JP2022545312A - 関節リウマチの診断及び処置の方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、米国仮出願第62/837,793号(2019年4月24日出願);及び欧州出願第20305193.3号(2020年2月27日)の利益を主張する;これらはそれぞれその全体として参照により本明細書に加入される。
本開示は、特定のバイオマーカーの血清濃度を有する対象において、抗IL6受容体抗体を対象に投与することにより、関節リウマチを処置する分野に関する。
関節リウマチ(RA)を有する患者は、慢性炎症の結果として滑膜関節において骨及び軟骨の損傷を生じ、これはインターロイキン-6(IL-6)及び腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)のような炎症促進性サイトカインにより媒介される。RAにおいて、上昇した循環サイトカイン濃度は、骨吸収性因子(例えば、核因子-κBリガンドの受容体活性化因子[RANKL])及び関節破壊性タンパク質(例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ)を介した破骨細胞の刺激をもたらすシグナル伝達カスケードの活性化により骨及び軟骨の破壊を誘発する。根底にある関節損傷は、身体機能の長期障害をもたらす。
本開示は、とりわけ、抗インターロイキン6受容体(IL-6R)抗体、例えば、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体(例えば、サリルマブ)を用いた処置に対して応答する傾向を有する対象を同定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、方法は、TNF-α阻害剤(例えば、アダリムマブ)よりもIL-6R抗体(例えば、サリルマブ)に応答するより高い傾向を有する対象を特定する。本開示はさらに、IL-6R抗体の投与に応答する傾向を有するとして対象を特定する特定のバイオマーカーのレベルを有する対象において、RAを処置する方法を提供する。
本開示は、MMP-3、SAA、ヘプシジン、CXCL13、sICAM-1、及びCRPを含むいくつかのバイオマーカーが、臨床有効性及びサリルマブ処置に対する個々の予測される応答に関連していたという証拠を提供する。例えば、サリルマブを投与されたSAAの最も高いベースライン濃度を有する患者は、低三分位数における患者と比較してアダリムマブを用いるよりもACR20/50/70又はDAS28-CRP<3.2応答を達成する可能性がより高かった:ACR20(OR[95% CI]5.5[2.1、14.5]);ACR50(5.4[2.2、13.2]);ACR70(5.7[1.8、18.4]);DAS28-CRP<3.2(6.1[2.3、15.7])。ACR20及びDAS28-CRP<3.2応答のみ予測的であった高いMMP-3及びCRPと比較して、SAAは一貫して予測的であった(表5)。骨リモデリング、滑膜 リンパ及び骨髄細胞浸潤並びに炎症による貧血と関連するバイオマーカーのベースラインレベルは、ACR20応答と関連していたヘプシジン及びCXCL13を除いて24週目の有効性が予測的ではなかった。
この遺伝子によりコードされるタンパク質はペンタキシン(pentaxin)ファミリーに属する。これは外来病原体及び宿主の損傷細胞を認識するその能力並びに血液中の体液及び細胞のエフェクター系と相互作用することによりそれらの排除を開始するその能力に基づいて、いくつかの宿主防御に関連する機能に関与する。その結果、血漿におけるこのタンパク質のレベルは、組織損傷、感染、又は他の炎症性刺激に対する急性期応答の間大幅に増加する。
ATGGAGAAGCTGTTGTGTTTCTTGGTCTTGACCAGCCTCTCTCATGCTTTTGGCCAGACAGACATGTCGAGGAAGGCTTTTGTGTTTCCCAAAGAGTCGGATACTTCCTATGTATCCCTCAAAGCACCGTTAACGAAGCCTCTCAAAGCCTTCACTGTGTGCCTCCACTTCTACACGGAACTGTCCTCGACCCGTGGGTACAGTATTTTCTCGTATGCCACCAAGAGACAAGACAATGAGATTCTCATATTTTGGTCTAAGGATATAGGATACAGTTTTACAGTGGGTGGGTCTGAAATATTATTCGAGGTTCCTGAAGTCACAGTAGCTCCAGTACACATTTGTACAAGCTGGGAGTCCGCCTCAGGGATCGTGGAGTTCTGGGTAGATGGGAAGCCCAGGGTGAGGAAGAGTCTGAAGAAGGGATACACTGTGGGGGCAGAAGCAAGCATCATCTTGGGGCAGGAGCAGGATTCCTTCGGTGGGAACTTTGAAGGAAGCCAGTCCCTGGTGGGAGACATTGGAAATGTGAACATGTGGGACTTTGTGCTGTCACCAGATGAGATTAACACCATCTATCTTGGCGGGCCCTTCAGTCCTAATGTCCTGAACTGGCGGGCACTGAAGTATGAAGTGCAAGGCGAAGTGTTCACCAAACCCCAGCTGTGGCCCTGA (配列番号11)
注:CRP転写バリアント2は、バリアント1と比較して3’UTRにイントロンを保持する。両方のバリアント1及び2が同じアイソフォームをコードする。
MEKLLCFLVLTSLSHAFGQTDMSRKAFVFPKESDTSYVSLKAPLTKPLKAFTVCLHFYTELSSTRGYSIFSYATKRQDNEILIFWSKDIGYSFTVGGSEILFEVPEVTVAPVHICTSWESASGIVEFWVDGKPRVRKSLKKGYTVGAEASIILGQEQDSFGGNFEGSQSLVGDIGNVNMWDFVLSPDEINTIYLGGPFSPNVLNWRALKYEVQGEVFTKPQLWP (配列番号12)
GACTGGATTCAGAGACTCAAACAATGTTATTGAGGCATGGTCTATCTCTCAGCTCTACTCGTGAGTCAAGGATGGTGTATTAGTTGGTTTTCACACTGCTGTAAAGAACTACCTGAGTATGGGTAATTTATAAACAAAAGAAATTTTAAATGAACTTACAGTTCCACATGTTTGGGGAGGACTCATGAAACTTACAATCATGGTGGAAGGTGAAGGGGAAGCAGGCATTTTCTTCACAAGGCAGCAGGAGAGAGACAGTGTGAGTGGGGGACTGCCAAGCACTTTTATTTAAATCATCAGACCTAGTGAGAACTCATTATCATGAGCACAGCATGGGCAAAACTACCTCCACGATCCAATCTTCTCCCACCATGTCCCTCCCTCAACTCATGGGGATTACAATTTGAGATGACATTTGGGTGGGAACACAGAACCAAACCATATCATTCCACCTCTGGCTCCTCCAAAATATCATGTTCTTTTCACATTTCAAAACCAATCATACCTTCCCAACAGTCACCCAAACTTAACTCATTTCAGCATTAACTCAAAAGTCCAAGTCTAAAGTTCCATCTGAGAAAAGGCAAGTCACTTCTGCCTATTAGCCTAGTAAAATAAAAAACAAGTTAGTTACTTCCAAGATACAGTGGGGGTATAGGCATTGGGTAAATGGTCCTGTTTGAAATGGGAGAAATTGGCCAAAACAAAGGGGCCACAGGCCCCATGTAAATCCAAAATCTGGCAGGACACTCATGAAATCTTAAAGCTCCAAAATAATCTCCTTTGATTCTTTGTCTCACATCCAGGGCATGCTGATGCAAGCGGTAGGCTTCCATGGCCTTGGGTAGCTCCATACTTGTGGCTCTTCAGGGTACAGCCCCTGTGGCTGCTTTCACAGGCTGGCATTGAACACTTGCAAGCTTTTCTAAGCACAAGGTGCAAACTGTCAGTGGTTCTACCATTCTGGGATCTGGAGGACAGTGGCCCTCTTCTCACAGATCCACTAGGCAGTGCCCCAGTGGGGACTCTGTGTGGAGACTCCAACCCCACATTTCCCTGCTGCATTGCCCTAGTAGAGGTTTTCTGTGAGGGCTCCATGCCTGCAGAAGACTTCTGCCTGAACATCCAGGTGTTTCCATACATCTTCTGAAATCTAGACAGAAACTCCCAAAGCTCAACTCTTGTCTTCTGTGCATCTGCACCCTCAACACTACTTGGAAGCCACCAAGGCTTGGGGCTTGTGCCCTCTGAAGCAATGGCCTGAGCTATATACATTGCCCCCTTTTAGCCATGGCTGGAGCCGCAGCAGCTGGCACACAGGGTGCCATGTTCCTGGGCTGCACAGAGCAGCGGGGCCCTGGGCCTGGCCCATGATACCATTTTTTCCTCCTAGGCTTTTGGACCTCTGATGGGAGGGGCTGCCATGAAGATCTTCTGAAATGACCTGAAGACATTTTCCTCATTGTTTTGGCTATCAACATTCATCTCCTCATTACTTATGCAAATTTCTGCAGCCAGCTTGAATTTTTCCCCAGAAAATGGGTTTTTCTTTTCTACCACATGGTCAGGCTGCACATTTTCCAAACTTTTATGCTCCCTTTCCCTTTTAAACATAAGTTCCAATTTCAGATCATCTCTTTGTGAACACATATGATTGTATGTTTTCAGAAAAAGCCAGGTCACTTCTTGAATGCTTTGGTGCTTAGAAATTTCTTAAGCACCAAAGCATTCAAGAAATCATGTCTCTTAAGTTAAAAGTTCCACAGATCTCTAGGGCATGGGCAAAATGCCACCATTGTCTTTGCTAAAACATAGAAAGAGTGACCTTTACTCCCGTTTCCAATAAGTTCCTCATCTCCATCTAAGGACACCTCTGCATGAACTTCATTTTCCATATCACTATCAGCATTTTGGTCAAAACCATTCAACAAAACTCAGGAAGTTCCAAGCTTTTCCACATCTTCCTGTCTTCTCCTGAGCCCTCCAAACTCTTCCAGCCTCTGCCCCTAGTTGGTTCCAA (配列番号13)
マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)ファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖及び組織リモデリングのような正常な生理学的プロセスに加えて、関節炎及び転移のような疾患プロセスでも、細胞外マトリックスの破壊に関与する。大部分のMMPは不活性プロタンパク質として分泌され、そしてこれらは細胞外プロテアーゼにより切断された場合に活性化される。この遺伝子は、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンIII、IV、IX、及びX、並びに軟骨プロテオグリカン類を分解する酵素をコードする。この酵素は、創傷修復、アテローム性動脈硬化の進行、及び腫瘍惹起に関与すると考えらている。この遺伝子は、染色体11q22.3に局在するMMP遺伝子のクラスターの一部である。
MKSLPILLLLCVAVCSAYPLDGAARGEDTSMNLVQKYLENYYDLKKDVKQFVRRKDSGPVVKKIREMQKFLGLEVTGKLDSDTLEVMRKPRCGVPDVGHFRTFPGIPKWRKTHLTYRIVNYTPDLPKDAVDSAVEKALKVWEEVTPLTFSRLYEGEADIMISFAVREHGDFYPFDGPGNVLAHAYAPGPGINGDAHFDDDEQWTKDTTGTNLFLVAAHEIGHSLGLFHSANTEALMYPLYHSLTDLTRFRLSQDDINGIQSLYGPPPDSPETPLVPTEPVPPEPGTPANCDPALSFDAVSTLRGEILIFKDRHFWRKSLRKLEPELHLISSFWPSLPSGVDAAYEVTSKDLVFIFKGNQFWAIRGNEVRAGYPRGIHTLGFPPTVRKIDAAISDKEKNKTYFFVEDKYWRFDEKRNSMEPGFPKQIAEDFPGIDSKIDAVFEEFGFFYFFTGSSQLEFDPNAKKVTHTLKSNSWLNC (配列番号 14)
ATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGA (配列番号15)
ACAAGGAGGCAGGCAAGACAGCAAGGCATAGAGACAACATAGAGCTAAGTAAAGCCAGTGGAAATGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTGCTGTGCGTGGCAGTTTGCTCAGCCTATCCATTGGATGGAGCTGCAAGGGGTGAGGACACCAGCATGAACCTTGTTCAGAAATATCTAGAAAACTACTACGACCTCAAAAAAGATGTGAAACAGTTTGTTAGGAGAAAGGACAGTGGTCCTGTTGTTAAAAAAATCCGAGAAATGCAGAAGTTCCTTGGATTGGAGGTGACGGGGAAGCTGGACTCCGACACTCTGGAGGTGATGCGCAAGCCCAGGTGTGGAGTTCCTGATGTTGGTCACTTCAGAACCTTTCCTGGCATCCCGAAGTGGAGGAAAACCCACCTTACATACAGGATTGTGAATTATACACCAGATTTGCCAAAAGATGCTGTTGATTCTGCTGTTGAGAAAGCTCTGAAAGTCTGGGAAGAGGTGACTCCACTCACATTCTCCAGGCTGTATGAAGGAGAGGCTGATATAATGATCTCTTTTGCAGTTAGAGAACATGGAGACTTTTACCCTTTTGATGGACCTGGAAATGTTTTGGCCCATGCCTATGCCCCTGGGCCAGGGATTAATGGAGATGCCCACTTTGATGATGATGAACAATGGACAAAGGATACAACAGGGACCAATTTATTTCTCGTTGCTGCTCATGAAATTGGCCACTCCCTGGGTCTCTTTCACTCAGCCAACACTGAAGCTTTGATGTACCCACTCTATCACTCACTCACAGACCTGACTCGGTTCCGCCTGTCTCAAGATGATATAAATGGCATTCAGTCCCTCTATGGACCTCCCCCTGACTCCCCTGAGACCCCCCTGGTACCCACGGAACCTGTCCCTCCAGAACCTGGGACGCCAGCCAACTGTGATCCTGCTTTGTCCTTTGATGCTGTCAGCACTCTGAGGGGAGAAATCCTGATCTTTAAAGACAGGCACTTTTGGCGCAAATCCCTCAGGAAGCTTGAACCTGAATTGCATTTGATCTCTTCATTTTGGCCATCTCTTCCTTCAGGCGTGGATGCCGCATATGAAGTTACTAGCAAGGACCTCGTTTTCATTTTTAAAGGAAATCAATTCTGGGCTATCAGAGGAAATGAGGTACGAGCTGGATACCCAAGAGGCATCCACACCCTAGGTTTCCCTCCAACCGTGAGGAAAATCGATGCAGCCATTTCTGATAAGGAAAAGAACAAAACATATTTCTTTGTAGAGGACAAATACTGGAGATTTGATGAGAAGAGAAATTCCATGGAGCCAGGCTTTCCCAAGCAAATAGCTGAAGACTTTCCAGGGATTGACTCAAAGATTGATGCTGTTTTTGAAGAATTTGGGTTCTTTTATTTCTTTACTGGATCTTCACAGTTGGAGTTTGACCCAAATGCAAAGAAAGTGACACACACTTTGAAGAGTAACAGCTGGCTTAATTGTTGAAAGAGATATGTAGAAGGCACAATATGGGCACTTTAAATGAAGCTAATAATTCTTCACCTAAGTCTCTGTGAATTGAAATGTTCGTTTTCTCCTGCCTGTGCTGTGACTCGAGTCACACTCAAGGGAACTTGAGCGTGAATCTGTATCTTGCCGGTCATTTTTATGTTATTACAGGGCATTCAAATGGGCTGCTGCTTAGCTTGCACCTTGTCACATAGAGTGATCTTTCCCAAGAGAAGGGGAAGCACTCGTGTGCAACAGACAAGTGACTGTATCTGTGTAGACTATTTGCTTATTTAATAAAGACGATTTGTCAGTTATTTTA (配列番号16)
