JP5805703B2 - ヒトil−6受容体に対する高親和性抗体 - Google Patents
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Description
インターロイキン−6(IL−6)は、免疫反応、急性期反応および造血の調節において重要な役割を果たす、免疫および非免疫細胞によって生産される多面発現性のサイトカインである。これらが可溶性で細胞膜結合型のIL−6R(α鎖)に結合して二元複合体を形成し、この複合体は、細胞膜結合型のgp130(β鎖)と相互作用して、IL−6、IL−6Rおよびgp130のそれぞれ2種を含むシグナル伝達複合体の形成を誘導することができる。
重鎖のCDR3ドメインは、式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10
−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19(配列番号247)で示されるアミノ酸配列を含み(ここにおいてX1=Ala、X2=Lys、X3=Gly、X4=Arg、X5=Asp、X6=Ser、または、Ala、X7=Phe、X8=Asp;X9=
Ile、X10=Pro、または、存在せず、X11=Phe、または、存在せず、X12=Val、または、存在せず、X13=Tyr、または、存在せず、X14=Tyr、または、存在せず、X15=Tyr、または、存在せず、X16=Gly、または、存在せず、X17=Met、または、存在せず、X18=Asp、または、存在せず、および、X19=Val、または、存在せず);および、
軽鎖のCDR3ドメインは、式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列
番号250)で示されるアミノ酸配列を含む(ここにおいてX1=Gln、X2=GlnまたはHis、X3=Ala、X4=AsnまたはTyr、X5=Ser、X6=Phe、X7
=Pro、X8=Pro、および、X9=Thr)。
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号245)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR1ドメイン(ここにおいてX1=Gly、または、Arg、X2=Phe、X3=Thr、X4=Phe、X5=Asp、X6=Asp、X7=Tyr、および、
X8=Ala);
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号246)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR2ドメイン(ここにおいてX1=Ile、または、Val、X2=Ser、X3=Trp、X4=Asn、X5=Ser、X6=Gly、X7=Ser、および、
X8=Ile);
式X1−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8(配列番号248)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR1ドメイン(ここにおいてX1=Gln、X2=Gly、X3=Il
e、X4=Ser、X5=Ser、および、X6=Trp);および、
式X1−X2−X3(配列番号249)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR2ド
メイン(ここにおいてX1=Gly、または、Ala、X2=Ala、および、X3=Se
r)。
配列番号25、153、9、185、41、57、73、89、105、121、137、169、201、および、217からなる群より選択された重鎖のCDR3ドメイン;および、
配列番号33、161、17、193、49、65、81、97、113、129、145、177、209、および、225からなる群より選択された軽鎖のCDR3ドメイン。
配列番号21、149、5、181、37、53、69、85、101、117、133、165、197、および、213からなる群より選択された重鎖のCDR1ドメイン;
配列番号23、151、7、183、39、55、71、87、103、119、135、167、199、および、215からなる群より選択された重鎖のCDR2ドメイン;
配列番号29、157、13、189、45、61、77、93、109、125、141、173、205、および、221からなる群より選択された軽鎖のCDR1ドメイン;および、
配列番号31、159、15、191、47、63、79、95、111、127、143、175、207、および、223からなる群より選択された軽鎖のCDR2ドメイン**。
配列番号24、152、8、184、40、56、72、88、104、120、136、168、200、および、216からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR3ドメイン;および、
配列番号32、160、16、192、48、64、80、96、112、128、144、176、208、および、224からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR3ドメイン;加えて、それらの実質的に同一な核酸配列。
配列番号20、148、4、180、36、52、68、84、100、116、132、164、196、および、212からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR1;
配列番号22、150、6、182、38、54、70、86、102、118、134、166、198、および、214からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖のCDR2ドメイン;
配列番号28、156、12、188、44、60、76、92、108、124、140、172、204、および、220からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR1ドメイン;および、
配列番号30、158、14、190、30、46、62、78、94、110、126、142、174、206、および、222からなる群より選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖のCDR2ドメイン;加えて、それらの実質的に同一な核酸配列。
本発明の方法を説明する前に、当然のことながら本発明は、説明されている具体的な方法および実験条件に限定されることはなく、従ってこれらの方法および条件は様々であってよい。また当然ながら、本明細書において用いられる用語は、単に具体的な実施態様を説明するためだけのものであり、限定することは目的ではなく、従って、本発明の範囲は、添付の請求項によってのみ限定されると予想される。
−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19(配列番号247)で示されるアミノ酸配列を含む重鎖のCDR3ドメイン(ここにおいてX1=Ala、X2=Lys、X3=Gly、X4=Arg、X5=Asp、X6=Ser、または、Ala、X7=Phe、X8=Asp;X9=Ile、X10=Pro、または、存
在せず、X11=Phe、または、存在せず、X12=Val、または、存在せず、X13=Tyr、または、存在せず、X14=Tyr、または、存在せず、X15=Tyr、または、存在せず、X16=Gly、または、存在せず、X17=Met、または、存在せず、X18=Asp、または、存在せず、および、X19=Val、または、存在せず);および、式X1
−X2−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9(配列番号250)で示されるアミノ酸配列を含む軽鎖のCDR3ドメイン(ここにおいてX1=Gln、X2=GlnまたはHis、X3=Ala、X4=AsnまたはTyr、X5=Ser、X6=Phe、X7=Pro、X8=Pro、および、X9=Thr)を含むものと説明することもできる。
ヒト抗体の生成法としては、例えば、ベロシミューン(VeloclmmuneTM)(リジェネロン・ファーマシューティカルズ(Regeneron Pharmaceuticals))、キセノマウス(XenoMouse)TMテクノロジー(Green等(1994)Nature Genetics 7:13〜21;アブジェニックス(Abgenix))、「ミニ遺伝子座(minilocus)」アプローチ、および、ファージディスプレイ(および、例えばUS5,545,807、US6,787,637を参照)が挙げられる。ベロシミューンTMテクノロジー(US6,596,541)は、選択された抗原に対する高い特異性の完全ヒト抗体の生成法を包含する。この技術は、マウスが、抗原性の刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内因性のマウス定常領域遺伝子座に機能するように連結したヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの生成に関する。このような抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするDNAを単離して、ヒト重鎖および軽鎖の定常領域をコードするDNAに機能するように連結する。続いてそのDNAを、完全ヒト抗体を発現することことができる細胞で発現させる。具体的な実施態様において、上記細胞は、CHO細胞である。
特定のエピトープに結合する抗体に関してスクリーニングするために、例えばAntibodies:A Laboratory Manual[1988,コールドスプリングハーバーラボラトリー(Cold Spring Harbor Laboratory),HarlowおよびLane編集]で説明されているような慣例的なクロスブロッキング分析(cross−blocking assay)を行ってもよい。その他の方法としては、アラニンスキャニング突然変異体、ペプチドブロット(Reineke(2004)Methods Mol Biol 248:443〜63)、または以下の実施例で説明されているようなペプチド切断による解析が挙げられる。それに加えて、エピトープの切り出し、エピトープの抽出、および、抗原の化学修飾のような方法を用いてもよい(Tomer(2000)Protein Science:9:487〜496)。
本発明に係る治療用物質の投与は、適切な担体、賦形剤、および、改善された移動、送達、耐性などを提供するために調合物に包含されるその他の物質と共に投与されると予想される。多数の適切な調合物が、あらゆる薬剤師に知られている処方集である:Remington’s Pharmaceutical Sciences(第15版,マック・パブリッシング・カンパニー(Mack Publishing Company),イーストン,ペンシルベニア州,1975)、具体的にはそのなかのBlaug、Seymourによる第87章で確認することができる。このような調合物としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)を含む小胞(例えば、リポフェクチン(LipofectinTM))、DNA複合体、無水の吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルション、エマルション状のカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、および、カーボワックスを含む半固体混合物が挙げられる。調合物中の活性成分が調合によって不活性化されず、調合物が生理学的に適合するものであり、投与経路に耐性を有するものであれば、前述のあらゆる混合物が、本発明に係る治療および療法において適切であり得る。Powell等.PDA(1998)J Pharm Sci Technol.52:238〜311、および、そのなかの、薬剤師にとって周知の賦形剤および担体に関する追加の情報についての用例も参照。
齧歯類の免疫化は、当業界既知のあらゆる方法によって行うことができる(例えば、上記のHarlowおよびLane(1988);MalikおよびLillehoj,Antibody techniques:アカデミックプレス(Academic Press),1994,カリフォルニア州)を参照。その他の好ましい実施態様において、hIL−6R抗原を、ヒトIg重鎖可変領域とカッパ軽鎖可変領域との両方をコードするDNA遺伝子座を含むマウス(ベロシミューンTM、リジェネロン・ファーマシューティカルズ社;US6,596,541)に、免疫反応を刺激するためのアジュバントと共に直接投与した。このようなアジュバントとしては、完全および不完全フロインドアジュバント、MPL+TDMアジュバント系(シグマ(Sigma))、または、RIBI(ムラミールジペプチド)(Human Press(2000,ニュージャージー州)によるO'HaganのVaccine Adjuvantを参照)が挙げられる。このような
アジュバントは、局所的なデポー剤中に抗原を隔離することによってポリペプチドの迅速な分散を予防することができ、さらにこれらは、宿主の免疫反応を刺激することができる因子を含んでいてもよい。一実施態様において、hIL−6Rは、hIL−6R遺伝子を含み、宿主細胞のタンパク質発現機構を用いてhIL−6Rを発現してインビボで抗原ポリペプチドを生産することができるDNAプラスミドとして間接的に投与される。両方のアプローチにおいて、免疫化のスケジュールは、2〜3週間の間隔で数回の投与を必要とする。抗体免疫反応は、標準的な抗原特異的なイムノアッセイによってモニターされる。動物がそれらの最大の免疫反応に達したら、抗体を発現するB細胞を回収し、それらの生存能力を保存するためにマウス骨髄腫細胞と融合させ、ハイブリドーマ細胞を形成した。
機能的に望ましいモノクローナル抗体を選択するために、ハイブリドーマ細胞、または、トランスフェクションされた細胞の調整培地を、特異性、抗原−結合親和性、および、hIL−6Rに結合するhIL−6をブロックする効力に関してスクリーニングした(以下で説明する)。
VHおよびVLドメインをコードするDNAは、単一の抗原陽性のB細胞から直接単離することができる。簡単に説明すると、hIL−6Rαで免疫化されたトランスジェニックマウスを殺し、脾細胞を回収した。溶解させて赤血球を除去し、続いて回収した脾細胞をペレット化した。まず再懸濁した脾細胞をヒトIgG、FITC−抗mFc、および、ビオチン−IL6Raのカクテルと1時間インキュベートした。染色した細胞をPBSで2回洗浄し、次にヒトおよびラットIgG、APC−抗mIgM、および、SA−PEのカクテルで1時間染色した。染色した細胞をPBSで一回洗浄し、MoFlo(サイトメーション(Cytomation))でのフローサイトメトリーによって解析した。各IgG陽性、IgM陰性、および、抗原陽性のB細胞を選別し、96ウェルプレートの別個のウェルで平板培養した。これらのB細胞に関する抗体遺伝子のRT−PCRを、Wang等(2000)(J Immunol Methods 244:217〜225)によって説明されている方法に従って行った。簡単に説明すれば、それぞれ単一のB細胞に関するcDNAをRT−PCRによって合成した。次に、それぞれ生じたRT産物をより分け、2つの96ウェルプレート上の2つの対応するウェルに移した。まず、得られたRT産物の一方のセットを、ヒトIgG重鎖可変領域のリーダー配列に特異的な5'ディジェネレートプライマーと、マウス重鎖の定常領域に特異的な3'プライマーとを用いたPCRによって増幅し、アンプリコンを形成した。次にこのアンプリコンを、ヒトIgG重鎖可変領域の配列のフレームワーク1に特異的な5'ディジェネレートプライマーセットと、マウス重鎖の定常領域に特異的なネステッド3'プライマーとを用いて再度PCRで増幅した。得られたRT産物の他方のセットを、まず、ヒトカッパ軽鎖可変領域のリーダー配列に特異的な5’ディジェネレートプライマーと、マウスカッパ軽鎖の定常領域に特異的な3’プライマーとを用いてPCRで増幅し、アンプリコンを形成した。次にこのアンプリコンを、ヒトカッパ軽鎖可変領域の配列のフレームワーク1に特異的な5’ディジェネレートプライマーセットと、マウスカッパ軽鎖の定常領域に特異的なネステッド3’プライマーとを用いて再度PCRで増幅した。重鎖および軽鎖のPCR産物を、それぞれIgG1重鎖の定常領域、および、カッパ軽鎖の定常領域を含むSapI−直線状抗体ベクターにクローニングした。重鎖プラスミドは、重鎖発現カセットの両端にlox2272部位、および、lox511部位を有する。加えて、重鎖プラスミド中のlox2272のすぐ下流に、プロモーター、および、開始ATGが欠失したハイグロマイシン耐性遺伝子がある。またハイグロマイシン耐性遺伝子は、下流のeGFP遺伝子にIRES配列を介して転写可能に連結している。軽鎖プラスミドは、軽鎖発現カセットの両端にloxP部位、および、lox2272部位を有する。加えて、軽鎖プラスミドは、lox2272部位におけるATGの直前にSV40プロモーターを有しており、これは、適切な宿主細胞に統合されたら、軽鎖プラスミドからのlox2272の近位にあるSV40プロモーターおよび開始ATGが、適切なリーディングフレーム内の重鎖プラスミド中でハイグロマイシン耐性遺伝子と隣接し、ハイグロマイシン耐性およびeGFP遺伝子の転写および翻訳が可能になるようにするためである。次に、重鎖可変領域の配列を有する精製した組換えプラスミド、および、同じB細胞由来の軽鎖可変領域の配列を有するプラスミドを連結し、Creリコンビナーゼを発現するプラスミドと共に改変されたCHO宿主細胞系にトランスフェクションさせた。改変されたCHO宿主細胞系は、5’から3’にかけて、転写活性を有する遺伝子座にloxP部位、eCFP、lox2272部位、DsRed、および、lox511部位を含む。その結果、宿主であるCHO細胞は、フローサイトメトリーによって、青色が陽性細胞、赤色が陽性細胞、および、緑色が陰性細胞のように単離することができる。重鎖および軽鎖遺伝子を発現する組換えプラスミドが、Creリコンビナーゼを発現するプラスミドと共にトランスフェクションされると、Creリコンビナーゼが介在する部位特異的な組換えにより、lox部位を含む染色体の遺伝子座における抗体プラスミドの統合、および、eCFPおよびDsRed遺伝子の置換が起こる。次に組換え体を、フローサイトメトリーによって、青色が陰性細胞、赤色が陰性細胞、および、緑色が陽性細胞のように単離することができる。従って、重鎖可変領域の配列を有する組換えプラスミド、および、同じB細胞由来の軽鎖可変領域の配列を有するプラスミドでトランスフェクションされたCHO細胞を、フローサイトメトリーによってより分け、青色の陰性、赤色の陰性、および、緑色の陽性表現型を示す適切な組換え体を単離し、単離されたクローンから安定な組換え抗体を発現するCHO細胞系を確立した。
上述の選択された抗体に結合する抗原のKDを、リアルタイムのバイオセンサー表面プラズモン共鳴分析(ビアコアTM)での表面動力学によって決定した。より具体的には、ビアコア(R)2000またはビアコア(R)3000を用いてヒトIL−6Rに対する抗体の親和性を測定した。抗体を抗マウスIgGの表面で捕捉し、様々な濃度の組換えhIL−6Rタンパク質に単量体または二量体の形態のいずれかで晒した。BIAevaluationTMソフトウェアを用いた動態解析を行い、会合および解離速度定数を得た。
本発明の抗hIL−6R抗体のhIL−6をブロックする活性を、hIL−6をブロックするイムノアッセイ、インビトロでのhIL−6依存性の細胞増殖に関する生物学的試験、および、表面プラズモン共鳴(ビアコアTM)によってスクリーニングした。イムノアッセイを用いて、試験された抗体の、hIL−6Rに結合するhIL−6をブロックする能力をスクリーニングし、さらに、インビトロでの生物学的試験を用いて、抗体の、hIL−6Rが介在する細胞シグナル伝達を中和する効力を決定した。
抗体結合の競合イムノアッセイを、コントロールとしてヒトIL−6Rに対するヒト化抗体を用いて行った。簡単に説明すれば、96ウェルの免疫吸着プレートを、20ng/ウェルのhIL−6R組換えタンパク質で4℃で一晩コーティングした。BSAで非特異的な結合をブロックした後、プレートの半分には、ウェルあたりコントロール500ngを添加することによってhIL−6R結合部位をコントロール抗体の結合で飽和させ、プレートのもう一方の半分には、結合緩衝液だけを添加した。室温で3時間結合させた後、精製した抗体を、ウェル中に(元から存在するコントロール抗体を含んで、および、それらを含まないで)最終濃度50ng/mlで注入した。さらに1時間結合させた後、遊離の抗体を洗浄して除き、プレートに結合した抗体を、HRP結合ヤギ抗マウスIgGまたはIgA、ポリクローナル抗体で検出し、発色性のHRP基質を用いてプレートを発現させ、450nmにおける吸光度を記録した。以下の表3に、抗hIL−6R抗体の結合からコントロール抗体の存在を差し引いたパーセンテージを列挙した。類似の実験を、表面プラズモン共鳴技術を用いて行った(表3)。両方の方法から、矛盾のない結果が得られた。抗体VQ8F11、VV3D8、VV6A9、VV6C10−1は、コントロール抗体とオーバーラップするエピトープと結合した;一方で、抗体VQ8A9、VV1G4、VV6F12、VV7G4、VV9A6、および、VV6C10−3は、抗原との結合が、コントロール抗体によってブロックされなかったため、別個のエピトープと結合しているようであった。部分的な競合は、エピトープがオーバーラップしていない可能性があるとしても、第一の抗体結合による立体障害の結果生じた可能性がある。
サルIL−6R組換えタンパク質に対する交叉反応性に関して、4種の抗体をビアコアTM技術を用いて試験した。簡単に説明すれば、抗hIL−6Rモノクローナル抗体を約75RUの密度で提示させるために、表面にヤギ抗マウスFcポリクローナル抗体が固定されたバイオセンサーチップを用いた。組換えヒトまたはサルの単量体IL−6Rタンパク質(カニクイザル(Macaca fasciculahs),細胞外ドメイン;配列番号251)を1.25〜40nMの範囲の濃度で抗体表面上に注入した。これら抗体に対する受容体の結合、および、結合した複合体の解離をリアルタイムでモニターした。会合速度定数(ka)、および、解離速度定数(kd)の両方を得て、KDを計算した(表4
)。
マウスIgG、ヒトIgG1またはヒトIgG4(野生型、および、改変型)を有する4種の抗体の単量体のhIL−6Rに対する結合親和性を上述のようなビアコアTMを用いてを決定した(ただし、hIgG抗体を捕捉するためにヤギ抗ヒトFcポリクローナル抗体表面を用いた)。単量体のhIL−6Rを12.5、6.25、3.12および1.56nMの濃度で注入した。さらに、抗体の、hIL−6−依存性HepG2/STAT3シグナル伝達を中和する能力もルシフェラーゼ分析(IC50)で決定した。異なるIgGアイソタイプのIC50は類似しており、これは、抗原への抗体親和性にアイソタイプの影響がないことを示唆している。
Claims (8)
- 表面プラズモン共鳴によって測定した場合、300pMまたはそれ未満のKDで、ヒトインターロイキン−6受容体(hIL−6R)と特異的に結合する、抗体またはそれらの抗原結合フラグメントであって、
その重鎖のCDRおよび軽鎖のCDRが、
(i)それぞれ重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3として配列番号21、23および25を、また、それぞれ軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3として配列番号29、31および33を含むか;または、
(ii)それぞれ重鎖のCDR1、CDR2およびCDR3として配列番号149、151および153を、また、それぞれ軽鎖のCDR1、CDR2およびCDR3として配列番号157、159および161を含む;
抗体または抗原結合フラグメント。 - 表面プラズモン共鳴によって測定した場合、200pMまたはそれ未満のKDで、ヒトインターロイキン−6受容体(hIL−6R)と特異的に結合する、請求項1に記載の抗体またはそれらの抗原結合フラグメント。
- サルIL−6Rへの結合よりも少なくとも2倍高い親和性でhIL−6Rと結合する、請求項1または2に記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の抗体または抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸分子。
- 請求項4に記載のヌクレオチド配列を含むベクター。
- 適切な宿主細胞中に請求項5に記載のベクターを含む、ヒトIL−6受容体と特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合フラグメントを生産するための宿主−ベクター系。
- 宿主細胞は、E.coli細胞またはCHO細胞のいずれか1種から選択された原核または真核細胞である、請求項6に記載の宿主−ベクター系。
- 抗IL−6R抗体またはそれらの抗原結合フラグメントの製造方法であって、請求項6または7に記載の宿主−ベクター系の細胞を、該抗体またはそれらのフラグメントが生産されるような条件下で増殖させること、および、このようにして生産された抗体またはフラグメントを回収することを含む方法。
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