JP2020516608A - 安定な抗体製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、治療用抗体製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、ヒトのプログラム死−1(PD−1)タンパク質に特異的に結合するヒト抗体を含む医薬製剤の分野に関する。
本発明の医薬製剤は、ヒトPD−1に特異的に結合するヒト抗体またはその抗原結合断片を含む。本明細書で使用するとき、用語「PD−1」は、ヒトのプログラム死−1タンパク質を意味する。ヒトPD−1に対する抗体は、例えば、米国特許/公開番号第8008449号、同第8168757号、同第2011/0008369号、同第2013/0017199号、同第2013/0022595号、同第2015/0203579号、ならびに国際公開2006/121168号、同第2009/114335号、同第2012/145493号、同第2013/014668号、同第2009/101611号、同第2015/112800号、欧州特許第2262837号、および同第2504028号に記載されている。
本発明の医薬製剤は、1つまたはそれ以上の賦形剤を含む。用語「賦形剤」とは、本明細書で使用するとき、所望の粘稠度、粘度または安定化効果を提供するために製剤に添加される任意の非治療薬を意味する。
本発明の医薬製剤は、典型的には、高レベルの安定性を示す。用語「安定な」とは、医薬製剤に関して本明細書で使用するとき、医薬製剤内の抗体が、規定の条件下で保存後に許容可能な程度の化学構造または生物学的機能を保持することを意味する。製剤は、そこに含まれる抗体が、規定量の時間の保存後にその化学構造または生物学的機能の100%を維持しない場合であっても、安定している。特定の状況下では、規定量の時間の保存後の約90%、約95%、約96%、約97%、約98%もしくは約99%の抗体の構造または機能の維持が、「安定」とみなされる。
本発明の一態様によれば、医薬製剤は、安定であり、低粘度の、一般的に生理学的に等張性な液体製剤であり、これは、(i)最大250mg/mL±45mg/mLの濃度で、ヒトPD−1に特異的に結合するヒト抗体(例えば、H4H7798N);(ii)約pH6.0±0.3で十分な緩衝を提供するヒスチジン緩衝液系;(iii)抗体の構造的完全性を保護する有機共溶媒;(iv)糖である熱安定剤;および(iv)アミノ酸である粘度調整剤を含み、皮下投与に便利な体積で注射用に粘度を管理する状態に保つのに役立つ。
本発明の医薬製剤は、医薬品および他の治療用組成物の保存に適した任意の容器内に含まれる。例えば、医薬製剤は、バイアル、アンプル、シリンジ、カートリッジ、またはボトルなどの規定容積を有する密封および滅菌されたプラスチックまたはガラス容器内に含まれる。例えば、透明および不透明(例えば、アンバー)ガラスまたはプラスチックバイアルを含む、様々なタイプのバイアルを使用して、本発明の製剤を含めることができる。同様に、任意のタイプのシリンジを使用して、本発明の医薬製剤を含めるかまたは投与することができる。
本発明の医薬製剤は、とりわけ、PD−1によって媒介される疾患または障害を含む、PD−1活性に関連する任意の疾患または障害の治療、予防または改善に有用である。本発明の医薬製剤の投与によって治療または予防することができる例示的であり、非限定的な疾患および障害には、ウイルス感染、自己免疫疾患、および様々ながん、例えば、脳がん、肺がん、前立腺がん、結腸直腸がん、頭頸部がん、皮膚がん、様々な血液がん、および子宮内膜がんが含まれる。
製剤化活動の目標は、以下の属性を有する製剤を開発することであった:
・静脈内注射により250mgまたはそれ以上の用量を送達するのに十分な濃度の抗PD−1抗体を含む液体製剤;
・静脈内注射用に一般的に使用される希釈剤、例えば、0.9%塩化ナトリウム注射液または5%デキストロース注射液で希釈したときに安定しているほぼ等浸透圧の製剤;
・パッケージングとして1型透明ガラスバイアルおよび標準的な血清栓と互換性があり、安定な製剤;ならびに
・長期安定性を支持する滅菌医薬品(DP)溶液;
〇取り扱いおよび熱ストレスを供されたときに抗体の高分子量(HMW)種を最小限にする製剤;
〇熱ストレスに供されたときに抗体荷電種の相対分布の変化を最小限にする製剤;
〇取り扱いおよび熱ストレスに供されたときに生物活性を維持する製剤。
・室温でのタンパク質溶液の撹拌(ボルテックス)。ガラスバイアルにおけるボルテックスは、タンパク質の取り扱いおよび製造中に生じる撹拌を超えた。
・タンパク質溶液を高温(37℃、40℃、または45℃)でインキュベートし、提案されたDP保存条件(2℃〜8℃)と比較した。
・タンパク質を複数回の凍結融解サイクルに供する。タンパク質は、DPの製造中に少なくとも1回の凍結融解サイクルを受けるため、複数回の凍結融解サイクルは、タンパク質が受けると予想される実際のストレスをシミュレートし、それを超える。
1.緩衝液およびpHの選択:緩衝液およびpHの選択は、タンパク質の安定性に大きな影響を与える可能性があるため、最適な緩衝液種およびpHを決定することは重要なプロセスである。これらのセクションでは、抗体の最適な緩衝液およびpHを選択するための理論的根拠を示す研究が提示される。
2.界面活性剤または有機共溶媒の選択:撹拌時のタンパク質の沈殿または凝集を防ぐために、通常、ポリソルベートなどの界面活性剤または有機共溶媒を必要とする。可溶性タンパク質は、取り扱い、ろ過、混合、製造、出荷、および投与時に撹拌に供される。単純な緩衝液中の抗体原薬を過剰に撹拌すると、目に見えて濁る場合がある。したがって、タンパク質の取り扱いと撹拌に対する安定化が重要であると判断された。
