CN109069642A - 用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109069642A
CN109069642A CN201780028050.2A CN201780028050A CN109069642A CN 109069642 A CN109069642 A CN 109069642A CN 201780028050 A CN201780028050 A CN 201780028050A CN 109069642 A CN109069642 A CN 109069642A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
subject
weeks
dmard
rheumatoid arthritis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201780028050.2A
Other languages
English (en)
Inventor
D·鲍尔
A·博迪
N·格雷厄姆
Y·林
J·帕里诺
R·帕特尔
J·范阿德尔斯贝格
H·范霍赫斯特拉滕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
First Drugmaker Of Regenerating
Sanofi SA
Sanofi Biotechnology SAS
Regeneron Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
First Drugmaker Of Regenerating
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP16305253.3A external-priority patent/EP3216461A1/en
Application filed by First Drugmaker Of Regenerating, Sanofi SA filed Critical First Drugmaker Of Regenerating
Publication of CN109069642A publication Critical patent/CN109069642A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]

Abstract

本发明涉及抗IL6受体抗体在单一疗法中用于治疗类风湿性关节炎和用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能和生活质量的用途。

Description

用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法
相关申请
本申请要求于2016年3月7日提交的欧洲专利申请号16305253.3；于2016年5月20日提交的欧洲专利申请号16170664.3；和于2016年9月5日提交的欧洲专利申请号16306111.2的优先权，所述每个申请通过提述以其整体并入本文。
技术领域
本发明涉及类风湿性关节炎的领域。更具体地，本发明涉及改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的方法，改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康相关的生活质量的方法，和治疗患有类风湿性关节炎的受试者中的类风湿性关节炎的方法，所述方法包括在单一疗法中向受试者施用抗IL6受体抗体。
背景技术
据估计，在北美和欧洲约0.5％至1％的成年人群受类风湿性关节炎(RA)的影响。RA对女性的影响是男性的两倍，并且在年龄超过40岁的女性中发病率最高。
RA的特征在于多个关节中的软骨和骨的进行性破坏和持续性滑膜炎。该疾病的标志是对称性多关节炎，其特征在于涉及手和脚的小关节。炎症过程还可靶向其他器官，特别是骨髓(贫血)，眼睛(巩膜炎、巩膜外层炎)，肺(间质性肺炎、胸膜炎)，心脏(心包炎)和皮肤(结节、白细胞分裂性血管炎)。全身性炎症的特征在于实验室异常，如贫血，红细胞沉降率升高，纤维蛋白原和C-反应性蛋白(CRP)以及受影响关节区域中的疲劳、重量减轻、肌肉萎缩的临床症状。多克隆高效价类风湿因子和抗环瓜氨酸肽(抗CCP)抗体的存在提供免疫失调的证据。据估计，65％至70％的RA患者患有进行性疾病，其导致关节破坏、残疾和过早死亡。
除了改善RA患者的临床症状之外，存在对改善RA患者的身体功能和与健康相关的生活质量的日益增加的兴趣。实际上，除了用于评估患者健康状况(疾病的存在或不存在)的常用仪器外，医生和临床医生开发了新的仪器来测量患者的身体功能和生活质量，这对医生来说是有用的参数以评估他或她的患者对特定治疗的总体反应。例如，通过询问患者的健康状况使他们无法做什么以及他们对这些限制的情绪反应，生活质量超出了损伤/残疾和障碍的连续体(continuum)。生活质量还反映了个体所具有的个人、社会和经济资源的影响以及这些资源与健康状况相互作用的方式(British Journal of Rheumatology1997；36:884-888)。RA患者的身体功能评估通常考虑到上肢的精细运动，下肢的运动活动以及涉及上肢和下肢两者的活动。现在，这些参数被医生、临床医生和监管机构广泛使用以比较为RA患者提供的不同治疗方案。在某些情况下，具有相似功效概貌的两种治疗可具有不同的生活质量或身体功能改善概貌。
发明内容
本发明的发明人已显示作为单一疗法施用的抗IL6受体抗体能够显示出对治疗RA的显著功效，并且还能够显著改善患有RA的受试者的身体功能和生活质量。
本发明的实施方案的实例在下面列出：
实施方案1
一种改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的方法，其包括向所述受试者施用抗体，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案2
根据实施方案1的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.22。
实施方案3
根据实施方案1或2的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.30。
实施方案4
根据实施方案1-3中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.40。
实施方案5
根据实施方案1-4中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.50。
实施方案6
根据实施方案1-5中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.60。
实施方案7
根据实施方案1-6中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.61。
实施方案8
一种改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康相关的生活质量的方法，其包括向所述受试者施用抗体，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案9
根据实施方案8的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少2.5。
实施方案10
根据实施方案8或9的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少3。
实施方案11
根据实施方案8-10中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少4。
实施方案12
根据实施方案8-11中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少5。
实施方案13
根据实施方案8-12中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少6。
实施方案14
根据实施方案8-13中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少7。
实施方案15
根据实施方案8-14中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少8。
实施方案16
根据实施方案8-15中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少8.74。
实施方案17
一种治疗受试者中的类风湿性关节炎的方法，其包括向所述受试者施用抗体，其中
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案18
根据实施方案17的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的20％改善(ACR20)。
实施方案19
根据实施方案17或18的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的50％改善(ACR50)。
实施方案20
根据实施方案17-19中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的70％改善(ACR70)。
实施方案21
根据实施方案17-20中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2。
实施方案22
根据实施方案17-21中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2.5。
实施方案23
根据实施方案17-22中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少3、至少3.2、或约3.28。
实施方案24
根据实施方案17-23中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于3.2。
实施方案25
根据实施方案17-23中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于2.6。
实施方案26
根据实施方案1-25中任一项的方法，其中先前通过施用一种或多种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是对一种或多种改善病情的抗风湿药物(DMARD)具有不足反应或不耐受的受试者。
实施方案27
根据实施方案1-26中任一项的方法，其中先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是先前通过施用甲氨喋呤无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者。
实施方案28
根据实施方案1-27中任一项的方法，其中先前通过施用一种或多种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是对甲氨喋呤具有不足反应或不耐受的受试者。
实施方案29
根据实施方案1-28中任一项的方法，其中患有类风湿性关节炎的受试者是患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者。
实施方案30
根据实施方案1-29中任一项的方法，其中所述抗体是用预填充的注射器施用的。
实施方案31
根据实施方案1-30中任一项的方法，其中所述抗体是用自动注射器施用的。
实施方案32
根据实施方案1-31中任一项的方法，其中所述抗体作为含有21mM组氨酸、45mM精氨酸、0.2％(w/v)聚山梨醇酯20、5％(w/v)蔗糖的pH 6.0的含水缓冲溶液施用。
实施方案33
根据实施方案32的方法，其中所述溶液包含至少130mg/mL的所述抗体。
实施方案34
根据实施方案32的方法，其中所述溶液包含131.6mg/mL的所述抗体。
实施方案35
根据实施方案32的方法，其中所述溶液包含175mg/mL的所述抗体。
实施方案36
根据实施方案1-35中任一项的方法，其中所述(包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的)抗体是Sarilumab。
实施方案37
一种抗体，其用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用于所述受试者，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案38
