JP2022512859A - 改善されたタンパク質薬物安定性と低い免疫応答を有する一次容器 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、以下のもの:2018年10月29日に出願された米国仮特許出願第62/752,007号明細書;2019年8月26日に出願された米国仮特許出願第62/891,467号明細書;及び2019年8月30日に出願された米国仮特許出願第62/893,829号明細書のそれぞれの優先権を主張する。開示の継続性を提供するために、この段落で特定された各出願の全体を、本明細書に参照によって組み込む。
・空気/液体境界面-容器中の空気ヘッドスペース。空気/液体境界面は、タンパク質凝集の主な原因である。典型的には、この境界面は、バイアルでは、プレフィルドシリンジよりもかなり大きい。
・薬物と容器壁との間の境界面-固体/液体境界面
・シリコーンオイル潤滑剤-シリコーンオイルの液滴が、シリンジ壁から剥がれ、薬物と相互作用する。これらの液滴は、液体中のタンパク質をアンフォールディングさせ、潜在的に凝集させる。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、PECVDコーティングと接触して、内腔にポリペプチド組成物、例えばバイオ医薬組成物を含有する。
1.レミケード(Remicade)のバイオシミラーとして2016/4/5にJanssen/Johnson&Johnsonに対して承認された、TNF mAb、rDNA(インフレクトラ(Inflectra)-インフリキシマブ-dyyb))、レミケード(Remicade)の現在の承認されている適応症のすべてから推定されるものが含まれる;Celltrionによって製造されている。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器は、15N未満のFiによって表されるプランジャー摺動降伏応力(Plunger Breakloose Force)と、5N未満のFmによって表されるプランジャー摺動平衡応力(Plunger Glide Force)を有するシリンジであり得るのに対して、2年の有効期間中の2ミクロンを超える粒子の数は2000個未満である;任意に、モノクローナル抗体を含有するシリンジは、4℃~25℃までの範囲の温度で保管される。
あらゆる実施形態において任意に、薬物接触コーティングは、本質的にSiOxCyHzからなり、式中
・xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に、0.5から2.4、任意に1.3から1.9であり、
・yは、XPSによって測定される場合に、0.6から3、任意に0.8から1.4であり、
・zは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、2から9、任意に2から6である。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器はまた、少なくとも3、任意に少なくとも5、任意に少なくとも10、任意に少なくとも20、任意に少なくとも50のバリア改善度(improvement factor)を提供するバリアコーティング又は層を有する。
・xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に、0.5から2.4、任意に1.3から1.9であり、
・yは、XPSによって測定される場合に、0.6から3、任意に0.8から1.4であり、
・zは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、2から9、任意に2から6である。
図6に関して、時として接着コーティング又は層と称される、結合コーティング又は層が提供される。結合コーティング又は層は、任意に、バリアコーティング又は層の、基材、特に熱可塑性基材への接着を改善するために機能するのに対して、結合層は、ガラス基材への又は別のコーティング又は層への接着を改善するために使用することができる。
Si 100:O 50-150:C 90-200(すなわち、x=0.5から1.5、y=0.9から2);
Si 100:O 70-130:C 90-200(すなわち、x=0.7から1.3、y=0.9から2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(すなわち、x=0.8から1.2、y=0.9から1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(すなわち、x=0.9から1.2、y=0.9から1.4)、又は
Si 100:O 92-107:C 116-133(すなわち、x=0.92から1.07、y=1.16から1.33)。
であり得る。
図6に関して、酸素、二酸化炭素、又は他の気体が容器に入るのを防止するために、バリアコーティング又は層を、任意に、プラズマ援用化学蒸着(PECVD)又は他の化学蒸着プロセスによって、医薬包装、例えば熱可塑性包装の容器に被覆させることができ、このバリアコーティングは、任意に、大気気体の内腔への侵入を、コーティングされていない容器と比較して低下させるのに、及び/又は医薬材料の包装壁への又は包装壁を通した浸出を防止するのに有効である。
