JP2019507775A - 関節リウマチを処置するための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、欧州特許出願第16305253.3号、2016年3月7日出願;欧州特許出願第16170664.3号、2016年5月20日出願、及び欧州特許出願第16306111.2号、2016年9月5日(これらはそれぞれその全体として参照により本明細書に加入される)に対して優先権を主張する。
本発明は関節リウマチの分野に関する。より詳細には、本発明は、単剤療法で抗IL6受容体抗体を被験体に投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法、及び関節リウマチに罹患している被験体において関節リウマチを処置する方法に関する。
北米及び欧州における成人人口の約0.5%〜1%が関節リウマチ(RA)を患っていると見積もられる。RAは男性の2倍頻繁に女性が発症し、発生率は40歳を超える女性の間で最も高い。
本発明の発明者らは、単剤両方として投与される抗IL6受容体抗体が、RAの処置について顕著な有効性を示すことができ、そしてまた、RAに罹患している被験体の身体機能及び生活の質を顕著に改善することができるということを示した。
被験体に抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(Health Assessment Questionnaire Disability Index)(HAQ−DI)における少なくとも0.22のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.30のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1又は2に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.40のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1〜3のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.50のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1〜4のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.60のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1〜5のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.61のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様1〜6のいずれか1つに記載の方法。
被験体に抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも2.5の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも3の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8又は9に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも4の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8〜10のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも5の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8〜11のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも6の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8〜12のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも7の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8〜13のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも8の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様8〜14のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化8.74を達成する、実施態様8〜15のいずれか1つに記載の方法。
被験体に抗体を投与することを含む、被験体において関節リウマチを処置する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は200mgで皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(American College of Rheumatology core set disease index)(ACR20)における20%改善を達成する、実施態様17に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR50)における50%改善を達成する、実施態様17又は18に記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR70)における70%改善を達成する、実施態様17〜19のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア(Disease Activity Score)28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの少なくとも2の変化を達成する、実施態様17〜20のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの少なくとも2.5の変化を達成する、実施態様17〜21のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの、少なくとも3、少なくとも3.2、又は約3.28の変化を達成する、実施態様17〜22のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア3.2未満を達成する、実施態様17〜23のいずれか1つに記載の方法。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア2.6未満を達成する、実施態様17〜23のいずれか1つに記載の方法。
実施態様1〜25のいずれか1つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる1つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前に1つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記方法。
実施態様1〜26のいずれか1つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記方法。
実施態様1〜27のいずれか1つに記載の方法であって、以前に該抗体と異なる1つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートに対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記方法。
