KR102354198B1 - Vegf-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 - Google Patents

Vegf-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 Download PDF

Info

Publication number
KR102354198B1
KR102354198B1 KR1020187016506A KR20187016506A KR102354198B1 KR 102354198 B1 KR102354198 B1 KR 102354198B1 KR 1020187016506 A KR1020187016506 A KR 1020187016506A KR 20187016506 A KR20187016506 A KR 20187016506A KR 102354198 B1 KR102354198 B1 KR 102354198B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
layer
coating
liquid formulation
filled pharmaceutical
pharmaceutical syringe
Prior art date
Application number
KR1020187016506A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180111774A (ko
Inventor
카스텐 브록미어
크리스토퍼 웨이카트
무래이 스테픈 벤네트
진-피에르 기라우드
토마스 스트루엔만
Original Assignee
에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크.
포르미콘 아게
클링에 바이오파르마 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크., 포르미콘 아게, 클링에 바이오파르마 게엠베하 filed Critical 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크.
Publication of KR20180111774A publication Critical patent/KR20180111774A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102354198B1 publication Critical patent/KR102354198B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3129—Syringe barrels
    • A61M2005/3131—Syringe barrels specially adapted for improving sealing or sliding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto

Abstract

내부 상에 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층으로 코팅된, 부분적으로 또는 전체적으로 열가소성 중합체로 제조된, 사전-충전된 제약 패키지, 예를 들어 시린지, 카트리지, 또는 바이알 내의, VEGF-길항제, 예를 들어 라니비주맙의 액체 제제를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 패키지. 유리와 유사하거나 그보다 우수한, 코팅된 COP 용기 내에 패키징된 VEGF-길항제의 안정성 성능이 얻어졌다.