3.安定化/等張化賦形剤の同定/選択:糖、塩、およびアミノ酸の添加が、熱ストレスに対する抗体の安定性を改善し、DPの有効期限を増加させる能力について調べた。これらの熱安定剤を含めることの理論的根拠、ならびに最終的な製剤における最適な濃度を特定する研究が本明細書に提示される。
4.抗体濃度の選択:選択された賦形剤を含む医薬品の安定性における抗体濃度の影響を調べた。
・開発された製剤は、開発された用量に適している;
・生理的状態に対して等浸透圧である張度;
○50mg/mL製剤の浸透圧は約318mOsm/kgであった;
・液体状態での長期安定性を支持する滅菌DP溶液;
○抗体HMW種の形成は、2〜8℃で長期保存時に最小限に抑えられた;
○2〜8℃で長期保存すると、抗体荷電種の相対分布においてほとんどまたはまったく変化が生じなかった;および
○加速保存およびストレス条件下、および5℃で12か月保存すると、抗体DPにおいて視認できない粒子の形成が最小限に観察された。
抗PD−1抗体:抗PD−1抗体は、米国特許出願公開第2015/0203579号に記載されており、その全体が本明細書に組み込まれる。以下の実施例において使用される例示的な抗体は、配列番号9のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号10のアミノ酸配列を含む軽鎖;配列番号1/2を含むHCVR/LCVRアミノ酸配列対;ならびに配列番号3〜8を含む重鎖および軽鎖のCDR配列を含む完全ヒト抗PD−1抗体H4H7798N(米国特許出願公開第2015/0203579号に開示され、「REGN2810」または「セミプリマブ」として公知である)である。本明細書では「mAb1」と称する。
特定の実施形態では、mAb1は、5mg/ml±0.75mg/mlから250mg/ml±45.0mg/mlのmAb1、10mM±2mMヒスチジン緩衝液、0.2%±0.1%w/vポリソルベート、1%±0.2%から10%±2%w/vスクロース、および1%±0.02%から5%±1%w/vプロリンを含有する水性緩衝製剤、pH6.0±0.3として製剤化された。
・25mg/ml±3.75mg/mLのmAb1、10±2mMのヒスチジン緩衝液、0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、5%±1%w/vのスクロース、および1.5%±0.3%w/vのL−プロリンをpH6.0±0.3で含む安定な低粘度医薬製剤。
・50mg/ml±7.5mg/mLのmAb1、10±2mMのヒスチジン緩衝液、0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、5%±1%w/vのスクロース、および1.5%±0.3%w/vのL−プロリンをpH6.0±0.3で含む安定な低粘度医薬製剤。
・150±23mg/mLのmAb1、10±2mMのヒスチジン緩衝液、0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、5%±1%w/vのスクロース、および1.5%±0.3%w/vのL−プロリンをpH6.0±0.3で含む安定な低粘度医薬製剤。
・175±27mg/mLのmAb1、10±2mMのヒスチジン緩衝液、0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、5%±1%w/vのスクロース、および1.5%±0.3%w/vのL−プロリンをpH6.0±0.3で含む安定な低粘度医薬製剤。
製剤の安定性を評価するために、以下のアッセイを適用した:
・目視検査による色および外観
・pH
・405nmでのODの増加によってまたは比濁法によって測定された濁度
・マイクロフローイメージング(MFI)(そのようにして得られた粒子数として報告される)、および光蔽(HIAC)によって実行される粒子状物質分析
・逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UPLC)によるタンパク質濃度
・サイズ排除−超高速液体クロマトグラフィー(SE−UPLC)、または還元および非還元マイクロチップキャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム(MCE−SDS)PAGEによる純度
・陽イオン交換クロマトグラフィー−超高速液体クロマトグラフィー(CEX−UPLC)、またはイメージングキャピラリー等電点電気泳動(iCIEF)による電荷変異体分析
・バイオアッセイによる効力:各試料の相対的効力は、バイオアッセイを使用して決定され、次のように定義される:(IC50参照試料/IC50試料)×100%。保存安定性試料の測定された効力は、参照標準の測定された効力の50%から150%の範囲内でなければならない。
mAb1の熱安定性における緩衝液およびpHの影響は、様々なpH範囲の一連の緩衝液系において28日間、45℃で5mg/mLのmAb1をインキュベートすることによって液体製剤において調べられた。次のpHおよび緩衝液系を研究した:酢酸(pH4.5、5.0、5.5)、ヒスチジン(pH5.5、6.0、6.5)、およびリン酸(pH6.0、6.5、7.0)。SE−UPLC分析の結果に基づいて、ヒスチジン緩衝液においてpH6.0〜6.5の間でmAb1を製剤化した場合、最大のタンパク質安定性が観察された(表1)。
mAb1の熱安定性における緩衝液およびpHの影響は、高濃度液体製剤化において調べられた。150mg/mLのmAb1は、pH5.3、5.5、5.8、6.0、および6.3での一連のヒスチジン緩衝液中で、熱安定剤の有無により45℃で28日間インキュベートされた。SE−UPLC分析の結果に基づく9%スクロースでは、ヒスチジン緩衝液中でpH5.8〜6.3の間でmAb1を製剤化した場合に最大のタンパク質安定性が観察された(図1)。CEX−UPLC分析の結果に基づいて、ヒスチジン緩衝液中にmAb1をpH5.3〜6.0の間で製剤化した場合、タンパク質の最大安定性が観察された(表2)。