本明細書に定義されたSiOxなどのある種のバリアコーティング又は層は、本明細書内の他の場所に記載されるコーティングされた容器のある種の比較的に高いpHの内容物による攻撃の結果として、特に、バリアコーティング又は層が直接的に内容物と接触する場合、6か月未満でバリア改善度が測定可能な程度に減弱される実体であるという特性を有することが判明している。本発明者らは、SiOxのバリア層又はコーティングが、いくつかの流体、例えば約5を超えるpHを有する水性組成物によって侵食又は溶解されることを発見した。化学蒸着によって適用されるコーティングが、非常に薄い-数十から数百ナノメートルの厚さである-可能性があるので、比較的に遅い速度の侵食であっても、製品包装の所望される有効期間よりも短い時間でバリア層の有効性を除去又は低下させる可能性がある。これは、特に、水性の流体医薬組成物にとって問題である。なぜなら、これらの多くは、血液及び他のヒト又は動物体液のpHと同様の、ほぼ7、又はより広範には4から8の範囲内、或いは5から9というpHを有するからである。医薬調製物のpHが高くなるほど、SiOxコーティングをより迅速に侵食又は溶解するようになる。任意に、この問題は、バリアコーティング又は層288、又は他のpH感受性材料を、pH保護コーティング又は層286で保護することによって対処することができる。
Si 100:O 50-150:C 90-200(すなわち、x=0.5から1.5、y=0.9から2);
Si 100:O 70-130:C 90-200(すなわち、x=0.7から1.3、y=0.9から2)
Si 100:O 80-120:C 90-150(すなわち、x=0.8から1.2、y=0.9から1.5)
Si 100:O 90-120:C 90-140(すなわち、x=0.9から1.2、y=0.9から1.4)
Si 100:O 92-107:C 116-133(すなわち、x=0.92から1.07、y=1.16から1.33)、又は
Si 100:O 80-130:C 90-150
であり得る。
SiOx及びpH保護コーティング又は層の隣接層について、本明細書で企図される別の手段は、任意の2つ以上の隣接PECVD層、例えばバリアコーティング又は層288及びpH保護コーティング又は層286及び/又は潤滑性コーティング又は層281の、階層化された複合体である。階層化された複合体は、保護及び/又はバリア層又はコーティングの別々の層(これらの間の中間の組成物の移行又は境界面を有する)、又は保護及び/又は疎水性層及びSiOxの別々の層(これらの間の中間の組成物の中間の別のpH保護コーティング又は層を有する)、又は保護及び/又は疎水性層の組成物から、よりSiOxに近い組成物まで、通常の方向にプライマーコーティング又は層を通過して連続的に若しくは段階的に変化する単一のコーティング又は層であり得る。
PECVDコーティング又は層を形成するためのPECVD器具
PECVD器具、すなわち、本明細書に記載されたPECVDコーティング又は層(具体的には、結合コーティング又は層289、バリアコーティング又は層288、又はpH保護コーティング又は層286が含まれる)のいずれかを適用するのに適したシステム及び前駆体材料は、参照によって組み込まれる米国特許第7,985,188号明細書に記載されている。
・0.5から10基準体積、任意に1から6基準体積、任意に2から4基準体積、任意に6以下の基準体積、任意に2.5以下の基準体積、任意に1.5以下の基準体積、任意に1.25以下の基準体積の前駆体、例えば、OMCTS、又はあらゆる実施形態の他の前駆体の1つ;
・0から100基準体積、任意に1から200基準体積、任意に1から80基準体積、任意に5から100基準体積、任意に10から70基準体積の、あらゆる実施形態の担体気体、例えばアルゴン。
・0.1から10基準体積、任意に0.1から2基準体積、任意に0.2から1.5基準体積、任意に0.2から1基準体積、任意に0.5から1.5基準体積、任意に0.8から1.2基準体積の酸化剤。
・電力レベルは、例えば、0.1~500ワットであり得る。
・企図される具体的な流速及び電力レベルには、以下が含まれる:
OMCTS:2.0sccm
酸素:0.7sccm
アルゴン:7.0sccm
電力:3.5ワット
あらゆる実施形態において言及される場合の「プラズマ」は、その構成粒子の多大なイオン化、一般にガス状の形態、及び白熱光(すなわち、これは、光を発することを意味するグロー放電を生じる)を特徴とする、物質の4つの基本状態のうちの1つの、物理学におけるその通常の意味を有する。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器の内部表面は、一般に、円柱状であり、内部表面に位置する且つ内部表面内を滑ることができるプランジャー又は栓をさらに含む。あらゆる実施形態において任意に、プランジャーは、Oリングプランジャーである。
あらゆる実施形態において任意に、一次薬物容器内の粒子数は、注射用水が内腔に入れられた後、すぐに、任意に1日後に、任意に1か月後に、任意に3か月後に、任意に1年後に測定される。
a.性能:数、サイズ、限定された形態
b.範囲:2~10,000μm
c.濃度:106粒子/mL
実施例1についての光遮蔽粒子計数プロトコル
この試験のために使用される射出成型されたCOP試験物は、下の実施例3に記載されている通りに作製された3層コーティングを有する2mL、5mL、6mL、10mL、又は25mLバイアルであった。例えば、以下の条件下で、3層コーティングを有する6mL COPバイアルが提供された。
50mLポリプロピレン(PP)サンプルチューブを、チューブの外側をPFWですすぐことによって清浄化し、これを層流フード(laminar flow hood)に入れて乾燥させた。この50mLチューブの内側を、およそ5mlのPFWを添加することによってすすぎ、蓋をはめ、勢いよく振り、PFWを捨て、すべての液滴を振って乾かした。このPFWすすぎを2回以上繰り返した。清浄なPPチューブを、すべての試験物を一括して充填するのに十分なPFWで充填し、必要な検証試験を実施した。