B 独立してクローン化されAngieと名付けられたリンパ球走化性因子は、抗菌ペプチドであり、そしてCXCケモカインは脾臓の濾胞、リンパ節及びパイエル板において強く発現される。これは一見したところバーキットリンパ腫受容体1(BLR-1)を発現する細胞へのカルシウム流入、及びその細胞の化学遊走を刺激することにより、(T細胞及びマクロファージと比較して)優先的にBリンパ球の遊走を促進する。したがってBリンパ球の濾胞へのホーミングにおいて機能し得る。
MKFISTSLLLMLLVSSLSPVQGVLEVYYTSLRCRCVQESSVFIPRRFIDRIQILPRGNGCPRKEIIVWKKNKSIVCVDPQAEWIQRMMEVLRKRSSSTLPVPVFKRKIP (配列番号17)
ATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGA (配列番号18)
GAGAAGATGTTTGAAAAAACTGACTCTGCTAATGAGCCTGGACTCAGAGCTCAAGTCTGAACTCTACCTCCAGACAGAATGAAGTTCATCTCGACATCTCTGCTTCTCATGCTGCTGGTCAGCAGCCTCTCTCCAGTCCAAGGTGTTCTGGAGGTCTATTACACAAGCTTGAGGTGTAGATGTGTCCAAGAGAGCTCAGTCTTTATCCCTAGACGCTTCATTGATCGAATTCAAATCTTGCCCCGTGGGAATGGTTGTCCAAGAAAAGAAATCATAGTCTGGAAGAAGAACAAGTCAATTGTGTGTGTGGACCCTCAAGCTGAATGGATACAAAGAATGATGGAAGTATTGAGAAAAAGAAGTTCTTCAACTCTACCAGTTCCAGTGTTTAAGAGAAAGATTCCCTGATGCTGATATTTCCACTAAGAACACCTGCATTCTTCCCTTATCCCTGCTCTGGATTTTAGTTTTGTGCTTAGTTAAATCTTTTCCAGGAAAAAGAACTTCCCCATACAAATAAGCATGAGACTATGTAAAAATAACCTTGCAGAAGCTGATGGGGCAAACTCAAGCTTCTTCACTCACAGCACCCTATATACACTTGGAGTTTGCATTCTTATTCATCAGGGAGGAAAGTTTCTTTGAAAATAGTTATTCAGTTATAAGTAATACAGGATTATTTTGATTATATACTTGTTGTTTAATGTTTAAAATTTCTTAGAAAACAATGGAATGAGAATTTAAGCCTCAAATTTGAACATGTGGCTTGAATTAAGAAGAAAATTATGGCATATATTAAAAGCAGGCTTCTATGAAAGACTCAAAAAGCTGCCTGGGAGGCAGATGGAACTTGAGCCTGTCAAGAGGCAAAGGAATCCATGTAGTAGATATCCTCTGCTTAAAAACTCACTACGGAGGAGAATTAAGTCCTACTTTTAAAGAATTTCTTTATAAAATTTACTGTCTAAGATTAATAGCATTCGAAGATCCCCAGACTTCATAGAATACTCAGGGAAAGCATTTAAAGGGTGATGTACACATGTATCCTTTCACACATTTGCCTTGACAAACTTCTTTCACTCACATCTTTTTCACTGACTTTTTTTGTGGGGGGCGGGGCCGGGGGGACTCTGGTATCTAATTCTTTAATGATTCCTATAAATCTAATGACATTCAATAAAGTTGAGCAAACATTTTACTTAAAAAAAAAAAAAAAAAA (配列番号19)
この遺伝子は、アポリポタンパク質の血清アミロイドAファミリーのメンバーをコードする。コードされたプレプロタンパク質は、タンパク質分解性プロセシングにより成熟タンパク質を生じる。このタンパク質は、炎症及び組織損傷に応じて高度に発現される主要な急性期タンパク質である。このタンパク質はまた、HDL代謝及びコレステロールホメオスタシスにおいても重要な役割を果たす。このタンパク質の高いレベルは、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、アルツハイマー病及びクローン病を含む慢性炎症性疾患と関連している。このタンパク質はまた、特定の腫瘍についての可能なバイオマーカーにもなり得る。選択的スプライシングは、同じタンパク質をコードする複数の転写バリアントを生じる。この遺伝子の偽遺伝子は染色体11に見いだされる。
MRLFTGIVFCSLVMGVTSESWRSFFKEALQGVGDMGRAYWDIMISNHQNSNRYLYARGNYDAAQRGPGGVWAAKLISRSRVYLQGLIDYYLFGNSSTVLEDSKSNEKAEEWGRSGKDPDRFRPDGLPKKY (配列番号 20)
ATGAGGCTTTTCACAGGCATTGTTTTCTGCTCCTTGGTCATGGGAGTCACCAGTGAAAGCTGGCGTTCGTTTTTCAAGGAGGCTCTCCAAGGGGTTGGGGACATGGGCAGAGCCTATTGGGACATAATGATATCCAATCACCAAAATTCAAACAGATATCTCTATGCTCGGGGAAACTATGATGCTGCCCAAAGAGGACCTGGGGGTGTCTGGGCTGCTAAACTCATCAGCCGTTCCAGGGTCTATCTTCAGGGATTAATAGACTACTATTTATTTGGAAACAGCAGCACTGTATTGGAGGACTCGAAGTCCAACGAGAAAGCTGAGGAATGGGGCCGGAGTGGCAAAGACCCCGACCGCTTCAGACCTGACGGCCTGCCTAAGAAATACTGA (配列番号21)
すべてのICAMタンパク質はI型膜貫通糖タンパク質であり、2~9つの免疫グロブリン様C2型ドメインを含有し、そして白血球粘着LFA-1タンパク質に結合する。このタンパク質は、LFA-1依存性細胞接着を遮断することによりリンパ球再循環において役割を果たし得る。これは抗原特異的免疫応答、NK細胞媒介クリアランス、リンパ球再循環に重要な接着性相互作用並びに免疫応答及び監視に重要な他の細胞相互作用を媒介する。同じタンパク質をコードするいくつかの転写バリアントがこの遺伝子について見いだされている。
MAPSSPRPALPALLVLLGALFPGPGNAQTSVSPSKVILPRGGSVLVTCSTSCDQPKLLGIETPLPKKELLLPGNNRKVYELSNVQEDSQPMCYSNCPDGQSTAKTFLTVYWTPERVELAPLPSWQPVGKNLTLRCQVEGGAPRANLTVVLLRGEKELKREPAVGEPAEVTTTVLVRRDHHGANFSCRTELDLRPQGLELFENTSAPYQLQTFVLPATPPQLVSPRVLEVDTQGTVVCSLDGLFPVSEAQVHLALGDQRLNPTVTYGNDSFSAKASVSVTAEDEGTQRLTCAVILGNQSQETLQTVTIYSFPAPNVILTKPEVSEGTEVTVKCEAHPRAKVTLNGVPAQPLGPRAQLLLKATPEDNGRSFSCSATLEVAGQLIHKNQTRELRVLYGPRLDERDCPGNWTWPENSQQTPMCQAWGNPLPELKCLKDGTFPLPIGESVTVTRDLEGTYLCRARSTQGEVTRKVTVNVLSPRYEIVIITVVAAAVIMGTAGLSTYLYNRQRKIKKYRLQQAQKGTPMKPNTQATPP (配列番号23)
ATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACTGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTC
CTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGA (配列番号24)
