KR20200022467A - 항-인간 유두종 바이러스 (hpv) 항원-결합 단백질 및 그의 사용 방법 - Google Patents
항-인간 유두종 바이러스 (hpv) 항원-결합 단백질 및 그의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 HLA-디스플레이된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 펩티드에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질, 및 이들 결합 단백질을 사용하는 치료 및 진단 방법을 제공한다.
Description
관련 출원
본 출원은 2017년 6월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/525,937을 우선권 주장하며, 그의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 명백하게 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 출원되었고 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2018년 6월 27일에 생성된, 상기 ASCII 카피는 10355WO01_seqlisting.txt로 명명되고 그 크기가 253,600 바이트이다.
발명의 분야
본 발명은 HLA-디스플레이된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 펩티드에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질, 및 이들 결합 단백질을 사용하는 치료 및 진단 방법에 관한 것이다.
인간 유두종 바이러스 (HPV)는 전 세계적으로 매우 흔하게 발생하는 작은 비-외피보유 DNA 바이러스 군이다. HPV는 주로 성적 접촉을 통해 전염되며 대부분의 사람들은 성적 활동이 시작된 직후 HPV에 감염된다.
170종 초과 유형의 HPV가 있으며, 그 중 일부는 사마귀 또는 양성 유두종을 유발할 수 있으며, 그 중 적어도 13종은 자궁경부암, 항문생식기암 (항문, 음경, 질 및 외음부의 암), 두경부암 및 구인두암 (목 안쪽, 혀의 기저 및 편도선의 암 포함)을 포함한 암 (고 위험 유형 HPV로서 공지되기도 함)을 유발한다. 실제로, HPV는 모든 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)의 20-40%와 자궁경부암의 100%에 존재한다.
자궁경부암은 2012년에 445,000건의 새로운 사례 (전 세계적으로 새로운 사례의 84%)를 나타내는 것으로 추정되는, 저개발 지역에 사는 여성에게 두 번째로 흔한 암이다. 2012년에는, 대략 270,000명의 여성이 자궁경부암으로 사망하였으며; 이러한 사망 중 85% 초과가 저소득 및 중소득 국가에서 발생한 것이다.
2종 HPV 유형 (16 및 18)이 모든 자궁경부암 및 전 암성 자궁 경부 병변의 대략 70%를 유발시킨다. 고 위험 HPV 하위유형, 예컨대 HPV 16 또는 18로의 지속적 감염 시 암 발생은 주로, 병변에서 지속적으로 발현되고 MHC 클래스 I에 의해 세포 표면 상에 제시되지만, 정상 세포에서는 발현되지 않는 2종의 바이러스 종양 단백질 E6 및 E7의 발현에 기인한다. E6 및 E7은 프로테아솜 의존적 방식으로 종양 억제인자 p53 및 Rb를 분해함으로써 게놈 불안정성 및 세포성 형질전환을 촉진시킨다. 종양은 초기 세포 불멸화 사건 후 수년에 발생하고, 형질전환된 표현형의 유지 및 세포 성장 정지 및/또는 아폽토시스의 방지를 위해서는 E6 및 E7의 지속적인 발현이 필요하다 (McLaughlin-Drubin M.E. & Miinger K., Virology (2009) 384:335-344).
HPV-6, -11, -16 및 -18 하위유형의 HPV L1 및 L2 주요 캡시드 단백질을 표적으로 하는 백신이 감염을 예방하기 위해 개발되었지만, 이러한 백신은 병변이 확립된 대상체를 치료할 수 없다. 따라서, 자궁경부암이 있는 대상체의 치료는 고도로 침습적이고 병적인 전통적인 접근법, 예컨대 수술, 방사선요법 및 화학요법을 여전히 사용하고 있다. 더욱이, 이러한 치료는 초기 자궁경부암 환자에게 혜택을 제공할 수 있지만, 진행성 또는 재발성 자궁경부암 환자에게는 그 가치가 제한적이다.
따라서, 고 특이성으로 HPV를 표적화하고 HPV에 의해 유발된 자궁경부암 및 다른 암을 치료하기 위한 새로운 치료 전략에 대한 관련 기술분야에서의 요구가 충족되지 않고 있다.
본 발명은 HLA-디스플레이된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HLA-A2:HPV16E7)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 단백질은 HLA-디스플레이된 HPV16E7에 고도의 특이성으로 결합하고, 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 상이한 HLA-디스플레이된 펩티드와는 결합하지 않는다. 본 발명의 항원-결합 단백질은 HPV16E7 펩티드-제시 세포 (즉, 자신의 표면 상에 MHC 분자, 예를 들어, HLA-A2에 결합된 HPV16E7 펩티드를 제시하는 세포), 예컨대 HPV16E7을 발현하는 암 세포의 특이적 표적화를 허용하고, 일부 실시양태에서는, 예를 들어, 그러한 세포의 T 세포-매개된 사멸을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극할 수 있다. 더욱이, 검출가능한 모이어티와 융합될 때, 본 발명의 항원-결합 단백질은 순환성 HPV16E7 수준보다 질환 진행과 더 관계있는 측정 기준인 HPV16E7 펩티드-제시 세포의 수 및 분포에 있어서의 변화에 대한 높은 민감도로 HPV16E7-양성 질환 또는 장애의 진단 및 예후를 허용한다.
본 발명의 항원-결합 단백질은 항체, 예컨대 전장 항체 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 또는 단지 항체의 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)을 포함할 수 있고, 예를 들어, 잔여 이펙터 기능을 제거하기 위해 기능성에 영향을 미치도록 변형될 수 있다 (Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933). 일부 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 항체, 또는 그의 항원-결합 단편일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 이중특이적일 수 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 HLA-디스플레이된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드, 예컨대 HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 HLA-디스플레이된 펩티드의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 재조합 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에서, 상기 항원-결합 단백질은 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체이다.
본 발명의 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질이 본원의 표 1 및 2에 열거된다. 표 1은 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항체의 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 표 2는 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별자를 제시한다.
본 발명은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 형성하는, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 중 임의의 것 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열식별번호(SEQ ID NO): 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/202, 218/226, 234/242, 250/258, 266/274, 282/290, 298/306, 314/322, 330/338, 346/354, 362/370, 378/386, 394/402, 410/418, 426/434, 442/450, 458/466, 474/482, 490/498, 506/514, 및 522/530으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍은 서열식별번호: 2/10 (예를 들어, H4sH17364N), 34/42 (예를 들어, H4sH17670P), 82/90 (예를 들어, H4sH17675P), 194/202 (예를 들어, H4sH17930N2), 282/290 (예를 들어, H4sH21064P), 및 506/514 (예를 들어, H4sH17363N) 중 하나로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 HCVR은 5개 이하의 아미노산 치환을 갖는 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR은 5개 이하의 아미노산 치환을 갖는 표 1에 열거된 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 HCVR은 5개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR은 5개 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 HCVR은 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 194의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR은 적어도 하나의 아미노산 치환을 갖는 서열식별번호: 202의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 중쇄 CDR1 (HCDR1) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR1을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 중쇄 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR2를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 중쇄 CDR3 (HCDR3) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 경쇄 CDR1 (LCDR1) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR1을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 경쇄 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR2를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 경쇄 CDR3 (LCDR3) 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR3을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 형성하는, 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 중 임의의 것 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 서열식별번호: 8/16 (예를 들어, H4sH17364N), 40/48 (예를 들어, H4sH17670P), 88/96 (예를 들어, H4sH17675P), 200/208 (예를 들어, H4sH17930N2), 288/296 (예를 들어, H4sH21064P), 및 512/520 (예를 들어, H4sH17363N)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, HCVR 및 LCVR을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 HCVR은 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 LCVR은 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 표 1에 열거된 아미노산 서열과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 HCVR은 서열식별번호: 196의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 196과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열식별번호: 198의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 198과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 및 서열식별번호: 200의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 200과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3을 포함한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 본 발명은 HCVR 및 LCVR을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 상기 LCVR은 서열식별번호: 204의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 204와 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, 서열식별번호: 206의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 206과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2, 및 서열식별번호: 208의 아미노산 서열 또는 서열식별번호: 208과 1개 아미노산만큼 상이한 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것 내에 함유된 6개 CDR (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 특정 실시양태에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열식별번호: 4-6-8-12-14-16 (예를 들어, H4sH17364N), 36-38-40-44-46-48 (예를 들어, H4sH17670P), 84-86-88-92-94-96 (예를 들어, H4sH17675P), 196-198-200-204-206-208 (예를 들어, H4sH17930N2), 284-286-288-292-294-296 (예를 들어, H4sH21064P), 및 508-510-512-516-518-520 (예를 들어, H4sH17363N)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 표 1에 열거된 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것에 의해 규정된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6개 CDR (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열식별번호: 2/10 (예를 들어, H4sH17364N), 34/42 (예를 들어, H4sH17670P), 82/90 (예를 들어, H4sH17675P), 194/202 (예를 들어, H4sH17930N2), 282/290 (예를 들어, H4sH21064P), 및 506/514 (예를 들어, H4sH17363N)로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항원-결합 단백질을 포함한다.
HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 규칙은, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 관점에서, 카바트 정의는 서열 가변성에 근거하고, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 근거하며, AbM 정의는 카바트 접근법과 코티아 접근법 간의 절충이다. 예를 들어, 문헌 [Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)]을 참조한다. 항원-결합 단백질 내의 CDR 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스가 또한 이용가능하다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들어, 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고사카라이드 쇄 상에 존재하는 푸코스 모이어티가 결여된 항체가 유용할 수 있다 (문헌 [Shield et al. (2002) JBC 277:26733] 참조). 다른 적용에서, 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 형성하는, 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는 모노클로날 항체이다. 특정 실시양태에서, 이러한 모노클로날 항체는 IgA, IgD, IgE, IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM 및 그의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 이소타입의 Fc 도메인을 포함한다.
본 발명은 표 3에 열거된 HC 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 3에 열거된 LC 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한, 표 3에 열거된 LC 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 형성하는, 표 3에 열거된 HC 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 HC 및 LC 아미노산 서열 쌍 (HC/LC)을 포함하는 항원-결합 단백질, 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명은 표 3에 열거된 예시적인 항-PD-1 항체 중 임의의 것 내에 함유된 HC/LC 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시양태에서, HC/LC 아미노산 서열 쌍은 서열식별번호: 578/579, 580/581, 582/583, 584/585, 586/587, 588/589, 590/591, 및 592/593으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 측면에서, 본 발명은 HLA-펩티드 복합체에 결합하는 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 이러한 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 HLA-펩티드 복합체 내에 포함되는 펩티드의 아미노산 잔기의 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90%와 접촉한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 HLA-펩티드 복합체 내에 포함된 펩티드의 아미노산 잔기 모두를 "커버"하거나 또는 그와 접촉한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 높은 친화도 및 특이성으로 HLA-펩티드 복합체에 결합하며, 여기서 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 디스플레이된 펩티드의 전체 길이와 접촉한다. 본원에 사용된 바와 같은 "접촉"은 직접 또는 물-매개된 수소 결합, 전하-전하 상호작용 또는 소수성/반 데르 발스 상호작용을 포함한다. 한 실시양태에서, 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 HLA-A2-HPV16E7 11-19 펩티드 복합체에 결합하며, 여기서 항원-결합 단백질은 펩티드 11-19 (서열식별번호: 538)의 10개 아미노산 잔기 중 적어도 6개 및 HLA-A2에 결합하여, HLA-A2-펩티드 복합체를 완전히 커버하도록 한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편은 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각, 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 한 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 완전 인간이다. 특정 실시양태에서, 완전 인간인 항원-결합 단백질은 파지 디스플레이 방법 및 기술을 사용하여 수득되지 않는다. 한 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 IGKV1-39 하위-유형의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하며, 여기서 이러한 항원-결합 단백질은 서열식별번호: 538의 하나 이상의 아미노산에 결합한다. 한 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 서열식별번호: 538의 적어도 6개 아미노산에 결합한다. 한 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 서열식별번호: 538의 Y11, D14, L15, P17 및 E18로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 입체형태적 에피토프는 서열식별번호: 538의 하나 이상의 아미노산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 입체형태적 에피토프는 서열식별번호: 538의 Y11, D14, L15, P17 및 E18로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산을 포함한다.
본 발명은 또한, HLA-A2:HPV16E7에의 특이적 결합에 대해, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 항원-결합 단백질과 경쟁하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각, 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 또한, HLA-A2:HPV16E7에의 결합에 대해, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 참조 항원-결합 단백질과 교차-경쟁하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각, 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.
본 발명은 또한, HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 참조 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 각각, 표 1에 열거된 HCVR 및 LCVR 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HCVR의 CDR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 참조 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 HCVR은 서열식별번호: 2, 34, 82, 194, 282 및 504로 이루어진 군으로부터 선택되고, LCVR은 서열식별번호: 10, 42, 90, 202, 290 및 514로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 재조합 단리된 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 항원-결합 단백질은 (a) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 20 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 특성; (b) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 25 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드에 결합하는 특성; (c) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 6 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는 특성; (d) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 1 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 실질적으로 결합하지 않는 특성; (e) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 30 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하는 특성; (f) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 75 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하는 특성; 및 (g) 입체형태적 에피토프가 서열식별번호: 538의 하나 이상의 아미노산을 포함하는 특성으로 이루어진 군으로부터 선택된 특성을 갖는다. 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, "오프-표적 펩티드"는 표적 펩티드 (예를 들어, HPV16 E7 11-19 펩티드)와 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 상이한 펩티드를 지칭한다.
제2 측면에서, 본 발명은 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR1 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR2 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCDR3 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR1 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR2 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며; 특정 실시양태에서 이러한 핵산 분자는 표 2에 열거된 LCDR3 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다.
본 발명은 또한, HCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 3개 CDR (즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3) 세트를 포함하고, 여기서 HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, LCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 LCVR은 3개 CDR (즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함하고, 여기서 LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, HCVR과 LCVR 둘 다를 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HCVR은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하고, LCVR은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 2에 열거된 HCVR 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열, 및 표 2에 열거된 LCVR 핵산 서열 중 임의의 것으로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 또는 그와의 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 포함한다. 이러한 본 발명의 측면에 따른 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하며, 여기서 HCVR 및 LCVR은 둘 다, 표 1에 열거된 동일한 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질로부터 유래된다.
본 발명은 표 3에 열거된 중쇄 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명은 또한, 표 3에 열거된 경쇄 아미노산 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공한다.
본 발명은 또한, 중쇄 (HC) 및 경쇄 (LC) 둘 다를 코딩하는 핵산 분자를 제공하며, 여기서 HC는 표 3에 열거된 HC 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하고, LC는 표 3에 열거된 LC 아미노산 서열 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함한다.
관련 측면에서, 본 발명은 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 핵산 분자, 즉 표 1에 제시된 바와 같은 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 본 발명은 또한, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 중쇄 및/또는 경쇄를 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 핵산 분자, 즉 표 2에 제시된 바와 같은 중쇄 또는 경쇄 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자 중 임의의 것을 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한, 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포 뿐만 아니라 항원-결합 단백질의 생산을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하고, 이로써 생산된 항원-결합 단백질을 회수함으로써 항원-결합 단백질을 생산하는 방법이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
제3 측면에서, 본 발명은 HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드 (예를 들어, HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 재조합 단리된 항원-결합 단백질의 치료상 유효량, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 관련 측면에서, 본 발명은 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 제2 치료제의 조합물인 조성물을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제2 치료제는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 유리하게 조합되는 임의의 작용제이다. 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 작용제는 결합하여 HPV 복제 또는 감염을 조정하는 다른 작용제 (다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편 등 포함) 및/또는 면역 세포 활성화를 조정하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 조합하여 사용될 수 있는 부가의 요법이 본원의 다른 곳에 개시된다.
제4 측면에서, 본 발명은 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV16E7-양성 암이 있는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 치료상 유효량 또는 본 발명의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료되는 장애는 본원에 제공된 항원-결합 단백질 및 조성물에 의해 개선, 완화, 억제 또는 에방되는 임의의 질환 또는 병태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질 (또는 제약 조성물)은 이를 필요로 하는 대상체에게 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 제2 치료제는 T 세포 공동-억제제에 대한 항체, 종양 세포 항원에 대한 항체, T 세포 수용체에 대한 항체, 바이러스 감염된 세포 상의 에피토프에 대한 항체, 세포독성제, 항암 약물, 항바이러스 약물, 항염증 약물 (예를 들어, 코르티코스테로이드), 화학요법제, 수술, 방사선 요법, 면역억제제, 및 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 약물 또는 요법으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 치료제는 본 발명의 항원-결합 단백질과 연관된 임의의 가능한 부작용(들)이 발생해야 하는 경우, 이러한 부작용(들)을 상쇄 또는 감소시키는 것을 도와주는 작용제일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HPV-연관 암의 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 대상체에서 원발성 종양 또는 전이성 종양에 기인한 종양 성장을 저해하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HPV-연관 암이 있는 대상체의 생존 (예를 들어, 질환 진행이 없는 생존 또는 전반적 생존)을 증강시키는 방법을 제공한다. 암의 예는 편평 세포 암종, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 항문생식기암, 구인두암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 확립된 종양의 성장을 억제 또는 저해하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 항원-결합 단백질의 치료상 유효량을 포함하는 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 제2 치료제와 조합하여 투여된다.
항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 피하로, 정맥내로, 피내로, 복강내로, 경구로, 근육내로, 또는 두개내로 투여될 수 있다. 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 체중 kg당 약 100 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
제5 측면에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. CAR은 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프, 예를 들어, HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 시그널링 도메인을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 세포외 결합 도메인은 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 또는 그의 항원-결합 단편이다. 본 발명의 예시적인 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 본원에 기재된 항원-결합 단백질 중 임의의 것이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 사용하기 적합한 항원-결합 단백질은 표 1에 열거된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에 열거된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 사용하기 적합한 항원-결합 단백질은 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및/또는 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 사용하기 적합한 항원-결합 단백질은 (a) 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및 (b) 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 사용하기 적합한 항원-결합 단백질은 (a) 서열식별번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 및 524로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인; (b) 서열식별번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 398, 414, 430, 446, 462, 478, 494, 510, 및 526으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인; (c) 서열식별번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 및 528로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인; (d) 서열식별번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 468, 484, 500, 516, 및 532로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인; (e) 서열식별번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 470, 486, 502, 518, 및 534로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및 (f) 서열식별번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 472, 488, 504, 520, 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 사용하기 적합한 항원-결합 단백질은 서열식별번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/202, 218/226, 234/242, 250/258, 266/274, 282/290, 298/306, 314/322, 330/338, 346/354, 362/370, 378/386, 394/402, 410/418, 426/434, 442/450, 458/466, 474/482, 490/498, 506/514, 및 522/530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍, 예컨대 서열식별번호: 2/10, 34/42, 82/90, 194/202, 282/290, 및 506/514로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일부 실시양태에서 본 발명의 CAR에 사용하기 위한 단리된 항원-결합 단백질은 scFv이다.
다른 측면에서, 본 발명은 단리된 CAR 핵산 분자를 포함하는 벡터; 및 이러한 벡터를 포함하는 면역 이펙터 세포를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV16E7-양성 암, 예를 들어, 편평 세포 암종, 예를 들어, 자궁경부암, 두경부 편평 세포 암종, 항문생식기암, 및 구인두암이 있는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 본 발명의 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포 집단을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명은, 예를 들어, 대상체 또는 대상체로부터 수득된 샘플에서 HPV16E7-양성 세포를 검출하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 검출가능한 모이어티를 포함하는 본 발명의 항원-결합 단백질을 세포, 예컨대 대상체로부터 수득된 세포 샘플과 접촉시키거나, 또는 이를 대상체에게 투여하고, 검출가능한 모이어티의 존재를 검출하는 것을 포함한다.
다른 실시양태는 하기 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 방법이 기재되기 전에, 본 발명은 기재된 특별한 방법 및 실험 조건에 제한되지 않는데, 이는 이러한 방법 및 조건이 달라질 수 있기 때문이라는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특별한 실시양태를 설명하기위한 것이며, 제한하려는 것이 아닌데, 이는 본 발명의 범주가 첨부된 청구 범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 다음에 설명된다. 본원에 인용되는 모든 간행물은 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "인간 유두종 바이러스" ("HPV")는 피부 또는 점막 세포를 감염시키는 작은 비-외피보유 데옥시리보핵산 (DNA) 바이러스를 지칭한다. 원형의 이중 가닥 바이러스 게놈은 길이가 대략 8 kb이다. 게놈은 바이러스 복제에 대해 책임이 있는 6개의 초기 단백질, 및 바이러스 구조 단백질인 2개의 후기 단백질 L1 및 L2를 코딩한다. 170종 초과 유형의 HPV가 확인되었으며, 이들은 번호로 지명된다. 일부 HPV 유형, 예컨대 HPV-5는 어떠한 임상 증상도 나타내지 않으면서 개체의 수명 동안 지속되는 감염을 확립시킬 수 있다. HPV 유형 1 및 2는 일부 감염된 개체에서 흔한 사마귀를 유발할 수 있다. HPV 유형 6 및 11은 생식기 사마귀 및 호흡기 유두종증을 유발할 수 있다. HPV 유형 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 및 82는 발암성인 것으로 간주된다.
용어 "HPV16E7"은 E7로 지명된 HPV 유형 16 초기 유전자, 및 이러한 유전자로부터 번역된 단백질을 지칭한다.
전장 HPV16E7의 아미노산 서열은 진뱅크(GenBank)에서 수탁 번호 NP_041326.1 (서열식별번호: 537)로서 제공된다. 용어 "HPV16E7"은 재조합 HPV16E7 또는 그의 단편을 포함한다. 상기 용어는 또한, 예를 들어, 히스티딘 태그, 마우스 또는 인간 Fc, 또는 시그널 서열, 예컨대 ROR1에 커플링된 HPV16E7 또는 그의 단편을 포괄한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 HLA-A2의 맥락에서, HLA-A2에 연결되거나 또는 HLA-A2에 의해 디스플레이된 바와 같은 HPV16E7 또는 그의 단편을 포함한다.
용어 "HLA"는 인간 백혈구 항원 (HLA) 시스템 또는 복합체를 지칭하며, 이는 인간에서 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 단백질을 코딩하는 유전자 복합체이다. 이들 세포 표면 단백질은 인간에서의 면역계의 조절에 대해 책임이 있다. MHC 클래스 I (A, B 및 C)에 상응하는 HLA는 세포 내부로부터 펩티드를 제시한다.
용어 "HLA-A"는 HLA-A 로커스에 의해 코딩되는 인간 백혈구 항원 (HLA) 군을 지칭한다. HLA-A는 인간 MHC 클래스 I 세포 표면 수용체의 3종의 주요 유형 중 하나이다. 상기 수용체는 이종이량체이고, α 중쇄 및 보다 작은 β 쇄로 구성된다. α 쇄는 변이체 HLA-A 유전자에 의해 코딩되고, β 쇄 (β2-마이크로글로불린)은 불변 β2 마이크로글로불린 분자이다.
용어 "HLA-A2"는 HLA-A 로커스에서 하나의 특별한 클래스 I 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 대립유전자 군이고; α 쇄는 HLA-A*02 유전자에 의해 코딩되며 β 쇄는 β2- 마이크로글로불린 또는 B2M 로커스에 의해 코딩된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원-결합 단백질", "결합 단백질" 또는 "결합 분자"는 관심 분자, 예컨대 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드), 예를 들어, 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 HLA-A2-디스플레이된 펩티드의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원-결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 결합 단백질은 항체, 예컨대 전장 항체, 또는 항체의 항원-결합 단편, 또는 키메라 항원 수용체 (CAR), 또는 임의의 다른 폴리펩티드, 예를 들어, 수용체-항체 (Rab) 단백질일 수 있다.
용어 "HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질" 또는 "HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질" 등은 HLA-A2에 의한 HPV16E7의 펩티드 단편의 제시에 의해 입체형태적 에피토프, 예를 들어, 아미노산 잔기 11-19 또는 아미노산 잔기 82-90에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 입체형태적 에피토프는 HLA-A2-제시된 HPV16E7 펩티드에 의해 세포의 표면 상에 창출된다.
용어 "에피토프"는 파라토프로서 공지된 항원-결합 단백질의 가변 영역 내의 특이적 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 2개 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항원-결합 단백질은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 용어 "에피토프"는 또한, B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 이는 또한, 항원-결합 단백질에 의해 결합되는 항원의 영역을 지칭한다. 에피토프는 구조적 또는 기능적으로서 정의될 수 있다. 기능적 에피토프는 일반적으로, 구조적 에피토프의 서브세트이며 상호작용의 친화도에 직접적으로 기여하는 잔기를 갖는다. 에피토프는 또한, "입체형태적", 즉 비-선형 아미노산으로 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 에피토프는 분자, 예컨대 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 기 또는 술포닐 기의 화학적 활성 표면 집단인 결정기를 포함할 수 있으며, 특정 실시양태에서 특이적 3차원 구조적 특징 및/또는 특이적 전하 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 결합 단백질은 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 예컨대 전장 항체, 또는 그의 항원-결합 단편이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 즉 디술피드 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)로 구성된 이뮤노글로불린 분자 (즉, "완전한 항체 분자") 뿐만 아니라 그의 다량체 (예를 들어, IgM) 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭하고자 한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 ("HCVR" 또는 "VH") 및 중쇄 불변 영역 (도메인 CH1, CH2 및 CH3으로 구성됨)으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 ("LCVR 또는 "VL") 및 경쇄 불변 영역 (CL)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존되는 영역에 산재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서부터 카르복시-말단까지 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 특정 실시양태에서, 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 배선 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 둘 이상의 CDR의 단계별 분석에 근거하여 규정될 수 있다.
하나 이상의 CDR 잔기의 치환 또는 하나 이상의 CDR의 생략이 또한 가능하다. 1개 또는 2개의 CDR이 결합을 위해 생략될 수 있는 항원 결합 단백질, 예컨대 항체가 과학 문헌에 보고되었다. 문헌 [Padlan et al. (1995 FASEB J. 9:133-139)]에서는 공개된 결정 구조에 근거하여 항체와 이들의 항원 간의 접촉 영역을 분석하였고, CDR 잔기의 약 1/5 내지 1/3만이 실제로 항원과 접촉한다고 결론지었다. 패들란(Padlan)은 또한, 1개 또는 2개의 CDR이 항원과 접촉하는 아미노산을 갖고 있지 않는 다수의 항체를 발견하였다 (또한, 문헌 [Vajdos et al. 2002 J Mol Biol 320:415-428] 참조).
항원과 접촉하지 않는 CDR 잔기는 분자 모델링에 의해 및/또는 경험적으로, 코티아 CDR 외부에 위치한 카바트 CDR의 영역으로부터의 이전 연구에 근거하여 확인될 수 있다 (예를 들어, CDRH2 내의 잔기 H60-H65는 종종 필요하지 않음). CDR 또는 그의 잔기(들)가 생략되면, 이는 통상적으로, 또 다른 인간 항체 서열에서 상응하는 위치를 차지하는 아미노산 또는 이러한 서열의 컨센서스로 치환된다. CDR 내에서의 치환 위치 및 치환할 아미노산은 또한, 경험적으로 선택될 수 있다. 경험적 치환은 보존적 또는 비-보존적 치환일 수 있다.