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、実施態様1〜28のいずれか1つに記載の方法。
抗体は充填済みシリンジを用いて投与される、実施態様1〜29のいずれか1つに記載の方法。
抗体は自動注射器を用いて投与される、実施態様1〜30のいずれか1つに記載の方法。
抗体は、約21mMヒスチジン、約45mMアルギニン、約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、約5%(質量/体積)スクロースを含有する約pH6.0の緩衝化水溶液として投与される、実施態様1〜31のいずれか1つに記載の方法。
溶液は抗体を少なくとも130mg/mL含む、実施態様32に記載の方法。
溶液は抗体131.6mg/mLを含む、実施態様32に記載の方法。
溶液は抗体175mg/mLを含む、実施態様32に記載の方法。
(配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む)抗体がサリルマブである、実施態様1〜35のいずれか1項に記載の方法。
関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.22のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37に記載の抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.30のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37又は38に記載の抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.40のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37〜39のいずれか1つに記載の抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.50のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37〜40のいずれか1つに記載の抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.60のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37〜41のいずれか1つに記載の抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問票を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.61のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様37〜42のいずれか1つに記載の抗体。
関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも2.5の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44に記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも3の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44又は45に記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも4の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44〜46のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも5の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44〜47のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも6の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44〜48のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも7の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44〜49のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも8の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、実施態様44〜50のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化8.74を達成する、実施態様44〜51のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体において関節リウマチを処置する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR20)における20%改善を達成する、実施態様53に記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR50)における50%改善を達成する、実施態様53又は54に記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR70)における70%改善を達成する、実施態様53〜55のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの少なくとも2の変化を達成する、実施態様53〜56のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの少なくとも2.5の変化を達成する、実施態様53〜57のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの少なくとも3、少なくとも3.2、又は約3.28の変化を達成する、実施態様53〜58のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア3.2未満を達成する、実施態様53〜59のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア2.6未満を達成する、実施態様53〜60のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
実施態様37〜61のいずれか1つに記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる1つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前に1つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記抗体。
実施態様37〜62のいずれか1つに記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記抗体。
実施態様37〜63のいずれか1項に記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる1つ又はそれ以上のDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートに対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった被験体である、上記抗体。