Description

VEGF-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지
미국 특허출원 62/257,210(2015년 11월 18일)에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
하기 특허 출원 각각의 전체 명세서 및 모든 도면은 개시내용의 연속성을 제공하기 위해 본원에 참고로 포함된다: 미국 가출원 61/776,733(2016년 3월 11일), 및 61/800,746(2013년 3월 15일); 미국 특허 번호 7,985,188; PCT 출원 PCT/US14/23813(2014년 3월 11); 및 공개된 PCT 공개 출원 WO2014085348(A2), WO2014164928(A1), WO2014/005728 A1, 및 WO2015/071,348. 이들 출원 각각의 전체 명세서 및 모든 도면은 개시내용의 연속성을 제공하기 위해 본원에 참고로 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로, 유리체내 주사(눈의 유리체 내로의 약제 주사)를 위한, 사전-충전된 제약 패키지, 예를 들어 사전-충전된 시린지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제에 관한 것이다. 이러한 제약 패키지는, 약물, 예를 들어 VEGF-길항제, 예를 들어 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제의 저장 및 유리체내 투여에 적합하다.
노인 황반 변성 및 당뇨 황반 부종과 같은 안질환은 눈에서의 비-제어된 혈관 성장에 의해 유발된다. 따라서, 이들 및 유사 질환의 치료를 위한 하나의 옵션은, 눈에서의 혈관신생을 억제하는 것이다. VEGF는 혈관신생의 자극에 있어 중요한 인자이기 때문에, 혈관신생의 하향-조절을 위해 매력적인 표적이 된다. 이들 및 다른 안질환의 많은 치료는 액체 제약 제제의 유리체내 주사를 필요로 한다.
용어 "유리체내 주사"는, 물질을 눈으로 직접 주사하는 제약 조성물의 투여를 지칭한다. 보다 구체적으로는, 물질을 인간 및 다른 척추동물의 안구의 수정체와 망막 사이의 공간을 채우는 투명한 겔인 유리체액(또한 유리체 또는 간단히 유리라고 불림) 내로 주사한다.
WO 2014005728 A1에는 낮은 실리콘 오일 함량을 갖는, VEGF-길항제를 함유하는 사전-충전된 시린지가 개시되어 있다. 이 문헌의 전체 개시내용은 유리 시린지의 사용에 초점을 두고 있으며, 따라서 소량의 실리콘 오일이 시린지 내에 존재하여야 함을 교시한다.
현재, LUCENTIS®(라니비주맙 주사제)는, 예를 들어 당뇨 황반 부종의 치료를 위한, 유리체내 주사에 대해 미국 및 유럽에서 승인된 약물이다. 이는 유리 바이알 내에 패키징되어 이용가능하다. 최근, 사전-충전된 라니비주맙 시린지가 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인되었다. 시린지 배럴은 수-중-실리콘 오일 에멀젼으로 분무-코팅되고 이어서 열-고정된 붕규산 유리(소위 "베이킹된 실리콘")로 이루어진다("5th World Congress on Controversies in Ophthalmology, March 20-23, 2014"에서의 Clunas 등의 포스터 발표; "ARVO Annual Meeting 2014"에서의 Michaud 등의 포스터 발표).
사전-충전된 시린지는 바이알 및 별도로 제공되는 시린지에 비해, 개선된 편의성, 가격 적정성, 정확성, 멸균성, 및 안전성과 같은 많은 이점을 갖는다. 사전-충전된 시린지의 사용은, 보다 큰 용량 정확성, 바이알로부터 약제를 인출하는 동안 일어날 수 있는 바늘 찔림 손상 가능성의 감소, 약제를 재구성하고/거나 시린지 내로 인출할 필요성으로 인한 투여 오류를 감소시키는 사전-측정된 투여량, 및 약물 낭비를 최소화함으로써 비용 감소를 돕는 시린지의 보다 적은 과충전을 제공한다.
사전-충전된 시린지를 포함한 전형적인 유리 제약 패키지는 제조, 충전 작업, 운송 및 사용 동안 파손 또는 열화되기 쉽고, 이는 유리 미립자가 약물 내로 도입될 수 있음을 의미한다.
또한, 유리 사전-충전된 시린지는, 유리 배럴 내의 스토퍼의 정확한 이동을 가능하게 하고, 이로써 효과적이고 정확한 약물 전달을 가능하게 하기 위해, 일반적으로 실리콘화로서 공지된 방법으로, 실리콘으로 처리되었다. 전형적인 유리 제약 패키지의 실리콘화는, 패키지 내로의 스토퍼의 삽입을 용이하게 하기 위해, 또는 시린지를 통해 플런저를 전진시켜 약물을 분배하기 위해 사용되었다. 그러나, 실리콘화는, 약물 내로의 실리콘 입자의 도입을 일으킬 수 있다. 이 문제는, 실리콘 오일의 전형적인 코팅을 사용하든 베이킹된 실리콘 코팅을 사용하든 나타났다. 또한, 승인된 라니비주맙 사전-충전된 시린지와 같은 유리 시린지는 플라스틱 시린지에 비해 비교적 큰 중량을 갖는다.
약물의 유리체내 투여 시에는, 부유물로서 보이거나 다른 방식으로 환자의 시력을 저해할 수 있는, 눈의 유리체 내로의 입자의 도입을 최소화하는 것이 극히 중요하다. 유리체내 주사를 위한 제제 중의 입자의 양 및 크기를 제한하는 표준(예를 들어 USP789 또는 Ph. Eur 5.7.1)은 엄격하다. 그럼에도 불구하고, VEGF-길항제의 유리체내 투여 후 유리체강에서 실리콘 액적이 존재하는 것으로 나타났고, 실리콘은 주사에 사용되는 바늘 및 시린지로부터 유래되는 것으로 가정되었다(문헌[Bakri and Ekdawi (2008) Retina 28: 996-1001]).
추가로, 스태크드-인(staked-in) 바늘을 유리 시린지에 부착시키기 위해 필수적인 접착제는 불순물 또는 증가된 단백질 산화를 초래할 수 있다("2011 PDA Europe The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices, Basel, 7-11 November 2011"에서의 Adler의 발표; "PDA Single Use Systems Workshop, Bethesda, 22-23 June 2011"에서의 Markovic의 발표).
또한, 유리 사전-충전가능한 시린지의 제조 동안, 통상적으로 텅스텐 핀이 사용된다. 사전-충전된 유리 시린지 내에서 나타나는 가용성 텅스텐은 단백질 응집 및 단백질 산화를 초래하는 것으로 나타났다(문헌[Liu et al. (2010) PDA J. Pharm. Sci. Technol. 64(1): 11-19; Seidl et al. (2012) Pharm. Res. 29: 1454-1467]).
여러 비-유리 사전-충전된 시린지가 기재되었다. WO 2011/117878 A1에는 폴리카보네이트 시린지가 개시되어 있다. WO 2009/099641 A2에는 시클릭 올레핀 중합체 시린지가 개시되어 있다.
전형적으로 유리체내 주사를 위한 사전-충전된 시린지는 통상적으로, 눈의 세균 감염 위험을 감소시키기 위해 에틸렌 옥시드와 같은 산화 기체를 사용하여 종말 멸균된다. 플라스틱으로 제조된 시린지 배럴은 전형적으로, 플라스틱이 멸균에 사용되는 기체에 의해 투과성이기 때문에 종말 멸균에 적합하지 않았다. 사전-충전된 시린지 내로 도입되는 기체는 시린지 내에 함유된 약물과 화학적으로 반응할 수 있고, 따라서 약물의 안정성을 현저히 감소시킬 수 있다.
본 발명의 양태는, 사전-충전된 제약 패키지 내의, VEGF-길항제, 예를 들어 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다. 사전-충전된 제약 패키지는 벽, 내부공간(lumen)을 한정하는 벽의 내부 표면 상의 코팅 세트, 내부공간 내의 VEGF-길항제의 액체 제제, 및 액체 제제를 대면하는 플루오로중합체 윤활성 코팅 또는 층을 갖는 전방면을 갖는, 내부공간을 폐쇄하는 마개를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, VEGF-길항제, 예를 들어 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제를 함유하는 사전-충전된 제약 패키지이다. 사전-충전된 제약 패키지는 벽, 내부공간을 한정하는 벽의 내부 표면 상의 코팅 세트 및 내부공간 내의 VEGF-길항제의 액체 제제를 포함한다.
벽은 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면을 가지며 부분적으로 또는 전체적으로 시클릭 올레핀 중합체(COP)로 제조될 수 있다.
코팅 세트는 타이(tie) 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층, 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층을 포함한다.
타이 코팅 또는 층은 벽 내부 표면 상에 침착된다. 타이 코팅 또는 층은 실험식 SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(Rutherford backscattering spectrometry: RBS) 또는 수소 전방 산란(hydrogen forward scattering: HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 가질 수 있다.
배리어 코팅 또는 층은 실험식 SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)를 가질 수 있다. 배리어 코팅 또는 층은 타이 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층은, 실험식 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 가질 수 있다. pH 보호 코팅 또는 층은 배리어 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치될 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는 하기 항목 중 임의의 하나에 관한 것이며, 여기서 아라비아 숫자를 사용하여 나타낸 숫자는 선택적으로, 본원에서 동일한 의미를 갖는 로마 숫자로 나타낸 상응하는 숫자로 대체될 수 있다.
항목 I은, 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면을 갖는, 시클릭 올레핀 중합체(COP)를 포함하는 벽; SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 포함하는, 벽 내부 표면 상의 타이 코팅 또는 층; 타이 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)의 배리어 코팅 또는 층; 배리어 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)의 pH 보호 코팅 또는 층; 내부공간 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제; 및 액체 제제를 대면하는 플루오로중합체 윤활성 코팅 또는 층을 갖는 전방면을 갖는, 내부공간을 폐쇄하는 마개를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 II는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제를 포함하는, 항목 I에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 III은, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 6 또는 10 mg/ml 농도의 라니비주맙을 포함하는 것인, 항목 II에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 IV는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가 약 5 내지 약 7 범위의 액체 제제의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제; 0.005 내지 0.02 mg. / 완전 제제 1 mL 범위의 비-이온성 계면활성제, 및 주사용수를 추가로 포함하는 것인, 항목 III에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 V는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
ㆍ 1.98 mg. L-히스티딘;
ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
를 포함하는 것인, 항목 III에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 VI은, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
ㆍ 1.98 mg. L-히스티딘;
ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
를 포함하고,
ㆍ HCl에 의해 pH 5.5로 조정된 것인,
항목 III에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 VII은, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
ㆍ 0.32 mg. L-히스티딘
ㆍ 1.66 mg. L-히스티딘 히드로클로라이드 일수화물;
ㆍ mg 폴리소르베이트 20; 및
ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
를 포함하는 것인, 항목 III에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 VIII은, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제를 포함하는, 항목 I에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 IX는, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 40 mg/ml 농도의 아플리베르셉트를 포함하는 것인, 항목 VIII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 X은, 내부공간 내의 베바시주맙의 액체 제제를 포함하는, 항목 1에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XI은, 내부공간 내의 베바시주맙의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 25 mg/ml 농도의 베바시주맙를 포함하는 것인, 항목 X에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XII는, 액체 제제가 0.5 또는 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는 사전-충전된 제약 패키지 내에 함유된 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XIII은, 패키지가 바이알 또는 카트리지인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XIV는, 패키지가 시린지이고, 스토퍼가 내용물 전달을 위해 벽을 따라 슬라이딩가능한 플런저인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XV는, 플런저가 벽을 따라 슬라이딩가능한 측면 표면을 포함하는 것인, 항목 XIV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XVI은, 측면 표면의 적어도 일부가 벽에 접촉된 플루오로중합체 윤활성 코팅 또는 층을 포함하는 것인, 항목 XV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XVII은, 내부공간 내에서 스토퍼의 이동을 개시하기 위한 10 N 이하의 탈출 힘을 갖는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XVIII은, 내부공간 내에서 스토퍼를 전진시키기 위한 10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XIX는, 내부공간 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 5℃에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XX은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 5℃에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XIX 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXI은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XX 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXII는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXIII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXIV는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXV는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 응집물을 형성하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXIV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXVI은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 응집물을 형성하는 것인, 상기 항목I 내지 VII 또는 XII 내지 XXV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXVII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 라니비주맙의 액체 제제가, 현미경 검사에 의해 측정 시, 유통 기한 동안, 1 mL 당 ≥ 10 μm 직경의 50 개 이하의 입자, 1 mL 당 ≥ 25 μm 직경의 5 개 이하의 입자, 및 1 mL 당 ≥ 50 μm 직경의 2 개 이하의 입자를 함유하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXVI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXVIII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 라니비주맙의 액체 제제가, 사전-충전된 제약 패키지 충전 시, 대안적으로 5℃에서 사전-충전된 제약 패키지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 제약 패키지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 패키지의 3 개월 저장 후, USP789 또는 Ph. Eur. 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 입자 카운트 요건을 충족하는 것인, 상기 항목 I 내지 VII 또는 XII 내지 XXVII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXIX는, 사전-충전된 제약 패키지의 모든 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXX은, 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXI은, 벽이 스태크드 바늘 또는 루어 커넥터(luer connector)를 포함하는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXII는, 선택적으로 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 안질환을 갖는 환자에게 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제를 투여하는 데 사용하기 위한, 임의의 상기 항목의 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXIII은, 환자에게 30 내지 100 μl 부피의 액체 제제를 투여하는 것인, 항목 XXX에 따라 사용하기 위한 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXIV는, 선택적으로 16.6 in.(42.2 cm.) Hg의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 멸균 기체, 선택적으로 에틸렌 옥시드 EO 기체에 의한 종말 멸균에 적합하거나, 또는 기화 과산화수소(VHP)에 의한 종말 멸균에 적합하고, 내부공간은 종말 멸균 후 멸균 기체를 함유하지 않거나 또는 본질적으로 함유하지 않는 것인, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXV는, 종말 멸균된, 상기 항목 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제이다.
항목 XXXVI은,
ㆍ 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면을 갖는, 열가소성 물질; 선택적으로 폴리올레핀, 예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌; 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 폴리카르보네이트; 또는 임의의 이들 둘 이상의 임의의 조합 또는 공중합체, 바람직하게는 시클릭 올레핀 중합체(COP)를 포함하는 벽;
ㆍ SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 포함하는, 벽 내부 표면 상의 타이 코팅 또는 층;
ㆍ 타이 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 1.5 내지 약 2.9임)의 배리어 코팅 또는 층;
ㆍ 배리어 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)의 pH 보호 코팅 또는 층;
ㆍ 내부공간 내의 VEGF-길항제, 선택적으로 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제; 및
ㆍ 내부공간을 폐쇄하는 마개
를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XXXVII은, pH 보호 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함하는, 항목 XXXVI에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XXXVIII은, 윤활성 코팅 또는 층이 원자 비율 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 약 0.6 내지 약 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 약 2 내지 약 9임)를 갖는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XXXVII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XXXIX는, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로부터 PECVD에 의해 제조되는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XXXVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XL은, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로서의 옥타메틸시클로테트라실록산(OMCTS)으로부터 PECVD에 의해 제조되는 것인, 상기 항목 XXXIX에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLI은, 내부공간을 폐쇄하는 마개의 전방면이 플루오로중합체 코팅 또는 층으로 뒤덮이고, 여기서 전방면은 액체 제제를 대면하는 것인, 항목 XXXVI 내지 XL 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLII는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제를 포함하는, 상기 항목 XXXVI 내지 XLI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLIII은, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 6 또는 10 mg/ml 농도의 라니비주맙을 포함하는 것인, 항목 XLII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLIV는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가
ㆍ 약 5 내지 약 7 범위의 액체 제제의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제;
ㆍ 0.005 내지 0.02 mg./ 완전 제제 1 mL 범위의 비-이온성 계면활성제, 및
ㆍ 주사용수
를 추가로 포함하는 것인, 항목 XLII 또는 XLIII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLV는, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
ㆍ 1.98 mg. L-히스티딘;
ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
를 포함하는 것인, 항목 XLII, XLIII, 또는 XLIV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLVI은, 라니비주맙의 액체 제제가 HCl에 의해 pH 5.5로 조정된 것인, 항목 XLV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLVII은, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
ㆍ 0.32 mg. L-히스티딘
ㆍ 1.66 mg. L-히스티딘 히드로클로라이드 일수화물;
ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
를 포함하는 것인, 상기 항목 XLII, XLIII, 또는 XLIV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLVIII은, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제를 포함하는, 상기 항목 XXXVI 내지 XLI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 XLIX는, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 40 mg/ml. 농도의 아플리베르셉트를 포함하는 것인, 항목 XLVIII에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 L은, 내부공간 내의 베바시주맙의 액체 제제를 포함하는, 상기 항목 XXXVI 내지 XLI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LI은, 내부공간 내의 베바시주맙의 액체 제제가, 선택적으로 0.05 mL의 부피로 투여되는, 25 mg/ml. 농도의 베바시주맙을 포함하는 것인, 항목 L에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LII는, 액체 제제가 0.5 또는 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는 사전-충전된 제약 패키지 내에 함유되는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 LI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LIII은, 패키지가 바이알 또는 카트리지인, 상기 항목 XXXVI 내지 LII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LIV는, 패키지가 시린지이고, 스토퍼가 내용물 전달을 위해 벽을 따라 슬라이딩가능한 플런저인, 상기 항목 XXXVI 내지 LIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LV는, 플런저가 벽을 따라 슬라이딩가능한 측면 표면을 포함하는 것인, 항목 LIV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LVI은, 측면 표면의 적어도 일부가 벽에 접촉된 플루오로중합체 윤활성 코팅 또는 층을 포함하는 것인, 항목 LV에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LVII는, 내부공간 내에서 스토퍼의 이동을 개시하기 위한 15 N 이하, 선택적으로 10 N 이하의 탈출 힘을 갖는, 상기 항목 LIV 내지 LVI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LVIII은, 내부공간 내에서 스토퍼를 전진시키기 위한 15 N 이하, 선택적으로 10 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는, 상기 항목 LIV 내지 LVI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LIX는, 내부공간 내의 VEGF-길항제, 선택적으로 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 5℃에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LX은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 5℃에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXI은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXII는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXIII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 염기성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXIV는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 산성 분해종을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXV는, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 25℃ 및 60% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 응집물을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LXIV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXVI은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 베이킹된 실리콘으로 내부 코팅된 동일한 용적의 유리 제약 패키지에 비해, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안의 제약 패키지의 저장 후, 동등한 또는 보다 작은 면적%의 응집물을 형성하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LXIV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXVII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 라니비주맙의 액체 제제가, 현미경 검사에 의해 측정 시, 유통 기한 동안, 1 mL 당 ≥ 10 μm 직경의 50 개 이하의 입자, 1 mL 당 ≥ 25 μm 직경의 5 개 이하의 입자, 및 1 mL 당 ≥ 50 μm 직경의 2 개 이하의 입자를 함유하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LXVI 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXVIII은, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 라니비주맙의 액체 제제가, 사전-충전된 제약 패키지 충전 시, 대안적으로 5℃에서 사전-충전된 제약 패키지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 25℃ 및 60% 상대 습도에서 사전-충전된 제약 패키지의 3 개월 저장 후, 대안적으로 40℃ 및 75% 상대 습도에서 사전-충전된 패키지의 3 개월 저장 후, USP789 또는 Ph. Eur. 5.7.1, 또는 이들 둘 다의 입자 카운트 요건을 충족하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 XLVII 또는 LII 내지 LXVII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXIX는, 사전-충전된 제약 패키지의 모든 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는, 상기 항목 XXXVI 내지 LXVIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXX은, 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는, 상기 항목 XXXVI 내지 LXIX 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXI은, 벽이 스태크드 바늘 또는 루어 커넥터를 포함하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 LXX 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXII은, 선택적으로 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 안질환을 갖는 환자에게 VEGF-길항제, 선택적으로 라니비주맙, 아플리베르셉트, 또는 베바시주맙의 액체 제제를 투여하는 데 사용하기 위한, 상기 항목 XXXVI 내지 LXXI 중 임의의 하나의 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXIII은, 환자에게 30 내지 100 μl 부피의 액체 제제를 투여하는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 LXXII 중 임의의 하나에 따라 사용하기 위한 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXIV는, 선택적으로 16.6 in.(42.2 cm.) Hg의 압력에서 120℉(49℃)에서 10 시간 동안 멸균 기체, 선택적으로 에틸렌 옥시드 EO 기체에 의한 종말 멸균에 적합하거나, 또는 기화 과산화수소(VHP)에 의한 종말 멸균에 적합하고, 내부공간은 종말 멸균 후 멸균 기체를 함유하지 않거나 또는 본질적으로 함유하지 않는 것인, 상기 항목 XXXVI 내지 LXXIII 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXV는, 종말 멸균된, 상기 항목 XXXVI 내지 LXXIV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXVI은, 플런저 탈출 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정되는 것인, 청구항 33, 35, 37 내지 45 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지이다.
