciones, en el ojo del paciente se administra únicamente una sola dosis terciaria. En otras realizaciones, en el ojo del paciente se administran dos o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias.

En realizaciones que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria se administra cada 8 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. De manera similar, en realizaciones que implican múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria puede administrarse a la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada dosis terciaria puede administrarse en el ojo del paciente 8 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. Como alternativa, la frecuencia a la que se administran las dosis secundarias y/o terciarias en el ojo de un paciente puede variar en el transcurso del régimen de tratamiento. Por ejemplo, la presente invención incluye el antagonista del VEGF para su uso en métodos que comprenden la administración en el ojo del paciente de 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas, seguido de al menos 5 dosis terciarias del antagonista de VEGF, en donde las cuatro primeras dosis terciarias se administran 8 semanas después de la dosis inmediatamente anterior, y en donde cada dosis terciaria posterior se administra de 8 a 12 (p. ej., 8, 81^ , 9, 91^, 10, 10123^, 11, 111^, 12) semanas después de la dosis inmediatamente anterior. La frecuencia de administración también puede ajustarla un médico en el transcurso del tratamiento, dependiendo de las necesidades del paciente individual después del examen clínico.

En una realización de la invención, un antagonista del VEGF se utiliza en un método donde se administra a un sujeto según un régimen de dosificación de la presente invención junto con otro agente terapéutico (p. ej., una vitamina o suplemento dietético) o procedimiento terapéutico (p. ej., terapia con láser o cirugía). Por ejemplo, en una realización o la invención, el sujeto recibe terapia con láser, tal como terapia (láser) de fotocoagulación panretiniana, junto con el antagonista del VEGF. En una realización de la invención, el sujeto recibió la terapia con láser previamente, por ejemplo, para tratar la RD (p. ej., la RDP), pero se cambió a un régimen de dosificación de antagonista del VEGF según la presente invención.

La expresión "junto con" indica que los componentes, un antagonista del VEGF junto con un agente terapéutico adicional puede formularse en una sola composición, p. ej., para suministro simultáneo o formularse por separado en dos o más composiciones (p. ej., un kit). Cada componente puede administrarse a un sujeto en un momento diferente al momento cuando se administra el otro componente; por ejemplo, cada administración puede darse de manera no simultánea (p. ej., por separado o secuencialmente) a intervalos durante un período de tiempo determinado. Por otra parte, los componentes separados pueden administrarse a un sujeto mediante la misma vía o mediante una diferente.

ANTAGONISTAS DEL VEGF

El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en métodos que comprenden administrar en el ojo de un paciente, un antagonista del VEGF según los regímenes de dosificación especificados indicados en el presente documento. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "antagonista del VEGF" significa cualquier molécula que bloquee, reduzca o interfiera con la actividad biológica normal del VEGF.

Los antagonistas del VEGF incluyen moléculas que interfieren con la interacción entre el VEGF y un receptor natural del VEGF, p. ej., moléculas que se unen al VEG^f o a un receptor del VEGF e impiden o dificultan de otro modo la interacción entre el VEGF y un receptor del VEGF. Como antagonistas específicos e ilustrativos del VEGF se incluyen anticuerpos anti-VEGF y fragmentos de unión a antígeno de los mismos (p. ej., Fab o F(ab)²), anticuerpos anti-receptor del VEGF y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, anticuerpos monocatenarios anti-VEGF y anti-receptor del VEGF, anticuerpos biespecíficos anti-VEGF y anti-receptor del VEGF y fragmentos de unión a antígeno de los mismos, DARPins (designed ankyrin repeat proteins, proteínas de repetición de anquirina diseñadas) anti-VEGF y anti-receptor del VEGF y moléculas quiméricas basadas en receptores del VEGF (también denominadas en el presente documento "Trampas del VEGF"). El antagonista del VEGF empleado en la presente invención es un antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante.

Las moléculas quiméricas basadas en receptores del VEGF incluyen polipéptidos quiméricos que comprenden dos o más dominios similares a inmunoglobulina (Ig) de un receptor del VEGF, tal como VEGFR1 (también denominado Flt1) y/o VEGFR2 (también denominado Flk1 o KDR), y también puede contener un dominio multimerizante (p. ej., un dominio Fc que facilita la multimerización [p. ej., dimerización] de dos o más polipéptidos quiméricos). Una molécula quimérica ilustrativa basada en receptores del VEGF es una molécula denominada VEGFR1R2-FcAC1(a) que está codificada por la secuencia de ácido nucleico de SEQ ID NO:1. VEGFR1R2-FcAC1(a) comprende tres componentes: (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO:2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130 a 231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización ("FcAC1(a)") que comprende los aminoácidos 232 a 457 de SEQ ID NO:2 (el aminoácido C-terminal de SEQ ID NO:2 [es decir, K458] que puede o no estar incluido en el antagonista del VEGF utilizado en los métodos de la invención; véase, p. ej., la patente de Estados Unidos 7.396.664). Los aminoácidos 1-26 de SEQ ID NO: 2 son la secuencia señal.

El antagonista del VEGF utilizado en los Ejemplos que se indican a continuación en el presente documento, es una molécula que comprende la molécula VEGFR1R2-FcAC1(a) (p. ej., un homodímero de la mismo) y en el presente documento recibe el nombre de "VEGFT". En los documentos US 7.396.664, 7.303.746 y WO 00/75319 se desvelan moléculas quiméricas adicionales basadas en receptores del VEGF que pueden utilizarse en el contexto de la presente invención.

El antagonista del VEGF empleado en la invención es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que es un polipéptido (o un homodímero del mismo) que comprende:

(1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1;

(2 ) el dominio 3 de Ig del VEGFR2; y

(3) un componente multimerizante (p. ej., un Fc o una variante del mismo).

En una realización de la invención, el antagonista del VEGF es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que es un polipéptido (u homodímero del mismo) que comprende:

(1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de VEGFR1;

(2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2;

(3) un dominio 4 similar a inmunoglobulina (Ig) del segundo receptor del VEGF (p. ej., VEGFR2); y

(4) un componente multimerizante (p. ej., un Fc o una variante del mismo).

Como antagonistas ilustrativos del VEGF se incluyen, p. ej., VEGF mini-Trap (véase, p. ej., el documento US7087411), aflibercept, una DARPin anti-VEGF tal como la DARPin Abicipar Pegol), un anticuerpo monocatenario (p. ej., VL-VH) anti-VEGF, tal como brolucizumab (RTH258), un anticuerpo anti-VEGF monoespecífico, multiespecífico o biespecífico o fragmento de unión a antígeno del mismo, p. ej., que también se une a ANG2, tal como RG7716, ranibizumab (LUCENTIS) o bevacizumab (AVASTIN) y conbercept. El antagonista del VEGF empleado en la presente invención es un antagonista del VEGF que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante.

TRASTORNOS OCULARES ANGIOGÉNICOS

El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética, en donde el paciente no padece edema macular diabético con afectación central.

La expresión "trastorno ocular angiogénico", como se utiliza en el presente documento, significa cualquier enfermedad del ojo provocada por o asociada al crecimiento o a la proliferación de vasos sanguíneos o por extravasación de vasos sanguíneos. Como ejemplos no limitantes de trastornos oculares angiogénicos que son tratables se incluyen la degeneración macular senil (p. ej., DMS húmeda, DMS exudativa, etc.), oclusión de la vena de la retina (OVR), oclusión de la vena central de la retina (OVCR); p. ej., edema macular después de OVCR), oclusión de rama venosa de la retina (ORVR), edema macular diabético (EMD), neovascularización coroidea (NVC; p. ej., NVC miópica), neovascularización del iris, glaucoma neovascular, fibrosis posquirúrgica en glaucoma, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), neovascularización del disco óptico, neovascularización de la córnea, neovascularización de la retina, neovascularización vítrea, paño, terigio, retinopatía vascular y retinopatías diabéticas tales como retinopatía diabética no proliferativa y retinopatía diabética proliferativa.

La retinopatía diabética es una afección progresiva que puede producirse en personas que tienen diabetes. Habitualmente, causa daño progresivo en la retina, el revestimiento sensible a la luz en la parte posterior del ojo. La retinopatía diabética es una complicación grave de la diabetes que pone en peligro la vista. Con el paso del tiempo, la diabetes daña los vasos sanguíneos de la retina y la retinopatía diabética se produce cuando estos diminutos vasos sanguíneos pierden sangre y otros líquidos. La afección afecta habitualmente a ambos ojos. Cuanto más tiempo tenga una persona diabetes, más probable es que se desarrolle una retinopatía diabética. Si no se trata, la retinopatía diabética puede causar ceguera.

Los síntomas de la retinopatía diabética pueden incluir:

• Ver manchas o cuerpos flotantes

• Visión borrosa

• Tener un punto oscuro o vacío en el centro de su visión

• Dificultad para ver bien de noche

Por tanto, para preservar la visión, es fundamental detener o impedir el avance de la retinopatía diabética a sus estadios posteriores que ponen en peligro la vista, p. ej., retinopatía diabética proliferativa, edema macular diabético y/o neovascularización del segmento anterior (NVSA). Klein et al., Changes in Retinal Vessel Diameter and Incidence and Progression of Diabetic Retinopathy, Arch. Opthamol. 130(6): 749-755 (2012).

La neovascularización del segmento anterior es la neovascularización del iris y/o la neovascularización definitiva del ángulo iridocorneal.