関節リウマチに罹患している被験体は、中程度に活動性の関節リウマチから重度に活動性の関節リウマチに罹患している被験体である、実施態様37〜64のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は充填済みシリンジを用いて投与される、実施態様37〜65のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は自動注射器を用いて投与される、実施態様37〜66のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は、約21mMヒスチジン、約45mMアルギニン、約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、約5%(質量/体積)スクロースを含有する約pH6.0の緩衝化水溶液として投与される、実施態様37〜67のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
溶液は抗体を少なくとも130mg/mL含む、実施態様68に記載の使用のための抗体。
溶液は抗体131.6mg/mLを含む、実施態様68に記載の使用のための抗体。
溶液は抗体175mg/mLを含む、実施態様68に記載の使用のための抗体。
(配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む)抗体がサリルマブである、実施態様37〜71のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は2週ごとに1回150mgで被験体に皮下投与される、実施態様37〜72のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は2週ごとに1回200mgで被験体に皮下投与される、実施態様37〜72のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は1つ又はそれ以上のDMARDに不耐容である、実施態様1〜74のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
DMARDがメトトレキサートである、実施態様75に記載の使用のための抗体。
被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチを有し、かつ1つ又はそれ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬に対して不適切な応答を有していたか又は不耐容であった、請求項1〜76のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
DMARDがメトトレキサートである、実施態様77に記載の使用のための抗体。
被験体はRAに起因する生活の質の低下を受けている、実施態様1〜78のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
被験体は、欧州生活の質−5項目法3レベル(European Quality of Life−5 Dimension 3 Level)(EQ−5D−3L)のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響(RAID)のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧50%減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために家事労働の生産性が≧50%減少した日数、関節炎のために休んだ家族/社会的/余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのRAの妨げの割合、朝のこわばりVAS、個々のACRコンポーネント−TJC及びSJC、個々のACRコンポーネント−医師の全般的VAS、参加者の全般的VAS及び疼痛VAS、並びに個々のACRコンポーネント−ESRレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、実施態様77に記載の使用のための抗体。
抗体は2週ごとに1回150mgで被験体に皮下投与される、実施態様1〜80のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
抗体は2週ごとに1回200mgで被験体に皮下投与される、実施態様37〜80のいずれか1つに記載の使用のための抗体。
実施態様37〜82のいずれか1つに記載の抗体を含む組成物。
関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は約200mgで皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のDMARDも投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は約200mgで皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のDMARDも投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
被験体において関節リウマチを処置するための薬剤の製造のための抗体の使用であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回150mg又は約200mgで皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他のDMARDも投与されず、かつ
被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記使用。
単剤療法として投与される抗IL6R抗体が関節リウマチを処置するために有効であることが本発明者らにより示された。さらに、本発明者らは、単剤療法として投与される抗体が、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能及び生活の質を改善するために有効であることも示した。
ーター、例えばDAS-28 ESR、ACR20、ACR50及びACR70パラメーターを使用して測定される。
DAS28は4つの変数を含む複合スコアである:
− 圧痛関節数(28の関節に基づく:肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、近位指節間(n=8)、膝(n=2))
− 腫脹関節数(28の関節に基づく:肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、近位指節間(n=8)、膝(n=2))
− 100 mmビジュアルアナログスケール(VAS)でACR RAコアセット質問票(患者全般評価)から評価された患者による全般的健康評価(GH)
− mg/LでCRPにより、又はmm/時間でESRにより評価された炎症のマーカー。
28TJC及び28SJCを計算する場合、スコア付された関節の平均として補完される個々の欠測関節スコア(「置き換えられた」又は「融合された」関節は腫脹又は圧痛数として考慮に入れられない)を用いて、補完後の圧痛/腫脹関節数は以下のとおりである:
28TJC/28SJC = 合計(スコア付された圧痛/腫脹関節)*(完全関節セット中の関節の数 / スコア付された圧痛/腫脹関節の数)。完全関節セット中の関節の数は、(28 - 置き換え又は融合された関節の数)と定義され、そしてスコア付された関節は(0 - 無痛、1- 痛み)の回答を有するものを指す。
被験体が彼又は彼女が痛みを経験していない(すなわち、ESR=0)と回答する場合、DAS-ESRスコアを計算する目的のために、代わりに値 ESR=1をDAS28-ESR計算の目的のために挿入して、無欠測スコアを可能にするべきである。
DAS28-ESRは、コンポーネントの1つが欠測している場合欠測とみなされる。
VASは、患者に関連する関節リウマチ重症度を評価する尺度である。患者は、関節リウマチに起因する痛みの量を最もよく示す2本の線の各々を通る垂直なマークをつける。無痛から最も重症な痛みまでの範囲。
ACR20応答者として分類されるために、患者は、TJC及びSJCの両方においてベースラインと比較して20%の改善、さらには5つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも3つにおける20%の改善を達成しなければならない:疾患活動性の医師の全般評価、疾患の活動性の患者の全般評価、疼痛、HAQ-DI、及びCRP。
ACR50は、TJC及びSJCの両方における少なくとも50%の改善、並びに5つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも3つにおける少なくとも50%の改善を達成する事象として定義される。
ACR70は、TJC及びSJCの両方における少なくとも70%の改善、並びに5つの残りのACRコンポーネントのうち少なくとも3つにおける少なくとも70%の改善を達成する事象として定義される。
合計で68の関節を圧痛について評価する。圧痛について試験する68の関節は:側頭下顎(n=2)、胸鎖(n=2)、肩峰鎖骨(n=2)、肩(n=2)、肘(n=2)、手首(n=2)、中手指節関節(n=10)、親指の指節間(n=2)、遠位指節間(n=8)、近位指節間(n=8)、股関節(n=2)、膝(n=2)、距骨滑車面(ankle mortise)(n=2)、足根(ankle tarsus)(n=2)、中足指節(n=10)、母趾の指節間(n=2)、及び趾の近位/遠位指節間(n=8)。
関節の正式な計数は訓練された査定者により行われる。関節圧痛は査定者の親指及び人差し指により行われる関節の押圧により誘導される疼痛として定義される。査定者は各関節を有痛(有/無)及び腫脹(有/無)と分類する。0/1のスコアが各関節に与えられ、0は無痛を表し、そして1は疼痛を表す。圧痛関節数は0から68の範囲に及び、ここで0は最良とみなされ、68は最悪とみなされる。
腫脹について調べる66の関節は、股関節が含まれていないことを除いて圧痛について調べたものと同じである。関節の正式な計数は訓練された査定者により行われる。査定者は各関節を腫脹(有/無)と分類する。0/1のスコアが各腫脹関節に与えられ、0は腫脹無しを表し、1は関節腫脹を表す。関節腫脹数は0から66の範囲に及び、ここで0は最良とみなされ、66は最悪とみなされる。
患者の現在の疾患活動性の医師の全般評価は、固定された100mm水平VASで評価され、ここで0は最良の疾患活動性(疾患活動性無し)とみなされ、そして100は最悪(最大の疾患活動性)とみなされる。
患者の現在の疾患活動性の患者の全般評価は、固定された100mm水平VASで査定され、ここで0は最良の疾患活動性(疾患活動性無し)とみなされ、そして100は最悪(最大の疾患活動性)とみなされる。
患者は、100mm水平VASを使用して彼らのRAに起因する疼痛強度を示すように依頼され、ここで0は「無痛」とみなされ、そして100は「想像できる最悪の痛み」とみなされる。
HAQ-DIはRAにおける使用のための開発された標準化された質問票である。時間枠として先週を用いるHAQ-DIは、回答者が活動を行うことが「できる」かどうかに注目し、そして20項目における8カテゴリーを網羅する:着衣及び身繕い、起床、食事、歩行、衛生、手を伸ばす(reach)、握る及び活動、これらについてカテゴリーごとに少なくとも2つの質問がある。HAQ-DIの質問についての4つの回答は以下のように等級付けされる:いずれの困難もない=0;いくらかの困難を伴う=1;かなり困難を伴う=2;及び することができない=3。標準的HAQ-DIスコアを計算するために(補助/デバイスを用いて)、3つの工程がある:
1. 各カテゴリーからの最も高いサブカテゴリースコアを使用することにより8つのカテゴリースコアを合計する。例えば、カテゴリー食事において、3つのサブカテゴリー項目がある。患者はそれぞれ1、2、及び0と回答する;カテゴリースコアは2である。
2. 示される場合は補助/デバイス及び/又は別の人物からの援助の使用について調整する。
- 0又は1〜2増加させることによりカテゴリーについてスコアを調整する。
- そのサブカテゴリーについての患者の最も高いスコアが2である場合、それは2のままであり、そして3である場合、それは3のままである。
- 「他者の記載(Other specify)」の欄に入力されたデータはスコア調整には使用しない。
3. 合計したカテゴリースコアを回答されたカテゴリー数(最小6でなければならない)で割って、0〜3のHAQ-DIスコアを得る(3=最悪の機能)。
HAQ-DIスコアは、8カテゴリーのうち6未満のスコアがある場合には有効に計算することができない。HAQ-DIスコア付は0と3との間である。高いHAQ-DIスコアは、RAにおける罹患率及び死亡率の強力な予測因子であることがわかっている。0.22単位の差異は臨床的に有意であるとみなされる。
高感受性CRPが主として評価される。CRPレベルはインターロイキン6(IL-6)受容体活性と直接相関するので、活性投薬レジメンはCRPレベルに対して劇的な低下効果を有すると期待される。したがって、研究の間、投薬後CRPは治験責任医師、スポンサー及び患者に隠したままにした。
QualityMetricのSF-36v2(R)健康調査は、36の質問を用いる多目的の短縮版健康調査である。これにより8つのドメインについてスコアが得られる(身体機能、日常役割機能(身体)、体の痛み、全体的健康感、活力、社会生活機能、日常役割機能(精神)、及び心の健康、ここで各ドメインは0〜100でスコア付けされ、そしてより高いスコアはより良好な健康及び幸福を示す)、さらに身体的及び精神的な健康の2つのサマリー尺度:身体的コンポーネントサマリー(physical component summary)(PCS)及び精神的コンポーネントサマリー(mental component summary)(MCS)。
1. 項目回答データを入力する。
2. 項目回答値を再コード化する。
3. 健康ドメインスケール生スコアを決定する。
4. 健康ドメインスケール生スコアを0〜100スコアに変換する。
5. 健康ドメインスケール0〜100を標準に基づいたスコアに変換する。
6. スコアPCS及びMCS尺度。
*MCS及びPCSは8つのスケールから誘導される(Ware、JE. et al. 1994 “SF-36 Physical
and Mental Health Summary Scales:A Users' Manual”. Boston:The Health Institute)
略された項目内容は以下のとおりである:
3a 活発な(Vigorous)活動、例えばランニング、重い物を持ち上げる、又は激しいスポーツに参加する;
3b 中程度の活動、例えばテーブルを動かす、掃除機を押す、ボウリング、又はゴルフをプレイする;
3c 食料雑貨類を持ち上げる又は運ぶ;
3d 階段を数階上がる;
3e 階段を1階上がる;
3f 屈伸、膝立ち、又は前かがみ;
3g 1マイルより長く歩く;
3h 数百ヤード歩く;
3i 百ヤード歩く;
3j 自分で入浴又は身支度する;
4a 仕事又は他の活動に費やす時間の量を減らした;
4b 思ったほどできなかった;
4c 仕事又は他の活動の種類を制限した;
4d 仕事又は他の活動をすることが難しかった(例えば、余分な努力をした);
7 体の痛みの強度;
8 普段の仕事を妨げる程度の痛み;
1 あなたの健康は:最高に良い、とても良い、良い、あまり良くない、良くない;
11a 他の人々よりも病気になりやすいと思う;
11b 人並みに健康である;
11c 私の健康は悪くなる気がする;
11d 健康状態は非常に良い;
9a 活気があると思う;
9e とても元気がいい;
9g 疲れ果てたように感じる;
9i 疲れを感じる;
6 普段の社会活動を妨げる健康問題の程度;
10 社会活動を妨げる健康問題の頻度;
5a 仕事又は他の活動に費やす時間の量を減らした;
5b 思ったほどできなかった;
5c 仕事又は他の活動がいつもより集中してできなかった;
9b かなり神経質だった;
9c 何をしても元気が出ないほど落ち込んでいた;
9d 落ち着いて穏やかな気分だった;
9f 落胆して落ち込んでいた;及び
9h 楽しい気分だった。
項目及びスケールを3段階でスコア付けする:
・ 工程1. 記録に必要な10項目について項目を記録する、
・ 工程2. 項目にわたって同じスケールで合計してスケールスコアを計算する(生スケールスコア);及び
・ 工程3. 生スケールスコアを0〜100スケールに変換する(変換スケール)。
全36項目を、最終項目値を割り当てる前に範囲外値について確認するべきである。全ての範囲外値は、欠測データとして記録されるべきである。
・ 以下の表は回答選択の記録を示す。
スケールスコアは、回答者が多項目スケールにおける項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を有するスケールの場合は半分足す1)に回答した場合に計算される。
推奨されるアルゴリズムは、回答者がスケール中の項目の少なくとも50パーセントに回答した場合、いずれかの欠測項目の代わりに人物に固有の推定値を用いる。心理統計学的に信頼できる推定値は、その回答者について同じスケール中の完了した項目にわたる平均スコアである。例えば、回答者が5項目の心の健康スケールにおける1つの項目を空欄のままにした場合、回答者の(4つの心の健康項目にわたる)平均スコアをその1項目の代わりに用いなければならない。回答者の平均スコアを推定する場合、回答者の最終項目値を使用すること。
欠測データの取り扱いを含めて、項目記録後に、生スコアを各スケールについて計算する。このスコアはそのスケールにおける全項目についての回答の単純な代数和である。
回答者が多項目スケールにおける項目の少なくとも50%に回答した場合、スコアを計算することができる。回答者が項目の少なくとも50%に回答しなかった場合、そのスケールのスコアは欠測と設定されるべきである。
次の工程は、以下の式を使用して各生スコアを0〜100スケールに変換することを含む:
変換されたスケール =[(実際の生スコア−最も低い可能な生スコア)/可能な生スコア範囲]x 100
この変換は、最低及び最高の可能なスコアをそれぞれゼロ及び100に変換する。
一般的スコア付け情報:
項目及びスケールを3工程でスコア付けする(QualityMetric調査マニュアルにより指示されるとおり):
工程1. 項目記録、次いで記録を必要とする10の項目
工程2. 項目にわたって同じスケールで合計することによりスケールスコアを計算する(生スケールスコア);そして
工程3. 生スケールスコアを0〜100スケールに変換する(変換されたスケール)
工程5: Z-スコアを計算する
工程6: ドメインについてZ-スコアをノルムベースのスコアに変換する
PCS: 特定の重み付けした式を使用して集計したPCSスコアを計算し、これをノルムベースのスコアに変換する
MCS: 特定の重み付けした式を使用して集計したMCSスコアを計算し、これをノルムベースのスコアに変換する
全36の項目は、最終項目値を割り当てる前に範囲外の値について確認されるべきである。全ての範囲外の値は、欠測データとして記録されるべきである。
回答者が多項目スケールの項目の少なくとも半分(又は奇数の項目を含むスケールの場合は半分足す1)に回答した場合にスケールスコアを計算した。
欠測データの処理を含む項目記録後に、生スコアを各スケールについて計算する。このスコアは、そのスケールにおける全ての項目についての応答の単純な代数和である。
次の工程は、各生スコアを以下の式を使用して0〜100のスケールに変換することを含む:
変換されたスケール =[(実際の生スコア−最も低い可能な生スコア)/可能な生スコア範囲] x 100
この変換は、最低及び最高の可能なスコアをそれぞれ0及び100に変換する。
本開示は、hIL-6Rに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法を含む。本明細書で使用される用語「hIL-6R」は、ヒトインターロイキン-6(IL-6)に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施態様において、患者に投与される抗体は、hIL-6Rの細胞外ドメインに特異的に結合する。
(constrained)FR3-CDR3-FR4ペプチドが挙げられる。ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、CDR移植抗体、二重特異性抗体(diabodies)、三重特異性抗体(triabodies)、四重特異性抗体(tetrabodies)、ミニボディ(minibodies)、ナノボディ(nanobodies)(例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど)、小モジュラー免疫医薬(small modular immunopharmaceuticals)(SMIP)、及びサメ可変IgNARドメインのような他の操作された分子も、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
DMARDは、関節リウマチにおいて疾患の進行を遅らせるためのそれらの使用により定義される薬物である。
抗体は様々な実施態様において被験体に投与される。様々な実施態様において、抗体は、2週ごとに1回約100 mg、150 mg又は約200 mgで投与される。「2週ごとに1回」は、「q2w」又は「2週あたり1回」と同じ意味を有しr、すなわち、抗体は2週間の期間に1回投与されるということである。特定の実施態様によれば、抗体は皮下投与される。
− 約21 mMヒスチジン、
− 約45 mM アルギニン、
− 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
− 約5%(質量/体積)スクロース、及び
− 約100 mg/mLと約200 mg/mLとの間の抗体
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 約21 mMヒスチジン、
− 約45 mMアルギニン、
− 約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、
− 約5%(質量/体積)スクロース、及び
− 少なくとも約130 mg/mLの抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 約21 mMヒスチジン、
− 約45 mMアルギニン、
− 約0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 約5% (質量/体積)スクロース、及び
