KR20240005854A - Mage-a4 특이성을 갖는 키메라 항원 수용체 및 이들의 용도 - Google Patents
Mage-a4 특이성을 갖는 키메라 항원 수용체 및 이들의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
MAGE-A4 또는 흑색종 관련 항원 A4는 X 염색체에 있는 고환암 항원 (CTA)이다. 본 발명은 MAGE-A4 특이적 키메라 항원 수용체, 이러한 키메릭 항원 수용체를 발현하는 세포 및 MAGE-A4 특이적 분리 항체를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 세포는 MAGE-A4를 발현하는 종양의 성장을 억제할 수 있다. 본 발명의 조작된 세포는 상향조절된 또는 유도된 MAGE-A4 표적화된 면역 반응이 바람직하고/거나 치료적으로 유익한 질환 및 장애의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 MAGE-A4 특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 세포는 다양한 암의 치료에 유용하다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본원은 2021년 5월 4일 출원된 미국 임시 출원 번호 63/184,183 및 2021년 8월 31일 출원된 63/239,293의 35 USC §119(e)에 따른 혜택을 청구하며, 이들 각각은 모든 목적을 위해 본 명세서 전체를 참조하여 통합한다.
서열 목록 참조
본원은 2022년 5월 3일에 생성되고 95,050 바이트를 함유하는 파일 10901WO01-Sequence.txt로서 컴퓨터로 읽을 수 있는 형태로 제출된 서열 목록을 참조로 포함한다.
기술분야
본 발명은 흑색종 관련 항원 A4 (MAGE-A4)에 특이적인 항체, 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 이러한 CAR을 포함하는 조작적 세포, 및 이들의 사용 방법을 제공한다.
MAGE-A4 또는 흑색종 관련 항원 A4는 X 염색체에 있는 고환암 항원 (CTA)이다. MAGE-A4의 기능은 알려져 있지 않지만, 세포 주기 진행/조절, 전사 조절, 세포 생존 및/또는 세포사멸에 관여할 수 있다. 예를 들어, MAGE-A4의 과발현은 자발적으로 형질전환된 구강 각질형성세포의 성장을 촉진하고, G1에서 세포의 성장 정지를 억제하는 것으로 관찰되었다.
MAGE-A4는 두경부 편평세포 암종, 폐암, 예컨대 비-소세포 폐암종, 식도 편평세포 암종, 결장 암종, 방광암, 점막 및 피부 흑색종, 난소 암종, 예로 장액 암종 및 자궁 암종과 같은 상이한 조직학 유형의 많은 종양에서 풍부하게 발현되지만, 정상의 건강한 성인 조직에서 MAGE-A4 발현은 고환에 제한된다.
이의 제한된 발현 양상과 함께 면역 반응을 유도하는 MAGE-A4 항원의 능력으로 인해 MAGE-A4는 암 면역요법을 위한 양호한 후보가 되었다.
암과 같은 복잡한 질병에 적용되는 이중 표적 항체 전략은 또한 하나의 유망한 전략을 나타내며, 이에 따라 다요인 변조는 치료 효과를 향상시키는 것을 목표로 한다. CD3은 T 세포 수용체 복합체(TCR)와 공동으로 T 세포 상에 발현되는 동종이량체 또는 이종이량체 항원이며, T 세포 활성화에 필요하다. 기능적 CD3은 4개의 상이한 사슬: 입실론, 제타, 델타 및 감마 중 2개의 이량체성 회합으로부터 형성된다. MAGE-A4 결합 암 및 CD3 결합 암을 갖는 이중특이적 항체는 항종양 활성을 증가시키는데 유용할 수 있다.
생체외에서 생성된 자가유래 항원 특이적인 T 세포의 전달이 관여하는 입양 면역요법은 바이러스 감염 및 암을 치료하는 또다른의 유망한 전략이다. 입양면역치료에 사용되는 T세포는 항원 특이적인 T세포의 확장이나 유전공학을 통한 T세포의 방향전환에 의해 생성될 수 있다.
T 세포에서 새로운 특이성은 형질전환 T 세포 수용체 또는 키메라 항원 수용체(CARs)의 유전적 전달을 통해 성공적으로 생성되었다. CAR은 단일 융합 분자에서 하나 이상의 신호전달 도메인과 관련된 표적화 모이어티로 구성된 합성 수용체이다. 일반적으로, CAR의 결합 모이어티는 가요성 링커에 의해 연결된 단일클론 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 단편을 포함하는 단일 사슬 항체 (scFv)의 항원 결합 도메인으로 구성된다. 제 1 세대 CAR의 신호전달 도메인은 CD3제타 또는 Fc 수용체 감마 사슬의 세포질 영역으로부터 유래한다. 제 1 세대 CAR은 T 세포 세포독성을 성공적으로 재안내하는 것으로 관찰되었다. 그러나, 이들은 생체내에서 연장된 증식 및 항-종양 활성을 제공하지 못하였다. 보조자극 분자의 신호전달 도메인, 뿐만 아니라 막통과 및 힌지 도메인이 추가되어 제 2 세대 및 제 3 세대 CAR을 형성하여, 인간에서 일부 성공적인 치료 실험으로 이어졌다. 예를 들어, B 세포 분화 항원 CD19에 특이적인 CAR 재안내된 T 세포는 B 세포 악성 종양의 치료에서 극적인 효능을 보인 반면, TCR 재안내된 T 세포는 고형암으로 고생하는 환자에게 이점을 보여주었다. 스트라스 등은 암의 치료에서, 예를 들어 항원 특이적 효과기 기능을 증진시키고, 조작된 T 세포의 독성을 제한하는데 사용하기 위해 치료적 CAR 및 TCR을 변경시키는 전략을 설명하고 있다 (Stauss et al., Current Opinion in Pharmacology 2015, 24: 113-118).
MAGE-A4 항원에 특이적으로 결합하는 이중 표적 항체 전략 및/또는 CAR을 기반으로 하는 새로운 표적화 제제, 뿐만 아니라 치료 및 진단 환경에서 이러한 제제를 생산하고 사용하는 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
일 양태에서, 본 발명은 HLA-결합된 흑색종-관련 항원 A4(MAGE-A4)를 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 제공하고, 상기 항원 결합 단백질은 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하며, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 상보성 판별 영역(CDR)을 포함하며, 상기 HCVR은 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함한다.
일부 구현예에서, LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115에 대해 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, HCVR은 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107에 대해 적어도 95%의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 항원 결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용한다.
한 측면에서, 본 발명은 N-말단으로부터 C-말단을 포함하는 MAGE-A4-특이적 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공한다: (a) 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항-MAGE-A4 단일 사슬 가변 단편(scFv) 도메인을 포함하는 세포외 리간드 결합 도메인; (b) 힌지. (c) 막횡단 도메인; 및 (d) 4-1BB의 비용 자극 도메인 또는 CD28의 비용 자극 도메인 및 CD3zeta 신호 도메인을 포함하는 세포질 도메인으로서, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR 및 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함하는 세포질 도메인.
일부 구현예에서, MAGE-A4-특이적 CAR는 N-말단에서 C-말단까지: (a) 세포외 리간드-결합 도메인을 포함한다; (b) 힌지. (c) 막 횡단 도메인; 및 (d) 코스모뮬레이션 도메인 및 시그널링 도메인을 포함하는 세포질 도메인. 일부 경우에, 항-MAGE-A4 scFv 도메인은 LCVR과 HCVR 사이에 제 1 링커를 포함한다.
일부 구현예에서, MAGE-A4 특이적 CAR은 세포외 리간드-결합 도메인 및 힌지 사이에 제 2 링커를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제1 링커는 서열번호 23 내지 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 제2 링커는 서열번호 23 내지 26으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 방법. 일부 경우에, 제 1 링커는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 제 2 링커는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 힌지, 막통과 도메인 또는 둘 다는 CD8α 폴리펩티드로부터 유래한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 보조자극 도메인은 4-1BB 보조자극 도메인을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 보조자극 도메인은 CD28 보조자극 도메인을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 힌지, 막통과 도메인 또는 둘 다는 CD28 폴리펩티드로부터 유래한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 힌지는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 4-1BB 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 힌지는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 막통과 도메인은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, CD28 보조자극 도메인은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함한다.
MAGE-A4-특정 CAR의 다양한 구현예에서, 시그널링 도메인은 CD3zeta 시그널링 도메인을 포함한다. 일부 경우에, CD3제타 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 항원-결합 단백질은 MAGE-A4-특이적 항체, 또는 그의 항원-결합 단편.이다.
일부 경우에, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 2 또는 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, HCDR1은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3는 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 방법. 일부 경우에, HCVR은 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, HCVR은 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 상기 또는 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, HCDR1은 서열번호 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3는 서열번호 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 방법. 일부 경우에, HCVR은 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 10 또는 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 일부 경우에, LCDR1은 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3는 서열번호 16에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 방법. 일부 경우에, LCDR은 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, LCDR1은 서열번호 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3는 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 방법. 일부 경우에, LCDR은 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
다양한 구현예에서, MAGE-A4-특정 CAR은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, MAGE-A4-특정 CAR은 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, MAGE-A4-특정 CAR은 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 구현예에서, MAGE-A4-특정 CAR은 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR은 서열번호 32의 위치 286-294에서 하나 이상의 아미노산에 특이적으로 결합한다. 다양한 구현예에서, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR는 HLA의 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는, 방법. 일부 경우에, HLA는 HLA-A2이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공합니다. 일부 경우에, 단리된 핵산 분자는 서열번호 21의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 경우에, 단리된 핵산 분자는 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 일부 경우에, 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 벡터는 렌티바이러스 벡터이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 핵산 분자(들)를 포함하는 세포를 제공한다. 일부 경우에, 세포는 인간 T 세포이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는 조작적 세포를 제공한다. 일부 경우에, 조작적 세포가 면역 세포이다. 일부 경우에, 면역 세포는 면역 효과기 세포이다. 일부 경우에, 면역 효과 세포가 T 림프구이다. 일부 경우에, T 림프구는 염증성 T 림프구, 세포독성 T 림프구, 조절 T 림프구 또는 조력 T 림프구이다. 일부 경우에, 조작적 세포는 CD8+ 세포독성 T 림프구이다. 다양한 구현예에서, 상기 조작적 세포는 MAGE-A4 발현 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종이다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 골수종이다.
일 양태에서, 본 발명은 N-말단에서 C-말단까지의 키메라 항원 수용체를 포함하는 조작적 인간 T 세포를 제공한다: (a) 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항MAGE-A4 단일 사슬 가변 단편(scFv) 도메인을 포함하는 세포 외 리간드 결합 도메인; (b) 힌지. (c) 막횡단 도메인; 및 (d) 4-1BB의 비용 자극 도메인 또는 CD28의 비용 자극 도메인 및 CD3zeta 신호 도메인을 포함하는 세포질 도메인으로서, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR 및 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함하는 세포질 도메인.
조작적 인간 T 세포의 다양한 구현예에서, 항-MAGE-A4 scFv는 서열번호 32의 위치 286번 내지 -294번의 하나 이상의 아미노산 잔기에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, scFv는 서열번호 2/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 경우에, scFv는 서열번호 2/83의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 경우에, scFv는 서열번호 107/115의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 구현예에서, HCVR은 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, LCVR은 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 16에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물. 일부 구현예에서, HCVR은 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, LCVR은 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 서열번호 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조성물. 일부 경우에, 힌지는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 4-1BB 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 힌지는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 막통과 도메인은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, CD28 보조자극 도메인은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, CD3제타 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 유전적으로 변형된 인간 T 세포 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 여기서, 유전적으로 변형된 인간 T 세포는 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함한다. 일부 경우에, 약학적 조성물은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 조작적 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다 일부 경우에, 약학적 조성물은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 조작적 인간 T 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다 일부 구현예에서, 약학 조성물은 MAGE-A4 발현 암의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종이다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 골수종이다.
일 양태에서, 본 발명은 MAGE-A4 발현 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이, 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR, 핵산 분자, 벡터, 세포, 조작적 세포, 또는 조작적 인간 T 세포의 사용을 제공한다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종이다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 골수종이다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는 T 림프구를 대상체에 도입하는 것을 포함하는 대상체에서 T 림프구 활성을 향상시키는 방법을 제공한다
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는 치료적 유효량의 T 림프구를 대상체에게 도입하는 단계를 포함하는 암으로 고통받는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공합니다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 표적 세포 집단 또는 조직에 대한 T 세포-매개 면역 반응을 자극하기 위한 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에게 항종양 면역을 제공하는 방법을 제공하며,상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
상기 또는 본 명세서에서 논의된 다양한 방법 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 사람일 수 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종, 활액 육종, 식도암, 두경부암, 폐암, 방광암, 난소암, 자궁암, 위암, 자궁경부암, 유방암 또는 흑색종을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 다발성 골수종이 있다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 발현하도록 세포 집단을 엔지니어링하는 방법을 제공한다: (a) 상기 또는 본 명세서에서 논의된 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 코딩하는 면역 세포 핵산 분자 집단에 도입하는 것; (b) 상기 핵산 분자를 발현하기 위한 조건하에서 면역 세포의 집단을 배양하는 단계; 및 (c) 상기 MAGE-A4-특이적 항원 결합 단백질을 발현하는 면역 세포를 세포 표면에서 분리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. 일부 경우에, 방법은 핵산 분자를 도입하기 전에 대상체로부터 상기 면역 세포 집단을 획득하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 MAGE-A4-발현 암을 치료하는 방법을 제공한다: (a) 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 세포군을 엔지니어링하는 단계; 및 (b) 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포군을 대상체에 재도입하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종이다.
일 양태에서, 본 발명은 항원 결합 단백질이 HLA 결합된 흑색종-연관 항원 A4(MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 제1항원 결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2항원 결합 도메인을 포함하고, 제1항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A1-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 경쇄 가변 영역(A1-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A2-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3)과 경쇄 가변 영역(A2-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 항원 결합 단백질이 HLA 결합된 흑색종-연관 항원 A4(MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 제1항원 결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2항원 결합 도메인을 포함하고, 제1항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A1-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 경쇄 가변 영역(A1-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A2-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3)과 경쇄 가변 영역(A2-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함한다.
상기 또는 본 명세서에서 논의된 단리된 항원-결합 단백질의 다양한 구현예에서, 항원-결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그의 일부분과 상호작용한다. 일부 경우에, 단리된 항원-결합 단백질은 CAR이다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 양특이성 항체이다. 일부 구현예에서, 단리된 항원-결합 단백질은 Cd3과 상호작용한다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 2 또는 서열번호 83에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 55에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 73에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원 결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR과 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR와의 결합을 경쟁하는 단리된 항원-결합 단백질을 제공한다. 일부 경우에, 단리된 항원-결합 단백질은 CAR이다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 양특이성 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용한다. 일부 경우에, 단리된 항원-결합 단백질은 Cd3과 상호작용한다. 일부 구현예에서, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 4, 6 및 8의 아미노산 서열을 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 57, 59 및 61의 아미노산 서열을 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 이중특이적 항체의 다른 팔에 대응하는 HCVR을 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 75, 77 및 79의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 이중특이 항체의 다른 팔에 대응하는 HCVR을 포함한다. 일부 경우에,단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 10에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및/또는 서열번호 63에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
일 양태에서, 본 발명은 흑색종-관련 항원 A4(MAGE-A4) 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서 항체는 다음 특징 중 하나 이상을 갖는다: (a) 약 2 × 10-9 M 미만의 EC50을 갖는 MAGE-A4 폴리펩티드에 결합. (b) MAGE-A4 폴리펩티드를 특별히 결합하지 않는 단리된 재조합 항체와 비교하여 종양 세포 생존율을 감소시키는 능력을 나타내는 것; 및/또는(c)표(i)에 제시된 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 표 1에 제시된 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
MAGE-A4 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 일부 구현예에서, MAGE-A4 폴리펩티드는 HLA-A2 결합된 MAGE-A4 폴리펩티드. 일부 경우에, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열번호 2, 서열번호 83, 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 일부 경우에, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10 또는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 2/10, 또는 서열번호: 83/10, 또는 서열번호: 107/115의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다: (a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인; (b)서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2; (c)서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3; (d)서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1; (e) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및 (f) 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인;
일 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공한다: (a) 서열번호 109의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인; (b)서열번호 111의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2; (c)서열번호 113의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3; (d)서열번호 117의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1; (e) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및 (f) 서열번호 119의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인;
상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 다양한 구현예에서, 단리된 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgG1 항체 또는 IgG4 항체이다. 일부 경우에, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 이중특이적 항체이다.
일 양태에서, 본 발명은 Melanoma-Associated Antigen A4 (MAGE-A4) 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 CD3 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 단리된 재조합 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 제공하며, 여기서, (a) MAGE-A4를 결합하는 제1 항원 결합 도메인(A1)은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하며, 여기서, A1-HCDR1은 서열번호 4 또는 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함한다; A1-HCDR2는 서열번호 6 또는 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함한다; A1-HCDR3는 서열번호 8 또는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함한다; A1-LCDR1은 서열번호 12, 서열번호 65, 또는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함한다; A1-LCDR2는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다; A1-LCDR3은 서열번호 16, 서열번호 67 또는 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하며; (b) CD3를 결합하는 제2항원 결합 도메인(A2)은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하며, A2-HCDR1은 서열번호 57 또는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함한다; A2-HCDR2는 서열번호 59 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함한다; A2-HCDR3는 서열번호 61 또는 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함한다; A2-LCDR1은 서열번호 12, 서열번호 65, 또는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함한다; A2-LCDR2는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함한다; A2-LCDR3은 서열번호 16, 서열번호 67, 또는 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함한다;
일 양태에서, 본 발명은 상기에 또는 본원에 논의된 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 약제학적 조성물은 제 2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 항-종양 제제, 스테로이드 및 표적화 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, 본 발명은 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항체의 하나 이상의 HCVR 및/또는 하나 이상의 LCVR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열, 및 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 상기 벡터를 포함하는 세포를 포함하는 폴리뉴클레오티드 분자를 제공합니다.
일 양태에서, 본 발명은 암을 발현하는 MAGE-A4의 치료 방법, 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같이 항체 또는 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 또는 상기 또는 본 명세서에서 논의된 바와 같은 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 제공한다. 일부 경우에, 약제학적 조성물은 제 2 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 경우에, 제 2 치료제는 항-종양 제제, 스테로이드 및 표적화 치료제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태는 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1은 키메라 항원 수용체 (CAR) 구조물을 발현하기 위한 예시적인 뉴클레오티드 구조물을 나타낸다. 예시적인 뉴클레오티드 구조체는 항MAGE-A4 VL-링커-VH scFv, 인간 CD8 힌지 및 막횡단 도메인, 4-1BB 공동자극 도메인, CD3zeta 신호 도메인 및 선택적으로 IRES을 포함한다:CAR-전달된 세포를 추적하기 위한 eGFP 서열이다.
도2는 본 발명의 예시적인 이중특이적 항체를 나타낸 것이다. 예시적인 이중특이적 항체는 MAGE-A4(anti-MAGE-A4 arm)와 상호작용할 수 있는 하나의 HCVR과 CD3(anti-CD3 arm)와 상호작용할 수 있는 다른 HCVR를 포함한다. 대표적인 예에서, LCVR은 일반적이다(예를 들어, 비규칙적인 것으로 알려진 항-CD3 항체 또는 항체 경쇄에 모두 대응하거나 또는 다양한 중쇄 암과 효과적으로 쌍을 이룰 수 있다).
도2는 본 발명의 예시적인 이중특이적 항체를 나타낸 것이다. 예시적인 이중특이적 항체는 MAGE-A4(anti-MAGE-A4 arm)와 상호작용할 수 있는 하나의 HCVR과 CD3(anti-CD3 arm)와 상호작용할 수 있는 다른 HCVR를 포함한다. 대표적인 예에서, LCVR은 일반적이다(예를 들어, 비규칙적인 것으로 알려진 항-CD3 항체 또는 항체 경쇄에 모두 대응하거나 또는 다양한 중쇄 암과 효과적으로 쌍을 이룰 수 있다).
본원에 설명된 발명은 기재된 구체적인 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않으며, 그에 따른 방법 및 조건이 달라질 수 있는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범주는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도는 아닌 것으로 이해해야 한다. 임의의 실시형태 또는 실시형태의 특징은 서로 조합될 수 있고, 이러한 조합은 본 발명의 범위 내에 명시적으로 포함된다. 위에서 또는 본원에서 논의된 임의의 특정한 값은 위에서 또는 본원에서 논의된 다른 관련 값과 조합되어 범위의 상단 및 하단을 나타내는 값을 갖는 범위를 나열할 수 있고, 이러한 범위는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 나열된 특정 수치에 대한 언급에서 사용되는 경우 그 값이 나열된 값과 1% 이하로 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 "약 100"이라는 표현은 99 내지 101, 및 그 사이의 모든 값들(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원 및 비-특허 간행물은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
정의
본원에 사용된 용어 "MAGE-A4"는 흑색종 관련 항원 A4를 말한다. MAGE-A4는 다양한 상이한 종양 세포에서 발현되는 세포내 단백질이다. 본원에 사용된 바, "MAGE-A4"는 비-인간 종으로부터 나온 것 (예로, "마우스 MAGE-A4", "원숭이 MAGE-A4" 등)으로서 명시되지 않는 한 인간 MAGE-A4 단백질을 말한다. 인간 MAGE-A4 단백질은 서열번호 32의 아미노산 서열 및 서열번호 31의 다중핵산 서열을 갖는다. MAGE-A4 폴리펩티드 (예로, MAGE-A4 286-294)의 특정한 영역에 대한 언급은 서열번호 32과 관련된다. 본원에 사용된 용어 "MAGE-A4 286-294", "MAGE-A4(286-294)" 및 "MAGEA4286-294"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. MAGE-A4(286-294)의 폴리펩티드 서열 (KVLEHVVRV)은 서열번호 33으로서 주어진다.
본 출원에 사용된 바, "MAGE-A4에 결합하는 항체" 또는 "항-MAGE-A4 항체"는 MAGE-A4를 특이적으로 인식하는 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, MAGE-A4에 결합하는 항체는 MAGE-A4의 아미노산 286번 내지 294번과 상호작용한다. 본원에 개시된 바와 같이, "MAGE-A4를 결합하는 항체" 또는 "항-MAGE-A4 항체"는 추가적으로 다른 MAGE-A4 관련 펩타이드(예를 들어, HLA-A2와 복합체를 형성하도록 예측된 MAGE-A4 관련 펩타이드)를 인식할 수 있다. 또한, MAGE-A4를 결합하는 항체는 예를 들어, 이중특이적 항체로 포맷된 경우, 하나 이상의 추가 리간드를 추가로 결합시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 항-MAGE-A4 항체는 MAGE-A4 및 CD3 둘 모두에 결합하는 이중특이적 항체로서 포맷될 수 있다.
용어 "리간드-결합 도메인" 및 "항원-결합 도메인"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 선결정된 항원 (예로, MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 부분을 말한다. "상응하는 항체"에 대한 언급은 키메라 항원 수용체 또는 이중특이적 항체에 사용되는 CDR 또는 가변 영역 (중쇄 가변 영역 (HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR 또는 VL로 약칭됨))이 유래한 항체를 말한다. 예를 들어, 실시예에서 논의된 키메라 항원 수용체 구조물은 항-MAGE-A4 항체로부터 유래한 가변 영역을 갖는 scFv를 포함한다. 이러한 항-MAGE-A4 항체는 각각의 키메라 항원 수용체에 대한 "상응하는 항체"이다.
본원에 사용된 바와 같이, "이중특이항체"를 포함한 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, MAGE-A4)에 특이적으로 결합하거나 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 일부 구현예에서, 항체는 HLA 결합된 폴리펩티드와 같은 MHC-결합 폴리펩티드에 결합하거나, 이와 상호작용할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 일부 구현예에서 항체는 HLA-A2에 의해 제시된 MAGE-A4 폴리펩티드 (예로, MAGE-A4 또는 286--294)와 같은 HLA-A2 결합된 폴리펩티드에 결합할 수 있다. "이중특이적 항체"를 포함하는 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)인 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예로, IgM)를 포함한다. 그러나 중쇄만으로 구성된 면역글로불린 분자(즉, 경쇄가 결여된 분자) 또한 용어 "항체"의 정의 내에 포함된다. 또한, 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호-연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)인 4개의 폴리펩타이드 사슬로 구성된 면역글로불린 분자를 포함한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인을 포함한다. 각 경쇄 (본원에 LC로 약칭됨)는 경쇄 가변 영역 (본원에 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. 상기 VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라고 하는, 더 보존된 영역이 개재된(interspersed), 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는, 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이는 아미노-말단 → 카르복시-말단으로, 하기 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된다. 본 발명의 상이한 구현예에서, 항-MAGE-A 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통(consensus) 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석에 기반하여 정의될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 상기 항체는 구체적인 항체이다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 항-MAGE-A4 항체(예로, mAbM31339N2)는 bsb6054를 생성하기 위해 고친화성(7195P) CD3 암 또는 bsAb6043을 생성하기 위해 매체 친화성(7221G) CD3 암 중 하나를 사용하여 이중특이적 항체(예로, 항-MAGE-A4 x 항-CD3)로 재포맷된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득 가능한, 합성인, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "항원 결합 부분" 또는 "항원 결합 단편"은 MAGE-A4(또는 MAGE-A4-관련 펩타이드) 및/또는 CD3에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들어, 단백질 가수분해 소화와 같은 임의의 적합한 표준 기법, 또는 항체 가변 및 선택적 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전공학적 기법을 사용하여 완전 항체 분자에서 유래될 수 있다. 그러한 DNA는 공지된 및/또는 예를 들어 상업적인 출처인 DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)에서 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. 상기 DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 도메인 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 배열시키기 위해, 또는 코돈을 도입하기 위해, 시스테인 잔기를 생성하기 위해, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키는 등을 위해 화학적으로 또는 분자생물학 기법을 사용함으로써 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예로, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 또한, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접함 항체, 디아, 트리아, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 작은 조절 면역 약물(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인과 같은 다른 조작된 분자는 본원에 사용되는 바와 같이 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 상기 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 그 내에서 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, 상기 VH 및 VL 도메인은 서로에 비해 임의의 적합한 배열로 배치될 수 있다. 예를 들어, 상기 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인과 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 나열된 임의의 예시적인 구성을 포함한 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 상기 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 또는 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반(semi)가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 상기에 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 입체구조의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 서로간 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비-공유 결합으로 (예로, 이황화 결합(들)에 의해) 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항원-결합 단편이 유래한 항-MAGE-A4 항체는 인간 항체이다. 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하려고 한다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예로, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 예를 들어 CDR, 구체적으로 CDR3에 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식되어 있는 항체를 포함하지 않도록 의도된다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 항MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체(예컨대, bsAb 6054 및/또는 bsAb 6043)는 인간 항체이다. 다양한 실시형태에서, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 인간 IgG 항체이다. 다양한 실시형태에서, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 혼합된 이소타입의 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 항-MAGE-A4 x -CD3 이중 특이적 항체는 인간 IgG1 항체이다(즉, 상기 항체는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함하되, 이는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인 각각의 HCVR에 각각 부착된다). 일부 실시형태에서, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 인간 IgG4 항체이다(즉, 상기 항체는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함하되, 이는 제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인 각각의 HCVR에 부착된다). 상기 또는 본원에서 논의된 임의의 실시형태에서, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 인간 카파 경쇄를 포함할 수 있다. 상기 또는 본원에서 논의된 임의의 실시형태에서, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 인간 람다 경쇄를 포함할 수 있다.
임의의 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 한 쪽 또는 양 쪽 중쇄에 변형을 포함하여, 동종이량체 불순물로부터 이중 특이적 항체(즉, 이종이량체)를 용이하게 정제할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄(즉, 항-MAGE-A4 결합 아암의 중쇄와 항-CD3 결합 아암의 중쇄)를 포함하는데, 이들은 어느 한 쪽 중쇄의 CH3 도메인에, 변형이 없는 항체에 비해 단백질 A에 대한 이중 특이적 항체의 결합을 감소시키는 변형이 있는 것을 제외하면 동일하다(예를 들어, 이소타입 IgG1 또는 IgG4 둘 다). 일부 경우에, (예를 들어, 항-MAGE-A4 결합 아암의) 제1 중쇄의 CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, (예를 들어, 항-CD3 결합 아암의) 제2 중쇄의 CH3 도메인에는 단백질 A 결합을 감소시키거나 없애는 돌연변이를 함유한다. 일부 경우에, 상기 돌연변이는 H435R 변형 (EU 넘버링에 의할 때; IMGT 엑손 넘버링에 의할 때 H95R)이다. 일부 경우에, 상기 돌연변이는 H435R 변형 (EU 넘버링에 의할 때; IMGT 엑손 넘버링에 의할 때 H95R) 및 Y436F 변형 (EU 넘버링에 의할 때; IMGT에 의할 때 Y96F)이다. 제2 CH3 도메인 내에서 발견할 수 있는 추가 변형은, IgG1 CH3 도메인의 경우 EU에 의할 때 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I(IMGT에 의할 때 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I); 및 IgG4 CH3 도메인의 경우 EU에 의할 때 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I(IMGT에 의할 때 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I)를 포함한다.
임의의 실시형태에서, 이중 특이적 항체는 키메라 힌지를 포함할 수 있다. "키메라 힌지"라는 용어는 하나의 Ig 분자의 힌지 영역에서 유래한 제1 아미노산 서열과 다른 부류 또는 하위 부류의 Ig 분자의 힌지 영역에서 유래한 제2 아미노산 서열을 포함한 키메라 단백질을 포함한다고 의도된다. 예를 들어, 상기 키메라 힌지는 일 실시형태에서 제1 아미노산 서열, 또는 인간 IgG1 힌지 영역이나 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래한 "상부 힌지" 서열과, 제2 아미노산 서열, 또는 인간 IgG2 힌지 영역으로부터 유래한 "하부 힌지" 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 제1 서열 또는 "상부 힌지" 서열은 EU 넘버링에 의할 때 위치 216 내지 227의 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 서열 또는 "하부 힌지" 서열은 EU 넘버링에 의할 때 위치 228 내지 236의 아미노산 잔기를 포함한다.
이중특이적 항체, 항-MAGE-A4 항원 결합 단편을 생성하는데 사용되는 항체, 및/또는 키메라 항원 수용체를 포함하는 본 발명의 항체는, 일부 구현예에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체(이하에 추가로 기재), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(이하에 추가로 기재), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자 이식된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조) 또는 다른 DNA 서열에 대한 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 서열 유래의 가변 영역과 불변 영역을 갖는다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는 인간 Ig 서열로 형질전환된 동물을 사용할 때에는, 생체 내 체세포 돌연변이 유발)을 거치기 때문에, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체 내에서 인간 항체 생식세포의 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이종성(heterogeneity)과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 제1 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 kDa 내지 160 kDa의 안정한 4개 사슬 구조물을 포함하며, 이러한 구조물 내에서 이량체는 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 고정된다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄로 구성된 약 75 kDa 내지 80 kDa의 분자(하프-항체)가 형성된다. 이들 형태는 친화 정제 이후에도 분리하는 데 극히 어려웠다.
다양한 온전한 IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이로 한정되는 것은 아니다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 제2 형태(문헌[Angal 등 (1993) Molecular Immunology 30: 105])의 출현을, 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 유의하게 감소시킬 수 있다. 본 발명은 바람직한 항체 형태의 수율을 개선시키도록, 예를 들어 생산 시에 바람직할 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 갖는 항체를 포괄한다.
이중특이적 항체를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 항체는 분리된 항체일 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 적어도 하나의 성분에서 식별 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나, 자연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적으로 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 따라서, 분리된 항체는 또한 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체로부터 실질적으로 자유로운 항체를 포함한다 (예를 들어,인간 MAGE-A4, 또는 인간 MAGE-A4 및 인간 CD3을 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 인간 MAGE-A4, 또는 인간 MAGE-A4 및 인간 CD3 이외의 항원을 특이적으로 결합하는 항체로부터 실질적으로 자유로운 항체) 그러나 본원에 개시된 바와 같이, 인간 MAGE-A4를 특이적으로 결합시키는 것과 같은 단리된 항체는 일부 실시예에서 추가적으로 하나 이상의 다른 MAGE-A4-관련 단백질 또는 펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
"특이적으로 결합한다" 등의 용어는, 항체 (이중특이적 항체를 포함함) 또는 이의 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에서 비교적 안정적인 항원과 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1 × 10-6 M 이상의 해리 상수를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 두 분자가 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석(equilibrium dialysis), 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 그러나, 인간 MAGE-A4 또는 인간 MAGE-A4 및 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 MAGE-A4 및/또는 다른 종(정형외과학)의 CD3 분자에 대한 교차 반응성을 가질 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 인간 MAGE-A4에 결합하는 모노-특이적 항체 및 MAGE-A4-관련 펩타이드를 포함하는 하나 이상의 추가 항원은 인간 MAGE-A4에 "특이적으로" 결합하는 것으로 간주된다. 본 발명의 맥락에서, 인간 MAGE-A4 및 인간 CD3뿐만 아니라 하나 이상의 추가 항원에 결합하는 다중 특이적(예를 들어, 이중 특이적) 항체는 인간 MAGE-A4 및 인간 CD3에 "특이적으로 결합하는" 것으로 간주된다.
항-MAGE-A4-특이적 결합 도메인 및 항-CD3-특이적 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 항체를 표준 방법론을 이용하여 구성할 가능성이 있으며, 상기 항-MUC16 항원 결합 도메인과 항-CD3 항원 결합 도메인은 각각 공통의 LCVR과 쌍을 이루는 상이한, 구별되는 HCVR을 포함한다. 예시된 이중특이적 항체에서, 분자는 항-CD3 항체의 중쇄, 항-MAGE-A4 항체의 중쇄 및 항-MAGE-A4 항체의 공통 경쇄를 이용하여 구성하였다. 다른 경우, 이중특이적 항체는 항-CD3 항체의 중쇄, 항-MAGE-A4 항체의 중쇄 및 항-CD3 항체의 경쇄 또는 난잡성인 것으로 알려진 항체 경쇄 또는 쌍을 다양한 중쇄 아암과 함께 효과적으로 이용하여 구성될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에 의하면, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 인간 MAGE-A4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는데, 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열번호: 4, 6 및 8의 아미노산 서열을 각각 포함한 중쇄 CDR, A1-HCDR1, A1-HCDR2, 및 A1-HCDR3을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열번호: 57 또는 75, 59 또는 77 및 61 또는 9의 아미노산 서열을 각각 포함한 중쇄 CDR A2-HCDR1, A2-HCDR2, 및 A2-HCDR3을 포함한다. 본 발명의 특정 구현예에 의하면, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은 (제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인 둘 다에 대한) 공통적인 경쇄 상보성 결정 영역 LCDR1-LCDR2-LCDR3을 포함한다. 하나의 예에서, 공통적인 경쇄 상보성 결정 영역은 서열번호 12, 14 및 16의 아미노산 서열을 포함하는, 방법. 다른 예에서, 공통적인 경쇄 상보성 결정 영역은 서열번호 65, 14 및 67의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 인간 MAGE-A4에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하고, 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열번호 2,83 또는 107의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하고, 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열번호: 55 또는 73의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호 10,63 또는 115의 아미노산 서열을 포함한 공통 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 2/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/10의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 83/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/10의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 107/115의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/115의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/115의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 2/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/63의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 83/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/63의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체, 또는 이의 항원-결합 절편은, 서열번호: 107/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 제1 항원 결합 도메인,및 서열번호 55/63의 아미노산 서열을 포함하는 것, 또는 포함한 제1 항원-결합 도메인과, 서열번호: 73/63의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 상기 기재된 HCVR/LCVR 서열 쌍과 인간 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 상기 기재된 HCVR/LCVR 서열 쌍과 인간 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 상기 기재된 HCVR/LCVR 서열 쌍과 인간 IgG 중쇄 불변 영역 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체는 상기 기재된 HCVR/LCVR 서열 쌍과, 인간 IgG1 또는 IgG4 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본원에 개시된 항-MAGE-A4 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 항체가 유래한 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 구조틀 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는, 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스에서 입수 가능한 생식계열 서열과 비교하여 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래한 항체 및 이들의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 하나 이상의 구조틀 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은, 항체가 유래한 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다 (이러한 서열 변경은 본원에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨). 당업자라면 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는, 항체가 유래되는 원래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 단지 특정 잔기, 예를 들어 FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)는 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래한 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 본 발명의 항체는 구조틀 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어 여기서 특정 개별 잔기는 특정한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이화되는 반면, 원래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 결합 특이성의 개선, 결합 친화성의 증가, 길항적 또는 작동적 생물학적 성질의 개선 또는 증진 (경우에 따라), 면역원성의 감소 등과 같은 하나 이상의 바람직한 성질에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
항-MAGE-A4 항체는 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항-MAGE-A4 항체는 본원에 제시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여 예로 10개 이하, 9개 이하, 8개 이하, 7개 이하, 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖을 수 있다.
용어 "에피토프"는, 파라토프(paratope)로도 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적인 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 형태적(conformational) 또는 선형일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 상기 항원에서 당류, 포스포릴기 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실을 동반하여 또 다른 핵산(또는 이의 상보적 가닥)과 최적으로 정렬될 때, 하기에 고찰된 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 또는 99.9%에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 특정 경우에서, 참조 핵산 분자에 대한 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는 상기 참조 핵산 분자에 의해 인코딩되는 폴리펩티드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명은 서열번호 22 또는 서열번호 105의 서열, 또는 서열번호 22 또는 서열번호 105의 일부 (예로, 서열번호 2, 또는 서열번호 83과 같은 HCVR, 또는 서열번호 10과 같은 LCVR, 또는 서열번호 2, 10, 22 또는 105와 같은 폴리펩티드 서열의 구조틀 영역)와 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 100% 일치하는 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 이러한 폴리펩티드를 인코딩하는 다중핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명은 서열번호 21 또는 서열번호 104의 서열, 또는 서열번호 21 또는 서열번호 104의 일부 (예로, 서열번호 1의 서열과 같은 HCVR, 서열번호 9의 서열과 같은 LCVR, 또는 서열번호 1, 9, 21 또는 104과 같은 폴리뉴클레오티드 서열의 구조틀 영역)와 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 100% 일치하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 서열번호 69, 또는 서열번호 55와 같은 부분rhk 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 100% 일치하는 서열을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 또는 서열번호 71, 또는 서열번호 63과 같은 부분의 서열; 또는 서열번호 81, 또는 서열번호 73과 같은 부분의 서열. 일부 구현예에서, 본 발명은 서열번호 68, 또는 서열번호 54와 같은 부분rhk 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5%, 적어도 99.9% 또는 100% 일치하는 서열을 포함하는 다핵산을 제공한다. 또는 서열번호 70, 또는 서열번호 62과 같은 부분의 서열; 또는 서열번호 80, 또는 서열번호 72과 같은 부분의 순서로,
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 2개의 펩티드 서열이, 예컨대 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT 에 의해 최적으로 정렬될 때, 적어도 95%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 서열 동일성의 백분율 또는 유사성의 정도는 상기 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 상기 조정을 수행하기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참조로서 원용된 문헌[Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는, 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본원에 참조로서 원용된 문헌[Gonnet 등 (1992) Science 256: 1443-1445]에서 개시된 상기 PAM250 로그-유사 행렬에서 양의 값을 가지는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 대체는 상기 PAM250 로그-유사 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성으로도 지칭되는 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시키며, 이는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 Gap 및 Bestfit과 같은 프로그램을 포함하여 상이한 유기체 종의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질과 그의 뮤테인(mutein) 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정할 수 있다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 또한, 폴리펩티드 서열은 GCG 버전 6.1의 프로그램인 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 상기 쿼리와 서치 서열(상기 Pearson(2000)) 사이의 최적 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다. 또한, 서열은 12의 갭 개방 패널티 및 2의 갭 확장 패널티, 62의 BLOSUM 매트릭스로 아핀 갭 검색을 사용하는 스미스-워터만 상동성 검색 알고리즘을 사용하여 비교될 수 있다. 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 포함하는 데이타베이스와 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌 Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 문헌 Altschul 등 (1997) Nucleic Acids Res, 25:3389-402, 본 명세서 각각 참조에 의해 통합됩니다.
본원에 사용된 용어 "핵산" 또는 "폴리뉴클레오티드"는 뉴클레오티드 및/또는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 데옥시리보핵산 (DNA) 또는 리보핵산 (RNA), 올리고뉴클레오티드, 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 생성된 단편, 및 임의의 라이게이션, 절단, 엔도뉴클레아제 작용 및 엑소뉴클레아제 작용에 의해 생성된 단편을 말한다. 핵산 분자는 자연 발생 뉴클레오타이드(예를 들어, DNA 및 RNA)인 단량체 또는 자연 발생 뉴클레오타이드의 유사체(예를 들어, 자연 발생 뉴클레오타이드의 거울상 이성질체 형식), 또는 둘 모두의 조합으로 구성될 수 있다. 변형 뉴클레오타이드는 당 모이어티에서 및/또는 피리미딘 또는 퓨린 염기 모이어티에서 변경을 가질 수 있다. 당 변형은 예를 들어, 하나 이상의 히드록실기를 할로겐, 알킬기, 아민 및 아지도기로 대체하는 것을 포함하거나, 또는 당은 에테르 또는 에스테르로 기능화될 수 있다. 또한, 상기 전체 당 모이어티는 아자-당 및 탄소고리 당 유사체와 같은 입체적으로 및 전자적으로 유사한 구조로 대체될 수 있다. 염기 모이어티에서의 변형의 예시는 알킬화 퓨린 및 피리미딘, 아실화 퓨린 또는 피리미딘, 또는 다른 공지된 헤테로고리 치환체를 포함한다. 핵산 단량체는 포스포디에스테르 결합 또는 그러한 연결의 유사체에 의해 연결될 수 있다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다.
용어 "키메라 항원 수용체" (CAR)는 표적 세포에 존재하는 구성성분에 대한 결합 도메인, 예를 들어 원하는 항원 (예로, MAGE- A4와 같은 종양 항원)에 대한 항체 기반의 특이성을 T 세포 수용체- 활성화 세포내 도메인과 조합하여 특이적 항-표적 세포성 면역 활성을 나타내는 키메라 단백질을 생성하는 분자를 말한다. 일반적으로 CAR은 T 세포 항원 수용체 복합체 제타 사슬의 세포내 신호전달 도메인에 융합된 세포외 단일 사슬 항체-결합 도메인 (scFv)으로 구성되며, T 세포에서 발현될 때 단일클론항체의 특이성을 기반으로 하여 항원 인식을 재안내하는 능력을 갖는다.
용어 "HLA"는 인간의 주요 조직적격성 복합체 (MHC) 단백질을 인코딩하는 유전자 복합체인 인간 백혈구 항원 (HLA) 시스템 또는 복합체를 말한다. 이러한 세포 표면 단백질은 인간의 면역계의 조절을 책임진다. MHC 클래스 I (A, B 및 C)에 해당하는 HLA는 세포 내부로부터의 펩티드를 제공한다. 본원의 맥락에서, 펩타이드가 HLA 시스템 또는 복합체에 결합되는 경우, "HLA-결합"될 수 있다. 일부 구현예에서, HLA 결합 펩타이드는 세포의 표면에 존재한다.
용어 "HLA-A"는 HLA-A 유전자좌에 의해 코딩되는 인간 백혈구 항원 (HLA) 군을 말한다. HLA-A는 인간 MHC 클래스 I 세포 표면 수용체의 3가지 주요 유형 중 하나이다. 수용체는 이종이량체이며, 무거운 α 사슬 및 더 작은 β 사슬로 구성된다. α 사슬은 변이체 HLA-A 유전자에 의해 인코딩되고, β 사슬 (β2-마이크로글로불린)은 불변된 β2 마이크로글로불린 분자이다.
용어 "HLA-A2"는 HLA-Alocus에서 특정 클래스 I 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 대립유전자 그룹 중 하나이다; α 사슬은 HLA-A*02 유전자에 의해 암호화되고 β 사슬은 β2-마이크로글로불린 또는 B2M 로커스에 의해 암호화된다.
본원에 사용된 용어 "벡터"는 바이러스 벡터, 플라스미드, RNA 벡터, 또는 염색체, 비-염색체, 반-합성 또는 합성 핵산으로 구성될 수 있는 선형 또는 원형 DNA 또는 RNA 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 상기 벡터는 자가 복제(에피솜 벡터) 및/또는 상기 벡터가 연결된 핵산의 발현(발현 벡터)이 가능한 것이다. 많은 수의 적합한 벡터는 당업자에게 공지되어 있거나 상업적으로 이용 가능하다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 아데노바이러스, 파보바이러스 (예를 들어, 아데노 관련 바이러스), 코로나바이러스, 오르토마이코바이러스와 같은 음성 가닥 RNA 바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 랍도바이러스(예를 들어, 광견병 및 소포 구내염 바이러스), 파라믹소바이러스(예를 들어, 홍역 및 센다이(Sendai)), 피코르나바이러스 및 알파바이러스와 같은 양성 가닥 RNA 바이러스, 아데노바이러스, 헤르페스바이러스(예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스 유형 1 및 2, 엡스타인-바르(Epstein-Barr virus) 바이러스, 사이토메갈로바이러스), 및 폭스바이러스(예를 들어, 백시니아, 계두 및 카나리아두창)를 포함하는 이중 가닥 DNA 바이러스를 포함한다. 다른 바이러스는, 예를 들어, 노워크(Norwalk) 바이러스, 토가바이러스, 플라비바이러스, 레오바이러스, 파포바바이러스, 헤파드나바이러스, 및 간염 바이러스를 포함한다. 레트로바이러스의 예시는 조류 백혈병 육종, 포유류 C형, B형 바이러스, D형 바이러스, HTLV-BLV 군 및 렌티바이러스를 포함한다.
"보조자극 도메인" 또는 "보조자극 분자"는 보조자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 세포에 의해 이에 한정되지 않지만 증식과 같은 보조자극 반응을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 말한다. 보조자극 분자는 MHC 클래스 I 분자, BTLA 및 톨 리간드 수용체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보조자극 분자의 예는 CD27, CD28, CD8, 4-1BB (CD137)(서열번호 29), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능 관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3 및 CD83 등과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다. 보조자극 분자는 효율적인 면역 반응에 필요한 항원 수용체 또는 리간드 이외의 세포 표면 분자이다.
"보조자극 리간드"는 T 세포 상의 동족 보조자극 분자에 특이적으로 결합함으로써, 예를 들어 펩티드가 로딩된 MHC 분자와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 제공된 일차 신호에 추가하여, 증식 활성화, 분화 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공하는 항원 제시 세포 상의 분자를 말한다. 보조자극 리간드는 CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, 유도성 보조자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 접착 분자 (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, M1CB, HVEM, 림포톡신 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, 톨 리간드 수용체에 특이적으로 결합하는 작동제 또는 항체, 및 B7-H3에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"코스메티뮬레이션 신호"는 1차 신호, 예를 들어 TCR/CD3 결찰과 함께 T 세포 증식 및/또는 핵심 분자의 상향 조절 또는 하향 조절을 초래하는 신호를 말한다.
본원에 사용된 용어 "세포외 리간드-결합 도메인"은 리간드, 예로 세포 표면 분자에 결합할 수 있는 올리고- 또는 폴리펩티드를 말한다. 예를 들어, 세포외 리간드-결합 도메인은 특정한 질환 상태 (예로, 암)와 관련된 표적 세포에서 세포 표면 마커로서 작용하는 리간드를 인식하도록 선별될 수 있다. 리간드로 작용할 수 있는 세포 표면 마커의 예는 바이러스, 박테리아 및 기생충 감염, 자가면역 질환 및 암 세포와 관련된 마커를 포함한다. 세포 외 리간드 결합 도메인은 LCVR 및 HCVR 영역(예: scFv로 포맷됨)을 포함할 수 있으며, 선택적으로 링커에 의해 결합된다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "대상체" 또는 "환자"는 비인간 영장류 및 인간을 포함하는 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일 구현예에서, 환자는 암 (예를 들어, 다발성 골수종 또는 흑색종)에 걸린 인간이다.
본원에 사용된 CAR의 "신호 전달 도메인" 또는 "신호전달 도메인"은 표적에 세포외 리간드 결합 도메인의 결합에 이어진 세포내 신호전달을 책임지고, 면역 세포 및 면역 반응의 활성화를 유도한다. 다시 말하면, 신호 전달 도메인은 CAR이 발현되는 면역 세포의 정상 효과기 기능 중 적어도 하나의 활성화를 책임진다. 예를 들어, T 세포의 효과기 기능은 사이토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "신호 전달 도메인"은 효과기 기능 신호를 전달하고 세포가 특수화된 기능을 수행하도록 유도하는 단백질의 부분을 말한다. CAR에서 사용하기 위한 신호전달 도메인의 예는 항원 수용체 결합에 이어진 신호전달을 개시하도록 협력하여 작용하는 T 세포 수용체 및 보조수용체의 세포질 서열, 뿐만 아니라 임의의 이들 서열의 유도체 또는 변이체 및 동일한 기능적 성능을 갖는 임의의 합성 서열일 수 있다. 일부 경우에, 신호전달 도메인은 2가지 구분된 부류의 세포질 신호전달 서열, 항원 의존적 일차 활성화를 개시하는 서열, 및 항원 비의존적 방식으로 작용하여 이차 또는 보조자극 신호를 제공하는 서열을 포함한다. 일차 세포질 신호 서열은 ITAM의 면역 수용체 티로신 기반 활성화 모티프로 알려진 신호 모티프를 포함할 수 있다. ITAM은 syk/zap70급 티로신 키나아제의 결합 부위로 작용하는 다양한 수용체의 세포질 내 꼬리에서 발견되는 잘 정의된 신호 모티프이다. 예시적인 ITAM은 TCR제타, FcR감마, FcR베타, FcR엡실론, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래한 것을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR의 신호 전달 도메인은 CD3제타 신호전달 도메인 (서열번호 30)을 포함할 수 있다.
키메라 항원 수용체 (CAR)
키메라 항원 수용체 (CAR)는 항원이 세포 표면에서 발현되거나 세포내에서 발현되고 예를 들어 HLA에 의해 제시되는지 여부에 관계없이 세포 (예로, 암 세포)의 표면에서 항체 인식된 항원에게로 T 세포 특이성을 재안내할 수 있다.
본 발명의 일 양태은 종양 세포와 같은 세포의 표면에 제시된 MAGE-A4 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다. 이러한 제시는 예를 들어 HLA-A2와 같은 HLA에 의할 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 본원에 기재된 CAR은 세포외 표적 특이적 결합 도메인, 막통과 도메인, 세포내 신호전달 도메인 (예컨대, CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래한 신호전달 도메인), 및/또는 이에 한정되지 않지만 4-1BB와 같은 보조자극 분자로부터 유래한 하나 이상의 보조자극 신호전달 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, CAR은 세포외 결합 도메인과 막통과 도메인 사이에 힌지 또는 스페이서 영역, 예컨대 CD8알파 힌지를 포함한다.
CAR의 결합 도메인 또는 세포외 도메인은 관심있는 표적 항원에 결합하는 능력을 CAR에 제공한다. 결합 도메인 (예로, 리간드-결합 도메인 또는 항원-결합 도메인)은 생물학적 분자 (예로, 세포 표면 수용체 또는 종양 단백질, 또는 이의 구성요소)를 특이적으로 인식하여 결합하는 능력을 소유하는 임의의 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 결합 도메인은 관심있는 생물학적 분자에 대한 자연 발생, 합성, 반-합성 또는 재조합으로 생성된 결합 파트너를 포함한다. 예를 들어, 그리고 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 결합 도메인은 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역일 수 있거나, 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 단일 사슬에 어느 한 방향으로 (예로, VL-VH 또는 VH-VL) 다함께 연결될 수 있다. 웨스턴 블럿, ELISA, 유세포 분석법, 또는 표면 플라즈몬 공명 분석 (예로, BIACORE 분석을 사용함)을 포함하여 다양한 검정법이 특정한 표적과 특이적으로 결합하는 본 발명의 결합 도메인을 확인하기 위해 알려져 있다. 표적은 종양 사멸을 유도하는 효과기 면역 반응을 촉발시키는 것이 바람직할 임상적으로 관심있는 항원일 수 있다. 일 구현예에서, 키메라 항원 수용체의 결합 도메인의 표적 항원은 종양 세포의 표면 상의 MAGE-A4 단백질 (예로, HLA-A2 제시된 MAGE-A4 단백질과 같은 HLA 제시된 MAGE-A4 단백질)이다.
예시적인 리간드-결합 도메인은 항체의 항원-결합 단편과 같은 항원-결합 단백질, 예컨대 scFv, scTCR, 수용체의 세포외 도메인, 세포 표면 분자/수용체에 대한 리간드, 또는 이들의 수용체 결합 도메인, 및 종양 결합 단백질을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 CAR에 포함된 항원-결합 도메인은 가변 영역 (Fv), CDR, Fab, scFv, VH, VL, 도메인 항체 변이체 (dAb), 낙타류 항체 (VHH), 피브로넥틴 3 도메인 변이체, 안키린 반복서열 변이체 및 다른 단백질 스캐폴드로부터 유래한 기타 항원 특이적 결합 도메인일 수 있다.
일 구현예에서, CAR의 결합 도메인은 항-MAGE-A4 단일 사슬 항체 (scFv)이고, 마우스, 인간 또는 인간화 scFv일 수 있다. 단일 사슬 항체는 원하는 표적에 특이적인 하이브리도마의 V 영역 유전자로부터 클로닝될 수 있다. 가변 영역 중쇄 (VH) 및 가변 영역 경쇄 (VL)를 클로닝하는데 사용될 수 있는 기법은 예를 들어 Orl및i et al.,PNAS, 1989; 에 기재되어 있다. 86: 3833-3837. 따라서, 특정 구현예에서, 결합 도메인은 항체 유래한 결합 도메인을 포함하지만, 비-항체 유래한 결합 도메인일 수 있다. 항체 유래한 결합 도메인은 항체의 단편 또는 항체의 하나 이상의 단편의 유전적으로 조작된 생성물일 수 있으며, 이 단편은 항원과의 결합에 관여한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 CAR은 분자의 적절한 간격 및 입체형태를 위해 추가되는 다양한 도메인 사이의 링커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 1개 내지 20개의 아미노산 길이일 수 있는 결합 도메인 VH 또는 VL 사이의 링커가 있을 수 있다. 다른 구현예에서, 키메라 항원 수용체의 임의의 도메인 사이의 링커는 1개 내지 15개 또는 15개의 아미노산 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 상기 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 길이일 수 있다. 추가의 구현예에서, 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 아미노산 길이일 수 있다. 본원에 기재된 수를 포함하는 범위, 예로 10개 내지 30개의 아미노산 길이의 링커도 본원에 포함된다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 CAR에 사용되기에 적합한 링커는 가요성 링커이다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 포함하는 1개 아미노산(예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산의 임의의 적합한 상이한 길이일 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체 (여기서 n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 및 당업계에 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 비교적 구조화되지 않고, 따라서 본원에 기재된 CAR와 같은 융합 단백질의 도메인 사이에서 중성 테더로서 작용할 수 있다. 글리신은 알라닌보다 훨씬 더 많이 파이-사이 공간에 접근하고 더 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한된다 (Scheraga, Rev. Computational Chem) 참조). 11173-142 (1992)). 당업자라면 CAR의 설계가 전부 또는 일부 가요성인 링커를 포함할 수 있어, 링커가 가요성 링커뿐만 아니라 더 적은 가요성을 부여하여 원하는 CAR 구조를 제공하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있음을 인식할 것이다. 특이적 링커는 서열번호 23 내지 25에 나타낸 바와 같은 (G4S)n 링커를 포함하며, 여기서 n은 1 내지 3이다. 또 다른 예시적인 링커는 서열번호 26으로서 제공된다. 링커는 CAR의 LCVR과 HCVR 영역 사이, 가변 영역 (예컨대, HCVR)과 힌지 영역 (예컨대, CD8α 힌지) 사이, 또는 둘 다에 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 LCVR과 HCVR 사이의 (G4S)3 링커, 및 HCVR과 CD8α 힌지 사이의 (G4S)1 링커를 포함하는 CAR을 제공한다.
CAR의 결합 도메인은 적절한 세포/세포 접촉, 항원 결합 및 활성화를 가능하게 하도록 항원-결합 도메인을 효과기 세포 표면으로부터 멀리 이동시키는 영역을 언급하는 "스페이서" 또는 "힌지"로 이어질 수 있다 (Patel 등, GeneTherapy, 1999;). 6: 412-419). CAR의 힌지 영역은 일반적으로 막통과 (TM) 도메인 및 결합 도메인 사이에 있다. 특정 구현예에서, 힌지 영역은 면역글로불린 힌지 영역이고 야생형 면역글로불린 힌지 영역 또는 변경된 야생형 면역글로불린 힌지 영역일 수 있다. 본원에 기재된 CAR에 사용되는 다른 예시적인 힌지 영역은 이들 분자로부터의 야생형 힌지 영역일 수 있거나 변경될 수 있는 CD8알파, CD4, CD28 및 CD7과 같은 제 1형 막 단백질의 세포외 영역으로부터 유래한 힌지 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 힌지 영역은 CD8알파 힌지 (서열번호 27)를 포함한다.
"막통과" 영역 또는 도메인은 면역 효과기 세포의 원형질막에 세포외 결합 부분을 고정시키고, 표적 항원에 결합 도메인의 결합을 용이하게 하는 CAR의 부분이다. 막통과 도메인은 CD3제타 막통과 도메인일 수 있지만, 사용될 수 있는 다른 막통과 도메인은 CD8알파, CD4, CD28, CD45, CD9, CD16, CD22, CD33, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154로부터 획득된 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 막통과 도메인은 CD137의 막통과 도메인이다. 일부 구현예에서, 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 막통과 도메인은 합성이며, 이 경우에 루이신 및 발린과 같은 소수성 잔기를 우세하게 포함한다.
"세포내 신호전달 도메인" 또는 "신호전달 도메인"은 표적 항원에 대한 효과적인 CAR 결합의 정보를 면역 효과기 세포의 내부로 전달하는데 관여하여 효과기 세포 기능, 예로 활성화, 사이토카인 생산, 증식, 및 CAR 결합 표적 세포에 대한 세포독성 인자의 방출 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원 결합으로 유도된 기타 세포 반응을 포함하는 세포독 활성을 유도하는 키메라 항원 수용체 단백질의 부분을 말한다. 용어 "효과기 기능"은 세포의 특수화된 기능을 말한다. T 세포의 효과기 기능은, 예를 들어, 세포용해 활성 또는 사이토카인의 분비를 포함하는 헬퍼 또는 활성일 수 있다. 따라서, 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "세포내 신호전달 도메인" 또는 "신호전달 도메인"은 효과기 기능 신호를 전달하고, 세포가 특수화된 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 부분을 말한다. 일반적으로 전체 세포내 신호전달 도메인이 사용될 수 있지만, 많은 경우에 전체 도메인을 사용할 필요는 없다. 세포내 신호전달 도메인의 절단된 부분이 사용되는 정도로, 이러한 절단된 부분은 효과기 기능 신호를 전달하는 한 전체 도메인을 대신하여 사용될 수 있다. 용어 세포내 신호전달 도메인은 효과기 기능 신호를 전달하기에 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 절단된 부분을 포함하도록 의미한다. 세포내 신호전달 도메인은 "신호 전달 도메인"으로도 알려져 있으며, 전형적으로 인간 CD3 또는 FcRy 사슬의 일부로부터 유래한다.
T 세포 수용체를 통해 단독으로 생성된 신호는 T 세포의 완전한 활성화에 충분하지 않으며 이차 또는 보조자극 신호도 요구되는 것이 알려져 있다. 따라서, T 세포 활성화는 2가지 구분된 부류의 세포질 신호전달 서열, T 세포 수용체를 통해 항원 의존적 일차 활성화를 개시하는 서열 (일차 세포질 신호전달 서열), 및 항원 비의존적 방식으로 작용하여 이차 또는 보조자극 신호를 제공하는 서열 (이차 세포질 신호전달 서열)에 의해 매개되는 것으로 말할 수 있다. 보조자극 방식으로 작용하는 세포질 신호전달 서열은 면역수용체 타이로신 기반의 활성화 모티프 또는 ITAM으로서 알려진 신호전달 모티프를 포함할 수 있다.
본 발명에서 특히 사용되는 일차 세포질 신호전달 서열을 포함하는 ITAM의 예는 TCR제타, FcR감마, FcR베타, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래한 것을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 본원에 기재된 항-MAGE-A4 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 CD3제타로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "보조자극 신호전달 도메인" 또는 "보조자극 도메인"은 보조자극 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 부분을 말한다. 보조자극 분자는 항원에 결합 시 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 필요한 제 2 신호를 제공하는 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 세포 표면 분자이다. 이러한 보조자극 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), CD30, CD40, PD-1, ICOS (CD278), LFA-1, CD2, CD7, LIGHT, NKD2C, B7-H2 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다. 따라서, 본 발명은 CD3제타 및 4-1BB로부터 유래한 예시적인 보조자극 도메인을 제공하는 반면, 본원에 기재된 CAR로 사용하기 위한 다른 보조자극 도메인도 고려된다. 하나 이상의 보조자극 신호전달 도메인의 포함은 CAR 수용체를 발현하는 T 세포의 효능 및 증식을 증진시킬 수 있다. 세포내 신호전달 및 보조자극 신호전달 도메인은 막통과 도메인의 카르복실 말단에 일렬로 임의의 순서로 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함한다.
CD3 또는 FcR감마의 신호전달 도메인을 포함하도록 조작된 scFv 기반의 CAR이 T 세포 활성화 및 효과기 기능을 위한 강력한 신호를 전달하는 것으로 확인되었지만, 이들은 수반되는 보조자극 신호의 부재 하에 T 세포 생존 및 증식을 촉진하는 신호를 유도하기에 충분하지 않다. 결합 도메인, 힌지, CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래한 막통과 및 신호전달 도메인을 하나 이상의 보조자극 신호전달 도메인 (예로, CD28, CD137, CD134 및 CD278로부터 유래한 세포내 보조자극 도메인)과 함께 포함하는 다른 CAR은 시험관내, 동물 모델 및 암 환자에서 CAR 발현하는 T 세포의 항-종양 활성뿐만 아니라 사이토카인 분비, 용해 활성, 생존 및 증식의 증가를 더욱 효과적으로 유도할 수 있다 (Milone 등, Molecular Therapy, 2009, 17: 1453-1464; Zhong 등., Molecular Therapy, 2010; 18: 413-420; Carpenito 등., PNAS, 2009; 106:3360-3365).
다양한 구현예에서, 본 발명의 항-MAGE-A4 CAR은 (a) 결합 도메인으로서 항-MAGE-A4 scFv (예로, 표 1에서 확인된 항-MAGE-A4 항체로부터의 결합 영역 (예로, CDR 또는 가변 도메인)을 갖는 scFv); (b) 인간 CD8알파로부터 유래한 힌지 영역; (c) 인간 CD8알파 막통과 도메인; 및 (d) 인간 T 세포 수용체 CD3 제타 사슬 (CD3) 세포내 신호전달 도메인 및 선택적으로 하나 이상의 보조자극 신호전달 도메인, 예로 4-1BB를 포함한다. 일 구현예에서, 상이한 단백질 도메인은 아미노 말단부터 카르복실 말단까지 결합 도메인, 힌지 영역 및 막통과 도메인의 순서로 배열된다. 세포내 신호전달 도메인 및 조건부 보조자극 신호전달 도메인은 일렬로 임의의 순서로 막통과 카르복시 말단에 연결되어 단일 사슬 키메라 폴리펩티드를 형성한다. 일 구현예에서, 항-MAGE-A4 CAR을 인코딩하는 핵산 구조물은 상이한 코딩 서열, 예를 들어 (5' 내지 3') 인간 항-MAGE-A4 scFv, 인간 CD8알파- 힌지, 인간 CD8알파 막통과 도메인 및 CD3제타 세포내 신호전달 도메인의 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 키메라 핵산 분자이다. 또 다른 구현예에서, 항-MAGE-A4 CAR을 인코딩하는 핵산 구조물은 상이한 코딩 서열, 예를 들어 (5' 내지 3') 인간 항-MAGE-A4 scFv, 인간 CD8알파- 힌지, 인간 CD8알파 막통과 도메인, 4-1BB 보조자극 도메인 및 CD3제타 보조자극 도메인의 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 키메라 핵산 분자이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 CAR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드는 벡터 내로 삽입된다. 벡터는 단백질을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드가 공유적으로 삽입되어 해당 단백질의 발현 및/또는 폴리뉴클레오티드의 클로닝을 생성할 수 있는 비히클이다. 이러한 벡터는 또한 "발현 벡터"로서 지칭될 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 벡터에 삽입될 수 있으며, 예를 들어 한정되지 않고 벡터는 적절한 제한효소를 사용하여 절단된 다음 매칭되는 제한효소 말단을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드와 라이게이션될 수 있다. 발현 벡터는 세포에서 전사될 수 있는 유전자 생성물의 적어도 일부를 코딩하는 이종 또는 변형된 핵산 서열을 혼입하고 발현하는 능력을 갖을 수 있다. 대부분의 경우에, RNA 분자는 다음으로 단백질로 번역된다. 발현 벡터는 특정한 숙주 유기체에서 작동적으로 연결된 코딩 서열의 전사 및 가능하게는 번역에 필요한 핵산 서열을 말하는 다양한 조절 서열을 포함할 수 있다. 전사 및 번역을 관장하는 조절 서열에 추가하여, 벡터 및 발현 벡터는 다른 기능도 부여하는 핵산 서열을 포함할 수 있으며, 하기에 논의된다. 발현 벡터는 추가적인 요소를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 발현 벡터는 2개의 복제 시스템을 갖을 수 있으며, 따라서 2개의 유기체, 예를 들어 발현을 위한 인간 세포 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵 숙주에서 유지되도록 허용한다.
발현 벡터는 CMV, PGK 및 EF1알파와 같은 프로모터 서열, 프로모터, 리보솜 인식 및 결합 TATA 박스, 그리고 각각의 숙주 세포에서 효율적인 유전자 전사 및 번역을 위한 3' UTR AAUAAA 전사 종결 서열과 과 같은 필요한 5' 상류 및 3' 하류 조절 요소를 갖을 수 있다. 다른 적합한 프로모터는 원숭이 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스 (MMTV), HIV LTR 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, EBV 극초기 프로모터 및 라우 육종 바이러스 프로모터의 구성발현 프로모터를 포함한다. 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터 및 크레아틴 키나제 프로모터를 포함하나 이에 한정되지 않는 인간 유전자 프로모터도 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 유도성 프로모터도 키메라 항원 수용체를 발현하는 벡터의 일부로서 고려된다. 이것은 관심있는 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 켜거나 발현을 끌 수 있는 분자 스위치를 제공한다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터, 또는 테트라사이클린 프로모터를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
발현 벡터는 발현된 CAR 내에 혼입되는 6x-히스티딘, c-Myc 및 FLAG 태그와 같은 추가적인 서열을 갖을 수 있다. 따라서, 발현 벡터는 때로 발현 벡터 상에 운반되는 관심 핵산(들)의 효율적인 전사를 용이하게 하거나 증진시킬 수 있는 인핸서 서열, 프로모터 영역 및/또는 종결인자 서열로서 기능할 수 있는 5' 및 3' 번역되지 않는 조절 서열을 포함하도록 조작될 수 있다. 발현 벡터는 또한 특정한 세포 유형, 세포 위치 또는 조직 유형에서 복제 및/또는 발현 기능성 (예로, 전사 및 번역)을 위해 조작될 수 있다. 발현 벡터는 숙주 또는 수여자 세포에서 벡터의 유지를 위한 선별가능한 마커를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 벡터는 플라스미드, 자가 복제 서열 및 전위가능 요소이다. 추가적인 예시적 벡터는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 효모 인공 염색체 (YAC)와 같은 인공 염색체, 박테리아 인공 염색체 (BAC) 또는 P1 유래한 인공 염색체 (PAC), 람다 파지 또는 M13 파지와 같은 박테리오파지, 및 동물 바이러스를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 벡터로서 유용한 동물 바이러스 카테고리의 예는 레트로바이러스 (렌티바이러스를 포함함), 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 헤르페스바이러스 (예로, 헤르페스 심플렉스 바이러스), 폭스바이러스, 배큘로바이러스, 유두종바이러스 및 파포바바이러스 (예로, SV40)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 발현 벡터의 예는 Lenti-X™ Bicistronic Expression System (Neo) 벡터 (Clontrch), 포유동물 세포에서의 발현을 위한 pClneo 벡터 (Promega); 포유동물 세포에서 렌티바이러스 매개 유전자 전달 및 발현을 위한 pLenti4/V5-DEST.TM., pLenti6/V5-DEST.TM. 및 pLenti6.2N5-GW/lacZ(Invitrogen). 본원에 개시된 CAR의 코딩 서열은 포유류 세포에서 키메라 단백질의 발현을 위해 이러한 발현 벡터 내에 라이게이션될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 CAR을 인코딩하는 핵산은 바이러스 벡터에 제공된다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 렌티바이러스 또는 거품 바이러스에서 유래한 것일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "바이러스 벡터"는 바이러스 기원의 적어도 하나의 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자 내로 패키징될 수 있는 능력을 갖는 핵산 벡터 구조물을 말한다. 바이러스 벡터는 비-필수 바이러스 유전자 대신에 본원에 기재된 다양한 키메라 단백질의 코딩 서열을 포함할 수 있다. 벡터 및/또는 입자는 DNA, RNA 또는 기타 핵산을 시험관내 또는 생체내에서 세포로 전달하기 위한 목적으로 사용될 수 있다. 다양한 형태의 바이러스 벡터가 당업계에 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 CAR의 코딩 서열을 포함하는 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터이다. 용어 "레트로바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스로부터 유래하는 구조적 및 기능적 유전 요소를 포함하는 벡터를 말한다. 용어 "렌티바이러스 벡터"는 주로 렌티바이러스로부터 유래하는 LTR 외부의 구조적 및 기능적 유전 요소를 포함하는 벡터를 말한다.
본원에 사용하기 위한 레트로바이러스 벡터는 임의의 공지된 레트로바이러스 (예로, 몰로니 마우스 육종 바이러스 (MoMSV), 하비 마우스 육종 바이러스 (HaMuSV), 마우스 유선 종양 바이러스 (MuMTV), 긴팔원숭이 백혈병 바이러스 (GaLV), 고양이 백혈병 바이러스 (FLV), 스푸마바이러스, 프렌드, 마우스 줄기세포 바이러스 (MSCV) 및 라우 육종 바이러스 (RSV)와 같은 C형 레트로바이러스)로부터 유래할 수 있다. 본 발명의 "레트로바이러스"는 또한 인간 T 세포 백혈병 바이러스, HTLV-1 및 HTLV-2, 및 레트로바이러스의 렌티바이러스 패밀리, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스, HIV-1, HIV-2, 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 말 면역결핍 바이러스 (EIV) 및 기타 부류의 레트로바이러스를 포함한다.
본원에 사용하기 위한 렌티바이러스 벡터는 천천히 발병하는 질환을 유발하는 레트로바이러스의 군 (또는 속)인 렌티바이러스로부터 유래한 벡터를 말한다. 이 그룹에 포함된 바이러스는 HIV(인간 면역결핍 바이러스)를 포함한다; HIV 제1형 및 HIV 제2형); 비스나 마에디; 카프린 관절염-뇌l염 바이러스; 말 전염성 빈혈 바이러스; 고양이 면역결핍 바이러스(FIV); 소 면역결핍 바이러스(BIV); 및 시미안 면역결핍 바이러스(SIV) 포함. 재조합 렌티바이러스의 제조는 Dull 등 및 Zufferey 등에 따른 방법을 사용하여 달성할 수 있다 (Dull 등,J. Virol 1998). 72: 8463-8471 및 Zufferey 등., J. Virol. 1998; 72:9873-9880).
본 발명에서 사용하기 위한 레트로바이러스 벡터(즉, 렌티바이러스 및 비렌티바이러스 모두)는 본 명세서에 기재된 순서 및 배향에서 원하는 DNA 서열을 조합함으로써 표준 클로닝 기술을 사용하여 형성될 수 있습니다(Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F.M. 등,(eds.) 그린 출판 협회, (1989), 섹션 9.10-9.14 및 기타 표준 실험실 매뉴얼; Eglitis,등. (1985) Science 230:1395-1398; Danos 및 Mulligan (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464; Wilson 등. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3014-3018; Armentano 등. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145; Huber 등. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8039-8043; Armentano 등. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8377-8381; Chowdhury 등. (1991) Science 254:1802-1805; Armentano 등. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7640-7644; Kay 등. (1992) Human Gene Therapy 3:641-647; Dai 등. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10892-10895; Hwu 등l. (1993) J. Immunol 150:4104-4115; U.S. Pat. No. 4,868,116; U.S. Pat. No. 4,980,286; PCT Application WO 89/07136; PCT Application WO 89/02468; PCT Application WO 89/05345; 및 PCT Application WO 92/07573).
벡터를 제조하는데 사용되는 레트로바이러스 (즉, 렌티바이러스 및 비-렌티바이러스 둘 다) 서열을 획득하기에 적합한 출처는, 예를 들어 매사추세스주 록스빌, 타입 배양물 수집기관 (ATCC)을 포함한 시판하는 출처로부터 입수가능한 게놈 RNA 및 cDNA를 포함한다. 서열은 또한 화학적으로 합성될 수 있다.
항-MAGE-A4 CAR의 발현을 위해, 벡터는 숙주 세포 내에서 폴리펩티드의 발현을 허용하도록 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 발현 벡터는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선별가능한 마커 및 신호 서열을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 발현 조절을 위한 요소를 포함할 수 있다. 이러한 요소는 본원에 기재된 바와 같이 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 프로모터 서열은 벡터에서 폴리뉴클레오티드의 전사를 촉진하도록 선택될 수 있다. 적합한 프로모터 서열은 T7 프로모터, T3 프로모터, SP6 프로모터, 베타-액틴 프로모터, EF1a 프로모터, CMV 프로모터 및 SV40 프로모터를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 인핸서 서열은 폴리뉴클레오티드의 전사를 증진하도록 선택될 수 있다. 선별가능한 마커는 나머지 세포로부터 벡터가 삽입된 숙주 세포의 선별을 허용하도록 선택될 수 있으며, 예를 들어 선별가능한 마커는 항생제 저항성을 부여하는 유전자일 수 있다. 신호 서열은 발현된 폴리펩티드가 숙주 세포 외부로 운반될 수 있도록 선택될 수 있다.
폴리뉴클레오티드의 클로닝을 위해, 벡터를 숙주 세포 (단리된 숙주 세포)에 도입하여 벡터 자체의 복제를 허용함으로써 이에 포함된 폴리뉴클레오티드의 사본을 증폭시킬 수 있다. 클로닝 벡터는 일반적으로 복제 원점, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열 및 선별가능한 마커를 포함하나 이에 한정되지 않는 서열 구성요소를 포함할 수 있다. 이러한 요소는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 복제 원점은 숙주 세포에서 벡터의 자가 복제를 촉진하도록 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 제공된 벡터를 포함하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 벡터를 포함하는 숙주 세포는 벡터에 포함된 폴리뉴클레오티드의 발현 또는 클로닝에 유용할 수 있다. 적합한 숙주 세포는 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포 또는 포유류 세포와 같은 고등 진핵 세포를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 목적에 적합한 원핵 세포는 그램-음성 또는 그램-양성 유기체와 같은 진균, 에스케리키아, 예로 대장균, 엔테로박터, 어위니아, 크렙시엘라, 프로테우스, 살모넬라, 예로 살모넬라 티피무리움, 세라티아, 예로 세라티아 마르세스칸스 및 쉬겔라와 같은 엔테로박테리아세애, 뿐만 아니라 B. 섭틸리스 및 B. 리케니포르미스와 같은 바실러스, P. 애루기노사와 같은 슈도모나스, 및 스트렙토마이세스를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 CAR은 당업계에 공지된 형질감염 및/또는 형질도입 기법을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 본원에 사용된 용어 "형질감염" 및 "형질도입"은 외인성 핵산 서열이 숙주 세포 내로 도입되는 과정을 말한다. 핵산은 숙주 세포 DNA에 혼입될 수 있거나, 염색체외에서 유지될 수 있다. 핵산은 일시적으로 유지되거나, 안정한 도입이 될 수 있다. 형질감염은 인산칼슘-DNA 공동침전, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염, 폴리브렌-매개 형질감염, 전기천공, 미세주사, 리포솜 융합, 리포펙션, 원형질체 융합, 레트로바이러스 감염 및 생물주사를 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다. 형질도입은 형질감염이 아닌 바이러스 감염에 의해 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터를 사용한 유전자의 전달을 말한다. 특정 구현예에서, 레트로바이러스 벡터는 세포와의 접촉 이전에 벡터를 비리온으로 패키징함으로써 형질도입된다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터에 의해 운반되는 항-MAGE-A4 CAR을 인코딩하는 핵산은 감염 및 프로바이러스 혼입을 통해 세포로 형질도입될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유전적으로 조작된" 또는 "유전적으로 변형된"은 세포의 전체 유전 물질에 DNA 또는 RNA 형태의 추가 유전 물질의 첨가를 말한다. 용어 "유전적으로 변형된 세포", "변형된 세포" 및 "리디렉트된 세포"는 상호교환적으로 사용된다.
구체적으로, 본 발명의 CAR은 관심있는 표적 항원, 예를 들어 HLA-A2를 갖는 MAGE-A4를 제시하는 악성 세포와 같은 악성 MAGE-A4 발현하는 세포에 대한 특이성을 재안내하도록 면역 효과기 세포에 도입되어 발현된다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 CAR을 발현하는 면역 효과기 세포를 제조하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 방법은 면역 효과기 세포가 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CAR을 발현하도록 MAGE-A4 발현하는 종양 세포를 갖는 대상체와 같은 대상체로부터 단리된 면역 효과기 세포를 형질감염 또는 형질도입하는 단계를 포함한다. 특정 구현예에서, 면역 효과기 세포는 개인으로부터 단리되고,추가의 조작 없이 시험관내에서 유전적으로 변형된다. 그런 다음 이러한 세포는 개인에게 직접 재투여될 수 있다. 추가의 구현예에서, 면역 효과기 세포는 CAR을 발현하도록 유전적으로 변형되기 이전에 시험관내에서 증식하도록 먼저 활성화되고 자극된다. 이와 관련하여, 면역 효과기 세포는 유전적으로 변형되기 이전 또는 이후에 배양될 수 있다 (즉, 본원에 기재된 바와 같이 CAR을 발현하도록 형질도입 또는 형질감염됨).
본원에 기재된 면역 효과기 세포의시험관내 조작 또는 유전적 변형 이전에, 세포의 공급원은 대상체로부터 획득될 수 있다. 구체적으로, 본원에 기재된 바와 같은 CAR와 함께 사용되는 면역 효과기 세포는 T 세포를 포함한다. T 세포는 말초혈액 단핵세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 관련, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 포함한 다양한 출처에서 획득될 수 있다. 특정 구현예에서, T 세포는 피콜 분리와 같은 당업자에게 공지된 임의의 많은 기법을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 획득될 수 있다. 일 구현예에서, 개인의 순환하는 혈액으로부터의 세포는 성분채집술에 의해 획득된다. 성분채집 산물은 전형적으로 T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 기타 유핵 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 포함한 림프구를 포함한다. 일 구현예에서, 성분채집술에 의해 수집된 세포는 혈장 분획을 제거하고, 후속 처리를 위해 적절한 완충액 또는 배지에 세포를 배치하도록 세척될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 세포는 PBS로 세척된다. 대안의 구현예에서, 세척된 용액은 칼슘이 부족하고, 마그네슘이 부족하거나, 전부는 아니지만 많은 2가 양이온이 부족할 수 있다. 당업자라면 이해되는 바와 같이, 세척 단계는 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동 관류 원심분리기를 사용하여 달성될 수 있다. 세척 이후, 세포는 다양한 생체적격성 완충액 또는 완충액이 있거나 없는 기타 염수 용액에 재현탁될 수 있다. 특정 구현예에서, 성분채집 시료의 바람직하지 않은 성분은 세포에 직접 재현탁된 배양 배지에서 제거될 수 있다.
특정 구현예에서, T 세포는 예를 들어 퍼콜™ 구배를 통한 원심분리에 의해 적혈구를 용해하고 단핵구를 고갈시킴으로써 말초혈액 단핵세포 (PBMC)로부터 단리된다. CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 및 CD45RO+ T 세포와 같은 T 세포의 특이적 하위집단은 양성 또는 음성 선별 기법에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 음성 선별에 의한 T 세포 집단의 농축은 음성 선별된 세포에 고유한 표면 마커에게로 유도된 항체의 조합으로 달성될 수 있다. 본원에 사용되는 하나의 방법은 음성 선별된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에게로 유도된 단일클론 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역부착법 또는 유세포 분석법을 통한 세포 분류 및/또는 선별이다. 예를 들어, 음성 선별에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해 단일클론 항체 칵테일은 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 유세포 분석법 및 세포 분류는 또한 본 발명에서 사용하기 위한 관심있는 세포 집단을 단리하는데 사용될 수 있다.
PBMC는 본원에 기재된 방법을 사용하여 CAR을 사용한 유전적 변형에 직접 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, PBMC의 단리 이후, T 림프구는 추가로 단리되고, 특정 구현예에서 세포독성 및 보조 T 림프구 둘 다는 유전적 변형 및/또는 증식 이전 또는 이후에 미감작, 기억 및 효과기 T 세포 하위집단으로 분류될 수 있다. CD8+ 세포는 표준 방법을 사용하여 획득될 수 있다. 일부 구현예에서, CD8+ 세포는 이들 유형의 CD8+ 세포 각각과 관련된 세포 표면 항원을 식별함으로써 미감작, 중앙 기억 및 효과기 세포로 추가로 분류된다. 구현예에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 소집합 둘 다에 존재한다. PBMC는 항-CD8 및 항-CD62L 항체로 염색한 이후 CD62L-CD8+ 및 CD62L+CD8+ 분획으로 분류된다. 일부 구현예에서, 중앙 기억 TCM의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및 CD127을 포함하고, 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 구현예에서, 중앙 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다. 일부 구현예에서, 효과기 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 일부 구현예에서, 미감작 CD8+ T 림프구는 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD127 및 CD45RA를 포함하는 미감작 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 한다.
특정 구현예에서, CD4+ T 세포는 하위집단으로 추가로 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원이 있는 세포 집단을 식별함으로써 미감작, 중앙 기억 및 효과기 세포로 분류될 수 있다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 획득될 수 있다. 일부 구현예에서, 미감작 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+CD4+ T 세포이다. 일부 구현예에서, 중앙 기억 CD4+ 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 양성이다. 일부 구현예에서, 효과기 CD4+ 세포는 CD62L 및 CD45RO 음성이다.
T 세포와 같은 면역 효과기 세포는 공지된 방법을 사용하여 단리된 이후 유전적으로 변형될 수 있거나, 면역 효과기 세포는 유전적으로 변형되기 이전에 시험관내에서 활성화되어 증식 (또는 전구세포의 경우 분화)될 수 있다. 또 다른 구현예에서, T 세포와 같은 면역 효과기 세포는 본원에 기재된 키메라 항원 수용체로 유전적으로 변형된 다음 (예로, CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입됨) 시험관내에서 활성화되어 증식된다. T 세포를 활성화하여 증식시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 US 6,905,874; U.S. Pat. No. 6,867,041; U.S. Pat. No. 6,797,514; Wo2012079000에 기재되어 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 PBMC 또는 단리된 T 세포를 IL-2와 같은 적절한 사이토카인이 있는 배양 배지에서, 일반적으로 비드 또는 기타 표면에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체와 같은 자극제 및 보조자극제와 접촉시키는 단계를 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대리" 항원 제시 세포 (APC)의 역할을 한다. 다른 구현예에서, T 세포는 U.S. Pat. No. 6,040,177; U.S. Pat. No. 5,827,642; 및 WO2012129514.에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 피더 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인과 함께 증식하도록 활성화되어 자극될 수 있다.
본 발명은 MAGE-A4 발현하는 종양, 예로 다발성 골수종 또는 흑색종에 의해 유발된 악성종양에 걸린 환자의 치료를 위한 변형된 면역 효과기 세포의 집단으로서, 변형된 면역 효과기 세포는 본원에 개시된 바와 같이 항-MAGE-A4 CAR을 포함하는, 세포 집단을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같이 제조된 CAR 발현하는 면역 효과기 세포는 공지된 기법, 또는 본 발명을 기반으로 하여 당업자에게 자명할 이들의 변형에 따라 입양 면역요법을 위한 방법 및 조성물에서 이용될 수 있다. 예를 들어, Gruenberg 등에 대한 미국 특허 출원 공보 2003/0170238호 참조; 또한 Rosenberg에 대한 미국 특허 번호 4,690,915 참조.
일부 구현예에서, 세포는 먼저 이들의 배양 배지로부터 세포를 수확한 다음, 세척하고, 세포를 투여에 적합한 배지 및 용기 시스템 ("약제학적으로 허용가능한" 담체)에서 치료적 유효량으로 농축함으로써 제형화된다. 적합한 주입 매질은 임의의 등장성 매질 제형, 전형적으로 생리 식염수, 노모졸 R (애보트사) 또는 플라즈마-라이트 A (백스터사)일 수 있지만, 또한 물 또는 링거 락테이트 중 5% 덱스트로스도 사용할 수 있다. 주입 매질은 인간 혈청 알부민이 보충될 수 있다.
조성물 중 세포의 치료적 유효량은 적어도 2개의 세포 (예를 들어, 적어도 1개의 CD8+ 중앙 기억 T 세포 및 적어도 1개의 CD4+ 헬퍼 T 세포 소집합)이거나, 더욱 전형적으로 102개 이상의 세포, 및 최대 108개 또는 109개를 포함한 최대 106개 이상의 세포이고, 1010개 이상의 세포일 수 있다. 세포의 수는 이에 포함된 세포의 유형과 마찬가지로 조성물이 의도되는 궁극적인 용도에 따라 달라질 것이다.
세포는 치료를 받는 환자에 대해 자가 또는 이종일 수 있다. 원하는 경우, 치료는 면역 반응의 유도를 증진시키도록 본원에 기재된 바와 같은 미토겐 (예로, PHA) 또는 림포카인, 사이토카인 및/또는 케모카인 (예로, IFN-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, IL-18, TNF-β, GM-CSF, IL-4, IL-13, Flt3-L, RANTES, MIP1α 등)의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 CAR 발현하는 면역 효과기 세포 집단은 단독으로, 또는 희석제 및/또는 다른 성분, 예컨대 IL-2 또는 다른 사이토카인 또는 세포 집단과 조합하여 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 간략하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 T 세포와 같은 CAR 발현하는 면역 효과기 세포 집단을 하나 이상의 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 중성 완충 식염수, 인산 완충 식염수 등과 같은 완충제를 포함할 수 있다. 포도당, 만노스, 수크로스 또는 덱스트트랜스, 만니톨과 같은 탄수화물; 단백질; 폴리펩티드 또는 글리신과 같은 아미노산; 산화 방지제; EDTA 또는 글루타티온과 같은 킬레이트제; 보조제(예: 수산화 알루미늄); 와 방부제. 본 발명의 조성물은 바람직하게 정맥내 투여를 위해 제형화된다.
본원에 기재된 방법, 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 본원에 기재된 CAR 발현하는 T 세포를 투여함으로써 대상체에서 유도된 항-종양 면역 반응은 감염된 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 T 세포, 조절 T 세포에 의해 매개되는 세포성 면역 반응, 및 헬퍼 T 세포를 포함할 수 있다. B 세포를 활성화하여 항체 생산을 유도할 수 있는 헬퍼 T 세포에 의해 주로 매개되는 체액성 면역 반응도 유도될 수 있다. 본 발명의 조성물에 의해 유도되는 면역반응의 유형을 분석하기 위한 다양한 기술들이 이용될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 기술되어 있다. 예로 면역학의 현재 프로토콜, 편집자: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.
따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로 암 세포 (예로, MAGE-A4 발현하는 고형 종양 세포)에 의한 MAGE-A4의 발현을 특징으로 하는 악성 종양으로 진단되거나, 이에 걸린 것으로 의심되거나, 이를 발생시킬 위험이 있는 개인을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 발현하는 면역 효과기 세포의 치료적 유효량을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 MAGE-A4 발현 암으로 진단된 대상체를 치료하는 방법으로서, MAGE-A4 발현 암으로 진단된 대상체로부터 면역 효과기 세포를 제거하는 단계, 상기 면역 효과기 세포를 본 발명의 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 유전적으로 변형시키고, 이로써 변형된 면역 효과기 세포의 집단을 생성하는 단계, 및 변형된 면역 효과기 세포의 집단을 동일한 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 면역 효과기 세포는 T 세포를 포함한다.
본원에 기재된 세포 조성물을 투여하는 방법은 대상체에서 본 발명의 CAR을 직접 발현하는 생체외에서 유전적으로 변형된 면역 효과기 세포의 재도입 또는 면역 효과기 세포의 유전적으로 변형된 전구 세포를 재도입하는데 효과적이고, 대상체로의 재도입이 CAR을 발현하는 성숙한 면역 효과기 세포로 분화시키는 임의의 방법을 포함한다. 한 가지 방법은 본 발명에 따른 핵산 구조물로 생체외에서 말초혈액 T 세포를 형질도입하는 단계 및 형질도입된 세포를 대상체로 돌려주는 단계를 포함한다.
키메라 항원 수용체 및 상응하는 항체의 결합 특성
본원에 사용된 용어 "결합"은 예로 세포 표면 단백질 또는 이의 단편과 같은 선결정된 항원 (또는 HLA 분자와 같은 세포 표면 단백질에 결합된 항원)에 대한 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 결합의 맥락이다. 결합은 전형적으로 항원-결합 도메인: 최소 2가지 실체 또는 분자 구조 사이의 상호작용또는 결합을 말한다.
예를 들어, 결합 친화도는 전형적으로, 예를 들어, BIAcore 3000 기구에서 리간드로서 항원 및 분석물(또는 항리간드)로서 키메라 항원 수용체를 사용하여 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정된 경우, 약 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하의 KD 값에 상응한다. 세포-기반 결합 전략, 예컨대 형광-활성화 세포 분류(FACS) 결합 분석은 또한 일상적으로 사용되고, FACS 데이터는 다른 방법, 예컨대 방사성리간드 경쟁 결합 및 SPR과 상호관련된다(문헌[Benedict, CA, J Immunol Methods. 1997, 201(2):223-31; Geuijen, CA, 등. J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77).
따라서, 본 발명의 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체(또는 이중특이적 항체)는 비-특이적 항원 (예로 BSA, 카세인)에 대한 결합 친화도보다 적어도 10배 더 낮은 KD 값에 해당하는 친화도로 선결정된 항원 또는 세포 표면 분자 (수용체)에 결합한다. 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체는 HLA제시된 MAGE-A4 항원, 예로 HLA-A2 제시된 MAGE-A4 항원에 결합할 수 있다. 본 발명에 따르면, 비-특이적 항원보다 10배 이하의 낮은 KD 값을 갖는 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 친화도는 검출불가능한 결합으로 간주될 수 있다.
"KD" (M) 라는 용어는 특정 항원 결합 도메인의 해리 평형 상수를 말한다:항원 상호작용, 또는 항원에 대응하는 항체의 해리 평형 상수. KD와 결합 친화성 사이에 역관계가 존재하고, 따라서, KD 값이 작을수록, 친화성은 더 높으며, 즉, 더 강하다. 따라서, 용어 "더 높은 친화성" 또는 "더 강한 친화성"은 상호작용을 형성하는 더 높은 능력, 따라서 더 작은 KD 값에 관련되고, 역으로 용어 "더 낮은 친화성" 또는 "더 약한 친화성"은 상호작용을 형성하는 더 낮은 능력, 따라서 더 큰 KD 값에 관련된다. 일부 상황에서, 특정한 분자 (예로, 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체)의 이의 상호작용 파트너 분자 (예로, 항원 X)에 대한 더 높은 결합 친화도 (또는 KD)는 상기 분자 (예로, 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체)의 또 다른 상호작용 파트너 분자 (예로, 항원 Y)에 대한 결합 친화도와 비교하여 더 큰 KD 값 (더 낮은 또는 더 약한 친화도)을 더 작은 KD (더 높은 또는 더 강한 친화도)로 나누기함으로써 결정되는 결합비로서 표현되고, 예를 들어 경우에 따라 5배 또는 10배 더 큰 결합 친화도로서 표현될 수 있다.
"kd"(sec-1 또는 1/s)라는 용어는 특정 항원 결합 도메인의 해리율 상수를 말한다:항원 상호작용, 또는 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 해리율 상수. 또한, 상기 값은 koff 값으로 지칭된다.
"ka" (M-1 x sec-1 또는 1/M)라는 용어는 특정 항원 결합 도메인의 결합률 상수를 말한다:항원 상호작용, 또는 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 결합율 상수.
"KA" (M-1 또는 1/M) 라는 용어는 특정 항원 결합 도메인의 연관 평형 상수를 말한다:항원 상호작용, 또는 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 연관 평형 상수. 상기 회합 평형 상수는 ka를 kd로 나누어서 수득된다.
용어 "EC50" 또는 "EC50"은 반수 최대 유효 농도를 지칭하며, 이는 명시된 노출 시간 후 기준선과 최대 사이의 1/2의 반응을 유도하는 항체 또는 키메라 항원 수용체의 농도를 포함한다. EC50은 필수적으로 키메라 항원 수용체의 최대 효과의 50%가 관찰되는 키메라 항원 수용체 또는 항체의 농도(예로, 이중특이적 항체)를 나타낸다. 특정 구현예에서, EC50 값은 예를 들어 FACS 결합 분석 및/또는 T 세포 수용체/항원 제시 세포(APC) 생체검정법에 의해 결정된 바, 항원 (예로, MAGE-A4와 같은 종양 관련 항원)을 발현하는 세포에 절반의 최대 결합을 제공하는 본 발명의 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 농도와 동등하다. 따라서, 감소된 또는 더 약한 결합은 증가된 EC50 또는 절반의 최대 유효 농도 값을 사용하여 관찰된다.
일 구현예에서, 감소된 결합은 절반-최대량의 표적 세포에 대한 결합을 가능하게 하는 EC50 이중특이적 항체, 항원 결합 단편, 키메라 항원 수용체 또는 상응하는 항체의 농도 증가로서 정의될 수 있다.
항체 및 키메라 항원 수용체의 서열 변이체
본 발명의 항체, 항원-결합 단편, 및 키메라 항원 수용체는 대응하는 항체의 개별 항원-결합 도메인이 유도된 상응하는 게르마인 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 영역(FR) 및/또는 보체성 결정 영역(CDR)에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는, 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스에서 입수 가능한 생식계열 서열과 비교하여 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명의 항체, 항원 결합 단편 및 키메라 항원 수용체은 본원에 개시된 임의의 예시적인 CDR 또는 가변 영역 아미노산 서열로부터 유래한 항체 및 이의 항원-결합 도메인을 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 구조틀 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 상응하는 항체가 유래한 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다 (이러한 서열 변화는 본원에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"로서 지칭됨). 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자라면 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체를 용이하게 생산할 수 있다. 소정의 구현예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는, 항원-결합 도메인이 원래 유래되는, 원래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 단지 특정 잔기, 예를 들어 FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 구현예에서, 하나 이상의 구조틀 및/또는 CDR 잔기(들)는 상이한 생식계열 서열(즉, 항원-결합 도메인이 원래 유래한 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 본 발명의 항원-결합 도메인은 구조틀 및/또는 CDR 영역 내에 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있으며, 예를 들어 여기서 특정 개별 잔기는 특정한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이화되는 반면, 원래의 생식계열 서열과 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다.
키메라 항원 수용체 및 상응하는 항체의 생물학적 특징
본 발명은 인간 MAGE-A4 또는 인간 MAGE-A4 및 CD3를 결합하는 항체로부터 유래된 항원 결합 도메인을 갖는 항체(이중특이 항체 포함), 항원 결합 단편 및 키메라 항원 수용체(CAR)를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이중특이적 항체는 이중특이적 항체와 유사한 특성을 갖는 CAR를 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 설명되어 있고 이중특이적 항체에 기인하는 특성은 CAR에도 마찬가지로 적용된다. 예를 들어, 본 발명은 실시예 2에 대하여 기재된 바와 같이, EC50 값이 2 nM 미만이고 S/N 비율이 1900보다 큰 인간 MAGE-A4에 결합하는 항-MAGE-A4 항체를 포함한다. 또 다른 예로서, 본 발명은 실시예 2의 유세포분석 기반 펩타이드 펄싱 분석법에 의해 평가된 바와 같이, S/N 비율이 약 5 내지 300 초과인 하나 이상의 MAGE-A4 관련 펩타이드를 결합시키는 항-MAGE-A4 항체를 제공한다. 또 다른 예로서, 본 발명은 실시예 2의 유세포분석 기반 펩타이드 펄싱 분석법에 의해 평가된 바와 같이, S/N 비율이 약 5 내지 240 초과인 하나 이상의 MAGE-A4 관련 펩타이드를 결합시키는 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이적 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 실시예 4에서 상세한 바와 같이, T 세포 수용체/항원제시세포(APC) 생체검정법에서 실질적인 활성을 나타내는 항MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이적 항체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 항MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이적 항체는 EC50값이 3.2 nM 미만(U266B1 세포) 또는 0.75 nM 미만인 MAGE-A4 및 HLA-A2(예로, IM9 및 U266B1 세포)를 발현하는 APC의 존재 하에서 루시퍼라제 발현에 의해 측정된 NF- κB 의존 T 세포(예를 들어, Jurkat 세포) 유전자 전사/번역을 활성화시킬 수 있다. T 세포 수용체/APC 생체검정법에 항-CD28 항체를 포함하는 것은 실시예 4의 상세한 인프라와 같이, CD80 및 CD86의 내인성 수준의 함수로서, 항MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체의 활성을 조절할 수 있다.
본 발명은 또한 실시예 5에서 상세한 바와 같이, 하나 이상의 MAGE-A4-관련 펩타이드와 함께 상기 논의된 T세포 수용체/항원제시세포(APC) 생체검정법에서 실질적인 활성을 나타내는 항MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체를 제공한다. 구체적으로, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체는 AOX1795-803으로 펄스화된 T2 세포 및 루시퍼라제 수용체를 수용하는 T 세포의 존재 하에서 배양될 때 자극된 수용체 활성의 관점에서, 서브나노몰 EC50값((예로 고친화성 CD3 암을 갖는 이중특이 항체의 경우 2.10E-11 M, 배지 친화 CD3 암을 갖는 이중특이 항체의 경우 3.30E-10 M)을 나타낸다. 추가적으로, 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체는 SHTN1198-206으로 펄스화된 T2 세포 및 루시퍼라제 수용체를 수용하는 T 세포의 존재 하에서 배양될 때 자극된 수용체 활성의 관점에서, 나노몰 EC50값((예로 고친화성 CD3 암을 갖는 이중특이 항체의 경우 1.30E-9 M, 배지 친화 CD3 암을 갖는 이중특이 항체의 경우 3.5E-9 M)을 나타낸다.
본 발명은 또한, 실시예 6에서 상세한 인프라로서, 이미징 기반 다중화된 1차 T 세포 살해 분석에 의해 평가된 바와 같이, 종양 세포((예로 인간 PBMC로부터 분리된 CD8+ T 세포)에 대한 T 세포(예로 HLA-A2 양성 IM9 세포를 나타내는 MAGE-A4286-294 항원) 반응을 지시할 수 있는 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이적 항체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 특정 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체는 50% 미만((예로, 38%)의 항체 의존적 T 세포-매개 반응으로 인한 종양 세포 생존율 감소의 10nM 미만(예로, 6.6nM)의 농도에서 가능하다. 이러한 생존성의 감소는 종양 세포가 CD80 및 CD86을 내생적으로 발현하는 상황에서 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중특이 항체와 항-CD28 항체의 공동 배양에 의해 적어도 부분적으로 차단될 수 있으며, 이는 적어도 부분적으로 CD80 및 CD86과의 항-CD28 항체 차단 CD28 상호 작용에 기인할 수 있다.
본 발명은 또한 실시예 7에서 상세한 인프라로서, 종양 세포(예로, MAGE-A2 양성 IM9 세포를 나타내는 MAGE-A4286-294 항원) 및 T 세포(예로, 인간 PBMC로부터 분리된 CD8+ T 세포)의 존재하에서 인큐베이션될 때 사이토카인 방출을 자극할 수 있는 항-MAGE-A4 x 항-CD3 이중 특이적 항체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 종양 및 T 세포가 항MAGE-A4 x 항CD3 이중특이적 항체를 결여한 조건에서 사이토카인 방출에 비해 2배 이상의 사이토카인 방출(예를 들어, IL2, IFN- γ)을 자극할 수 있는 항MAGE-A4 x 항CD3 이중특이적 항체를 제공한다.
본 발명은 또한 FACS 결합 검정법에 의해 결정된 바, 내인성 MAGE-A4를 발현하는 인간 세포주에 특이적으로 결합하는 상응하는 항체로부터 유래한 항원-결합 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체를 제공한다.
본 발명은 또한 MAGE-A4-발현 세포에 의해 (i) 활성화되고, 및/또는 (ii) 인간 다중 골수종 또는 흑색종 이종이식을 갖는 면역저하 마우스에서 종양 성장 억제를 나타내는 MAGE-A4-특이적 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작적 세포를 제공한다.
항원-결합 도메인의 제조
본 발명의 항체(이중특이 항체 포함) 및 키메라 항원 수용체의 항원-결합 도메인은 당업계에 공지된 임의의 항체 생성 기술학에 의해 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 상응하는 항체의 하나 이상의 개별 구성요소 (예를 들어, 중쇄 및 경쇄)는 키메라, 인간화 또는 완전한 인간 항체로부터 유래한다. 그러한 항체를 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 하나 이상의 중쇄 및/또는 경쇄는 벨로시이뮨TM 기술학을 사용하여 제조될 수 있다. 벨로시이뮨TM 기술학 (또는 임의의 다른 항체 생성 기술학)을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, 특정한 항원 (예로, MAGE-A4)에 대한 고친화도 키메라 항체가 초기에 단리된다. 항체는 친화성, 중화성,선별성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특성화되고, 선별된다. 본원에서 논의된 바와 같이, 이러한 인간 가변 영역 (또는 CDR)은 다음으로 키메라 항원 수용체의 항원-결합 도메인 내로 도입될 수 있다. 다른 예에서, 2개의 상이한 항원(예를 들어, 항MAGE-A4 및 항CD3)은 루틴 방법에 의해 본 발명의 이중특이적 항원 결합 분자(예를 들어, 항체, CAR 또는 둘 중 하나의 항원 결합 단편)를 생성하기 위해 서로에 대해 적절하게 배열될 수 있다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 다중특이적 항원-결합 분자의 하나 이상의 개별적인 구성요소(예를 들어, 중쇄 및 경쇄)는 키메라, 인간화 또는 완전 인간적 항체로부터 유래된다.
폴리뉴클레오티드 및 벡터
본 발명은 또한 본원에서 논의된 항체(또는 그 일부) 및 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 벡터를 제공한다.
다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드는 발현 카세트 또는 발현 벡터 (예로, 박테리아 숙주 세포 내로 도입을 위한 플라스미드, 또는 곤충 숙주 세포의 형질감염을 위한 배큘로바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터, 또는 포유류 숙주 세포의 형질감염을 위한 렌티바이러스 또는 비뇨기 관련 바이러스와 같은 플라스미드 또는 바이러스 벡터)를 포함할 수 있다.
다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 21의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 22의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 105의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 1의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 2 또는 서열번호 83의 폴리펩티드 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 9의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 10의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 17의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 18의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 19의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 20의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 54의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 55의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 62의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 63의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 68의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 69의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 70의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 71의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 72의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 73의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 80의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하거나, 또는 서열번호 81의 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함한다. 전술한 서열번호와 관련하여, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 하나 이상의 HCDR, LCDR 등과 같은 그의 임의의 후속물을 포괄하는 것이 본 개시의 범위 내에 있다. 다양한 구현예에서, 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터는 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 또는 서열번호 30의 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
키메라 항원 수용체를 발현하는 면역세포공학적 방법
본 발명은 본원에 기술된 MAGE-A4-특이적 키메릭 항원 수용체 중 하나를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 벡터를 생체 외에서,그러한 면역세포에 도입하는 단계를 포함하는 면역치료를 위한 면역세포를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 면역세포는 자가 또는 동종 세포일 수 있다.
본 발명은 본원에서 논의된 MAGE-A4-특이적 키메릭 항원 수용체 중 하나를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 렌티바이러스 벡터를 포함하는 면역세포를 제공한다. 일부 실시예들에서, 이러한 면역 세포들은 면역 요법(예로, 암 치료)을 위해 사용된다.
본 발명은 동종이식에 보다 적합하도록 면역세포를 유전적으로 변형하는 방법을 제공한다. 제 1 양태에 따르면, 면역 세포는 예를 들어 국제특허출원 WO 2013/176915에 기재된 바와 같이 T 세포 수용체 (TCR)의 하나 이상의 구성성분을 발현하는 적어도 하나의 유전자를 불활성화시킴으로써 동종이계로 만들 수 있으며, 이는 HLA 또는 β2m 단백질 발현을 인코딩하거나 조절하는 유전자의 불활성화와 조합될 수 있다. 따라서 이식편 대 숙주 증후군 및 이식 거부 반응의 위험이 유의하게 감소된다. 본 발명의 추가 양태에 따르면, 면역 세포는 PD1 또는 CTLA-4와 같은 T 세포 활성화의 조절인자로서 작용하는 "면역 체크포인트"로서 작용하는 단백질을 인코딩하는 유전자를 불활성화함으로써, 추가로 조작되어 이들을 보다 활성화하거나 소모를 제한할 수 있다.
공학적 면역세포
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 키메라 항원 수용체를 포함하는 면역 세포 (예로, 조작된 면역 세포)를 제공한다. 일부 경우에, 면역 세포는 면역 효과기 세포이다. 일부 경우에, 면역 세포는 T 세포이다. 일부 경우에, 면역 세포는 염증성 T 림프구, 세포독성 T 림프구, 조절 T 림프구 또는 헬퍼 T 림프구로부터 선택된 T 림프구이다. 일부 경우에, 면역 세포는 CD8+ 세포독성 T 림프구이다.
일부 구현예에서, 공학적 면역 세포는 N-말단에서 C-말단까지의 키메라 항원 수용체를 포함하는 인간 T 세포를 제공한다: (a) 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항MAGE-A4 단일 사슬 가변 단편(scFv) 도메인을 포함하는 세포 외 리간드 결합 도메인; (b) 힌지. (c) 막 횡단 도메인; 및 (d) 코스모뮬레이션 도메인 및 시그널링 도메인을 포함하는 세포질 도메인.
일부 구현예에서, 조작적 인간 T 세포의 scFv 도메인은 서열번호 2/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 경우에, 힌지는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 보조자극 도메인은 4-1BB 보조자극 도메인이다. 일부 경우에, 4-1BB 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 신호전달 도메인은 CD3제타 신호전달 도메인이다. 일부 경우에, CD3제타 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함한다.
다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다. 다양한 구현예에서, 조작적 인간 T 세포는 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
생체등가물
본 발명은 본원에 개시된 예시적인 분자의 아미노산 서열과 다르지만 MAGE-A4（(및 이중 특이항체의 경우 CD3）에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖거나, 키메라 항원 수용체를 발현하는 면역 세포를 MAGE-A4-발현 세포의 존재 하에서 활성화하거나, MAGE-A4-발현 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 항체, 키메라 항원 수용체 및 키메라 항원 수용체를 발현하는 조작된 세포를 제공한다. 이러한 변이체 분자는 부모 서열과 비교될 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함할 수 있지만, 기재된 이중특이적 항원-결합 분자와 필수적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
일 구현예에서, 본 발명의 키메라 항원 수용체 또는 두 개의 항원 결합 단백질을 발현하는 2가지 조작된 면역 세포는 이들의 안전성, 순도 및 효능에서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우 생체등가물이다.
일 구현예에서, 2개의 공학적 면역 세포, 또는 2개의 항원-결합 단백질은, 전환 없이 지속되는 요법과 비교하여, 면역원성의 임상적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효과성을 포함한 예상되는 이상반응 위험의 증가 없이 환자가 기준 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 전환될 수 있는 경우 생체등가이다.
일 구현예에서, 2개의 공학적 면역 세포, 또는 2개의 항원-결합 단백질은 이들 단백질이 둘 다 사용 조건 또는 조건들에 대한 공통의 작용 기전 또는 기전들에 의해 이러한 기전이 알려져 있는 정도까지 작용하는 경우 생체등가이다.
일 구현예에서, 2개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 흡수 속도 및 정도가 단일 용량 또는 다중 용량으로 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 이들이 유의한 차이를 제시하지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대체물인 경우 생체등가물로 고려된다. 일부 항원-결합 단백질은 그들이 흡수 정도는 동등하지만 흡수 속도가 동일하지 않을 경우 등가물 또는 약제학적 대안물로 간주될 것이고 흡수 속도의 그러한 차이가 의도적이고 표지화에 반영되기 때문에 생체등가물로 간주될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 만성적인 사용에서, 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않고 연구된 특정 약물에 대해 의학적으로 유의미하지 않다.
생체등가는 생체 내 및 시험관 내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생체 등가 측정에는 예를 들어 다음이 포함된다: (a) 조작적 세포 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 유체에서 시간의 함수로 측정되는 인간 또는 기타 포유동물의 생체 내 시험; (b) 인간의 생체내 생체이용률 데이터와 상관관계가 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 조작적 세포(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로 측정되는 인간 또는 기타 포유동물의 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 유효성 또는 생물학적 이용 가능성 또는 생체 등가를 확립하는 잘 통제된 생체 내 시험.
본원에 제시된 예시적인조작된 세포의 생체등가물 변이체는, 예를 들어 잔기 또는 서열의 다양한 치환의 만들거나, 생물학적 활성이 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실시킴으로써 제작될 수 있다.
본원에 제시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 생체등가 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환의 형성 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열의 결실에 의해 작제될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 다른 아미노산을 사용하여 결실 또는 대체되어 복원 시 불필요한 또는 부정확한 분자내 이황화 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생체등가물 항원-결합 단백질은 상기 분자의 글리코실화 특징을 변형하는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 또는 제거하는 돌연변이를 포함하는 본원에 명시된 예시적인 이중특이적 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 인간 MAGE-A4에 결합하지만 다른 종으로부터의 MAGE-A4에는 결합하지 않는 항원- 결합 도메인이 제공된다. 또한 인간 AOX1에 결합하지만, 다른 종으로부터의 AOX1에 결합하지 않는 항-MAGE-A4 항원-결합 도메인이 제공된다. 또한 인간 SHTN1에 결합하지만, 다른 종으로부터의 SHTN1에 결합하지 않는 항-MAGE-A4 항원-결합 도메인이 제공된다. 본 발명은 또한 인간 MAGE-A4 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 MAGE-A4에 결합하는 항원-결합 도메인을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 AOX1 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 AOX1에 결합하는 항-MAGE-A4 항원-결합 도메인을 제공한다. 본 발명은 또한 인간 SHTN1 및 다른 종의 SHTN1에 결합하는 항-MAGE-A4 항원 결합 도메인을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 항원-결합 도메인은 MAGE-A4 286-294뿐만 아니라 또는 AOX1 795-803 및/또는 SHTN1 198-206에 결합한다. 일부 구현예에서, 항원-결합 도메인이 결합하는 MAGE-A4 및/또는 AOX1 및/또는 SHTN1은(예로, MAGE-A4 286-294 또는 AOX1 795-803 또는 SHTN1 198-206) HLA, 예를 들어, HLA-A2에 의해 세포 표면에 제시된다.
본 발명의 특정 예시적인 실시예에 따르면, 인간 MAGE-A4 및/또는 MAGE-A4 관련 펩타이드에 결합하고, 마우스, 쥐, 기니피그, 햄스터, 저빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰거스, 마모셋, 붉은털 또는 침팬지 MAGE-A4 및/또는 MAGE-A4 관련 펩타이드 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있는 항원 결합 도메인이 제공된다. 또한, MAGE-A4 및/또는 MAGE-A4 관련 펩타이드와의 결합은 HLA-제시 MAGE-A4와 같은 MHC-제시 MAGE-A4(또는 MAGE-A4 관련 펩타이드)의 맥락일 수 있다. 예시적인 HLA 제시된 MAGE-A4는 HLA-A2 결합된 인간 MAGE-A4이다.
공학적 면역세포의 활성화 및 확장
조작적 세포(예로, T 세포)의 유전자 변형 전 또는 후에, 본 발명의 유전자 변형 면역 세포가 항원 결합 메커니즘과 독립적으로 활성화 및 증식되더라도, 본 발명의 면역 세포, 특히 T 세포는 추가로 활성화 및 확장될 수 있으며, 이는 일반적으로 예를 들어, 미국 특허 제6,352,694호에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 일반적으로 더 활성화 및 확장될 수 있다; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 미국특허출원공보 제20060121005호. T 세포는 시험관내 또는 생체내에서 증식될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 T세포는 CD3 TCR 복합체를 자극하는 제제 및 T세포 표면의 코스모뮬레이터 분자와의 접촉에 의해 확장되어 T세포의 활성화 신호를 생성할 수 있다. 예를 들어, 칼슘 이온운반체 A23187, 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) 또는 피토헤마글루티닌 (PHA)과 같은 유사분열성 렉틴과 같은 화학물질을 사용하여 T 세포에 대한 활성화 신호를 생성할 수 있다.
비-제한적인 예로서, T 세포 집단은 시험관내에서, 예컨대 칼슘 이온 전달 물질과 조합하여 표면에 고정된 항-CD3 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 항-CD2 항체와의 접촉, 또는 단백질 키나제 C 활성인자 (예로, 브리오스타틴)와의 접촉에 의해 자극될 수 있다. T 세포 표면에서 보조 분자의 보조자극을 위해, 보조 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포 집단은 T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉될 수 있다. T 세포 배양에 적절한 조건은 혈청 (예로, 송아지 또는 인간 혈청), 인터류킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-g, 1L-4, 1L-7, GM-CSF, IL-10, IL-2, 1L-15, TGFp 및 TNF-α 또는 당업자에게 공지된 세포 성장을 위한 임의의 다른 첨가물을 포함하는, 증식 및 생존력에 필요한 인자를 포함할 수 있는 적절한 배지 (예로, 최소 필수 배지 또는 RPMI 1640 배지 또는 X-vivo 5 (론자사))를 포함한다. 세포 성장을 위한 기타 첨가물은 계면활성제, 플라스마네이트 및 N-아세틸-시스테인 및 2-머캅토에탄올과 같은 환원제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 배지는 첨가된 아미노산, 소듐 피루베이트 및 비타민과 함께 혈청이 없거나 적절한 양의 혈청 (또는 혈장) 또는 정의된 호르몬 세트 및/또는 T 세포의 성장 및 확장에 충분한 양의 사이토카인(들)이 보충된 RPMI 1640, A1M-V, DMEM, MEM, a-MEM, F-12, X-Vivo 1 및 X-Vivo 20, 옵티마이저를 포함할 수 있다. 항생제, 예로 페니실린 및 스트렙토마이신은 대상체에게 주입될 세포 배양물이 아닌 실험적 배양물에만 포함된다. 표적 세포는 성장을 지원하는데 필요한 조건, 예를 들어 적절한 온도 (예로, 37℃) 및 대기 (예로, 공기 + 5% O2) 하에서 유지된다. 다양한 자극 횟수에 노출되었던 T 세포는 상이한 특징을 나타낼 수 있다.
일부 구현예에서, 세포는 조직 또는 세포와의 공동-배양에 의해 증식될 수 있다. 세포는 또한 생체내에서, 예를 들어 상기 세포를 대상체에 투여한 이후 대상체의 혈액에서 증식될 수 있다.
치료 제형 및 투여
본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량" 및 "치료적 유효량"이란 독성, 자극성 또는 알레르기 반응과 같은 과도한 부작용 없이 원하는 치료 반응을 얻을 수 있을 정도로 충분한 활성 치료제의 양을 의미한다. 구체적인 "유효량"은 치료 중인 특정 상태, 환자의 신체적 상태, 치료 중인 동물의 유형, 치료 기간, 동시 치료의 성격(있는 경우), 사용되는 특정 제형 및 화합물 또는 그 유도체의 구조와 같은 요소에 따라 분명히 달라진다. 이 경우, 다음 중 하나 이상(이에 제한되는 것은 아니지만)을 초래한 경우, 양은 치료적으로 효과적인 것으로 간주될 것이다. (a) 종양 성장 억제(예: MAGE-A4 발현 암); 그리고 (b) MAGE-A4-발현 암의 역전 또는 안정화.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량은 상기 환자의 나이 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 항체 또는 이중특이적 항원-결합 분자가 성인 환자의 치료 목적으로 사용되는 경우, 본 발명의 이중특이적 항원-결합 분자를 통상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것일 유리할 수 있다. 상기 병태의 중증도에 따라, 상기 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. 이중 특이 항원 결합 분자를 투여하기 위한 유효 용량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있다; 예를 들어, 환자 진행은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 이에 따라 용량이 조절될 수 있다. 또한, 투여량의 종간 스케일링이 당업계에 널리 공지된 방법(예를 들어, Mordenti 등., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내이입이 공지되어 있고 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Wu 등 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참조) 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사(bolus injection)에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 이용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약학 조성물의 전달에서 용이한 응용을 가진다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 상기 카트리지 내의 모든 약학 조성물이 투여되고 상기 카트리지가 비워지면, 상기 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고 상기 약학 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 그 후, 상기 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 상기 일회용 펜 전달 장치는 상기 장치 내의 저장조에 보유된 상기 약학 조성물로 사전충전된다. 일단 상기 저장조에서 상기 약학 조성물이 비워지면, 상기 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치가 본 발명의 약학적 조성물의 피하 전달에 적용된다. 몇 가지 예로서, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., 영국 우드스톡 소재), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, 스위스 버그도프 소재), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly 및 Co., 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, 독일 프랑크푸르트 소재)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에서 응용을 가지는 일회용 펜 전달 장치의 예시는, 일부만 언급하자면, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자동주사기(Amgen, 미국 캘리포니아주 사우전드오크스 소재), PENLET™(Haselmeier, 독일 슈투트가르트 소재, EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
소정의 상황에서, 상기 약학 조성물은 제어된 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 일 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer; supra; Sefton, 1987, CRC Crit.참조) Ref. Biomed. Eng. 14:201 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer 및 Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]를 참조한다. 더 다른 실시형태에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템이 문헌[Langer, 1990, Science 249:1527-1533]의 검토에서 고찰되어 있다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투여량 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제는 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
유리하게는, 상기 기재된 경구 또는 비경구 용도를 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞춰진 단위 용량의 투약 형태로 제조된다. 이러한 단위 용량 내의 투여 형태는 예를 들어, 정제, 알약, 캡슐, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함하며, 함유된 전술된 항체 의 양은 일반적으로 단위 용량 투약 형태당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사 형태의 경우에는, 전술된 항체가 다른 투약 형태에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 세포 또는 세포 집단의 투여는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 이식 또는 이식을 포함한 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 환자에게 피하, 피부내, 종양내, 결절내, 수질내, 근육내, 정맥내 또는 림프내 주사에 의해, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 세포 조성물은 바람직하게 정맥내 주사에 의해 투여된다.
세포 또는 세포 집단의 투여는 체중 kg 당 104 내지 109개의 세포, 바람직하게는 이러한 범위 내의 세포 수의 모든 정수 값을 포함하는 체중 kg 당 105개 내지 106개의 세포의 투여로 구성될 수 있다. 세포 또는 세포 집단은 1회 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포의 유효량은 단일 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 세포의 유효량은 일정 기간에 걸쳐 1회 이상의 용량으로 투여된다. 투여 시기는 담당 의사의 판단에 따르며, 환자의 임상 병태에 따라 달라진다. 세포 또는 세포 집단은 혈액 은행 또는 공여자와 같은 모든 출처로부터 획득될 수 있다. 개인의 요구는 다양하지만, 특정한 질환 또는 병태에 대한 주어진 세포 유형의 유효량 범위는 당업계의 기술 범위 내에서 결정된다. 유효량은 치료적 또는 예방적 유익을 제공하는 양을 의미한다. 투여된 용량은 수여자의 연령, 건강 및 체중, 동시적 치료의 종류 (존재하는 경우), 치료 빈도 및 원하는 효과의 특성에 따라 달라질 것이다.
일 구현예에서, 유효량의 세포 또는 이러한 세포를 포함하는 조성물은 비경구로 투여된다. 이러한 투여는 정맥내 투여일 수 있다. 일부 경우에, 투여는 종양내 주사로 직접 시행될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 세포는 항바이러스 요법, 시도포비르 및 인터루킨-2와 같은 제제로의 치료, MS 환자를 위한 시타라빈 (ARA-C로도 알려짐) 또는 나탈리주맙 치료, 또는 건선 환자를 위한 에팔리즈티맙 치료 또는 PML 환자를 위한 기타 치료를 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 많은 관련 치료 양식과 조합하여 (예로, 이전, 동시에 또는 이후에) 환자에게 투여된다. 추가의 구현예에서, 본 발명의 T 세포는 화학요법, 방사선, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 및 FK506와 같은 면역억제제, 항체, 또는 CAMPATH와 같은 면역절제제, 항-CD3 항체 또는 기타 항체 요법, 사이톡신, 플루다리빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인 및 방사선 조사와 조합하여 사용될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 세포 조성물은 플루다라빈, 외부 빔 방사선 요법 (XRT), 사이클로포스파미드와 같은 화학요법, 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체를 사용하는 골수이식, T 세포 절제 요법과 조합하여 (예로, 이전, 동시에 또는 이후에) 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 세포 조성물은 CD20과 반응하는 제제, 예로 리툭산과 같은 B 세포 절제 요법 이후에 투여된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 대상체는 고용량 화학요법에 이어 말초혈액 줄기 세포 이식으로 표준 치료를 받을 수 있다. 특정 구현예에서, 이식 이후에 대상체는 본 발명의 증식된 면역 세포의 주입을 투여받는다. 추가의 구현예에서, 증식된 세포는 수술 이전 또는 이후에 투여된다. 특정 구현예에서, 임의의 수단 (예로, 수술, 화학요법 또는 방사선 요법)을 사용하여 본 발명의 증식된 면역 세포의 투여 이전에 종양 부하를 감소시킬 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 조작된 세포의 투여 이전에 종양 부하를 감소시키는 것은 CAR T 세포 요법과 관련될 수 있는 부작용인 사이토카인 방출 증후군 또는 사이토카인 폭풍에 대한 가능성을 감소시키거나, 이를 예방할 수 있다.
치료 적용
본 발명은 본 발명의 키메라 항원 수용체 및 약제학적으로 허용가능한 비히클을 발현하는 조작된 세포 (예로, T 세포)를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 항체, 또는 그의 항원 결합 단편, 및 약제학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 경우에, 조작적 세포, 항체 또는 항원 결합 단편은 구체적으로 면역요법을 위한 약제를 형성한다. 일부 경우에, 조작적 세포, 항체 또는 항원 결합 단편은 암 (예로, 다발성 골수종 또는 흑색종)의 치료에 사용된다. 일부 경우에, 조작적 세포, 항체 또는 항원 결합 단편은 암 (예로, MAGE-A4-발현 암)의 치료를 위한 약제의 제조에 사용된다.
본 발명은 본 명세서에서 논의된 바와 같이 키메라 항원 수용체를 발현하는 항체(예를 들어, 이중특이적 항체), 또는 그의 항원 결합 단편, 및/또는 조작적 세포(예로, T 세포)를 포함하는 치료용 조성물을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 치료적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 임의의 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 추가적인 또는 대안적인 예에서, 치료용 조성물은 본원에서 논의된 바와 같이 항체 및/또는 항원 결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어 표현 "이를 필요로 하는 대상체"는 암의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 나타내는 인간 또는 비-인간 동물 (예로, MAGE-A4 발현하는 종양에 걸리거나, 본원에 언급된 임의의 암으로 고생하는 대상체), 또는 달리 MAGE-A4 활성의 억제 또는 감소 또는 MAGE-A4+ 세포의 고갈로부터 이익을 얻을 대상체를 의미한다.
본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편은 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 유익한 임의의 질환 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편은 MAGE-A4 발현 또는 MAGE-A4+ 세포의 활성 또는 증식과 관련되거나 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선에 사용될 수 있다. 본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편을 사용하여 억제 또는 사멸될 수 있는 MAGE-A4를 발현하는 세포는 예를 들어 다발성 골수종 세포, 흑색종 세포, 또는 다른 고형 종양 세포를 포함한다.
본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편은 예로 다발성 골수종, 활액 육종, 식도암, 두경부암, 폐암, 방광암, 난소암, 자궁암, 위암, 자궁경부암, 유방암 또는 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는 암을 포함하여, MAGE-A4와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편은 일반적으로 MAGE-A4를 발현하는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 관련 구현예에 따르면, 상기 열거된 암으로부터의 종양을 포함하는 MAGE-A4를 발현하는 종양으로 고생하는 환자에게 본원에 개시된 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 종양 스캐닝과 같은 당업계에 공지된 분석적/진단적 방법은 환자가 이러한 종양, 질환 또는 병태를 보유하는지 여부를 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에서 잔류암을 치료하는 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "잔류암"은 항암 요법 요법을 사용한 치료 후 시험대상자에서 하나 이상의 암성 세포가 존재하거나 또는 지속되는 것을 의미한다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 대상체가 질환 또는 장애에 걸린 것으로 결정된 이후에 대상체에게 본원의 다른 곳에 기재된 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편의 집단을 투여하는 것을 포함하는, MAGE-A4 발현과 관련된 질환 또는 장애 예로, 암)를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은, 대상체가 다른 면역요법 또는 화학요법을 받은 이후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년 이상 동안 조작된 면역 세포를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다.
본원에서 논의된 치료는 개선, 치유 또는 예방일 수 있다. 치료는 자가 면역요법의 일부이거나 동종이계 면역요법의 일부일 수 있다. 자가는 환자를 치료하는데 사용된 세포, 세포주 또는 세포 집단이 환자 또는 인간 백혈구 항원 (HLA) 적격한 공여자로부터 유래하는 것을 의미한다. 동종성이란 환자를 치료하기 위해 사용되는 세포, 세포주 또는 세포집단이 환자로부터 유래한 것이 아니라 기증자로부터 유래한 것을 의미한다.
개시된 방법들과 함께 사용될 수 있는 셀들이 여기에 설명된다. 치료법은 MAGE-A4 발현하는 세포, 특히 과잉 MAGE-A4 발현하는 세포를 특징으로 하는 전-악성 또는 악성 암 병태로 진단된 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 병태는 암에서 발견될 수 있다.
본 발명의 조작된 세포 및/또는 항체와 항원 결합 단편으로 치료되는 암의 유형은 다발성 골수종, 활액 육종, 식도암, 두경부암, 폐암, 방광암, 난소암, 자궁암, 위암, 자궁경부암, 유방암 또는 흑색종을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물 및 방법은 MAGE-A4를 발현하는 세포 또는 조직을 갖는 것으로 특성화되거나, MAGE-A4를 발현하는 세포 또는 조직을 갖는 것으로 의심되는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 치료가 유익이 되는 대상체는 다발성 골수종, 활막 육종, 식도암, 두경부암, 폐암, 방광암, 난소암, 자궁암, 위암, 자궁경부암, 유방암, 흑색종에 걸린 대상체를 포함한다.
조합 요법
본 발명은 항체와 항원 결합 단편(예로, 이중특이적 항체) 및/또는 조작된 세포 또는 본원에 기재된 임의의 키메라 항원 수용체를 포함하는 세포 집단을 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항체와 항원 결합 단편 및/또는 세포 또는 세포 집단과 조합될 수 있거나, 조합하여 투여될 수 있는 예시적인 추가적 치료제는 예로, 항-종양 제제 (예로, 멜팔란, 빈크리스틴 (온코빈), 사이클로포스파미드 (사이톡산), 에토포시드 (VP-16), 독소루비신 (아드리아마이신), 리포좀 독소루비신 (독실), 오벤다무스틴 (트레안다)), 또는 대상체에서 혈장 세포 종양을 치료하는데 효과적인 것으로 알려진 임의의 다른 것)를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 스테로이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 치료제는 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 보르테조밉 을 포함한 표적화된 요법을 포함하며, 이들은 새로 진단된 환자를 치료하기 위해 승인된 요법이다. 예를 들어, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 보르테조밉, 카르필조밉, 파노비노스타트, 익사조밉, 엘로투주맙 및 다라투무맙은 재발성 골수종을 치료하는데 효과적인 제 2 치료제의 예이다. 특정 구현예에서, 제2 치료제는 방사선 요법 또는 줄기세포 이식을 포함하는 섭생이다. 특정 구현예에서, 제2 치료제는 면역조절제일 수 있다. 특정 구현예에서, 제 2 치료제는 보르테조밉 (벨카드®), 카르필조밉 (키프롤리스®), 익사조밉 (닌라로®)을 포함한 프로테아좀 저해제일 수 있다. 특정 구현예에서, 제 2 치료제는 파노비노스타트 (파리닥®)와 같은 히스톤 탈아세틸라제 저해제일 수 있다. 소정의 구현예에서, 상기 제2 치료제는 단일클론 항체, 항체 약물 접합체, 항종양제에 결합될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 이중특이적 항체, 관문 억제제 또는 그의 조합일 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합하여 유익하게 투여될 수 있는 다른 제제는 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, 또는 이들 각각의 수용체에 결합하는 소분자 사이토카인 저해제 및 항체를 포함한 사이토카인 저해제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물 (예로, 본원에 개시된 바와 같은 조작된 세포 또는 세포 집단을 포함하는 약제학적 조성물)은 또한, 형질 세포 표면 상의 상이한 항원과 상호작용할 수 있는 본원에 기재된 항체 이외의 단일클론 항체, 종양 세포 표면 상의 항원에 결합하는 하나의 팔 및 T 세포 상의 항원에 결합하는 나머지 팔을 갖는 이중특이적 항체, 항체 약물 컨쥬게이트, 항-종양 제제와 컨쥬게이션된 이중특이적 항체, 체크포인트 저해제, 예를 들어 PD-1 또는 CTLA-4를 표적하는 체크포인트 저해제, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 치료적 조합을 포함하는 치료적 섭생의 일부로서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 체크포인트 저해제는 PD-1 저해제, 예컨대 펨브롤리주맙 (키트루다®), 니볼루맙 (옵디보®) 또는 세미플리맙 (리브타요®)으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 체크포인트 저해제는 PD-L1 저해제, 예컨대 아테졸리주맙 (테센트리크®), 아벨루맙 (바벤시오®) 또는 듀르발루맙 (임핀지®))으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 체크포인트 저해제는 CTLA-4 저해제, 예컨대 이필리무맙 (예르보이®)으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에서 언급된 항체/항원 결합 단편 및/또는 조작적 세포 또는 세포집단 중 어느 하나 및 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1(PSMA), PLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨, 또는 전술한 사이토카인 중 어느 하나를 포함하는 치료적 조합을 포함하며, 여기서 저해제는 압타머, 안티센스 분자, 리보자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예로, Fab 단편; F(ab')2 단편; Fd 단편; Fv 단편; scFv; dAb 단편; 또는 기타 조작된 분자(예를 들어, 디아보디, 트라이애보디, 테트라바디, 미니바디 및 최소 인식 단위). 일부 구현예에서, 본 발명의 항체/항원 결합 단편 및/또는 조작된 세포 또는 세포 집단은 또한 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학요법도 포함하는 치료 섭생의 일부로서 투여될 수 있다.
추가적인 치료 활성 성분(들)은 본 발명의 조작된 세포의 투여 직전, 동시에 또는 직후에 투여될 수 있다; (본 발명의 목적상, 그러한 투여 요법은 "추가적인 치료 활성 성분"과 함께 "조합되어" 엔진화된 세포의 투여로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 조작된 세포 또는 세포 집단이 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분 중 하나 이상과 함께 공동 제형화되는 약제학적 조성물을 제공한다.
투여 요법
본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항체/항원 결합 단편 및/또는 조작된 세포의 다중 용량이 정의된 시간 경과에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 양태에 따른 방법은 본 발명의 항체/항원 결합 단편 및/또는 세포의 다중 용량을 대상체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바, "순차적으로 투여하는"은 각각의 용량이 상이한 시점에, 예로 선결정된 간격 (예로, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 분리된 상이한 날짜에 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 단일 초기 용량, 이어지는 하나 이상의 2차 용량 및 선택적으로 이어지는 하나 이상의 3차 용량을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
용어 "초기 투여량", "2차 투여량" 및 "3차 투여량"은 본 발명의 항원-결합 분자 및/또는 조작적 세포의 투여의 시간적 서열을 의미한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시에 투여되는 용량("기준선 용량"으로도 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차, 및 3차 용량이 모두 동일한 양의 항원 결합 단편 및/또는 조작된 세포를 포함할 수 있지만, 일반적으로 투여의 빈도의 견지에서 서로 다를 수 있다. 그러나, 소정의 구현예에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항원-결합 분자 및/또는 조작된 세포의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다(예로, 적절한 경우 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작에서 투여되고 그 다음은 덜 빈번한 기준으로 투여되는 후속 용량(예를 들어, "유지 용량")이 투여된다.
본 발명의 한 예시적인 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 이후 1 내지 26주(예로, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 이상)에 투여된다. 본원에 사용된 어구 "바로 직전의 용량"은 다중 투여의 순서에서, 개입 용량 없는 순서로 바로 다음 용량의 투여 이전에 환자에게 투여되는 용량을 의미한다.
본 발명의 양태에 따른 방법은 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 상기 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 2차 용량이 상기 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 상기 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 3차 용량이 상기 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량을 수반하는 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 2차 용량은 바로 앞의 용량 후 1주 내지 2주차에 상기 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게는, 다중 3차 용량을 포함하는 실시형태에서, 각 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 3차 용량은 직전 용량 후 2주 내지 4주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 상기 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 상기 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는 임상 시험 후 개별적인 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 당업계의 통상의 숙련자에게 본 발명의 방법과 조성물을 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 전체 개시내용과 상세 사항을 제공하기 위한 것으로, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주한 범주를 제한하기 위한 것은 아니다. 사용된 숫자 (예로, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않은 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근 압력이다.
실시예 1: 항-MAGE-A4 항체의 생성
항-MAGE-A4 항체를 유전적으로 변형된 마우스 (예로, 인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스)를 인간 MAGE-A4 항원 (예로, mAb31339N2에 대한 hMAGE-A4 286-294) 및 HLA-A2 (HLA-A*02:01)로 면역화함으로써 획득하였다. 특히, 유전자 변형 마우스의 게놈은 인간 HLA-A2(인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 서열뿐만 아니라)를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 가지고 있었는데, 이는 유전자 변형 마우스가 인간 HLA-A2를 발현하여 MAGE-A4 항원 및 HLA-A2로 면역되었을 때 특정 B 세포 반응을 생성하도록 허용되었다.
면역화 후, 각각의 마우스로부터 비장 세포를 수합하고, (1) 마우스 골수종 세포와 융합하여, 상기 비장 세포의 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포를 형성하며, MAGE-A4 특이성에 대해 스크리닝하거나, (2) 인간 MUC16 단편을, 반응성 항체(항원-양성 B 세포)에 결합하고 식별하는 분류 시약으로서 사용하여 B-세포를 분류하였다(US Patent Pub에 설명된 바와 같이. No. 2007/0280945A1)은 반응성 항체(항원 양성 B 세포)를 결합 및 동정하는 선별 시약으로서 인간 MAGE-A4 단편을 사용한다.
인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, MAGE-A4에 대한 키메라 항체를 먼저 단리하였다. 항체를 친화도, 선택성 등을 포함한 바람직한 특징에 대해 특성화하어 선별하였다. 예를 들어, 마우스 불변 영역을 바람직한 인간 불변 영역, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4 불변 영역으로 대체하여, 완전한 인간 항-MAGE-A4 항체를 생성시켰다. 선택된 불변 영역이 특이적 용도에 따라 달라질 수 있지만, 높은 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
또한 mAbM31339N2는 고친화성(7195P) CD3 암을 사용하여 bsAb6054(7195P에서 hcVR1, LCVR1, LCVR2)를 생성하거나 mAb31339에서 hcVR2(7221G) CD3 암을 사용하여 bsAb6043(HCVR1, LCVR1, LCVR2)을 생성하는 이중 특이 항체로 재포맷되었다.
항MAGE-A4 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역 아미노산 및 핵산 서열 : 표 1은 본 발명의 선택된 항MAGE-A4 항체의 중쇄 및 경쇄 가변영역 아미노산 서열 및 CDR을 제시한 것이다. 표 1의 mAb31339N 및 mAb31339N2 서열은 HCVR 프레임워크 영역 3에서 하나의 아미노산 차이를 제외하고 동일한 서열; 그러나 CDR은 mAb31339N과 mAb31339N2 모두 동일한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시되어 있다. 본원에 포함된 모든 서열의 요약은 표 15에 제공된다.
[표 1]
[표 2]
CD3 및 MAGE-A4를 결합하는 이중특이항체의 생성 : 항-CD3-특이적 결합 도메인 및 항-MAGE-A4-특이적 결합 도메인을 포함하는 이중특이항체는 항-CD3 항체의 중쇄 및 항-MAGE-A4 항체의 동족 경쇄를 결합하는 방법론을 사용하여 표 3 및 표 4에 기재된 서열로 구성되었다.
따라서, 본 실시예에 따라 생성된 이중특이적 항체는 2개의 별개의 항원-결합 도메인(즉, 결합 암)을 포함한다. 제1항원 결합 도메인은 항MAGE-A4 항체("MAGE-A4-VH")에서 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 항MAGE-A4 항체("MAGE-A4-VL")에서 유래된 중쇄 가변 영역을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 MAGE-A4-VL에서 유래된 항CD3 항체("CD3-VH")에서 유래된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 원칙적으로, 항체의 양팔에 공통적인 경쇄 가변 영역으로서 항-CD3 항체("CD3-VL")로부터의 동족 경쇄 가변 영역을 사용하는 것도 가능하다. 본 구현예에서 생성된 모든 이중특이 항체에서 동일한 MAGE-A4-VH를 사용하였다. bsAb6054 항체는 서열번호 2/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 MAGE-A4 결합암 및 서열번호 73/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 CD3 결합암을 포함하는, 방법. bsAb6043 항체는 서열번호 2/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 MAGE-A4 결합암 및 서열번호 55/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 CD3 결합암을 포함하는, 방법.
표 3은 항-CD3 항원 결합 아암 및 항-MAGE-A4 결합 아암을 제조하기 위해 사용되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 식별기 및 CDR을 나타낸다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 4에 제시되어 있다. 항MAGE/항-CD3 이중특이항체는 중-친화성 CD3 항체(항-CD3-A; 본 명세서에서 H4sH7221G 또는 7221G로 기재됨) 또는 고친화성 CD3 항체(항-CD3-B; 본 명세서에서 HpH4sH7195P 또는 7195P로 지칭됨). 제1항원 결합 도메인 및 제2항원 결합 도메인은 본 명세서에서 이중특이적 항체의 "암"으로 지칭된다. 실시예에서, 한 암은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하고, 다른 암은 서열번호 55 또는 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 것을 특징으로 하는,방법.
[표 3]
[표 4]
실시예 2: 항-HLA-A2 결합:MAGE-A4(286-294) 유세포분석법을 통해 MAGE-A4(286-294)로 펄스화된 T2 세포에 대한 항체
항-HLA-A2:MAGE-A4 286-294 항체(mAbM31339N)와 HLA-A*02:01 양성 T2(174 CEM.T2) 세포의 세포 표면 결합은 유세포분석 기반 펩타이드 펄싱 분석에서 평가되었다. 맥박을 위하여, 1×106 T2세포를 인간(h) B2M (EMD Millipore 카탈로그 번호475828) 10μ g/ml 및 MAGE-A4 286-294 펩타이드 100 μg/ml로 AIM V 배지 1ml에 (Gibco. 카탈로그 번호 31035-025) 37℃에서 16시간 동안 배양하였다. 세포를 염색 버퍼((Corning, Ref # 21-031-CV) + 2% FBS(Seradigm, Lot#238B15))로 세척하고, 세포 해리 버퍼(Millipore, 카탈로그 번호 S-004-C)를 이용하여 수확한 후 염색 버퍼에 재현탁시켰다. 펄스 셀(200,000)을 96 웰 V-Bottom 플레이트(Axygen, 카탈로그 번호 P-96-450V-C-S)에 도금하고 mAbM31339N의 3배 직렬 희석(1.7 pM ― 100 nM) 또는 비결합 대조군 항체(mAb1097)로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. 그 후 세포를 염색 버퍼에서 한 번 세척하고, Alexa Fluor 647 컨쥬게이트된 Fab'2 항마우스 Fc-특이적 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch, 카탈로그 번호 115-606-071)와 함께 4℃에서 30분 동안 5ug/ml에서 배양하였다. 최종적으로 세포를 녹색 형광 생존성 염료(Molecular Probes 카탈로그 번호L-34970 50ul DMSO로 재구성)로 1:1000의 농도로 염색하였다. 세포는 PBS에 희석된 BD Cytofix (BD, 카탈로그 번호 554655)의 50% 용액을 사용하여 세척 및 고정되었다. 시료는 지능형 iQue 유량계(Intellicyte)로 실행되었으며 결과는 살아있는 세포에 대한 게이팅 후 평균 형광 강도(MFI)를 계산하기 위해 전세포 분석 소프트웨어(Intellicyte)를 사용하여 분석되었다. MFI 값을 12-점 반응 곡선에 걸쳐 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 GraphPad Prism에서 플롯화하여, EC50 값을 계산하였다. 각 선량-반응 곡선에 대한 2차 항체 단독(즉, 1차 항체 없음)도 3배 직렬 희석의 연속으로 분석에 포함되며 가장 낮은 선량으로 표시된다. 신호 대 잡음(S/N)은 2차 단독 웰의 MFI에 대한 선량 반응 곡선에서 가장 높은 MFI의 비율을 취함으로써 결정되었다. EC50값 (M) 및 최대 S/N은 표 5에 나타나 있습니다. 1.7 nM의 EC50 및 1933의 최대 S/N으로 결합된 mAbM31339N인 반면, 대조 항체 (mAb1097)의 결합은 검출되지 않았으며, 이는 mAb31339N이 MAGE-A4(286-294)에 강한 결합 친화력을 가짐을 나타낸다. 표 5를 참조하면, ND는 결합이 검사된 항체 농도 범위 내에서 포화도에 도달하지 못하여 정확하게 판정할 수 없었던 EC50 값을 의미한다.
[표 5]
실시예 3: 항-HLA-A2 결합:MAGE-A4 항체 및 MAGE-A4 x CD3 이중특이적 항체는 MAGE-A4 관련 펩타이드로 펄스화된 T2 세포에 대한 것.
인-실리코(in-silico) 컴퓨팅 전략(Dhanik A 등. BMC Bioinformatics 2016)은 HLA-A*02:01과 복합체를 형성할 것으로 예측되는 여러 MAGE-A4 관련 펩타이드를 확인하였다. 확인된 펩타이드는 표 6에 요약되어 있다.
[표 6]
표 6에 기재된 이들 관련 펩타이드에 대한 모항체(mAbH31339N2), MAGE-A4 x CD3(7221G) 이중특이항체(bsAb6043) 및 비결합성 동형조절항체(mAb4241)의 결합은 상기 T2 펄싱 분석에서 평가된 바 있다. 위의 예 1에서 언급한 바와 같이, bsAb6043 항체는 서열번호 2/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 MAGE-A4 결합암 및 서열번호 55/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 CD3 결합암을 포함하는, 방법. 표 7에 요약된 바와 같이, 두 항체는 mAbH31339N2의 경우 S/N 값이 310이고 bsAb6043의 경우 244인 MAGE-A4 펩타이드를 결합시켰으며, 이는 기준값을 실질적으로 초과한다(펩타이드 없음). 시험된 항체는 mAbH31339N2 및 110 및 bsAb6043에 대해 S/N 값이 131인 AOX1 및 두 항체 모두에 대해 S/N 값이 5인 SHTN1에 더 낮은 결합을 나타냈다. 나머지 펩타이드에 대한 검출가능한 결합은 관찰되지 않았으며, 대조항체 결합은 모든 시험된 펩타이드에 대하여 ≤ 3이었다.
[표 7]
실시예 4: T 세포 수용체/항원 제시 세포(APC) 생체검정법에서 MAGE-A4 x CD3 이중 특이 항체의 활성 평가.
MAGE-A4 x CD3 이중 특이 항체의 활성은 T 세포 수용체/항원 제시 세포(APC) 생체검정법에서 평가되었다. 검사 세포 라인을 생성하기 위해 Jurkat 세포를 NF- ĸB 의존 반딧불 루시퍼라제 렌티바이럴 수용체 벡터(Qiagen)와 높은 루시퍼라제 활성을 위해 분류된 단일 세포로 도입하여 Jurkat/NF- ĸBLUC 검사 세포 라인을 생성하였다. 항원제시세포(APCs)로는 MAGE-A4 및 HLA-A*02:01을 내생적으로 발현하는 골수종 세포주인 IM9 및 U266B1 세포를 사용하였다. 또한 대조군으로 MAGE-A4와 HLA-A2 음성인 라지 세포를 사용하였다. 간단히 말해, 25,000개의 Jurkat/NF- ĸBLUC 세포를 25ul의 분석 매체(FBS 10% 및 P/S/G 1%의 RPMI 매체)에서 Thermo-Nunc 96 웰 화이트 플레이트(Thermo Scientific, 카탈로그 번호136101)에 추가한 후 25,000개의 μ 분석 매체에서 25,000개의 APC를 첨가하였다. 27.4 pM - 20 nM의 항체 3배 직렬 희석을 50ul의 분석 매체에 넣어 플레이트에 첨가하였다. 세포 혼합물은 37℃, 5% CO2가습 인큐베이터에서 5시간 동안 배양하였다. 제조업체의 지침에 따라. Promega One-Glo(카탈로그 번호 E6130) 및 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기를 사용하여 NF-ĸB-루시퍼라제 활성을 측정하였다. 상대 루시퍼라제 단위(RLU)가 생성되었고 EC50 값은 8점 선량 반응 곡선(GraphPad Prism)에 대한 4-모수 로지스틱 방정식을 사용하여 결정되었다. 각각의 용량-반응 곡선에 대한 제로 최초 항체 조건(2차항체 단독) 또한, 3-배 순차적 희석의 연장으로서 분석에 포함되지 않고, 최저 용량으로서 표시된다. 최대 활동량은 곡선에서 가장 높은 RLU의 비율을 가장 낮은 것으로 하여 결정되었으며 신호로 표시된다:잡음(S/N) EC50 값 및 최대% S/N은 표 8에 요약되어 있다. 표 8과 관련하여, ND는 결합이 검사된 항체 농도 범위 내에서 포화도에 도달하지 못하여 정확하게 판정할 수 없었던 EC50 값에 해당한다.
[표 8]
실시예 1에 기재된 바와 같이, bsAb6054 항체는 서열번호: 2/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 MAGE-A4 결합암과 서열번호: 73/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 CD3 결합암을 포함하고, bsAb6043 항체는 서열번호: 2/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 MAGE-A4 결합암과 서열번호: 55/10의 HCVR/LCVR을 포함하는 CD3 결합암을 포함하는 것인 방법. bsAb4241 및 bsAb3905 항체는 각각 bsAb6043 및 bsAb6054와 동일한 항-CD3 HCVR을 포함하는 항-CD3 결합 암으로 비결합(MAGE-A4에 대한) 대조군이며, 각각의 항체의 비MAGE-A4 결합 암의 동일한 경쇄 가변 영역과 쌍을 이룬다.
표 8에 나타난 바와 같이, MAGE-A4 x CD3 배지 친화성 이중특이항체(bsAb6043)는 IM9, U266B1 또는 RAJI 세포의 존재하에서 Jurkat/NF-κBLUC 생체분석에서 활성이 없었다. 반면, MAGE-A4 x CD3 고친화성 이중특이항체(bsAb6054)는 IM9 및 U266B1 세포에서 EC50 값이 각각 7.4E-10M 및 3.1E-09M 및 S/N 값이 각각 41.9 및 6.3이었다. 중간 친화도 CD3 암(mAb4241) 또는 고 친화도 CD3 암(mAb3905) 중 하나를 갖는 비결합 대조군 이중 특이 항체는 S/N 값 ≤ 2.2.로 최소 활성이었습니다. 또한, RAJI 세포에 대한 항체의 활성은 없었다.
유사한 생체검사가 수행되었으며, 이번에는 항-CD28 항체를 일정량 첨가하였다. 여기서, CD28의 첨가는 IM9 세포(EC50 2.1E09M, S/N 28.7)에서의 bsAb6054의 활성을 부분적으로 차단하는 한편, U266B1 세포(EC50 6.1E-09M, S/N 8.6)에서의 활성을 약간 증가시키는 것이다. 이것은 아마도 이러한 세포주에 내생적으로 발현되는 CD80 및 CD86 공동 자극 분자의 수준에 기인한 것으로 보인다. IM9는 내생적으로 CD80과 CD86의 수치가 높다. 따라서, 생체검정법에 CD28 항체를 첨가하면 저캣 세포 상의 CD28과 리간드 CD80 및 CD86의 자연적인 상호 작용을 차단하여 활성을 저하시킨다. U266B1은 낮은 수준의 CD80과 CD86을 가지고 있다. 여기서 CD28의 첨가는 저캣 세포의 CD28 신호전달을 자극하여 활성을 증가시킨다(표 9).
[표 9]
표 8과 관련하여 상기 논의된 항체 이외에, mAb5705는 서열번호 85의 HCVR 및 서열번호 93의 LCVR을 포함하는 항-CD28 항체.
실시예
5:Jurkat
/
NF
-
κB
-Luc/APC 수용체 생체검정법의
펩타이드
특이성
조작된 T 세포/APC 기능성 Jurkat/NF-κBLuc reporter/APC 생체검정법은 MAGE-A4 x CD3 이중 특이 항체가 표 7에서 확인된 관련 펩타이드에 대해 MAGE-A4 펩타이드에 대해 선택성을 유지하는지 여부를 평가하는 데에도 사용되었다. 이 분석에서, T2 세포는 앞서 설명한 바와 같이 표적 펩타이드 MAGE-A4 286-294 또는 표적 외 펩타이드와 관련된 서열로 펄스화되었다(표 7). 표 10에 요약된 바와 같이, bsAb6043 (MAGE-A4 x CD3 배지 친화도) 및 bsAb6054 (MAGE-A4 x CD3 고 친화도) 이중 특이 항체는 MAGE-A4 286-294 펩타이드로 펄스화된 T2 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 NF-κB 의존적 수용체 활성을 자극하였다. 오프-타겟 펩타이드 AOX1795-803 및 SHTN1 198-206으로 펄스화된 T2 세포와 함께 배양했을 때도 활성이 검출되었다. 요약하면, bsAb6043은 MAGE-A4 293-294, AOX1 795-803 및 SHTN1 198-206 펩타이드에 대해 각각 EC50 값 3.0E-10 M, 3.3E-09 M 및 S/N 값 75.2, 40.4 및 75.3으로 수용체 활동을 자극하였습니다. bsAb6054는 MAGE-A4 286-294, AOX1 795-803 및 SHTN1 198-206 펩타이드에 대해 각각 EC50 값 2.0E-12 M, 2.1E-11 M 및 1.3E-09 M 및 S/N 값 78.7, 36 및 81.1로 수용체 활동을 자극하였다. 중간 친화도 CD3 암(mAb4241) 또는 고 친화도 CD3 암(mAb3905) 중 하나를 갖는 비결합 대조군 이중 특이 항체는 S/N 값 ≤ 2.9.로 최소 활성이었습니다.
[표 10]
실시예 6: 1차 이미지 기반링 킬링 분석
MAGE-A4 x CD3 이중 특이 항체가 암세포에 대한 T세포 반응을 리디렉션하는 능력을 평가하기 위해 이미징 기반 다중화 1차 T세포 킬 분석이 수행되었다. 간단히 말해서, CD8+ T 세포는 제조업체의 프로토콜에 따라 자기 비드 분리(Miltenyi Biotec 카탈로그 번호 130-045-201)를 통해 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 분리되었으며, 제조업체 지침에 따라 HLA-A*02:01 양성 IM9 세포 라인을 나타내는 MAGE-A4 286-294 항원은 CellTrace™ Violet(Thermo Fisher C3457)으로 사전 라벨이 부착되었다. IM9 다중 골수종 세포(10,000개)는 96개의 웰 이미징 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6055308)에서 100ul의 자극 매체(X Vivo 15 + 10% FBS + 1% HEPES + 1% NaPyr + 1% NEAA + 0.01 mM BME)에서 CD8+ T 세포(25,000개)와 결합되었다. 20 nM에서 27.4 pM에 이르는 항체의 3배 연속 희석이 추가적인 100 ul의 자극 배지에서 세포에 첨가되었다. 72시간 배양 후, 사이토카인 방출 분석을 위해 50 μl의 상층액을 제거하고 (아래 참조) 핵염료 DRAQ5 (Thermo Fisher Cat# 62252)의 1:1000 희석 (PBS에서) 15 μl을 세포에 첨가하였다. 오페라 페닉스(Perkin Elmer)에서 DRAQ5 레이블로 표시된 핵과 APC로 표시된 Cell-Trace Violet의 이미지를 수집하고 모든 조건에서 생존 가능한 IM9 세포의 수(CellTrace™Violet 및 DRAQ5로 표시된 모집단)를 하모니 분석 소프트웨어(Perkin Elmer)를 사용하여 계산하였다. EC50 값은 결과적인 비구면 곡선에서 생성될 수 없었기 때문에 6.6nM 선량(비결합 대조군이 비활성화된 가장 높은 테스트 선량)에 대해 %생존 가능한 IM9 (항체 상태로 정규화됨) 세포가 보고되었다. 표 11에 요약된 바와 같이, bsAb6043 (MAGE-A4 x CD3 (7221G) 배지 친화성 이중특이항체)는 % 생존 가능한 IM9 세포 개체수에 긍정적성인 영향을 미치지 않았으나, bsAb6054 (MAGE-A4 x CD3 고 친화성 이중특이항체)는 IM9 개체수를 38%로 감소시켰다. 항-CD28 작용성 항체를 2 nM 첨가하여 생존 가능한 세포 수를 두 배로 늘렸다(표 9). 이는 mAb5705가 CD28을 차단할 수 있는 능력으로 인해 IM9 세포에서 내생적으로 발현되는 CD80 및 CD86과의 상호 작용을 억제하기 때문으로 볼 수 있다. 비결합 대조군 x CD3 이중특이 항체 mAb4241 (중간 CD 친화도) 및 mAb3905 (높은 CD3 친화도)는 분석에서 활성이 없었다.
[표 11]
실시예 7: 1차 사이토카인 방출 분석
IL2 및 IFN-감마 방출은 또한 위에서 설명한 이미지 기반 살상 분석에 사용된 6.6 nM 치료 용량에서 샘플링된 세포 배양 상층액에서 평가되었다. 사이토카인 수치는 제조업체 지침에 따라 AlphaLisa(Perkin Elmer, 카탈로그 번호 AL221F, AL217F)에 의해 결정되었으며 S/N 값을 결정하기 위해 RLU 값을 처리되지 않은 웰로 정규화했다. 표 12에 요약된 바와 같이 bsAb6043 (MAGE-A4 x CD3 (7221G) 배지 친화성 이중 특이 항체)은 IL2 또는 IFN-감마를 방출하지 않은 반면, 더 높은 친화성 MAGE-A4 x CD3 이중 특이 항체 bsAb6054는 각각 2.1 및 2.4의 S/N 값으로 IL2 및 IFN-감마의 완만한 생성을 유도했다. CD28 항체(mAb5705)의 첨가는 사이토카인 생성에 유의한 영향을 미치지 않았다(표 12).
[표 12]
실시예 8: MAGE-A4-특이적 키메라 항원 수용체의 생성
표 1의 항-MAGE-A4 31339N2 항체를 VL-VH 단일 사슬 가변 단편(ScFv)으로 재형식화하고, 각각 서열번호 1 및 9에 상응하는 항-MAGE-A4 항체의 HCVR 및 LCVR 뉴클레오티드 서열을 사용하여 CD8α 힌지 및 막통과 도메인, 4-1BB 보조자극 도메인 및 CD3제타 자극 도메인, 또는 CD28 힌지, 막통과 및 신호전달 도메인을 사용하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 구조물 내에 배치하였다. 상응하는 항-MAGE-A4 항체 (mAbH31339N2)의 전장의 핵산 및 폴리펩티드 중쇄 서열은 각각 서열번호 17 및 18에 상응한다. 상응하는 항-MAGE-A4 항체 (mAbH31339N2)의 전장의 핵산 및 폴리펩티드 경쇄 서열은 각각 서열번호 19 및 20에 상응한다. 전장의 핵산 및 폴리펩티드 HLA-A2/MAGE-A4286--294 표적화된 CAR 서열은 각각 서열번호 21 및 22에 상응한다. 비-결합 대조군으로서, 관련없는 scFv의 뉴클레오티드 서열을 사용하여 유사한 CAR을 설계하였다. MAGE-A4 특이적 CAR을 렌티바이러스 발현 벡터 (Lenti-X™ 이중시스트론 발현 시스템(Neo), 클론테크사 카탈로그＃ 632181)에 클로닝하고, 렌티바이러스 입자를 Lenti-X 패키징 싱글샷 (VSV-G) 시스템 (클론테크사 카탈로그# 631276)을 통해 제조사 프로토콜에 따라 생성하였다. NFKB-루시페라제 리포터 (Jurkat/NKFBLuc cl 1C11)를 발현하도록 조작된 Jurkat 세포를 제조사의 프로토콜에 따라 레트로넥틴® 사전코팅된 접시 (클론테크사 카탈로그＃ T110a)를 사용하여 CAR 구조물로 형질도입하였다. 500μ g/mL G418 (집코사 카탈로그# 11811--098)에서 적어도 2주 동안 선별한 이후에, 다음의 CAR T 세포주를 생성하였다. Jurkat/NKFBLuc cl 1C11/MAGE-A4 (286-294) 31339 VL-VH CART. 비-결합 대조군으로서, 관련없는 scFv의 뉴클레오티드 서열을 사용하여 유사한 CAR을 설계하였다. 이러한 CAR T 세포주를 MAGE-A4 발현하는 세포에 반응하는 세포 표면 발현 및 기능적 활성에 대해 평가하였다.
실시예 9: Jurkat 세포에서 MAGE-A4 CAR 구조물의 세포 표면 발현 및 MAGE-A4 CAR T 세포의 활성화
Jurkat/NF-κB-Luc 세포에서 MAGE-A4 CAR 구조물의 세포 표면 발현의 상대 수준을 유세포 분석에 의해 평가하였다. 염색을 위해 세포를 96 웰 V-Bottom 플레이트에서 웰 당 200,000 세포의 밀도로 2% BSA(Sigma-Aldrich, Cat# A8577)와 칼슘 및 마그네슘 없이 PBS 염색 버퍼에 도금하고 단백질 L(Genscript Biotin Protein L, Cat# M00097) 10 μg/ml로 4℃에서 30 분 동안 염색했습니다. 배양 후, 세포를 염색 버퍼에 한 번 세척하고, 스트렙타비딘 알렉사-647 2차 항체(Biolegend, Cat#405237)로 4℃.에서 30분 동안 0.5 ㎍/ml로 염색하였다. 최종적으로 세포를 녹색 형광 생존성 염료(Molecular Probes 카탈로그 L-34970 50ul DMSO로 재구성)로호 1:1000의 농도로 염색하였다. 세포는 PBS에 희석된 BD Cytofix (Becton Dickinson, 카달로그 번 554655)의 50% 용액을 사용하여 세척 및 고정되었다. 시료는인텔리사이트 iQue 유세포 분석기에서 전개하고 살아있는 세포를 게이팅하여 평균 형광 강도(MFI)를 계산한 후 FlowJo 10.2에 의해 분석되었다. 단백질 L 양성 세포의 비율은 단백질 L 양성 세포의 수를 섭취하고 전체 세포 수로 나누어 계산하였다. 표 13은 Jurkat/NF-κB-Luc/MAGE-A4 31339N2 VL-VH CAR-T 세포주가 백분율 단백질 L 염색에 의해 측정된 33.8% CAR 양성임을 보여준다. 세포 중 67.2%에서 비표적 대조군 CAR이 발현되었다.
CAR T 세포주의 활성은 CAR T/APC (항원 제시 세포) 생체검정법으로 평가하였다. 생체검정법을 수행하기 위해, 50,000개의 CAR T 세포를 50 μL의 검정 배지 (10% FBS 및 1% P/S/G가 포함된 RPMI 배지)가 있는 써모-눈크 96-웰 흰색 플레이트 (써모 피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 136101)에 첨가하고, 이어서 50 μL의 검정 배지에서의 APC의 3배 희석 (500,000개 세포 내지 685개 세포)을 첨가하였다. IM9(MAGE-A4 286-294 펩타이드를 내생적으로 발현하며 HLA-A*02:01 양성) 및 HEK293(MAGE-A4 286-294 음성이지만 HLA-A*02:01 양성)이 사용되었다. 세포 혼합물들은 37℃, 5% CO2가습 인큐베이터에서 5시간 동안 배양하였다. Promega One-Glo(카탈로그 번호 E6130) 및 Perkin Elmer Envision 플레이트 판독기를 사용하여 NF-κB-루시퍼라제 활성을 측정하였다. 상대 루시퍼라제 단위 (RLU)는 EC50 값(APC의 수)을 생성하기 위해 8개 포인트 반응 곡선에 걸쳐 4개 매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 그래프패드 프리즘에 생성 및 좌표화하였다. 각각의 용량-반응 곡선에 대한 제로 APC를 또한 3배 일련의 희석의 연장으로서 분석에 포함시키고, 최저 용량으로서 나타낸다. CAR-T 활성은 EC50(APC의 수)으로 결정되어 보고되었으며 곡선에서 가장 높은 RLU의 비율을 가장 낮은 것으로 나타냄으로써 신호로 나타남:표 14에서의 잡음(S:N) 31339N2 CAR-T는 14,669 세의 EC50과 37.4의 S/N으로 IM9 세포를 인큐베이션할 때 활성화된 반면, 비-타겟팅 대조군 CAR-T는 4.9배밖에 활성화되지 않았다. HEK293 세포(MAGE-A4 음성이지만 HLA-A2 양성)에서는 활성화가 관찰되지 않았다.
[표 13]
[표 14]
실시예 10: 항-HLA-A2 결합:MAGE-A4 230-239 및 관련 오프-타겟 펩타이드로 펄스화된 T2 세포에 대한 유세포분석을 통한 MAGE-A4 230-239 항체
항-HLA-A2:MAGE-A4 230-239 항체(mAbM34852N)와 HLA-A*02:01 양성 T2(174 CEM.T2) 세포의 세포 표면 결합은 유세포분석 기반 펩타이드 펄싱 분석에서 평가되었다. 맥박을 위하여, 1×106 T2세포를 인간(h) B2M (EMD Millipore 카탈로그 번호 475828) 10μ g/ml 및 MAGE-A4 230-239 펩타이드 100 μg/ml와 함께 AIM V 배지 1ml (Gibco 카탈로그 번호. 31035-025)37℃에서 16시간 동안 배양하였다. 세포를 염색 버퍼(칼슘 및 마그네슘이 없는 PBS(Irvine Scientific 카탈로그 번호. 9319) + 2% FBS(Seradigm, Lot No. 238B15)로 세척하고, 세포 해리 버퍼(Millipore, 카탈로그 번호. S-004-C)를 이용하여 수확한 후 염색 버퍼에 재현탁시켰다. 펄스 셀(200,000)을 96 웰 V-Bottom 플레이트(Axygen, 카탈로그 번호 P-96-450V-C-S)에 도금하고 mAbM34852N의 3배 직렬 희석(1.7 pM ― 100 nM) 또는 비결합 대조군 항체(mAb1097)로 4℃.에서 30분 동안 염색하였다. 그 후 세포를 염색 버퍼에서 한 번 세척하고, Alexa Fluor 647 컨쥬게이트된 Fab'2 항마우스 Fc-특이적 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch, 카탈로그 번호 115-606-071)와 함께 4℃.에서 30분 동안 5ug/ml에서 배양하였다. 최종적으로 세포는 녹색 형광 생존성 염료(Molecular Probes 카탈로그 L-34970)로 염색되었고, 50ul DMSO에서 1:1000의 농도로 재구성되었다. 세포는 PBS에 희석된 BD Cytofix (BD, 카탈로그 번호 554655)의 50% 용액을 사용하여 세척 및 고정되었다. 시료는 지능형 iQue 유량계(Intellicyt)로 실행되었으며 결과는 살아있는 세포에 대한 게이팅 후 평균 형광 강도(MFI)를 계산하기 위해 전세포 분석 소프트웨어(Intellicyt)를 사용하여 분석되었다. MFI 값을 12-점 반응 곡선에 걸쳐 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 GraphPad Prism에서 플롯화하여, EC50 값을 계산하였다. 각 선량-반응 곡선에 대한 2차 항체 단독(즉, 1차 항체 없음)도 3배 직렬 희석의 연속으로 분석에 포함되었으며 가장 낮은 선량으로 표시되었다. 신호 대 잡음(S/N)은 2차 단독 웰의 MFI에 대한 선량 반응 곡선에서 가장 높은 MFI의 비율을 취함으로써 결정되었다. EC50값 (M) 및 최대 S/N은 표 15에 나타나 있습니다. 4.7 nM의 EC50 및 243.3의 최대 S/N으로 결합된 mAbM34852N인 반면, 대조 항체 (mAb1097)의 결합은 검출되지 않았으며, 이는 mAbM34852N이 MAGE-A4(286-294)에 강한 결합 친화력을 가짐을 나타낸다.
[표 15]
인-실리코(in-silico) 컴퓨팅 전략은 HLA-A*02:01과 복합체를 형성할 것으로 예측되는 여러 MAGE-A4 관련 펩타이드를 확인하였다. 확인된 펩타이드는 표 16에 요약되어 있다. HLA-A2: MAGE-A4 230-239 항체(mAbM34852N) 및 이들 관련 펩타이드에 대한 비결합 동형조절항체(mAb1097)의 결합은 상기한 T2 펄싱 분석에서 100 nM의 단일 농도로 평가되었다. 여기서의 결합은 펩타이드 펄스세포에 대한 결합을 비펄스세포에 대한 결합으로 나눈 MFI 비율로 표 17에 나타내었다. mAbM34852N은 MAGE-A4 펩타이드를 결합비율 512.9로 결합하였고, 동형 대조군 mAb1097은 4.3의 비율로 결합하였다. mAbM34852N은 결합비율 870.2로 MAGE-A8(232-241) 펩타이드와 유사한 결합력을 나타낸다. 그러나, 남아있는 펩타이드에 대한 검출가능한 결합은 관찰되지 않았고 대조항체 결합은 모든 시험된 펩타이드에 대해 < 4.3 이었으며, 이는 mAbM34852N이 MAGE-A4에 대한 치료제로서의 가능성을 나타냄을 보여준다.
[표 16]
[표 17]
실시예 11: HLA-A2: MAGE-A4 (230-239) 알라닌 스캐닝
항-HLA-A2:MAGE-A4 230-239 항체(mAbM34852N)와 HLA-A*02:01 양성 T2(174 CEM.T2) 세포의 세포 표면 결합은 유세포분석 기반 펩타이드 펄싱 분석에서 평가되었다. 맥락을 위해, 1×106 T2 세포에 인간(h) B2M (EMD Millipore 카탈로그 10 ㎍/ml. 번호. 475828) 및 AIM V 배지 1ml에 MAGE-A4 230-239 펩타이드 100 μg/ml (Gibco 카탈로그. 번호. 31035-025), 37℃. 16 시간 동안을 배양하였다. 세포를 염색 버퍼(칼슘 및 마그네슘이 없는 PBS)(Irvine Scientific 카탈로그 번호 9319) + 2% FBS(Seradigm, Lot No. 238B15)로 세척하고, 세포 해리 버퍼(Millipore, 카탈로그 번호 S-004-C)를 이용하여 수확한 후 염색 버퍼에 재현탁시킨다. 펄스 세포(200,000)는 96 웰 V-Bottom 플래이트 (Axygen, 카탈로그 P-96-450V-C-S)에서 도금되고 mAbM34852N의 3배 직렬 희석 (1.7 pM ― 100 nM) 또는 비결합 동형 조절 항체로 4℃.에서 30 분 동안 염색되었습니다. 그 후 세포를 염색 버퍼에서 한 번 세척하고, Alexa Fluor 647 컨쥬게이트된 Fab'2 항마우스 Fc-특이적 2차 항체 (Jackson ImmunoResearch, 카탈로그 번호 115-606-071)와 함께 4℃..에서 30분 동안 5ug/ml에서 배양하였다. 마지막으로, 세포를 녹색 형광 생존성 염료(Molecular Probes 카탈로그 번호 L-34970)로 염색하고, 50 μ DMSO에 1:1000 농도로 재구성하였으며, PBS에 희석된 BD Cytofix(BD, 카탈로그 번호 554655)의 50% 용액을 사용하여 세포를 세척 및 고정하였다. 시료는 지능형 iQue 유량계(Intellicyt)로 실행되었으며 결과는 살아있는 세포에 대한 게이팅 후 평균 형광 강도(MFI)를 계산하기 위해 전세포 분석 소프트웨어(Intellicyt)를 사용하여 분석되었다. MFI 값을 12-점 반응 곡선에 걸쳐 4-매개변수 로지스틱 방정식을 사용하여 GraphPad Prism에서 플롯화하여, EC50 값을 계산하였다. 각 선량-반응 곡선에 대한 2차 항체 단독(즉, 1차 항체 없음)도 3배 직렬 희석의 연속으로 분석에 포함되었으며 가장 낮은 선량으로 표시되었다. 신호 대 잡음(S/N)은 2차 단독 웰의 MFI에 대한 선량 반응 곡선에서 가장 높은 MFI의 비율을 취함으로써 결정되었다. EC50값 (M) 및 최대 S/N은 표 19에 나타나 있습니다. 4.7 nM의 EC50 및 243.3의 최대 S/N으로 결합된 mAbM34852N인 반면, 대조 항체의 결합은 검출되지 않았으며, 이는 mAbM34852N이 MAGE-A4(286-294)에 강한 결합 친화력을 가짐을 나타낸다. 알라닌 스캐닝 검사의 결과는 mAbM34852가 MAGE-A4(230-239) 펩타이드 간의 결합을 나타냄을 보여준다.
[표 18]
[표 19]
서열 설명
[표 20]
표기된 서열
다음의 표기된 서열에서, 부분은 밑줄친 섹션과 밑줄이 없는 섹션을 교대하여 식별되며, 부분의 순서는 하기 각 서열이 나열된 순서에 해당한다 즉, 밑줄이 없는 첫째 섹션은 VL이고, 다음의 밑줄친 섹션은 (G4S)3이고, 다음의 밑줄이 없는 섹션은 VH 등임).
MAGE-A4(286-294)
31339N2
VL
-
VH
BBz
CAR (서열번호 22)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIDTFLNWYQQKPGKVPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTVFTLTISRLQPEDFATYYCQQSYSIPPITFGQGTRVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSEYYLTWIRQAPGKGLDWIAYISSSGYNIYYADSVKDRFTISRDNGKNSLFLQMNNLRAEDTAVYFCAREGVTDGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
VL
(G4S)3
VH
G4S
CD8 힌지/TM
4-1BB 보조자극 도메인
CD3Z
MAGE-A4(286-294)
31339N2
VL
-
VH
BBz
CAR (서열번호 120)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIDTFLNWYQQKPGKVPKLLIYAASNLESGVPSRFSGSGSGTVFTLTISRLQPEDFATYYCQQSYSIPPITFGQGTRVEIKGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSEYYLTWIRQAPGKGLDWIAYISSSGYNIYYADSVKDRFTISRDNGKNSLFLQMNNLRAEDTAVYFCAREGVTDGMDVWGQGTTVTVSSGGGGSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
VL
(G4S)3
VH
G4S
CD8 힌지/TM
4-1BB 보조자극 도메인
CD3Z
MAGE-A4(286-294)
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-
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TM
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(G4S)3
VH
G4S
CD28 힌지
CD28 TM
CD28 보조자극 도메인
CD3Z
MAGE-A4(286-294)
31339N2
VL
-
VH
CD28힌지
/
TM
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cytoCD3z
CAR (서열번호 121)
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VL
(G4S)3
VH
G4S
CD28 힌지
CD28 TM
CD28 보조자극 도메인
CD3Z
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 사실상, 당업자에게 본원에 기재된 것들 외에도 본 발명의 다양한 변형들이 있음은 자명할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Anti-MAGE-A4 Antibodies and Chimeric Antigen Receptors and Uses
Thereof
<130> 10901WO01
<150> 63/184,183
<151> 2021-05-04
<150> 63/239,293
<151> 2021-08-31
<160> 141
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
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gtaacggacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
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<223> Synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
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Ala Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe
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Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys
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Gln Ser Ile Asp Thr Phe
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Ala Ala Ser
1
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ccagggaagg ggctggactg gattgcatac attagtagta gtggttacaa tatatattac 180
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<223> Synthetic
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Val Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
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210 215 220
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
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Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
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<223> Synthetic
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<220>
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Tyr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile Ala Tyr Ile Ser
165 170 175
Ser Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn
195 200 205
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210 215 220
Val Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro
245 250 255
Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu
260 265 270
Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp
275 280 285
Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly
290 295 300
Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg
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Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln
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340 345 350
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355 360 365
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
370 375 380
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
385 390 395 400
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
405 410 415
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
420 425 430
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
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<212> PRT
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<400> 29
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 30
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 31
<211> 1724
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
agagacaagc gagcttctgc gtctgactcg cagcttgaga ctggcggagg gaagcccgcc 60
caggctctat aaggagacaa ggttctgagc agacaggcca accggaggac aggattccct 120
ggaggccaca gaggagcacc aaggagaaga tctgcctgtg ggtccccatt gcccagcttt 180
tgcctgcact cttgcctgct gccctgacca gagtcatcat gtcttctgag cagaagagtc 240
agcactgcaa gcctgaggaa ggcgttgagg cccaagaaga ggccctgggc ctggtgggtg 300
cacaggctcc tactactgag gagcaggagg ctgctgtctc ctcctcctct cctctggtcc 360
ctggcaccct ggaggaagtg cctgctgctg agtcagcagg tcctccccag agtcctcagg 420
gagcctctgc cttacccact accatcagct tcacttgctg gaggcaaccc aatgagggtt 480
ccagcagcca agaagaggag gggccaagca cctcgcctga cgcagagtcc ttgttccgag 540
aagcactcag taacaaggtg gatgagttgg ctcattttct gctccgcaag tatcgagcca 600
aggagctggt cacaaaggca gaaatgctgg agagagtcat caaaaattac aagcgctgct 660
ttcctgtgat cttcggcaaa gcctccgagt ccctgaagat gatctttggc attgacgtga 720
aggaagtgga ccccgccagc aacacctaca cccttgtcac ctgcctgggc ctttcctatg 780
atggcctgct gggtaataat cagatctttc ccaagacagg ccttctgata atcgtcctgg 840
gcacaattgc aatggagggc gacagcgcct ctgaggagga aatctgggag gagctgggtg 900
tgatgggggt gtatgatggg agggagcaca ctgtctatgg ggagcccagg aaactgctca 960
cccaagattg ggtgcaggaa aactacctgg agtaccggca ggtacccggc agtaatcctg 1020
cgcgctatga gttcctgtgg ggtccaaggg ctctggctga aaccagctat gtgaaagtcc 1080
tggagcatgt ggtcagggtc aatgcaagag ttcgcattgc ctacccatcc ctgcgtgaag 1140
cagctttgtt agaggaggaa gagggagtct gagcatgagt tgcagccagg gctgtgggga 1200
aggggcaggg ctgggccagt gcatctaaca gccctgtgca gcagcttccc ttgcctcgtg 1260
taacatgagg cccattcttc actctgtttg aagaaaatag tcagtgttct tagtagtggg 1320
tttctatttt gttggatgac ttggagattt atctctgttt ccttttacaa ttgttgaaat 1380
gttcctttta atggatggtt gaattaactt cagcatccaa gtttatgaat cgtagttaac 1440
gtatattgct gttaatatag tttaggagta agagtcttgt tttttattca gattgggaaa 1500
tccgttctat tttgtgaatt tgggacataa taacagcagt ggagtaagta tttagaagtg 1560
tgaattcacc gtgaaatagg tgagataaat taaaagatac ttaattcccg ccttatgcct 1620
cagtctattc tgtaaaattt aaaaaatata tatgcatacc tggatttcct tggcttcgtg 1680
aatgtaagag aaattaaatc tgaataaata attctttctg ttaa 1724
<210> 32
<211> 317
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Met Ser Ser Glu Gln Lys Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Val
1 5 10 15
Glu Ala Gln Glu Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Thr
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Val Ser Ser Ser Ser Pro Leu Val Pro
35 40 45
Gly Thr Leu Glu Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Ala Gly Pro Pro Gln
50 55 60
Ser Pro Gln Gly Ala Ser Ala Leu Pro Thr Thr Ile Ser Phe Thr Cys
65 70 75 80
Trp Arg Gln Pro Asn Glu Gly Ser Ser Ser Gln Glu Glu Glu Gly Pro
85 90 95
Ser Thr Ser Pro Asp Ala Glu Ser Leu Phe Arg Glu Ala Leu Ser Asn
100 105 110
Lys Val Asp Glu Leu Ala His Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Arg Ala Lys
115 120 125
Glu Leu Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Arg Val Ile Lys Asn Tyr
130 135 140
Lys Arg Cys Phe Pro Val Ile Phe Gly Lys Ala Ser Glu Ser Leu Lys
145 150 155 160
Met Ile Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Ser Asn Thr
165 170 175
Tyr Thr Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly
180 185 190
Asn Asn Gln Ile Phe Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly
195 200 205
Thr Ile Ala Met Glu Gly Asp Ser Ala Ser Glu Glu Glu Ile Trp Glu
210 215 220
Glu Leu Gly Val Met Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val Tyr
225 230 235 240
Gly Glu Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr
245 250 255
Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asn Pro Ala Arg Tyr Glu Phe
260 265 270
Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu
275 280 285
Glu His Val Val Arg Val Asn Ala Arg Val Arg Ile Ala Tyr Pro Ser
290 295 300
Leu Arg Glu Ala Ala Leu Leu Glu Glu Glu Glu Gly Val
305 310 315
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
Lys Val Leu Glu His Val Val Arg Val
1 5
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn
1 5 10 15
Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
20 25 30
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35
<210> 35
<211> 117
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
atcgaagtga tgtacccccc tccatatctg gataacgaga agagcaatgg cacaatcatc 60
cacgtgaagg gcaagcacct gtgcccttct ccactgttcc ccggccctag caagccc 117
<210> 36
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 37
<211> 81
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
ttttgggtgc tggtggtggt gggaggcgtg ctggcctgtt actccctgct ggtgaccgtg 60
gccttcatca tcttttgggt g 81
<210> 38
<211> 41
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 39
<211> 123
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
agaagcaaga gatccaggct gctgcactct gactatatga atatgacccc taggcgccca 60
ggccccacaa gaaagcacta ccagccatat gcaccaccta gggacttcgc agcataccgc 120
agc 123
<210> 40
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Lys Val Arg Glu Glu Val Val Thr Val
1 5
<210> 41
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
Lys Val Met Cys His Val Arg Arg Val
1 5
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Lys Val Leu Glu Arg Val Asn Ala Val
1 5
<210> 43
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
Lys Val Leu Val Glu Val Val Asp Val
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Lys Val Leu Glu Lys Cys Asn Arg Val
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
Lys Val Leu Glu His Val Pro Leu Leu
1 5
<210> 46
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Phe Leu Leu Glu Thr Val Val Arg Val
1 5
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
Lys Val Leu Gly Ile Val Val Gly Val
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Met Val Leu Glu His Pro Ala Arg Val
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
Lys Val Leu Glu Gln Pro Val Val Val
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Lys Val Leu Gln Asn Val Leu Arg Val
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
Lys Val Leu Glu Gly Val Val Ala Ala
1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Ala Val Glu Glu His Val Val Ser Val
1 5
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
Lys Val Leu Glu Thr Leu Val Thr Val
1 5
<210> 54
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
gaagtacagc ttgtagaatc cggcggagga ctggtacaac ctggaagaag tcttagactg 60
agttgcgcag ctagtgggtt tacattcgac gattacagca tgcattgggt gaggcaagct 120
cctggtaaag gattggaatg ggttagcggg atatcatgga actcaggaag caagggatac 180
gccgacagcg tgaaaggccg atttacaata tctagggaca acgcaaaaaa ctctctctac 240
cttcaaatga actctcttag ggcagaagac acagcattgt attattgcgc aaaatacggc 300
agtggttatg gcaagtttta tcattatgga ctggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360
acagtgagta gc 372
<210> 55
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 56
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
gggtttacat tcgacgatta cagc 24
<210> 57
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ser
1 5
<210> 58
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
atatcatgga actcaggaag caag 24
<210> 59
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys
1 5
<210> 60
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
gcaaaatacg gcagtggtta tggcaagttt tatcattatg gactggacgt g 51
<210> 61
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp
1 5 10 15
Val
<210> 62
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 63
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 64
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
cagagcatta gcagctat 18
<210> 65
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 66
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 68
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
gaagtacagc ttgtagaatc cggcggagga ctggtacaac ctggaagaag tcttagactg 60
agttgcgcag ctagtgggtt tacattcgac gattacagca tgcattgggt gaggcaagct 120
cctggtaaag gattggaatg ggttagcggg atatcatgga actcaggaag caagggatac 180
gccgacagcg tgaaaggccg atttacaata tctagggaca acgcaaaaaa ctctctctac 240
cttcaaatga actctcttag ggcagaagac acagcattgt attattgcgc aaaatacggc 300
agtggttatg gcaagtttta tcattatgga ctggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360
acagtgagta gcgccagcac aaaaggtcct agcgtttttc cacttgcccc atgttcaagg 420
tcaacctccg aaagtaccgc cgctcttggc tgtctcgtaa aagattattt tcccgaacct 480
gtaactgtct cctggaactc cggcgcactc acttccggcg tacatacctt ccccgctgtc 540
ctccaatctt ccggtctcta ctccctgtct tctgttgtca ctgttccatc atcctcactc 600
ggcacaaaaa catatacctg caacgttgat cacaagccaa gtaataccaa agttgataag 660
cgcgtcgaat ccaaatacgg tcccccctgc cccccatgtc ccgctccacc tgtggctggt 720
ccctctgttt tcctttttcc ccctaaaccc aaagataccc tcatgatttc cagaaccccc 780
gaggtcacct gcgtcgtcgt tgatgtaagc caagaagatc ccgaagtcca gttcaattgg 840
tatgtagacg gtgttgaagt ccataatgca aaaacaaaac ccagagagga acagtttaat 900
tcaacctatc gtgtcgttag cgtactcacc gttcttcatc aagactggct caatggaaaa 960
gaatataaat gtaaagttag caacaaaggt ctgcccagtt caatcgaaaa aacaattagc 1020
aaagccaaag gccaacctcg cgaaccccaa gtctatacct tgcccccttc tcaggaagaa 1080
atgaccaaaa accaagtttc actcacatgc ctcgtaaaag gattctatcc atcagacatt 1140
gcagtagaat gggaatctaa cggccaacct gaaaataatt acaaaaccac tcctcctgtc 1200
ctcgattctg acggctcttt tttcctttac tccagattga ctgttgataa atcccgctgg 1260
caggaaggta acgttttttc ttgttctgtg atgcacgaag ccctccataa cagattcact 1320
caaaaatctc tttctctctc ccctggcaaa taa 1353
<210> 69
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 70
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 71
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 72
<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgct gattatacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcagat attagttgga atagtggtag tatagcctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctctat 240
cttcaaatga acagtctgag aactgaggac acggcctttt attactgtgc aaaagatagt 300
aggggctacg gtcactataa gtacctcggt ttggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 73
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly His Tyr Lys Tyr Leu Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 74
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
ggattcacct ttgctgatta tacc 24
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
Gly Phe Thr Phe Ala Asp Tyr Thr
1 5
<210> 76
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
attagttgga atagtggtag tata 24
<210> 77
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 78
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
gcaaaagata gtaggggcta cggtcactat aagtacctcg gtttggacgt c 51
<210> 79
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly His Tyr Lys Tyr Leu Gly Leu Asp
1 5 10 15
Val
<210> 80
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtgcagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgct gattatacca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcagat attagttgga atagtggtag tatagcctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctctat 240
cttcaaatga acagtctgag aactgaggac acggcctttt attactgtgc aaaagatagt 300
aggggctacg gtcactataa gtacctcggt ttggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cagcctctac aaagggacct tctgtgtttc ctctggctcc ttgttctaga 420
tctacatctg aatctacagc tgctctggga tgtctggtga aggattattt tcctgaacct 480
gtgacagtgt cttggaattc tggagctctg acatctggag tgcatacatt tcctgctgtg 540
ctgcagtctt ctggactgta ttctctgtct tctgtggtga cagtgccttc ttcttctctg 600
ggaacaaaga catatacatg taatgtggat cataagcctt ctaatacaaa ggtggataag 660
agagtggaat ctaagtatgg acctccttgt cctccttgtc ctgctcctcc tgtggctgga 720
ccttctgtgt ttctgtttcc tcctaagcct aaggatacac tgatgatctc tagaacacct 780
gaagtgacat gtgtggtggt ggatgtgtct caggaagatc ctgaagtgca gtttaattgg 840
tatgtggatg gagtggaagt gcataatgct aagacaaagc ctagagaaga acagtttaat 900
tctacatata gagtggtgtc tgtgctgaca gtgctgcatc aggattggct gaatggaaag 960
gaatataagt gtaaggtgtc taataaggga ctgccttctt ctatcgaaaa gacaatctct 1020
aaggctaagg gacagcctag agaacctcag gtgtatacac tgcctccttc tcaggaagaa 1080
atgacaaaga atcaggtgtc tctgacatgt ctggtgaagg gattttatcc ttctgatatc 1140
gctgtggaat gggaatctaa tggacagcct gaaaataatt ataagacaac acctcctgtg 1200
ctggattctg atggatcttt ttttctgtat tctagactga cagtggataa gtctagatgg 1260
caggaaggaa atgtgttttc ttgttctgtg atgcatgaag ctctgcataa tagatttaca 1320
cagaagtctc tgtctctgtc tcctggaaag tag 1353
<210> 81
<211> 450
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ala Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Arg Gly Tyr Gly His Tyr Lys Tyr Leu Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
115 120 125
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu
130 135 140
Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
145 150 155 160
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
165 170 175
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
180 185 190
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn
195 200 205
Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser
210 215 220
Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 82
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gaatactacc tgacctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggactg gattgcatac attagtagta gtggttacaa tatatattac 180
gcagactctg tgaaggaccg attcaccatt tccagggaca acggcaacaa ctcactgttt 240
ctgcaaatga acaacctgag agccgaagac acggccgtct atttttgtgc gagagagggt 300
gtaacggacg gtatggacgt ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 83
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr
20 25 30
Tyr Leu Thr Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Asn Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Val Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 84
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggatcac ccactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagatcca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag atggggggtt 300
cggagggact actactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 85
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ile Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Trp Gly Val Arg Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
ggtggctcca tcagtagtta ctac 24
<210> 87
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 88
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
atctattaca gtgggatcac c 21
<210> 89
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr
1 5
<210> 90
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
gcgagatggg gggttcggag ggactactac tactacggta tggacgtc 48
<210> 91
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
Ala Arg Trp Gly Val Arg Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 92
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
gaaatagttt tgacacagag tcccggcaca ctgtcactct ctcccgggga aagagccacc 60
ttgtcatgta gagcaagtca gtcagtctct agctcttatc tcgcctggta ccagcagaag 120
ccgggacagg cccctagact gctgatctac ggggcaagtt ccagggccac cggaatcccc 180
gaccggttca gtggaagcgg aagcggaacc gattttactt tgacgatttc tagactggag 240
ccagaggatt tcgccgttta ctattgtcaa cagtacggaa gcagcccgtg gacgtttggc 300
cagggcacga aggtagaaat caag 324
<210> 93
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 94
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
cagtcagtct ctagctctta t 21
<210> 95
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
ggggcaagt 9
<210> 97
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
Gly Ala Ser
1
<210> 98
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
caacagtacg gaagcagccc gtggacg 27
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 100
<211> 1347
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggatcac ccactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagatcca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag atggggggtt 300
cggagggact actactacta cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360
tcctcagcct ctacaaaggg accttctgtg tttcctctgg ctccttgttc tagatctaca 420
tctgaatcta cagctgctct gggatgtctg gtgaaggatt attttcctga acctgtgaca 480
gtgtcttgga attctggagc tctgacatct ggagtgcata catttcctgc tgtgctgcag 540
tcttctggac tgtattctct gtcttctgtg gtgacagtgc cttcttcttc tctgggaaca 600
aagacatata catgtaatgt ggatcataag ccttctaata caaaggtgga taagagagtg 660
gaatctaagt atggacctcc ttgtcctcct tgtcctgctc ctcctgtggc tggaccttct 720
gtgtttctgt ttcctcctaa gcctaaggat acactgatga tctctagaac acctgaagtg 780
acatgtgtgg tggtggatgt gtctcaggaa gatcctgaag tgcagtttaa ttggtatgtg 840
gatggagtgg aagtgcataa tgctaagaca aagcctagag aagaacagtt taattctaca 900
tatagagtgg tgtctgtgct gacagtgctg catcaggatt ggctgaatgg aaaggaatat 960
aagtgtaagg tgtctaataa gggactgcct tcttctatcg aaaagacaat ctctaaggct 1020
aagggacagc ctagagaacc tcaggtgtat acactgcctc cttctcagga agaaatgaca 1080
aagaatcagg tgtctctgac atgtctggtg aagggatttt atccttctga tatcgctgtg 1140
gaatgggaat ctaatggaca gcctgaaaat aattataaga caacacctcc tgtgctggat 1200
tctgatggat ctttttttct gtattctaga ctgacagtgg ataagtctag atggcaggaa 1260
ggaaatgtgt tttcttgttc tgtgatgcat gaagctctgc ataatagatt tacacagaag 1320
tctctgtctc tgtctcctgg aaagtag 1347
<210> 101
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ile Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ile Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Trp Gly Val Arg Arg Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 102
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
gaaatagttt tgacacagag tcccggcaca ctgtcactct ctcccgggga aagagccacc 60
ttgtcatgta gagcaagtca gtcagtctct agctcttatc tcgcctggta ccagcagaag 120
ccgggacagg cccctagact gctgatctac ggggcaagtt ccagggccac cggaatcccc 180
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ccagaggatt tcgccgttta ctattgtcaa cagtacggaa gcagcccgtg gacgtttggc 300
cagggcacga aggtagaaat caagcgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg 360
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc 420
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc 480
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg 540
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag 600
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag 648
<210> 103
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 104
<211> 1398
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcatcgac acctttttaa attggtatca gcagaagcca 120
gggaaagtcc ctaaactcct gatctatgct gcatccaatt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagtt ttcactctca ccatcagccg gctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ttcctccgat caccttcggc 300
caagggacac gagtggagat taaacgaggt ggaggcggta gtggcggagg cggaagtggt 360
ggaggaggct cacaggtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtcaa gcctggaggg 420
tccctgagac tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gtgaatacta cctgacctgg 480
atccgccagg ctccagggaa ggggctggac tggattgcat acattagtag tagtggttac 540
aatatatatt acgcagactc tgtgaaggac cgattcacca tttccaggga caacggcaag 600
aactcactgt ttctgcaaat gaacaacctg agagccgaag acacggccgt ctatttttgt 660
gcgagagagg gtgtaacgga cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 720
tcctcaggag gtggtggaag tatcgaagtg atgtacccac ccccttatct ggataacgag 780
aagagcaatg gcacaatcat ccacgtgaag ggcaagcacc tgtgcccctc tcctctgttc 840
ccaggcccca gcaagccatt ttgggtgctg gtggtggtgg gaggcgtgct ggcctgttac 900
tccctgctgg tgaccgtggc cttcatcatc ttttgggtga gatctaagcg cagccggctg 960
ctgcactctg actatatgaa tatgacccca cggagacctg gcccaacaag aaagcactac 1020
cagccatatg caccaccaag ggacttcgca gcctacagaa gcagggtgaa gttttccagg 1080
tctgccgatg caccagcata ccagcaggga cagaaccagc tgtataacga gctgaatctg 1140
ggcaggcgcg aggagtatga cgtgctggat aagaggagag gccgcgatcc tgagatggga 1200
ggcaagccaa ggcgcaagaa ccctcaggag ggcctgtaca atgagctgca gaaggacaag 1260
atggccgagg cctatagcga gatcggcatg aagggagagc ggagaagggg caagggacac 1320
gatggcctgt accagggcct gtccaccgcc acaaaggaca cctatgatgc cctgcacatg 1380
caggccctgc ctccaagg 1398
<210> 105
<211> 466
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
115 120 125
Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu
130 135 140
Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Tyr Leu Thr Trp
145 150 155 160
Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile Ala Tyr Ile Ser
165 170 175
Ser Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe
180 185 190
Thr Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn
195 200 205
Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly
210 215 220
Val Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
225 230 235 240
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr
245 250 255
Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys
260 265 270
His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp
275 280 285
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
290 295 300
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu
305 310 315 320
Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
325 330 335
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
340 345 350
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys
355 360 365
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
370 375 380
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
385 390 395 400
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
405 410 415
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
420 425 430
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
435 440 445
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
450 455 460
Pro Arg
465
<210> 106
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
acctgtgcag cctctggatt cacctttaga agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attagtggta atagtgatag cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaaa attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagacctc 300
cacattacta tggttcgggg agctatcccc gccgatgttt ttgatatctg gggccaaggg 360
acaatggtca ccgtctcttc a 381
<210> 107
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Asn Ser Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Glu Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu His Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Ile Pro Ala Asp
100 105 110
Val Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 108
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
ggattcacct ttagaagcta tgcc 24
<210> 109
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr Ala
1 5
<210> 110
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
attagtggta atagtgatag caca 24
<210> 111
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
Ile Ser Gly Asn Ser Asp Ser Thr
1 5
<210> 112
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
gcgaaagacc tccacattac tatggttcgg ggagctatcc ccgccgatgt ttttgatatc 60
<210> 113
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
Ala Lys Asp Leu His Ile Thr Met Val Arg Gly Ala Ile Pro Ala Asp
1 5 10 15
Val Phe Asp Ile
20
<210> 114
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc ttctatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgagacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 115
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Phe Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Glu Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 116
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
cagagcatta gcttctat 18
<210> 117
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
Gln Ser Ile Ser Phe Tyr
1 5
<210> 118
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 119
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 120
<211> 469
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Tyr Leu Thr Trp Ile
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile Ala Tyr Ile Ser Ser
165 170 175
Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Val
210 215 220
Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
225 230 235 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr
245 250 255
Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala
260 265 270
Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe
275 280 285
Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val
290 295 300
Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys
305 310 315 320
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
325 330 335
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
340 345 350
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
355 360 365
Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
370 375 380
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
385 390 395 400
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
405 410 415
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
420 425 430
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
435 440 445
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
450 455 460
Ala Leu Pro Pro Arg
465
<210> 121
<211> 465
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asp Thr Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr Tyr Leu Thr Trp Ile
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Ile Ala Tyr Ile Ser Ser
165 170 175
Ser Gly Tyr Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Gly Lys Asn Ser Leu Phe Leu Gln Met Asn Asn
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Gly Val
210 215 220
Thr Asp Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
225 230 235 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu
245 250 255
Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His
260 265 270
Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val
275 280 285
Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr
290 295 300
Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu
305 310 315 320
His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg
325 330 335
Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg
340 345 350
Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln
355 360 365
Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu
370 375 380
Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly
385 390 395 400
Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln
405 410 415
Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu
420 425 430
Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr
435 440 445
Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro
450 455 460
Arg
465
<210> 122
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
Gly Leu Tyr Asp Gly Arg Glu His Ser Val
1 5 10
<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Gly Leu Ala Asp Gly Arg Thr His Thr Val
1 5 10
<210> 125
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
Gly Val Pro Asp Cys Arg Ile Phe Thr Val
1 5 10
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Ser Val Tyr Asp Ala Arg Glu Phe Ser Val
1 5 10
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
Gly Leu Ser Asp Gly Gln Trp His Thr Val
1 5 10
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Gly Val Phe Asp Asn Cys Ser His Thr Val
1 5 10
<210> 129
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
Lys Val Ser Asp Gly His Phe His Thr Val
1 5 10
<210> 130
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Gly Leu Tyr Asp Gly Met Glu His Leu Ile
1 5 10
<210> 131
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
Phe Leu Cys Asp Pro Arg Glu His Leu Val
1 5 10
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Ala Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 133
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
Gly Ala Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Gly Val Ala Asp Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 136
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Gly Val Tyr Asp Ala Arg Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 137
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
Gly Val Tyr Asp Gly Ala Glu His Thr Val
1 5 10
<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Ala His Thr Val
1 5 10
<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu Ala Thr Val
1 5 10
<210> 140
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 140
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Ala Val
1 5 10
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
Gly Val Tyr Asp Gly Arg Glu His Thr Ala
1 5 10
Claims (139)
- HLA-결합된 흑색종-관련 항원 A4(MAGE-A4)를 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질로서, 상기 항원 결합 단백질은 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하며, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 상보성 판별 영역(CDR)을 포함하며, 상기 HCVR은 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함하는, 항원-결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115에 대하여 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 2, 서열번호 83, 또는 서열번호 107과 95% 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MAGE-A4-특이적 항원-결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용하는 것인, 항원-결합 단백질.
- N-말단으로부터 C-말단을 포함하는 MAGE-A4-특이적 키메라 항원 수용체(CAR)로서: (a) 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항-MAGE-A4 단일 사슬 가변 단편(scFv) 도메인을 포함하는 세포외 리간드 결합 도메인; (b) 힌지. (c) 막횡단 도메인; 및 (d) 4-1BB의 비용 자극 도메인 또는 CD28의 비용 자극 도메인 및 CD3zeta 신호 도메인을 포함하는 세포질 도메인으로서, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR 및 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함하는, AGE-A4-특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 상기 MAGE-A4-특이적 CAR는 N-말단에서 C-말단까지: (a) 세포외 리간드-결합 도메인을 포함하는, MAGE-A4-특이적 CAR; (b) 힌지; (c) 막 횡단 도메인; 및 (d) 코스모뮬레이션 도메인 및 시그널링 도메인을 포함하는, AGE-A4-특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 상기 항-MAGE-A4 scFv 도메인은 상기 LCVR 및 상기 HCVR 사이에 제1 링커를 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포외 리간드-결합 도메인 및 힌지 사이에 제2 링커를 추가로 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제8항에 있어서, 상기 제1 링커는 서열번호 23 내지 서열번호 26으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 링커는 서열번호 23 내지 서열번호 26으로 이루어진 군에서 선택된 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제9항에 있어서, 상기 제1 링커는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 링커는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지, 상기 막통과 도메인 또는 둘 다는 CD8α 폴리펩티드로부터 유래하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보조자극 도메인은 4-1BB 보조자극 도메인을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보조자극 도메인은 CD28 보조자극 도메인을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제10항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지, 상기 막통과 도메인 또는 둘 다는 CD28 폴리펩티드로부터 유래하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-1BB 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제10항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항 및 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막통과 도메인은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제10항, 및 제12항 내지 제14항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD28 보조자극 도메인은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신호전달 도메인은 CD3zeta 신호전달 도메인을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제21항에 있어서, 상기 CD3zeta 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질은 MAGE-A4-특이적 항체 또는 그의 항원 결합 단편인, 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 또는 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 2 또는 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제24항에 있어서, HCDR1은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제25항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제25항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 내에 포함된 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3)을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
[청구항 28]
제28항에 있어서, HCDR1은 서열번호 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR - 제28항에 있어서, 상기 HCVR이 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 10 또는 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 내에 포함된 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제30항에 있어서, LCDR1은 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 16에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제31항에 있어서, 상기 LCVR이 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제30항에 있어서, LCDR1은 서열번호 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제33항에 있어서, 상기 LCVR이 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제 4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 2에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 83에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 제5항 내지 제22항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 107에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 115에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제5항에 있어서, 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하는, MAGE-A4 특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 서열번호 32의 위치 286-294에서 하나 이상의 아미노산에 특이적으로 결합하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 상기 HLA의 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 및 제43항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR에 있어서, 상기 HLA는 HLA-A2인, 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 인코딩하는, 단리된 핵산 분자.
- 제45항에 있어서, 서열번호 21의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제45항에 있어서, 서열번호 104의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 단리된 핵산.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항의 핵산 분자를 포함하는, 벡터.
- 제48항에 있어서, 상기 벡터는 DNA 벡터, RNA 벡터, 플라스미드, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 또는 레트로바이러스 벡터인, 벡터.
- 제49항에 있어서, 상기 벡터는 렌티바이러스 벡터인, 벡터.
- 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항의 핵산 분자, 또는 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는, 세포.
- 제51항에 있어서, 상기 세포는 인간 T 세포인, 세포.
- 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는, 조작된 세포.
- 제53항에 있어서, 면역 세포인, 조작된 세포.
- 제 54항에 있어서, 상기 면역 세포는 면역 효과기 세포인, 조작된 세포.
- 제55항에 있어서, 상기 면역 효과기 세포는 T 림프구인, 조작된 세포.
- 제56항에 있어서, 상기 T 림프구는 염증성 T 림프구, 세포독성 T 림프구, 조절 T 림프구 또는 헬퍼 T 림프구인, 조작된 세포.
- 제57항에 있어서, CD8+ 세포독성 T 림프구인, 조작된 세포.
- 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, MAGE-A4 발현 암의 치료에 사용하기 위한, 조작된 세포.
- 제59항에 있어서, 상기 MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종인, 조작된 세포.
- 제59항에 있어서, 상기 MAGE-A4 발현 암은 흑색종인, 조작된 세포.
- N-말단에서 C-말단까지의 키메라 항원 수용체를 포함하는 조작적 인간 T 세포를 제공한다: (a) 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항MAGE-A4 단일 사슬 가변 단편(scFv) 도메인을 포함하는 세포 외 리간드 결합 도메인; (b) 힌지; (c) 막횡단 도메인; 및 (d) 4-1BB의 비용 자극 도메인 또는 CD28의 비용 자극 도메인 및 CD3zeta 신호 도메인을 포함하는 세포질 도메인으로서, 상기 LCVR은 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR 및 서열번호 2, 서열번호 83 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR을 포함하는, 조작적 인간 T 세포.
- 제62항에 있어서, 상기 항-MAGE-A4 scFv는 서열번호 32의 위치 286-294의 하나 이상의 아미노산 잔기에 특이적으로 결합하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 scFv 도메인은 서열번호 2/10의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 scFv 도메인은 서열번호 2/83의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 scFv 도메인은 서열번호 107/115의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제64항 또는 제65항에 있어서, HCVR은 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, LCVR은 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, HCDR1은 서열번호 4에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 6에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 8에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 12에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 16에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제66항에 있어서, HCVR은 3개의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하고, LCVR은 3개의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 서열번호 109에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR2는 서열번호 111에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, HCDR3은 서열번호 113에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR1은 서열번호 117에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR2는 서열번호 14에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, LCDR3은 서열번호 119에 기재된 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지는 서열번호 27의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막통과 도메인은 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-1BB 보조자극 도메인은 서열번호 29의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 힌지는 서열번호 34의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제68항 및 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 막통과 도메인은 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제68항, 제72항 및 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD28 보조자극 도메인은 서열번호 38의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD3제타 신호전달 도메인은 서열번호 30의 아미노산 서열을 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항에 있어서, 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항에 있어서, 서열번호 105의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항에 있어서, 서열번호 120의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 제62항에 있어서, 서열번호 121의 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항원 수용체를 포함하는, 조작된 인간 T 세포.
- 유전적으로 변형된 인간 T 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 있어서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는, 약학 조성물.
- 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항의 조작된 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제62항 내지 제79항 중 어느 한 항의 조작된 인간 T 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, MAGE-A4 발현 암의 치료에 사용하기 위한, 약제학적 조성물.
- 제83항에 있어서, 상기 MAGE-A4 발현 암은 다발성 골수종인, 약제학적 조성물.
- 제83항에 있어서, 상기 MAGE-A4 발현 암은 흑색종인, 약제학적 조성물.
- MAGE-A4 발현 암의 치료를 위한 약제의 제조에서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR, 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항의 핵산 분자, 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항의 벡터, 제51항 또는 제52항의 세포, 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항의 조작된 세포, 또는 제62항 내지 제79항 중 어느 한 항의 조작된 인간 T 세포의 용도.
- 제86항에 있어서, MAGE-A4 발현 암이 다발성 골수종인, 용도.
- 제86항에 있어서, 상기 MAGE-A4 발현 암은 흑색종인, 용도.
- 대상체에서 T 림프구를 활성을 향상시키는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는 대상체에 T 림프구를 도입하는 것을 포함하는, 방법.
- 암으로 고통받는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 포함하는 치료적 유효량의 T 림프구를 대상체에 도입하는 것을 포함하는, 방법.
- 대상체의 표적 세포 집단 또는 조직에 대한 T 세포-매개 면역 반응을 촉진하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 대상체에게 항종양 면역을 제공하는 방법으로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
- 제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 다발성 골수종, 활액 육종, 식도암, 두경부암, 폐암, 방광암, 난소암, 자궁암, 위암, 자궁경부암, 유방암 또는 흑색종을 갖는, 방법.
- 제94항에 있어서, 상기 대상체는 다발성 골수종을 갖는, 방법.
- HLA-결합된 MAGE-A4 또는 MAGE-A4-특이적 키메릭 항원 수용체(CAR)를 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 발현하도록 세포 집단을 조작하는, 방법:
(a) 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR를 인코딩하는 면역세포 핵산 분자의 집단에 도입하는 단계;
(b) 상기 핵산 분자를 발현하는 조건 하에서 상기 면역 세포 집단을 배양하는 단계; 및
(c) 세포 표면에서 MAGE-A4-특이적 항원-결합 단백질을 발현하는 면역세포를 단리하는 단계를 포함하는, 방법. - 제96항에 있어서, 상기 핵산 분자를 도입하기 이전에 상기 면역 세포 집단을 대상체로부터 획득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 대상체에서 MAGE-A4 발현 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은
(a) 제 96항 또는 제 97항에 따른 세포 집단을 조작하는 단계; 및
(b) 상기 키메라 항원 수용체를 발현하는 상기 세포 집단을 상기 대상체 내로 재도입시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제98항에 있어서, MAGE-A4 발현 암이 다발성 골수종인, 방법.
- 단리된 항원-결합 단백질로서, 상기 항원-결합 단백질은 HLA 결합된 흑색종-연관 항원 A4(MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A1-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 경쇄 가변 영역(A1-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A2-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3)과 경쇄 가변 영역(A2-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 55의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 단리된 항원-결합 단백질로서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 HLA 결합된 흑색종-연관 항원 A4(MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인과 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, 제1 항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A1-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 경쇄 가변 영역(A1-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 제2항원 결합 도메인은 중쇄 가변 영역(A2-HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3)과 경쇄 가변 영역(A2-LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCVR은 서열번호 73의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCVR은 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 항원-결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 CAR인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제101항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 이중 특이 항체인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용하는 것인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 항원-결합 단백질은 CD3와 상호작용하는 것인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원 결합 단백질은 서열번호 2 또는 서열번호 83에 대해 적어도 95%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제102항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원 결합 단백질이 서열번호 55에 대해 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제101항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원 결합 단백질이 서열번호 73에 대해 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 단리된 항원-결합 단백질로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR과 동일한 에피토프에 결합하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 단리된 항원-결합 단백질로서, 제1항 내지 제4항 및 제23항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질, 제5항 내지 제22항 및 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항의 MAGE-A4-특이적 CAR, 또는 제24항 내지 제37항 및 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항의 항원-결합 단백질 또는 MAGE-A4-특이적 CAR과의 결합을 경쟁하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제110항 또는 제111항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 CAR인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제110항 내지 제111항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 이중 특이 항체인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제111항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 서열번호 32의 아미노산 286-294, 또는 그 일부와 상호작용하는 것인, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제113항 또는 제114항에 있어서, 상기 단리된 항원-결합 단백질은 Cd3과 상호작용하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원 결합 단백질이 서열번호 4, 6 및 8의 아미노산 서열을 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 또는 제102항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단리된 항원 결합 단백질이 서열번호 57, 59 및 61의 아미노산 서열을 각각 포함하는 3개의 중쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 이중특이적 항체의 다른 암에 대응하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제101항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 항원 결합 단백질이 서열번호 75, 77 및 79의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 중쇄 CDR을 포함하는 이중 특이 항체의 다른 암에 대응하는 HCVR을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 제100항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분리 항원 결합 단백질은 서열번호 10에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및/또는 서열번호 63에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 단리된 항원-결합 단백질.
- 관련 항원 A4 (MAGE-A4)에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체는
(a) 약 2 x 10-9 M 미만의 EC50으로 MAGE-A4 폴리펩티드에 결합하는 것;
(b) MAGE-A4 폴리펩티드를 특별히 결합하지 않는 분리된 재조합 항체와 비교하여 종양 세포 생존율을 감소시키는 능력을 나타내는 것; 및/또는
(c) (i) 표 1에 제시된 HCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 내에 포함된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR)(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 (ii) 표 1에 제시된 LCVR과 적어도 약 90%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 내에 포함된 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(CDR)(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 특징 중 하나 이상을 갖는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제120항에 있어서, 상기 MAGE-A4 폴리펩티드는 HLA-A2 결합된 MAGE-A4 폴리펩티드인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제120항 또는 제121항에 있어서, 서열번호 2, 서열번호 83, 또는 서열번호 107의 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제120항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 10 또는 서열번호 115의 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제120항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 서열번호 2/10 또는 서열 번호 83/10, 또는 서열번호 107/115의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1;
(b) 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2;
(c) 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3;
(d) 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1;
(e) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2; 및
(f) 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. - 제120항 내지 제124항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호 109의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1;
(b) 서열번호 111의 아미노산 서열을 갖는 HCDR2;
(c) 서열번호 113의 아미노산 서열을 갖는 HCDR3;
(d) 서열번호 117의 아미노산 서열을 갖는 LCDR1;
(e) 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 LCDR2; 및
(f) 서열번호 119의 아미노산 서열을 갖는 LCDR3을 포함한다. - 제120항 내지 제126항 중 어느 한 항에 있어서, IgG1 항체인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제 120항 내지 제 126항 중 어느 한 항에 있어서, IgG4 항체인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제120항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체인, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 흑색종 연관 항원 A4(MAGE-A4) 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 CD3 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 단리된 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 단편:
(a) MAGE-A4를 결합하는 제1 항원-결합 도메인(A1)은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2, 및 A1-HCDR3)과 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2, 및 A1-LCDR3)을 포함하며, 여기서
A1-HCDR1는 서열번호 4 또는 서열번호 109의 아미노산 서열을 포함하고;
A1-HCDR2는 서열번호 6 또는 서열번호 111의 아미노산 서열을 포함하고;
A1-HCDR3는 서열번호 8 또는 서열번호 113의 아미노산 서열을 포함하고;
A1-LCDR1은 서열번호 12, 서열번호 65, 또는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하고;
A1-LCDR2는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-LCDR3은 서열번호 16, 서열번호 67, 또는 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) CD3을 결합하는 제2 항원 결합 도메인(A2)은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2, 및 A2-HCDR3)과 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2, 및 A2-LCDR3)을 포함하며, 여기서
A2-HCDR1는 서열번호 57 또는 서열번호 75의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-HCDR2는 서열번호 59 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-HCDR3는 서열번호 61 또는 서열번호 79의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-LCDR1은 서열번호 12, 서열번호 65, 또는 서열번호 117의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-LCDR2는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고;
A2-LCDR3은 서열번호 16, 서열번호 67, 또는 서열번호 119의 아미노산 서열을 포함한다. - 약제학적 조성물로서, 제120항 내지 제130항 중 어느 한 항의 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제131항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제132항에 있어서, 상기 제2 치료제는 항-종양 제제, 스테로이드 및 표적화 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 폴리뉴클레오티드 분자로서, 제120항 내지 제133항 중 어느 한 항에 기재된 항체의 하나 이상의 HCVR 및/또는 하나 이상의 LCVR을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제134항의 폴리뉴클레오타이드를 포함하는, 벡터.
- 제135항의 벡터를 포함하는, 세포.
- MAGE-A4 발현 암을 치료하는 방법으로서, 제120항 내지 제130항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제131항 내지 제133항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제137항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 제2 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
- 제138항에 있어서, 상기 제2 치료제는 항-종양 제제, 스테로이드 및 표적화 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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