RU2734958C2 - Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка, содержащая жидкий состав на основе антагониста vegf - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к жидким составам на основе антагонистов VEGF, находящимся в предварительно заполненных фармацевтических шприцах для интравитреальной инъекции. Предложен прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц, содержащий жидкий состав на основе антагониста VEGF, например ранибизумаба, в предварительно заполненном фармацевтическом шприце, выполненном из полиолефина, покрытом изнутри связующим покрытием или слоем, барьерным покрытием или слоем и покрытием или слоем, защищающими от воздействия рН. Предложен также набор, состоящий из нескольких указанных шприцев. Технический результат - для антагониста VEGF, находящегося в прошедшем финишную стерилизацию предварительно заполненном фармацевтическом шприце, были достигнуты рабочие характеристики стабильности, сравнимые с таковыми в стеклянной емкости или превосходящие их. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 табл., 15 ил.

Description

Приоритет заявляется по заявке на патент США с регистрационным №62/257210, поданной 18 ноября 2015 г., которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Полное описание и все графические материалы каждой из следующих заявок на патент включены в настоящий документ посредством ссылки для обеспечения целостности раскрытия: предварительные заявки на выдачу патента США №61/776733, поданная 11 марта 2013 г., и №61/800746, поданная 15 марта 2013 г.; патент США №7985188; заявка согласно РСТ №PCT/US14/23813, поданная 11 марта 2014 г.; и опубликованные публикации заявок согласно РСТ №№ WO 2014/085348 (А2), WO 2014/164928 (А1), WO 2014/005728 А1 и WO 2015/071348. Полное описание и все фигуры каждой из данных заявок включены в настоящий документ посредством ссылки для обеспечения целостности раскрытия.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится в целом к жидким составам на основе антагонистов VEGF, находящимся в предварительно заполненных фармацевтических упаковках, например, предварительно заполненных шприцах для интравитреальной инъекции (инъекции лекарственного препарата в стекловидное тело глаза). Такие фармацевтические упаковки подходят для хранения и интравитреального введения жидких составов на основе лекарственных средств, например антагонистов VEGF, например, ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Глазные заболевания, такие как возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек, вызваны неконтролируемым ростом кровеносных сосудов в глазу. Следовательно, одним вариантом лечения этих и подобных заболеваний является подавление ангиогенеза в глазу. Поскольку VEGF является ключевым фактором в стимуляции ангиогенеза, то он является перспективной целью для супрессирования ангиогенеза. Многие варианты лечения этих и других глазных заболеваний требуют интравитреальной инъекции жидких фармацевтических составов.

Термин "интравитреальная инъекция" относится к введению фармацевтической композиции, при котором вещество вводят непосредственно в глаз. Более конкретно, вещество вводят в стекловидное тело глаза (также называемое стекловидное тело или просто тело), которое представляет собой прозрачный гель, заполняющий пространство между хрусталиком и сетчаткой глазного яблока людей и других позвоночных животных.

В документе WO 2014/005728 А1 раскрыты предварительно заполненные шприцы, содержащие антагонист VEGF; при этом шприцы характеризуются низким содержанием силиконового масла. Полное раскрытие данного документа направлено на применение стеклянных шприцев и, таким образом, сообщается, что в шприце должно содержаться низкое количество силиконового масла.

В настоящее время LUCENTIS® (инъекция ранибизумаба) является одобренным лекарственным средством в Соединенных Штатах и Европе для интравитреальной инъекции, например для лечения диабетического макулярного отека. Он доступен в упакованном виде в стеклянных флаконах. В последнее время предварительно заполненный ранибизумабом шприц был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА). Цилиндр шприца состоит из боросиликатного стекла, на которое распылением нанесена эмульсия типа кремнийорганическое масло-в-воде, а затем закреплена термическим способом (так называемый "термообработанный силикон") (стендовый доклад Clunas et al. на 5-ом Всемирном конгрессе "Противоречия в офтальмологии", 20-23 марта 2014 г.; стендовый доклад Michaud et al. на Ежегодном конгрессе Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии (ARVO) в 2014 г.).

Предварительно заполненные шприцы имеют множество преимуществ по сравнению с флаконом и отдельно обеспечиваемым шприцем, таких как повышенное удобство, доступность, точность, стерильность и безопасность. Применение предварительно заполненных шприцев обеспечивает в результате большую точность дозы, снижение вероятности травм вследствие проколов иглой, которые могут возникать при извлечении вытягиванием лекарственного препарата из флаконов, предварительно измеренную дозу, что снижает ошибки при дозировании, возникающие из-за необходимости растворения и/или извлечения вытягиванием лекарственного препарата в шприц, и меньшее переполнение шприца, что способствует снижению стоимости благодаря минимизации отходов лекарственных средств.

Традиционные стеклянные фармацевтические упаковки, включая предварительно заполненные шприцы, подвержены бою или разрушению при изготовлении, операциях заполнения, перевозке и применении, что означает то, что частицы стекла могут попадать в лекарственное средство.

Кроме того, стеклянные предварительно заполненные шприцы обрабатывались силиконом в ходе процессов, как правило известных как силиконизация, для обеспечения правильного движения уплотнителя в стеклянном цилиндре и, таким образом, обеспечения эффективной и точной доставки лекарственного средства. Силиконизация традиционных стеклянных фармацевтических упаковок применялась для облегчения вставки уплотнителя в упаковку или для продвижения поршня через шприц для отмеривания дозы лекарственного средства. Тем не менее, силиконизация может приводить к попаданию частиц силикона в лекарственное средство. Данная проблема наблюдалась как при применении традиционного покрытия из силиконового масла, так и термообработанного силиконового покрытия. Также стеклянные шприцы, такие как одобренный для ранибизумаба предварительно заполненный шприц, имеют относительно большой вес по сравнению с пластиковыми шприцами.

При введении лекарственного средства интравитреально, чрезвычайно важно минимизировать попадание частиц в стекловидное тело глаза, которые могут быть видимыми в виде "плавающих частичек" или иным образом мешать зрению пациента. Стандарты, ограничивающие количество и размер частиц в составах для интравитреальной инъекции, например USP789 или Ph. Eur. 5.7.1, накладывают жесткие ограничения. Тем не менее, было показано, что силиконовые капли возникают в полости стекловидного тела после интравитреального введения антагонистов VEGF, и при этом предполагалось, что силикон поступает из иголок и шприцов, используемых для инъекций (Bakri and Ekdawi (2008) Retina 28: 996-1001).

Кроме того, клей, который необходим для присоединения фиксированной иглы к стеклянному шприцу, может приводить к наличию примесей или повышенному окислению белка (доклад Adler на конференции Европейской ассоциации по парентеральным лекарственным средствам 2011 г. "The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices", Базель, 7-11 ноября 2011 г.; доклад Markovic на совещании касательно одноразовых систем Европейской ассоциации по парентеральным лекарственным средствам, Бетесда, 22-23 июня 2011 г.).

Кроме того, при изготовлении стеклянных предварительно заполняемых шприцев обычно используются вольфрамовые штыри. Было показано, что растворимый вольфрам, обнаруживаемый в предварительно заполненных стеклянных шприцах, приводит к агрегации белка и окислению белка (Liu et al. (2010) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 64(1): 11-19; Seidl et al. (2012) Pharm. Res. 29: 1454-1467).

Были описаны несколько нестеклянных предварительно заполненных шприцев. В документе WO 2011/117878 А1 раскрыт поликарбонатный шприц. В документе WO 2009/099641 А2 раскрыты шприцы из полимера циклических олефинов.

Предварительно заполненные шприцы для интравитреальной инъекции обычно подвергают финишной стерилизации с помощью окисляющих газов, таких как этиленоксид, для снижения риска инфицирования глаза микробами. Цилиндры шприцев, изготовленные из пластика, обычно не подходили для окончательной стерилизации, поскольку пластик проницаем для газов, используемых для стерилизации. Газы, которые поступают в предварительно заполненный шприц, могут химически реагировать с лекарственным средством, содержащимся в шприце, и таким образом могут значительно снижать стабильность лекарственного средства.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Аспект настоящего изобретения представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF, например, ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке. Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка содержит стенку, набор покрытий на внутренней поверхности стенки, ограничивающей полость, жидкий состав на основе антагониста VEGF в полости и закупоривающее средство, закрывающее полость, у которого имеется лицевая сторона, содержащая фторполимерное смазочное покрытие или слой, обращенные к жидкому составу.

Другим аспектом настоящего изобретения является предварительно заполненная фармацевтическая упаковка, содержащая жидкий состав на основе антагониста VEGF, например, ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба. Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка содержит стенку, набор покрытий на внутренней поверхности стенки, ограничивающей полость, и жидкий состав на основе антагониста VEGF в полости.

Стенка может быть частично или полностью выполнена из полимера циклических олефинов (СОР), имеющего внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости.

Набор покрытий содержит связующее покрытие или слой, барьерное покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, и необязательно смазочное покрытие или слой.

Связующее покрытие или слой осаждены на внутренней поверхности стенки. Связующее покрытие или слой могут характеризоваться эмпирической формулой SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS).

Барьерное покрытие или слой могут характеризоваться эмпирической формулой SiO_x, где х составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено с помощью XPS. Барьерное покрытие или слой могут быть расположены между связующим покрытием или слоем и полостью.

Покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, могут характеризоваться эмпирической формулой SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью XPS, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из RBS или HFS. Покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, могут быть расположены между барьерным покрытием или слоем и полостью.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к любому из пунктов ниже, в которых числа, выраженные с помощью арабских цифр, необязательно можно заменить на соответствующие числа, выраженные в данном документе римскими цифрами, с тем же значением.

Пункт I представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, которая содержит стенку, содержащую полимер циклических олефинов (СОР), имеющую внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости; связующее покрытие или слой на внутренней поверхности стенки, содержащие SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS); барьерное покрытие или слой из SiOx, где х составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено с помощью XPS, при этом барьерное покрытие или слой расположены между связующим покрытием или слоем и полостью; покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, из SiO_xC_yH_z, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью XPS, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из RBS или HFS, которые расположены между барьерным покрытием или слоем и полостью; жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в полости и закупоривающее средство, закрывающее полость, у которого имеется лицевая сторона, содержащая фторполимерное смазочное покрытие или слой, обращенные к жидкому составу.

Пункт II представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом I, содержащей жидкий состав на основе ранибизумаба в полости.

Пункт III представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом II, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит ранибизумаб в концентрации, составляющей 6 или 10 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт IV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом III, где жидкий состав ранибизумаба в полости дополнительно содержит: буфер в количестве, эффективном для обеспечения рН жидкого состава в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 7; неионогенное поверхностно-активное вещество в диапазоне от 0,005 до 0,02 мг/мл всего состава и воду для инъекций.

Пункт V представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом III, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит в расчете на мл состава:

- 6 или 10 мг ранибизумаба;

- 100 мг α,α-трегалозы дигидрата;

- 1,98 мг L-гистидина;

- 0,1 мг полисорбата 20 и

- воду для инъекций в количестве до 1 мл.

Пункт VI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом III, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит в расчете на мл состава:

- 6 или 10 мг ранибизумаба;

- 100 мг α,α-трегалозы дигидрата;

- 1,98 мг L-гистидина;

- 0,1 мг полисорбата 20 и

- воду для инъекций в количестве до 1 мл;

- с доведением с помощью HCl до рН 5,5.

Пункт VII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом III, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит в расчете на мл состава:

- 6 или 10 мг ранибизумаба;

- 100 мг α,α-трегалозы дигидрата;

- 0,32 мг L-гистидина;

- 1,66 мг L-гистидина гидрохлорида моногидрата;

- мг полисорбата 20 и

- воду для инъекций в количестве до 1 мл.

Пункт VIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом I, содержащей жидкий состав на основе афлиберцепта в полости.

Пункт IX представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом VIII, где жидкий состав на основе афлиберцепта в полости содержит афлиберцепт в концентрации, составляющей 40 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт X представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом I, содержащей жидкий состав на основе бевацизумаба в полости.

Пункт XI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом X, где жидкий состав на основе бевацизумаба в полости содержит бевацизумаб в концентрации, составляющей 25 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт XII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где жидкий состав содержится в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, имеющей номинальный максимальный объем заполнения 0,5 или 1 мл.

Пункт XIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где упаковка представляет собой флакон или картридж.

Пункт XIV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где упаковка представляет собой шприц, и уплотнитель представляет собой поршень, способный к скольжению вдоль стенки для доставки содержимого.

Пункт XV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XIV, где поршень содержит боковую поверхность, способную к скольжению вдоль стенки.

Пункт XVI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XV, где по меньшей мере часть боковой поверхности содержит фторполимерное смазочное покрытие или слой, соприкасающиеся со стенкой.

Пункт XVII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, характеризующейся начальным усилием отрыва, равным ЮН или меньше, для инициации перемещения уплотнителя в полости.

Пункт XVIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, характеризующейся силой скольжения поршня, равной ЮН или меньше, для продвижения уплотнителя в полости.

Пункт XIX представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 5°С в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XX представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XIX, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 5°С в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-ХХ, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXI, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-ХХП, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXIV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXIV, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади агрегатов после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXVI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXV, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади агрегатов после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт XXVII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXVI, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба содержит не более 50 частиц диаметром ≥10 мкм на мл, не более 5 частиц диаметром ≥25 мкм на мл и не более 2 частиц диаметром ≥50 мкм на мл в течение срока годности, как измерено с помощью микроскопического исследования.

Пункт XXVIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов I-VII или XII-XXVII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба удовлетворяет требованиям к количеству частиц, приведенным в USP789 или Ph. Eur 5.7.1 или в них обеих, в момент заполнения предварительно заполненной фармацевтической упаковки, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 5°С, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности.

Пункт XXIX представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где силиконовое масло отсутствует на всех контактирующих с продуктом поверхностях предварительно заполненной фармацевтической упаковки.

Пункт XXX представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, которая не содержит термообработанный силикон.

Пункт XXXI представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, где стенка содержит несъемную иглу или соединитель Люэра.

Пункт XXXII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке согласно любому из предыдущих пунктов для применения при введении жидкого состава на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба пациенту, у которого имеется глазное заболевание, где глазное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Пункт XXXIII представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке для применения в соответствии с пунктом XXX, где пациенту вводится жидкий состав в объеме от 30 до 100 мкл.

Пункт XXXIV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, подходящей для окончательной стерилизации стерилизующим газом, необязательно газообразным этиленоксидом ЕО, необязательно при давлении 16,6 дюйма (42,2 см) рт.ст. в течение 10 часов при 120°F (49°С), или подходящей для окончательной стерилизации пероксидом водорода, преобразованным в газообразное состояние (VHP), где полость не содержит или практически не содержит стерилизующий газ после окончательной стерилизации.

Пункт XXXV представляет собой жидкий состав на основе ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов, подвергнутой финишной стерилизации.

Пункт XXXVI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, которая содержит:

- стенку, содержащую термопластичный материал; необязательно полиолефин, например, полимер циклических олефинов, сополимер циклических олефинов или полипропилен; сложный полиэфир, например полиэтилентерефталат; поликарбонат или любую комбинацию или сополимер любых двух или более из них, предпочтительно полимер циклических олефинов (СОР), имеющую внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости;

- связующее покрытие или слой на стенке внутренней поверхности, содержащие SiOxCyHz, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS);

- барьерное покрытие или слой из SiOx, где х составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено с помощью XPS, при этом барьерное покрытие или слой расположены между связующим покрытием или слоем и полостью;

- покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, из SiOxCyHz, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью XPS, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из RBS или HFS, которые расположены между барьерным покрытием или слоем и полостью;

- жидкий состав на основе антагониста VEGF, необязательно ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба, в полости и

- закупоривающее средство, закрывающее полость.

Пункт XXXVII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XXXVI, дополнительно содержащей смазочное покрытие или слой, расположенные между покрытием или слоем, защищающими от воздействия рН, и полостью.

Пункт XXXVIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XXXVII, где смазочное покрытие или слой характеризуются атомными долями SiOxCyHz, при которых х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью XPS, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из RBS или HFS.

Пункт XXXIX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XXXVIII, где смазочное покрытие или слой получены посредством PECVD из кремнийорганического предшественника.

Пункт XL представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XXXIX, где смазочное покрытие или слой получены посредством PECVD из октаметилциклотетрасилоксана (OMCTS) в качестве кремнийорганического предшественника.

Пункт XLI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XL, где лицевая сторона закупоривающего средства, закрывающего полость, покрыта фторполимерным покрытием или слоем, при этом лицевая сторона обращена к жидкому составу.

Пункт XLII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLI, содержащей жидкий состав на основе ранибизумаба в полости.

Пункт XLIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XLII, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит ранибизумаб в концентрации, составляющей 6 или 10 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт XLIV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XLII или пунктом XLIII, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дополнительно содержит:

буфер в количестве, эффективном для обеспечения рН жидкого состава в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 7;

- неионогенное поверхностно-активное вещество в диапазоне от 0,005 до 0,02 мг/мл всего состава и

- воду для инъекций.

Пункт XLV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктами XLII, XLIII или XLIV, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит в расчете на мл состава:

- 6 или 10 мг ранибизумаба;

- 100 мг α,α-трегалозы дигидрата;

- 1,98 мг L-гистидина;

- 0,1 мг полисорбата 20 и

- воду для инъекций в количестве до 1 мл.

Пункт XLVI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XLV, где рН жидкого состава на основе ранибизумаба был доведен с помощью HCl до 5,5.

Пункт XLVII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XLII, XLIII или XLIV, где жидкий состав на основе ранибизумаба в полости содержит в расчете на мл состава:

- 6 или 10 мг ранибизумаба;

- 100 мг α,α-трегалозы дигидрата;

- 0,32 мг L-гистидина;

- 1,66 мг L-гистидина гидрохлорида моногидрата;

- 0,1 мг полисорбата 20 и

- воду для инъекций в количестве до 1 мл.

Пункт XLVIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLI, содержащей жидкий состав на основе афлиберцепта в полости.

Пункт XLIX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом XLVIII, где жидкий состав на основе афлиберцепта в полости содержит афлиберцепт в концентрации 40 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт L представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLI, содержащей жидкий состав на основе бевацизумаба в полости.

Пункт LI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом L, где жидкий состав на основе бевацизумаба в полости содержит бевацизумаб в концентрации 25 мг/мл, необязательно вводимый в объеме 0,05 мл.

Пункт LII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LI, где жидкий состав содержится в предварительно заполненной фармацевтической упаковке, имеющей номинальный максимальный объем заполнения 0,5 или 1 мл.

Пункт LIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LII, где упаковка представляет собой флакон или картридж.

Пункт LIV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LIII, где упаковка представляет собой шприц, и уплотнитель представляет собой поршень, способный к скольжению вдоль стенки для доставки содержимого.

Пункт LV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом LIV, где поршень содержит боковую поверхность, способную к скольжению вдоль стенки.

Пункт LVI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с пунктом LV, где по меньшей мере часть боковой поверхности содержит фторполимерное смазочное покрытие или слой, соприкасающиеся со стенкой.

Пункт LVII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов LIV-LVI, характеризующейся начальным усилием отрыва, равным 15 Н или меньше, необязательно равным ЮН или меньше, для инициации перемещения уплотнителя в полости.

Пункт LVIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов LIV-LVI, характеризующейся силой скольжения поршня, равной 15 Н или меньше, необязательно равной ЮН или меньше, для продвижения уплотнителя в полости.

Пункт LIX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LVIII, где жидкий состав на основе антагониста VEGF, необязательно ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба, в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 5°С в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LVIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 5°С в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LVIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LVIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LVIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади основных продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXIV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LVIII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади кислых продуктов распада после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LXIV, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади агрегатов после хранения фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXVI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LXIV, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба в полости дает равный или меньший % площади агрегатов после хранения фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев по сравнению со стеклянной фармацевтической упаковкой той же вместимости, покрытой изнутри термообработанным силиконом.

Пункт LXVII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LXVI, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба содержит не более 50 частиц диаметром ≥10 мкм на мл, не более 5 частиц диаметром ≥25 мкм на мл и не более 2 частиц диаметром ≥50 мкм на мл в течение срока годности, как измерено с помощью микроскопического исследования.

Пункт LXVIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-XLVII или LII-LXVII, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, и жидкий состав на основе ранибизумаба удовлетворяет требованиям к количеству частиц, приведенным в USP789 или Ph. Eur 5.7.1 или в них обеих, в момент заполнения предварительно заполненной фармацевтической упаковки, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 5°С, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 25°С и 60% относительной влажности, в качестве альтернативы спустя три месяца хранения предварительно заполненной фармацевтической упаковки при 40°С и 75% относительной влажности.

Пункт LXIX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXVIII, где силиконовое масло отсутствует на всех контактирующих с продуктом поверхностях предварительно заполненной фармацевтической упаковки.

Пункт LXX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXIX, которая не содержит термообработанный силикон.

Пункт LXXI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXX, где стенка содержит несъемную иглу или соединитель Люэра.

Пункт LXXII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXXI для применения при введении жидкого состава на основе антагониста VEGF, необязательно ранибизумаба, афлиберцепта или бевацизумаба, пациенту, у которого имеется глазное заболевание, где глазное заболевание необязательно выбрано из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

Пункт LXXIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке для применения в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXXII, где пациенту вводится жидкий состав в объеме от 30 до 100 мкл.