− 抗体約131.6 mg/mL
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 約21 mMヒスチジン、
− 約45 mMアルギニン、
− 約0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 約5% (質量/体積)スクロース;及び
− 抗体約175 mg/mL
を含有する約pH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 21 mMヒスチジン、
− 45 mMアルギニン、
− 0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 5% (質量/体積)スクロース、及び
− 100 mg/mLと200 mg/mLとの間の抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 21 mMヒスチジン、
− 45 mMアルギニン、
− 0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 5% (質量/体積)スクロース、及び
− 少なくとも130 mg/mLの抗体
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 21 mMヒスチジン、
− 45 mMアルギニン、
− 0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 5% (質量/体積)スクロース、及び
− 抗体131.6 mg/mL
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
− 21 mMヒスチジン、
− 45 mMアルギニン、
− 0.2% (質量/体積)ポリソルベート20、
− 5% (質量/体積)スクロース;及び
− 抗体175 mg/mL
を含有するpH 6.0の緩衝化水溶液として投与される。
Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25TMペン、HUMALOGTMペン、HUMALIN 70/30TMペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPENTM I、II及びIII (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM (Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BDTMペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM、及びOPTICLIKTM (sanofi-aventis、Frankfurt、Germany)が挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達において有用性を有する使い捨てペン及び/又は自動注射器送達デバイスの例としては、限定されないが、2〜3の例を挙げると、SOLOSTARTMペン(sanofi-aventis)、FLEXPENTM (Novo Nordisk)、及びKWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLETTM (Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN (Dey、L.P.)、HUMIRATMペン(Abbott Labs、Abbott Park、IL)、DAI(R)自動注射器(SHL Group)及びPUSHCLICKTM技術(SHL Group)を特徴とするいずれかの自動注射器が挙げられる。
本発明によれば、「被験体」はヒト被験体又はヒト患者を意味する。
− 典型的な定量的腫脹及び圧痛関節カウント試験において医師によりカウントされて、66のうち少なくとも6つの腫脹関節及び68のうち8つの圧痛関節、
− 高感受性C反応性タンパク質(hs-CRP) ≧8 mg/L又はESR ≧28 mm/H
− DAS28ESR > 5.1
と定義される。
目的:
主目的:
メトトレキサート(MTX)を用いた継続処置について不耐容であるか、若しくは不適切な候補者とみなされるか;又は、MTXを用いた継続処置の少なくとも12週間後に不適切な応答者と決定される、活動性RAを有する患者において、24週目にDAS28-ESRにより評価して徴候及び症状に関してアダリムマブ単剤療法よりもサリルマブ単剤療法が優れているということを実証すること。
副次的目的:
MTXを用いた継続処置について不耐容であるか、若しくは不適切な候補者とみなされるか;又は、MTXを用いた継続処置の少なくとも12週間後に不適切な応答者と決定される、活動性RAを有する患者において:
− 24週目にRAの徴候及び症状の減少
− 24週目に患者報告アウトカム(patient reported outcomes)質問票により測定して生活の質の改善
に関して、サリルマブ単剤療法がアダリムマブよりも優れていることを実証すること。
研究の間を通してサリルマブ単剤療法の安全性及び耐容性(免疫原性を含む)を評価すること。
非盲検サリルマブ処置後24週間の無作為化二重盲検ダブルダミー並行群研究。無作為化は地域により階層化された。
計画:340
無作為化:369
処置:368
評価: 有効性:369
安全性:368
MTXを用いた継続処置に不耐容であるか、若しくは不適切な候補とみなされた;又はMTXを用いた少なくとも12週の継続処置の後に、不適切な応答者と決定される、活動性RAを3ヶ月以上有する患者。
治験薬:皮下投与のための充填済みシリンジに充填された、サリルマブ 200 mg q2w又はプラセボ及びアダリムマブ40 mg q2w又はプラセボ。
処置期間:無作為化処置24週
観察期間:無作為化期34週まで(4週スクリーニング、24週処置、及び患者が非盲検長期投与(extension)に入らない場合の6週処置後観察)
有効性:
主要評価項目:
24週目のDAS28-ESRのベースラインからの変化
副次的評価項目:
DAS28-ESR (寛解) - 24週
ACR50応答 - 24週
ACR70応答 - 24週
ACR20応答 - 24週
HAQ-DI - 24週
SF-36身体 - 24週
FACIT疲労 - 24週
SF-36精神 - 24週
患者により報告されたか又は治験責任医師が気づいた有害事象、判定された心臓血管事象及び標準的血液学及び血液化学、心電図(ECG)、身体検査、及びサリルマブに対する抗薬物抗体の発生。
有効性分析集団は治療企図(intent-to-treat)(ITT) 集団であり、これは全ての無作為化被験体を含む。有効性分析のために、実際に受けた処置とは無関係に、被験体は彼らが無作為に選ばれた処置群において分析された。主要安全性分析を、試験薬の少なくとも1回の注射に曝露された全ての無作為化された患者に対して行った。被験体は、彼らがどの群に無作為に選ばれたかに関係なく、彼らが実際に受けた処置群において分析される。主要有効性、24週目におけるDAS28-ESRのベースラインからの変化について、アダリムマブ(又は適合するプラセボ)用量増加が使用された後を含めて24週目に又は24週の前にデータを集めた。処置中止後に集められたデータを欠測と設定した。データ補完は行わなかった。主要有効性評価項目を、ベースライン共変量並びに処置、地域、来診及び処置相互作用ごとの来診についての因子を用いて反復測定のための混合モデル(mixed model for repeated measures)(MMRM)を使用することにより評価した。
369人の患者がITT集団となった。368人の患者が安全性集団となった。321人(87%)の患者は24週の処置期間を首尾よく完了し、そのうち320人の患者はサリルマブを用いた長期処置を続けるために非盲検延長期を継続することが決定された。47人(12.7%)の患者は二重盲検研究処置を永続的に中止し、そのうち17人の患者は経過観察来診を24週まで続けた。ベースラインでの人口動態及び疾患特徴は概して処置群間で同様であった(ベースライン値を示す表2を参照のこと)。サリルマブの患者は、アダリムマブと比較してより長いRA期間及びより低いベースラインCRPを有してより若い傾向があった。
主要評価項目
DAS28-ESR (疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度)スコアのベースラインから24週目までの変化は、アダリムマブと比較してサリルマブ群において有意に大きな減少を示した(−1.077単位の平均差異、p値<0.0001、表3)。この効果は12週という初期に見られた。両方の計画された感受性分析がこれらのデータを裏付けた。
表4は、生活の質/身体機能の評価を含む主要及び副次的有効性評価項目の前もって指定された階層についての結果を示す。太字の(bolded)結果は、分析手順に従って統計的に有意である。試験階層における最後の統計的に有意な評価項目はSF-36身体スコアであった。
さらに、そして表4からわかるように:
・ 24週にACR20応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の71.7% 対 患者の58.4%、p値<0.008)、
・ 24週にACR50応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の45.7% 対 患者の29.7%、p値<0.002)、
・ 24週にACR70応答を達成した患者の数は、アダリムマブ群に対してサリルマブ群においてかなり高かった(患者の23.4% 対 患者の11.9%、p値<0.004)。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースラインと24週の両方でEQ-5D-3Lスコア評価を有する参加者。ここで「n」は特定されたカテゴリーについて利用可能なデータを有する参加者の数を表す。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースラインと24週の両方でRAID評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週目の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方におけるWPS-RA:個々の項目評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方における朝のこわばりVAS評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方でTJC及びSJC評価を有する参加者。
分析された参加者の数 = ベースライン及び特定の時点の両方において個々のACRコンポーネント評価を有する参加者の数。ここで「n」は特定のカテゴリーについて利用可能なデータを有する参加者の数を示す。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週の両方でCRP評価を有する参加者。
ITT集団。分析された参加者の数 = ベースライン及び24週目の両方のESR評価を有する参加者。
Claims (47)
- 関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。 - 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問表を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.22、特に少なくとも0.30、さらに特に少なくとも0.60のベースライン(BL)からの変化を達成する、請求項1に記載の使用のための抗体。
- 関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。 - 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも2.5、特に少なくとも3、さらに特に少なくとも8の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、請求項3に記載の使用のための抗体。
- 被験体において関節リウマチを処置する方法における使用のための抗体であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記抗体。 - 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR20)における20%改善、特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR50)における50%改善、さらに特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR70)における70%改善を達成する、請求項5に記載の使用のための抗体。
- 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの、少なくとも2、特に少なくとも2.5、さらに特に少なくとも3の変化を達成する、請求項5〜6のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア3.2未満、特に2.6未満を達成する、請求項5〜7のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用のための抗体であって、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記抗体。
- 関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 抗体は充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 約21mMヒスチジン、約45mMアルギニン、約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、及び約5%(質量/体積)スクロースを含有する約pH6.0の緩衝化水溶液として投与される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 溶液は抗体を少なくとも約130mg/mL含み、特に溶液は抗体約131.6mg/mLを含む、請求項12に記載の使用のための抗体。
- 溶液は抗体約175mg/mLを含む、請求項12に記載の使用のための抗体。
- 配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体がサリルマブである、請求項1〜14のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 被験体は1つ又はそれ以上のDMARDに不耐容である、請求項1に記載の抗体。
- DMARDがメトトレキサートである、請求項16に記載の抗体。
- 被験体は中程度から重度の活動性関節リウマチを有し、かつ1つ又はそれ以上のDMARDに対して不適切な応答を有していたことがある、請求項1に記載の抗体。
- DMARDがメトトレキサートである、請求項18に記載の抗体。
- 被験体はRAに起因する生活の質の低下を受けている、請求項1に記載の抗体。
- 被験体は、欧州生活の質−5項目法3レベル(EQ−5D−3L)のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響(RAID)のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧50%減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために家事労働の生産性が≧50%減少した日数、関節炎のために休んだ家族/社会的/余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのRAの妨げの割合、朝のこわばりVAS、個々のACRコンポーネント−TJC及びSJC、個々のACRコンポーネント−医師の全体的VAS、参加者の全体的VAS及び疼痛VAS、並びに個々のACRコンポーネント−ESRレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、請求項20に記載の抗体。
- 抗体は2週間ごとに1回150mgで被験体に皮下投与される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- 抗体は2週間ごとに1回200mgで被験体に皮下投与される、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- 抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。 - 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、健康評価質問表を用いた機能障害指数(HAQ−DI)における少なくとも0.22、特に少なくとも0.30、さらに特に少なくとも0.60のベースライン(BL)からの変化を達成する、請求項24に記載の方法。
- 抗体を投与することを含む、関節リウマチに罹患している被験体の健康関連の生活の質を改善する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。 - 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、少なくとも2.5、特に少なくとも3、さらに特に少なくとも8の、Short Form−36身体的コンポーネントサマリー(SF−36 PCS)のベースライン(BL)からの変化を達成する、請求項26に記載の方法。
- 抗体を投与することを含む、被験体において関節リウマチを処置する方法であって、ここで:
− 抗体は、配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含み、
− 抗体は、2週ごとに1回約150mg又は約200mgで被験体に皮下投与され、
− 被験体は、抗体の投与の過程でいずれの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)も投与されず、かつ
− 被験体は、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった、
上記方法。 - 抗体の投与の少なくとも24週後に、アメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR20)における20%改善、特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR50)における50%改善、さらに特にアメリカリウマチ学会コアセット疾患指標(ACR70)における70%改善を達成する、請求項28に記載の方法。
- 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、疾患活動性スコア28−赤血球沈降速度(DAS28−ESR)におけるベースライン(BL)からの、少なくとも2、特に少なくとも2.5、さらに特に少なくとも3の変化を達成する、請求項28又は請求項29に記載の方法。
- 被験体は、抗体の投与の少なくとも24週後に、DAS28−ESRスコア3.2未満、特に2.6未満を達成する、請求項28〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項24〜31のいずれか1項に記載の方法であって、以前に該抗体と異なる少なくとも1つのDMARDを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体は、以前にメトトレキサートを投与することにより関節リウマチを処置されたが効果がなかった被験体である、上記方法。
- 関節リウマチに罹患している被験体は、中程度から重度の活動性関節リウマチに罹患している被験体である、請求項24〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は充填済みシリンジ又は自動注射器を用いて投与される、請求項24〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 約21mMヒスチジン、約45mMアルギニン、約0.2%(質量/体積)ポリソルベート20、及び約5%(質量/体積)スクロースを含有する約pH6.0の緩衝化水溶液として投与される、請求項24〜34のいずれか1項に記載の使用のための抗体。
- 溶液は抗体を少なくとも約130mg/mL含み、特に溶液は抗体約131.6mg/mLを含む、請求項35に記載の方法。
- 溶液は抗体約175mg/mLを含む、請求項35に記載の方法。
- 配列番号1の配列を含む重鎖可変領域及び配列番号2の配列を含む軽鎖可変領域を含む抗体がサリルマブである請求項24〜37に記載の方法。
- 被験体は1又はそれ以上のDMARDに不耐容である、請求項24に記載の方法。
- DMARDがメトトレキサートである、請求項39に記載の方法。
- 被験体は1つ又はそれ以上のDMARDを用いた継続処置に不適切な候補とみなされる、請求項24に記載の方法。
- DMARDがメトトレキサートである、請求項42に記載の方法。
- 被験体はRAに起因する生活の質の低下を受けている、請求項24に記載の方法。
- 被験体は、欧州生活の質−5項目法3レベル(EQ−5D−3L)のベースラインからの変化、関節リウマチ疾患の影響(RAID)のベースラインからの変化、関節炎のために休んだ仕事の日数、関節炎のために≧50%減少した仕事の生産性、仕事生産性の妨げになる関節炎の割合、関節炎のために休んだ家事労働の日数、関節炎のために≧50%減少した家事労働の生産性、関節炎のために休んだ家族/社会的/余暇の活動の日数、関節炎のために雇った外部の援助を用いた日数、家事生産性へのRAの妨げの割合、朝のこわばりVAS、個々のACRコンポーネント−TJC及びSJC、個々のACRコンポーネント−医師の全体的VAS、参加者の全体的VAS及び疼痛VAS、並びに個々のACRコンポーネント−ESRレベルから選択される計量での平均より重度とスコア付される、請求項43に記載の方法。
- 抗体は2週ごとに1回150mgで被験体に皮下投与される、請求項24〜44のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は2週ごとに1回200mgで被験体に皮下投与される、請求項24〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の抗体を含む単剤療法を含む、関節リウマチに罹患している被験体の身体機能を改善するための組成物。
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