FlowCam(登録商標)は、動的画像解析装置としても公知である動的画像処理粒子分析装置に対する、Fluid Imaging Technologies,Inc.,Scarborough,Maineの登録商標である。FlowCam(登録商標)動的画像処理粒子分析装置は、1つの機器で3つすべての機能を発揮する。この機器は、顕微鏡下で流体を検査し、その流体内の拡大された粒子の画像を撮影し、様々な測定値を使用して粒子を性質決定する。動的画像処理粒子分析は、手動の顕微鏡観察の利益と体積測定技術の利益とを組み合わせている。顕微鏡的粒子測定は、統計的に有意な結果を生じるのに十分な画像から迅速に行われる。さらに、それぞれの粒子に対して、多くの異なる測定が行われ、徹底的な粒子分析のためにしばしば必要とされる詳細な情報が提供される。専門化したソフトウェアの追加によって、データの高度な後処理が可能となり、より徹底的な試料解析及びより良いデータ理解が与えられるようになる。画像処理システムが粒子の詳細を解明する能力は、正確な測定に不可欠である。機器の光学システム及びセンサーは、目視で検出できない粒子をサイズ決定する及び性質決定するその能力に影響を与える。このことから、動的画像処理粒子分析システムにおける計数は、1μm以上の等価球径(ESD)を有する粒子に限定されるべきであり、粒子性質決定(すなわち形状)は、2μm以上のESDを有する粒子に限定されるべきである。(粒子のESDは、実際の粒子と同じ体積の球の直径であり、非球形の粒子を性質決定する及びサイズ比較するために特に有用である。)この種類の機器の設定を、特に分析する試料のために最適化して、正確な結果を確実に得られるようにすることが重要である。分析者が粒子特性に基づいて試料をその構成成分部分に分けることを可能にする、複数のフィルターを、作製、保存、再使用することができる。タンパク質治療薬を分析する場合、タンパク質からシリコーンオイルを分離する場合に、これは特に有益である。-供給源:Fluid Imaging Technologies
a.性能:数、サイズ、限定された形態
b.範囲:2~10,000μm
c.濃度:106粒子/mL
1)20回のゆっくりした反転{USP 788}又は
2)一貫性を保つために使用される、適合された振動台方法。シリンジは、振動台に対して水平方向に置かれ、10分間、1000rpmで揺り動かされる。これにより、ヘッドスペースの泡の、縁から中心への自由な直線移動と、潤滑剤の脱落のわずかな変化を得るのに十分な時間が可能になる。
実施例2においてFlowCam(登録商標)10Xを使用するための手順:
各試験日の開始時に、システム較正/システム性能の状態を確認するために、また、試料のあらゆる正式な試験の前に、較正を実施する。2つの異なる参照標準に対して適合性を調べる:
参照標準「A-ビーズサイズ」。測定されることとなるそれぞれの適切な粒子(ビーズ)サイズ(それぞれ、20、50、100ミクロンサイズ)をクリックし、直径に対する頻度のグラフ上で強調されているピークを見る。各測定値での最大ピークが強調されているならば、その機器はビーズを正しく測定したことになる。
「設定(Setup)」メニューにおいて「設定及び焦点(set-up and focus)」タブを選択することによって、システムを濾過水でプライミングする;濾過水を含有するビーカーを注入ラインに、空の廃液ビーカーを流出ラインに接続する。「ポンプ(pump)」ウィンドウ上で約1mL/分の流速で「ポンプ開始(start pump)」をクリックする。このシステムを、少なくとも5分間流しておく。
機器の精度は、カメラのフローセルとの適切な配置(光学経路)、及び適切な焦点距離(フローセル内の対物レンズの焦点深度)に基づく。機器は、試料走行間、及び較正間に、適切な配置を維持することとなる。較正及びシステム適合性は、機器の適切な配置を確認することとなる。
「visual spreadsheetアイコンを2回左クリックして開く。「自動画像(auto image)モード」の下で「解析する(analyze)」を選択する。「コンテキスト」ファイルに対する変更を行うならば、機器に「解析に対するコンテキスト設定変更を使用しますか?」と尋ねられたら「はい」をクリックする。「記録(Notes)」の下で、試料情報、研究参照、分析者及び日付を入力する。
データソーティング
FlowCam(登録商標)システムは、現在、粒子数に関するデータを収集するための、また粒子形態を特徴付けるのを助けるためにこれらの粒子の画像を記録するための、実験用ツールとして利用されている。
visual spreadsheet内では、データは、4つのウィンドウのそれぞれに示される及びソートされる。これらの4つのウィンドウ内のデータの表示は、サイズ、形状、及び頻度によって試料解析において特定された粒子を示すために変更することができる(データソーティングに関する説明のために操作マニュアルを参照のこと)。
SiO2 Medical Products,Inc.の容器は、OVAに対する免疫応答を低下させる
この実施例は、本発明の容器(この実施例ではシリンジ)が、ある種の薬物又はタンパク質(例えばオボアルブミン(OVA))に対する望まれない免疫応答を、潤滑剤としてシリコーンオイルを用いるホウケイ酸ガラス容器(この実施例ではシリンジ)と比較した場合に低下させることが期待されることを示す。
各マウスについてのベースラインとしての役割のために研究の開始前に、また、一次及び二次免疫応答を捉えるために第11及び29日に、顎下血液抜き取りを実施する。血液試料は、無菌の微量遠心チューブに収集し、氷上に置く。続いて、試料を、4℃で10分間、15,000rpmで遠心分離する。次いで、血清を得、さらなる分析まで、一定分量ずつ-80℃で保管する。
SiO2 Medical Products,Inc.の容器は、粒子活性化に起因する粒子数を、ホウケイ酸ガラス容器に対して低下させる