A medida que avanza la retinopatía diabética, alcanza estadios más avanzados que incluyen:

1. Retinopatía no proliferativa leve. Este estadio se caracteriza por pequeñas zonas de hinchazón en forma de globo en los diminutos vasos sanguíneos de la retina, denominados microaneurismas. Estos microaneurismas pueden filtrar líquido en la retina; además

2. Retinopatía no proliferativa moderada. A medida que la enfermedad avanza, los vasos sanguíneos que nutren la retina pueden hincharse y deformarse. También pueden perder su capacidad de transportar sangre. Ambas afecciones provocan cambios característicos en el aspecto de la retina y pueden contribuir a un edema macular diabético; además

3. Retinopatía no proliferativa grave. En este estadio, muchos más vasos sanguíneos están bloqueados, privando del suministro sanguíneo a zonas de la retina. Estas zonas secretan factores de crecimiento que envían señales a la retina para que crezcan nuevos vasos sanguíneos; y también

4. Retinopatía diabética proliferativa (RDP). Véase más adelante.

La retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) es una retinopatía temprana en pacientes diabéticos que no se caracteriza por neovascularización y cuyo estadio también puede clasificarse según la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS). Los grados de RDNP incluyen, por ejemplo, temprano, moderado, moderadamente grave y grave. En una realización de la invención, la RDNP de moderadamente grave a grave tiene un nivel de gravedad de 47 a 53 (p. ej., de 47 o 53). En una realización de la invención, un paciente con RDNP de moderadamente grave a grave (p. ej., un ser humano, por ejemplo, de 18 años o mayor con diabetes de tipo 1 o tipo 2) se caracteriza por uno o más de lo siguiente:

• no presenta edema macular (p. ej., que ponga en peligro el centro de la mácula);

• puede aplazar con seguridad la fotocoagulación panretiniana durante al menos 6 meses;

• tiene una puntuación inicial de mejor agudeza visual corregida (BCVA) de letras del ETDRS de 69 o mayor (p. ej., agudeza visual de Snellen de 20/40 o mejor);

• no presenta neovascularización retiniana;

• no presenta neovascularización del segmento anterior (NVSA);

• no presenta hemorragia vítrea; y/o

• no presenta desprendimiento de retina traccional.

La retinopatía diabética proliferativa (RDP) es la forma más avanzada de retinopatía diabética. En este estadio, nuevos vasos sanguíneos frágiles pueden comenzar a crecer en la retina y en el humor vítreo, de tipo gel, que llena la parte posterior del ojo. El nuevo vaso sanguíneo puede filtrar sangre al humor vítreo, nublando la visión.

Por tanto, la presente invención incluye un antagonista del VEGF para su uso en métodos para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en el ojo de un paciente, en donde el paciente no padece edema macular diabético con afectación central, si el ojo del sujeto tiene RDNP (retinopatía diabética no proliferativa) moderadamente grave o RDNP grave (p. ej., RDNP de moderadamente grave a grave) o RDP (retinopatía diabética proliferativa), p. ej., donde la DRSS para los sujetos con retinopatía diabética es de 47 o 53, mediante la administración de un antagonista del VEGF (por ejemplo, 2 mg de aflibercept) en el ojo del sujeto en un régimen de dosificación indicado en el presente documento. El sujeto no padece edema macular diabético con afectación central (EMD-AC). En un paciente con retinopatía diabética no proliferativa, los regímenes de dosificación indicados en el presente documento pueden utilizarse para impedir el avance del paciente a una forma más grave de RDNP o a una retinopatía diabética proliferativa, NVS^a , EMD y/o EMD-AC. De hecho, los regímenes de dosificación pueden utilizarse para invertir (o impedir) un aumento en la DRSS en un paciente que padece RDNP (p. ej., que no padece EMD y/o EMD-AC) hasta, por ejemplo, de 2 niveles o más, p. ej., de 3 niveles.

La Escala Clínica Internacional de Gravedad de la Enfermedad de la Retinopatía Diabética (DRSS, Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale), incluidos sus niveles, se detalla en una tabla indicada en la figura 18.

Los sujetos que padecen RDNP corren el riesgo de padecer diversos acontecimientos o complicaciones que ponen en peligro la visión (CPV) y ceguera (p. ej., ceguera secundaria a dichas CPV). Las complicaciones que ponen en peligro la visión se definen como un resultado compuesto de RDP (incluidos los pacientes que tienen hemorragia vítrea o desprendimiento de retina traccional que se cree que se debe a RDP) y NVSA. La NVSA se define como neovascularización del iris (al menos 2 horas de reloj acumuladas) y/o neovascularización definitiva del ángulo iridocorneal. Los regímenes de dosificación reducen la incidencia de dichas CPV y/o ceguera en sujetos que padecen RDNP. Por tanto, la presente invención proporciona el antagonista del VEGF para su uso en métodos para prevenir la aparición o reaparición (después de una o más apariciones iniciales) de una CPV y/o ceguera en un sujeto que, por ejemplo, padece RDNP o RDP al administrar, al ojo del sujeto, un antagonista del VEGF (aflibercept, p. ej., 2,0 mg) en un régimen de dosificación indicado en el presente documento. Dichos métodos no solo pueden incluir la etapa de tratar un ojo que padece una CPV, sino también tratar el otro ojo incluso si no se ha producido una CPV y/o ceguera en el otro ojo para impedir una CPV y/o ceguera.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

La presente invención incluye el antagonista del VEGF para su uso en métodos en los que el antagonista del VEGF, que se administra en el ojo del paciente, está contenido en una formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica puede comprender el antagonista del VEGF junto con al menos un principio inactivo tal como, p. ej., un transportador farmacéuticamente aceptable. Se pueden incorporar otros agentes a la composición farmacéutica para proporcionar una mejor transferencia, suministro, tolerancia y similares. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado por un organismo de control del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea reconocida de forma general para su uso en animales y, más en particular, en seres humanos. El término "transportador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que se administra el anticuerpo. En el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos se puede encontrar multitud de formulaciones adecuadas: Remington's Pharmaceutical Sciences (15a ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975), particularmente el capítulo 87 de Blaug, Seymour, en el mismo. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y agua en aceite, emulsiones de Carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Cualquiera de las mezclas anteriores puede ser apropiada en el contexto de la presente invención, siempre que el antagonista del VEGF no sea inactivado por la formulación y la formulación sea fisiológicamente compatible y tolerable con la vía de administración. Véase también Powell et al. PDA (1998) J Pharm Sci Technol. 52:238-311 y las citas incluidas en el mismo, para obtener información adicional relacionada con excipientes y transportadores bien conocidos por los químicos farmacéuticos.

Las formulaciones farmacéuticas útiles para la administración por inyección en el contexto de la presente invención pueden prepararse disolviendo, suspendiendo o emulsionando un antagonista del VEGF en un medio acuoso estéril o en un medio oleaginoso utilizado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones, existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que pueden utilizarse junto con un agente solubilizante apropiado, tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 mol) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleaginoso, puede emplearse, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que pueden utilizarse junto con un agente solubilizante tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. Si se desea, la inyección así preparada puede cargarse en una ampolla apropiada.

En una realización de la invención, la formulación farmacéutica administrada a un sujeto comprende aflibercept, p. ej., aproximadamente 40 mg/ml de aflibercept, en fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, polisorbato 20 al 0,03 % y sacarosa al 5 %, a un pH de 6,2.

En una realización de la invención, la formulación farmacéutica administrada a un sujeto comprende un antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept o conbercept, por ejemplo, 40 mg/ml del mismo) y:

(a) pirofosfato (p. ej., 5 mM - 250 mM). En una realización de la invención, la formulación incluye además NaCl, citrato de sodio, ácido cítrico, manitol y polisorbato 80, p. ej., a un pH de 5,2;

(b) un tampón tal como una sal de histidina tal como histidina-HCL o histidina-acetato (p. ej., de 10 mM a 50 mM), p. ej., a un pH de 5,7 a 6,2; un azúcar tal como sacarosa, trehalosa, manitol o glucosa (p. ej., más del 6 %, pero no más del 10 %, por ejemplo, del 2,5 % al 10 %); y un tensioactivo tal como polisorbato 20 y polisorbato 80 (p. ej., del 0 % o 0,01 % al 0,03 %);

(c) un tampón que contiene histidina tal como L-histidina/clorhidrato de histidina; un tensioactivo no iónico tal como polisorbato 20 (p. ej., al 0,03 %), una sal inorgánica tal como NaCl (p. ej., 40 mM) y un hidrato de carbono tal como sacarosa (p. ej., al 5 %), p. ej., a un pH de 6,0-6,5 (p, ej., de 6,2 o 6,5);

(d) un tampón que consiste en una sal de histidina (p. ej., en donde la sal de histidina es histidina-HCl o histidinaacetato, por ejemplo, de 10 mM a 50 mM) y con un pH que varía de 5,7 a 6,2; un azúcar seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, trehalosa, manitol y glucosa (p. ej., más del 6 %, pero no más del 10 %); un tensioactivo seleccionado del grupo que consiste en polisorbato 20 y polisorbato 80 (p. ej., del 0 % al 0,1 %); (e) ácido cítrico (p. ej., 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM o 30 mM), sacarosa (p. ej., 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % o 10 %), arginina (p. ej., 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM o 50 mM o 100 mM) y polisorbato 20 (p. ej., 0,01 %, 0,02 %, 0,03 %, 0,04 %, 0,05 %, 0,06 %, 0,07 %, 0,08 %, 0,09 % o 0,10 %);

(f) un tampón tal como fosfato, histidina, acetato, succinato, citrato, glutamato y/o lactato (p. ej., a 5-20 o 5­ 50 mM); un tensioactivo no iónico tal como un polisorbato (p. ej., PS20 o PS80), un polietilenglicol dodecil éter, un poloxámero, 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)fenil-polietilenglicol, un alquilsacárido o un alquilglucósido, un agente tonificante tal como un poliol o un aminoácido, por ejemplo, sacarosa, trehalosa, sorbitol, manitol, glicerol, prolina, arginina, metionina, glicina o lisina, en donde la formulación tiene una osmolalidad final de aproximadamente 300 mOsm/kg, y en donde la concentración de anión cloruro es inferior a aproximadamente 10 mM; a un pH de 5,0-6,5;

(g) acetato de sodio (p. ej., 10-15 mM); sacarosa (p. ej., al 7 %) o trehalosa (p. ej., al 8 %); y polisorbato 20 (p. ej., al 0,03 %), a un pH de 5,5; o

(h) cualquiera de: fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, sacarosa al 5 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 6,2; fosfato de sodio 10 mM, sacarosa al 9 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), pH 6,2; fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, prolina al 2 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 6,2; fosfato de sodio 10 mM, prolina al 3 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), pH 6,2; fosfato de sodio 10 mM, trehalosa al 9 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 6,2; histidina 10 mM, prolina al 3 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 6,2; histidina 10 mM, sacarosa al 9 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 6,2; acetato 10 mM, sacarosa al 9 % (p/v), polisorbato 20 al 0,03 % (p/v), a un pH de 5,2.

MODOS DE ADMINISTRACIÓN

El antagonista del VEGF (o la formulación farmacéutica que comprende el antagonista del VEGF) puede administrarse a cualquier ojo del paciente mediante cualquier sistema de suministro y/o método de administración conocido. En determinadas realizaciones, el antagonista del VEGF se utiliza en un método donde se administra al paciente mediante inyección ocular, intraocular, intravítrea o subconjuntival. En otras realizaciones, el antagonista del VEGF puede administrarse al paciente mediante administración tópica, p. ej., a través de colirios u otro líquido, gel, pomada o fluido que contenga el antagonista del VEGF y pueda aplicarse directamente en el ojo. La administración en el ojo de un paciente o sujeto se refiere a cualquier método aceptable de suministro de un antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept) en los tejidos del ojo del paciente o sujeto (p. ej., inyección intravítrea). En una realización de la invención, la administración en el ojo del sujeto o del paciente se refiere al suministro de un antagonista del VEGF en un ojo que padece un trastorno ocular angiogénico (p. ej., como se describe en el presente documento), tal como RDNP, y, opcionalmente, al suministro en el otro ojo aunque no esté tan afectado. En una realización de la invención, el antagonista del VEGF se utiliza en un método donde la administración se realiza mediante inyección intravítrea utilizando una jeringuilla con una aguja de inyección de 1,27 cm ( ^ pulgada) de calibre 30. Por ejemplo, en una realización de la invención, se inyectan por vía intravítrea aproximadamente 50 pl para suministrar aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF (p. ej., aflibercept; por ejemplo, en una formulación farmacéutica que incluye aflibercept, p. ej., aproximadamente 40 mg/ml de aflibercept, en fosfato de sodio 10 mM, cloruro de sodio 40 mM, polisorbato 20 al 0,03 % y sacarosa al 5 %, a un pH de 6,2). En una realización de la invención, se inyectan en el ojo 0,5 o 2,0 mg de conbercept en una formulación farmacéutica que comprende conbercept, ácido cítrico, sacarosa, arginina y polisorbato 20.

CANTIDAD DE ANTAGONISTA DEL VEGF ADMINISTRADA

El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en un método que comprende administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF. Cada dosis de antagonista del VEGF (p. ej., 2 mg de aflibercept) administrada en el ojo del paciente en el transcurso del régimen de tratamiento, puede contener la misma, o sustancialmente la misma, cantidad de antagonista del VEGF. Como alternativa, la cantidad de antagonista del VEGF contenida en las dosis individuales puede variar en el transcurso del régimen de tratamiento, siempre que el método comprenda administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF. La presente invención contempla esquemas de dosificación en los que la cantidad de antagonista del VEGF contenida en las dosis individuales aumenta con el tiempo (p. ej., cada dosis posterior contiene más antagonista del VEGF que la última), disminuye con el tiempo (p. ej., cada dosis posterior contiene menos antagonista del VEGF que la anterior), inicialmente aumenta y después disminuye, inicialmente disminuye y después aumenta, o permanece igual a lo largo del régimen de administración, siempre que el método comprenda administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF.

La cantidad de antagonista del VEGF administrada en el ojo del paciente en cada dosis (p. ej., 0,5 mg o 2 mg, por ejemplo, de aflibercept o conbercept) es, en la mayoría de los casos, una cantidad terapéuticamente eficaz. Como se utiliza en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis de antagonista del VEGF que produce una mejora detectable en uno o más síntomas o indicios de un trastorno ocular angiogénico, o una dosis de antagonista del VEGF que inhibe, previene, disminuye o retrasa el avance de un trastorno ocular angiogénico. En el caso de un anticuerpo anti-VEGF o de una molécula quimérica basada en receptores del VEGF tal como VEGFR1R2-FcAC1(a), una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 5 mg, p. ej., de aproximadamente 0,05 mg, de aproximadamente 0,1 mg, de aproximadamente 0,15 mg, de aproximadamente 0,2 mg, de aproximadamente 0,25 mg, de aproximadamente 0,3 mg, de aproximadamente 0,35 mg, de aproximadamente 0,4 mg, de aproximadamente 0,45 mg, de aproximadamente 0,5 mg, de aproximadamente 0,55 mg, de aproximadamente 0,6 mg, de aproximadamente 0,65 mg, de aproximadamente 0,7 mg, de aproximadamente 0,75 mg, de aproximadamente 0,8 mg, de aproximadamente 0,85 mg, de aproximadamente 0,9 mg, de aproximadamente 1,0 mg, de aproximadamente 1,05 mg, de aproximadamente 1,1 mg, de aproximadamente 1,15 mg, de aproximadamente 1,2 mg, de aproximadamente 1,25 mg, de aproximadamente 1,3 mg, de aproximadamente 1,35 mg, de aproximadamente 1,4 mg, de aproximadamente 1,45 mg, de aproximadamente 1,5 mg, de aproximadamente 1,55 mg, de aproximadamente 1.6 mg, de aproximadamente 1,65 mg, de aproximadamente 1,7 mg, de aproximadamente 1,75 mg, de aproximadamente 1,8 mg, de aproximadamente 1,85 mg, de aproximadamente 1,9 mg, de aproximadamente 2,0 mg, de aproximadamente 2,05 mg, de aproximadamente 2,1 mg, de aproximadamente 2,15 mg, de aproximadamente 2,2 mg, de aproximadamente 2,25 mg, de aproximadamente 2,3 mg, de aproximadamente 2,35 mg, de aproximadamente 2,4 mg, de aproximadamente 2,45 mg, de aproximadamente 2,5 mg, de aproximadamente 2,55 mg, de aproximadamente 2,6 mg, de aproximadamente 2,65 mg, de aproximadamente 2.7 mg, de aproximadamente 2,75 mg, de aproximadamente 2,8 mg, de aproximadamente 2,85 mg, de aproximadamente 2,9 mg, de aproximadamente 3,0 mg, de aproximadamente 3,5 mg, de aproximadamente 4,0 mg, de aproximadamente 4,5 mg o de aproximadamente 5,0 mg del anticuerpo o de la molécula quimérica basada en receptores. El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en un método que comprende administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF

La cantidad de antagonista del VEGF contenida en las dosis individuales puede expresarse en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo del peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el antagonista del VEGF puede administrarse a un paciente a una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.

POBLACIÓN DE TRATAMIENTO Y EFICACIA

El antagonista del VEGF de la presente invención se utiliza en métodos que son útiles para el tratamiento de trastornos oculares angiogénicos en pacientes a los que se ha diagnosticado, o están en riesgo de padecer, un trastorno ocular angiogénico, cuando el método trata o previene la retinopatía diabética, en donde el paciente no padece edema macular con afectación central. Generalmente, los métodos demuestran su eficacia en las 104 semanas siguientes al inicio del régimen de tratamiento (con la dosis inicial administrada en la "semana 0"), p. ej., al final de la semana 16, al final de la semana 24, al final de la semana 32, al final de la semana 40, al final de la semana 48, al final de la semana 52, al final de la semana 56, etc.

En una realización de la invención, en el contexto de métodos para el tratamiento de trastornos oculares angiogénicos tales como RD, RDP, RDNP, DMS, OVCR y EMD, "eficacia" significa que, desde el inicio del tratamiento, el paciente presenta:

• una pérdida de 15 o menos (p. ej., 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1) letras en el gráfico de agudeza visual del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS);

• una ganancia de una o más (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o más) letras en el gráfico del ETDRS;

• mantenimiento, o mejora, de la puntuación de la DRSS, p. ej., reducción de 2 o 3 etapas en la DRSS;

• una reducción en la incidencia o la prevención de complicaciones que ponen en peligro la visión (CPV) y/o ceguera y/o edema macular diabético con afectación central; y/o

• una reducción, o mantenimiento, del grosor central de la retina;

por ejemplo, en donde uno o más de dichos objetivos se obtienen en aproximadamente 24 o 52 semanas desde el inicio del tratamiento.

ACONDICIONAMIENTOS

También se desvela un acondicionamiento, que comprende:

un envase de fármacos; e instrucciones para utilizar el fármaco en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en un paciente que necesite dicho tratamiento,

en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, en donde el fármaco es un antagonista del VEGF y dicho método comprende administrar, en un ojo del paciente, 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF, que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante. También se desvela un acondicionamiento en donde el antagonista del VEGF

(i) comprende (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO: 2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2;

(ii) comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un primer receptor del VEGF y (2) un dominio 3 de Ig de un segundo receptor del VEGF y (3) un componente multimerizante;

(iii) es aflibercept; o

(iv) es conbercept.

También se desvela un acondicionamiento en donde las instrucciones indican que el fármaco se administra mediante inyección intravítrea.

También se desvela un acondicionamiento en donde las instrucciones indican que el fármaco se administra en 3 o 5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis cada 8 semanas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de proporcionar a los expertos familiarizados con la materia una divulgación y descripción completa de cómo preparar y utilizar los métodos y las composiciones de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha intentado garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Salvo que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.

El antagonista ilustrativo del VEGF utilizado en todos los ejemplos que se indican a continuación es (salvo que se indique lo contrario) una molécula dimérica que tiene dos unidades funcionales de unión al VEGF. Cada unidad de unión funcional está compuesta por el dominio 2 de Ig de VEGFR1 fusionado con el dominio 3 de Ig de VEGFR2, que a su vez se fusiona con la región bisagra de un dominio Fc de IgG1 humana (VEGFR1R2-FcAC1(a); codificada por la SEQ ID NO:1). Este antagonista del VEGF se denomina en los siguientes ejemplos "VEGFT". A efectos de los siguientes Ejemplos, una dosificación "mensual" equivale a una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Ejemplo 1: Ensayo clínico de fase I de la molécula quimérica basada en receptores del VEGF (VEGFT) administrada por vía intravítrea en sujetos con DMS neovascular

En este estudio de fase I, 21 sujetos con DMS neovascular recibieron una sola dosis intravítrea (IVT) de VEGFT. Cinco grupos de tres sujetos recibieron cada uno 0,05, 0,15, 0,5, 2 o 4 mg de VEGFT, y un sexto grupo de seis sujetos recibió 1 mg. No se comunicaron acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco del estudio ni inflamación intraocular identificable. Los resultados preliminares mostraron que, después de la inyección de VEGFT, se observaba una rápida disminución del grosor foveal y del volumen macular, que se mantuvo durante 6 semanas. El día 43 en todos los grupos de dosis, el exceso medio de grosor de la retina [exceso de grosor de la retina= (grosor de la retina - 179 |j)] en la tomografía de coherencia óptica (TCO), se redujo de 119 j a 27 j según lo evaluado mediante un escaneado rápido de la mácula (Fast Macular Sean) y de 194 j a 60 j según lo evaluado utilizando un solo escaneado del polo posterior. El aumento medio en la mejor agudeza visual corregida (BCVA) fue de 4,75 letras, y la BCVA se mantuvo estable o mejoró en el 95 % de los sujetos. En los 2 grupos de dosis más altas (2 y 4 mg), el aumento medio de la BCVA fue de 13,5 letras, demostrando 3 sujetos de 6 una mejora que es mayor que o igual a (>) 3 líneas.

Ejemplo 2: Ensayo clínico de fase II de dosis repetidas de la molécula quimérica basada en receptores del VEGF (VEGFT) administrada por vía intravítrea en sujetos con DMS neovascular

Este estudio era un estudio aleatorizado con doble ocultación de 3 dosis (0,5, 2 y 4 mg) de VEGFT probadas a intervalos de dosificación de 4 y/o 12 semanas. En este estudio había 5 grupos tratamiento, que eran los siguientes: 1) 0,5 mg cada 4 semanas, 2) 0,5 mg cada 12 semanas, 3) 2 mg cada 4 semanas, 4) 2 mg cada 12 semanas y 5) 4 mg cada 12 semanas. Los sujetos recibieron dosis a un intervalo fijo durante las 12 primeras semanas, después de lo cual se evaluaron cada 4 semanas durante 9 meses, durante los cuales cual se administraron dosis adicionales en función de criterios previamente especificados. A continuación, durante un año, se realizó un seguimiento de todos los sujetos después de recibir su última dosis de VEGFT. Los datos preliminares de un análisis intermedio previamente planificado, indicaron que VEGFT cumplió su criterio principal de valoración de una reducción estadísticamente significativa del grosor de la retina después de 12 semanas en comparación con el valor inicial (todos los grupos combinados, disminución de 135 j, p < 0,0001). El cambio medio desde el inicio en la agudeza visual, un criterio secundario de valoración clave del estudio, también demostró una mejora estadísticamente significativa (todos los grupos combinados, aumento de 5,9 letras, p < 0,0001). Por otra parte, los pacientes de los grupos de dosis que recibieron únicamente una sola dosis, en promedio, demostraron una disminución del exceso de grosor de la retina (p < 0,0001) y un aumento de la agudeza visual (p = 0,012) a las 12 semanas. No hubo acontecimientos adversos graves relacionados con el fármaco, y generalmente el tratamiento con los antagonistas del VEGF se toleró bien. Los acontecimientos adversos más comunes fueron los habitualmente asociados a las inyecciones intravítreas.

Ejemplo 3: Ensayo clínico de fase I de la molécula quimérica basada en receptores del VEGF (VEGFT) administrada por vía sistémica en sujetos con DMS neovascular

Este estudio era un estudio de seguridad, tolerabilidad y bioefectos de VEGFT por infusión IV en sujetos con DMS neovascular, controlado con placebo, en grupos secuenciales y con aumento de la dosis. Se asignaron grupos de 8 sujetos que cumplían con los criterios de idoneidad para la neovascularización coroidea (NVC) subfoveal relacionada con la DMS para recibir 4 inyecciones IV de VEGF^t o placebo a niveles de dosis de 0,3, 1 o 3 mg/kg durante un período de 8 semanas.

La mayoría de los acontecimientos adversos que se atribuyeron a VEGFT fueron de gravedad leve a moderada, pero 2 de 5 sujetos tratados con 3 mg/kg presentaron toxicidad limitante de dosis (TLD) (uno con hipertensión de grado 4 y otro con proteinuria de grado 2); por lo tanto, no todos los sujetos del grupo de dosis de 3 mg/kg participaron en el estudio. Los cambios porcentuales medios del exceso de grosor de la retina fueron: -12 %, -10 %, -66 % y -60 % para el grupo tratado con placebo y para los tratados con dosis de 0,3, 1 y 3 mg/kg el día 15 (ANOVA p< 0,02), y -5,6 %, 47,1 % y -63,3 % para el grupo tratado con placebo y para los tratados con dosis de 0,3 y 1 mg/kg el día 71 (ANOVA p< 0,02). Hubo una mejora numérica en la BCVa en los sujetos tratados con VEGFT. Como era de esperar en un estudio tan pequeño, los resultados no fueron estadísticamente significativos.

Ejemplo 4: Ensayos clínicos de fase III de la eficacia, seguridad y tolerabilidad de dosis repetidas de VEGFT intravítreo en sujetos con degeneración macular senil neovascular

A. Objetivos, Hipótesis y criterios de valoración

Se llevaron a cabo dos ensayos clínicos de fase III paralelos para investigar el uso de VEGFT para tratar a pacientes con la forma neovascular de degeneración macular senil (estudio 1 y estudio 2). El objetivo principal de estos estudios era evaluar la eficacia de VEGFT administrado por vía IVT en comparación con ranibizumab (Lucentis®, Genentech, Inc.), en un sistema con ausencia de inferioridad, en la prevención de la pérdida de visión moderada en sujetos con todos los subtipos de DMS neovascular.

Los objetivos secundarios eran (a) evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la administración IVT repetida de VEGFT en sujetos con todos los subtipos de DMS neovascular durante períodos de hasta 2 años; y (b) evaluar el efecto de la administración IVT repetida de VEGFT sobre la calidad de vida (CDV) relacionada con la visión en sujetos con todos los subtipos de ^d M^s neovascular.

La hipótesis principal de estos estudios era que la proporción de sujetos tratados con VEGFT, con BCVA estable o mejorada (pérdida < de 15 letras), era similar a la de la proporción tratada con ranibizumab que tenía una BCVA estable o mejorada, demostrando así la ausencia de inferioridad.

El criterio principal de valoración de estos estudios era la prevención de una pérdida de visión mayor o igual a 15 letras en el gráfico del ETDRS, en comparación con la situación inicial, a las 52 semanas. Los criterios secundarios de valoración fueron los siguientes: (a) cambio desde el inicio hasta la Semana 52 en la puntuación de letras en el gráfico del ETDRS; (b) ganancia desde el inicio hasta la Semana 52 de 15 letras o más en el gráfico del ETDRS; (c) cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la puntuación total del VFQ-25 del NEI (cuestionario de función visual de 25 puntos (Visual Functioning Questionnaire 25) del National Eye Institute)); y (d) cambio desde el inicio hasta la semana 52 en la zona de la NVC.

B. Diseño del estudio

En cada estudio, los sujetos se asignaron al azar en una proporción de 1:1:1:1 a 1 de 4 regímenes de dosificación: (1) 2 mg de VEGFT administrados cada 4 semanas (2C4); (2) 0,5 mg de VEGFT administrados cada 4 semanas (0,5C4); (3) 2 mg de VEGFT administrados cada 4 semanas hasta la semana 8 y después cada 8 semanas (con inyección simulada en las visitas intermedias de 4 semanas en las que no se administró el fármaco del estudio (2C8); y (4) 0,5 mg de ranibizumab administrados cada 4 semanas (RC4). Los sujetos asignados a (2C8) recibieron la inyección de 2 mg cada 4 semanas hasta la semana 8 y después una inyección simulada en las visitas intermedias de 4 semanas (en las que no se administró el fármaco del estudio) durante las 52 primeras semanas de los estudios. (No se proporcionó ninguna inyección simulada en la semana 52).

Se programó que la duración del estudio para cada sujeto fuera de 96 semanas más el período de preselección. Durante las 52 primeras semanas (Año 1), los sujetos recibieron una inyección IVT o simulada en el ojo del estudio cada 4 semanas. (No se proporcionó ninguna inyección simulada en la semana 52). Durante el segundo año del estudio, los sujetos serán evaluados cada 4 semanas y recibirán inyección IVT del fármaco del estudio a intervalos determinados por criterios de dosificación específicos, pero al menos cada 12 semanas. (Durante el segundo año del estudio, no se proporcionarán inyecciones simuladas). Durante este período, pueden proporcionarse inyecciones con una frecuencia de hasta 4 semanas, pero no con menos frecuencia que cada 12 semanas, según los siguientes criterios: (i) aumento del grosor en la parte central de la retina de >100 pm en comparación con el valor anterior más bajo medido por tomografía de coherencia óptica (TCO); o (ii) una pérdida de la mejor puntuación anterior de letras de al menos 5 letras del ETDRS junto con líquido recurrente según lo indicado por TCO; o (iii) líquido nuevo o persistente según lo indicado por OCT; o (iv) neovascularización clásica de nueva aparición, o filtración nueva o persistente en la angiografía de fluoresceína (AF); o (v) nueva hemorragia macular; o (vi) han transcurrido 12 semanas desde la inyección anterior. Según el presente protocolo, los sujetos deben recibir una inyección al menos cada 12 semanas.

La seguridad y mejor agudeza visual corregida (BCVA) de los sujetos se evaluaron a intervalos de 4 semanas utilizando el protocolo del ETDRS a una distancia de 4 metros. La calidad de vida (CDV) se evaluó utilizando el cuestionario VFQ-25 del NEI. Periódicamente, se realizaron exploraciones con TCO y AF.

Se inscribieron aproximadamente 1200 sujetos, con una inscripción diana de 300 sujetos por grupo de tratamiento. Para ser idóneo en este estudio, se requirió que los sujetos tuvieran neovascularización coroidea (NVC) subfoveal secundaria a la DMS. La NVC "subfoveal" se definió como la presencia de neovascularización subfoveal, documentado por AF, o presencia de una lesión de localización angiográfica yuxtafoveal pero que afecta a la fóvea. La idoneidad de los sujetos se confirmó según los criterios angiográficos antes de la aleatorización.

Solo un ojo fue designado como ojo del estudio. Para los sujetos que cumplieron con los criterios de idoneidad en ambos ojos, como ojo de estudio se seleccionó el ojo con peor AV. Si ambos ojos tenían la misma AV, se seleccionaba el ojo con el cristalino y los medios oculares más claros y con menor cantidad de cicatriz subfoveal o atrofia geográfica. Si no había una base objetiva para seleccionar el ojo del estudio, al hacer la selección se tenían en cuenta factores tales como la dominancia ocular, otras patologías oculares y la preferencia de los sujetos.