根据实施方案37的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.22。
实施方案39
根据实施方案37或38的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.30。
实施方案40
根据实施方案37-39中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.40。
实施方案41
根据实施方案37-40中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.50。
实施方案42
根据实施方案37-41中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.60。
实施方案43
根据实施方案37-42中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.61。
实施方案44
一种抗体，其用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康相关的生活质量的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用于所述受试者，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案45
根据实施方案44的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少2.5。
实施方案46
根据实施方案44或45的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少3。
实施方案47
根据实施方案44-46中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少4。
实施方案48
根据实施方案44-47中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少5。
实施方案49
根据实施方案44-48中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少6。
实施方案50
根据实施方案44-49中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少7。
实施方案51
根据实施方案44-50中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少8。
实施方案52
根据实施方案44-51中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36 PCS)从基线(BL)的变化为至少8.74。
实施方案53
一种抗体，其用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用于所述受试者，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案54
根据实施方案53的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的20％改善(ACR20)。
实施方案55
根据实施方案53或54的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的50％改善(ACR50)。
实施方案56
根据实施方案53-55中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的70％改善(ACR70)。
实施方案57
根据实施方案53-56中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2。
实施方案58
根据实施方案53-57中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2.5。
实施方案59
根据实施方案53-58中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少3，至少3.2，或约3.28。
实施方案60
根据实施方案53-59中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于3.2。
实施方案61
根据实施方案53-60中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于2.6。
实施方案62
根据实施方案37-61中任一项的用于所述用途的抗体，其中先前通过施用一种或多种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是对一种或多种改善病情的抗风湿药物(DMARD)具有不足反应或不耐受的受试者。
实施方案63
根据实施方案37-62中任一项的用于所述用途的抗体，其中先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是先前通过施用甲氨喋呤无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者。
实施方案64
根据实施方案37-63中任一项的用于所述用途的抗体，其中先前通过施用一种或多种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是对甲氨喋呤具有不足反应或不耐受的受试者。
实施方案65
根据实施方案37-64中任一项的用于所述用途的抗体，其中患有类风湿性关节炎的受试者是患有中度活动性类风湿性至重度活动性类风湿性关节炎的受试者。
实施方案66
根据实施方案37-65中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体是用预填充的注射器施用的。
实施方案67
根据实施方案37-66中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体是用自动注射器施用的。
实施方案68
根据实施方案37-67中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体作为含有21mM组氨酸、45mM精氨酸、0.2％(w/v)聚山梨醇酯20、5％(w/v)蔗糖的pH 6.0的含水缓冲溶液施用。
实施方案69
根据实施方案68的用于所述用途的抗体，其中所述溶液包含至少130mg/mL的所述抗体。
实施方案70
根据实施方案68的用于所述用途的抗体，其中所述溶液包含131.6mg/mL的所述抗体。
实施方案71
根据实施方案68的用于所述用途的抗体，其中所述溶液包含175mg/mL的所述抗体。
实施方案72
根据实施方案37-71中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述(包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的)抗体是Sarilumab。
实施方案73
根据实施方案37-72中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体每两周一次以150mg向所述受试者皮下施用。
实施方案74
根据实施方案37-72中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体每两周一次以200mg向所述受试者皮下施用。
实施方案75
根据前述实施方案中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD。
实施方案76
根据实施方案75的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
实施方案77
根据前述实施方案中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有中度至重度活动性类风湿性关节炎，并且对一种或多种改善病情的抗风湿药物具有不足反应或具有不耐受性。
实施方案78
根据实施方案77的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
实施方案79
根据前述实施方案中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者由于RA所致遭受生活质量的下降。
实施方案80
根据实施方案77的用于所述用途的抗体，其中所述受试者得到比选自以下的度量的平均值更严重的评分：欧洲生活质量-5维度3水平(EQ-5D-3L)从基线的变化，类风湿性关节炎疾病影响(RAID)从基线的变化，由于关节炎错过的工作日，由于关节炎工作生产力降低≥50％，关节炎干扰与工作生产力的比率，由于关节炎错过的家务日，由于关节炎家务劳动生产力降低≥50％的天数，由于关节炎错过的家庭/社交/休闲活动的天数，由于关节炎雇用外部帮助的天数，RA干扰与家务劳动生产力的比率，晨僵VAS，个体ACR成分-TJC和SJC，个体ACR成分-医生全面VAS，参与者全面VAS和疼痛VAS，以及个体ACR成分-ESR水平。
实施方案81
根据前述实施方案中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体每两周一次以150mg向所述受试者皮下施用。
实施方案82
根据实施方案37-80中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体每两周一次以200mg向所述受试者皮下施用。
实施方案83
一种组合物，其包含实施方案37-82中任一项的抗体。
实施方案84
抗体在制备用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的药物中的用途，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他DMARD，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案85
抗体在制备用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康先关的生活质量的药物中的用途，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他DMARD，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
实施方案86
抗体在制备用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的药物中的用途，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以150mg或200mg皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他DMARD，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
发明详述
本发明人已显示，作为单一疗法施用的抗IL6R抗体对于治疗类风湿性关节炎是有效的。另外，本发明人已显示，作为单一疗法施用的抗体对于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能和生活质量也是有效的。
根据本发明，“单一疗法”意指接受抗体的受试者在施用抗体的过程中不施用任何其他DMARD。
用于治疗类风湿性关节炎的抗体的功效通常使用临床医生和风湿病学家常用的本领域的标准方法测量，例如DAS-28和ACR参数，例如DAS-28ESR、ACR20、ACR50和ACR70参数。
患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的改善在多个实施方案中使用临床医生和风湿病学家常用的本领域的标准方法(即HAQ-DI参数)测量。
患有类风湿性关节炎的受试者的生活质量的改善通常使用临床医生和风湿病学家常用的本领域的标准方法(例如SF36参数)测量，并且在一些实施方案中使用SF-36 PCS参数测量。
基线(在本文中也称为“BL”)被定义为受试者在施用根据本发明的抗体之前获得的评分。
从基线的变化被定义为受试者在基线获得的评分与受试者在施用根据本发明的抗体后获得的评分之间存在的差异，例如在第一次施用抗体后至少24周(包括第一次施用抗体后24周)测量的差异。