実施例4は、Carly F.Chisholm、William Behnke1、Yekaterina Matskiv、及びTheodore W.Randolph(それぞれ、Center for Pharmaceutical Biotechnology、Dept.Chemical and Biological Engineering、University of Colorado,Boulder,Colorado 80309から)、並びにAshley A.Frazer-Abel(Exsera Biolabs、Anschutz Medical Campus、Aurora,Colorado,80045から)によって実施された実験研究のまとめである。彼らは、「Subvisible Particles in IVIg Formulations Activate Complement in Human Serum.」という題名の論文を書いている。この研究に対する資金は、NIHによってRO1 EB006006で、また、SiO2 Medical Products,Inc.(この実験研究において実施される試験プロトコルを提供した)によって提供された。
IVIgは、使用前に、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中で、又は0.02%(v/v)ポリソルベート20(PS20)を含む250mMグリシン(pH4.25)中で、1mg/mLのタンパク質濃度で製剤化した。あらかじめ存在するあらゆる粒子状物質を除去するために、100mg/mL免疫グロブリンGを含有するGAMMAGARD LIQUID(登録商標)試料(250mMグリシン中)を、20,000xgで4℃で20分間遠心分離し、上清をストック溶液として使用した。このIVIgストック溶液を、0.22ミクロンフィルター濾過したPBS(pH7.4)、又は0.02%(v/v)ポリソルベート20を含む250mMグリシン(pH4.25)で1:100希釈して、1mg/mL IVIgの最終濃度をもたらした。
シリコン処理ガラス及びSiOPlas(商標)シリンジ(後者は実施例3に記載した通りに作製した1mL長シリンジ)に、1mg/mL IVIg(0.02%(v/v)PS20を含む250mMグリシン(pH4.25)中)を充填した。シリンジは、液体と栓(Datwyler Pharma Packaging、Pennsauken,NJ)との間に4mmの均一なヘッドスペース空隙が存在するように充填した。これらのシリンジを、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で10日間転倒式回転させた。試験されたシリンジのいくつかにおいては、気泡が、シリンジの一方の端にとどまるようになり、シリンジが回転しても移動できなくなった。これらのシリンジは、さらなる分析から除外された。10日の転倒式回転後、各製剤を、150mm/分で、自動シリンジポンプを使用して針を介してシリンジから排出させ、試料を、あらかじめすすいだポリプロピレンチューブに収集し、目視で検出できない粒子濃度について、及び補体活性化能力について試験した。
ホウケイ酸バイアル(6mL)、及び実施例1に記載した通りに作製したSiOPlas(商標)バイアル(6mL)に、1mg/mL IVIg(PBS pH7.4中)を含有する4mLの製剤を充填した。バイアルの内容物を、1又は6サイクルの凍結融解にかけた。各凍結融解サイクルにおいては、バイアルを、最初に液体窒素に2分間浸し、次いで、30℃のウォーターバスで14.5分間解凍した。各バイアルを、混合のために穏やかに回転させ、その後、次の凍結融解サイクルにかけた。
先に記載した通りに、フローイメージング顕微鏡観察(FlowCAM(登録商標)、Fluid Imaging Technologies、Scarborough,Maine)を使用して、ストレスを与えられた様々な製剤における粒子濃度及び粒子の画像を得た。6サイクルの凍結融解にかけられた15本の試料は、フローイメージング顕微鏡観察機器の上限に接近する又は超える濃度の粒子を含有していたので、これらの製剤を、分析前に、リン酸緩衝生理食塩水(pH7.4)で100倍希釈した。補体活性化について試験された個々のシリンジ及びバイアルから排出された製剤について、粒子数を測定した。
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して、撹拌又は凍結融解ストレスの適用後のIVIG試料中の、単量体タンパク質の保持及びいずれかの可溶性凝集の出現をモニタリングした。TSKgel G3000SWXLカラム(TOSOH Biosciences、Montgomeryville Pennsylvania)を、Agilent 1100シリーズシステム(Santa Clara、CA)と共に使用した。溶離液を、Agilent ChemStationソフトウェアで、280nmの吸光度でモニタリングした。100mM硫酸ナトリウム、100mMリン酸ナトリウム、及び0.05%(w/v)アジ化ナトリウムのpH6.7の移動相を、0.6mL/分でシステムに通過させた。クロマトグラムにおけるピーク面積を、GRAMS/AIソフトウェアversion 9.1(Thermo Fisher Scientific Inc.、Waltham,Massachusetts)で定量化した。
ストレスを与えられた様々なIVIg製剤と、ストレスを与えられていない各製剤の対照試料の、3つのバイアル又はシリンジからのプールされた試料を、補体を活性化するその能力の分析のために、Exsera Biolabs(Denver,CO)に送付した。補体活性化は、正常な補体機能について以前にスクリーニングを受けている3人のそれぞれのドナーからのプールされた正常なヒト血清において測定された。ストレスを与えられたIVIg製剤の試験試料を、プールされたヒト血清で10倍希釈し、混合し、37℃で30分間インキュベートさせた。インキュベーション後、試料を、さらなる試験が行われるまで-80℃で保管した。補体活性化の分析のために、4種の補体カスケードタンパク質、C3a、Bb、C4a、及びC5aの濃度を、Quidel Corporation(San Diego,CA)から購入したキットを使用するELISAによって測定した。古典的経路又はレクチン経路の活性化のマーカーであることから、C4aを選択し、補体活性化についての代替経路の特徴的マーカーとしてBb、補体活性化の中心としてC3a、終末補体経路活性化のマーカーとしてC5aを選択した。補体カスケードタンパク質のそれぞれについて、40の3連のELISA測定を行った。ストレスを与えられたIVIG試料の試験に加えて、いくつかの対照を分析した。これらの対照試料は、プールされた血清単独、又は、生理食塩水溶液、ザイモサンを含むリン酸緩衝生理食塩水、若しくは加熱凝集させたガンマグロブリンを含むリン酸緩衝生理食塩水が1:9比で添加された血清の試料を含んでいた。測定値の平均を、生理食塩水対照において測定された濃度と比較した、増大の倍数として、粒子試料数に対してプロットした。