GAGCTCCTCTGCTACTCAGAGTTGCAACCTCAGCCTCGCTATGGCTCCCAGCAGCCCCCGGCCCGCGCTGCCCGCACTCCTGGTCCTGCTCGGGGCTCTGTTCCCAGGACCTGGCAATGCCCAGACATCTGTGTCCCCCTCAAAAGTCATCCTGCCCCGGGGAGGCTCCGTGCTGGTGACATGCAGCACCTCCTGTGACCAGCCCAAGTTGTTGGGCATAGAGACCCCGTTGCCTAAAAAGGAGTTGCTCCTGCCTGGGAACAACCGGAAGGTGTATGAACTGAGCAATGTGCAAGAAGATAGCCAACCAATGTGCTATTCAAACTGCCCTGATGGGCAGTCAACAGCTAAAACCTTCCTCACCGTGTACTGGACTCCAGAACGGGTGGAACTGGCACCCCTCCCCTCTTGGCAGCCAGTGGGCAAGAACCTTACCCTACGCTGCCAGGTGGAGGGTGGGGCACCCCGGGCCAACCTCACCGTGGTGCTGCTCCGTGGGGAGAAGGAGCTGAAACGGGAGCCAGCTGTGGGGGAGCCCGCTGAGGTCACGACCACGGTGCTGGTGAGGAGAGATCACCATGGAGCCAATTTCTCGTGCCGCACTGAACTGGACCTGCGGCCCCAAGGGCTGGAGCTGTTTGAGAACACCTCGGCCCCCTACCAGCTCCAGACCTTTGTCCTGCCAGCGACTCCCCCACAACTTGTCAGCCCCCGGGTCCTAGAGGTGGACACGCAGGGGACCGTGGTCTGTTCCCTGGACGGGCTGTTCCCAGTCTCGGAGGCCCAGGTCCACCTGGCACTGGGGGACCAGAGGTTGAACCCCACAGTCACCTATGGCAACGACTCCTTCTCGGCCAAGGCCTCAGTCAGTGTGACCGCAGAGGACGAGGGCACCCAGCGGCTGACGTGTGCAGTAATACTGGGGAACCAGAGCCAGGAGACACTGCAGACAGTGACCATCTACAGCTTTCCGGCGCCCAACGTGATTCTGACGAAGCCAGAGGTCTCAGAAGGGACCGAGGTGACAGTGAAGTGTGAGGCCCACCCTAGAGCCAAGGTGACGCTGAATGGGGTTCCAGCCCAGCCACTGGGCCCGAGGGCCCAGCTCCTGCTGAAGGCCACCCCAGAGGACAACGGGCGCAGCTTCTCCTGCTCTGCAACCCTGGAGGTGGCCGGCCAGCTTATACACAAGAACCAGACCCGGGAGCTTCGTGTCCTGTATGGCCCCCGACTGGACGAGAGGGATTGTCCGGGAAACTGGACGTGGCCAGAAAATTCCCAGCAGACTCCAATGTGCCAGGCTTGGGGGAACCCATTGCCCGAGCTCAAGTGTCTAAAGGATGGCACTTTCCCACTGCCCATCGGGGAATCAGTGACTGTCACTCGAGATCTTGAGGGCACCTACCTCTGTCGGGCCAGGAGCACTCAAGGGGAGGTCACCCGCAAGGTGACCGTGAATGTGCTCTCCCCCCGGTATGAGATTGTCATCATCACTGTGGTAGCAGCCGCAGTCATAATGGGCACTGCAGGCCTCAGCACGTACCTCTATAACCGCCAGCGGAAGATCAAGAAATACAGACTACAACAGGCCCAAAAAGGGACCCCCATGAAACCGAACACACAAGCCACGCCTCCCTGAACCTATCCCGGGACAGGGCCTCTTCCTCGGCCTTCCCATATTGGTGGCAGTGGTGCCACACTGAACAGAGTGGAAGACATATGCCATGCAGCTACACCTACCGGCCCTGGGACGCCGGAGGACAGGGCATTGTCCTCAGTCAGATACAACAGCATTTGGGGCCATGGTACCTGCACACCTAAAACACTAGGCCACGCATCTGATCTGTAGTCACATGACTAAGCCAAGAGGAAGGAGCAAGACTCAAGACATGATTGATGGATGTTAAAGTCTAGCCTGATGAGAGGGGAAGTGGTGGGGGAGACATAGCCCCACCATGAGGACATACAACTGGGAAATACTGAAACTTGCTGCCTATTGGGTATGCTGAGGCCCCACAGACTTACAGAAGAAGTGGCCCTCCATAGACATGTGTAGCATCAAAACACAAAGGCCCACACTTCCTGACGGATGCCAGCTTGGGCACTGCTGTCTACTGACCCCAACCCTTGATGATATGTATTTATTCATTTGTTATTTTACCAGCTATTTATTGAGTGTCTTTTATGTAGGCTAAATGAACATAGGTCTCTGGCCTCACGGAGCTCCCAGTCCTAATCACATTCAAGGTCACCAGGTACAGTTGTACAGGTTGTACACTGCAGGAGAGTGCCTGGCAAAAAGATCAAATGGGGCTGGGACTTCTCATTGGCCAACCTGCCTTTCCCCAGAAGGAGTGATTTTTCTATCGGCACAAAAGCACTATATGGACTGGTAATGGTTACAGGTTCAGAGATTACCCAGTGAGGCCTTATTCCTCCCTTCCCCCCAAAACTGACACCTTTGTTAGCCACCTCCCCACCCACATACATTTCTGCCAGTGTTCACAATGACACTCAGCGGTCATGTCTGGACATGAGTGCCCAGGGAATATGCCCAAGCTATGCCTTGTCCTCTTGTCCTGTTTGCATTTCACTGGGAGCTTGCACTATGCAGCTCCAGTTTCCTGCAGTGATCAGGGTCCTGCAAGCAGTGGGGAAGGGGGCCAAGGTATTGGAGGACTCCCTCCCAGCTTTGGAAGCCTCATCCGCGTGTGTGTGTGTGTGTATGTGTAGACAAGCTCTCGCTCTGTCACCCAGGCTGGAGTGCAGTGGTGCAATCATGGTTCACTGCAGTCTTGACCTTTTGGGCTCAAGTGATCCTCCCACCTCAGCCTCCTGAGTAGCTGGGACCATAGGCTCACAACACCACACCTGGCAAATTTGATTTTTTTTTTTTTTCCAGAGACGGGGTCTCGCAACATTGCCCAGACTTCCTTTGTGTTAGTTAATAAAGCTTTCTCAACTGCC (配列番号 25)
痛みについての視覚的アナログ尺度(VAS)は、痛みの強度の一次元評価基準であり、リウマチ疾患を有する集団を含めて多様な成人集団において広く使用されてきた。痛みVASは、水平(HVAS)又は垂直(VVAS)な線から構成される連続的な尺度であり、通常は長さ10センチメートル(100mm)で、2つの文字記述子により固定され、一つにつき一つの症状の極限を表す。痛みの強さについて、この尺度は最も一般的には「痛みなし」(スコア0)及び「これまでで最悪の痛み」又は「想像し得る最悪の痛み」(スコア100[100‐mmスケール])により固定される。スコアが好ましい数値に集まるのを避けるために、中間点における数値又は言葉の記述子は推奨されない。
疾患活動性の患者全般評価は、関節リウマチ(RA)における疾患活動性の様々な評価尺度の重要な構成要素である。本発明者らの目的は、定量的な多変数データ整理アプローチを使用して患者全般評価を推進する根底にある潜在的な特質を同定することであった。特定の実施形態において、患者は、質問「あなたが罹っている疾患のあらゆる面を考慮して、過去1週間の具合はどうですか?」に回答することにより視覚的アナログ尺度(VAS)で彼らの全般評価を等級付けする。それ故、患者全般は、患者視点から疾患を評価するだけでなく、RAに加えて患者に影響を及ぼす様々な因子も包含する。
患者は、起床時に関節のこわばりがあったかどうかを尋ねられた(はい又はいいえ);はいと答えた患者は、重症度尺度(100‐mm 視覚的アナログ尺度[VAS]、ここで0=全く重くない、及び100=非常に激しい)に交差する垂直線を付けることにより朝のこわばりの重症度を示すよう求められた。これらの患者はまた、関節における朝のこわばりが治まった時間を記録するように求められた;朝のこわばりの持続時間を、この時間から起床時間を差し引くことにより計算した。患者はまた、100‐mm VAS(ここで0=痛みなし、及び100=非常に激しい痛み)上に線を付けることにより、起床時の痛みの強度を記録するよう求められた。
本開示は、hIL-6Rに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用されるように、用語「hIL-6R」は、ヒトインターロイキン-6(IL-6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施形態において、患者に投与される抗体は、hIL-6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS
である。
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK
である。
EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
である。
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
DMARDは、疾患進行を減速させるための関節リウマチにおけるそれらの使用により定義される薬物である。
本明細書に記載される方法は、患者に治療有効量の抗hIL-6R抗体を単独で、及び場合により治療有効量の抗hIL-6R抗体をDMARDと組み合わせて投与することを含む。本明細書で使用されるように、句「治療有効量」は、抑うつもしくはうつ病性障害に関連する1つもしくはそれ以上の症状における検出可能な改善を生じるか、又は抑うつもしくはうつ病性障害の状態又は症状を生じる根底にある病態機序と相関する生物学的効果(例えば、特定のバイオマーカーのレベルの減少)を引き起こす治療薬の用量を意味する。例えば、以下の症状又は状態のいずれかにおける改善を引き起こす抗hIL-6R抗体の用量は、「治療有効量」とみなされる:自信及び自尊心の喪失、不適切な罪悪感、死及び自殺の考え、減少した集中、睡眠及び食欲の障害並びに悲嘆の感情並びに大部分の状況にわたる興味の喪失。
- 約21mMヒスチジン、
- 約45mMアルギニン、
- 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 約5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 約100mg/mLと約200mg/mLとの間の抗体
を含有する約pH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 約21mMヒスチジン、
- 約45mMアルギニン、
- 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 約5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 少なくとも約130mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 約21mMヒスチジン、
- 約45mMアルギニン、
- 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 約5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 約131.6mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 約21mMヒスチジン、
- 約45mMアルギニン、
- 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 約5%(質量/体積)ショ糖;及び
- 約175mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 21mMヒスチジン、
- 45mMアルギニン、
- 0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 100mg/mLと200mg/mLとの間の抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 21mMヒスチジン、
- 45mMアルギニン、
- 0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 少なくとも130mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 21mMヒスチジン、
- 45mMアルギニン、
- 0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 5%(質量/体積)ショ糖、及び
- 131.6mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
- 21mMヒスチジン、
- 45mMアルギニン、
- 0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
- 5%(質量/体積)ショ糖;及び
- 175mg/mLの抗体
を含有するpH6.0の水性緩衝化液剤として投与される。
本開示によれば、「対象」はヒト対象又はヒト患者を意味する。
- 典型的な定量的関節腫脹及び圧痛関節の計数試験において医師が計数して、66のうち少なくとも6つの関節腫脹及び68のうち8つの圧痛関節、
- 高感受性C反応性タンパク質(hs-CRP)≧8mg/L又はESR≧28mM/H
- DAS28ESR>5.1
と定義される。
方法
このフェーズIII実薬対照ランダム化比較試験は、以前に全て記載されている(Burmester GR、Ann Rheum Dis 2017;76:840-7)。手短には、MTX-INT/IR患者を、24週間の間、2週間ごとに(q2w)サリルマブ200mg又はアダリムマブ 40mg q2wに無作為に選んだ。16週目に、圧痛関節及び関節腫脹数における≧20%の改善を達成しなかった患者には毎週アダリムマブに用量上昇を許可した。試験は優良臨床試験基準及びヘルシンキ宣言の原則に従って行われた;全ての実施計画書及び患者情報材料は、適切な治験審査委員会により承認され、そして全ての患者が書面のインフォームドコンセントを提出した。
有効性評価項目は:米国リウマチ学会基準に従う≧20/50/70%の改善(ACR20/50/70)、臨床疾患活動性指標(CDAI)≦2.8、CDAI≦10、CRPを使用したDAS28(DAS28-CRP)又はDAS28-ESR<2.6及びDAS28-CRP又はDAS28-ESR<3.2を達成した患者の比率を含んでいた。
患者が無作為に選ばれ、そして二重盲検期間の間サリルマブ又はアダリムマブで処置され、サンプルの将来の使用についての書面のインフォームドコンセントを提出しており、血清サンプルが投薬前(ベースライン)に採取されかつ評価可能(バイオマーカー集団)である場合、患者をこのバイオマーカー分析のために選択した。治療企図集団における307人の患者(サリルマブ:n=153;アダリムマブ:n=154)からベースライン及び24週目まで処置後に血清サンプルを集め、そして凍結保存した。ベースライン結果を表1に示す。
データはベースラインでの中央値(Q1、Q3)として表される。CRPについての参照範囲は、健常な男性及び女性の集団に基づく(参照範囲はCovanceにより提供される);全ての他のバイオマーカーについては、参照範囲は、健常な閉経後の女性(5~95百分位数;参照範囲はBioclinicaにより提供される)に基づく。*未調整ウィルコクソン検定P値<5%。CRP:C-反応性タンパク質;CXCL13:ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13;Lp(a):リポタンパク質(a);MMP3:マトリックスメタロプロテアーゼ-3;OC:オステオカルシン;OPG:オステオプロテゲリン;P1NP:プロコラーゲン1型N末端プロペプチド;Q:四分位数;q2w:2週間ごと;RANKL:核因子-κBリガンドの受容体活性化因子;SAA:血清アミロイドA;sICAM-1:可溶性細胞間接着分子-1;TIBC:総鉄結合能。
CRP:C反応性タンパク質;CXCL13:ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13;Lp(a):リポタンパク質(a);MMP-3:マトリックスメタロプロテアーゼ-3;OPG:オステオプロテゲリン;P1NP:プロコラーゲン1型N末端プロペプチド;RANKL:核因子-κBリガンドの受容体活性化因子;SAA:血清アミロイドA;sICAM-1:可溶性細胞間接着分子-1;TIBC:総鉄結合能。
ベースラインバイオマーカーレベルを、ウィルコクソン検定を使用して処置群間で比較した。ベースラインでのスピアマンの順位相関を、バイオマーカー集団全体で計算した。