DAS28-ESR
DAS28是一个综合评分，包括4个变量：
-压痛关节计数(基于28个关节：肩(n＝2)，肘(n＝2)，腕(n＝2)，掌指(n＝10)，拇指指间(n＝2)，近端指间(n＝8)，膝(n＝2))
-肿胀关节计数(基于28个关节：肩(n＝2)，肘(n＝2)，腕(n＝2)，掌指(n10)，拇指指间(n＝2)，近端指间(n＝8)，膝(n＝2))
-患者的一般健康评估(GH)，从ACR RA核心组问卷(患者全面评估)以100mm视觉模拟评分(VAS)评估
-通过CRP(以mg/L)或ESR(以mm/小时)评估的炎症标记物。
这是一种连续测量，允许测量疾病活动性的绝对变化和百分比改善。DAS28-ESR可使用以下公式计算：
DAS28-ESR评分提供了指示RA当前疾病活动性的数字。DAS28-ESR评分高于5.1意味着高疾病活动性，而DAS28-ESR评分低于3.2意味着低疾病活动性，DAS28-ESR评分低于2.6意味着疾病缓解。
当计算28TJC和28SJC时，单个缺失关节评分(未考虑“替换的或融合的”关节的肿胀或压痛)被认为是评分关节的平均值，插补(imputation)后的压痛/肿胀关节计数如下：
28TJC/28SJC＝总和(评分的压痛/肿胀关节)*(完整关节组中的关节数/评分的压痛/肿胀关节数)。完整关节组中的关节数被定义为(28-替换的或融合的关节数)，并且评分的关节指具有答案的那些关节(0-无疼痛，1-疼痛)。
如果受试者回答了他或她没有经历痛苦(即，ESR＝0)，那么为了计算DAS-ESR评分的目的，应该改为为了DAS28-ESR计算的目的而插入值ESR＝1以使非缺失的得分成为可能。
如果缺失其中一个成分，则认为DAS28-ESR缺失。
视觉模拟评分(VAS)
VAS是评估患者相关的类风湿性关节炎严重程度的量度。患者使垂直标记通过两条线中的每条线，其最好地描述了由于类风湿性关节炎所致的疼痛量。范围从无痛到最严重的疼痛。
ACR20
要被归类为ACR20应答者，患者必须在TJC和SJC中与基线相比实现20％的改善，以及在5个剩余的ACR成分的至少3个中有20％的改善：医生对疾病活动性的全面评估，患者对疾病活动性、疼痛、HAQ-DI和CRP的全面评估。
ACR50
ACR50定义为在TJC和SJC中实现至少50％改善的事件，并且在5个剩余的ACR成分的至少3个中有至少50％的改善。
ACR70
ACR70定义为在TJC和SJC中实现至少70％的改善，并且在5个剩余的ACR成分的至少有3个中有至少70％的改善。
评估RA症状和体征的7个ACR成分定义如下(A-G)：
A)压痛关节计数(TJC)
评估总共68个关节的压痛。要检查压痛的68个关节是：颞下颌(n＝2)，胸锁(n＝2)，肩锁(n＝2)，肩(n＝2)，肘(n＝2)，腕(n＝2)，掌指(n＝10)，拇指指间(n＝2)，远端指间(n＝8)，近端指间(n＝8)，髋(n＝2)，膝(n＝2)，踝榫眼(n＝2)，踝跗(n＝2)，跖趾(n＝10)，大脚趾指间(n＝2)，脚趾近端/远端指间(n＝8)。
关节的正式计数由受过训练的评估者进行。关节压痛被定义为由评估者的拇指和食指施加的关节压力引起的疼痛。评估者将每个关节分类为疼痛(是/否)和肿胀(是/否)。给予每个肿胀关节0/1的评分，0表示无疼痛，1表示疼痛。压痛关节计数范围从0到68，其中0被认为是最好的，68是最差的。
B)肿胀关节计数(SJC)
除了不包括髋关节外，要检查肿胀的66个关节与检查压痛的那些相同。关节的正式计数由受过训练的评估者进行。评估者将每个关节分类为肿胀(是/否)。给予每个肿胀关节0/1的评分，0表示无肿胀，1表示肿胀的关节。肿胀的关节计数范围从0到66，其中0被认为是最好的，66是最差的。
C)医生对疾病活动性的全面评估
医生对患者当前疾病活动性的全面评估是在锚定的100mm水平VAS上评估的，其中0被认为是最好的疾病活动性(无疾病活动性)，100被认为是最差的(最大疾病活动性)。
D)患者对疾病活动性的全面评估
患者对其当前疾病活动性的全面评估在锚定的100mm水平VAS上评定，其中0被认为是最好的疾病活动性(无疾病活动性)，100被认为是最差的疾病活动性(最大疾病活动性)。
E)患者对疼痛的评估
要求患者使用100mm水平VAS指示由于其RA所致的其疼痛强度，其中0被认为是“无痛”，100是“你可以想象的最严重的疼痛”。
F)患者对身体功能的评估-健康评估问卷疾病指数(HAQ-DI)
HAQ-DI是为用于RA而开发的标准化问卷。过去一周作为时间范围的HAQ-DI侧重于受访者是否“能够......”进行活动，涵盖了20个项目中的8个类别：穿衣、打扮、起立、进食、走路、卫生保健、抓(reach)、握和活动，其中至少有2个类别的问题。HAQ-DI问题的4个回答分级如下：没有任何困难＝0；有些困难＝1；很困难＝2；和不能做到＝3。要计算标准HAQ-DI评分(使用辅助设备/设备)，有3个步骤：
1.使用每个类别的最高子类别得分对8个类别得分求和。例如，在进食类别中，有3个子类别项目。患者的回答分别为1、2和0；类别得分为2。
2.在指示时调整辅助设备的使用和/或来自其他人的帮助。
-通过将0或1增加到2来调整类别的得分。
-如果患者对该子类别的最高分为2，则仍为2，如果为3，则仍为3。
-在“其他详明”字段中输入的数据不用于得分调整。
3.将求和的类别得分除以回答的类别数(必须最小为6)，以获得0到3的HAQ-DI得分(3＝最差功能)。
当8个类别中的得分少于6个时，无法有效计算HAQ-DI得分。HAQ-DI评分范围在0-3。已发现高HAQ-DI得分是RA中发病率和死亡率的强预测因子。0.22单位差异被认为具有临床意义。
G)通过CRP测量的急性期反应物的水平
集中评估高灵敏度CRP。由于CRP水平与白细胞介素6(IL-6)受体活性直接相关，因此预期活性剂量方案对CRP水平具有显著的降低作用。因此，在研究期间，给药后CRP对研究者、赞助者和患者保持设盲的。
ACR成分在表1中进一步描述。
表1-ACR成分
ACR成分 范围 方向
TJC 0至68 越低越好
SJC 0至66 越低越好
疼痛VAS 0至100 越低越好
患者全面VAS 0至100 越低越好
医生全面VAS 0至100 越低越好
HAQ-DI 0至3 越低越好
CRP(mg/dL) >0 越低越好
TJC:总关节计数，SJC:肿胀关节计数，VAS:视觉模拟评分
SF-36 V2
QualityMetric的SF-健康调查是一项具有36个问题的多用途、简表健康调查。它产生八个领域的得分(身体功能、作用-身体、身体疼痛、一般健康、活力、社会功能、作用-情绪和心理健康，其中每个领域从0到100评分，其中更高的得分表示更健康和幸福)，以及身体和心理健康的两种总结量度：身体成分总结(PCS)和心理成分总结(MCS)。
评分过程总结如下：
1.输入项目回答数据。
2.重新编码项目回答值。
3.确定健康域量表原始得分。
4.将健康域量表原始得分转换为0到100分。
5.将健康域量表0至100转换为基于标准的得分。
6.评分PCS和MCS量度。
下表显示出SF-36量表的结构和总结量度：
表：SF-36 V2测量模型
*来自八个量表的MCS和PCS(Ware,JE.等1994“SF-36 Physical and MentalHealth Summary Scales:A Users'Manual”.Boston:The Health Institute)
缩略项内容如下：
3a强有力的活动，如跑步、举重物或参加剧烈运动；
3b适度的活动，如移动桌子、推动吸尘器、打保龄球或打高尔夫球；
3c抬起或搬运杂货；
3d爬几段楼梯；
3e爬一段楼梯；
3f弯曲、下跪或弯腰/俯首(stooping)；
3g步行多于一英里；
3h步行数百码；
3i步行一百码；
3j自己洗澡或穿衣；
4a一个人在工作或其他活动上花费的时间量减少；
4b完成得比你想要的少；
4c有限的工作或其他活动；
4d进行工作或其他活动有困难(例如，需要额外的努力)；
7身体疼痛的强度；
8疼痛干扰正常工作的程度；
1你的健康状况为：优异、非常好、良好、尚可、差；
11a看起来比其他人更容易生病；
11b和我认识的人一样健康；
11c预期我的健康状况恶化；
11d健康状况优异；
9a感觉充满生机；
9e有很多能量；
9g感觉疲乏；
9i感觉很累；
6健康问题干扰正常的社会活动的程度；
10健康问题干扰社会活动的频度；
5a减少在工作或其他活动上花费的时间；
5b完成得比你想要的要少；
5c做工作或其他活动不像平时那么认真；
9b非常紧张；
9c在抑郁中感觉很沮丧，没什么可以让你振作起来；
9d感到镇定和平静；
9f感到沮丧和消沉；和
9h高兴。
如果至少50％的成分量表可用，则计算PCS和MCS总结量度得分。如果至少50％的项目在相应的量表范围内可用，则计算量表得分。缺少的项目由可用项目的平均值估算。
一般评分信息
项目和量表在3个步骤中评分：
·步骤1.对需要重新编码的10个项目进行项目重新编码，
·步骤2.通过对相同量表的项目进行求和来计算量表得分(原始量表得分)；和，
·步骤3.将原始量表得分转换为0-100量表(转换的量表)。
项目重新编码
在分配最终项目值之前，应检查所有36个项目的超范围值。应将所有超范围值重新编码为缺失数据。
·下表显示了回答选择的重新编码。
如何处理缺失的数据
如果受访者回答了多项目量表中的至少一半项目(或者在具有奇数项目的量表的情况下一半加一)，则计算量表得分。当受访者回答量表中至少50％的项目时，推荐的算法替代任何缺失项目的人特异性估计。心理测量声音估计是该受访者在相同量表的完成项目中的平均得分。例如，如果受访者留下5项心理健康量表中的一项为空白，则必须用受访者的平均得分(在4个已完成的心理健康项目中)替换该项目。当估计受访者的平均得分时，使用受访者的最终项目值。
计算原始量表得分
在项目重新编码(包括丢失数据的处理)之后，计算每个量表的原始得分。该得分是该量表中所有项目的回答的简单代数总和。
如果受访者回答了多项目量表中至少50％的项目，则可计算得分。如果受访者没有回答至少50％的项目，那么该量表的得分应该设置为缺失。
量表得分的转换
下一步涉及使用以下公式将每个原始得分转换为0至100量表：
转换的量表＝[(实际原始得分-最低可能的原始得分)/可能的原始得分范围]×100
该转换将最低和最高可能得分分别转换为0和100。
量表 最低和最高可能的原始得分 原始得分范围
身体功能 10和30 20
作用-身体 4和20 16
身体疼痛 2和12 10
一般健康 5和25 20
活力 4和20 16
社会功能 2和10 8
作用-情绪 3和15 12
心理健康 5和25 20
表-SF-36 V2八个域的原始得分
36个项目中的每一个的得分都在CRF中收集(病例报告表格)。然后，使用SAS(统计分析系统)代码(例如，由QualityMetric调查提供的代码)来计算八个量表、两个总结量度得分和标准化总结得分。
如果至少50％的组分量表可用，则计算PCS和MCS总结量度得分。如果至少50％的项目在相应的量表范围内可用，则计算量表得分。缺少的项目由可用项目的平均值估算。
然后分析SF-36得分(身体成分总结得分和心理成分总结得分以及八个域)中从BL的变化。
SF-36 V2评分
一般评分信息：
项目和量表在3个步骤中评分(按照QualityMetric调查手册的指示)：
步骤1.对需要重新编码的10个项目进行项目重新编码
步骤2.通过对相同量表的项目求和来计算量表得分(原始量表得分)；和
步骤3.将原始量表得分转换为0-100量表(转换量表)
步骤5:计算Z-得分
步骤6:将Z-得分转化为域的基于标准的得分
PCS:使用特定加权公式计算聚集PCS得分，将此转化为基于标准的得分
MCS:使用特定加权公式计算聚集MCS得分，将此转化为基于标准的得分
项目重新编码：
在分配最终项目值之前，应检查所有36个项目的超范围值。应将所有超范围值重新编码为缺失数据。
如何处理缺失的数据
如果受访者回答了多项目量表中的至少一半项目(或者在具有奇数项目的量表的情况下一半加一)，则计算量表得分。当被调查者回答量表中至少50％的项目时，推荐的算法替代任何缺失项目的人特异性估计。心理测量声音估计是该受访者在相同量表的完成项目中的平均得分。例如，如果受访者留下5项心理健康量表中的一项为空白，则必须用受访者的平均得分(在4个已完成的心理健康项目中)替换该项目。当估计受访者的平均得分时，使用受访者的最终项目值。
计算原始量表得分
在项目重新编码(包括丢失数据的处理)之后，计算每个量表的原始得分。该得分是该量表中所有项目的回答的简单代数总和。
如果受访者回答了多项目量表中至少50％的项目，则可计算得分。如果受访者没有回答至少50％的项目，那么该量表的得分应该设置为缺失。
量表得分的转换
下一步涉及使用以下公式将每个原始得分转换为0至100量表：
转换的量表＝[(实际原始得分-最低可能的原始得分)/可能的原始得分范围]×100
此转换将最低和最高可能得分分别转化为0和100。