加速ストレス条件にかけられたIVIg製剤内の2ミクロンを超えるサイズの粒子は、IVIg 製剤がヒト血清で10倍希釈された場合、線形の用量依存的様式で、補体を活性化した。IVIg製剤内の10ミクロンを超えるサイズの粒子は、活性化された補体と相関しなかった。
Claims (61)
- ・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と;
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するPECVD薬物接触コーティング(ここでは、前記薬物接触コーティングは、本質的にSiOxCyHzからなり、ここでは、
○xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に、0.5から2.4、任意に1.3から1.9であり、
○yは、XPSによって測定される場合に、0.6から3、任意に0.8から1.4であり、
○zは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、2から9、任意に2から6である)と;
・前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液1mLあたり、1,000、或いは2,000、或いは3,000個という下限と、100,000、或いは75,000、或いは50,000、或いは25,000、或いは20,000、或いは18,000、或いは16,000、或いは14,000、或いは12,000、或いは10,000、或いは8,000、或いは6,000、或いは4,000、或いは3,000個という上限の間の、2マイクロメートル超且つ10マイクロメートル(μm)以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
(ここでは、粒子数は、前記一次薬物容器に、1mg/mL IVIg(0.02%(v/v)PS20を含む250mMグリシン(pH4.25)中)を充填し、前記一次容器を、ヘッドスペース空隙における気泡が、回転ごとにシリンジの一方の端から他方の端まで移動するように、室温で10日間転倒式回転させ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される)。 - 溶液1mLあたり、10,000、或いは20,000、或いは30,000、或いは40,000、或いは50,000、或いは51,000個という下限と、70,000個という上限の間の、10マイクロメートルを超える有効球径を有する粒子を含有する、請求項1に記載の一次薬物容器(ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に2分間浸し、次いで30℃のウォーターバスで14.5分間解凍することによる1サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される)。
- ・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と;
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するPECVD薬物接触コーティングと;
・前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含み、
溶液1mLあたり、1,000,000、或いは2,000,000個という下限と、4,000,000、或いは3,000,000個という上限の間の、2マイクロメートル超且つ10マイクロメートル(μm)以下の有効球径を有する粒子を含有する、請求項1~2のいずれか一項に記載の一次薬物容器
(ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に2分間浸し、次いで30℃のウォーターバスで14.5分間解凍し、次いで5回以上繰り返すことによる6サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される)。 - 前記薬物接触コーティングの厚さが、5nmから1000nm、任意に10nmから500nm、任意に10nmから300nmである、請求項1~3のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、滑らかである、請求項1~4のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、固体の潤滑コーティングである、請求項1~5のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、pH保護コーティングである、請求項1~6のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、1μg(マイクログラム)/日未満、或いは0.5μg/日未満、或いは0.4μg/日未満、或いは0.3μg/日未満、或いは0.2μg/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項7に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