항목 LXXVII은, 플런저 탈출 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정되는 것인, 본 명세서의 상기 항목 XVII, XIX 내지 XXXV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXVIII은, 플런저 슬라이딩 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정되는 것인, 청구항 34, 35, 37 내지 45 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지이다.
항목 LXXIX는, 플런저 슬라이딩 힘이 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정되는 것인, 본 명세서의 상기 항목 XVIII 내지 XXXV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXX은, 플런저 탈출 힘이 본 명세서에 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정되는 것인, 청구항 33, 35, 37 내지 45 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지이다.
항목 LXXXI은, 플런저 탈출 힘이 본 명세서에 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정되는 것인, 본 명세서의 상기 항목 XVII, XIX 내지 XXXV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
항목 LXXXII은, 플런저 슬라이딩 힘이 본 명세서에 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정되는 것인, 청구항 34, 35, 37 내지 45 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지이다.
항목 LXXXIII은, 플런저 슬라이딩 힘이 본 명세서에서 정의된 윤활성 시험을 위한 프로토콜을 사용하여 측정된 것인, 본 명세서의 상기 항목 XVIII 내지 XXXV 중 임의의 하나에 따른 사전-충전된 제약 패키지 내의 VEGF-길항제의 액체 제제이다.
본 발명의 다수의 추가적이고 대안적인 양태 및 구현예가 또한 고려되며, 하기 명세서 및 청구범위에 기재된다.
도 1은, 상세히 보여주기 위해 마개가 제거된, 제약 패키지의 개략적 단면도이다.
도 2는, 도 1의 표시된 부분의 확대 상세도이다.
도 3은, 본 개시내용의 구현예에 따른, 또한 캡핑된 어셈블리로서 공지된, 의료용 배럴, 피하주사 바늘, 및 캡의 캡핑된 어셈블리의 정면도이다.
도 4는, 확대 상세도 4A에서 3층 PECVD 세트를 보여주는, 도 1의 캡핑된 어셈블리의 종단면도이다.
도 5는, 도 3의 캡핑된 어셈블리의 확대 부분도이다.
도 6은, 화학 증착 코팅 스테이션 상에 설치된 도 3 및 도 4의 캡핑된 어셈블리의 개략적 종단면도이다.
도 7은, 회전가능 사극자 자석 어레이를 보여주는, 도 6의 절단선 A-A를 따라 절단된 단면이다.
도 8은, 도 6 내지 도 8에 나타낸 화학 증착 코팅 스테이션의 추가의 상세사항을 보여주는 개략도이다.
도 9는, 사전-충전된 시린지로서 구현된 사전-충전된 제약 패키지(210)를 한정하기 위한 플런저 팁, 피스톤, 스토퍼, 또는 밀봉부가 장착되고, 제제(40)로 충전된, 도 1 내지 도 5의 캡핑된 어셈블리에 대한, 도 4와 유사한 도이다. 나타낸 옵션에서는, 플런저 팁, 피스톤, 스토퍼, 또는 밀봉부 및 플런저 로드가 설치되어 있다.
도 10은, 마개(셉텀 및 크림프)가 장착되고, 동일한 배리어 코팅 또는 층, 패시베이션(passivation) 층 또는 pH 보호 코팅, 및 다른 공통의 특징부를 갖는 바이알로서 구현된 제약 패키지(210)의 종단면도이다.
도 11은, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 타이 코팅 또는 층의 푸리에-변환(Fourier-transform) 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 12는, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 배리어 코팅 또는 층의 푸리에-변환 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 13은, 코팅 화학을 특성화하는, 실시예 A 및 C에서 적용된 pH 보호 코팅 또는 층의 푸리에-변환 적외선 스펙트럼 표시이다.
도 14는, 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, pH 보호 코팅 또는 층 사이의 상대적 두께, 및 예리한 전이를 보여주는, 실시예 A에서 적용된 코팅의 단면의 TEM 이미지이다.
도 15는, 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 동안 인큐베이션된 실시예 D 및 E의 비-환원 SDS-PAGE 분석이다.
본 발명과 관련하여, 하기 정의 및 약어가 사용된다:
"사전-충전된 시린지"는, 충전된 상태로 제조업자에 의해 공급되는 통상적 시린지 또는 카트리지이며, 즉, 이것의 구입 시 투여할 약물의 측정된 용량이 이미 시린지 내에 존재하고, 바로 투여가능하다. 구체적으로, 비어있는 시린지를 사용함으로써 조성물을 함유하는 바이알로부터 약물을 함유하는 제약 조성물을 인출할 필요가 없다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "사전-충전된 시린지"는 재패키징 과정에서 그의 내용물이 바이알로부터 인출된 시린지를 지칭하지 않는다. "사전-충전된 제약 패키지"는 사전-충전된 시린지 또는 카트리지를 포함하지만, 이는 보다 광범위하게는, 약물이 시린지 또는 투여를 위한 다른 중간 장치로 전달되어야 하는 경우에도, 충전된 상태로 제조업자에 의해 공급되는 단일 또는 다중 용량의 약물을 함유하는 바이알 또는 다른 유형의 저장 용기를 또한 포함하도록 정의된다.
본 발명의 범위 내에서 "적어도"란 용어는 상기 용어 다음에 쓰이는 수와 "같거나 더 큰"을 뜻한다. "포함하는"이란 용어는 기타 다른 원소들이나 단계들을 배제하지 않으며, 부정관사 "한" 또는 "하나의"는 달리 명시되지 않는 한 복수를 배제하지 않는다. 매개변수 범위가 표시될 때마다, 범위의 한계값들로서 주어진 매개변수 값들 및 상기 범위에 속하는 매개변수의 모든 값들을 개시하고자 한다.
예를 들어, 코팅 또는 층에 대한 "제1" 및 "제2" 또는 유사한 언급은, 존재하는 최소 수의 항목, 예컨대 코팅 또는 층을 지칭하지만, 이것이 반드시 언급된 수를 넘어서는 추가의 코팅 또는 층을 필요로 하는 코팅 또는 층의 순서 또는 총 수를 나타내지는 않는다. 예를 들어, 본 명세서와 관련하여 "제1" 코팅 또는 층은, 비-제한적으로, 유일한 코팅 또는 층 또는 복수의 코팅 또는 층 중 임의의 하나일 수 있다. 다시 말해서, "제1" 코팅 또는 층의 언급은, 제2 또는 추가의 코팅 또는 층을 또한 갖는 구현예를 가능하게 하지만 이를 필요로 하지는 않는다.
본 발명의 목적상, "유기규소 전구체"는 산소 원자 및 유기 탄소 원자(적어도 하나의 수소 원자에 결합된 수소 인자인 유기 탄소 원자)에 연결된 4가 규소 원자인 하기 연결기 중 적어도 하나를 갖는 화합물이다:
Figure 112018056920667-pct00001
PECVD 장치에 증기로서 공급될 수 있는 전구체로 정의되는 휘발성 유기규소 전구체는 선택적 유기규소 전구체이다. 선택적으로, 유기규소 전구체는 선형 실록산, 단일환 실록산, 다환 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 알킬 트리메톡시실란, 및 이들 전구체 중 임의의 둘 이상의 조합물로 이루어진 군에서 선택된다.
PECVD 전구체, 기상(가스상) 반응물질 또는 처리 가스들 및 캐리어 가스의 공급량은 본 명세서와 청구범위에서 때때로 "표준 부피"로 표현된다. 가스의 충전량 또는 기타 다른 고정량의 표준 부피는 표준 온도 및 압력에서 고정량의 가스가 차지하는 부피이다(전달 시 실제 온도 및 압력을 고려하지 않음). 표준 부피는 본 개시 내용과 청구범위의 범주 내에 속하는 다양한 부피 단위를 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 동일한 고정량의 가스는 표준 입방 센티미터수, 표준 입방 미터수, 또는 표준 입방 피트수로 표현될 수 있다. 표준 부피는 또한 본 개시 내용과 청구범위의 범주 내에 속하는 다양한 표준 온도 및 압력을 이용하여 정의될 수도 있다. 예를 들어, 표준 온도는 0℃, 표준 압력은 760 Torr일 수 있거나(통상적인 경우와 같음); 표준 온도는 20℃, 표준 압력은 1 Torr일 수 있다. 그러나, 주어진 경우에 어떤 표준이 사용되었든, 특정 매개변수들을 명시하지 않은 상태에서 2 종 이상의 상이한 가스의 상대량을 비교할 때에는, 달리 명시되지 않는 한, 각 가스에 대해 동일한 단위의 부피, 표준 온도, 및 표준 압력을 사용해야 한다.
본 명세서에서 PECVD 전구체, 기상 반응물질 또는 처리 가스 및 캐리어 가스의 해당 공급 속도는 시간 단위당 표준 부피로 표현된다. 예를 들어, 공급율은 분당 표준 입방 센티미터로 표현되며, 약어는 sccm이다. 기타 다른 매개변수들과 마찬가지로, 기타 다른 시간 단위, 이를테면 초 또는 시간을 사용할 수 있지만, 달리 명시되지 않는 한, 2 종 이상 가스의 유량을 비교할 때에는 일관된 매개변수들을 사용해야 한다.
본 발명과 관련하여 "용기"는 제약 패키지 또는 다른 용기일 수 있다. 제약 패키지의 일부 예는, 바이알, 카트리지, 또는 시린지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
경험적 조성물 SiwOxCyHz 또는 동등한 조성물 SiOxCyHz 또는 SiOxCy에서, 본 명세서 전체적으로 사용되는 w, x, y, 및 z의 값은 분자 내 원자의 수 또는 유형에 대한 제한으로서라기 보다는 (예를 들어, 코팅 또는 층에 대해) 비로서 또는 실험식으로서 이해되어야 한다. 예를 들어, 분자 조성물 Si4O4C8H24를 갖는 옥타메틸사이클로테트라실록산은 다음의 실험식에 의해 기술될 수 있으며, 분자식 내 각각의 w, x, y 및 z를 가장 큰 공통인수인 4로 나눔으로써 Si1O1C2H6에 도달된다. w, x, y 및 z의 값은 또한 정수로 제한되지 않는다. 예를 들어, 분자 조성물 Si3O2C8H24인 (어사이클릭) 옥타메틸트리실록산은 Si1O0 . 67C2 . 67H8로 축소될 수 있다.
또한, SiOxCyHz가 SiOxCy와 동등하게 기술된다고 해도, SiOxCy의 존재를 나타내기 위한 임의의 비율로 수소의 존재를 나타내는 것이 반드시 필요하지는 않다. 본원에서 달리 지시되지 않는 한, w의 값은 1로 정규화되고, 이에 따라 통상적으로 첨자 w는 생략된다. 따라서, 코팅 또는 층은 하나의 양태에서 화학식 SiwOxCyHz(예를 들어 여기서, w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9임)를 가질 수 있다. 따라서, w, x 및 y의 동일한 결정을 갖는, 동일한 코팅 또는 층은 또 다른 양태에서 화학식 SiOxCy(예를 들어 여기서, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이고, w 및 z는 생략됨)를 가질 수 있다.
규소, 산소, 및 탄소의 원자비는 XPS에 의해 측정될 수 있다. H 원자의 원자비는 수소를 검출하지 않는 XPS에 의해 측정될 수 없다. 선택적으로, H 원자의 비율은, 별도로, 예를 들어 러더퍼드 후방산란(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS)에 의해, 바람직하게는 전자에 의해 측정될 수 있다.
용어 "시린지"는 카트리지, 주사 "펜" 및 기타 다른 유형의 배럴 또는 기능성 시린지를 제공하기 위해 하나 이상의 기타 다른 부품과 조립되는 데 적합한 저장소를 포함하는 것으로 넓게 정해진다. "시린지"는 또한 내용물을 조제하기 위한 기구를 제공하는 자동 시린지와 같은 관련된 물품을 포함하는 것으로 넓게 정해진다.
코팅 또는 층 또는 처리는, 그것이 표면의 습윤장력을 낮춘다면, 대응하는 비코팅 또는 비처리 표면에 비해 "소수성"으로서 정의된다. 따라서, 소수성은 비처리 물질과 처리 둘 다의 기능이다.
본 발명에 따른 "윤활성 층"은 비-코팅된 표면에 비해 보다 낮은 마찰 저항을 갖는 코팅이다. 다시 말해서, 이는 비-코팅된 참조 표면에 비해 코팅된 표면의 마찰 저항을 감소시킨다. 본 발명의 윤활성 층은 비-코팅된 표면에 비해 이들의 보다 낮은 마찰 저항 및 비-코팅된 표면에 비해 보다 낮은 마찰 저항을 제공하는 공정 조건에 의해 주로 정의된다.
"마찰 저항"은 정적 마찰 저항 및/또는 동적 마찰 저항일 수 있다.
본 발명의 선택적 구현예 중 하나는, 윤활성 층으로 코팅된 시린지 부분, 예를 들어 시린지 배럴 또는 플런저이다. 이러한 고려되는 구현예에서, 본 발명과 관련하여 관련 정적 마찰 저항은 본원에서 정의된 바와 같은 탈출 힘이고, 본 발명과 관련하여 관련 동적 마찰 저항은 본원에 정의된 바와 같은 플런저 슬라이딩 힘이다. 예를 들어, 본원에서 정의되고 측정되는 바와 같은 플런저 슬라이딩 힘은, 코팅이 임의의 시린지 또는 시린지 부분, 예를 들어 시린지 배럴의 내벽에 적용된다면, 본 발명과 관련하여 윤활성 층 또는 코팅의 존재 또는 부재 및 윤활성 특징을 결정하기에 적합하다. 탈출 힘은 사전-충전된 시린지, 즉, 코팅 후 충전되고 얼마 동안, 예를 들어 수 개월 또는 심지어 수 년 동안 저장된 후에 플런저가 다시 이동할 수 있는("탈출"되어야 하는) 시린지에 대한 코팅 효과의 평가와 특히 관련된다.
본 발명과 관련하여 "플런저 슬라이딩 힘"(또한 본 명세서에서 사용되는 "활주 힘(glide force)", "유지 힘(maintenance force)", Fm과 동의어임)은, 예를 들어 흡인 또는 분배 동안, 시린지 배럴 내에서의 플런저의 이동을 유지하기 위해 필요한 힘이다. 이는 유리하게는 당업계에 공지된 ISO 7886-1:1993 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 당업계에서 종종 사용되는 "플런저 슬라이딩 힘"에 대한 동의어는 "플런저 힘" 또는 "푸싱 힘"이다.
본 발명과 관련하여 "플런저 탈출 힘"(또한 본 명세서에서 사용되는 "탈출 힘(breakout force)", "이탈 힘(break loose force)", "개시 힘(initiation force)", Fi와 동의어임)은, 시린지 내에서, 예를 들어 사전-충전된 시린지 내에서, 플런저를 이동시키기 위해 필요한 초기 힘이다.
"플런저 슬라이딩 힘" 및 "플런저 탈출 힘" 모두 및 이들의 측정 방법은 본 명세서에서 보다 상세히 기재된다. 이들 두 힘은 N, lbs. 또는 kg 단위로 표시될 수 있으며, 3 개 단위 모두 본원에서 사용된다. 이들 단위는 하기와 같이 상관된다: 1N=0.102 kg=0.2248 lbs.(파운드).
슬라이딩 힘 및 탈출 힘은, 스토퍼 또는 다른 마개를 용기, 예컨대 의료용 샘플 튜브 또는 바이알 내로 전진시키고, 마개를 용기 내에 설치하여 용기를 폐쇄하기 위해 필요한 힘을 기술하기 위해 본원에서 때때로 사용된다. 그의 사용은 시린지 및 그의 플런저와 관련하여 사용하는 것과 유사하고, 용기 및 그의 마개에 대한 이들 힘의 측정은, 적어도 대부분의 경우에 마개를 설치 위치로 전진시킬 때에는 용기로부터 액체가 방출되지 않는 것을 제외하고는, 시린지에 대한 이들 힘의 측정과 유사한 것으로 고려된다.
"슬라이딩 가능하게"는, 플런저, 마개, 또는 다른 제거가능한 부분이 시린지 배럴 또는 다른 용기 내에서 슬라이딩할 수 있게 됨을 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은 용어 "마개"는, 내부공간을 폐쇄하는 제약 패키지 또는 용기의 임의의 부분 또는 서브-어셈블리를 지칭하거나, 용기 내부공간을 폐쇄하는 데 사용될 수 있고, 패키지 또는 용기를 개방하여 그의 내용물을 분배하거나, 그의 내용물에 대한 접근을 제공하기 위해 제거, 이동, 파괴, 변형, 천공, 또는 다른 방식으로 조작될 수 있다. 마개는, 크림프, 셉텀, 스토퍼, 플런저, 플런저 팁, 캡, 피스톤, 밀봉부, 또는 바늘 쉴드와 같은 분리가능한 부분; 또는 내용물의 방출을 위해 파괴되거나 부분화되는 앰풀 또는 필름 패킷의 벽 부분 또는 노즐을 통한 내용물의 방출을 위해 천공되기 전에 튜브의 노즐을 블록킹하는 웹, 또는 폐쇄되고 개방될 수 있는 밸브와 같은 일체형 또는 연합 부분일 수 있다. 용어 "마개"는, 플런저 팁, 플런저 피스톤, 플런저 피스톤 및 플런저 팁 어셈블리에; 플런저 로드와 추가로 어셈블링되는 이들 중 임의의 것에; 또는 플런저 로드가 존재하지 않는 이들 중 임의의 것에 동등하게 적용된다.
사전-충전된 시린지와 관련하여, 마개는 전형적으로, 또한 종종 플런저 스토퍼 또는 간단히 플런저로서 지칭되는 스토퍼이다. 따라서, 사전-충전된 시린지와 관련하여, 용어 "스토퍼", "플런저 스토퍼" 및 "플런저"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 플런저 스토퍼는 플런저 로드에 의해 시린지 배럴 내에서 이동할 수 있고, 여기서 플런저 스토퍼 및 플런저 로드는 기계적으로 연결될 수 있다. 논-리트랙터블(non-retractable) 스토퍼의 경우, 플런저 로드는 플런저 스토퍼에 기계적으로 연결되지 않는다. 따라서, 논-리트랙터블 스토퍼는, 플런저 로드를 유출구를 향해 시린지 배럴 내로 밀어냄으로써 시린지 배럴 내로 밀려들어갈 수 있지만, 이는 플런저 로드를 시린지 배럴의 뒤를 향해 끌어당김으로써 후퇴될 수는 없다.
용어 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다.
이하, 여러 구현예들이 예시된 첨부 도면들을 참조로 본 설명을 더 상세히 기술될 것이다. 그러나 본 발명은 많은 다른 형태로 구현될 수 있으며, 여기에 제시되는 구현예들에 한정되는 것으로 간주해서는 안 된다. 오히려, 이들 구현예는 본 발명의 예들이며, 그 전체 범주는 청구범위의 언어로 표시되었다. 본문 전체에서 유사 참조 번호는 유사하거나 대응되는 구성요소들을 가리킨다. 하기 개시 내용은 특정 구현예로 구체적으로 한정하지 않는 한 모든 구현예와 연관된다.
유리체내 주사를 위한 VEGF -길항제 안과 약물
"안내 신생혈관 질환"은 눈의 혈관신생을 특징으로 하는 질환이다. 안내 신생혈관 질환의 예는, 예를 들어, 증식성 망막증, 맥락막 신생혈관(CNV), 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 및 다른 국소빈혈-관련 망막증, 당뇨 황반 부종, 병적 근시, 폰 히펠-린도우병(von Hippel-Lindau disease), 눈의 히스토플라스마증, 중심 망막 정맥 폐쇄(CRVO), 분지 망막 정맥 폐쇄(BRVO), 각막 혈관신생, 및 망막 혈관신생을 포함한다. 용어 "노인 황반 변성"은, 통상적으로 노인에게서 발병하고 망막의 손상으로 인한 시야의 중심 내의 시력 손실(황반)을 초래하는 의학적 병태를 지칭한다. 이들 병태의 일부 또는 전부는 VEGF-길항제의 유리체내 주사에 의해 치료될 수 있다.
용어 "VEGF-길항제"는, VEGF와 특이적으로 상호작용하고 그의 생물학적 활성, 예를 들어 그의 분열촉진, 혈관형성 및/또는 혈관 투과성 활성 중 하나 이상을 억제하는 분자를 지칭한다. 이는 항-VEGF 항체 및 그의 항원-결합 단편 및 비-항체 VEGF-길항제를 모두 포함하도록 의도된다.
비-항체 VEGF-길항제는, 아플리베르셉트, 페가프타닙, 및 항체 모방체를 포함한다. 현재 명칭 Eylea®로 시판되는 아플리베르셉트는, 인간 VEGF 수용체 1 및 2 세포외 도메인의 부분이 인간 IgG1의 Fc 부분에 융합된 재조합 인간 가용성 VEGF 수용체 융합 단백질이다(문헌[Holash et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(17): 11393-11398]; WO 00/75319 A1). 현재 명칭 마쿠겐(Macugen)®으로 시판되는 페가프타닙은, 페길화된(pegylated) 항-혈관 내피 성장 인자(VEGF) 압타머이다(문헌[Bell et al. (1999) In Vitro Cell Dev Biol Anim. 35(9): 533-42]). VEGF-길항제인 항체 모방체는, DARPin® MP0112와 같은, VEGF에 결합하여 수용체에 대한 그의 결합을 억제하는 안키린 반복 도메인을 포함하는 결합 단백질을 포함한다(또한 WO 2010/060748 및 WO 2011/135067 참조).
용어 "항-VEGF 항체"는, VEGF에 특이적으로 결합하여 그의 생물학적 활성, 예를 들어 그의 분열촉진, 혈관형성 및/또는 혈관 투과성 활성 중 하나 이상을 억제하는 Fab 또는 scFV 단편과 같은 항체 또는 항체 단편을 지칭한다. 항-VEGF 항체는, 예를 들어, 세포 수용체에 대한 VEGF의 결합을 저해함으로써, 세포 수용체에 대한 VEGF 결합 후 혈관 내피 세포 활성화를 저해함으로써, 또는 VEGF에 의해 활성화된 세포를 사멸시킴으로써 작용한다. 항-VEGF 항체는, 예를 들어, 항체 A4.6.1, 베바시주맙, 라니비주맙, G6, B20, 2C3, 및 예를 들어, WO 98/45331, US 2003/0190317, US 6,582,959, US 6,703,020, WO 98/45332, WO 96/30046, WO 94/10202, WO 2005/044853, EP 0 666 868 B1, WO 2009/155724 및 문헌[Popkov et al. (2004) J. Immunol. Meth. 288: 149-64]에 기재된 바와 같은 다른 것들을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물 중에 존재하는 항-VEGF 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 라니비주맙 또는 베바시주맙이다. 가장 바람직하게는, 이는 라니비주맙 또는 그의 항원-결합 단편이다.
"라니비주맙"은, WO 98/45331 및 문헌[Chen et al. (1999) J. Mol. Biol. 293: 865-81]의 서열번호 115 및 116에 기재된 바와 같은 Y0317의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열을 갖는 VEGF-A에 대항하는 인간화된 모노클로날 Fab 단편이다. 라니비주맙의 CAS 번호는 347396-82-1이다. 라니비주맙은 내피 세포 증식 및 혈관신생을 억제하고, 신생혈관(습윤) 노인 황반 변성(AMD)의 치료, 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애의 치료, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애의 치료, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애의 치료에 대해 승인되었다. 라니비주맙은 베바시주맙과 관련되고, 베바시주맙과 동일한 모(parent) 마우스 항체로부터 유래되지만, 이는 모분자에 비해 훨씬 더 작고, VEGF-A에 대한 보다 강한 결합을 제공하도록 성숙된 친화력을 가졌다. 라니비주맙은, 예를 들어 WO 98/45331 A2에 기재된 바와 같이, 대장균에서 재조합 생성된다. 현재의 상업적 라니비주맙 제제는 α,α-트레할로스 이수화물, 히스티딘 히드로클로라이드 일수화물, 히스티딘, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하고, 10 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 6 또는 10 mg. 라니비주맙, 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물; 0.32 mg. L-히스티딘, 1.66 mg. L-히스티딘 히드로클로라이드 일수화물, 0.1 mg 폴리소르베이트 20 및 주사용수(1 mL까지의 충분량)를 함유한다. 현재의 상업적 라니비주맙 제제의 pH는 pH 5.5로 조정될 수 있다.
"베바시주맙"은, 라니비주맙의 모 항체인, VEGF의 모든 이소형을 인식하는 전장 인간화된 마우스 모노클로날 항체이다. 베바시주맙의 CAS 번호는 216974-75-3이다. 베바시주맙은 혈관신생을 억제하고, 상이한 암 유형의 치료에 대해 현재 승인되어 있다. 그러나, 이는 또한 노인 황반 변성과 같은 안과 질환에서는 오프-라벨 사용된다. 현재의 상업적인 베바시주맙 제제는 α,α-트레할로스 이수화물, 인산나트륨, 폴리소르베이트 20 및 주사용수를 함유하며, 25 mg/ml의 농도를 갖는 농축물로서 공급된다. 구체적으로, 이는 25 mg/ml 베바시주맙, 240 mg α,α-트레할로스 이수화물, 23.2 mg 인산나트륨(일염기성, 일수화물), 4.8 mg 인산나트륨(이염기성, 무수), 1.6 mg 폴리소르베이트 20, 및 주사용수, USP를 함유한다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내의 항체 농도는 전형적으로 1 내지100 mg/ml, 바람직하게는 2 내지 75 mg/ml, 보다 바람직하게는 3 내지 50 mg/ml, 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 30 mg/ml, 또한 가장 바람직하게는 6 또는 10 mg/ml이다. 라니비주맙이 본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유되는 경우, 라니비주맙 농도는 10 mg/ml이다.
명칭 Eylea®로 시판되는 아플리베르셉트는, 인간 IgG1 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되는 인간 VEGF 수용체 1 및 2의 세포외 도메인으로부터의 VEGF 결합 부분으로 이루어진 재조합 융합 단백질이다. 이는 습윤 황반 변성의 치료에 대해 승인되어 있다. 아플리베르셉트의 CAS 번호는 862111-32-8이다. 이는 습윤 노인 황반 변성, 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애 및 당뇨 황반 부종을 갖는 환자에서의 당뇨 망막병증의 치료에 대해 시판 인가를 받았다. 본 상업적 아플리베르셉트 제제는 인산나트륨, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20, 수크로스 및 주사용수를 함유하고, 40 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 40 mg/ml 아플리베르셉트, 10 mM 인산나트륨 완충제, 40 mM NaCl, 0.03% 폴리소르베이트 20, 5% 수크로스; 및 주사용수를 함유한다. 대안적 아플리베르셉트 제제는 히스티딘 완충제, 염화나트륨, 폴리소르베이트 20, 수크로스 및 주사용수를 함유할 수 있고, 이는 40 mg/ml의 농도로 공급된다. 구체적으로, 이는 40 mg/ml 아플리베르셉트, 10 mM 히스티딘 완충제, 40 mM NaCl, 0.03% 폴리소르베이트 20, 5% 수크로스; 및 주사용수를 함유한다. 상업적 및 대안적 아플리베르셉트 제제의 pH는 6.2로 조정될 수 있다.
명칭 Lucentis®로 시판되는 라니비주맙은, VEGF에 대항하는 인간화된 마우스 모노클로날 항체의 Fab 단편이고, 이는 노인 황반 변성 및 당뇨 황반 부종과 같은 안질환의 치료에 대해 승인되었다.
추가로, 안질환의 치료를 위해 또한 VEGF에 대항하는, 전장 항체 베바시주맙(Avastin®)의 오프-라벨 사용이 통상적이다.
라니비주맙 및 베바시주맙은 신생혈관 노인 황반 변성의 치료에서 유사한 효능 프로파일을 갖는 것으로 나타나지만, 드문 부작용이 베바시주맙 사용 시에 보다 자주 일어나는 것으로 보인다(문헌[Johnson and Sharma (2013) Curr. Opin. Ophthalmol.: 24(3):205-12]).
본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트는, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6 개월 동안, 바람직하게는 적어도 9 개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1 년 동안, 특히 바람직하게는 적어도 18 개월 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 2 년 동안 안정적이다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 실온, 즉 20℃ 내지 25℃의 온도에서, 적어도 3 일 또는 1 주 동안, 바람직하게는 적어도 2 또는 3 주 동안, 보다 바람직하게는 약 4 주 동안, 또한 가장 바람직하게는 적어도 3 개월 동안 안정적이다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 중에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 VEGF 수용체 융합 단백질, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙 또는 아플리베르셉트는, 약 40℃의 온도에서, 적어도 4 또는 6 시간 동안, 바람직하게는 적어도 10 또는 12 시간, 보다 바람직하게는 적어도 18 또는 24 시간 동안, 또한 가장 바람직하게는 1 또는 2 주 동안 안정적이다.
시린지 내의 약물의 안정성은, 예를 들어, 산화된 및 탈아미드화된 종과 같은 약물의 변형이 검출될 수 있는 이온 교환 크로마토그래피에 의해, 또는 약물의 응집물이 검출될 수 있는 크기 배제 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다. 이러한 분석의 설명은 실시예 부분에 제공되어 있다.
약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트는, 응집물 및 화학적으로 변형된 종을 포함한 모든 불순물의 합계가, 비-변형된, 비-응집된 약물의 양에 비해, 2% 미만, 바람직하게는 1.5% 미만, 보다 바람직하게는 1.2% 미만, 또한 가장 바람직하게는 1% 미만인 경우에 안정적인 것으로 여겨진다.
사전-충전된 시린지의 구성요소는 당업자에게 공지되어 있고, 기본적으로 시린지 배럴 및 플런저를 포함한다.
시린지 배럴은, 플런저가 밀려 들어가 배럴을 따라 이동할 때 배럴의 한쪽 단부에 배치된 유출구를 통해 배럴로부터 배출될 수 있는 한정된 부피의 액체 조성물을 함유한다. 시린지 배럴은 전형적으로 실질적으로 원통형 형상을 갖는다. 유출구는, 시린지 배럴의 나머지보다 작은 직경을 갖는 채널이 연장되는 유출구 단부로부터의 돌기를 포함할 수 있다. 유출구는, 예를 들어 루어 록형 연결부에 의해, (스태크드 바늘이 사용되지 않는 경우) 바늘 또는 다른 부속품, 예컨대 배럴을 밀봉할 수 있고 제거되어 바늘을 시린지에 부착시킬 수 있는 밀봉 장치와의 연결에 대해 적합화될 수 있다. 이 밀봉은 베터 파마 인터내쇼날 게엠베하(Vetter Pharma International GmbH)의 OVSTM 시스템과 같은 공지된 밀봉 장치의 사용에 의해 달성될 수 있다. 스태크드 바늘이 또한 이용가능하며, 이는 시린지 배럴의 사출 성형 시 영구적으로 혼입되는 몰디드-인(molded-in) 바늘 또는 시린지 배럴의 성형된 전달 통로 내에 고정된 글루드(glued) 바늘이다.
선택적으로 사전-충전된 시린지에서, 시린지 유출구는 스태크드 바늘과 견고히 연결되고 사용 전에 어셈블링될 필요가 없다. 이 경우, 주사 전 시린지의 어셈블리 동안 바늘에 의한 상처 위험이 감소된다. 스태크드 바늘은, 이것이 시린지 내로 성형될 수 있기 때문에, 접착제의 사용 없이 본 발명의 사전-충전된 플라스틱 시린지에 부착될 수 있다. 반면, 바늘을 유리 시린지에 부착시키기 위해서는 접착제가 요구되고, 이는 불순물 또는 증가된 단백질 산화를 초래할 수 있다("2011 PDA Europe The Universe of Pre-Filled Syringes and Injection Devices, Basel, 7-11 November 2011"에서의 Adler의 발표; " PDA Single Use Systems Workshop, Bethesda, 22-23 June 2011"에서의 Markovic의 발표)).