본원에 개시된 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질, 예를 들어, 완전 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 모노클로날 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR은 상응하는 배선 서열과 비교 시 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서의 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 배선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인해 볼 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래되는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR을 포함하며, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이, 그로부터 항원-결합 단백질이 유래된 배선 서열의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 또는 또 다른 인간 배선 서열의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이되거나, 또는 상응하는 배선 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다 (이러한 서열 변화는 본원에서 집합적으로 "배선 돌연변이"로서 지칭됨). 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하나 이상의 개별 배선 돌연변이 또는 그의 조합을 포함하는, 다수의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시양태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체가 유래되는 원래 배선 서열에서 발견된 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 단지 특정 잔기만, 예를 들어, FR1의 첫 번째 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만이 원래 배선 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시양태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상이, 상이한 배선 서열 (즉, 항체가 원래 유래되는 배선 서열과 상이한 배선 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 배선 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 여기서 특정 개별 잔기가 특별한 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 원래 배선 서열과 상이한 특정의 다른 잔기가 유지되거나 또는 상이한 배선 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 배선 돌연변이를 함유하는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 및 항원-결합 단편은 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, 개선되거나 또는 증강된 길항 작용 또는 효능 작용 생물학적 특성 (경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 관하여 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항원 결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR이 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 완전 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 모노클로날 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 기준으로 하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 수반한 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 모노클로날 항체 (mAb)는, 예를 들어 CDR 및 특히 CDR3에서 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유 동물 종 (예를 들어, 마우스)의 배선로부터 유래된 CDR 서열이 인간 FR 서열 상에 이식된 mAb를 포함하도록 의도되지 않는다. 상기 용어는 비-인간 포유 동물 또는 비-인간 포유 동물의 세포에서 재조합적으로 생산된 항체를 포함한다. 이러한 용어는 인간 대상체로부터 단리되거나 또는 인간 대상체에서 생성된 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합"은, 예를 들어, DNA 스플라이싱 및 트랜스제닉 발현을 포함하는 재조합 DNA 기술로서 관련 기술분야에 공지된 기술 또는 방법에 의해 창출, 발현, 단리 또는 수득된 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 지칭한다. 상기 용어는 비-인간 포유 동물 (트랜스제닉 비-인간 포유 동물, 예를 들어, 트랜스제닉 마우스 포함) 또는 세포 (예를 들어, CHO 세포) 발현 시스템에서 발현되거나 또는 재조합 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 상호교환가능하게 사용된 용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 항원 (예를 들어, HLA-A2 디스플레이된 HPV16E7 펩티드, 예를 들어, HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프)에 결합할 수 있는 세포외 도메인, 막횡단 도메인, 및 적어도 하나의 세포내 시그널링 도메인을 포함하는 재조합 융합된 단백질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역 이펙터 세포"는 하나 이상의 이펙터 기능 (예를 들어, 세포독성 세포 사멸 활성, 시토카인의 분비, ADCC 및/또는 CDC의 유도)을 갖는 면역계의 임의의 세포를 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR과 함께 사용된 면역 이펙터 세포는 T 림프구, 특히 세포독성 T 세포 (CTL; CD8+ T 세포) 및 헬퍼 T 세포 (HTL; CD4+ T 세포)이다. T 세포의 다른 집단, 예를 들어 나이브 T 세포 및 기억 T 세포가 또한 본원에 유용하다. 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 다른 세포가 또한, 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 갖는 면역 이펙터 세포로서 사용될 수 있다. 특히, 면역 이펙터 세포는 또한, NK 세포, NKT 세포, 호중구 및 대식세포를 포함한다. 면역 이펙터 세포는 또한, 이펙터 세포의 전구 세포를 포함하며, 여기서 이러한 전구 세포는 생체내 또는 시험관 내에서 면역 이펙터 세포로 분화되도록 유도될 수 있다. 따라서, 이와 관련하여, 면역 이펙터 세포는 대상체에서 투여 시 성숙한 면역 이펙터 세포로 분화되거나 또는 성숙한 면역 이펙터 세포로 분화되도록 시험관 내에서 유도될 수 있는, 제대혈, 골수 또는 동원된 말초 혈액으로부터 유래된 CD34+ 세포 집단 내에 함유된 면역 이펙터 세포, 예켠대 조혈 줄기 세포 (HSC)의 전구 세포를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같이, 용어 "오프-표적 펩티드"는 표적 펩티드 (예를 들어, HPV16 E7 11-19 펩티드)와 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 상이한 펩티드를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 표적 펩티드와 3개 이하의 아미노산만큼 상이한 펩티드를 포함한다. 예를 들어, 9량체 펩티드의 경우, 1, 2, 또는 3개의 아미노산이 표적 펩티드와 동일하지 않는다면, 이는 "오프-표적" 펩티드로 간주된다. 특정 실시양태에서, 아미노산 동일성은 '유사성의 정도' (DoS)의 관점에서 표현된다. 9량체 펩티드 내의 6개 이상의 아미노산이 동일한 경우, DoS는 6이다. 특정 실시양태에서, DoS ≤ 6을 갖는 펩티드는 "오프-표적" 펩티드로 간주된다. 용어 "오프-표적" 펩티드는 또한, 서열 상동성에 근거하여 표적 펩티드와 유사한 펩티드를 지칭하고, HLA-A2에 결합하는 것으로 예측되며, 필수 정상 조직에서 발현되는 단백질에 포함된다.
용어 "특이적으로 결합하는" 또는 "에 특이적으로 결합하는" 등은 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR이, 생리적 조건 하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성하는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-8 M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다 (예를 들어, 더 작은 KD는 더 단단한 결합을 의미함). 두 분자가 특이적으로 결합하는지의 여부를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어 비아코어(BIACORE)™에 의해 확인되었으며, 이는 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드), 예를 들어, HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합한다.
용어 "고 친화도" 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어, 비아코어™ 또는 용액-친화도 ELISA에 의해 측정된 바와 같이, 적어도 10-8 M; 바람직하게 10-9 M; 더 바람직하게 10-10 M, 훨씬 더 바람직하게 10-11 M, 훨씬 더 바람직하게 10-12 M의 KD로서 표현된, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드, 예를 들어, HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프에 대한 결합 친화도를 갖는 항원-결합 단백질, 예를 들어, mAb를 지칭한다.
용어 "느린 오프 속도", "Koff" 또는 "kd"는 표면 플라즈몬 공명, 예를 들어, 비아코어™에 의해 결정된 바와 같이, 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게 1 x 10-4 s-1 이하의 속도 상수로 HLA-A2:HPV16E7로부터 해리되는 항원-결합 단백질을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체)의 "항원-결합 부분", 항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체)의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연적으로 발생하는, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 항체의 "항원-결합 단편", 또는 "항체 단편"은 HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드, 예를 들어, HLA-A2에 커플링된 HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프에 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 항체 단편, 또는 CAR은 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV16E7-양성 암 또는 HPV 감염 (만성 HPV 감염 포함)을 포함한 질환 또는 병태를 치료하는데 유용한 모이어티, 예컨대 리간드, 검출가능한 모이어티, 또는 치료용 모이어티 ("면역접합체"), 예컨대 세포독소, 제2 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질, 종양-특이적 항원에 대한 항체, 항암 약물, 또는 임의의 다른 치료용 모이어티와 접합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "단리된 항원-결합 단백질", 예를 들어, 단리된 항체는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 (Ab)가 실질적으로 없는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체를 지칭하는 것으로 의도된다 (예를 들어, HLA-A2:HPV16E7에 특이적으로 결합하는 단리된 항체, 또는 그의 단편은, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체가 실질적으로 없음).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어, 비아코어™ 시스템 [파마시아 바이오센서 AB (Pharmacia Biosensor AB; 스웨덴 웁살라 및 뉴저지주 피스카타웨이)]을 사용하여, 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도 상의 변경을 검출함으로써 실시간 생체 분자 상호작용의 분석을 허용하는 광학 현상을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "KD"는 특별한 항원-결합 단백질-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "교차-경쟁한다"는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 항원에 결합하고, 또 다른 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 결합을 억제 또는 차단시키는 것을 의미한다. 상기 용어는 또한, 양쪽 배향으로 두 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 간의 경쟁을 포함하는데, 즉 제1 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체에 결합하고 이의 결합을 차단하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 특정 실시양태에서, 제1 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 및 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 동일한 에피토프에 결합될 수 있다. 또 다른 한편으로는, 제1 및 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 상이하지만 서로 중첩되는 에피토프에 결합하여 하나의 결합이, 예를 들어, 입체 장애를 통해 제2의 결합을 억제 또는 차단할 수 있다. 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 간의 교차-경쟁은 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어, 실시간의 표지 없는 바이오 층 간섭계에 의한 관측 검정에 의해 측정될 수 있다. 두 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 간의 교차-경쟁은 자기-자기 결합으로 인해 배경 시그널보다 덜한 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체의 결합으로서 표현될 수 있다 (여기서 제1 및 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 동일한 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체임). 두 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 간의 교차-경쟁은, 예를 들어, 기준선 자기-자기 배경 결합보다 덜한 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체의 결합 %로서 표현될 수 있다 (여기서 제1 및 제2 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 동일한 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체임).
핵산 또는 그의 단편을 지칭할 때 용어 "실질적 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은 또 다른 핵산 (또는 그의 상보적 가닥)과의 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실과 최적으로 정렬될 때, 하기 논의되는 바와 같은 임의의 널리 공지된 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 90%, 및 더 바람직하게 적어도 약 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에 있어서 뉴클레오티드 서열 동일성이 있다는 것을 나타낸다. 참조 핵산 분자와의 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는 특정 경우에, 참조 핵산 분자에 의해 코딩된 폴리펩티드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩할 수 있다.
서열 동일성은 알고리즘, 예를 들어, 포괄적 정렬을 위한 니들만 운슈(Needleman Wunsch) 알고리즘 (문헌 [Needleman and Wunsch 1970, J. Mol. Biol. 48: 443-453]), 또는 국소적 정렬을 위한 스미스 워터맨(Smith Waterman) 알고리즘 (문헌 [Smith and Waterman 1981, J. Mol. Biol. 147: 195-197])를 사용하여 계산될 수 있다. 또 다른 바람직한 알고리즘이 문헌 [Dufresne et al. in Nature Biotechnology in 2002 (vol. 20, pp. 1269-71)]에 기재되어 있고, 소프트웨어 GenePAST [GQ 라이프 사이언시스, 인크. (GQ Life Sciences, Inc.; 매사추세츠주 보스톤)]에서 사용된다.
폴리펩티드에 적용되는 바와 같은, 용어 "실질적 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은 최적으로 정렬될 때, 예컨대 디폴트 갭 중량을 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해 두 펩티드 서열이 적어도 90% 서열 동일성, 훨씬 더 바람직하게 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환만큼 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 수반한 측쇄 (R 기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 보존적 치환에 의해 2개 이상의 아미노산 서열이 서로 상이한 경우, 유사성의 퍼센트 또는 정도는 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 만들기 위한 수단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 수반한 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드 함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황 함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 또 다른 한편으로는, 보존적 대체는 본원에 참조로 포함된 문헌 [Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443 45]에 개시된 PAM250 로그-가능도 매트릭스에서 양의 값을 갖는 임의의 변화이다. "중간 정도로 보존적" 대체는 PAM250 로그-가능도 매트릭스에서 음수가 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로, 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하여 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 배정된 유사성 측정치를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 밀접하게 관련된 폴리펩티드, 예컨대 상이한 종의 유기체로부터의 상동 폴리펩티드 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성, 또는 야생형 단백질과 그의 돌연변이 단백질 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 파라미터를 이용하여 사용될 수 있는 프로그램, 예컨대 GAP 및 BESTFIT를 함유한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참조한다. 폴리펩티드 서열은 또한 FASTA를 사용하여 디폴트 또는 권장 파라미터와 비교될 수 있으며; GCG 버전 6.1. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)에서의 프로그램은 질의 및 검색 서열 간의 최상의 중첩 영역의 정렬 및 퍼센트 서열 동일성을 제공한다 (상기 문헌 [Pearson (2000)] 참조). 본 발명의 서열을, 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각 본원에 참조로 포함된 문헌 [Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215: 403-410 and (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]을 참조한다.
문구 "치료상 유효량"은 원하는 효과를 초래하기 위해 투여되는 양을 의미한다. 정확한 양은 치료의 목적에 의존할 것이고, 공지된 기술을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인받을 수 있을 것이다 (예를 들어, 문헌 [Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding] 참조).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 질환 또는 장애, 예컨대 HPV 감염, 또는 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암 (예를 들어, HPV16E7-양성 암)의 완화, 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 동물, 바람직하게 포유 동물을 지칭한다. 상기 용어는 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암, 전이성 HPV-연관 암 또는 HPV 감염이 있거나 또는 그럴 위험이 있는 인간 대상체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "항암 약물"은 세포독소 및 작용제, 예컨대 항대사제, 알킬화제, 안트라사이클린, 항생제, 항유사분열제, 프로카르바진, 히드록시우레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 시클로포스파미드, 미토탄 (O,P'-(DDD)), 생물학적 제제 (예를 들어, 항체 및 인터페론) 및 방사성 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암을 치료 또는 완화 또는 억제하는데 유용한 임의의 작용제를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은, "세포독소 또는 세포독성제"는 또한, 화학요법제를 지칭하고, 세포에 유해한 임의의 작용제를 의미한다. 그 예는 탁솔(Taxol)® (파클리탁셀), 테모졸라미드, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화 에티듐, 에메틴, 시스플라틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈비아스틴, 코이키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "항바이러스 약물"은 숙주 대상체에서 바이러스성 감염을 치료, 예방 또는 완화시키는데 사용되는 임의의 약물 또는 요법을 지칭한다. 용어 "항바이러스 약물"은 지도부딘, 라미부딘, 아바카비르, 리바비린,로피나비르, 에파비렌츠, 코비시스타트, 테노포비르, 릴피비린, 진통제 및 코르티코스테로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하기 중 어느 하나를 포함하는 면역원을 사용하여, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드, 예를 들어, HLA-A2와 연결된 HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 잔기 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프에 대한 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체를 생성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 전장 천연 HPV16E7 단백질 (NCBI 수탁 번호 NP_041326.1 참조) (서열식별번호: 537)로 면역시키거나, 또는 재조합 HPV16E7 펩티드, 예컨대 HLA-A2에 연결된, 진뱅크 수탁 번호 NP_041326.1 (서열식별번호: 537)의 아미노산 잔기 11-19 (YMLDLQPET; 서열식별번호: 538) 또는 진뱅크 수탁 번호 NP_041326.1 (서열식별번호: 537)의 아미노산 잔기 82-90 (LLMGTLGIV; 서열식별번호: 539)을 포함하는 펩티드로 면역시킨 마우스로부터 수득된다.
또 다른 한편으로는, HPV16E7 또는 그의 단편은 표준 생화학적 기술을 사용하여 생산되고 HLA-A2의 맥락에서 변형되어 면역원으로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역원은 이. 콜라이(E. coli) 또는 임의의 다른 진핵 세포 또는 포유 동물 세포, 예컨대 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포에서 발현된 재조합 HPV16E7 펩티드일 수 있다.
특정 실시양태에서, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질은 상기 언급된 영역의 단편, 또는 지명된 영역을 넘어 본원에 기재된 영역의 N 또는 C 말단 단부 중 하나 또는 둘 다로부터 약 5 내지 약 20개 아미노산 잔기만큼 연장되는 펩티드를 사용하여 제조될 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 언급된 영역 또는 그의 단편의 임의의 조합이 HLA-A2:HPV16E7 특이적 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체의 제조에 사용될 수 있다.
펩티드는 태그부착을 위해 또는 운반체 분자, 예컨대 KLH와의 접합을 위해 특정 잔기의 부가 또는 치환을 포함하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 시스테인은 펩티드의 N 말단 또는 C 말단 단부에 부가될 수 있거나, 또는 링커 서열이 부가되어, 예를 들어, 면역화를 위해 KLH와의 접합을 위한 펩티드를 제조할 수 있다.
결합 활성을 측정하기 위한 비-제한적이고 예시적인 시험관내 검정이 본원 실시예에 예시되어 있다. 실시예 4에서, 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 특이적 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체의 결합 친화도 및 동역학 상수는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정되었고, 측정은 비아코어(Biacore) 4000 또는 T200 기기 상에서 시행되었다. 실시예 6 및 7은 HPV16E7의 단편을 과다발현하는 세포에 대한 항체의 결합을 기재한다.
HLA-A2:HPV16E7에 특이적인 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체는 부가의 표지 또는 모이어티를 함유하지 않을 수 있거나, 또는 N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 검정에서, 표지 (있는 경우)의 위치는 펩티드가 결합된 표면을 기준으로 하여 펩티드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅되는 경우, N-말단 비오틴을 함유하는 펩티드는, 펩티드의 C-말단 부분이 표면에 대해 원위가 되도록 배향될 것이다. 한 실시양태에서, 표지는 방사성핵종, 형광 염료 또는 MRI-검출가능한 표지일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 표지된 항원-결합 단백질은 영상화 검정을 포함한 진단 검정에 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질
본 발명은 항체, 또는 그의 항원-결합 단편 및 CAR (예를 들어, 본 발명의 CAR을 코딩하는 핵산 분자) (하기 언급됨)을 포함하는 항원-결합 단백질을 제공한다. 달리 구체적으로 표시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 2개의 이뮤노글로불린 중쇄 및 2개의 이뮤노글로불린 경쇄를 포함하는 항체 분자 (즉, "완전한 항체 분자") 뿐만 아니라 그의 항원-결합 단편을 포괄하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연적으로 발생하거나, 효소적으로 수득가능하거나, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 항체의 "항원-결합 단편" 또는 "항체 단편"은 HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항원-결합 단백질, 예컨대 항체 단편은 Fab 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, dAb 단편, CDR을 함유하는 단편, 또는 단리된 CDR을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질, 예컨대 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 임의의 적합한 표준 기술, 예컨대 단백질 분해성 소화, 또는 항체 가변 및 (임의로) 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전 공학 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되고/거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 용이하게 입수가능하거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체 배치로 배열하거나, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 창출하거나, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키기 위해 서열분석되고 조작될 수 있다.
항체의 항원-결합 단편의 비-제한적 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역 [예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩티드], 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩티드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈형 면역 약제 (SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인이 또한, 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다.
항원-결합 단백질 (예를 들어, 항체)의 항원-결합 단편은 전형적으로, 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 하나 이상의 프레임워크 서열과 동일 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단백질에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체성일 수 있고 VH - VH, VH - VL 또는 VL - VL 이량체를 함유한다. 또 다른 한편으로는, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항원-결합 단백질의 항원-결합 단편 내에서 찾을 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적의 예시적인 입체 배치는 하기를 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적인 입체 배치 중 임의의 것을 포함한, 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 초과)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩티드 분자 내의 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반-가요성 연결을 초래한다. 더우기, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 비-공유적으로 연합되어 (예를 들어, 디술피드 결합(들)에 의함), 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 입체 배치 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
완전한 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체의 항원-결합 단편은 단일-특이적 또는 다중-특이적 (예를 들어, 이중-특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로, 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별도의 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중-특이적 항체 포맷을 포함한 임의의 다중-특이적 항체 포맷은 관련 기술분야에서 이용가능한 상용 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편과 관련하여 사용하도록 적응시킬 수 있다.
항원-결합 단백질의 제조
트랜스제닉 마우스에서 항원-결합 단백질, 예컨대 인간 항체를 생성하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 만들기 위해, 임의의 이러한 공지된 방법을 본 발명의 맥락에서 사용할 수 있다.
벨로크이뮨(VELOCIMMUNE)® 기술 [예를 들어, US 6,596,541, 리제네론 파마슈티칼스(Regeneron Pharmaceuticals), 벨로크이뮨® 참조], 또는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 다른 공지된 방법을 사용하여, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프에 대한 고 친화도 항원-결합 단백질, 예를 들어, 키메라 항체가, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖도록 초기에 단리된다. 벨로크이뮨® 기술은 내인성 마우스 불변 영역 유전자 자에 작동가능하게 연결된 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스의 생성을 수반하므로, 마우스는 항원 자극에 반응하여 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체를 생산한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA는 단리되고, 인간 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 코딩하는 DNA에 작동가능하게 연결된다. 이어서, DNA는 완전 인간 항체를 발현할 수 있는 세포에서 발현된다.
일반적으로, 벨로크이뮨® 마우스는 관심 항원으로 시험감염시키고, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프 세포 (예를 들어 B-세포)를 회수한다. 림프 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있고, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝 및 선택하여, 관심 항원에 특이적인 항체를 생산하는 하이브리도마 세포주를 확인한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 코딩하는 DNA를 단리하고, 이를 중쇄 및 경쇄의 바람직한 이소타입의 불변 영역에 연결할 수 있다. 이러한 항원-결합 단백질은 세포, 예컨대 CHO 세포에서 생산될 수 있다. 또 다른 한편으로는, 항원-특이적 항원-결합 단백질, 예를 들어 키메라 항체, 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 코딩하는 DNA는 항원-특이적 림프구로부터 직접적으로 단리될 수 있다.
초기에, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 고 친화도 항원-결합 단백질, 예를 들어, 키메라 항체가 단리된다. 하기 실험 섹션에서와 같이, 항원-결합 단백질은 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함한 바람직한 특징에 대하여 명확히 규명되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 원하는 인간 불변 영역으로 대체되어, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 완전 인간 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 구체적 용도에 따라 변할 수 있지만, 고 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다.
생물학적 등가물
본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 상기 기재된 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체에서 벗어나지만, HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프에 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포괄한다. 이러한 변이체 항원-결합 단백질은 모 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 상기 기재된 항원-결합 단백질과 본질적으로 등가인 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항원-결합 단백질 코딩 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항원-결합 단백질과 본질적으로 생물학적으로 등가인 항원-결합 단백질을 코딩하는 서열을 포괄한다.
2개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 단일 용량 또는 다수의 용량으로 투여될 때 그들의 흡수 속도 및 정도가 유의미한 차이를 나타내지 않는 제약 등가물 또는 제약 대안물인 경우에, 생물학적 등가물로 간주된다. 일부 항원-결합 단백질 또는 항체는, 그들의 흡수 정도에 있어서는 등가이지만, 흡수 속도에 있어서는 등가가 아닌 경우에 등가물 또는 제약 대안물로 간주될 것이고, 그래도 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이가 의도적이고 라벨링에 반영되어 있으며, 예를 들어, 만성 사용 시 유효한 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않고, 연구된 특별한 약물 제품에 대해 의학적으로 유의미하지 않은 것으로 간주되기 때문에, 생물학적 등가물로 간주될 수 있다.
한 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질 (또는 항체)은, 이들의 안전성, 순도 또는 효능에 있어서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우에, 생물학적 등가물이다.
한 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질 (또는 항체)은, 환자가 면역원성에 있어서의 임상적으로 유의미한 변화 또는 감소된 유효성을 포함한 부작용의 위험에 있어서의 예상되는 증가 없이 참조 산물과 생물학적 산물 간에 1회 이상 전환될 수 있는 경우에, 그러한 전환 없이 지속되는 요법과 비교 시, 생물학적 등가물이다.
한 실시양태에서, 2개의 항원-결합 단백질 (또는 항체)은, 이들이 사용 조건(들)에 대한 공통의 작용 메카니즘(들)에 의해, 이러한 메카니즘이 공지되는 정도까지 둘 다 작용하는 경우에 생물학적 등가물이다.
생물학적 등가는 생체내 및/또는 시험관내 방법으로 입증될 수 있다. 생물학적 등가 측정 기준은, 예를 들어, (a) 항원-결합 단백질 또는 그의 대사 산물의 농도를 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 측정하는, 인간 또는 다른 포유 동물에서의 생체내 시험; (b) 인간 생체내 생체 이용률 데이터와 상관 관계가 있고 이를 합리적으로 예측되는 시험관내 시험; (c) 항원-결합 단백질 (또는 그의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과를 시간의 함수로서 측정하는, 인간 또는 다른 포유 동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능 또는 생체 이용률 또는 생물학적 등가를 확립시키는 널리 제어된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항원-결합 단백질 (또는 항체)의 생물학적 등가 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 만들거나 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 구축될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 재생 시 불필요하거나 부정확한 분자내 디술피드 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실되거나 또는 다른 아미노산으로 대체될 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적 등가 항원-결합 단백질은 항원-결합 단백질의 글리코실화 특징을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 항원-결합 단백질 변이체를 포함할 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 예를 들어, 중성 pH와 비교 시 산성 pH에서, FcRn 수용체에 대한 항원-결합 단백질 결합을 증강 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역 내의 돌연변이를 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함하며, 여기서 상기 돌연변이(들)는 산성 조건에서 (예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여할 때 항원-결합 단백질의 혈청 반감기 상의 증가를 초래할 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비-제한적 예는, 예를 들어, 위치 250 (예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428 (예를 들어, L 또는 F); 252 (예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254 (예를 들어, S 또는 T), 및 256 (예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433 (예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434 (예를 들어, A, W, H, F 또는 Y [N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308 (예를 들어, 308F, V308F), 및 434에서의 변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 변형은 428L (예를 들어, M428L) 및 434S (예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I (예를 들어, V259I), 및 308F (예를 들어, V308F) 변형; 433K (예를 들어, H433K) 및 434 (예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254, 및 256 (예를 들어, 252Y, 254T, 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형 (예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형 (예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또한 또 다른 실시양태에서, 변형은 265A (예를 들어, D265A) 및/또는 297A (예를 들어, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L (예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E (예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S (예를 들어, M428L 및 N434S); 257I 및 311I (예를 들어, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H (예를 들어, P257I 및 N434H); 376V 및 434H (예를 들어, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A (예를 들어, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F (예를 들어, H433K 및 N434F)로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 하나 이상의 쌍 또는 군을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 이량체 안정화를 촉진시키기 위해 IgG4의 힌지 영역 내의 S108P 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 전술한 Fc 도메인 돌연변이 및 본원에 개시된 항원-결합 단백질 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에서 고려된다.
본 발명은 또한, 키메라 중쇄 불변 (CH) 영역을 포함하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함하며, 여기서 키메라 CH 영역은 2개 이상의 이뮤노글로불린 이소타입의 CH 영역으로부터 유래된 세그먼트를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항원-결합 단백질은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래된 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 본 발명의 항원-결합 단백질은 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열 (EU 넘버링에 따른 위치 228에서 236까지의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 아미노산 서열 (EU 넘버링에 따른 위치 216에서 227까지의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에 따라, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항원-결합 단백질은 특정 실시양태에서, 이러한 항원-결합 단백질의 치료적 또는 약동학적 특성에 불리하게 영향을 미치지 않으면서 변형된 Fc 이펙터 기능을 나타낼 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 공개 번호 20140243504 참조; 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
항원-결합 단백질의 생물학적 특징
일반적으로, 본 발명의 항원-결합 단백질은 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 결합함으로써 기능한다.
본 발명은 고 특이성으로 HLA-A2의 맥락에서 HPV16E7 펩티드에 결합하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 HLA-A2의 부재 하에서는 HPV16E7 펩티드에 결합하지 않는다. 추가로, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 HLA-A2의 맥락에서 오프-표적 펩티드에 결합하지 않는다.
본 발명은 고 친화도로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어, 본원 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정 포맷을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시, 약 20 nM 미만의 KD로 (예를 들어, 25℃ 또는 37℃ 하에) 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시, 약 15 nM 미만, 약 12 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.1 nM 미만, 약 0.05 nM 미만 또는 약 0.04 nM 미만의 KD로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합한다.
본 발명은, 예를 들어, 본원 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시, 약 25 nM 미만의 KD로 (예를 들어, 25℃ 또는 37℃ 하에) 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드에 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 4에 정의된 바와 같은 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 12 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.1 nM 미만, 약 0.05 nM 미만 또는 약 0.04 nM 미만의 KD로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드에 결합한다.