抗体
本公开包括方法，其包括向患者施用与hIL-6R特异性结合的抗体或其抗原结合片段。如本文所用的，术语“hIL-6R”意指特异性结合人白细胞介素-6(IL-6)的人细胞因子受体。在一些实施方案中，施用于患者的抗体特异性结合hIL-6R的细胞外结构域。
如本文所用的，术语“抗体”意图指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链)的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按照以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗体的FR(或其抗原结合部分)可与人种系序列相同，或可为天然的或人工修饰的。可基于两个或更多个CDR的并列分析定义氨基酸共有序列。
如本文所用的术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用的，术语抗体的“抗原结合部分”，抗体的“抗原结合片段”等包括任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程改造的多肽或糖蛋白，其特异性结合抗原以形成复合物。抗体的抗原结合片段可例如使用任何合适的标准技术(如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变和任选的恒定结构域的DNA的重组基因工程技术)从完整抗体分子得到。这样的DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得的，或可为合成的。可对DNA进行测序和化学操作，或者通过使用分子生物学技术来操作，例如，将一个或多个可变和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或删除氨基酸等。
抗原结合片段的非限制性实例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)，或约束FR3-CDR3-FR4肽。其他工程改造的分子，如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如，单价纳米抗体和二价纳米抗体)、小模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼变体IgNAR结构域也被涵盖在本文所用的表述“抗原结合片段”之内。
抗体的抗原结合片段通常会包含至少一个可变结构域。可变结构域可具有任何大小或氨基酸组成，并且通常会包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或符合读框(inframe)的CDR。在具有与VL结构域相关的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以任何合适的排列相对于彼此定位。例如，可变区可为二聚体并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。或者，抗体的抗原结合片段可含有单体VH或VL结构域。
在一些实施方案中，抗体的抗原结合片段可含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可在抗体的抗原结合片段中发现的可变和恒定结构域的非限制性、示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变和恒定结构域的任何构型中，包括以上列出的任何示例性构型，可变和恒定结构域可彼此直接连接或可通过完整或部分铰链或接头区连接。在多个实施方案中，铰链区可由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，在多个实施方案中，抗体的抗原结合片段可包含以上列出的任何可变和恒定结构域构型彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域(例如，通过二硫键)非共价结合的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。
与完整抗体分子一样，抗原结合片段可为单特异性的或多特异性的(例如，双特异性的)。抗体的多特异性抗原结合片段通常会包含至少两个不同的可变结构域，其中每个可变结构域能够特异性结合分离的抗原或同一抗原上的不同表位。在多个实施方案中，任何多特异性抗体形式(包括本文公开的示例性双特异性抗体形式)可使用本领域可获得的常规技术适用于抗IL-6R抗体的抗原结合片段的语境中。
抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力中是重要的。因此，可基于对于抗体介导细胞毒性是否合意来选择抗体的同种型。
如本文所用的，术语“人抗体”意图包括具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。在多个实施方案中，有本发明特征的人抗体可包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中和在一些实施方案中在CDR3中。然而，如本文所用的，术语“人抗体”不意图包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经移植到人框架序列上的抗体。
如本文所用的，术语“重组人抗体”意图包括通过重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(以下进一步描述))，从重组、组合人抗体文库中分离的抗体(以下进一步描述)，从动物(例如小鼠)中分离的抗体，其是人免疫球蛋白基因的转基因(参见例如，Taylor等(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295,通过提述以其整体并入本文)，或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。这样的重组人抗体具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在一些实施方案中，对这样的重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用对于人Ig序列为转基因的动物时，体内体细胞诱变)，因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列，虽然衍生自人种系VH和VL序列且与其相关，但在体内人抗体种系库中可以不天然存在。
人抗体可以与铰链异质性相关的两种形式存在。在一个实施方案中，免疫球蛋白分子包含约150-160kDa的稳定的四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在另一个实施方案中，二聚体不经由链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链(半抗体)组成。即使在亲和纯化之后，这些实施方案/形式也极难分离。
在多个完整IgG同种型中第二种形式出现的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可将第二种形式的出现(Angal等(1993)Molecular Immunology 30:105)显著降低至使用人IgG1铰链通常观察到的水平。在多个实施方案中，本发明涵盖在铰链、CH2或CH3区具有一个或多个突变的抗体(其可为例如在生产中所需的)以改进所需抗体形式的产量/得率(yield)。
如本文所用的，“分离的抗体”意指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或移出的抗体是“分离的抗体”。在多个实施方案中，分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。在其他实施方案中，分离的抗体是已经进行至少一个纯化或分离步骤的抗体。在多个实施方案中，分离的抗体可基本上不含其他细胞材料和/或化学品。
术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与在生理条件下相对稳定的抗原形成复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域公知的，而且包括例如平衡透析、表面等离振子共振等。例如，如本文所用的，“特异性结合”IL-6R的抗体包括以小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或约0.5nM的KD(如在表面等离子体共振测定中测量的)结合IL-6R或其部分的抗体。然而，特异性结合人IL-6R的分离的抗体可能与其他抗原(如来自其他(非人)物种的IL-6R分子)具有交叉反应性。
如本文所用的，术语“表面等离子体共振”指允许通过例如使用BIAcoreTM系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)检测生物传感器基质内蛋白质浓度的变化来分析实时相互作用的光学现象。
如本文所用的，术语“KD”意图指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。
术语“表位”指与称为互补位的抗体分子的可变区中的特定抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单个抗原可具有多于一个表位。因此，不同的抗体可结合抗原上的不同区域并可具有不同的生物效应。表位可为构象的也可为线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并置的氨基酸产生构象的表位。线性的表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在一些情况下，表位可包括抗原上的糖、磷酰基或磺酰基的部分。
在多个实施方案中，可用于本文特征的方法的抗IL-6R抗体可包括重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中与衍生抗体的相应种系序列相比的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列进行比较，可容易地确定这样的突变。在多个实施方案中，本发明包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生抗体的种系序列的相应残基，或突变为另一种人种系序列的相应残基，或突变为相应种系残基的保守氨基酸取代(这样的序列变化在本文中统称为“种系突变”)。可构建许多抗体和抗原结合片段，其包含一个或多个个体种系突变或其组合。在一些实施方案中，VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基突变回在衍生抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基突变回原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中，将一个或多个框架和/或CDR残基突变为不同种系序列的相应残基(即，与最初衍生抗体的种系序列不同的种系序列)。此外，抗体可含有框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些个体残基突变为某种种系序列的相应残基，而与原始种系序列不同的某些其他残基维持或者突变为不同种系序列的相应残基。一旦获得，可容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所需特性，如，改善的结合特异性，增加的结合亲和力，改善或增强的拮抗或激动的生物学特性(视情况而定)，降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的使用涵盖在本发明中。
本发明还包括涉及使用抗IL-6R抗体的方法，所述抗IL-6R抗体包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本发明包括具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-6R抗体的用途，所述抗体具有相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列例如10个或更少，8个或更少，6个或更少，4个或更少等等的保守氨基酸取代。