유리체내 투여를 위해, 바늘 크기는 전형적으로 29, 29½ 또는 30 게이지이지만, 31-, 32-, 33- 및 34-게이지 바늘이 사용될 수도 있다. 사전-충전된 시린지에는 주사 후 바늘 찔림의 위험을 추가로 피하기 위해 수동적 바늘 안전 가드가 구비될 수 있다.
시린지 배럴은 바람직하게는 무텅스텐(tungsten-free)이고, 즉 이는 임의의 미량의 텅스텐을 함유하지 않는데, 이는 시린지 제조 공정에서 텅스텐을 사용할 필요가 없기 때문이다. 따라서, 텅스텐-유발된 단백질 응집의 위험이 없다.
하나의 구현예에서, 시린지 배럴은 마크, 예컨대 시린지 배럴 상에 인쇄된 라인을 포함하며, 여기서 라인은 사람이 액체 조성물을 주입하여 스토퍼의 미리 정해진 부분(예컨대 전방 표면의 팁) 또는 플런저를 마크와 정렬시킬 수 있게 한다. 이로써, 임의의 과량의 액체 조성물 및 가능한 기포가 시린지 배럴로부터 제거되고, 이는 미리 정해진 정확한 투여량이 환자에게 안전하게 투여될 수 있게 한다.
플런저는 시린지 배럴 내부로 밀려 들어가, 시린지가 유출구를 통해 액체 제제를 배출시킬 수 있게 한다.
사전-충전된 시린지에서는, 스토퍼가 액체 제제와 접촉된다. 스토퍼는 전형적으로 천연 또는 합성 고무와 같은 엘라스토머 물질로 제조되고, 이는 시린지 배럴의 내부 표면과 맞물려, 압력이 플런저에 적용될 때 시린지로부터 액체 제제의 방출을 용이하게 하는 밀봉부를 생성한다.
바람직한 구현예에서, 플런저 스토퍼는 논-리트랙터블 스토퍼, 즉 플런저 로드에 기계적으로 연결되지 않은 스토퍼이다. 용어 "논-리트랙터블 스토퍼"는, 스토퍼가 단지 시린지 유출구의 방향으로 이동할 수 있고, 반대 방향으로, 즉 시린지의 후방 부분으로는 이동할 수 없음을 의미하도록 의도된다. 따라서, 시린지 내의 액체 조성물의 오염에 대한 임의의 위험이 최소화된다. 전형적으로, 논-리트랙터블 스토퍼는 플런저 로드에 의해 시린지 유출구의 방향으로 밀려들어가 액체 제제를 배출시킬 수 있지만, 플런저 로드가 시린지의 후방 단부를 향해 후퇴되면 그의 위치에서 머무른다.
시린지는 0.3 ml 내지 1.5 ml, 바람직하게는 0.5 ml 내지 1.0 ml, 가장 바람직하게는 0.5 ml 또는 1.0 ml의, 공칭 최대 충전 부피, 즉 시린지에 의해 최대로 점유될 수 있는 부피를 갖는다. 약 0.05 ml의 주사 부피를 위해, 0.5 ml의 공칭 충전 부피를 갖는 시린지가 바람직하다.
시린지 내로 충전된 액체 조성물의 부피는 약 0.05 ml 내지 약 1 ml, 바람직하게는 약 0.1 ml 내지 약 0.5 ml, 보다 바람직하게는 0.14 ml 내지 0.3 ml, 또한 가장 바람직하게는 0.15 ml 내지 0.2 ml이다.
당업자는, 시린지 및 바늘 내의 임의의 무용 공간 및 주사를 위한 시린지의 제조로 인한 손실을 고려하기 위해, 시린지가 통상적으로 환자에게 실제로 투여되는 부피보다 큰 부피로 충전됨을 인지한다. 따라서, 환자에게 실제로 투여되는 부피는 0.01 ml 내지 1 ml, 바람직하게는 0.02 내지 0.5 ml, 보다 바람직하게는 0.025 내지 0.5 ml, 또한 가장 바람직하게는 0.03 ml 내지 0.05 ml이다.
라니비주맙은 전형적으로 6 또는 10 mg/ml의 라니비주맙 농도로 0.05 ml의 부피로 또는 10 mg/ml의 라니비주맙 농도로 0.03 ml 또는 0.05 ml의 부피로 투여되어, 0.3 또는 0.5 mg의 전달량을 제공한다. 아플리베르셉트의 경우, 투여 부피는 전형적으로 40 mg/ml의 아플리베르셉트 농도로 0.05 ml이고, 이는 2 mg의 전달량을 제공한다. 상기에 논의된 바와 같이, 베바시주맙은 안질환의 치료를 위해 오프-라벨 사용된다. 이 경우, 베바시주맙의 투여 부피는 25 mg/ml의 베바시주맙 농도로 0.05 ml이고, 이는 1.25 mg의 전달량을 제공한다.
따라서, 하나의 구현예에서, 시린지는 0.15 ml 내지 0.2 ml의 액체 조성물 부피로 충전되고, 0.03 ml 내지 0.05 ml의 액체 조성물이 환자에게 투여된다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 2 내지 8℃의 온도에서 적어도 6 개월 동안, 바람직하게는 적어도 9 개월 동안, 보다 바람직하게는 적어도 1 년 동안, 특히 바람직하게는 적어도 18 개월 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 2 년 동안 저장 시 그의 생물학적 활성을 유지한다. 본 발명의 사전-충전된 시린지 내에 함유된 약물, 즉 VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, 실온, 즉 20℃ 내지 25℃의 온도에서, 적어도 1 시간 동안, 바람직하게는 적어도 6 시간 동안, 보다 바람직하게는 적어도 12 시간 동안, 또한 가장 바람직하게는 약 24 시간 동안 저장 시 그의 생물학적 활성을 유지한다.
VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙의 생물학적 활성은, 상기에 기재된 조건 하에 저장된 길항제를 인간 탯줄 정맥 내피 세포(HUVEC) 및 VEGF와 인큐베이션시키고, 길항제와 인큐베이션되지 않은 세포와 비교하여, 길항제의 존재 하에 세포의 VEGF-유도된 증식을 측정함으로써, 즉 Promega에서 입수가능한 CellTiter-Blue® 세포 생존능 분석(Cell Viability Assay)에 의해, 측정될 수 있다. VEGF-길항제는 VEGF-유도된 신호 전달을 억제하기 때문에, 생물학적 활성 VEGF-길항제가 샘플 중에 존재하면, VEGF-유도된 증식이 감소될 것이다.
VEGF-길항제, 바람직하게는 항-VEGF 항체 또는 아플리베르셉트, 또한 보다 바람직하게는 라니비주맙은, VEGF-유도된 증식이 적어도 50%만큼, 바람직하게는 적어도 55% 또는 60%만큼, 보다 바람직하게는 적어도 65%, 70%, 75% 또는 80%만큼, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%, 87% 또는 90%만큼, 또한 가장 바람직하게는 적어도 92%, 94%, 96%, 98% 또는 99%만큼 억제되는 경우, 사전-충전된 시린지 내에서 저장 후 그의 생물학적 활성을 유지한다.
사전-충전된 시린지는 VEGF 길항제에 추가로 하나 이상의 약리 활성제를 함유할 수 있다. 약리 활성제는 대상체에게 투여 시 약리 효과를 발휘할 수 있다. 바람직하게는, 추가의 약리 활성제는 PDGF 길항제 또는 Ang2 길항제이다. 보다 바람직하게는, PDGF 길항제는 항-PDGF 항체, 예컨대 리누쿠맙 또는 압타머, 예컨대 E10030(Fovista®로서 시판됨)이다. 가장 바람직하게는, PDGF 길항제는 문헌[Green et al. (1996) Biochemistry 35: 14413]; US 6,207,816; US 5,731,144; US 5,731,424; 및 US 6,124,449에 기재된 E10030이다. 또한 보다 바람직하게는, Ang2 항체는 항-Ang2 항체이고, 가장 바람직하게는 이는 네스바쿠맙이다.
본 발명의 사전-충전된 시린지 내의 액체 조성물은 낮은 입자 함량을 갖는다. 구체적으로, 이는, 시린지를 40℃에서 5 분, 2 주 또는 4 주 동안 회전시킨 후, 1℃/분으로 +5℃로부터 -20℃까지 3 회 동결-융해 사이클 후, 또는 5℃, 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 3 개월 동안 시린지의 저장 후, 10 μm 초과의 크기를 갖는 50 개 미만의 입자를 포함한다. 대안적으로 또는 추가로, 액체 조성물은, 시린지를 40℃에서 5 분, 2 주 또는 4 주 동안 회전시킨 후, 또는1℃/분으로 +5℃로부터 -20℃까지 3 회 동결-융해 사이클 후, 또는 5℃, 25℃/60% 상대 습도 또는 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 동안 시린지의 저장 후, 25 μm 초과의 크기를 갖는 5 개 미만의 입자를 포함한다. 따라서, 사전-충전된 시린지는 이들 입자 크기에 대하여 안과 용액에 대한 미국 약전 <789>의 요건을 충족한다.
본 발명의 사전-충전된 시린지는 추가로, 탁월한 활주 거동(탈출 힘 및 플런저 슬라이딩 힘)을 갖는다. 구체적으로, 탈출 힘, 즉 플런저의 이동을 개시하기 위해 요구되는 힘은 15 N, 10 N 또는 9 N 미만, 바람직하게는 8 N 또는 7 N 미만, 보다 바람직하게는 6 N 미만, 또한 가장 바람직하게는 5 N 미만이다. 탈출 힘은, 시린지를 연장된 기간, 예컨대 8 주 동안 저장 시, 현저히, 즉 10% 초과만큼 변화하지 않는다. 반면, 실리콘 함유 시린지에서, 탈출 힘은 저장 시 적어도 2 배만큼 증가한다.
또한, 플런저 슬라이딩 힘, 즉 액체 조성물을 배출시키기 위해 시린지 배럴을 따라 플런저의 이동을 지속하기 위해 요구되는 힘은 10 N 미만, 바람직하게는 9 N 미만, 보다 바람직하게는 8 N 미만, 또한 가장 바람직하게는 7 N 미만이다. 특히 바람직한 구현예에서는, 탈출 힘과 플런저 슬라이딩 힘 사이에 유의한 차이가 없다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 본 발명의 사전-충전된 시린지를 포함하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 키트는 블리스터 팩을 포함한다. "블리스터 팩"은 통상적으로 열성형된 플라스틱으로부터 제조된 공동 또는 포켓 및 판지의 배킹 또는 알루미늄 포일 또는 플라스틱의 뚜껑 밀봉부를 갖는다. 사전-충전된 시린지가 스태크드-인 바늘을 포함하지 않는 경우, 키트는 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 키트는 사용을 위한 지시를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 블리스터 팩과 같은 패키지 내의 산소의 수준을 감소시키기 위해 전형적으로 사용되는 산소 흡수제를 포함하지 않는다. 산소 흡수제는 통상적으로, 패키지 내의 임의의 산소와 고친화력으로 반응하는 제1철 탄산염 또는 아스코르브산염과 같은 물질을 함유하고, 이로써 패키지의 산소 함량을 감소시킨다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 여기서는 어셈블리 해체된 제약 패키지(210) 형태의 용기(214)가 나타나 있다. 이러한 제약 패키지(210)의 여러 비-제한적 예 또는 이들의 부분은 시린지 배럴, 바이알, 카트리지, 보틀, 스토퍼, 바늘, 플런저, 또는 캡이다.
도 1 및 도 2의 제약 패키지(210)는 벽(15)에 의해 적어도 부분적으로 한정된 내부공간(18)을 갖는다. 벽(15)의 적어도 일부는 선택적으로 열가소성 물질, 선택적으로 시클릭 올레핀 중합체를 포함한다. 보다 일반적으로, 용기(14)의 벽(15)에 적합한 물질은 폴리올레핀(예를 들어 시클릭 올레핀 중합체, 시클릭 올레핀 공중합체, 또는 폴리프로필렌), 폴리에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 또는 임의의 이들의 임의의 조합 또는 공중합체를 포함한다. 본 단락에서의 임의의 둘 이상의 물질의 조합이 사용될 수도 있다.
벽(15)은 내부공간을 대면하는 내부 표면(16), 외부 표면(216), 및 내부공간(18)을 대면하는 벽(15)의 적어도 일부 상의 용기 코팅 세트(285)를 갖는다. 내부 표면(16)은 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), pH 보호 코팅 또는 층(34), 및 선택적으로 윤활성 코팅 또는 층(287)을 포함한다. 용기 코팅 세트(285)의 이러한 구현예에서, 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), 및 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 조합은 때때로 "3층 코팅"으로서 공지되어 있고, 여기서 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)과 타이 코팅 또는 층(838) 사이에 샌드위치 삽입됨으로써, 그렇지 않은 경우에는 배리어 코팅 또는 층을 제거하기에 충분히 높은 pH를 갖는 내용물에 대항하여 보호되며, 이들 각각은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 SiOxCy의 유기 층이다.
도 1 및 도 2는, 적어도 단일 개구를 갖는 용기(14)를 나타내며, 이는 시린지 배럴과 같은, 2 개 이상의 개구를 갖는 용기(14)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
타이 코팅 또는 층
도 1 및 도 2를 참조하면, 때때로 접착 코팅 또는 층으로서 언급되는 타이 코팅 또는 층(838)이 제공된다. 타이 코팅 또는 층(838)은 선택적으로 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 또는 다른 화학 증착법에 의해 제약 패키지(210), 예를 들어 열가소성 제약 패키지의 용기 상에 침착될 수 있다.
타이 코팅 또는 층(838)은 선택적으로, 내부 표면(16)과 같은 기판, 구체적으로 열가소성 기판에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 향상시키는 기능을 하지만, 타이 코팅 또는 층(838)은 유리 기판 또는 또 다른 코팅 또는 층에 대한 접착을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 기재 또는 벽(15)에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 개선시킨다. 예를 들어, 타이 코팅 또는 층(838)은 기재에 도포될 수 있고, 배리어 코팅 또는 층(30)은 타이 코팅 또는 층(838)에 도포되어 기재에 대한 배리어 코팅 또는 층(30)의 접착을 개선시킬 수 있다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 또한 배리어 코팅 또는 층(30)에 대한 응력을 완화시켜 배리어 코팅 또는 층(30)이 열 확장 또는 수축 또는 기계적 충격으로부터 덜 손상되게 하는 것으로 믿어진다.
선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30) 하에 도포된 타이 코팅 또는 층(838)은 배리어 코팅 또는 층(30) 위로 도포된 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 기능을 개선시킬 수 있다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 또한 배리어 코팅 또는 층(30)과 열가소성 기재, 여기서는 벽(15) 사이의 결함을 분리시키는 것으로 믿어진다. 이는 타이 코팅 또는 층(838)이 도포될 때 형성될 수 있는 임의의 핀홀 또는 기타 다른 결함이 배리어 코팅 또는 층(30)이 도포될 때 계속되지 않는 경향이 있기 때문에 생기는 것으로 믿어지며, 따라서, 하나의 코팅에서 핀홀 또는 기타 다른 결함은 다른 코팅에서의 결함과 같이 생기지 않는다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 배리어 코팅 또는 층(30)으로서 일부 효능을 가지며, 따라서 배리어 코팅 또는 층(30)을 통해 연장되는 누출 경로를 제공하는 결함조차도 타이 코팅 또는 층(838)에 의해 차단된다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 SiOxCy를 포함하며, 바람직하게는 SiOxCy로 구성되거나, 포함하거나 또는 본질적으로 이루어질 수 있되, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이다. 타이 코팅 또는 층(838)에서 Si, O 및 C의 원자비는 선택적으로 하기일 수 있다:
Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
Si 100 : O 90 내지 120 : C 90 내지 140(즉, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4), 또는
Si 100 : O 92 내지 107 : C 116 내지 133(즉, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33).
원자비는 XPS에 의해 결정될 수 있다. XPS에 의해 측정되지 않는 H 원자를 고려하면, 이렇게 해서 타이 코팅 또는 층(838)은 일 양태에서 화할식 SiwOxCyHz(또는 그와 동등한 SiOxCy)를 가질 수 있고, 예를 들어 w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다. 따라서, 통상적으로 타이 코팅 또는 층(838)은 100% 탄소 + 산소 + 규소에 대해 정규화된 경우 36% 내지 41% 탄소를 함유할 것이다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 본 명세서의 다른 곳에 기술된 pH 보호 코팅 또는 층(34)과 조성이 유사 또는 동일할 수 있지만, 이것이 필요한 것은 아니다.
선택적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 평균적으로 5 nm 내지 200 nm(나노미터), 선택적으로 5 nm 내지 100 nm, 선택적으로 5 nm 내지 20 nm 두께이다. 이들 두께는 중요하지 않다. 반드시는 아니지만 통상적으로, 타이 코팅 또는 층(838)은 상대적으로 얇은데, 그것의 기능이 기재의 표면 특성을 변화시키는 것이기 때문이다.
타이 코팅 또는 층(838)은 내부공간(18)에 접하는 내면 및 벽(15) 내면(16)에 접하는 외면을 가진다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층(286)은 배리어 코팅 또는 층과 적어도 같은 넓이를 가진다. 선택적으로, 타이 코팅 또는 층은, 예를 들어 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS), 테트라메틸디실록산(TMDSO) 또는 헥사메틸디실록산(HMDSO)을 포함하는 전구체 공급물질의 PECVD에 의해 도포된다.
타이 코팅 또는 층(838)의 두께는, 예를 들어, 투과 전자 현미경검사(TEM)에 의해 측정될 수 있고, 그의 조성은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정될 수 있다.
배리어 코팅 또는 층
도 1 및 도 2를 참조하면, 배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로, 산소, 이산화탄소, 또는 다른 기체가 용기 내로 도입되는 것을 막기 위해, 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 또는 다른 화학 증착법에 의해 제약 패키지(210), 예를 들어 열가소성 제약 패키지의 용기 상에 침착될 수 있고, 여기서 배리어 코팅(288)은 선택적으로 비-코팅된 제약 패키지(210)에 비해 내부공간(210) 내로의 대기 가스의 유입을 감소시키기에, 및/또는 패키지 벽 내로의 또는 이를 통한 제제(40)의 침출을 막기에, 또한 과산화수소 및 에틸렌 옥시드와 같은 멸균 유체가 열가소성 벽으로 침투되어 컨테이너의 내부공간으로 도입되는 것을 막기에 효과적이다.
배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로 열가소성 벽(15)(예를 들어, 타이 코팅 또는 층(838)은 그들 사이에 개재될 수 있음)에 직접적으로 또는 간접적으로 도포될 수 있고, 따라서 충전된 제약 패키지(210) 내에서, 배리어 코팅 또는 층(30)은 벽(15)의 내부 또는 내면(16)과 저장될 제제(40)를 수용하기에 적합한 내부공간(18) 사이에 위치된다. SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 열가소성 벽(15)에 의해 지지된다. 본 명세서의 다른 곳에 또는 미국 특허 7,985,188에 기술된 바와 같은 배리어 코팅 또는 층(30)이 임의의 구현예에서 사용될 수 있다.
배리어 코팅 또는 층(30)은 선택적으로 "SiOx" 코팅을 특징으로 하며, 규소, 산소, 및 선택적으로 기타 다른 원소를 함유하고, 이때 산소 대 규소 원자의 비인 x는, 약 1.5 내지 약 2.9 또는 1.5 내지 약 2.6 또는 약 2이다. 하나의 적합한 배리어 조성물은, 예를 들어 x가 2.3인 것이다.
선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30)은 2 nm 내지 1000 nm 두께, 선택적으로 4 nm 내지 500 nm 두께, 선택적으로 10 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 30 nm 두께이며, SiOx를 포함하고, 여기서 x는 1.5 내지 2.9이다. SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)은 내부공간(18)에 접하는 내면(220) 및 타이 코팅 또는 층(838)의 내면에 접하는 외면(222)을 가진다. 예를 들어, 임의의 구현예의 배리어 코팅 또는 층(30)은 적어도 2 nm, 또는 적어도 4 nm, 또는 적어도 7 nm, 또는 적어도 10 nm, 또는 적어도 20 nm, 또는 적어도 30 nm, 또는 적어도 40 nm, 또는 적어도 50 nm, 또는 적어도 100 nm, 또는 적어도 150 nm, 또는 적어도 200 nm, 또는 적어도 300 nm, 또는 적어도 400 nm, 또는 적어도 500 nm, 또는 적어도 600 nm, 또는 적어도 700 nm, 또는 적어도 800 nm, 또는 적어도 900 nm의 두께로 도포될 수 있다. 배리어 코팅 또는 층(30)은 1000 nm까지, 또는 900 nm 이하, 또는 800 nm 이하, 또는 700 nm 이하, 또는 600 nm, 또는 500 nm 이하, 또는 400 nm 이하, 또는 300 nm 이하, 또는 200 nm 이하, 또는 100 nm 이하, 또는 90 nm 이하, 또는 80 nm 이하, 또는 70 nm 이하, 또는 60 nm 이하, 또는 50 nm 이하, 또는 40 nm 이하, 또는 30 nm 이하, 또는 20 nm 이하, 또는 10 nm 이하, 또는 5 nm 이하의 두께일 수 있다.
4 nm 내지 500 nm 두께, 선택적으로 7 nm 내지 400 nm 두께, 선택적으로 10 nm 내지 300 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 200 nm 두께, 선택적으로 20 nm 내지 30 nm 두께, 선택적으로 30 nm 내지 100 nm 두께의 범위가 상정된다. 상기 표현한 최소 두께 중 임의의 하나 + 임의의 상기 표현한 최대 두께 이상인 것으로 구성되는 구체적 두께 범위가 명확하게 상정된다.
SiOx 또는 기타 다른 배리어 코팅 또는 층(30)의 두께는, 예를 들어, 투과형 전자현미경(TEM)에 의해 측정될 수 있으며, 그의 조성은 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층
특정 배리어 코팅 또는 층(30), 예컨대 본 명세서에 정의된 바와 같은 SiOx는 특히 배리어 코팅 또는 층(30)이 제제(40) 또는 기타 내용물과 직접 접촉되는 본 명세서의 다른 곳에 기술된 바와 같은 코팅 용기(14)의 특정의 상대적으로 높은 pH 내용물에 의한 공격의 결과로서 6 개월 미만에 배리어 개선 인자를 측정가능하게 감소시키는 특징을 갖는 것으로 발견되었다. 본 발명자들은 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)이 일부 유체, 예를 들어 pH가 약 5를 초과하는 수성 조성물에 의해 부식되거나 또는 용해된다는 것을 발견하였다. 화학 증착에 의해 도포된 코팅은 매우 얇을 수 있기 때문에(수 십 내지 수 백 나노미터 두께) 심지어 상대적으로 느린 속도의 부식이 제약 패키지(214)의 요망되는 유통기한보다 더 짧은 시간에 배리어 코팅 또는 층(30)의 유효성을 제거 또는 감소시킬 수 있다. 이는 그들 중 다수의 pH가 혈액 및 기타 다른 인간 또는 동물 유체의 pH와 유사한, 대략 7 또는 더 넓게는 4 내지 8, 대안적으로는 5 내지 9의 범위에 있기 때문에, 수성 제제(40)에 대해 특히 문제가 된다. 제제(40)의 pH가 높을수록, 그것은 SiOx 코팅을 더 빠르게 부식시키거나 용해시킨다. 선택적으로, 이 문제는 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 지니는 기타 다른 pH 민감 재료를 보호함으로써 처리될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 계면활성제가 존재하는 경우를 포함하여, pH가 4 내지 8인 제약 패키지(210)의 내용물에 대해 밑에 있는 배리어 코팅 또는 층(30)의 보호를 제공한다. 제조되는 시간으로부터 사용되는 시간까지 내부공간(18)의 내용물과 접촉되는 사전-충전된 제약 패키지(210)에 대해, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 사전-충전된 제약 패키지(210)의 의도된 유통기한 이상으로 효과적인 산소 배리어를 충분히 유지하도록 배리어 코팅 또는 층(30)의 공격을 방지 또는 저해한다. pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식, 용해 또는 침출(관련된 개념에 대해 상이한 명칭)의 속도는, 유체에 의해 직접 접촉된다면, pH가 5 내지 9인 유체와 직접적으로 접촉되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(30)의 부식 속도 미만이다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은 사전-충전된 제약 패키지(210)의 유통기한 동안 적어도 배리어 코팅 또는 층(30)이 배리어로서 작용하게 하는 데 충분한 시간 동안 배리어 코팅 또는 층(30)으로부터 pH가 5 내지 9인 제제(40)를 분리시키는 데 효과적이다.
본 발명자들은 추가로, 상당한 유기 성분을 갖는, 폴리실록산 전구체로부터 형성된 SiOxCy의 특정 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 유체로 노출 시 빠르게 부식되지 않고, 사실상 유체가 4 내지 8 또는 5 내지 9 범위 내의 pH를 갖는 경우, 보다 서서히 부식되거나 용해됨을 발견하였다. 예를 들어, pH 8에서, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 용해 속도는 매우 낮다. 따라서, 이들 SiOxCy의 pH 보호 코팅 또는 층(34)은, SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)을 뒤덮어서, 배리어 코팅 또는 층(30)을 제약 패키지(210) 내의 제제(40)로부터 보호함으로써 배리어 코팅 또는 층(30)의 이점을 유지하기 위해 사용될 수 있다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 배리어 코팅 또는 층(30)을, 그렇지 않은 경우에는 SiOx의 배리어 코팅 또는 층(30)과 접촉되는, 제약 패키지(210) 내에 저장된 내용물로부터 보호하기 위해 SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)의 적어도 일부 상으로 적용된다.
부식을 피하기 위한 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층(34)은 본 개시내용에 기재된 바와 같은 실록산으로부터 제조될 수 있다. SiOxCy 코팅은 시클릭 실록산 전구체, 예를 들어 옥타메틸시클로테트라실록산(OMCTS), 또는 선형 실록산 전구체, 예를 들어 헥사메틸디실록산(HMDSO) 또는 테트라메틸디실록산(TMDSO)으로부터 침착될 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로, 배리어 코팅 또는 층(30)을, 적어도 6 개월의 기간 동안 제제(40)에 의한 공격의 결과로서 적어도 실질적으로 비-용해된 상태로 유지하기에 효과적이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로, 비-코팅된 표면 및/또는 전구체로서 HMDSO를 사용하여 배리어 코팅된 표면에 비해, pH 보호 코팅 또는 층(34)과 접촉되는 제제(40)(예를 들어, 폴리펩티드, 예컨대 단백질, 천연 또는 합성 DNA 등)의 화합물 또는 성분의 침전을 막거나 감소시킬 수 있다.
도 1 및 도 2에 관해, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 SiwOxCyHz(또는 그의 동등한 SiOxCy)로 구성되거나, 포함하거나 또는 이루어질 수 있으며, 각각은 정의한 바와 같이, x는 약 0.5 내지 약 2.4이고, y는 약 0.6 내지 약 3이다. pH 보호 코팅 또는 층(34)에서 Si, O 및 C의 원자비는 선택적으로 하기일 수 있다:
Si 100 : O 50 내지 150 : C 90 내지 200(즉, x = 0.5 내지 1.5, y = 0.9 내지 2);
Si 100 : O 70 내지 130 : C 90 내지 200(즉, x = 0.7 내지 1.3, y = 0.9 내지 2)
Si 100 : O 80 내지 120 : C 90 내지 150(즉, x = 0.8 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.5)
Si 100 : O 90 내지 120 : C 90 내지 140(즉, x = 0.9 내지 1.2, y = 0.9 내지 1.4), 또는
Si 100 : O 92 내지 107 : C 116 내지 133(즉, x = 0.92 내지 1.07, y = 1.16 내지 1.33) 또는
Si 100 : O 80 내지 130 : C 90 내지 150.
대안적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정된 원자 농도로서 50% 미만의 탄소, 25%를 초과하는 규소를 함유할 수 있다. 대안적으로, 원자 농도는 25% 내지 45%의 탄소, 25% 내지 65%의 규소, 및 10% 내지 35%의 산소이다. 대안적으로, 원자 농도는 30% 내지 40%의 탄소, 32% 내지 52%의 규소, 및 20% 내지 27%의 산소일 수 있다. 대안적으로, 원자 농도는 33% 내지 37%의 탄소, 37% 내지 47%의 규소, 및 22% 내지 26%의 산소이다.
선택적으로, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정되는 pH 보호 코팅 또는 층(34) 내 탄소의 원자 농도는 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때 유기규소 전구체에 대한 원자식 내 탄소의 원자 농도보다 높을 수 있다. 예를 들어, 탄소의 원자 농도가 1 원자% 내지 80 원자%, 대안적으로는 10 원자% 내지 70 원자%, 대안적으로는 20 원자% 내지 60 원자%, 대안적으로는 30 원자% 내지 50 원자%, 대안적으로는 35 원자% 내지45 원자%, 대안적으로는 37 원자% 내지 41 원자%만큼 증가하는 구현예들이 고려된다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34) 내, 산소에 대한 탄소의 원자비는 유기규소 전구체와 비교하여 더 높을 수 있고/있거나, 규소에 대한 산소의 증가비는 유기규소 전구체와 비교하여 더 낮을 수 있다.
선택적으로, X선 광전자 분광법(XPS)으로 결정되는 pH 보호 코팅 또는 층(34) 내 규소의 원자 농도는 탄소, 산소 및 규소를 100%로 정규화하였을 때 공급 가스에 대한 원자식 내 규소의 원자 농도보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 규소의 원자 농도가 1 원자% 내지 80 원자%, 대안적으로는 10 원자% 내지 70 원자%, 대안적으로는 20 원자% 내지 60 원자%, 대안적으로는 30 원자% 내지 55 원자%, 대안적으로는 40 원자% 내지50 원자%, 대안적으로는 42 원자% 내지 46 원자%만큼 감소하는 구현예들이 고려된다.
또 다른 선택안으로서, 유기규소 전구체의 합 공식과 비교하여 C:O의 원자비가 높아질 수 있고/있거나 Si:O의 원자비가 낮아질 수 있는 전체 화학식을 특징으로 할 수 있는 pH 보호 코팅 또는 층(34)이 임의의 구현예에서 고려된다.
Si : O : C 의 원자비는 XPS(X-선 광전자 분광법)에 의해 결정될 수 있다. H 원자를 고려하면, 따라서 pH 보호 코팅 또는 층(34)은 일 양태에서 화학식 SiwOxCyHz, 또는 그와 동등한 SiOxCy를 가질 수 있으며, 예를 들어 w는 1이고, x는 약 0.5 내지 약 2.4이며, y는 약 0.6 내지 약 3이고, z는 약 2 내지 약 9이다.