Пункт LXXIV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXXIII, подходящей для окончательной стерилизации стерилизующим газом, необязательно газообразным этиленоксидом ЕО, необязательно при давлении 16,6 дюйма (42,2 см) рт.ст. в течение 10 часов при 120°F (49°С), или подходящей для окончательной стерилизации пероксидом водорода, преобразованным в газообразное состояние (VHP), где полость не содержит или практически не содержит стерилизующий газ после окончательной стерилизации.

Пункт LXXV представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XXXVI-LXXIV, подвергнутой финишной стерилизации.

Пункт LXXVI представляет собой предварительно заполненную фармацевтическую упаковку в соответствии с любым из пунктов 33, 35, 37-45, где начальное усилие отрыва поршня определяется с помощью теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LXXVII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XVII, XIX-XXXV настоящего описания, где начальное усилие отрыва поршня определяется с помощью теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LXXVIII представляет собой предварительно заполненную фармацевтическую упаковку в соответствии с любым из пунктов 34, 35, 37-45, где сила скольжения поршня определяется с помощью теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LXXIX представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XVIII-XXXV настоящего описания, где сила скольжения поршня определяется с помощью теста согласно ISO 7886-1:1993.

Пункт LXXX представляет собой предварительно заполненную фармацевтическую упаковку в соответствии с любым из пунктов 33, 35, 37-45, где начальное усилие отрыва поршня определяется с помощью протокола тестирования на способность к смазыванию, определенного в настоящем описании.

Пункт LXXXI представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XVII, XIX-XXXV настоящего описания, где начальное усилие отрыва поршня определяется с помощью протокола тестирования на способность к смазыванию, определенного в настоящем описании.

Пункт LXXXII представляет собой предварительно заполненную фармацевтическую упаковку в соответствии с любым из пунктов 34, 35, 37-45, где сила скольжения поршня определяется с помощью протокола тестирования на способность к смазыванию, определенного в настоящем описании.

Пункт LXXXIII представляет собой жидкий состав на основе антагониста VEGF в предварительно заполненной фармацевтической упаковке в соответствии с любым из предыдущих пунктов XVIII-XXXV настоящего описания, где сила скольжения поршня определяется с помощью протокола тестирования на способность к смазыванию, определенного в настоящем описании.

Многие дополнительные и альтернативные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения также предусмотрены и описаны в следующих описании и формуле изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фигуре 1 представлен схематический вид в разрезе фармацевтической упаковки с извлеченным закупоривающим средством для демонстрации подробностей.

На фигуре 2 представлен увеличенный подробный вид указанной части фигуры 1.

На фигуре 3 представлен вид с торца сборки с колпачком медицинского цилиндра, иглы для подкожных инъекций и колпачка, также известной как сборка с колпачком, в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.

На фигуре 4 представлен продольный разрез сборки с колпачком из фигуры 1, демонстрируемый в увеличенном подробном виде, фигура 4А, трехслойный набор, полученный посредством PECVD.

На фигуре 5 представлен увеличенный частичный вид сборки с колпачком из фигуры 3.

На фигуре 6 представлен схематический продольный разрез сборки с колпачком из фигур 3 и 4, установленной на блок для нанесения покрытия посредством химического осаждения из газовой фазы.

На фигуре 7 представлен разрез, взятый вдоль линий разреза А-А из фигуры 6, демонстрирующий схему расположения вращающихся квадрупольных магнитов.

На фигуре 8 представлено схематическое изображение, демонстрирующее больше подробностей блока для нанесения покрытия посредством химического осаждения из газовой фазы, показанного на фигурах 6-8.

На фигуре 9 представлен вид, аналогичный фигуре 4, сборки с колпачком из фигур 1-5, заполненной составом 40 и оснащенной наконечником поршня, головкой штока, уплотнителем или герметизирующим элементом, для определения предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210, выполненной в виде предварительно заполненного шприца. В показанном варианте установлены наконечник поршня, головка штока, уплотнитель или герметизирующий элемент и шток поршня.

На фигуре 10 представлен продольный разрез фармацевтической упаковки 210, выполненной в виде флакона, оснащенного закупоривающим средством (перегородкой и обжимом) и имеющего такие же барьерное покрытие или слой, пассивирующий слой или покрытие, защищающее от воздействия рН, и другие общие признаки.

На фигуре 11 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для связующего покрытия или слоя, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

На фигуре 12 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для барьерного покрытия или слоя, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

На фигуре 13 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье, характерный для покрытия или слоя, защищающих от воздействия рН, наносимых в примерах А и С, характеризующий химические процессы при нанесении покрытия.

На фигуре 14 представлено ТЕМ-изображение поперечного разреза покрытия, наносимого в примере А, демонстрирующее относительную толщину и резкие переходы между связующим покрытием или слоем, барьерным покрытием или слоем и покрытием или слоем, защищающими от воздействия рН.

На фигуре 15 представлен анализ образцов из примеров D и Е, инкубируемых в течение трех месяцев при 40°С/75% относительной влажности, по методу SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях.

На фигурах графических материалов используются следующие ссылочные позиции:

В контексте настоящего изобретения используются следующие определения и сокращения.

"Предварительно заполненный шприц" представляет собой обычный шприц или картридж, который поставляется изготовителем в заполненном состоянии, т.е. измеренная доза лекарственного средства, подлежащего введению, уже находится в шприце при приобретении и готова для введения. В частности, фармацевтическую композицию, содержащую лекарственное средство, не нужно набирать из флакона, содержащего композицию, с помощью пустого шприца. Термин "предварительно заполненный шприц" в значении в рамках настоящего изобретения не относится к шприцам, содержимое которых было набрано из флакона в процессе перепаковки. "Предварительно заполненная фармацевтическая упаковка" содержит предварительно заполненный шприц или картридж, но также более широко определяется как включающая флакон или другой тип емкости для хранения, содержащей одну или несколько доз лекарственного средства, которая поставляется изготовителем в заполненном состоянии, даже если лекарственное средство должно переноситься в шприц или другое промежуточное устройство для введения.

Термин "по меньшей мере" в контексте настоящего изобретения означает "равный или превышающий" число, употребляемое после термина. Слово "содержащий" не исключает другие элементы или стадии, и термин в единственном числе не исключает множественное число, если не указано иное. Всякий раз, когда указывается диапазон параметров, он предназначен для раскрытия значений параметров, заданных как пределы диапазона, и всех значений параметра, попадающих в пределы указанного диапазона.

"Первый" и "второй" или аналогичные ссылки, например на покрытия или слои, относятся к минимальному числу элементов, таких как покрытия или слои, которые присутствуют, но не обязательно представляют порядок или общее число покрытий или слоев, требуют дополнительные покрытия или слои помимо указанного числа. Например, "первое" покрытие или слой в контексте настоящего описания могут представлять собой либо единственное покрытие или слой, либо любой из множества покрытий или слоев без ограничения. Другими словами, указание "первого" покрытия или слоя предусматривается, но не требуется для варианта осуществления, который также имеет второй или дополнительный покрытие или слой.

В целях настоящего изобретения, "кремнийорганический предшественник" представляет собой соединение, содержащее по меньшей мере одно из звеньев:

которое представляет собой четырехвалентный атом кремния, связанный с атомом кислорода и с атомом органического углерода (атом органического углерода представляет собой атом углерода, связанный по меньшей мере с одним атомом водорода). Необязательным кремнийорганическим предшественником является летучий кремнийорганический предшественник, определяемый как предшественник, который может быть доставлен в виде пара в установке PECVD. Необязательно, кремнийорганический предшественник выбран из группы, состоящей из линейного силоксана, моноциклического силоксана, полициклического силоксана, полисилсесквиоксана, алкилтриметоксисилана и из комбинации из любых двух или более из данных предшественников.

Количества подаваемых PECVD-предшественников, газообразных реагентов или технологических газов и газа-носителя иногда выражают в "стандартных объемах" в описании и формуле изобретения. Стандартный объем загрузки или другое фиксированное количество газа представляет собой объем, который будет занимать постоянное количество газа при стандартной температуре и давлении (независимо от фактической температуры и давления доставки). Стандартные объемы можно измерять с помощью различных единиц объема, и они при этом находятся в объеме настоящего изобретения и формулы изобретения. Например, одно и то же постоянное количество газа можно выражать как число стандартных кубических сантиметров, число стандартных кубических метров или стандартных кубических футов. Стандартные объемы можно также определять с помощью различных стандартных значений температуры и давления, и они при этом находятся в объеме настоящего изобретения и формулы изобретения.

Например, стандартная температура может составлять 0°С, и стандартное давление может составлять 760 торр (как обычно), или стандартная температура может составлять 20°С, и стандартное давление может составлять 1 торр. Однако какой бы стандарт не применялся в данном случае, при сравнении относительных количеств двух или более различных газов без указания конкретных параметров одни и те же единицы объема, стандартная температура и стандартное давление должны использоваться относительно каждого газа, если не указано иное.

Соответствующие величины подачи PECVD-предшественников, газообразных реагентов или технологических газов и газа-носителя выражают в настоящем описании в стандартных объемах в единицу времени. Например, значения расхода выражают в виде стандартных кубических сантиметров в минуту, сокращая как станд. см³/мин. Как и с другими параметрами, можно использовать другие единицы времени, такие как секунды или часы, но при сравнении расходов двух или более газов, если не указано иное, следует использовать соответствующие параметры.

"Емкость" в контексте настоящего изобретения может представлять собой фармацевтическую упаковку или другую емкость. Некоторые примеры фармацевтической упаковки включают без ограничения флакон, картридж или шприц.

В эмпирической структуре Si_wO_xC_yH_z или эквивалентной структуре SiO_xC_yH_z или SiO_xC_y значения w, х, у и z, используемые во всех разделах настоящего описания, следует понимать как соотношения или как брутто-формулу (например, для покрытия или слоя), а не как ограничение числа или типа атомов в молекуле. Например, октаметилциклотетрасилоксан, характеризующийся молекулярной структурой Si₄O₄C₈H₂₄, можно описать следующей брутто-формулой, получаемой путем деления каждой из величин w, х, y и z в молекулярной формуле на 4, наибольший общий делитель: Si₁O₁C₂H₆. Значения w, х, y и z также не ограничены целыми числами. Например, для (ациклического) октаметилтрисилоксана молекулярную структуру Si₃O₂C₈H₂₄ можно сократить до Si₁O_0,67C_2,67H₈.

Также, несмотря на то, что SiO_xC_yH_z описывается как эквивалент SiO_xC_y, для того чтобы показать наличие SiO_xC_y, необязательно показывать наличие водорода в каком-либо соотношении. Если в настоящем документе не указано иное, то значение w приведено к 1, а нижний индекс w впоследствии обычно опускается. Таким образом, покрытие или слой могут в одном аспекте характеризоваться формулой Si_wO_xC_yH_z, например, где w равняется 1, х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9. Такое же покрытие или слой с таким же определением w, х и y могут, таким образом, в другом аспекте характеризоваться формулой SiO_xC_y, например, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и w и z исключены.

Атомные доли кремния, кислорода и углерода можно определять с помощью XPS. Атомную долю атомов Н нельзя измерить с помощью XPS, которая не детектирует водород. Необязательно долю атомов Н можно определять отдельно, например, с помощью резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS), предпочтительно с помощью первого.

Термин "шприц" в широком смысле определяется как включающий картриджи, инъекционные "ручки" и цилиндры или резервуары других типов, выполненные с возможностью сборки с одним или несколькими компонентами с целью создания функционального шприца. "Шприц" также определяется в широком смысле как включающий родственные изделия, такие как автоинъекторы, в которых предусмотрен механизм для дозирования содержимого.

Покрытие или слой или обработка определены как "гидрофобные", если они снижают напряжение смачивания поверхности по сравнению с соответствующей поверхностью без покрытия или без обработки. Гидрофобность, таким образом, зависит как от необработанной подложки, так и от обработки.

"Смазочный слой" согласно настоящему изобретению представляет собой покрытие, которое характеризуется более низким сопротивлением трению по сравнению с поверхностью без покрытия. Другими словами, оно снижает сопротивление трению поверхности с покрытием по сравнению с эталонной поверхностью, у которой нет покрытия. Смазочные слои по настоящему изобретению главным образом определяются их более низким сопротивлением трения, чем поверхность без покрытия, а условия процесса обеспечивают более низкое сопротивлению трению, чем поверхность без покрытия.

"Сопротивление трению" может представлять собой статическое сопротивление трению и/или кинетическое сопротивление трению.

Один из необязательных вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой часть шприца, например, цилиндр шприца или поршень, с покрытием смазочным слоем. В данном рассматриваемом варианте осуществления соответствующее статическое сопротивление трению в контексте настоящего изобретения представляет собой начальное усилие отрыва, определенное в данном документе, а соответствующее кинетическое сопротивление трению в контексте настоящего изобретения представляет собой силу скольжения поршня, определенную в данном документе. Например, сила скольжения поршня, как обозначено и определено в данном документе, подходит для определения наличия или отсутствия характеристик способности к смазыванию смазочных слоя или покрытия в контексте настоящего изобретения при нанесении покрытия на любой шприц или часть шприца, например на внутреннюю стенку цилиндра шприца. Начальное усилие отрыва имеет особое значение для оценки влияния покрытия на предварительно заполненный шприц, т.е. шприц, который заполнен после нанесения покрытия и может храниться в течение некоторого времени, например, нескольких месяцев или даже лет, перед тем как поршень снова переместится (подлежит "отрыву").

Термин "сила скольжения поршня" (синоним для "усилие трения скольжения", "усилие поддержания", F_m, также используемых в настоящем описании) в контексте настоящего изобретения представляет собой усилие, необходимое для поддержания движения поршня в цилиндре шприца, например в ходе всасывания или дозирования. Преимущественно его можно определить с использованием испытания ISO 7886-1:1993, известного из уровня техники. Синоним для термина "сила скольжения поршня", зачастую используемому в данной области техники, являются термины "усилие поршня" или "толкающее усилие".

Термин "начальное усилие отрыва поршня" (синоним для терминов "начальное усилие отрыва", "усилие начала движения", "инициирующее усилие", F_i, также используемых в настоящем описании) в контексте настоящего изобретения представляет собой первоначальное усилие, необходимое для перемещения поршня в шприце, например в предварительно заполненном шприце.

Как "сила скольжения поршня", так и "начальное усилие отрыва поршня", а также способы их измерения более подробно описаны в настоящем описании. Оба эти усилия могут быть выражены в Н, фунтах или кг, и все три единицы измерения используются в данном документе. Эти единицы измерения характеризуются следующим соотношением: 1 Н = 0,102 кг = 0,2248 фунта (фунтов).

Сила скольжения и начальное усилие отрыва иногда используются в данном документе для описания сил, необходимых для продвижения уплотнителя или другого закупоривающего средства в емкость, такую как медицинская пробирка для забора образцов или флакон, для установки закупоривающего средства в емкости так, чтобы закупорить емкость. Его использование аналогично использованию в контексте шприца и его поршня, и измерение этих сил для емкости и ее закупоривающего средства предполагается аналогичным измерению этих сил для шприца, за исключением того, что по меньшей мере в большинстве случаев жидкость не выталкивается из емкости при продвижении закупоривающего средства в установленное положение.

Термин "с возможностью скольжения" означает, что поршень, закупоривающее средство или другая подвижная часть могут скользить в цилиндре шприца или другой емкости.

Термин "закупоривающее средство", используемый в настоящем описании и формуле изобретения, относится к любой части или подузлу фармацевтической упаковки или емкости, закупоривающей полость, или которые могут использоваться для закупоривания полости емкости и могут быть удалены, перемещены, разрушены, деформированы, проколоты или иным образом обработаны, чтобы открыть упаковку или емкость, дозировать ее содержимое или предоставить доступ к ее содержимому. Закупоривающее средство может представлять собой разделяемую часть, такую как обжим, перегородка, уплотнитель, поршень, наконечник поршня, колпачок, головка штока, уплотнение или защитный колпачок для иглы; или цельную или соединяемую часть, такую как часть стенки ампулы или пленочного пакета, разрываемого или разделяемого для высвобождения содержимого, или перегородку, блокирующую носик трубки, прежде чем она будет проколота, чтобы высвободить содержимое через носик, или клапан, который закрыт и может быть открыт.Термин "закупоривающее средство" в равной степени относится к наконечнику поршня, головке штока поршня, сборке головки штока поршня и наконечника поршня; к любому из таковых, дополнительно собранному со штоком поршня; или к любому из таковых при отсутствии штока поршня.

В контексте предварительно заполненного шприца закупоривающее средство обычно представляет собой уплотнитель, который часто также называют уплотнителем поршня или просто поршнем. Таким образом, в контексте предварительно заполненного шприца термины "уплотнитель", "уплотнитель поршня" и "поршень" используются в данном документе взаимозаменяемо. Уплотнитель поршня можно перемещать в цилиндре шприца с помощью штока поршня, причем уплотнитель поршня и шток поршня могут быть соединены механически. В случае невытягивающегося уплотнителя шток поршня не является механически соединенным с уплотнителем поршня. Таким образом, невытягивающийся уплотнитель можно проталкивать в цилиндр шприца с помощью проталкивания штока поршня в цилиндр шприца в направлении выпускного отверстия, однако его нельзя вытянуть путем перемещения штока поршня в направлении задней части цилиндра шприца.

Слово "содержащий" не исключает другие элементы или стадии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет более подробно описано далее со ссылкой на прилагаемые графические материалы, в которых показано несколько вариантов осуществления. Тем не менее, настоящее изобретение может быть воплощено во множестве различных форм, и его не следует толковать как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в данном документе. Скорее эти варианты осуществления являются примерами настоящего изобретения, включающими полный объем, указанный языком формулы изобретения. Повсюду в данном документе подобные ссылочные позиции относятся или соответствуют идентичным элементам. Следующее раскрытие относится ко всем вариантам осуществления, если специально не ограничено некоторым вариантом осуществления.

Глазные лекарственные средства на основе антагониста VEGF для интравитреальной инъекции

"Внутриглазное неоваскулярное заболевание" представляет собой заболевание, характеризующееся глазной неоваскуляризацией. Примеры внутриглазных неоваскулярных заболеваний включают, например, пролиферативные ретинопатии, хориоидальную неоваскуляризацию (CNV), возрастную макулярную дегенерацию (AMD), диабетические и другие связанные с ишемией ретинопатии, диабетический макулярный отек, патологическую миопию, болезнь Гиппеля-Линдау, гистоплазмоз глаза, окклюзию центральной вены сетчатки (CRVO), окклюзию ветви вены сетчатки (BRVO), неоваскуляризацию роговицы и неоваскуляризацию сетчатки. Термин "возрастная макулярная дегенерация" относится к медицинскому состоянию, которое обычно влияет на людей преклонного возраста и приводит к потере зрения в центре поля зрения (желтое пятно) из-за повреждения сетчатки. Некоторые или все из данных состояний можно лечить путем интравитреальной инъекции антагониста VEGF.

Термин "антагонист VEGF" относится к молекуле, которая специфически взаимодействует с VEGF и ингибирует одно или несколько его свойств, относящихся к биологической активности, например, его митогенную, ангиогенную активность и/или активность в отношении проницаемости сосудов. Предполагается включение как антител к VEGF, так и их антигенсвязывающих фрагментов и антагонистов VEGF, не являющихся антителами.

Антагонисты VEGF, не являющиеся антителами, включают афлиберцепт, пегаптаниб и миметики антител. Афлиберцепт, который в настоящее время продается под названием Eylea®, представляет собой слитый белок на основе рекомбинантного растворимого рецептора VEGF человека, в котором части внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека слиты с Fc-частью IgG1 человека (Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(17): 11393-11398; WO 00/75319 A1). Пегаптаниб, который в настоящее время продается под названием Macugen®, представляет собой пегилированный аптамер, связывающий фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (Bell et al. (1999) In Vitro Cell Dev Biol Anim. 35(9): 533-42). Миметики антител, которые являются антагонистами VEGF, включают в себя связывающие белки, содержащие анкириновый повторяющийся домен, который связывает VEGF и ингибирует его связывание с рецептором, такие как DARPin® МР0112 (см. также WO 2010/060748 и WO 2011/135067).

Термин "антитело к VEGF" относится к антителу или фрагменту антитела, такому как фрагмент Fab или scFV, которые специфически связываются с VEGF и ингибируют одно или несколько его свойств, относящихся к биологической активности, например, его митогенную, ангиогенную активность и/или активность в отношении проницаемости сосудов. Антитела к VEGF действуют, например, путем нарушения связывания VEGF с клеточным рецептором, путем нарушения активации клеток эндотелия сосудов после связывания VEGF с клеточным рецептором или путем уничтожения клеток, активируемых с помощью VEGF. Антитела к VEGF предусматривают, например, антитела А4.6.1, бевацизумаб, ранибизумаб, G6, В20, 2С3 и другие, описанные, например, в WO 98/45331, US 2003/0190317, US 6582959, US 6703020, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, WO 2005/044853, EP 0666868 B1, WO 2009/155724 и Popkov et al. (2004) J. Immunol. Meth. 288: 149-64. Предпочтительно, антитело к VEGF или его антигенсвязывающий фрагмент, присутствующие в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, представляют собой ранибизумаб или бевацизумаб. Наиболее предпочтительно представляют собой ранибизумаб или его антигенсвязывающий фрагмент.

"Ранибизумаб" представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, направленного против VEGF-A, с последовательностями вариабельных доменов легкой и тяжелой цепи Y0317, как описано в SEQ ID №№115 и 116 из WO 98/45331 и Chen et al. (1999) J. Mol. Biol. 293: 865-81. Номер no CAS ранибизумаба - 347396-82-1. Ранибизумаб подавляет пролиферацию и неоваскуляризацию эндотелиальных клеток и был одобрен для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации (AMD), лечения нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), лечения нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или лечения нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии. Ранибизумаб связан с бевацизумабом и получен из такого же родительского антитела мыши, что и бевацизумаб, однако он намного меньше, чем родительская молекула, и характеризовался созревшей аффинностью для обеспечения более сильного связывания с VEGF-A. Ранибизумаб получают рекомбинантным способом в Escherichia coli, например как описано в WO 98/45331 А2. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе ранибизумаба содержит α,α-трегалозы дигидрат, гистидина гидрохлорида моногидрат, гистидин, полисорбат 20 и воду для инъекций и поставляется в концентрации, составляющей 10 мг/мл. В частности, он содержит 6 или 10 мг ранибизумаба, 100 мг α,α-трегалозы дигидрата; 0,32 мг L-гистидина, 1,66 мг L-гистидина гидрохлорида моногидрата, 0,1 мг полисорбата 20 и воду для инъекций в количестве до 1 мл. Значение рН существующего в настоящее время коммерческого состава на основе ранибизумаба можно доводить до рН 5,5.

"Бевацизумаб" представляет собой полноразмерное гуманизированное моноклональное антитело мыши, которое распознает все изоформы VEGF и которое является родительским антителом для ранибизумаба. Номером бевацизумаба согласно CAS является 216974-75-3. Бевацизумаб ингибирует ангиогенез и в настоящее время одобрен для лечения различных типов рака. Тем не менее, его также используют не по одобренным показаниям при офтальмологических заболеваниях, таких как возрастная макулярная дегенерация. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе бевацизумаба содержит α,α-трегалозы дигидрат, фосфат натрия, полисорбат 20 и воду для инъекций и поставляется в виде концентрата с концентрацией, составляющей 25 мг/мл. В частности, он содержит 25 мг/мл бевацизумаба, 240 мг α,α-трегалозы дигидрата, 23,2 мг фосфата натрия (одноосновного, моногидрата), 4,8 мг фосфата натрия (двухосновного, безводного), 1,6 мг полисорбата 20 и воду для инъекций, USP.

Концентрация антитела в предварительно заполненных шприцах по настоящему изобретению обычно составляет 1-100 мг/мл, предпочтительно 2-75 мг/мл, более предпочтительно 3-50 мг/мл, еще более предпочтительно 5-30 мг/мл и наиболее предпочтительно 6 или 10 мг/мл. Если ранибизумаб содержится в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, то концентрация ранибизумаба составляет 10 мг/мл.

Афлиберцепт, продаваемый под названием Eylea®, представляет собой рекомбинантный слитый белок, состоящий из VEGF-связывающей части от внеклеточных доменов рецепторов VEGF 1 и 2 человека, которые слиты с Fc-частью иммуноглобулина IgG1 человека. Он одобрен для лечения влажной макулодистрофии. Номером афлиберцепта согласно CAS является 862111-32-8. На него получено регистрационное свидетельство для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации, нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME) и диабетической ретинопатии у пациентов с диабетическим макулярным отеком. Существующий в настоящее время коммерческий состав на основе афлиберцепта содержит фосфат натрия, хлорид натрия, полисорбат 20, сахарозу и волу для инъекций и поставляется в концентрации, составляющей 40 мг/мл. В частности, он содержит 40 мг/мл афлиберцепта, 10 мМ натрий-фосфатного буфера, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20,5% сахарозы и воду для инъекций. Альтернативный состав на основе афлиберцепта может содержать гистидиновый буфер, хлорид натрия, полисорбат 20, сахарозу и воду для инъекций и поставляется в концентрации, составляющей 40 мг/мл. В частности, он содержит 40 мг/мл афлиберцепта, 10 мМ гистидинового буфера, 40 мМ NaCl, 0,03% полисорбата 20, 5% сахарозы и воду для инъекций. Значение рН коммерческого и альтернативного состава афлиберцепта можно доводить до 6,2.

Ранибизумаб, продаваемый под названием Lucentis®, представляет собой Fab-фрагмент гуманизированного моноклонального антитела мыши, направленного против VEGF, и был одобрен для лечения глазных заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация и диабетический макулярный отек.

Кроме того, применение не по одобренным показаниям полноразмерного антитела бевацизумаб (Avastin®) для лечения глазных заболеваний, которое также направлено против VEGF, является общепринятым.

По-видимому, ранибизумаб и бевацизумаб имеют аналогичные профили эффективности при лечении неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, хотя похоже, что редкие осложнения происходят чаще с бевацизумабом (Johnson and Sharma (2013) Curr. Opin. Ophthalmol.: 24(3):205-12).

Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт, является стабильным при температуре 2-8°С в течение по меньшей мере шести месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере одного года, в частности, предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно двух лет. Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, является стабильным при комнатной температуре, т.е. при температуре от 20°С до 25°С, в течение по меньшей мере трех суток или одной недели, предпочтительно в течение по меньшей мере двух или трех недель, более предпочтительно в течение приблизительно 4 недель и наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере трех месяцев. Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или слитый белок на основе рецептора VEGF и более предпочтительно ранибизумаб или афлиберцепт, является стабильным при температуре приблизительно 40°С в течение по меньшей мере четырех или шести часов, предпочтительно в течение по меньшей мере 10 или 12 часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере 18 или 24 часов и наиболее предпочтительно в течение одной или более недель.

Стабильность лекарственного средства в шприце, например, может быть определена с помощью ионообменной хроматографии, с помощью которой можно обнаружить модификации лекарственного средства, такие как окисленные и дезамидированные частицы, или с помощью эксклюзионной хроматографии, посредством которой можно обнаружить агрегаты лекарственных средств. Описание такого анализа представлено в разделе примеров.

Лекарственное средство, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт, считается стабильным, если сумма всех примесей, включающих агрегаты и химически модифицированные частицы, составляет менее 2%, предпочтительно менее 1,5%, более предпочтительно менее 1,2% и наиболее предпочтительно менее 1% по сравнению с количеством немодифицированного, неагрегированного лекарственного средства.

Компоненты предварительно заполненного шприца известны специалисту в данной области и, по сути, предусматривают цилиндр шприца и поршень.

Цилиндр шприца содержит определенный объем жидкой композиции, которую можно вытеснять из цилиндра через выпускное отверстие, расположенное на одном конце цилиндра, когда поршень проталкивается в цилиндр и перемещается вдоль цилиндра. Цилиндр шприца обычно имеет фактически цилиндрическую форму. Выпускное отверстие может содержать выступающую часть из выпускного конца, через которую проходит канал с меньшим диаметром, чем остальная часть цилиндра шприца. Выпускное отверстие может быть модифицировано, например соединителем типа наконечника Люэра (если не используют несъемную иглу), для соединения с иглой или другим устройством, таким как уплотнительное устройство, которое способно герметизировать цилиндр и может быть удалено для обеспечения присоединения иглы к шприцу. Данная герметизация может достигаться путем использования известных уплотнительных устройств, таких как система OVS™ от Vetter Pharma International GmbH. Несъемные иглы также доступны либо в виде игл, отлитых как единое целое, которые намертво встроены при литьевом формовании цилиндра шприца, либо приклеенных игл, которые закреплены в сформованном канале для подачи цилиндра шприца.

Необязательно в предварительно заполненном шприце выпускное отверстие шприца жестко соединено с несъемной иглой и не требует сборки перед применением. В данном случае риск получения травм из-за иглы при сборке шприца перед инъекцией снижается. Несъемная игла может быть прикреплена к предварительно заполненному пластиковому шприцу по настоящему изобретению без использования клея, учитывая то, что она может быть сформована в шприц. Напротив, клей необходим для присоединения иглы к стеклянному шприцу и может приводить к наличию примесей или повышенному окислению белка (доклад Adler на конференции Европейской ассоциации по парентеральным лекарственным средствам 2011 г. "The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices", Базель, 7-11 ноября 2011 г.; доклад Markovic на совещании касательно одноразовых систем Европейской ассоциации по парентеральным лекарственным средствам, Бетесда, 22-23 июня 2011 г.).

Для интравитреального введения размер иглы обычно составляет 29, 29/4 или 30 калибр, хотя также можно применять иглы 31, 32, 33 и 34 калибра. Предварительно заполненный шприц можно оснащать пассивным устройством защиты иглы для дополнительного устранения опасности проколов иглой после инъекции.

Цилиндр шприца предпочтительно не содержит вольфрам, т.е. он не содержит никаких следовых количеств вольфрама, поскольку нет необходимости применять вольфрам в процессе изготовления шприца. Следовательно, нет риска вызванной вольфрамом агрегации белка.

В одном варианте осуществления цилиндр шприца содержит метку, такую как линия, отпечатанная на цилиндре шприца, причем наличие данной линии позволяет человеку, осуществляющему инъекцию жидкой композиции, выровнять заранее определенную часть уплотнителя (такого как наконечник передней поверхности) или поршень с меткой. Таким образом, любой избыток жидкой композиции и возможные пузырьки воздуха удаляются из цилиндра шприца, обеспечивая безопасное введение пациенту точной заранее заданной дозы.

Поршень проталкивается внутрь цилиндра шприца, обеспечивая вытеснение из шприца жидкого состава через выпускное отверстие.

В предварительно заполненном шприце уплотнитель находится в контакте с жидким составом. Уплотнитель обычно изготовлен из эластомерного материала, такого как натуральный или синтетический каучук, который взаимодействует с внутренней поверхностью цилиндра шприца с созданием уплотнения, которое облегчает выталкивание жидкого состава из шприца при приложении давления к поршню.

В предпочтительном варианте осуществления уплотнитель поршня представляет собой невытягивающийся уплотнитель, т.е. уплотнитель, который механически не соединен со штоком поршня. Термин "невытягивающийся уплотнитель" предназначен для обозначения того, что уплотнитель можно перемещать только в направлении выпускного отверстия шприца, а не в противоположном направлении, т.е. к задней части шприца. Следовательно, любой риск загрязнения жидкой композиции в шприце минимизируется. Обычно невытягивающийся уплотнитель может проталкиваться штоком поршня в направлении выпускного отверстия шприца для вытеснения жидкого состава, но остается в своем положении, когда шток поршня вытягивается в направлении задней части шприца.

Шприц имеет номинальный максимальный объем заполнения, т.е. объем, который может максимально отбираться шприцем, от 0,3 мл до 1,5 мл, предпочтительно от 0,5 мл до 1,0 мл, наиболее предпочтительно 0,5 мл или 1,0 мл. Для объема инъекции приблизительно 0,05 мл предпочтителен шприц с номинальным объемом заполнения 0,5 мл.

Объем жидкой композиции, наполняемой в шприц, составляет от приблизительно 0,05 мл до приблизительно 1 мл, предпочтительно от приблизительно 0,1 мл до приблизительно 0,5 мл, более предпочтительно от 0,14 мл до 0,3 мл и наиболее предпочтительно от 0,15 мл до 0,2 мл.

Специалист в данной области знает, что шприц обычно заполняется объемом, который больше, чем объем, фактически вводимый пациенту, принимая во внимание мертвое пространство в шприце и игле и потерю из-за подготовки шприца к инъекции. Следовательно, объем, который фактически вводят пациенту, составляет от 0,01 мл до 1 мл, предпочтительно от 0,02 до 0,5 мл, более предпочтительно от 0,025 до 0,5 мл и наиболее предпочтительно от 0,03 мл до 0,05 мл.

Ранибизумаб обычно вводят в объеме 0,05 мл при концентрации ранибизумаба 6 или 10 мг/мл или в объеме 0,03 мл или 0,05 мл при концентрации ранибизумаба 10 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество, составляющее 0,3 или 0,5 мг. Для афлиберцепта вводимый объем обычно составляет 0,05 мл при концентрации афлиберцепта 40 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество, составляющее 2 мг. Как обсуждается выше, бевацизумаб используют не по одобренным показаниям для лечения глазных заболеваний. В данном случае вводимый объем бевацизумаба составляет 0,05 мл при концентрации бевацизумаба 25 мг/мл, что обеспечивает доставляемое количество, составляющее 1,25 мг.

Следовательно, в одном варианте осуществления шприц заполняют объемом жидкой композиции, составляющим от 0,15 мл до 0,2 мл, и от 0,03 мл до 0,05 мл жидкой композиции вводят пациенту.

Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность при хранении при температуре от 2 до 8°С в течение по меньшей мере шести месяцев, предпочтительно в течение по меньшей мере 9 месяцев, более предпочтительно в течение по меньшей мере одного года, в частности, предпочтительно в течение по меньшей мере 18 месяцев и наиболее предпочтительно в течение приблизительно двух лет. Лекарственное средство, содержащееся в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению, т.е. антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность при хранении при комнатной температуре, т.е. при температуре от 20°С до 25°С, в течение по меньшей мере одного часа, предпочтительно в течение по меньшей мере шести часов, более предпочтительно в течение по меньшей мере двенадцати часов и наиболее предпочтительно в течение приблизительно 24 часов.

Биологическая активность антагониста VEGF, предпочтительно антитела к VEGF или афлиберцепта и более предпочтительно ранибизумаба, может быть определена путем инкубации антагониста, который хранили при вышеописанных условиях с эндотелиальными клетками пупочной вены человека (HUVEC) и VEGF, и измерения VEGF-индуцированной пролиферации клеток в присутствии антагониста, т.е. путем анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Blue®, доступного от Promega, по сравнению с клетками, не инкубированными с антагонистом. Поскольку антагонист VEGF ингибирует индуцированную VEGF сигнальную трансдукцию, то VEGF-индуцированная пролиферация будет снижаться, если биологически активный антагонист VEGF присутствует в образце.

Антагонист VEGF, предпочтительно антитело к VEGF или афлиберцепт и более предпочтительно ранибизумаб, сохраняет свою биологическую активность после хранения в предварительно заполненном шприце, если VEGF-индуцированная пролиферация ингибируется по меньшей мере на 50%, предпочтительно по меньшей мере на 55% или 60%, более предпочтительно по меньшей мере на 65%, 70%, 75% или 80%, еще более предпочтительно по меньшей мере на 85%, 87% или 90% и наиболее предпочтительно по меньшей мере на 92%, 94%, 96%, 98% или 99%.

Предварительно заполненный шприц может содержать одно или несколько фармакологически активных средств помимо антагониста VEGF. Фармакологически активное средство способно оказывать фармакологический эффект при введении субъекту. Предпочтительно, дополнительное фармакологически активное средство представляет собой антагонист PDGF или антагонист Ang2. Более предпочтительно, антагонист PDGF представляет собой антитело к PDGF, такое как ринукумаб, или аптамер, такой как Е10030, продаваемый в виде Fovista^®. Наиболее предпочтительно антагонист PDGF представляет собой Е10030, который описан в Green et al. (1996) Biochemistry 35: 14413; US 6207816; US 5731144; US 5731424 и US 6124449. Также более предпочтительно антитело к Ang2 представляет собой антитело к Ang2 и наиболее предпочтительно оно представляет собой несвакумаб.

Жидкая композиция в предварительно заполненном шприце по настоящему изобретению характеризуется низким содержанием частиц. В частности, она содержит менее 50 частиц с размером более 10 мкм после вращения шприца при 40°С в течение пяти минут, двух недель или четырех недель после трех циклов замораживания-размораживания от +5°С до -20°С при 1°С в минуту или после хранения шприца при 5°С, 25°С и 60% относительной влажности или 40°С и 75% относительной влажности в течение трех месяцев. В качестве альтернативы или дополнения, жидкий состав содержит менее 5 частиц с размером более 25 мкм после вращения шприца при 40°С в течение пяти минут, двух недель или четырех недель после трех циклов замораживания-размораживания от+5°С до -20°С при 1°С в минуту или после хранения шприца при 5°С, 25°С/60% относительной влажности или 40°С/75% относительной влажности в течение трех месяцев. Следовательно, предварительно заполненный шприц удовлетворяет требованиям главы <789> Фармакопеи США для офтальмологических растворов относительно размеров этих частиц.

Предварительно заполненный шприц по настоящему изобретению дополнительно имеет превосходные характеристики скольжения (начальное усилие отрыва и силу скольжения поршня). В частности, начальное усилие отрыва, т.е. усилие, требуемое для обеспечения движения поршня, составляет менее 15 Н, 10 Н или 9 Н, предпочтительно менее 8 Н или 7 Н, более предпочтительно менее 6 Н и наиболее предпочтительно менее 5 Н. Начальное усилие отрыва значительно не изменяется, т.е. более чем на 10%, в случае если шприц хранится в течение длительного периода, такого как восемь недель. Напротив, в шприце, содержащем силикон, начальное усилие отрыва увеличивается при хранении по меньшей мере вдвое.

Кроме того, сила скольжения поршень, т.е. сила, требуемая для поддержания движения поршня вдоль цилиндра шприца для вытеснения жидкой композиции, составляет менее 10 Н, предпочтительно менее 9 Н, более предпочтительно менее 8 Н и наиболее предпочтительно менее 7 Н. В особенно предпочтительном варианте осуществления нет значительной разницы между начальным усилием отрыва и силой скольжения поршня.

Настоящее изобретение также обеспечивает набор, содержащий один или несколько предварительно заполненных шприцев по настоящему изобретению. Предпочтительно набор содержит блистерную упаковку. "Блистерная упаковка" имеет полость или карман, который обычно выполнен из термоформованного пластика, и основу из картона или герметичную мембрану из алюминиевой фольги или пластика. Набор может также содержать иглу, если предварительно заполненный шприц не содержит несъемную иглу. Набор может дополнительно содержать инструкции по применению. Предпочтительно набор не содержит поглотитель кислорода, который обычно используется для снижения уровня кислорода внутри упаковки, такой как блистерная упаковка. Поглотители кислорода обычно содержат вещество, такое как карбонат или аскорбат железа, причем это вещество реагирует с кислородом внутри упаковки с высокой аффинностью, снижая таким образом содержание кислорода в упаковке.

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, в данном случае показана емкость 214 в виде разобранной фармацевтической упаковки 210. Несколько неограничивающих примеров таких фармацевтических упаковок 210 или их частей представляют собой цилиндр шприца, флакон, картридж, бутылку, уплотнитель, иглу, поршень или колпачок.

Фармацевтическая упаковка 210 из фигур 1 и 2 имеет полость 18, определенную по меньшей мере частично стенкой 15. По меньшей мере часть стенки 15 необязательно содержит термопластичный материал, необязательно полимер циклических олефинов. В более общем смысле, подходящие материалы для стенки 15 емкости 14 включают полиолефин (например, полимер циклических олефинов, сополимер циклических олефинов или полипропилен), сложный полиэфир, например, полиэтилентерефталат, поликарбонат или любую комбинацию или сополимер любых из них. Можно также применять комбинацию любых двух или более материалов из данного абзаца.

Стенка 15 имеет внутреннюю поверхность 16, обращенную к полости, наружную поверхность 216 и набор покрытий емкости 285 по меньшей мере на части стенки 15, обращенной к полости 18. Внутренняя поверхность 16 содержит связующее покрытие или слой 838, барьерное покрытие или слой 30, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, и необязательно смазочное покрытие или слой 287. В данном варианте осуществления набор покрытий емкости 285, комбинация связующего покрытия или слоя 838, барьерного покрытия или слоя 30 и покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, иногда известна как "трехслойное покрытие", в котором барьерное покрытие или слой 30 из SiO_x необязательно защищены от содержимого с рН, в иных случаях достаточно высоким для их удаления, путем расположения между покрытием или слоем 34, защищающими от воздействия рН, и связующим покрытием или слоем 838, каждый из которых представляет собой органический слой из SiO_xC_y, как определено в данном описании.

На фигурах 1 и 2 показана емкость 14 по меньшей мере с одним отверстием, и ее следует понимать как включающую емкость 14 с двумя или более отверстиями, такую как цилиндр шприца.

Связующее покрытие или слой

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, предусмотрены связующее покрытие или слой 838, иногда называемые адгезионными покрытием или слоем. Связующее покрытие или слой 838 необязательно можно осаждать посредством плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) или посредством других способов химического осаждения из газовой фазы на емкость фармацевтической упаковки 210, например термопластичную фармацевтическую упаковку.

Связующее покрытие или слой 838 необязательно обеспечивает усиление адгезии барьерного покрытия или слоя 30 к подложке, такой как внутренняя поверхность 16, в частности к термопластичной подложке, хотя связующее покрытие или слой 838 можно использовать для усиления адгезии к стеклянной подложке или к другому покрытию или слою.

Необязательно, связующее покрытие или слой 838 усиливают адгезию барьерного покрытия или слоя 30 к подложке или стенке 15. Например, связующее покрытие или слой 838 можно наносить на подложку, и барьерное покрытие или слой 30 можно наносить на связующее покрытие или слой 838 для усиления адгезии барьерного покрытия или слоя 30 к подложке. Необязательно, как считается, связующее покрытие или слой 838 также снимает напряжение на барьерном покрытии или слое 30, делая барьерное покрытие или слой 30 менее подверженными повреждению из-за термического расширения или сжатия или механического удара.

Необязательно, связующее покрытие или слой 838, нанесенные под барьерным покрытием или слоем 30, могут улучшать функцию покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, нанесенных на барьерное покрытие или слой 30.

Необязательно, как считается, связующее покрытие или слой 838 также уменьшают дефекты между барьерным покрытием или слоем 30 и термопластичной подложкой, в данном случае - стенкой 15. Считается, что это происходит из-за того, что любые микроотверстия или другие дефекты, которые могут образоваться при неоднородном нанесении связующего покрытия или слоя 838, не должны распространяться при нанесении барьерного покрытия или слоя 30, поэтому микроотверстия или другие дефекты в одном покрытии не выравниваются с дефектами в другом. Необязательно, связующее покрытие или слой 838 имеют некоторую эффективность в качестве барьерного покрытия или слоя 30, поэтому даже дефект, обеспечивающий путь утечки, проходящий через барьерное покрытие или слой 30, блокируется связующим покрытием или слоем 838.

Необязательно, связующее покрытие или слой 838 содержат SiO_xC_y, предпочтительно могут состоять из SiO_xC_y, содержать его или состоять практически из него, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, и у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3. Атомные соотношения Si, О и С в связующих покрытии или слое 838 необязательно могут составлять:

Si 100: О 50-150 : С 90-200 (т.е. х=0,5-1,5, y=0,9-2);

Si 100: О 70-130: С 90-200 (т.е. х=0,7-1,3, y=0,9-2);

Si 100: О 80-120: С 90-150 (т.е. х=0,8-1,2, y=0,9-1,5);

Si 100: О 90-120: С 90-140 (т.е. х=0,9-1,2, y=0,9-1,4) или

Si 100: O 92-107: С 116-133 (т.е. х=0,92-1,07, y=1,16-1,33).

Атомную долю можно определять с помощью XPS. С учетом атомов Н, не измеряемых с помощью XPS, связующее покрытие или слой 838 в одном аспекте могут, таким образом, характеризоваться формулой Si_wO_xC_yH_z (или ее эквивалентом SiO_xC_y), например, где w равняется 1, х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9. Как правило, связующее покрытие или слой 838, следовательно, могут содержать от 36% до 41% углерода, приведенного к 100% углерода плюс кислород, плюс кремний.

Необязательно, связующее покрытие или слой 838 могут характеризоваться аналогичной или идентичной структурой, как и покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, описанные где-либо в настоящем описании, хотя это не является требованием.

Необязательно, связующее покрытие или слой 838 характеризуются толщиной, составляющей в среднем от 5 до 200 нм (нанометров), необязательно от 5 до 100 нм, необязательно от 5 до 20 нм. Данная толщина не является критически важной. Обычно, но не обязательно, связующее покрытие или слой 838 будут относительно тонкими, поскольку их функция состоит в изменении поверхностных свойств подложки.

Связующее покрытие или слой 838 имеют внутреннюю поверхность, обращенную к полости 18, и наружную поверхность, обращенную к внутренней поверхности 16 стенки 15. Необязательно, связующее покрытие или слой 286 имеют по меньшей мере одинаковую протяженность с барьерным покрытием или слоем. Необязательно, связующее покрытие или слой наносят с помощью PECVD, например, из сырья предшественника, содержащего октаметилциклотетрасилоксан (OMCTS), тетраметилдисилоксан (TMDSO) или гексаметилдисилоксан (HMDSO).

Толщину связующего покрытия или слоя 838 можно измерить, например, с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), а их структуру можно измерить с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS).

Барьерное покрытие или слой

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, барьерное покрытие или слой 30 необязательно можно осаждать с помощью плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) или других способов химического осаждения из газовой фазы на емкость фармацевтической упаковки 210, например термопластичную фармацевтическую упаковку, для предотвращения поступления кислорода, диоксида углерода или других газов в емкость, причем барьерное покрытие 288 необязательно является эффективным для снижения поступления атмосферного газа в полость фармацевтической упаковки 210 по сравнению с фармацевтической упаковкой 210 без покрытия, и/или для предотвращения утечки состава 40 в стенку упаковки или через стенку упаковки, и для предотвращения проникновения стерилизующих текучих сред, таких как пероксид водорода и этиленоксид, через термопластичную стенку и, таким образом, поступления в полость контейнера.

Барьерное покрытие или слой 30 необязательно можно наносить непосредственно или опосредованно на термопластичную стенку 15 (например, связующее покрытие или слой 838 можно располагать между ними), так что в заполненной фармацевтической упаковке 210 барьерное покрытие или слой 30 расположены между внутренней поверхностью 16 стенки 15 и полостью 18, которая приспособлена для вмещения состава 40, подлежащего хранению. Барьерное покрытие или слой 30 из SiO_x поддерживаются термопластичной стенкой 15. Барьерное покрытие или слой 30, как описано в другом месте настоящего описания или в патенте США №7985188, можно использовать в любом варианте осуществления.

Барьерное покрытие или слой 30 необязательно характеризуются как покрытие "SiO_x" и содержат кремний, кислород и необязательно другие элементы, при этом х, соотношение количества атомов кислорода и количества атомов кремния составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, или от 1,5 до приблизительно 2,6, или приблизительно 2. Например, одна подходящая барьерная структура представляет собой таковую, где х равняется 2,3.

Необязательно, барьерное покрытие или слой 30 имеют толщину от 2 до 1000 нм, необязательно толщину от 4 нм до 500 нм, необязательно толщину от 10 до 200 нм, необязательно толщину от 20 до 200 нм, необязательно толщину от 20 до 30 нм, и содержат SiO_x, где х составляет от 1,5 до 2,9. Барьерное покрытие или слой 30 из SiO_x имеют внутреннюю поверхность 220, обращенную к полости 18, и наружную поверхность 222, обращенную к внутренней поверхности связующего покрытия или слоя 838. Например, барьерное покрытие или слой 30 из любого варианта осуществления можно наносить при толщине, составляющей по меньшей мере 2 нм, или по меньшей мере 4 нм, или по меньшей мере 7 нм, или по меньшей мере 10 нм, или по меньшей мере 20 нм, или по меньшей мере 30 нм, или по меньшей мере 40 нм, или по меньшей мере 50 нм, или по меньшей мере 100 нм, или по меньшей мере 150 нм, или по меньшей мере 200 нм, или по меньшей мере 300 нм, или по меньшей мере 400 нм, или по меньшей мере 500 нм, или по меньшей мере 600 нм, или по меньшей мере 700 нм, или по меньшей мере 800 нм, или по меньшей мере 900 нм. Барьерное покрытие или слой 30 могут иметь толщину до 1000 нм, или не более 900 нм, или не более 800 нм, или не более 700 нм, или не более 600 нм, или не более 500 нм, или не более 400 нм, или не более 300 нм, или не более 200 нм, или не более 100 нм, или не более 90 нм, или не более 80 нм, или не более 70 нм, или не более 60 нм, или не более 50 нм, или не более 40 нм, или не более 30 нм, или не более 20 нм, или не более 10 нм, или не более 5 нм.

Предусмотрены диапазоны значений толщины от 4 нм до 500 нм, необязательно от 7 нм до 400 нм, необязательно от 10 нм до 300 нм, необязательно от 20 нм до 200 нм, необязательно от 20 до 30 нм, необязательно от 30 нм до 100 нм. В явной форме предусмотрены конкретные диапазоны значений толщины, состоящие из любого одного из минимальных значений толщины, выраженных выше, плюс любое равное или большее значение максимальной толщины, выраженное выше.

Толщину SiO_x или другого барьерного покрытия или слоя 30 можно измерять, например, с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ), а их структуру можно измерить с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS).

Покрытие или слой, защищающие от воздействия рН

Некоторые барьерные покрытия или слои 30, такие как SiO_x, определенные в данном документе, как было обнаружено, обладают свойством подвергаться измеримому снижению показателя улучшения барьерных свойств в течение менее чем шести месяцев в результате агрессивного воздействия содержимого сосуда 14 с покрытием, имеющего определенный, сравнительно высокий рН, как описывается в другом месте настоящего описания, в особенности тогда, когда барьерное покрытие или слой 30 непосредственно находятся в контакте с составом 40 или другим содержимым. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что барьерное покрытие или слой 30 из SiO_x подвергаются эрозии или растворяются некоторыми текучими средами, например водными составами, имеющими рН выше приблизительно 5. Поскольку покрытия, наносимые с помощью химического осаждения из газовой фазы, могут быть очень тонкими, толщиной от десятков до сотен нанометров, то даже относительно низкая скорость эрозии может исключать или снижать эффективность барьерного покрытия или слоя 30 за время, которое меньше необходимого срока годности фармацевтической упаковки 214. В особенности, это является проблемой для водных составов 40, поскольку многие из них характеризуются рН, составляющим приблизительно 7, или, в более широком смысле, в диапазоне от 4 до 8, в качестве альтернативы от 5 до 9, аналогичный рН крови и других текучих сред организма человека или животных. Чем выше рН состава 40, тем быстрее он подвергает эрозии или растворяет покрытие из SiO_x. Необязательно, к решению данной проблемы можно обратиться посредством защиты барьерного покрытия или слоя 30 или другого материала, чувствительного к рН, с помощью покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно обеспечивают защиту нижележащего барьерного покрытия или слоя 30 от содержимого фармацевтической упаковки 210, имеющей рН от 4 до 8, включая случаи, где присутствует поверхностно-активное вещество. Для предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210, которая находится в контакте с содержимым полости 18 от момента времени ее изготовления до времени ее использования, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно предотвращают или подавляют агрессивное воздействие на барьерное покрытие или слой 30 в достаточной степени для поддержания эффективного барьера от кислорода в течение предполагаемого срока годности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210. Скорость эрозии, растворения или выщелачивания (различные названия для связанных понятий) покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, при непосредственном контакте с текучей средой меньше, чем скорость эрозии барьерного покрытия или слоя 30 при непосредственном контакте с текучей средой, имеющей рН от 5 до 9. Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, эффективны для изолирования состава 40, имеющего рН от 5 до 9, от барьерного покрытия или слоя 30 по меньшей мере в течение времени, достаточного для обеспечения действия барьерного покрытия или слоя 30 в качестве барьера в течение срока годности предварительно заполненной фармацевтической упаковки 210.

Авторы настоящего изобретения дополнительно обнаружили, что некоторые покрытия или слои 34, защищающие от воздействия рН, из SiO_xC_y, образованные из предшественников полисилоксана, причем покрытия или слои 34, защищающие от воздействия рН, имеют значительное количество органического компонента, быстро не эродируют при воздействии текучих сред и фактически эродируют или растворяются медленнее, в случае если текучие среды имеют рН в диапазоне от 4 до 8 или от 5 до 9. Например, при рН 8 скорость растворения покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, достаточно низка. Эти покрытия или слои 34, защищающие от воздействия рН, из SiO_xC_y можно, таким образом, применять для покрытия барьерного покрытия или слоя 30 из SiO_x, сохраняя преимущества барьерного покрытия или слоя 30 путем их защиты от состава 40 в фармацевтической упаковке 210. Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, наносят по меньшей мере на часть барьерного покрытия или слоя 30 из SiO_x для защиты барьерного покрытия или слоя 30 от содержимого, хранимого в фармацевтической упаковке 210, причем содержимое в ином случае будет находиться в контакте с барьерным покрытием или слоем 30 из SiO_x.

Эффективные покрытия или слои 34, защищающие от воздействия рН, для предотвращения эрозии могут быть изготовлены из силоксанов, как описано в настоящем изобретении. Покрытия из SiO_xC_y можно осаждать из предшественников циклических силоксанов, например октаметилциклотетрасилоксана (OMCTS), или предшественников линейных силоксанов, например гексаметилдисилоксана (HMDSO) или тетраметилдисилоксана (TMDSO).

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно эффективны для сохранения барьерного покрытия или слоя 30 по меньшей мере фактически нерастворимыми в результате агрессивного воздействия состава 40 в течение периода, составляющего по меньшей мере шесть месяцев.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно могут предотвращать или снижать осаждение соединения или компонента состава 40 (например, полипептидов, таких как белки, природная или синтетическая ДНК и т.п.) при контакте с покрытием или слоем 34, защищающими от воздействия рН, по сравнению с поверхностью без покрытия и/или с поверхностью, покрытой барьерным слоем с помощью HMDSO в качестве предшественника.

Ссылаясь на фигуры 1 и 2, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут состоять из Si_wO_xC_yH_z, содержать его или состоять практически из него (или его эквивалента SiO_xC_y), при этом каждый является таким, как определено, где х составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, и у составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3. Атомные соотношения Si, О и С в покрытии или слое 34, защищающих от воздействия рН, необязательно могут составлять:

Si 100: О 50-150: С 90-200 (т.е. х=0,5-1,5, y=0,9-2);

Si 100: О 70-130: С 90-200 (т.е. х=0,7-1,3, y=0,9-2);

Si 100: 0 80-120: С 90-150 (т.е. х=0,8-1,2, y=0,9-1,5);

Si 100: О 90-120: С 90-140 (т.е. х=0,9-1,2, y=0,9-1,4), или

Si 100: O 92-107: С 116-133 (т.е. х=0,92-1,07, y=1,16-1,33), или

Si 100: O 80-130: С 90-150.

В качестве альтернативы, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут иметь атомные концентрации, приведенные к 100% углерода, кислорода и кремния и определенные с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), составляющие менее 50% углерода и более 25% кремния. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 25-45% углерода, 25-65% кремния и 10-35% кислорода. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 30-40% углерода, 32-52% кремния и 20-27% кислорода. В качестве альтернативы, атомные концентрации составляют 33-37% углерода, 37-47% кремния и 22-26% кислорода.

Необязательно, атомная концентрация углерода в покрытии или слое 34, защищающих от воздействия рН, приведенная к 100% углерода, кислорода и кремния и определенная с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), может быть больше атомной концентрации углерода в атомной формуле кремнийорганического предшественника. Например, предусмотрены варианты осуществления, в которых атомная концентрация углерода увеличивается на 1-80 атомных процентов, в качестве альтернативы на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы на 30-50 атомных процентов, в качестве альтернативы на 35-45 атомных процентов, в качестве альтернативы на 37-41 атомный процент.

Необязательно, атомное соотношение углерода и кислорода в покрытии или слое 34, защищающих от воздействия рН, может быть повышенным по сравнению с кремнийорганическим предшественником, и/или атомное соотношение кислорода и кремния может быть сниженным по сравнению с кремнийорганическим предшественником.

Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут иметь атомную концентрацию кремния, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), меньшую чем атомная концентрация кремния в атомной формуле подаваемого газа. Например, предусмотрены варианты осуществления, в которых атомная концентрация кремния снижается на 1-80 атомных процентов, в качестве альтернативы на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы на 30-55 атомных процентов, в качестве альтернативы на 40-50 атомных процентов, в качестве альтернативы на 42-46 атомных процентов.

В другом варианте покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, рассматривают в любом варианте осуществления, который может характеризоваться общей формулой, где атомное соотношение С:О может быть увеличено и/или атомное соотношение Si:О может быть снижено по сравнению с общей формулой кремнийорганического предшественника.

Атомное соотношение Si:О:С может быть определено с помощью XPS (рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия). Принимая во внимание атомы Н, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, в одном аспекте могут, таким образом, характеризоваться формулой Si_wO_xC_yH_z или ее эквивалентом SiO_xC_y, например, где w равняется 1, х оставляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9.

Толщина покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, при нанесении необязательно составляет от 10 до 1000 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 900 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 800 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 700 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 600 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 500 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 400 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 300 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 200 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 100 нм; в качестве альтернативы от 10 нм до 50 нм; в качестве альтернативы от 20 нм до 1000 нм; в качестве альтернативы от 50 нм до 1000 нм; в качестве альтернативы от 50 нм до 800 нм; необязательно от 50 до 500 нм; необязательно от 100 до 200 нм; в качестве альтернативы от 100 нм до 700 нм; в качестве альтернативы от 100 нм до 200 нм; в качестве альтернативы от 300 до 600 нм. Нет необходимости, чтобы толщина была равномерной по всей емкости, и она будет обычно отличаться от предпочтительных значений в частях емкости.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут характеризоваться плотностью, составляющей от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы от 1,44 до 1,48 г/см³, определенной с помощью рентгеновского отражения (XRR).

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно могут характеризоваться значением шероховатости поверхности RMS (измеренным с помощью AFM), составляющим от приблизительно 5 до приблизительно 9, необязательно от приблизительно 6 до приблизительно 8, необязательно от приблизительно 6,4 до приблизительно 7,8. Значение шероховатости поверхности R_a покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, измеренное с помощью AFM, может составлять от приблизительно 4 до приблизительно 6, необязательно от приблизительно 4,6 до приблизительно 5,8. Значение шероховатости поверхности R_max покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, измеренное с помощью AFM, может составлять от приблизительно 70 до приблизительно 160, необязательно от приблизительно 84 до приблизительно 142, необязательно от приблизительно 90 до приблизительно 130.

Внутренняя поверхность слоя, защищающего от воздействия рН, необязательно может характеризоваться краевым углом смачивания (дистиллированной водой), составляющим от 90° до 110°, необязательно от 80° до 120°, необязательно от 70° до 130°, измеренным с помощью измерения угла гониометром для капли воды на поверхности, защищающей от воздействия рН, согласно ASTM D7334-08 "Стандартная методика определения смачиваемости поверхности покрытий, субстратов и пигментов путем измерения наступающего угла смачивания".

Необязательно, спектр поглощения FTIR покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, из любого варианта осуществления характеризуется соотношением, составляющим более 0,75, между максимальной амплитудой пика симметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см-1, и максимальной амплитудой пика асимметричных валентных колебаний Si-O-Si, обычно находящегося в диапазоне между от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см-1. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления данное соотношение может составлять по меньшей мере 0,8, или по меньшей мере 0,9, или по меньшей мере 1,0, или по меньшей мере 1,1, или по меньшей мере 1,2. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления данное соотношение может составлять не более 1,7, или не более 1,6, или не более 1,5, или не более 1,4, или не более 1,3. Любое установленное в данном документе минимальное соотношение можно объединить с любым установленным в данном документе максимальным соотношением в качестве альтернативного варианта осуществления настоящего изобретения по фигурам 1-5.

Необязательно, в любом варианте осуществления покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, в отсутствие лекарственного препарата имеют немаслянистый внешний вид. Данный внешний вид наблюдали в некоторых случаях с определением различия между эффективными покрытием или слоем 34, защищающими от воздействия рН, и смазывающим слоем, который, как наблюдали в некоторых случаях, имел маслянистый (т.е. блестящий) внешний вид.

Необязательно, для покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 (как измерено в отсутствие лекарственного препарата во избежание изменения реагента растворения) при 40°С, составляет менее 170 ppb/сутки. (Полисорбат-80 является обычным ингредиентом фармацевтических составов и доступен, например, в виде Tween®-80 от Uniqema Americas LLC, Уилмингтон, Делавер).

Необязательно, для покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала при растворении в тестовой композиции, имеющей рН 8, из емкости составляет менее 160 ppb/сутки, или менее 140 ppb/сутки, или менее 120 ppb/сутки, или менее 100 ppb/сутки, или менее 90 ppb/сутки, или менее 80 ppb/сутки. Необязательно, в любом варианте осуществления скорость растворения кремнийсодержащего материала составляет более 10 ppb/сутки, или более 20 ppb/сутки, или более 30 ppb/сутки, или более 40 ppb/сутки, или более 50 ppb/сутки, или более 60 ppb/сутки. Любую минимальную скорость, указанную в данном документе, можно объединить с любой максимальной скоростью, указанной в данном документе для покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, в любом варианте осуществления.

Необязательно, в любом варианте осуществления общее содержание кремния в покрытии или слое 34, защищающих от воздействия рН, и барьерном покрытии при растворении в тестовой композиции, имеющей рН 8, из емкости составляет менее 66 ppm, или менее 60 ppm, или менее 50 ppm, или менее 40 ppm, или менее 30 ppm, или менее 20 ppm.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, имеют внутреннюю поверхность 224, обращенную к полости 18, и наружную поверхность 226, обращенную к внутренней поверхности барьерного покрытия или слоя 30. Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, имеют по меньшей мере одинаковую протяженность с барьерным покрытием или слоем 30. Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, в качестве альтернативы могут быть менее протяженными, чем барьерное покрытие, как в случае, когда состав 40 не контактирует или редко находится в контакте с некоторыми частями барьерного покрытия или слоя 30. Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, в качестве альтернативы, могут быть более обширными, чем барьерное покрытие, поскольку они могут покрывать области, которые не обеспечены барьерным покрытием.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, необязательно можно наносить с помощью плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD) подаваемого предшественника, содержащего ациклический силоксан, моноциклический силоксан, полициклический силоксан, полисилсесквиоксан, силатран, силквасилатран, силпроатран или комбинацию из двух или более из этих предшественников. Некоторые частные, неограничивающие предшественники, предусматриваемые для такого применения, включают октаметилциклотетрасилоксан (OMCTS), HMDSO или TMDSO.

Необязательно, спектр поглощения FTIR покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, характеризуется соотношением, составляющим более 0,75, между максимальной амплитудой пика симметричных валентных колебаний Si-O-Si, находящегося в диапазоне от приблизительно 1000 до 1040 см^-1, и максимальной амплитудой пика асимметричных валентных колебаний Si-O-Si, находящегося в диапазоне от приблизительно 1060 до приблизительно 1100 см^-1.

В присутствии текучей композиции, имеющей рН от 5 до 9, необязательно имеющей рН 8, в емкости, содержащейся в полости 18, рассчитанный срок годности фармацевтической упаковки 210 составляет более шести месяцев при температуре хранения 4°С. Необязательно, скорость эрозии покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, при непосредственном контакте с текучей композицией, имеющей рН 8, составляет менее 20%, необязательно менее 15%, необязательно менее 10%, необязательно менее 7%, необязательно от 5% до 20%, необязательно от 5% до 15%, необязательно от 5% до 10%, необязательно от 5% до 7% скорости эрозии барьерного покрытия или слоя 30 при непосредственном контакте с такой же текучей композицией при таких же условиях. Необязательно, текучая композиция удаляет покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, со скоростью 1 нм или меньше толщины покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, за 44 часа контакта с текучей композицией.

Необязательно, скорость растворения кремнийсодержащего материала покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, и барьерного покрытия или слоя 30 в 50 мМ буфере на основе фосфата калия, разбавленном водой для инъекций, доведенном концентрированной азотной кислотой до рН 8 и содержащем 0,2 вес. % поверхностно-активного вещества полисорбата-80 из емкости, составляет менее 170 частей на миллиард (ppb)/сутки.

Необязательно, общее содержание кремния в покрытии или слое 34, защищающих от воздействия рН, и барьерном покрытии или слое 30 при растворении в 0,1 н. водном растворе гидроксида калия при 40°С из емкости составляет менее 66 ppm.

Необязательно, рассчитанный срок годности фармацевтической упаковки 210 (скорость растворения общий Si/Si) составляет более 2 лет.

Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, демонстрируют О-параметр, измеренный с помощью FTIR с нарушенным полным отражением (ATR), составляющий менее 0,4, измеренный как:

О-параметр определен в патенте США №8067070, в котором заявляется значение О-параметра наиболее широко от 0,4 до 0,9. Его можно измерять, исходя из физического анализа амплитуды FTIR относительно графика волнового числа с определением числителя и знаменателя вышеуказанного выражения, например на графике, показанном на фигуре 5 из патента США №8067070, за исключением отмеченного для отображения интерполяции шкал волнового числа и поглощения с достижением при поглощении при 1253 см^-1, составляющем, 0424, и максимальном поглощении при 1000-1100 см^-1, составляющем 0,08, с получением рассчитанного О-параметра, составляющего 0,53. О-параметр можно также измерять, исходя из цифрового волнового числа относительно данных поглощения.

В патенте США №8067070 утверждается, что заявленный диапазон О-параметра обеспечивает превосходное пассивирующее покрытие. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что О-параметры вне диапазонов, заявленных в патенте США №8067070, обеспечивают лучшие результаты, чем полученные в патенте США №8067070. В качестве альтернативы, в варианте осуществления в соответствии с фигурами 1-5 О-параметр имеет значение от 0,1 до 0,39, или от 0,15 до 0,37, или от 0,17 до 0,35.

Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, демонстрируют N-параметр, измеренный с помощью нарушенного полного отражения (ATR), составляющий менее 0,7, измеренный как:

N-параметр также описан в патенте США №8067070 и измеряется аналогично О-параметру, за исключением того, что используются значения интенсивности при двух конкретных волновых числах, при этом ни одно из этих волновых чисел не является диапазоном. В патенте США №8067070 заявляется пассивирующий слой с N-параметром, составляющим 0,7-1,6. Опять-таки, авторы настоящего изобретения получили лучшие покрытия с применением покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, с N-параметром, составляющим ниже 0,7, как описано выше. В качестве альтернативы, N-параметр имеет значение, составляющее по меньшей мере 0,3, или от 0,4 до 0,6, или по меньшей мере 0,53.

Защитное покрытие или слой из Si_wO_xC_y или его эквивалент SiO_xC_y также могут иметь пригодность в качестве гидрофобного слоя, независимо от того действует ли он также как покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН. Подходящие гидрофобные покрытия или слои и их нанесение, свойства и применение описаны в патенте США №7985188. Двухфункциональные защитные/гидрофобные покрытия или слои, имеющие свойства обоих типов покрытий или слоев, могут обеспечиваться для любого варианта осуществления настоящего изобретения.

Смазочное покрытие или слой

Со ссылкой на графические материалы проиллюстрирован способ получения смазочного покрытия или слоя 287 на пластиковой подложке, такой как внутренняя поверхность 16 фармацевтической упаковки 210, например на ее стенке 15. В случае если емкость 14 покрывают вышеуказанным способом нанесения покрытия с применением PECVD, - способ нанесения покрытия включает несколько стадий. Емкость 14 выполнена с открытым концом, закрытым концом и внутренней поверхностью. По меньшей мере один газообразный реагент вводят в емкость 14. Плазма образуется в емкости 14 при условиях, эффективных для образования продукта реакции реагента, т.е. покрытия, на внутренней поверхности емкости 14.

Устройство и общие условия, подходящие для выполнения данного способа, описаны в патенте США №7985188, который включен в данный документ посредством ссылки во всей полноте.

Способ включает обеспечение газа, содержащего кремнийорганический предшественник, необязательно окисляющий газ (например, О₂), и инертный газ вблизи поверхности подложки. Инертный газ необязательно представляет собой благородный газ, например, аргон, гелий, криптон, ксенон, неон или комбинацию двух или более из этих инертных газов. Плазма образуется в газе путем подачи плазмообразующей энергии рядом с пластиковой подложкой. В результате смазочное покрытие или слой 287 образуются на поверхности подложки, такой как 16, с помощью плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD). Необязательно, плазмообразующую энергию применяют в первой фазе в качестве первого импульса на первом энергетическом уровне, а затем дополнительной обработкой во второй фазе на втором энергетическом уровне, более низком, чем первый энергетический уровень. Необязательно, вторую фазу применяют в виде второго импульса.

Газообразный реагент или технологический газ можно использовать при стандартном объемном соотношении, например при получении смазочного покрытия, составляющем: от 1 до 6 стандартных объемов, необязательно от 2 до 4 стандартных объемов, необязательно меньше или равно 6 стандартным объемам, необязательно меньше или равно 2,5 стандартного объема, необязательно меньше или равно 1,5 стандартного объема, необязательно меньше или равно 1,25 стандартного объема предшественника; от 1 до 100 стандартных объемов, необязательно от 5 до 100 стандартных объемов, необязательно от 10 до 70 стандартных объемов газа-носителя; от 0,1 до 2 стандартных объемов, необязательно от 0,2 до 1,5 стандартного объема, необязательно от 0,2 до 1 стандартного объема, необязательно от 0,5 до 1,5 стандартного объема, необязательно от 0,8 до 1,2 стандартного объема окисляющего газа.

Первая фаза плазмообразующей энергии

В любом варианте осуществления плазма необязательно может быть образована микроволновой энергией или RF-энергией. Плазма необязательно может быть образована электродами, приводимыми в действие при радиочастоте, предпочтительно при частоте от 10 кГц до менее 300 МГц, более предпочтительно от 1 до 50 МГц, еще более предпочтительно от 10 до 15 МГц, наиболее предпочтительно при 13,56 МГц.

В любом варианте осуществления первая энергия импульса может составлять, например, от 21 до 100 ватт, в качестве альтернативы от 25 до 75 ватт; в качестве альтернативы от 40 до 60 ватт.

В любом варианте осуществления соотношение энергии электродов и объема плазмы для первого импульса необязательно может быть равным или составлять более 5 Вт/мл, предпочтительно составляет от 6 Вт/мл до 150 Вт/мл, более предпочтительно составляет от 7 Вт/мл до 100 Вт/мл, наиболее предпочтительно от 7 Вт/мл до 20 Вт/мл.

В любом варианте осуществления первый импульс необязательно можно применять в течение 0,1-5 секунд, в качестве альтернативы 0,5-3 секунд, в качестве альтернативы 0,75-1,5 секунды. Энергетический уровень первой фазы необязательно можно применять по меньшей мере в виде двух импульсов. Второй импульс находится на более низком энергетическом уровне, чем первый импульс. В качестве дополнительного варианта энергетический уровень первой фазы необязательно можно применять по меньшей мере в виде трех импульсов. Третий импульс необязательно может находиться на более низком энергетическом уровне, чем второй импульс.

Вторая фаза плазмообразующей энергии

В любом варианте осуществления энергетический уровень второй фазы необязательно может составлять 0,1-25 ватт, в качестве альтернативы 1-10 ватт, в качестве альтернативы 2-5 ватт.

Соотношение между первой и второй фазами

В любом варианте осуществления плазмообразующую энергию необязательно можно применять на первой фазе в качестве первого импульса с первым энергетическим уровнем, а затем дополнительной обработкой во второй фазе при втором энергетическом уровне.

Профиль способности к смазыванию

Смазочное покрытие необязательно обеспечивает соответствующую силу поршня, которая снижает разницу между усилием начала движения (F_i) и силой трения скольжения (F_m). Эти две силы являются важными мерами рабочих характеристик, определяющих эффективность смазочного покрытия. Для F_i и F_m требуется иметь низкое, но не слишком низкое значение. Слишком низкое значение F_i означает слишком низкий уровень сопротивления (крайнее значение равное нулю), может возникать преждевременный/непредусмотренный поток, что может, например, приводить к случайному преждевременному или неконтролируемому выбросу содержимого предварительно заполненного шприца.

Дополнительно, предпочтительные значения F_i и F_m можно найти в таблицах из раздела примеров. Можно достичь более низких значений F_i и F_m по сравнению с диапазонами, указанными выше. Покрытия с такими низкими значениями также рассматриваются как охватываемые настоящим изобретением.

Усилие начала движения и сила трения скольжения важны на протяжении срока годности устройства, особенно в автоматических устройствах, таких как автоинъекторы. Изменение в усилии начала движения и/или силе трения скольжения может приводить к отказу автоинъекторов.

Емкости (например, цилиндры шприцев и/или поршни), покрытые смазочным покрытием согласно настоящему изобретению, имеют более высокую способность к смазыванию, что означает более низкие значения F_i и/или F_m (определенные, например, измерением F_i и/или F_m), чем емкости без покрытия. Они также имеют более высокую способность к смазыванию, чем емкости с покрытием из SiOx, как описано в данном документе, на наружной поверхности.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой смазочный слой или покрытие, осажденные с помощью PECVD из подаваемого газа, содержащего моноциклический силоксан, моноциклический силазан, полициклический силоксан, полициклический силазан или любую комбинацию двух или более из них. Покрытие имеет атомную концентрацию углерода, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), более высокую, чем атомная концентрация углерода в атомной формуле подаваемого газа.

Необязательно, атомная концентрация углерода повышается на 1-80 атомных процентов (как рассчитано и основано на условиях XPS в примере 15 документа ЕР 2251455), в качестве альтернативы на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы на 30-50 атомных процентов, в качестве альтернативы на 35-45 атомных процентов, в качестве альтернативы на 37-41 атомный процент относительно атомной концентрации углерода в кремнийорганическом предшественнике при получении смазочного покрытия.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой смазочный слой или покрытие, осажденные с помощью PECVD из подаваемого газа, содержащего моноциклический силоксан, моноциклический силазан, полициклический силоксан, полициклический силазан или любую комбинацию двух или более из них. Покрытие имеет атомную концентрацию кремния, приведенную к 100% углерода, кислорода и кремния, как определено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), меньшую чем атомная концентрация кремния в атомной формуле подаваемого газа. Смотрите пример 15 документа ЕР 2251455.

Необязательно, атомная концентрация кремния снижается на 1-80 атомных процентов (как рассчитано и основано на условиях XPS в примере 15 документа ЕР 2251455), в качестве альтернативы на 10-70 атомных процентов, в качестве альтернативы на 20-60 атомных процентов, в качестве альтернативы на 30-55 атомных процентов, в качестве альтернативы на 40-50 атомных процентов, в качестве альтернативы на 42-46 атомных процентов.

Смазочное покрытие может характеризоваться плотностью, составляющей от 1,25 до 1,65 г/см³, в качестве альтернативы от 1,35 до 1,55 г/см³, в качестве альтернативы от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы от 1,4 до 1,5 г/см³, в качестве альтернативы от 1,44 до 1,48 г/см³, как определено с помощью рентгеновского отражения (XRR).

Другие типы смазочных покрытий или слоев 287 также рассматриваются в качестве альтернатив наносимым с помощью плазмы покрытиям или слоям из SiOxCyHz, только описанным в иллюстративных вариантах осуществления. Один пример представляет собой покрытие из фторированного полимера, например политетрафторэтилена (PTFE), а другой - покрытие из сшитого фторированного полимера, например перфторполиэфира (PFPE), или покрытие из полисилоксана, например масло на основе сшитого силикона.

Покрытие из фторированного полимера можно наносить, например, с помощью фторированного предшественника, путем химической модификации предшественника при нахождении на внутренней поверхности, вмещающей текучую среду, или вблизи внутренней поверхности, вмещающей текучую среду.

Необязательно, предшественник предусматривает: димерный тетрафтор-пара-ксилилен; дифторкарбен; мономерный тетрафторэтилен; олигомерный тетрафторэтилен, характеризующийся формулой F₂C=CF(CF₂)_xF, где х составляет от 1 до 100, необязательно от 2 до 50, необязательно 2-20, необязательно 2-10; хлордифторацетат натрия; хлордифторметан; бромдифторметан; гексафторпропиленоксид; 1Н,1Н,2Н,2Н-перфтордецилакрилат (FDA); бромфторалкан, в котором алкановый фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; йодфторалкан, в котором алкановый фрагмент содержит от 1 до 6 атомов углерода; или комбинацию двух или более из них.

Фторированный полимер имеет: толщину необязательно по меньшей мере от 0,01 микрометра до не более 100 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,05 микрометров до не более 90 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 80 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 70 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 60 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 50 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 40 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 30 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 20 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 15 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 12 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 10 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 8 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 6 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 4 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 2 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 1 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,9 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,8 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,7 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,6 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,1 микрометра до не более 0,5 микрометра; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 5 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 4 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 3 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 2 микрометров; толщину необязательно по меньшей мере от 0,5 микрометра до не более 1 микрометра; толщину необязательно приблизительно 10 микрометров; толщину необязательно приблизительно 2 микрометра.

Фторированный полимер необязательно можно наносить осаждением из газовой фазы, например химическим осаждением из газовой фазы. Необязательно, фторированный полимер можно наносить химическим осаждением из газовой фазы димерного тетрафтор-пара-ксилилена. Пример подходящего фторированного полимера представляет собой политетрафтор-пара-ксилилен. Необязательно, фторированный полимер состоит практически из политетрафтор-пара-ксилилена.

Необязательно, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера содержат политетрафторэтилен. Необязательно, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера состоят практически из политетрафторэтилена.

Например, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить с помощью химической модификации предшественника при нахождении на внутренней поверхности, вмещающей текучую среду, или вблизи внутренней поверхности, вмещающей текучую среду, с получением покрытия или слоя из фторированного полимера на внутренней поверхности, вмещающей текучую среду. Необязательно, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера наносят с помощью химического осаждения из газовой фазы. В качестве одного примера, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить химическим осаждением из газовой фазы методом горячей стенки (HWCVD). В качестве другого примера, в любом варианте осуществления покрытие или слой из фторированного полимера можно наносить с помощью плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD). Смешанные способы или другие способы нанесения подходящего покрытия также рассматриваются в любом варианте осуществления.

Другой пример подходящего способа HWCVD нанесения покрытия из фторированного полимера представляет собой способ, описанный в Hilton G. Pryce Lewis, Neeta P. Bansal, Aleksandr J. White, Erik S. Handy, HWCVD of Polymers: Commercialization and Scale-up, THIN SOLID FILMS 517 (2009) 3551-3554; и публикации заявки на патент США №2012/0003497 А1, опубликованной 5 января 2012 г., которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте из-за их описания покрытий из фторированного полимера и их применения.

Необязательно, в любом варианте осуществления предшественник предусматривает парилен N или поли(пара-ксилилен); парилен С или поли(2-хлор-пара-ксилилен); парилен D или поли(2,5-дихлор-пара-ксилилен); парилен HT.RTM. или поли(тетрафтор-пара-ксилилен), или их димеры, или комбинацию двух или более из них. Парилены можно наносить на подложку, как описано Specialty Coating Systems, Inc., обсуждалось, например, в Lonny Wolgemuth, Challenges With Prefilled Syringes: The Parylene Solution, www.ongrugdelivery.com, pp. 44-45 (Frederick Furness Publishing, 2012). Документы, указанные в данном абзаце, включены посредством ссылки в данный документ.

Покрытие 287 из сшитого перфторполиэфира (PFPE) или полисилоксана можно наносить, например, путем нанесения жидкого перфторполиэфира (PFPE) или полисилоксана на поверхность, затем путем обработки его посредством воздействия источника энергии. Необязательная дополнительная стадия включает воздействие на поверхность источника энергии, в частности плазмы ионизированного газа при приблизительно атмосферном давлении, перед нанесением смазочного вещества. В результате осуществления данных способов смазочное вещество не сползает с поверхности, снижая таким образом начальное усилие отрыва и силу трения скольжения и снижая попадание смазочного вещества в содержимое предварительно заполненного шприца, смазанного таким образом.

Смазочное вещество можно наносить на поверхность объекта любым из ряда способов, известных из уровня техники. В качестве примера подходящие способы нанесения включают распыление, атомизацию, центробежное литье, окрашивание, погружение, протирание, обваливание и ультразвуковую обработку. Способ, применяемый для нанесения смазочного вещества, не ограничен. Смазочное вещество может быть фторхимическим соединением или соединением на основе полисилоксана.

Источник энергии может представлять собой плазму ионизированного газа. Газ может представлять собой благородный газ, включая, например, гелий, неон, аргон и криптон. В качестве альтернативы, газ может представлять собой окисляющий газ, включая, например, воздух, кислород, диоксид углерода, монооксид углерода и водяной пар. В еще одном варианте газ может представлять собой неокисляющий газ, включая, например, азот и водород. Также можно использовать смеси любых этих газов.

Точные параметры, при которых образуется плазма ионизированного газа, не критичны. Эти параметры выбраны на основании факторов, включая, например, газ, в котором должна образоваться плазма, геометрию электродов, частоту источника питания и размеры поверхности, подлежащей обработке. Время обработки может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 секунды до приблизительно 10 минут, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,001 секунды до приблизительно 5 минут, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,01 секунды до приблизительно 1 минуты. Частота может находиться в диапазоне от приблизительно 60 герц до приблизительно 2,6 гигагерц, кроме того, в диапазоне от приблизительно 1 килогерц до приблизительно 100 килогерц, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 3 килогерц до приблизительно 10 килогерц. Установка мощности может быть меньшей или равняться, например, приблизительно 10 киловаттам.

Поверхность, покрытую смазочным веществом, также можно подвергать воздействию ионизирующего излучения или вместо этого можно подвергать воздействию ионизирующего излучения, которое обеспечивает энергию, необходимую для обработки смазочным веществом. Источник ионизирующего излучения может представлять собой гамма-излучение или излучение в виде пучка электронов. Обычно в коммерческих системах обработки гамма-излучением используют кобальт-60 в качестве источника гамма-излучения, хотя также можно использовать цезий-137 или другой источник гамма-излучения. Коммерческие системы обработки пучком электронов создают электроны из электрического источника с помощью электронной пушки, ускоряют электроны, затем фокусируют электроны в пучок. Данный пучок электронов затем направляют на материал, подлежащий обработке. Поверхность, покрытую смазочным веществом, можно подвергать воздействию дозы ионизирующего излучения в диапазоне от приблизительно 0,1 мегарада до приблизительно 20 мегарад, кроме того, в диапазоне от приблизительно 0,5 мегарада до приблизительно 15 мегарад, а также, кроме того, в диапазоне от приблизительно 1 мегарада до приблизительно 10 мегарад.

Вышеуказанные и дополнительные подробности касательно вышеуказанного способа и полученных смазочного покрытия или слоя 287 раскрыты в публикации заявки на патент США №2004/0231926 A1, Sakhrani, et al., которая включена в данный документ посредством ссылки.

Дифференцированный композитный слой

Другой способ, рассматриваемый в данном документе, для барьерного покрытия или слоя 30 и смежного покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, представляет собой дифференцированный композит из любых двух или более смежных PECVD-слоев, например, барьерное покрытие или слой 30 и покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, и/или смазочное покрытие или слой 287, как показано на фигуре 1. Дифференцированный композит может представлять собой отдельные слои из покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, и/или барьерного покрытия или слоя 30 с переходом или границей раздела промежуточной композиции между ними, или отдельные слои из защитного и/или гидрофобного слоя и SiO_x с промежуточным отдельным покрытием или слоем 34, защищающими от воздействия рН, с промежуточной композицией между ними, или одно покрытие или слой, которые изменяются непрерывно или ступенчато от барьерного покрытия или слоя 30 и/или гидрофобного покрытия или слоя к покрытию или слою 34, защищающим от воздействия рН, или смазочному покрытию или слою 287, двигаясь в обычном направлении к набору покрытий 285.

Уровень в дифференцированном композите может идти в любом направлении. Например, барьерное покрытие или слой 30 можно наносить непосредственно на подложку, такую как внутренняя поверхность 16, или на связующее покрытие или слой 838, и переходить к покрытию или слою 34, защищающим от воздействия рН, далее от внутренней поверхности 16. Необязательно, также можно переходить на другой тип покрытия или слоя, такой как гидрофобное покрытие или слой или смазочное покрытие или слой 287. Дифференцированное связующее покрытие или слой 838 в особенности рассматриваются, если слой из одной композиции лучше для прилипания к подложке, в случае чего лучше прилипающую композицию, например, можно наносить непосредственно на подложку. Предполагается, что более отдаленные части дифференцированного связующего покрытия или слоя могут быть менее совместимы с подложкой, чем смежные части дифференцированного связующего покрытия или слоя, поскольку в любой точке связующее покрытие или слой изменяются постепенно по своим свойствам, поэтому смежные части на приблизительно одной глубине связующего покрытия или слоя имеют практически идентичную композицию, а более физически отдаленные части фактически на различных глубинах могут иметь более различные свойства. Также предполагается, что часть в виде связующего покрытия или слоя, которая образует лучший барьер против переноса материала к подложке или от нее, может находиться непосредственно на подложке для предотвращения загрязнения более удаленной части в виде связующего покрытия или слоя, которая образует более слабый барьер, материалом, который должен задерживаться или блокироваться барьером.

Нанесенные покрытия или слои, вместо дифференцировки, необязательно могут иметь резкие переходы между одним слоем и следующим без значительного градиента композиции. Такое покрытие или слой можно выполнить, например, путем подачи газов с получением слоя в виде установившегося потока в неплазменном состоянии, затем сообщения энергии системе коротким плазменным разрядом с образованием покрытия или слоя на подложке. Если следует наносить последующее покрытие или слой, то газы для предыдущего покрытия или слоя удаляют, и газы для следующего покрытия или слоя наносят в установившемся режиме перед сообщением энергии плазме и повторным образованием отдельного слоя на поверхности подложки или на находящихся ближе всего к ее наружному краю предыдущем покрытии или слое с небольшим постепенным переходом на границе раздела или без него.

Вариант осуществления можно осуществлять при условиях, эффективных для получения на подложке гидрофобного покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН. Необязательно, гидрофобные характеристики покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, можно устанавливать путем задания соотношения О₂ и кремнийорганического предшественника в газообразном реагенте и/или путем установки значения электрической энергии, используемой для образования плазмы. Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут иметь более низкое натяжение при смачивании, чем поверхность без покрытия, необязательно натяжение при смачивании составляет от 20 до 72 дин/см, необязательно от 30 до 60 дин/см, необязательно от 30 до 40 дин/см, необязательно 34 дин/см. Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, могут быть более гидрофобными, чем поверхность без покрытия.

Устройство, предназначенное для PECVD, для формирования покрытий или слоев с помощью PECVD

Устройство, система и материалы-предшественники для PECVD, подходящие для нанесения любого из покрытий или слоев PECVD, описанных в настоящем описании, в частности, включая связующее покрытие или слой 838, барьерное покрытие или слой 30 или покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, описаны в публикации заявки согласно РСТ WO 2014/085348 А2 или патенте США №7985188, которые включены посредством ссылки.

Обзор этих условий представлен на фигурах 6-8, которые демонстрируют систему обработки емкости, приспособленную для получения такой емкости. Устройство или блок 60 для нанесения покрытия с помощью PECVD, подходящие для представленной цели, содержат опору 50 для емкости, внутренний электрод, определенный зондом 108, наружный электрод 160, который необязательно в целом является цилиндрическим, и источник питания 162. Внутренний электрод 108 расположен, по меньшей мере частично, в полости емкости 14 в ходе обработки с помощью PECVD, и наружный электрод 160 расположен снаружи полости емкости 14 в ходе обработки с помощью PECVD. Сборка 12, предварительно оснащенная колпачком, установленная на опоре 50 для емкости, имеет емкость 14, которая определяет камеру плазменной реакции, которая необязательно может являться вакуумной камерой. Необязательно может быть предусмотрен источник вакуума 98, источник 144 реагирующего газа, система подачи газа (зонд 108) или комбинация двух или больше из них.

В любом варианте осуществления настоящего изобретения устройство для PECVD предусматривается для нанесения PECVD-набора из одного или нескольких покрытий на емкость 14, в частности на ее стенку, имеющую в целом цилиндрическую внутреннюю поверхность, определяющую полость, причем в целом цилиндрическая внутренняя поверхность имеет диаметр, например, в диапазоне от 4 до 15 мм, хотя эти пределы не критичны.

Устройство для PECVD можно использовать для PECVD при атмосферном давлении, в таком случае камера плазменной реакции, определенная сборкой 12, предварительно оснащенной колпачком, не должна действовать как вакуумная камера.

Со ссылкой на фигуры 6-8, опора 50 для емкости содержит канал 104 для подачи газа, предназначенный для подачи газа в сборку 12, предварительно оснащенную колпачком, расположенную на отверстии 82. Канал 104 для подачи газа может иметь скользящее уплотнение, обеспеченное, например, по меньшей мере одним кольцевым уплотнением 106, или двумя последовательными кольцевыми уплотнениями, или тремя последовательными кольцевыми уплотнениями, которые могут находиться на цилиндрическом зонде 108, в случае если зонд 108 вставлен через канал 104 для подачи газа. Зонд 108 может представлять собой патрубок для подачи газа, который проходит к каналу для доставки газа на его дальнем конце 110. Дальний конец 110 проиллюстрированного варианта осуществления может быть вставлен на соответствующую глубину в сборку 12, предварительно оснащенную колпачком, для подачи одного или нескольких реагентов для PECVD и другого газа-предшественника или технологического газа. Внутренний электрод, определенный зондом 108, имеет наружную поверхность, в том числе конец или дальнюю часть 110, проходящую в полость и соосную с элементом 1 и (необязательно) радиально отделенную от него на 0,2-6,9 мм от цилиндрической в целом внутренней поверхности. Внутренний электрод 108 имеет внутренний канал или канал 110 для доставки газа, предназначенный для подачи сырьевых материалов, имеющий по меньшей мере одно выпускное отверстие для введения в полость газообразного предшественника для PECVD, необязательно одно или несколько отверстий или канал 110, например. Электромагнитную энергию можно применять в отношении наружного электрода 160 при условиях, эффективных для образования газообразного барьерного покрытия с помощью плазменно-химического осаждения из газовой фазы (PECVD), имеющего необходимую среднюю толщину на цилиндрической в целом внутренней поверхности.

На фигуре 8 показаны дополнительные необязательные подробности блока 60 для нанесения покрытия, которые можно использовать, например, со всеми проиллюстрированными вариантами осуществления. Блок 60 для нанесения покрытия также может иметь основной вакуумный клапан 574 на своей вакуумной линии 576, которая ведет к датчику 152 давления. Ручной обводной клапан 578 может быть обеспечен на обводной линии 580. Вентиляционный клапан 582 регулирует поток на выпуске 404.

Отток источника газа 144 или предшественника для PECVD можно регулировать с помощью газового клапана 584 для основного реагента, регулируя поток через линию 586 подачи основного реагента. Один компонент источника газа 144 может представлять собой резервуар 588 для кремнийорганической жидкости, содержащий предшественник. Содержимое резервуара 588 можно прокачивать через капиллярную линию 590 подачи кремнийорганического соединения, которая необязательно может иметь подходящую длину для обеспечения необходимого расхода. Поток пара кремнийорганического соединения можно регулировать с помощью запорного клапана 592 для кремнийорганического соединения. Давление можно подавать в свободное пространство 614 над продуктом резервуара для жидкости 588, например, давление в диапазоне О-15 фунтов/кв. дюйм (от 0 до 78 см рт.ст.), от источника давления 616, такого как сжатый газ, соединенного со свободным пространством 614 над продуктом с помощью нагнетательной линии 618 для установки повторяемой доставки кремнийорганической жидкости, которая не зависит от атмосферного давления (и его колебаний). Резервуар 588 может быть герметичным и капиллярное соединение 620 может быть расположено на днище резервуара 588 для обеспечения потока лишь чистой кремнийорганической жидкости (а не сжатого газа из свободного пространства 614 над продуктом) через капиллярную трубку 590. Кремнийорганическую жидкость необязательно можно нагревать выше температуры окружающей среды, если необходимо или желательно вызвать испарение кремнийорганической жидкости с образованием пара кремнийорганического соединения. Для выполнения данного нагревания устройство может предпочтительно включать в себя подогреваемые линии доставки, проходящие от выхода из резервуара для предшественника насколько возможно близко к выпускному отверстию для газа в шприц. Предварительное нагревание может быть пригодным, например, при подаче OMCTS.

Газ-окислитель можно подавать из бака 594 для газа-окислителя посредством линии 596 подачи газа-окислителя, контролируемой регулятором массового расхода 598 и снабженной запорным клапаном 600 для окислителя.

Необязательно, в любом варианте осуществления для конкретного способа осаждения, при необходимости, для подачи дополнительных материалов можно обеспечивать другие резервуары для предшественника, окислителя и/или газа-разбавителя, такие как 602. Каждый такой резервуар, как например 602, может иметь соответствующую линию подачи 604 и запорный клапан 606.

Со ссылкой в частности на фигуру 6, блок обработки 60 может содержать наружный электрод 160, соединенный с радиочастотным источником питания 162 для обеспечения электрического поля для образования плазмы в сборке 12, предварительно оснащенной колпачком, в ходе обработке. В данном варианте осуществления зонд 108 может быть электрически проводящим и может быть заземлен, обеспечивая таким образом противоэлектрод в сборке 12, предварительно оснащенной колпачком. В качестве альтернативы, в любом варианте осуществления наружный электрод 160 может быть заземлен и зонд 108 может быть непосредственно соединен с источником питания 162.

В варианте осуществления в соответствии с фигурами 6-8 наружный электрод 160 может либо быть в целом цилиндрическим, как показано на фигурах 6 и 7, либо иметь в целом форму U-образного вытянутого канала. Каждый проиллюстрированный вариант осуществления может иметь одну или несколько боковых стенок, таких как 164 и 166, и необязательно верхний конец 168, расположенный в непосредственной близости на сборке 12, предварительно оснащенной колпачком.

Необязательно, в любом варианте осуществления наружный электрод (160) может быть выполнен из перфорированного материала, например материала в виде металлической проволочной сетки. В качестве альтернативы, наружный электрод (160) может быть выполнен из сплошного материала (подразумевая неперфорированный, тканый, трикотажный или войлочный, например), например, в виде металлического цилиндра.

Необязательно, в любом варианте осуществления внутренний электрод (108) проходит в осевом направлении в полость (18).

Необязательно, в любом варианте осуществления модификация плазмой поверхности (16) изделия (12) включает химическое осаждение из газовой фазы, необязательно плазменно-химическое осаждение из газовой фазы (PECVD).

Как было указано ранее, внутренний электрод (108) необязательно может выполнять двойную функцию в качестве трубки (104) для подачи материала, предназначенной для подачи газообразного материала в полость (18). Трубка (104) для подачи материала, в любом варианте осуществления, необязательно имеет стенку, расположенную в полости (18).

Необязательно, в любом варианте осуществления стенка имеет отверстия для пропускания газообразного материала в полость (18).

Необязательно, в системе можно осуществлять дополнительные стадии. Например, емкости с покрытием можно перемещать в устройство, обеспечивающее наполнение текучей средой, которое перемещает состав 40 из блока подачи текучей среды в полости емкостей с покрытием.

В качестве другого примера заполненные емкости можно перемещать в установщик закупоривающего средства, который берет закупоривающие средства, например поршни или уплотнители, из блока подачи закупоривающих средств и устанавливает их в полостях емкостей с покрытием.

Условия реакции для образования барьерного покрытия или слоя 30 из SiO_x описаны в патенте США №7985188, который включен посредством ссылки.

Связующее покрытие или слой (также называемые адгезионным покрытием или слоем) можно получать, например, используя в качестве предшественника тетраметилдисилоксан (TMDSO) или гексаметилдисилоксан (HMDSO) при расходе от 0,5 до 10 станд. см³/мин., предпочтительно от 1 до 5 станд. см³/мин.; потоке кислорода от 0,25 до 5 станд. см³/мин., предпочтительно от 0,5 до 2,5 станд. см³/мин.; и потоке аргона от 1 до 120 станд. см³/мин., предпочтительно в верхней части данного диапазона для 1-мл шприца и нижней части данного диапазона для 5-мл флакона. Общее давление в емкости в ходе PECVD может составлять от 0,01 до 10 торр, предпочтительно от 0,1 до 1,5 торр. Уровень прикладываемой мощности может составлять от 5 до 100 ватт, предпочтительно в верхней части данного диапазона для 1-мл шприца и в нижней части данного диапазона для 5-мл флакона. Время осаждения (т.е. время "вкл." для RF-энергии) составляет от 0,1 до 10 секунд, предпочтительно от 1 до 3 секунд. Энергетический цикл необязательно может быть резко или постепенно повышен от 0 ватт до полной мощности за короткий период времени, такой как 2 секунды, когда мощность подается, что может улучшать однородность плазмы. Тем не менее, резкое повышение мощности за период времени является необязательным.

Покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, описанные в настоящем описании, можно наносить посредством множества различных способов. В качестве одного примера можно применять способ PECVD при низком давлении, описанный в патенте США №7985188. В качестве другого примера, вместо применения PECVD при низком давлении, можно применять PECVD при атмосферном давлении для осаждения покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН. В качестве другого примера покрытие можно просто выпаривать и обеспечивать осаждение на слое из SiO_x, подлежащем обеспечению защиты. В качестве другого примера покрытие можно напылять на слой из SiO_x, подлежащий обеспечению защиты. В качестве еще одного примера покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, можно наносить из жидкой среды, используемой для промывки или полоскания слоя из SiO_x.

Фармацевтическая упаковка

Фармацевтическая упаковка 210, проиллюстрированная наиболее широко на фигурах 1 и 2, рассматривается в любом варианте осуществления.

На фигурах 1-5 и 10 демонстрируются несколько иллюстративных фармацевтических упаковок или других емкостей 210, содержащих стенку 15, ограничивающую полость 18, состав 40 в полости 18 и набор покрытий емкости 285. Состав 40 содержится в полости 18.

Необязательно, для любого из вариантов осуществления на фигурах 1-5 состав 40 представляет собой текучую среду на водной основе, имеющую рН от 5 до 6, необязательно от 6 до 7, необязательно от 7 до 8, необязательно от 8 до 9, необязательно от 6,5 до 7,5, необязательно от 7,5 до 8,5, необязательно от 8,5 до 9. Необязательно, покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, эффективны для изоляции состава 40 от барьерного покрытия 288. Необязательно, скорость эрозии покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, при непосредственном контакте с водным составом 40, имеющим рН от 5 до 9, меньше, чем скорость эрозии барьерного покрытия 288 при непосредственном контакте с водным составом 40, имеющем рН от 5 до 9. Необязательно, для любого из вариантов осуществления по фигурам 1-5 фармацевтическая упаковка 210 может иметь срок годности после сборки фармацевтической упаковки 210, составляющий по меньшей мере один год, в качестве альтернативы по меньшей мере два года.

Необязательно, для любого из вариантов осуществления на фигурах 1-5 срок годности измеряют при 3°С, в качестве альтернативы при 4°С или выше, в качестве альтернативы при 20°С или выше, в качестве альтернативы при 23°С, в качестве альтернативы при 40°С.

Со ссылкой на фигуру 9, фармацевтическая упаковка 210, выполненная в виде шприца, необязательно содержит уплотнитель 36, выполненный в виде поршня,

вставленного в цилиндр 14, и шток поршня 38. Поршень 36 необязательно обеспечивается смазочным покрытием или слоем 287, по меньшей мере на его поверхности, находящейся в контакте с внутренней поверхностью 16 цилиндра. Смазочное покрытие или слой 287 находятся в соответствующей области на поршне для предотвращения "прилипания" при хранении и для сохранения обеспечения более низкого трения между наконечником поршня и цилиндром при продвижении поршня, и если они нанесены с помощью CVD, то рассматриваются как менее подверженные перемещению из-за силы, воздействующей наконечником поршня на цилиндр, по сравнению с традиционными покрытиями или слоями на основе кремнийорганического масла, и более равномерно нанесенные в виде равномерного покрытия, а не отдельных капель жидкости.

ПРОТОКОЛЫ И СПОСОБЫ ТЕСТИРОВАНИЯ

Атомный состав

Атомные составы связующего покрытия или слоя, барьерного покрытия или слоя 30 и покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, характеризуют с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS) для определения измерения кремния, кислорода и углерода и с помощью либо спектрометрии резерфордовского обратного рассеяния (RBS), либо прямого рассеяния для водорода (HFS) для определения водорода. Отдельный аналитический метод используют для определения содержания водорода, поскольку XPS не детектирует водород. Применяют следующие способы, если точно не указано иное.

Протокол XPS

Данные XPS определяли количественно с помощью показателей относительной чувствительности и модели, которая предполагает однородный слой. Объем анализа представляет собой произведение анализируемой площади (размер пятна или размер апертуры) и глубины информации. Фотоэлектроны образовывались в пределах глубины пенетрации рентгеновских лучей (обычно много микронов), но детектировали только фотоэлектроны в верхних трех глубинах выхода фотоэлектронов. Значения глубины выхода имеют порядок 15-35

, что обеспечивает анализируемую глубину ~50-100

. Обычно 95% сигнала получают в пределах данной глубины.

Применяли следующие аналитические параметры.

Приведенные значения приведены к 100 процентам с помощью детектируемых элементов. Пределы обнаружения составляют приблизительно 0,05-1,0 атомного процента.

Спектроскопия резерфордовского обратного рассеяния (RBS)

Спектры RBS получали при угле обратного рассеяния 160° и соответствующем угле скольжения (с образцом, ориентированным перпендикулярно падающему ионному пучку). Образец вращали или наклоняли под небольшим углом для придания произвольной геометрии падающему пучку. Это исключает образование каналов как в пленке, так и в подложке. Применение двух углов обнаружения может значительно улучшать точность измерения для композиции, когда необходимо анализировать тонкие поверхностные слои.

В случае если тонкая (<100 нм) аморфная или поликристаллическая пленка остается на монокристаллической подложке, "каналирование ионов" можно использовать для снижения сигнала обратного рассеяния от подложки. Это обеспечивает улучшенную точность композиции слоев, содержащих элементы, которые перекрываются сигналом подложки, обычно легкие элементы, такие как кислород и углерод.

Аналитические параметры: RBS

- Не++ энергия пучка ионов 2,275 МэВ

- Нормальный угол детектора 160°

- Угол скольжения детектора ~100°

- Режим анализа СС RR

Спектры подбирают, применяя теоретическую модель слоя и итеративно регулируя концентрации элементов и толщину, пока не будет найдено хорошее соответствие между теоретическим и экспериментальным спектрами.

Спектрометрия прямого рассеяния для водорода (HFS)

В эксперименте HFS детектор размещают под углом 30° от прямой траектории падающего пучка ионов Не++, и образец вращают так, что падающий пучок ударяется о поверхности под углом 75° от нормали. При такой геометрии можно собирать легкие атомы, а именно водород, рассеянные прямо от образца после столкновений с пучком ионов Не++, обеспечивающим зондирование. Тонкую поглощающую фольгу размещают поверх детектора для отфильтровывания ионов Не++, которые также прямо рассеиваются от образца.

Значения концентрации водорода определяют путем сравнения числа импульсов водорода, полученных от эталонных образцов, после нормализации благодаря тормозным способностям различных материалов. В качестве эталонов применяют образец кремния с внедренным водородом и геологический образец мусковит.Концентрацией водорода в образце кремния с внедренным водородом считается его установленная внедренная доза 1,6×10¹⁷±0,2×10¹⁷ атомов/см². Образец мусковита (MUSC), как известно, имеет ~6,5±0,5 атомного процента водорода.

Образцы проверяли на потерю водорода в анализируемой области. Это осуществляли путем получения спектров различного времени исследования (изначально кратковременное воздействие, а затем более длительное воздействие пучка Не++). Применяли значения накопления заряда для 5 и 40 мкКл. Более низкий пропорциональный сигнал в спектре 40 мкКл показывает потерю водорода. В таких случаях для анализа при учете более высокого уровня шума в спектре выбирают более кратковременное воздействие. Для учета поверхностного водорода из-за остаточной влажности или поглощения углеводорода контрольный образец кремния анализируют вместе с конкретными образцами, и сигнал водорода, полученный от контрольного образца, отнимают от каждого из спектров, полученных от конкретных образов. В ходе сбора и обработки данных HFS получают спектры обратного рассеяния с помощью 160° углового детектора (с образцом в ориентации для прямого рассеяния). Спектры RBS применяют для нормализации полного заряда, полученного образцом.

Аналитические параметры: HFS

- Энергия пучка ионов Не++ 2,275 МэВ

- Нормальный угол детектора 160°

- Угол скольжения детектора ~30°

- Пучок ионов относительно нормали образца 75°

Протокол измерения общего количества кремния

Данный протокол применяют для определения общего количества покрытий на основе кремния, присутствующих на всей стенке емкости. Готовят добавку в виде 0,1 н водного раствора гидроксида калия (КОН), принимая меры для исключения контакта между раствором или ингредиентами и стеклом. Используемая вода представляет собой очищенную воду, качество 18 МОм. Прибор Optima модель 7300DV ICP-OES от Perkin Elmer используют для измерения, если не указано иное.

Каждое устройство (флакон, шприц, пробирка или т.п.), которое необходимо протестировать, и его колпачок и обжим (в случае флакона) или другое закупоривающее средство взвешивают в пустом состоянии с точностью 0,001 г, затем полностью заполняют раствором КОН (без свободного пространства над продуктом), закрывают, обжимают и повторно взвешивают с точностью 0,001 г. На стадии вываривания каждый флакон помещают в автоклавную печь (жидкий цикл) при 121°С на 1 час. Стадию вываривания проводят для количественного удаления покрытий на основе кремния из стенки емкости в раствор КОН. После данной стадии вываривания флаконы извлекают из автоклавной печи и обеспечивают их охлаждение до комнатной температуры. Содержимое флаконов переносят в ICP-пробирки. Общую концентрацию Si определяют для каждого раствора с помощью ICP/OES, следуя рабочей процедуре для ICP/OES.

Общую концентрацию Si регистрируют как значение частей на миллиард Si в растворе КОН. Данная концентрация представляет общее количество покрытий на основе кремния, которые присутствовали на стенке емкости перед выполнением стадии вываривания для их удаления.

Общую концентрацию Si также можно определить для меньшего числа, а не для всех слоев на основе кремния, находящихся на емкости, так как при нанесении барьерного покрытия или слоя 30 из SiO_x затем наносят второй слой из SiO_xC_y (например, смазочный слой или покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН), и необходимо знать общую концентрацию кремния лишь слоя из SiO_xC_y. Это определение выполняют путем подготовки двух наборов емкостей, один набор - на который наносят лишь слой из SiO_x наносят, и другой набор - на который наносят такой же слой из SiO_x, а затем слой из SiO_xC_y или другие слои, представляющие интерес. Общую концентрацию Si для каждого набора емкостей определяют таким же образом, как описано выше. Разность между двумя концентрациями Si представляет общую концентрацию Si второго слоя из SiO_xC_y.

Протокол измерения растворенного кремния в емкости

В некоторых демонстрационных примерах количество кремния, растворенного из стенки емкости в тестовом растворе, определяют в частях на миллиард (ppb), например для оценки скорости растворения в тестовом растворе. Данное определение растворенного кремния выполняют путем хранения тестового раствора в емкости с покрытием или слоем из SiO_x и/или SiO_xC_y при тестовых условиях, затем путем извлечения образца раствора из емкости и тестирования концентрации Si в образце. Тест проводят таким же образом, как и "Протокол измерения общего количества кремния", за исключением того, что стадию вываривания из того протокола заменяют на хранение тестового раствора в емкости, как описано в данном протоколе. Общую концентрацию Si регистрируют в виде значения частей на миллиард Si в тестовом растворе.

Протокол определения средней скорости растворения

Как показано в демонстрационных примерах, скорость растворения кремнийсодержащего материала измеряют путем определения общего количества кремния, выщелачиваемого из емкости в ее содержимое, и не различают кремний, полученный из покрытия или слоя 34, защищающих от воздействия рН, смазочного слоя 281, барьерного покрытия или слоя 30 или других присутствующих материалов.

Средние скорости растворения, указанные в демонстрационных примерах, определяют следующим образом. Ряд тестовых емкостей с известным значением общего количества кремния заполняют требуемым тестовым раствором аналогично заполнению флаконов раствором КОН в "Протоколе измерения общего количества кремния". (Тестовый раствор может представлять собой физиологически неактивный тестовый раствор, используемый в представленных демонстрационных примерах, или физиологически активный состав 40, который подлежит хранению в емкостях с формированием фармацевтической упаковки 210). Тестовый раствор хранят в соответствующих емкостях в течение нескольких различных промежутков времени, а затем анализируют в отношении концентрации Si в частях на миллиард в тестовом растворе для каждого времени хранения. Соответствующие значения времени хранения и концентрации Si затем указывают на графике. Графики исследуют для обнаружения ряда фактически линейных точек с самым крутым наклоном.

График растворенного количества (ppb Si) относительно суток имеет меньший наклон с течением времени, хотя даже не видно, что слой на основе Si был полностью выварен тестовым раствором.

Для тестовых данных PC 194 в таблице 10 ниже линейные графики растворения относительно данных времени получают путем использования программы для метода линейной регрессии наименьших квадратов с выявлением линейного графика, соответствующего первым пяти точкам данных для каждого из экспериментальных графиков. Затем определяют уровень наклона для каждого линейного графика и регистрируют как представляющий среднюю скорость растворения в области тестирования, измеренную в частях на миллиард Si, растворенного в тестовом растворе за единицу времени.

Измерение толщины покрытия

Толщину покрытия или слоя PECVD, таких как покрытие или слой 34, защищающие от воздействия рН, барьерное покрытие или слой 30, смазочное покрытие или слой и/или композит любых двух или более этих слоев, можно измерять, например, с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ТЕМ).

ТЕМ можно осуществлять, например, следующим образом. Образцы можно получать для разбивки сфокусированного ионного луча (FIB) двумя способами. Либо образцы можно сначала покрывать тонким слоем углерода (толщиной 50-100 нм), а затем покрывать напыленным покрытием или слоем платины (толщиной 50-100 нм) с помощью системы нанесения связующего покрытия или слоя K575X Emitech, либо образцы можно покрывать непосредственно защитным напыленным слоем Pt. Образцы с покрытием можно помещать в систему FEI FIB200 FIB. Дополнительное покрытие или слой платины можно осаждать с помощью FIB путем впрыска металлорганического газа, в то же время подвергая растрированию 30 кВ ионный пучок галлия над областью, представляющей интерес. Область, представляющая интерес, для каждого образца может быть выбрана как расположенная на полпути по длине цилиндра шприца. Тонкие сечения, отмеряемые длиной примерно 15 мкм ("микрометров"), шириной 2 мкм и глубиной 15 мкм, можно вытаскивать с поверхности матрицы, используя технику поднятия in-situ с помощью FIB. Сечения можно прикреплять к медной сетке ТЕМ с размером ячеек, составляющим 200 меш, с помощью платины, осажденной с помощью FIB. Одно или два окна в каждой секции, отмеряемые шириной приблизительно 8 мкм, можно истончать до электронно-прозрачных с помощью ионного пучка галлия FEI FIB.

Анализ изображений сечений полученных образцов можно проводить с помощью либо просвечивающего электронного микроскопа (ТЕМ), либо сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа (STEM), или обоих. Все данные изображений можно записывать в цифровом виде. Для изображения STEM сетку из истонченной фольги можно переносить в специализированный STEM Hitachi HD2300. Изображения со сканирующего трансмиссионного электронного микроскопа можно получать при соответствующих увеличениях в контрастном режиме атомного числа (ZC) и трансмиссионном электронном режиме (ТЕ). Можно использовать следующие установки прибора.

Для анализа с использованием ТЕМ сетки образцов можно переносить в просвечивающий электронный микроскоп Hitachi HF2000. Изображения проходящих электронов можно получать с соответствующими увеличениями. Соответствующие установки прибора, используемые при получении изображения, могут быть выбраны из следующих ниже.

Процедура SEM

Получение образца для SEM. Каждый образец шприца разрезали пополам по его длине (для открытия внутренней поверхности). Верхнюю часть шприца (с наконечником Люэра) можно отрезать для получения меньшего образца.

Образец устанавливают на держатель для образца с помощью проводящего графитового адгезива, затем помещают в систему подготовки образца для SEM Denton Desk IV, и тонкое (приблизительно 50

) золотое покрытие напыляют на внутреннюю поверхность шприца. Золотое покрытие используют для исключения заряда поверхности при измерении.

Образец удаляют из системы для напыления и устанавливают на платформе для образца для SEM (сканирующего электронного микроскопа) Jeol JSM 6390. Образец вакуумируют по меньшей мере до 1×10^-6 торр в отсеке для образцов. Как только образец достиг требуемого уровня вакуума, щелевой клапан открывают и образец перемещают в блок для анализа.

Получают изображение образца сначала при низкой разрешающей способности, а затем собирают изображения с более высоким увеличением. Изображения от SEM могут быть, например, сделаны встык 5 мкм (горизонтальные и вертикальные).

Процедура AFM (атомно-силовой микроскопии)

Изображения, полученные с использованием AFM, собирали с помощью прибора NanoScope III Dimension 3000 (Digital Instruments, Санта-Барбара, Калифорния, США).

Прибор калибровали относительно прослеживаемого стандарта NIST. Использовали травленные кремнием режущие наконечники для сканирующей зондовой микроскопии (SPM). Использовали процедуры обработки изображений, включающие автовыравнивание, установку плоскости или изгиб. Визуализировали одну площадь размером 10 мкм ×10 мкм. Выполняли анализ шероховатости и выражали как: (1) среднеквадратичная шероховатость, RMS; (2) средняя шероховатость, R_a и (3) максимальная высота (высота неровностей профиля), R_max, все измерены в нанометрах (нм). Для анализов шероховатости каждый образец визуализировали как площадь размером 10 мкм ×10 мкм, а затем три сечения, выбранные проводящим анализ для пересечения признаков в изображениях размером 10 мкм ×10 мкм. Вертикальную глубину признаков измеряли с помощью инструмента поперечного сечения. Для каждого сечения среднеквадратичную шероховатость (RMS) указывали в нанометрах.

С помощью Digital Instruments Nanoscope III AFM/STM получали и хранили 3-мерные представления поверхностей в цифровом формате. Эти поверхности можно анализировать множеством способов.

С помощью программного обеспечения Nanoscope III можно выполнять анализ шероховатости любого изображения, полученного с помощью AFM или STM. Продукт этого анализа представляет одну страницу, воспроизводящую выбранное изображение в виде сверху. Изображение может предусматривать блок "Сведения об изображении", в котором указаны рассчитанные характеристики всего изображения минус любые области, исключенные полосой задерживания (блок с X через него). Аналогичная дополнительная статистика может быть рассчитана для выбранной части изображения, и она может быть указана в "Сведениях о блоке" в нижней правой части страницы. Далее идет описание и пояснение этих сведений.

Сведения об изображении

Z диапазон (R_p). Разница между самой высокой и самой низкой точками изображения. Значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять значение.

Среднее значение. Среднее значение всех значений Z в визуализируемой области. Это значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять это значение.

RMS (R_q). Это стандартное отклонение значений Z (или RMS шероховатости) на изображении. Оно рассчитано согласно формуле:

Rq={E(Z₁-Z_avg)2/N},

где Z_avg представляет собой среднее значение Z на изображении; Z₁ представляет собой текущее значение Z; и N представляет собой число точек на изображении. Это значение не откорректировано для наклонных поверхностей в плоскости изображения; таким образом, подгонка или выравнивание данных на плоскости будет изменять это значение.

Средняя шероховатость (R_a). Это среднее значение шероховатости поверхности относительно центральной плоскости и рассчитывается с помощью формулы:

R_a=[1/(L_xL_y)]∫_oL_y∫₀L_x{f(x,y)}dxdy,

где f(x,y) представляет собой поверхность относительно центральной плоскости, a Lx и Ly представляют собой размеры поверхности.

Макс, высота (R_max). Это разница высоты между самой высокой и самой низкой точками поверхности относительно средней плоскости.

Площадь поверхности (необязательный расчет). Это площадь 3-мерной поверхности визуализированной области. Ее рассчитывают путем сложения площадей треугольников, образованных 3 соседними точками данных на изображении.

Разница площади поверхности (необязательный расчет). Это величина, на которую площадь поверхности превышает визуализированную область. Она выражается как процент и рассчитывается согласно нижеследующей формуле.

Разница площади поверхности = 100[(площадь поверхности/S₁ ^-1],

где S₁ представляет собой длину (и ширину) отсканированной области минус любые области, исключенные полосами задерживания.

Центральная плоскость. Плоскость, которая параллельна средней плоскости. Объемы, захваченные поверхностью изображения над центральной плоскостью и под ней, равны.

Средняя плоскость. Данные изображения имеют минимальное отклонение около этой плоскости. Это результат наименьших квадратов первого порядка по данным Z.

Протокол спектральных характеристик для нанесения на карту толщин

Использовали устройство для определения спектральных характеристик - анализатор тонких пленок Filmetrics модели 205-0436 F40. Шприц помещали в держатель с задней частью, обращенной вверх, и метками на задней части, делящими окружность на 8 равных 45-градусных сегментов. Камера прибора фокусировалась на покрытии или слое, и измерение толщины получали при 0 градусах на окружности и 6 мм от задней части показанной на карте области цилиндра шприца, флакона, пробирки для отбора проб или другой емкости. Затем шприц перемещали на 45 градусов, оставляя на 6 мм по оси, и получали другое измерение. Процесс повторяли с 45 градусными интервалами вокруг шприца на 6 мм. Затем шприц продвигали в осевом направлении на 11 мм от задней части показанной на карте области, и восемь измерений проводили по окружности. Шприц постепенно продвигали с 5 мм приращениями по оси и 45 градусными приращениями по окружности для завершения карты. Данные указывали на карте с помощью программного обеспечения Filmetrics. Отмеченные на карте данные можно статистически анализировать для определения значений средней толщины и стандартного отклонения для емкости с покрытием.

Протокол для тестирования на способность к смазыванию

В этом тесте используются перечисленные далее материалы. [0146] Коммерческие (BD Hypak® PRTC) стеклянные предварительно заполненные шприцы с наконечником luer-Lok®) (прибл. 1 мл); [0147] цилиндры СОС шприцев, полученные согласно Протоколу получения цилиндра СОС шприца; [0148] коммерческие пластиковые поршни шприцев с эластомерными наконечниками, взятые от Becton Dickinson продукт №306507 (полученные как предварительно заполненные физиологическим раствором шприцы); [0149] нормальный физиологический раствор (взятый из предварительно заполненных шприцов Becton-Dickinson продукта №306507); [0150] испытательный стенд Dillon с усовершенствованным датчиком силы (модель AFG-50N); [0151] держатель шприца и дренажный держатель (изготовленные для соответствия испытательному стенду Dillon).

В данном тесте используется следующая процедура.

Дренаж устанавливают на испытательный стенд Dillon. Перемещение платформы с зондами регулируют на 6 дюймов/мин. (2,5 мм/с), и устанавливают верхнее и нижнее места остановок. Места остановок подтверждают с помощью пустого шприца и цилиндра. Коммерческие шприцы, заполненные физиологическим раствором, маркировали, поршни удаляли, и физиологический раствор выпускали через открытые концы цилиндров шприцев для повторного использования. Дополнительные поршни получали таким же образом для использования с СОС и стеклянными цилиндрами.

Поршни шприцев вставляли в цилиндры СОС шприцев так, что вторая горизонтальная точка формования каждого поршня выровнена с выступом цилиндра шприца (приблизительно 10 мм от кончика наконечника). Используя другой шприц и иглу в сборе, тестовые шприцы заполняли с помощью капиллярного конца 2-3 миллилитрами физиологического раствора, причем выше всего находился капиллярный конец. Стороны шприца простукивали для удаления каких-либо больших пузырьков воздуха на границе поршня/жидкости и вдоль стенок, и какие-либо пузырьки воздуха осторожно выталкивали из шприца, в то же время сохраняя поршень в его вертикальной ориентации.

Образцы получали путем нанесения покрытия на цилиндры СОС шприцев согласно Протоколу для нанесения покрытия на внутреннюю часть цилиндра СОС шприца со смазочным слоем OMCTS в качестве покрытия. В альтернативном варианте осуществления технологии, приведенной в данном документе, будут наносить смазочный слой или покрытие на другое тонкое пленочное покрытие, такое как SiO_x, например, нанесенное согласно Протоколу для нанесения покрытия на внутреннюю часть цилиндра СОС шприца с SiO_x в качестве покрытия.

Вместо испытательного стенда Dillon и дренажного держателя можно также использовать тестер усилий поршня Genesis Packaging (тестер усилий шприца модели SFT-01, изготовленный Genesis Machinery, Лайонвилл, Пенсильвания), следуя инструкциям изготовителя для измерения Fi и Fm. Параметры, которые использовали на тестере Genesis, являются следующими: старт: 10 мм; скорость: 100 мм/мин; диапазон: 20; единицы: ньютоны.

ПРИМЕРЫ А-С. Определение стабильности ранибизумаба в стеклянных фармацевтических упаковках по сравнению с фармацевтическими упаковками с покрытием из СОР

Три типа фармацевтических упаковок в виде предварительно заполненных шприцев с уплотнителями, определенными в таблице 1, были изготовлены, заполнены 167 мкл состава на основе ранибизумаба и протестированы в отношении свойств стабильности, как описано ниже.

* Торговая марка West Pharmaceutical Services, Inc. для коммерческих поршней шприцев с многослойными пленочными поверхностями FluroTec®, приспособленными для применения в предварительно заполненных шприцах.

Фармацевтические упаковки типа А и С, используемые при тестировании (шприцы из СОР с несъемными иглами), изготавливали следующим образом. Цилиндры шприцев, подходящие для интравитреальной инъекции, с номинальным максимальным объемом заполнения 1 мл, проиллюстрированные на фигурах 3-5, формовали литьем под давлением из смолы СОР. Несъемные иглы для подкожных инъекций представляли собой отлитые вставки, закрепленные на месте без применения какого-либо клея. Защитные колпачки 28 для игл устанавливали на цилиндры шприцев и удерживали на месте в ходе процесса изготовления. Защитные колпачки выполняли функцию как защиты иглы, так и, благодаря введению иглы в материал защитного колпачка, - герметизации иглы. Стерилизующий газ, в частности этиленоксид, способен проникать в защитный колпачок иглы в ходе стерилизации с эффективной стерилизацией внешней части иглы и воздуха, находящегося в защитном колпачке.

Устройства для нанесения покрытий с помощью PECVD, проиллюстрированные на фигурах 6-8 и в прилагаемом тексте выше, использовали для нанесения адгезивных, барьерных и защищающих от воздействия рН покрытий или слоев на внутреннюю часть каждого цилиндра шприца типа А и типа С. Условия нанесения покрытий в таблицах 2-4 применяли для цилиндров типа А, и условия нанесения покрытий в таблицах 2-6 применяли для цилиндров типа В.

Соответствующие адгезивные, барьерные и защищающие от воздействия рН покрытия или слои иллюстративных шприцев характеризовались следующими свойствами. Как адгезивные покрытие или слой, так и покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, иллюстративного шприца характеризовались эмпирической структурой SiO_1,3C_0,8H_3,6, как измерено с помощью XPS и резерфордовского обратного рассеяния. Барьерное покрытие или слой иллюстративного шприца характеризовались эмпирической структурой SiO_2,0, как измерено с помощью XPS. На фигурах 11-13 показаны иллюстративные графики FTIR для соответствующего адгезивного покрытия или слоя (фигура 11), барьерного покрытия или слоя (фигура 12) и покрытия или слоя, защищающих от воздействия рН (фигура 13).

Измерение ТЕМ выполняли в одной точке на половине длины иллюстративного цилиндра шприца типа А с покрытием, получая изображение, показанное на фигуре 14. Данное измерение продемонстрировало, что в данной точке адгезионное покрытие или слой имели толщину 38 нм, барьерное покрытие или слой имели толщину 55 нм, и покрытие или слой, защищающие от воздействия рН, имели толщину 273 нм. Толщина покрытия изменялась в зависимости от точки измерения, что является типичным. Весь набор покрытий цилиндра шприца измеряли с помощью анализа спектральных характеристик отражательной способности на анализаторе тонких пленок Filmetrics, модель 205-0436 F40, и выявили, что он имеет толщину 572±89 нм, что очень подходит для 1-мл цилиндра шприца.

Для цилиндров шприцев типа С формировали первые три слоя, и они имели свойства, описанные для цилиндра шприца типа А, затем наносили дополнительное смазочное покрытие или слой PECVD на том же оборудовании, используя специальные условия нанесения покрытия из таблицы 6. Полученное смазочное покрытие PECVD имело профиль толщины от менее 10 нм в районе передней части (также известной как дозирующий конец) цилиндра шприца, в которой способность к смазыванию не требуется, до приблизительно 12 нм приблизительно на половине длины по оси цилиндра, где способность к смазыванию требуется лишь для снижения силы скольжения поршня, до приблизительно 80 нм в районе задней части шприца, где способность к смазыванию требуется для снижения как начального усилия отрыва, так и силы скольжения поршня.

Цилиндры шприцев типа В представляли собой коммерческие цилиндры шприцев из боросиликатного стекла, имеющие номинальный максимальный объем заполнения 1 мл, аналогичный или идентичный предварительно заполненному ранибизумабом шприцу, одобренному Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА). Цилиндр шприца состоит из боросиликатного стекла, на которое распылением нанесена эмульсия типа кремнийорганическое масло-в-воде, а затем закреплена термическим способом (так называемый "термообработанный силикон") (стендовый доклад Clunas et al. на 5-ом Всемирном конгрессе "Controversies in Ophthalmology", 20-23 марта 2014 г.; стендовый доклад Michaud et al. на Ежегодном конгрессе Ассоциации исследований в области зрения и офтальмологии (ARVO), 2014 г.).

