ES2398076T3 - Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano - Google Patents
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Abstract
Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al receptor de interleucina6 humano (hlL-6R) con una Kd de 500 pM o inferior, según se mide por resonancia de plasmón superficial, en el que: (i) las CDR de la cadena pesada comprenden las SEC ID Nº: 5, 7 y 9 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadenapesada respectivamente, y (ii) las CDR de la cadena ligera comprenden las SEC ID Nº: 13, 15 y 17 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadenaligera respectivamente.
Description
Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano
La interleucina 6 (IL-6) es una citocina pleotrópica producida por células inmunes y no inmunes que desempeña un papel crucial en la regulación de la respuesta inmune, reacciones de fase aguda y hematopoyesis. Se une a IL-6R soluble y unido a membrana celular (cadena e) formando un complejo binario, y este complejo es capaz de interaccionar con gp130 unida a membrana celular (cadena 1), induce la formación de un complejo de señalización que comprende dos cada uno de IL-6, IL-6R y gp130.
En los documentos US 5.670.373, 5.795.965, 5.817.790, 6.410.691 y EP 409 607B1 se describen anticuerpos contra hlL-6R. En los documentos US 5.888.510 y 6.723.319 se describen métodos terapéuticos
En un primer aspecto, la invención desvela anticuerpos humanos, preferentemente anticuerpos humanos recombinantes, que se unen específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hlL-6R). Estos anticuerpos se caracterizan por la unión a hlL-6R con gran afinidad y una cinética de disociación lenta, y por la capacidad para neutralizar la actividad de IL-6. Los anticuerpos pueden ser de longitud completa (por ejemplo, un anticuerpo IgG1 o lgG4) o pueden comprender solamente una porción de unión a antígeno (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2 o scFv), y pueden modificarse para afectar a la funcionalidad, por ejemplo, para eliminar funciones efectoras residuales (Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164: 1925-1933). En una realización preferida, la invención proporciona un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une al receptor de IL-6 humano (SEC ID Nº: 1) con una KD de aproximadamente 500 pM o menos, según se mide por resonancia de plasmón superficial. En una realización más específica, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno tiene una KD de menos de 300 pM, o menos de 200 pM, o incluso menos de 100 pM. En diversas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo bloquea la actividad de hlL-6 con una CI50 de 250 pM o menos, según se mide por bioensayo de luciferasa. En realizaciones más específicas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo presenta una CI50 de 150 pM o menos.
En aspectos relacionados, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la invención se une a hlL-6R con una afinidad al menos 2 veces superior a con la que se une a IL-6R de mono. En realizaciones más preferidas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno se une a proteína hlL-6R (SEC ID Nº: 1) con una afinidad que es hasta aproximadamente 3 veces superior respecto a su unión a IL-6R de mono (dominio extracelular de Macaca fascicularis mostrado en la SEC ID Nº: 251).
Por lo tanto, la invención proporciona un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hlL-6R) con una KD de 500 pM o menos, según se mide por resonancia de plasmón superficial, en el que:
- (i)
- las CDR de la cadena pesada comprenden las SEC ID Nº: 5, 7 y 9 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada respectivamente, y
- (ii)
- las CDR de la cadena ligera comprenden las SEC ID Nº: 13, 15 y 17 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena ligera respectivamente
En realizaciones específicas, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo comprende la pareja de HCVR/LCVR de la SEC ID Nº: 3/11.
En un segundo aspecto, la invención proporciona moléculas de ácido nucleico aisladas que codifican un anticuerpo
o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de la invención. En una realización, la molécula de ácido nucleico de la invención codifica un anticuerpo o fragmento del mismo que comprende una HCVR como se ha descrito anteriormente. En realizaciones específicas, la molécula de ácido nucleico que codifica la HCVR es la SEC ID Nº: 2. En un aspecto relacionado, la invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que codifica una LCVR como se ha descrito anteriormente. En realizaciones específicas, la molécula de ácido nucleico que codifica la LCVR es la SEC ID Nº: 10.
La invención desvela anticuerpos anti-hlL-6R o fragmentos de unión a antígeno de los mismos que tienen un patrón de glicosilación modificado. En algunas aplicaciones, puede ser útil una modificación para eliminar sitios de glicosilación no deseables, o un anticuerpo que carezca de un resto de fucosa en una cadena de oligosacárido, por ejemplo, para aumentar la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (véase Shield et al. (2002) JBC
277: 26733). En otras aplicaciones, puede realizarse una modificación de una galactosilación para modificar la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC).
En aspectos adicionales, la invención proporciona vectores de expresión recombinantes que llevan las moléculas de ácido nucleico de la invención, y células hospedadoras en las que se han introducido dichos vectores, así como métodos de generación de los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de la invención obtenidos por cultivo de las células hospedadoras de la invención. La célula hospedadora puede ser una célula procariota o eucariota, preferentemente la célula hospedadora es una célula de E. coli o una célula de mamífero, tal como una célula CHO.
En un aspecto adicional, la invención presenta una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo humano
o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente a hlL-6R y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En aspectos adicionales, la invención proporciona un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, como se ha definido anteriormente, para su uso en la atenuación o inhibición de una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 en un ser humano, en el que la enfermedad o trastorno mediado por IL-6 es artritis, una enfermedad inflamatoria del intestino o lupus eritematoso sistémico. El trastorno se selecciona por tanto de, artritis, incluyendo artritis reumatoide crónica; una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; o lupus eritematoso sistémico
En aspectos adicionales, la invención proporciona el uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo, como se ha definido anteriormente, en la fabricación de un medicamento para su uso para atenuar o inhibir una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 en un ser humano, en el que la enfermedad o trastorno mediado por IL-6 es artritis, una enfermedad inflamatoria del intestino o lupus eritematoso sistémico.
Otros objetos y ventajas serán evidentes a partir de una revisión de la descripción detallada subsiguiente.
Antes de describir los presentes métodos, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares descritas, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente memoria es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la invención. Aunque puede usarse cualquier método y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica
o ensayo de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación.
La expresión "IL6R humano" (hlL-6R), como se usa en la presente memoria, pretende referirse a un receptor de citocina humano que se une específicamente a interleucina 6 (IL-6). El dominio extracelular de hlL-6R se muestra en la SEC ID Nº: 1.
El término "anticuerpo", como se usa en la presente memoria, pretende referirse a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en la presente memoria como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios: CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en la presente memoria como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera está compuesta por un dominio (CL1). Las regiones VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones flanqueantes (FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas del extremo amino-terminal al extremo carboxi-terminal en el orden siguiente: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
La expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "porción de anticuerpo" o "fragmento de anticuerpo"), como se usa en la presente memoria, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad para unirse específicamente a un antígeno (por ejemplo, hlL-6R). Se ha demostrado que la función de unión a antígeno de un anticuerpo puede realizarse por fragmentos de un anticuerpo de longitud completa. Los ejemplos de fragmentos de unión incluidos dentro de la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo incluyen (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste en los dominios VL, VH, CL1 y CH1; (ii) un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos por un puente disulfuro en la región de bisagra; (iii) un fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1; (iv) un fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un solo brazo de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al. (1989) Nature 241: 544-546), que consiste en un dominio VH; y (vi) una región determinante de complementariedad aislada (CDR). Además, aunque los dos dominios del fragmento Fv, VL y VH, están codificados por genes separados, pueden unirse, usando métodos recombinantes, mediante un enlazador sintético que permita generarlos como una sola cadena contigua en la que las regiones VL y VH se emparejan para formar moléculas monovalentes (conocidas como Fv de cadena sencilla (scFv); véase, por ejemplo, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; y Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883). Dichos anticuerpos de cadena sencilla también pretenden incluirse dentro de la expresión "porción de unión a antígeno" de un anticuerpo. Se incluyen también otras formas de anticuerpos de cadena sencilla, tales como diacuerpos (véase, por ejemplo, Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad Sci. USA 90: 6444-6448).
Un anticuerpo "neutralizante" o "bloqueante", como se usa en la presente memoria, pretende referirse a un anticuerpo cuya unión a hlL-6R da como resultado la inhibición de la actividad biológica de hlL-6. Esta inhibición de la actividad biológica de hlL-6 puede evaluarse por medición de uno o más indicadores de actividad biológica de hlL6 conocidos en la técnica, tales como la activación celular inducida por hlL-6 y la unión de hlL-6 a hlL-6R (véanse los ejemplos a continuación).
Una "CDR" o región determinante de complementariedad es una región de hipervariabilidad intercalada dentro de regiones que están más conservadas, denominadas "regiones flanqueantes" (FR). En realizaciones diferentes del anticuerpo anti-hlL-6R o fragmento de la invención, las FR pueden ser idénticas a las secuencias de línea germinal humanas, o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Un grupo de CDR puede definirse como una secuencia de aminoácidos de consenso.
La expresión "resonancia de plasmón superficial”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones a tiempo real por detección de alteraciones en las concentraciones de proteína dentro de una matriz biodetectora, por ejemplo usando el sistema BIAcore™ (Pharmacia Biosensor AB).
El término "epítopo" es un determinante antigénico que interacciona con un sitio de unión a antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como parátopo. Un solo antígeno puede tener más de un epítopo. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce por aminoácidos espacialmente yuxtapuestos de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es uno producido por restos aminoacídicos adyacentes en una cadena polipeptídica. En ciertas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.
La expresión "identidad sustancial" o "sustancialmente idéntico", cuando se refiere a un ácido nucleico o fragmento del mismo, indica que, cuando está óptimamente alineado con las inserciones o deleciones de nucleótidos apropiadas con otro ácido nucleico (o su cadena complementaria), existe una identidad de secuencia de nucleótidos en al menos aproximadamente el 95% y, más preferentemente, al menos aproximadamente el 96%, 97%, 98% o 99% de las bases de nucleótidos, según se mide por cualquier algoritmo de identidad de secuencia bien conocido, tal como FASTA, BLAST o Gap, como se analizan a continuación.
Como se aplica a polipéptidos, la expresión "similitud sustancial" o "sustancialmente similar" significa que dos secuencias peptídicas, cuando están óptimamente alineadas, tal como mediante los programas GAP o BESTFIT usando los pesos de huecos por defecto, comparten una identidad de secuencia de al menos el 95%, aún más preferentemente una identidad de secuencia de al menos el 98% o 99%. Preferentemente, las posiciones de restos que no son idénticas difieren por sustituciones de aminoácidos conservativas. Una "sustitución de aminoácidos conservativa" es una en la que un resto aminoacídico se sustituye por otro resto aminoacídico que tiene una cadena lateral (grupo R) con propiedades químicas similares (por ejemplo, carga o hidrofobicidad). En general, una sustitución de aminoácido conservativa no cambiará sustancialmente las propiedades funcionales de una proteína. En casos en los que dos o más secuencias de aminoácidos difieren entre sí por sustituciones conservativas, el porcentaje de identidad de secuencia o grado de similitud puede ajustarse al alza para corregir por la naturaleza conservativa de la sustitución. Los medios para realizar este ajuste son bien conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331. Los ejemplos de grupos de aminoácidos que tienen cadenas laterales con propiedades químicas similares incluyen 1) cadenas laterales alifáticas: glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; 2) cadenas laterales de hidroxilo alifáticas: serina y treonina; 3) cadenas laterales que contienen amida: asparagina y glutamina; 4) cadenas laterales aromáticas: fenilalanina, tirosina y triptófano; 5) cadenas laterales básicas: lisina, arginina e histidina; 6) cadenas laterales ácidas: aspartato y glutamato, y 7) las cadenas laterales que contienen azufre son cisteína y metionina. Los grupos de sustitución de aminoácidos conservativos preferidos son: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alaninavalina, glutamato-aspartato y asparagina-glutamina. Como alternativa, una sustitución conservativa es cualquier cambio que tiene un valor positivo en la matriz de verosimilitud logarítmica PAM250 descrita en Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45. Una sustitución "moderadamente conservativa" es cualquier cambio que tiene un valor no negativo en la matriz de verosimilitud logarítmica PAM250.
La similitud de secuencia para polipéptidos, que también se denomina identidad de secuencia, se mide típicamente usando un software de análisis de secuencia. El software de análisis de proteína empareja secuencias similares usando medidas de similitud asignadas a diversas sustituciones, deleciones y otras modificaciones, incluyendo sustituciones de aminoácidos conservativas. Por ejemplo, el software GCG contiene programas tales como Gap y Bestfit que pueden usarse con parámetros por defecto para determinar la homología de secuencia o la identidad de secuencia entre polipéptidos estrechamente relacionados, tales como polipéptidos homólogos de diferentes especies de organismos o entre una proteína de tipo silvestre y una muteína de la misma. Véase, por ejemplo, GCG Versión 6.1. Las secuencias polipeptídicas también pueden compararse usando FASTA, usando los parámetros por defecto o recomendados, un programa en GCG Versión 6.1. FASTA (por ejemplo, FASTA2 y FASTA3) proporciona alineamientos y porcentajes de identidad de secuencia de las regiones del mejor solapamiento entre las secuencias de consulta y de búsqueda (Pearson (2000) anteriormente). Otro algoritmo preferido cuando se compara una secuencia de la invención con una base de datos que contiene un gran número de secuencias de diferentes organismos es el programa informático BLAST, especialmente blastp o tblastn, usando los parámetros por defecto. Véase, por ejemplo, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403 410 y Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389 402.
Los métodos para generar anticuerpos humanos incluyen, por ejemplo, Velocimmune™ (Regeneran Pharmaceuticals), tecnología XenoMouse™ (Green et al. (1994) Nature Genetics 7: 13-21; Abgenix), la estrategia de "minilocus" y la presentación en fago (y véanse, por ejemplo, los documentos US 5.545.807, US 6.787.637). La tecnología Velocimmune™ (documento US 6.596.541) incluye un método de generación de un anticuerpo totalmente humano de alta especificidad contra un antígeno seleccionado. Esta tecnología implica la generación de un ratón transgénico que tiene un genoma que comprende regiones variables de cadena pesada y ligera humanas unidas operativamente a loci de la región constante de ratón endógenos, de modo que el ratón produce un anticuerpo que comprende una región variable humana y una región constante de ratón en respuesta a una estimulación antigénica. El ADN que codifica las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras del anticuerpo se aísla y se une operativamente a ADN que codifica las regiones constantes de cadena pesada y ligera humanas. El ADN se expresa después en una célula capaz de expresar el anticuerpo totalmente humano. En una realización específica, la célula es una célula CHO.
Los anticuerpos pueden ser terapéuticamente útiles en el bloqueo de una interacción de ligando-receptor o la inhibición de la interacción del componente receptor, más que por destrucción de células a través de la fijación del complemento (citotoxicidad dependiente del complemento) (CDC) y de la participación de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable para el anticuerpo mediar la citotoxicidad.
Las inmunoglobulinas humanas pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad de la bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos por un enlace disulfuro de cadena pesada intercatenario. En una segunda forma, los dímeros no están unidos por enlaces disulfuro intercatenarios y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena pesada y ligera acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de purificación por afinidad. La frecuencia de aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intacta es debida a, pero sin limitación, diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región de bisagra del anticuerpo. De hecho, una sola sustitución de aminoácido en la región de bisagra de la bisagra de lgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30: 105) hasta los niveles observados típicamente usando una bisagra de lgG1 humana. La presente invención incluye anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región de bisagra, CH2 o CH3 que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.
Los anticuerpos de la invención se preparan preferentemente con el uso de la tecnología Velocimmune™. Un ratón transgénico en el que las regiones variables de cadena pesada y ligera de inmunoglobulina endógenas se sustituyen con las regiones variables humanas correspondientes se expone al antígeno de interés, y se recuperan las células linfáticas (tales como células B) de los ratones que expresan anticuerpos. Las células linfáticas pueden fusionarse con una línea celular de mieloma para preparar líneas celulares de hibridoma inmortales, y dichas líneas celulares de hibridoma se exploran y se seleccionan para identificar líneas celulares de hibridoma que produzcan anticuerpos específicos contra el antígeno de interés. El ADN que codifica las regiones variables de la cadena pesada y la cadena ligera puede aislarse y unirse a regiones constantes isotípicas deseables de la cadena pesada y la cadena ligera. Dicha proteína de anticuerpo puede producirse en una célula, tal como una célula CHO. Como alternativa, el ADN que codifica los anticuerpos quiméricos específicos de antígeno o los dominios variables de las cadenas ligera y pesada puede aislarse directamente a partir de linfocitos específicos de antígeno.
En un aspecto, el ratón transgénico comprende hasta 18 genes de cadena pesada variable humana funcionales y 12 genes de cadena ligera kappa variable humana funcionales. En otro aspecto, el ratón transgénico comprende hasta 39 genes de cadena pesada variable humana y 30 genes de cadena ligera kappa variable humana. En otro aspecto más, el ratón transgénico comprende hasta 80 genes de cadena pesada variable humana y 40 genes de cadena ligera kappa variable humana.
En general, los anticuerpos de la presente invención poseen afinidades muy elevadas, poseyendo típicamente valores de KD de aproximadamente 10-9 a aproximadamente 10-12 M, cuando se miden por su unión a antígeno inmovilizado en una fase sólida o en fase de solución.
Inicialmente, se aíslan anticuerpos quiméricos de alta afinidad que tienen una región variable humana y una región constante de ratón. Como se describe a continuación, los anticuerpos se caracterizan y se seleccionan por sus características deseables, incluyendo la afinidad de unión a hlL-6R, la capacidad para bloquear hlL-6 y/o la selectividad por la proteína humana. Las regiones constantes de ratón se sustituyen con una región constante humana deseada para generar el anticuerpo totalmente humano de la invención, por ejemplo lgG4 o lgG1 de tipo silvestre o modificada (por ejemplo, SEC ID Nº: 242, 243, 244). Aunque la región constante seleccionada puede variar de acuerdo con un uso específico, las características de unión a antígeno de alta afinidad y de especificidad de diana residen en la región variable.
Para explorar la búsqueda de anticuerpos que se unen a un epítopo particular, puede realizarse un ensayo rutinario de bloqueo cruzado tal como el descrito en Antibodies: A Laboratory Manual 1988 Cold Spring Harbor Laboratory, Harlow y Lane, eds. Otros métodos incluyen mutantes de barrido mediante alanina, transferencias de péptidos (Reineke (2004) Methods Mol Biol 248: 443-63) o análisis de escisión de péptidos como se describen en los ejemplos a continuación. Además, pueden emplearse métodos tales como la escisión de epítopos, la extracción de epítopos y la modificación química de antígenos (Tomer (2000) Protein Science: 9: 487-496).
La generación de perfiles asistida por modificaciones (MAP), también conocida como generación de perfiles de anticuerpos basada en la estructura del antígeno (ASAP), es un método que clasifica grandes cantidades de anticuerpos monoclonales (mAb) dirigidos contra el mismo antígeno de acuerdo con las similitudes del perfil de unión de cada anticuerpo con superficies de antígenos modificadas química o enzimáticamente (Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0101920). Cada categoría puede reflejar un epítopo único diferente de forma distintiva de, o parcialmente solapante con un epítopo representado por otra categoría. Esta tecnología permite el filtrado rápido de anticuerpos genéticamente idénticos, de modo que la caracterización puede centrarse en anticuerpos genéticamente distintos. Cuando se aplica a la exploración de hibridomas, la MAP puede facilitar la identificación de clones de hibridoma poco frecuentes con características deseadas. La MAP puede usarse para separar los anticuerpos de hlL-6R de la invención en grupos de anticuerpos que se unen a diferentes epítopos.
Los agentes útiles para alterar la estructura del antígeno inmovilizado son enzimas, tales como, por ejemplo, enzimas proteolíticas y agentes químicos. La proteína antigénica puede inmovilizarse en superficies de microplacas biodetectoras o perlas de poliestireno. Estas últimas pueden procesarse, por ejemplo, con un ensayo tal como un ensayo de detección múltiple Luminex™ (Luminex Corp., TX). Debido a la capacidad de Luminex™ para manejar un análisis múltiple con hasta 100 tipos diferentes de perlas, el Luminex™ proporciona superficies antigénicas casi ilimitadas con diversas modificaciones, dando como resultado una resolución mejorada en la generación de perfiles de epítopos de anticuerpos sobre un ensayo de biodetector.
La administración de entidades terapéuticas de acuerdo con la invención se administrará con vehículos, excipientes y otros agentes adecuados que se incorporan en formulaciones para proporcionar una transferencia, administración, tolerancia y similares mejoradas. Pueden encontrarse una multitud de formulaciones apropiadas en la lista de especialidades farmacéuticas conocida por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences (15ª ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1975), particularmente el Capítulo 87 por Blaug, Seymour, en el mismo. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, gelatinas, ceras, lípidos oleosos, lípidos (catiónicos o aniónicos) que contienen vesículas (tales como Lipofectin™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Cualquiera de las mezclas anteriores puede ser apropiada en tratamientos y terapias de acuerdo con la presente invención, con tal de que el ingrediente activo en la formulación no se inactive por la formulación y la formulación sea fisiológicamente compatible y tolerable con la vía de administración. Véase también Powell et al. PDA (1998) J Pharm SciTechnol.
52: 238-311 y las citas en el mismo para información adicional relacionada con excipientes y vehículos bien conocidos por los químicos farmacéuticos.
Los ejemplos siguientes se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo preparar y usar los métodos y composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para asegurar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.), pero deberían suponerse algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique otra cosa, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura es en grados centígrados, y la presión es la atmósferica o próxima a esta.
Ejemplo 1. Generación de anticuerpos humanos contra el receptor de IL-6 humano.
La inmunización de roedores puede realizarse por cualquier método conocido en la técnica (véase, por ejemplo, Harlow y Lane (1988) anteriormente; Malik y Lillehoj, Antibody techniques: Academic Press, 1994, CA). En una realización preferida, el antígeno hlL-6R se administra directamente a ratones que comprenden loci de ADN que codifican tanto la región variable de cadena pesada como la región variable de cadena ligera kappa de Ig humana (Velocimmune™, Regeneron Pharmaceuticals, Inc.; documento US 6.596.541), con un adyuvante para estimular la respuesta inmune. Dicho adyuvante incluye adyuvante completo e incompleto de Freund, sistema adyuvante MPL+TDM (Sigma) o RIBI (dipéptidos de muramilo) (véase O'Hagan, Vaccine Adjuvant, por Human Press, 2000, NJ). Dicho adyuvante puede prevenir la dispersión rápida del polipéptido por secuestro del antígeno en un depósito de administración prolongada local, y puede contener factores que puedan estimular la respuesta inmune del hospedador. En una realización, el hlL-6R se administra indirectamente como un plásmido de ADN que contiene el gen de hlL-6R y que expresa hlL-6R usando la maquinaria de expresión de proteína celular del hospedador para producir polipéptido antigénico in vivo. En ambas estrategias, el programa de inmunización requiere varias administraciones separadas unas cuantas semanas. La respuesta inmune de anticuerpo se controla mediante un inmunoensayo específico de antígeno convencional. Cuando los animales alcanzaron su respuesta inmune máxima, se recogieron las células B que expresaban anticuerpo y se fusionaron con células de mieloma de ratón para preservar su viabilidad, formando células de hibridoma. Para seleccionar anticuerpos monoclonales funcionalmente deseables, se exploraron los medios acondicionados de las células de hibridoma o células transfectadas para determinar su especificidad, afinidad de unión a antígeno y potencia en el bloqueo de la unión de hlL-6 a hlL-6R (descrito a continuación).
Ejemplo 2. Anticuerpos anti-hlL6R generados por aislamiento directo de esplenocitos
El ADN que codifica dominios VH y VL puede aislarse directamente a partir de una sola célula B positiva para antígeno. En resumen, el ratón transgénico inmunizado con hlL-6Ra se sacrificó y sus esplenocitos se recogieron. Los eritrocitos se eliminaron por lisis, seguido de sedimentación de los esplenocitos recogidos. Los esplenocitos resuspendidos se incubaron primero con un cóctel de IgG humana, FITC-anti-mFc y biotina-IL6Ra durante 1 hora. Las células teñidas se lavaron dos veces con PBS, después se tiñeron con un cóctel de IgG humana y de rata, APCanti-mlgM y SA-PE durante una hora. Las células teñidas se lavaron una vez con PBS y se analizaron por citometría de flujo en un MoFlo (Cytomation). Cada célula B positiva para IgG, negativa para IgM y positiva para antígeno se separó y se sembró en placas en un pocillo separado en una placa de 96 pocillos. Se realizó una RT-PCR de genes de anticuerpo a partir de estas células B de acuerdo con un método descrito por Wang et al. (2000) (J Immunol Methods 244: 217-225). En resumen, se sintetizaron los ADNc para cada célula B individual mediante RT-PCR. Cada producto de RT resultante se dividió después y se transfirió a dos pocillos correspondientes en dos placas de 96 pocillos. Un conjunto de los productos de RT resultantes se amplificó primero por PCR usando un cebador degenerado 5' específico para la secuencia líder de la región variable de la cadena pesada de IgG humana y un cebador 3' específico para la región constante de la cadena pesada de ratón, para formar un amplicón. El amplicón se amplificó después de nuevo por PCR usando un conjunto de cebador degenerado 5' específico para la región flanqueante 1 de la secuencia de la región variable de la cadena pesada de IgG humana y un cebador 3' anidado específico para la región constante de la cadena pesada de ratón. El otro conjunto de los productos de RT resultantes se amplificó primero por PCR usando un cebador degenerado 5' específico para la secuencia líder de la región variable de la cadena ligera kappa humana y un cebador 3' específico para la región constante de la cadena ligera kappa de ratón para formar un amplicón. El amplicón se amplificó después de nuevo por PCR usando un conjunto de cebador degenerado 5' específico para la región flanqueante 1 de la secuencia de la región variable de la cadena ligera kappa humana y un cebador 3' anidado específico para la región constante da la cadena ligera kappa de ratón. Los productos de PCR de cadena pesada y cadena ligera se clonaron en vectores de anticuerpo linealizados con Sap l que contenían la región constante de cadena pesada de IgG1 y la región constante de cadena ligera kappa, respectivamente. El plásmido de cadena pesada tiene un sitio lox2272 y un sitio lox511 flanqueando los casetes de expresión de cadena pesada. Además, inmediatamente cadena abajo del lox2272 en el plásmido de cadena pesada existe un gen de resistencia a higromicina que carece de un promotor y de un ATG iniciador. El gen de resistencia a higromicina también está unido transcripcionalmente a un gen de eGFP cadena abajo mediante una secuencia de IRES. El plásmido de cadena ligera tiene un sitio loxP y un sitio lox2272 flanqueando el casete de expresión de la cadena ligera. Además, el plásmido de cadena ligera tiene un promotor de SV40 inmediatamente antes de un ATG en el sitio lox2272, de modo que tras la integración en una célula hospedadora apropiada el promotor de SV40 proximal a lox2272 y el ATG iniciador del plásmido de cadena ligera se ponen adyacentes al gen de resistencia a higromicina en el plásmido de cadena pesada en la fase de lectura apropiada, para permitir la transcripción y traducción de los genes de resistencia a higromicina y eGFP. Los plásmidos recombinantes purificados que tenían una secuencia de región variable de cadena pesada y los plásmidos que tenían una secuencia de región variable de cadena ligera de la misma célula B se combinaron y transfectaron después junto con un plásmido que expresa la recombinasa Cre, en una línea celular hospedadora CHO modificada. La línea celular hospedadora CHO modificada contiene, de 5' a 3', un sitio loxP, un eCFP, un sitio lox2272, DsRed y un sitio lox511 en un locus transcripcionalmente activo. Por consiguiente, la célula CHO hospedadora puede aislarse por citometría de flujo como una célula positiva para azul, positiva para rojo y negativa para verde. Cuando los plásmidos recombinantes que expresan genes de cadena pesada y de cadena ligera se transfectan juntos con un plásmido que expresa la recombinasa Cre, la recombinación específica de sitio mediada por la recombinasa Cre da como resultado la integración de los plásmidos de anticuerpo en el locus cromosómico que contiene los sitios lox y el reemplazo de los genes de eCFP y DsRed. Después, los recombinantes pueden aislarse como células negativas para azul, negativas para rojo y positivas para verde por citometría de flujo. Por consiguiente, las células CHO
5 transfectadas con plásmidos recombinantes que tenían una secuencia de región variable de cadena pesada y plásmidos que tenían una secuencia de región variable de cadena ligera de la misma célula B se separaron por citometría de flujo, y los recombinantes apropiados que muestran el fenotipo negativo para azul, negativo para rojo y positivo para verde se aislaron, y se establecieron líneas celulares CHO que expresaban anticuerpo recombinante a partir de los clones aislados.
Ejemplo 3. Determinación de la afinidad de unión a antígeno
La KD de la unión de antígeno a los anticuerpos seleccionados descritos anteriormente se determinó por la cinética superficial en un ensayo de resonancia de plasmón superficial de biodetector a tiempo real (BIAcore™). Más
15 específicamente, la afinidad de los anticuerpos por IL-6R humano se midió usando un BIAcore® 2000 o BIAcore® 3000. El anticuerpo se capturó en una superficie con anti-IgG de ratón y se expuso a diversas concentraciones de proteína hlL-6R recombinante en forma monomérica o dimérica. Se realizó un análisis cinético usando el software BIAevaluation™ para obtener las constantes de velocidad de asociación y disociación.