도포되는 바와 같은 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 두께는 선택적으로 10 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 900 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 800 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 700 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 600 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 500 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 400 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 300 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 200 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 100 nm; 대안적으로는 10 nm 내지 50 nm; 대안적으로는 20 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 50 nm 내지 1000 nm; 대안적으로는 50 nm 내지 800 nm; 선택적으로 from 50 내지 500 nm; 선택적으로 from 100 내지 200 nm; 대안적으로는 100 nm 내지 700 nm; 대안적으로는 100 nm 내지 200 nm; 대안적으로는 300 내지 600 nm이다. 두께가 용기 전체적으로 균일할 필요는 없으며, 통상적으로 용기의 일부에서 바람직한 값에서 벗어날 것이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 X-선 반사율(XRR)에 의해 측정하여 밀도가 1.25 g/cm3 내지 1.65 g/cm3, 대안적으로는 1.35 g/cm3 내지 1.55 g/cm3, 대안적으로는 1.4 g/cm3 내지 1.5 g/cm3, 대안적으로는 1.4 g/cm3 내지 1.5 g/cm3, 대안적으로는 1.44 g/cm3 내지 1.48 g/cm3일 수 있다.
선택적으로 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 RMS 표면 조도 값(AFM으로 측정함)은 약 5 내지 약 9, 선택적으로 약 6 내지 약 8, 선택적으로 약 6.4 내지 약 7.8일 수 있다. AFM으로 측정한 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Ra 표면 조도 값은 약 4 내지 약 6, 선택적으로 약 4.6 내지 약 5.8일 수 있다. AFM으로 측정한 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 Rmax 표면 조도 값은 약 70 내지 약 160, 선택적으로 약 84 내지 약 142, 선택적으로 약 90 내지 약 130일 수 있다.
pH 보호의 내면은 선택적으로 ASTM D7334 - 08 "Standard Practice for Surface Wettability of Coatings, Substrates and Pigments by Advancing Contact Angle Measurement"에 따라 pH 보호면에 대한 물방울의 고니오미터 각도(Goniometer Angle) 측정에 의해 측정하여 90° 내지 110°, 선택적으로 80° 내지 120°, 선택적으로 70° 내지 130°의 접촉각(증류수를 이용)을 가질 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에 따른 부동태화 층 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 FTIR 흡수 스펙트럼에서 보통 약 1000 cm-1 내지 1040 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 대칭 신축 피크의 최대 진폭과, 보통 약 1060 cm-1 내지 1100 cm-1에 위치하는 Si-O-Si 비대칭 신축 피크의 최대 진폭 사이의 비는 0.75를 초과한다. 대안적으로는 임의의 구현예에서, 상기 비는 0.8 이상, 또는 0.9 이상, 또는 1.0 이상, 또는 1.1 이상, 또는 1.2 이상일 수 있다. 대안적으로는 임의의 구현예에서, 상기 비는 1.7 이하, 또는 1.6 이하, 또는 1.5 이하, 또는 1.4 이하, 또는 1.3 이하일 수 있다. 도 1 내지 도 5의 발명의 대안적 구현예로서, 상기 제시된 임의의 최소비를 상기 제시된 임의의 최대비와 조합할 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에 의하면, 약제의 부재 하에, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비-오일성 외관을 가진다. 이러한 외관은 일부 예에서 효과적인 pH 보호 코팅 또는 층을 윤활성 층과 구별하기 위해 관찰되었으며, 일부 예에서는 오일성(즉, 매끄러운) 외관을 갖는 것으로 관찰되었다.
선택적으로 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 고농도 질산을 통해 pH가 8로 조절되었고, 0.2 wt.%의 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하며, 주사제용으로 물에 희석된 50 mM 인산칼륨 버퍼 내, 40℃에서의 규소 용해 속도(용해 시제가 변하는 것을 막기 위해 약제의 부재 하에 측정됨)는 170 ppb/day 미만이다(폴리소르베이트-80은 제약 제제의 흔한 성분이며, 가령 Wilmington Delaware에 소재한 Uniqema Americas LLC에서 Tween®-80으로 시판 중임).
선택적으로 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 용기로부터 pH 8인 시험 대상 조성물에 용해시켰을 때, 규소 용해 속도는 160 ppb/day 미만, 또는 140 ppb/day 미만, 또는 120 ppb/day 미만, 또는 100 ppb/day 미만, 또는 90 ppb/day 미만, 또는 80 ppb/day 미만이다. 선택적으로 임의의 구현예에 의하면, 규소 용해 속도는 10 ppb/day 초과, 또는 20 ppb/day 초과, 또는 30 ppb/day 초과, 또는 40 ppb/day 초과, 또는 50 ppb/day 초과, 또는 60 ppb/day 초과이다. 임의의 구현예에서 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대하여, 상기 제시된 임의의 최저 속도를 상기 제시된 임의의 최고 속도와 조합할 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 용기로부터 pH 8인 시험 대상 조성물에 용해시켰을 때, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅의 전체 규소 함량은 66 ppm 미만, 또는 60 ppm 미만, 또는 50 ppm 미만, 또는 40 ppm 미만, 또는 30 ppm 미만, 또는 20 ppm 미만이다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 내부공간(18)에 접하는 내면(224) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 내면에 접하는 외면(226)을 가진다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 배리어 코팅 또는 층(30)과 적어도 같은 넓이를 가진다. 제제(40)가 배리어 코팅 또는 층(30)의 특정 부분과 접촉하지 않거나 거의 접촉하지 않을 때, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 대안적으로 배리어 코팅보다 덜 넓을 수 있다. pH 보호 코팅 또는 층(34)은, 그것이 배리어 코팅을 구비하지 않은 면적을 뒤덮을 수 있다면 대안적으로는 배리어 코팅보다 더 넓을 수 있다.
pH 보호 코팅 또는 층(34)은 선택적으로 어사이클릭 실록산, 모노사이클릭 실록산, 폴리사이클릭 실록산, 폴리실세스퀴옥산, 실라트란, 실쿠아실라트란, 실프로아트란, 또는 이들 전구체 중 임의의 2 이상의 조합물을 포함하는 전구체 공급물질의 플라즈마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 도포될 수 있다. 이러한 용도를 위해 상정되는 일부 특정 비제한적 전구체는 옥타메틸사이클로테트라실록산(OMCTS), HMDSO, 또는 TMDSO를 포함한다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 FTIR 흡광도 스펙트럼은 약 1000 cm-1 내지 1040 cm-1의 Si-O-Si 대칭적 신축 피크의 최대 진폭과 약 1060 cm-1 내지 약 1100 cm-1의 Si-O-Si 비대칭적 신축 피크의 최대 진폭 간에 0.75 초과의 비를 가진다.
내부공간(18) 내에 수용된 pH가 5 내지 9, 선택적으로 용기 중 pH가 8인 유체 조성물의 존재 하에, 제약 패키지(210)의 계산된 유통기한은 4℃의 저장 온도에서 6 개월 초과이다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식 속도는, pH가 8인 유체 조성물에 의해 직접적으로 접촉된다면, 동일 조건 하에서 동일한 유체 조성물에 의해 직접 접촉되는 경우, 배리어 코팅 또는 층(30) 부식속도의 20% 미만, 선택적으로 15% 미만, 선택적으로 10% 미만, 선택적으로 7% 미만, 선택적으로 5% 내지 20%, 선택적으로 5% 내지 15%, 선택적으로 5% 내지 10%, 선택적으로 5% 내지 7%이다. 선택적으로, 유체 조성물은 유체 조성물과의 접촉의 44 시간마다 pH 보호 코팅 또는 층(34) 두께의 1 nm 이하의 속도로 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 제거한다.
선택적으로, 용기로부터의 pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 규소 용해 속도는 질산을 이용하여 pH가 8로 조절되고 0.2 중량% 폴리소르베이트-80 계면활성제를 함유하는 주사용수 중에서 희석된 50 mM 인산 칼륨 완충제에 의해 170 십억분율(ppb)/일 미만일 수 있다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및 배리어 코팅 또는 층(30)의 총 규소 함량은, 용기로부터 40℃에서 0.1 N 수산화칼륨 수용액 내로 용해 시 66 ppm 미만이다.
선택적으로, 제약 패키지(210)(총 Si/Si 용해 속도)의 계산된 유통기한은 2 년 초과이다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 pH 보호 코팅 또는 층은 하기와 같이 측정하여 감쇠 전 반사(ATR) FTIR을 이용하여 0.4 미만으로 측정된 O-매개변수를 나타낸다:
Figure 112018056920667-pct00002
O-매개변수는 가장 광범위하게는 0.4 내지 0.9의 O-매개변수 값을 청구하는 미국 특허 8,067,070에서 정의된다. 이는 파수 및 흡광도 규모의 보간(interpolation)을 나타내는 주석이 있는 것을 제외하고 예를 들어 미국 특허 8,067,070의 도 5로서 나타낸 플롯 상에, 상기 표현의 분자 및 분모를 찾기 위해 파수 플롯에 대한 FTIR 진폭의 물리적 분석으로부터 측정되어 1253 cm-1에서의 최대 흡광도가 .0424에 도달되고 1000 cm-1 내지 1100 cm-1에서의 최대 흡광도가 0.08에 도달되어 계산되는 O-매개변수 0.53을 초래할 수 있다. O-매개변수는 디지털 파수 대 흡광도 데이터로부터 측정될 수 있다.
미국 특허 8,067,070은, 당 문헌에 제시 O-매개변수 범위가 우수한 패시베이션 코팅을 제공한다고 제시하였다. 놀랍게도, 본 발명가들은 미국 특허 8,067,070에 제시된 범위들 밖의 O-매개변수들이 미국 특허 8,067,070에서 얻은 결과보다 더 나은 결과를 제공함을 발견하였다. 대안적으로, 도 1 내지 도 5의 구현예에서, O-매개변수는 0.1 내지 0.39, 또는 0.15 내지 0.37, 또는 0.17 내지 0.35의 값을 가진다.
선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 감쇠 전반사(ATR)로 측정하였을 때 0.7 미만인 P-매개변수를 가질 수 있으며, 아래와 같이 측정되었다.
Figure 112018056920667-pct00003
N-매개변수는 미국 특허 8,067,070에 기술되어 있으며, 두 특정 파동수에서의 세기를 사용한다는 점을 제외하면 O-매개변수와 유사하게 측정되며, 상기 파동수들 중 어느 것도 범위가 아니다. 미국 특허 8,067,070은 N-매개변수가 0.7 내지 1.6인 부동태화 층을 제시하였다. 다시 한번, 본 발명가들은, 상기 기술한 바와 같이, N-매개변수가 0.7 미만인 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 이용하여 더 나은 코팅을 제조하였다. 대안적으로, N-매개변수는 적어도 0.3, 또는 0.4 내지 0.6, 또는 적어도 0.53의 값을 가진다.
SiwOxCy 또는 그와 동등한 SiOxCy의 보호 코팅 또는 층은 또한 그것이 pH 보호 코팅 또는 층(34)으로서 작용하는지 여부와 독립적으로 소수성 층으로서의 효용을 가질 수 있다. 적합한 소수성 코팅 또는 층 및 그들의 적용, 특성 및 용도는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다. 코팅 또는 층 유형 둘 다의 특성을 갖는 이중 기능성 보호/소수성 코팅 또는 층이 본 발명의 임의의 구현예에 제공될 수 있다.
윤활성 코팅 또는 층
도면을 참조하면, 제약 패키지(210)의 내부 표면(16)과 같은 플라스틱 기판 상의, 예를 들어 그의 벽(15) 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)의 제조 방법이 나타나 있다. 용기(14)를 PECVD를 사용한 상기 코팅 방법에 의해 코팅하는 경우, 코팅 방법은 여러 단계를 포함한다. 개방 단부, 폐쇄 단부, 및 내부 표면을 갖는 용기(14)를 제공한다. 적어도 하나의 기체상 반응물을 용기(14) 내에 도입한다. 용기(14)의 내부 표면 상에, 반응물의 반응 생성물, 즉 코팅을 형성하기에 효과적인 조건 하에 용기(14) 내에서 플라스마를 형성한다.
이 방법을 수행하기에 적합한 장치 및 일반적 조건은 미국 특허 번호 7,985,188에 기재되어 있고, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다.
방법은, 기판 표면 부근에 유기규소 전구체, 선택적으로 산화 기체(예를 들어 O2), 및 불활성 기체를 포함하는 기체를 제공하는 것을 포함한다. 불활성 기체는 선택적으로 불활성 기체, 예를 들어 아르곤, 헬륨, 크립톤, 크세논, 네온, 또는 이들 둘 이상의 불활성 기체의 조합이다. 플라스마는, 플라스틱 기판에 인접하여 플라스마-형성 에너지를 제공함으로써 기체 내에서 생성된다. 그 결과, 윤활성 코팅 또는 층(287)이 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 (16)과 같은 기판 표면 상에 형성된다. 선택적으로, 플라스마-형성 에너지를 제1 에너지 수준의 제1 펄스로서 제1 상에서 적용한 후, 제1 에너지 수준보다 낮은 제2 에너지 수준의 제2 상에서 추가 처리를 수행한다. 선택적으로, 제2 상은 제2 펄스로서 적용된다.
예를 들어 윤활성 코팅 제조 시, 일정 표준 부피 비율을 갖는 기체상 반응물 또는 공정 기체가 사용될 수 있다: 1 내지 6 표준 부피, 선택적으로 2 내지 4 표준 부피, 선택적으로 6 표준 부피 이하, 선택적으로 2.5 표준 부피 이하, 선택적으로 1.5 표준 부피 이하, 선택적으로 1.25 표준 부피 이하의 전구체; 1 내지 100 표준 부피, 선택적으로 5 내지 100 표준 부피, 선택적으로 10 내지 70 표준 부피의 캐리어 기체; 0.1 내지 2 표준 부피, 선택적으로 0.2 내지 1.5 표준 부피, 선택적으로 0.2 내지 1 표준 부피, 선택적으로 0.5 내지 1.5 표준 부피, 선택적으로 0.8 내지 1.2 표준 부피의 산화제.
플라스마 형성 에너지의 제1 상
임의의 구현예에서, 플라스마는 선택적으로 마이크로파 에너지 또는 RF 에너지로 생성될 수 있다. 플라스마는 선택적으로 라디오 주파수에서, 바람직하게는 10 kHz 내지 300 MHz 미만, 보다 바람직하게는 1 내지 50 MHz, 훨씬 더 바람직하게는 10 내지 15 MHz, 가장 바람직하게는 13.56 MHz의 주파수에서 동력공급된 전극으로 생성될 수 있다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스 에너지는, 예를 들어, 21 내지 100 와트, 대안적으로 25 내지 75 와트; 대안적으로 40 내지 60 와트일 수 있다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스에서 플라스마 부피에 대한 전극 전력의 비율은 선택적으로 5 W/ml 이상일 수 있고, 바람직하게는 6 W/ml 내지 150 W/ml, 보다 바람직하게는 7 W/ml 내지 100 W/ml, 가장 바람직하게는 7 W/ml 내지 20 W/ml이다.
임의의 구현예에서, 제1 펄스는 선택적으로 0.1 내지 5 초, 대안적으로 0.5 내지 3 초, 대안적으로 0.75 내지 1.5 초 동안 적용될 수 있다. 제1 상 에너지 수준은 선택적으로 적어도 2 개의 펄스로 적용될 수 있다. 제2 펄스는 제1 펄스보다 낮은 에너지 수준에 있다. 추가의 옵션으로서, 제1 상 에너지 수준은 선택적으로 적어도 3 개의 펄스로 적용될 수 있다. 제3 펄스는 선택적으로 제2 펄스보다 낮은 에너지 수준에 있을 수 있다.
플라스마 형성 에너지의 제2 상
임의의 구현예에서, 제2 상 에너지 수준은 선택적으로 0.1 내지 25 와트, 대안적으로 1 내지 10 와트, 대안적으로 2 내지 5 와트일 수 있다.
제1 상과 제2 상 사이의 관계
임의의 구현예에서, 플라스마-형성 에너지는 선택적으로 제1 에너지 수준의 제1 펄스로서의 제1 상으로 적용된 후, 제2 에너지 수준의 제2 상에서의 추가 처리가 수행될 수 있다.
윤활성 프로파일
윤활성 코팅은 선택적으로 이탈 힘(Fi)과 활주 힘(Fm) 사이의 차이를 감소시키는 일관되는 플런저 힘을 제공한다. 이들 두 힘은 윤활성 코팅의 유효성에 대한 중요한 성능 척도이다. Fi 및 Fm에 대해서는, 낮지만, 지나치게 낮지는 않은 값을 가질 것이 요망된다. 여기서 지나치게 낮은 Fi는, 지나치게 낮은 수준의 저항(극단적으로는 0)을 의미하며, 이 경우 조기/의도되지 않은 유동이 일어날 수 있으며, 이는 예를 들어 사전-충전된 시린지의 내용물의 의도되지 않은 조기의 또는 비-제어된 방출을 초래할 수 있다.
더욱 유리한 Fi 및 Fm 값은 실시예의 표에서 찾아볼 수 있다. 상기에 기재된 범위보다 더 낮은 Fi 및 Fm 값이 달성될 수 있다. 이러한 낮은 값을 갖는 코팅 또한 본 발명에 포함되는 것으로 여겨진다.
이탈 및 활주 힘은, 특히 자동-주입기와 같은 자동화된 장치에서 장치의 유통 기한 전반에 걸쳐 중요하다. 이탈 및/또는 활주 힘의 변화는 자동-주입기의 불발을 초래할 수 있다.
본 발명에 따른 윤활성 코팅으로 코팅된 용기(예를 들어 시린지 배럴 및/또는 플런저)는 보다 높은 윤활성을 가지며, 이는 비-코팅된 용기에 비해 더 낮은 Fi 및/또는 Fm(예를 들어 Fi 및/또는 Fm 측정에 의해 결정됨)을 의미한다. 이들은 또한, 외부 표면에서 본원에 기재된 바와 같은 SiOx 코팅으로 코팅된 용기보다 더 높은 윤활성을 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태는, 모노시클릭 실록산, 모노시클릭 실라잔, 폴리시클릭 실록산, 폴리시클릭 실라잔, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하는 공급 기체로부터 PECVD에 의해 침착된 윤활성 층 또는 코팅이다. 코팅은, 공급 기체에 대한 원자식에서의 탄소의 원자 농도보다 큰, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정된 탄소의 원자 농도(100%의 탄소, 산소, 및 규소로 정규화됨)를 갖는다.
선택적으로, 탄소의 원자 농도는, 윤활성 코팅 제조 시, 유기규소 전구체 중의 탄소의 원자 농도에 대하여, 1 내지 80 원자 퍼센트(EP 2 251 455의 실시예 15에서의 XPS 조건에 기초한 계산치), 대안적으로 10 내지 70 원자 퍼센트, 대안적으로 20 내지 60 원자 퍼센트, 대안적으로 30 내지 50 원자 퍼센트, 대안적으로 35 내지 45 원자 퍼센트, 대안적으로 37 내지 41 원자 퍼센트만큼 증가한다.
본 발명의 추가의 양태는, 모노시클릭 실록산, 모노시클릭 실라잔, 폴리시클릭 실록산, 폴리시클릭 실라잔, 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함하는 공급 기체로부터 PECVD에 의해 침착된 윤활성 층 또는 코팅이다. 코팅은, 공급 기체에 대한 원자식에서의 규소의 원자 농도보다 낮은, X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정된 규소의 원자 농도(100%의 탄소, 산소, 및 규소로 정규화됨)를 갖는다. EP 2 251 455의 실시예 15 참조.
선택적으로, 규소의 원자 농도는, 1 내지 80 원자 퍼센트(EP 2251 455의 실시예 15에서의 XPS 조건에 기초한 계산치), 대안적으로 10 내지 70 원자 퍼센트, 대안적으로 20 내지 60 원자 퍼센트, 대안적으로 30 내지 55 원자 퍼센트, 대안적으로 40 내지 50 원자 퍼센트, 대안적으로 42 내지 46 원자 퍼센트만큼 감소한다.
윤활성 코팅은, X-선 반사율(XRR)에 의해 측정 시, 1.25 내지 1.65 g/㎤, 대안적으로 1.35 내지 1.55 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.4 내지 1.5 g/㎤, 대안적으로 1.44 내지 1.48 g/㎤의 밀도를 가질 수 있다.
다른 유형의 윤활성 코팅 또는 층(287) 또한, 예시된 구현예에 기재된 플라스마-적용된 SiOxCyHz 코팅 또는 층에 대한 대안으로서 고려된다. 하나의 예는 플루오린화 중합체, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 코팅이고, 또 다른 예는 가교된 플루오린화 중합체, 예를 들어 퍼플루오로폴리에테르(PFPE), 또는 폴리실록산 코팅, 예를 들어 가교된 실리콘 오일이다.
플루오린화 중합체 코팅은, 예를 들어, 유체 수용 내부 표면 상에 또는 그 부근에 있는 동안 전구체를 화학적으로 개질함으로써, 플루오린화 전구체를 사용하여 적용될 수 있다.
선택적으로, 전구체는, 이량체 테트라플루오로파라크실릴렌; 디플루오로카르벤; 단량체 테트라플루오로에틸렌; 화학식 F2C=CF(CF2)xF(여기서, x는 1 내지 100, 선택적으로 2 내지 50, 선택적으로 2 내지 20, 선택적으로 2 내지 10임)를 갖는 올리고머 테트라플루오로에틸렌; 나트륨 클로로디플루오로아세테이트; 클로로디플루오로메탄; 브로모디플루오로메탄; 헥사플루오로프로필렌 옥시드; 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로데실 아크릴레이트(FDA); 알칸 모이어티가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 브로모플루오로알칸; 알칸 모이어티가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 아이오도플루오로알칸; 또는 임의의 이들 둘 이상의 조합을 포함한다.
플루오린화 중합체는, 선택적으로 적어도 0.01 마이크로미터 내지 100 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.05 마이크로미터 내지 90 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 80 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 70 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 60 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 50 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 40 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 30 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 20 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 15 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 12 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 10 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 8 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 6 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 4 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 2 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 1 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.9 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.8 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.7 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.6 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.1 마이크로미터 내지 0.5 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 5 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 4 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 3 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 2 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 적어도 0.5 마이크로미터 내지 1 마이크로미터 이하의 두께; 선택적으로 약 10 마이크로미터의 두께; 선택적으로 약 2 마이크로미터의 두께를 갖는다.
플루오린화 중합체는 선택적으로 증착, 예를 들어 화학 증착에 의해 적용될 수 있다. 선택적으로, 플루오린화 중합체는 이량체 테트라플루오로파라크실릴렌의 화학 증착에 의해 적용될 수 있다. 적합한 플루오린화 중합체의 예는 폴리테트라플루오로파라크실릴렌이다. 선택적으로, 플루오린화 중합체는 본질적으로 폴리테트라플루오로파라크실릴렌으로 이루어진다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 본질적으로 폴리테트라플루오로에틸렌으로 이루어진다.
예를 들어, 임의의 구현예에서는, 유체 수용 내부 표면 상에 또는 그 부근에 있는 동안 전구체를 화학적으로 개질함으로써 플루오린화 중합체 코팅 또는 층을 적용하여 유체 수용 내부 표면 상에 플루오린화 중합체 코팅 또는 층을 생성할 수 있다. 선택적으로 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 화학 증착에 의해 적용된다. 하나의 예로, 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 가열 와이어 화학 증착(HWCVD)에 의해 적용될 수 있다. 또 다른 예로, 임의의 구현예에서, 플루오린화 중합체 코팅 또는 층은 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 적용될 수 있다. 임의의 구현예에서, 적합한 코팅을 적용하기 위한 혼합 방법 또는 다른 방법이 또한 고려된다.
플루오린화 중합체 코팅을 적용하기에 적합한 HWCVD 방법의 또 다른 예는, 문헌[Hilton G. Pryce Lewis, Neeta P. Bansal, Aleksandr J. White, Erik S. Handy, HWCVD of Polymers: Commercialization and Scale-up, THIN SOLID FILMS 517 (2009) 3551-3554]; 및 미국 공개 출원 2012/0003497 A1(2012년 1월 5일 공개됨)에 기재되어 있고, 이들은 플루오린화 중합체 코팅 및 그의 적용에 대한 기재에 대하여 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 전구체는 파릴렌(Parylene) N 또는 폴리(파라크실릴렌); 파릴렌 C 또는 폴리(2-클로로파라크실릴렌); 파릴렌 D 또는 폴리(2,5-디클로로파라-크실릴렌); 파릴렌 HT® 또는 폴리(테트라플루오로파라크실릴렌), 또는 이들의 이량체, 또는 이들 둘 이상의 조합을 포함한다. 파릴렌은, 예를 들어 문헌[Lonny Wolgemuth, Challenges With Prefilled Syringes: The Parylene Solution, www.ongrugdelivery.com, pp. 44-45 (Frederick Furness Publishing, 2012)]에서 논의된, Specialty Coating Systems, Inc.에 의해 설명된 바와 같이 기판에 적용될 수 있다. 본 단락에서 언급된 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
가교된 퍼플루오로폴리에테르(PFPE) 또는 폴리실록산 코팅 287은, 예를 들어, 액체 퍼플루오로폴리에테르(PFPE) 또는 폴리실록산을 표면에 적용하고, 이어서 이를 에너지 공급원에 노출시킴으로써 처리하여 적용될 수 있다. 선택적 추가 단계는, 표면을 에너지 공급원, 구체적으로는 이온화 기체 플라스마에 대략 대기압에서 노출시킨 후, 윤활제를 적용하는 것을 포함한다. 이들 방법의 결과, 윤활제는 표면으로부터의 이동에 저항하고, 이로써 탈출 힘 및 활주 마찰 힘을 감소시키고, 이렇게 윤활화된 사전-충전된 시린지의 내용물 내로의 윤활제의 도입을 감소시킨다.
윤활제는 당업계에 공지된 수많은 방법 중 임의의 것에 의해 물체의 표면에 적용될 수 있다. 예로, 적합한 적용 방법은 분무, 원자화, 스핀 캐스팅, 도장, 딥핑, 와이핑, 텀블링, 및 초음파처리를 포함한다. 윤활제 적용에 사용되는 방법은 제한되지 않는다. 윤활제는 플루오로 화학 화합물 또는 폴리실록산계 화합물일 수 있다.
에너지 공급원은 이온화 기체 플라스마일 수 있다. 기체는, 예를 들어, 헬륨, 네온, 아르곤, 및 크립톤을 포함한 불활성 기체일 수 있다. 대안적으로, 기체는, 예를 들어, 공기, 산소, 이산화탄소, 일산화탄소, 및 수증기를 포함한 산화성 기체일 수 있다. 또한 또 다른 대안으로, 기체는, 예를 들어, 질소 및 수소를 포함한 비-산화성 기체일 수 있다. 이들 기체의 임의의 혼합물이 사용될 수도 있다.
이온화 기체 플라스마가 생성되는 정확한 파라미터는 중요하지 않다. 이들 파라미터는, 예를 들어, 플라스마가 생성되어야 하는 기체, 전극 기하구조, 전원의 주파수, 및 처리하려는 표면의 치수를 포함한 인자에 기초하여 선택된다. 처리 시간은 약 0.001 초 내지 약 10 분의 범위일 수 있고, 추가로 약 0.001 초 내지 약 5 분의 범위, 또한 추가로 약 0.01 초 내지 약 1 분의 범위이다. 주파수는 약 60 헤르츠 내지 약 2.6 기가헤르츠의 범위일 수 있고, 추가로 약 1 킬로헤르츠 내지 약 100 킬로헤르츠의 범위, 또한 추가로 약 3 킬로헤르츠 내지 약 10 킬로헤르츠의 범위이다. 전력 세팅은, 예를 들어, 약 10 킬로와트 이하일 수 있다.
윤활제-코팅된 표면은 또한 또는 대신에, 윤활제 처리에 필요한 에너지를 제공하는 이온화 방사선에 노출될 수 있다. 이온화 방사선 공급원은 감마 방사선 또는 전자-빔 방사선일 수 있다. 전형적으로, 상업적 감마 조사 처리 시스템은 감마 방사선 공급원으로서 코발트-60을 사용하지만, 세슘-137 또는 다른 감마 방사선 공급원이 사용될 수도 있다. 상업적 전자-빔 방사선 시스템은, 전자 건 어셈블리를 사용하는 전기 공급원으로부터 전자를 생성하고, 전자를 가속화시키고, 이어서 전자를 빔 내로 집중시킨다. 이어서, 이 전자 빔을 처리하려는 물질에 대해 지향시킨다. 윤활제-코팅된 표면을 약 0.1 메가라드 내지 약 20 메가라드 범위, 추가로 약 0.5 메가라드 내지 약 15 메가라드 범위, 또한 추가로 약 1 메가라드 내지 약 10 메가라드 범위의 이온화 방사선량에 노출시킬 수 있다.
상기 방법에 관한 상기 및 추가의 상세사항 및 생성된 윤활성 코팅 또는 층(287)은 미국 공개 출원 20040231926 A1(Sakhrani, et al.)에 개시되어 있고, 이 출원은 본원에 참고로 포함된다.
등급화된 복합 층
배리어 코팅 또는 층(30) 및 인접한 pH 보호 코팅 또는 층(34)에 대한, 본원에서 고려되는 또 다른 방책은, 도 1에 나타낸 바와 같은, 임의의 둘 이상의 인접 PECVD 층, 예를 들어 배리어 코팅 또는 층(30) 및 pH 보호 코팅 또는 층(34) 및/또는 윤활성 코팅 또는 층(287)의 등급화된 복합체이다. 등급화된 복합체는, pH 보호 코팅 또는 층(34) 및/또는 배리어 코팅 또는 층(30)의 별도의 층과 이들 사이의 중간 조성의 전이 또는 계면, 또는 보호 및/또는 소수성 층 및 SiOx의 별도의 층과 이들 사이의 중간 조성의 중간 별개 pH 보호 코팅 또는 층(34), 또는 코팅 세트(285)의 법선 방향으로 진행되면서, 배리어 코팅 또는 층(30) 및/또는 소수성 코팅 또는 층으로부터 pH 보호 코팅 또는 층(34) 또는 윤활성 코팅 또는 층(287)까지의 연속적으로 또는 단계적으로 변화되는 단일 코팅 또는 층일 수 있다.
