CN115667301A

CN115667301A - 治疗具有类风湿性关节炎的受试者的疼痛的组合物和方法

Info

Publication number: CN115667301A
Application number: CN202080041385.XA
Authority: CN
Inventors: S·菲奥雷; S·博克拉奇; T·木村; G·圣约翰; W·魏; V·比克
Original assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2020-06-03
Publication date: 2023-01-31
Also published as: CO2021017737A2; US20200399380A1; IL288573A; EP3980459A1; AU2020288561A1; JP2022534794A; MX2021014892A; KR20230061198A; CA3142710A1; MA56116A; BR112021024445A2; TW202110892A; WO2020247461A1

Abstract

本公开文本涉及抗IL6受体抗体用于治疗具有类风湿性关节炎的受试者的不可接受的疼痛的用途。具有不可接受的疼痛的受试者可能具有例如顽固性疼痛或严格顽固性疼痛。

Description

治疗具有类风湿性关节炎的受试者的疼痛的组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年6月4日提交的美国临时专利申请序列号62/857,247；2019年11月5日提交的美国临时专利申请序列号62/930,966；和2020年2月27日提交的欧洲申请号20305191.7的权益，其全部公开内容通过引用特此并入本文。

技术领域

本公开文本涉及具有或已经具有类风湿性关节炎的受试者的不可接受的疼痛的治疗性治疗的领域。

背景技术

疼痛是具有类风湿性关节炎(RA)的患者的核心组域(core-set domain)和令人苦恼的症状，并且可能与炎症直接相关。尽管接受了治疗诱导的炎症控制(IC)，但不可接受的疼痛(UP)水平仍可能在患者中持续存在，即顽固性疼痛(RP)。

萨瑞鲁单抗(Sarilumab)是用于治疗对于一种或多种改善病情的抗风湿药物(disease-modifying antirheumatic drug，DMARD)具有不充分响应或不耐受性的具有中度至重度活动期RA的成人的白细胞介素-6受体拮抗剂。

发明内容

本公开本文提供了用于治疗具有类风湿性关节炎的受试者的不可接受的疼痛的方法和组合物。在各种实施方案中，治疗所述受试者包括给予治疗有效量的特异性结合IL-6R的抗体。

在各种实施方案中，特异性结合IL-6受体的抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区序列。

在各种实施方案中，所述抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，其中所述VH包含在SEQ ID NO:1序列中发现的三个互补决定区(CDR)，并且其中所述VL包含在SEQ IDNO:2序列中发现的三个CDR。在各种实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(即HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(即LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中所述HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；所述HCDR3包含SEQID NO:5的氨基酸序列；所述LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；所述LCDR2包含SEQ IDNO:7的氨基酸序列；并且所述LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

在各种实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。

在各种实施方案中，所述受试者具有顽固性疼痛。在各种实施方案中，尽管进行了治疗诱导的炎症控制，但所述受试者仍具有UP。在各种实施方案中，尽管与所述受试者第一次用DMARD进行治疗时相比炎症减少了至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，但所述受试者仍具有UP。在各种实施方案中，尽管与所述受试者第一次用DMARD进行治疗时相比炎症减少了从10％至25％、从25％至50％、从50％至75％、从75％至95％或从75％至100％，但所述受试者仍具有UP。在各种实施方案中，尽管与所述受试者第一次用除萨瑞鲁单抗以外的一种或多种DMARD进行治疗时相比炎症减少了至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，但所述受试者仍具有UP。在各种实施方案中，尽管与所述受试者第一次用除萨瑞鲁单抗以外的一种或多种DMARD进行治疗时相比炎症减少了从10％至25％、从25％至50％、从50％至75％、从75％至95％或从75％至100％，但所述受试者仍具有UP。在各种实施方案中，所述受试者具有严格顽固性疼痛。在各种实施方案中，所述受试者在24或52周的治疗之后经历小于40的视觉模拟评分(visual analogscale，VAS)降低。

在各种实施方案中，将所述抗体皮下给予。在各种实施方案中，将所述抗体每周或每两周给予。在各种实施方案中，将所述抗体每周一次或每两周一次给予。

在各种实施方案中，将所述抗体以从约150mg至200mg的剂量给予。在各种实施方案中，将所述抗体以约150mg或约200mg的剂量给予。在各种实施方案中，将所述抗体以从150mg至200mg的剂量给予。在各种实施方案中，将所述抗体以150mg或200mg的剂量给予。

在各种实施方案中，所述受试者具有类风湿性关节炎。在各种实施方案中，所述受试者具有中度至重度活动期类风湿性关节炎。在各种实施方案中，所述受试者具有中度活动期类风湿性关节炎。在各种实施方案中，所述受试者具有严重活动期类风湿性关节炎。

在各种实施方案中，受试者具有从3.2至5.1的疾病活动性得分(DiseaseActivity Score，DAS)。在各种实施方案中，受试者具有大于5.1的DAS。在各种实施方案中，所述受试者具有3.2或更大的DAS。在各种实施方案中，所述受试者具有从5至6、从5至7、从5至8、从5至9、从5至10或从7.5至10的DAS。本领域技术人员可以容易地计算受试者的DAS。在Fransen和van Riel(Clin Exp Rheumatol.2005年9月至10月；23(5增刊39):S93-9)中提供了与DAS相关的非限制性描述，将所述文献的全部内容通过引用并入本文。

在各种实施方案中，没有其他改善病情的抗风湿药物(DMARD)与所述抗体一起给予。在各种实施方案中，将至少一种其他DMARD给予至所述受试者。在各种实施方案中，将至少一种其他DMARD与所述抗体并行或同时给予至所述受试者。在各种实施方案中，先前通过给予与所述抗体不同的至少一种DMARD对所述受试者的类风湿性关节炎的治疗无效。在各种实施方案中，所述受试者不耐受一种或多种DMARD，或者其中所述受试者被认为是继续用一种或多种DMARD进行治疗的不适当候选者。

在各种实施方案中，所述DMARD是sDMARD。在各种实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。在各种实施方案中，所述DMARD是TNF拮抗剂。在各种实施方案中，所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

在另一方面，本文提供了用于治疗有需要的受试者的不可接受的疼痛(UP)的方法，所述方法包括选择具有类风湿性关节炎和UP的受试者，以及向所述受试者给予治疗有效剂量的特异性结合IL-6受体的抗体。

在各种实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。

在各种实施方案中，所述受试者具有顽固性疼痛。在各种实施方案中，所述受试者具有治疗诱导的严格顽固性疼痛。在各种实施方案中，所述受试者在24或52周的治疗之后经历小于40的视觉模拟评分(visual analog scale，VAS)降低。

在另外的方面，本文提供了一种用于在治疗具有类风湿性关节炎的有需要的患者的不可接受的疼痛中使用的抗体，其中所述抗体特异性结合IL-6受体。

在各种实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。

附图说明

图1A-1C是示出三个不同随机化临床试验-MOBILITY、TARGET和MONARCH的比值比的图。图1A展示了不可接受的疼痛的比值比。图1B展示了尽管进行了炎症控制(IC)或严格炎症控制(IC-严格)但仍具有不可接受的疼痛的比值比。图1C展示了严格顽固性疼痛的比值比。

图2A-2C是示出疼痛结果的描述性分析的图。图2A展示了MOBILITY(第24周和第52周)中疼痛结果的分析。图2B展示了TARGET(第24周和第52周)中疼痛结果的分析。图2C展示了MONARCH(第24周和第52周)中疼痛结果的分析。

具体实施方式

本公开文本提供了药物组合物和使用这些组合物治疗不可接受的疼痛(UP)水平的方法。在一些实施方案中，尽管进行了炎症控制(IC)，但所述UP仍持续存在。在一些实施方案中，所述IC是生物治疗诱导的。这些组合物和方法包括特异性结合白细胞介素-6受体(hIL-6R)的至少一种抗体。

如在本文的权利要求、发明内容和具体实施方式中所用，术语“约”在定量术语中是指它所修饰的值的加或减10％(如果所述值不可再分，诸如分子或核苷酸的数目，则上舍入到最接近的整数)。例如，短语“约100mg”将涵盖90mg至110mg，包含端值；短语“约2500mg”将涵盖2250mg至2750mg。当应用于百分比时，术语“约”是指相对于所述百分比的加或减10％。例如，短语“约20％”将涵盖18％-22％，并且“约80％”将涵盖72％-88％，包含端值。此外，在本文中结合定量术语使用“约”的情况下，应理解，除将值加或减10％以外，也涵盖和描述了定量术语的精确值。例如，术语“约23％”明确地考虑、描述并包括精确的23％。

应注意，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”实体是指一个/一种或多个/多种所述实体；例如，“一种症状”应理解为代表一种或多种症状。因此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个/一种或多个/多种(one or more)”以及“至少一个/一种(at least one)”在本文中可以互换使用。

此外，本文使用的“和/或”被视为两个指定特征或组分中的每一个与或不与其他特征或组分的特定公开。因此，如在本文中以短语如“A和/或B”使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样地，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

应理解，无论在本文中将多方面用语言“包含”来描述的情况如何，还提供以“由……组成”和/或“本质上由……组成”措辞描述的其他类似方面。

术语“疼痛”是指由强烈或损伤性刺激导致的不适，包括病患、损伤或精神痛苦。在一些实施方案中，疼痛具有身体和情绪两个组分，并且其经历形式为范围可以从轻度的局部不适至极度痛苦的不愉快感觉。

术语“不可接受的疼痛”是指通过患者可接受的症状状态(PASS，一种经验证的指示可接受疼痛的水平的度量)所指示的水平。PASS使用在从0-100mm范围内的视觉模拟评分(VAS)上的40mm的阈值，这意味着VAS>40mm指示不可接受的疼痛。参见Lourdudoss等人(Dietary intake of polyunsaturated fatty acids and pain in spite ofinflammatory control among methotrexate-treated early rheumatoid arthritispatients.Arthritis Care and Research.2018；70(2):205-212)；以及Pham和Tubach(Patient acceptable symptomatic state(PASS).Joint Bone Spine 2009；76:321–3)，其各自通过引用以其整体并入本文。在一些实施方案中，测量前一周中所经历的疼痛。在一些实施方案中，测量前2、3、4、5、6、7、8或更多周中所经历的疼痛。在一些实施方案中，测量前一个月中所经历的疼痛。在一些实施方案中，测量前2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月中所经历的疼痛。在一些实施方案中，测量前一年中所经历的疼痛。在一些实施方案中，测量前2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年所经历的疼痛。

经历“顽固性疼痛”的受试者具有类风湿性关节炎、不可接受的疼痛和<10mg/mL的C反应蛋白(CRP)的血清水平。经历“严格顽固性疼痛”的受试者具有类风湿性关节炎、不可接受的疼痛、小于或等于1的肿胀关节计数(SJC)和<10mg/mL的CRP的血清水平。在一些实施方案中，类风湿性关节炎是中度至严重活动期类风湿性关节炎。

IL-6直接与IL-6Rα亚基相互作用，并且IL-6/IL-6Rα对与糖蛋白130(gp130)亚基形成高亲和力复合物。IL-6Rα也以可溶性形式存在，其参与反式信号传导，并使IL-6R影响不表达IL-6Rα的细胞，包括关节滑膜细胞(Rose-John等人,J Leukoc Biol2006；80(2),227-36)。萨瑞鲁单抗(SAR153191，也称为REGN88)是一种针对IL-6受体复合物(IL-6Rα)α亚基的全人序列的重组IgG1κ单克隆抗体。萨瑞鲁单抗是一种有效且特异的IL-6信号传导抑制剂。通过以高亲和力结合IL-6Rα，萨瑞鲁单抗阻断IL-6的结合并中断细胞因子介导的信号传导级联。在某些实施方案中，白细胞介素-6是风湿性病症病因中的关键要素，并且抑制其信号传导是萨瑞鲁单抗作用机制的关键部分。在离体测定中，萨瑞鲁单抗并未在相关细胞类型上展现出抗体依赖性细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)，其中通过荧光激活细胞分选仪(FACS)分析验证了萨瑞鲁单抗结合(人类用药委员会，评估报告，2017年4月27日EMA/292840/2017，可在www_dot_ema_dot_europa_dot_eu/documents/assessment_report/kevzara_epar_public_assessment_report_en_dot_pdf访问)。

抗体

本公开文本包括向受试者给予特异性结合hIL-6R的抗体或其抗原结合片段的方法。如本文所用，术语“hIL-6R”意指特异性结合人白细胞介素-6(IL-6)的人细胞因子受体。在某些实施方案中，向患者给予的抗体特异性结合hIL-6R的细胞外结构域。

如本文所用，术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的四条多肽链、两条重(H)链和两条轻(L)链的免疫球蛋白分子，以及其多聚体(例如，IgM)。每条重链包含重链可变区(本文缩写为HCVR或VH)和重链恒定区。重链恒定区包含三个结构域，CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文缩写为LCVR或VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域(CL1)。VH和VL区域可以进一步细分为具有高变性的区域，称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR构成，按照以下顺序从氨基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在一些实施方案中，抗体(或其抗原结合部分)的FR可以与人种系序列相同，或者可以是天然的或人工修饰的。可以基于两个或更多个CDR的并排分析来定义氨基酸共有序列。

如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗体的抗原结合片段可以使用任何合适的标准技术，诸如蛋白水解消化或涉及操纵和表达编码抗体可变结构域和任选恒定结构域的DNA的重组基因工程技术，例如从完整抗体分子衍生。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或可以合成。DNA可以按化学方式或通过使用分子生物学技术进行测序和操纵，例如，以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域排列成合适的构型，或引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加氨基酸或使之缺失等。

抗原结合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；(vii)由模拟抗体高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，诸如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用，其他工程化分子，诸如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR嫁接抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、纳米抗体(例如单价纳米抗体和二价纳米抗体)、小的模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在表述“抗原结合片段”内。

抗体的抗原结合片段典型地包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常包含至少一个与一个或多个框架序列相邻或同在框内的CDR。在其中VH结构域与VL结构域相缔合的抗原结合片段中，VH结构域和VL结构域可以按任何适合的排列相对彼此定位。例如，可变区可以是二聚体并含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。

在某些实施方案中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型中，包括上文列出的任何示例性构型，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接或可以通过完整或部分铰链或接头区连接。在各种实施方案中，铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60或更多个)氨基酸组成，其导致单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，在各种实施方案中，抗体的抗原结合片段可以包含上文列出的任何可变结构域和恒定结构域构型的同型二聚体或异型二聚体(或其他多聚体)，彼此非共价缔合和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过二硫键)。

在某些实施方案中，用于本文公开的方法的抗体或抗体片段可以是单特异性抗体。在某些实施方案中，用于本文公开的方法的抗体或抗体片段可以是多特异性抗体，其可以对一种靶多肽的不同表位具有特异性，或者可以含有对多于一种靶多肽的表位具有特异性的抗原结合结构域。可以用于某些实施方案的情境中的示例性双特异性抗体形式涉及使用第一免疫球蛋白(Ig)CH3结构域和第二Ig CH3结构域，其中所述第一Ig CH3结构域和第二Ig CH3结构域彼此相差至少一个氨基酸，并且其中至少一个氨基酸差异与缺乏所述氨基酸差异的双特异性抗体相比降低了所述双特异性抗体与蛋白A的结合。在一个实施方案中，第一Ig CH3结构域结合蛋白A并且第二Ig CH3结构域含有减少或消除蛋白A结合的突变，诸如H95R修饰(根据IMGT外显子编号；根据EU编号为H435R)。第二CH3可以进一步包含Y96F修饰(根据IMGT；根据EU为Y436F)。在IgG1抗体的情况下，可以在第二CH3中发现的其他修饰包括：D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(根据IMGT；根据EU为D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I)；在IgG2抗体的情况下，则为N44S、K52N和V82I(根据IMGT；根据EU为N384S、K392N和V422I)；并且在IgG4抗体的情况下，则为Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(根据IMGT；根据EU为Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。上述双特异性抗体形式的变异涵盖在某些实施方案的范围内。在各种实施方案中，任何多特异性抗体形式，包括本文公开的示例性双特异性抗体形式，可以使用本领域中可利用的常规技术来改编，使其适用于抗IL-6R抗体的抗原结合片段的情形。

如与对应种系序列相比，本文公开的全人抗IL-6R抗体可以包含重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中的一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。本公开文本包括来源于本文公开的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段，其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸回复突变至一个或多个对应种系残基或者一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(天然或非天然)(此类序列变化在本文中称为“种系回复突变”)。本领域普通技术人员可以容易地从本文公开的重链和轻链可变区序列开始产生包括一个或多个单独种系回复突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施方案中，VH和/或VL结构域内的所有框架残基和/或CDR残基回复突变到种系序列。在其他实施方案中，仅将某些残基回复突变到种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。此外，本文包括可以含有框架和/或CDR区内的两个或更多个种系回复突变的任何组合的抗体，即，其中某些单独残基回复突变到种系序列，同时保留不同于种系序列的某些其他残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系回复突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望特性，诸如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改进或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本公开文本内。

抗体的恒定区在抗体固定补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基于对于抗体来说介导细胞毒性是否是希望的来选择抗体的同种型。

如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。尽管如此，在各种实施方案中，本公开文本中表征的人抗体(例如在CDR中，并且在一些实施方案中是在CDR3中)包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中来源于另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列已经被移植到人框架序列上的抗体。

如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组方式制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(下文进一步描述)，从重组的组合人抗体文库(下文进一步描述)分离的抗体，从针对人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20:6287-6295，通过引用以其整体并入本文)或通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有来源于人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，对此类重组人抗体进行体外诱变(或者，当使用针对人Ig序列为转基因的动物时，体内体细胞诱变)并且因此重组抗体的VH和VL区域的氨基酸序列是如下的序列，在衍生自人种系VH和VL序列并与之相关时，所述序列可能不会体内天然存在于人抗体种系库中。

人抗体可以以与铰链异质性相关的两种形式存在。在一个实施方案中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在另一个实施方案中，二聚体不经由链间二硫键连接，并且形成约75-80kDa的分子，其由共价偶联的轻链和重链(半抗体)构成。在某些实施方案中，这些形式极难以分离，即使在亲和纯化后也是如此。

在各完整IgG同种型中第二种形式出现的频率是归因于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式的出现率(Angal等人,(1993)Molecular Immunology30:105，通过引用以其整体并入)显著降低至通常使用人IgG1铰链观察到的水平。在各种实施方案中，本公开文本涵盖在铰链区、CH2区或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，所述突变例如在制造上可能是希望的，以改善所希望抗体形式的产率。

如本文所用，“分离的抗体”意指已被鉴定并从它的天然环境的至少一种组分分离和/或回收的抗体。例如，已从生物体的至少一种组分或从其中天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或除去的抗体是“分离的抗体”。在各种实施方案中，分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。在其他实施方案中，分离的抗体是已经受至少一个纯化或分离步骤的抗体。在各种实施方案中，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学品。

术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否特异性结合抗原的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如本文所用，“特异性结合”IL-6R的抗体包括结合IL-6R(例如，人IL-6R)的抗体或其部分，其KD小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或约0.5nM，如在表面等离子体共振测定中所测量。在一些实施方案中，抗体结合IL-6R(例如，人IL-6Rα)，其KD为从约0.1nM至约1000nM或从约1nM至约100nM。在一些实施方案中，抗体结合IL-6R(例如，人IL-6Rα)，其KD为从约1pM至约100pM或从约40pM至约60pM。特异性结合还可以表征为解离常数为至少约1x10^-6 M或更小。在其他实施方案中，解离常数为至少约1x10^-7 M、1x10^-8 M或1x10^-9 M。然而，特异性结合人IL-6R的分离抗体可以与其他抗原(诸如来自其他(非人)物种的IL-6R分子)具有交叉反应性。

如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指一种光学现象，它允许通过例如使用BIACORE系统(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,皮斯卡塔韦,新泽西州)检测生物传感器矩阵内蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用。

如本文所用，术语“KD”旨在是指抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。

术语“表位”是指与抗体分子可变区中称为互补位(paratope)的特异性抗原结合位点相互作用的抗原决定簇。单一抗原可以具有多于一个表位。因此，不同的抗体可以结合抗原上的不同区域并且可以具有不同的生物效应。表位可以是构象的或线性的。通过来自线性多肽链的不同区段的空间并列氨基酸产生构象表位。线性表位由多肽链中相邻的氨基酸残基产生。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基基团或磺酰基基团的部分。

在各种实施方案中，与衍生所述抗体的对应种系序列相比，可用于本文所述方法的抗IL-6R抗体可以在重链和轻链可变结构域的框架和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。通过将本文公开的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列相比较，可以容易地确定此类突变。在各种实施方案中，本公开文本包括涉及使用抗体及其抗原结合片段的方法，所述抗体及其抗原结合片段衍生自本文公开的任何氨基酸序列，其中一个或多个框架和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生所述抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或所述一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。可以构建许多抗体和抗原结合片段，其包含一个或多个单独种系突变或其组合。在某些实施方案中，VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基回复突变到在衍生所述抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施方案中，仅将某些残基回复突变到原始种系序列，例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或仅在CDR1、CDR2或CDR3中发现的突变残基。在其他实施方案中，一个或多个框架和/或CDR残基中的一个或多个突变为不同种系序列(即，与最初衍生所述抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，所述抗体可以含有所述框架和/或CDR区内的两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单独残基突变为某些种系序列的对应残基，同时保留不同于原始种系序列的某些其他残基或使之突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，则可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种所希望特性，诸如改善的结合特异性、增加的结合亲和力、改进或增强的拮抗或激动生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。使用以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本公开文本内。

本公开文本还包括涉及使用抗IL-6R抗体的方法，所述抗IL-6R抗体包含具有一个或多个保守取代的本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的变体。例如，本公开文本包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗IL-6R抗体，其具有例如相对于本文公开的任何HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等保守氨基酸取代。

根据本公开文本，在各种实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)，所述重链可变区、轻链可变区和/或互补决定区包含美国专利号7,582,298(通过引用以其整体并入本文)中所述的抗IL-6R抗体的任何氨基酸序列。在某些实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQID NO:1的氨基酸序列的HCVR的重链互补决定区(HCDR)和含有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR的轻链互补决定区(LCDR)。根据某些实施方案，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含三个HCDR(即HCDR1、HCDR2和HCDR3)和三个LCDR(即LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。在又其他实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCVR和包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的LCVR。

在另一个实施方案中，抗IL-6R抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链。在一些实施方案中，hIL-6R的细胞外结构域包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列。根据某些示例性实施方案，本公开文本的方法包括使用本领域中称作和已知为萨瑞鲁单抗的抗IL-6R抗体或其生物等效物。

SEQ ID NO:1的氨基酸序列是

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSS。

SEQ ID NO:2的氨基酸序列是

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIK。

SEQ ID NO:3的氨基酸序列是RFTFDDYA。

SEQ ID NO:4的氨基酸序列是ISWNSGRI。

SEQ ID NO:5的氨基酸序列是AKGRDSFDI。

SEQ ID NO:6的氨基酸序列是QGISSW。

SEQ ID NO:7的氨基酸序列是GAS。

SEQ ID NO:8的氨基酸序列是QQANSFPYT。

SEQ ID NO:9的氨基酸序列是

EVQLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASRFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGISWNSGRIGYADSVKGRFTISRDNAENSLFLQMNGLRAEDTALYYCAKGRDSFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK。

SEQ ID NO:10的氨基酸序列是

DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYGASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFASYYCQQANSFPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC。

SEQ ID NO:11的序列是

MVAVGCALLAALLAAPGAALAPRRCPAQEVARGVLTSLPGDSVTLTCPGVEPEDNATVHWVLRKPAAGSHPSRWAGMGRRLLLRSVQLHDSGNYSCYRAGRPAGTVHLLVDVPPEEPQLSCFRKSPLSNVVCEWGPRSTPSLTTKAVLLVRKFQNSPAEDFQEPCQYSQESQKFSCQLAVPEGDSSFYIVSMCVASSVGSKFSKTQTFQGCGILQPDPPANITVTAVARNPRWLSVTWQDPHSWNSSFYRLRFELRYRAERSKTFTTWMVKDLQHHCVIHDAWSGLRHVVQLRAQEEFGQGEWSEWSPEAMGTPWTESRSPPAENEVSTPMQALTTNKDDDNILFRDSANATSLPVQD。

如本文所用的术语“生物等效物”是指在相同摩尔剂量和相似条件下(例如，相同的给予途径)给予后具有相似生物利用度(利用度的速率和程度)，使得可以预期在功效和安全性两个方面的效果与对比分子本质上相同的分子。如果包含抗IL-6R抗体的两种药物组合物在药学上等效，则它们是生物等效的，这意味着它们含有相同量的活性成分(例如IL-6R抗体)，以相同的剂型，用于相同的给予途径，并满足相同或相当的标准。生物等效性可以例如通过比较两种组合物的药代动力学参数的体内研究来确定。生物等效性研究中常用的参数包括峰值血浆浓度(Cmax)和血浆药物浓度时间曲线下面积(AUC)。

在某些实施方案中，本公开文本涉及包括向受试者给予抗体的方法，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区。

本公开文本提供了包含这种抗体的药物组合物、以及使用这些组合物的方法。

在各种实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:1的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:2的轻链可变区，是特异性结合人白细胞介素-6(hIL-6R)的抗体。参见国际公开号WO 2007/143168，通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中，所述抗体包含含有序列SEQ ID NO:9的重链可变区和含有序列SEQ ID NO:10的轻链可变区。在各种实施方案中，所述抗体是萨瑞鲁单抗。

DMARD

改善病情的抗风湿药物(DMARD)是通过其在类风湿性关节炎中使用来减慢疾病进展所定义的药物。DMARD被分类为合成的(sDMARD)和生物的(bDMARD)。合成DMARD非穷尽地包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特和羟氯喹。生物DMARD非穷尽地包括阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普、阿巴西普、英利昔单抗、利妥昔单抗和托珠单抗。在一些实施方案中，所述DMARD是TNF拮抗剂。TNF拮抗剂包括依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

给予方法和配制品

本文所述的方法包括向受试者给予治疗有效量的抗IL-6R抗体。如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是治疗剂的导致治疗不可接受的疼痛(UP)的剂量。在某些实施方案中，有效量是治疗剂的导致治疗尽管进行了炎症控制(IC)但仍持续存在的UP的剂量。如本文所用，“治疗”是指引起与UP相关的一种或多种症状的可检测的改善，或引起与产生病症或者一种或多种症状的一个或多个潜在病理机制相关的生物效应(例如，特定生物标记物水平的降低)。例如，抗IL-6R抗体的导致UP减少的剂量被认为是“治疗有效量”。

在各种实施方案中，疼痛相关症状的“改善”是指疼痛症状发生率的降低，这可能与一种或多种疼痛相关测试、得分或度量(如本文所述)的改善相关。例如，所述改善可能与一个或多个疼痛标准从基线降低相关。在各种实施方案中，改善可以包括VAS从基线降低。在各种实施方案中，VAS的基线得分为≥40mm并且降低至≤40mm的得分。如本文所用，术语“基线”，关于疼痛相关参数，意指在给予本发明抗体之前或之时患者的疼痛相关参数的数值。还可以使用本文所述的至少一种测试、得分或度量来检测可检测的“改善”。在各种实施方案中，使用VAS来检测所述改善。在各种实施方案中，所述改善通过其与受试者的PASS状态的关系来表征。

在各种实施方案中，先前用除抗IL-6R抗体(诸如萨瑞鲁单抗)以外的DMARD进行的治疗是不足的(例如，由受试者和/或医师评估)，是无效的和/或未导致与疼痛相关的一种或多种参数或症状的可检测改善和/或未引起与产生病症或疼痛的一种或多种症状的一个或多个潜在病理机制相关的生物效应。

在各种实施方案中，将IL-6R抗体皮下给予。在各种实施方案中，所述IL-6R抗体是萨瑞鲁单抗。

在各种实施方案中，向受试者给予的抗IL-6R抗体的治疗有效量将根据受试者的年龄和大小(例如，体重或体表面积)以及给予途径和本领域普通技术人员熟知的其他因素而变化。

在各种实施方案中，所述剂量是固定剂量，无论受试者的体重或表面积如何。在各种实施方案中，所述受试者为至少18岁。在各种实施方案中，所述受试者为从30至100岁。在各种实施方案中，所述受试者为从35至100岁。在各种实施方案中，所述受试者为从35至8岁。在各种实施方案中，所述受试者为从40至70岁。

本公开文本提供了使用治疗组合物的方法，所述治疗组合物包含抗IL-6R抗体或其抗原结合片段，以及任选地一种或多种另外的治疗剂。本发明的治疗组合物将与合适的载体、赋形剂和/或掺入配制品中以提供改善的传递、递送、耐受性等的其他药剂一起给予。在所有药物化学家都知道的配方中可以找到许多适当的配制品：Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州，通过引用以其整体并入本文。这些配制品包括例如粉末、糊剂、软膏、胶状物、蜡、油、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的囊泡(诸如LIPOFECTIN)、DNA缀合物、无水吸收糊剂、水包油和油包水乳液、乳液卡波蜡(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶和含有卡波蜡的半固体混合物。还参见，Powell等人“Compendium of excipients for parenteralformulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311，通过引用以其整体并入本文。

各种递送系统是已知的并且可以用于给予本文提供的治疗组合物，例如包封在脂质体、微颗粒、微胶囊中、受体介导的胞吞作用(参见例如，Wu等人(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432，通过引用以其整体并入本文)。引入的方法包括但不限于皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外和口服途径。可以将组合物通过任何方便的途径给予，例如通过输注或推注，通过上皮或粘膜皮肤内层(例如，口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收，并且可以与其他生物活性剂一起给予。给予可以是全身性或局部的。可以将IL-6R抗体皮下给予。

还可以将药物组合物在囊泡诸如脂质体中递送(参见Langer(1990)Science 249:1527-1533，通过引用以其整体并入本文)。在某些实施方案中，可以将药物组合物在受控释放系统(例如，使用泵或聚合材料)中递送。在某些实施方案中，受控释放系统可以被放置成接近组合物的靶标，因此只需要全身剂量的一部分。

可注射制剂可以包括用于静脉内、皮下、皮内和肌肉内注射、局部注射、滴注等的剂型。这些可注射制剂可以通过公众已知的方法制备。例如，可以通过例如将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注射的无菌水性介质或油性介质中来制备可注射制剂。作为用于注射的水性介质，例如有生理盐水、含葡萄糖的等渗溶液和其他辅助剂等，其可以与以下组合使用：适当的增溶剂，如醇(例如乙醇)；多元醇(例如丙二醇、聚乙二醇)；非离子表面活性剂[例如，聚山梨醇酯80、HCO-50(氢化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等。作为油性介质，采用例如芝麻油、大豆油等，其可以与如苯甲酸苄酯、苄醇等的增溶剂组合使用。可以将由此所制备的注射剂填充在适当的安瓿中。

所述抗体通常是如本文和国际公开号WO 2011/085158(通过引用以其整体并入本文)中所述进行配制的。

在各种实施方案中，将所述抗体作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有

-约21mM组氨酸，

-约45mM精氨酸，

-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-约5％(w/v)蔗糖，以及

-约100mg/mL与约200mg/mL之间的所述抗体。

在另一个实施方案中，将所述抗体作为约pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有

-约21mM组氨酸，

-约45mM精氨酸，

-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-约5％(w/v)蔗糖，以及

-至少约130mg/mL的所述抗体。

-约21mM组氨酸，

-约45mM精氨酸，

-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-约5％(w/v)蔗糖，以及

-约131.6mg/mL的所述抗体。

-约21mM组氨酸，

-约45mM精氨酸，

-约0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-约5％(w/v)蔗糖；以及

-约175mg/mL的所述抗体。

在其他实施方案中，将所述抗体作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有

-21mM组氨酸，

-45mM精氨酸，

-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-5％(w/v)蔗糖，以及

-100mg/mL与200mg/mL之间的所述抗体。

在另一个实施方案中，将所述抗体作为pH 6.0的水性缓冲溶液给予，所述水性缓冲溶液含有

-21mM组氨酸，

-45mM精氨酸，

-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-5％(w/v)蔗糖，以及

-至少130mg/mL的所述抗体。

-21mM组氨酸，

-45mM精氨酸，

-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-5％(w/v)蔗糖，以及

-131.6mg/mL的所述抗体。

-21mM组氨酸，

-45mM精氨酸，

-0.2％(w/v)聚山梨醇酯20，

-5％(w/v)蔗糖；以及

-175mg/mL的所述抗体。

在各种实施方案中，将所述抗体在稳定的药物配制品中给予，所述药物配制品包含：(i)从25mM至100mM浓度的组氨酸；(ii)从25mM至50mM浓度的精氨酸；(iii)从3％至10％w/v的量的蔗糖；以及(iv)从0.1％至0.2％的量的聚山梨醇酯20，其中所述配制品具有约5.8、约6.0或约6.2的pH，并且至少90％的天然形式的所述抗体在45℃下储存1个月之后被回收，如通过尺寸排阻色谱法所确定。在各种实施方案中，将约150mg的抗体(例如，萨瑞鲁单抗)给予至受试者。

在各种实施方案中，将所述抗体在稳定的药物配制品中给予，所述药物配制品包含：(i)从约10mM至约25mM浓度的组氨酸；(ii)从约25mM至约50mM浓度的精氨酸；(iii)从约5％至约10％w/v的量的蔗糖；以及(iv)从约0.1％至约0.2％w/v的量的聚山梨醇酯，其中所述配制品具有约5.8、约6.0或约6.2的pH，并且至少90％的天然形式的所述抗体在45℃下储存1个月之后被回收，如通过尺寸排阻色谱法所确定。在各种实施方案中，将约150mg的抗体(例如，萨瑞鲁单抗)给予至受试者。

有利地，将上述的用于口服或肠胃外使用的药物组合物制备成适于配合活性成分剂量的单位剂量的剂型。单位剂量的这种剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂(安瓿剂)、栓剂等。

在各种实施方案中，可以使用任何可接受的装置或结构向患者给予抗IL-6R抗体(或包含所述抗体的药物配制品)。例如，所述给予可以使用注射筒和针或者使用可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来完成。本公开文本的方法包括使用许多可重复使用的笔和/或自动注射器递送装置来给予抗IL-6R抗体(或包含所述抗体的药物配制品)。此类装置的例子包括但不限于AUTOPEN(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,英国)，DISETRONIC笔(Disetronic Medical Systems,波道夫,瑞士)，HUMALOG MIX 75/25笔，HUMALOG笔，HUMALIN 70/30笔(Eli Lilly and Co.,印第安纳波利斯,印第安纳州)，NOVOPEN I、II和III(Novo Nordisk,哥本哈根,丹麦)，NOVOPEN JUNIOR(Novo Nordisk,哥本哈根,丹麦)，BD笔(Becton Dickinson,富兰克林湖,新泽西州)，OPTIPEN，OPTIPEN PRO，OPTIPEN STARLET，以及OPTICLIK(Sanofi-Aventis,法兰克福,德国)。用于皮下递送本公开文本的药物组合物的一次性笔和/或自动注射器递送装置的例子包括但不限于SOLOSTAR笔(Sanofi-Aventis)、FLEXPEN(Novo Nordisk)和KWIKPEN(Eli Lilly)、SURECLICK自动注射器(Amgen,千橡市,加利福尼亚州)、PENLET(Haselmeier,斯图加特(Stuttgart),德国)、EPIPEN(Dey,L.P.)以及HUMIRA笔(AbbVie Inc.,北芝加哥,伊利诺伊州)，仅举几例。

在各种实施方案中，将所述抗体用预填充注射筒给予。在各种实施方案中，将所述抗体用含有安全系统的预填充注射筒给予。例如，安全系统防止意外针刺伤害。在各种实施方案中，将所述抗体用含有

安全系统(West Pharmaceutical Services Inc.)的预填充注射筒给予。还参见美国专利号5,215,534和9,248,242，通过引用以其整体并入本文。

在各种实施方案中，将所述抗体用自动注射器给予。在各种实施方案中，将所述抗体用特征为PUSHCLICK技术的自动注射器(SHL Group)给予。在各种实施方案中，自动注射器是包括注射筒的装置，所述注射筒允许向受试者给予一定剂量的组合物和/或抗体。还参见美国专利号9,427,531和9,566,395，通过引用以其整体并入本文。

本文还考虑使用微融合器(microinfusor)向患者递送抗IL-6R抗体(或包含所述抗体的药物配制品)。如本文所用，术语“微融合器”意指皮下递送装置，其被设计成在延长的时间段(例如，约10、15、20、25、30或更多分钟)内缓慢给予大体积(例如，高达约2.5mL或更多)的治疗配制品。参见例如，U.S.6,629,949；US 6,659,982；以及Meehan等人,J.Controlled Release46:107-116(1996)，通过引用以其整体并入本文。微融合器特别适用于递送包含在高浓度(例如，约100、125、150、175、200mg/mL或更高)和/或粘稠溶液中的大剂量治疗性蛋白质。

在各种实施方案中，对先前治疗的不充分响应是指在以最大耐受典型剂量接受先前治疗之后，其疼痛未得到良好控制的受试者。在一个实施方案中，对先前治疗的不充分响应是指尽管进行了先前治疗但仍具有中度或高度疾病活动性和不良预后特征的受试者。在各种实施方案中，对先前治疗的不充分响应是指尽管进行了先前治疗但仍具有未改善或已经恶化的疼痛症状(例如，本文列出的任何症状)的受试者。

患者群体

如本文所用，“受试者”意指人受试者或人患者。

在各种实施方案中，将本文所述的抗体给予至具有类风湿性关节炎和遭受不可接受的疼痛(UP，具有炎症控制(IC)的受试者中的UP或具有严格RP的受试者中的UP)的受试者。在各种实施方案中，所述受试者具有UP和类风湿性关节炎。在各种实施方案中，所述受试者具有UP-IC和类风湿性关节炎。在各种实施方案中，所述受试者具有UP严格RP和类风湿性关节炎。在各种实施方案中，先前通过给予与所述IL-6R抗体不同的一种或多种DMARD对所述受试者的类风湿性关节炎的治疗无效。

被其医师认为“治疗无效的”受试者是在各种实施方案中显示对医师所测试的一种或多种DMARD不耐受的受试者，和/或显示对医师所测试的一种或多种DMARD的响应不充分的受试者，典型地尽管先前给予过一种或多种DMARD但仍被医师认为存在或具有UP的受试者。

在各种实施方案中，具有类风湿性关节炎的受试者具有：

-66个中有至少6个肿胀关节和68个中有8个疼痛关节，如由医师在典型的定量肿胀和疼痛关节计数检查中所计数，

-高敏感性C反应蛋白(hs-CRP)≥8mg/L或ESR≥28mm/H

-DAS28ESR>5.1。

在各种实施方案中，先前通过给予与所述抗体不同的至少一种DMARD对类风湿性关节炎的治疗无效的受试者是先前通过给予DMARD对UP的治疗无效的受试者。在各种实施方案中，所述DMARD选自甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在各种实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。在各种实施方案中，所述DMARD是TNF-α拮抗剂。在各种实施方案中，所述DMARD是阿达木单抗。

在各种实施方案中，先前通过给予与所述抗体不同的一种或多种DMARD对UP的治疗无效的受试者是对甲氨蝶呤具有不充分响应或不耐受性的受试者。

在各种实施方案中，对于先前通过给予与IL-6R抗体不同的一种或多种DMARD对UP的治疗无效的那些受试者，不再向所述受试者给予所述一种或多种DMARD，并且在各种实施方案中在单一疗法中单独向所述受试者给予所述IL-6R抗体。

在各种实施方案中，由于来自用DMARD治疗的一种或多种身体反应、病症或症状，受试者对于DMARD不耐受。身体反应、病症或症状可以包括过敏、疼痛、恶心、腹泻、氮血症、胃出血、肠出血、口疮、血小板下降、肠穿孔、细菌感染、牙龈或口腔炎症、胃壁或肠壁炎症、细菌性败血症、胃溃疡、肠溃疡、日晒敏感性皮肤、头晕、食欲不振、精神不振和呕吐。在某些实施方案中，不耐受性可以由受试者或由医务人员检查所述受试者后确定。在各种实施方案中，所述DMARD选自甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特和羟氯喹。在某些实施方案中，所述DMARD是甲氨蝶呤。

在某些实施方案中，本公开文本提供了向所述受试者给予与IL-6R抗体组合的一种或多种另外的治疗剂。如本文所用，表述“与……组合”意指所述另外的治疗剂在包含IL-6R抗体的药物组合物之前、之后或与其并行给予。在某些实施方案中，向所述受试者给予所述抗体以及DMARD和/或TNF-α拮抗剂。

在本文中提到的所有出版物出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

实施例

实施例1：针对萨瑞鲁单抗的三个随机化受控临床试验(RCT)具有不可接受的疼痛(UP)和尽管进行了严格顽固性疼痛(RC)或炎症控制(RP-严格)但仍具有不可接受的疼痛的比值比。

先前已经在每2周以150mg或200mg的剂量皮下给予的萨瑞鲁单抗相对于其他治疗的三个RCT中观察到，萨瑞鲁单抗改善RA患者的疼痛。

在全部三个试验中(每个试验中每个臂的基线特征相似，参见表1)，相对于比较物，以150mg和200mg给予的萨瑞鲁单抗与更好的炎症控制和更低比率的UP相关(参见图2A-2C)，并且相对于比较物具有更低比值的UP(标称p<0.05，参见图1A-1C)。

在全部三个RCT中，150mg和200mg的萨瑞鲁单抗相对于比较物具有更低比值的不可接受的疼痛，其中OR为(图1A)：

·MOBILITY，第24周(萨瑞鲁单抗150mg：0.46[0.34,0.61]；萨瑞鲁单抗200mg：0.39[0.29,0.52])和MOBILITY，第52周(萨瑞鲁单抗150mg：0.40[0.30,0.54]；萨瑞鲁单抗200mg：0.39[0.30,0.53])；所有的标称p<0.001

·TARGET，(萨瑞鲁单抗150mg：0.41[0.26,0.65]；萨瑞鲁单抗200mg：0.44[0.28,0.69])；标称p<0.05

·MONARCH，(萨瑞鲁单抗200mg：0.54[0.36,0.81])；标称p<0.05

来自MOBILITY试验的数据显示，两个萨瑞鲁单抗剂量当与安慰剂相比时在第24周(萨瑞鲁单抗150mg：0.60[0.38,0.93]；萨瑞鲁单抗200mg：0.57[0.37,0.87])和第52周(萨瑞鲁单抗150mg：0.64[0.37,1.02]；萨瑞鲁单抗200mg：0.62[0.37,1.02])均具有更低比值(标称p<0.05)的尽管进行了炎症控制但仍有RP，并且在第52周(萨瑞鲁单抗150mg：0.41[0.19,0.90]；萨瑞鲁单抗200mg：0.35[0.16,0.76])具有更低比值的RP-严格(MOBILITY试验)(图1C)。来自TARGET试验的数据显示，在第24周(0.05[0.01；0.39])，150mg的萨瑞鲁单抗具有更低比值(p<0.05)的RP-严格。更高的疼痛水平与更差的FACIT-疲劳、HAQ、SJC和TJC的水平相关(所有p<0.001)，并且UP在大多数情况下与对于所有这些结果的最小临床重要差异实现响应的可能性具有适度的一致性(Kappa系数值0.41-0.60)。

分别在TARGET和MONARCH中，萨瑞鲁单抗200mg相对于安慰剂或阿达木单抗40mg的顽固性疼痛的比值没有显著差异。

整体研究设计和计划：

三个随机化受控临床试验(RCT)的事后分析

采集来自三个3期RCT的数据以确定萨瑞鲁单抗是否有助于RA受试者的疼痛的改善。MOBILITY研究[NCT01061736]每两周一次向患者给予与安慰剂相比的150mg或200mg萨瑞鲁单抗和常规DMARD，持续24或52周；TARGET研究[NCT01709578]向患者给予萨瑞鲁单抗和常规DMARD，持续24周；并且MONARCH研究[NCT02332590]将每两周一次给予200mg萨瑞鲁单抗单一疗法的患者与每两周一次接受40mg阿达木单抗单一疗法的患者进行比较。对于疼痛结果：UP(基于视觉模拟评分疼痛阈值>40mm[0-100]的患者可接受的症状状态[PASS])、RP(UP C反应蛋白<10mg/mL)和RP-严格(肿胀关节计数为≤1的RP)的比值比(OR)、以及在疼痛与疲劳(FACIT-疲劳)和疾病活动性(健康评估调查问卷[HAQ]、SJC和疼痛关节计数[TJC])之间的关联进行了事后分析。在表1中概括了每个试验的群体的人口统计和临床特征。

表1.试验群体的人口统计和临床特征

缩写：qw＝每周一次；q2w＝每隔一周一次；SC＝皮下；HAQ-DI＝健康评估调查问卷失能指数；SD＝标准偏差

序列表

<110> 赛诺菲生物技术公司

再生元制药公司

<120> 治疗具有类风湿性关节炎的受试者的疼痛的组合物和方法

<130> 706599 SA9-269TW

<150> EP 20305191.7

<151> 2020-02-27

<150> US 62/930,966

<151> 2019-11-05

<150> US 62/857,247

<151> 2019-06-04

<160> 11

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 116

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 重链可变区

<400> 1

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser

115

<210> 2

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 轻链可变区

<400> 2

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 3

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR1

<400> 3

Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala

1 5

<210> 4

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR2

<400> 4

Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile

1 5

<210> 5

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> HCDR3

<400> 5

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile

1 5

<210> 6

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR1

<400> 6

Gln Gly Ile Ser Ser Trp

1 5

<210> 7

<211> 3

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR2

<400> 7

Gly Ala Ser

1

<210> 8

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> LCDR3

<400> 8

Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 9

<211> 446

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 重链

<400> 9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 10

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> 轻链

<400> 10

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 11

<211> 358

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<223> hIL-6R的细胞外结构域

<400> 11

Met Val Ala Val Gly Cys Ala Leu Leu Ala Ala Leu Leu Ala Ala Pro

1 5 10 15

Gly Ala Ala Leu Ala Pro Arg Arg Cys Pro Ala Gln Glu Val Ala Arg

20 25 30

Gly Val Leu Thr Ser Leu Pro Gly Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Pro

35 40 45

Gly Val Glu Pro Glu Asp Asn Ala Thr Val His Trp Val Leu Arg Lys

50 55 60

Pro Ala Ala Gly Ser His Pro Ser Arg Trp Ala Gly Met Gly Arg Arg

65 70 75 80

Leu Leu Leu Arg Ser Val Gln Leu His Asp Ser Gly Asn Tyr Ser Cys

85 90 95

Tyr Arg Ala Gly Arg Pro Ala Gly Thr Val His Leu Leu Val Asp Val

100 105 110

Pro Pro Glu Glu Pro Gln Leu Ser Cys Phe Arg Lys Ser Pro Leu Ser

115 120 125

Asn Val Val Cys Glu Trp Gly Pro Arg Ser Thr Pro Ser Leu Thr Thr

130 135 140

Lys Ala Val Leu Leu Val Arg Lys Phe Gln Asn Ser Pro Ala Glu Asp

145 150 155 160

Phe Gln Glu Pro Cys Gln Tyr Ser Gln Glu Ser Gln Lys Phe Ser Cys

165 170 175

Gln Leu Ala Val Pro Glu Gly Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Val Ser Met

180 185 190

Cys Val Ala Ser Ser Val Gly Ser Lys Phe Ser Lys Thr Gln Thr Phe

195 200 205

Gln Gly Cys Gly Ile Leu Gln Pro Asp Pro Pro Ala Asn Ile Thr Val

210 215 220

Thr Ala Val Ala Arg Asn Pro Arg Trp Leu Ser Val Thr Trp Gln Asp

225 230 235 240

Pro His Ser Trp Asn Ser Ser Phe Tyr Arg Leu Arg Phe Glu Leu Arg

245 250 255

Tyr Arg Ala Glu Arg Ser Lys Thr Phe Thr Thr Trp Met Val Lys Asp

260 265 270

Leu Gln His His Cys Val Ile His Asp Ala Trp Ser Gly Leu Arg His

275 280 285

Val Val Gln Leu Arg Ala Gln Glu Glu Phe Gly Gln Gly Glu Trp Ser

290 295 300

Glu Trp Ser Pro Glu Ala Met Gly Thr Pro Trp Thr Glu Ser Arg Ser

305 310 315 320

Pro Pro Ala Glu Asn Glu Val Ser Thr Pro Met Gln Ala Leu Thr Thr

325 330 335

Asn Lys Asp Asp Asp Asn Ile Leu Phe Arg Asp Ser Ala Asn Ala Thr

340 345 350

Ser Leu Pro Val Gln Asp

355

Claims

1.一种用于治疗具有类风湿性关节炎的有需要的受试者的不可接受的疼痛(UP)的方法，所述方法包括给予治疗有效剂量的特异性结合IL-6受体的抗体，其中所述抗体包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区和含有互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：