根据本发明，在多个实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，其包含美国专利号7,582,298(通过提述以其整体并入本文)中要求保护的抗IL-6R抗体的任何氨基酸序列。可用于本发明方法的上下文中的抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR的轻链互补决定区(LCDR)。根据一些实施方案，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含三种HCDR(即HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三种LCDR(即LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQID NO:8的氨基酸序列。在其他实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:1的HCVR和含有SEQ ID NO:2的LCVR。
在另一个实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:9的重链和含有SEQ ID NO:10的轻链。根据一些示例性实施方案，本发明的方法包括使用本领域称为且已知为Sarilumab或其生物等效物的抗IL-6R抗体。
如本文所用的术语“生物等效物”指在相同摩尔剂量和相似条件(例如，相同的施用途径)施用后具有相似生物可利用率(可获得的速率和程度)的分子，使得该效果在功效和安全性方面可预期与比较分子基本相同。包含抗IL-6R抗体的两种药物组合物如果它们是药学上等同的则是生物等效物，这意味着它们在相同的剂型中含有相同量的活性成分(例如，IL-6R抗体)，用于相同的施用途径和达到相同或可比标准。生物等效性可通过例如比较两种组合物的药代动力学参数的体内研究来确定。生物等效性研究中常用的参数包括峰值血浆浓度(Cmax)和血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)。
在一些实施方案中，本发明涉及包括向受试者施用抗体的方法，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。
本公开提供了包含这样的抗体的药物组合物，和使用这些组合物的方法。
包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的抗体是特异性结合人白细胞介素-6受体(hIL-6R)的抗体。参见国际公开号WO2007/143168，其通过提述以其整体并入本文。
在一个实施方案中，包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ IDNO:2的轻链可变区的抗体是Sarilumab。
DMARD
DMARD是通过它们在类风湿性关节炎中使用来减缓疾病进展而定义的药物。
DMARD已被分类为合成的(sDMARD)和生物的(bDMARD)。合成的DMARD包括非穷举的甲氨喋呤(methotrexate)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(leflunomide)和羟氯喹(hydroxychloroquine)。生物的DMARD包括非穷举的阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)、依那西普(etanercept)、阿巴西普(abatacept)、英夫利昔单抗(infliximab)、利妥昔单抗(rituximab)和托珠单抗(tocilizumab)。
施用方法和制剂
将多个实施方案中的抗体施用于受试者。在多个实施方案中，抗体以每两周一次约100mg、150mg或约200mg施用。“每两周一次(Once every two weeks)”具有与“q2w”或“每两周一次(once per two weeks)”相同的含义，即抗体在两周的时间内施用一次。根据一些实施方案，抗体是皮下施用的。
在一些实施方案中，抗体以每两周一次约100mg、150mg或约200mg施用。在本文中，“约”指在规定量的5％以内的量。例如，“约100mg”是95～105mg的范围。根据一些实施方案，抗体是皮下施用的。
在多个实施方案中，在包含合适的载体、赋形剂和其他试剂的制剂中将抗体施用于受试者，以提供改善的转移、递送、耐受性等，并且适合于皮下注射。
可注射制剂可通过公知的方法制备。例如，可例如通过将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化于常规用于注射的油性介质或无菌含水介质中而制备可注射制剂。作为用于注射的含水介质，例如有生理盐水，含有葡萄糖和其他助剂等的等渗溶液，它们可与适当的增溶剂如醇(如乙醇)、多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非离子表面活性剂[例如聚山梨醇酯20或80，HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等组合使用。作为油性介质，可使用例如芝麻油、大豆油等，其可与增溶剂如苯甲酸苄酯、苯甲醇等组合使用。由此制备的可注射制剂可填充在适当的安瓿中。
抗体通常如本文和国际公开号WO2011/085158(其通过提述以其整体并入本文)中所述的进行配制。
在多个实施方案中，抗体以约pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，和
-约100mg/mL-约200mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，和
-至少约130mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以约pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖，和
-约131.6mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以约pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-约21mM组氨酸，
-约45mM精氨酸，
-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-约5％(w/v)蔗糖；和
-约175mg/mL的抗体。
在其他实施方案中，抗体以pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，和
-100mg/mL-200mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，和
-至少130mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖，和
-131.6mg/mL的抗体。
在另一个实施方案中，抗体以pH 6.0的含水缓冲溶液施用，其含有
-21mM组氨酸，
-45mM精氨酸，
-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，
-5％(w/v)蔗糖；和
-175mg/mL的抗体。
可使用任何可接受的装置或机构将根据本发明的抗体施用于受试者。例如，可使用注射器和针头或用可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来完成施用。本发明的方法包括使用许多可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来施用抗体(或包含抗体的药物制剂)。这样的装置的实例包括但不限于AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)、DISETRONICTM笔(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)、HUMALOG MIX75/25TM笔、HUMALOGTM笔、HUMALIN 70/30TM笔(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)、NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)、NOVOPEN JUNIORTM(NovoNordisk,Copenhagen,Denmark)、BDTM笔(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)、OPTIPENTM、OPTIPEN PROTM、OPTIPEN STARLETTM和OPTICLIKTM(sanofi-aventis,Frankfurt,Germany)，仅举几例。具有皮下递送本发明药物组合物的应用的一次性笔和/或自动注射器递送装置的实例包括但不限于：SOLOSTARTM笔(sanofi-aventis)、FLEXPENTM(NovoNordisk)、和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自动注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、HUMIRATM笔(AbbottLabs,Abbott Park,IL),自动注射器(SHL Group)和任何以PUSHCLICKTM技术为特征的自动注射器(SHLGroup)，仅举几例。
在一个实施方案中，抗体与预填充注射器一起施用。
在另一个实施方案中，抗体与含有安全系统的预填充注射器一起施用。例如，安全系统防止意外的针刺伤。在多个实施方案中，抗体与含有安全系统(WestPharmaceutical Services Inc.)的预填充注射器一起施用。还参见美国专利号5,215,534和9,248,242，其通过提述以其整体并入本文。
在另一个实施方案中，抗体与自动注射器一起施用。在多个实施方案中，抗体与以PUSHCLICKTM技术为特征(SHL Group)的自动注射器一起施用。在多个实施方案中，自动注射器是包含注射器的装置，所述注射器允许向受试者施用一定剂量的组合物和/或抗体。还参见美国专利号9,427,531和9,566,395，其通过提述以其整体并入本文。
患者人群
根据本发明，“受试者”意指人类受试者或人类患者。
在多个实施方案中，将根据本发明的抗体施用于先前通过施用不同于抗体的一种或多种DMARD无法有效(无效)治疗类风湿性关节炎的受试者。
根据本发明，被他或她的医生认为“无法有效治疗/无效治疗”的受试者是在多个实施方案中已显示出对医生测试的一种或多种DMARD不耐受的受试者和/或显示出对医生测试的一种或多种DMARD的反应不足的受试者，通常是医生认为尽管先前施用一种或多种DMARD但仍然存在或患有活动性类风湿性关节炎的受试者。“活动性类风湿性关节炎”通常被定义为：
-医生在典型的定量肿胀和压痛关节计数检查中计数的66个肿胀关节中的至少6个和68个压痛关节中的8个，
-高灵敏度C-反应蛋白(hs-CRP)≥8mg/L或ESR≥28mm/H。
-DAS28ESR>5.1。
在一个实施方案中，先前通过施用不同于抗体的至少一种DMARD无效治疗类风湿性关节炎的受试者是先前通过施用DMARD治疗类风湿性关节炎无效的受试者。在多个实施方案中，DMARD选自甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在多个实施方案中，DMARD是甲氨喋呤。
在另一个实施方案中，先前通过施用不同于抗体的一种或多种DMARD无效治疗类风湿性关节炎的受试者是对甲氨喋呤具有不足反应或不耐性的受试者。
根据本发明，对于先前通过施用一种或多种不同于抗体的DMARD而无效治疗类风湿性关节炎的那些受试者，一种或多种DMARD不再施用于受试者，并且在对受试者的单一疗法中，抗体在多个实施方案中单独施用。
在多个实施方案中，由于来自用DMARD治疗的一种或多种身体反应、病况或症状，受试者对DMARD不耐受。身体反应、病况或症状可包括过敏、疼痛、恶心、腹泻、氮质血症(azotemia)、胃出血、肠出血、口腔溃疡、血小板减少、肠穿孔、细菌感染、牙龈或口腔炎症、胃内层或肠道内层炎症、细菌性败血症、胃溃疡、肠溃疡、阳光敏感皮肤、头晕、食欲不振、精力不足和呕吐。在一些实施方案中，不耐性可由受试者或医学专业人员在检查受试者时确定。在多个实施方案中，DMARD选自甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在一些实施方案中，DMARD是甲氨喋呤。