등급화된 복합체 내 등급은 어느 방향으로도 갈 수 있다. 예를 들어, 배리어 코팅 또는 층(30)은 기재, 예컨대 내부 표면(16), 또는 타이 코팅 또는 층(838)에 직접 적용되어, 내부 표면(16)으로부터 pH 보호 코팅 또는 층(34)까지 더 등급화될 수 있다. 이는 선택적으로 또 다른 유형의 코팅 또는 층, 이를테면 소수성 코팅 또는 층이나 윤활성 코팅 또는 층(287)까지 더 등급화될 수 있다. 한 조성물의 층이 기재에 더 잘 접착된다면 등급화된 타이 코팅 또는 층(838)이 특히 고려되며, 이 경우, 상기 더 잘 접착되는 조성물을 예컨대 기재에 직접 적용할 수 있다. 등급화된 타이 코팅 또는 층의 더 멀리 있는 부분들이 등급화된 타이 코팅 또는 층의 인접한 부분들보다 기재와의 혼화성이 더 낮을 수 있다고 여겨지며, 그 이유는 임의의 지점에서 타이 코팅 또는 층의 특성이 점진적으로 변화되어, 타이 코팅 또는 층의 거의 동일한 깊이에 있는 인접한 부분들은 거의 동일한 조성물을 가지며, 실질적으로 상이한 깊이에 있는 더 멀리 물리적으로 떨어져 있는 부분들은 더 다양한 특성들을 가질 수 있기 때문이다. 또한 기재 내부 또는 외부로의 물질 전달에 맞서 더 나은 배리어를 형성하는 타이 코팅 또는 층 부분을 기재에 직접 적용하여, 더 열악한 배리어를 형성하는 더 멀리 떨어져 있는 타이 코팅 또는 층이 배리어로 차단 또는 저지시키고자 하는 물질로 오염되는 것을 막을 수 있음을 이해한다.
등급화되는 대신 상기와 같이 도포되는 코팅 또는 층은, 조성물의 실질적인 변화(gradient) 없이도, 선택적으로 한 층과 그 다음의 층 사이에 뚜렷한 전이가 이루어질 수 있다. 이러한 코팅 또는 층은, 예를 들어, 비-플라즈마 상태에서 안정적 상태(steady state) 흐름으로서의 층을 생성한 후에, 이러한 시스템을 짧게 플라즈마 방전으로 여기시켜 기재 상에 코팅 또는 층을 형성함으로써 제조될 수 있다. 만일 그 다음 코팅 또는 층을 후속으로 도포해야 한다면, 이전 코팅 또는 층을 위한 가스들을 제거하고, 다음 코팅 또는 층을 위한 가스들을 안정적 상태 방식으로 인가하며, 그 후에 플라즈마를 여기시키고, 기재의 표면, 또는 그의 최외 이전 코팅 또는 층에 뚜렷한 층을 다시 형성하며, 이 경우 계면에 점진적인 전이가 발생하더라도 극히 적다.
기재 상에서 소수성 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 형성하는 데 효과적인 조건 하에서 구현예가 수행될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)의 소수성 특징은 가스 반응물 내 O2 내 유기규소 전구체의 비를 설정함으로써, 및/또는 플라즈마를 생성하기 위해 사용한 전력을 설정함으로써 설정될 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비코팅 표면보다 더 낮은 습윤 장력, 선택적으로 20 다인/cm 내지 72 다인/cm, 선택적으로 30 다인/cm 내지 60 다인/cm, 선택적으로 30 다인/cm 내지 40 다인/cm, 선택적으로 34 다인/cm의 습윤 장력을 가질 수 있다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 비코팅 표면보다 더 소수성일 수 있다.
PECVD 코팅 또는 층을 형성하기 위한 PECVD 장치
구체적으로는 타이 코팅 또는 층(838), 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 비롯한, 본 명세서에 기술된 임의의 PECVD 코팅 또는 층을 도포하는 데 적합한 PECVD 장치, 시스템 및 전구체 재료는 본 명세서에 참고로 포함된 PCT 특허 공보 WO2014085348A2 또는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다.
이들 조건의 개요가 도 6 내지 도 8에 제공되어 있고, 이는 이러한 용기 제조에 대해 적합화된 용기 처리 시스템을 보여준다. 본 발명의 목적에 적합한 PECVD 장치 또는 코팅 스테이션(60)은 용기 지지체(50), 프로브(108)에 의해 한정되는 내부 전극, 선택적으로 일반적으로 원통형인 외부 전극(160), 및 전원(162)을 포함한다. 내부 전극(108)은 PECVD 처리 동안 적어도 부분적으로 용기(14)의 내부공간 내에 배치되고, 외부 전극(160)은 PECVD 처리 동안 용기(14)의 내부공간 외부에 배치된다. 용기 지지체(50) 상에 설치된 사전-캡핑된 어셈블리(12)는, 선택적으로 진공 챔버일 수 있는 플라스마 반응 챔버를 한정하는 용기(14)를 갖는다. 선택적으로, 진공 공급원(98), 반응물 기체 공급원(144), 기체 공급물(프로브(108)) 또는 이들 둘 이상의 조합이 공급될 수 있다.
본 발명의 임의의 구현예에서, 용기(14) 상에, 특히 내부공간을 한정하는 일반적으로 원통형인 내부 표면, 예를 들어, 4 내지 15 mm 범위의 직경을 갖는 일반적으로 원통형인 내부 표면을 갖는 그의 벽 상에, 하나 이상의 코팅의 PECVD 세트를 적용하기 위한 PECVD 장치가 고려되지만, 이들 제한은 중요하지 않다.
PECVD 장치는 대기압 PECVD에 사용될 수 있고, 이 경우 사전-캡핑된 어셈블리(12)에 의해 한정되는 플라스마 반응 챔버는 진공 챔버로서 기능할 필요가 없다.
도 6 내지 도 8을 참조하면, 용기 지지체(50)는, 개구(82) 상에 설치된, 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내로의 기체의 이송을 위한 기체 유입 포트(104)를 포함한다. 기체 유입 포트(104)는, 예를 들어 적어도 1개의 O-링(106), 또는 직렬의 2 개의 O-링, 또는 직렬의 3 개의 O-링에 의해 제공된 슬라이딩 밀봉부를 가질 수 있고, 이는 프로브(108)가 기체 유입 포트(104)를 통해 삽입될 때 원통형 프로브(108)에 대항하여 설치될 수 있다. 프로브(108)는 그의 원위 단부(110)에서 기체 전달 포트로 연장되는 기체 유입 도관일 수 있다. 예시된 구현예의 원위 단부(110)은, 하나 이상의 PECVD 반응물 및 다른 전구체 공급물 또는 공정 기체의 제공을 위해 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내의 적절한 깊이로 삽입될 수 있다. 프로브(108)에 의해 한정되는 내부 전극은, 내부공간 내로 연장되며 일반적으로 원통형인 내부 표면과 공동 축을 가지며 그로부터 (선택적으로) 방사상으로 1 0.2 내지 6.9 mm 이격된 단부 또는 원위 부분(110)을 포함하는 외부 표면을 갖는다. 내부 전극(108)은, 내부공간 내로의 기체상 PECVD 전구체의 도입을 위한 적어도 하나의 유출구, 선택적으로 예를 들어 하나 이상의 천공 또는 포트(110)를 갖는, 공급 물질의 공급을 위한 내부 통로 또는 기체 전달 포트(110)를 갖는다. 일반적으로 원통형인 내부 표면 상에 요망되는 평균 두께를 갖는 플라스마 강화 화학 증착(PECVD) 기체 배리어 코팅을 형성하기에 효과적인 조건 하에 외부 전극(160)에 전자기 에너지를 적용할 수 있다.
도 8은, 예를 들어, 모든 예시된 구현예와 함께 사용가능한 코팅 스테이션(60)의 추가의 선택적 상세사항을 나타낸다. 코팅 스테이션(60)은 또한 압력 센서(152)로 이어지는 그의 진공 라인(576) 내에 주요 진공 밸브(574)를 가질 수 있다. 바이패스 라인(580) 내에는 수동 바이패스 밸브(578)가 제공될 수 있다. 배기 밸브(582)는 배기구(404)에서의 유동을 제어한다.
PECVD 기체 또는 전구체 공급원(144)로부터의 유동은, 주요 반응물 공급 라인(586)을 통한 유동을 조절하는 주요 반응물 기체 밸브(584)에 의해 제어될 수 있다. 기체 공급원(144)의 하나의 구성요소는 전구체를 함유하는 유기규소 액체 저장소(588)일 수 있다. 저장소(588)의 내용물은, 요망되는 유속을 제공하기 위해 적합한 길이에서 선택적으로 제공될 수 있는 유기규소 모세관 라인(590)을 통해 인출될 수 있다. 유기규소 증기의 유동은 유기규소 셧오프 밸브(592)에 의해 제어될 수 있다. 대기 압력(및 그의 변동)에 의존하지 않는 반복가능한 유기규소 액체 전달을 확립하기 위해 압력 라인(618)에 의해 헤드스페이스(614)에 연결된 가압 공기와 같은 압력 공급원(616)으로부터, 압력, 예를 들어 0 내지 15 psi(0 내지 78 cm. Hg) 범위의 압력이 액체 저장소(588)의 헤드스페이스(614)에 적용될 수 있다. 저장소(588)는 밀봉될 수 있고, 모세관 연결부(620)가, 단지 순수 유기규소 액체(헤드스페이스(614)로부터의 가압 기체는 아님)만이 모세관 튜브(590)를 통해 유동하도록 보장하기 위해 저장소(588)의 저부에 존재할 수 있다. 유기규소 액체는 선택적으로, 유기규소 액체를 증발시켜 유기규소 증기를 형성하는 것이 바람직하거나 필수적인 경우, 상온 초과로 가열될 수 있다. 이 가열을 달성하기 위해, 장치는 유리하게는, 전구체 저장소의 출구로부터 시린지 내로의 기체 유입구에 가능한 한 가깝게 가열 전달 라인을 포함할 수 있다. 예를 들어, OMCTS 공급 시, 예열이 유용할 수 있다.
질량 유동 제어기(598)에 의해 제어되고 산화제 셧오프 밸브(600)가 제공되는 산화제 기체 공급 라인(596)을 통해 산화제 기체 탱크(594)로부터 산화제 기체가 제공될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서는, 특정 침착 방법에 필요한 경우, 추가 물질을 공급하기 위해 다른 전구체, 산화제, 및/또는 희석 기체 저장소, 예컨대 (602)가 제공될 수 있다. 각각의 이러한 저장소, 예컨대 (602)는 적절한 공급 라인(604) 및 셧오프 밸브(606)를 가질 수 있다.
특히 도 6을 참조하면, 처리 스테이션(60)은, 처리 동안 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내에 플라스마를 생성하기 위한 전기장을 제공하기 위해 라디오 주파수 전원(162)에 의해 공급되는 외부 전극(160)을 포함할 수 있다. 이러한 구현예에서, 프로브(108)는 전기 전도성일 수 있고, 접지되어 사전-캡핑된 어셈블리(12) 내의 상대-전극을 제공할 수 있다. 대안적으로, 임의의 구현예에서, 외부 전극(160)은 접지될 수 있고, 프로브(108)는 전원(162)에 직접 연결될 수 있다.
도 6 내지 도 8의 구현예에서, 외부 전극(160)은 도 6 및 도 7에 나타낸 바와 같이 일반적으로 원통형이거나 또는 일반적으로 U자형 신장된 채널일 수 있다. 각각의 예시된 구현예는 하나 이상의 측벽, 예컨대 (164) 및 (166), 및 선택적으로 사전-캡핑된 어셈블리(12) 주위에 근접하여 배치된 탑정 단부(168)를 가질 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 외부 전극(160)은 유공성(foraminous) 물질, 예를 들어 금속 와이어 메쉬 물질로 제조될 수 있다. 대안적으로, 외부 전극(160)은 연속성 물질(예를 들어, 천공되거나 제직되거나 편직되거나 또는 펠트가공되지 않음을 의미함), 예컨대 금속 실린더로 제조될 수 있다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 내부 전극(108)은 내부공간(18) 내로 축방향 연장된다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 작업편(12)의 표면(16)의 플라스마 개질은 화학 증착, 선택적으로 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)을 포함한다.
상기에 기재된 바와 같이, 내부 전극(108)은 선택적으로, 내부공간(18)에 기체상 물질을 제공하기 위한 물질 공급 튜브(104)로서 이중 기능을 수행할 수 있다. 물질 공급 튜브(104)는, 선택적으로, 임의의 구현예에서, 내부공간(18) 내에 배치된 벽을 갖는다.
선택적으로 임의의 구현예에서, 벽은 내부공간(18)으로의 기체상 물질 통과를 위해 천공부를 갖는다.
선택적으로, 시스템에 의해 추가의 단계가 수행될 수 있다. 예를 들어, 코팅된 용기는 유체 충전기로 이송될 수 있고, 이는 유체 공급기로부터의 제제(40)를 코팅된 용기의 내부공간 내로 배치한다.
또 다른 예에서, 충전된 용기는, 마개, 예를 들어 플런저 또는 스토퍼를 마개 공급기로부터 취하여 이들을 코팅된 용기의 내부공간 내에 설치하는 마개 설치기로 이송될 수 있다.
SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)을 형성하기 위한 반응 조건은 본 명세서에 참고로 포함되는 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있다.
타이 코팅 또는 층(또한 접착 코팅 또는 층으로서 지칭됨)은, 예를 들어, 전구체로서 테트라메틸디실록산(TMDSO) 또는 헥사메틸디실록산(HMDSO)을 유량 0.5 sccm 내지 10 sccm, 바람직하게는 1 sccm 내지 5 sccm에서; 산소 유동 0.25 sccm 내지 5 sccm, 바람직하게는 0.5 sccm 내지 2.5 sccm; 및 아르곤 유동 1 sccm 내지 120 sccm을 이용하여, 바람직하게는 1 mL 시린지에 대해 이 범위의 상위 부분에서 그리고 5 ml 바이알에 대해 이 범위의 하위 부분에서 이용하여, 생성될 수 있다. PECVD 동안 용기 내 전체 압력은 0.01 Torr 내지 10 Torr, 바람직하게는 0.1 Torr 내지 1.5 Torr일 수 있다. 적용된 출력 수준은 5 왓트 내지 100 왓트, 바람직하게는 1 mL 시린지에 대해 이 범위의 상위 부분에서 그리고 5 ml 바이알에 대한 이 범위의 하위 부분에서 있을 수 있다. 증착 시간(즉, "RF 전력에 대한 "켜짐" 시간)은 0.1 초 내지 10 초, 바람직하게는 1 초 내지 3 초이다. 전력 사이클은 선택적으로 전력이 켜질 때 플라즈마 균일성을 개선시킬 수 있는 짧은 시간 기간, 예컨대 2 초에 걸쳐 0 와트로부터 전출력까지 증가되거나 또는 꾸준히 증가될 수 있다. 그러나 일정 기간에 걸친 전력의 증가는 선택적이다.
본 명세서에 기술된 pH 보호 코팅 또는 층(34) 코팅 또는 층은 다수의 상이한 방법으로 도포될 수 있다. 일 예에 대해, 미국 특허 7,985,188에 기술되어 있는 저압 PECVD 공정이 사용될 수 있다. 다른 예에 대해, 저압 PECVD를 이용하는 대신, 대기 PECVD가 사용되어 pH 보호 코팅 또는 층(34)을 증착시킬 수 있다. 다른 예에 대해, 코팅은 단순히 증발될 수 있고, 보호될 SiOx 층 상에서 증착하게 된다. 다른 예에 대해, 코팅은 보호될 SiOx 층 상에서 스퍼터링될 수 있다. 또 다른 예에 대해, 사용되는 액체 매질로부터 SiOx 층을 린스 또는 세척하기 위해 pH 보호 코팅 또는 층(34)이 도포될 수 있다.
제약 패키지
도 1 및 도 2에 의해 가장 광범위하게 나타낸 제약 패키지(210)가 임의의 구현예에서 고려된다.
도 1 내지 도 5 및 도 10은 내부공간(18)을 둘러싸는 벽(15), 내부공간(18) 내의 제제(40), 및 용기 코팅 세트(285)를 포함하는 여러 예시적 제약 패키지 또는 다른 용기(210)를 나타낸 것이다. 제제(40)는 내부공간(18) 내에 함유된다. 선택적으로 도 1 내지 도 5의 임의의 구현예에서, 제제(40)는 5 내지 6, 선택적으로 6 내지 7, 선택적으로 7 내지 8, 선택적으로 8 내지 9, 선택적으로 6.5 내지 7.5, 선택적으로 7.5 내지 8.5, 선택적으로 8.5 내지 9의 pH를 갖는 수성 유체이다. 선택적으로, pH 보호 코팅 또는 층(34)은 배리어 코팅(288)으로부터 제제(40)를 고립시키기에 효과적이다. 선택적으로, 5 내지 9의 pH를 갖는 수성 제제(40)에 의해 직접 접촉되는 경우 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 부식 속도는, 5 내지 9의 pH를 갖는 수성 제제(40)에 의해 직접 접촉되는 경우 배리어 코팅(288)의 부식 속도에 비해 보다 낮다. 선택적으로 도 1 내지 도 5의 임의의 구현예에서, 제약 패키지(210)는, 제약 패키지(210)의 어셈블링 후, 적어도 1 년, 대안적으로 적어도 2 년의 유통 기한을 가질 수 있다.
선택적으로 도 1 내지 도 5의 임의의 구현예에서, 유통 기한은 3℃에서, 대안적으로 4℃ 이상에서, 대안적으로 20℃ 이상에서, 대안적으로 23℃에서, 대안적으로 40℃에서 측정된다.
도 9를 참조하면, 시린지로서 구현된 제약 패키지(210)는 선택적으로 배럴(14)에 삽입된 플런저로서 구현된 스토퍼(36) 및 플런저 로드(38)를 포함한다. 플런저(36)에는 선택적으로, 배럴 내부 표면(16)과 접촉된 적어도 그의 표면 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)이 제공된다. 플런저 상의 윤활성 코팅 또는 층(287)은 저장 동안 "정지마찰"을 막기 위해, 또한 플런저 전진 시 플런저 팁과 배럴 사이의 마찰을 계속하여 감소시키기 위해 적당한 위치에 있고, CVD에 의해 적용되는 경우, 이는 전형적인 실리콘 오일 코팅 또는 층에 비해 배럴 상의 플런저 팁에 의해 발휘된 힘에 의한 변위에 덜 적용되고, 고립형 액적보다는 균일한 코팅으로서 보다 균일하게 적용되는 것으로 고려된다.
프로토콜 및 시험 방법
원자 조성물
타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층(30) 및 pH 보호 코팅 또는 층(34)의 원자 조성물은 규소, 산소 및 탄소를 측정하기 위해 X-선 광전자 분광법(XPS)을 이용하고, 수소를 측정하기 위해 러더퍼드 후방산란(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 분광분석법을 이용하여 특성규명된다. XPS는 수소를 검출하지 않기 때문에 수소 함량을 결정하기 위해서는 별개의 분석 방법이 사용된다. 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 다음의 방법이 사용된다.
XPS 프로토콜
상대감도인자 및 균질한 층을 추정하는 모델을 이용하여 상대적 XPS 데이터를 정량화한다. 분석 용적은 분석 면적(스팟 크기 또는 개구 크기)의 산물 및 정보 깊이이다. X선 침투 깊이(통상적으로 다수의 마이크론) 내에서 광전자가 생성될 뿐만 아니라 상부 3 개의 광전자 탈출 깊이 내의 광전자가 검출된다. 탈출 깊이는 대략 15 Å 내지 35 Å인데, 이는 약 50 Å 내지 100 Å의 분석 깊이를 야기한다. 통상적으로, 95%의 신호가 이 깊이 내에서 유래된다.
다음의 분석 매개변수가 사용된다:
* 기기: PHI Quantum 2000
* X선 공급원: 일크롬산화된 알카(Alka) 1486.6eV
* 허용각 +23°
* 테이크 오프 각도 45°
* 분석 면적 600 μm
* 전하 수집 C1s 284.8 eV
* 이온 건 조건 Ar+, 1 keV, 2 x 2 mm 래스터
* 스퍼터 속도 15.6 Å/분(SiO2 등가)
검출한 원소를 이용하여 주어진 값을 100%로 정규화시킨다. 검출한계는 대략 0.05 원자% 내지 1.0 원자%이다.
러더퍼드 후방산란 분광법( RBS )
RBS 스펙트럼은 160°의 후방산란각도 및 (입사빔에 수직으로 배향된 샘플과의) 적절한 지표각에서 달성된다. 샘플은 회전되거나 또는 작은 각도로 기울어져서 입사빔에 대해 무작위 기하학적 구조를 제공한다. 이는 필름과 기재 둘 다에서 채널링을 회피한다. 두 검출기 각도의 용도는 이 표면층이 분석될 필요가 있을 때 조성에 대한 측정 정확도를 상당히 개선시킬 수 있다.
얇은(100 nm 미만) 비정질 또는 다결정질 필름이 단일 결정 기재 상에 존재할 때, 기재로부터 후방산란 신호를 감소시키기 위해 "이온 통로화"가 이용될 수 있다. 이는 기재 신호와 중복되는 원소, 통상적으로 산소 및 탄소와 같은 가벼운 원소를 함유하는 층의 조성에서 개선된 정확성을 야기한다.
분석 매개변수: RBS
* He++ 이온 빔 에너지 2.275 MeV
* 정상 검출기 각도 160°
* 지표 검출기 각도 약 100°
* 분석 방식 CC RR
스펙트럼은 이론적 층 모델을 적용하고 이론적 스펙트럼과 실험적 스펙트럼 간에 양호한 일치가 발견될 때까지 원소 농도 및 두께를 반복적으로 조절함으로써 적합하게 된다.
수소 전방 산란 분광분석법( HFS )
HFS 실험에서 검출기는 입사 He++ 이온빔의 전방 궤적으로부터 30°에 위치되고, 샘플은 입사빔이 정상으로부터의 75°에서 표면에 부딪히도록 회전된다. 이 기하 구조에서, He++ 이온 빔을 프로빙하는 충돌 후에 샘플로부터 전방 산란된 광원자, 즉, 원소를 수집할 수 있다. 얇은 흡수체 호일은 샘플로부터 또한 전방으로 산란되는 He++ 이온을 여과시키기 위해 검출기 위에 위치된다.
수소 농도는 상이한 재료의 저지능(stopping power)에 의해 정규화시킨 후에 기준 샘플로부터 얻은 수소 계수의 수를 비교함으로써 결정된다. 수소가 이식된 규소 샘플 및 기하학적 샘플인 백운모가 기준으로서 사용된다. 수소가 이식된 규소 샘플 내 수소 농도는 1.6 x 1017 ± 0.2 x 1017 원자/cm²의 그의 정해진 이식물의 용량이 되도록 취해진다. 백운모(MUSC) 샘플은 약 6.5 ±0.5 원자 백분율 수소를 갖는 것으로 알려져 있다.
샘플은 분석 영역에서 수소 손실에 대해 확인된다. 이는 상이한 획득 시간 동안 스펙트럼을 획득함으로써 행해진다(초기에 짧은 노출 후에 He++ 빔에 대한 더 긴 노출). 5 μC 내지 40 μC의 전하 축적이 사용된다. 40 μC 스펙트럼에서 더 낮은 비율의 신호는 수소 손실을 나타낸다. 해당 경우에 스펙트럼에서 더 높은 노이즈의 대가로 더 짧은 노출이 선택된다. 잔여 수분 또는 탄화수소 흡착에 기인하는 표면 수소를 설명하기 위해, 규소 대조군 샘플은 실제 샘플과 함께 분석되고, 대조군 샘플로부터의 수소 신호는 실제 샘플로부터 얻은 각각의 스펙트럼으로부처 차감된다. HFS 획득 동안, 160° 각도 검출기를 이용하여 후방산란 스펙트럼이 획득된다(샘플은 전방 산란 배향임). RBS 스펙트럼을 사용하여 샘플에 전달된 총 전하를 정규화한다.
분석 매개변수: HFS
* He++ 이온빔 에너지 2.275 MeV
* 정규 검출기 각도 160°
* 지표 검출기 각도 약 30°
* 정상 샘플에 대한 이온빔 75°
전체 규소량을 측정하기 위한 프로토콜
본 프로토콜을 이용하여 전체 용기 벽 상에 존재하는 규소 코팅의 총량을 결정하였다. 공급량의 0.1 N 수산화칼륨(KOH) 수용액을 제조하고, 이 용액 또는 성분들과, 유리 사이의 접촉을 막기 위해 주의를 기울였다. 사용된 물은 18 M'Ω 수질의 정제수였다. 달리 지시되지 않는 한, Perkin Elmer Optima 모델 7300DV ICP-OES 기기를 측정 용도로 사용하였다.
시험 대상 각 장치((바이얼, 시린지, 관 등)와, 그의 뚜껑 및 크림프(바이얼의 경우) 또는 기타 다른 마개를 빈 상태에서 0.001 g까지 무게를 잰 후, KOH 용액으로 가득 채우고(헤드공간부를 남기지 않음), 뚜껑을 닫고, 클림핑한 후, 다시 무게를 0.001 g까지 재었다. 분해(digestion) 단계에서, 각각의 바이얼을 121℃에서 오토클레이브 오븐(액체 사이클)에 1 시간 동안 두었다. 이러한 분해 단계는 용기 벽으로부터의 규소 코팅을 KOH 용액 내로 정량적 분리시키기 위해 수행된다. 본 분해 단계가 끝나면, 바이얼을 오토클레이브 오븐에서 꺼내고, 실온까지 냉각되도록 하였다. 바이얼의 내용물을 ICP 관으로 옮겼다. ICP/OES 작동 과정을 따라 ICP/OES기법으로 각 용액의 전체 Si 농도를 구하였다.
전체 Si 농도는 KOH 용액 내 Si ppb(parts per billion)로 보고되었다. 이러한 농도는 분해 단계를 이용하여 분리시키기 전에 용기 벽 상에 있었던 규소 코팅의 총량을 나타낸다.
전체 Si 농도는 또한 용기 상의 모든 규소 층에 대해서 보다 더 적게 측정될 수도 있다. 이는 SiOx 배리어 코팅 또는 층(30)이 도포될 때, SiOxCy 제2 층(예를 들면, 윤활성 층, 또는 pH 보호 코팅 또는 층(34))이 그 다음에 도포되는데, 그럼에도 단지 SiOxCy 층의 전체 규소 농도를 알아내는 것이 요구되기 때문이다. 이러한 결정은 두 세트의 용기를 마련하여, 한 세트에는 SiOx 층만 도포하고, 기타 다른 세트에는 동일한 SiOx 층을 도포한 다음, SiOxCy 층, 또는 기타 다른 해당 층을 도포한다. 각 세트 용기에 대한 전체 Si 농도를 상기 기술된 것과 동일한 방식으로 결정한다. 두 Si 농도 간의 차이가 SiOxCy 제2 층의 전체 Si 농도이다.
용기 내 용해된 규소량을 측정하기 위한 프로토콜
작용예의 일부에 있어서, 예를 들어 시액(test solution)의 용해율을 평가하기 위해, 시액(test solution)에 의해 용기 벽으로부터 용해된 규소의 양을 ppb 단위로 구한다. 이러한 용해된 규소량의 측정 작업은 SiOx 및/또는 SiOxCy 코팅 또는 층을 갖춘 용기 내에 시액을 시험 조건하에 저장한 후, 용기로부터 해당 용액의 샘플을 분리시키고, 상기 샘플 내 Si 농도를 시험함으로써 이루어진다. 본 시험은, 상기 프로토콜의 분해 단계를 본 프로토콜 기술된 바와 같이 용기에 시액을 저장하는 단계로 대체한 것을 제외하고는, 전체 규소 측정을 위한 프로토콜과 동일한 방식으로 행해진다. 전체 Si 농도는 시액 내 Si ppb로 보고되었다.
평균 용해 속도를 결정하기 위한 프로토콜
실시예에서 나타낸 바와 같이, 규소 용해 속도는 용기로부터 그의 내용물 내로 누출된 총 규소를 결정함으로써 측정되며, pH 보호 코팅 또는 층(34), 윤활성 층(281), 배리어 코팅 또는 층(30), 또는 기타 다른 존재하는 물질로부터 유래된 규소 간에 차이를 보이지 않는다.
작용예에 기록된 평균 용해율은 다음과 같이 구한다. 전체 규소 측정치가 공지되어 있는 일련의 시험용 용기에, 상기 '전체 규소량을 측정하기 위한 프로토콜'에서 바이얼에 KOH 용액을 채우는 것과 유사한 방식으로, 원하는 시액(시액은 본 실시예들에서 이용되는 바와 같이 생리적으로 비활성인 시액이거나, 또는 제약 패키지(210)를 형성하기 위한 용기 내에 저장하고자 하는, 생리적으로 활성인 제제(40)일 수 있음)을 채웠다. 시액을 각각의 용기에 여러 상이한 양의 시간 동안 저장하고, 이어서 각 저장 시간에 대한 시액 내 Si 농도(단위: ppb)를 분석하였다. 각 저장 시간과 Si 농도에 대한 선도를 작성하였다. 이들 선도를 연구하여, 기울기가 가장 가파른, 실질적으로 직선 형태를 나타내는 포인트들의 시리즈를 구하였다.
비록 Si 층이 시액에 의해 완전히 분해된 것으로 나타나지는 않지만, 용해량(Si ppb) 대 경과일수의 선도를 보면 기울기는 시간에 따라 감소한다.
하기 표 10의 PC194 시험 데이터와 관련하여, 각 실험 선도의 첫 번째 다섯 데이터 지점에 대응하는 선형 선도를 구하기 위해 최소 자승 선형 회귀 프로그램을 이용하여 용해율 대 시간 데이터의 선형 선도를 작성하였다. 시간 단위(unit of time) 당 시액에 용해되는 Si ppb를 측정하여, 각 선형 선도의 기울기를 구하고, 이러한 기울기는 시험에 적용가능한 평균 용해율을 나타내는 것임을 보고하였다.
코팅 두께의 측정
PECVD 코팅 또는 층, 예컨대 pH 보호 코팅 또는 층(34), 배리어 코팅 또는 층(30), 윤활성 코팅 또는 층, 및/또는 이들 층의 임의의 2 이상의 조합물의 두께가, 예를 들어, 투과형 전자현미경(TEM)에 의해 측정될 수 있다.
TEM은, 예를 들어 다음과 같이 수행될 수 있다. 두 방법으로 집속 이온빔(FIB) 단면적 측정을 위한 샘플이 준비될 수 있다. 샘플 중 하나는 우선 얇은 층의 탄소(50 nm 내지 100 nm 두께)로 코팅될 수 있고, 이어서, K575X Emitech 타이 코팅 또는 층 시스템을 이용하여 백금의 스퍼터링된 코팅 또는 층(50 nm 내지 100 nm 두께)로 코팅되거나, 또는 샘플은 보호 스퍼터링 Pt 층으로 직접 코팅될 수 있다. 코팅 샘플은 FEI FIB200 FIB 시스템에 위치될 수 있다. 백금의 추가적인 코팅 또는 층은유기금속 가스의 주입에 의해 FIB-증착되는 한편 관심 대상의 면적에 걸쳐 30 kV 갈륨 이온 빔을 래스터링(rastering)할 수 있다. 각각의 샘플의 관심 대상의 면적은 시린지 배럴의 길이 아래 방향으로 절반의 위치가 되도록 선택될 수 있다. 대략 15 μm("마이크로미터") 길이, 2 μm 폭 및 15 μm 깊이를 측정하는 얇은 단면은 동일계내 FIB 리프트 아웃(lift-out) 기법을 이용하여 다이 표면으로부터 추출될 수 있다. 단면은 FIB-증착 백금을 이용하여 200 메쉬 구리 TEM 그리드에 부착될 수 있다. 약 8 μm 폭을 측정하는 각각의 부문에서 1 개 또는 2 개의 창은 FEI FIB의 갈륨 이온 빔을 이용하여 전자 투명도로 박화될 수 있다.
투과전자현미경(TEM), 또는 주사 투과전자현미경(STEM) 중 하나, 또는 둘 다를 이용하여 준비한 샘플의 단면 영상 분석을 수행한다. 모든 영상 데이터는 디지털로 기록될 수 있다. STEM 영상화를 위해, 박화된 호일을 지니는 그리드는 Hitachi HD2300 전용 STEM으로 옮겨질 수 있다. 주사 투과전자 영상은 원자수 콘트라스트 방식(ZC) 및 투과 전자 방식(TE)에서 적절한 배율로 획득될 수 있다. 다음의 기기 설정이 사용될 수 있다.
기기 주사 투과전자현미경
제조업자/모델 Hitachi HD2300
가속전압 200 kV
대물렌즈 조리개 2
집속렌즈 1 설정 1.672
집속렌즈 2 설정 1.747
대략의 대물렌즈 설정 5.86
ZC 방식 프로젝터 렌즈 1.149
TE 방식 프로젝터 렌즈 0.7
영상획득
픽셀 해상도 1280 x 960
획득 시간 20 초(x4)
TEM 분석을 위해, 샘플 그리드는 Hitachi HF2000 투과 전자 현미경에 전달될 수 있다. 전달된 전자 영상은 적절한 배율로 획득될 수 있다. 영상 획득 동안 사용되는 적절한 기기 설정은 이하에 주어지는 것일 수 있다.
기기 투과전자현미경
제조업자/모델 Hitachi HF2000
가속전압 200 kV
집속렌즈 1 0.78
집속렌즈 2 0
대물렌즈 6.34
집속렌즈 조리개 1
영상화를 위한 대물렌즈 조리개 3
SAD를 위한 선택적 면적 조리개 N/A
SEM 과정
SEM 샘플 제조: 각각의 시린지 샘플을 (내부, 또는 내부 표면을 노출하기 위해) 길이 방향을 따라 반으로 절단한다. 시린지(루어 단부(Luer end))의 상부를 절단하여 샘플을 더 작게 만들 수 있다.
전도성 흑연 접착제를 사용하여 샘플을 샘플 홀더 상에 장착시킨 다음, Denton Desk IV SEM 샘플 제조 시스템에 넣고, 시린지의 내부 또는 내부 표면 상에 얇은(대략 50 Å) 금(gold) 코팅을 스퍼터링한다. 이러한 금 코팅은 측정 시 표면의 전하를 제거하는 데 사용된다.
스퍼터링 시스템에서 분리한 샘플을 Jeol JSM 6390 SEM(주사전자현미경)의 샘플단에 장착한다. 샘플을 샘플실(sample compartment) 내에 적어도 1 x 10-6 Torr까지 펌핑처리한다. 일단 샘플이 요구되는 진공 수준에 이르면, 슬릿 밸브를 개방하고 샘플을 분석 스테이션 내부로 이동시킨다.
높지 않은 분해능(coarse resolution)으로 샘플을 먼저 이미지 처리하고, 이어서 더 높은 배율의 이미지들을 축적한다. SEM 이미지는, 모서리에서 모서리까지(수평 및 수직) 예를 들어 5 μm일 수 있다.
AFM (원자력 현미경 기법) 과정
NanoScope III Dimension 3000 기기(Digital Instruments, 미국 캘리포니아주 산타바바라에 소재함)를 이용하여 AFM 이미지들을 수거한다. 본 기기를 NIST 추적가능 표준에 맞추어 보정한다. 식각된 규소 주사 프로브 현미경 기법(SPM) 팁(tip)을 사용한다. 자동-플래트닝(auto-flattening), 평면 피팅(plane fitting), 또는 회선(convolution)을 이용한 이미지 처리 과정을 이용한다. 10 μm x 10 μm 영역을 이미지화한다. 조도 분석을 한 후, (1) 제곱 평균 제곱근, RMS; (2) 평균 조도, Ra; 및 (3) 최대 높이(피크 대 밸리), Rmax(이들 모두는 나노미터(nm) 단위로 측정됨)로 표시한다. 조도 분석을 위해, 각 샘플을 상기 10 μm x 10 μm 영역 위로 이미지 처리한 다음, 분석자는 10 μm x 10 μm 이미지들 내 특징점들을 가로지르는 3 개의 횡단면을 선택한다. 이들 특징점의 수직 방향 깊이를 횡단면 도구를 사용하여 측정한다. 각각의 횡단면에 대해, 제곱 평균 제곱근(RMS)을 나노미터 단위로 보고한다.
Digital Instruments Nanoscope III AFM/STM을 이용하여, 표면들의 3 차원 그림을 획득한 후 디지털 포맷으로 저장하였다. 이들 표면을 다양한 방식으로 분석할 수 있다.
Nanoscope III 소프트웨어로 임의의 AFM 또는 STM 이미지의 조도를 분석할 수 있다. 이러한 분석의 결과물은 선택된 이미지를 평면도로 재생하는 단일 페이지이다. 상기 이미지는 차단대역(stopband)(이를 통과하는 X를 가진 박스)에 의해 제외된 모든 영역들이 빠진(minus) 전체 이미지에 대해 산출된 특성들을 열거하는 "이미지 통계치" 박스를 포함할 수 있다. 상기 이미지 중 하나의 선택된 부분에 대해 유사한 추가 통계치들을 산출할 수 있으며, 이들을 해당 페이지의 우측 하부에 있는 "박스 통계치"에 열거할 수 있다. 이하, 상기 통계치들에 대한 기재 및 설명을 제공한다.
이미지 통계치:
Z 범위(Rp): 이미지 내에서 가장 높은 지점과 가장 낮은 지점 간의 차이. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
평균: 이미지 처리된 영역 내 모든 Z 값들의 평균. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
RMS(Rq): 이는 이미지 내 Z 값들(또는 RMS 조도)의 표준편차이다. 하기 공식에 따라 산출된다:
Rq= {Σ(Z1-Zavg)2/N}
식에서, Zavg는 이미지 내의 평균 Z 값이고; Z1은 Z의 현재값이고; N은 이미지 내 포인트들의 개수이다. 이 값은 이미지의 평면 내 경사도에 대해 수정되지 않으므로, 데이터를 평면 피팅 또는 플래트닝 처리하여 그 값을 변경시킬 수 있다.
평균 조도(Ra): 이는 중앙평면을 기준으로 한 표면의 평균값으로서, 하기 공식을 이용하여 산출된다:
Ra=[1/(LxLy)]∫oLy∫oLx{f(x,y)}dxdy
식에서 f(x,y)는 중앙 평면(center plane)을 기준으로 한 표면이며, Lx 및 Ly는 표면의 치수들이다.
최대 높이(Rmax): 이는 평균 평면(mean plane)을 기준으로 표면의 최고 지점과 최저 지점 사이의 높이 차이이다.
표면적: (선택적 산출): 이미지 처리된 영역의 3차원 표면의 면적이다. 이는 해당 이미지를 관통하는 3 개의 인접 데이터 포인트로 형성된 삼각형들의 면적의 합계를 구함으로써 산출된다.
표면적 diff: (선택적 산출) 표면적이 이미지 처리된 영역을 초과하는 양이다. 이는 백분율로 표현되며, 하기 공식에 따라 산출된다:
표면적 diff = 100[(표면적/S1 -1]
식에서 S1은 차단대역에 의해 제외된 모든 영역들이 빠진 주사 영역의 길이 (및 폭)이다.
중앙 평면: 평균 평면에 평행한 편평한 면. 중앙 평면 위와 아래의 이미지 표면에 의해 둘러싸인 부피들은 동일한다.
평균 평면: 이미지 데이터는 이러한 상기 편평한 면에 대해 최소 분산을 가진다. 이는 Z 데이터에 대한 일차 최소 제곱 피팅법으로 얻는다.
두께 맵핑을 위한 분광 반사도 프로토콜
Filmetrics Thin-Film Analyzer 모델 205-0436 F40 분광 반사도 기기를 사용하였다. 시린지를, 후단부를 위를 향하게 하고, 원주를 8 개의 동일한 45도 세그먼트로 분할하여 후단부 상에 인덱스 마크를 하여, 홀더 내에 배치한다. 기기 카메라를 코팅 또는 층에 포커싱하고, 두께 측정치를, 시린지 배럴, 바이알, 샘플 수집 튜브, 또는 다른 용기의 맵핑 영역의 후단부로부터 6 mm 및 원주 상의 0도에서 획득한다. 이어서, 시린지를, 축방향으로 6 mm에서 유지하면서, 45도 변위시키고, 또 다른 측정치를 획득한다. 과정을 6 mm에서 시린지 주위에서 45도 간격으로 반복한다. 이어서, 시린지를 축방향으로 맵핑 영역의 후단부로부터 11 mm까지 전진시키고, 원주 주위에서 8 개의 측정치를 획득한다. 시린지를 연속해서 축방향으로5 mm 증분으로, 원주방향으로 45도 증분으로 전진시켜 맵을 완성한다. 데이터를 Filmetrics 소프트웨어를 사용하여 맵핑한다. 맵핑된 데이터를 통계적으로 분석하여 코팅된 용기에 대한 평균 두께 및 표준 편차 값을 구한다.
윤활성 시험을 위한 프로토콜
하기 물질이 이 시험에서 사용된다: Luer-Lok® 팁을 갖는 상업적(BD Hypak® PRTC) 유리 사전-충전가능한 시린지(ca 1 mL); COC 시린지 배럴 형성을 위한 프로토콜에 따라 제조된 COC 시린지 배럴; Becton-Dickinson 제품 번호 306507로부터 얻은 엘라스토머 팁을 갖는 상업적 플라스틱 시린지 플런저(식염수 사전-충전된 시린지로서 얻음); 생리 식염수(Becton-Dickinson 제품 번호 306507 사전-충전된 시린지로부터 얻음); 전진 힘 게이지를 갖는 Dillon Test Stand(모델 AFG-50 N); 시린지 홀더 및 드레인 지그(Dillon Test Stand에 맞도록 제작됨).
하기 절차가 이 시험에서 사용된다.
지그를 Dillon Test Stand 상에 설치한다. 플랫폼 프로브 이동을 6 in/분(2.5 mm/초)으로 조정하고, 상부 및 하부 정지 위치를 세팅하였다. 비어있는 시린지 및 배럴을 사용하여 정지 위치를 확인하였다. 상업적 식염수-충전된 시린지를 라벨링하고, 플런저를 제거하고, 식염수액을 재사용을 위해 시린지 배럴의 개방 단부를 통해 배수시켰다. COC 및 유리 배럴과의 사용을 위해 동일한 방식으로 추가의 플런저를 얻었다.
시린지 플런저를, 각각의 플런저의 제2 수평 성형점이 시린지 배럴 립과 평행이 되도록(팁 단부로부터 약 10 mm) COC 시린지 배럴 내로 삽입하였다. 또 다른 시린지 및 바늘 어셈블리를 사용하여, 시험 시린지를 모세관 단부를 통해, 모세관 단부를 가장 위로 하여 2 내지 3 밀리리터의 식염수액으로 충전시켰다. 시린지의 측면을 탭핑하여 플런저/유체 계면에서, 또한 벽을 따라 임의의 큰 기포를 제거하고, 플런저를 그의 수직 배향으로 유지하면서 임의의 기포를 주의깊게 시린지 외부로 밀어냈다.
OMCTS 윤활성 층으로의 COC 시린지 배럴 내부의 코팅을 위한 프로토콜에 따라COC 시린지 배럴을 코팅함으로써 샘플을 생성하였다. 본원에서의 기술에 대한 대안적 구현예는, 윤활성 층 또는 코팅을 또 다른 박막 코팅, 예컨대 SiOx 상에 적용하고, 예를 들어 SiOx로의 COC 시린지 배럴 내부의 코팅을 위한 프로토콜에 따라 적용한다.
Dillon Test Stand 및 드레인 지그 대신에, Genesis Packaging Plunger Force Tester(모델 SFT-01 시린지 포스 테스터, 미국 펜실바니아주 라이온빌 소재의 Genesis Machinery에 의해 제조됨)를 또한, Fi 및 Fm 측정을 위해 제조업자의 지시에 따라 사용할 수 있다. Genesis 시험기에 사용되는 파라미터는 하기와 같다: 개시: 10 mm; 속도: 100 mm/분; 범위: 20; 단위: 뉴턴.
실시예 A 내지 C -- 유리 대 코팅된 COP 제약 패키지 내의 라니비주맙 안정성 측정
표 1에 나타낸, 스토퍼를 갖는 사전-충전된 시린지 형태의 3 개 유형의 제약 패키지를 제조하고, 167 μL 의 라니비주맙 제제로 충전시키고, 하기에 기재된 안정성 특성에 대해 시험하였다.
유형 시린지
크기 		시린지
배럴 		코팅 스토퍼
A 1.0 ml 시클로-올레핀 중합체 (COP) 3층 FluroTec®*
B 1.0 ml 붕규산 유리 베이크드 온 실리콘 FluroTec®
C 1.0 ml 시클로-올레핀 중합체 (COP) 3층 + 윤활성 FluroTec®
* 사전-충전된 시린지에서의 사용에 적합화된, FluroTec® 필름 라미네이트 표면을 갖는 상업적 시린지 플런저에 대한, West Pharmaceutical Services, Inc.의 상표명.
시험에 사용된 A 및 C형 제약 패키지(스태크드 바늘을 갖는 COP 시린지)를 하기와 같이 제조하였다. 도 3 내지 도 5에 나타낸, 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 유리체내 주사에 적합한 시린지 배럴을 COP 수지로부터 사출 성형하였다. 스태크드 피하주사 바늘은, 임의의 접착제를 사용하지 않고 제자리에 고정된, 몰디드-인 삽입물이었다. 바늘 쉴드(28)를 시린지 배럴 상에 설치하고, 제조 공정 전반에 걸쳐 제자리에 유지하였다. 쉴드는 바늘을 보호하고, 또한 쉴드의 물질 내에 바늘을 매립함으로써, 바늘을 밀봉하는 기능을 하였다. 멸균 기체, 구체적으로 에틸렌 옥시드는, 멸균화 동안 바늘 쉴드에 침투되어 바늘의 외부 및 쉴드 내에 포획된 공기를 효과적으로 멸균할 수 있다.
도 6 내지 도 8 및 수반된 상기 본문에 나타낸 PECVD 코터를 사용하여 접착, 배리어, 및 pH 보호 코팅 또는 층을 각각의 유형 A 및 유형 C 시린지 배럴 내부에 적용하였다. 표 2 내지 표 4의 코팅 조건을 유형 A 배럴에 사용하였고, 표 2 내지 표 6의 코팅 조건을 유형 B 배럴에 사용하였다.
접착 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 20
Ar SCCM 20
TMDSO SCCM 2
O2 SCCM 1
플라스마 지속기간 시간(초) 2.5
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 섭씨 90/80
반사 전력 와트 0
처크(chuck) 압력 토르 0.8
유입구 압력 토르 17
배리어 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 40
HMDSO SCCM 0.75
O2 SCCM 75
플라스마 지속기간 시간(초) 10
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 10
기화기 온도 제어기 섭씨 110/80
반사 전력 와트 0
처크 압력 토르 1.5
유입구 압력 토르 37.0
pH 보호 코팅 또는 층
변수 단위 값
네트 전력 와트 20
Ar SCCM 20
TMDSO SCCM 2
O2 SCCM 1
플라스마 지속기간 시간(초) 10
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 제어기 섭씨 90/80
처크 압력 토르 0.8
유입구 압력 토르 17.0
윤활성 코팅 또는 층-단계 1
변수 단위 값
네트 전력 와트 50
Ar SCCM 7.5
OMCTS SCCM 4
O2 SCCM 3.1
플라스마 지속기간 시간(초) 1
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 15
기화기 온도 제어기 섭씨 120/100
주요 진공 압력 토르 N/A
처크 압력 토르 N/A
유입구 압력 토르 N/A
윤활성 코팅 또는 층-단계 2
변수 단위 값
네트 전력 와트 2
Ar SCCM 7.5
OMCTS SCCM 4
O2 SCCM 3.1
플라스마 지속기간 시간(초) 15
플라스마 개시 붕괴 시간(초) 3
기화기 온도 제어기 섭씨 120/100
주요 진공 압력 토르 0.045
처크 압력 토르 0.168
유입구 압력 토르 3.45
대표 시린지의 각각의 접착, 배리어, 및 pH 보호 코팅 또는 층은 하기 특성을 가졌다. 대표 시린지의 접착 코팅 또는 층 및 pH 보호 코팅 또는 층은 각각 XPS 및 러더퍼드 후방산란에 의해 측정 시 실험 조성 SiO1 . 3C0 . 8H3 .6을 가졌다. 대표 시린지의 배리어 코팅 또는 층은 XPS에 의해 측정 시 실험 조성 SiO2 .0을 가졌다. 도 11 내지 도 13은, 각각의 접착 코팅 또는 층(도 11), 배리어 코팅 또는 층(도 12), 및 pH 보호 코팅 또는 층(도 13)의 대표 FTIR 플롯을 나타낸 것이다.
대표 코팅 유형 A 시린지 배럴의 길이 아래로 중간의 한 지점에서 TEM 측정을 수행하여, 도 14에 나타낸 이미지를 얻었다. 이 측정은, 이 지점에서 접착 코팅 또는 층이 38 nm 두께, 배리어 코팅 또는 층이 55 nm 두께, 또한 pH 보호 코팅 또는 층이 273 nm 두께임을 보여주었다. 코팅 두께는 전형적인 바와 같이 측정 지점에 따라 달라졌다. 시린지 배럴의 전체 코팅 세트를 Filmetrics Thin-Film Analyzer 모델 205-0436 F40 분광 반사도 분석을 사용하여 측정하였고, 이는 572±89 nm 두께인 것으로 나타났고, 이는 1 mL 시린지 배럴에 대해 매우 일관되는 것이다.
유형 C 시린지 배럴에서는, 최초 3 개 층을 형성하였고, 이는 유형 A 시린지 배럴에 대해 기재된 특성을 가졌고, 이어서 추가의 PECVD 윤활성 코팅 또는 층을 표 6의 구체적 코팅 조건을 사용하여 동일 기기에서 적용하였다. 생성된 PECVD 윤활성 코팅은, 윤활성이 요구되지 않는 시린지 배럴의 전방(또한 분배 단부로서 공지됨) 근처에서 10 nm 미만으로부터, 단지 플런저 슬라이딩 힘을 감소시키기 위한 윤활성이 요구되는 배럴의 축방향 길이 아래로 대략 중간에서 약 12 nm까지, 탈출 힘 및 플런저 슬라이딩 힘 둘 다를 감소시키기 위한 윤활성이 요구되는 시린지의 후방부 근처에서 약 80 nm까지의 두꼐 프로파일을 갖는다.
유형 B 시린지 배럴은, 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인된 사전-충전된 라니비주맙 시린지와 유사한 또는 동일한 1 mL의 공칭 최대 충전 부피를 갖는, 상업적 붕규산 유리 시린지 배럴이었다. 시린지 배럴은 수-중-실리콘 오일 에멀젼으로 분무-코팅되고 이어서 열-고정된 붕규산 유리(소위 "베이킹된 실리콘")로 이루어진다("5th World Congress on Controversies in Ophthalmology, March 20-23, 2014"에서의 Clunas 등의 포스터 발표; "ARVO Annual Meeting 2014"에서의 Michaud 등의 포스터 발표).
3 개 유형의 시린지 배럴을 하기와 같이 충전시켰다. 10 mg/ml의 항체 및 히스티딘 완충제, 트레할로스 이수화물, 폴리소르베이트 20(pH 5.5)를 함유하는 항-VEGF 항체 라니비주맙의 용액 165 μL를 상기 표 1에 열거된 바와 같은 시린지 내로 충전시키고, 이어서 상이한 온도에서 상이한 기간 동안 인큐베이션시켰다.
이후, 샘플을, RP-HPLC에 의해 친수성 및 소수성 종의 존재에 대해, 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체의 산성 및 염기성 변형물의 존재에 대해, 또한 크기 배제 크로마토그래피에 의해 응집물의 존재에 대해 분석하였다.
a) RP- HPLC 분석
시린지로부터의 단백질 샘플을 ZORBAX 300SB-C18, 4.6 x 100 mm, 3.5 μm 컬럼 상에 로딩하여 친수성 및 소수성 불순물을 검출하였다.
단백질을, 표 7에 따라 용리액 A(물 중 0.1% 트리플루오로아세트산) 및 용리액 B(70% 아세토니트릴 중 0.1% 트리플루오로아세트산, 20% 1-프로판올 및 10% 물)의 구배로 용리하였다.
시간
[분] 		유동
[mL/분] 		용매 조성물
용리액 A [ % ] 		용매 조성물
용리액 B [ % ]
0 1.0 100 0
7 1.0 62.5 37.5
10 1.0 62.5 37.5
26 1.0 58.5 41.5
31 1.0 58.5 41.5
33 1.0 0 100
35 1.0 0 100
37 1.0 100 0
45 1.0 100 0
용리 종을 검출하였고, 이를 T0(0 일의 저장 시간) 내지 기재된 주 또는 개월의 기간 범위에서, 용리 종의 농도 대 시간을 나타내는 그래프 상에 나타내었다. 용리 프로파일은, 비-변형 단백질에서의 주요 피크, 및 각각 단백질의 친수성 및 소수성 변형물을 나타내는, 주요 피크 전과 후에 용리되는 일부 추가의 피크를 나타내었다. 모든 피크의 총 면적뿐만 아니라 단일 피크의 면적을 측정하였다. 표 8은, 표 8에 기재된 조건 하에 인큐베이션된 표 1의 시린지에서의, 용리 종의 총 피크 면적에 대한 친수성 종의 피크 면적의 백분율을 나타낸다.
조건 시린지 유형 친수성 종 ( % )
T0 A 1.32
B 1.41
C 1.34
2W 25℃ A 1.52
B 1.55
C 1.53
2W 40℃ A 2.03
B 2.47
C 2.21
1M 25℃ A 1.87
B 1.65
C 1.56
1M 40℃ A 2.67
B 3.48
C 3.08
3M 5℃ A 1.39
B 1.43
C 1.51
3M 25℃ A 2.30
B 2.41
C 2.29
3M 40℃ A 7.68
B 10.65
C 8.11
(W: 주; M: 개월)
b) 양이온 교환 분석
시린지로부터의 단백질 샘플을 Dionex, BioLCProPac® WCX-10, 4.0 x 250 mm, 10 μm 컬럼 상에 로딩하여 단백질의 산성 및 염기성 변형물을 검출하였다.
단백질을, 표 9에 따라 이동 상 A(20 mM 인산칼륨 완충제, pH 6.0) 및 이동 상 B(250 mM KCl, 20 mM 인산칼륨 완충제, pH 6.0)의 구배로 용리하였다:
시간
[분] 		용매
조성물
[ % -B] 		용매
조성물
[ mM KCl ]
0 0 0
3 0 0
33 50 125
35 50 125
36 0 0
40 0 0
용리 종을 검출하였고, 이를 용리 종의 농도 대 시간을 나타내는 그래프 상에 나타내었다. 용리 프로파일은, 비-변형 단백질에서의 주요 피크, 및 각각 단백질의 산성 및 염기성 변형물을 나타내는, 주요 피크 전과 후에 용리되는 일부 추가의 피크를 나타내었다. 모든 피크의 총 면적뿐만 아니라 단일 피크의 면적을 측정하였다. 표 10은, 표 10에 기재된 조건 하에 인큐베이션된 표 1의 시린지에서의, 용리 종의 총 피크 면적에 대한 산성 변형물 및 염기성 변형물 각각의 피크 면적의 백분율을 나타낸다.
조건 시린지
유형 		산성 종
[%] 		염기성 종 [ % ]
T0 A 0.06 0.33
B 0.05 0.30
C 0.05 0.32
2W 25℃ A 0.16 0.56
B 0.26 0.51
C 0.19 0.61
2W 40℃ A 0.95 1.82
B 0.90 1.77
C 1.20 2.86
1M 25℃ A 0.34 0.67
B 0.41 0.65
C 0.47 0.97
1M 40℃ A 1.83 2.36
B 1.93 2.84
C 2.16 3.74
3M 5℃ A 0.15 0.48
B 0.23 0.54
C 0.14 0.47
3M 25℃ A 1.23 2.67
B 1.53 2.93
C 1.23 3.22
3M 40℃ A 7.95 6.72
B 9.44 10.38
C 7.02 9.58
(W: 주; M: 개월)
c) 크기 배제 크로마토그래피
시린지로부터의 단백질 샘플을 YMC-Pack Diol-200, 5 μm, 20 nm (8.0 x 300 mm) 컬럼 상에 로딩하여 단백질의 응집물을 검출하였다.
단백질을 0.1 M 인산칼륨 및 0.2 M 염화나트륨을 사용하여 등용매 용리에 의해 용리하였다. 용리 종을 검출하였고, 이를 용리 종의 농도 대 시간을 나타내는 그래프 상에 나타내었다. 용리 프로파일은, 비-응집 단백질에서의 주요 피크, 및 단백질의 응집 형태를 나타내는 단백질의 일부 추가의 피크를 나타내었다. 모든 피크의 면적을 측정하였다. 표 11은, 표 11에 기재된 조건 하에 인큐베이션된 표 1의 시린지에서의, 용리 종의 총 피크 면적에 대한 응집물의 피크 면적의 백분율을 나타낸다.
조건 시린지 유형 응집물
[%]
T0 A 0.04
B 0.04
C 0.05
2W 25℃ A 0.08
B 0.10
C 0.08
2W 40℃ A 0.14
B 0.14
C 0.11
1M 25℃ A 0.08
B 0.08
C 0.10
1M 40℃ A 0.17
B 0.24
C 0.16
3M 5℃ A 0.07
B 0.06
C 0.07
3M 25℃ A 0.12
B 0.18
C 0.12
3M 40℃ A 0.42
B 0.90
C 0.40
(W: 주; M: 개월)
표 8, 10, 및 11은 하기와 같이 해석된다. 각 경우에, 동일한 저장 조건(T0 이외, 이는 단순히 랜덤 오류를 나타냄)에서 보다 높은 값은 보다 덜 유리한 것이며, 이는 보다 많은 분해 생성물의 존재를 나타내지만, 동일한 저장 조건에서 보다 낮은 값은 보다 적은 분해 생성물, 또한 그에 따라 보다 우수한 저장 안정성을 나타낸다. 분해 생성물은 표 8에서 친수성 및 소수성 종이고, 표 10에서 염기성 종 또는 산성 종이고, 표 11에서 응집물이다.
친수성 종에 대한 시험인 표 8은, 본 발명의 시린지 유형 A 및 C가, 모든 3- 개월 저장 시간을 포함한 거의 모든 경우에 시린지 유형 B보다 우수한 성능을 가졌음을 보여준다.
산성 종에 대한 시험인 표 10은, 본 발명에 따른 시린지 유형 A가, 모든 3- 개월 저장 시간을 포함한 거의 모든 경우에 시린지 유형 B보다 우수한 성능을 가졌음을 보여준다. 시린지 유형 C는 보다 덜 지속적으로 우수하였지만, 대부분의 시험, 또한 모든 3- 개월 저장 시험에서, 이는 시린지 유형 B보다 우수한 성능을 가졌다. 염기성 종에 대한 시험인 표 10은, 시린지 유형 A가, 대부분의 시험, 또한 모든 3- 개월 저장 시험에서, 시린지 유형 B보다 우수한 성능을 가졌음을 보여준다.
응집물에 대한 시험인 표 11은, 본 발명에 따른 시린지 유형 A 및 C가 시린지 유형 B와 동일하거나 그보다 우수한 성능을 갖고, 보다 높은 온도 및 습도에서의 보다 엄격한 3- 개월 시험 하에서는 시린지 유형 B보다 현저히 더 우수한 성능을 가졌음을 보여준다.
전체적인 결과를 볼 때, 본 발명에 따른 시린지 유형 A 및 C는 상업적으로 승인된 시린지 유형 B와 동일하거나 그보다 우수한 성능을 가졌고, 이는 놀라운 것이다.
실시예 D 및 E -- 유리 대 코팅된 COP 제약 패키지에서의 라니비주맙 안정성의 측정
샘플 제조:
40 mg/ml의 VEGF 길항제 아플리베르셉트 및 10 mM 히스티딘 완충제, 40 mM 염화나트륨, 5%(w/v) 수크로스, 0.03%(w/v) 폴리소르베이트 20을 함유하는 165 μl의 용액(pH 6.2)을 표 12에 열거된 바와 같은 시린지 내로 충전시켰다.
표 12에 열거된 바와 같은 시린지를 5℃, 25℃/60% 상대 습도 및 40℃/75% 상대 습도에서 1 개월 및 3 개월 동안 인큐베이션시켰다.
그 후, 샘플을, 단백질 농도에 대해 UV-Vis에 의해, 고분자량 종(HMWS)의 존재에 대해 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 비-대칭 유동 장-유동 분획(AF4)에 의해, 단편 및 HMWS의 존재에 대해 비-환원 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해, 또한 탈아미드화의 존재에 대해 환원 펩티드 맵핑에 의해 분석하였다. 등전 집중(IEF)을 사용하여 아플리베르셉트의 전하 변형물을 생성하는 화학적 변형에 대해 샘플을 분석하였다. 또한, 전체 인큐베이션 기간 내에 pH를 모니터링하였다.
번호 시린지
크기 		시린지 배럴 시린지 유형 실리콘 수준
[mg] 		스토퍼 코팅
D 1.0 mL SiO2 코팅된 시클로올레핀 중합체 스태크드 바늘
27 G x ½"		 L-OMCTS
(실리콘 없음)		 플루오로중합체 (Flurotec)
E 1.0 ml 붕규산 유리 루어 콘 0.16(베이킹됨) 플루오로중합체 (Flurotec)
모든 샘플에서 완전 안정성 프로그램 동안, 단백질 농도(280 nm에서의 분광광도 정량화; n =3) 및 pH(n = 2)에서 또한 유의한 변화가 검출되지 않았다.
AF4:
비-대칭 유동 장 유동 분획(AF4)은 아플리베르셉트의 고분자량 종을 그의 크기에 기초하여 확인하고 정량화하는 기술이다. 이 분리는, 채널을 가로지르는 액체 유동에 의해 유도되는 유동 장에서의 이동도(확산 계수) 차이에 의해 얻어진다. 농도-의존적 검출기로서 MALS(다각도 광 산란) 및 UV(280 nm)와 조합하여, 아플리베르셉트 응집물을 특성화하고 정량화할 수 있다.
20 μg 아플리베르셉트를, 15.5 cm 분리 채널 15.5 cm(짧은 채널)와 조합된W490 분리 스페이서(둘 다 Wyatt Technology) 및 PLGC 10 kD SC -5 Membrane(Millipore) 상에 로딩하였다. 단백질을, 표 13에 나타낸 용리 조건에 따라 0.1 M 인산나트륨(pH 6.0) 및 0.02% 나트륨 아지드를 사용하여 용리하였고, 이는 분리 동안 교차 유동 및 집중 유동(채널 유동: 0.8 mL/분)을 나타내는 것이다.
용리 종을 280 nm의 파장에서 검출하였고, 이를 용리 종의 농도 대 시간을 나타내는 그래프 상에 나타내었다. 용리 프로파일은, 비-응집된 단백질에서의 주요 피크 및 단백질의 고분자량 형태를 나타내는 단백질의 일부 추가의 피크를 나타내었다. 상응하는 분자량을 MALLS 검출기로 계산하였다.
단계 델타 t [분] 시간
[분]		 모드 X개시
[mL/분]		 X종료
[mL/분]		 FF
[mL/분]
1 4.0 4.0 용리 1.5 1.5 ---
2 1.0 5.0 집중 --- --- 2.0
3 2.0 7.0 집중+Inj. --- --- 2.0
4 1.0 8.0 집중 --- --- 2.0
5 32.0 40.0 용리 1.5 1.5 ---
6 10.0 50.0 용리 1.5 0.2 ---
7 10.0 60.0 용리 0.2 0.2 ---
8 10.0 70.0 용리 + Inj. 0.2 0.0 ---
9 10.0 80.0 용리 + Inj. 0.0 0.0 ---
표 14는, 표 12의 1 및 3 개월 40℃/75% 상대 습도 인큐베이션된 시린지에서의, 용리 종의 총 피크 면적에 대한 고분자량 종의 피크 면적의 백분율을 나타낸다. 각각의 샘플을 달리 언급되지 않는 한 2 회 반복 측정으로 검사하였다.
모든 다른 온도(5℃ 및 25℃/60% 상대 습도)는, 출발 물질에 비해, 저장 동안 고분자량 종의 유의한 증가를 나타내지 않았다.
조건 시린지 HMWS [%] SD [%]
T0 D 1.4 n.a.*)
E 1.1 n.a.*)
1M 40℃ D 10.8 n.a.*)
E 10.7 0.1
3M 40℃ D 28.6 0.2
E 26.8 0.7
*) 단지 단일 측정
AF4-MALS에 의해 측정된 HMWS의 생성은, 3 개월까지의 기간 내에 2 개의 시린지 E(유리 시린지) 및 D(COP)에서 40℃/75 상대 습도에서의 인큐베이션 동안 매우 유사하였다. 고분자량 종의 정체 및 온도 의존적 동력학 둘 다 2 개의 주요 패키징 시스템에서 유사하였다.
SEC:
시린지로부터의 단백질 샘플을 TSKgel G3000SWXL(Tosoh, 300 x 7.8 mm, 5 μm) 컬럼 상에 로딩하여 크기 배제 크로마토그래피에 의해 아플리베르셉트의 고분자량 종을 검출하였다.
단백질을, 25℃에서1.0 mL/분의 유속으로 0.02 M 인산나트륨(pH 6.0) 및 0.8 M 염화나트륨을 사용하여 등용매 용리에 의해 용리하였다. 용리 종을 214 nm의 파장에서 검출하였고, 이를 용리 종의 농도 대 시간을 나타내는 그래프 상에 나타내었다. 용리 프로파일은, 비-응집된 단백질에서의 주요 피크 및 단백질의 고분자량 형태를 나타내는 단백질의 일부 추가의 피크를 나타내었다. 모든 피크의 면적을 측정하였다. 표 15는, 표 12의 시린지에서의, 용리 종의 총 피크 면적에 대한 응집물의 피크 면적의 백분율을 나타낸다. 각각의 샘플을 2 회 반복 측정으로 검사하였다.
조건 시린지 HMWS [%] SD [%]
T0 D 2.18 0.02
E 2.20 0.01
1M 5℃ D 2.25 0.00
E 2.31 0.01
3M 5℃ D 2.36 0.01
E 2.38 0.01
2W 25℃ D 2.47 0.00
E 2.45 0.01
1M 25℃ D 2.55 0.01
E 2.55 0.01
3M 25℃ D 3.12 0.01
E 3.03 0.01
0.5M 40℃ D 9.94 0.04
E 9.80 0.02
1M 40℃ D 15.68 0.06
E 15.58 0.01
3M 40℃ D 35.82 0.19
E 33.71 0.01
SEC에 의해 측정된 HMWS의 생성은, 2 개의 시린지 E(유리 시린지) 및 D(COP)에서 모든 인큐베이션 파라미터(온도, 저장 시간) 동안 매우 유사하였다. 고분자량 종의 정체 및 온도 의존적 동력학 둘 다 2 개의 주요 패키징 시스템에서 유사하였다.
비-환원 SDS-PAGE:
비-환원 SDS-PAGE에 의해, 표 12에 따른 상이한 시린지 시스템에서의 아플리베르셉트의 단편화 및 올리고머화와 같은 물리적 변형을 측정하였다.
SDS-PAGE를 4 내지 12% 트리스-글리신 겔에서 비-환원 조건 하에 수행하였다. 샘플을 물로 0.4 mg/ml로 사전-희석하고, SDS 샘플 완충제로0.2 mg/ml로 추가 희석하였다. 샘플을 95℃에서 5 분 동안 인큐베이션시켰다.
실행 후, 겔을 100 mL 탈이온수로 3 회 헹구고, Coomassie로 실온에서 밤새 염색하였다. 변색 후, 겔을 스캐닝하고, QuantityOne Software를 사용하여 분석하였다.
실행 조건은 하기와 같았다:
전압: 125 V
전류: 35 mA
전력: 5 W
시간: 130 분
비-환원 SDS-PAGE를 3 개월의 완전 인큐베이션 기간 동안 모든 온도에서 수행하였다. 5℃에서의 샘플 저장은 모든 주요 패키징 시스템에서 밴딩 패턴의 유의한 변화를 초래하지 않았고, 전체 인큐베이션 기간에 걸쳐 두 시린지 물질 모두에서, 새로운 불순물 밴드의 생성 및 기존 불순물 밴드의 유의한 증가가 검출될 수 없었다. 25℃/60% 상대 습도에서의 샘플 저장은 보다 강한 불순물 밴드를 초래하였고, 40℃/75% 상대 습도에서 3 개월 인큐베이션된 샘플의 비-환원 SDS PAGE 분석의 결과를 도 15에 나타내었다.
40℃/75 상대 습도에서 3 개월 동안 인큐베이션된 모든 샘플의 비-환원 SDS-PAGE 분석에서, 아플리베르셉트의 단편 및 고분자량 종을 나타내는 밴드가 가시적이었다. 3 개월 인큐베이션 동안 단편 및 HMWS의 생성 또한, 표 12에 나타낸 두 주요 패키징 시스템 모두에서 동력학 및 불순물의 정체에 있어 매우 유사하였다.
IEF :
등전 집중(IEF)은, 아플리베르셉트의 상이한 동형(isoform)을, 예를 들어 탈아미드화에 기인하는 이들의 등전점 차이로 인해 분리한다. 바로 사용가능한 IEF 겔(Serva의 Focus Gel(pH 6 내지 11), No. 43329.01)은 겔 내의 pH 구배를 함유한다. 적용 후, 단백질은, 이들이 이들의 등전점(IEP, IP)과 동등한 pH에 도달할 때까지, pH 구배에서 이들의 순전하로 인해 이동한다.
아플리베르셉트 샘플을 초순수 물로 0.5 mg/ml로 희석하였다. 5 μg 아플리베르셉트와 동등한 10 μl의 이것을 포커스 겔 상에 적용하였다. 각각의 샘플을 2 회 반복 분석하였다.
실행 후, 단백질을 12%(w/v) 트리클로로아세트산 및 3.5% 5-술포살리실산 이수화물(w/v)을 함유하는 용액 중에서 60 분 동안 고정시키고, 탈이온수로 3 회 헹구고, Coomassie로 실온에서 밤새 염색하였다. 20% 에탄올로의 변색 후, 겔을 BioRad의 GS 800 밀도계로 스캐닝하고 분석하였다.
표 16은 집중 조건을 나타낸다:
상 시간(분) 전력(W) 전류(mA) 전압(V)
사전 집중 20 10 50 1000
샘플 도입 30 10 30 500
등전 집중 90 20 18 1500
첨예화 30 25 15 2000
IEF에서는, 모든 온도에서 1 개월 저장 후 모든 주요 패키징 시스템에서 참조물에 비해 아플리베르셉트의 밴딩 패턴의 변화가 검출될 수 없었다. 3 개월 후 단지 5℃ 및 25℃/60% 인큐베이션된 샘플은 참조물에 따랐고, 출발 물질에 대한 변경을 나타내지 않았다. 40℃/75% 상대 습도에서 인큐베이션된 샘플은 모든 시험된 주요 패키징 물질에서 산성 종으로의 유사한 변위를 포함하였고, 표 12에 나타낸 상이한 주요 패키징 물질에 대하여 차이가 없었다.
환원 펩티드 맵핑 :
환원 펩티드 맵핑에 의해, 트립신으로의 소화 및 액체 크로마토크래피 커플링된 질량 분광법(LC-MS) 후 탈아미드화에 대한 아플리베르셉트의 순도를 분석하였다.
환원 및 알킬화 후, 단백질을 트립신으로의 효소적 절단에 적용하였다. 생성된 펩티드를 RP-UPLC-MS에 의해 분석하였다. 크로마토그래피 동안 펩티트를 고극성(물 중 트리플루오로아세트산)으로부터 저극성(아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산)까지의 이동 상 변화에 의해 용리하고, 질량 분광법(Xevo G2-XS QTOF)에 의해 분석하였다. 펩티드 데이터를 처리하고, 이론적 단백질 서열 및 참조물 샘플과 비교하여 산화 및 탈아미드화를 검출하였다.
표 12에 나타낸 시린지를, 5℃, 25℃/60% 상대 습도 및 40℃/75 상대 습도에서 3 개월 인큐베이션 후 단일 측정으로서 분석하고, T0에서의 충전된 시린지에 대한 상응하는 값과 비교하였다.
샘플을 변성 완충제(50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄)로 1.25 mg/mL의 아플리베르셉트 농도로 희석하였다. 80 μl의 희석 샘플을 10 μl의 0.5% RapiGest(Waters, 50 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 중에 용해됨)와 혼합하고, 95℃에서 5분 인큐베이션시켰다. 환원을 위해 4.5 μl의 0.02 M DTT(50 mM 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄) 중에 용해됨)를 첨가하고, 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 아플리베르셉트 소화를 위해, 5 μl의 1 mg/mL 트립신 용액(50 mM 아세트산 중에 용해됨)을 첨가하고, 37℃에서 추가의3 시간 동안 인큐베이션시켰다. 20 μl의 2%(v/v) 트리플루오로아세트산으로 반응을 중단시키고, 37℃에서 30 분 동안 인큐베이션시켰다. 펩티드의 분석을 위해 상청액을 50 mM 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄으로 0.125 mg/mL로 희석하였다.
UPLC 파라미터:
시린지로부터의 소화된 단백질 샘플을 Waters의 ACQUITY UPLC-CSH C-18 컬럼(100　mm　x　2.1　mm, 1.7 μm) 상에 로딩하였다. 0.25 μg의 소화된 샘플을 하기 표에 따라 65℃에서 용리액 A(물), 용리액 B(아세토니트릴), 용리액 C(0.25% 트리플루오로아세트산) 및 D(n-프로판올)의 구배로 용리하였다:
시간
[분]		 용리액 A
[%]		 용리액 B [%] 용리액 C [%] 용리액 D
[%]
0.0 89.0 1.0 10.0 0.0
2.5 89.0 1.0 10.0 0.0
5.0 80.0 8.0 10.0 2.0
50.0 57.5 26.0 10.0 6.5
52.0 0.0 72.0 10.0 18.0
54.0 0.0 72.0 10.0 18.0
56.0 89.0 1.0 10.0 0.0
60.0 89.0 1.0 10.0 0.0
질량 분광법을 위한 방법 파라미터:
이온화 유형: ESI 극성: 양성
분석기 모드: 민감도 실험 유형: MS
개시 질량: 50 m/z 종료 질량: 2000 m/z
공급원 온도: 120℃ 콘 가스 유동: 30 L/h
탈용매화 온도: 450℃ 탈용매화 기체 유동: 1000 L/h
모세관 전압: 3.0 kV 스캔 시간: 0.5 초
콘 전압: 35 V
락스프레이 프로파일
참조물 화합물: 류신 엔케팔린
MS 록 질량: 556.2766 m/z
스캔 시간: 0.5 초
간격: 30 초
아플리베르셉트의 6 개의 탈아미드화가 펩티드에서 확인될 수 있었고 (1:T10_AS12　; 1:T11; 1:T10_AS12; 1:T12_AS3; 1:T12_AS3; 1:T30_AS12; 1:T30_AS?; 1:T33_AS14), 이를 총 탈아미드화의 평가를 위해 합계내었다(표 6 참조).
조건 시린지 총
탈아미드화 [%]
T0 D 31.9
E 35.3
3M 5℃ D 29.3
E 36.8
3M 25℃ D 40.8
E 44.0
3M 40℃ D 88.9
E 92.0
탈아미드화의 증가는 온도 의존적이었다. 시린지 시스템 D 및 E 둘 다 안정성 프로그램에서 탈아미드화의 유사한 증가를 포함하였다.
나타난 결과로부터, 본 발명의 사전-충전된 플라스틱 시린지(시린지 D)에서의 아플리베르셉트의 안정성은, 시험된 조건 하에 유리 시린지(시린지 E)에서의 안정성과 적어도 유사함이 명백하다.
하기 참조 부호가 도면에서 사용된다:
Figure 112018056920667-pct00004