Три типа цилиндров шприцев заполняли следующим образом. Шприцы заполняли с помощью 165 мкл раствора антитела к VEGF, ранибизумаба, содержащего 10 мг/мл антитела и гистидиновый буфер, дигидрат трегалозы, полисорбат 20, рН 5,5, как указано выше в таблице 1, затем инкубировали при различных значениях температуры и в течение различных периодов времени.

После этого образцы анализировали посредством RP-HPLC в отношении наличия гидрофильных и гидрофобных соединений посредством катионообменной хроматографии в отношении наличия кислых и основных вариантов антитела и посредством эксклюзионной хроматографии в отношении наличия агрегатов.

а) Анализ по методу RP-HPLC

Образцы белка из шприцев загружали в колонку ZORBAX 300SB-C18, 4,6×100 мм, 3,5 мкм для обнаружения гидрофильных и гидрофобных примесей.

Белок элюировали градиентом элюента А (0,1% трифторуксусная кислота в воде) и элюента В (0,1% трифторуксусная кислота в 70% ацетонитрила, 20% 1-пропанола и 10% воды) согласно таблице 7.

Элюированные соединения обнаруживали и отображали на графике, на котором показана концентрация элюированных соединений в зависимости от времени, в периоды, в диапазоне от Т₀ (время хранения ноль дней) до указанных периодов, составляющих несколько недель или месяцев. Профиль элюирования демонстрировал главный пик для немодифицированного белка и некоторые дополнительные пики, элюируемые перед главным пиком и после него, представляющие соответственно гидрофильный и гидрофобный варианты белка. Определяли общую площадь всех пиков, а также площади отдельных пиков. В таблице 8 показана процентная доля площади пиков гидрофильных соединений относительно общей площади пиков элюированных соединений для шприцев из таблицы 1, инкубируемых в условиях, указанных в таблице 8.

W: недели; M: месяцы

b) Анализ по методу катионообменной хроматографии

Образцы белка из шприцев загружали в колонку Dionex Bio-LC ProPac® WCX-10, 4,0 x 250 мм, 10 мкм для обнаружения кислых и основных вариантов белка.

Белок элюировали градиентом подвижной фазы А (20 мМ калий-фосфатного буфера, рН 6,0) и подвижной фазы В (250 мМ КС1, 20 мМ калий-фосфатного буфера, рН 6,0) согласно таблице 9.

Элюированные соединения обнаруживали и отображали на графике, на котором показана концентрация элюированных соединений в зависимости от времени. Профиль элюирования демонстрировал главный пик для немодифицированного белка и некоторые дополнительные пики, элюируемые перед главным пиком и после него, представляющие соответственно кислый и основный варианты белка. Определяли общую площадь всех пиков, а также площадь отдельных пиков. В таблице 10 показана процентная доля площади пиков соответственно кислых вариантов и основных вариантов относительно общей площади пиков элюированных соединений для шприцев из таблицы 1, инкубируемых в условиях, указанных в таблице 10.

W: недели; M: месяцы

с) Эксклюзионная хроматография

Образцы белка из шприцев загружали в колонку YMC-Pack Diol-200, 5 мкм, 20 нм (8,0×300 мм) для обнаружения агрегатов белка.

Белок элюировали путем изократического элюирования с применением 0,1 М фосфата калия и 0,2 М хлорида натрия. Элюированные соединения обнаруживали и отображали на графике, на котором показана концентрация элюированных соединений в зависимости от времени. Профиль элюирования демонстрировал главный пик для неагрегированного белка и некоторые дополнительные пики белка, представляющие агрегированные формы белка. Определяли площадь всех пиков. В таблице 11 показана процентная доля площади пиков агрегатов относительно общей площади пиков элюированных соединений для шприцев из таблицы 1, инкубируемых в условиях, указанных в таблице 11.

W: недели; M: месяцы

Таблицы 8, 10 и 11 интерпретируют следующим образом. В каждом случае более высокие значения в одних и тех же условиях хранения (отличных от То, в которых просто представлена случайная ошибка) являются менее благоприятными, указывая на наличие большего количества продуктов распада, тогда как более низкие значения в одних и тех же условиях хранения указывают на меньшее количество продуктов распада и, таким образом, лучшую стабильность при хранении. Продуктами распада являются гидрофильные и гидрофобные соединения из таблицы 8, основные соединения или кислые соединения из таблицы 10 и агрегаты из таблицы 11.

В таблице 8 для тестирования в отношении гидрофильных соединений показано, что шприцы типов А и С по настоящему изобретению демонстрировали лучшие результаты, чем шприц типа В, практически в каждом случае, в том числе всякий раз при хранении в течение 3 месяцев.

В таблице 10 для тестирования в отношении кислых соединений показано, что шприц типа А по настоящему изобретению демонстрировал лучшие результаты, чем шприц типа В, практически в каждом случае, в том числе всякий раз при хранении в течение 3 месяцев. Шприц типа С был менее сопоставимо лучшим, хотя в большинстве тестов и во всех 3-месячных тестах на хранение он демонстрировал лучшие результаты, чем шприц типа В. В таблице 10 для тестирования в отношении основных соединений показано, что шприц типа А в большинстве тестов и во всех 3-месячных тестах на хранение демонстрировал лучшие результаты, чем шприц типа В.

В таблице 11 для тестирования в отношении агрегатов показано, что шприцы типов А и С по настоящему изобретению демонстрировали такие же или лучшие результаты по сравнению со шприцем типа В, а в более жестких 3-месячных тестах при более высоких значениях температуры и влажности значительно лучшие результаты, чем шприц типа В.

Если рассматривать результаты в целом, то шприцы типов А и С по настоящему изобретению демонстрировали такие же или лучшие результаты по сравнению с одобренным для коммерческого применения шприцем типа В, что является весьма неожиданным.

ПРИМЕРЫ D и Е. Определение стабильности ранибизумаба в стеклянных фармацевтических упаковках по сравнению с фармацевтическими упаковками с покрытием из СОР

Получение образцов

Шприцы, перечисленные в таблице 12, заполняли 165 мкл раствора, содержащего 40 мг/мл антагониста VEGF афлиберцепта и 10 мМ гистидинового буфера, 40 мМ хлорида натрия, 5% (вес/об.) сахарозу, 0,03% (вес/об.) полисорбат 20, рН 6,2.

Шприцы, перечисленные в таблице 12, инкубировали при 5°С, 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности в течение одного месяца и 3 месяцев.

После этого образцы анализировали с помощью спектроскопии в ультрафиолетовой и видимой областях спектра в отношении концентрации белка, с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) и проточного фракционирования в поле асимметричного потока (AF4) в отношении наличия высокомолекулярных соединений (HMWS), с помощью электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (SDS-PAGE) в невосстанавливающих условиях в отношении наличия фрагментов и HMWS и с помощью пептидного картирования в восстанавливающих условиях в отношении наличия дезамидирования. Изоэлектрическое фокусирование (IEF) применяли для анализа образцов в отношении химических модификаций, дающих в результате варианты афлиберцепта, отличающиеся зарядами. Также отслеживали рН в течение всего периода инкубирования.

В ходе всей программы исследования стабильности во всех образцах также не было выявлено значительных изменений в концентрации белка (спектрофотометрическое количественное определение при 280 нм; n=3) и рН (n=2).

Проточное фракционирование в поле асимметричного потока (AF4) является методикой идентификации и количественного определения более высокомолекулярных соединений афлиберцепта на основании их размера. Это разделение достигается за счет разницы подвижности (коэффициента диффузии) в поле потока, индуцированном потоком жидкости по каналу. В комбинации с MALS (многоугольное рассеяние света) и УФ-спектроскопией (280 нм) в качестве средства обнаружения, зависимого от концентрации, можно охарактеризовать и количественно определить агрегаты афлиберцепта.

Загружали 20 мкг афлиберцепта в 15,5 см разделительный канал длиной 15,5 см (короткий канал) в комбинации с разделительной вставкой W490 (оба от Wyatt Technology) и мембраной SC-5 из PLGC на 10 кДа (Millipore). Белок элюировали с помощью 0,1 М фосфата натрия (рН 6,0) и 0,02% азида натрия согласно условиям элюирования, показанным в таблице 13, в которой представлены поперечный поток и фокусирующий поток в ходе разделения (поток в канале: 0,8 мл/мин.).

Элюированные соединения обнаруживали при длине волны 280 нм и отображали на графике, на котором показана концентрация элюированных соединений в зависимости от времени. Профиль элюирования демонстрировал главный пик для неагрегированного белка и некоторые дополнительные пики белка, представляющие сравнительно высокомолекулярные формы белка. Соответствующие значения молекулярного веса рассчитывали с помощью детектора MALS.

В таблице 14 показана процентная доля площадей пиков для более высокомолекулярных соединений относительно общих площадей пиков элюированных соединений для шприцев из таблицы 12, инкубируемых в течение 1 и 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности. Каждый образец изучали с измерениями в двух повторностях, если не указано иное.

При всех других значениях температуры (5°С и 25°С/60% относительная влажность) продемонстрировано отсутствие значительного увеличения количества более высокомолекулярных соединений при хранении по сравнению с исходным материалом.

*) только одно измерение

Образование HMWS, определяемое с помощью AF4-MALS, в ходе инкубирования при 40°С/75% относительной влажности было в высокой степени сравнимым между двумя шприцами Е (стеклянный шприц) и D (СОР) в течение периода до 3 месяцев. Как идентичности более высокомолекулярных соединений, так и температурно-зависимые кинетические характеристики были сравнимыми между двумя первичными упаковочными системами.

SEC

Образцы белка из шприцев загружали в колонку TSKgel G3000SWXL (Tosoh, 300×7,8 мм, 5 мкм) для обнаружения высокомолекулярных соединений афлиберцепта посредством эксклюзионной хроматографии.

Белок элюировали посредством изократического элюирования с применением 0,02 М фосфата натрия (рН 6,0) и 0,8 М хлорида натрия при скорости потока 1,0 мл/мин. при 25°С. Элюированные соединения обнаруживали при длине волны 214 нм и отображали на графике, на котором показана концентрация элюированных соединений в зависимости от времени. Профиль элюирования демонстрировал главный пик для неагрегированного белка и некоторые дополнительные пики белка, представляющие сравнительно высокомолекулярные формы белка. Определяли площадь всех пиков. В таблице 15 показана процентная доля площади пиков агрегатов относительно общей площади пиков элюированных соединений для шприцев из таблицы 12. Каждый образец изучали с измерениями в двух повторностях.

Образование HMWS, определяемое с помощью SEC, при всех параметрах инкубирования (температура, время хранения) было в высокой степени сравнимым между двумя шприцами Е (стеклянный шприц) и D (СОР). Как идентичности более высокомолекулярных соединений, так и температурно-зависимые кинетические характеристики были сравнимыми между двумя первичными упаковочными системами.

SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях

С помощью SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях определяли физические модификации афлиберцепта, такие как фрагментация и олигомеризация, в различных шприцевых системах согласно таблице 12.

SDS-PAGE проводили в невосстанавливающих условиях в 4-12% трис-глициновом геле. Образцы предварительно разбавляли до 0,4 мг/мл водой и дополнительно разбавляли до 0,2 мг/мл SDS-буфером для образцов. Образцы инкубировали при 95°С в течение 5 мин.

После прогона гель трижды промывали 100 мл деионизированной воды и окрашивали с помощью кумасси в течение ночи при комнатной температуре. После обесцвечивания гель сканировали и анализировали с помощью программного обеспечения QuantityOne.

Условия прогона были следующими.

SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях осуществляли при всех температурах в течение всего периода инкубирования, составляющего 3 месяца. Хранение образцов при 5°С не приводило к значительным изменениям картины образования полос во всех первичных упаковочных системах, и в обоих материалах шприцев в течение всего периода инкубирования невозможно было обнаружить образование новых полос примесей или значительное расширение существующих полос примесей. Хранение образцов при 25°С/60% относительной влажности приводило к образованию более четких полос примесей, и результаты анализа образцов, инкубируемых в течение 3 месяцев при 40°С/75% относительной влажности, по методу SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях показаны на фигуре 15.

В анализе всех образцов, инкубируемых в течение трех месяцев при 40°С/75% относительной влажности, по методу SDS-PAGE в невосстанавливающих условиях были видимы полосы, представляющие фрагменты и более высокомолекулярные соединения афлиберцепта. Образование фрагментов и HMWS в ходе 3-месячного инкубирования было равным образом в высокой степени сравнимым по кинетическим характеристикам и идентичности примесей в обеих первичных упаковочных системах, показанных в таблице 12.

IEF

С помощью изоэлектрического фокусирования (IEF) разделяли разные изоформы афлиберцепта за счет разницы их изоэлектрических точек вследствие, например, дезамидирования. Готовый к применению гель для IEF (фокусирующий гель (рН 6-11) от Serva, №43329.01) содержал градиент рН в геле. После нанесения, белки мигрировали за счет их суммарного заряда в градиенте рН, пока они не достигали рН, эквивалентного их изоэлектрической точке (IEP, IP).

Образцы афлиберцепта разбавляли до 0,5 мг/мл сверхчистой водой. Наносили 10 мкл их, эквивалентных 5 мкг афлиберцепта, на фокусирующий гель. Каждый образец анализировали в двух повторностях.

После прогона белки фиксировали в течение 60 минут в растворе, содержащем 12% (вес/об.) трихлоруксусной кислоты и 3,5% 5-сульфосалициловой кислоты дигидрат (вес/об.), три раза прополаскивали деионизированной водой и окрашивали с помощью кумасси в течение ночи при комнатной температуре. После обесцвечивания 20% этанолом гель сканировали с помощью денситометра GS 800 от BioRad и анализировали.

В таблице 16 показаны условия фокусирования.

В ходе IEF во всех первичных упаковочных системах спустя месяц хранения при всех температурах нельзя было обнаружить изменения картины образования полос афлиберцепта по сравнению с эталоном. Через 3 месяца только образцы, инкубируемые при 5°С и 25°С/60%, соответствовали эталону и не демонстрировали изменений по сравнению с исходным материалом. Образцы, инкубируемые при 40°С/75% относительной влажности, характеризовались сравнимым сдвигом в сторону кислых соединений во всех тестируемых первичных упаковочных материалах, и в данном отношении не было разницы между различными первичными упаковочными материалами, показанными в таблице 12.

Пептидное картирование в восстанавливающих условиях

Посредством пептидного картирования в восстанавливающих условиях анализировали чистоту афлиберцепта в отношении дезамидирования после расщепления трипсином и жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (LC-MS).

После восстановления и алкилирования белок подвергали ферментативному расщеплению трипсином. Полученные в результате пептиды анализировали посредством RP-UPLC-MS. В ходе хроматографии пептиды элюировали путем изменения подвижной фазы с высокополярной (трифторуксусная кислота в воде) на менее полярную (трифторуксусная кислота в ацетонитриле) и анализировали посредством масс-спектрометрии (Xevo G2-XS QTOF). Данные о пептидах обрабатывали и сравнивали с теоретической последовательностью белка и эталонным образцом для обнаружения событий окисления и дезамидирования.

Шприцы, показанные в таблице 12, анализировали путем однократного измерения спустя 3 месяца инкубирования при 5°С, 25°С/60% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности и сравнивали с соответствующими значениями для заполненных шприцев в момент времени То.

Образцы разбавляли денатурирующим буфером (50 мМ трис(гидроксиметил)аминометана) до концентрации афлиберцепта, составляющей 1,25 мг/мл. 80 мкл разбавленных образцов смешивали с 10 мкл 0,5% RapiGest (от Waters, растворенного в 50 мМ трис(гидроксиметил)аминометана) и инкубировали в течение 5 минут при 95°С. Добавляли 4,5 мкл 0,02 М DTT (растворенного в 50 мМ трис(гидроксиметил)аминометана) для восстановления и инкубировали в течение 30 минут при 37°С. Для расщепления афлиберцепта добавляли 5 мкл 1 мг/мл раствора трипсина (растворенного в 50 мМ уксусной кислоте) и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при 37°С. Реакцию останавливали путем добавления 20 мкл 2% (об./об.) трифторуксусной кислоты и инкубирования в течение 30 минут при 37°С. Надосадочную жидкость разбавляли до 0,125 мг/мл 50 мМ трис(гидроксиметил)аминометана для анализа пептидов.

Параметры UPLC

Расщепленные образцы белка из шприцев загружали в колонку ACQUITY UPLC-CSH С-18 от Waters, 100 мм × 2,1 мм, 1,7 мкм. Элюировали 0,25 мкг расщепленных образцов при 65°С градиентом элюента А (вода), элюента В (ацетонитрил), элюента С (0,25% трифторуксусная кислота) и D (н-пропанол) согласно следующей таблице.

Параметры способа для масс-спектрометрии

Профиль LockSpray

Эталонное соединение: лейцин-энкефалин

Фиксированная масса в MS: 556,2766 масса/заряд

Время сканирования: 0,5 с

Интервал: 30 с

В пептидах можно было идентифицировать 6 событий дезамидирования афлиберцепта (1:T10_AS12; 1:Т11; 1:T10_AS12; 1:T12_AS3; 1:T12_AS3; 1:T30_AS12; 1:T30_AS?; 1:T33_AS14), которые суммировали для оценивания общего дезамидирования (см. таблицу 6).

Увеличение дезамидирования зависело от температуры. Шприцевые системы как D, так и Е характеризовались сравнимым увеличением дезамидирования в программе исследования стабильности.

Из продемонстрированных результатов очевидно, что стабильность афлиберцепта в предварительно заполненном пластиковом шприце по настоящему изобретению (шприц D) по меньшей мере сравнима со стабильностью в стеклянных шприцах (шприц Е) в тестируемых условиях.

Claims (21)

1. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц, содержащий жидкий состав на основе антагониста VEGF, где данный прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный шприц содержит:

- стенку, содержащую термопластичный материал, где термопластичный материал представляет собой полиолефин, имеющую внутреннюю поверхность, ограничивающую по меньшей мере часть полости;

- связующее покрытие или слой на внутренней поверхности стенки, содержащие SiO_xC_yH_z, где x составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из спектроскопии резерфордовского обратного рассеяния (RBS) или прямого рассеяния для водорода (HFS);

- барьерное покрытие или слой из SiOx, где x составляет от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,9, как измерено с помощью XPS, при этом барьерное покрытие или слой расположены между связующим покрытием или слоем и полостью;

- покрытие или слой, защищающие от воздействия pH, из SiOxCyHz, где x составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,4, как измерено с помощью XPS, y составляет от приблизительно 0,6 до приблизительно 3, как измерено с помощью XPS, и z составляет от приблизительно 2 до приблизительно 9, как измерено с помощью по меньшей мере одного из RBS или HFS, которые расположены между барьерным покрытием или слоем и полостью;

- жидкий состав на основе антагониста VEGF в полости и

- закупоривающее средство, закрывающее полость.

2. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по п. 1, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб, афлиберцепт или бевацизумаб.

3. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по п. 1 или 2, где полиолефин представляет собой полимер циклических олефинов или сополимер циклических олефинов.

4. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий смазочное покрытие или слой, расположенные между покрытием или слоем, защищающими от воздействия pH, и полостью.

5. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, где закупоривающее средство представляет собой уплотнитель и где лицевая сторона уплотнителя покрыта фторполимерным покрытием или слоем, при этом лицевая сторона обращена к жидкому составу.

6. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, содержащий жидкий состав на основе ранибизумаба или афлиберцепта в полости.

7. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий дополнительное фармакологически активное средство, где дополнительное фармакологически активное средство представляет собой антагонист PDGF.

8. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, имеющий номинальный максимальный объем заполнения 0,5 или 1 мл.

9. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, содержащий поршень, предпочтительно где поршень содержит боковую поверхность, способную к скольжению вдоль стенки, более предпочтительно где по меньшей мере часть боковой поверхности содержит фторполимерное смазочное покрытие или слой, соприкасающиеся со стенкой.

10. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, характеризующийся начальным усилием отрыва, равным 15 Н или меньше, для инициации перемещения уплотнителя в полости или характеризующийся силой скольжения поршня, равной 15 Н или меньше, для продвижения уплотнителя в полости.

11. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий несъемную иглу или соединитель Люэра.

12. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, где антагонист VEGF представляет собой ранибизумаб и жидкий состав на основе ранибизумаба содержит не более 50 частиц диаметром ≥10 мкм на мл, не более 5 частиц диаметром ≥25 мкм на мл и/или не более 2 частиц диаметром ≥50 мкм на мл в течение срока годности, как измерено с помощью микроскопического исследования.

13. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов, где силиконовое масло отсутствует на всех контактирующих с продуктом поверхностях прошедшего финишную стерилизацию предварительно заполненного фармацевтического шприца, предпочтительно где такой шприц не содержит термообработанный силикон.

14. Прошедший финишную стерилизацию предварительно заполненный фармацевтический шприц по любому из предыдущих пунктов для применения при введении жидкого состава на основе антагониста VEGF пациенту с глазным заболеванием, предпочтительно с глазным заболеванием, выбранным из группы, состоящей из возрастной макулярной дегенерации (AMD), нарушения зрения из-за диабетического макулярного отека (DME), нарушения зрения из-за макулярного отека на фоне окклюзии вен сетчатки (RVO ветви вены или RVO центральной вены) или нарушения зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (CNV) на фоне патологической миопии.

15. Набор, содержащий один или несколько прошедших финишную стерилизацию предварительно заполненных фармацевтических шприцев по любому из пп. 1-14.

Images