界面活性剤および有機共溶媒などの安定剤が抗体製剤にしばしば添加されて、撹拌によって誘発される凝集からタンパク質を保護する。5mg/mLのmAb1の撹拌ストレス安定性および熱安定性における有機共溶媒および界面活性剤の影響は、液体製剤において調べられた。以下の共溶媒および界面活性剤を評価した:0.1%ポリソルベート20、0.1%ポリソルベート80、1.0%PEG3350。撹拌ストレス安定性研究の結果を表3に要約している。
スクロースなどの安定剤は、液体製剤中のタンパク質の熱安定性を高めるために抗体製剤にしばしば添加される。液体製剤中の5mg/mLのmAb1は、5%スクロースで製剤化し、加速条件下でインキュベートした場合、安定性の向上を示した(表4)。
熱安定剤を最適化する目的は、最大200mg/mLの抗体濃度を支持するDP製剤を開発するために使用することができる安定化成分を同定することであった。初期製剤では10%のスクロースが選択された。10%スクロースでは、mAb1の粘度は20℃で約20cPであり、堅牢な後期製品および市販製品には高すぎると考えられることが見出された。したがって、好ましい安定性と低粘度の両方を示す、改良されたmAb1製剤が必要とされた。
タンパク質製剤の粘度は、タンパク質濃度が増加するにつれて指数関数的に増加した。粘度が20℃で約10〜15cPを超え始めると、製剤の開発時に製剤の粘度を考慮する必要がある。これは単に、粘度が充填済みのシリンジ(PFS)または他の針に基づく送達装置を介した注射のし易さと相関しているためである;さらに重要なことに、適度に低い粘度を維持することは、自動シリンジなどの送達装置の開発に重要である。製剤の粘度における賦形剤の影響は、次の潜在的な粘度調整剤、プロリン、アルギニンHCl、ヒスチジンHCl、酢酸マグネシウムおよびNaClを含む液体製剤において調べられた。図4は、粘度調整剤を含む150mg/mLのmAb1の粘度を要約している。25〜100mMのアルギニンHCl、ヒスチジンHCl、酢酸マグネシウム、およびNaClは、150mg/mLのmAb1製剤の粘度を低下させた。
製剤開発中に、mAb1製剤を界面活性剤なしで撹拌した場合、より高次の分子量種の形成および濁度の増加が観察された。ポリソルベート80(PS80)の添加により、タンパク質を撹拌に対して安定化した。高濃度mAb1液体製剤の開発中、撹拌に対する不安定性が高次分子量種の増加として観察された。撹拌による不安定性から最大175mg/mLのmAb1を保護するために必要とされるポリソルベート80の最小量を決定するための研究が行われた。この研究における製剤は、5%スクロースおよび1.5%L−プロリンを含み、そのためポリソルベート80の影響は、最終製剤をより代表する製剤組成を用いて研究することができた。本研究に含まれるみかけのポリソルベート80濃度は、0%、0.02%、0.04%、0.06%、0.08%、0.1%、0.15%、および0.2%(w/v)であった。ポリソルベート80が存在しない場合、溶液は濁り、ボルテックスによる撹拌後に濁度の実質的な増加が示された。120分間の撹拌後、HMW%の量でポリソルベート80濃度依存性の減少が観察された。0.15〜0.2%ポリソルベート80の濃度は、150mg/mLおよび175mg/mLのmAb1を撹拌による凝集に対して安定化するのに十分であることがわかった(表8)。0.2%(w/v)(みかけの値)ポリソルベート80の添加により、120分間の撹拌後のHMW種の形成が完全に妨げられた。
ガラスバイアル中の50mg/mLおよび175mg/mLのmAb1製剤の保存安定性を表11および表12に示し、2つの製剤からの加速およびストレス安定性データをそれぞれ表13および表14に示す。安定性研究試験は、ガラスバイアル内の50mg/mLおよび175mg/mLのmAb1製剤が、2℃〜8℃で保存した場合、少なくとも24か月間安定であることを示した。さらに、50mg/mLのmAb1製剤はまた、加速およびストレス条件下で優れた安定性を示した。製剤は、25℃で少なくとも3か月、40℃で少なくとも7日間、保存した場合に安定であり、50mg/mLの製剤と主要な容器閉鎖コンポーネントとの適合性を示した。SE−UPLCまたはCEX−UPLCおよびiCIEFによって測定された色または外観、濁度、粒子状物質、pH、タンパク質濃度、純度に目立った変化は観察されず、これらの条件下で効力は維持された。
表15〜24は、pH6.0の10mMヒスチジン緩衝液、スクロースおよびポリソルベートを含む例示的なmAb1製剤の保存安定性を要約している。
mAb1医薬品(DP)の製造中に、DPの組成の変動が生じる。これらの変動には、活性成分の濃度、賦形剤の濃度、および/または製剤のpHが含まれた。これらのパラメーターのいずれかを変更すると、医薬品の安定性または効力に影響を与える可能性があるため、規定の範囲内で、DP組成の変動がmAb1 DPの安定性または効力に影響を及ぼすかどうかを評価するために、実証済みの許容範囲(PAR)研究を実施した。
・mAb1 DP安定性に影響を与える重要な製剤パラメーターを同定するための、加速およびストレス安定性評価を伴う一部実施要因計画プレPAR研究;
・プレPAR研究から同定された重要な製剤パラメーターを含む完全実施要因計画PAR研究であり、製剤パラメーターの許容範囲を示すための長期の有効期限安定性を含めた。
製品の品質に重要である可能性があるDP組成物の重要なおよび/または相互作用する製剤パラメーターを評価するために、一部実施要因DOEは、タンパク質の濃度(±10%)、緩衝液および安定剤の濃度(±20%)、界面活性剤の濃度(±50%)、およびpH(±0.3単位)を含むすべての製剤パラメーターの変更による製剤の加速およびストレス安定性を調べるために適用された。試験された製剤パラメーター範囲は、仕様の許容基準および製造経験と同等かまたはそれよりも広くなるように定義された。本研究は、2^(6−2)解像度IV一部実施要因実験を使用した統計ソフトウェアで設計された。表29に示されるように、4つの標的製剤を中心点として、研究は20回の実行を含んだ。