(a)HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(b)HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(c)HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；

(d)LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；

(e)LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且

(f)LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

2.根据权利要求1所述的方法，其中特异性结合所述IL-6受体的所述抗体包含SEQ IDNO:1的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区序列。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有顽固性疼痛(RP)。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有严格RP。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在24周的治疗之后经历视觉模拟评分(VAS)降低至小于40mm。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在52周的治疗之后经历VAS降低至小于40mm。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有从3.2至5.1的疾病活动性得分(DAS)。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有大于5.1的DAS。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中将所述抗体皮下给予。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中向所述受试者给予约150mg或约200mg剂量的所述抗体。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中向所述受试者每两周给予至少一次所述抗体。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中改善病情的抗风湿药物(DMARD)减少了所述受试者的炎症。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述DMARD是sDMARD。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者具有中度至重度活动期类风湿性关节炎。

16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体的过程中不向所述受试者给予任何其他DMARD。

17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中还向所述受试者给予一种或多种另外的DMARD和所述抗体。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种另外的DMARD包括甲氨蝶呤。

19.根据权利要求17所述的方法，其中所述一种或多种另外的DMARD包括TNF拮抗剂。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中先前通过给予与所述抗体不同的至少一种DMARD对所述受试者的类风湿性关节炎的治疗无效。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD，或者其中所述受试者被认为是继续用一种或多种DMARD进行治疗的不适当候选者。

26.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述受试者对一种或多种DMARD的响应不充分。

27.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

28.根据权利要求25或26所述的方法，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

30.一种用于治疗有需要的受试者的不可接受的疼痛(UP)的方法，所述方法包括：

(i)选择具有类风湿性关节炎和UP的受试者；以及

(ii)向所述受试者给予治疗有效剂量的特异性结合IL-6受体的抗体，其中所述抗体包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区和含有互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：

(a)HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(b)HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(c)HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；

(d)LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；

(e)LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且

(f)LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

31.根据权利要求30所述的方法，其中特异性结合所述IL-6受体的所述抗体包含SEQID NO:1的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区序列。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者具有顽固性疼痛(RP)。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者具有严格RP。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者在24周的治疗之后经历视觉模拟评分(VAS)降低至小于40mm。

35.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者在52周的治疗之后经历VAS降低至小于40mm。

36.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者具有从3.2至5.1的疾病活动性得分(DAS)。

37.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者具有大于5.1的DAS。

38.根据权利要求30-37中任一项所述的方法，其中将所述抗体皮下给予。

39.根据权利要求30-38中任一项所述的方法，其中向所述受试者给予约150mg或约200mg剂量的所述抗体。

40.根据权利要求30-39中任一项所述的方法，其中向所述受试者每两周给予至少一次所述抗体。

41.根据权利要求30-30中任一项所述的方法，其中改善病情的抗风湿药物(DMARD)减少了所述受试者的炎症。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述DMARD是sDMARD。

43.根据权利要求41所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

44.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者具有中度至重度活动期类风湿性关节炎。

45.根据权利要求30-44中任一项所述的方法，其中在给予所述抗体的过程中不向所述受试者给予任何其他DMARD。

46.根据权利要求30-45中任一项所述的方法，其中还向所述受试者给予一种或多种另外的DMARD和所述抗体。

47.根据权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的DMARD包括甲氨蝶呤。

48.根据权利要求46所述的方法，其中所述一种或多种另外的DMARD包括TNF拮抗剂。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

50.根据权利要求30-49中任一项所述的方法，其中先前通过给予与所述抗体不同的至少一种DMARD对所述受试者的类风湿性关节炎的治疗无效。

51.根据权利要求50所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

52.根据权利要求50所述的方法，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

54.根据权利要求30-53中任一项所述的方法，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD，或者其中所述受试者被认为是继续用一种或多种DMARD进行治疗的不适当候选者。

55.根据权利要求30-54中任一项所述的方法，其中所述受试者对一种或多种DMARD的响应不充分。

56.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

57.根据权利要求54或55所述的方法，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

59.一种用于在治疗具有类风湿性关节炎的有需要的患者的不可接受的疼痛中使用的抗体，其中所述抗体特异性结合IL-6受体，其中所述抗体包含含有互补决定区HCDR1、HCDR2和HCDR3的重链可变区和含有互补决定区LCDR1、LCDR2和LCDR3的轻链可变区，其中：

(a)HCDR1包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；

(b)HCDR2包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；

(c)HCDR3包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；

(d)LCDR1包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；

(e)LCDR2包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；并且

(f)LCDR3包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。

60.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中特异性结合所述IL-6受体的所述抗体包含SEQ ID NO:1的重链可变区序列和SEQ ID NO:2的轻链可变区序列。

61.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有顽固性疼痛(RP)。

62.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有严格RP。

63.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在24周的治疗之后经历视觉模拟评分(VAS)降低至小于40mm。

64.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者在52周的治疗之后经历VAS降低至小于40mm。

65.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有从3.2至5.1的疾病活动性得分(DAS)。

66.根据权利要求59所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有大于5.1的DAS。

67.根据权利要求59-66中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中将所述抗体皮下给予。

68.根据权利要求59-67中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中向所述受试者给予约150mg或约200mg剂量的所述抗体。

69.根据权利要求59-68中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中向所述受试者每两周给予至少一次所述抗体。

70.根据权利要求59-69中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中改善病情的抗风湿药物(DMARD)减少了所述受试者的炎症。

71.根据权利要求70所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是sDMARD。

72.根据权利要求70所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

73.根据权利要求59-72所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者具有中度至重度活动期类风湿性关节炎。

74.根据权利要求59-73中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中在给予所述抗体的过程中不向所述受试者给予任何其他DMARD。

75.根据权利要求59-73中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中还向所述受试者给予一种或多种另外的DMARD和所述抗体。

76.根据权利要求75所述的用于所述用途的抗体，其中所述一种或多种另外的DMARD包括甲氨蝶呤。

77.根据权利要求75所述的用于所述用途的抗体，其中所述一种或多种另外的DMARD包括TNF拮抗剂。

78.根据权利要求77所述的用于所述用途的抗体，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

79.根据权利要求59-78中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中先前通过给予与所述抗体不同的至少一种DMARD对所述受试者的类风湿性关节炎的治疗无效。

80.根据权利要求79所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

81.根据权利要求79所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

82.根据权利要求81所述的用于所述用途的抗体，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。

83.根据权利要求59-82中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者不耐受一种或多种DMARD，或者其中所述受试者被认为是继续用一种或多种DMARD进行治疗的不适当候选者。

84.根据权利要求59-82中任一项所述的用于所述用途的抗体，其中所述受试者对一种或多种DMARD的响应不充分。

85.根据权利要求83或84所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是甲氨蝶呤。

86.根据权利要求83或84所述的用于所述用途的抗体，其中所述DMARD是TNF拮抗剂。

87.根据权利要求86所述的用于所述用途的抗体，其中所述TNF拮抗剂选自依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和培赛利珠单抗。