20 Las afinidades de unión de los anticuerpos a hlL-6R también se midieron para medios acondicionados de hibridoma
o proteínas purificadas mediante inmunoensayo de competición basado en placa. Las proteínas de anticuerpo se purificaron usando cromatografía de afinidad de Proteína G a partir de medio de acondicionamiento de células de hibridoma que tenía agotada la IgG bovina (lnvitrogen). Para el ELISA de competición, en resumen, se premezclaron cantidades constantes de anticuerpo a diferentes niveles con diluciones seriadas de proteína antigénica, hlL-6R-hFc, 25 que variaban de 0 a 10 !g/ml, y se incubaron durante dos horas a temperatura ambiente para alcanzar un equilibrio de pseudo-unión entre el anticuerpo y el antígeno. Estas soluciones se transfirieron después a placas de 96 pocillos previamente recubiertas con hlL-6R-hFc para permitir que el anticuerpo libre en las mezclas se uniera al hlL-6R-hFc recubierto sobre la placa. Las placas se recubrieron típicamente con de 1 a 2 !g/ml de proteína hlL-6R-hFc en solución de PBS durante una noche a 4ºC, seguido de bloqueo inespecífico con BSA. Después de eliminar por 30 lavado el exceso de anticuerpo en solución, los anticuerpos unidos a la placa se detectaron con un reactivo de anticuerpo policlonal de cabra anti-IgG o IgA de ratón conjugado con HRP y se revelaron usando sustratos colorimétricos o quimioluminiscentes. La dependencia de las señales de las concentraciones de antígeno en solución se analizaron con un análisis de ajuste de 4 parámetros usando el software Prism" (Graph Pad) y se describió como CI50. También se llevó a cabo un inmunoensayo de competición usando un instrumento Kinexa™ en
35 fase de solución estable (Sapidyne Inc.).
Los resultados se muestran en la Tabla 1 (control: anticuerpo monoclonal humanizado contra IL-6R humano (Patente de Estados Unidos Nº 5.817.790 SEC ID Nº: 69 y 71). Anticuerpo (secuencias de aminoácidos de HCVR y LCVR): VQ8A9-6 (3, 11); VQ8F11-21 (19, 27); VV7G4-1 (35, 43); VV7G4-10 (51, 59), VV6C10-1 (67, 75); VV6C10-3
40 (83, 91); VV6C10-4 (99, 107); W6F12-11 (115, 123); VV9A6-11 (131, 139); W6A9-5 (147, 155), VV3D8-4 (163, 171); VV1G4-7 (179, 187); 248982-13-1-E5 (195, 203); 248982-13-2-A9 (211, 219). La KD de monómero y dímero se determinó por BIAcore™; la KD en solución por Kinexa™; la CI50 por ensayos de ELISA (n.d. = no determinada).
Tabla 1. Afinidad de unión a antígeno
- Anticuerpo
- Kd Monómero (nM) Kd Dímero(nM) Kd Monómero en solución (nM) ELISA CI50 Dímero(nM)
- VQ8A9-6
- 0,222 0,101 0,120 0,004
- VQ8F11-21
- 0,067 0,023 0,009 0,008
- VV3D8-4
- 2,410 0,172 1,910 0,013
- VV6A9-5
- 0,097 0,146 0,032 0,005
- VV1G4-7
- 0,225 0,070 0,197 0,041
- VV6C10-1
- 0,267 0,032 2,050 0,010
- VV6F12-11
- n.d. n.d n.d 0,033
- VV7G4.10
- n.d. n.d. n.d. 1,980
- VV9A6-11
- n.d. n.d. n.d. 0,347
- VV6C10-3
- n.d. n.d. n.d. 0,009
- 248982-13-1-E5
- 0,987 0,785 n.d. 0,360
- 248982-13-2-A9
- 2,870 n.d. n.d. 0,054
- Anticuerpo
- Kd Monómero (nM) Kd Dímero(nM) Kd Monómero en solución (nM) ELISA CI50 Dímero(nM)
- Control
- 1,790 n.d. 1,960 n.d.
Ejemplo 4. Neutralización de la actividad de hlL-6
Las actividades de bloqueo de hlL-6 de los anticuerpos anti-hlL-6R de la invención se exploraron mediante
5 inmunoensayos de bloqueo de hlL-6, bioensayos de crecimiento celular dependiente de hlL-6 in vitro y resonancia de plasmón superficial (BIAcore™). El inmunoensayo se usó para explorar la capacidad del anticuerpo ensayado para bloquear la unión de hlL-6 a hlL-6R, y el bioensayo in vitro se usó para determinar la potencia de los anticuerpos en la neutralización de la transducción de señales celulares mediada por hlL-6R.
10 Para el inmunoensayo, se recubrió proteína recombinante hlL-6 sobre una placa de 96 pocillos en tampón PBS durante una noche a 4ºC. Esta placa se usó para capturar el hlL-6R-hFc libre de soluciones de muestra de anticuerpo, y la cantidad de hlL-6R-hFc capturado se cuantificó de acuerdo con la curva patrón. Las soluciones de muestra estaban compuestas por una cantidad constante de proteína recombinante hlL-6R-hFc (100 pM) y cantidades variables de anticuerpo, en medio acondicionado de hibridoma bruto o como proteína de anticuerpo
15 purificada, que varían de 0 a aproximadamente 50 nM en diluciones seriadas. Las mezclas de antígeno-anticuerpo se incubaron a temperatura ambiente durante �2 horas para permitir que la unión de antígeno-anticuerpo alcance el equilibrio. Las soluciones de muestra equilibradas se transfirieron después a las placas recubiertas con hlL-6 para la medición del hlL-6R-hFc libre. Después de 1 hora de unión, la placa se lavó y el hlL-6R-hFc unido se detectó usando anticuerpos policlonales de cabra anti-hFc conjugados con HRP (Jackson Immuno Research), y se reveló usando
20 sustrato de TMB (BD Pharmigen). Las CI50 se determinaron como la cantidad de anticuerpo necesaria para reducir el 50% del IL-6R-hFc detectable contra ligando hlL-6 unido a placa. Los resultados se muestran en la primera columna de la Tabla 2.
Además, la capacidad del anticuerpo de ensayo para bloquear la unión de hlL-6 al receptor hlL-6R se determinó
25 usando resonancia de plasmón superficial. Las moléculas de antígeno hlL-6R-hFc purificadas se capturaron mediante anticuerpos policlonales de cabra anti-IgG humana inmovilizados en la superficie de CM-5 a través de acoplamiento con amina a una densidad de 250 UR. La solución de hlL-6 (0,25 ml, 50 nM) se inyectó sobre la superficie de receptor y se registró la hlL-6 unida (primera inyección de IL-6). Después, la hlL-6 unida se eliminó con una estimulación de MgCI2 3 M, seguida de tampón de acondicionamiento. El anticuerpo anti-hlL6R en medio
30 acondicionado de hibridoma se inyectó sobre la superficie de receptor capturado, seguido de una segunda inyección de hlL-6. El porcentaje de reducción en la unión de hIL-6 resultante a partir de complejo de anticuerpo y receptor preformado se usó como una puntuación para definir los bloqueantes de hlL-6 de los no bloqueantes (segunda columna, Tabla 2).
35 Tabla 2. Neutralización de la unión de hlL-6
- Anticuerpo
- CI50 Inhibición de la unión de hlL6R/hlL6 (nM) Inhibición de la unión de hlL6/hlL6R (%) CI50 Inhibición de la proliferación celular de XG-1 (nM) CI50 actividad luciferasa de HepG2/Stat3 (nM)
- VQ8A9-6
- 0,39 68 0,40 0,097
- VQ8F11-21
- 0,12 98 0,62 0,135
- VV3D8-4
- 0,61 93 >100 n.d.
- VV6A9-5
- 0,35 100 1,10 0,188
- VV1G4-7
- 1,10 34 1,80 0,578
- VV6C10-1
- 4,60 61 >6,90 n.d.
- VV6F12-11
- 2,20 n.d. n.d. n.d.
- VV7G4-10
- 13,00 n.d. n.d. n.d.
- VV9A6-11
- 0,50 n.d. n.d. n.d.
- VV6C10-3
- 0,06 n.d. n.d. n.d.
- Control
- 2,20 91 1,50 0,854
La capacidad de los anticuerpos de hlL-6R para bloquear la actividad de hlL-6 in vitro se midió en la línea de mieloma dependiente de hlL-6 XG-1. Células XG-1 mantenidas en medio que contenía hlL-6 se lavaron dos veces con medio sin hlL-6 y se cultivaron durante �24 horas en medio sin hlL-6 para reducir la hlL-6 residual. Las células 40 privadas de suero se centrifugaron después y se resuspendieron en el medio a 4 x 105 células por ml, y se
sembraron en placas 20.000 células por pocillo en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Las proteínas de anticuerpo purificadas se diluyeron en serie en medio y se añadieron a las células sembradas en placas a concentraciones que variaban de 0 a 50 nM. Posteriormente, se añadió hlL-6 recombinante a los pocillos a una concentración final de 8 pM. Se dejó que las células crecieran durante 72 horas a 37ºC en una incubadora
5 humidificada de CO2 al 5%. Al final del periodo de crecimiento, se midieron las células vivas usando el kit CCK-8 (Dojindo, Japón). Las CI50 se determinaron como se ha descrito anteriormente, y se describen en la tercera columna de la Tabla 2.
La capacidad de los anticuerpos de hlL-6R para bloquear la actividad de hlL-6 también se midió in vitro en la línea
10 celular de hepatoma humano sensible a hlL-6, HepG2. Las células HepG2 se transfectaron con un plásmido indicador que contenía un elemento de respuesta STAT3 (transductor de señales y activador de la transcripción 3) unido a un gen de luciferasa. Las células transfectadas se trataron con tripsina, se centrifugaron y se resuspendieron en el medio a aproximadamente 2,5 x 105 células por ml y se sembraron en placas a 20.000 células por pocillo en una placa de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Las proteínas de anticuerpo purificadas se diluyeron en serie en medio
15 y se añadieron a las células sembradas en placas a concentraciones que variaban de 0 a 100 nM. Posteriormente, se añadió hlL-6 recombinante a los pocillos a una concentración final de 50 pM. La respuesta se midió después de incubar las células durante 6 horas a 37ºC en una incubadora humidificada de CO2 al 5%. La actividad de luciferasa se midió con el sistema de ensayo de luciferasa Steady-Glo™ (Promega). Las CI50 se determinaron como se ha descrito anteriormente, y se describen en la cuarta columna de la Tabla 2.
Ejemplo 5. Diversidad de epítopos de unión
Se realizó un inmunoensayo de competición de unión a anticuerpo usando como control anticuerpo humanizado contra IL-6R humano. En resumen, se recubrió una placa inmunoabsorbente de 96 pocillos con 20 ng por pocillo de 25 proteína recombinante hlL-6R durante una noche a 4ºC. Después de bloquear la unión inespecífica con BSA, los sitios de unión de hlL-6R en una mitad de la placa se saturaron con unión del anticuerpo de control por adición de 500 ng del control por pocillo, y a la otra mitad de la placa se añadió tampón de unión solamente. Después de una unión de tres horas a temperatura ambiente, se adicionaron los anticuerpos purificados a una concentración final de 50 ng/ml con y sin el anticuerpo de control preexistente en el pocillo. Después de una hora de unión adicional, el 30 anticuerpo libre se eliminó por lavado y el anticuerpo unido a la placa se detectó con anticuerpo policlonal de cabra anti-IgG o IgA de ratón conjugado con HRP y la placa se reveló usando sustratos cromáticos de HRP, y se registró la absorbancia a 450 nm. Las deducciones en porcentaje de la unión de los anticuerpos anti-hlL6R por la presencia del anticuerpo de control se enumeran en la Tabla 3 a continuación. Se realizó un experimento similar usando la tecnología de resonancia de plasmón superficial (Tabla 3). Ambos métodos generaban resultados coherentes. Los
35 anticuerpos VQ8F11, VV3D8, VV6A9, VV6C10-1 se unían a epítopos que solapaban con el anticuerpo de control; mientras que los anticuerpos VQ8A9, VV1G4, VV6F12, VV7G4, VV9A6 y VV6C10-3 parecían unirse a epítopos distintos ya que la unión a antígeno no se bloqueaba por el anticuerpo de control. La competición parcial puede ser el resultado del impedimento estérico del primer anticuerpo unido, aun cuando los epítopos puedan no ser solapantes.
Tabla 3. Competición de la unión a antígeno con anticuerpo de control
- Anticuerpo
- BIAcore™ (% reducción) Inmunoensayo (% reducción)
- VQ8A9-6
- 26 3
- VQ8F11-21
- 96 79
- VV3D8-4
- 97 84
- VV6A9-5
- 96 84
- VV1G4-7
- 12 3
- VV6C10-1
- 90 80
- VV6F12-11
- n.d. 3
- VV7G4-10
- n.d. 26
- VV9A6-11
- n.d. 18
- VV6C10-3
- n.d. 1
Ejemplo 6. Propiedad de unión cruzada entre especies
45 Se ensayaron cuatro anticuerpos para determinar la reactividad cruzada con proteína recombinante IL-6R de mono usando la tecnología de BIAcore™. En resumen, se usó una microplaca biodetectora sobre la que se inmovilizó anticuerpo policlonal de cabra anti-Fc de ratón para presentar anticuerpos monoclonales anti-hlL-6R a una densidad de aproximadamente 75 UR. Se inyectó proteína IL-6R humana recombinante o monomérica de mono (Macaca fascicularis, dominio extracelular; SEC ID Nº: 251), a un intervalo de concentraciones entre 1,25-40 nM, sobre la superficie de anticuerpo. La unión del receptor al anticuerpo y la disociación del complejo unido se controlaron a tiempo real. Se obtuvo tanto la constante de velocidad de asociación (ka) como la constante de velocidad de disociación (kd) y se calculó la KD (Tabla 4).
Tabla 4. Comparación de la afinidad de unión a IL-6R humano y de mono
- Anticuerpo
- Antígeno ka (M-1S-1) kd (S-1) Kd (nM)
- Control
- IL6R humano 1,74E+05 1,67E-04 0,963
- IL6R de mono
- 1,44E+05 1,68E-04 1,170
- VQ8F11-21
- IL6R humano 8,51 E+05 4,38E-05 0,051
- IL6R de mono
- 3,39E+05 4,86E-05 0,143
- VV1G4-7
- IL6R humano 2,57E+05 6,18E-05 0,240
- IL6R de mono
- no unión
- VV6A9-5
- IL6R humano 5,18E+05 8,41 E-05 0,162
- IL6R de mono
- 5,00E+05 7,70E-05 0,154
- VQ8A9-6
- IL6R humano 7,32E+05 2,76E-04 0,377
- IL6R de mono
- 7,31E+05 4,16E-04 0,569
Entre los cuatro anticuerpos ensayados, VQ8F11, VV6A9 y VQ8A9 reaccionaban fuertemente con el receptor de
10 mono con valores de KD que diferían en hasta de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3 veces de la unión a receptor humano, respectivamente. VV1G4, que no se bloqueaba por el anticuerpo de control (Tabla 3), no mostraba unión al receptor de mono a pesar de la fuerte unión al receptor humano con una KD de 241 pM.
Ejemplo 7. Efecto de la región constante sobre la afinidad de unión
15 La afinidad de unión a hlL-6R monomérico de cuatro anticuerpos que tenían IgG de ratón, lgG1 humana o lgG4 humana (de tipo silvestre y modificados) se determinó usando BIAcore™ como se ha descrito anteriormente, excepto por que se usó una superficie de anticuerpo policlonal de cabra anti-Fc humana para capturar anticuerpos hlgG. Se inyectó hlL-6R monomérico a concentraciones de 12,5, 6,25, 3,12 y 1,56 nM. La capacidad de los anticuerpos para
20 neutralizar la transducción de señales de HepG2/STAT3 dependiente de hlL-6 también se determinó en un ensayo de luciferasa (CI50). Las CI50 para diferentes isotipos de IgG eran similares, sugiriendo la ausencia de efecto del isotipo sobre la afinidad del anticuerpo por el antígeno.
Tabla 5. Comparación de isotipos de IgG
- Anticuerpo
- IgG ka (M-1S-1) kd (S-1) Kd (nM) CI50 (nM)
- VQ8F11-21
- hlgG1 6,22E+05 4,54E-05 0,073 0,150
- hlgG4
- 7,17E+05 5,22E-05 0,073 0,228
- mlgG2a
- 7,86E+05 5,27E-05 0,067 0,135
- modhlgG4
- 8,81E+05 4,705-05 0,053 0,249
- VQ8A9-6
- hlgG1 1,09E+06 2,60E-04 0,238 0,130
- hlgG4
- 1,17E+06 2,35E-04 0,201 0,185
- mlgG1
- 9,95E+05 2,21 E-04 0,222 0,097
- VV6A9-5
- hlgG1 7,12E+05 8,87E-05 0,125 0,204
- hlgG4
- 5,67E+05 7,64E-05 0,135 0,343
- mlgG2a
- 7,72E+05 7,52E-05 0,097 0,188
- VQ1G4-21
- hlgG1 3,34E+05 7,92E-05 0,237 0,767
- hlgG4
- 2,73E+05 9,18E-05 0,336 0,528
- mlgG2a
- 3,41E+05 7,66E-05 0,225 0,578
Lo que se indica a continuación son aspectos de la divulgación:
- (1)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hlL-6R) con una KD de aproximadamente 500 pM o menor, y 300 pM o menor, según se mide por resonancia de plasmón superficial,.
- (2)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (1) que se une al hlL-6R con una afinidad al menos 2 veces mayor con respecto a su unión al IL-6R de mono.
- (3)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (1) o (2), que comprende un dominio de región determinante de complementariedad 3 (CDR3) de cadena pesada y un dominio CDR3 de cadena ligera, en el que
el dominio CDR3 de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2- X3 - X4 -
X5 - X6 - X7 -X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14 - X15 - X16 - X17- X18- X19 (SEC ID Nº: 247) en la que X1 = Ala,
X2 = Lys, X3 = Gly, X4 = Arg, X5 = Asp, X6 = Ser o Ala, X7 = Phe, X8 = Asp; X9 = Ile, X10 = Pro o ausente, X11
= Phe o ausente, X12 = Val o ausente, X13 = Tyr o ausente, X14 = Tyr o ausente, X15 = Tyr o ausente, X16 =
Gly o ausente, X17 = Met o ausente, X18 = Asp o ausente y X19 = Val o ausente; y
el dominio CDR3 de cadena ligera comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 -
X5 - X6 - X7 - X5- X9 (SEC ID Nº: 250) en la que X1 = Gln, X2 = Gln o His, X3 = Ala, X4 = Asn o Tyr, X5 = Ser,
X6 = Phe, X7 = Pro, X8 = Pro y X9 = Thr.
- (4)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (3), que adicionalmente comprende un dominio CDR1 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3
- -
- X4- X5 - X6 - X7 - X8(SEC ID Nº: 245) en la que X1 = Gly o Arg, X2 = Phe, X3 = Thr, X4 = Phe, X5 = Asp, X6 = Asp, X7 = Tyr y X8 = Ala; un dominio CDR2 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8(SEC ID Nº: 246) en la que X1 = Ile o Val, X2 = Ser, X3 = Trp, X4 = Asn, X5 = Ser, X6 = Gly, X7 = Ser y X8 = Ile; un dominio CDR1 de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 - X2 - X3 -X4 - X5 - X6 - X7 - X8(SEC ID Nº: 248), en la que X1 = Gln, X2 = Gly, X3 = Ile, X4 = Ser, X5 = Ser y X6 = Trp; y un dominio CDR2 de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos de fórmula X1 -X2 -X3 (SEC ID Nº: 249), en la que X1 = Gly o Ala, X2 = Ala yX3 = Ser.
- (5)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (1) o (2), que comprende:
un dominio CDR3 de cadena pesada seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 25, 153,
9, 185, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 169, 201 y 217; y
un dominio CDR3 de cadena ligera seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 33, 161,
17, 193, 49, 65, 81, 97, 113, 129, 145, 177, 209 y 225.
- (6)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (5), que adicionalmente comprende:
un dominio CDR1 de cadena pesada seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 21, 149,
5,181, 37, 53, 69, 85, 101, 117, 133, 165, 197 y 213;
un dominio CDR2 de cadena pesada seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 23, 151,
7,183, 39, 55, 71, 87, 103, 119, 135, 167, 199 y 215;
un dominio CDR1 de cadena ligera seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 29, 157,
13, 189, 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 173, 205 y 221; y un dominio CDR2 de cadena ligera
seleccionado del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 31, 159, 15, 191, 47, 63, 79, 95, 111, 127,
143, 175, 207 y 223.
- (7)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (5) o (6), en el que las CDR de cadena pesada y las CDR de cadena ligera comprenden las SEC ID Nº: 21, 23, 25 y las SEC ID Nº: 29, 31, 33; las SEC ID Nº: 149, 151, 153 y las SEC ID Nº: 157, 159, 161; las SEC ID Nº: 5, 7, 9 y las SEC ID Nº: 13, 15, 17; y las SEC ID Nº: 181, 183, 185 y las SEC ID Nº: 189, 191, 193, respectivamente.
- (8)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (1) o (2), que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) seleccionada del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 19, 47, 3, 179, 227, 231, 35, 51, 67, 83, 99, 115, 131, 239, 241,163, 235, 195 y 211; y una región variable de cadena ligera (LCVR) seleccionada del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 27, 155, 11, 187, 229, 233, 43, 59, 75, 91, 107, 123, 139, 171, 237, 203 y 219.
- (9)
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con (8), que comprende los de pares HCVR/LCVR seleccionados del grupo que consiste en las SEC ID Nº: 19/27; 147/155; 3/11; 179/187; 227/229; 231/233; 35/43; 51/59; 67/75; 83/91; 99/107; 115/123; 131/139; 239/155; 241/155; 163/171; 235/237; 195/203 y 211/219.
- (10)
- Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de acuerdo con una cualquiera de (1) a (9).
- (11)
- Un vector que comprende la secuencia de nucleótidos de acuerdo con (10).
- (12)
- Un sistema vector - hospedador para la producción de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo que se une específicamente al receptor de IL-6 humano que comprende un vector de acuerdo con (11), en una célula huésped adecuada.
- (13)
- Un sistema vector - hospedador de acuerdo con (12), en el que la célula hospedadora es una célula procariota o eucariota seleccionada de una célula de E. coli o una célula CHO.
- (14)
- Un método para producir un anticuerpo anti-IL-6R o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende cultivar células de un sistema vector - hospedador de acuerdo con (12) o (13) en condiciones que permitan la producción del anticuerpo o fragmento del mismo y recuperar el anticuerpo o fragmento así producido.
- (15)
- El uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de (1) to (9) en la preparación de un medicamento para su uso para atenuar o inhibir una enfermedad o un trastorno mediado por IL-6 en un ser humano.
- (16)
- Un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de
- (1)
- a (9) para su uso en la atenuación o inhibición de una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 en un ser humano.
- (17)
- Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de (1) a (9) y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- (18)
- Un método para atenuar o inhibir una enfermedad o un trastorno mediado por IL-6 en un paciente humano, comprendiendo el método administrar a un paciente humano una cantidad eficaz de un anticuerpo
- o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de (1) a (9).
- (19)
- Un método de acuerdo con (18), en el que la enfermedad o trastorno mediado por IL-6 es artritis, tal como artritis reumatoide crónica; una enfermedad inflamatoria del intestino, tal como enfermedad de Crohn
- o colitis ulcerosa; o lupus eritematoso sistémico.
Listado de secuencias
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Anticuerpos de alta afinidad contra el receptor de IL-6 humano
<130> 6010A-WO
<140> A asignar
<141>
<150> 60/810.664
<151>
<150> 60/843.232
<151>
<160> 251
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
<210> 1
<211> 358
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<400> 1
<210> 2 10 <211> 379
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220> 15 <223> Sintético
<400> 2
<210> 3
<211> 126
<212> PRT 5 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
10 <400> 3
<210> 4 15 <211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220> 20 <223> Sintético
<400> 4 ggattcatct ttgatgatta tgcc 24
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
30 <220>
<223> Sintético
<400> 5
<210> 6
<211> 24
<212> ADN 40 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético <400> 6 attagttgga atagtggtag cata 24
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 7
- 15
- <210> 8 <211> 57 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- <220> <223> Sintético
- 25
- <400> 8 gcaaaagatg gaggcagcag ctggttaccg ttcgtctact actacggtat ggacgtc 57
- <210> 9 <211> 19 <212> PRT <213> Secuencia artificial
- <220> <223> Sintético
- 35
- <400> 9
<210> 10
<211> 325
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 11
<210> 11
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
- 10
- <210> 12 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- <220> <223> Sintético
- 15
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- 20
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- 25
- <220> <223> Sintético <400> 13
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- 35
- <220> <223> Sintético
- 40 45
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- 50
- <400> 15
- 5
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- 10
- <220> <223> Sintético <400> 16 cagcagtata gtagctggcc tccgtacact 30
- 15
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- 20
- <220> <223> Sintético
- <400> 17
- 25
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- <212> ADN
- <213> Secuencia artificial
- 30
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 18
- 35
<210> 19
<211> 116 40 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 45
<400> 19
- <210> 20 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- <220> <223> Sintético
- <400> 20 agatttacct ttgatgatta tgcc
- 24
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- <220> <223> Sintético
- <400> 21
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- <220> <223> Sintético
- <400> 22 attagttgga atagtggtag aata
- 24
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- <220> <223> Sintético
- <400> 23
- 5
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- 10
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- 15
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- <220> <223> Sintético
- 20
- <400> 25
<210> 26 25 <211> 322
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
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<400> 26
- 35
- <210> 27
- <211> 107
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- 40
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 27
- 45
<210> 28
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 29
<210> 30
<211> 9
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 30 ggtgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<211> 9
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 33
<210> 34
<211> 370
<212> ADN 10 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> 25 <223> Sintético
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- 30
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- 35
- <220> <223> Sintético
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- <400> 36 24 ggttacactt ttacccatta tggt 24
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<210> 42
<211> 322
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
15 <220>
<223> Sintético
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- 20 25
- <210> 44 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Sintético
- 30
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- 35
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- <220> <223> Sintético
- 40
- <400> 45
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial <220>
<223> Sintético
5 <400> 46 gatgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 15
<400> 47
- <210> 48
- <211> 27
- <212> ADN
- <213> Secuencia artificial
- 25
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 48
- cagcagcgta acaattggcc gtacatt
- 27
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- <211> 9
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- 35
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 49
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<211> 370
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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55 <210> 51
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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- 10
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- 15
- <220> <223> Sintético
- 20 25
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<220>
<223> Sintético
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- 25
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- <223> Sintético
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<220>
<223> Sintético 50
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<220>
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<220>
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<220>
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- 15
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- <220>
- <223> Sintético
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<211> 24
<212> ADN
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<220>
<223> Sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<210> 73
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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- <210> 74
- <211> 325
- 10
- <212> ADN
- <213> Secuencia artificial
- <220>
- <223> Sintético
- 15
- <400> 74
20 <210> 75
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<223> Sintético
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- <220> <223> Sintético
- 40
- <400> 76 cagagtgtta gcagttac 18
- 45
- <210> 77 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 77
<210> 78
<211> 9
<212> ADN
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<220>
<223> Sintético
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<220>
<223> Sintético
<400> 79
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<223> Sintético
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<223> Sintético
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<220>
<223> Sintético
<400> 188 caggacatta gcaattat 18
<210> 189
<211> 6
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 189
<210> 190
<211> 9
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 190 gttgcatcc 9
<210> 191
<211> 3
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 191
- <210>
- 192
- <210>
- 194
- <211> 30 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- 5
- <220> <223> Sintético
- 10 15
- <400> 192 caacagttta atagttaccc gctcactttc <210> 193 <211> 10 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Sintético 30
- 20
- <400> 193
<211> 378 25 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 30
<400> 194
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
40 <220>
<223> Sintético
<400> 195
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<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 196 ggattcacct ttgatgatta tgcc 24
<210> 197
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 197
<210> 198
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 198 attagttgga atagtggggc cata 24
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 199
- 5
- <210> 200 <211> 57 <212> ADN <213> Secuencia artificial <220> <223> Sintético
- 10
- <400> 200 acaaaagaag aagtgggagc tacggtggat tatttctact tctacggtat ggacgtc 57
- 15
- <210> 201 <211> 19 <212> PRT <213> Secuencia artificial
- <220> <223> sintético
- 20
- <400> 201
<210> 202 25 <211> 318
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220> 30 <223> Sintético
<400> 202
- 35
- <210> 203
- <211> 106
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- 40
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 203
- 45
<210> 204
<211> 18
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 204 cagagtgtta gcaactac 18
<210> 205
<211> 6
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 205
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<211> 9
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 206 gatgcatcc 9
<210> 207
<211> 3
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 207
<210> 208
<211> 24
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 208 cagcagcgta gcaactggcc tacg 24
<210> 209
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 209
<210> 210
<211> 348
<212> ADN
10 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
15 <400> 210
<210> 211 20 <211> 116
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220> 25 <223> Sintético
<400> 211 <220>
- 30
- <210> 212 <211> 24 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- 35
- <220> <223> Sintético
- 40 45
- <400> 212 ggattcacct ttgatgatta tgccc <210> 213 <211> 8 <212> PRT <213> Secuencia artificial 24
<223> Sintético
<400> 213
<210> 214
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<210> 215
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 216 acaaaaggcc gggatgcttt tgatatc 27
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 217
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<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
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5 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 10
<400> 219
- 15
- <210> 220 <211> 18 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- 20
- <220> <223> Sintético
- 25 30
- <400> 220 cagggtatta gcagctgg <210> 221 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Sintético 18
- 35
- <400> 221
- 40
- <210> 222 <211> 9 <212> ADN <213> Secuencia artificial
- <220>
<223> Sintético
<400> 222
gctgcatcc 9 5
<210> 223
<211> 3
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 223 15
- <210> 224
- <211> 27
- <212> ADN
- <213> Secuencia artificial
- <220>
- <223> Sintético
- 25
- <400> 224
- caacaggcta acagtttccc gtacact
- 27
- <210> 225
- <211> 9
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- <220>
- 35
- <223> Sintético
- <400> 225
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<213> Secuencia artificial
<220>
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<400> 226
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 227
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<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 15
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
25 <220>
<223> Sintético
<400> 229
<210> 230
<211> 348 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 230
- 10
- <210> 231
- <211> 116
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- 15
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 231
- 20
<210> 232
<211> 321 25 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 30
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<223> Sintético
<400> 233
5 <210> 234
<211> 360
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
10 <220>
<223> Sintético
<400> 234
<210> 235
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<212> PRT
20 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
25 <400> 235
<210> 236
<211> 321
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<400> 236
<210> 237
<211> 107 10 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 15
<400> 237
<210> 238 20 <211> 349
<212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220> 25 <223> Sintético
<400> 238
- 30
- <210> 239
- <211> 116
- <212> PRT
- <213> Secuencia artificial
- 35
- <220>
- <223> Sintético
- <400> 239
- 40
<210> 240
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5 <212> ADN
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 10
<400> 240
15 <210> 241
<211> 116
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<223> Sintético
<400> 241
<210> 242
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<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<210> 243
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<212> PRT
10 <213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
15 <400> 243
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<211> 327
5 <212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético 10
<400> 244
- 5
- <210> 245 <211> 6 <212> PRT <213> Secuencia artificial
- 10 15
- <220> <223> Sintético <220> <221> VARIANTE <222> (1)...(6) <223> Xaa = Cualquier aminoácido <400> 245
- 20
- <210> 246 <211> 3 <212> PRT <213> Secuencia artificial
- <220>
<223> Sintético
<220>
<221> VARIANTE
<222> (1)...(3)
<223> Xaa = Cualquier aminoácido
<400> 246
<210> 247
<211> 10
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<220>
<221> VARIANTE
<222> (1)...(10)
<223> Xaa = Cualquier aminoácido
<400> 247
<210> 248
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<220>
<221> VARIANTE
<222> (1)...(8)
<223> Xaa = Cualquier aminoácido
<400> 248
<210> 249
<211> 8
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sintético
<220>
<221> VARIANTE
<222> (1)...(8)
<223> Xaa = Cualquier aminoácido
<400> 249
- 5
- <210> 250 <211> 19 <212> PRT <213> Secuencia artificial <220> <223> Sintético
- 10
- <220> <221> VARIANTE <222> (1)...(19) <223> Xaa = Cualquier aminoácido
- 15
- <400> 250
<210> 251
<211> 311
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 251
Claims (14)
- REIVINDICACIONES1. Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hlL-6R) con una Kd de 500 pM o inferior, según se mide por resonancia de plasmón superficial, en el que:
- (i)
- las CDR de la cadena pesada comprenden las SEC ID Nº: 5, 7 y 9 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena pesada respectivamente, y
- (ii)
- las CDR de la cadena ligera comprenden las SEC ID Nº: 13, 15 y 17 como CDR1, CDR2 y CDR3 de cadena ligera respectivamente
-
- 2.
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende la pareja de HCVR/LCVR de la SEC ID Nº: 3/11.
-
- 3.
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se une específicamente al hlL-6R con una KD de 300 pM o inferior, según se mide por resonancia de plasmón superficial.
-
- 4.
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, que se une al hlL-6R con una afinidad al menos 1,5 veces superior respecto a la unión al IL-6R de mono.
-
- 5.
- El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el fragmento de unión a antígeno se selecciona de Fab, F(ab')2 y scFv.
-
- 6.
- Una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
-
- 7.
- Un vector de expresión que comprende la molécula de ácido nucleico de acuerdo con la reivindicación 6.
-
- 8.
- Una célula hospedadora aislada que comprende un vector de expresión de acuerdo con la reivindicación 7.
-
- 9.
- La célula hospedadora de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la célula hospedadora es una célula procariota o eucariota seleccionada de una de E. coli o una célula CHO.
-
- 10.
- Un método para producir un anticuerpo anti-IL-6R o fragmento de unión a antígeno del mismo, que comprende cultivar la célula hospedadora de acuerdo con la reivindicación 8 o 9 en condiciones que permitan la producción del anticuerpo o fragmento del mismo y la recuperación del anticuerpo o fragmento así producido.
-
- 11.
- El uso de un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para su uso para atenuar o inhibir una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 en un ser humano, en el que la enfermedad o trastorno mediado por IL-6 es artritis, una enfermedad inflamatoria del intestino o lupus eritematoso sistémico.
-
- 12.
- Un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la atenuación o inhibición de una enfermedad o trastorno mediado por IL-6 en un ser humano, en el que la enfermedad o trastorno mediado por IL-6 es artritis, una enfermedad inflamatoria del intestino o lupus eritematoso sistémico.
-
- 13.
- Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
-
- 14.
- El uso de acuerdo con la reivindicación 11 o un anticuerpo o fragmento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha artritis es artritis reumatoide crónica, o dicha enfermedad inflamatoria del intestino es la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
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| WO2008065384A2 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Astrazeneca Ab | Antibodies specific for the complex of interleukin-6 and the interleukin-6 receptor |
| NO347649B1 (no) | 2006-12-14 | 2024-02-12 | Regeneron Pharma | Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse. |
| MX2009007830A (es) | 2007-01-23 | 2009-10-07 | Univ Shinshu | Inhibidor de rechazo cronico. |
| US8252286B2 (en) | 2007-05-21 | 2012-08-28 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US8062864B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-11-22 | Alderbio Holdings Llc | Nucleic acids encoding antibodies to IL-6, and recombinant production of anti-IL-6 antibodies |
| US9701747B2 (en) | 2007-05-21 | 2017-07-11 | Alderbio Holdings Llc | Method of improving patient survivability and quality of life by anti-IL-6 antibody administration |
| US8404235B2 (en) | 2007-05-21 | 2013-03-26 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| US7906117B2 (en) | 2007-05-21 | 2011-03-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat cachexia, weakness, fatigue, and/or fever |
| US8178101B2 (en) * | 2007-05-21 | 2012-05-15 | Alderbio Holdings Inc. | Use of anti-IL-6 antibodies having specific binding properties to treat cachexia |
| SI3187506T1 (sl) | 2007-05-21 | 2019-08-30 | Alderbio Holdings Llc | Protitelesa proti IL-6 in njihova uporaba |
| JP5859202B2 (ja) * | 2007-05-21 | 2016-02-10 | アルダーバイオ・ホールディングズ・エルエルシー | 新規のウサギ抗体ヒト化方法及びヒト化ウサギ抗体 |
| US20090238825A1 (en) * | 2007-05-21 | 2009-09-24 | Kovacevich Brian R | Novel rabbit antibody humanization methods and humanized rabbit antibodies |
| US7988967B2 (en) | 2007-08-10 | 2011-08-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
| CN106519025B (zh) | 2007-09-26 | 2021-04-23 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
| KR102339457B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-12-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
| US20110245473A1 (en) | 2007-09-26 | 2011-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-IL-6 Receptor Antibody |
| CA2721052C (en) | 2008-04-11 | 2023-02-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule capable of binding to two or more antigen molecules repeatedly |
| ES2564635T3 (es) | 2008-05-13 | 2016-03-28 | Novimmune Sa | Anticuerpos anti-IL-6/IL-6R y métodos de uso de los mismos |
| EP2669298A3 (en) * | 2008-05-23 | 2014-02-26 | Ablexis, LLC | Single variable immunoglobulin domain comprising VL-DH-JL |
| CA2728243C (en) | 2008-06-05 | 2020-03-10 | National Cancer Center | Il-6 inhibitor for suppressing neuroinvasion in pancreatic cancer |
| ES2445193T3 (es) | 2008-06-27 | 2014-02-28 | Merus B.V. | Mamíferos no humanos productores de anticuerpos |
| TWI440469B (zh) * | 2008-09-26 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Improved antibody molecules |
| AU2012200724B8 (en) * | 2008-09-26 | 2014-09-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Improved antibody molecules |
| RU2532826C2 (ru) | 2008-11-13 | 2014-11-10 | Фемта Фармасьютикалз, Инк. | Гуманизированные антитела против il-6 |
| US8992920B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-03-31 | Alderbio Holdings Llc | Anti-IL-6 antibodies for the treatment of arthritis |
| US9212223B2 (en) | 2008-11-25 | 2015-12-15 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to prevent or treat thrombosis |
| US8323649B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-04 | Alderbio Holdings Llc | Antibodies to IL-6 and use thereof |
| US8420089B2 (en) | 2008-11-25 | 2013-04-16 | Alderbio Holdings Llc | Antagonists of IL-6 to raise albumin and/or lower CRP |
| US8337847B2 (en) | 2008-11-25 | 2012-12-25 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating anemia using anti-IL-6 antibodies |
| US9452227B2 (en) | 2008-11-25 | 2016-09-27 | Alderbio Holdings Llc | Methods of treating or diagnosing conditions associated with elevated IL-6 using anti-IL-6 antibodies or fragments |
| JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
| CA2744103C (en) * | 2009-02-24 | 2018-01-02 | Esbatech, An Alcon Biomedical Research Unit Llc | Methods for identifying immunobinders of cell-surface antigens |
| RU2577965C2 (ru) * | 2009-02-24 | 2016-03-20 | ИЭсБиЭйТЕК, ЭН АЛЬКОН БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ЮНИТ ЭлЭлСи | Способ идентификации иммунных связывающих веществ поверхностных антигенов клетки |
| WO2010107109A1 (ja) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
| TWI440470B (zh) * | 2009-03-19 | 2014-06-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 含改良抗體分子之醫藥配方 |
| US9228017B2 (en) | 2009-03-19 | 2016-01-05 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
| GB0905023D0 (en) | 2009-03-24 | 2009-05-06 | Univ Erasmus Medical Ct | Binding molecules |
| MX2011010681A (es) | 2009-04-10 | 2012-01-20 | Ablynx Nv | Secuencias mejoradas de aminoacidos dirigidas contra il-6r y polipeptidos que comprenden el mismo para el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con il-6r. |
| EP2417162A2 (en) * | 2009-04-10 | 2012-02-15 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of il-6r related diseases and disorders |
| ES2948572T3 (es) | 2009-07-08 | 2023-09-14 | Kymab Ltd | Modelos de roedores y moléculas terapéuticas |
| US9445581B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-09-20 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| JO3182B1 (ar) | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
| DK2493922T3 (en) | 2009-10-26 | 2017-04-24 | Hoffmann La Roche | Process for preparing a glycosylated immunoglobulin |
| EP2504030A4 (en) | 2009-11-24 | 2013-06-26 | Alderbio Holdings Llc | IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP |
| US9775921B2 (en) | 2009-11-24 | 2017-10-03 | Alderbio Holdings Llc | Subcutaneously administrable composition containing anti-IL-6 antibody |
| MY172472A (en) | 2009-12-10 | 2019-11-26 | Regeneron Pharma | Mice that make heavy chain antibodies |
| JO3274B1 (ar) | 2009-12-24 | 2018-09-16 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية للبروتين 4 المشابه لأجيوبيوتين البشري |
| JO3417B1 (ar) | 2010-01-08 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r |
| TWI609698B (zh) | 2010-01-20 | 2018-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 穩定化的含抗體溶液製劑 |
| JO3183B1 (ar) | 2010-01-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | طرق لمعالجة أمراض المناعة الذاتية مضادات dll4 |
| US20130045492A1 (en) | 2010-02-08 | 2013-02-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Making Fully Human Bispecific Antibodies Using A Common Light Chain |
| US9796788B2 (en) | 2010-02-08 | 2017-10-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
| ES2547142T5 (es) | 2010-02-08 | 2021-12-09 | Regeneron Pharma | Cadena ligera común de ratón |
| US20120021409A1 (en) | 2010-02-08 | 2012-01-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common Light Chain Mouse |
| US9273316B2 (en) * | 2010-05-21 | 2016-03-01 | Peptimed, Inc. | Reagents and methods for treating cancer |
| JO3340B1 (ar) | 2010-05-26 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية لـعامل تمايز النمو 8 البشري |
| SI2578231T1 (sl) | 2010-05-28 | 2023-01-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Okrepljen protitumorski T celični odzivnik |
| KR101900435B1 (ko) * | 2010-06-16 | 2018-09-20 | 트렐리스 바이오싸이언스 인코포레이티드 | 인간 사이토메갈로바이러스 gB 단백질에 대한 고친화도 인간 항체 |
| IL315833A (en) | 2010-08-02 | 2024-11-01 | Regeneron Pharma | Mice producing binding proteins containing VL regions |
| AR083044A1 (es) * | 2010-09-27 | 2013-01-30 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-cd48 y usos de los mismos |
| US9533039B2 (en) | 2010-09-27 | 2017-01-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating systemic lupus erythematosus (SLE) using anti-CD48 antibodies |
| JO3375B1 (ar) | 2010-11-08 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية للجين a1 الشبيه بعامل النخر الورمي (tl1a) |
| EP2643018B1 (en) | 2010-11-23 | 2020-10-14 | AlderBio Holdings LLC | Anti-il-6 antibodies for the treatment of oral mucositis |
| JO3756B1 (ar) * | 2010-11-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | اجسام مضادة بشرية لمستقبلات الجلوكاجون |
| BR112013013354A2 (pt) | 2010-11-30 | 2020-10-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | molécula de ligação ao antígeno capaz de se ligar a uma pluralidade de moléculas de antígeno repetidamente |
| US20120189621A1 (en) | 2011-01-21 | 2012-07-26 | Yann Dean | Combination Therapies and Methods Using Anti-CD3 Modulating Agents and Anti-IL-6 Antagonists |
| MX347602B (es) | 2011-01-28 | 2017-05-03 | Sanofi Biotechnology | Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos humanos frente a pcsk9. |
| HUE024534T2 (hu) | 2011-02-25 | 2016-01-28 | Regeneron Pharma | ADAM6 egerek |
| RU2013144392A (ru) * | 2011-03-03 | 2015-04-10 | Апексиджен, Инк. | Антитела к рецептору il-6 и способы применения |
| EP2695947B1 (en) * | 2011-04-01 | 2017-03-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Recombinant polypeptide production method |
| DK2527842T3 (da) | 2011-05-12 | 2013-09-08 | Regeneron Pharma | Neuropeptidfrisætningsanalyse til natriumkanaler |
| JO3412B1 (ar) | 2011-06-17 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة ل angptl3 واستخداماتها |
| AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
| IL273982B2 (en) | 2011-08-05 | 2023-03-01 | Regeneron Pharma | Humanized mice possess a universal light chain |
| EP2757875B2 (en) | 2011-09-19 | 2023-03-22 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
| DK2747782T3 (en) | 2011-09-23 | 2018-04-23 | Ablynx Nv | Long-term inhibition of interleukin-6-mediated signal transmission |
| CA2791109C (en) | 2011-09-26 | 2021-02-16 | Merus B.V. | Generation of binding molecules |
| WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
| MX357391B (es) | 2011-09-30 | 2018-07-06 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-erbb3 y usos de los mismos. |
| TWI589299B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-01 | 再生元醫藥公司 | 用於治療類風濕性關節炎之組成物及其使用方法 |
| SG10201914052TA (en) * | 2011-10-11 | 2020-03-30 | Sanofi Biotechnology | Compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same |
| US9943594B2 (en) | 2011-10-11 | 2018-04-17 | Sanofi Biotechnology | Methods for the treatment of rheumatoid arthritis |
| US10246509B2 (en) | 2011-10-17 | 2019-04-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Restricted immunoglobulin heavy chain mice |
| WO2013059548A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor |
| CN103059137A (zh) * | 2011-10-21 | 2013-04-24 | 神州细胞工程有限公司 | 抗hIL6R高亲和力抗体的制备及应用 |
| WO2013059426A1 (en) * | 2011-10-21 | 2013-04-25 | The Regents Of The University Of California | Human endogenous retrovirus peptides, antibodies to the peptides, and methods of use thereof |
| PL2663575T3 (pl) | 2011-10-28 | 2015-03-31 | Regeneron Pharma | Humanizowane IL-6 i receptor IL-6 |
| JO3370B1 (ar) * | 2011-11-10 | 2019-03-13 | Regeneron Pharma | طريقة لتثبيط نمو الورم عن طريق تثبيط مستقبل انترلوكين 6 |
| SI2780368T1 (en) | 2011-11-14 | 2018-04-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | INGREDIENTS AND PROCEDURES FOR INCREASING PURE MASS AND MICROWAVE WITH SPECIFIC ANTAGONISING OF GDF8 AND / OR ACTIVITY A |
| RS60782B1 (sr) | 2011-11-23 | 2020-10-30 | In3Bio Ltd | Rekombinantni proteini i njihove terapeutske upotrebe |
| US9253965B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| SG11201403326VA (en) | 2011-12-20 | 2014-07-30 | Regeneron Pharma | Humanized light chain mice |
| US9371383B2 (en) | 2012-01-31 | 2016-06-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ASIC1 antibodies and uses thereof |
| IN2014CN04645A (es) | 2012-01-31 | 2015-09-18 | Regeneron Pharma | |
| TWI613215B (zh) | 2012-02-22 | 2018-02-01 | 再生元醫藥公司 | 抗－大－內皮素－１（ｂｉｇ－ｅｔ－１）抗體及其用途 |
| WO2013130981A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to clostridium difficile toxins |
| EP3165086A1 (en) | 2012-03-06 | 2017-05-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Common light chain mouse |
| AU2013204581B2 (en) | 2012-03-16 | 2015-06-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals expressing pH-sensitive immunoglobulin sequences |
| US20140013456A1 (en) | 2012-03-16 | 2014-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine Engineered Light Chain Antibodies and Genetically Modified Non-Human Animals for Generating the Same |
| EP2825036B1 (en) | 2012-03-16 | 2018-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Histidine engineered light chain antibodies and genetically modified rodents for generating the same |
| RU2664473C2 (ru) | 2012-03-16 | 2018-08-17 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | ОТЛИЧНЫЕ ОТ ЧЕЛОВЕКА ЖИВОТНЫЕ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К pН ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ |
| US10251377B2 (en) | 2012-03-28 | 2019-04-09 | Kymab Limited | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies |
| GB2502127A (en) | 2012-05-17 | 2013-11-20 | Kymab Ltd | Multivalent antibodies and in vivo methods for their production |
| TWI619729B (zh) | 2012-04-02 | 2018-04-01 | 再生元醫藥公司 | 抗－ｈｌａ－ｂ*２７抗體及其用途 |
| CN120383672A (zh) | 2012-04-20 | 2025-07-29 | 美勒斯公司 | 用于产生免疫球蛋白样分子的方法和手段 |
| JO3820B1 (ar) | 2012-05-03 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية لـ fel d1وطرق لاستخدامها |
| PT3597037T (pt) | 2012-06-12 | 2021-06-01 | Regeneron Pharma | Animais não humanos humanizados com lócus de cadeia pesada de imunoglobulina restrito |
| TWI641619B (zh) | 2012-06-25 | 2018-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗－ｅｇｆｒ抗體及其用途 |
| RU2690675C2 (ru) | 2012-08-21 | 2019-06-05 | Санофи Байотекнолоджи | Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r |
| JO3462B1 (ar) | 2012-08-22 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية تجاه gfr?3 وطرق لاستخدامها |
| ES2981062T3 (es) | 2012-09-07 | 2024-10-07 | Regeneron Pharma | Métodos para el tratamiento de la dermatitis atópica administrando un antagonista de IL-4R |
| JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
| JP2016502520A (ja) | 2012-11-13 | 2016-01-28 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． | 抗プロキネチシン受容体（ｐｒｏｋｒ）抗体およびその使用 |
| JO3405B1 (ar) | 2013-01-09 | 2019-10-20 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد مستقبل عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية - بيتا واستخداماتها |
| SMT201800435T1 (it) | 2013-02-20 | 2018-09-13 | Regeneron Pharma | Animali non umani con sequenze della catena pesante dell’immunoglobulina modificate riferimento incrociato a domande correlate |
| CN105189545A (zh) | 2013-03-13 | 2015-12-23 | 瑞泽恩制药公司 | 常见轻链小鼠 |
| JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
| AU2014244020B2 (en) | 2013-03-13 | 2020-06-04 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mice expressing a limited immunoglobulin light chain repertoire |
| EP2970448B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to grem 1 |
| CA2902572A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to nav1.7 |
| AR095196A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Regeneron Pharma | Medio de cultivo celular libre de suero |
| US9788534B2 (en) | 2013-03-18 | 2017-10-17 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
| US9783618B2 (en) | 2013-05-01 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
| US9783593B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains and chains tailored for human use |
| US11707056B2 (en) | 2013-05-02 | 2023-07-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires and methods |
| JP6442404B2 (ja) | 2013-06-11 | 2018-12-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の治療予後予測方法、及び新規治療適応判断方法 |
| EP3613432B1 (en) | 2013-06-21 | 2025-08-06 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist |
| TWI655207B (zh) | 2013-07-30 | 2019-04-01 | 再生元醫藥公司 | 抗活化素ａ之抗體及其用途 |
| WO2015027154A2 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Diagnostic tests and methods for assessing safety, efficacy or outcome of allergen-specific immunotherapy (sit) |
| RU2019121863A (ru) | 2013-09-18 | 2019-08-29 | Регенерон Фармасьютикалз, Инк. | Антитела со встроенным в легкие цепи гистидином и генетически модифицированные отличные от человека животные для их получения |
| GB201316644D0 (en) | 2013-09-19 | 2013-11-06 | Kymab Ltd | Expression vector production & High-Throughput cell screening |
| ES2993142T3 (en) | 2013-10-01 | 2024-12-23 | Kymab Ltd | Animal models and therapeutic molecules |
| US10261094B2 (en) | 2013-10-31 | 2019-04-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Competitive ligand binding assay for detecting neutralizing antibodies |
| MX377716B (es) | 2013-11-20 | 2025-03-11 | Regeneron Pharma | Moduladores de aplnr y usos de estos. |
| US9017678B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-04-28 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
| DE202014010499U1 (de) | 2013-12-17 | 2015-10-20 | Kymab Limited | Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung |
| US8945560B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-02-03 | Kymab Limited | Method of treating rheumatoid arthritis using antibody to IL6R |
| WO2015095511A2 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | The Scripps Research Institute | Functional antibodies that modulate cell death and related methods |
| TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對ｐｄ-１的人類抗體 |
| TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體 |
| WO2015116852A1 (en) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating rheumatoid arthritis by administering an il-6r antibody |
| IL315136A (en) | 2014-02-21 | 2024-10-01 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4rantagonist |
| KR102399005B1 (ko) | 2014-03-11 | 2022-05-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 항-egfrviii 항체 및 그것의 용도 |
| TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
| BR112016021572A2 (pt) | 2014-03-21 | 2017-10-03 | Regeneron Pharma | Métodos para preparar um animal não humano geneticamente modificado e para produzir proteínas de ligação, hibridoma, ácido nucleico, célula, e, proteína de ligação |
| ES2762640T3 (es) | 2014-03-21 | 2020-05-25 | Regeneron Pharma | Proteínas VL de unión a antígeno que exhiben diferentes características de unión |
| JO3701B1 (ar) | 2014-05-23 | 2021-01-31 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية لمتلازمة الشرق الأوسط التنفسية - بروتين كورونا فيروس الشوكي |
| CN107001461A (zh) | 2014-09-16 | 2017-08-01 | 瑞泽恩制药公司 | 抗胰高血糖素抗体及其使用方法 |
| MX2017003841A (es) | 2014-09-23 | 2018-02-23 | Regeneron Pharma | Anticuerpos anti-il-25 y usos de los mismos. |
| WO2016062766A1 (en) | 2014-10-21 | 2016-04-28 | Ablynx Nv | Treatment of il-6r related diseases |
| MX2017006286A (es) | 2014-11-14 | 2018-01-23 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar sinusitis cronica con polipos nasales por administracion de un antagonista de il-4r. |
| EP3699198B1 (en) | 2014-11-17 | 2025-03-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody |
| US20160152717A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating dry eye disease by administering an il-6r antagonist |
| TWI702229B (zh) | 2014-12-19 | 2020-08-21 | 美商再生元醫藥公司 | 流行性感冒病毒血球凝集素之人類抗體 |
| TWI710573B (zh) | 2015-01-26 | 2020-11-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗伊波拉病毒醣蛋白之人類抗體 |
| RU2730590C2 (ru) | 2015-02-27 | 2020-08-24 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Композиция для лечения заболеваний, связанных с ил-6 |
| EP3271403A1 (en) | 2015-03-19 | 2018-01-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals that select for light chain variable regions that bind antigen |
| WO2016159213A1 (ja) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | 中外製薬株式会社 | ポリペプチド異種多量体の製造方法 |
| IL255010B2 (en) | 2015-04-15 | 2024-01-01 | Regeneron Pharma | Methods of increasing strength and functionality with gdf8 inhibitors |
| JP2016208934A (ja) * | 2015-05-12 | 2016-12-15 | 学校法人日本大学 | 抗イヌインターロイキン−６受容体モノクローナル抗体又は抗体フラグメント及びその利用 |
| ES2888801T3 (es) | 2015-05-19 | 2022-01-07 | Nat Center Neurology & Psychiatry | Método para determinar la aplicación de una terapia nueva en pacientes con esclerosis múltiple (EM) |
| US11174317B2 (en) | 2015-06-04 | 2021-11-16 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Therapeutic agent for mental illness comprising IL-6 inhibitor as active ingredient |
| CA2987641A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
| JOP20160154B1 (ar) | 2015-07-31 | 2021-08-17 | Regeneron Pharma | أجسام ضادة مضاد لل psma، وجزيئات رابطة لمستضد ثنائي النوعية الذي يربط psma و cd3، واستخداماتها |
| TW202440903A (zh) | 2015-08-04 | 2024-10-16 | 美商再生元醫藥公司 | 補充牛磺酸之細胞培養基及用法（一） |
| US10772956B2 (en) | 2015-08-18 | 2020-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing or eliminating the need for lipoprotein apheresis in patients with hyperlipidemia by administering alirocumab |
| TWI756187B (zh) | 2015-10-09 | 2022-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ｌａｇ３抗體及其用途 |
| EP3184547A1 (en) * | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
| HRP20231156T1 (hr) | 2015-12-22 | 2024-01-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Kombinacija anti-pd-1 antitijela i bispecifičnih anti-cd20/anti-cd3 antitijela za liječenje raka |
| CA3004288C (en) | 2015-12-28 | 2025-05-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR PROMOTING THE CLEARANCE EFFICIENCY OF A POLYPEPTIDE CONTAINING THE FC REGION |
| IL302725A (en) | 2016-01-13 | 2023-07-01 | Regeneron Pharma | Rodents having an engineered heavy chain diversity region |
| SG11201806427WA (en) | 2016-02-16 | 2018-08-30 | Regeneron Pharma | Non-human animals having a mutant kynureninase gene |
| EP3216461A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-13 | Sanofi Biotechnology | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis |
| SG10202012182YA (en) | 2016-03-07 | 2021-01-28 | Sanofi Biotechnology | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis |
| AU2017248356A1 (en) | 2016-04-08 | 2018-10-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hyperlipidemia with an ANGPTL8 inhibitor and an ANGPTL3 inhibitor |
| TW201803981A (zh) * | 2016-04-20 | 2018-02-01 | 再生元醫藥公司 | 用於以使用增強表現基因座爲基礎製造抗體之組成物及方法 |
| SG10202010155YA (en) * | 2016-04-20 | 2020-11-27 | Regeneron Pharma | Compositions and methods for making antibodies based on use of expression-enhancing loci |
| US11352446B2 (en) | 2016-04-28 | 2022-06-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of making multispecific antigen-binding molecules |
| TWI755395B (zh) | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
| MX2018014172A (es) | 2016-05-20 | 2019-08-22 | Regeneron Pharma | Métodos para romper la tolerancia inmunológica usando múltiples arn guías. |
| WO2017201731A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Beijing Vdjbio Co., Ltd. | Antibodies, composition and kits comprising same, and methods of use thereof |
| WO2017214089A1 (en) | 2016-06-06 | 2017-12-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals expressing antibodies with human lambda light chains |
| MY200162A (en) | 2016-06-10 | 2023-12-09 | Regeneron Pharma | Anti-gitr antibodies and uses thereof |
| MY196006A (en) | 2016-06-14 | 2023-03-06 | Regeneron Pharma | Anti-C5 Antibodies and Uses Thereof |
| TW201815821A (zh) | 2016-07-18 | 2018-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗茲卡病毒抗體及使用方法 |
| RU2656160C2 (ru) * | 2016-08-17 | 2018-05-31 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способный связываться с рецептором интерлейкина-6 человека |
| EP3504328A1 (en) | 2016-08-24 | 2019-07-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Host cell protein modification |
| EP4442323A3 (en) | 2016-09-01 | 2025-01-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing or treating allergy by administering an il-4r antagonist |
| MA46417A (fr) | 2016-09-23 | 2019-07-31 | Regeneron Pharma | Anticorps anti-steap2, conjugués anticorps-médicament, et molécules bispécifiques de liaison à l'antigène qui se lient à steap2 et cd3, et leurs utilisations |
| RS63660B1 (sr) | 2016-09-23 | 2022-11-30 | Regeneron Pharma | Anti-muc16 (mucin 16) antitela |
| CA3038720A1 (en) | 2016-11-04 | 2018-07-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Non-human animals having an engineered immunoglobulin lambda light chain locus |
| TWI782930B (zh) | 2016-11-16 | 2022-11-11 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ｍｅｔ抗體，結合ｍｅｔ之雙特異性抗原結合分子及其使用方法 |
| JP7133551B2 (ja) | 2016-11-17 | 2022-09-08 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗ａｎｇｐｔｌ８抗体を用いて肥満を処置する方法 |
| KR20190091290A (ko) | 2016-11-29 | 2019-08-05 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Ｐｒｌｒ 양성 유방암 치료 방법 |
| MY200701A (en) | 2016-11-29 | 2024-01-11 | Regeneron Pharma | Method of averting opioid addiction |
| BR112019011186A2 (pt) | 2016-12-01 | 2019-10-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | conjugado de anticorpo radiomarcado, composto, e, métodos de imageamento e para tratamento de um tumor. |
| TWI784988B (zh) | 2016-12-01 | 2022-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
| WO2018118713A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies |
| TW202311284A (zh) | 2017-01-03 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 抗金黃色葡萄球菌溶血素ａ毒素之人類抗體 |
| CN110650974B (zh) | 2017-02-10 | 2024-04-19 | 瑞泽恩制药公司 | 用于免疫-pet成像的放射性标记的抗-lag3抗体 |
| US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
| JP7185884B2 (ja) | 2017-05-02 | 2022-12-08 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | Ｉｌ－６及び好中球の関連する疾患の治療効果の予測及び判定方法 |
| IL298034B2 (en) | 2017-06-01 | 2024-05-01 | Regeneron Pharma | Antibodies against BET V 1 and methods of using them |
| BR112019025888A2 (pt) | 2017-06-07 | 2020-06-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | polinucleotídeo que codifica uma proteína terapêutica multidomínio, vetor de terapia gênica, proteína terapêutica multidomínio recombinante, método de expressão, métodos para reduzir o acúmulo de glicogênio em um tecido em um paciente em necessidade, para reduzir o acúmulo de glicogênio em um tecido em um paciente em necessidade epara tratar a deficiência enzimática em um paciente em necessidade e/ou tolerar o paciente à enzima para a qual é deficiente, anticorpo anti-cd63 ou fragmento de ligação a antígeno, e, composição farmacêutica |
| WO2018234879A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer |
| WO2018235056A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | Il-1beta binding antibodies for use in treating cancer |
| US10806780B2 (en) | 2017-06-28 | 2020-10-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-human papillomavirus (HPV) antigen-binding proteins and methods of use thereof |
| EP3967765A1 (en) | 2017-07-06 | 2022-03-16 | FrieslandCampina Nederland B.V. | Cell culture process for making a glycoprotein |
| TWI799432B (zh) | 2017-07-27 | 2023-04-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗ctla-4抗體及其用途 |
| CN111051343B (zh) * | 2017-09-13 | 2022-11-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | Il-6r抗体、其抗原结合片段及医药用途 |
| CN111148758B (zh) | 2017-09-29 | 2022-12-09 | 瑞泽恩制药公司 | 结合葡萄球菌属靶抗原和补体成分的双特异性抗原结合分子及其用途 |
| WO2019078344A1 (ja) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 学校法人兵庫医科大学 | 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物 |
| KR20250044796A (ko) | 2017-10-30 | 2025-04-01 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여하여 천식을 치료 또는 예방하는 방법 |
| US11066474B2 (en) | 2017-11-30 | 2021-07-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-TrkB monoclonal antibodies and methods of use |
| SG11202003044SA (en) | 2017-12-05 | 2020-04-29 | Regeneron Pharma | Non-human animals having an engineered immunoglobulin lambda light chain and uses thereof |
| KR20200098528A (ko) | 2017-12-13 | 2020-08-20 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 항-c5 항체 조합물 및 이의 용도 |
| AU2018390811A1 (en) | 2017-12-18 | 2020-07-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antigen binding molecules that bind leptin receptor and/or GP130, and methods of use thereof |
| US11977081B2 (en) | 2017-12-18 | 2024-05-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | ANGPTL8 assay and uses thereof |
| WO2019126123A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System and method for characterizing drug product impurities |
| CA3088194A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Human antibodies to influenza hemagglutinin |
| AU2019215363A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-07-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | System and method for characterizing size and charge variant drug product impurities |
| TW202311746A (zh) | 2018-02-02 | 2023-03-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於表徵蛋白質二聚合之系統及方法 |
| JP7779653B2 (ja) | 2018-02-07 | 2025-12-03 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 治療用タンパク質送達のための方法および組成物 |
| KR20200127979A (ko) | 2018-02-28 | 2020-11-11 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 바이러스 오염물질을 확인하기 위한 시스템 및 방법 |
| AU2019226551B2 (en) | 2018-03-01 | 2025-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for altering body composition |
| US12259355B2 (en) | 2018-03-19 | 2025-03-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| US12253490B2 (en) | 2018-03-19 | 2025-03-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| EP4317959A3 (en) | 2018-03-19 | 2024-03-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| CA3094981A1 (en) | 2018-03-26 | 2019-10-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pfrh5 antibodies and antigen-binding fragments thereof |
| EP3788075A1 (en) | 2018-04-30 | 2021-03-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies, and bispecific antigen-binding molecules that bind her2 and/or aplp2, conjugates, and uses thereof |
| AU2019265703A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-11-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-MSR1 antibodies and methods of use thereof |
| TW202016125A (zh) | 2018-05-10 | 2020-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量及調節蛋白質黏度之系統與方法 |
| MY206284A (en) | 2018-05-17 | 2024-12-06 | Regeneron Pharma | Anti-cd63 antibodies, conjugates, and uses thereof |
| IL318469A (en) | 2018-06-14 | 2025-03-01 | Regeneron Pharma | Non-human animals capable of reorganizing transgenic DH-DH, and their uses |
| MA52966A (fr) | 2018-06-19 | 2021-04-28 | Regeneron Pharma | Anticorps anti-facteur xii/xiia et leurs utilisations |
| SG11202012729YA (en) | 2018-06-21 | 2021-01-28 | Regeneron Pharma | Bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies and uses thereof |
| WO2020018825A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Chimeric antigen receptors with bcma specificity and uses thereof |
| TWI838389B (zh) | 2018-07-19 | 2024-04-11 | 美商再生元醫藥公司 | 雙特異性抗-BCMAｘ抗-CD3抗體及其用途 |
| JP7460598B2 (ja) | 2018-08-10 | 2024-04-02 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 膝および／または股関節痛の安全で効果的な処置用の医薬組成物 |
| SG11202101608XA (en) | 2018-08-23 | 2021-03-30 | Regeneron Pharma | Anti-fc epsilon-r1 alpha (fcer1a) antibodies, bispecific antigen-binding molecules that bind fcer1a and cd3, and uses thereof |
| MY204234A (en) | 2018-08-27 | 2024-08-16 | Regeneron Pharma | Use of raman spectroscopy in downstream purification |
| TWI868074B (zh) | 2018-08-29 | 2025-01-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用來治療患有類風濕性關節炎之個體的方法及組成物 |
| BR112020026348A2 (pt) | 2018-08-30 | 2021-03-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Método para avaliar a estequiometria e distribuição de tamanho de complexos de proteínas, para selecionar um medicamento de proteína principal e para caracterizar complexos de proteínas, e, composição farmacêutica |
| SG11202101037QA (en) | 2018-10-23 | 2021-02-25 | Regeneron Pharma | Anti-npr1 antibodies and uses thereof |
| EP3876989A4 (en) | 2018-11-09 | 2022-12-07 | University of Massachusetts | Anti-cfae antibodies and methods of use |
| CN112867732A (zh) | 2018-11-21 | 2021-05-28 | 瑞泽恩制药公司 | 抗葡萄球菌抗体和其用途 |
| MA54540A (fr) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Regeneron Pharma | Anticorps anti-cd28 x anti-cd22 bispécifiques et leurs utilisations |
| BR112021010457A2 (pt) | 2018-12-19 | 2021-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anticorpos biespecíficos anti-muc16 x anti cd28 e usos dos mesmos |
| US20220025036A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-27 | Novartis Ag | Use of il-1beta binding antibodies |
| AU2020205951A1 (en) * | 2019-01-07 | 2021-07-22 | Hunan Siweikang Therapeutics Co. Ltd | Modified immune cells co-expressing chimeric antigen receptor and il-6 antagonist for reducing toxicity and uses thereof in adoptive cell therapy |
| KR20210114927A (ko) | 2019-01-16 | 2021-09-24 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 이황화 결합을 특징 짓는 방법 |
| EP3917618A1 (en) | 2019-01-31 | 2021-12-08 | Sanofi Biotechnology | Anti-il-6 receptor antibody for treating juvenile idiopathic arthritis |
| EP3923978A1 (en) | 2019-02-12 | 2021-12-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for using bispecific antibodies to bind complement and a target antigen |
| JP2022523360A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-22 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｍｅｔに結合する抗ｍｅｔ抗体および二特異性抗原結合分子を使用した眼癌の治療方法 |
| WO2020178193A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method of treatment of sarcoidosis |
| PH12021552123A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-08-22 | Regeneron Pharma | Combination of il-4/il-13 pathway inhibitors and plasma cell ablation for treating allergy |
| US11912767B2 (en) | 2019-03-22 | 2024-02-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | EGFR × CD28 multispecific antibodies |
| MX2021012335A (es) | 2019-04-10 | 2021-11-12 | Regeneron Pharma | Anticuerpos humanos que se unen a ret y metodos de uso de los mismos. |
| JP2022545312A (ja) | 2019-04-24 | 2022-10-27 | サノフィ・バイオテクノロジー | 関節リウマチの診断及び処置の方法 |
| EP3962515A1 (en) | 2019-05-01 | 2022-03-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-33 antagonist |
| MX2021013519A (es) | 2019-05-13 | 2021-12-10 | Regeneron Pharma | Ensayos de union de ligandos competitivos mejorados. |
| MA56116A (fr) | 2019-06-04 | 2022-04-13 | Stefano Fiore | Compositions et procédés de traitement de la douleur chez des sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde |
| SG11202111258TA (en) | 2019-06-05 | 2021-11-29 | Regeneron Pharma | Non-human animals having a limited lambda light chain repertoire expressed from the kappa locus and uses thereof |
| AU2020292283A1 (en) | 2019-06-11 | 2021-12-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-PcrV antibodies that bind PcrV, compositions comprising anti-PcrV antibodies, and methods of use thereof |
| AU2020290971A1 (en) * | 2019-06-14 | 2021-12-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against PD-1 and methods of use thereof |
| US20220249640A1 (en) * | 2019-06-14 | 2022-08-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Antibodies against pd-1 and methods of use thereof |
| EP3986481A2 (en) | 2019-06-20 | 2022-04-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of treatment with viral-based gene therapy |
| JP7592064B2 (ja) | 2019-07-16 | 2024-11-29 | サノフィ・バイオテクノロジー | Ｉｌ－４ｒアンタゴニストを投与することにより喘息を治療するまたは予防するための方法 |
| BR112022001194A2 (pt) | 2019-07-24 | 2022-06-07 | Regeneron Pharma | Receptores de antígeno quimérico com especificidade de mage a4 e usos dos mesmos |
| CN114340684B (zh) | 2019-09-16 | 2025-09-12 | 瑞泽恩制药公司 | 用于免疫pet成像的放射性标记的met结合蛋白 |
| CN114667450B (zh) | 2019-09-24 | 2025-05-02 | 里珍纳龙药品有限公司 | 用于色谱介质的使用和再生的系统及方法 |
| US12297451B1 (en) | 2019-10-25 | 2025-05-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cell culture medium |
| CN114761428A (zh) | 2019-10-28 | 2022-07-15 | 瑞泽恩制药公司 | 抗血凝素抗体及其使用方法 |
| US11730793B2 (en) | 2019-11-25 | 2023-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulations using non-aqueous emulsions |
| MX2022006812A (es) | 2019-12-06 | 2022-08-25 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar epoc mediante la administracion de un antagonista de il-33. |
| MX2022006714A (es) | 2019-12-06 | 2022-08-08 | Regeneron Pharma | Métodos de tratamiento del mieloma múltiple con anticuerpos anti-bcma x anti-cd3 bisespecíficos. |
| EP4081544A1 (en) | 2019-12-23 | 2022-11-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing allergic asthma by administering an il-33 antagonist and/or an il-4r antagonist |
| EP4354145B1 (en) | 2020-01-21 | 2025-09-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Deglycosylation methods for electrophoresis of glycosylated proteins |
| US20230390391A1 (en) | 2020-01-22 | 2023-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Bi-specific chimeric antigen receptor t cells targeting cd83 and interleukin 6 receptor |
| JP7772702B2 (ja) | 2020-02-10 | 2025-11-18 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗ｔｍｐｒｓｓ２抗体および抗原結合断片 |
| AU2021218675A1 (en) | 2020-02-11 | 2022-08-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-ACVR1 antibodies and uses thereof |
| MX2022010599A (es) | 2020-02-28 | 2022-09-09 | Regeneron Pharma | Moleculas biespecificas de union al antigeno que se unen a her2, y metodos de uso de los mismos. |
| PH12022552295A1 (en) | 2020-03-06 | 2024-01-22 | Regeneron Pharma | Anti-gitr antibodies and uses thereof |
| WO2021045836A1 (en) | 2020-04-02 | 2021-03-11 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-sars-cov-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments |
| EP4146692A1 (en) * | 2020-05-06 | 2023-03-15 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Neutralizing antibodies that bind the sars-cov-2 s protein |
| BR112022022941A2 (pt) | 2020-05-12 | 2023-01-10 | Regeneron Pharma | Anticorpos antagonistas anti-glp1r e métodos de uso dos mesmos |
| KR20230009502A (ko) * | 2020-05-18 | 2023-01-17 | 바이오션, 인코포레이티드 | Il6r에 결합하는 항체 및 이의 용도 |
| CN116096745A (zh) | 2020-05-26 | 2023-05-09 | 瑞泽恩制药公司 | 抗sars-cov-2纤突糖蛋白抗体和抗原结合片段 |
| CA3180369A1 (en) | 2020-05-26 | 2021-12-02 | Inka Albrecht | Compositions comprising an antibody against interleukin-6 receptor for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same |
| JP2023527200A (ja) | 2020-05-29 | 2023-06-27 | サノフィ・バイオテクノロジー | 関節リウマチを有する対象における非炎症性疼痛を治療するための組成物および方法 |
| WO2021257695A2 (en) * | 2020-06-16 | 2021-12-23 | Hifibio (Hk) Limited | Methods and compositions related to neutralizing antibodies against human coronavirus |
| US20230416343A1 (en) * | 2020-08-07 | 2023-12-28 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Neutralizing Antibodies that Bind the SARS-COV-2 S Protein |
| EP4200017A1 (en) | 2020-08-20 | 2023-06-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preventing and treating cardiac dysfunction and covid-19 with activin a antagonists |
| EP4204449A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating an allergy with allergen-specific monoclonal antibodies |
| CA3192999A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Asparagine feed strategies to improve cell culture performance and mitigate asparagine sequence variants |
| TW202229328A (zh) | 2020-09-11 | 2022-08-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗原特異性抗體之鑑定及產生 |
| JP2023543152A (ja) | 2020-09-18 | 2023-10-13 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｃｄ３８及び／又はｃｄ２８を結合する抗原結合分子及びその使用 |
| AU2021357078A1 (en) | 2020-10-05 | 2023-06-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist |
| IL301702A (en) | 2020-10-22 | 2023-05-01 | Regeneron Pharma | Anti-FGFR2 antibodies and methods of using them |
| KR20230113280A (ko) | 2020-11-25 | 2023-07-28 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 비수성 멤브레인 유화법을 사용한 지속 방출 제형 |
| CN116710124A (zh) | 2020-12-17 | 2023-09-05 | 瑞泽恩制药公司 | 包封蛋白质的微凝胶的制造 |
| CA3202629A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin proteins that bind to npr1 agonists |
| IL303868A (en) | 2020-12-23 | 2023-08-01 | Regeneron Pharma | Nucleic acids encoding anchor-modified antibodies and uses thereof |
| US12031151B2 (en) | 2021-01-20 | 2024-07-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of improving protein titer in cell culture |
| AR125585A1 (es) | 2021-03-03 | 2023-08-02 | Regeneron Pharma | Sistemas y métodos para cuantificar y modificar la viscosidad de proteínas |
| WO2022187626A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-sars-cov-2-variant-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments |
| MX2023010794A (es) | 2021-03-26 | 2023-10-25 | Regeneron Pharma | Metodos y sistemas para el desarrollo de protocolos de mezcla. |
| KR102871709B1 (ko) | 2021-04-20 | 2025-10-17 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 아르테민에 대한 인간 항체 및 이의 사용 방법 |
| KR20240005854A (ko) | 2021-05-04 | 2024-01-12 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Mage-a4 특이성을 갖는 키메라 항원 수용체 및 이들의 용도 |
| MX2023012974A (es) | 2021-05-04 | 2023-11-15 | Regeneron Pharma | Agonistas multiespecificos de receptores del fgf21 y sus usos. |
| AU2022274888A1 (en) | 2021-05-11 | 2023-12-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-tmprss6 antibodies and uses thereof |
| EP4347651A1 (en) | 2021-06-01 | 2024-04-10 | Les Laboratoires Servier | Anti-nkg2a antibodies and compositions |
| CA3220848A1 (en) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | Timothy Riehlman | Microchip capillary electrophoresis assays and reagents |
| TW202317623A (zh) | 2021-06-14 | 2023-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 基於il2之治療劑及其使用方法 |
| US20240316169A1 (en) | 2021-07-05 | 2024-09-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Utilization of antibodies to shape antibody responses to an antigen |
| AU2022311906A1 (en) | 2021-07-14 | 2024-01-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-sars-cov-2-spike glycoprotein antibodies and antigen-binding fragments |
| MX2024001189A (es) | 2021-07-26 | 2024-02-27 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar la urticaria cronica espontanea por administracion de un antagonista de il-4r. |
| TW202326138A (zh) | 2021-09-08 | 2023-07-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於定量抗體及其他含Ｆｃ蛋白之高通量及基於質譜之方法 |
| JP2024531800A (ja) | 2021-09-20 | 2024-08-29 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 抗体の不均一性を制御する方法 |
| TW202323817A (zh) | 2021-10-07 | 2023-06-16 | 美商再生元醫藥公司 | Ｐｈ建模及控制之系統及方法 |
| KR20240090312A (ko) | 2021-10-07 | 2024-06-21 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Ph 미터 보정 및 교정 |
| KR20240099290A (ko) | 2021-10-20 | 2024-06-28 | 사노피 바이오테크놀로지 | Il-4r 길항제를 투여하여 결절성 양진을 치료하는 방법 |
| CA3235457A1 (en) | 2021-10-22 | 2023-04-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Factor xi a2 domain-binding antibodies and methods of use thereof |
| CA3236367A1 (en) | 2021-10-26 | 2023-05-04 | Michelle Lafond | Systems and methods for generating laboratory water and distributing laboratory water at different temperatures |
| US20250011408A1 (en) | 2021-11-19 | 2025-01-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for reducing centralized pain |
| US20230250170A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-08-10 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antagonist anti-npr1 antibodies and methods of use thereof |
| JP2025508233A (ja) | 2022-03-18 | 2025-03-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ポリペプチド変異体を分析するための方法およびシステム |
| WO2023196903A1 (en) | 2022-04-06 | 2023-10-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules that bind and cd3 and tumor associated antigens (taas) and uses thereof |
| WO2023212586A1 (en) | 2022-04-27 | 2023-11-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for selecting patients for treatment with an ngf antagonist |
| US20230416396A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-12-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen binding molecules that bind cd38 and 4-1bb, and uses thereof |
| EP4554977A1 (en) | 2022-07-12 | 2025-05-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to ciliary neurotrophic factor receptor (cntfr) and methods of use thereof |
| EP4580659A1 (en) | 2022-08-29 | 2025-07-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic inducible cold urticaria by administering an il-4r antagonist |
| IL320397A (en) | 2022-11-07 | 2025-06-01 | Regeneron Pharma | Antibodies binding to the catalytic domain of factor XI and methods of using them |
| US20240190978A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-06-13 | CSBioAsset LLC | Compositions and methods for immunomodulatory bifunctional fusion molecules |
| WO2024130165A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Angptl3 inhibitors for triglyceride reduction in multifactorial chylomicronemia syndrome |
| WO2024130048A1 (en) | 2022-12-16 | 2024-06-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for assessing chromatographic column integrity |
| EP4649092A1 (en) | 2023-01-13 | 2025-11-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof |
| TW202445126A (zh) | 2023-01-25 | 2024-11-16 | 美商再生元醫藥公司 | 基於質譜法之體內共表現抗體之表徵 |
| US20240245779A1 (en) | 2023-01-25 | 2024-07-25 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modeling liquid protein composition stability |
| TW202445138A (zh) | 2023-02-01 | 2024-11-16 | 美商再生元醫藥公司 | 用於生物巨分子分析之具質譜法的不對稱流場流分離 |
| CN120677178A (zh) | 2023-02-13 | 2025-09-19 | 瑞泽恩制药公司 | 用抗人cacng1抗体治疗肌肉相关病症 |
| WO2024173876A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled anti-lag3 antibodies for immuno-pet imaging |
| TW202446462A (zh) | 2023-02-22 | 2024-12-01 | 美商再生元醫藥公司 | 系統適用性參數及管柱老化 |
| TW202502819A (zh) | 2023-03-22 | 2025-01-16 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 藉由投予il-4r拮抗劑治療慢性阻塞性肺病(copd)之方法 |
| TW202508625A (zh) | 2023-05-01 | 2025-03-01 | 美商再生元醫藥公司 | 使用苯酚或苯甲醇之多劑量抗體藥物產品 |
| CN121039163A (zh) | 2023-05-02 | 2025-11-28 | 瑞泽恩制药公司 | 抗人m-钙粘蛋白（cdh15）抗体、缀合物及其用于将遗传有效负载递送至肌肉细胞的用途 |
| WO2024259206A1 (en) | 2023-06-16 | 2024-12-19 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Cd40 x cd40 bispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
| WO2025014533A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-01-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-human cacng1 antibody-drug conjugates and uses thereof |
| CN119285767B (zh) * | 2023-07-10 | 2025-11-18 | 东莞市朋志生物科技有限公司 | 抗白介素-6抗体、检测白介素-6的试剂和试剂盒 |
| TW202519559A (zh) | 2023-07-10 | 2025-05-16 | 美商再生元醫藥公司 | 雙特異性PD-L1xCD28抗體及其使用方法 |
| US20250043017A1 (en) | 2023-07-10 | 2025-02-06 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | BISPECIFIC PD-L1x4-1BB ANTIBODIES AND METHODS OF USE THEREOF |
| WO2025019789A1 (en) | 2023-07-19 | 2025-01-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | ANTI-FACTOR XII/XIIa ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2025054406A1 (en) | 2023-09-08 | 2025-03-13 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for assessing chromatographic column integrity |
| US20250095773A1 (en) | 2023-09-18 | 2025-03-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for developing chromatography protocols |
| WO2025072597A2 (en) | 2023-09-29 | 2025-04-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilization using controlled nucleation |
| US20250129117A1 (en) | 2023-10-18 | 2025-04-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Rapid purification of monoclonal antibody from in-process upstream cell culture material |
| WO2025096932A1 (en) | 2023-11-02 | 2025-05-08 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing lipase activity using stress |
| WO2025149845A1 (en) | 2024-01-12 | 2025-07-17 | Sanofi Biotechnology | Treatment of subjects with polymyalgia rheumatica who have been receiving a steroid |
| WO2025149846A1 (en) | 2024-01-12 | 2025-07-17 | Sanofi Biotechnology | Compositions and methods for treating frail subjects with polymyalgia rheumatica by administering an il-6r antagonist |
| WO2025166281A1 (en) | 2024-02-01 | 2025-08-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Platform for charge-detection mass spectrometry analysis of aavs |
| WO2025175164A1 (en) | 2024-02-16 | 2025-08-21 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of producing concentrated formulated drug substances comprising proteins, and concentrated formulated drug substance made by the methods |
| WO2025194043A1 (en) | 2024-03-15 | 2025-09-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Polysorbate and polyoxyethylene sorbitan as excipients for stable protein formulations |
| WO2025221640A1 (en) | 2024-04-15 | 2025-10-23 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic rhinosinusitis without nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
| WO2025240335A1 (en) | 2024-05-13 | 2025-11-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fgfr3 binding molecules and methods of use thereof |
| WO2025259840A1 (en) | 2024-06-13 | 2025-12-18 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for scaled chromatography |
| CN119775414B (zh) * | 2025-03-12 | 2025-06-06 | 武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司 | 抗猴白介素-6单克隆抗体、酶联免疫检测试剂盒及其应用 |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
| US5171840A (en) * | 1988-01-22 | 1992-12-15 | Tadamitsu Kishimoto | Receptor protein for human B cell stimulatory factor-2 |
| GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
| US5216128A (en) | 1989-06-01 | 1993-06-01 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | IFN-β2/IL-6 receptor its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| SG42954A1 (en) * | 1989-07-20 | 1997-10-17 | Tadamitsu Kishimoto | Antibody to human interleukin-6 receptor |
| US5859205A (en) * | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| TW205553B (es) | 1991-04-25 | 1993-05-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | |
| JPH05227970A (ja) * | 1992-02-19 | 1993-09-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン−６受容体に対する再構成ヒト抗体 |
| FR2694767B1 (fr) * | 1992-08-13 | 1994-10-21 | Innotherapie Lab Sa | Anticorps monoclonaux anti-IL6R, et leurs applications. |
| EP0672144A1 (en) | 1992-10-20 | 1995-09-20 | Chiron Corporation | Interleukin-6 receptor antagonists |
| US5888511A (en) * | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
| US5888510A (en) * | 1993-07-21 | 1999-03-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
| WO1995009873A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | A monoclonal anti-human il-6 receptor antibody |
| CA2201781C (en) | 1994-10-07 | 2010-01-12 | Tadamitsu Kishimoto | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing il-6 antagonist as effective component |
| EP1884524A3 (en) * | 1994-10-21 | 2008-06-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pharmaceutical composition for treatment of diseases caused by IL-6 production |
| AU704723B2 (en) * | 1994-12-29 | 1999-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor agent effect enhancer containing IL-6 antagonist |
| ES2264135T3 (es) * | 1995-02-13 | 2006-12-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibidor de la descomposicion de proteinas musculares que contienen anticuerpos frente al receptor de il-6. |
| US6090382A (en) * | 1996-02-09 | 2000-07-18 | Basf Aktiengesellschaft | Human antibodies that bind human TNFα |
| US5785965A (en) | 1996-05-15 | 1998-07-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Univ. | VEGF gene transfer into endothelial cells for vascular prosthesis |
| WO1997049428A1 (en) | 1996-06-27 | 1997-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for myeloma to be used together with nitrogen mustard antitumor agents |
| KR20090068385A (ko) | 1997-08-15 | 2009-06-26 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 항 인터루킨-6 수용체 항체를 유효성분으로서 함유하는 전신성 홍반성 낭창의 예방 및/또는 치료제 |
| US20020187150A1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
| JP4124573B2 (ja) | 1998-03-17 | 2008-07-23 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する炎症性腸疾患の予防又は治療剤 |
| CA2341239C (en) | 1998-08-24 | 2011-01-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | A preventive or therapeutic agent for pancreatitis comprising il-6 antagonist as an active ingredient |
| US6787637B1 (en) | 1999-05-28 | 2004-09-07 | Neuralab Limited | N-Terminal amyloid-β antibodies |
| DK1314437T3 (da) | 2000-08-11 | 2014-07-14 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Stabiliserede antistofindeholdende præparater |
| AU2002210918B2 (en) | 2000-10-20 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Degraded agonist antibody |
| EP1334731B1 (en) * | 2000-10-25 | 2008-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventives or remedies for psoriasis containing as the active ingredient il-6 antagonist |
| JP4889187B2 (ja) * | 2000-10-27 | 2012-03-07 | 中外製薬株式会社 | Ｉｌ−６アンタゴニストを有効成分として含有する血中ｍｍｐ−３濃度低下剤 |
| US6596541B2 (en) * | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
| UA80091C2 (en) * | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
| MXPA04007924A (es) | 2002-02-14 | 2005-05-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Formulaciones en solucion que contienen anticuerpo. |
| US20060078533A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of aging and age-related disorders including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimer's disease and cancer |
| US20060078532A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of Atherosclerosis, Peripheral vascular disease, Coronary artery disease, aging and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease |
| US20060275294A1 (en) * | 2002-08-22 | 2006-12-07 | Omoigui Osemwota S | Method of prevention and treatment of aging, age-related disorders and/or age-related manifestations including atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia, alzheimers disease and cancer |
| US20060078531A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-13 | Osemwota Sota | Method of prevention and treatment of atherosclerosis, peripheral vascular disease, coronary artery disease, and age-related disorders including osteoporosis, arthritis, type 2 diabetes, dementia and Alzheimer's disease |
| AU2003261787B2 (en) * | 2002-08-30 | 2008-11-06 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Human antihuman interleukin-6 antibody and fragment of the antibody |
| US20040101920A1 (en) | 2002-11-01 | 2004-05-27 | Czeslaw Radziejewski | Modification assisted profiling (MAP) methodology |
| US7534427B2 (en) * | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
| GB2401040A (en) * | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
| EP1673396A1 (en) | 2003-09-22 | 2006-06-28 | BioVation GmbH & Co.KG. | Use of antibodies for reducing the biological effectiveness of il-6 |
| US8617550B2 (en) * | 2003-12-19 | 2013-12-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment of vasculitis with IL-6 antagonist |
| DE602005020743D1 (de) * | 2004-02-11 | 2010-06-02 | Warner Lambert Co | Verfahren zur behandlung von osteoarthritis mit anti-il-6 antikörpern |
| US20070036788A1 (en) * | 2004-09-22 | 2007-02-15 | Ahmed Sheriff | Use of a compound for reducing the biological effectiveness of il-6 |
| EP1810980A1 (en) | 2004-10-28 | 2007-07-25 | Osaka University | Interleukin-6 inhibitors |
| US20060177436A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-08-10 | Genentech, Inc. | Methods for Treating Autoimmune Disorders |
| CN101146554B (zh) * | 2005-01-27 | 2012-10-10 | 加州大学评议会 | 中和肉毒杆菌神经毒素的治疗性单克隆抗体 |
| PL2374818T3 (pl) | 2006-06-02 | 2013-05-31 | Regeneron Pharma | Przeciwciała o wysokim powinowactwie przeciw ludzkiemu receptorowi IL 6 |
| US8080248B2 (en) | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
| AU2007285695B2 (en) | 2006-08-18 | 2012-05-24 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against IL-6R and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with IL-6-mediated signalling |
| RU2319351C1 (ru) * | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Олег Иванович Квасенков | Способ подготовки к хранению яблок свежих специального назначения |
| EP2081960B1 (en) | 2006-10-27 | 2018-06-27 | Ablynx N.V. | Intranasal delivery of polypeptides and proteins |
| JP6071165B2 (ja) | 2007-05-31 | 2017-02-01 | ゲンマブ エー／エス | 安定なＩｇＧ４抗体 |
| WO2009095489A2 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Ablynx N.V. | Improved amino acid sequences directed against il-6r and polypeptides comprising the same for the treatment of diseases and disorders associated with il-6-mediated signalling |
| WO2009109584A1 (en) | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Ferring International Center S. A. | ANTIBODY BINDING ONLY TO IL6-sIL6R COMPLEX |
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