C反応性タンパク質(CRP)を除いて全てのバイオマーカー血清濃度を、Bioclinica Lab(Lyon、France)において有効な専用の酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して遡及的に分析した。CRPは、Siemens高感受性CRP 比濁分析アッセイを使用してCovance Laboratories(Indianapolis、IN、USA、Geneva、Switzerland又はSingapore)において評価された。アッセイ内精度は<3%であり、アッセイ間精度は<5.4%であり、そして健常対照についての参照範囲は≦2.87mg/lであった。ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13及び可溶性細胞間接着分子-1の血清レベルを、ELISA(Quantikine(登録商標)ELISAキット、R&D Systems、Minneapolis、MN、USA)を使用して、変動のアッセイ間計数(CV)<8%及びアッセイ内CV<15%で評価した。血清プロコラーゲン1型N末端プロペプチド(P1NP)を、Rocheモジュール式S P1NPアッセイを使用して、アッセイ内及びアッセイ間CV<7%で測定した。血清アミロイドAを、ELISA(Anogen)を使用してアッセイ内及びアッセイ間CV<7%で測定した。フェリチンを、Rocheモジュール式血清フェリチンアッセイを使用して、アッセイ内及びアッセイ間CV<3%で測定した、総鉄結合能を、Kone20分析機、Konelab(総鉄結合能[RANDOX])を使用してアッセイ内及びアッセイ間CVそれぞれ<5.5%及び<4.7%で測定した。鉄の血清レベルを、Kone 20分析機、Konelab(鉄[Thermo Scientific])を使用して、アッセイ内及びアッセイ間CVそれぞれ<7.8%及び<6%で測定した。ヘプシジンレベルを、ELISA(ヒトヘプシジン25(生理活性)HS ELISA[DRG])を使用して、アッセイ内及びアッセイ間CVそれぞれ<9.6%及び<8.1%で測定した。定量化の下限(LLOQ)より低いバイオマーカーレベルを、全ての分析においてLLOQ/2で置き換え、そして定量化の上限(ULOQ)より高いものをULOQで置き換えた。
バイオマーカー集団のベースライン人口統計及び疾患特徴は、全体的に治療企図(ITT)集団全体と類似していた(表2)。概して、有効性及びPROも全体的に、ITTとバイオマーカー集団との間で類似していた(表3)。
サリルマブ及びアダリムマブ処置のバイオマーカーに対する経時的な効果を比較するために、バイオマーカー濃度のベースラインからの絶対変化(表4)及びパーセンテージ変化を、24週まで分析した。急性期応答に関連するバイオマーカーのより大きな減少が、アダリムマブに対してサリルマブを用いた処置の12週後及び24週後に観察された(調整済みP<0.0001;図2A及びB)。CRPの減少は、アダリムマブに対してサリルマブを用いて4週という早期に観察され、そして処置期間全体を通して持続した(図2A)。
24週目のバイオマーカーレベルの処置後の変化が臨床有効性と関連しているか否かを確立するために、変化をサリルマブ処置応答者とアダリムマブ処置応答者及び非応答者の間で比較した。総RANKL、OPG、P1NP、OC及びLp(a)における24週目のパーセンテージ変化中央値は、応答者と非応答者との間で大きく異なっていなかった(データは示していない)。しかし、24週目のベースラインからのSAAの減少は、非応答者よりもアダリムマブ ACR20及びDAS28-CRP<3.2応答者において大きかった(それぞれ-33.3%対0.0%;名目P=0.0038及びそれぞれ-39.2%対0.0%;それぞれ名目P=0.0061)。MMP-3のより大きな減少も、非応答者と比べてアダリムマブACR20応答者において観察された(それぞれ-23.6%対17.1%;名目P<0.0001)。臨床有効性とSAA及びMMP-3におけるベースラインからの変化との間の関係は、サリルマブ処置患者において観察されず、そして応答者及び非応答者の両方がCRPの≧90%減少を有していたが、応答者非応答者の比較についてのP値は、ACR20/50、DAS28-CRP<3.2及びDAS28-CRP<2.6を含むいくつかのパラメーターにわたって<0.05であった(データは示していない)。
ベースラインバイオマーカーとベースライン疾患活動性との間の最も強い相関は、SAA及びCRPとDAS28-ESRとの間(それぞれρ=0.26及び0.31)並びにCRP、SAA、MMP-3、ヘプシジン及びCXCL13とDAS28-CRPとの間(ρ0.36~0.58)について観察された。どのバイオマーカーもベースラインPROと相関していなかった(全てρ<0.3)。
臨床有効性に関連する閾値は現在確立されていないので、三分位数(低、中及び高)により連続的な分類尺度としてベースラインバイオマーカーレベルを解析し、そしてバイオマーカーごと処置の相互作用P値を、バイオマーカーの予測因子を評価するために計算した。三部位数でのベースラインバイオマーカーにより解析された24週目の有効性評価項目についての三部位数ごとの処置相互作用を図7A及び表5に示す。SAAの最も高いベースライン濃度を有するサリルマブを投与された患者は、低三分位数の患者と比較して、アダリムマブを用いたよりもACR20/50/70又はDAS28-CRP<3.2応答を達成する可能性がより高かった:ACR20(OR[95% CI] 5.5[2.1、14.5]);ACR50(5.4[2.2、13.2]);ACR70(5.7 [1.8、18.4]);DAS28-CRP<3.2(6.1[2.3、15.7])(図7A及び表5)。SAAは、ACR20及びDAS28-CRP<3.2応答についてのみ予測的であった高いMMP-3及びCRPと比較して一貫して予測的であった(表5)。骨リモデリング、滑膜リンパ系細胞及び骨髄系細胞浸潤並びに炎症の貧血に関連するバイオマーカーのベースラインレベルは、ACR20応答と関連していたヘプシジン及びCXCL13を除いて、24週目における有効性について予測的でなかった。
M/L:中三分位対低三分位についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目上のP値;H/L:高三分位数対低三分位数についてのバイオマーカーごと処置相互作用の名目上P値。ACR20/50/70:米国リウマチ学会20/50/70%応答;CRP:C反応性タンパク質;CXCL13:ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13;DAS28 CRP:疾患活動性スコア(28関節)C反応性タンパク質;DAS28-ESR:疾患活動性スコア(28関節) 赤血球沈降速度;MMP-3:マトリックスメタロプロテアーゼ3;NS:5%で有意ではない;OC:オステオカルシン;OPG:オステオプロテゲリン;SAA:血清アミロイドA。
CXCL13及びsICAM-1のベースラインレベルを解析して、これらのバイオマーカーの異なった比(高/高、高/低、低/高及び低/低;カットオフとして集団全体の中央値を使用する)が24週目のサリルマブ又はアダリムマブ処置に対する臨床応答を予測し得るか否かを決定した。CXCL13高/sICAM-1高及びCXCL13低/sICAM-1低の患者は、アダリムマブよりもサリルマブでより高いACR50応答を有していたが、他の組み合わせは予測的ではなかった(名目P>0.05;図8)。さらに、CXCL13高/sICAM-1高の患者は、アダリムマブよりサリルマブでより高いACR20応答を有していた(OR 3.8[95% CI 1.5、9.8];名目P=0.004)が、他の組み合わせは予測的ではなかった(名目P>0.05)。
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Claims (87)
- 27.9mg/Lより高いC反応性タンパク質(CRP)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- CRPの血清濃度は対象において65.1mg/L未満である、請求項1に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する、請求項1に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、HAQ-DI、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア又は朝のこわばりVASにおいて改善を達成する、請求項1に記載の方法。
- 6.9mg/Lより高くかつ13.1mg/Lより低いC反応性タンパク質(CRP)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - REドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する、請求項6に記載の方法。
- 105.2ng/mLより高くかつ256.0ng/mLより低い血清アミロイドA(SAA)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、ACR20、ACR50又はACR70を達成する、請求項8に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する、請求項8に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、HAQ-DI、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - PFドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおける改善を達成する、請求項8に記載の方法。
- 11.83ng/mLより高くかつ30.08ng/mLより低い血清アミロイドA(SAA)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、HAQ-DIにおける改善を達成する、請求項12に記載の方法。
- 77.0ng/mLより高いマトリックスメタロプロテアーゼ-3(MMP-3)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- MMP-3の血清濃度は、対象において154.3ng/mL未満である、請求項14に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する、請求項14に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する、請求項14に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、HAQ-DI、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - PFドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する、請求項14に記載の方法。
- 35.5ng/mLより高くかつ54.1ng/mLより低いマトリックスメタロプロテアーゼ-3(MMP-3)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、痛みVASにおいて改善を達成する、請求項19に記載の方法。
- 180.8pg/mLより高いケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13(CXCL13)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- CXCL3の血清濃度は、対象において323.9pg/mL未満である、請求項21に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する、請求項21に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、HAQ-DI、SF-36 - PCSスコア又はSF-36 - PFドメインにおける改善を達成する、請求項21に記載の方法。
- 98.2pg/mLより高くかつ130.6pg/mlより低いケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド13(CXCL13)の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、HAQ-DIにおける改善を達成する、請求項25に記載の方法。
- 72.0pg/mL未満のケモカインCXCL13の血清濃度及び212.1ng/mL未満の可溶性細胞内接着分子-1(sICAM-1)の血清濃度、を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- CXCL3の血清濃度は、対象において52.4pg/mLより高い、請求項27に記載の方法。
- sICAM1の血清濃度は、対象において179.7ng/mLより高い、請求項27に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR50を達成する、請求項27に記載の方法。
- 180.8pg/mLより高いケモカインCXCL13の血清濃度及び313.7ng/mLより高いsICAM-1の血清濃度を有する対象において関節リウマチを処置する方法であって、対象を選択すること、及び抗体約150mg~約200mgを2週間ごとに1回対象に投与することを含み、ここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、そして抗体は皮下投与される、上記方法。
- CXCL3の血清濃度は、対象において323.9pg/mL未満である、請求項31に記載の方法。
- sICAM-1の血清濃度は、対象において380.0ng/mL未満である、請求項31に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR50を達成する、請求項31に記載の方法。
- 対象は中程度から重度の関節リウマチを有する、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、約21mMヒスチジン、約45mMアルギニン、約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、及び約5%(質量/体積)ショ糖を含有する約pH6.0の水性緩衝化液剤として投与される、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 液剤は抗体を少なくとも約130mg/mL含む、請求項37に記載の方法。
- 液剤は抗体約131.6mg/mLを含む、請求項37に記載の方法。
- 液剤は抗体約175mg/mLを含む、請求項37に記載の方法。
- 抗体はサリルマブである、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は1つ又はそれ以上のDMARDに対して不耐容である、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- DMARDはメトトレキサートである、請求項42に記載の方法。
- 対象に有効量のメトトレキサートを投与することをさらに含む、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- メトトレキサートは週に6~25mgの間で投与される、請求項44に記載の方法。
- 対象は、中程度から重度の関節リウマチを有し、かつ1つ又はそれ以上のDMARDに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- DMARDはメトトレキサートである、請求項46に記載の方法。
- 抗体は、2週間ごとに1回150mgで対象に皮下投与される、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、2週間ごとに1回200mgで対象に皮下投与される、請求項1~34のいずれか1項に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対する増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるCRP濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが27.9mg/Lより高いCRPの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対する増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において65.1mg/L未満のCRP濃度を有する、請求項50に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する増加した傾向を有する、請求項50に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項50に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - REドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項50に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるCRPの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが6.9mg/Lより高くかつ13.1mg/Lより低いCRP濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - REドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項55に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおけるSAAの濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが105.2ng/mLより高くかつ256.0ng/mLより低いSAAの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20、ACR50又はACR70を達成する増加した傾向を有する、請求項57に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項57に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、HAQ-DI、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - PFドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項57に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてSAA濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが11.83ng/mLより高くかつ30.08ng/mLより低いSAAの濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にHAQ-DIにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項61に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてMMP-3の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが77.0ng/mLより高いMMP-3濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において154.3ng/mLより低いMMP-3濃度を有する、請求項63に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する増加した傾向を有する、請求項63に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、3.2未満のDAS28-CRPスコアを達成する増加した傾向を有する、請求項63に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、患者の全般VAS、HAQ-DI、痛みVAS、SF-36 - PCSスコア、SF-36 - PFドメイン、朝のこわばりVAS又はRAIDスコアにおいて改善を達成する増加した傾向を有する、請求項63に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてMMP-3の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが35.5ng/mLより高くかつ54.1ng/mLより低いMMP-3濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、痛みVASにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項68に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてCXCL13の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが98.2pg/mLより高いCXCL13濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において323.9pg/mL未満であるCXCL3濃度を有する、請求項70に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR20を達成する増加した傾向を有する、請求項70に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後に、HAQ-DI、SF-36 - PCSスコア又はSF-36 - PFドメインにおける改善を達成する増加した傾向を有する、請求項70に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてCXCL13の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが72.0pg/mL未満のCXCL13濃度及び212.1ng/mL未満のsICAM-1濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において52.4pg/mLより高いCXCL3濃度を有する、請求項74に記載の方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において179.7ng/mLより高いsICAM1濃度を有する、請求項74に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR50を達成する増加した傾向を有する、請求項74に記載の方法。
- 関節リウマチを有する対象が、抗体を用いた関節リウマチの有効な処置に対して増加した傾向を有するか否かを決定する方法であって、対象からの血清サンプルにおいてCXCL13の濃度を測定することを含み、ここで血清サンプルが180.8pg/mLより高いCXCL13濃度及び313.7ng/mLより高いsICAM-1濃度を有する場合、該対象は抗体を用いたRAの有効な処置に対して増加した傾向を有し、そしてここで抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む、上記方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において323.9pg/mL未満のCXCL3濃度を有する、請求項78に記載の方法。
- 対象からの血清サンプルは、対象において380.0ng/mL未満であるsICAM-1濃度を有する、請求項78に記載の方法。
- 対象は、24週間の抗体を用いた処置の後にACR50を達成する増加した傾向を有する、請求項78に記載の方法。
- 対象は中程度から重度の関節リウマチを有する、請求項50~81のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体はサリルマブである、請求項50~81のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、1つ又はそれ以上のDMARDに対して不耐容である、請求項50~81のいずれか1項に記載の方法。
- DMARDはメトトレキサートである、請求項84に記載の方法。
- 対象は中程度から重度の関節リウマチを有し、かつ1つ又はそれ以上のDMARDに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項50~81のいずれか1項に記載の方法。
- DMARDはメトトレキサートである、請求項86に記載の方法。
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