在其他实施方案中，受试者由于RA所致遭受生活质量下降。在一些实施方案中，由于RA所致遭受生活质量下降的受试者的得分比选自以下的指标的平均值更严重：欧洲生活质量-5维度3水平(EQ-5D-3L)从基线的变化，类风湿性关节炎疾病的影响(RAID)从基线的变化，由于关节炎错过的工作日，由于关节炎工作生产力降低≥50％，关节炎干扰与工作生产力的比率，由于关节炎而错过的家务日，由于关节炎家务劳动生产力降低≥50％的天数，由于关节炎错过的家庭/社交/休闲活动的天数，由于关节炎而雇佣外部帮助的天数，RA干扰与家务劳动生产力的比率，晨僵VAS，个体ACR成分-TJC和SJC，个体ACR成分-医生全面VAS，参与者全面VAS和疼痛VAS，以及个体ACR成分-ESR水平。在其他实施方案中，受试者在开始治疗之前具有比平均HAQ-DI或DAS-28得分更严重的得分。
在一些实施方案中，在一个或多个度量上得分比平均值更严重的受试者具有比在下表2、3、5或8中的一个或多个中列出的度量的基线值更严重的得分。在多个实施方案中，在接受治疗后，在下表2、3、5或8中的一个或多个中列出的一个或多个度量上具有基线值得分或比基线值更严重的受试者表明受试者对治疗是不足反应者。在其他实施方案中，在接受治疗后，在下表2、3、5或8中的一个或多个中列出的一个或多个度量上具有比基线值更严重的得分的受试者表明受试者对治疗是不足反应者。
在一些实施方案中，具有比表2、3、5或8中的一个或多个中列出的度量的基线值更严重的度量的得分的受试者具有比基线更严重至少10、20、30、40、50、60、70、80、90或100％的得分。
出于所有目的，本文提及的所有出版物均通过提述以其整体并入本文。
实施例：评估Sarilumab单一疗法与阿达木单抗单一疗法在患有类风湿性关节炎的患者中的疗效和安全性的一项随机、双盲、平行组研究(研究编号EFC14092，研究题目：SARIL-RA-MONARCH)
目标：
主要目标：
为了证明Sarilumab单一疗法在体征和症状方面优于阿达木单抗单一疗法，如在第24周通过DAS28-ESR对患有活动性RA的患者进行评估的，这些患者为对用甲氨喋呤(MTX)连续治疗不耐受或被认为是对其不合适的候选者；或者，在用MTX连续治疗至少12周后，确定为不足反应者。
次要目标：
为了证明Sarilumab单一疗法在患有活动性RA的患者中优于阿达木单抗单一疗法，所述患者对用MTX连续治疗不耐受，或被认为是对其不合适的候选者；或者，在用MTX连续治疗至少12周后，被确定为在以下方面为不足反应者：
-在第24周RA的体征和症状减少
-第24周如通过患者报告的结果问卷测量的生活质量改善
在整个研究中评估Sarilumab单一疗法(包括免疫原性)的安全性和耐受性。
方法：
随机、双盲、双模拟、平行组研究24周，然后进行开放标签的Sarilumab治疗。随机化按区分层。
患者的数目：
计划的：340
随机的：369
处理的：368
评价的：功效：369
安全性：368
诊断和纳入的标准：
活动性RA≥3个月的患者，所述患者对用MTX连续治疗不耐受或被认为是对其不合适的候选者；或者，在用MTX连续治疗至少12周后，确定为不足反应者。
研究治疗
研究医药产品：Sarilumab 200mg q2w或安慰剂和阿达木单抗40mg q2w或安慰剂在预填充注射器中进行皮下施用。
治疗持续时间：24周的随机治疗
观察持续时间：随机期长达34周(4周筛查，24周治疗，和治疗后6周观察，如果患者未进入开放标签延期)
评估标准：
功效：
主要终点：
在第24周DAS28-ESR从基线的变化
次要终点：
DAS28-ESR(缓解)-第24周
ACR50反应-第24周
ACR70反应-第24周
ACR20反应-第24周
HAQ-DI-第24周
SF-36身体-第24周
FACIT疲劳-第24周
SF-36心理-第24周
安全性：
由患者报告或由研究人员记录的不良事件，判定的心血管事件和标准血液学和血液化学、心电图(ECG)、身体检查和Sarilumab的抗药物抗体的发生。
统计方法：
功效分析人群是意向治疗(ITT)人群，其包括所有随机化的受试者。对于功效分析，在随机化的治疗组中分析受试者，而不管他们实际接受的治疗。对暴露于至少一次研究药物注射的所有随机化患者进行主要安全性分析。在他们实际接受的治疗组中分析受试者，而不管他们被随机化到哪一组。对于主要功效，使用在第24周DAS28-ESR的从基线的变化，在第24周或之前收集的数据，包括在阿达木单抗(或匹配的安慰剂)剂量增加之后收集的数据。中断治疗后收集的数据被设定为丢失。不进行推算。通过使用重复测量的混合模型(MMRM)评估主要功效终点，其具有基线协变量和治疗因素、区域、随访和随访治疗的相互作用。
安全性总结是描述性的，没有进行假设检验。治疗紧急不良事件(TEAE)的总结基于由研究者报告的逐字记录的MedDRA编码。TEAE被定义为在研究药物产品(IMP)第一次剂量摄入当天或之后，直至研究结束当天或直至延长治疗开始时新发生或恶化或变得严重的任何不良事件。对于选定的实验室测试，生命体征和ECG，总结了潜在临床显著异常(PCSA)值的发生率。
人群特征：
三百六十九(369)名患者代表ITT人群。三百六十八(368)名患者代表安全性人群。确定321名(87％)患者成功完成了24周的治疗期，其中320名患者在开放标签延长期内继续使用Sarilumab长期治疗。47名(12.7％)患者永久停止双盲研究治疗，其中17名患者继续随访至第24周。基线处的人群统计学和疾病特征在治疗组之间是通常相似的(参见表2，其显示基线值)。与阿达木单抗相比，Sarilumab的患者倾向于更年轻，RA持续时间更长，基线CRP更低。
在Sarilumab组中研究治疗的平均持续时间为158天，在阿达木单抗组中为154天。IMP依从性≥80％的患者百分比分别为99％和100％。
表2.受试者的基线值
功效结果：
主要终点
DAS28-ESR(疾病活动性得分28-红细胞沉降率)得分从基线到第24周的变化显示，在Sarilumab组中与阿达木单抗相比显著降低(平均差异为-1.077单位，p值<0.0001，表3)。早在第12周就可见这种效应。两者计划的灵敏度分析都证实了这些数据。
次要终点
表4显示了主要和次要功效终点的预先规定的分层的结果，包括生活质量/身体功能的评估。根据分析程序，加粗的结果是统计学上显著的。测试分层中最后一个统计学上显著的终点是SF-36身体得分。
a提出的值是二元变量的响应者的数目和百分比，以及LS从基线的平均变化及连续变量的标准误差
b标称p值。根据分层测试程序，所有粗体字体的值是显著的。
如从表4中可见的，在第24周达到DAS28-ESR缓解(<2.6)的患者数目在Sarilumab组与阿达木单抗组相比要高得多(26.6％的患者与7％的患者相比，p值<0.0001)。
此外，获得的数据显示，Sarilumab组与阿达木单抗组相比，在第24周达到低疾病活动性(DAS28-ESR<3.2)的患者数目也高得多(42.9％的患者与14.1％的患者相比，p值<0.0001)。
此外，并如从表4可见的：
·在第24周达到ACR20反应的患者数目在Sarilumab组与阿达木单抗组相比要高得多(71.7％的患者与58.4％的患者相比，p值<0.008)，
·在第24周达到ACR50反应的患者数目在Sarilumab组与阿达木单抗组相比要高得多(45.7％的患者与29.7％的患者相比，p值<0.002)，
·在第24周达到ACR70反应的患者数目在Sarilumab组与阿达木单抗组相比要高得多(23.4％的患者与11.9％的患者相比，p值<0.004)。
关于身体功能评估(HAQ-DI评分)，表5、6和7中提供了更详细的分析。表4和5显示，在Sarilumab组中HAQ-DI的LS平均变化为0.61。阿达木单抗组为0.43(p值<0.004)。
表5：第24周HAQ-DI从基线的变化-ITT人群
LS，最小二乘；SD，标准差；SE，标准误差；CI，置信区间
表6
表7显示，在Sarilumab组与阿达木单抗组相比，实现HAQ-DI从基线的变化≥0.3的患者数目要高得多(62％与47.6％的患者相比，p值<0.006)。
表7
表7显示，在Sarilumab组中与阿达木单抗组相比，实现HAQ-DI从基线的变化≥0.22的患者数目要高得多(67.4％与54.1％的患者相比，p值<0.009)。
此外，表8显示，与阿达木单抗相比，Sarilumab组DAS28-CRP(疾病活动性得分28-C反应蛋白)得分从基线到第24周的变化显示出显著更大的降低(平均差异为-0.884单位，p值<0.0001)。
表8
在第24周达到DAS28-CRP缓解(<2.6)的患者数目在Sarilumab组与阿达木单抗组相比也高得多(34.2％的患者与13.5％的患者相比，p值<0.0001)。
表9显示在第24周，Sarilumab组患者达到临床疾病活动性指数(CDAI)缓解(CDAI≤2.8)的可能性是阿达木单抗的两倍(P<0.05)。
表9
CDAI是一种综合指数，用于测量RA中的临床缓解，不包括实验室检查，并且是四个组分的数字总和：SJC(28个关节)、压痛关节计数(28个关节)、患者全面疾病活动性(cm)和医生全面评估(cm)。得分可在0到76之间。参见Aletaha，D和Smolen J.The SimplifiedDisease Activity Index(SDAI)and the Clinical Disease Activity Index(CDAI):Areview of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis,Clin ExpRheumatol 2005；23(Suppl.39):S100-S108，其通过提述以其整体并入本文。
此外，表10显示，CDAI得分从基线到第24周的变化显示Sarilumab组与阿达木单抗相比显著更大的降低(平均差异为-3.741单位，p值<0.002)。
表10
EQ-5D-3L:
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周具有EQ-5D-3L得分评估的参与者。这里“n”表示具有指定类别的可用数据的参与者的数目。
测量值
RAID：
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周进行RAID评估的参与者。
测量值
WPS-RA：由于关节炎错过的工作日
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：由于关节炎工作生产力降低≥50％的天数
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：关节炎干扰与工作生产力的比率
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：由于关节炎而错过的家务日
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：由于关节炎导致家务劳动生产力下降≥50％的天数
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：由于关节炎而错过家庭/社交/休闲活动的天数
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：由于关节炎而雇佣外部帮助的天数
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
WPS-RA：RA干扰与家务劳动生产力的比率
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝WPS-RA参与者：在基线和第24周的个体项目评估。
测量值
晨僵VAS：
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周具有晨僵VAS评估的参与者。
测量值
个体ACR成分-TJC和SJC：
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周进行TJC和SJC评估的参与者。
测量值
个体ACR成分-医生全面VAS、参与者全面VAS和疼痛VAS：
分析人群描述
分析的参与者数目＝在基线和指定时间点进行个体ACR成分评估的参与者数目。这里“n”表示具有指定类别的可用数据的参与者数目。
测量值
个体ACR成分-CRP
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周进行CRP评估的参与者。
测量值
个体ACR成分-ESR：
分析人群描述
ITT人群。分析的参与者数目＝在基线和第24周进行ESR评估的参与者。
测量值
序列表
<110> 赛诺菲生物技术公司(Sanofi Biotechnology)
再生元制药公司(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.)