20種の製剤はすべて、撹拌またはF/Tストレス後に変化を示さなかった。25℃および37℃のインキュベーションの結果を回帰モデル(標準最小二乗パーソナリティおよび効果レバレッジ強調を使用したJMP適合モデル)で分析した。重要な品質属性に対するすべての実験製剤の主要変数および相互作用変数の統計分析により、pH、タンパク質濃度、およびスクロース濃度が製品の品質にとって重要であることが明らかになった。影響を受ける2つの製品品質属性は、HMW種および酸性電荷変異体であった。試験される範囲内のヒスチジン、プロリンまたはポリソルベート80濃度を含む他の製剤パラメーターは、製品の品質に統計的に有意な影響を及ぼさないことがわかった。加速条件下では、製剤の安定性に影響を与える二次的またはより高次的な相互作用はなかった。プレPAR研究の結果は、pH、mAb1濃度、およびスクロース濃度がmAb1製剤の安定性に重要であり、50mg/mLのmAb1製剤の重要な製剤パラメーターとみなされることを示した。
様々なpH(±0.3単位)、タンパク質濃度(±10%)、およびスクロース濃度(±20%)を有する製剤の長期の有効期限保存安定性を調べるために、完全要因DOE設計が適用され、8回の実験作業をもたらした(表30)。基準製剤(製剤3、表30の標的製剤)を中心点製剤として含めた。
HMW種形成への影響
9つの製剤すべてについて、2〜8℃で最大12か月までSE−UPLCによって測定されたHMW%の有意な増加はなかった。すべての値は、上限仕様を十分に下回っており、経時的なHMW%の有意な増加は観察されなかった。
9つの製剤すべてについて、2〜8℃で12か月まで測定された酸性電荷変異体%において有意な増加はなかった。すべての値は、仕様の上限を下回っており、経時的な酸性電荷変異体%の有意な増加は観察されなかった。
pH、mAb1濃度、およびスクロースの影響、ならびに外観、pH、濁度、視認できない粒子、タンパク質回収、SECによるモノマー%およびLMW%、iCIEFによる主要電荷変異体%および基本電荷変異体%、および生物活性を含む他のDP一般的品質属性における保存時間を調査した。すべての値は、仕様の範囲内であり経時的な有意な変化およびPAR製剤間の差異は観察されなかった。
・目視検査または濁度測定(405nmでのODおよび比濁法)のいずれかにより、沈殿物または視認できる微粒子は検出されなかった;
・タンパク質回収における統計的に有意な変化は観察されなかった(RP−UPLC);
・製剤のpHは安定していた;
・視認できない微粒子の有意な増加はなく、PAR研究製剤間で視認できない微粒子数に有意な差は観察されなかった。
〇HIACによって測定された視認できない微粒子について、すべての値はUSP<788>で設定された許容限界を下回り、製剤間で視認できない粒子の有意な変動は観察されなかった;
〇さらに、視認できない粒子はまたMFIによって測定された。製剤間で視認できない粒子の有意な変動は観察されなかった。
・バイオアッセイの結果は、保存中のすべての製剤について仕様限界内であった。
2回の凍結および解凍サイクルの後に調べた50mg/mLのmAb1製剤の物理的および化学的安定性は、重要な製剤パラメーターの変動、すなわち、基準mAb1に対してa±0.3pH単位変化、mAb1濃度におけるa±10%の変動、および/またはスクロースにおけるa±20%の変動によって影響を受けなかった。
・目視検査または濁度測定(OD405nm)のいずれかによっても沈殿物は検出されなかった。
・タンパク質の喪失は観察されなかった(RP−UPLC)。
・製剤のpHは一定のままであった。
・研究製剤間の光遮蔽(HIAC)またはマイクロフローイメージング(MFI)によって決定される、視認できない粒子数に有意な差は観察されなかった。2サイクルのF/T後、視認できない粒子がわずかに増加したが、DPを充填する前に0.22μmフィルターでろ過することによって除去することができた。
・2回の凍結および融解サイクル後のすべての製剤において、SE−UPLCで決定された、目立った純度の変化は観察されなかった。
・2回の凍結および融解サイクル後のすべての製剤において、iCIEFによって決定された、電荷変異体の分布に目立った変化は観察されなかった。
・バイオアッセイの結果は、2サイクルの凍結および解凍に供されたすべての製剤において、mAb1活性が維持されていることを示した。
実験計画(DOE)に基づくプレPARおよびPAR研究を使用して、製剤パラメーターの影響、ならびに製剤安定性における相互作用を評価した。加速安定性およびストレス安定性を用いたプレPAR研究は、pH、mAb1濃度、およびスクロース濃度が重要な製剤パラメーターとして同定された。長期の有効期限安定性を含む完全な要因によるPAR研究は、範囲研究内で重要な製剤パラメーターの変動がmAb1 DP品質に影響を及ぼさないことを示した。
mAb1製剤は、ガラスバイアル(静脈内注射による送達用)で開発された。後の臨床開発および製品の商業化を意図したmAb1医薬品用の容器はまた充填済みのシリンジであり、これは、自己注射用のスタンドアロンシリンジとして提示され、または自己投与用の自動シリンジ装置に組み込まれた。
表32〜35は、10mLのガラスバイアル中の例示的なmAb1製剤の安定性を要約している。
表36〜38は、予め充填されたシリンジにおける高濃度mAb1製剤の安定性を要約している。
適合性評価のために、50mg/mLのmAb1製剤を、0.9%塩化ナトリウム注射液または5%デキストロース注射液のいずれかを含む100mLのIVバッグに添加し、静脈内送達時にmAb1が安定であるかどうかを評価した。患者の体重の変動を支持するために、この研究において、2つの混合物濃度である1.0mg/mLのmAb1および25mg/mLのmAb1を調べて、低いおよび高い用量条件を反映させた。適合性研究において、次のIV混合物コンポーネントを使用した:
・医薬品
〇50mg/mLのmAb1 DP
・希釈剤
〇0.9%塩化ナトリウム注射
〇5%デキストロース注射
・IVバッグ
〇ポリ塩化ビニル(PVC)で作製され、0.9%塩化ナトリウム注射で予め充填されたフタル酸ジ(2−エチルヘキシル)(DEHP)を含むIVバッグ
〇ポリ塩化ビニル(PVC)で作製され、5%デキストロース注射で事前に充填されたDEHPを含むIVバッグ
〇0.9%塩化ナトリウム注射で予め充填されたポリオレフィン(PO)製のIVバッグ
〇5%デキストロース注射で予め充填されたポリオレフィン(PO)製のIVバッグ
〇0.9%塩化ナトリウム注射で予め充填されたポリプロピレン製のIVバッグ
〇0.9%塩化ナトリウム注射で予め充填されたポリプロピレン製のIVボトル
・IVポンプ
〇蠕動ポンプ
〇流体置換ポンプ
・IV注射セット
〇DEHPを含むPVC製のIVセット
〇ジオクチルテレフタレート(DEHT)を含むPVC製のIVセット
〇トリオクチルトリメリテート(TOTM)を含むPVC製のIVセット
〇ポリエチレンライニングPVC製のIVセット
〇ポリウレタン製のIVセット
・フィルター
〇0.2μmポリエーテルスルホンインラインフィルター
〇1.2μmポリエーテルスルホンインラインフィルター
〇5μmポリエーテルスルホンインラインフィルター
〇15μmポリエーテルスルホンインラインフィルター
・目視検査による色および外観
・pH
・405nmでの光学密度(OD)の増加によって測定される濁度
・光蔽(HIAC)による混合物の目視できない微粒子分析
・逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UPLC)によるmAb1のタンパク質濃度
・SE−UPLCによる純度
・CEX−UPLCによる電荷変異体分析
・バイオアッセイによる効力:各試料の相対的効力は、バイオアッセイを使用して決定され、(IC50参照試料/IC50試料)×100%として定義される。保存安定性試料の測定された効力は、参照標準の測定された効力の50〜150%以内でなければならない。
・0.9%塩化ナトリウム注射液および5%デキストロース注射液IVバッグはPVC製であり、DEHP、PO、およびポリプロピレンを加えたものであって、mAb1 IV投与に適合可能であった。
・mAb1 DPは、IV投与用に0.9%塩化ナトリウムまたは5%デキストロースのいずれかを含むPVC、PO、またはポリプロピレンIVバッグ中で1.0mg/mLの低濃度に希釈された。
・mAb1 DPは、IV投与用に0.9%塩化ナトリウムまたは5%デキストロースのいずれかを含むPVC、PO、またはポリプロピレンIVバッグ中で25.0mg/mLの濃度に希釈された。
・0.9%塩化ナトリウムまたは5%デキストロースのいずれかのmAb1混合物は、PVC、POまたはポリプロピレンIVバッグ中で、5℃で最大24時間および25℃で8時間のインキュベーション後、安定であった。希釈されたmAb1 DPは、調製から6時間以内に投与された。
・希釈されたmAb1は、標準の注射ポンプを使用して投与された。
・希釈されたmAb1は、DEHPを含むPVC、TOTM、ポリエチレン、またはポリウレタンを含むPVCのいずれかで構成される注射セットで投与された。
・mAb1は、インライン0.2μm〜5μmのポリエーテルスルホンフィルターの使用に適合可能であった。
・希釈されたmAb1は、25〜500mL/時の範囲の速度で投与された。
Claims (72)
- (a)ヒトのプログラム死−1(PD−1)に特異的に結合する抗体であって、配列番号1の重鎖可変領域(HCVR)に含まれる3つの重鎖相補性決定領域(CDR)(HCDR1、HCDR2およびHCDR3)、および配列番号2の軽鎖可変領域(LCVR)に含まれる3つの軽鎖CDR(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含む抗体;
(b)ヒスチジンを含む緩衝液;
(c)ポリソルベートを含む有機溶媒;
(d)糖を含む安定剤;ならびに
(e)アミノ酸を含む粘度調整剤
を含む液体医薬製剤であって、6.0±0.3のpHを有する前記液体医薬製剤。 - 抗体濃度が、5mg/mL±0.75mg/mLから250mg/mL±37.5mg/mLである、請求項1に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度が25mg/mL±3.75mg/mLである、請求項2に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度が50mg/mL±7.5mg/mLである、請求項2に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度が150mg/mL±22.5mg/mLである、請求項2に記載の医薬製剤。
- 抗体濃度が175mg/mL±26.25mg/mLである、請求項2に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン緩衝液濃度が、5mM±1mMから20mM±4mMである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン緩衝液濃度が10mM±2mMである、請求項7に記載の医薬製剤。
- ヒスチジン緩衝液が、L−ヒスチジンおよびL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物を含む、請求項7または8に記載の医薬製剤。