본 발명은 또한, 본원 실시예 6에 정의된 바와 같은 발광 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 결정 시, 약 6 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드를 발현하는 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 6에서의 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 본원 실시예 6에 정의된 바와 같은 발광 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 결정 시, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드를 발현하는 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는다.
본 발명은 또한, 본원 실시예 6에 정의된 바와 같은 발광 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 결정 시, 약 1 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드를 발현하는 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 6에서의 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 본원 실시예 6에 정의된 바와 같은 발광 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 결정 시, 약 1 nM 미만, 약 0.5 nM 미만, 약 0.2 nM 미만, 또는 약 0.01 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드를 발현하는 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는다.
본 발명은 또한, 본원 실시예 7에 정의된 바와 같은 유동 세포계수법 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정 시, 약 30 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드를 발현하는 세포에 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 7에서의 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 유동 세포계수법 검정에 의해 측정 시, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드를 발현하는 세포에 결합한다.
본 발명은 또한, 본원 실시예 7에 정의된 바와 같은 유동 세포계수법 검정 또는 실질적으로 유사한 검정에 의해 측정 시, 약 75 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드를 발현하는 세포에 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 본원 실시예 7에서의 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용하여, 유동 세포계수법 검정에 의해 측정 시, 약 75 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 65 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 55 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 45 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 35 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 또는 약 0.5 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드를 발현하는 세포에 결합한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 종양 성장의 억제 또는 암 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에게 예방적으로 투여될 때 종양의 성장을 억제하거나 또는 암의 진행을 지연시키는데 유용하며, 대상체의 생존을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항원-결합 단백질의 투여는 원발성 종양의 수축으로 이어질 수 있고 2차 종양의 발생 또는 전이를 예방할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 종양 성장의 억제를 필요로 하는 대상체에게 치료적으로 투여될 때 종양의 성장을 억제하는데 유용하며 대상체의 생존을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항원-결합 단백질의 치료상 유효량을 대상체에게 투여하면, 대상체에서 확립된 종양의 수축 및 소멸이 초래될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프에 결합하는 그의 단리된 재조합 항원-결합 단백질을 제공하며, 여기서 항원-결합 단백질은 하기 특징 중 하나 이상을 나타낸다: (i) 서열식별번호: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 378, 394, 410, 426, 442, 458, 474, 490, 506, 및 522로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 특징; (ii) 서열식별번호: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 226, 242, 258, 274, 290, 306, 322, 338, 354, 370, 386, 402, 418, 434, 450, 466, 482, 498, 514, 및 530으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 특징; (iii) 서열식별번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 및 528로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCDR3 도메인; 및 서열식별번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 472, 488, 504, 520, 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR3 도메인을 포함하는 특징; (iv) 서열식별번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 및 524로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 HCDR1 도메인; 및 서열식별번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 468, 484, 500, 516, 및 532로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR1 도메인; 및 서열식별번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 470, 486, 502, 518, 및 534로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 LCDR2 도메인을 포함하는 특징; (v) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 20 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 특징; (vi) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 25 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드에 결합하는 특징; (vii) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 6 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는 특징; (viii) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 1 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 실질적으로 결합하지 않는 특징; (ix) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 30 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하는 특징; (x) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 75 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하는 특징; (xi) HLA-A2-디스플레이된 오프-표적 펩티드에 결합하지 않는 특징 (여기서 상기 펩티드는 서열식별번호: 538과 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 상이함); 및 (xii) HLA-A2-디스플레이된 오프-표적 펩티드에 결합하지 않는 특징 (여기서 상기 펩티드는 서열식별번호: 539와 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산만큼 상이함).
본 발명의 항원-결합 단백질은 전술한 생물학적 특징 중 하나 이상, 또는 그의 임의의 조합을 보유할 수 있다. 본 발명의 항원-결합 단백질의 다른 생물학적 특징은 본원의 실시예를 포함한 본 개시내용의 검토로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
에피토프 매핑 및 관련 기술
본 발명은 HLA-A2 디스플레이된 HPV16E7 펩티드의 하나 이상의 도메인 내에서 발견된 하나 이상의 아미노산과 상호작용하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 에피토프는 HPV16E7 분자의 전술한 도메인 중 하나 또는 둘 다 내에 위치한 복수개의 비-연속되는 아미노산 (또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다 (예를 들어, 입체형태적 에피토프).
항원-결합 단백질이 폴리펩티드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지의 여부를 결정하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 기술이 사용될 수 있다. 예시적인 기술은, 예를 들어, 상용 교차 차단 검정, 예컨대 문헌 [Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY)]에 기재된 것을 포함한다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블롯 분석 (문헌 [Reineke (2004) Methods Mol. Biol. 248: 443-63]), 펩티드 절단 분석 결정학적 연구 및 NMR 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 이용될 수 있다 (Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항원-결합 단백질과 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 확인하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분석법에 의해 검출된 수소/중수소 교환이다. 일반적인 관점에서, 수소/중수소 교환 방법은 관심 단백질을 중수소-표지화한 다음, 항원-결합 단백질을 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 것을 포함한다. 그 다음, 단백질/항원-결합 단백질 복합체를 물로 옮기고, 항원-결합 단백질 복합체에 의해 보호되는 아미노산 내에서의 교환가능한 양성자는, 경계면의 일부가 아닌 아미노산 내에서의 교환가능한 양성자보다 더 느린 속도로 중수소 대 수소 역 교환을 진행한다. 결과적으로, 단백질/항원-결합 단백질 경계면의 일부를 형성하는 아미노산은 중수소를 보유할 수 있으므로, 경계면에 포함되지 않은 아미노산과 비교해서 상대적으로 더 높은 질량을 나타낸다. 항원-결합 단백질의 해리 후, 표적 단백질을 프로테아제 절단 및 질량 분석법 분석에 적용함으로써, 항원-결합 단백질과 상호작용하는 특이적 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 밝혀냈다. 예를 들어, 문헌 [Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267: 252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73: 256A-265A]을 참조한다.
용어 "에피토프"는 B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원 상의 부위를 지칭한다. B-세포 에피토프는 단백질의 3차 폴딩에 의해 병치된 연속되는 아미노산 또는 비-연속되는 아미노산 둘 다로부터 형성될 수 있다. 연속되는 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 전형적으로, 변성 용매에 노출될 때 유지되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매로 처리할 때 전형적으로 상실된다. 에피토프는 전형적으로, 독특한 공간 입체형태로 적어도 3개, 보다 통상적으로 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산을 포함한다.
항원 구조-기반 항체 프로파일링 (ASAP)으로서 공지되기도 한 변형 지원 프로파일링 (MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대한 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대항하여 유도된 많은 수의 모노클로날 항원-결합 단백질, 예를 들어 항체 (mAb)를 분류하는 방법이다 (US 2004/0101920 참조; 그 전문이 본원에 구체적으로 참조로 포함됨). 각각의 카테고리는 또 다른 카테고리로 나타낸 에피토프와 뚜렷하게 상이하거나 또는 이러한 에피토프와 부분적으로 중첩되는 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이러한 기술은 유전적으로 동일한 항원-결합 단백질을 신속하게 필터링할 수 있게 하므로, 그 특징 규명은 유전적으로 별개의 항원-결합 단백질에 집중될 수 있다. 하이브리도마 스크리닝에 적용될 때, MAP는 원하는 특징을 갖는 항원-결합 단백질을 생산하는 희귀 하이브리도마 클론의 확인을 촉진시킬 수 있다. MAP은 본 발명의 항원-결합 단백질을 상이한 에피토프에 결합하는 항원-결합 단백질의 군으로 분류하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 본원의 표 1에 기재된 구체적이고 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것, 또는 표 1에 기재된 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것의 CDR 서열을 갖는 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프, 또는 이러한 에피토프의 일부분에 결합하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한, HLA-A2:HPV16E7 또는 그의 단편에의 결합에 대해, 본원의 표 1에 기재된 구체적이고 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것, 또는 표 1에 기재된 예시적인 항원-결합 단백질 중 임의의 것의 CDR 서열을 갖는 항원-결합 단백질과 경쟁하는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함한다.
관련 기술분야에 공지된 상용 방법을 사용함으로써, 항원-결합 단백질이 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 결합에 대해 그와 경쟁하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항원-결합 단백질이 본 발명의 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해, 참조 항원-결합 단백질은 포화 조건 하에서 HLA-A2:HPV16E7 단백질 또는 펩티드에 결합할 수 있다. 그 다음, HLA-A2:HPV16E7 분자에 결합할 수 있는 시험 항원-결합 단백질의 능력을 평가한다. 시험 항원-결합 단백질이 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과의 포화 결합 후에 HLA-A2:HPV16E7에 결합할 수 있다면, 시험 항원-결합 단백질이 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 다른 한편으로는, 시험 항원-결합 단백질이 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과의 포화 결합 후에 HLA-A2:HPV16E7 단백질에 결합할 수 없다면, 시험 항원-결합 단백질은 본 발명의 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다.
항원-결합 단백질이 결합에 대해 참조 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 상기 기재된 결합 방법론을 2가지 배향으로 수행한다: 제1 배향에서는, 참조 항원-결합 단백질이 포화 조건 하에서 HLA-A2:HPV16E7 단백질에 결합하도록 허용한 다음, HLA-A2:HPV16E7 분자에 대한 시험 항원-결합 단백질의 결합을 평가한다. 제2 배향에서는, 시험 항원-결합 단백질이 포화 조건 하에서 HLA-A2:HPV16E7 분자에 결합하도록 허용한 다음, HLA-A2:HPV16E7 분자에 대한 참조 항원-결합 단백질의 결합을 평가한다. 두 배향 모두에서, 제1 (포화) 항원-결합 단백질만이 HLA-A2:HPV16E7 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항원-결합 단백질과 참조 항원-결합 단백질이 HLA-A2:HPV16E7에의 결합에 대해 경쟁한다고 결론지었다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 결합에 대해 참조 항원-결합 단백질과 경쟁하는 항원-결합 단백질이 반드시, 참조 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합할 필요는 없지만, 중첩 또는 인접한 에피토프에 결합함으로써 참조 항원-결합 단백질의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
두 항원-결합 단백질 각각이 항원에 대한 다른 것의 결합을 경쟁적으로 억제 (차단)하는 경우, 이러한 두 항원-결합 단백질은 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합한다. 즉, 1, 5, 10, 20 또는 100배 과량의 하나의 항원-결합 단백질은 경쟁적 결합 검정에서 측정된 바와 같이, 적어도 50%, 바람직하게 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 다른 것의 결합을 억제한다 (예를 들어, 문헌 [Junghans et al., Cancer Res. 1990 50:1495-1502] 참조). 또 다른 한편으로는, 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소 또는 제거하는 항원 내의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가, 다른 것의 결합을 감소 또는 제거하는 경우, 두 항원-결합 단백질은 동일한 에피토프를 갖는다. 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소 또는 제거하는 일부 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소 또는 제거하는 경우, 두 항원-결합 단백질은 중첩 에피토프를 갖는다.
이어서, 시험 항원-결합 단백질의 관찰된 결합 결여가 사실상, 참조 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인한 것인지의 여부를 확증하기 위해 또는 입체 차단 (또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합 결여에 대해 책임이 있는지를 확증하기 위해, 부가의 상용 실험 (예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행할 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 표면 플라즈몬 공명, 유동 세포계수법, 또는 관련 기술분야에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항원-결합 단백질-결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다.
면역접합체
본 발명은 암을 치료하기 위한 치료용 모이어티, 예컨대 세포독소 또는 화학요법제와 접합된 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 ("면역접합체")을 포괄한다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "면역접합체"는 세포독소, 방사성 작용제, 시토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 예컨대 검출가능한 모이어티, 효소, 독소, 펩티드 또는 단백질 또는 치료제에 화학적으로 또는 생물학적으로 연결되는 항원-결합 단백질을 지칭한다. 항원-결합 단백질은 그의 표적에 결합할 수 있는 한, 분자를 따라 임의의 위치에서 세포독소, 방사성 작용제, 시토카인, 인터페론, 표적 또는 리포터 모이어티, 효소, 독소, 펩티드 또는 치료제에 연결될 수 있다. 면역접합체의 예는 항원-결합 단백질-약물 접합체 및 항원-결합 단백질-독소 융합 단백질을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 작용제는 HPV16E7 또는 HLA-A2:HPV16E7에 대한 제2의 상이한 항체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 종양 세포 또는 바이러스 감염된 세포, 즉 HPV 감염된 세포에 특이적인 작용제와 접합될 수 있다. 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 접합될 수 있는 치료용 모이어티의 유형은 치료하고자 하는 병태 및 달성하고자 하는 원하는 치료 효과를 고려할 것이다. 면역접합체를 형성하는데 적합한 작용제의 예는 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 05/103081 참조).
키메라 항원 수용체 (CAR)
키메라 항원 수용체 (CAR)는 암 세포의 표면 상에 발현된 항체-인식된 항원으로 T 세포 특이성을 재지향시키는 반면, T 세포 수용체 (TCR)는 세포내 종양 항원을 포함하도록 표적의 범위를 연장시킨다. B 세포 분화 항원 CD19에 특이적인 CAR 재지향된 T 세포는 B 세포 악성 종양의 치료에서 극적인 효능을 보인 반면, TCR-재지향된 T 세포는 고형 암을 앓고 있는 환자에게 혜택을 나타내었다. 스타우스(Stauss) 등은 암 치료에 사용하기 위해, 예를 들어 항원 특이적 이펙터 기능을 증강시키고 조작된 T 세포의 독성을 제한하기 위해 치료적 CAR 및 TCR을 변형시키는 전략을 보고하였다 (Current Opinion in Pharmacology 2015, 24:113-118).
본 발명의 한 측면은 HLA-A2에 의해 종양 세포의 표면 상에 디스플레이된 HPV16E7 펩티드, 예컨대 HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR)를 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR은 세포외 표적-특이적 결합 도메인, 막횡단 도메인, 세포내 시그널링 도메인 (예컨대 CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래된 시그널링 도메인), 및/또는 예컨대 CD28, CD137, CD134 또는 CD278이지만 이에 제한되지는 않는, 공동-자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, CAR은 세포외 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이에 힌지 또는 스페이서 영역, 예컨대 CD8알파 힌지를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 CAR은 세포외 표적-특이적 결합 도메인, 및 T 세포 수용체 불변 도메인 ("T-바디 구축물")을 포함한다.
본원에 기재된 CAR 중 임의의 것에서 사용하기 위해, 세포외 표적-특이적 결합 도메인은 본 발명의 항원-결합 단백질의 Fab, Fab', (Fab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv (scFv)를 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, CAR의 결합 도메인 또는 세포외 도메인은 관심 표적 항원에 결합할 수 있는 능력을 CAR에 제공한다. 결합 도메인은 생물학적 분자 (예를 들어, 세포 표면 수용체 또는 종양 단백질, 또는 그의 구성요소)를 특이적으로 인식하고 이에 결합할 수 있는 능력을 보유하는 임의의 단백질, 폴리펩티드, 올리고펩티드 또는 펩티드일 수 있다. 결합 도메인은 관심 생물학적 분자에 대한 임의의 자연적으로 발생하는, 합성, 반합성 또는 재조합적으로 생산된 결합 파트너를 포함한다. 예를 들어, 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 결합 도메인은 항체 경쇄 및 중쇄 가변 영역일 수 있거나, 또는 경쇄 및 중쇄 가변 영역은 단일 쇄로 어느 한 배향으로 함께 연결될 수 있다 (예를 들어, VL-VH 또는 VH-VL). 웨스턴 블롯, ELISA, 유동 세포계수법, 또는 표면 플라즈몬 공명 분석 (예를 들어, 비아코어 분석을 사용함)을 포함한, 특별한 표적과 특이적으로 결합하는 본 개시내용의 결합 도메인을 확인하기 위한 다양한 검정이 공지되어 있으며, 본원에 기재되어 있다. 표적은 종양 사멸을 초래하는 이펙터 면역 반응을 촉발시키는 것이 바람직할 것인 임상적 관심의 임의의 항원일 수 있다. 한 실시양태에서, 키메라 항원 수용체의 결합 도메인의 표적 항원은 종양 세포의 표면 상의 HLA-A2 제시된 HPV16E7 펩티드, 예컨대 HPV16E7의 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90을 포함하는 펩티드의 입체형태적 에피토프이다.
예시적인 결합 도메인은 항원-결합 단백질, 예컨대 항체의 항원-결합 단편, 예컨대 scFv, scTCR, 수용체의 세포외 도메인, 세포 표면 분자/수용체에 대한 리간드, 또는 그의 수용체 결합 도메인, 및 종양 결합 단백질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 CAR에 포함된 항원-결합 도메인은 가변 영역 (Fv), CDR, Fab, scFv, VH, VL, 도메인 항체 변이체 (dAb), 카멜리드 항체 (VHH), 피브로넥틴 3 도메인 변이체, 안키린 반복 변이체, 및 다른 단백질 스캐폴드로부터 유래된 다른 항원-특이적 결합 도메인일 수 있다.
한 실시양태에서, CAR의 결합 도메인은 항-HLA-A2:HPV16E7 단일 쇄 항체 (scFv)이며, 뮤린, 인간 또는 인간화 scFv일 수 있다. 단일 쇄 항체는 원하는 표적에 특이적인 하이브리도마의 V 영역 유전자로부터 클로닝될 수 있다. 가변 영역 중쇄 (VH) 및 가변 영역 경쇄 (VL)를 클로닝하는데 사용될 수 있는 기술이, 예를 들어, 문헌 [Orlandi et al., PNAS, 1989; 86: 3833-3837]에 기재되어 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 결합 도메인은 항체 유래 결합 도메인을 포함하지만 비-항체 유래 결합 도메인일 수 있다. 항체 유래 결합 도메인은 항체의 단편 또는 항체의 하나 이상의 단편의 유전적으로 조작된 산물일 수 있으며, 이러한 단편은 항원과의 결합에 관여한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 CAR은 분자의 적절한 간격 및 입체형태를 위해 부가된, 다양한 도메인 사이의 링커를 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 1 내지 10개 아미노산 길이일 수 있는 결합 도메인 VH 또는 VL 사이에 링커가 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 키메라 항원 수용체의 도메인 중 임의의 것 사이의 링커는 1 내지 20개 또는 20개 아미노산 길이일 수 있다. 이와 관련하여, 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 아미노산 길이일 수 있다. 추가 실시양태에서, 링커는 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개 아미노산 길이일 수 있다. 본원에 기재된 수를 포함한 범위, 예를 들어 10 내지 30개 아미노산 길이의 링커도 본원에 포함된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR에 사용하기 적합한 링커는 가요성 링커이다. 적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고, 적합한 상이한 길이, 예컨대 1개 아미노산 (예를 들어, Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산 (4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산 포함) 중 임의의 것일 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체 (G)n, 글리신-세린 중합체 (여기서 n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 관련 기술분야에 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체는 비교적 구조화되어 있지 않으므로, 본원에 기재된 CAR과 같은 융합 단백질의 도메인 사이의 중성 테더로서 작용할 수 있다. 글리신은 심지어 알라닌보다도 상당히 더 많은 phi-psi 공간에 접근하며, 더 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한적이다 (문헌 [Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)] 참조). 통상의 기술자는 CAR의 설계가 전부 또는 부분적으로 가요성인 링커를 포함할 수 있으므로, 링커는 가요성 링커 뿐만 아니라 원하는 CAR 구조를 제공하기 위해 덜 가요성인 구조를 부여하는 하나 이상의 부분을 포함할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
CAR의 결합 도메인 다음에 "스페이서" 또는 "힌지"가 올 수 있으며, 이는 항원-결합 도메인을 이펙터 세포 표면으로부터 멀어지게 이동시켜 적당한 세포/세포 접촉, 항원-결합 및 활성화를 가능하게 하는 영역을 지칭한다 (Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419). CAR 내의 힌지 영역은 일반적으로, 막횡단 (TM)에 결합 도메인 사이에 있다. 특정 실시양태에서, 힌지 영역은 이뮤노글로불린 힌지 영역이고 야생형 이뮤노글로불린 힌지 영역 또는 변경된 야생형 이뮤노글로불린 힌지 영역일 수 있다. 본원에 기재된 CAR에 사용된 다른 예시적인 힌지 영역은 유형 1 막 단백질의 세포외 영역으로부터 유래된 힌지 영역, 예컨대 CD8알파, CD4, CD28 및 CD7을 포함하며, 이는 이들 분자로부터의 야생형 힌지 영역일 수 있거나 또는 변경될 수 있다. 한 실시양태에서, 힌지 영역은 CD8알파 힌지를 포함한다.
"막횡단" 영역 또는 도메인은 세포외 결합 부분을 면역 이펙터 세포의 원형질 막에 고정시키고, 결합 도메인의 표적 항원과의 결합을 용이하게 하는 CAR의 부분이다. 막횡단 도메인은 CD3제타 막횡단 도메인일 수 있지만, 이용될 수 있는 다른 막횡단 도메인은 CD8알파, CD4, CD28, CD45, CD9, CD16, CD22, CD33, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 및 CD154로부터 수득된 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 막횡단 도메인은 CD137의 막횡단 도메인이다. 특정 실시양태에서, 막횡단 도메인은 합성이며, 이 경우 주로, 소수성 잔기, 예컨대 류신 및 발린을 포함할 것이다.
"세포내 시그널링 도메인"은 CAR-결합된 표적 세포에 대한 세포독성 인자의 방출, 또는 세포외 CAR 도메인에 대한 항원-결합으로 유도된 다른 세포 반응을 포함하여, 이펙터 세포 기능, 예를 들어, 활성화, 시토카인 생산, 증식 및 세포독성 활성을 이끌어 내기 위해 표적 항원에 대한 유효한 CAR 결합의 메시지를 면역 이펙터 세포의 내부로 형질도입하는데 참여하는 키메라 항원 수용체 단백질의 일부를 지칭한다. 용어 "이펙터 기능"은 세포의 특화된 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어, 세포용해 활성일 수 있거나 또는 시토카인의 분비를 포함한 도움 또는 활성일 수 있다. 따라서, 용어 "세포내 시그널링 도메인"은 이펙터 기능 시그널을 변환시키고 세포가 특화된 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 부분을 지칭한다. 통상적으로 전체 세포내 시그널링 도메인이 이용될 수 있지만, 많은 경우 전체 도메인을 사용할 필요는 없다. 세포내 시그널링 도메인의 말단절단된 부분이 사용되는 정도까지, 이러한 말단절단된 부분은 이펙터 기능 시그널을 변환시키는 한은 전체 도메인 대신 사용될 수 있다. 용어 세포내 시그널링 도메인은 이펙터 기능 시그널을 변환하기에 충분한 세포내 시그널링 도메인의 임의의 말단절단된 부분을 포함하는 것을 의미한다. 세포내 시그널링 도메인은 또한, "시그널 전달 도메인"으로서 공지되기도 하고, 전형적으로, 인간 CD3 또는 FcRy 쇄의 부분으로부터 유래된다.
T 세포 수용체 단독을 통해 생성된 시그널은 T 세포의 완전한 활성화에 불충분하다는 것과, 2차 또는 공동자극 시그널이 또한 필요하다는 것이 공지되어 있다. 따라서, T 세포 활성화는 2가지 별개의 부류의 세포질 시그널링 서열, 즉 T 세포 수용체를 통해 항원 의존성 1차 활성화를 개시하는 것 (1차 세포질 시그널링 서열) 및 항원 독립적인 방식으로 작용하여 2차 또는 공동자극 시그널을 제공하는 것 (2차 세포질 시그널링 서열)에 의해 매개되었다고 할 수 있다. 1차 세포질 시그널링 서열은 억제 방식 또는 억제 방식으로 T 세포 수용체 복합체의 1차 활성화를 조절한다. 공동자극 방식으로 작용하는 1차 세포질 시그널링 서열은 면역 수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로서 공지되는 시그널링 모티프를 함유할 수 있다.
본 발명에서 특히 사용되는 1차 세포질 시그널링 서열을 함유하는 ITAM의 예는 TCR제타, FcR감마, FcR베타, CD3감마, CD3델타, CD3엡실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b 및 CD66d로부터 유래된 것을 포함한다. 특정의 특별한 실시양태에서, 본원에 기재된 항-HLA-A2:HPV16E7 CAR의 세포내 시그널링 도메인은 CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래된다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어, "공동-자극 시그널링 도메인" 또는 "공동-자극 도메인"은 공동-자극 분자의 세포내 도메인을 포함하는 CAR의 부분을 지칭한다. 공동-자극 분자는 항원과의 결합 시 T 림프구의 효율적인 활성화 및 기능에 필요한 제2 시그널을 제공하는 항원 수용체 또는 Fc 수용체 이외의 세포 표면 분자이다. 이러한 공동-자극 분자의 예는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40 (CD134), CD30, CD40, PD-1, ICOS (CD278), LFA-1, CD2, CD7, LIGHT, NKD2C, B7-H2, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다. 따라서, 본 개시내용은 CD3제타 및 4-1BB로부터 유래된 예시적인 공동자극 도메인을 제공하지만, 다른 공동자극 도메인이 본원에 기재된 CAR과 함께 사용하기 위해 고려된다. 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인의 포함은 CAR 수용체를 발현하는 T 세포의 효능 및 확장을 증강시킬 수 있다. 세포내 시그널링 및 공동-자극 시그널링 도메인은 막횡단 도메인의 카르복실 말단에 나란히 임의의 순서로 연결될 수 있다.
CD3 또는 FcR감마로부터의 시그널링 도메인을 함유하도록 조작된 scFv-기반 CAR이 T 세포 활성화 및 이펙터 기능에 대해 강력한 시그널을 전달하는 것으로 나타났지만, 이들은 동반되는 공동-자극 시그널의 부재 하에 T 세포 생존 및 확장을 촉진시키는 시그널을 유도하기에 충분하지 않다. 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인 (예를 들어, CD28, CD137, CD134 및 CD278로부터 유래된 세포내 공동-자극 도메인)과 함께, 결합 도메인, 힌지, 막횡단, 및 CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래된 시그널링 도메인을 함유하는 다른 CAR은 항종양 활성 뿐만 아니라 시험관내, 및 동물 모델 및 암 환자에서 CAR 발현 T 세포에서의 증가된 시토카인 분비, 용해 활성, 생존 및 증식을 더 효과적으로 지시할 수 있다 (Milone et al., Molecular Therapy, 2009; 17: 1453-1464; Zhong et al., Molecular Therapy, 2010; 18: 413-420; Carpenito et al., PNAS, 2009; 106:3360-3365).
한 실시양태에서, 본 발명의 HLA-A2:HPV16E7 CAR은 (a) 결합 도메인으로서의 항-HLA-A2:HPV16E7 scFv [예를 들어, 표 1에 기재된 HLA-A2:HPV16E7 항체 중 어느 하나 이상으로부터의 결합 영역 (예를 들어, CDR 또는 가변 도메인)을 갖는 scFv], (b) 인간 CD8알파로부터 유래된 힌지 영역, (c) 인간 CD8알파 막횡단 도메인, 및 (d) 인간 T 세포 수용체 CD3 제타 쇄 (CD3) 세포내 시그널링 도메인, 및 임의로, CD28, CD137, CD134, 및 CD278로부터 유래된 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 상이한 단백질 도메인은 아미노에서 카르복시 말단까지 하기 순서로 배열된다: 결합 도메인, 힌지 영역 및 막횡단 도메인. 세포내 시그널링 도메인 및 임의적 공동-자극 시그널링 도메인은 막횡단 카르복실 말단에 나란히 임의의 순서로 연결되어 단일 쇄 키메라 폴리펩티드를 형성한다. 한 실시양태에서, HLA-A2:HPV16E7 CAR을 코딩하는 핵산 구축물은 상이한 코딩 서열, 예를 들어, 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 scFv, 인간 CD8알파-힌지, 인간 CD8알파 막횡단 도메인 및 CD3제타 세포내 시그널링 도메인의 (5'에서 3') 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 키메라 핵산 분자이다. 또 다른 실시양태에서, HLA-A2:HPV16E7 CAR을 코딩하는 핵산 구축물은 상이한 코딩 서열, 예를 들어, 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 scFv, 인간 CD8알파-힌지, 인간 CD8알파 막횡단 도메인, CD137 공동-자극 도메인, 및 CD3제타 공동-자극 도메인의 (5'에서 3') 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 키메라 핵산 분자이다. 특정 실시양태에서, HLA-A2:HPV16E7 CAR을 코딩하는 핵산 구축물은 상이한 코딩 서열, 예를 들어, 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 scFv, 인간 CD8알파-힌지, 인간 CD8알파 막횡단 도메인, CD137 공동-자극 도메인, 및 CD3제타 공동-자극 도메인의 (5'에서 3') 코딩 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 키메라 핵산 분자이며, 여기서 항-HLA-A2:HPV16E7 scFv는 서열식별번호: 2, 34, 82, 194, 282, 및 506으로 이루어진 군으로부터 선택된 VH, 및 서열식별번호: 10, 42, 90, 202, 290 및 514로 이루어진 군으로부터 선택된 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 서열식별번호: 540, 541, 542, 543, 544 및 545로 이루어진 군으로부터 선택된 HLA-A2:HPV16E7 CAR을 코딩하는 핵산 분자를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드는 벡터 내로 삽입된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "벡터"는 단백질을 코딩하는 폴리 뉴클레오티드가 공유적으로 삽입되어 그 단백질의 발현 및/또는 폴리뉴클레오티드의 클로닝을 야기할 수 있도록 하는 비히클을 지칭한다. 이러한 벡터는 또한 "발현 벡터"로서 지칭될 수 있다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 벡터 내로 삽입될 수 있고, 예를 들어, 제한 없이, 벡터는 적절한 제한 효소를 사용하여 소화시킨 다음, 매칭 제한 말단을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드와 라이게이션될 수 있다. 발현 벡터는 세포에서 전사될 수 있는 유전자 산물의 적어도 일부를 코딩하는 이종 또는 변형된 핵산 서열을 혼입하고 이를 발현할 수 있는 능력을 갖는다. 대부분의 경우, 이어서, RNA 분자가 단백질로 번역된다. 발현 벡터는 다양한 제어 서열을 함유할 수 있으며, 이는 특별한 숙주 유기체에서 작동가능하게 연결된 코딩 서열의 전사 및 가능하게 번역에 필요한 핵산 서열을 지칭한다. 전사 및 번역을 좌우하는 제어 서열 이외에도, 벡터 및 발현 벡터는 다른 기능을 또한 제공하는 핵산 서열을 함유할 수 있으며, 이는 하기에 논의된다. 발현 벡터는 부가의 요소를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 발현 벡터는 2개의 복제 시스템을 가질 수 있으며, 따라서 2개의 유기체, 예를 들어 발현을 위한 인간 세포 및 클로닝 및 증폭을 위한 원핵 생물 숙주에서 유지될 수 있다.
발현 벡터는 그의 각각의 숙주 세포에서의 효율적인 유전자 전사 및 번역을 위해 필요한 5' 상류 및 3' 하류 조절 요소, 예컨대 프로모터 서열, 예컨대 CMV, PGK 및 EF1알파 프로모터, 리보솜 인식 및 결합 TATA 박스, 및 3' UTR AAUAAA 전사 종결 서열을 가질 수 있다. 다른 적합한 프로모터는 원숭이 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, 마우스 유선 종양 바이러스 (MMTV), HIV LTR 프로모터, MoMuLV 프로모터, 조류 백혈병 바이러스 프로모터, EBV 극초기 프로모터, 및 라우스 육종 바이러스 프로모터의 구성적 프로모터를 포함한다. 액틴 프로모터, 미오신 프로모터, 헤모글로빈 프로모터, 및 크레아틴 키나제 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인간 유전자 프로모터가 사용될 수도 있다. 특정 실시양태에서 유도성 프로모터가 또한, 키메라 항원 수용체를 발현하는 벡터의 일부로서 고려된다. 이것은 관심 폴리뉴클레오티드 서열의 발현을 켜거나 또는 발현을 끌 수 있는 분자 스위치를 제공한다. 유도성 프로모터의 예는 메탈로티오닌 프로모터, 글루코코르티코이드 프로모터, 프로게스테론 프로모터 또는 테트라사이클린 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
발현 벡터는 발현된 CAR 내로 혼입되는 부가의 서열, 예컨대 6x-히스티딘, c-Myc 및 FLAG 태그를 가질 수 있다. 따라서, 발현 벡터는 때때로, 발현 벡터 상에 운반되는 관심 핵산(들)의 효율적인 전사를 촉진시키거나 또는 증강시킬 수 있는 인핸서 서열, 프로모터 영역 및/또는 종결인자 서열로서 기능할 수 있는 5' 및 3' 비번역된 조절 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 발현 벡터는 또한, 특별한 세포 유형, 세포 위치 또는 조직 유형에서 복제 및/또는 발현 기능성 (예를 들어, 전사 및 번역)을 위해 조작될 수 있다. 발현 벡터는 숙주 또는 수용자 세포에서 벡터의 유지를 위한 선택가능한 마커를 포함할 수 있다.
벡터의 예는 플라스미드, 자기 복제 서열, 및 전위 요소이다. 부가의 예시적인 벡터는 플라스미드, 파지미드, 코스미드, 인공 염색체, 예컨대 효모 인공 염색체 (YAC), 박테리아 인공 염색체 (BAC) 또는 P1-유래 인공 염색체 (PAC), 박테리오파지, 예컨대 람다 파지 또는 M13 파지, 및 동물 바이러스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 벡터로서 유용한 동물 바이러스의 카테고리의 예는 레트로바이러스 (렌티바이러스 포함), 아데노 바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 (예를 들어, 단순 포진 바이러스), 폭스 바이러스, 바쿨로 바이러스, 유두종 바이러스 및 파포바 바이러스 (예를 들어, SV40)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 발현 벡터의 예는 포유 동물 세포에서의 발현을 위한 렌티-X(Lenti-X)™ 비시스트로닉 발현 시스템 (Neo) 벡터 [클론테크(Clontech)], pClneo 벡터 [프로메가(Promega)]; 포유 동물 세포에서 렌티바이러스-매개된 유전자 전달 및 발현을 위한 pLenti4/V5-DEST.TM., pLenti6/V5-DEST.TM., 및 pLenti6.2N5-GW/lacZ [인비트로젠(Invitrogen)]이다. 본원에 개시된 CAR의 코딩 서열은 포유 동물 세포에서 키메라 단백질의 발현을 위해 이러한 발현 벡터에 라이게이션될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 CAR을 코딩하는 핵산은 바이러스 벡터에 제공된다. 바이러스 벡터는 레트로바이러스, 렌티바이러스 또는 포말 바이러스로부터 유래된 것일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "바이러스 벡터"는 바이러스 기원의 적어도 하나의 요소를 포함하고 바이러스 벡터 입자로 패키징될 수 있는 능력을 갖는 핵산 벡터 구축물을 지칭한다. 바이러스 벡터는 비필수 바이러스 유전자 대신에 본원에 기재된 다양한 키메라 단백질에 대한 코딩 서열을 함유할 수 있다. 벡터 및/또는 입자는 시험관내 또는 생체 내에서 DNA, RNA 또는 다른 핵산을 세포 내로 전달할 목적으로 활용될 수 있다. 수많은 형태의 바이러스 벡터가 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CAR에 대한 코딩 서열을 함유하는 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터 또는 렌티바이러스 벡터이다. 용어 "레트로바이러스 벡터"는 주로 레트로바이러스로부터 유래되는 구조적 및 기능적 유전적 요소를 함유하는 벡터를 지칭한다. 용어 "렌티바이러스 벡터"는 주로 렌티바이러스로부터 유래되는 LTR 외부의 구조적 및 기능적 유전적 요소를 함유하는 벡터를 지칭한다.
본원에 사용하기 위한 레트로바이러스 벡터는 임의의 공지된 레트로바이러스 [예를 들어, 유형 c 레트로바이러스, 예컨대 몰로니(Moloney) 뮤린 육종 바이러스 (MoMSV), 하비(Harvey) 뮤린 육종 바이러스 (HaMuSV), 뮤린 유선 종양 바이러스 (MuMTV), 긴팔 원숭이 백혈병 바이러스 (GaLV), 고양이 백혈병 바이러스 (FLV), 스푸마 바이러스, 프렌드(Friend), 뮤린 줄기 세포 바이러스 (MSCV) 및 라우스 육종 바이러스 (RSV)]로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 "레트로바이러스"는 또한, 인간 T 세포 백혈병 바이러스, HTLV-1 및 HTLV-2, 및 렌티바이러스 계열의 레트로바이러스, 예컨대 인간 면역결핍 바이러스, HIV-1, HIV-2, 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV), 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV), 말 면역결핍 바이러스 (EIV) 및 다른 부류의 레트로바이러스를 포함한다.
본원에 사용하기 위한 렌티바이러스 벡터는 서서히 발생하는 질환을 일으키는 레트로바이러스의 군 (또는 속)인 렌티바이러스로부터 유래된 벡터를 지칭한다. 이러한 군 내에 포함된 바이러스는 HIV (인간 면역결핍 바이러스; HIV 유형 1 및 HIV 유형 2 포함); 비스나-마에디; 염소 관절염 뇌염 바이러스; 말 감염성 빈혈 바이러스; 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV); 소 면역 결핍 바이러스 (BIV); 및 원숭이 면역결핍 바이러스 (SIV)를 포함한다. 재조합 렌티바이러스의 제조는 문헌 [Dull et al. and Zufferey et al. (Dull et al., J. Virol., 1998; 72: 8463-8471 and Zufferey et al., J. Virol. 1998; 72:9873-9880)]에 따른 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 레트로바이러스 벡터 (즉, 렌티바이러스와 비-렌티바이러스 둘 다)는 본원에 기재된 순서 및 배향으로 원하는 DNA 서열을 조합함으로써 표준 클로닝 기술을 사용하여 형성될 수 있다 (Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel, F. M. et al. (eds.) Greene Publishing Associates, (1989), Sections 9.10-9.14 and other standard laboratory manuals; Eglitis, et al. (1985) Science 230:1395-1398; Danos and Mulligan (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:6460-6464; Wilson et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3014-3018; Armentano et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6141-6145; Huber et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8039-8043; Ferry et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:8377-8381; Chowdhury et al. (1991) Science 254:1802-1805; van Beusechem et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7640-7644; Kay et al. (1992) Human Gene Therapy 3:641-647; Dai et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10892-10895; Hwu et al. (1993) J. Immunol 150:4104-4115; 미국 특허 번호 4,868,116; 미국 특허 번호 4,980,286; PCT 출원 WO 89/07136; PCT 출원 WO 89/02468; PCT 출원 WO 89/05345; 및 PCT 출원 WO 92/07573).
벡터를 형성하는데 사용하기 위한 레트로바이러스 (즉, 렌티바이러스와 비-렌티바이러스 둘 다) 서열을 수득하기 위한 적합한 공급원은, 예를 들어, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션 (ATCC) (메릴랜드주 록빌)을 포함한, 상업적으로 이용가능한 공급원으로부터 입수가능한 게놈 RNA 및 cDNA를 포함한다. 서열은 또한 화학적으로 합성될 수 있다.
HLA-A2:HPV16E7 CAR의 발현을 위해, 벡터를 숙주 세포 내로 도입하여 숙주 세포 내에서 폴리펩티드의 발현을 허용할 수 있다. 발현 벡터는 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열, 선택가능한 마커 및 시그널 서열을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 발현을 제어하기 위한 다양한 요소를 함유할 수 있다. 이들 요소는 전술한 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 프로모터 서열은 벡터에서 폴리뉴클레오티드의 전사를 촉진하도록 선택될 수 있다. 적합한 프로모터 서열은 T7 프로모터, T3 프로모터, SP6 프로모터, 베타-액틴 프로모터, EF1a 프로모터, CMV 프로모터 및 SV40 프로모터를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 인핸서 서열은 폴리뉴클레오티드의 전사를 증강시키기 위해 선택될 수 있다. 선택가능한 마커는 벡터가 삽입된 숙주 세포를, 그렇지 않은 것으로부터 선택할 수 있도록 선택될 수 있으며, 예를 들어, 선택가능한 마커는 항생제 내성을 부여하는 유전자일 수 있다. 시그널 서열은 발현된 폴리펩티드가 숙주 세포 외부로 수송될 수 있도록 선택될 수 있다.
폴리뉴클레오티드의 클로닝을 위해, 벡터는 숙주 세포 (단리된 숙주 세포) 내로 도입되어 벡터 자체의 복제를 허용함으로써, 그 안에 함유된 폴리뉴클레오티드의 카피를 증폭시킬 수 있다. 클로닝 벡터는 일반적으로 복제 기점, 프로모터 서열, 전사 개시 서열, 인핸서 서열 및 선택가능한 마커를 포함하나 이에 제한되지는 않는 서열 성분을 함유할 수 있다. 이들 요소는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 복제 기점은 숙주 세포에서 벡터의 자기 복제를 촉진하도록 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 제공된 벡터를 함유하는 단리된 숙주 세포를 제공한다. 벡터를 함유하는 숙주 세포는 벡터에 함유된 폴리뉴클레오티드의 발현 또는 클로닝에 유용할 수 있다. 적합한 숙주 세포는 원핵 세포, 진균 세포, 효모 세포 또는 고등 진핵 세포, 예컨대 포유 동물 세포를 포함하나 이에 제한되지 않을 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 원핵 세포는 유박테리아, 예컨대 그램 음성 또는 그램 양성 유기체, 예를 들어, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 예컨대 에스케리키아(Escherichia), 예를 들어, 이. 콜라이, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니아(Erwinia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들어, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들어, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 및 시겔라(Shigella) 뿐만 아니라 바실리(Bacilli), 예컨대 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 비. 리케니포르미스(B. licheniformis), 슈도모나스(Pseudomonas), 예컨대 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토미세스(Streptomyces)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 CAR은 관련 기술분야에 공지된 형질감염 및/또는 형질도입 기술을 사용하여 숙주 세포 내로 도입된다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "형질감염" 및 "형질도입"은 외인성 핵산 서열을 숙주 세포 내로 도입하는 프로세스를 지칭한다. 핵산은 숙주 세포 DNA 내로 통합될 수 있거나 또는 염색체 외적으로 유지될 수 있다. 핵산은 일시적으로 유지될 수 있거나 또는 안정한 도입일 수 있다. 형질감염은 인산칼슘-DNA 공동 침전, DEAE-덱스트란-매개된 형질감염, 폴리브렌-매개된 형질감염, 전기천공, 미세주사, 리포솜 융합, 리포펙션, 원형질체 융합, 레트로바이러스 감염 및 바이오리스틱을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 다양한 수단에 의해 달성될 수 있다. 형질도입은 형질감염에 의해서가 아니라 바이러스 감염을 통해 바이러스 또는 레트로바이러스 벡터를 사용하는 유전자(들)의 전달을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 레트로바이러스 벡터는 세포와 접촉하기 전에 벡터를 비리온으로 패키징함으로써 형질도입된다. 예를 들어, 레트로바이러스 벡터에 의해 운반된 항-HLA-A2:HPV16E7 CAR을 코딩하는 핵산은 감염 및 프로 바이러스 통합을 통해 세포 내로 형질도입될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "유전적으로 조작된" 또는 "유전적으로 변형된"은 DNA 또는 RNA 형태의 여분의 유전 물질을 세포 내의 전체 유전 물질에 부가하는 것을 지칭한다. 용어 "유전적으로 변형된 세포", "변형된 세포" 및 "재지향된 세포"는 상호교환가능하게 사용된다.
특히, 본 발명의 CAR은 그의 특이성을 관심 표적 항원, 예를 들어 HLA-A2 디스플레이된 HPV16E7 펩티드의 입체형태적 에피토프, 예를 들어, 아미노산 잔기 11-19 또는 82-90으로 재지향시키기 위해 면역 이펙터 세포에 도입되고 발현된다.
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하는 면역 이펙터 세포를 만드는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 이러한 방법은 대상체, 예컨대 HPV16E7-연관 질환 또는 장애가 있는 대상체로부터 단리된 면역 이펙터 세포를 형질감염 또는 형질도입시켜, 면역 이펙터 세포가 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CAR을 발현하도록 하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 개체로부터 단리되고 시험 관내에서 추가 조작 없이 유전적으로 변형된다. 이어서, 이러한 세포는 개체에게 직접적으로 재투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 먼저, CAR을 발현하도록 유전적으로 변형되기 전에 시험관 내에서 증식하도록 활성화되고 자극된다. 이와 관련하여, 면역 이펙터 세포는 유전적으로 변형되기 (즉, 본원에 기재된 바와 같은 CAR을 발현하도록 형질도입 또는 형질감염되기) 전 또는 후에 배양될 수 있다.
본원에 기재된 면역 이펙터 세포의 시험관내 조작 또는 유전적 변형 전에, 세포 공급원을 대상체로부터 수득할 수 있다. 특히, 본원에 기재된 바와 같은 CAR과 함께 사용하기 위한 면역 이펙터 세포는 T 세포를 포함한다. 이러한 재조합 T 세포는 본원에서 "T-바디"로서 지칭된다.
본 발명의 한 실시양태에서, T-바디는 세포외 표적-특이적 결합 도메인, 막횡단 도메인, 세포내 시그널링 도메인 (예컨대, CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래된 시그널링 도메인), 및/또는 예컨대 CD28, CD137, CD134 또는 CD278이나 이에 제한되지는 않는 공동-자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인을 포함하는 본 발명의 CAR을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, T-바디는 세포외 표적-특이적 결합 도메인, 막횡단 도메인, 세포외 결합 도메인과 막횡단 도메인 사이의 힌지 또는 스페이서 영역, 세포내 시그널링 도메인 (예컨대, CD3제타 또는 FcR감마로부터 유래된 시그널링 도메인), 및/또는 공동-자극 분자로부터 유래된 하나 이상의 공동-자극 시그널링 도메인을 포함하는 본 발명의 CAR을 포함한다. 본 발명의 또한 또 다른 실시양태에서, T-바디는 세포외 표적-특이적 결합 도메인, 및 T 세포 수용체 불변 도메인을 포함하는 T-바디 구축물 CAR을 포함한다. 본원에 기재된 CAR 중 임의의 것을 포함하는 T-바디에 사용하기 적합한 세포외 표적-특이적 결합 도메인은 본 발명의 항원-결합 단백질의 Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv (scFv)를 포함할 수 있다.
T 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 포함한 다수의 공급원으로부터 수득될 수 있다. 특정 실시양태에서, T 세포는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다수의 기술, 예컨대 FICOLL 분리를 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 유닛으로부터 수득될 수 있다. 한 실시양태에서, 개체의 순환 혈액으로부터의 세포는 성분 채집술에 의해 수득된다. 성분 채집술 산물은 전형적으로, T 세포, 단핵구, 과립구, B 세포, 다른 핵형성된 백혈구, 적혈구 및 혈소판을 포함한 림프구를 함유한다. 한 실시양태에서, 성분 채집술에 의해 수집된 세포를 세척하여 혈장 분획을 제거하고, 후속 프로세싱을 위해 적절한 완충액 또는 배지에 세포를 놓아둘 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 세포를 PBS로 세척한다. 대안적 실시양태에서, 이와 같이 세척된 용액에는 칼슘이 결여되고, 마그네슘이 결여될 수 있거나 또는 모든 2가 양이온은 아니지만 많은 것이 결여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 세척 단계는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 반자동화 관류 원심 분리기를 사용함으로써 달성될 수 있다. 세척 후, 세포는 다양한 생체 적합성 완충액 또는 완충액을 갖거나 갖지 않는 다른 식염수 용액에 재현탁될 수 있다. 특정 실시양태에서, 성분 채집술 샘플의 바람직하지 않은 성분은 직접적으로 재현탁된 세포 배양 배지에서 제거될 수 있다.
특정 실시양태에서, T 세포는 적혈구를 용해시키고, 예를 들어, 퍼콜(PERCOLL)™ 구배를 통한 원심 분리에 의해 단핵구를 고갈시킴으로써 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)로부터 단리된다. T 세포의 특이적 하위 집단, 예컨대 CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+, 및 CD45RO+ T 세포는 양성 또는 음성 선택 기술에 의해 추가로 단리될 수 있다. 예를 들어, 음성 선택에 의한 T 세포 집단의 강화는 음성적으로 선택된 세포에 독특한 표면 마커에 대하여 유도된 항체의 조합으로 달성될 수 있다. 본원에 사용하기 위한 하나의 방법은 음성적으로 선택된 세포 상에 존재하는 세포 표면 마커에 대하여 유도된 모노클로날 항체의 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역 부착 또는 유동 세포계수법을 통한 세포 분류 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 강화시키기 위해, 모노클로날 항체 칵테일은 전형적으로, CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR 및 CD8에 대한 항체를 포함한다. 유동 세포계수법 및 세포 분류는 또한, 본 발명에 사용하기 위한 관심 세포 집단을 단리하는데 사용될 수 있다.
PBMC는 본원에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 CAR에 의한 유전적 변형에 직접 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, PBMC의 단리 후, T 림프구가 추가로 단리되고, 특정 실시양태에서, 세포독성 및 헬퍼 T 림프구 둘 다는 유전적 변형 및/또는 확장 전 또는 후에 나이브, 기억 및 이펙터 T 세포 하위 집단으로 분류될 수 있다. CD8+ 세포는 표준 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, CD8+ 세포는 이들 유형의 CD8+ 세포 각각과 연관되는 세포 표면 항원을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 추가로 분류된다. 실시양태에서, 기억 T 세포는 CD8+ 말초 혈액 림프구의 CD62L+ 및 CD62L- 서브세트 둘 다에 존재한다. PBMC는 항-CD8 및 항-CD62L 항체로 염색한 후 CD62L-CD8+ 및 CD62L+CD8+ 분획으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 TCM의 표현형 마커의 발현은 CD45RO, CD62L, CCR7, CD28, CD3 및 CD127을 포함하고 그랜자임 B에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 T 세포는 CD45RO+, CD62L+, CD8+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 T 세포는 CD62L, CCR7, CD28 및 CD127에 대해 음성이고, 그랜자임 B 및 퍼포린에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 나이브 CD8+ T 림프구는 CD62L, CCR7, CD28, CD3, CD 127 및 CD45RA를 포함한 나이브 T 세포의 표현형 마커의 발현을 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, CD4+ T 세포는 하위 집단으로 추가 분류된다. 예를 들어, CD4+ T 헬퍼 세포는 세포 표면 항원을 갖는 세포 집단을 확인함으로써 나이브, 중심 기억 및 이펙터 세포로 분류될 수 있다. CD4+ 림프구는 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나이브 CD4+ T 림프구는 CD45RO-, CD45RA+, CD62L+CD4+ T 세포이다. 일부 실시양태에서, 중심 기억 CD4+ 세포는 CD62L 양성 및 CD45RO 양성이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 CD4+ 세포는 CD62L 및 CD45RO 음성이다.
면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 공지된 방법을 사용하여 단리한 후에 유전적으로 변형될 수 있거나, 또는 면역 이펙터 세포는 유전적으로 변형되기 전에 시험관 내에서 활성화 및 확장 (또는 전구 세포의 경우 분화)될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 면역 이펙터 세포, 예컨대 T 세포는 본원에 기재된 키메라 항원 수용체로 유전적으로 변형된 다음 (예를 들어, CAR을 코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입됨), 시험관 내에서 활성화 및 확장된다. T 세포를 활성화 및 확장시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,905,874; 미국 특허 번호 6,867,041; 미국 특허 번호 6,797,514; WO2012079000, US 2016/0175358에 기재되어 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 PBMC 또는 단리된 T 세포를, 적절한 시토카인, 예컨대 IL-2를 수반한 배양 배지에서 비드 또는 다른 표면에 일반적으로 부착된 자극제 및 공동자극제, 예컨대 항-CD3 및 항-CD28 항체와 접촉시키는 것을 포함한다. 동일한 비드에 부착된 항-CD3 및 항-CD28 항체는 "대체물" 항원 제시 세포 (APC)로서 제공된다. 다른 실시양태에서, T 세포는 미국 특허 번호 6,040,177; 미국 특허 번호 5,827,642; 및 WO2012129514에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여 피더 세포 및 적절한 항체 및 시토카인으로 증식하도록 활성화 및 자극될 수 있다.
본 발명은 HPV-연관 질환 또는 장애, 예를 들어, 암의 치료를 위한 변형된 면역 이펙터 세포 집단을 제공하며, 변형된 면역 이펙터 세포는 본원에 개시된 바와 같은 HLA-A2:HPV16E7 CAR을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이 제조된 CAR-발현 면역 이펙터 세포는 본 개시내용에 근거하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 공지된 기술 또는 그의 변동에 따라 입양 면역 요법하기 위한 방법 및 조성물에 활용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0170238 (Gruenberg et al.); 또한, 미국 특허 번호 4,690,915 (Rosenberg)를 참조한다.
일부 실시양태에서, 세포는 먼저, 그들의 배양 배지로부터 세포를 수거한 다음, 치료 유효량으로 투여하기에 적합한 배지 및 용기 시스템 ("제약상 허용되는" 담체)에서 세포를 세척 및 농축시킴으로써 제형화된다. 적합한 주입 배지는 임의의 등장성 배지 제형일 수 있으며, 전형적으로 생리 식염수, 노르모솔 R [애보트(Abbott)] 또는 플라스마-라이트 A [박스터(Baxter)]일 수 있지만, 또한 수중 5% 덱스트로스 또는 링거의 락테이트가 활용될 수 있다. 주입 배지에는 인간 혈청 알부민이 보충될 수 있다.
조성물 중 세포의 치료 유효량은 적어도 2개의 세포이거나 (예를 들어, 적어도 1개는 CD8+ 중심 기억 T 세포이고, 적어도 1개는 CD4+ 헬퍼 T 세포 서브세트임) 또는 보다 전형적으로, 102개 초과 106개 이하 세포이며 최대 108 또는 109개의 세포를 포함하며, 1010개 초과의 세포일 수 있다. 세포의 수는 조성물에 포함된 세포의 유형과 같이 조성물이 의도하는 최종 용도에 좌우될 것이다.
세포는 치료를 받는 환자에 대해 자가 또는 이종일 수 있다. 원하는 경우, 치료는 또한, 면역 반응의 유도를 증강시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 미토겐 (예를 들어, PHA) 또는 림포카인, 시토카인 및/또는 케모카인 (예를 들어, IFN-γ, IL-2, IL-12, TNF-α, IL-18, 및 TNF-β, GM-CSF, IL-4, IL-13, Flt3-L, RANTES, MIP1α 등)의 투여를 포함할 수 있다.