<120> 用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法
<130> FR2016-007-EP-EPA[1]
<160> 10
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(116)
<223> sarilumab的重链可变区
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(107)
<223> sarilumab的轻链可变区
<400> 2
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 4
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 5
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile
1 5
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 6
Gln Gly Ile Ser Ser Trp
1 5
<210> 7
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 7
Gly Ala Ser
1
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 8
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 9
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - 全重链
<400> 9
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140
Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160
Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175
Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190
Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 10
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的 - 全轻链
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210

Claims (47)

1.一种抗体，其用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
2.根据权利要求1的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.22，特别是至少0.30，更特别是至少0.60。
3.一种抗体，其用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康相关的生活质量的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
4.根据权利要求3的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36PCS)从基线(BL)的变化为至少2.5，特别是至少3，更特别是至少8。
5.一种抗体，其用于治疗受试者中的类风湿性关节炎的方法，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
6.根据权利要求5的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的20％改善(ACR20)，特别是美国风湿病学学会核心组疾病指数的50％改善(ACR50)，更特别是美国风湿病学学会核心组疾病指数的70％改善(ACR70)。
7.根据权利要求5-6中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2，特别是至少2.5，更特别是至少3。
8.根据权利要求5-7中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于3.2，特别是低于2.6。
9.根据权利要求1-8中任一项的用于所述用途的抗体，其中先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是先前通过施用甲氨喋呤无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者。
10.根据权利要求1-9中任一项的用于所述用途的抗体，其中患有类风湿性关节炎的受试者是患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者。
11.根据权利要求1-10中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体是用预填充的注射器或用自动注射器施用的。
12.根据权利要求1-11中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体作为含有约21mM组氨酸、约45mM精氨酸、约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20和约5％(w/v)蔗糖的约pH 6.0的含水缓冲溶液施用。
13.根据权利要求12的用于所述用途的抗体，其中所述溶液包含至少约130mg/mL的所述抗体，特别地所述溶液包含约131.6mg/mL的所述抗体。
14.根据权利要求12的用于所述用途的抗体，其中所述溶液包含约175mg/mL的所述抗体。
15.根据权利要求1-14中任一项的用于所述用途的抗体，其中包含含有所述序列SEQID NO:1的重链可变区和包含所述序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的抗体是Sarilumab。
16.根据权利要求1的抗体，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD。
17.根据权利要求16的抗体，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
18.根据权利要求1的抗体，其中所述受试者具有中度至重度活动性类风湿性关节炎，并且对一种或多种DMARD具有不足反应。
19.根据权利要求18的抗体，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
20.根据权利要求1的抗体，其中所述受试者由于RA所致遭受生活质量的下降。
21.根据权利要求20的抗体，其中所述受试者得到比选自以下的度量的平均值更严重的评分：欧洲生活质量-5维度3水平(EQ-5D-3L)从基线的变化，类风湿性关节炎疾病影响(RAID)从基线的变化，由于关节炎错过的工作日，由于关节炎工作生产力降低≥50％，关节炎干扰与工作生产力的比率，由于关节炎错过的家务日，由于关节炎家务劳动生产力降低≥50％的天数，由于关节炎错过的家庭/社交/休闲活动的天数，由于关节炎雇用外部帮助的天数，RA干扰与家务劳动生产力的比率，晨僵VAS，个体ACR成分-TJC和SJC，个体ACR成分-医生全面VAS，参与者全面VAS和疼痛VAS，以及个体ACR成分-ESR水平。
22.根据前述权利要求中任一项的抗体，其中所述抗体每两周一次以150mg向所述受试者皮下施用。
23.根据权利要求1-21中任一项的抗体，其中所述抗体每两周一次以200mg向所述受试者皮下施用。
24.一种改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的方法，其包括施用抗体，其中：
-所述抗体包含含有所述序列SEQ ID NO:1的重链可变区和包含所述序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
25.根据权利要求24的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)从基线(BL)的变化为至少0.22，特别是至少0.30，更特别是至少0.60。
26.一种改善患有类风湿性关节炎的受试者的与健康相关的生活质量的方法，其包括施用抗体，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
27.根据权利要求26的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现简表-36生理部分总评(SF-36PCS)从基线(BL)的变化为至少2.5，特别是至少3，更特别是至少8。
28.一种治疗受试者中的类风湿性关节炎的方法，其包括施用抗体，其中：
-所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，
-所述抗体每两周一次以约150mg或约200mg向所述受试者皮下施用，
-所述受试者在施用所述抗体的过程中不施用任何其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)，和
-所述受试者先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎。
29.根据权利要求28的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现美国风湿病学学会核心组疾病指数的20％改善(ACR20)，特别是美国风湿病学学会核心组疾病指数的50％改善(ACR50)，更特别是美国风湿病学学会核心组疾病指数的70％改善(ACR70)。
30.根据权利要求28或权利要求29的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现疾病活性评分28-红细胞沉降率(DAS28-ESR)从基线(BL)的变化为至少2，特别是至少2.5，更特别是至少3。
31.根据权利要求28-30中任一项的方法，其中所述受试者在施用所述抗体至少24周后实现DAS28-ESR评分低于3.2，特别是低于2.6。
32.根据权利要求24-31中任一项的方法，其中先前通过施用至少一种不同于所述抗体的DMARD无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者是先前通过施用甲氨喋呤无法有效治疗类风湿性关节炎的受试者。
33.根据权利要求24-32中任一项的方法，其中患有类风湿性关节炎的受试者是患有中度至重度活动性类风湿性关节炎的受试者。
34.根据权利要求24-33中任一项的方法，其中所述抗体是用预填充的注射器或用自动注射器施用的。
35.根据权利要求24-34中任一项的用于所述用途的抗体，其中所述抗体作为含有约21mM组氨酸、约45mM精氨酸、约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20和约5％(w/v)蔗糖的约pH 6.0的含水缓冲溶液施用。
36.根据权利要求35的方法，其中所述溶液包含至少约130mg/mL的所述抗体，特别地所述溶液包含约131.6mg/mL的所述抗体。
37.根据权利要求35的方法，其中所述溶液包含约175mg/mL的所述抗体。
38.根据权利要求24-37中任一项的方法，其中包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区的抗体是Sarilumab。
39.根据权利要求24的方法，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD。
40.根据权利要求39的方法，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
41.根据权利要求24的方法，其中所述受试者被认为是对于用一种或多种DMARD连续治疗不适当的候选者。
42.根据权利要求42的方法，其中所述DMARD是甲氨喋呤。
43.根据权利要求24的方法，其中所述受试者由于RA所致遭受生活质量的下降。
44.根据权利要求43的抗体，其中所述受试者得到比选自以下的度量的平均值更严重的评分：欧洲生活质量-5维度3水平(EQ-5D-3L)从基线的变化，类风湿性关节炎疾病影响(RAID)从基线的变化，由于关节炎错过的工作日，由于关节炎工作生产力降低≥50％，关节炎干扰与工作生产力的比率，由于关节炎错过的家务日，由于关节炎家务劳动生产力降低≥50％的天数，由于关节炎错过的家庭/社交/休闲活动的天数，由于关节炎雇用外部帮助的天数，RA干扰与家务劳动生产力的比率，晨僵VAS，个体ACR成分-TJC和SJC，个体ACR成分-医生全面VAS，参与者全面VAS和疼痛VAS，以及个体ACR成分-ESR水平。
45.根据前述权利要求24-44中任一项的方法，其中所述抗体每两周一次以150mg向所述受试者皮下施用。
46.根据权利要求24-45中任一项的方法，其中所述抗体每两周一次以200mg向所述受试者皮下施用。
47.一种用于改善患有类风湿性关节炎的受试者的身体功能的组合物，其包含含有权利要求1-23的抗体的单一疗法。