- L−ヒスチジン濃度が4.8mM±0.96mMであり、L−ヒスチジン一塩酸塩一水和物濃度が5.2mM±1.04mMである、請求項9に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート濃度が、0.01%±0.005%から0.5%±0.25%w/vである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート濃度が0.1%±0.05%w/vである、請求項11に記載の医薬製剤。
- ポリソルベート濃度が0.2%±0.1%w/vである、請求項11に記載の医薬製剤。
- 有機溶媒がポリソルベート80である、請求項11〜13のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 安定剤がスクロースであり、スクロース濃度が、0%から20%±4%w/vである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- スクロース濃度が、1%±0.2%から10%±2%w/vである、請求項15に記載の医薬製剤。
- スクロース濃度が5%±1%w/vである、請求項16に記載の医薬製剤。
- 粘度調整剤がプロリンである、請求項17に記載の医薬製剤。
- プロリン濃度が0から5%±1%w/vである、請求項18に記載の医薬製剤。
- プロリン濃度が1.5%±0.3%w/vである、請求項19に記載の医薬製剤。
- (a)175mg/mL±26.25mg/mLの抗体、
(b)5mM±1mMから20mM±4mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.1%±0.05%から0.5%±0.25%w/vのポリソルベート、
(d)1%±0.2%から10%±2%w/vのスクロース、および
(e)1%±0.2%から5%±1%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項18に記載の医薬製剤。 - (a)175mg/mL±26.25mg/mLの抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(d)5%±1%w/vのスクロース、および
(e)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項21に記載の医薬製剤。 - (a)175mg/mL±26.25mg/mLの抗体、
(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、
(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(e)5%±1%w/vスクロース、および
(f)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項22に記載の医薬製剤。 - (a)150mg/mL±22.5mg/mL抗体、
(b)5mM±1mMから20mM±4mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.1%±0.05%から0.5%±0.25%w/vのポリソルベート、
(d)1%±0.2%から10%±2%w/vのスクロース、および
(e)1%±0.2%から5%±1%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項18に記載の医薬製剤。 - (a)150mg/mL±22.5mg/mLの抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(d)5%±1%w/vスクロース、および
(e)1.5%±0.3%w/vプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項24に記載の医薬製剤。 - (a)150mg/mL±22.5mg/mLの抗体、
(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、
(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(e)5%±1%w/vのスクロース、および
(f)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項25に記載の医薬製剤。 - (a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗体、
(b)5mM±1mMから20mM±4mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.1%±0.05%から0.5%±0.25%w/vのポリソルベート、
(d)1%±0.2%から10%±2%w/vスクロース、および
(e)1%±0.2%から5%±1%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項18に記載の医薬製剤。 - (a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(d)5%±1%w/vスクロース、および
(e)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項27に記載の医薬製剤。 - (a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗体、
(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、
(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(e)5%±1%w/vのスクロース、および
(f)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項28に記載の医薬製剤。 - (a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗体、
(b)5mM±1mMから20mM±4mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.1%±0.05%から0.5%±0.25%w/vのポリソルベート、
(d)1%±0.2%から10%±2%w/vのスクロース、および
(e)1%±0.2%から5%±1%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項18に記載の医薬製剤。 - (a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(d)5%±1%w/vスクロース、および
(e)1.5%±0.3%w/vプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項30に記載の医薬製剤。 - (a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗体、
(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、
(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、
(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート、
(e)5%±1%w/vのスクロース、および
(f)1.5%±0.3%w/vのプロリン
をpH6.0±0.3で含む、請求項31に記載の医薬製剤。 - 20cP未満の粘度を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも90%が、45℃で28日後に天然の立体構造を有する、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも35%が、45℃で28日後に抗体の主要な電荷変異体である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも94%が、25℃で3か月後に天然の立体構造を有する、請求項1〜35のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも44%が、25℃で3か月後に抗体の主要な電荷変異体である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも96%が、5℃で12か月後に天然の立体構造を有する、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも45%が、5℃で12か月後に抗体の主要電荷変異体である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも96%が、−20℃、−30℃、および/または−80℃で12か月後に天然の立体構造を有する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体の少なくとも40%が、−20℃、−30℃、および/または−80℃で12か月後に抗体の主電荷変異体である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- (a)PD−1に特異的に結合する175mg/mL±26.25mg/mLの抗体であって、配列番号1のHCVRおよび配列番号2のLCVRを含む抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0±0.3、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、
(d)5%±1%w/vのスクロース;および
(e)1.5%±0.3%w/vのプロリン
を含む医薬製剤であって、
(i)抗体の90%以上が143kDa±1kDaの分子量を有し;
(ii)医薬製剤が20cP未満の粘度を有し、ならびに
(iii)抗体の少なくとも97%またはそれ以上が、−80℃、−30℃、および/または−20℃で6か月間保存すると、天然の立体構造を有する前記医薬製剤。 - pH6.0±0.3の水中で(a)175mg/mL±26.25mg/mLの抗体、(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、(e)5%±1%w/vのスクロース、および(f)1.5%±0.3%w/vのプロリンからなる、請求項42に記載の医薬製剤。
- (a)PD−1に特異的に結合する150mg/mL±22.5mg/mLの抗体であって、配列番号1のHCVRおよび配列番号2のLCVRを含む抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、pH6±0.3、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、
(d)5%±1%w/vのスクロース;および
(e)1.5%±0.3%w/vのプロリン
を含む医薬製剤であって、
(i)抗体の90%以上が143kDa±1kDaの分子量を有し;
(ii)医薬製剤が15cP未満の粘度を有し;および
(iii)抗体の少なくとも97%またはそれ以上が、−80℃、−30℃または−20℃で6か月間保存すると、天然の立体構造を有する前記医薬製剤。 - pH6.0±0.3の水中で(a)150mg/mL±22.5mg/mLの抗体、(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、(e)5%±1%w/vのスクロース;および(f)1.5%±0.3%w/vのプロリンからなる、請求項44に記載の医薬製剤。
- (a)PD−1に特異的に結合する50mg/mL±7.5mg/mLの抗体であって、配列番号1のHCVRおよび配列番号2のLCVRを含む抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、pH6±0.3、
(c)0.2%±0.1%w/vポリソルベート80、
(d)1.5%±0.3%w/vプロリン、および
(e)5%±1%w/vのスクロース
を含む医薬製剤であって、
(i)抗体の90%以上が143kDa±1kDaの分子量を有し、
(ii)5℃で12か月間保存すると、抗体の96%超が天然の立体構造を有し、および
(iii)医薬製剤が15cP未満の粘度を有する前記医薬製剤。 - pH6.0±0.3の水中で(a)50mg/mL±7.5mg/mLの抗体、(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、(d)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、(e)5%±1%w/vスクロース;および(f)1.5%±0.3%w/vのプロリンからなる、請求項46に記載の医薬製剤。
- (a)PD−1に特異的に結合する25mg/mL±3.75mg/mLの抗体であって、配列番号1のHCVRおよび配列番号2のLCVRを含む抗体、
(b)10mM±2mMのヒスチジン緩衝液、pH6.0±0.3、
(c)0.2%±0.1%w/vのポリソルベート80、
(d)5%±1%w/vのスクロース;および
(e)1.5%±0.3%w/vのプロリン
を含む医薬製剤であって、
(a)抗体の90%以上が143kDa±1kDaの分子量を有し、
(b)医薬製剤は、10cP未満の粘度を有し、および
(c)5℃で12か月間保存すると、抗体の少なくとも96%が天然の立体構造を有する前記医薬製剤。 - pH6.0±0.3の水中で(a)25mg/mL±3.75mg/mLの抗体、(b)4.8mM±0.96mMのL−ヒスチジン、(c)5.2mM±1.04mMのL−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、(d)0.2%w/v±0.1%のポリソルベート80、(e)5%w/v±1%のスクロース;および(f)1.5%w/v±0.3%のプロリンからなる、請求項48に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号3のHCDR1、配列番号4のHCDR2、配列番号5のHCDR3、配列番号6のLCDR1、配列番号7のLCDR2、および配列番号8のLCDR3を含む、請求項1〜49のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号1のHCVRおよび配列番号2のLCVRを含む、請求項50に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号1に対して90%の配列同一性を有するHCVRを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号2に対して90%の配列同一性を有するLCVRを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号1に対して90%の配列同一性を有するHCVR、および配列番号2に対して90%の配列同一性を有するLCVRを含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号9および11からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が重鎖および軽鎖を含み、重鎖が配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が重鎖および軽鎖を含み、軽鎖が配列番号10のアミノ酸配列を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号9/10および11/10からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖/軽鎖を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号9/10のアミノ酸配列を含む重鎖/軽鎖を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号11/10のアミノ酸配列を含む重鎖/軽鎖を含む、請求項1〜51のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 容器に含まれる、請求項1〜61のいずれか一項に記載の医薬製剤。
- 容器がバイアルである、請求項62に記載の医薬製剤。
- バイアルが10mLのI型透明ガラスバイアルである、請求項63に記載の医薬製剤。
- 容器がシリンジである、請求項62に記載の医薬製剤。
- シリンジが低タングステンガラスである、請求項65に記載の医薬製剤。
- 容器が充填済みのシリンジである、請求項62に記載の医薬製剤。
- 自動インジェクターに含まれる、請求項62に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜61のいずれか1項に記載の医薬製剤、容器、および説明書を含むキット。
- 容器がガラスバイアルである、請求項69に記載のキット。
- 容器が充填済みのシリンジである、請求項69に記載のキット。
- 容器が自動インジェクターである、請求項69に記載のキット。
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