Los criterios de inclusión para ambos estudios fueron los siguientes: (i) consentimiento informado firmado; (ii) tener una edad de al menos 50 años; (iii) lesiones de NVC subfoveales primarias activas secundarias a la DMS, incluyendo lesiones yuxtafoveales que afectan a la fóvea tal y como se evidencia mediante AF en el ojo del estudio; (iv) NVC de al menos 50 % del tamaño total de la lesión; (v) mejor agudeza visual corregida del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS) de: 20/40 a 20/320 (puntuación de letra de 73 a 25) en el ojo del estudio; (vi) estar dispuesto, comprometido y poder volver a todas las visitas clínicas y completar todos los procedimientos relacionados con el estudio; y (vii) poder leer, comprender y estar dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado (o, si no puede leer debido a una deficiencia visual, que lea textualmente el consentimiento informado un administrador o un familiar).

Los criterios de exclusión para ambos estudios fueron los siguientes: 1. Cualquier tratamiento ocular o sistémico previo (en el ojo del estudio) o cirugía para la DMS neovascular, excepto suplementos dietéticos o vitaminas. 2. Cualquier terapia previa o concomitante con otro agente en investigación para tratar la DMS neovascular en el ojo del estudio, excepto suplementos dietéticos o vitaminas. 3. Tratamiento previo con agentes anti-VEGF de la siguiente manera: (a) No se permitió un tratamiento previo con terapia anti-VEGF en el ojo del estudio; (b) Se permitió el tratamiento previo con terapia anti-VEGF en el otro ojo con un agente en investigación (no aprobado por la FDA, por ejemplo, bevacizumab) hasta 3 meses antes de la primera dosis en el estudio, y durante el estudio no se permitieron dichos tratamientos. Se permitió el tratamiento previo con terapia anti-VEGF aprobada en el otro ojo; (c) La terapia sistémica previa con anti-VEGF, en investigación o aprobada por la FDA/Health Canada, solo se permitió hasta 3 meses antes de la primera dosis, y no se permitió durante el estudio. 4. Tamaño total de la lesión > 12 zonas de disco (30,5 mm2, incluyendo sangre, cicatrices y neovascularización) según lo evaluado mediante AF en el ojo del estudio. 5. Hemorragia subretiniana que represente el 50 % o más de la zona total de la lesión, o si la sangre está debajo de la fóvea y tiene un tamaño de 1 o más zonas de disco en el ojo del estudio. (Si la sangre está debajo de la fóvea, entonces la fóvea debe estar rodeada 270 grados por NVC visible.) 6. Cicatriz o fibrosis, constituyendo > 50 % de la lesión total en el ojo del estudio. 7. Cicatrices, fibrosis o atrofia que afecta al centro de la fóvea. 8. Presencia de desgarros o roturas del epitelio pigmentario de la retina que afectan a la mácula en el ojo del estudio.

9. Antecedentes de cualquier hemorragia vítrea en las 4 semanas anteriores a la Visita 1 en el ojo del estudio. 10. Presencia de otras causas de NVC, incluida la miopía patológica (equivalente esférico de -8 o más dioptrías negativas o longitud axial de 25 mm o mayor), síndrome de histoplasmosis ocular, estrías angioides, rotura coroidea o coroiditis multifocal en el ojo del estudio. 11. Antecedentes o indicios clínicos de retinopatía diabética, edema macular diabético o cualquier otra enfermedad vascular que afecte a la retina, aparte de DMS, en cualquier ojo. 12. Vitrectomía previa en el ojo de estudio. 13. Antecedentes de desprendimiento de retina o tratamiento o cirugía para el desprendimiento de retina en el ojo del estudio. 14. Cualquier antecedente de agujero macular de estadio 2 y superior en el ojo del estudio. 15. Cualquier cirugía intraocular o periocular en los 3 meses anteriores al día 1 en el ojo del estudio, excepto cirugía de párpados, que puede no haber tenido lugar en el mes anterior al día 1, siempre y cuando sea poco probable que interfiera con la inyección. 16. Trabeculectomía previa u otra cirugía de filtración en el ojo del estudio. 17. Glaucoma no controlado (definido como presión intraocular mayor o igual a 25 mm Hg a pesar del tratamiento con medicación antiglaucoma) en el ojo del estudio. 18. Inflamación intraocular activa en cualquier ojo. 19. Infección ocular o periocular activa en cualquier ojo. 20. Cualquier infección ocular o periocular en las 2 últimas semanas antes de la selección en cualquier ojo. 21. Algún antecedente de uveítis en cualquier ojo. 22. Escleritis o epiescleritis activa en cualquier ojo. 23. Presencia o antecedentes de escleromalacia en cualquier ojo. 24. Afaquia o seudofaquia con ausencia de cápsula posterior (a menos que se haya producido como resultado de una capsulotomía posterior con granate de itrio y aluminio [YAG, yttrium aluminum garnet]) en el ojo del estudio. 25. Radioterapia previa en la región del ojo de estudio. 26. Antecedentes de trasplante de córnea o distrofia corneal en el ojo del estudio. 27. Opacidades medias significativas, incluyendo cataratas, en el ojo del estudio que puedan interferir con la agudeza visual, la evaluación de la seguridad o la fotografía del fondo de ojo. 28. Cualquier afección intraocular concomitante en el ojo del estudio (p. ej., cataratas) que, en opinión del investigador, podría requerir intervención médica o quirúrgica durante el período de estudio de 96 semanas. 29. Cualquier afección ocular concomitante en el ojo del estudio que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo para el sujeto más allá de lo que se espera de los procedimientos estándar de inyección intraocular, o que de otro modo podría interferir con el procedimiento de inyección o con la evaluación de la eficacia o la seguridad. 30. Antecedentes de otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en estudio o que pueda influir en la interpretación de los resultados del estudio o poner al sujeto en alto riesgo de complicaciones del tratamiento. 31. Participación como sujeto en cualquier estudio clínico en las 12 semanas anteriores al Día 1. 32. Cualquier tratamiento sistémico u ocular con un agente en estudios en los últimos 3 meses antes del Día 1. 33. El uso de esteroides de acción prolongada, ya sea sistémica o intraocularmente, en los 6 meses anteriores al día 1. 34. Cualquier antecedente de alergia a la povidona yodada. 35. Alergia grave conocida a la fluoresceína sódica inyectable en angiografía. 36. Presencia de cualquier contraindicación indicada en la etiqueta aprobada por la FDA para ranibizumab (Lucentis®). 37. Mujeres en gestación, amamantando o en edad fértil, dispuestas a practicar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio. Como medidas anticonceptivas adecuadas se incluyen anticonceptivos orales (uso estable durante 2 o más ciclos antes de la selección); DIU; Depo-Provera®; sistema de implantes Norplant®; ligadura bilateral de trompas; vasectomía; condón o diafragma más esponja, espuma o gel anticonceptivos.

A los sujetos no se les permitió recibir ningún agente estándar o en investigación para el tratamiento de su DMS en el ojo del estudio que no fuese el tratamiento asignado del estudio con VEGFT o ranibizumab, como se especifica en el protocolo, hasta completar las evaluaciones de la visita de Finalización/Interrupción anticipada. Esto incluye medicamentos administrados localmente (p. ej., vía IVT, tópica, yuxtaescleral o periorbital), así como los administrados sistémicamente con la intención de tratar el ojo del estudio y/o el otro ojo.

Los procedimientos del estudio se resumen de la siguiente manera:

Mejor agudeza visual corregida: La función visual del ojo del estudio y del otro ojo se evaluó utilizando el protocolo del ETDRS (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group) a una distancia de 4 metros. Los examinadores de agudeza visual se certificaron para garantizar una medición coherente de la BCVA. Se requirió que los examinadores de la AV desconociesen la asignación del tratamiento.

Tomografía de coherencia óptica: Las características de la retina y de la lesión se evaluaron utilizando TCO en el ojo del estudio. En la Visita de exploración (Visita 1) se tomaron y transmitieron imágenes de ls dos ojos. Todas las imágenes de TCO se tomaron utilizando Zeiss Stratus OCT™ con la versión 3 o superior del programa informático. Las imágenes de TCO se enviaron a un centro de lectura independiente donde los lectores leyeron las imágenes con ocultación en las visitas en las que se requerían las TCO. Todas las TCO se archivaron electrónicamente en el centro del estudio como parte de la documentación original. Se leyó un subconjunto de imágenes de TCO. Los técnicos de TCO debían estar certificados por el centro de lectura para garantizar la coherencia y la calidad de la adquisición de imágenes. Se tomaron las medidas necesarias para garantizar que los técnicos de TCO del centro del estudio desconocieran la asignación del tratamiento.

Fotografía de fondo de ojo y angiografía de fluoresceína (AF): El estado anatómico de la vasculatura retiniana del ojo del estudio, se evaluó mediante un examen fundoscópico, fotografías de fondo de ojo y AF. En la visita de exploración (visita 1 ), se realizó un examen fundoscópico, y se tomaron y transmitieron fotografías del fondo de ojo y de AF de los dos ojos. Las imágenes angiográficas y de fondo de ojo se enviaron a un centro de lectura independiente donde los lectores leyeron las imágenes con ocultación. Antes de la aleatorización, el centro de lectura confirmó la idoneidad de los sujetos según los criterios angiográficos. Todas las fotografías de AF y de fondo de ojo se archivaron en el centro del estudio como parte de la documentación original. Los fotógrafos debían estar certificados por el centro de lectura para garantizar la coherencia y la calidad de la adquisición de imágenes. Se tomaron las medidas necesarias para garantizar que todos los fotógrafos del centro del estudio desconocieran la asignación del tratamiento.

Calidad de vida relacionada con la visión: La CDV de vida relacionada con la visión se evaluó utilizando el cuestionario de función visual de 25 puntos del National Eye Institute (VFQ-25 del NEI) en el formato administrado por el entrevistador. El VFQ-25 del NEI fue administrado por personal certificado en un centro de atención de llamadas contratado. En la visita de selección, los centros del estudio ayudaron al sujeto e iniciaron la primera llamada al centro de atención de llamadas para recopilar toda la información de contacto del sujeto y completar el primer VFQ-25 del NEI por teléfono antes de la aleatorización y la inyección IVT. En todas las visitas posteriores, el centro de atención llamadas llamó al sujeto por teléfono, antes de la inyección IVT, para completar el cuestionario. Presión intraocular: La presión intraocular (PIO) del ojo del estudio se midió utilizando tonometría de aplanación o Tonopen. Durante todo el estudio, se utilizó el mismo método de medición de la PIO de cada sujeto.

C. Resumen de resultados (datos de 52 semanas)

En este estudio, el criterio principal de valoración (prevención de pérdida de visión moderada o grave como se ha definido anteriormente) se cumplió en los tres grupos tratados con VEGFT (2C4, 0,5C4 y 2C8). Los resultados de ambos estudios se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1

continuación

En el Estudio 1, los pacientes que recibieron 2 mg mensuales de VEGFT (2C4) obtuvieron una mejora media estadísticamente significativa en la agudeza visual en la semana 52 en comparación con el valor inicial (criterio secundario de valoración), en comparación con 0,5 mg mensuales de ranibizumab (RC4); los pacientes que recibieron 2 mg mensuales de VEGFT en promedio obtuvieron una ganancia 10,9 letras, en comparación con una ganancia media de 8,1 letras con una dosis de 0,5 mg mensuales de ranibizumab (p<0,01). Los restantes grupos de dosis de VEGFT del Estudio 1 y los restantes grupos de dosis del Estudio 2, no fueron estadísticamente diferentes a ranibizumab en este criterio secundario de valoración.

Se observó un perfil de seguridad generalmente favorable tanto para VEGFT como para ranibizumab. En ambos estudios, la incidencia de acontecimientos adversos oculares que se presentaron con posterioridad al tratamiento, se equilibró en los cuatro grupos de tratamiento, asociándose los acontecimientos más frecuentes con el procedimiento de inyección, la enfermedad subyacente y/o el proceso de envejecimiento. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes fueron hemorragia conjuntival, degeneración macular, dolor ocular, hemorragia retiniana y cuerpos flotantes vítreos. Los acontecimientos adversos no oculares graves más frecuentes fueron los habituales notificados en esta población de edad avanzada que recibe tratamiento intravítreo para la DMS húmeda; los acontecimientos notificados con mayor frecuencia fueron cataratas, neumonía, infarto de miocardio, fibrilación auricular, cáncer de mama y síndrome coronario agudo. No hubo diferencias notables entre los grupos del estudio.

Ejemplo 5: Ensayo clínico de fase II de VEGFT en sujetos con edema macular diabético (EMD)

En este estudio, se aleatorizaron 221 pacientes con EMD clínicamente significativo con afectación macular central y se trató a 219 pacientes con una distribución equilibrada en cinco grupos. El grupo de control recibió terapia láser macular al inicio y los pacientes fueron idóneos para repetir los tratamientos con láser, pero no más frecuentemente que a intervalos de 16 semanas. Los cuatro grupos restantes recibieron VEGFT por inyección intravítrea de la siguiente manera: Dos grupos recibieron 0,5 o 2 mg de VEGFT una vez cada cuatro semanas durante el período de dosificación de 12 meses (0,5C4 y 2C4, respectivamente). Dos grupos recibieron tres dosis iniciales de 2 mg de VEGFT una vez cada cuatro semanas (es decir, al inicio del estudio y las semanas 4 y 8), seguido hasta la semana 52 de una dosificación cada 8 semanas (2C8) o una dosificación según necesidad con criterios de repetición de dosis (PRN) muy estrictos. Las ganancias medias en la agudeza visual en comparación con el valor inicial, fueron las que se muestran en la Tabla 2:

Tabla 2

En este estudio, las ganancias de agudeza visual obtenidas con la administración de VEGFT en la semana 24, se mantuvieron o mejoraron numéricamente hasta la finalización del estudio en la semana 52 en todos los grupos de estudio de VEGFT, incluyendo 2 mg dosificados cada dos meses

Tal como se demuestra en los siguientes ejemplos, la administración de VEGFT a pacientes que padecen trastornos oculares angiogénicos (p. ej., DMS y EMD), con una frecuencia de una vez cada 8 semanas, después de una sola dosis inicial y dos dosis secundarias administradas con cuatro semanas de diferencia, dio como resultado una prevención significativa de pérdida de visión moderada o grave o mejoras en la agudeza visual.

Ejemplo 6: Ensayo aleatorizado, multicéntrico y con doble ocultación, en pacientes sin tratamiento previo con edema macular secundario a OVCR

En este estudio de fase 3, aleatorizado y con doble ocultación, los pacientes recibieron 6 inyecciones mensuales de 2 mg de VEGFT intravítreo (114 pacientes) o inyecciones simuladas (73 pacientes). Desde la semana 24 a la semana 52, todos los pacientes recibieron 2 mg de VEGFT según necesidad (PRN) conforme a los criterios de repetición del tratamiento. Por tanto, "pacientes tratados de manera simulada" significa pacientes que recibieron inyecciones simuladas una vez cada cuatro semanas desde la semana 0 hasta la semana 20, seguido de VEGFT intravítreo según sea necesario desde la semana 24 hasta la semana 52. "Pacientes tratados con VEGFT" significa pacientes que recibieron inyecciones intravítreas de VEGFT una vez cada cuatro semanas desde la Semana 0 hasta la Semana 20, seguido de VEGFT intravítreo según sea necesario desde la semana 24 hasta la semana 52. El criterio principal de valoración fue la proporción de pacientes que obtuvo una ganancia mayor que, o igual a, (>) 15 letras del eTd RS desde el inicio en la semana 24. También se evaluaron los resultados secundarios visuales, anatómicos y de calidad de vida del VFQ-25 del NEI en las semanas 24 y 52.

En la semana 24, el 56,1 % de los pacientes tratados con VEGFT obtuvo una ganancia mayor que, o igual a, (>) 15 letras del ETDRS desde el inicio frente al 12,3 % de los pacientes tratados con simulación (P<0,0001). De manera similar, en la semana 52, el 55,3 % de los pacientes tratados con VEGFT obtuvo una ganancia >15 letras frente al 30,1 % de los pacientes tratados de manera simulada (P<0,01). En la semana 52, los pacientes tratados con VEGFT obtuvieron una ganancia media de 16,2 letras frente a 3,8 letras para los pacientes tratados de manera simulada (P <0,001). El número medio de inyecciones fue de 2,7 para los pacientes tratados con VEGFT frente a 3,9 para los pacientes tratados de manera simulada. El cambio medio del grosor en la parte central de la retina fue de -413,0 pm para los pacientes tratados con VEGFT frente a -381,8 pm para los pacientes tratados de manera simulada. La proporción de pacientes con neovascularización ocular a la semana 24 fue del 0 % para los pacientes tratados con VEGFT y del 6,8 % para los pacientes tratados de manera simulada, respectivamente; a la semana 52 después de recibir VEGFT PRN, las proporciones fueron del 0 % y del 6,8 % para los tratados con VEGFT y los tratados de manera simulada. En la semana 24, el cambio medio desde el inicio en la puntuación total del ^v FQ-25 fue de 7,2 frente a 0,7 para los grupos tratados con VEGFT y los tratados de manera simulada; a la semana 52, las puntuaciones fueron de 7,5 frente a 5,1 para los grupos tratados con VEGFT y los tratados de manera simulada. Este ejemplo confirma que la dosificación mensual con una inyección intravítrea de 2 mg de VEGFT, produce una mejora estadísticamente significativa en la agudeza visual a la semana 24 que se mantuvo hasta la semana 52 con dosificación PRN en comparación con tratamiento PRN simulado. Generalmente, VEGFT se toleró bien y tuvo un perfil de seguridad generalmente favorable.

Ejemplo 7: Regímenes de dosificación

Los ejemplos específicos, no limitativos de regímenes de dosificación son los siguientes:

VEGFT 2 mg (0,05 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas (mensual).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 8 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 8 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 8 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 12 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 12 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 12 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 16 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 16 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 16 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 20 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 20 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 20 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 24 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 24 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 24 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 28 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea una vez cada 8 semanas.

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 28 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea con menor frecuencia en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,5 ml) administrados mediante inyección intravítrea una vez cada 4 semanas durante las 28 primeras semanas, seguido de 2 mg (0,05 ml) mediante inyección intravítrea administrada a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

VEGFT 2 mg (0,05 ml) administrados mediante inyección intravítrea como una sola dosis inicial, seguido de dosis adicionales administradas a discreción (PRN, pro re nata) en función de resultados visuales y/o anatómicos (según la evaluación de un médico u otro profesional médico cualificado).

Los expertos familiarizados con la materia apreciarán variaciones en los regímenes de dosificación descritos anteriormente. Por ejemplo, la cantidad de VEGFT y/o el volumen de formulación administrado a un paciente puede variar según las características del paciente, la gravedad de la enfermedad y otras evaluaciones de diagnóstico realizadas por un médico u otro profesional médico cualificado.

Cualquiera de los regímenes de administración anteriores puede utilizarse para el tratamiento de, p. ej., degeneración macular senil (p. ej., DMS húmeda, DMS exudativa, etc.), oclusión de la vena de la retina (OVR), oclusión de la vena central de la retina (OVCR); p. ej., edema macular después de OVCR), oclusión de rama venosa de la retina (ORVR), edema macular diabético (EMD), neovascularización coroidea (NVC; p. ej., NVC miópica), neovascularización del iris, glaucoma neovascular, fibrosis posquirúrgica en glaucoma, vitreorretinopatía proliferativa (VRP), neovascularización del disco óptico, neovascularización de la córnea, neovascularización de la retina, neovascularización vítrea, paño, terigio, retinopatía vascular, etc.

Ejemplo 8: Estudio de fase 3, aleatorizado y con doble ocultación de la eficacia y seguridad de IAI intravítrea en pacientes con RDNP de moderadamente grave a grave (PANORAMA)-resultados de las semanas 24 y 52 Se trata de un estudio de fase 3, aleatorizado y con ocultación de la eficacia y seguridad de la IVT (inyección intravítrea) de aflibercept (IAI) para la mejora de la retinopatía diabética no proliferativa (RDNP) de moderadamente grave a grave. Estos datos se refieren a los resultados obtenidos después de 24 semanas y 52 semanas.

Los pacientes idóneos se inscribieron en 1 de 3 grupos de tratamiento en un esquema de aleatorización 1:1:1 y se estratificaron en función de su puntuación en la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS) (nivel 47 frente a nivel 53) (véanse las figuras 5 y 6). Solo se seleccionó 1 ojo como ojo del estudio.

Diseño del estudio

La medida de resultado principal del estudio es la proporción de pacientes que mejoraron en >2 etapas desde el inicio en la DRSS en los grupos 2C8 y 2C16 combinados en la semana 24, y en cada grupo por separado en la semana 52.

La eficacia de los pacientes se evaluó (mejor agudeza visual corregida [BCVA]) utilizando el protocolo del estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética [ETDRS] a una distancia de 4 metros, tomografía de coherencia óptica de dominio espectral [TCO DE] y angiografía de fluoresceína [AF]/fotografía de fondo [FF]) de ojo y para seguridad ocular y sistémica (incluidos exámenes oftálmicos, pruebas de campo visual y evaluaciones de laboratorio) hasta la semana 100.

Las medidas de resultado secundarias también se prueban en la semana 52 y son las siguientes:

(1) Proporción de pacientes que desarrollan una complicación que pone en peligro la visión (CPV) debido a la retinopatía diabética hasta la semana 52. Las complicaciones que ponen en peligro la visión se definen como un resultado compuesto de RDP (incluidos los pacientes que tienen hemorragia vítrea o desprendimiento de retina traccional que se cree que se debe a RDP) y NVSA. La NVSA se define como neovascularización del iris (al menos 2 horas de reloj acumuladas) y/o neovascularización definitiva del ángulo iridocorneal

(2) Proporción de pacientes que desarrollan EMD AC hasta la semana 52

(3) Tiempo hasta el desarrollo de una complicación que pone en peligro la visión hasta la semana 52

(4) Tiempo hasta el desarrollo de EMD AC (EMD con afectación central) hasta la semana 52

(5) Proporción de pacientes que reciben FCPR (fotocoagulación panretiniana) hasta la semana 52, incluidos los pacientes sometidos a vitrectomía con endoláser

(6) Área bajo la curva (ABC) con respecto al cambio en la BCVA desde el inicio en la semana 52.

Cronograma del estudio

Día -21 a -1: Visita de selección (visita 1)

Día 1: Visita inicial (visita 2)

Semana 24: Medida de resultado principal (2C8 y 2C16 combinados) (visita 7)

Semana 52: Medida de resultado primaria (2C8 y 2C16 por separado) y todas las medidas de resultado secundarias (visita 11 )

Semana 100: Fin del Estudio (visita 18)

Criterios de exclusión: Los pacientes que cumplieron cualquiera de los siguientes criterios en la visita de selección o el día 1 se excluyeron del estudio: 1234567890

(1) Presencia de EMD que pone en peligro el centro de la mácula (dentro de 1000 micrómetros del centro foveal) en el ojo del estudio;

(2) Indicios de neovascularización retiniana en el examen clínico o en la AF (angiografía de fluoresceína);

(3) Cualquier fotocoagulación previa con láser focal o en cuadrícula (en los 1000 micrómetros del centro foveal) o cualquier FCPR previa en el ojo del estudio;

(4) Cualquier tratamiento anti-VEGF sistémico anterior o tratamiento anti-VEGF IVT en el ojo del estudio;

(5) Cualquier esteroide intraocular anterior en el ojo del estudio; esteroide periocular en el ojo del estudio dentro de los 120 días del día 1 ;

(6) Antecedentes de cirugía vitreorretiniana en el ojo del estudio;

(7) Presión intraocular (PIO) >25 mm Hg en el ojo del estudio;

(8) Indicios de blefaritis infecciosa activa, queratitis, escleritis o conjuntivitis en cualquier ojo;

(9) Alguna inflamación o infección intraocular en cualquier ojos en los 3 meses anteriores a la visita de selección; (10) NVSA actual, hemorragia vítrea o desprendimiento de retina traccional visible en las evaluaciones de selección en el ojo del estudio;

(11) Medios oculares de calidad insuficiente para obtener imágenes de fondo de ojo y de tomografía de coherencia óptica (TCO) en el ojo de estudio; alergia a la fluoresceína que impide la capacidad de realizar una angiografía con fluoresceína;

(12) Hemoglobina A1c (HbA1c) >12 %, o si la HbA1c es <12 %, la diabetes mellitus está descontrolada en opinión del investigador;

(13) Presión arterial descontrolada (definida como sistólica > 160 mm Hg o diastólica > 95 mm Hg mientras que el paciente está sentado);

(14) Antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio en los 180 días del día 1;

(15) Insuficiencia renal, diálisis o antecedentes de trasplante renal;

(16) Mujeres que están amamantando o que tienen un resultado positivo en la prueba de embarazo de hCG en suero/orina en la visita de selección o inicial;

(17) Cualquier afección ocular concomitante en el ojo del estudio que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo para el paciente más allá de lo que se espera de los procedimientos estándar de inyecciones IVT, o que de otro modo pueda interferir con el procedimiento de inyección o con la evaluación de la eficacia o la seguridad;

(18) Antecedentes de otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en estudio o que pueda influir en la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo por complicaciones del tratamiento;

(19) Participación como paciente en cualquier estudio clínico de intervención en las 12 semanas anteriores al día 1 del estudio;

(20) Hombres* o mujeres sexualmente activos en edad fértil** que no están dispuestos a practicar métodos anticonceptivos adecuados antes de la dosis inicial/comienzo del primer tratamiento, durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis. Las medidas anticonceptivas adecuadas incluyen el uso estable de anticonceptivos orales u otros anticonceptivos farmacéuticos recetados durante 2 o más ciclos menstruales antes de la selección; dispositivo intrauterino; ligadura bilateral de trompas; vasectomía; preservativo más esponja, espuma o gel anticonceptivos o diafragma más esponja, espuma o gel anticonceptivos.

* No se requiere anticoncepción en hombres con vasectomía documentada.

** Las mujeres posmenopáusicas deben ser amenorreicas durante al menos 12 meses para no ser consideradas en edad fértil. No se requieren pruebas de embarazo ni anticoncepción en mujeres con histerectomía o ligadura de trompas documentada.

(21) Pacientes que están en tratamiento anti-VEGF sistémico (es decir, bevacizumab, ziv-aflibercept) para tratamiento oncológico (si un paciente requiere tratamiento anti-VEGF sistémico durante el estudio, el paciente se retirará del estudio)

Régimen de tratamiento: Los 3 grupos de tratamiento tienen los siguientes regímenes de dosificación programados desde el día 1 hasta la semana 48:

2C8: aflibercept 2 mg C8 a la semana 48 (después de 5 dosis mensuales iniciales), seguido de un régimen de tratamiento flexible con aflibercept 2 mg después de la semana 52;

2C16: aflibercept 2 mg C16 a la semana 96 (después de 3 dosis mensuales iniciales y 1 intervalo C8);

Simulado: inyecciones simuladas cada 4 semanas (C4) hasta la semana 16, seguido de inyecciones simuladas C8 hasta la semana 96.

Los datos del presente documento pueden referirse al grupo de dosificación 2C16 como "Grupo 1"; al grupo de dosificación 2C8 como "Grupo 2" y al grupo simulado como "Simulado".

Véanse las figuras 3 y 4.

El número de inyecciones recibidas por cada grupo de dosis después de 24 semanas se muestra en la figura 7 y el número de inyecciones después de 52 semanas se muestra en la figura 20.

Para preservar la ocultación, las inyecciones simuladas se realizan en los grupos 2C8 y 2C16 en las visitas de tratamiento en las que los pacientes no recibirán ninguna inyección activa hasta la semana 96, y en todas las visitas del tratamiento del grupo simulado desde el inicio hasta la semana 96. La ocultación se mantiene hasta el final del estudio (semana 100).

Tratamiento de rescate en el ojo del estudio: Pacientes que desarrollan RDP, NVSA o EMD con afectación central (EMD AC) en el ojo del estudio, si lo considera apropiado el médico que desconoce el tratamiento. Para cualquiera de estas complicaciones, antes de proporcionar el tratamiento de rescate, se realiza una FF (fotografía de fondo de ojo).

Los pacientes que desarrollan EMD AC reciben aflibercept IVT o fotocoagulación con láser, y ya no reciben su tratamiento aleatorizado. El tratamiento de rescate lo proporciona el médico desconocedor o no del tratamiento. Si se requiere, los pacientes que desarrollan RDP y/o NVSA reciben FCPR o vitrectomía con endoláser, pero permanecen en su programa de tratamiento aleatorizado. La fotocoagulación panretiniana o la intervención quirúrgica la realiza el médico con y sin ocultación. Asimismo, se proporciona 1 inyección de aflibercept, que debe administrarla el médico desconocedor del tratamiento.

Si se proporciona tratamiento para el EMD, la NVSA o la RDP, los datos del paciente son objeto de censura desde el momento del tratamiento del análisis primario.

Población del estudio

Se inscribieron 402 pacientes. La población de pacientes incluía hombres o mujeres con diabetes mellitus de tipo 1 o 2 que tenían RDNP de moderadamente grave a grave (sin EMD que pone en peligro el centro de la mácula), en quienes la FCPR se puede diferir de forma segura durante al menos 6 meses. Véanse las figuras 5 y 6. Aproximadamente un 75 % de los pacientes tenía una DRSS de 47 y aproximadamente un 25 % tenía una DRSS de 53.

En el caso de pacientes que cumplen con los criterios de idoneidad en los dos ojos, como el ojo del estudio, se selecciona el ojo con la puntuación DRSS más grave. Si los dos ojos tienen puntuaciones equivalentes, al hacer la selección se tienen en cuenta factores tales como la dominancia ocular y la preferencia del paciente.

Procedimientos Oculares (Eficacia y Seguridad)

Mejor agudeza visual corregida (BCVA): La función visual del ojo del estudio y del otro ojo se evaluó utilizando el protocolo del ETDRS (The Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Group 1985) a una distancia de 4 metros en cada visita del estudio. Los examinadores de agudeza visual están certificados para garantizar una medición coherente de la BCVA. El examinador de AV sigue sin saber cuál es la asignación del tratamiento. La mejor agudeza visual corregida se realiza antes de realizar cualquier otro procedimiento ocular.

Presión intraocular (PIO): La presión intraocular del ojo del estudio se mide en cada visita utilizando la tonometría de aplanación de Goldmann o Tono pen™. Durante todo el estudio y en cada paciente individual, se utiliza el mismo método de medición de la PIO. Antes de la dosis (bilateral), el médico (o persona designada) desconocedor del tratamiento mide la presión intraocular y aproximadamente 30 minutos después de la dosis (ojo del estudio) la mide el médico (o persona designada) conocedor del tratamiento.

Examen con lámpara de hendidura: La estructura anterior del ojo y los anejos oculares de los pacientes se examinan bilateralmente antes de la dosis en cada visita del estudio utilizando el investigador del tratamiento una lámpara de hendidura.

Gonioscopia: Los pacientes se evalúan con respecto al desarrollo de neovascularización del ángulo iridocorneal mediante gonioscopia junto con biomicroscopía con lámpara de hendidura. El examen se realiza en el ojo de estudio solo antes de la aplicación de agentes midriáticos o si hay rubeosis franca.

Oftalmoscopia indirecta: En cada visita del estudio, antes de la dosis (bilateral), el investigador desconocedor del tratamiento examina el polo posterior y la retina periférica de los pacientes mediante oftalmoscopia indirecta y después de la dosis (ojo del estudio) lo examina el investigador conocedor del tratamiento. La evaluación posterior a la dosis se realiza inmediatamente después de la inyección (fármaco activo o simulado).

Fotografía de fondo (FF) de ojo/angiografía de fluoresceína (AF): El estado anatómico de la vasculatura retiniana y el nivel de DRSS se evalúan mediante AF y FF.

Tomografía de coherencia óptica de dominio espectral (TCO-DE): Las características de la retina se evalúan en cada visita utilizando TCO-DE. Se toman y transmiten imágenes de ambos ojos. Las imágenes se envían a un centro de lectura independiente donde lectores desconocedores del tratamiento leen las imágenes. Todas las TCO se archivan electrónicamente en los centros de estudio como parte de la documentación de origen. Los técnicos de tomografía de coherencia óptica están certificados por el centro de lectura para garantizar la coherencia y la calidad de la adquisición de imágenes. Se tomaron todas las medidas necesarias para garantizar que los técnicos de TCO del centro del estudio desconocieran la asignación del tratamiento.

Pruebas de campo visual: Las pruebas de campo visual se evalúan en el ojo del estudio utilizando el analizador de campo visual Humphrey en centros con acceso a este aparato. Los técnicos están certificados para garantizar la coherencia y los procedimientos de prueba de calidad. Se tomaron todas las medidas necesarias para garantizar que los técnicos de campo visual del centro del estudio desconocieran la asignación del tratamiento.

Acontecimientos adversos (AA)

La seguridad general se comprobó evaluando los acontecimientos adversos que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT), exploraciones físicas, electrocardiogramas (ECG), constantes vitales y pruebas de laboratorio de seguridad clínica (hematología, análisis bioquímico de la sangre, hemoglobina A1c [HbA1c] y análisis de orina) en varios momentos.

Un AAPT se define como un acontecimiento (o una exacerbación de un acontecimiento preexistente durante el período de tratamiento) que se observa o notifica después de la primera administración del fármaco del estudio, y no más tarde de 30 días después de la última administración del fármaco del estudio (inyección activa o simulada). El investigador (o persona designada) registra todos los AA que se producen desde el momento en que se firma el consentimiento informado hasta el final del estudio. Todos los acontecimientos adversos graves (AAG), independientemente de la evaluación de la relación causal con el fármaco del estudio, deben notificarse en un plazo de 24 horas.

Otros acontecimientos que requieren notificación en un plazo de 24 horas, incluyen sobredosis sintomática del fármaco del estudio (sobredosis accidental o intencionada de al menos 2 veces la dosis prevista del fármaco del estudio dentro de la ventana terapéutica prevista, si se asocia con un AA) y embarazo.

La gravedad de los AA se clasificará según la siguiente escala:

Leve: No interfiere de manera significativa con el nivel de funcionamiento normal del paciente. Puede ser una molestia. Normalmente no se necesitan medicamentos recetados para el alivio de los síntomas, pero pueden darse debido a la personalidad del paciente.

Moderada: Produce alguna deficiencia del funcionamiento pero no es peligroso para la salud. Es incómodo o embarazoso. Es posible que se necesite tratamiento para los síntomas.

Grave: Produce deficiencia o incapacidad significativa del funcionamiento y supone un riesgo definitivo para la salud del paciente. Se puede dar tratamiento para los síntomas y/u hospitalizar al paciente.

Resultados y conclusiones

La proporción de pacientes con una mejora mayor que o igual a (>) 2 etapas en la DRSS, fue significativamente mayor en los grupos tratados con IAI frente a los del tratamiento simulado. Véanse las figuras 8, 19, 21 y 22. Los pacientes también obtuvieron una mejora mayor que o igual a (>) 3 etapas en los grupos tratados con IAI frente a los del tratamiento simulado. Véanse las figuras 9 y 32.

La IAI ((inyección intravítrea de aflibercept) redujo el número de pacientes que desarrollaron una CPV y EMD-AC. En las figuras 10 y 23 se muestra un resumen de la proporción de pacientes que presentaron una CPV y/o EMD a las 24 y 52 semanas. En las figuras 24 y 25 se indica un análisis de Kaplan-Meier de la probabilidad de desarrollar, con el tiempo, una CPV o EMD AC en los pacientes de cada grupo de tratamiento. Una complicación que pone en peligro la visión (CPV) es un avance a retinopatía diabética proliferativa (RDP) y neovascularización del segmento anterior (NVSA).

En las figuras 11 y 26 se resumen los cambios en la mejor agudeza visual corregida (BCVA) presentados por los pacientes en cada grupo de tratamiento a las 24 y 52 semanas. En las figuras 12 y 27 se resumen los cambios del grosor en la parte central de la retina de cada grupo de tratamiento.

Los resultados de eficacia fueron similares en los grupos 2C16 (Grupo 1) y 2C8 (Grupo 2).

Se proporcionan acontecimientos adversos oculares que se presentan con posterioridad al tratamiento (AAPT) a las 24 y 52 semanas (figuras 13 y 28, respectivamente), AAPT oculares graves a las 24 y 52 semanas (figuras 14 y 29, respectivamente), inflamación intraocular a las 24 y 52 semanas (figuras 15 y 30, respectivamente), y acontecimientos de colaboración de especialistas en ensayos clínicos antiplaquetarios (CEEAP) a las 24 y 52 semanas (figuras 16 y 31, respectivamente) y muertes a las 24 semanas (figura 17). A las 52 semanas, hubo un total de 7 muertes (7 en el grupo de tratamiento simulado y 1 en el grupo de tratamiento c8s). (CEEAP: Véase Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomized trial of antiplatelet therapy - II: Maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy. Br Med J 1994; 308:168-171; y Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324:71-86).

SECUENCIAS SEQ ID NO: 1 (secuencia de ADN que tiene 1377 nucleótidos):

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un antagonista del VEGF para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la retinopatía diabética en un paciente que necesita dicho tratamiento o prevención, en donde dicho paciente no padece edema macular diabético con afectación central, comprendiendo dicho método administrar, en un ojo del paciente,

5 dosis mensuales seguidas de una o más dosis secundarias cada 8 semanas de aproximadamente 2 mg de antagonista del VEGF, que es una molécula quimérica basada en receptores del VEGF, que comprende (1) un dominio 2 similar a inmunoglobulina (Ig) de un VEGFR1 y (2) el dominio 3 de Ig del VEGFR2 y (3) un componente multimerizante.

2. El antagonista del VEGF para su uso en el método de la reivindicación 1, en donde:

(a) el antagonista del VEGF

(i) comprende (1) un componente VEGFR1 que comprende los aminoácidos 27 a 129 de SEQ ID NO: 2; (2) un componente VEGFR2 que comprende los aminoácidos 130-231 de SEQ ID NO:2; y (3) un componente de multimerización que comprende los aminoácidos 232-457 de SEQ ID NO:2;

(ii) es aflibercept; o

(iii) es conbercept, y/o

(b) el antagonista del VEGF se administra mediante inyección intravítrea.

3. El antagonista del VEGF para su uso en el método de las reivindicaciones 1 o 2, en donde:

(a) el paciente padece retinopatía diabética no proliferativa;

(b) el paciente padece retinopatía diabética no proliferativa moderadamente grave o grave;

(c) el paciente padece retinopatía diabética no proliferativa que se caracterizada por un nivel de la escala de gravedad de la retinopatía diabética de 47 o 53;

(d) el paciente tiene una puntuación inicial de mejor agudeza visual corregida (BCVA) de letras del ETDRS de 69 o mayor; y/o

(e) la visión del paciente se caracteriza por una agudeza visual de Snellen de 20/40 o mejor.

4. El antagonista del VEGF para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde:

(a) el paciente es un ser humano; o

(b) el paciente es un ser humano de 18 años o mayor.

5. El antagonista del VEGF para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el paciente no padece:

- neovascularización de la retina;

- neovascularización del segmento anterior (NVSA);

- hemorragia vítrea; y/o

- desprendimiento de retina traccional.

6. El antagonista del VEGF para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde:

(a) el paciente tiene retinopatía diabética no proliferativa sin edema macular diabético; y/o

(b) el paciente:

(i) tiene diabetes;

(ii) tiene una hemoglobina A1c de aproximadamente 8,5

(iii) tiene una puntuación de BCVA del ETDRS de aproximadamente 82;

(iv) tiene un grosor en la parte central de la retina de aproximadamente 247 pm;

(v) tiene una puntuación de gravedad de retinopatía diabética de 47 o 53; y/o

(vi) tiene una edad de aproximadamente 56 años.

7. El antagonista del VEGF para su uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde al paciente se le administra el antagonista del VEGF durante al menos 24 semanas y se consigue uno o más de: (i) (i) al menos una mejora de 2 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(ii) al menos una mejora de 3 etapas desde el inicio en la puntuación de la escala de gravedad de la retinopatía diabética (DRSS);

(iii) una mejora en la mejor agudeza visual corregida de al menos aproximadamente 1,9 letras;

(iv) no presenta una reducción en la mejor agudeza visual corregida de más de 4 letras;

(v) no desarrolla edema macular diabético;

(vi) no presenta una complicación que ponga en peligro la visión;

(vii) no desarrolla retinopatía diabética proliferativa;

(viii) no desarrolla neovascularización del segmento anterior; y/o

(ix) presenta una reducción del grosor en la parte central de la retina de aproximadamente 19 pm.

8. El antagonista del VEGF para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el antagonista del VEGF es aflibercept.