CN201780028050.2A 2016-03-07 2017-03-07 用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法 Pending CN109069642A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16305253.3 2016-03-07
EP16305253.3A EP3216461A1 (en) 2016-03-07 2016-03-07 Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
EP16170664.3 2016-05-20
EP16170664 2016-05-20
EP16306111.2 2016-09-05
EP16306111 2016-09-05
PCT/US2017/021149 WO2017155990A1 (en) 2016-03-07 2017-03-07 Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109069642A true CN109069642A (zh) 2018-12-21

Family

ID=58387910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780028050.2A Pending CN109069642A (zh) 2016-03-07 2017-03-07 用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20190100585A1 (zh)
EP (1) EP3426295A1 (zh)
JP (2) JP7166925B2 (zh)
KR (2) KR20230093522A (zh)
CN (1) CN109069642A (zh)
AU (1) AU2017229364A1 (zh)
BR (1) BR112018067851A2 (zh)
CA (1) CA3016880A1 (zh)
CL (1) CL2018002559A1 (zh)
CR (1) CR20180465A (zh)
EA (1) EA201892005A1 (zh)
IL (2) IL261515B2 (zh)
MX (1) MX2018010815A (zh)
PH (1) PH12018501894A1 (zh)
SG (2) SG11201807614SA (zh)
TN (1) TN2018000312A1 (zh)
TW (2) TWI747885B (zh)
WO (1) WO2017155990A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206442A (zh) * 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
CN114651010A (zh) * 2019-04-24 2022-06-21 赛诺菲生物技术公司 类风湿性关节炎的诊断和治疗方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
CN111110842B (zh) * 2017-11-30 2020-12-11 百奥泰生物制药股份有限公司 一种治疗il-6相关疾病的人源化抗体的液体制剂
CN112955222A (zh) * 2018-08-29 2021-06-11 里珍纳龙药品有限公司 用于治疗患有类风湿性关节炎的个体的方法和组合物
WO2023020563A1 (en) * 2021-08-18 2023-02-23 Bio-Thera Solutions, Ltd. Liquid formulations comprising high concentrations humanized antibodies for treating il-6 related diseases

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CN101809036A (zh) * 2007-09-24 2010-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 奥瑞珠单抗(2h7)的固定的单次注射剂量
CN102869346A (zh) * 2010-01-08 2013-01-09 瑞泽恩制药公司 含有抗白介素-6受体(il-6r)的抗体的稳定制剂
CN104105505A (zh) * 2011-10-11 2014-10-15 赛诺菲 用于治疗类风湿性关节炎的组合物及其使用方法
WO2015077582A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Sanofi Biotechnology Compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215534A (en) 1991-12-02 1993-06-01 Lawrence De Harde Safety syringe system
CA2868614A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
MX2008014804A (es) 2006-06-02 2009-01-27 Regeneron Pharma Anticuerpos de afinidad elevada a receptor de il-6 humano.
US9427531B2 (en) 2010-06-28 2016-08-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Auto-injector
US9248242B2 (en) 2012-04-20 2016-02-02 Safety Syringes, Inc. Anti-needle stick safety device for injection device
US20140155827A1 (en) 2012-12-03 2014-06-05 Mylan, Inc. Medicament information system and method

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CN101809036A (zh) * 2007-09-24 2010-08-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 奥瑞珠单抗(2h7)的固定的单次注射剂量
CN102869346A (zh) * 2010-01-08 2013-01-09 瑞泽恩制药公司 含有抗白介素-6受体(il-6r)的抗体的稳定制剂
CN104105505A (zh) * 2011-10-11 2014-10-15 赛诺菲 用于治疗类风湿性关节炎的组合物及其使用方法
WO2015077582A1 (en) * 2013-11-22 2015-05-28 Sanofi Biotechnology Compositions for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANOFI: "A Study Assessing the Safety and Efficacy of Sarilumab Added to Non-MTX DMARDs or as Monotherapy in Japanese Patients With Active Rheumatoid Arthritis (SARIL-RA-HARUKA)", 《CLINICALTRIALS.GOV》 *
TOM W J HUIZINGA等: "Sarilumab, a fully human monoclonal antibody against IL-6Rα in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: efficacy and safety results from the randomised SARIL-RA-MOBILITY Part A trial", 《ANN RHEUM DIS》 *
杜海洲: "抗类风湿性关节炎新药的研究与开发进展", 《药学进展》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114206442A (zh) * 2019-01-31 2022-03-18 赛诺菲生物技术公司 用于治疗幼年特发性关节炎的抗il-6受体抗体
CN114651010A (zh) * 2019-04-24 2022-06-21 赛诺菲生物技术公司 类风湿性关节炎的诊断和治疗方法

Also Published As

Publication number Publication date
TN2018000312A1 (en) 2020-01-16
IL261515A (en) 2018-10-31
AU2017229364A1 (en) 2018-10-25
SG11201807614SA (en) 2018-10-30
IL308539A (en) 2024-01-01
JP2019507775A (ja) 2019-03-22
WO2017155990A1 (en) 2017-09-14
TWI747885B (zh) 2021-12-01
PH12018501894A1 (en) 2019-05-15
EP3426295A1 (en) 2019-01-16
TWI819435B (zh) 2023-10-21
NZ746988A (en) 2023-10-27
BR112018067851A2 (pt) 2019-02-05
TW201808993A (zh) 2018-03-16
CA3016880A1 (en) 2017-09-14
IL261515B2 (en) 2024-04-01
CL2018002559A1 (es) 2019-03-01
SG10202012182YA (en) 2021-01-28
KR20230093522A (ko) 2023-06-27
CR20180465A (es) 2019-03-04
TW202239767A (zh) 2022-10-16
EA201892005A1 (ru) 2019-02-28
MX2018010815A (es) 2019-01-10
JP2023011711A (ja) 2023-01-24
US20190100585A1 (en) 2019-04-04
IL261515B1 (en) 2023-12-01
JP7166925B2 (ja) 2022-11-08
KR20180114955A (ko) 2018-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109069642A (zh) 用于治疗风湿性关节炎的组合物和方法
JP6877357B2 (ja) Ｇｄｆ８阻害剤を用いて、強度及び機能を増加させる方法
TWI604851B (zh) Ｉｌ－１７抗體用於製備治療強直性脊椎炎之藥物之用途
CN101155831B (zh) 抗干扰素α单克隆抗体及其使用方法
CN106029695A (zh) 拮抗性抗犬pd-1抗体
CN103154031A (zh) 利用il-17拮抗剂治疗牛皮癣的方法
CN106554417A (zh) 抗ox40抗体和使用其的方法
CN107683291A (zh) 针对犬白介素‑4受体α的抗体
RU2697383C2 (ru) Применение антагонистов il-17 для торможения прогрессирования структурных повреждений у пациентов с псориатическим артритом
CN106413748A (zh) 用于类风湿性关节炎治疗的组合物及使用该组合物的方法
CN103906767A (zh) 对类风湿关节炎的治疗
CN108367074A (zh) 使用白介素-17（il-17）拮抗剂治疗放射学阴性中轴型脊柱关节炎的方法
CN107207589A (zh) 抗il‑25抗体及其使用方法
CN103370081A (zh) 受试者的选择和治疗
TW202126329A (zh) 使用白細胞介素－１７（ｉｌ－１７）拮抗劑治療自體免疫性疾病之方法
NZ746988B2 (en) Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
US20230174657A1 (en) Compositions comprising an antibody against interleukin-6 receptor for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same
EP4157872A1 (en) Compositions comprising an antibody against interleukin-6 receptor for the treatment of rheumatoid arthritis and methods of using same
KR20210122810A (ko) 청소년 특발성 관절염을 치료하기 위한 항 il-6 수용체 항체
TW202246329A (zh) 抗il-17抗體治療自體免疫性疾病和炎症的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination