KR20180114955A

KR20180114955A - 류마티스 관절염의 치료를 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20180114955A
Application number: KR1020187028624A
Authority: KR
Inventors: 데보라 바우어; 알렉산더 바디; 닐 그레이엄; 용 린; 제니 파리노; 라울 파텔; 자넷 반 아델스버그; 휴버트 반 훅스트라텐
Original assignee: 사노피 바이오테크놀로지, 소시에떼 빠르 악씨옹 셍쁠리피에; 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2016-03-07
Filing date: 2017-03-07
Publication date: 2018-10-19
Also published as: BR112018067851A2; CL2018002559A1; CA3016880A1; IL261515B2; IL308539A; WO2017155990A1; SG11201807614SA; CN109069642A; IL261515A; CR20180465A; TWI819435B; JP2019507775A; SG10202012182YA; TW201808993A; PH12018501894A1; AU2017229364A1; MX2018010815A; EP3426295A1; JP7166925B2; EA201892005A1

Abstract

본 발명은 류마티스 관절염을 치료하기 위한, 그리고 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능 및 삶의 질을 개선시키기 위한 단일요법에서의 항-IL6 수용체 항체의 용도에 관한 것이다.

Description

류마티스 관절염의 치료를 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2016년 3월 7일자로 출원된 유럽 특허 출원 제16305253.3호, 2016년 5월 20일자로 출원된 유럽 특허 출원 제16170664.3호, 및 2016년 9월 5일자로 출원된 유럽 특허 출원 제16306111.2호의 우선권을 주장하는데, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 류마티스 관절염 분야에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키는 방법, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키는 방법, 및 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에 관한 것으로, 이는 대상체에게 항-IL6 수용체 항체를 단일요법제로 투여하는 단계를 포함한다.

북미와 유럽의 성인 인구의 대략 0.5% 내지 1%에서 류마티스 관절염(RA)이 발생된다고 추정된다. RA는 남성보다 여성에 2배나 더 자주 발생하며, 발생률은 40세 이상의 여성에서 가장 높다.

RA는 지속적인 활액막염과 다수의 관절에서의 연골 및 뼈의 점진적인 파괴를 특징으로 한다. 상기 질환의 특징은 손 및 발의 소관절에 특징적으로 관련된 대칭적 다발성 관절염이다. 염증 과정은 또한 다른 기관들, 특징적으로 골수(빈혈), 눈(공막염, 상공막염), 폐(간질성 폐렴, 흉막염), 심장(심막염) 및 피부(결절, 백혈구 파괴 혈관염)를 표적으로 할 수 있다. 전신성 염증은 빈혈, 상승된 적혈구 침강률, 피브리노겐 및 C-반응성 단백질(C-reactive protein; CRP)과 같은 검사 소견의 이상(laboratory abnormality), 및 피로, 체중 감소, 발병된 관절 영역에서의 근위축의 임상 증상을 특징으로 한다. 다클론 고역가 류마티스 인자 및 항사이클릭 시트룰린화 펩티드(항-CCP) 항체의 존재는 면역 조절장애의 증거를 제공한다. RA 환자의 65% 내지 70%가 관절 파괴, 장애 및 조기 사망을 초래하는 진행성 질환을 갖는 것으로 추산되었다.

RA 환자의 임상 증상을 개선시키는 것에 더하여, RA 환자의 신체 기능 및 건강 관련 삶의 질의 개선에 대한 관심이 증가하고 있다. 실제로, 환자의 건강 상태(질환의 존재 또는 부재)를 평가하고자 하는 일반적인 기기에 더하여, 의사 및 임상의는 환자의 신체 기능 및 삶의 질(이는 의사가 특정 치료에 대한 환자의 전체 반응을 평가하는 데 유용한 파라미터임)을 측정하기 위한 새로운 기기를 개발하였다. 예를 들어, 삶의 질은, 환자의 어떤 건강 상태가 환자의 활동을 막는지를 질문하고 또한 이러한 제약에 대한 환자의 정서적 반응에 관하여 질문함으로써, 손상/장애 및 핸디캡의 연속성보다 넓은 영역을 포괄한다. 또한 삶의 질은 개인이 갖고 있는 개인적, 사회적 및 경제적 자원의 영향 및 이들이 건강 상태와 상호작용하는 방식을 반영한다(문헌[British Journal of Rheumatology 1997; 36:884-888]). 전형적으로, RA 환자의 신체 기능 평가는 상지의 섬세한 운동, 하지의 자발 운동, 및 상지 및 하지 둘 다를 포함하는 활동을 고려한다. 이러한 파라미터는 RA 환자에게 제공되는 상이한 치료 옵션들을 비교하기 위하여 현재 의사, 임상의 및 규제 기관에 의해 널리 사용된다. 특정한 경우에, 유사한 효능 프로파일을 갖는 두 치료법은 상이한 삶의 질 또는 신체 기능 개선 프로파일들을 가질 수 있다.

본 발명의 발명자는 단일요법제로 투여된 항-IL6 수용체 항체가 RA의 치료에 있어서 놀랄 만한 효능을 나타낼 수 있으며, 또한 RA를 앓고 있는 대상체의 신체 기능 및 삶의 질을 현저하게 개선시킬 수 있음을 보여주었다.

본 발명의 실시 형태의 예를 아래에 열거한다:

실시 형태 1

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키는 방법으로서, 대상체에게 항체를 투여하는 단계를 포함하며,

- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,

- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 방법.

실시 형태 2

실시 형태 1에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.22의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 3

실시 형태 1 또는 2에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.30의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 4

실시 형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.40의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 5

실시 형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.50의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 6

실시 형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.60의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 7

실시 형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.61의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 8

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키는 방법으로서, 대상체에게 항체를 투여하는 단계를 포함하며,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

실시 형태 9

실시 형태 8에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 2.5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 10

실시 형태 8 또는 9에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 3의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 11

실시 형태 8 내지 10 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 4의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 12

실시 형태 8 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 13

실시 형태 8 내지 12 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 6의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 14

실시 형태 8 내지 13 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 7의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 15

실시 형태 8 내지 14 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 8의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 16

실시 형태 8 내지 15 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 8.74의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 17

대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 항체를 투여하는 단계를 포함하며,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

실시 형태 18

실시 형태 17에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 20% 개선(ACR20)을 달성하는 방법.

실시 형태 19

실시 형태 17 또는 18에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 50% 개선(ACR50)을 달성하는 방법.

실시 형태 20

실시 형태 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 70% 개선(ACR70)을 달성하는 방법.

실시 형태 21

실시 형태 17 내지 20 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 2의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 22

실시 형태 17 내지 21 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 2.5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 23

실시 형태 17 내지 22 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 3, 적어도 3.2, 또는 적어도 3.28의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.

실시 형태 24

실시 형태 17 내지 23 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 3.2 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 방법.

실시 형태 25

실시 형태 17 내지 23 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 2.6 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 방법.

실시 형태 26

실시 형태 1 내지 25 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 하나 이상의 질환-조절 항류마티스약(DMARD)에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체인 방법.

실시 형태 27

실시 형태 1 내지 26 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 메토트렉세이트의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체인 방법.

실시 형태 28

실시 형태 1 내지 27 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 메토트렉세이트에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체인 방법.

실시 형태 29

실시 형태 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체인 방법.

실시 형태 30

실시 형태 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 항체는 사전 충전 시린지에 의해 투여되는 방법.

실시 형태 31

실시 형태 1 내지 30 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 항체는 자동 주사 장치(auto-injector)에 의해 투여되는 방법.

실시 형태 32

실시 형태 1 내지 31 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 항체는 21 mM 히스티딘, 45 mM 아르기닌, 0.2% (w/v) 폴리소르베이트 20, 5% (w/v) 수크로스를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여되는 방법.

실시 형태 33

실시 형태 32에 따른 방법에 있어서, 상기 용액은 적어도 130 mg/mL의 항체를 포함하는 방법.

실시 형태 34

실시 형태 32에 따른 방법에 있어서, 상기 용액은 131.6mg/mL의 항체를 포함하는 방법.

실시 형태 35

실시 형태 32에 따른 방법에 있어서, 상기 용액은 175 mg/mL의 항체를 포함하는 방법.

실시 형태 36

실시 형태 1 내지 35 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 항체(서열 번호1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함함)는 사릴루맙(sarilumab)인 방법.

실시 형태 37

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,

- 항체는 대상체에게 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 항체.

실시 형태 38

실시 형태 37에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.22의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 39

실시 형태 37 또는 38에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.30의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 40

실시 형태 37 내지 39 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.40의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 41

실시 형태 37 내지 40 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.50의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 42

실시 형태 37 내지 41 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.60의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 43

실시 형태 37 내지 42 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 적어도 0.61의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 44

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,

실시 형태 45

실시 형태 44에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 2.5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 46

실시 형태 44 또는 45에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 3의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 47

실시 형태 44 내지 46 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 4의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 48

실시 형태 44 내지 47 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 49

실시 형태 44 내지 48 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 6의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 50

실시 형태 44 내지 49 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 7의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 51

실시 형태 44 내지 50 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 적어도 8의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 52

실시 형태 44 내지 51 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 8.74의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 53

대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,

실시 형태 54

실시 형태 53에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 20% 개선(ACR20)을 달성하는 항체.

실시 형태 55

실시 형태 53 또는 54에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 50% 개선(ACR50)을 달성하는 항체.

실시 형태 56

실시 형태 53 내지 55 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 70% 개선(ACR70)을 달성하는 항체.

실시 형태 57

실시 형태 53 내지 56 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 2의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 58

실시 형태 53 내지 57 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 2.5의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 59

실시 형태 53 내지 58 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 적어도 3, 적어도 3.2, 또는 적어도 3.28의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.

실시 형태 60

실시 형태 53 내지 59 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 3.2 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 항체.

실시 형태 61

실시 형태 53 내지 60 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체가 적어도 24주의 항체 투여 후 2.6 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 항체.

실시 형태 62

실시 형태 37 내지 61 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 하나 이상의 질환-조절 항류마티스약(DMARD)에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체인 항체.

실시 형태 63

실시 형태 37 내지 62 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 메토트렉세이트의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체인 항체.

실시 형태 64

실시 형태 37 내지 63 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 메토트렉세이트에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체인 항체.

실시 형태 65

실시 형태 37 내지 64 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체는 중등도 활성 류마티스 관절염 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체인 항체.

실시 형태 66

실시 형태 37 내지 65 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 사전 충전 시린지에 의해 투여되는 항체.

실시 형태 67

실시 형태 37 내지 66 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 자동 주사 장치에 의해 투여되는 항체.

실시 형태 68

실시 형태 37 내지 67 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 21 mM 히스티딘, 45 mM 아르기닌, 0.2% (w/v) 폴리소르베이트 20, 5% (w/v) 수크로스를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여되는 항체.

실시 형태 69

실시 형태 68에 따른 항체에 있어서, 상기 용액은 적어도 130 mg/mL의 항체를 포함하는 항체.

실시 형태 70

실시 형태 68에 따른 항체에 있어서, 상기 용액은 131.6 mg/mL의 항체를 포함하는 항체.

실시 형태 71

실시 형태 68에 따른 항체에 있어서, 상기 용액은 175 mg/mL의 항체를 포함하는 항체.

실시 형태 72

실시 형태 37 내지 71 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 항체(서열 번호1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함함)는 사릴루맙(sarilumab)인 방법.

실시 형태 73

실시 형태 37 내지 72 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하 투여되는 항체.

실시 형태 74

실시 형태 37 내지 72 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하 투여되는 항체.

실시 형태 75

상기 전 실시 형태 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 항체.

실시 형태 76

실시 형태 75에 따른 항체에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 항체.

실시 형태 77

상기 전 실시 형태 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 가지며, 하나 이상의 질환-조절 항류마티스약에 대하여 부적당한 반응을 가졌었거나 불내성을 갖는 항체.

실시 형태 78

실시 형태 77에 따른 항체에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 항체.

실시 형태 79

상기 전 실시 형태 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체는 RA로 인한 삶의 질의 저하로 고생하는 항체.

실시 형태 80

실시 형태 77에 따른 항체에 있어서, 대상체는 유럽 삶의 질-5차원 3 레벨(EQ-5D-3L)에서의 기저선으로부터의 변화, 류마티스 관절염의 질환 영향력(RAID)에서의 기저선으로부터의 변화, 관절염으로 인한 업무 차질 일수, 관절염으로 인해 50% 이상 감소된 업무 생산성, 관절염의 업무 생산성 방해율, 관절염으로 인한 가사 차질 일수, 관절염으로 인해 가사 생산성이 50% 이상 감소된 일수, 관절염으로 인한 가족/사회/레저 활동 차질 일수, 관절염으로 인해 외부 원조가 고용된 일수, RA의 가사 생산성 방해율, 조조 강직 VAS, 개별 ACR 요소 - TJC 및 SJC, 개별 ACR 요소 - 의사의 종합 VAS, 참가자의 종합 VAS 및 통증 VAS, 및 개별 ACR 요소 - ESR 레벨로부터 선택되는 측정치(metric)에서 평균보다 더 심각한 것으로 스코어링되는 항체.

실시 형태 81

상기 전 실시 형태 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하 투여되는 항체.

실시 형태 82

실시 형태 37 내지 80 중 어느 하나에 따른 항체에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하 투여되는 항체.

실시 형태 83

실시 형태 37 내지 82 중 어느 하나의 항체를 포함하는 조성물.

실시 형태 84

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 항체의 용도로서,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 DMARD가 투여되지 않고,

- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 용도.

실시 형태 85

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키기 위한 의약의 제조에 있어서의 항체의 용도로서,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

실시 형태 86

대상체에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 항체의 용도로서,

- 항체는 격주로 1회 150 mg 또는 200 mg으로 피하 투여되며,

대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 용도.

단일요법제로 투여되는 항-IL6R 항체가 류마티스 관절염의 치료에 효율적임이 본 발명자에 의해 밝혀졌다. 게다가, 단일요법제로 투여되는 항체가 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능 및 삶의 질의 개선에도 효과적임이 본 발명자에 의해 밝혀졌다.

본 발명에 따르면, "단일요법"은 본 항체를 받는 대상체에게 항체 투여 과정에서 다른 DMARD가 투여되지 않음을 의미한다.

전형적으로, 류마티스 관절염을 치료하는 데 있어서의 항체의 효능은 임상의 및 류마티스 전문의가 일반적으로 사용하는 이 분야의 표준 방법, 예를 들어 DAS-28 및 ACR 파라미터, 예를 들어 DAS-28 ESR, ACR20, ACR50 및 ACR70 파라미터를 이용하여 측정된다.

다양한 실시 형태에서, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능의 개선은 임상의 및 류마티스 전문의가 일반적으로 사용하는 이 분야의 표준 방법, 즉 HAQ-DI 파라미터를 이용하여 측정된다.

전형적으로, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 삶의 질의 개선은 임상의 및 류마티스 전문의가 일반적으로 사용하는 이 분야의 표준 방법, 예를 들어 SF36 파라미터, 및 일부 실시 형태에서 SF-36 PCS 파라미터를 이용하여 측정된다.

기저선(본원에서 "BL"로도 칭해짐)은 본 발명에 따른 항체의 투여 전에 대상체에 의해 획득되는 점수로 정의된다.

기저선으로부터의 변화는 기저선에서 대상체에 의해 획득되는 점수와 본 발명에 따른 항체의 투여 후에 대상체에 의해 획득되는 점수(예를 들어 항체를 첫 번째로 투여한지 적어도 24주 후(항체를 첫 번째로 투여한지 24주 후를 포함함) 측정됨) 사이에 존재하는 차이로 정의된다.

DAS28 - ESR

DAS28은 하기 4개의 변수를 포함하는 복합 점수이다:

- 압통 관절수 (28개의 관절을 기반으로 함: 견관절 (n=2), 주관절 (n=2), 손목 관절 (n=2), 중수지절 관절 (n=10), 무지의 지절간 관절 (n=2), 근위 지절간 관절 (n=8), 슬관절 (n=2))

- 종창 관절수 (28개의 관절을 기반으로 함: 견관절 (n=2), 주관절 (n=2), 손목 관절 (n=2), 중수지절 관절 (n=10), 무지의 지절간 관절 (n=2), 근위 지절간 관절 (n=8), 슬관절 (n=2))

- 100 mm의 시각적 상사 척도(VAS)에서 ACR RA 코어 세트 설문으로부터 평가된 환자에 의한 종합 건강 평가(GH)(환자의 전반적 평가)

- mg/L 단위의 CRP 또는 mm/hr 단위의 ESR에 의해 평가되는 염증 마커.

이것은 질병 활성도의 절대적 변화 및 개선 백분율의 측정을 허용하는 연속 측도이다. DAS28-ESR은 하기 식을 이용하여 계산될 수 있다:

DAS28-ESR 점수는 RA의 현재 질병 활성도를 나타내는 수를 제공한다. 5.1 초과의 DAS28-ESR 점수는 고 질병 활성도를 의미하며, 반면에 3.2 미만의 DAS28-ESR 점수는 저 질병 활성도를 나타내고 2.6 미만의 DAS28-ESR 점수는 질병 관해를 의미한다.

28TJC 및 28SJC를 계산할 때, 스코어링되는(scored) 관절들의 평균으로 산입되는 개별 결손 관절 점수('대체되거나 유합된' 관절은 종창 또는 압통에 대하여 고려되지 않음)를 이용하면, 산입 후 압통/종창 관절수는 하기와 같다:

28TJC/28SJC = 합계 (스코어링된 압통/종창 관절)*(전체 관절 세트에서의 관절의 수 / 스코어링된 압통/종창 관절의 수).전체 관절 세트에서의 관절의 수는 (28 - 대체되거나 유합된 관절의 수)로 정의되며, 스코어링된 관절은 대답이 있는 것을 나타낸다 (0 - 통증 없음, 1- 통증).

대상체가 통증 없음(즉, ESR=0))을 경험하고 있다고 대답하면, DAS-ESR 점수를 계산할 목적을 위하여, 비-결손 점수를 가능하게 하기 위한 DAS28-ESR을 계산할 목적을 위하여 값 ESR=1을 대신 삽입하여야 한다.

DAS28-ESR은 요소들 중 하나가 견솔될 경우 결손으로 간주된다.

시각 상사 점수(VAS)

VAS는 환자-관련된 류마티스 관절염 중증도를 평가하기 위한 척도이다. 환자는 두 선 각각을 관통하는 수직 마크를 만드는데, 상기 수직 마크는 류마티스 관절염으로 인한 통증의 양을 가장 잘 설명한다. 범위가 통증 없음으로부터 가장 중증인 통증까지이다.

ACR20

ACR20 응답자로서 분류되기 위하여, 환자는 TJC 및 SJC 둘 다에서 기저선과 비교하여 20% 개선을 달성해야 하고, 이외에도 하기 5가지의 남아 있는 ACR 요소 중 적어도 3가지에서 20% 개선을 달성해야 한다: 질병 활성도의 의사의 전반적 평가, 질병 활성도의 환자의 전반적 평가, 통증, HAQ-DI, 및 CRP.

ACR50

ACR50은 TJC 및 SJC 둘 다에서의 적어도 50%의 개선, 및 5가지의 남아 있는 ACR 요소 중 적어도 3가지에서의 적어도 50%의 개선을 달성하는 이벤트(event)로 정의된다.

ACR70

ACR70은 TJC 및 SJC 둘 다에서의 적어도 70%의 개선 및 5가지의 남아 있는 ACR 요소 중 적어도 3가지에서의 적어도 70%의 개선을 달성하는 이벤트로 정의된다.

RA의 징후 및 증상을 평가하는 7가지 ACR 요소는 하기에 정의되어 있다(A-G):

A) 압통 관절수 ( TJC )

총 68개의 관절이 압통에 대하여 평가된다. 압통에 대하여 검진되는 68개의 관절로는 다음이 있다: 악관절 (n=2), 흉쇄 관절 (n=2), 견쇄 관절 (n=2), 견관절 (n=2), 주관절 (n=2), 손목 관절 (n=2), 중수지절 관절 (n=10), 무지의 지절간 관절 (n=2), 원위 지절간 관절 (n=8), 근위 지절간 관절 (n=8), 고관절 (n=2), 슬관절 (n=2), 발목 거골하퇴 관절 (n=2), 발목 족근 관절 (n=2), 중족지 관절 (n=10), 족무지의 지절간 관절 (n=2), 및 발가락의 근위/원위 지절간 관절 (n=8).

관절의 공식적인 계수는 훈련된 평가자에 의해 수행된다. 관절 압통은 평가자의 무지 및 검지에 의해 가해지는 관절의 압박에 의해 유도되는 통증으로 정의된다. 평가자는 각각의 관절을 통증(예/아니오) 및 종창(예/아니오)으로 분류한다. 0/1의 점수가 각각의 압통 관절에 주어지며, 이때 0은 통증 없음을 나타내고, 1은 통증을 나타낸다. 압통 관절수는 0 내지 68의 범위이며, 여기서 0은 최상으로 간주되고 68은 최악으로 간주된다.

B) 종창 관절수 ( SJC )

종창에 대하여 검진될 66개의 관절은, 고관절이 포함되지 않는다는 것을 제외하고는 압통에 대하여 검진된 것과 동일하다. 관절의 공식적인 계수는 훈련된 평가자에 의해 수행된다. 평가자는 각각의 관절을 종창(예/아니오)으로 분류한다. 0/1의 점수가 각각의 종창 관절에 주어지며, 이때 0은 종창 없음을 나타내고, 1은 종창 관절을 나타낸다. 종창 관절수는 0 내지 66의 범위이며, 여기서 0은 최상으로 간주되고 66은 최악으로 간주된다.

C) 질병 활성도의 의사의 전반적 평가

환자의 현재의 질병 활성도의 의사의 전반적 평가는 고정된 100 mm 수평 VAS에서 평가되며, 여기서 0은 최상의 질병 활성도 (질병 활성도가 없음)로 간주되고 100은 최악 (가장 큰 질병 활성도)으로 간주된다.

D) 질병 활성도의 환자의 전반적 평가

환자의 현재의 질병 활성도의 환자의 전반적 평가는 고정된 100 mm 수평 VAS에서 평가되며, 여기서 0은 최상의 질병 활성도 (질병 활성도가 없음)로 간주되고 100은 최악 (가장 큰 질병 활성도)으로 간주된다.

E) 통증의 환자의 평가

환자는 100 mm 수평 VAS를 이용하여 그의 RA로 인한 그의 통증 강도를 표시하도록 요청되며, 여기서 0은 "통증 없음"으로 간주되고 100은 "상상할 수 있는 최악의 통증"으로 간주된다.

F) 신체 기능의 환자의 평가 - 건강 평가 설문 질환 지수( HAQ - DI )

HAQ-DI는 RA에서의 사용용으로 개발된 표준화된 설문이다. 지난 주를 타임 프레임(time frame)으로 하는 HAQ-DI는 응답자가 활동을 하는 것이 "가능하고" 20개의 항목에서 8개의 카테고리를 커버하는지에 초점을 맞춘다: 옷 입기 및 몸 단장, 일어나기, 먹기, 걷기, 위생, 손을 내 뻗어서 잡기, 잡기 및 활동(이에 대해서는 카테고리별 적어도 2개의 질문이 있음). HAQ-DI 질문에 대한 4개의 응답은 하기와 같이 등급화된다: 전혀 어렵지 않음=0; 약간 어려움=1; 어려움이 많음=2; 및 할 수 없음=3. 표준 HAQ-DI 점수를 계산하기 위하여(보조기(Aid)/장치를 이용함), 다음 3개의 단계가 있다:

1. 각각의 카테고리로부터의 가장 높은 하위카테고리 점수를 사용하여 8개의 카테고리 점수를 합한다. 예를 들어, 먹기 카테고리에는 3개의 하위카테고리 항목이 있다. 환자는 각각 1, 2, 및 0으로 응답하고; 카테고리 점수는 2이다.

2. 표시된 경우 보조기/장치의 사용 및/또는 또 다른 사람으로부터의 도움에 맞추어 조정한다.

- 0 또는 1을 2까지 증가시킴으로써 카테고리에 대한 점수를 조정한다.

- 이러한 하위카테고리에 대한 환자의 가장 높은 점수가 2인 경우, 이것은 2로 남아 있고, 3이라면, 이것은 3으로 남아 있다.

- "기타 명기" 필드에 입력되는 데이터는 점수 조정에 사용되지 않는다.

3. 합해진 카테고리 점수를 대답한 카테고리의 수(최소 6개이어야 함)로 나누어 0 내지 3(3=최악의 기능)의 HAQ-DI 점수를 얻는다.

HAQ-DI 점수는 8개의 카테고리 중 6개 미만에 대한 점수가 있는 경우 유효하게 계산될 수 없다. HAQ-DI 스코어링은 0 내지 3의 범위이다. 높은 HAQ-DI 점수는 RA에서의 이환율 및 사망률의 강한 예측 변수인 것으로 밝혀졌다. 0.22 단위의 차이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주된다.

G) CRP에 의해 측정되는 급성기 반응 물질의 레벨

고 민감도 CRP가 주로 평가된다. CRP 레벨은 인터루킨 6(IL-6) 수용체 활성과 직접적으로 상관되기 때문에, 활성 용량 요법은 CRP 레벨에 대하여 극적인 저하 효과를 갖는다. 따라서, 연구 동안, 사후-투약 CRP는 연구자, 후원자 및 환자가 여전히 알지 못한 채로 있다.

ACR 요소는 표 1에 추가로 기술되어 있다.

[표 1]

SF - 36 V2

퀄리티메트릭(QualityMetric)의 SF-36v2® 건강 조사는 36개의 문항을 갖는 다목적, 약식 건강 조사이다. 이것은 8개의 도메인(신체적 기능상태, 신체적 역할, 신체적 통증, 전반적인 건강상태, 활력도, 사회적 기능상태, 정서적 역할, 및 정신적 건강상태, 여기서 각각의 도메인은 0 내지 100으로 스코어링되며, 더 높은 점수는 더 양호한 건강 및 웰빙을 나타냄)과, 신체적 및 정신적 건강상태의 두 요약 지표, 즉 신체적 요소 요약(PCS) 및 정신적 요소 요약(MCS)에 대한 점수를 생성한다.

스코어링 과정은 하기에 요약되어 있다:

1. 응답 데이터 항목을 입력한다.

2. 응답 값 항목을 재코딩한다.

3. 건강 도메인 척도 원점수를 결정한다.

4. 건강 도메인 척도 원점수를 0 내지 100의 점수로 변환시킨다.

5. 건강 도메인 척도 0 내지 100을 정상-기준 점수로 변환시킨다.

6. PCS 및 MCS 지표를 스코어링한다.

하기 표는 SF-36 척도의 구성 및 요약 지표를 나타낸다:

표: SF - 36 V2 측정 모델

*8가지의 척도로부터 유도된 MCS 및 PCS(문헌[Ware, JE. et al.1994 "SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A Users' Manual". Boston: The Health Institute])

축약 항목 내용은 하기와 같다:

3a 격렬한 활동, 예컨대 달리기, 무거운 물건 들어올리기, 또는 격렬한 운동에 참여하기;

3b 중등도 활동, 예컨대 탁자 옮기기, 진공 청소기 밀기, 볼링, 또는 골프 치기;

3c 식료품을 들어올리거나 나르기;

3d 몇 계단씩 오르기;

3e 한 계단씩 오르기;

3f 구부리기, 무릎 꿇기, 또는 허리 굽히기;

3g 1마일보다 많이 걷기;

3h 몇 백 야드 걷기;

3i 100야드 걷기;

3j 혼자서 목욕하기 또는 옷 입기;

4a 일이나 다른 활동에 할애한 시간 양을 줄이기;

4b 성취하고 싶은 것보다 더 적게 성취함;

4c 일 또는 다른 활동의 종류가 제한됨;

4d 일 또는 다른 활동의 수행에 어려움이 있었음(예를 들어, 가외의 노력이 필요했음);

7 신체적 통증의 강도;

8 통증이 정상 근무에 지장을 주는 정도;

1 귀하의 건강 상태: 탁월함, 매우 양호함, 양호함, 괜찮음, 불량함;

11a 다른 사람보다 약간 더 쉽게 병에 걸리는 것 같음;

11b 내가 아는 여느 사람만큼 건강함;

11c 내 건강은 악화될 것으로 예상됨;

11d 건강이 탁월함;

9a 활기가 넘친다고 느낌;

9e 많은 에너지를 가짐;

9g 매우 지침을 느낌;

9i 피곤함을 느낌;

6 건강상의 문제가 정상적인 사회 활동에 지장을 주는 정도;

10 건강상의 문제가 사회 활동에 지장을 주는 빈도;

5a 일이나 다른 활동에 할애한 시간 양을 줄이기;

5b 성취하고 싶은 것보다 더 적게 성취함;

5c 평상시보다 덜 조심스럽게 일 또는 다른 활동을 했음;

9b 매우 신경질적으로 되었음;

9c 어떤 것도 당신을 기쁘게 할 수 없는 매우 울적한 기분에 빠졌음;

9d 차분하고 평화롭게 느꼈음;

9f 낙담하고 우울했음; 및

9h 행복함.

요소 척도의 적어도 50%가 이용가능할 경우 PCS 및 MCS 요약 지표 점수가 계산된다. 항목의 적어도 50%가 상응하는 척도 내에서 이용가능할 경우 상기 척도 점수가 계산된다. 결손 항목은 이용가능한 항목의 평균이 산입된다.

일반적인 스코어링 정보

항목 및 척도는 하기 3개의 단계로 스코어링된다:

● 단계 1. 재코딩을 필요로 하는 10개의 항목에 대한 항목 재코딩,

● 단계 2. 동일 척도에서 전 항목들을 합함에 의한 척도 점수(원 척도 점수)의 계산, 및

● 단계 3. 원 척도 점수의 0 내지 100의 척도로의 변환(변환된 척도).

항목 재코딩

모든 36개의 항목은 최종 항목 값의 할당 전에 범위 밖의 값에 대하여 점검되어야 한다. 범위 밖의 모든 값은 결손 데이터로 재코딩되어야 한다.

● 하기 표는 응답 선택의 재코딩을 나타낸다.

결손 데이터의 처리 방법

응답자가 다중-항목 척도에서 항목들 중 적어도 절반 (또는 홀수의 항목을 갖는 척도의 경우 절반+1)에 대답한 경우 척도 점수가 계산된다.

권장되는 알고리즘은, 응답자가 척도에서의 항목들 중 적어도 50%에 대답했을 때 임의의 결손 항목 대신에 사람-특이적 추산을 이용한다. 정신 측정학상으로 타당한 추산은 그 응답자에 있어서 상기 척도에서 완결된 전 항목들의 평균 점수이다. 예를 들어, 응답자가 5개-항목의 정신 건강상태 척도에서 하나의 항목을 비워둔 경우, 그 하나의 항목 대신 응답자의 평균 점수(4개의 완결된 정신 건강상태 항목)를 이용해야 한다. 응답자의 평균 점수를 추산할 때, 응답자의 최종 항목 값을 사용한다.

원 척도 점수의 계산

결손 데이터의 조작을 포함하는 항목 재코딩 후, 원점수가 각각의 척도에 대하여 계산된다. 이 점수는 상기 척도에서 모든 항목에 대한 응답의 단순 대수합이다.

응답자가 다중-항목 척도에서 항목들 중 적어도 50%에 대답했을 경우, 점수가 계산될 수 있다. 응답자가 항목들 중 적어도 50%에 대답하지 않았을 경우, 그 척도에 대한 점수는 결손으로 세팅되어야 한다.

척도 점수의 변환

다음 단계는 각각의 원점수를 하기 식을 사용하여 0 내지 100의 척도로 변환시키는 것을 포함한다:

변환 척도 = [(실제 원점수 - 가능한 최저 원점수) / 가능한 원점수 범위] x 100

이 변환은 각각 가능한 최저 및 최고 점수를 0 및 100으로 환산한다.

표 - SF-36 V2의 8개의 도메인의 원점수

36개의 항목 각각의 점수는 CRF(증례 기록서)에 수집된다. 그 후, SAS(통계 분석 시스템) 코드(예를 들어 퀄리티메트릭 조사에 의해 제공되는 것)를 이용하여 8개의 척도, 2개의 요약 지표 점수 및 표준화 요약 점수를 계산한다.

그 후 SF-36 점수(신체적 요소 요약 점수 및 정신적 요소 요약 점수와, 8개의 도메인)에서의 BL로부터의 변화가 분석된다.

SF - 36 V2 스코어링

일반적인 스코어링 정보:

항목 및 척도는 (퀄리티메트릭 조사 매뉴얼에 의해 지시되는 바와 같이) 하기 3개의 단계로 스코어링된다:

단계 1. 재코딩을 필요로 하는 10개의 항목에 대한 항목 재코딩

단계 2. 동일 척도에서 전 항목들을 합함에 의한 척도 점수(원 척도 점수)의 계산; 및

단계 3. 원 척도 점수의 0 내지 100의 척도로의 변환(변환된 척도).

단계 5: Z-점수의 계산

단계 6: 도메인에 있어서의 정상 기준 점수로의 Z-점수의 환산

PCS: 특정 가중식을 이용한 총 PCS 점수의 계산 및 이것의 정상 기준 점수로의 환산

MCS: 특정 가중식을 이용한 총 MCS 점수의 계산 및 이것의 정상 기준 점수로의 환산

항목 재코딩:

결손 데이터의 처리 방법

원 척도 점수의 계산

척도 점수의 변환

항체

본 발명은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "hIL-6R"은 인간 인터루킨-6(IL-6)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 소정 실시 형태에서, 환자에게 투여되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 사슬인, 디술피드 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중쇄(H chain) 및 2개의 경쇄(L chain)를 포함하는 면역글로불린 분자와, 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 나타내고자 한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 하기 순서:FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다. 일부 실시 형태에서, 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식세포 계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 콘센서스(consensus) 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬(side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득가능한, 합성된, 또는 유전자 엔지니어링된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로 항체 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해적 절단 또는 재조합 유전자 엔지니어링 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어 상업적 공급처, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 용이하게 입수가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 정렬하거나 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형시키거나, 부가하거나, 결실시키는 것 등을 하기 위하여 분자 생물학 기술을 이용함으로써 또는 화학적으로 서열결정되고 조작될 수 있다.

항원-결합 단편의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 속박(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩티드.다른 엔지니어링된 분자, 예컨대 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-그래프팅된 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 및 2가 나노바디), 소형 모듈형 면역약제(SMIP) 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인이 본원에 사용된 표현 "항원-결합 단편" 내에 또한 포함된다.

전형적으로 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 것일 수 있고, 일반적으로, 하나 이상의 프레임워크 서열과 인접하거나 하나 이상의 프레임워크 서열과 인프레임(in frame)으로 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체형 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.

특정 실시 형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 배열은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기에 열거된 예시적인 배열들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배열에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인들 사이의 가요성 또는 반가요성 결합을 초래하는 적어도 2개의(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개의 또는 이보다 더 많은) 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 다양한 실시 형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 디술피드 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체형 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 배열의 호모-이량체 또는 헤테로-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

전체 항체 분자와 같이, 항원-결합 단편은 단일특이성 또는 다중특이성(예를 들어, 2특이성)일 수 있다. 항체의 다중특이성 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 본원에 개시된 예시적인 2특이성 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이성 항체 포맷은 본 기술 분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 항-IL-6R 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서의 사용용으로 맞추어질 수 있다.

항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지에 기초하여 선택될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하고자 한다. 그럼에도 불구하고, 다양한 실시 형태에서, 본 발명에서의 특징적인 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 일부 실시 형태에서 CDR3에서 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식세포 계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함하지 않고자 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합적 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포를 트랜스펙션시킨 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에서 추가로 설명), 재조합적, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에서 추가로 설명), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉인 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시 형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내에서 돌연변이 유발되고(또는, 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용되는 경우, 생체 내에서 체세포 돌연변이 유발되고), 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식세포 계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체 내에서의 인간 항체 생식세포 계열 레퍼토리 내에서 천연적으로는 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성과 연관된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 일 실시 형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 사슬간 중쇄 디술피드 결합에 의해 함께 유지되는 약 150 내지 160 kDa의 안정한 4개 사슬 구축물을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 이량체는 사슬간 디술피드 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(하프-항체)로 구성된 약 75 내지 80 kDa의 분자가 형성된다. 이러한 실시 형태/형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리가 극도로 어려웠다.

다양한 온전한 IgG 아이소타입에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 연관된 구조적 차이로 인한 것이지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 제2 형태(문헌[Angal et al.(1993) Molecular Immunology 30:105])의 출현을 인간 IgG1 힌지를 사용할 경우 전형적으로 관찰되는 레벨까지 유의하게 감소시킬 수 있다. 다양한 실시 형태에서 본 발명은 예를 들어 생성에 있어서 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키기에 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "단리된 항체"는 확인되고, 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나, 천연적으로 생성되는 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터, 또는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 꺼내어진 항체는 "단리된 항체"이다. 다양한 실시 형태에서, 단리된 항체는 재조합 세포 내의 원위치의 항체를 또한 포함한다. 다른 실시 형태에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계가 가해진 항체이다. 다양한 실시 형태에서, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

"특이적으로 결합하는" 등의 용어는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리적 조건 하에서 상대적으로 안정한 항원과의 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지의 결정 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, IL-6R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 분석에서 측정될 경우 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 IL-6R 또는 그의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나 인간 IL-6R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른(비-인간) 종 유래의 IL-6R 분자와 같은 다른 항원과의 교차-반응성을 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어 비아코어(BIAcore)™ 시스템(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 비아코어 라이프 사이언시즈 디비전 오브 지이 헬스케어(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare))을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내에서의 단백질 농도의 변경의 검출에 의해 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내고자 한다.

용어 "에피토프"는 파라토프로 공지된 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 나타낸다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 하나의 항원 상의 상이한 영역들에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태 에피토프 또는 선형 에피토프 중 어느 하나일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 절편들로부터의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴 기, 또는 술포닐 기의 모이어티를 포함할 수 있다.

다양한 실시 형태에서 본원에서의 특징적인 방법에 유용한 항-IL-6R 항체는 항체가 유래된 상응하는 생식세포 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서의 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 다양한 실시 형태에서 본 발명은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 또 다른 인간 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기(들) 또는 상응하는 생식세포 계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(그러한 서열 변화는 본원에서 "생식세포 계열 돌연변이"로 총칭됨)으로 돌연변이된다. 다수의 항체 및 항원-결합 단편이 구축될 수 있는데, 이는 하나 이상의 개별 생식세포 계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함한다. 특정 실시 형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래된 원래의 생식세포 계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시 형태에서, 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식세포 계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 실시 형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식세포 계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식세포 계열 서열과는 상이한 생식세포 계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식세포 계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정한 개별 잔기가 특정한 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식세포 계열 서열과는 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식세포 계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 일단 수득되면, 하나 이상의 요망되는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항성 또는 작동성 생물학적 특성(경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적 방식으로 수득되는 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-IL-6R 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-6R 항체의 용도를 포함한다.

본 발명에 따르면, 다양한 실시 형태에서, 항-IL-6R 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 이는 미국 특허 제7,582,298호(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에서 청구된 항-IL-6R 항체의 아미노산 서열들 중 임의의 것을 포함한다. 본 발명의 방법의 맥락에서 사용될 수 있는 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 특정한 실시 형태에 따르면, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, 여기서, HCDR1은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시 형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 1의 서열을 포함하는 HCVR 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.

또 다른 실시 형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 9의 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 10의 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 특정한 예시적인 실시 형태에 따르면, 본 발명의 방법은 본 기술 분야에서 사릴루맙으로 칭해지고 공지된 항-IL-6R 항체, 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 등가물"은 효능 및 안전성 둘 다에 관련하여, 효과가 비교 분자와 본질적으로 동일한 것으로 예상될 수 있도록, 동일한 몰 용량에서, 그리고 유사한 조건(예를 들어, 동일한 투여 경로) 하에서 투여 후에 유사한 생체이용가능성(이용률 및 이용가능 정도)을 갖는 분자를 나타낸다. 항-IL-6R 항체를 포함하는 2가지의 제약 조성물은 그들이 제약상 동등하면, 생물학적 등가성이며, 이는 그들이 동일한 투여 경로에 있어서 동일한 투여 형태에 동일한 양의 활성 성분(예를 들어, IL-6R 항체)을 함유하는 것을 의미하며, 동일하거나 비견되는 표준을 충족시킨다. 생물학적 등가성은 예를 들어, 상기 2가지 조성물의 약동학적 파라미터를 비교하는 생체 내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 등가성 연구에 통상적으로 사용되는 파라미터는 피크 혈장중 농도(Cmax) 및 혈장중 약물 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 포함한다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 이러한 항체를 포함하는 제약 조성물, 및 이러한 제약 조성물의 사용 방법을 제공한다.

서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 인간 인터루킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 본원에 전체가 참고로 포함된 국제 공개 제2007/143168호를 참조한다.

일 실시 형태에서, 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 사릴루맙이다.

DMARD

DMARD는 질환 진행을 늦추기 위한 류마티스 관절염에서의 사용에 의해 정의되는 약물이다.

DMARD는 합성(sDMARD) 및 생물학적(bDMARD)인 것으로 분류되었다. 합성 DMARD는 비-철저하게 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. 생물학적 DMARD는 비-철저하게 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab), 에타너셉트(etanercept), 아바타셉트(abatacept), 인플릭시맙(infliximab), 리툭시맙(rituximab), 및 토실리주맙(tocilizumab)을 포함한다.

투여 방법 및 제형

다양한 실시 형태에서, 항체가 대상체에게 투여된다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 격주로 1회 약 100 mg, 150 mg 또는 약 200 mg으로 투여된다. "격주로 1회"는 "q2w" 또는 "2주당 1회"와 동일한 의미를 가지며, 즉, 항체가 2주의 기간 내에 1회 투여된다. 특정한 실시 형태에 따르면, 항체는 피하 투여된다.

특정한 실시 형태에서, 항체는 격주로 1회 약 100 mg, 150 mg 또는 약 200 mg으로 투여된다. 이와 관련하여, "약"은 기술된 양의 5% 내의 양을 나타낸다. 예를 들어, "약 100 mg"은 95 내지 105 mg의 범위이다. 특정한 실시 형태에 따르면, 항체는 피하 투여된다.

다양한 실시 형태에서, 항체는 개선된 이전성, 전달성, 내용성 등을 제공하기에 적합한 담체, 부형제 및 기타 에이전트를 포함하고 피하 주사에 적합한 제형으로 대상체에게 투여된다.

주사가능 제제는 공개적으로 알려져 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사가능 제제는 예를 들어, 상기에 기술된 항체 또는 그의 염을 주사용으로 통상적으로 사용되는 살균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해시키거나, 현탁시키거나, 유화시킴으로써 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장 용액 등이 있으며, 이들은 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 20 또는 80, HCO-50(수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 유성 매질로는, 예를 들어, 참기름, 대두유 등이 이용되며, 이는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 조합되어 이용될 수 있다. 그렇게 제조된 주사가능 제제는 적절한 앰풀 내에 충전될 수 있다.

전형적으로 항체는 본원 및 국제 공개 제2011/085158호(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 기술된 바와 같이 제형화된다.

다양한 실시 형태에서, 항체는 하기를 함유하는 대략 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체.

또 다른 실시 형태에서, 항체는 하기를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 적어도 약 130 mg/mL의 항체.

또 다른 실시 형태에서, 항체는 하기를 함유하는 대략 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 약 131.6 mg/mL의 항체.

- 약 21 mM의 히스티딘,

- 약 45 mM의 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 약 175 mg/mL의 항체.

다른 실시 형태에서, 항체는 하기를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여된다:

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 적어도 130 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 131.6 mg/mL의 항체.

- 21 mM의 히스티딘,

- 45 mM의 아르기닌,

- 0.2%(w/v)의 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v)의 수크로스, 및

- 175 mg/mL의 항체.

본 발명에 따른 항체는 임의의 허용가능한 장치 또는 메카니즘을 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 시린지 및 바늘을 사용하여, 또는 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 방법은 항체(또는 이 항체를 포함하는 제약 제형)를 투여하기 위하여 다수의 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치들을 이용하는 것을 포함한다. 몇 가지만을 언급하자면, 그러한 장치의 예는 오토펜(AUTOPEN)™, (오웬 뭄포드, 인크.(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재), 디세트로닉(DISETRONIC)™ 펜(디세트로닉 메디칼 시스템즈(Disetronic Medical Systems), 스위스 베르크도르프 소재), 휴마로그 믹스 75/25(HUMALOG MIX 75/25)™ 펜, 휴마로그(HUMALOG)™ 펜, 휴마린 70/30(HUMALIN 70/30)™ 펜(일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Co.), 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), 노보펜(NOVOPEN)™ I, II 및 III(노보 노르디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재), 노보펜 주니어(NOVOPEN JUNIOR)™(노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), 옵티펜(OPTIPEN)™, 옵티펜 프로(OPTIPEN PRO)™, 옵티펜 스탈렛(OPTIPEN STARLET)™, 및 옵티클릭(OPTICLIK)™(사노피-아벤티스(sanofi-aventis), 독일 프랑크푸르트 소재)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 제약 조성물의 피하 전달에서 응용을 갖는 일회용 펜 및/또는 자동주사기형 전달 장치의 예는 솔로스타(SOLOSTAR)™ 펜(사노피-아벤티스), 플렉스펜(FLEXPEN)™(노보 노르디스크), 및 퀵펜(KWIKPEN)™(일라이 릴리), 슈어클릭(SURECLICK)™ 오토인젝터(암젠(Amgen), 미국 캘리포니아주 사우전드 오크스 소재), 펜렛(PENLET)™(하젤마이어(Haselmeier), 독일 슈투트가르트 소재), 에피펜(EPIPEN)(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)), 휴미라(HUMIRA)™ 펜(애보트 랩스(Abbott Labs), 미국 일리노이주 애보트 파크 소재), DAI® 오토 인젝터(에스에이치엘 그룹(SHL Group)) 및 푸시클릭(PUSHCLICK)™ 기술(에스에이치엘 그룹)을 특징으로 하는 임의의 자동주사기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

일 실시 형태에서, 항체는 사전 충전 시린지를 이용하여 투여된다.

또 다른 실시 형태에서, 항체는 안전 시스템을 포함하는 자동 충전 시린지를 이용하여 투여된다. 예를 들어, 안전 시스템은 우발적인 주사침 상해(needstick injury)를 방지한다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 에리스(

)^TM 안전 시스템(웨스트 파마슈티칼 서비시즈 인크.(West Pharmaceutical Services Inc.))을 포함하는 사전 충전 시린지를 이용하여 투여된다. 미국 특허 제5,215,534호 및 미국 특허 제9,248,242호(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)를 또한 참조한다.

또 다른 실시 형태에서, 항체는 자동주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시 형태에서, 항체는 푸시클릭™ 기술(에스에이치엘 그룹)을 특징으로 하는 자동주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시 형태에서, 자동주사기는 소정 용량의 조성물 및/또는 항체가 대상체에게 투여되게 하는 시린지를 포함하는 장치이다. 미국 특허 제9,427,531호 및 미국 특허 제9,566,395호(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)를 또한 참조한다.

환자 집단

본 발명에 따르면, "대상체"는 인간 대상체 또는 인간 환자를 의미한다.

다양한 실시 형태에서, 본 발명에 따른 항체는 이전에 본 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료된 대상체에게 투여된다.

본 발명에 따르면, 다양한 실시 형태에서, 의사에 의해 "무효하게 치료된" 것으로 간주되는 대상체는의사에 의해 테스트된 상기 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 것으로 밝혀진 대상체 및/또는 의사에 의해 테스트된 상기 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 나타낸 대상체, 전형적으로, 이전에 하나 이상의 DMARD를 투여하였음에도 불구하고 활성 류마티스 관절염이 존재하거나 활성 류마티스 관절염을 갖는 것으로 여전히 의사에 의해 간주되는 대상체이다. "활성 류마티스 관절염"은 전형적으로 다음과 같이 정의된다:

- 전형적인 정량적 종창 및 압통 관절수 조사에서 의사에 의해 계수될 경우 적어도 66개 중 6개의 종창 관절 및 68개 중 8개의 압통 관절,

- 고 민감성 C-반응성 단백질(hs-CRP) ≥8 mg/L 또는 ESR ≥28 mm/H

- DAS28ESR > 5.1.

일 실시 형태에서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체이다. 다양한 실시 형태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시 형태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

또 다른 실시 형태에서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 메토트렉세이트에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체이다.

본 발명에 따르면, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체에 있어서, 상기 하나 이상의 DMARD는 더 이상 대상체에게 투여되지 않으며, 다양한 실시 형태에서, 항체는 단독으로, 단일요법으로 대상체에게 투여된다.

다양한 실시 형태에서, 대상체는 DMARD를 이용한 치료에 의한 하나 이상의 신체 반응, 병태 또는 증상으로 인하여 DMARD에 대하여 불내성이다. 신체 반응, 병태 또는 증상은 알러지, 통증, 오심, 설사, 질소혈증, 위출혈, 장출혈, 구내염, 혈소판 감소, 장 천공, 세균 감염, 치은 또는 입의 염증, 위벽 또는 장 내벽의 염증, 세균성 패혈증, 위궤양, 장궤양, 일광 민감성 피부, 현기증, 식욕 부진, 낮은 에너지, 및 구토를 포함할 수 있다. 특정한 실시 형태에서, 불내성은 대상체의 검진시에 대상체에 의해 또는 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정한 실시 형태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

다른 실시 형태에서, 대상체는 RA로 인한 삶의 질의 저하로 고통 받는다. 특정한 실시 형태에서, RA로 인한 삶의 질의 저하로 고통 받는 대상체는 유럽 삶의 질-5차원 3 레벨(EQ-5D-3L)에서의 기저선으로부터의 변화, 류마티스 관절염의 질환 영향력(RAID)에서의 기저선으로부터의 변화, 관절염으로 인한 업무 차질 일수, 관절염으로 인해 50% 이상 감소된 업무 생산성, 관절염의 업무 생산성 방해율, 관절염으로 인한 가사 차질 일수, 관절염으로 인해 가사 생산성이 50% 이상 감소된 일수, 관절염으로 인한 가족/사회/레저 활동 차질 일수, 관절염으로 인해 외부 원조가 고용된 일수, RA의 가사 생산성 방해율, 조조 강직 VAS, 개별 ACR 요소 - TJC 및 SJC, 개별 ACR 요소 - 의사의 종합 VAS, 참가자의 종합 VAS 및 통증 VAS, 및 개별 ACR 요소 - ESR 레벨로부터 선택되는 측정치에서 평균보다 더 심각한 것으로 스코어링된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 치료 시작 전 평균보다 심각한 HAQ-DI 또는 DAS-28 점수를 갖는다.

특정한 실시 형태에서, 하나 이상의 측정치에서 평균보다 더 심각한 것으로 스코어링되는 대상체는 하기 표 2, 표 3, 표 5, 또는 표 8 중 하나 이상에 열거된 측정치에 있어서의 기저선 값보다 더 심각한 점수를 갖는다. 다양한 실시 형태에서, 치료를 받은 후 대상체가 하기 표 2, 표 3, 표 5 또는 표 8 중 하나 이상에 열거된 하나 이상의 측정치에서 기저선 값보다 더 심각하거나 기저선 값인 점수를 갖는다는 것은 대상체가 치료에 대하여 부적당한 응답자임을 나타내는 것이다. 다른 실시 형태에서, 치료를 받은 후 대상체가 하기 표 2, 표 3, 표 5 또는 표 8 중 하나 이상에 열거된 하나 이상의 측정치에서 기저선 값보다 더 심각한 점수를 갖는다는 것은 대상체가 치료에 대하여 부적당한 응답자임을 나타내는 것이다.

특정한 실시 형태에서, 표 2, 표 3, 표 5 또는 표 8 중 하나 이상에 열거된 측정치에 있어서의 기저선 값보다 더 심각한 측정치의 점수를 갖는 대상체는 기저선보다 적어도 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100% 더 심각한 점수를 갖는다.

본원에 언급된 모든 간행물은 모든 목적을 위해 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.

실시예 : 류마티스 관절염 환자에서 사릴루맙 단일요법 대 아달리무맙 단일요법의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위, 이중 맹검 , 평행군 연구(연구 번호 EFC14092, 연구 제목: SARIL-RA-MONARCH)

목적:

일차 목적:

메토트렉세이트(MTX)를 이용한 계속된 치료에 불내성이거나, 또는 상기 치료에 대하여 부적절한 후보로 간주되는 활성 RA 환자; 또는 MTX를 이용한 적어도 12주의 계속적인 치료 후에 부적당한 응답자인 것으로 결정된 활성 RA 환자에서 제24주에 DAS28-ESR로 평가할 경우 징후 및 증상과 관련하여 사릴루맙 단일요법이 아달리무맙 단일요법보다 뛰어남을 입증하기 위하여.

이차 목적:

다음과 관련하여, MTX를 이용한 계속된 치료에 불내성이거나, 또는 상기 치료에 대하여 부적절한 후보로 간주되는 활성 RA 환자; 또는 MTX를 이용한 적어도 12주의 계속적인 치료 후에 부적당한 응답자인 것으로 결정된 활성 RA 환자에서 사릴루맙 단일요법이 아달리무맙 단일요법보다 뛰어남을 입증하기 위하여:

- 제24주에 RA의 징후 및 증상의 감소

- 제24주에 환자에 의해 보고된 결과의 설문에 의해 측정할 경우 삶의 질의 개선

연구 내내 사릴루맙 단일요법제의 안전성 및 내용성(면역원성을 포함함)을 평가하기 위하여.

방법:

24주 동안 무작위, 이중 맹검, 이중 위약, 평행군 연구, 이어서 공개 사릴루맙 치료. 무작위화를 영역별로 계층화하였다.

환자의 수:

계획: 340명

무작위: 369명

치료: 368명

평가: 효능: 369명

안전성: 368명

진단 및 포함 기준:

MTX를 이용한 계속된 치료에 불내성이거나, 또는 상기 치료에 대하여 부적절한 후보로 간주된; 또는 MTX를 이용한 적어도 12주의 계속적인 치료 후에 부적당한 응답자인 것으로 결정된 3개월 이상 동안의 활성 RA 환자.

연구 치료

임상시험용 의약품(들): 피하 투여를 위한 사전 충전 시린지 내의 사릴루맙 200 mg q2w 또는 위약 및 아달리무맙 40 mg q2w 또는 위약.

치료 지속 기간: 24주의 무작위 치료

관찰 지속 기간: 무작위 기간에 있어서 34주 이하(4주의 스크리닝, 24주의 치료, 및 환자가 공개 연장에 들어가지 않는 경우 6주의 치료 후 관찰)

평가 기준:

효능:

일차 종점:

제24주에서의 DAS28-ESR에서의 기저선으로부터의 변화

이차 종점:

DAS28-ESR (관해) - 제24주

ACR50 반응 - 제24주

ACR70 반응 - 제24주

ACR20 반응 - 제24주

HAQ-DI - 제24주

SF-36 신체적 - 제24주

FACIT 피로 - 제24주

SF-36 정신적 - 제24주

안전성:

환자에 의해 보고되거나 연구자에 의해 주지된 이상 반응, 심혈관 사건의 판정 및 표준 혈액학 및 혈액 화학, 심전도(ECG), 신체 검진, 및 사릴루맙에 대한 항-약물 항체의 출현.

통계적 방법:

효능 분석용 집단은 치료 목적(intent-to-treat; ITT) 집단으로서, 이는 모든 무작위 대상체를 포함한다. 효능 분석을 위하여, 실제로 받는 치료와는 상관 없이, 치료군에서 대상체를 분석하였는데, 대상체를 상기 치료군에 무작위화하였다. 일차 안전성 분석을 연구용 의약의 적어도 1회의 주사에 노출시킨 모든 무작위 환자에서 행하였다. 대상체가 무작위화된 군과는 상관 없이, 대상체가 실제로 받은 치료군에서 대상체를 분석한다. 일차 효능에 있어서, 제24주에서의 DAS28-ESR에서의 기저선으로부터의 변화, 제24주에 또는 제24주 전에(아달리무맙(또는 매칭되는 위약)의 용량 증가 후를 포함함) 수집한 데이터를 사용하였다. 치료 중단 후 수집한 데이터를 결손으로 세팅하였다. 산입을 수행하지 않았다. 치료, 지역, 방문 및 방문 치료 상호작용에 대한 기저선 공변량 및 인자를 이용한 반복 측정에 대한 혼합 모델(MMRM)을 사용함으로써 일차 효능 종점을 평가하였다.

안전 요약은 서술적이며, 가설 검정을 행하지 않았다. 치료 관련 이상 반응(TEAE)의 요약은 연구자에 의해 보고된 약어의 MedDRA 코딩을 기반으로 하였다. TEAE는 임상시험용 의약품(IMP)의 제1 용량 섭취일 또는 상기 섭취일 후에서 연구 종료일까지 또는 연장 치료 시작까지 새롭게 발생되거나 악화되거나 심각하게 된 임의의 이상 반응으로 정의되었다. 선택된 실험실 테스트에 있어서, 활력 징후 및 ECG, 잠재적으로 임상적으로 유의한 비정상(PCSA)의 발생률 값을 요약하였다.

집단의 특성:

369명의 환자가 ITT 집단을 대표하였다. 368명의 환자가 안전성 집단을 대표하였다. 321명(87%)의 환자가 24주의 치료 기간을 성공적으로 완료한 것으로 결정되었으며, 이 중 320명의 환자는 개방 연장 기간에서 계속적으로 사릴루맙을 이용한 장기 치료를 계속하였다. 47명(12.7%)의 환자는 이중 맹검 연구 치료를 영구적으로 중단하였으며, 이 중 17명의 환자는 제24주까지 추적 방문을 계속하였다. 기저선에서의 인구통계적 및 질환 특성은 일반적으로 처리군들간에 유사하였다(기저선 값을 보여주는 표 2 참조). 사릴루맙 복용 환자는 아달리무맙과 비교하여 더 긴 RA 지속 기간 및 더 낮은 기저선 CRP를 갖는 나이가 더 적은 환자인 경향이 있었다.

연구 치료의 평균 지속 기간은 사릴루맙 군에서 158일이고 아달리무맙 군에서 154일이었다. IMP 순응도≥80%인 환자의 백분율은 각각 99% 및 100%였다.

[표 2]

효능 결과:

일차 종점

기저선으로부터 제24주까지의 DAS28-ESR(질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률) 점수의 변화는 아달리무맙과 비교하여 사릴루맙 군에서 유의하게 더 큰 감소를 보여주었다(이때 평균 차이는 -1.077 단위이고, p-값 <0.0001임, 표 3). 이 효과는 이른 시기인 제12주에 관찰되었다. 계획된 민감성 분석 둘 다는 이러한 데이터를 확인해 주었다.

[표 3]

이차 종점

표 4는 삶의 질 / 신체 기능의 평가를 포함하는 일차 및 이차 효능 종점의 미리 지정된 계층에 대한 결과를 나타낸다. 분석 절차에 따르면 볼드체인 결과는 통계적으로 유의하다. 검정 계층에서의 통계적으로 유의한 마지막 종점은 SF-36 신체적 점수였다.

[표 4]

^a제시된 값은 연속 변수에 있어서의 표준 오차를 갖는 기저선으로부터의 LS 평균 변화 및 이원 변수에 있어서의 응답자의 수 및 퍼센트임

^b명목상 p-값. 계층적 검정 절차에 따르면 볼드체 폰트의 모든 값은 유의하다.

표 4에서 알 수 있는 바와 같이, 제24주에서 DAS28-ESR 관해 (<2.6)를 달성하는 환자의 수는 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많았다(26.6%의 환자 대 7%의 환자, p-값<0.0001).

게다가, 제24주에서 낮은 질병 활성도(DAS28-ESR <3.2)를 달성하는 환자의 수는 또한 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많음(42.9%의 환자 대 14.1%의 환자, p-값<0.0001)을 보여주는 데이터를 획득하였다.

게다가, 그리고 표 4로부터 알 수 있는 바와 같이,

● 제24주에서 ACR20 반응을 달성하는 환자의 수는 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많으며(71.7%의 환자 대 58.4%의 환자, p-값<0.008),

● 제24주에서 ACR50 반응을 달성하는 환자의 수는 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많으며(45.7%의 환자 대 29.7%의 환자, p-값<0.002),

● 제24주에서 ACR70 반응을 달성하는 환자의 수는 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많았다(23.4%의 환자 대 11.9%의 환자, p-값<0.004).

신체적 기능 평가(HAQ-DI 점수)와 관련하여, 더 상세한 분석이 표 5, 표 6 및 표 7에 제공되어 있다. 표 4 및 표 5는 HAQ-DI에서의 기저선으로부터의 LS 평균 변화가 0.61(사릴리맙 군) 대 0.43(아달리무맙 군)(p-값<0.004)이었음을 보여준다.

[표 5]

[표 6]

표 7은 HAQ-DI에 있어서 0.3 이상의 기저선으로부터의 변화를 달성하는 환자의 수가 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많았음을 보여준다(62% 대 47.6%의 환자, p-값<0.006).

[표 7]

표 7은 HAQ-DI에 있어서 0.22 이상의 기저선으로부터의 변화를 달성하는 환자의 수가 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많았음을 보여준다(67.4% 대 54.1%의 환자, p-값<0.009).

게다가, 표 8은 기저선으로부터 제24주까지의 DAS28-CRP(질병 활성도 점수 28 - C 반응성 단백질) 점수의 변화가 아달리무맙과 비교하여 사릴루맙 군에서 유의하게 더 큰 감소를 나타냈음을 보여준다(이때 평균 차이는 -0.884 단위이고, p-값 <0.0001임).

[표 8]

제24주에서 DAS28-CRP 관해(<2.6)를 달성하는 환자의 수도 아달리무맙 군에 대비하여 사릴루맙 군에서 훨씬 더 많았다(34.2%의 환자 대 13.5%의 환자, p-값<0.0001).

표 9는 사릴루맙 군의 환자가 아달리무맙에 대비하여 제24주에서 임상적 질병 활성도 지수(CDAI) 관해(CDAI ≤2.8)를 달성할 가능성이 2배였음을 보여준다(P<0.05).

[표 9]

CDAI는 실험실 테스트를 포함하지 않는 RA에서의 임상적 관해를 측정하도록 구축된 복합 지수이며, 다음 4개의 요소의 수치 합산이다: SJC(28개의 관절), 압통 관절수(28개의 관절), 환자의 총 질병 활성도(cm), 및 의사의 종합 평가(cm). 점수는 0 내지 76의 범위일 수 있다. 문헌[Aletaha, D and Smolen J. The Simplified Disease Activity Index ( SDAI ) and the Clinical Disease Activity Index ( CDAI ): A review of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis, Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl.39): S100-S108](본원에 그 전체가 참고로 포함됨)을 참조한다.

게다가, 표 10은 기저선으로부터 제24주까지의 CDAI 점수의 변화가 아달리무맙과 비교하여 사릴루맙 군에서 유의하게 더 큰 감소를 나타냈음을 보여준다(이때 평균 차이는 -3.741 단위이고, p-값 <0.002임).

[표 10]

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 EQ-5D-3L 점수 평가를 한 참가자. 여기서 'n'은 명시된 카테고리에 대하여 이용가능한 데이터를 갖는 참가자의 수를 의미한다.

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 RAID 평가를 한 참가자.

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = WPS-RA: 기저선 및 제24주 둘 다에서의 개별 항목 평가를 한 참가자.

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 조조 강직 VAS 평가를 한 참가자.

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 TJC 및 SJC 평가를 한 참가자.

분석 집단에 대한 설명

분석된 참가자의 수 = 기저선 및 특정 시점 둘 다에서 개별 ACR 요소 평가를 한 참가자의 수. 여기서 'n'은 명시된 카테고리에 대하여 이용가능한 데이터를 갖는 참가자의 수를 의미한다.

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 CRP 평가를 한 참가자.

분석 집단에 대한 설명

ITT 집단. 분석된 참가자의 수 = 기저선 및 제24주 둘 다에서 ESR 평가를 한 참가자.

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI BIOTECHNOLOGY REGENERON PHARMACEUTICALS INC. <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS <130> FR2016-007-EP-EPA[1] <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(116) <223> heavy chain variable region of sarilumab <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(107) <223> light chain variable region of sarilumab <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 3 Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 4 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 5 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 6 Gln Gly Ile Ser Ser Trp 1 5 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 7 Gly Ala Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 8 Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 446 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic - 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Claims

류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 항체.
제1항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 0.22 이상, 특히 0.30 이상, 더 구체적으로 0.60 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.
류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 항체.
제3항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 2.5 이상, 특히 3 이상, 더 구체적으로 8 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.
대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 항체로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 항체.
제5항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 20% 개선(ACR20), 특히 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 50% 개선(ACR50), 더 구체적으로 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 70% 개선(ACR70)을 달성하는 항체.
제5항 또는 제6항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 2 이상, 특히 2.5 이상, 더 구체적으로 3 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 항체.
제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 3.2 미만, 특히 2.6 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 항체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 메토트렉세이트의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체인 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체인 항체.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 사전 충전 시린지 또는 자동 주사 장치에 의해 투여되는 항체.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약 21 mM의 히스티딘, 약 45 mM의 아르기닌, 약 0.2% (w/v)의 폴리소르베이트 20 및 약 5% (w/v)의 수크로스를 함유하는 대략 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여되는 항체.
제12항에 있어서, 상기 용액은 약 130 mg/mL 이상의 항체를 포함하며, 특히 상기 용액은 약 131.6 mg/mL의 항체를 포함하는 항체.
제12항에 있어서, 상기 용액은 약 175 mg/mL의 항체를 포함하는 항체.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 사릴루맙(sarilumab)인 항체.
제1항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 항체.
제16항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 항체.
제1항에 있어서, 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 갖고 있으며, 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌었던 항체.
제18항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 항체.
제1항에 있어서, 대상체는 RA로 인한 삶의 질의 저하로 고생하는 항체.
제20항에 있어서, 대상체는 유럽 삶의 질-5차원 3 레벨(EQ-5D-3L)에서의 기저선으로부터의 변화, 류마티스 관절염의 질환 영향력(RAID)에서의 기저선으로부터의 변화, 관절염으로 인한 업무 차질 일수, 관절염으로 인해 50% 이상 감소된 업무 생산성, 관절염의 업무 생산성 방해율, 관절염으로 인한 가사 차질 일수, 관절염으로 인해 가사 생산성이 50% 이상 감소된 일수, 관절염으로 인한 가족/사회/레저 활동 차질 일수, 관절염으로 인해 외부 원조가 고용된 일수, RA의 가사 생산성 방해율, 조조 강직 VAS, 개별 ACR 요소 - TJC 및 SJC, 개별 ACR 요소 - 의사의 종합 VAS, 참가자의 종합 VAS 및 통증 VAS, 및 개별 ACR 요소 - ESR 레벨로부터 선택되는 측정치에서 평균보다 더 심각한 것으로 스코어링되는 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하 투여되는 항체.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하 투여되는 항체.
항체를 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키는 방법으로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 방법.
제24항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 건강 평가 설문 장애 지수(HAQ-DI)에서 0.22 이상, 특히 0.30 이상, 더 구체적으로 0.60 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.
항체를 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 건강 관련 삶의 질을 개선시키는 방법으로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 방법.
제26항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 약식-36 신체 요소 요약 점수(SF-36 PCS)에서 2.5 이상, 특히 3 이상, 더 구체적으로 8 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.
항체를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법으로서,
- 항체는 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고,
- 항체는 대상체에게 격주로 1회 약 150 mg 또는 약 200 mg으로 피하 투여되며,
- 대상체에게는 항체의 투여 과정에서 다른 질환-조절 항류마티스약(DMARD)이 투여되지 않고,
- 대상체는 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던, 방법.
제28항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 20% 개선(ACR20), 특히 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 50% 개선(ACR50), 더 구체적으로 미국 류마티스 학회 코어 세트 질환 지수의 70% 개선(ACR70)을 달성하는 방법.
제28항 또는 제29항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 질병 활성도 점수 28 - 적혈구 침강률(DAS28-ESR)에서 2 이상, 특히 2.5 이상, 더 구체적으로 3 이상의 기저선(BL)으로부터의 변화를 달성하는 방법.
제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 24주 이상의 항체 투여 후 3.2 미만, 특히 2.6 미만의 DAS28-ESR 점수를 달성하는 방법.
제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 상기 항체와는 상이한 하나 이상의 DMARD의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체는 이전에 메토트렉세이트의 투여에 의해 류마티스 관절염이 무효하게 치료되었던 대상체인 방법.
제24항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체인 방법.
제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 사전 충전 시린지 또는 자동 주사 장치에 의해 투여되는 방법.
제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 약 21 mM의 히스티딘, 약 45 mM의 아르기닌, 약 0.2% (w/v)의 폴리소르베이트 20 및 약 5% (w/v)의 수크로스를 함유하는 대략 pH 6.0의 수성 완충 용액으로 투여되는 항체.
제35항에 있어서, 상기 용액은 약 130 mg/mL 이상의 항체를 포함하며, 특히 상기 용액은 약 131.6 mg/mL의 항체를 포함하는 방법.
제35항에 있어서, 상기 용액은 약 175 mg/mL의 항체를 포함하는 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 번호 1의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 번호 2의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 사릴루맙인 방법.
제24항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 방법.
제39항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 방법.
제24항에 있어서, 대상체는 하나 이상의 DMARD를 이용한 계속된 치료에 대하여 부적절한 후보로 간주되는 방법.
제42항에 있어서, DMARD는 메토트렉세이트인 방법.
제24항에 있어서, 대상체는 RA로 인한 삶의 질의 저하로 고생하는 방법.
제43항에 있어서, 대상체는 유럽 삶의 질-5차원 3 레벨(EQ-5D-3L)에서의 기저선으로부터의 변화, 류마티스 관절염의 질환 영향력(RAID)에서의 기저선으로부터의 변화, 관절염으로 인한 업무 차질 일수, 관절염으로 인해 50% 이상 감소된 업무 생산성, 관절염의 업무 생산성 방해율, 관절염으로 인한 가사 차질 일수, 관절염으로 인해 가사 생산성이 50% 이상 감소된 일수, 관절염으로 인한 가족/사회/레저 활동 차질 일수, 관절염으로 인해 외부 원조가 고용된 일수, RA의 가사 생산성 방해율, 조조 강직 VAS, 개별 ACR 요소 - TJC 및 SJC, 개별 ACR 요소 - 의사의 종합 VAS, 참가자의 종합 VAS 및 통증 VAS, 및 개별 ACR 요소 - ESR 레벨로부터 선택되는 측정치에서 평균보다 더 심각한 것으로 스코어링되는 방법.
제24항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 상체에게 격주로 1회 150 mg으로 피하 투여되는 방법.
제24항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 대상체에게 격주로 1회 200 mg으로 피하 투여되는 방법.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 항체를 포함하는 단일요법제를 포함하는, 류마티스 관절염을 앓고 있는 대상체의 신체 기능을 개선시키기 위한 조성물.