본 발명의 CAR 발현 면역 이펙터 세포 집단은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 희석제 및/또는 다른 성분, 예컨대 IL-2 또는 다른 시토카인 또는 세포 집단과 조합하여 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 간략하게, 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 또는 생리학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여, 본원에 기재된 바와 같은 CAR 발현 면역 이펙터 세포 집단, 예컨대 T 세포를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 완충제, 예컨대 중성 완충 식염수, 인산염 완충 식염수 등; 탄수화물, 예컨대 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨; 단백질; 폴리펩티드 또는 아미노산, 예컨대 글리신; 항산화제; 킬레이트제, 예컨대 EDTA 또는 글루타티온; 아주반트 (예를 들어, 수산화알루미늄); 및 보존제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 바람직하게, 정맥내 투여용으로 제형화된다.
본원에 기재된 방법 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 본원에 기재된 CAR 발현 T 세포를 투여함으로써 대상체에서 유도된 항-종양 면역 반응은 감염된 세포를 사멸시킬 수 있는 세포독성 T 세포에 의해 매개된 세포성 면역 반응, 조절 T 세포 및 헬퍼 T 세포 반응을 포함할 수 있다. B 세포를 활성화시켜 항체 생산을 초래할 수 있는 헬퍼 T 세포에 의해 주로 매개되는 체액성 면역 반응이 또한 유도될 수 있다. 관련 기술분야에 널리 보고된, 본 발명의 조성물에 의해 유도된 면역 반응의 유형을 분석하기 위해 다양한 기술이 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Current Protocols in Immunology, Edited by: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.].
따라서, 본 발명은 HPV-연관 질환 또는 장애, 예를 들어, HPV16E7-양성 암이 있는 것으로 진단되거나, 또는 이러한 질환 또는 장애가 있는 것으로 의심되거나, 또는 발병 위험이 있는 개체에게 본원에 기재된 바와 같은 CAR-발현 면역 이펙터 세포의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 HPV16E7-양성 암이 있는 것으로 진단된 대상체로부터 면역 이펙터 세포를 꺼내고; 본 발명의 키메라 항원 수용체를 코딩하는 핵산을 포함하는 벡터로 상기 면역 이펙터 세포를 유전적으로 변형시키고; 이에 의해, 변형된 면역 이펙터 세포 집단을 생산하고; 변형된 면역 이펙터 세포 집단을 상기 동일한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, HPV16E7-양성 암이 있는 것으로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 면역 이펙터 세포는 T 세포를 포함한다.
본원에 기재된 세포 조성물을 투여하는 방법은 대상체에서 본 발명의 CAR을 직접적으로 발현하거나 또는 대상체 내로의 도입 시 CAR을 발현하는 성숙한 면역 이펙터 세포로 분화되는 면역 이펙터 세포의 유전적으로 변형된 전구 세포의 재도입 시 생체외 유전적으로 변형된 면역 이펙터 세포의 재도입을 초래하는데 유효한 임의의 방법을 포함한다. 한 가지 방법은 본 발명에 따른 핵산 구축물로 생체 외에서 말초 혈액 T 세포를 형질도입하고, 이와 같이 형질도입된 세포를 대상체로 돌려 보내는 것을 포함한다.
치료적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 CAR을 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 치료 조성물은 개선된 전이, 전달, 내성 등을 제공하기 위해 제형 내로 혼입되는 적합한 담체, 부형제 및 다른 작용제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자에게 공지된 처방집에서 찾을 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA). 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소포 (예컨대 리포펙틴(LIPOFECTIN)™), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반고체 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌 [Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.
항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 용량은 투여될 대상체의 연령 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 항원-결합 단백질이 성인 환자에서 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용되거나, 또는 그러한 질환을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을, 정상적으로 약 0.1 내지 약 60 mg/체중 kg, 더 바람직하게 약 5 내지 약 60, 약 20 내지 약 50, 약 10 내지 약 50, 약 1 내지 약 10, 또는 약 0.8 내지 약 11 mg/체중 kg의 단일 용량으로 투여하는 것이 유리하다. 병태의 중증도에 따라, 치료 빈도와 지속 기간을 조정할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 약 0.1 mg 내지 약 800 mg, 약 1 내지 약 500 mg, 약 5 내지 약 300 mg, 또는 약 10 내지 약 200 mg, 내지 약 100 mg, 또는 내지 약 50 mg의 초기 용량으로서 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 초기 용량에 이어, 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편의 제2 용량 또는 복수 회의 후속 용량을, 초기 용량과 대략 동일하거나 또는 그 보다 더 적을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 여기서 후속 용량은 적어도 1일 내지 3일; 적어도 1주, 적어도 2주; 적어도 3주; 적어도 4주; 적어도 5주; 적어도 6주; 적어도 7주; 적어도 8주; 적어도 9주; 적어도 10주; 적어도 12주; 또는 적어도 14주 간격으로 투여된다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어 리포솜 내에서의 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내 이입이 공지되어 있으며, 본 발명의 제약 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법은 피내, 경피, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 거환 주사에 의해, 상피 또는 점막 내피 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)를 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다. 제약 조성물은 또한 소포, 특히 리포솜으로 전달될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Langer (1990) Science 249:1527-1533] 참조).
본 발명의 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 전달하기 위한 나노입자의 사용이 또한 본원에 고려된다. 항원 결합 단백질-접합된 나노입자는 치료 및 진단 적용 둘 다에 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질-접합된 나노입자 및 제조 방법 및 사용 방법이 문헌 [Arruebo, M., et al. 2009 ("Antibody-conjugated nanoparticles for biomedical applications" in J. Nanomat. Volume 2009, Article ID 439389, 24 pages, doi: 10.1155/2009/439389); 본원에 참조로 포함됨]에 상세하게 기재되어 있다. 나노입자를 개발하고, 이를 종양 세포 또는 자가 면역 조직 세포 또는 바이러스 감염된 세포를 표적으로 하기 위해 제약 조성물에 함유된 항원-결합 단백질과 접합시킬 수 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,257,740, 또는 미국 특허 번호 8,246,995 (각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
특정 상황에서, 제약 조성물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 중합체 재료가 사용될 수 있다. 또한 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 배치될 수 있으며, 따라서 전신 용량의 일부분만을 요구한다.
주사용 제제는 정맥내, 피하, 피내, 두개내, 복강내 및 근육내 주사, 적하 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사용 제제는 공개적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사용 제제는, 예를 들어, 통상적으로 주사용으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 상기 언급된 항원-결합 단백질 또는 그의 염을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조 작용제 등이 있으며, 이는 적절한 가용화제, 예컨대 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화 피마자 오일의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. db성 매질로서, 예를 들어, 참깨 오일, 대두 오일 등이 이용되며, 이는 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 조합하여 사용될 수 있다. 이로써 제조된 주사제는 바람직하게, 적절한 앰플 내에 채워진다.
본 발명의 제약 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 디바이스는 본 발명의 제약 조성물을 전달하는데 있어서 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 디바이스는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 디바이스는 일반적으로, 제약 조성물을 함유하는 교체가능한 카트리지를 활용한다. 일단 카트리지 내의 모든 제약 조성물이 투여되고 카트리지가 비게 되면, 이러한 비어 있는 카트리지는 쉽게 폐기되어 제약 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 교체될 수 있다. 그런 다음, 펜 전달 디바이스는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 디바이스에는 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 디바이스는 이러한 디바이스 내의 저장소에 보유된 제약 조성물로 미리 채워져 제공된다. 일단 저장소에 제약 조성물이 비게 되면, 전체 디바이스가 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자동주사기 전달 디바이스가 본 발명의 제약 조성물의 피하 전달에 적용된다. 그 예는 몇 가지 예를 들자면, 오토펜(AUTOPEN)™ [오웬 뭄포드, 인크. (Owen Mumford, Inc.; 영국 우드스톡)], 디세트로닉(DISETRONIC)™ 펜 [디세트로닉 메디칼 시스템즈 (Disetronic Medical Systems; 스위스 부르크도르프)], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [일라이 릴리 앤 캄파니 (Eli Lilly and Co.; 인디애나주 인디애나폴리스)], 노보펜(NOVOPEN)™ I, II 및 III [노보 노르디스크 (Novo Nordisk; 덴마크 코펜하겐)], 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR)™ (노보 노르디스크; 덴마크 코펜하겐), BD™ 펜 [벡톤 디킨슨 (Becton Dickinson; 뉴저지주 프랭클린 레이크)], 옵티펜(OPTIPEN)™, 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO)™, 옵티펜 스타렛(OPTIPEN STARLET)™, 및 옵티클릭(OPTICLIK)™ [사노피-아벤티스 (Sanofi-Aventis; 독일 프랑크푸르트)]을 포함하나, 확실히 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물의 피하 전달에 적용되는 일회용 펜 전달 디바이스의 예는 몇 가지 예를 들자면, 솔로스타(SOLOSTA)R™ 펜 (사노피-아벤티스), 플렉스펜(FLEXPEN)™ (노보 노르디스크), 및 퀵펜(KWIKPEN)™ (일라이 릴리), 슈어클릭(SURECLICK)™ 자동주사기 [암젠 (Amgen; 캘리포니아주 사우전드 오크스)], 펜렛(PENLET)™ [하셀마이어 (Haselmeier; 독일 슈투트가르트)], 에피펜(EPIPEN) [데이, 엘.피.(Dey, L.P.)] 및 휴미라(HUMIRA)™ 펜 [애보트 랩스 (Abbott Labs; 일리노이주 애보트 파크)]을 포함하나, 확실히 이에 제한되지는 않는다.
유리하게, 전술한 경구 또는 비경구용 제약 조성물은 활성 성분의 용량에 맞는 단위 용량의 투여 형태로 제조된다. 이러한 단위 용량의 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 항원-결합 단백질의 양은 일반적으로, 단위 용량의 투여 형태당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사제 형태에서는, 항원-결합 단백질이 약 5 내지 약 100 mg으로 함유되고, 다른 투여 형태의 경우에는 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항원-결합 단백질의 치료 용도
본 발명의 항체는 특히, HPV16과 연관되거나 또는 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 (또는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함하는 제약 조성물)을 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암 (예를 들어, HPV16E7-양성 암) 및/또는 HPV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 상기 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암 (예를 들어, HPV16E7-양성 암)을 치료 (종양 성장 억제)하고/거나 HPV 감염을 치료하는 방법, 및 HPV-연관 암의 치료 (종양 성장 억제) 및/또는 HPV 감염의 치료에 사용하기 위한 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 (또는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 포함하는 제약 조성물)을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 단백질은 질환 또는 장애 또는 병태, 예컨대 HPV-연관 암 또는 HPV 감염의 치료, 예방, 및/또는 완화에 유용하고/거나 이러한 질환, 장애 또는 병태와 연관된 적어도 1종의 증상을 완화시키는데 유용하다. 본원에 기재된 치료 방법의 맥락에서, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 단독요법으로서 (즉, 유일한 치료제로서) 또는 하나 이상의 부가의 치료제 (그의 예는 본원의 다른 곳에 기재됨)와 조합하여 투여될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체는 HPV-연관 암, 예를 들어, 편평 세포 암종, 예컨대 두경부의 편평 세포 암종, 자궁경부암, 항문생식기암, 구인두암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 원발성 또는 재발성 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 유용하다.
항원-결합 단백질은 HPV-연관 암의 초기 또는 말기 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 그의 단편은 진행성 또는 전이성 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 항원-결합 단백질은 종양 성장을 감소시키거나 또는 억제시키거나 또는 수축시키는데 유용하다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질로의 치료는 대상체에서 종양의 40% 초과 퇴행, 50% 초과 퇴행, 60% 초과 퇴행, 70% 초과 퇴행, 80% 초과 퇴행 또는 90% 초과 퇴행을 초래한다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 종양의 재발을 예방하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항원-결합 단백질은 HPV-연관 암이 있는 대상체에서 질환 진행이 없는 생존 또는 전반적 생존을 연장시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 항체는 HPV-연관 암을 앓고 있는 환자에서 장기간 생존을 유지하면서도, 화학요법 또는 방사선요법으로 인한 독성을 감소시키는데 유용하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 만성 HPV 감염을 앓고 있는 대상체를 치료하는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항원-결합 단백질은 숙주에서 바이러스 역가를 감소시키는데 유용하다.
본 발명의 하나 이상의 항체는 상기 질환 또는 장애의 증상 또는 병태 중 1종 이상의 중증도를 경감 또는 예방 또는 감소시키기 위해 투여될 수 있다.
본원에서는 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암, 및 HPV 감염이 발생할 위험이 있는 환자에게 예방적으로 본 발명의 하나 이상의 항체를 사용하는 것이 또한 고려된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 항체는 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 암, 또는 HPV 감염을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물을 제조하기 위해 사용된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 항체는 HPV-연관 암 또는 HPV 감염을 치료하는데 유용한 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 작용제 또는 임의의 다른 요법과 함께 보조 요법으로서 사용된다.
조합 요법 및 제형
조합 요법은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질, 예컨대 본 발명의 CAR (예를 들어, 본 발명의 CAR을 포함하는 면역 이펙터 세포) 또는 본 발명의 제약 조성물, 및 본 발명의 항원-결합 단백질과 유리하게 조합될 수 있는 임의의 부가의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명의 항원-결합 단백질은 HPV16E7-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-양성 암, 예를 들어, 편평 세포 암종, 자궁경부암, 항문생식기암, 두경부암, 또는 구인두암을 치료 또는 억제하기 위해 사용되는 하나 이상의 항암 약물 또는 요법과 상승적으로 조합될 수 있다.
본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을, 종양 성장을 억제하고/거나 암 환자의 생존을 증강시키기 위해 면역자극 및/또는 면역지지 요법과 조합하여 사용하는 것이 본원에 고려된다. 면역자극 요법은 면역 반응을 활성화시키기 위해 억제된 면역 세포 상에서의 "브레이크 해제" 또는 "기체 상에서의 스테핑"에 의해 면역 세포 활성을 증대시키기 위한 직접적인 면역자극 요법을 포함한다. 그 예는 다른 체크포인트 수용체, 백신 접종 및 아주반트를 표적으로 하는 것을 포함한다. 면역지지 양식은 면역원성 세포 사멸, 염증을 촉진시킴으로써 종양의 항원성을 증가시킬 수 있거나 또는 항-종양 면역 반응을 촉진시키는 다른 간접 효과를 가질 수 있다. 그 예는 방사선, 화학요법, 항-혈관형성제 및 수술을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 항원-결합 단백질은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체, 예컨대 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, BGB-A317 또는 REGN2810), PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체, 예컨대 아벨루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙, MDX-1105, 또는 REGN3504), CTLA-4 억제제 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 억제제, BTLA 억제제, TIGIT 억제제, CD47 억제제, GITR 억제제, 또 다른 T 세포 공동 억제제 또는 리간드의 길항제 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 길항제 [예를 들어, "VEGF-트랩", 예컨대 아플리베르셉트 또는 US 7,087,411에 제시된 바와 같은 다른 VEGF-억제 융합 단백질, 또는 항-VEGF 항체 또는 그의 항원-결합 단편 (예를 들어, 베바시주맙, 또는 라니비주맙) 또는 VEGF 수용체의 작은 분자 키나제 억제제 (예를 들어, 수니티닙, 소라페닙 또는 파조파닙)], Ang2 억제제 (예를 들어, 네스바쿠맙), 형질전환 성장 인자 베타 (TGFβ) 억제제, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 세툭시맙), CD20 억제제 (예를 들어, 항-CD20 항체, 예컨대 리툭시맙), 종양-특이적 항원에 대한 항체 [예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-연관 항원 3 (MAGE3), 암배아 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이적 항원 (PSA), 뮤신-1, MART-1, 및 CA19-9], 백신 [예를 들어, 바실루스 칼메트 게랑 (Bacillus Calmette-Guerin), 암 백신], 항원 제시를 증가시키는 아주반트 (예를 들어, 과립구-대식 세포 집락 자극 인자), 이중특이적 항체 (예를 들어, CD3xCD20 이중특이적 항체, 또는 PSMAxCD3 이중특이적 항체), 세포독소, 화학요법제 (예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드, 시클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 젬시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 및 빈크리스틴), 시클로포스파미드, 방사선요법, 수술, IL-6R 억제제 (예를 들어, 사릴루맙), IL-4R 억제제 (예를 들어, 두필루맙), IL-10 억제제, 시토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-21, 및 IL-15, 항체-약물 접합체 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC, 및 항-DS6-DM4 ADC), 항염증 약물 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 및 비-스테로이드성 항염증 약물), 식이 보충제 예컨대 항산화제 또는 암을 치료하기 위한 임의의 다른 요법 관리와 조합하여 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 HPV 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 예시적인 HPV 백신은 가르다실(Gardasil), 가르다실 9, 및 세르바릭스(Cervarix), Lm-LLo-E7 [ADXS11-001; ADXS-HPV; 애드박시스, 인크.(Advaxis, Inc.)]; GLBL101c (GENOLAC BL 코포레이션); TA-HPV [암 연구 및 치료를 위한 유럽기구 (EORTC)]; TG4001 [트랜스젠(Transgene)/로슈(Roche)]; MVA E2 [멕시코 사회 보장 연구소(Instituto Mexicano del Seguro Social)]; HPV16-SLP [ISA 파르마슈티칼스(ISA Pharmaceuticals)]; GL-0810 [글리크닉 인크.(Gliknik Inc.)]; 펩칸 + 칸딘 (Pepcan + Candin) (아칸소 대학교); GTL001 [프로세르빅스(ProCervix); 젠티셀(Genticel)]; TA-CIN [제노바 리서치 리미티드(Xenova Research Limited)]; TA-CIN + TA-HPV [셀틱 파르마(Celtic Pharma)]; pNGVL4a-sig/E7(detox)/HSP70 + TA-HPV [시드니 킴멜 종합 암 센터(Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center)]; pNGVL4a-CRT/E7(detox) (시드니 킴멜 종합 암 센터); GX-188E [제넥신, 인크.(Genexine, Inc.)]; VGX-3100 [이노비오 파르마슈티칼스(Inovio Pharmaceuticals)]; HPV-16 및 HPV-18 E7 및 키홀 림펫 헤모시아닌으로 펄스된 수지상 세포 (미국 국립 보건원); HPV+ 종양 용해물로 펄스된 DC [생명공학부 (인도 정부의 DBT)]; PDS0101 [PDS 바이오테크놀로지 코포레이션(PDS Biotechnology Corp)]; 프로세르빅스 (젠티셀); GX-188E (제넥신, 인크.); pNGVL4a-CRT/E7(detox) (시드니 킴멜 종합 암 센터); pNGVL4a-sig/E7(detox)/HSP70 + TA-HPV (시드니 킴멜 종합 암 센터); TVGV-1 + GPI-0100 (THEVAX 제네틱스 백신 코포레이션); 펩칸 + 칸딘 (아칸소 대학교); ISA101 (SLP-HPV-01; HPV16-SLP; ISA 파르마슈티칼스); ADXS11-001 (Lm-LLo-E7; 애드박시스, 인크.); ISA101 (SLP-HPV-01; HPV16-SLP; ISA 파르마슈티칼스); DPX-E7 [다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)]; ADXS11-001 (Lm-LLo-E7; 애드박시스, 인크.); INO-3112 (VGX-3100 + INO-9012; 이노비오 파르마슈티칼스); ADXS11-001 (Lm-LLo-E7; 애드박시스, 인크.); INO-3112 (VGX-3100 + INO-9012; 이노비오 파르마슈티칼스); ISA101 (SLP-HPV-01; HPV16-SLP; ISA 파르마슈티칼스); 및 TA-CIN + GPI-0100 (시드니 킴멜 종합 암 센터)을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 항종양 백신을 증대시키기 위한, 수지상 세포 백신, 종양 용해성 바이러스, 종양 세포 백신 등을 포함한 암 백신과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 조합하여 사용될 수 있는 암 백신의 예는 흑색종 및 방광암의 경우 MAGE3 백신, 유방암의 경우 MUC1 백신, 뇌암 (다형성 교모세포종 포함)의 경우 EGFRv3 [예를 들어, 린도페피무트(Rindopepimut)], 또는 CEA+ 암의 경우 ALVAC-CEA를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 장기 지속성 항-종양 반응을 생성하고/거나 암 환자의 생존을 증강시키는 방법으로 방사선 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 암 환자에게 방사선 요법을 투여하기 전에, 투여와 동반하여 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 방사선 요법은 하나 이상의 용량으로 종양 병변에 투여된 다음, 하나 이상의 용량의 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 종양 병변에 국소적으로 투여되어 환자의 종양의 국소 면역원성을 증강 (보조 방사선)시키고/거나 종양 세포를 사멸 (절제 방사선)시킨 다음, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 전신 투여할 수 있다. 예를 들어, 두개내 방사선은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 전신 투여와 조합하여 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종) 환자에게 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 방사선 요법 및 화학요법제 (예를 들어, 테모졸로미드) 또는 VEGF 길항제 (예를 들어, 아플리베르셉트)와 조합하여 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 만성 HPV 감염을 치료하기 위한 하나 이상의 항바이러스 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 항바이러스 약물의 예는 지도부딘, 라미부딘, 아바카비르, 리바비린, 로피나비르, 에파비렌츠, 코비시스타트, 테노포비르, 릴피비린 및 코르티코스테로이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
부가의 치료적 활성제(들)/성분(들)은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 투여 이전, 투여와 공동으로 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 본 개시의 목적을 위해, 이러한 투여 레지멘은 제2의 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여하는 것으로 간주된다.
부가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 투여 전에 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분을 투여하기 1주일 전, 72시간 전, 60시간 전, 48시간 전, 36시간 전, 24시간 전, 12시간 전, 6시간 전, 5시간 전, 4시간 전, 3시간 전, 2시간 전, 1시간 전, 30분 전, 15분 전, 10분 전, 5분 전, 또는 1분 미만 전에 투여되는 경우, 제1 성분은 제2 성분 "이전"에 투여되는 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시양태에서, 부가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 투여 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분을 투여한지 1분 후, 5분 후, 10분 후, 15분 후, 30분 후, 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후, 5시간 후, 6시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 36시간 후, 48시간 후, 60시간 후, 72시간 후에 투여되는 경우, 제1 성분은 제2 성분 "후"에 투여되는 것으로 간주될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 부가의 치료적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 투여와 공동으로 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 목적 상 "공동" 투여는, 예를 들어, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 및 부가의 치료적 활성 성분을, 단일 투여 형태로 (예를 들어, 공동 제형화됨), 또는 서로 약 30분 이하 내에 대상체에게 투여되는 별도의 투여 형태로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 각각의 투여 형태는 동일한 경로를 통해 투여될 수 있고 (예를 들어, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 부가의 치료적 활성 성분 둘 다는 정맥내로, 피하로 등으로 투여될 수 있음); 또 다른 한편으로는, 각각의 투여 형태는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다 (예를 들어, 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 정맥내로 투여될 수 있고, 부가의 치료적 활성 성분은 피하로 투여될 수 있음). 임의의 경우에, 성분을 단일 투여 형태로, 동일한 경로에 의해 별도의 투여 형태로, 또는 상이한 경로에 의해 별도의 투여 형태로 투여하는 것은 본 개시의 목적 상 모두 "공동 투여"로 간주된다. 본 개시의 목적을 위해, 부가의 치료적 활성 성분의 투여 "이전", 투여와 "공동으로" 또는 투여 "후" (이들 용어는 상기 본원에 정의된 바와 같음)에 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여하는 것이, 부가의 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여하는 것으로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을, 다양한 투여량 조합을 사용하여 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 부가의 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 공동 제형화한 제약 조성물을 포함한다.
투여 레지멘
본 발명의 특정 실시양태에 따라, 다수 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질 (또는 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 본원에 언급된 부가의 치료적 활성제 중 임의의 것의 조합을 포함하는 제약 조성물)이 규정된 시간 경과에 따라 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 본 발명의 측면에 따른 방법은 대상체에게 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 다수 용량을 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "순차적으로 투여하는 것"은 각각의 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질이 상이한 시점에서, 예를 들어, 미리 결정된 간격 (예를 들어, 시간, 일, 주 또는 개월)으로 분리된 상이한 날에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 단일 초기 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여한 다음, 하나 이상의 2차 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여한 후, 임의로 하나 이상의 3차 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 대상체의 체중 kg당 0.1 mg 내지 100 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 시간적 투여 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 레지멘의 시작 시에 투여되는 용량 ("기준선 용량"으로서 지칭되기도 함)이고; "2차 용량"은 초기 용량 다음에 투여되는 용량이며; "3차 용량"은 2차 용량 다음에 투여되는 용량이다. 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도 측면에서 서로 상이할 수 있다. 그러나, 특정 실시양태에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 양은 치료 과정 동안 서로 상이하다 (예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회) 용량은 치료 레지멘의 시작 시에 "부하 용량"으로서 투여되고, 그 후 덜 빈번하게 투여되는 후속 용량 (예를 들어, "유지 용량")이 투여된다.
특정 실시양태에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 양은 최적 이하 또는 치료량 이하일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료량 이하" 또는 "최적 이하"는 치료 효과를 가져다 주기에 너무 낮은 수준으로 투여되거나 또는 암과 같은 질환을 치료하는데 필요한 수준 아래로 투여되는 항체 용량을 지칭한다.
본 발명의 특정의 예시적인 실시양태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 투여 후 1 내지 26주 (예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½주, 또는 그 초과)에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같은, 문구 "직전 용량"는 다수 회의 투여 순서에서 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질의 용량이, 개입 용량 없이 순서 상 바로 그 다음 용량의 투여 이전에 환자에게 투여되는 것을 의미한다.
이러한 본 발명의 측면에 따른 방법은 환자에게 임의의 수의 2차 및/또는 3차 용량의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 단일의 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 초과)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시양태에서, 단일의 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 초과)의 3차 용량이 환자에게 투여된다.
다수의 2차 용량을 수반하는 실시양태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 투여 후 1 내지 2주 또는 1 내지 2개월에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다수의 3차 용량을 수반하는 실시양태에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 투여 후 2 내지 12주에 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 레지멘의 과정에 따라 달라질 수 있다. 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사가 치료 과정 중에 투여 빈도를 조정할 수도 있다.
항원 결합 단백질의 진단 용도
본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은, 예를 들어, 진단 목적으로 샘플 중의 HPV16E7을 검출 및/또는 측정하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태는 질환 또는 장애, 예컨대 HPV-연관 질환 또는 장애, 예컨대 HPV16E7-양성 암, 또는 HPV 감염을 검출하기 위한 검정에 있어서의 본 발명의 하나 이상의 항원-결합 단백질의 용도를 고려한다. HPV16E7에 대한 예시적인 진단 검정은, 예를 들어, 대상체 (예를 들어, 환자)로부터 수득된 샘플을 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질과 접촉시키는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지시키거나 또는 대상체 샘플로부터 HPV16E7을 선택적으로 단리하기 위한 포획 리간드로서 사용된다. 또 다른 한편으로는, 비표지된 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 2차 항원-결합 단백질, 예를 들어, 항체 (그 자체가 검출가능하게 표지됨)와 조합하여 진단 적용에 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 방사성동위원소, 예컨대 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I; 형광 또는 화학 발광 모이어티, 예컨대 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민; 또는 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 서양고추냉이 퍼옥시다제 또는 루시페라제일 수 있다. 샘플 중의 HPV16E7을 검출 또는 측정하기 위해 사용될 수 있는 구체적이고 예시적인 검정은 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA), 방사성면역검정 (RIA) 및 형광-활성화 세포 분류 (FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 HPV16E7 진단 검정에 사용될 수 있는 샘플은 정상 또는 병리학적 조건 하에서 검출가능한 양의 HPV16E7 단백질 또는 그의 단편을 함유하는, 대상체로부터 수득될 수 있는 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자 (예를 들어, HPV16E7-연관 질환 또는 장애, 예를 들어, HPV16E7-양성 암에 걸리지 않은 환자)로부터 수득된 특별한 샘플 중의 HPV16E7의 수준은 초기에, HPV16E7의 기준선 또는 표준 수준을 확립하기 위해 측정될 것이다. 이어서, 이러한 HPV16E7의 기준선 수준을, 암 관련 병태 또는 이러한 병태와 연관된 증상이 있는 것으로 의심되는 개체로부터 수득된 샘플에서 측정된 HPV16E7 수준과 비교할 수 있다.
HPV16E7에 특이적인 항원-결합 단백질은 부가의 표지 또는 모이어티를 함유하지 않거나, 또는 N-말단 또는 C-말단 표지 또는 모이어티를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 표지 또는 모이어티는 비오틴이다. 결합 검정에서, 표지 (있는 경우)의 위치는, 펩티드가 결합된 표면을 기준으로 하여 펩티드의 배향을 결정할 수 있다. 예를 들어, 표면이 아비딘으로 코팅된 경우, N-말단 비오틴을 함유하는 펩티드는 펩티드의 C-말단 부분이 표면과 원위에 있도록 배향될 것이다.
본 발명의 측면은 환자에서 HPV16E7-양성 암 또는 HPV 감염의 예후를 예측하기 위한 마커로서의, 본원에 개시된 항원-결합 단백질의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 환자에서의 암의 예후를 평가하고 생존을 예측하기 위한 진단 검정에 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조 및 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 자신으로 발명으로서 간주하는 범주를 제한하려는 것이 아니다. 사용된 수 (예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험적 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.
실시예 1: HLA-A2:HPV16E7에 대한 인간 항체의 생성
HLA-A2:HPV16E7에 대한 인간 항체는 HLA-A2에 커플링된, 진뱅크 수탁 번호 NP_041326.1 (서열식별번호: 537)의 아미노산 11-19 (YMLDLQPET; 서열식별번호: 538) 또는 진뱅크 수탁 번호 NP_041326.1 (서열식별번호: 537)의 아미노산 잔기 82-90 (LLMGTLGIV; 서열식별번호: 539)을 포함하는 HPV16E7의 펩티드 단편을 사용하여 생성되었다. 면역원은 면역 반응을 자극하기 위해 아주반트와 함께, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,502,018에 기재된 바와 같은, 벨로크이뮨® 마우스 (즉, 인간 이뮤노글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스)에 직접적으로 투여하였다. 항체 면역 반응은 HLA-A2:HPV16E7-특이적 면역 검정에 의해 모니터링되었다. 원하는 면역 반응이 달성되면, 비장 세포를 수거하고, 이를 마우스 골수종 세포와 융합하여 이들의 생육력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성하였다. HLA-A2:HPV16E7-특이적 항체를 생산하는 세포주를 확인하기 위해 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하였다. 이러한 기술 및 상기 기재된 면역원을 사용하여, 몇 가지 항-HPV16E7 키메라 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 보유하는 항체)를 수득하였다. 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체는 다음과 같이 지명되었다: H4sH17364N; H4sH17368N2; H4sH17930N; H4sH17930N2; H4sH17363N 및 H4sH17368N3.
항-HLA-A2:HPV16E7 항체는 또한 미국 특허 번호 7,582,298 (그의 전문이 본원에 구체적으로 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 골수종 세포와 융합되지 않고 항원-양성 B 세포 (면역화된 마우스 중 하나로부터 유래됨)로부터 직접 단리되었다. 이러한 방법을 사용하여, 몇 가지 완전 인간 항-HLA-A2:HPV16E7 항체 (즉, 인간 가변 도메인 및 인간 불변 도메인을 보유하는 항체)를 수득하였다.
전술한 방법에 따라 생성된 예시적인 항체는 하기와 같이 지명되었다: H4sH17670P; H4sH17672P; H4sH17673P; H4sH17675P; H4sH17680P; H4sH17697P; H4sH17707P; H4sH17715P; H4sH17726P; H4sH17730P; H4sH21051P; H4sH21054P; H4sH21055P; H4sH21058P; H4sH21064P; H4sH21073P; H4sH21077P; H4sH21079P; H4sH21080P; H4sH21083P; H4sH21086P; H4sH21090P; H4sH21091P; H4sH21093P; H4sH21099P; H4sH21100P; H4sH21103P; 및 H4sH21104P.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체의 생물학적 특성은 하기에 제시된 실시예에 상세히 기재되어 있다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
표 1은 본 발명의 선택된 항-HLA-A2:HPV16E7 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시된다.
표 1: 아미노산 서열 식별자
표 2: 핵산 서열 식별자
항체는 전형적으로, 하기 명명법에 따라 본원에서 언급된다: Fc 접두사 (예를 들어 "H1M", "H4sH", "H4H" 등)에 이어 숫자 식별자 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 "17670", "17930" 등)가 오고, 그 다음에 "P", "N" 또는 "N2" 접미사가 온다. 따라서, 이러한 명명법에 따라, 항체는 본원에서, 예를 들어, "H4sH17670P", "H4sH17930N", "H4sH17368N2" 등으로서 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 항체 명칭 상의 H4sH 및 H4H 접두사는 항체의 특별한 Fc 영역 이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H4sH" 항체는 미국 특허 공개 번호 20140243504 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이, 2개 이상의 아미노산 변화를 수반한 인간 IgG4 Fc를 가지며, "H4H" 항체는 힌지 영역 내에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S108P)를 수반한 인간 IgG4 Fc를 갖고, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를 가지며, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc를 갖는다 (모든 가변 영역은 항체 명칭에서 첫 번째 'H'로 표시되는 바와 같이 완전 인간임). 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같이, 특별한 Fc 이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있지만 (예를 들어, 마우스 IgG1 Fc을 갖는 항체는 인간 IgG4 등을 갖는 항체로 전환될 수 있음), 임의의 경우에, 표 1에 나타낸 숫자 식별자로 표시되는 가변 도메인 (CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고, 항원에 대한 결합 특성은 Fc 도메인의 성질에 관계없이 동일하거나 실질적으로 유사한 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 선택된 항체를, 인간 IgG4 Fc를 갖는 항체로 전환시켰다. 특정 실시양태에서, 항체는 미국 특허 공개 번호 20100331527 (그의 전문이 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이, 2개 이상의 아미노산 변화를 수반한 인간 IgG4 Fc를 포함한다. 한 실시양태에서, IgG4 Fc 도메인은 이량체 안정화를 촉진하기 위해 힌지 영역 내에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S108P)를 포함한다.
표 3은 본 발명의 선택된 항체의 중쇄 및 경쇄 서열의 아미노산 서열 식별자를 제시한다.
표 3: 중쇄 및 경쇄 서열 식별자
실시예 3: 가변 유전자 활용 분석
생산된 항체의 구조를 분석하기 위해, 항체 가변 영역을 코딩하는 핵산을 클로닝하고 서열분석하였다. 항체의 핵산 서열 및 예측된 아미노산 서열로부터, 유전자 사용 빈도가 각각의 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 경쇄 가변 영역 (LCVR)에 대해 확인되었다 (표 4).
표 4.
실시예 4: 인간 모노클로날 항-HLA-A2:HPV16E7 단일특이적 항체의 표면 플라즈몬 공명 유래 결합 친화도 및 동역학 상수
인간 항-HLA-A2/HPV16E7 항체의 결합 친화도 및 동역학 상수는 25℃ 하에 실시간 표면 플라즈몬 공명 [SPR; 비아코어 4000 또는 비아코어 T-200, 지이 헬스케어 라이프 사이언시스 (GE Healthcare Life Sciences; 펜실베니아주 피츠버그)]을 통해 결정되었다. 모노클로날 항-인간 Fc 항체 (GE, # BR-1008-39)와의 아민 커플링을 통해 유도체화된 CM5 비아코어 센서 표면 (지이 헬스케어 라이프 사이언시스) 상으로 항체를 포획하였다. E7:11-19 펩티드 (서열식별번호: 538) 또는 E7:82-90 펩티드 (서열식별번호: 539)를 함유하는 다양한 농도의 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 펩티드 복합체를, 50 μL/분 (비아코어 T-200) 또는 30 μL/분 (비아코어 4000)의 유속으로 항-HLA-A2:HPV16E7 항체 포획된 표면 상으로 주사하였다. 항체-시약 연합을 4 내지 5분 동안 모니터링하였고, 해리를 10분 동안 모니터링하였다. 모든 결합 연구는 HBS-ET 완충액 (0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P20)에서 수행되었다.
스크러버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 실시간 센서그램을 1:1 결합 모델에 피팅함으로써 동역학 연합 (ka) 및 해리 (kd) 속도 상수를 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)는 동역학 속도 상수로부터 하기와 같이 계산하였다:
단량체성 HLA-A2/HPV16E7 펩티드 복합체에 대한 단일특이적 항-HLA-A2:HPV16E7 항체에 대한 결합 동역학 파라미터가 하기 표 5 및 6에 제시되어 있다.
표 5: 25℃ 하에 항-HLA-A2/HPV16E7 (11-19) 항체의 비아코어 결합 친화도
*NB는 실험 조건 하에, HLA-A2:HPV16E7(11-19) 펩티드 시약이 상기 포획된 항-HLA-A2:HPV16E7 모노클로날 항체에 결합하지 않았다는 것을 나타냄
표 6: 25℃ 하에 항-HLA-A2/HPV16E7 (82-90) 항체의 비아코어 결합 친화도
*NB는 실험 조건 하에, HLA-A2:HPV16E7(82-90) 펩티드 시약이 상기 포획된 항-HLA-A2:HPV16E7 모노클로날 항체에 결합하지 않았다는 것을 나타radioisotope
상기 데이터는 본 발명의 대다수의 항-HLA-A2/HPV16E7 항체가 가용성 HLA-A2/HPV16E7 펩티드 복합체와 선택적으로 결합하였고, 일부는 나노몰 미만의 친화도를 디스플레이한다는 것을 입증한다. 그러나, 일부 항체는 HLA-A2/HPV16E7 복합체에 대한 결합을 디스플레이하지 않았다.
실시예 5: 잠재적 오프-표적 펩티드의 예측
표적 9량체 펩티드-HLA-A2 복합체가 주어지면, 연관된 잠재적 오프-표적 펩티드는 3가지 기준에 근거하여 정의된다: A) 펩티드는 9량체이고 HLA-A2에 결합하는 것으로 예측되며, B) 펩티드는 서열 상동성에 근거하여 표적 펩티드와 유사하며, C) 펩티드는 필수 정상 조직에서 발현되는 유전자로부터 유래된다. 따라서, YMLDLQPET (HPV16 E711-19; 서열식별번호: 538) 및 LLMGTLGIV (HPV16 E782-90; 서열식별번호: 539)와 연관된 잠재적 오프-표적 펩티드를 예측하기 위해, 하기 방법론이 사용되었다 (일반적으로, 문헌 [Dhanik, Ankur, et al. (2016) BMC Bioinformatics 17(1):286] 참조).
제1 단계로서, 표준 인간 단백질 서열을 유니프로트(Uniprot)KB 데이터베이스 (2014년 9월 버전) (문헌 [Magrane, Michele and UniProt Consortium. Database 2011 (2011): bar009])로부터 다운로드하였고 9량체를 모두 추출하였다. 이로써 20,014개의 단백질 서열로부터 11,118,076개의 펩티드가 생성되었다.
그 다음, HLA-A2와의 상기 펩티드의 결합 친화도는 NetMHCstab 웹 서버 (버전 1.0)를 사용하여 계산되었다 (Jørgensen, Kasper W., et al. (2014) Immunology 141(1):18-26). 친화도 값이 < 500 nM인 펩티드는 HLA-A2에 결합하는 것으로 예측되었고, 나머지는 폐기되어, 잔여 338,452개의 펩티드가 생성되었다.
이어서, 펩티드 서열을 표적 펩티드와의 서열 상동성에 관하여 평가하였다. 각각의 펩티드에 대하여, 그의 유사성의 정도 (DoS)를 표적 펩티드에 대해 계산하였다. DoS 값은 두 펩티드 간의 동일한 위치에 있는 동일한 아미노산의 수를 나타낸다. DoS 값 < 6을 갖는 펩티드가 거부되어, HLA-A2/HPV16E7:11-19의 경우에는 잔여 21개 펩티드가 초래되었고, HLA-A2/HPV16E7:82-90의 경우에는 잔여 78개 펩티드가 초래되었다.
21개 펩티드에 상응하는 유전자는, 필수 정상 조직에서의 그들의 발현에 관하여 검사되었다. 발현에 관한 평가는 오믹소프트(OmicSoft)에 의해 제공된 바와 같은 GTEx (유전자 조직 발현) 및 TCGA [더 캔서 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas)] 데이터베이스로부터 유래된 유전자 발현 데이터를 사용하여 수행되었다 (Hu, Jun, et al. Bioinformatics (2012) 28(14):1933-1934). 데이터는 497개의 TCGA 인접 정상 샘플 (15종의 필수 조직 유형 전체에 걸침) 및 2,928개의 GTEx 정상 샘플 (22종의 필수 조직 유형 전체에 걸침)으로부터 RPKM (백만개당 킬로염기당 판독치) 값으로 이용가능하였다. 유방, 자궁 경부, 나팔관, 고환, 자궁 및 질 이외의 조직이 필수적으로 고려되었다. GTEx 및 TCGA 데이터베이스에서 각각의 필수 정상 조직 유형에서 최대 95 백분위수 발현이 최대 >= 0.5 RPKM인 경우, 유전자는 필수 정상 조직에서 발현되는 것으로 간주되었다. HLA-A2/HPV16E7:11-19 (YMLDLQPET)의 경우에는, 21개 펩티드 중에서 10개의 펩티드가 필수 정상 조직에서 발현되는 유전자로부터 유래되었다. HLA-A2/HPV16E7:82-90 (LLMGTLGIV)의 경우에는, 78개 펩티드 중에서 49개의 펩티드가 필수 정상 조직에서 발현되는 유전자로부터 유래되었다.
10개의 펩티드는 표적 YMLDLQPET-HLA-A2 복합체와 연관된 예측된 오프-표적 것을 구성한다 (표 7). LLMGTLGIV-HLA-A2 복합체와 연관된, 아마도 오프-표적 것을 구성하는 것으로 예측된 49개의 잠재적 펩티드 중에서 13개가 실험적 검증을 위해 무작위로 선택되었으며 이는 표 8에 열거되어 있다.
표 7: HLA-A2/HPV16E7:11-19 (YMLDLQPET; 서열식별번호: 538)와 유사한 예측된 오프-표적 펩티드
표 8: HLA-A2/HPV16E7:82-90 (LLMGTLGIV; 서열식별번호: 539)와 유사한 예측된 오프-표적 펩티드
실시예 6: HLA-A2/HPV16E7 M 특이성을 결정하기 위한 T2 펩티드 펄싱
항-HLA-A2/HPV16E7 모노클로날 항체 특이성을 결정하기 위해, 표적 또는 오프-표적 펩티드 (이전 실시예에서 확인됨)가 부하된 펩티드-펄스된 T2 세포를 사용하였다. 실험은 다음과 같이 수행되었다: HPV16E7 표적 또는 오프-표적 펩티드의 외인성 부하를 위해, T2 세포를 AIM V® 배지에서 세정하고, 셀로미터(Cellometer)™ 자동 T4 세포 계수기 [넥스셀롬 바이오사이언스(Nexcelom Bioscience)]로 계수하였다. T-75 플라스크당 대략 6백만개의 T2 세포를, 10 μg의 인간 b2m 및 100 μg의 HPV16E7 펩티드 또는 오프-표적 펩티드를 함유하는 9 mL의 AIM V® 배지에서 26℃ 하에 24시간 동안 배양하였다 (표 6 및 7). 펩티드 부하된 T2 세포를 Ca2+/Mg2+ 없이 PBS로 1회 세척하고 계수하였다. 세포 세척 완충액 중의 펩티드 부하된 T2 또는 비처리된 T2의 웰당 대략 10,000개의 세포를 96-웰 탄소 전극 플레이트 (MULTI-ARRAY 고 결합 플레이트, MSD) 내로 시딩하고 37℃ 하에 1시간 동안 인큐베이션하여 세포가 플레이트에 접착되도록 하였다. 비특이적 결합 부위는 PBS 중 2% BSA (w/v)를 사용하여 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 플레이트-결합된 세포에, 1.7 pM 내지 100 nM 범위의 일련의 희석물 중의 항-HLA-A2/HPV16E7:11-19, 항-HLA-A2/HPV16E7:82-90 또는 대조군 항체의 용액 뿐만 아니라 항체를 수반하지 않은 용액을 부가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 아쿠아맥스2000 플레이트 세척기 [MDS 애널리티컬 테크놀로지스(MDS Analytical Technologies)]를 사용하여 세척하여, 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트-결합된 항체를 Fc 감마 단편에 특이적인 술포-태그(SULFO-TAG)™-접합된 염소 폴리클로날 항-인간 IgG 항체 [잭슨 이뮤노리서치(Jackson Immunoresearch), 메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)]로 실온에서 1시간 동안 검출하였다. 세척 후, 플레이트는 제조업체의 권장 절차에 따라 판독 완충액 (MSD)으로 현상되었고, 발광 시그널은 SECTOR 이미저 600 (메소 스케일 디스커버리) 기기로 기록되었다. 상대 광 단위 (RLU)로 측정된 발광 강도를 기록하여 일정 농도 범위에서의 각각의 항체의 결합 강도를 나타내었다. 11 nM에서의 이소타입 대조군과 비교해서 각각의 항-HLA-A2/HPV16E7 항체에 대한 세포 결합 시그널의 비가 표 8 및 9에 보고되고, 이는 특이성의 지표이다. 11 nM 농도에서 대부분의 항체는 T2 비처리된 세포에 대한 최소 결합을 디스플레이하였다. 모든 상응하는 관련된 오프-표적 펩티드로 모든 항체를 시험한 것은 아니다. 시험되지 않은 것은 "시험되지 않음"에 대해 NT로서 표시된다. 결합 비가 15 초과인 항체는 (+++)로 표시되며, 결합 비가 15 이하 10 이상인 항체는 (++)로 표시되고, 결합 비가 10 미만 3 이상인 항체는 (+)로 표시되며, 결합 비가 3 미만인 항체는 비-결합자로서 분류되고 (-)로서 표시된다. 또한, 직접 결합 시그널 (RLU)은 그래프패드 프리즘 (Graphpad Prism)™을 사용하는 S자 모양의 (4-파라미터 로지스틱) 용량-반응 모델에 적합한 데이터 및 항체 농도의 함수로서 분석되었다. 세포 상의 최대 결합 시그널의 50%가 검출되는 항체의 농도로서 정의된 EC50 값을, 가능한 경우 각각의 항체의 효능을 나타내도록 결정하였다. 단지 세포 표면 HLA-A2/HPV16E7:11-19 또는 HLA-A2/HPV16E7:82-90에의 결합에 대한 EC50 값이 또한, 표 9 및 10에 보고되어 있다.
본 발명의 13개의 항-HLA-A2/HPV16E7:11-19 항체 중 10개가 T2 세포-표면 HLA-A2/펩티드 복합체에 결합한다. 이들 10개 항체 중 7개 (H4sH17670P; H4sH17675P; H4sH17363N; H4sH17364N; H4sH17930N; H4sH17930N2; 및 H4sH21064P)가 HLA-A2/HPV16E7:11-19 복합체에 특이적이다. 3개의 항체 (H4sH17672P, H4sH21079P, H4sH21080P)는 1.1 nM 미만의 EC50 값으로 더 높은 효능을 디스플레이한 것으로 밝혀졌다. 3개의 항체 (H4sH17673P, H4sH17680P, H4sH17697P)는 T2 펩티드 부하된 세포에 결합하지 않았고, 표 9의 첫 번째 열에서 (-)로 표시되어 있다.
HPV16E7:82-90 표적 및 예측된 오프-표적 펩티드가 부하된 T2 세포에 대한 세포 결합 결과는 표 9에 요약되어 있다. 본 발명의 21개의 항-HLA-A2/HPV16E7:82-90 mAb 중 16개가 T2 세포 표면 HLA-A2/펩티드 복합체에 결합하였다. 이러한 군으로부터의 단지 2개의 mAb (H4sH17368N2, H4sH21086P)가 HLA-A2/HPV16E7 82-90 복합체에 대한 특이성을 나타내었다. 5개의 항체 (H4sH17730P, H4sH21051P, H4sH21054P, H4sH21055P, H4sH21077P)는 T2 펩티드 부하된 세포에 결합하지 않았고, 표 10에서 (-)으로 표시된다.
표 9: 항-HLA-A2/HPV16E7:11-19 모노클로날 항체의 결합 특이성
표 10: 항-HLA-A2/HPV16E7:82-90 모노클로날 항체의 결합 특이성
표 9 및 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질은 HLA-A2에 의해 제시된 바와 같은 특이적 HPV 펩티드 (표 9 내의 서열식별번호: 538, 또는 표 10 내의 서열식별번호: 539)와만 고 특이성으로 결합하였고, HLA-A2에 의해 제시된 임의의 오프-표적 펩티드와는 결합하지 않았다.
실시예 7: 펩티드 펄스된 T2 세포를 사용하는 결합 특이성 분석 & FACS 분석
HPV16E7 항체의 상대적 결합 및 특이성은 HPV 11-19 펩티드 (3T3/HLA.A2/hB2M/HPV16E7:11-19) 또는 HPV 82-90 펩티드 (3T3/HLA.A2/hB2M/HPV16E7 (82-90)를 제시하는 HLA-A2 복합체를 발현하는 NIH3T3 세포에 대한 유동 세포계수법에 의해 평가되었다. HLA 복합체를 발현하는 NIH3T3 세포는 인간 HLA.A2 (수탁 번호 P01892), 인간 B2M (수탁 번호 NP_004039.1); 및 HPV16E7의 아미노산 11-19 (서열식별번호: 538) 또는 아미노산 82-90 (서열식별번호: 539)을 포함하는 유비퀴틴 펩티드 카세트 (수탁 번호 AKI85233) (문헌 [Levy F., et al. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93(10):4907-4912; Valmori D, et al. (1999) Journal of Experimental Medicine 189(6):895-906])를, 리포펙타민(lipofectomine) 2000 (인비트로젠, Cat# 11668)을 사용하여 형질감염시킨 다음, 1 μg/ml 퓨로마이신, 500 μg/ml G418, 및 100 μg/ml 히그로마이신에서 적어도 2주 동안 선택함으로써 생성되었다. 염색하기 위해, 세포 해리 완충액 [밀리포어(Millipore), Cat# S-004-C]를 사용하여 세포를 수거하고 계수하였다. 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트에서 웰당 200,000개 세포의 밀도로 염색 완충액 (칼슘 및 마그네슘이 없는 PBS [어빙(Irving) 9240] + 2% FBS (ATCC 30-2020))에 플레이팅하고 4℃ 하에 30분 동안 1차 항체의 3배 연속 희석액 (1.7 pM 내지 100 nM)으로 염색 하였다. 1차 항체 인큐베이션 후, 세포를 염색 완충액에서 1회 세척하고, 4℃ 하에 30분 동안 10 μg/ml 하의 알렉사-플루오르 647 접합된 2차 항체 (잭슨 이뮤노리서치, Cat #109-606-170)로 염색하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 염색 완충액에 희석된 BD 시토픽스의 50% 용액 (BD, Cat #554655)을 사용하여 고정시켰다. 인텔리시트 iQue 유동 세포계수기 상에서 샘플을 실행하고 분석하여 평균 형광 강도 (MFI)를 계산하였다. EC50 값을 계산하기 위해 12-포인트 반응 곡선에 걸쳐 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 MFI 값을 그래프패드 프리즘에 플롯하였다. 각각의 용량-반응 곡선에 대한 2차 항체 단독 (즉, 1차 항체 없음)이 또한, 3배 연속 희석물의 연속으로서 본 분석에 포함되며, 이는 최저 용량으로서 나타낸다. EC50 값 (M) 및 최대 배수 결합 (가장 높은 용량에서 가장 낮은 용량으로 변화되는 배수)이 표 11에 제시되어 있다. 몇 가지 항체가 3T3/HLA.A2/hB2M/HPV16E7:11-19 또는 3T3/HLA.A2/hB2M/HPV16E7:82-90 세포주에 특이적으로 결합하였다. EC50 값은 5 내지 500 nM의 범위이고, 결합 배수는 1.0 X 내지 43.8 X의 범위이다.
표 11: HPV16E7 항체의 FACS 결합
(*)가 부착된 항체는 별도의 실험에서 함께 실행되었음
ND = 최대 배수 결합이 2배 이하인 경우에는 EC50이 결정되지 않음
6개의 HPV16E7:11-19 항체의 특이성은 HPV16E7:11-19, HPV16E7:82-90 또는 예측된 오프-표적 펩티드로 펄스된 T2 (174 CEM.T2) 세포에 대한 결합을 평가함으로써 추가로 명확히 규명되었다 (표 7). 펄스하기 위해, T2 (174 CEM.T2)를 1x106개의 세포/ml의 밀도로 AIM V 배지에 재현탁시켰다 [깁코(Gibco) Cat#31035-025]. 10 μg/ml hB2M (EMD 밀리포어 Cat#475828) 및 100 μg/ml의 표시된 펩티드를 부가함으로써 세포를 펄스하였다. 이어서, T2 세포를 26℃ 하에 밤새 인큐베이션하고, 염색 완충액에서 세척하며, 상기 기재된 프로토콜에 따라 10 μg/ml의 농도 하의 표시된 항체로 염색하였다. MFI 값을 계산하고, 비염색된 세포 상에서의 변화 배수로서 제시하였다. HPV16E7:11-19로 펄스된 T2 세포 상에서 6개의 HPV16E7:11-19 항체의 상대적 결합은 비염색된 세포보다 986 내지 1200배의 범위이다. 다른 펩티드로 펄스된 T2 세포 상에서는 이소타입 대조군 이상의 유의미한 결합이 관찰되지 않았다 (표 12).
표 12: T2 펄스된 세포에 대한 HPV16E7 항체의 FACS 결합. (비염색된 것과 비교한 변화 배수)
실시예 8: 알라닌 스캐닝 펩티드를 이용하는 에피토프 분석
HPV16E7:11-19 펩티드 내의 어느 잔기가 항체 결합에 중대한지를 결정하기 위해 알라닌 스캐닝을 수행하였다. T2 세포를 알라닌 스캐닝 펩티드로 펄스하고 상기 언급된 바와 같이 HPV16E7:11-19 항체로 염색하였다. 하기 알라닌 스캐닝 펩티드가 사용되었다 (표 13).
표 13: 연구에 사용된 알라닌 스캐닝 펩티드
아스파르테이트 14를 알라닌으로 전환시키고 (D14A), 글루타민 16을 알라닌으로 전환시키면 (Q16A), 시험된 모든 항체에 대한 항체 결합이 급격히 감소되었다. 티로신 11을 알라닌으로 전환시키면 (Y11A), H4sH17670P, H4sH17675P, H4sH21064P 및 H4sH17930N2의 결합이 감소되었지만; H4sH17363N 또는 H4sH17364N은 그렇지 않았다. 류신 13을 알라닌으로 전환시키고 (L13A), 프롤린 17을 알라닌으로 전환시키면 (P17A), 전반적인 항체 결합이 감소되었다 (표 14).
요약하면, D14 및 Q16은 항체 결합에 중대한 잔기이다.
표 14: 알라닌 스캐닝 펩티드로 펄스된 T2 세포에 대한 HPV16E7 항체의 FACS 결합
실시예 9: 키메라 항원 수용체에 사용하기 위해 HLA-A2/HPV16E7 항체를 ScFv로 재포맷한다
6개의 HLA-A2/HPV16E7:11-19 항체 (17363N, 17364N, 17670P, 17675P, 17930N2 및 21064P)를 VL-VH 단일 쇄 가변 단편 (ScFv)으로 재포맷하고, CD8α 힌지 및 막횡단 도메인, 4-1BB 공동자극 도메인 및 CD3ζ 자극 도메인 (서열식별번호: 540 - 545)을 사용한 키메라 항원 수용체 (CAR) 구축물 내에 배치시켰다. HLA-A2/HPV16E7:11-19 특이적 CAR을 렌티바이러스 발현 벡터 [렌티-X™ 비시스트로닉 발현 시스템 (Neo), 클론테크 Cat# 632181] 내로 클로닝하고, 제조업체 프로토콜에 따라 렌티-X 패키징 싱글-샷 (VSV-G) 시스템 (클론테크 Cat #631276)을 통해 렌티바이러스 입자를 생성하였다. 이어서, NFAT-루시페라제 리포터를 발현하도록 조작된 Jurkat 세포 (Jurkat/NFATLuc cl.3C7)를, 제조업체의 프로토콜에 따라 레트로넥틴(RetroNectin)® 미리 코팅된 디쉬 (클론테크, Cat #T110a)를 사용하여 6개의 상이한 CAR 구축물로 형질도입하였다. 500 μg/ml G418 (깁코, Cat #11811-098)에서 적어도 2주 동안 선택한 후, CAR-T 세포주가 생성되었다.
CAR-T 세포주의 활성을 CAR-T/항원 제시 세포 (APC) 생물 검정에서 평가하였다.
생물 검정을 수행하기 위해, 50,000개의 Jurkat/NFATLuc cl. 3C7 CAR-T 세포를 50 μl의 검정 배지 (10% FBS 및 1% P/S/G를 갖는 RPMI 배지)에서 써모-눈크 96-웰 화이트 플레이트 [써모 사이언티픽(Thermo Scientific), Cat #136101]에 부가한 다음, 50 μl의 검정 배지에서 APC (150,000개 세포 내지 200개 세포)의 3배 연속 희석액을 부가하였다. 하기 APC를 활용하였다: CASKI (HLA-A2+/HPV16+), 11-19 또는 82-90 펩티드를 제시하는 HLA-A2의 단일 쇄 버전을 과다발현하는 CASKI 세포, HEK293 (HLA-A2+/HPV16-), 또는 C33a (HLA-A2+/HPV16-). 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. NFAT-루시페라제 활성은 프로메가 원-글로 (Cat# E6130) 및 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 측정되었다. 상대 루시페라제 단위 (RLU)를 생성하고, EC50 값을 계산하기 위해 8-포인트 반응 곡선에 걸쳐 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 그래프패드 프리즘에 플롯하였다. 각각의 용량-반응 곡선에 대한 제로 APC 조건이 또한, 3배 연속 희석물의 연속으로서 본 분석에 포함되며 최저 용량으로서 나타낸다. 최대 배수 활성화는 곡선 상의 가장 높은 RLU 대 가장 낮은 것의 비를 취함으로써 결정되었다. 6개 모든 HLA-A2/HPV16E7:11-19 CAR-T 세포주는 2.5 내지 32.3배의 최대 배수 활성화로 HPV16E7:11-19 펩티드를 과다발현한 CASKI 세포에 의해 활성화되었다. CAR-T 세포주는 HPV16E7:82-90 펩티드를 과다발현한 APC, 또는 HEK293 및 C33a 세포에 의해 활성화되지 않았다. 흥미롭게도, 항체 17675P로부터의 ScFv를 사용한 하나의 CAR-T 세포주는 4.1의 활성화 배수 및 68654개 세포의 EC50으로 천연 CASKI 세포에 의해 활성화되었다 (표 15).
표 15:
CAR-T/APC 생물 검정에서 HPV16E7 (11-19) CAR-T의 활성화
ND = 최대 배수 결합이 2배 이하인 경우에는 EC50이 결정되지 않음
HPV16E7:11-19 제시된 펩티드 HLA-A2의 양을 증가시키면 HLA-HPV16E7:11-19 CAR의 활성화가 증가되어야 한다. 인터페론 감마는 프로테아솜의 상향 조절을 통해 MHC 클래스 1 분자에 의한 항원 제시를 증가시킬 수 있다고 보고되었다 (Frueh K. and Yang Y. (1999) Curr Opin Immunol. 11(1):76-81). 이러한 관찰에 근거하여, 인터페론 감마로 미리 처리시킨 야생형 CASKI 세포 또는 HEK293 세포가 CAR-T 세포주의 활성화를 증가시킬 수 있었는지를 결정하였다. CASKI 세포 및 HEK293 세포를 500 단위/ml 재조합 인간 IFN-γ [페프로테크(Peprotech) Cat#300-02]로 48시간 동안 미리 처리한 다음, 상기 기재된 바와 같이 CAR-T/APC 생물 검정에 사용하였다 (표 16). IFNγ로 미리 처리된 CASKI 세포는 2.4 내지 10.6 범위의 활성화 배수로 6개 모든 HPV16E7:11-19 CAR-T 세포주를 활성화시킨다.
표 16: IFN-γ의 존재 하에 HPV16E7 (11-19) CAR-T의 활성화
ND = 최대 배수 결합이 2배 이하인 경우에는 EC50이 결정되지 않음
루시페라제 검정에서 HPV16E7:11-19 CAR-T 세포주의 특이성을 추가로 평가하기 위해, 본 발명자들은 T2 세포를 APC로서 사용하고, 예측된 오프-표적 펩티드로 펄스하였다 (표 17). 간략하게, T2 세포를 표시된 펩티드 (1.7 pg/ml 내지 100 ng/ml)의 3배 연속 희석액으로 펄스하였다. 펄싱 후, 50,000개의 CAR-T 세포를 50 μL의 검정 배지에서 써모-눈크 96 웰 화이트 플레이트 (써모 사이언티픽, Cat # 136101)에 부가하였다. 이어서, 50,000개의 펄스된 T2 세포를 50 μL 검정 배지에서 플레이트에 부가하였다. 세포 혼합물을 37℃, 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 5시간 동안 인큐베이션하였다. NFAT-루시페라제 활성은 프로메가 원-글로™ (Cat# E6130) 및 퍼킨 엘머 엔비전 플레이트 판독기를 사용하여 결정되었다. EC50 값을 계산하기 위해 12-포인트 반응 곡선에 걸쳐 4-파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 그래프패드 프리즘에 RLU를 플롯하였다. 각각의 용량-반응 곡선에 대한 펄스되지 않은 조건이 또한, 3배 연속 희석물의 연속으로서 본 분석에 포함되며, 이는 최저 용량으로서 나타낸다. 최대 배수 활성화는 전술한 바와 같이 결정되었다. 모든 CAR-T 세포주는 HPV16E7:11-19 펩티드로 펄스된 T2 세포에 의해 활성화되었다. 항체 17364N으로부터의 ScFv를 활용하는 Jurkat/NFATLuc CART 세포주는 엔도필린-B1 (SH3GLB1:244-252), 콘드로이틴 술페이트 신타제 2 (CHPF:463:471) 및 E3 유비퀴틴-단백질 라이가제 CBL (CBL:83-91)로 펄스된 T2 세포에 의해 비-특이적으로 활성화되었다. 다른 모든 CAR-T 세포주는 임의의 오프-표적 펩티드로의 유의미한 활성화를 나타내지 않았다.
표 17: T2 펄스된 세포에 대항한 HPV16E7 (11-19) CAR-T의 최대 배수 활성화
실시예 10: HLA-A2 + HPV16E7:11-19 펩티드에 대한 Fab 결합의 구조적 분석
항체와 HLA-펩티드 복합체 간의 특이적 상호작용을 보다 잘 이해하기 위해, HPV16E7:11-19 펩티드를 디스플레이하는 HLA-A2/b2m에 결합된 항체 Fab 단편의 X-선 결정 구조를 결정하였다. 한 구조는 17670P Fab를 함유하고 다른 구조는 17363N Fab를 함유하며; 함께, 이들 2개의 구조는 상기 제시된 6개 항체의 서열 공간을 커버한다 (예를 들어, 표 11 및 표 12). HLA-디스플레이된 HPV16E7:11-19 펩티드의 9개 잔기 모두는 17670P 및 17363N 구조 둘 다에 대한 전자 밀도 맵에서 명확하게 볼 수 있다. 2.9 Å (17670P 구조의 분해능)에서도, 펩티드 잔기의 위치와 실체는 분명하며, 잔기-잔기 상호작용이 정확하게 결정될 수 있다. 17363P 구조는 2.6 Å이므로 정확도가 개선된다.
17670P 및 17363N Fab는 TCR이 결합하는 방식과 매우 유사한 방식으로 HLA-펩티드 복합체의 상부에 결합한다. Fab는 서로 거의 동일하게 위치되고 배향되며; 둘 다는 펩티드 결합 그루브와 경계를 이루는 "레일"에 상당히 평행하게 정렬되고, 둘 다는 결합된 펩티드의 중심에 있으며, 중쇄 CDR은 결합된 펩티드의 N 말단 절반과 접촉하고, 경쇄 CDR은 상기 펩티드의 C 말단 절반과 접촉한다. 다른 공개된 항체 복합체 구조 (예를 들어, PDB 코드 1W72 및 4WUU)는 항체가 전체 HLA-디스플레이된 펩티드를 커버할 필요는 없다는 것을 밝혀낸다. 그러나, 단지 부분적 펩티드 적용 범위만을 갖는 이들 항체는 특이성이 불량하여, 결합 친화도에 있어서 약간의 손실을 수반하면서 접촉되지 않은 펩티드 부분의 광범위한 변화를 견딜 수 있다.
그 구조는 17670P 및 17363N Fab 중쇄가 HPV16E7 펩티드 내의 잔기 11, 14, 15와 접촉하는 반면, Fab 경쇄는 잔기 15, 17, 18과 접촉한다는 것을 나타낸다. HLA 분자를 가리키는 잔기 12, 13, 16 또는 19의 측쇄와는 Fab 접촉이 이루어지지 않는다. 결합된 펩티드는 하기와 같이 원래 HPV16 E7 단백질 내의 잔기 위치에 따라 넘버링된다:
Y M L D L Q P E T (서열식별번호: 358)
11 12 13 14 15 16 17 18 19
대부분의 Fab 접촉은 골격이 아닌 펩티드 측쇄와 이루어진다.
17670P에 의해 만들어진 펩티드 접촉은 CDR LCDR1 및 HCDR3, 특히 HCDR3에 거의 독점적으로 집중되어 있다. 특히, 서열식별번호: 34의 Fab 중쇄 잔기 100, 101, 102, 105, 109, 110 및 서열식별번호: 42의 경쇄 잔기 30, 31, 32, 50은 결합된 펩티드와 접촉하는 반면, 서열식별번호: 34의 Fab 중쇄 잔기 28, 31, 32, 100, 102, 104, 109, 110, 113 및 서열식별번호: 42의 경쇄 잔기 31, 50, 52, 53, 54, 55, 92는 HLA와 접촉한다. 여기서 "접촉"은 직접 또는 물-매개된 수소 결합, 전하-전하 상호작용, 또는 소수성/반 데르 발스 상호작용을 수반할 수 있다. 17363N의 경우, 서열식별번호: 506의 Fab 중쇄 잔기 102, 103, 108, 111, 112 및 서열식별번호: 514의 경쇄 잔기 28, 30, 32, 50, 68은 결합된 펩티드와 접촉하는 반면, 서열식별번호: 506의 Fab 중쇄 잔기 28, 32, 100, 102, 103, 107, 112 및 서열식별번호: 514의 경쇄 잔기 31, 49, 50, 51, 52, 53, 55, 92는 HLA 분자와 접촉한다.
6개의 항-HLA-A2:HPV16E7:11-19 항체 중에서, 17675P는 펩티드 결합을 결정하는 CDR 서열 내의 17670P와 가장 유사하며, 21064P 및 17930N2는 또한, 펩티드 결합 CDR 영역에서 높은 정도의 유사성을 공유한다. 17670P와 HLA-펩티드 복합체 간의 주요 접촉은 17675P, 21064P 및 17930N2에서 대부분 보존되므로, 이들 항체의 결합 방식은 17670P와 동일할 것으로 예상된다.
대조적으로, 17363N의 CDR H3은 17670P로부터의 CDR H3과 비교해서 매우 상이한 서열을 가지며, 이러한 서열 차이는 CDR H3의 구조적 차이로 번역되어, 이러한 영역에서 HLA-펩티드 복합체와의 접촉을 변경시킨다. 예를 들어, 17670P 내의 중쇄 Tyr 100은 결합된 펩티드의 Tyr 11과 접촉한다. 17363N 내의 등가 잔기는 Tyr 102이고 (이러한 항체의 CDR H3은 2개 잔기가 더 김), 이러한 잔기는 펩티드 Tyr 11과 접촉하지 않는다. 대신에, Tyr 102는 근처의 HLA 분자와 접촉하도록 재배향되었다.
리드 항체 17364N은 17363N과 매우 유사한 서열을 가지며, HLA-펩티드 복합체와 접촉하는 모든 잔기에서 동일하다. 이러한 항체는 17363N과 매우 유사한 결합 방식을 가져야하므로, 17670P, 17675P, 17930N2 및 21064P와 상이해야 한다.
본 발명은 본원에 기재된 구체적 실시양태에 의해 그 범주가 제한되지 않아야 한다. 실제로, 본원에 기재된 것 외의 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Anti-Human Papillomavirus(HPV) Antigen-Binding Proteins and Methods of Use Thereof
<130> 118003-28920 / 10355WO01
<140>
<141>
<150> 62/525,937
<151> 2017-06-28
<160> 593
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
gaggtgcagt tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agttatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtagtga aacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaaaaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgt gaaagattct 300
tcgtatagga gctcgtcgag ggcctactac tactacggaa tggacgtctg gggcctaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Ser Ser Tyr Arg Ser Ser Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 3
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attagtggta gtggtagtga aaca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr
1 5
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gtgaaagatt cttcgtatag gagctcgtcg agggcctact actactacgg aatggacgtc 60
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 8
Val Lys Asp Ser Ser Tyr Arg Ser Ser Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gtttccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagctc tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactc ctgtcaacag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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cagagcatta gcagctat 18
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 12
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gctgtttcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 14
Ala Val Ser
1
<210> 15
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
caacagactt acagtacccc tccgatcacc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 16
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gaggtgcagc tattggagtc agggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt ggctatgccg tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attagtggaa gtggtactat cacacattac 180
gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga gcagcctgag agccgaggac acggccatat attactgtgc gagagacccg 300
tattacgatg ttttgactgg ttattataag gaggactact ttgactactg gggccaggga 360
accctggtca ccgtctcctc a 381
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ile Thr His Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Glu Asp
100 105 110
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ggattcacct ttagtggcta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 21
attagtggaa gtggtactat caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 22
Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ile Thr
1 5
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 23
gcgagagacc cgtattacga tgttttgact ggttattata aggaggacta ctttgactac 60
<210> 24
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Ala Arg Asp Pro Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Glu Asp
1 5 10 15
Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcattcagct tgcaaactgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 27
cagagcatta gcaactat 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 28
Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 29
gctgcattc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 30
Ala Ala Phe
1
<210> 31
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 31
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 32
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 32
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 33
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 33
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggagat ttggtccagc ctgggacgtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt caccttaagt ttctacgcta tgtactgggt ccgccaggct 120
cctgggaagg aactggaact tgtttcaggt attagtggta atggggaaag catgttttat 180
ggaaactctg tgaagggcag attctccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
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gctagtggaa actcctactt cttttactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr
20 25 30
Ala Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Glu Ser Met Phe Tyr Gly Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Val Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Tyr Ala Ser Gly Asn Ser Tyr Phe Phe Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 35
ggattcacct taagtttcta cgct 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 36
Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attagtggta atggggaaag catg 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 38
Ile Ser Gly Asn Gly Glu Ser Met
1 5
<210> 39
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 39
gcgagagcct acgctagtgg aaactcctac ttcttttact acggtatgga cgtc 54
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 40
Ala Arg Ala Tyr Ala Ser Gly Asn Ser Tyr Phe Phe Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 41
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg gccccccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 42
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Gly Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 43
cagagcatta gcagctat 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 44
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 45
gctgcatcc 9
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<212> PRT
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<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
<210> 47
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 47
caacagagtt acagtggccc cccgatcacc 30
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 48
Gln Gln Ser Tyr Ser Gly Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 49
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 49
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggcgtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt caccttaagt ttctattcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaggg aattggaata tgtttcaggt attagtggta atggaaataa catatattat 180
agagactctg taaagggcag attcaccatt tctagagaca attccaagaa cacgctgaat 240
cttcaaatgg gcagtgtgag agctgaggat atgggtgttt attactgtgc gagatcctac 300
tctagtggga attcctacaa ctactactac ggaatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 50
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 50
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr
20 25 30
Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Glu Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Asn Asn Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Val Arg Ala Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 51
ggattcacct taagtttcta ttct 24
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr Ser
1 5
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<211> 24
<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
<400> 53
attagtggta atggaaataa cata 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Gly Asn Gly Asn Asn Ile
1 5
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<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gcgagatcct actctagtgg gaattcctac aactactact acggaatgga cgtc 54
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 56
Ala Arg Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Tyr Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagt agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct catctatgct gtatccaatt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 59
cagaccatta gtagctat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 60
Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 61
gctgtatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Val Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 63
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 65
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttagaacaac cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agttatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaggg ggctggagtg ggtctcagtt attagtggtc gtggtgatac tacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagacagt 300
aattatgtta catctcttgg gaattactac tactacggta tagacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Arg Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Asn Tyr Val Thr Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ggattcacct ttagcagtta tgcc 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 68
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 69
attagtggtc gtggtgatac taca 24
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Gly Arg Gly Asp Thr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 71
gcgaaagaca gtaattatgt tacatctctt gggaattact actactacgg tatagacgtc 60
<210> 72
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 72
Ala Lys Asp Ser Asn Tyr Val Thr Ser Leu Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Ile Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 73
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 74
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 75
cagagcatta gcagctat 18
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 76
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<211> 9
<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 77
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 78
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 80
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 81
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tcctgtgaag cctctggatt caccttaagt ttctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg aactggaata tgtttcaggt attagtggta atgggaatag catatattat 180
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gtcaccgtct cctca 375
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asn Gly Asn Ser Ile Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Val Gly Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
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Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 83
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<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 84
Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr Ala
1 5
<210> 85
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 85
attagtggta atgggaatag cata 24
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 86
Ile Ser Gly Asn Gly Asn Ser Ile
1 5
<210> 87
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 87
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<210> 88
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 88
Ala Arg Ser Tyr Ser Ser Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagaattacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 91
cagagcatta gcagctat 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 92
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1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 93
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 95
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 96
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 97
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 97
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
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<210> 98
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Asp Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 99
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 100
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 101
attagtggca gtgatggtaa caca 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 102
Ile Ser Gly Ser Asp Gly Asn Thr
1 5
<210> 103
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 103
gcgaaagatg cccgctacgg tggtaactcc cactactact actacggtat agacgtc 57
<210> 104
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 104
Ala Lys Asp Ala Arg Tyr Gly Gly Asn Ser His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Ile Asp Val
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 105
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcacct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 106
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys His Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 107
cagagcatta gcagctat 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 108
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 109
gctgcatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 110
Ala Ala Ser
1
<210> 111
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 111
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 112
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 113
<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 113
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccctcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtattac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagatagg 300
tatagtagca gctggtactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
<210> 114
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ile Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 115
ggattcaccc tcagtgacta ctac 24
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 116
Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 117
attagtagta gtggtattac cata 24
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 118
Ile Ser Ser Ser Gly Ile Thr Ile
1 5
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<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 119
gcgagagata ggtatagtag cagctggtac tttgactac 39
<210> 120
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 120
Ala Arg Asp Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 121
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 122
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 122
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 123
cagagcatta gcagctat 18
<210> 124
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 124
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 125
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 126
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 127
caacagagtt acagtacccc gtacact 27
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 128
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 129
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacttttagc agttatggta tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtggtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa aatgctgaat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccatat attactgtgc gaaagatgag 300
ggctggaacg actactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys Met Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Gly Trp Asn Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 131
ggattcactt ttagcagtta tggt 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 133
attagtgtta gtggtggtac caca 24
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 134
Ile Ser Val Ser Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 135
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 135
gcgaaagatg agggctggaa cgactacttt gactac 36
<210> 136
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 136
Ala Lys Asp Glu Gly Trp Asn Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 137
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 138
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 138
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 139
cagagcatta gcagctat 18
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 140
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 141
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 141
gctgcatcc 9
<210> 142
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 142
Ala Ala Ser
1
<210> 143
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 143
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 144
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 144
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 145
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 145
caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60
acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120
cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat actacaggtc caagtggtat 180
attgattatg cactatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240
cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
ggaggtatag agtattactg gaactacctt gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 146
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ile Asp Tyr Ala
50 55 60
Leu Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Gly Gly Ile Glu Tyr Tyr Trp Asn Tyr Leu Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 147
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 147
ggggacagtg tctctagcaa cagtgctgct 30
<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 148
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala
1 5 10
<210> 149
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 149
acatactaca ggtccaagtg gtatatt 27
<210> 150
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 150
Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Ile
1 5
<210> 151
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 151
gcaggaggta tagagtatta ctggaactac cttgatgctt ttgatatc 48
<210> 152
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 152
Ala Gly Gly Ile Glu Tyr Tyr Trp Asn Tyr Leu Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 153
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttta caatttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgatcac cttcggccaa 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 154
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Thr Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 155
cagagcatta gcagctat 18
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 156
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 157
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 157
gctgcatcc 9
<210> 158
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 158
Ala Ala Ser
1
<210> 159
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 159
caacagagtt acagtacccc gatcacc 27
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 160
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 161
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 161
caggtgcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaaga cttctggtta caccttaacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg agcagcggtc acaatggtaa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accgcagaca catccacgag cacagcctac 240
atggacctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gactttaact 300
ggaacctttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca 348
<210> 162
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ser Ser Gly His Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Asp Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Leu Thr Gly Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 163
ggttacacct taaccagcta tggt 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 164
Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr Gly
1 5
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 165
agcagcggtc acaatggtaa caca 24
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 166
Ser Ser Gly His Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 167
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 167
gcgactttaa ctggaacctt tgactac 27
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 168
Ala Thr Leu Thr Gly Thr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 169
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 169
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc atcaacctag cctggtacca gcagcaccct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcaaccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcaacag tataataact ggcctgcgct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaa 324
<210> 170
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 170
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ile Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ala
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 171
cagagtgtta gcatcaac 18
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 172
Gln Ser Val Ser Ile Asn
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 173
ggtgcaacc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 174
Gly Ala Thr
1
<210> 175
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 175
caacagtata ataactggcc tgcgctcact 30
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 176
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Ala Leu Thr
1 5 10
<210> 177
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 177
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac atttggagta ctggtactac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagca ctcactttat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagagggg 300
ataactggaa ctctctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 178
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 178
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Trp Ser Thr Gly Thr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys His Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Gly Thr Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 179
ggattcacct tcagtgacta ctac 24
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 180
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 181
atttggagta ctggtactac cata 24
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 182
Ile Trp Ser Thr Gly Thr Thr Ile
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 183
gcgagagagg ggataactgg aactctcttt gactac 36
<210> 184
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 184
Ala Arg Glu Gly Ile Thr Gly Thr Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 185
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 185
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 186
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 187
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 188
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 189
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 190
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 191
ctacagcata atagttaccc gtacact 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 192
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 193
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tactatgctt tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attagtggta atgggggtag cacatattat 180
gcagactctg tgaagggcag attcaccatc tccagagaca aatccatgag cacggtgtat 240
cttcaagtgg gcagcctgag ggctgaggac atggctgttt attactgtgc gagatcctat 300
gccagttcgt ccgattacca ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Met Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Asp Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 195
ctggattcac cttcagttac tatg 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 196
Leu Asp Ser Pro Ser Val Thr Met
1 5
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 197
agctattagt ggtaatgggg gtag 24
<210> 198
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 198
Ser Tyr Trp Trp Gly
1 5
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<211> 50
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 199
attactgtgc gagatcctat gccagttcgt ccgattacca ctactactac 50
<210> 200
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 200
Ile Thr Val Arg Asp Pro Met Pro Val Arg Pro Ile Thr Thr Thr Thr
1 5 10 15
Thr
<210> 201
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 201
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 202
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 202
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 203
cagagcatta gcagctat 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 204
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 205
gctgcatcc 9
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 206
Ala Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 207
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 208
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 208
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 209
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 209
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt tactatgctt tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcagct attagtggta atgggggtag cacatattat 180
gcagactctg tgaagggcag attcaccatc tccagagaca aatccatgag cacggtgtat 240
cttcaagtgg gcagcctgag ggctgaggac atggctgttt attactgtgc gagatcctat 300
gccagttcgt ccgattacca ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 210
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr
20 25 30
Ala Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Met Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Asp Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 211
ggattcacct tcagttacta tgct 24
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr Ala
1 5
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 213
attagtggta atgggggtag caca 24
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 214
Ile Ser Gly Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 215
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 215
gcgagatcct atgccagttc gtccgattac cactactact acggtatgga cgtc 54
<210> 216
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 216
Ala Arg Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Asp Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 217
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 217
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc acttatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggatgg ggctggagtg ggtctcaact attagtggtt ttggtggtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa ctcgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtac gaaagatgag 300
aactgggaat cccactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 218
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Met Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Phe Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Lys Asp Glu Asn Trp Glu Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 219
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 219
ggattcacct ttagcactta tgcc 24
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 220
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 221
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 221
attagtggtt ttggtggtac caca 24
<210> 222
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 222
Ile Ser Gly Phe Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 223
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 223
acgaaagatg agaactggga atcccacttt gactac 36
<210> 224
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 224
Thr Lys Asp Glu Asn Trp Glu Ser His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 225
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct acatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 226
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 227
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 227
cagaccatta gcagctat 18
<210> 228
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 228
Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 229
gctacatcc 9
<210> 230
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 230
Ala Thr Ser
1
<210> 231
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 231
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 232
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 232
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 233
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 233
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac acctatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagaa attagtggtt atggtggtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ttgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgc gaaagacgaa 300
aactggaact cacactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 234
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Glu Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asn Trp Asn Ser His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 235
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 235
ggattcacct ttaacaccta tgcc 24
<210> 236
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 236
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
<210> 237
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 237
attagtggtt atggtggtac caca 24
<210> 238
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 238
Ile Ser Gly Tyr Gly Gly Thr Thr
1 5
<210> 239
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 239
gcgaaagacg aaaactggaa ctcacacttt gactac 36
<210> 240
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 240
Ala Lys Asp Glu Asn Trp Asn Ser His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 241
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 241
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga 327
<210> 242
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 243
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 243
cagagcatta gcagctat 18
<210> 244
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 244
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 245
gctgcatcc 9
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<211> 3
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 246
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 247
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 248
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 360
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 249
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gacaactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatat attagtagta gtggtagtat catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccatat attactgtgc gagaggcgga 300
tggggatggg actggtactt cgatctctgg ggccgtggca ccctggtcac tgtctcctca 360
<210> 250
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Trp Gly Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 251
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 251
ggattcacct tcagtgacaa ctac 24
<210> 252
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 252
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Asn Tyr
1 5
<210> 253
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 253
attagtagta gtggtagtat cata 24
<210> 254
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 254
Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ile Ile
1 5
<210> 255
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 255
gcgagaggcg gatggggatg ggactggtac ttcgatctc 39
<210> 256
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 256
Ala Arg Gly Gly Trp Gly Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 257
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 257
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacca agctggagat caaa 324
<210> 258
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 258
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 259
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 259
cagagcatta gcagctat 18
<210> 260
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 260
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 261
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 262
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 263
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 264
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 264
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 372
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 265
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaaat gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtgatag cacaaattat 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt atcactgtgc gagagcgggg 300
attgtagtag actggaatta cgcgggctgg ttcgacccct ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct ca 372
<210> 266
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 266
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Ile Val Val Asp Trp Asn Tyr Ala Gly Trp Phe Asp
100 105 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 267
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 267
ggattcacct ttgatgatta tggc 24
<210> 268
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 268
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5
<210> 269
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 269
attaattgga atggtgatag caca 24
<210> 270
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 270
Ile Asn Trp Asn Gly Asp Ser Thr
1 5
<210> 271
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 271
gcgagagcgg ggattgtagt agactggaat tacgcgggct ggttcgaccc c 51
<210> 272
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 272
Ala Arg Ala Gly Ile Val Val Asp Trp Asn Tyr Ala Gly Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 273
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 273
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcaggaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacca agctggagat caaa 324
<210> 274
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 274
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 275
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 275
cagagcatta gcagctat 18
<210> 276
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 276
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 277
gctgcatcc 9
<210> 278
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 278
Ala Ala Ser
1
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 279
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 280
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 280
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 281
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 281
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcact ttctatgcta tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggaata tgtttcaggt attagcagta atgggggaag cacaaaatat 180
gcagactctg tgaagggcag attcaccatt tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
cttcaaatgg gcagcctgag agctgaggac ttggctgtgt attactgtgc gagatcgtat 300
gccagctcgt cggattacca ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 282
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Phe Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Gly Ser Leu Arg Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Asp Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 283
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 283
ggattcacct tcactttcta tgct 24
<210> 284
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 284
Gly Phe Thr Phe Thr Phe Tyr Ala
1 5
<210> 285
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 285
attagcagta atgggggaag caca 24
<210> 286
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 286
Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 287
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 287
gcgagatcgt atgccagctc gtcggattac cactactact acggtatgga cgtc 54
<210> 288
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 288
Ala Arg Ser Tyr Ala Ser Ser Ser Asp Tyr His Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 289
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 289
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 290
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 290
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 291
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 291
cagagcatta gcagctat 18
<210> 292
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 292
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 293
gctgcatcc 9
<210> 294
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 294
Ala Ala Ser
1
<210> 295
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 295
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 296
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 296
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 297
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 297
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggact cacctttgat gattatgtca tgcactgggt ccgccaagct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctctctt ataagtggga atggaggtaa cacagactat 180
gtagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac accgccttgt attactgtgc aaaagatatc 300
ggctgggctg atgcttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca 357
<210> 298
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 298
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Ser Gly Asn Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gly Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 299
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 299
ggactcacct ttgatgatta tgtc 24
<210> 300
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 300
Gly Leu Thr Phe Asp Asp Tyr Val
1 5
<210> 301
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 301
ataagtggga atggaggtaa caca 24
<210> 302
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Gly Asn Gly Gly Asn Thr
1 5
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<211> 36
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 303
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<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 304
Ala Lys Asp Ile Gly Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 305
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 305
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
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aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagctc tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacacca ccccgtacac ttttggccag 300
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 306
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Ser Pro Tyr
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 314
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Asn Gly Gly Asn Thr Asn Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Ile Ser Gly Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 315
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 317
attagtggta atggtggtaa caca 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ile Ser Gly Asn Gly Gly Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gcgaaaggta ttagtggctg ggctgatgct tttgatatc 39
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 320
Ala Lys Gly Ile Ser Gly Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcgttagc ccctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaattcct gatctttgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgtacac ttttggccag 300
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 322
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Pro Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
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<223> synthetic
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cagagcgtta gcccctat 18
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<211> 6
<212> PRT
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<223> synthetic
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Gln Ser Val Ser Pro Tyr
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gctgcatcc 9
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc gtacact 27
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<223> synthetic
<400> 328
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr
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<223> synthetic
<400> 329
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg ggttggccgt attaaaacca gagctgatgg tgggacaaca 180
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tca 363
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 330
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Thr Arg Ala Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Leu Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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100 105 110
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 331
ggattcactt tcagtaacgc ctgg 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala Trp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attaaaacca gagctgatgg tgggacaaca 30
<210> 334
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 334
Ile Lys Thr Arg Ala Asp Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 335
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 335
acctctcata actggaacta cgaagacttt gactac 36
<210> 336
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 336
Thr Ser His Asn Trp Asn Tyr Glu Asp Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 337
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
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gaagagtttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta tcccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 338
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro
1 5 10
<210> 343
<211> 12
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 343
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<210> 344
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Pro Tyr Thr
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 345
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tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 346
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Asp Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Lys Asp Trp Asn Tyr Gly Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 347
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 348
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ile Ser Gly Ser Gly Gly Thr Thr
1 5
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<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 351
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 352
Ala Lys Asp Trp Asn Tyr Gly Pro Tyr Tyr Tyr Phe Gly Met Asp Val
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 353
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 354
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Glu Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
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Leu Gln Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<210> 356
<211> 11
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<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Glu Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<220>
<223> synthetic
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ttgggttct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 358
Leu Gly Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 359
atgcaagctc tacaaactcc tccgacg 27
<210> 360
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 360
Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Pro Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 361
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 362
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Ala Tyr Asn Trp Asn Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
100 105 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 363
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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attagtggta gcggtgatgg caca 24
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 366
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Gly Thr
1 5
<210> 367
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 367
gcgagagatg cctataactg gaactactac tggtatttcg atctc 45
<210> 368
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 368
Ala Arg Asp Ala Tyr Asn Trp Asn Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 369
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 369
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccaggaga cagagccacc 60
ctctcctgta gggccagtca gactgttagt agcagcttag tttggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggactgag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tttaataatt ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 370
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 370
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Ser
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 371
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 371
cagactgtta gtagcagc 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 372
Gln Thr Val Ser Ser Ser
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 373
ggtgcatcc 9
<210> 374
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 374
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 375
cagcagttta ataattggcc gatcacc 27
<210> 376
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 376
Gln Gln Phe Asn Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 377
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 377
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc cagggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcaa cgtctggatt cacctttagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
caaggcaagg gactggagtg ggtggcagtt atatggtttg atggaagtga taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggct 300
attgtggagg tgattactac ccagggctac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 378
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 378
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Gln Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ile Val Glu Val Ile Thr Thr Gln Gly Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 379
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 379
ggattcacct ttagtaacta tggc 24
<210> 380
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 380
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 381
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 381
atatggtttg atggaagtga taaa 24
<210> 382
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 382
Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
<210> 383
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 383
gcgagagagg ctattgtgga ggtgattact acccagggct actacggtat ggacgtc 57
<210> 384
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 384
Ala Arg Glu Ala Ile Val Glu Val Ile Thr Thr Gln Gly Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 385
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 385
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagcca gactatttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg acagcctcct aagctgctca tttactggtc atcttcccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaacaata ttatactact 300
ccgatcacct tcggccaggg gacacgactg gagattaaa 339
<210> 386
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 386
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Thr Ile Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ser Ser Ser Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Thr Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 387
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 387
cagactattt tatacagctc caacaataag aactac 36
<210> 388
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 388
Gln Thr Ile Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 389
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 389
tggtcatct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 390
Trp Ser Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 391
caacaatatt atactactcc gatcacc 27
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 392
Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Ile Thr
1 5
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<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 393
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctccggact catatttagc aactatgtca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt atcagtggtg atggtgataa cacatactac 180
gcagattccg tgaagggccg gttcaccatt tccagagaca attccaagaa cactctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgagggc acggccatat attactgtgc gaaagatcac 300
cataactgga atcccgtccc ttattttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 394
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 394
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Asp Gly Asp Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Gly Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp His His Asn Trp Asn Pro Val Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 395
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 395
ggactcatat ttagcaacta tgtc 24
<210> 396
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 396
Gly Leu Ile Phe Ser Asn Tyr Val
1 5
<210> 397
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 397
atcagtggtg atggtgataa caca 24
<210> 398
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 398
Ile Ser Gly Asp Gly Asp Asn Thr
1 5
<210> 399
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 399
gcgaaagatc accataactg gaatcccgtc ccttattttg actac 45
<210> 400
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 400
Ala Lys Asp His His Asn Trp Asn Pro Val Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 401
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 401
gaaattgtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctctagggga aagagacacc 60
ctctcctgta gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gtatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcagtctca ccatcagtag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 402
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 402
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Asp Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 403
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 403
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 404
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 404
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 405
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 405
ggtgtatcc 9
<210> 406
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 406
Gly Val Ser
1
<210> 407
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 407
cagcagtata ataactggcc gctcact 27
<210> 408
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 408
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 409
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 409
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc cgggggggtc ccttagactt 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcact aacgcctgga tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagta aaactgatgg tgggacaaca 180
gactacgcag cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaccacg 240
ctgtatctac aaatgaacag cctgagaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgttccata 300
gatccgttta gcagtgtctg gtacttctac gctttggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 410
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 410
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala
20 25 30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Thr Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ser Ile Asp Pro Phe Ser Ser Val Trp Tyr Phe Tyr Ala Leu
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 411
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 411
ggattcactt tcactaacgc ctgg 24
<210> 412
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 412
Gly Phe Thr Phe Thr Asn Ala Trp
1 5
<210> 413
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 413
attaaaagta aaactgatgg tgggacaaca 30
<210> 414
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 414
Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr
1 5 10
<210> 415
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 415
tccatagatc cgtttagcag tgtctggtac ttctacgctt tggacgtc 48
<210> 416
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 416
Ser Ile Asp Pro Phe Ser Ser Val Trp Tyr Phe Tyr Ala Leu Asp Val
1 5 10 15
<210> 417
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 417
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag catgatagtt tccctcccac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa a 321
<210> 418
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 418
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asp Ser Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 419
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 419
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 420
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 420
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 421
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 421
gctgcatcc 9
<210> 422
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 422
Ala Ala Ser
1
<210> 423
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 423
ctacagcatg atagtttccc tcccact 27
<210> 424
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 424
Leu Gln His Asp Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 425
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 425
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgaaactc 60
tcttgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcagtt atattatttg atggaagtga taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatacc 300
ggcgggcgat ttttggagtg gttatccgat gcttttgata tctggggcca agggacaatg 360
gtcaccgtct cttca 375
<210> 426
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 426
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Leu Phe Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
<210> 427
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 427
ggattcacct tcagtaacta tggc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Gly
1 5
<210> 429
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 429
atattatttg atggaagtga taaa 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 430
Ile Leu Phe Asp Gly Ser Asp Lys
1 5
<210> 431
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 431
gcgagagata ccggcgggcg atttttggag tggttatccg atgcttttga tatc 54
<210> 432
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 432
Ala Arg Asp Thr Gly Gly Arg Phe Leu Glu Trp Leu Ser Asp Ala Phe
1 5 10 15
Asp Ile
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 433
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccaatt tacaaagtgg ggtcccatca 180
agtttcagcg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctgcaa aattacaatt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 434
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 434
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Ser Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Asn Tyr Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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caggacatta gaaatgat 18
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<223> synthetic
<400> 436
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
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<223> synthetic
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> synthetic
<400> 439
ctgcaaaatt acaattaccc gtacact 27
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 440
Leu Gln Asn Tyr Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 441
gaagtgcagc tggtggagtc tggcggaggc ttggtgcagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gcttttacca tgcactgggt ccggcacgtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatag tatagcctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatg tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aggtgaggac acggccttct attactgtgc aaaagatctg 300
acgtatgtct ggaaccggga ctaccactac tatttcggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
<210> 442
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 442
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Ala Phe
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg His Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Ala Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Gly Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Thr Tyr Val Trp Asn Arg Asp Tyr His Tyr Tyr Phe
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 443
ggattcacct ttgatgcttt tacc 24
<210> 444
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 444
Gly Phe Thr Phe Asp Ala Phe Thr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 445
attagttgga atagtgatag tata 24
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 446
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 447
gcaaaagatc tgacgtatgt ctggaaccgg gactaccact actatttcgg tatggacgtc 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 448
Ala Lys Asp Leu Thr Tyr Val Trp Asn Arg Asp Tyr His Tyr Tyr Phe
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
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<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 449
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc ggacaagtca gagcattagt aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatact gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 450
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 450
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 451
cagagcatta gtaactat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<223> synthetic
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actgcatcc 9
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Thr Ala Ser
1
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<223> synthetic
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caacagagtt acagtacccc gatcacc 27
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 457
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctggatt cacctttgat gattacgcca tgcactgggt ccggcaagtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggg attacttgga atagtggtaa gttagactat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctcttt 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatatg 300
gagggatggt ataactggaa ctattttttt ggttttcata tatggggcca agggacaatg 360
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 458
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Thr Trp Asn Ser Gly Lys Leu Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Met Glu Gly Trp Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Phe Gly Phe
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115 120 125
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 459
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attacttgga atagtggtaa gtta 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 462
Ile Thr Trp Asn Ser Gly Lys Leu
1 5
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<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 463
gcaaaagata tggagggatg gtataactgg aactattttt ttggttttca tata 54
<210> 464
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 464
Ala Lys Asp Met Glu Gly Trp Tyr Asn Trp Asn Tyr Phe Phe Gly Phe
1 5 10 15
His Ile
<210> 465
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 465
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtcg gaacataggc agctttttaa attggtatca gcagaaacca 120
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 466
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asn Ile Gly Ser Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 467
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 468
Arg Asn Ile Gly Ser Phe
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 471
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<210> 472
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 472
Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 473
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 473
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tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gacgcctgga tgaactgggt ccgccaggct 120
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 474
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Gly Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Asp Gly Thr Thr Asp Phe Ala Ala
50 55 60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Thr Asp Phe Phe His Tyr Asn Trp Asp Tyr Ser Phe Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 475
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 475
ggattcactt tcagtgacgc ctgg 24
<210> 476
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 476
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala Trp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 477
attaaaagca aaactgatga tgggacaaca 30
<210> 478
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 478
Ile Lys Ser Lys Thr Asp Asp Gly Thr Thr
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<210> 479
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 479
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<210> 480
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 480
Thr Thr Asp Phe Phe His Tyr Asn Trp Asp Tyr Ser Phe Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 481
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 481
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc tactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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<210> 482
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 482
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 483
cagagcatta gctactat 18
<210> 484
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<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Tyr Tyr
1 5
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<220>
<223> synthetic
<400> 485
gctgcatcc 9
<210> 486
<211> 3
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<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 486
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 487
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 488
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 489
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 489
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg gactggagtg ggtttcatac attagtagta gtggaaatac catatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagacttggg 300
atattcctat ggttcgggga gttattcctt gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
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<210> 490
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 490
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
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35 40 45
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Ala Arg Leu Gly Ile Phe Leu Trp Phe Gly Glu Leu Phe Leu Asp Ala
100 105 110
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115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ggattcacct tcagtgacta ctac 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 492
Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 493
attagtagta gtggaaatac cata 24
<210> 494
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 494
Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile
1 5
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<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 495
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<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 496
Ala Arg Leu Gly Ile Phe Leu Trp Phe Gly Glu Leu Phe Leu Asp Ala
1 5 10 15
Phe Asp Ile
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 497
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gatcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta tccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 498
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ile Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
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<211> 18
<212> DNA
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<223> synthetic
<400> 499
cagatcatta gcagctat 18
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<400> 500
Gln Ile Ile Ser Ser Tyr
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<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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caacagagtt acagtatccc tccgatcacc 30
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<223> synthetic
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Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Pro Ile Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 505
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacaac ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agttatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggatgg gactggagtg ggtctcagtt attagtggta gtggtagtga aacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaaaaa cacactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat attactgtgt gaaagattct 300
tcgtatagga gctcgtcgag ggcctactac tactacggaa tggacgtctg gggcctaggg 360
accacggtca ccgtctcctc a 381
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 506
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Met Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Ser Ser Tyr Arg Ser Ser Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 507
ggattcacct ttagcagtta tgcc 24
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 508
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 509
attagtggta gtggtagtga aaca 24
<210> 510
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 510
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Glu Thr
1 5
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<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 511
gtgaaagatt cttcgtatag gagctcgtcg agggcctact actactacgg aatggacgtc 60
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 512
Val Lys Asp Ser Ser Tyr Arg Ser Ser Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 513
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gtttccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaactc tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactc ctgtcaacag acttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 514
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 514
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 515
cagagcatta gcagctat 18
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 517
gctgtttcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Val Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 519
caacagactt acagtacccc tccgatcacc 30
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 520
Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
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<211> 381
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 521
gaggtgcagc tattggagtc agggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt ggctatgccg tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact attagtggaa gtggtactat cacacattac 180
gtagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgagaca attccaagaa cacgctgtat 240
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accctggtca ccgtctcctc a 381
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 522
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Ala Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ile Thr His Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Pro Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Glu Asp
100 105 110
Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<210> 523
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 523
ggattcacct ttagtggcta tgcc 24
<210> 524
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 524
Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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attagtggaa gtggtactat caca 24
<210> 526
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 526
Ile Ser Gly Ser Gly Thr Ile Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 527
gcgagagacc cgtattacga tgttttgact ggttattata aggaggacta ctttgactac 60
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 528
Ala Arg Asp Pro Tyr Tyr Asp Val Leu Thr Gly Tyr Tyr Lys Glu Asp
1 5 10 15
Tyr Phe Asp Tyr
20
<210> 529
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 529
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcattcagct tgcaaactgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 530
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Phe Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 531
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 531
cagagcatta gcaactat 18
<210> 532
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 532
Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 533
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 533
gctgcattc 9
<210> 534
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 534
Ala Ala Phe
1
<210> 535
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 535
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 536
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 536
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 537
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GenBank Ac. No: NP_041326.1
<400> 537
Met His Gly Asp Thr Pro Thr Leu His Glu Tyr Met Leu Asp Leu Gln
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Pro Glu Thr Thr Asp Leu Tyr Cys Tyr Glu Gln Leu Asn Asp Ser Ser
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Glu Glu Glu Asp Glu Ile Asp Gly Pro Ala Gly Gln Ala Glu Pro Asp
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Arg Ala His Tyr Asn Ile Val Thr Phe Cys Cys Lys Cys Asp Ser Thr
50 55 60
Leu Arg Leu Cys Val Gln Ser Thr His Val Asp Ile Arg Thr Leu Glu
65 70 75 80
Asp Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile Cys Ser Gln
85 90 95
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HPV16E7:82-90
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Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 17364N CAR
<400> 540
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Thr Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Ser Gly
165 170 175
Ser Gly Ser Glu Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Lys Asp Ser Ser
210 215 220
Tyr Arg Ser Ser Ser Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
225 230 235 240
Gly Leu Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr
245 250 255
Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser
260 265 270
Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly
275 280 285
Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
290 295 300
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
305 310 315 320
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
325 330 335
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
340 345 350
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
355 360 365
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn
370 375 380
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
385 390 395 400
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
405 410 415
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
420 425 430
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
435 440 445
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
450 455 460
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
465 470 475
<210> 541
<211> 476
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 17670P CAR
<400> 541
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Gly Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Phe Tyr Ala Met Tyr Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Leu Glu Leu Val Ser Gly Ile Ser Gly
165 170 175
Asn Gly Glu Ser Met Phe Tyr Gly Asn Ser Val Lys Gly Arg Phe Ser
180 185 190
Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Gly Ser
195 200 205
Val Arg Ala Glu Asp Met Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Tyr Ala
210 215 220
Ser Gly Asn Ser Tyr Phe Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Thr Thr
245 250 255
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
260 265 270
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
275 280 285
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro
290 295 300
Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu
305 310 315 320
Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro
325 330 335
Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys
340 345 350
Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe
355 360 365
Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln Asn Gln Leu
370 375 380
Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp
385 390 395 400
Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys
405 410 415
Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala
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Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys
435 440 445
Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr
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<210> 542
<211> 476
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 542
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Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
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Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Ala Ser Leu Arg Leu Ser
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Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC 17363N
<400> 578
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165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
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275 280 285
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Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
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<220>
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<400> 579
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245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Gly Lys
450
<210> 591
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC 21064P
<400> 591
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 592
<211> 452
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HC 21104P
<400> 592
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Gly Ile Phe Leu Trp Phe Gly Glu Leu Phe Leu Asp Ala
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
130 135 140
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr
195 200 205
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210 215 220
Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val
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Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
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275 280 285
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
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405 410 415
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Ser Leu Gly Lys
450
<210> 593
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LC 21104P
<400> 593
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (47)
- HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 항원-결합 단백질로서, 여기서 입체형태적 에피토프는 Y11, D14, L15, P17 및 E18로 이루어진 군으로부터 선택된 서열식별번호: 537의 하나 이상의 아미노산을 포함하는 것인 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 항원-결합 단백질이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 특성을 갖는 것인 단리된 항원-결합 단백질:
(a) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 20 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드에 결합하는 특성;
(b) 25℃ 하에 표면 플라즈몬 공명 검정에서 측정 시, 약 25 nM 미만의 결합 해리 평형 상수 (KD)로 단량체성 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드에 결합하는 특성;
(c) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 6 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 결합하지 않는 특성;
(d) 발광 검정에 의해 결정 시, 약 1 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하고, 예측된 오프-표적 펩티드를 발현하는 세포와는 실질적으로 결합하지 않는 특성;
(e) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 30 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 11-19 펩티드 발현 세포에 결합하는 특성; 및
(f) 유동 세포계수법 검정에 의해 결정 시, 약 75 nM 미만의 EC50으로 HLA-A2:HPV16E7 82-90 펩티드 발현 세포에 결합하는 특성. - 제1항에 있어서, HPV16E7 펩티드가 YMLDLQPET의 아미노산 서열 (서열식별번호: 538)을 포함하는 것인 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 전장 항체, Fab, Fab', (Fab')2, Fv, 단일 쇄 Fv (scFv), T-바디 구축물, 또는 CAR인 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 인간 모노클로날 항체, 또는 그의 항원-결합 단편인 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 열거된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에 열거된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, (a) 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및 (b) 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 단리된 항원-결합 단백질:
(a) 서열식별번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 및 524로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열식별번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 414, 430, 446, 462, 478, 494, 510, 및 526으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열식별번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 및 528로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열식별번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 204, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 468, 484, 500, 516, 및 532로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열식별번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 470, 486, 502, 518, 및 534로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열식별번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 472, 488, 504, 520, 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인. - 제10항에 있어서, 서열식별번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/202, 218/226, 234/242, 250/258, 266/274, 282/290, 298/306, 314/322, 330/338, 346/354, 362/370, 378/386, 394/402, 410/418, 426/434, 442/450, 458/466, 474/482, 490/498, 506/514, 및 522/530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제11항에 있어서, 서열식별번호: 2/10, 34/42, 82/90, 194/202, 282/290, 및 506/514로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 결합에 대해 제11항의 항원-결합 단백질과 경쟁하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제11항의 항원-결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 검출가능한 모이어티를 포함하는 단리된 항원-결합 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 HLA-A2:HPV16E7에 결합하는 단리된 항원-결합 단백질 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같은 항원-결합 단백질의 HCVR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같은 항원-결합 단백질의 LCVR을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드 분자.
- 제17항 또는 제18항의 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하는 벡터.
- 제19항의 벡터를 발현하는 세포.
- HPV16E7-연관 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 제시된 바와 같은 항원-결합 단백질의 치료상 유효량 또는 제16항의 제약 조성물을 투여하고, 그에 의해 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, HPV16E7-연관 질환 또는 장애가 HPV-연관 암인 방법.
- 제22항에 있어서, HPV-연관 암이 편평 세포 암종인 방법.
- 제23항에 있어서, HPV-연관 암이 자궁경부암, 항문생식기암, 두경부암, 또는 구인두암인 방법.
- 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 제2 치료제와 조합하여 대상체에게 투여되는 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 제2 치료제가 PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 종양 특이적 항원에 대한 항체, 바이러스-감염된-세포 항원에 대한 항체, PD-L1 억제제, CD20 억제제, CD20 및 CD3에 대항한 이중특이적 항체, 식이 보충제 예컨대 항산화제, VEGF 길항제, 화학요법제, 세포독성제, 수술, 방사선, NSAID, 코르티코스테로이드, 항-HPV 백신, 및 질환 또는 장애와 연관된 적어도 1종의 증상을 완화시키는데 유용한 임의의 다른 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 피하로, 정맥내로, 피내로, 복강내로, 경구로, 근육내로 또는 두개내로 투여되는 것인 방법.
- 제21항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 대상체의 체중 kg당 약 0.1 mg 내지 체중 kg당 약 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 키메라 항원 수용체 (CAR)를 코딩하는 단리된 핵산 분자로서, 여기서 CAR은 HLA-A2 제시된 인간 유두종 바이러스 (HPV) 16 E7 펩티드 (HPV16E7 펩티드)의 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합하는 세포외 결합 도메인, 막횡단 도메인, 및 세포내 시그널링 도메인을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제29항에 있어서, 세포외 결합 도메인이 항-HLA-A2:HPV16E7 항원-결합 단백질인 단리된 핵산 분자.
- 제30항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 표 1에 열거된 중쇄 가변 영역 (HCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에 열거된 경쇄 가변 영역 (LCVR) 서열 중 어느 하나 내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 (a) 표 1에 열거된 HCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및 (b) 표 1에 열거된 LCVR 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 하기를 포함하는 것인 단리된 핵산 분자:
(a) 서열식별번호: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 380, 396, 412, 428, 444, 460, 476, 492, 508, 및 524로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열식별번호: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 382, 414, 430, 446, 462, 478, 494, 510, 및 526으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열식별번호: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 384, 400, 416, 432, 448, 464, 480, 496, 512, 및 528로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열식별번호: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 204, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 436, 452, 468, 484, 500, 516, 및 532로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열식별번호: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 390, 406, 422, 438, 454, 470, 486, 502, 518, 및 534로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열식별번호: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 408, 424, 440, 456, 472, 488, 504, 520, 및 536으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인. - 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 서열식별번호: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/202, 218/226, 234/242, 250/258, 266/274, 282/290, 298/306, 314/322, 330/338, 346/354, 362/370, 378/386, 394/402, 410/418, 426/434, 442/450, 458/466, 474/482, 490/498, 506/514, 및 522/530으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 서열식별번호: 2/10, 34/42, 82/90, 194/202, 282/290, 및 506/514로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 것인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 서열식별번호: 540, 541, 542, 543, 544, 또는 545 중 어느 하나를 포함하는 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 항원-결합 단백질이 scFv인 단리된 핵산 분자.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 분자를 포함하는 벡터.
- 제40항의 벡터를 포함하는 단리된 면역 이펙터 세포.
- 제41항에 있어서, T-바디인 단리된 면역 이펙터 세포.
- HPV-연관 질환 또는 장애가 있는 대상체에게 제41항 또는 제42항의 면역 이펙터 세포를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법.
- 제43항에 있어서, HPV-연관 질환 또는 장애가 HPV-연관 암인 방법.
- 제44항에 있어서, HPV-연관 암이 편평 세포 암종인 방법.
- 제45항에 있어서, HPV-연관 암이 자궁경부암, 항문생식기암, 두경부암, 또는 구인두암인 방법.
- 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단백질이 제2 치료제와 조합하여 대상체에게 투여되는 것인 방법.
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