、ガスバリアコーティングである、請求項1~8のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、化学的に均質であり、均質が、所与の容器の異なる位置におけるSiOxCyHzのSi、C、及びOにおいて、X線光電子分光法(XPS)分析で決定される5%未満、或いは4%未満、或いは3%未満、或いは2%未満、或いは1%未満の原子の標準偏差(%)を有することと定義される、請求項1~9のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、流体潤滑剤を含まない、請求項1~10のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、シリコーンオイルを含まない、請求項1~11のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 少なくとも3、任意に少なくとも5、任意に少なくとも10、任意に少なくとも20、任意に少なくとも50のバリア改善度を提供するバリアコーティング又は層をさらに含む、請求項1~12のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- ・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と;
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するPECVD薬物接触コーティングと;
・前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液1mLあたり、10,000、或いは20,000、或いは30,000、或いは40,000、或いは50,000、或いは51,000個という下限と、70,000個という上限の間の、10マイクロメートル(μm)を超える有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
(ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に2分間浸し、次いで30℃のウォーターバスで14.5分間解凍することによる1サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される)。 - ・内腔を定義する内部表面を有する射出成型された熱可塑性の壁と;
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するPECVD薬物接触コーティングと;
・前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物と
を含む一次薬物容器であって、
溶液1mLあたり、1,000,000、或いは2,000,000個という下限と、4,000,000、或いは3,000,000個という上限の間の、2マイクロメートル超且つ10マイクロメートル(μm)以下の有効球径を有する粒子を含有する一次薬物容器
(ここでは、前記粒子数は、前記一次薬物容器の内容物を、液体窒素に2分間浸し、次いで30℃のウォーターバスで14.5分間解凍し、次いで5回以上繰り返すことによる1サイクルの凍結融解にかけ、処理された前記一次薬物容器の内容物を、フローイメージング顕微鏡観察を使用して粒子濃度について試験することによって測定される)。 - ・内腔を定義する内部表面を有する壁と;
・前記内部表面上である又は前記内部表面に隣接し、前記内腔内の流体と接触するように位置するPECVD薬物接触コーティングと
を含む一次薬物容器であって、
光遮蔽粒子計数法、或いは動的画像解析によって測定される、溶液1mLあたり、2から50マイクロメートル(μm)の有効球径を有する、10000個未満、任意に9000個未満、任意に8000個未満、任意に7000個未満、任意に6000個未満、任意に5000個未満、任意に4000個未満、任意に3000個未満、任意に2000個未満の粒子を含有する一次薬物容器。 - 前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物をさらに含む、請求項16に記載の一次薬物容器。
- 前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるタンパク質組成物をさらに含む、請求項16~17のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有される、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項16~18のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- シリンジ、カートリッジ、又はバイアル、任意に送達装置、任意にプレフィルドシリンジ又はプレフィルドカートリッジをさらに含む、請求項16~19のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記容器が、任意にCOC、COP、ポリプロピレン、PET、ポリカーボネート、ポリスチレンから選択される、ガラス又は熱可塑性物質、好ましくは射出成型可能な熱可塑性物質製である、請求項16~20のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、本質的にSiOxCyHzからなり、式中
・xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に、0.5から2.4、任意に1.3から1.9であり、
・yは、XPSによって測定される場合に、0.6から3、任意に0.8から1.4であり、
・zは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、2から9、任意に2から6である、請求項16~21のいずれか一項に記載の一次薬物容器。 - 前記薬物接触コーティングの厚さが、5nmから1000nm、任意に10nmから500nm、任意に10nmから300nmである、請求項16~22のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、滑らかである、請求項16~23のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、固体の潤滑コーティングである、請求項16~24のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、pH保護コーティングである、請求項16~25のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、ガスバリアコーティング、溶出され得るバリアコーティング、又はこれらの両方である、請求項16~26のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、タンパク質接着の低下を提供するためにプラズマ処理される、請求項16~27のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、化学的に均質であり、均質が、所与の容器の異なる位置におけるSiOxCyHzのSi、C、及びOにおいて、X線光電子分光法(XPS)分析で決定される5%未満、或いは4%未満、或いは3%未満、或いは2%未満、或いは1%未満の原子の標準偏差(%)を有することと定義される、請求項16~28のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、流体潤滑剤を含まない、請求項16~29のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、シリコーンオイルを含まない、請求項16~30のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 少なくとも3、任意に少なくとも5、任意に少なくとも10、任意に少なくとも20、任意に少なくとも50のバリア改善度を提供するバリアコーティング又は層をさらに含む、請求項16~31のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記内部表面と前記PECVD薬物接触コーティングとの間に配置される接着コーティング又は層をさらに含む、請求項16~32のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- pH5~9に対するpH保護コーティング又は層をさらに含む、請求項16~33のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、1μg(マイクログラム)/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項34に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、0.5μg/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項34~35のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、0.4μg/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項34~36のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、0.3μg/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項34~37のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記pH保護コーティングが、0.2μg/日未満のケイ素分解速度を有する、請求項34~38のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、本質的にPECVD SiOxCyHzコーティング又は層からなり、式中
・xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に、0.5から2.4、任意に1.3から1.9であり、
・yは、XPSによって測定される場合に、0.6から3、任意に0.8から1.4であり、
・zは、ラザフォード後方散乱によって測定される場合に、2から9、任意に2から6であり、
前記一次薬物容器が、前記薬物接触コーティングと前記内部表面との間のPECVD SiOxバリアコーティング又は層、及び前記バリアコーティング又は層と前記内部表面との間のPECVD SiOxCyHz接着性コーティング又は層をさらに含む、請求項16~39のいずれか一項に記載の一次薬物容器。 - 前記薬物接触コーティングが、
・SiOxCyHz又はSiNxCyHzを含む又はSiOxCyHz又はSiNxCyHzからなる結合コーティング又は層(式中、xは、X線光電子分光法(XPS)によって測定される場合に約0.5から約2.4であり、yは、XPSによって測定される場合に約0.6から約3であり、zは、ラザフォード後方散乱分光法(RBS)又は水素前方散乱分析法(HFS)の少なくとも1つによって測定される場合に約2から約9である)であって、
壁表面に面する外側表面を有し、且つ内側表面を有する結合コーティング又は層;
・SiOxのバリアコーティング又は層(式中、xは、XPSによって測定される場合に、約1.5から約2.9である)であって、前記結合コーティング又は層の前記内側表面と前記内腔との間に位置するバリアコーティング又は層;及び
・前記バリアコーティング又は層と前記内腔の間に位置する、SiOxCyHzのpH保護コーティング又は層(式中、xは、XPSによって測定される場合に、約0.5から約2.4であり、yは、XPSによって測定される場合に約0.6から約3であり、zは、RBS又はHFSの少なくとも1つによって測定される場合に約2から約9である)
を含む、請求項16~40のいずれか一項に記載の一次薬物容器。 - 任意にストレス条件下で、同じサイズのホウケイ酸及びシリコン処理ガラス容器よりも低い粒子レベルを有する、請求項41に記載の一次薬物容器。
- 前記薬物接触コーティングが、前記pH保護コーティングの最上部にSiOxCyHz(式中、xは0.5~2.4であり、yは0.6~3であり、x及びyはX線光電子分光法(XPS)によって測定され、zは2~9であり、zはラザフォード後方散乱分析によって測定される)の潤滑性コーティング又は層をさらに含む、請求項41~42のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記潤滑性コーティングが、有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン(OMCTS)を使用してPECVDによって調製される、請求項41~43のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記内部表面が、一般に円柱状であり、前記内部表面に位置する且つ前記内部表面内を滑ることができるプランジャーをさらに含む、請求項1~44のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記プランジャーが、Oリングプランジャーである、請求項45に記載の一次薬物容器。
- 前記プランジャーが、前記一次薬物容器を保管する間の使用のための第1ポジションと、前記一次薬物容器から薬物を分注する間の使用のための第2ポジションを有する、2ポジションプランジャーである、請求項45~46のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記内腔及び遠位端と連絡している体内送達管を有する皮下針をさらに含む、請求項45~47のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 針シールドをさらに含む、請求項45~48のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記針の先端が、前記針シールドに覆われている、請求項45~49のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記粒子数が、注射用水が前記内腔に入れられた後、すぐに、任意に1日後に、任意に1か月後に、任意に3か月後に、任意に1年後に測定される、請求項1~50のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 前記粒子数が、前記ポリペプチド組成物が前記内腔に入れられた後、1日後に、任意に1か月後に、任意に3か月後に、任意に1年後に、任意に治療有効期間の最後に測定される、前記PECVDコーティングと接触して、前記内腔に含有されるポリペプチド組成物をさらに含む、請求項1~51のいずれか一項に記載の一次薬物容器。
- 動物の治療の方法であって、
請求項I-B-1~I-F-2のいずれか一項に記載の一次薬物容器に含有されるポリペプチド製剤を提供することと;
前記一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を、動物に投与することと
を含み、ここで、前記一次薬物容器は、前記ポリペプチド製剤を投与する結果としての免疫応答を生じるリスクを、シリコン処理ガラス一次薬物容器からの前記ポリペプチド製剤を投与することと比較して低下させるのに有効である方法。 - 前記一次薬物容器が、プレフィルドシリンジである、請求項53に記載の方法。
- 前記一次薬物容器が、プレフィルドカートリッジである、請求項53~54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一次薬物容器が、プレフィルドバイアルである、請求項53~55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ポリペプチド製剤が、本明細書に列挙された1から242までの番号が付けられた薬物のうちの1つを含む又は本質的にこれらからなる、請求項53~56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレフィルドシリンジが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項53~57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレフィルドカートリッジが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項53~58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プレフィルドバイアルが、本明細書におけるバイオ医薬のリスト上の薬物、又はこれらの2つ以上の任意の組み合わせをさらに含む、請求項53~59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記一次薬物容器が、プレフィルドカートリッジであり、投与の種類が、鼻腔内、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、髄腔内、硬膜外、心臓内、関節内、空洞内、硝子体内、脳内、脳室内、門脈内、又は吸入から選択される、請求項60に記載の方法。
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