Figure 112018056920667-pct00005

Figure 112018056920667-pct00006

Claims (45)

  1. VEGF-길항제의 액체 제제를 포함하고, 유리체내 주사에 적합한, 종말 멸균되고 사전-충전된 제약 시린지로서, 사전-충전된 제약 시린지는
    ㆍ 내부공간의 적어도 일부를 둘러싸는 내부 표면을 갖는, 열가소성 물질을 포함하는 벽;
    ㆍ 0.5 mL 또는 1.0 mL 의 공칭 최대 충전 부피;
    ㆍ SiOxCyHz(여기서, x는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의해 측정 시 0.5 내지 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 0.6 내지 3이고, z는 러더퍼드 후방산란 분광법(RBS) 또는 수소 전방 산란(HFS) 중 적어도 하나에 의해 측정 시 2 내지 9임)를 포함하는, 벽 내부 표면 상의 타이 코팅 또는 층;
    ㆍ 타이 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOx(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 1.5 내지 2.9임)의 배리어 코팅 또는 층;
    ㆍ 배리어 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된, SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 0.5 내지 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 0.6 내지 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 2 내지 9임)의 pH 보호 코팅 또는 층;
    ㆍ 내부공간 내의 VEGF-길항제의 액체 제제; 및
    ㆍ 내부공간을 폐쇄하는 마개
    를 포함하며,
    내부공간 내의 VEGF-길항제의 액체 제제는 25 또는 40℃ 에서 3 개월 동안 저장 후에, 붕규산 유리로 만들어진 벽을 갖고 타이 코팅 또는 층, 배리어 코팅 또는 층, 및 pH 보호 코팅 또는 층이 없는 사전-충전된 제약 시린지의 내부공간에서 동일한 조건 하에 동일한 시간 동안 저장된 동일한 액체 제제보다 더 적은 응집물을 갖는 것이고,
    VEGF-길항제가 라니비주맙 또는 아플리베르셉트인, 사전-충전된 제약 시린지.
  2. 제1항에 있어서, 열가소성 물질이 폴리올레핀, 폴리프로필렌 또는 폴리에스테르 또는 임의의 이들의 조합 또는 공중합체인, 사전-충전된 제약 시린지.
  3. 제2항에 있어서, 폴리올레핀이 시클릭 올레핀 중합체 또는 시클릭 올레핀 공중합체인, 사전-충전된 제약 시린지.
  4. 제1항에 있어서, pH 보호 코팅 또는 층과 내부공간 사이에 배치된 윤활성 코팅 또는 층을 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  5. 제4항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 원자 비율 SiOxCyHz(여기서, x는 XPS에 의해 측정 시 0.5 내지 2.4이고, y는 XPS에 의해 측정 시 0.6 내지 3이고, z는 RBS 또는 HFS 중 적어도 하나에 의해 측정 시 2 내지 9임)를 갖는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  6. 제4항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로부터 플라스마 강화 화학 증착(PECVD)에 의해 제조되는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  7. 제6항에 있어서, 윤활성 코팅 또는 층이 유기규소 전구체로서의 옥타메틸시클로테트라실록산(OMCTS)으로부터 PECVD에 의해 제조되는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  8. 제1항에 있어서, 마개가 스토퍼이고, 스토퍼의 전방면이 플루오로중합체 코팅 또는 층으로 뒤덮이고, 여기서 전방면은 액체 제제를 대면하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  9. 제1항에 있어서, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  10. 제9항에 있어서, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가 6 또는 10 mg/ml 농도의 라니비주맙을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  11. 제9항에 있어서, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가:
    ㆍ 5 내지 7 범위의 액체 제제의 pH를 제공하기에 효과적인 양의 완충제;
    ㆍ 0.005 내지 0.02 mg. / 완전 제제 1 mL 범위의 비-이온성 계면활성제, 및
    ㆍ 주사용수
    를 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  12. 제9항에 있어서, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
    ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
    ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
    ㆍ 1.98 mg. L-히스티딘;
    ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
    ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  13. 제9항에 있어서, 라니비주맙의 액체 제제가 HCl에 의해 pH 5.5로 조정된 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  14. 제9항에 있어서, 내부공간 내의 라니비주맙의 액체 제제가, 제제 1 mL 당:
    ㆍ 6 또는 10 mg. 라니비주맙;
    ㆍ 100 mg. α,α-트레할로스 이수화물;
    ㆍ 0.32 mg. L-히스티딘;
    ㆍ 1.66 mg. L-히스티딘 히드로클로라이드 일수화물;
    ㆍ 0.1 mg 폴리소르베이트 20; 및
    ㆍ 1 mL까지 충분량의 주사용수
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  15. 제1항에 있어서, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  16. 제15항에 있어서, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제가 40 mg/ml 농도의 아플리베르셉트를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  17. 제15항에 있어서, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제가
    40 mg/ml 아플리베르셉트;
    10 mM 인산나트륨 완충제,
    40 mM NaCl;
    0.03% (w/v) 폴리소르베이트 20;
    5% (w/v) 수크로스; 및
    주사용수
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  18. 제17항에 있어서, 아플리베르셉트의 액체 제제의 pH가 6.2로 조정된 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  19. 제15항에 있어서, 내부공간 내의 아플리베르셉트의 액체 제제가
    40 mg/ml 아플리베르셉트;
    10 mM 히스티딘 완충제,
    40 mM NaCl;
    0.03% (w/v) 폴리소르베이트 20;
    5% (w/v) 수크로스; 및
    주사용수
    를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  20. 제19항에 있어서, 아플리베르셉트의 액체 제제의 pH가 6.2로 조정된 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  21. 제1항에 있어서, 추가의 약리 활성제를 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  22. 제21항에 있어서, 추가의 약리 활성제가 PDGF 길항제인, 사전-충전된 제약 시린지.
  23. 제1항에 있어서, 플런저를 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  24. 제23항에 있어서, 플런저가 벽을 따라 슬라이딩가능한 측면 표면을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  25. 제24항에 있어서, 측면 표면의 적어도 일부가 벽에 접촉된 플루오로중합체 윤활성 코팅 또는 층을 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  26. 제1항에 있어서, 내부공간 내에서 스토퍼의 이동을 개시하기 위한 15 N 이하의 탈출 힘을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  27. 제1항에 있어서, 내부공간 내에서 스토퍼를 전진시키기 위한 15 N 이하의 플런저 슬라이딩 힘을 갖는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  28. 제1항에 있어서, 스태크드 바늘 또는 루어 커넥터를 추가로 포함하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  29. 제1항에 있어서, VEGF-길항제가 라니비주맙이고, 라니비주맙의 액체 제제가, 현미경 검사에 의해 측정 시, 유통 기한 동안, 1 mL 당 ≥ 10 μm 직경의 50 개 이하의 입자, 1 mL 당 ≥ 25 μm 직경의 5 개 이하의 입자, 및 1 mL 당 ≥ 50 μm 직경의 2 개 이하의 입자 중 하나 이상을 함유하는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  30. 제1항에 있어서, 사전-충전된 제약 시린지의 모든 생성물 접촉 표면 상에 실리콘 오일을 함유하지 않는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  31. 제1항에 있어서, 베이킹된 실리콘을 함유하지 않는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  32. 제1항에 있어서, 안질환을 갖는 환자에게 VEGF-길항제의 액체 제제를 투여하는 데 사용하기 위한 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  33. 제32항에 있어서, 안질환이 노인 황반 변성(AMD), 당뇨 황반 부종(DME)으로 인한 시각 장애, 망막 정맥 폐쇄(분지 RVO 또는 중심 RVO)에 뒤따르는 황반 부종으로 인한 시각 장애, 또는 병적 근시에 뒤따르는 맥락막 신생혈관(CNV)으로 인한 시각 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 사전-충전된 제약 시린지.
  34. 제32항에 있어서, VEGF 길항제가 0.05 mL의 부피로 투여되는 라니비주맙인, 사전-충전된 제약 시린지.
  35. 제32항에 있어서, VEGF 길항제가 0.05 mL의 부피로 투여되는 아플리베르셉트인, 사전-충전된 제약 시린지.
  36. 제1항에 따른 하나 이상의 사전-충전된 제약 시린지를 포함하는 키트.
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
KR1020187016506A 2015-11-18 2016-11-18 Vegf-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지 KR102354198B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562257210P 2015-11-18 2015-11-18
US62/257,210 2015-11-18
PCT/US2016/062767 WO2017087798A1 (en) 2015-11-18 2016-11-18 Pre-filled pharmaceutical package comprising a liquid formulation of a vegf-antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180111774A KR20180111774A (ko) 2018-10-11
KR102354198B1 true KR102354198B1 (ko) 2022-01-20

Family

ID=57485953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016506A KR102354198B1 (ko) 2015-11-18 2016-11-18 Vegf-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10925927B2 (ko)
EP (1) EP3377100A1 (ko)
JP (1) JP6882738B2 (ko)
KR (1) KR102354198B1 (ko)
CN (1) CN108883172A (ko)
AU (1) AU2016358111B2 (ko)
BR (1) BR112018009953B1 (ko)
CA (1) CA3005117C (ko)
MX (1) MX2018006092A (ko)
RU (1) RU2734958C2 (ko)
WO (1) WO2017087798A1 (ko)
ZA (1) ZA201803983B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
KR20180105123A (ko) * 2015-11-18 2018-09-27 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크. 안과 제제용 제약 패키지
WO2018218013A2 (en) * 2017-05-24 2018-11-29 Sio2 Medical Products, Inc. Sterilizable pharmaceutical package for ophthalmic formulations
EP3397276A4 (en) 2015-12-30 2019-12-18 Kodiak Sciences Inc. ANTIBODIES AND CONJUGATES THEREOF
FI3600456T3 (fi) 2017-03-27 2023-10-26 Regeneron Pharma Sterilointimenetelmä
CA3010633A1 (en) 2017-07-06 2019-01-06 Plas-Tech Engineering, Inc. Systems and methods related to fluid pumping
WO2019020777A1 (en) * 2017-07-26 2019-01-31 Formycon Ag LIQUID FORMULATION OF A VEGF ANTAGONIST
TWI774827B (zh) * 2017-08-18 2022-08-21 美商雷傑納榮製藥公司 使用影像毛細管等電聚焦以分析樣品基質中蛋白質變異體之方法
ES2927049T3 (es) * 2017-11-30 2022-11-02 Regeneron Pharma Uso de un antagonista del VEGF para tratar trastornos oculares angiogénicos
US20200390596A1 (en) 2018-01-03 2020-12-17 Irenix Medical, Inc. Therapeutic Agent Delivery Devices Having Integrated Pain Mitigation, and Methods for Using the Same
EP3735284A4 (en) * 2018-01-04 2021-09-29 Advanced Aesthetic Technologies, Inc. METHODS AND DEVICES FOR FRACTURING A HYDROGEL PRIOR TO DELIVERING THROUGH A NEEDLE
EP3761953A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
US11426446B2 (en) 2018-03-08 2022-08-30 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
CA3099551A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High concentration vegf receptor fusion protein containing formulations
CN112469457B (zh) * 2018-07-31 2023-02-28 日本瑞翁株式会社 预充式注射器和预充式注射器的制造方法
US20210260297A1 (en) * 2018-07-31 2021-08-26 Zeon Corporation Pre-filled syringe and method of producing pre-filled syringe
DE102018122001A1 (de) 2018-09-10 2020-03-12 Schott Ag Packmittel mit Gleitschicht und Verfahren für pharmazeutische und kosmetische Stoffe und Zubereitung zu dessen Herstellung
CN113507950B (zh) * 2018-10-29 2024-03-12 Sio2医药产品公司 具有改善的蛋白质药物稳定性和低免疫反应的主容器
JP2022523488A (ja) * 2019-01-25 2022-04-25 エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド バイオ医薬製品の製造、包装、配送及び評価で使用される共通接触面
WO2020165132A1 (en) * 2019-02-13 2020-08-20 Novaliq Gmbh Compositions and methods for the treatment of ocular neovascularization
WO2021050687A1 (en) 2019-09-10 2021-03-18 Coherus Biosciences, Inc. Stable aqueous formulations of aflibercept
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
MY190624A (en) 2019-12-06 2022-04-27 Regeneron Pharma Anti-vegf protein compositions and methods for producing the same
WO2021123202A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Formycon Ag Formulations of anti-pd1 antibodies
WO2022217194A1 (en) * 2021-04-06 2022-10-13 Vitrean Inc. A prefilled syringe containing a sterile ultraconcentrated hydrogel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014052792A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Sio2 Medical Products, Inc. Halogenated or parylene polymer coating

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4294695A (en) 1974-01-14 1981-10-13 Standard Oil Company Multi-phase separation methods and apparatus
DE2629557B2 (de) 1976-07-01 1980-05-14 Paul E. Dr.Med. 8000 Muenchen Doerr Einmai-Injektionsspritze
NL8102178A (nl) 1981-05-02 1982-12-01 Stichting Centraal Lab Werkwijze voor het aantonen van tegen bepaalde antigenen gerichte antistoffen, alsmede inrichting en reagentia voor het uitvoeren van deze werkwijze.
US4424057A (en) 1982-04-01 1984-01-03 House Hugh A Wet-dry syringe
JPH034282Y2 (ko) 1986-09-16 1991-02-04
US4820278A (en) 1988-01-13 1989-04-11 The Boeing Company Non-contaminating renewable syringe
ES2024564B3 (es) 1988-02-16 1992-03-01 Arzneimittel Gmbh Apotheker Vetter & Co Ravensburg Jeringuilla con fines medicinales
DE3916101A1 (de) 1989-05-17 1990-11-22 Vetter & Co Apotheker Spritze fuer medizinische zwecke
US4986820A (en) 1989-06-23 1991-01-22 Ultradent Products, Inc. Syringe apparatus having improved plunger
US6124449A (en) 1990-06-11 2000-09-26 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands and inhibitors
US5731424A (en) 1990-06-11 1998-03-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands and inhibitors
US5731144A (en) 1990-06-11 1998-03-24 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. High affinity TGFβ nucleic acid ligands
US6582959B2 (en) 1991-03-29 2003-06-24 Genentech, Inc. Antibodies to vascular endothelial cell growth factor
SK285035B6 (sk) 1992-10-28 2006-05-04 Genentech, Inc. Antagonisty rastového faktora vaskulárnych endotelových buniek
DE9321547U1 (de) 1993-05-06 1999-07-15 Becton Dickinson Co Spritze für medzinische Zwecke
DE4331137A1 (de) 1993-05-06 1994-11-10 Becton Dickinson Co Spritze für medizinische Zwecke
IL117645A (en) 1995-03-30 2005-08-31 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration
EP0828849B1 (en) 1995-06-02 2006-10-25 Gilead Sciences, Inc. High-affinity oligonucleotide ligands to pdgf
US5607399A (en) 1995-09-22 1997-03-04 Becton, Dickinson And Company Backstop device for a flangeless syringe
US20020032315A1 (en) 1997-08-06 2002-03-14 Manuel Baca Anti-vegf antibodies
DE69836729T2 (de) 1997-04-07 2007-12-13 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-vefg antibodies
ES2361267T3 (es) 1997-04-07 2011-06-15 Genentech Inc. Procedimiento para la produccion de anticuerpos humanizados mediante mutagénesis aleatoria.
US6703020B1 (en) 1999-04-28 2004-03-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF
RS50073B (sr) 1999-06-08 2009-01-22 Regeneron Pharmaceuticals I.N.C., Modifikovani himerni polipeptidi sa poboljšanim farmakokinetičkim osobinama
AU2003272575B2 (en) 2002-09-18 2007-11-08 Allergan, Inc. Methods and apparatus for delivery of ocular implants
US7431989B2 (en) 2003-05-06 2008-10-07 Tribofilm Research, Inc. Article with lubricated surface and method
WO2005044853A2 (en) 2003-11-01 2005-05-19 Genentech, Inc. Anti-vegf antibodies
JP4430903B2 (ja) 2003-08-29 2010-03-10 テルモ株式会社 グリチルリチン酸水溶液充填プレフィルドシリンジ
SI2364691T1 (sl) * 2006-06-16 2013-08-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Formulacije antagonista VEGF, primerne za intravitrealno dajanje
DE102006048658B4 (de) 2006-10-14 2014-03-27 Khs Corpoplast Gmbh PICVD-Beschichtung für Kunststoffbehälter und Verfahren zu deren Herstellung
US20080228147A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Injector for use with pre-filled syringes and method of assembly
US8529521B2 (en) 2007-04-23 2013-09-10 Ultimed Inc. Low-dosage syringe
EP2249801A2 (en) 2008-02-07 2010-11-17 Amgen Inc. Stabilized protein compositions
SI2307454T1 (sl) 2008-06-25 2017-05-31 ESBA Tech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC Stabilna in topna protitelesa, ki inhibirajo VEGF
CA2742241C (en) 2008-11-03 2019-12-10 Molecular Partners Ag Binding proteins inhibiting the vegf-a receptor interaction
US8322577B2 (en) 2009-04-24 2012-12-04 Agilent Technologies, Inc. Syringe with improved plunger
DK2251453T3 (da) 2009-05-13 2014-07-07 Sio2 Medical Products Inc Beholderholder
US7985188B2 (en) 2009-05-13 2011-07-26 Cv Holdings Llc Vessel, coating, inspection and processing apparatus
DE102009023335A1 (de) 2009-05-29 2010-12-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Zweikammer Zylinder-Kolben-Einheit zur Lyophilisation, Lagerung, Rekonstitution und Applikation von Injektionslösungen für einen Injektor und Verfahren zum Befüllen der Zylinder-Kolben-Einheit
US8530536B2 (en) 2009-10-01 2013-09-10 Momentive Performance Materials Inc. Self-lubricating pharmaceutical syringe stoppers
WO2011090717A1 (en) 2009-12-28 2011-07-28 Gvd Corporation Coating methods, systems, and related articles
WO2011117878A1 (en) 2010-03-20 2011-09-29 Pawan Trilokchand Agrawal Plastic pre-filled syringe
AR081361A1 (es) 2010-04-30 2012-08-29 Molecular Partners Ag Proteinas de union modificadas que inhiben la interaccion de receptor del factor de crecimiento endotelial vascular de glicoproteina a vegf-a
US9474688B2 (en) 2011-10-25 2016-10-25 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
JP2013116289A (ja) 2011-12-05 2013-06-13 Daikyo Seiko Ltd 医薬品用注射器
AU2013100070B4 (en) * 2012-07-03 2013-04-04 Novartis Ag Use of device
JOP20200175A1 (ar) 2012-07-03 2017-06-16 Novartis Ag حقنة
WO2014085346A1 (en) * 2012-11-30 2014-06-05 Sio2 Medical Products, Inc. Hollow body with inside coating
KR102211788B1 (ko) * 2013-03-11 2021-02-04 에스아이오2 메디컬 프로덕츠, 인크. 코팅된 패키징
WO2014144926A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Sio2 Medical Products, Inc. Coating method
JP6898734B2 (ja) * 2013-10-07 2021-07-07 オクジェクト，リミテッド ライアビリティー カンパニーＯｃｕｊｅｃｔ， Ｌｌｃ 針アセンブリ
EP3071181B1 (en) 2013-11-18 2021-03-24 Formycon AG Pharmaceutical composition of an anti-vegf antibody
JP6802069B2 (ja) * 2014-05-12 2020-12-16 フォーマイコン アーゲーＦｏｒｍｙｃｏｎ Ａｇ Ｖｅｇｆ拮抗薬を収容したプレフィルドプラスチックシリンジ
JP7063819B2 (ja) 2016-12-27 2022-05-09 テルモ株式会社 コーティング剤および当該コーティング剤で表面処理してなる医療機器

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014052792A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-03 Sio2 Medical Products, Inc. Halogenated or parylene polymer coating

Also Published As

Publication number Publication date
US20220175883A1 (en) 2022-06-09
RU2018120377A (ru) 2019-12-18
KR20180111774A (ko) 2018-10-11
CA3005117C (en) 2023-01-24
JP6882738B2 (ja) 2021-06-02
BR112018009953A8 (pt) 2019-02-26
BR112018009953A2 (pt) 2018-11-06
AU2016358111B2 (en) 2021-11-18
WO2017087798A1 (en) 2017-05-26
US11666632B2 (en) 2023-06-06
CA3005117A1 (en) 2017-05-26
CN108883172A (zh) 2018-11-23
ZA201803983B (en) 2020-11-25
US20190000919A1 (en) 2019-01-03
US11298405B2 (en) 2022-04-12
US20210220435A1 (en) 2021-07-22
MX2018006092A (es) 2019-01-31
AU2016358111A1 (en) 2018-05-17
BR112018009953B1 (pt) 2024-03-05
US10925927B2 (en) 2021-02-23
RU2734958C2 (ru) 2020-10-26
RU2018120377A3 (ko) 2020-03-19
EP3377100A1 (en) 2018-09-26
JP2018537170A (ja) 2018-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102354198B1 (ko) Vegf-길항제의 액체 제제를 포함하는 사전-충전된 제약 패키지
US20230091723A1 (en) Pharmaceutical package for ophthalmic formulations
US20200237997A1 (en) Sterilizable pre-filled pharmaceutical packages comprising a liquid formulation of a vegf-antagonist
US20200171244A1 (en) Sterilizable pharmaceutical package for ophthalmic formulations
CA2892294C (en) Controlling the uniformity of pecvd deposition on medical syringes, cartridges, and the like
US9458536B2 (en) PECVD coating methods for capped syringes, cartridges and other articles
KR102211788B1 (ko) 코팅된 패키징
US20240075211A1 (en) Sterilizable pharmaceutical package for ophthalmic formulations

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant