KR20230047944A

KR20230047944A - 류마티스 관절염용 피하 토실리주맙의 변형된 투약량

Info

Publication number: KR20230047944A
Application number: KR1020227000753A
Authority: KR
Inventors: 치에-이 천; 원후이 웨이
Original assignee: 사노피 바이오테크놀로지; 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2019-06-12
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2023-04-10
Also published as: CO2022000064A2; US20220242959A1; JP2022536739A; BR112021025060A2; CA3143261A1; WO2020252214A1; MA56190A; CN115003382A; IL288690A; MX2021015336A; EP3983071A1; AU2020290484A1

Abstract

본 개시내용은 대상체에서의 류마티스 관절염의 치료를 위한 IL6 항체의 투약량 변형 및 선택에 관한 것이다.

Description

류마티스 관절염용 피하 토실리주맙의 변형된 투약량

관련 출원

본 출원은 2019년 6월 12일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/860,611호, 및 2020년 2월 27일자로 출원된 유럽 특허 출원 제20305192.5호의 유익을 주장하며, 이들의 전체 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

서열목록

본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고, 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용되는 서열목록이 포함된다. 2020년 6월 11일자로 생성된 상기 ASCII 사본은 파일명이 706369_Sequence_Listing.txt이고, 용량이 11 킬로바이트이다.

류마티스 관절염(RA)의 관리는 주로 질환 완화 항류마티스 약물(disease modifying antirheumatic drug: DMARD)의 용도에 기반한다. 현재의 가이드라인은 질환 관해를 달성하거나 질환 활성을 감소시킬 목적으로 일선 치료로서 통상적인 합성 DMARD(csDMARD)를 권장한다. csDMARD가 RA 치료의 기초를 형성하지만, 중등증 내지 중증의 RA를 갖는 환자의 비율은 csDMARD에 반응하지 못한다. 이러한 경우에, 가이드라인은 csDMARD과 병용하여 생물학적 DMARD(bDMARD)를 개시하는 것을 권장한다.

다중 bDMARD는 RA의 치료에 이용 가능하다. 토실리주맙(tocilizumab: TCZ)은 막-결합 및 가용성 IL-6 수용체에 결합하여, IL-6 신호전달을 저해하는 인간화된 항-인터류킨-6(IL-6) 수용체 단클론성 항체이다. TCZ는 1 이상의 DMARD에 부적절한 반응을 갖는 중등증 내지 중증 활성의 RA를 갖는 환자의 치료를 위해 단일요법용으로 또는 csDMARD와 병용하여 권고된다.

본 명세서에 제공된 다양한 양상은 서열번호 2의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 1의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 류마티스 관절염(RA)을 치료하는 방법을 제시한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하되, VH는 서열번호 1의 서열 내에서 발견된 3개의 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)을 포함하고, VL은 서열번호 2의 서열 내에서 발견된 3개의 CDR을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하되, HCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 토실리주맙이다.

다양한 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 IL-6 수용체 항체를 투여받은 적이 없거나, IL-6 수용체 항체를 3개월 미만 동안 투여받은 적이 있고, 빈혈이 없는 대상체를 선택하는 단계; 및 162 ㎎의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 피하로 투여되는 단계; 또는 8 ㎎/㎏의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 4주당 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 정맥내로 투여되는 단계를 포함하는, 상기 기재한 바와 같은 IL-6 수용체 항체(예를 들어, 토실리주맙)를 이러한 투여를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법을 제시한다.

다양한 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 IL-6 수용체 항체를 투여받은 적이 없거나, 또는 IL-6 수용체 항체를 3개월 미만 동안 투여받은 적이 있고, 18 내지 34세인 대상체를 선택하는 단계; 및 (a) 162 ㎎의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 피하로 투여되는 단계; 또는 (b) 8 ㎎/㎏의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 정맥내로 투여되는, 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제시한다.

다양한 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 IL-6 수용체 항체를 투여받은 적이 없거나, 또는 IL-6 수용체 항체를 3개월 미만 동안 투여받은 적이 있고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 대상체를 선택하는 단계; 및 (a) 162 ㎎의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, 항체는 피하로 투여되는 단계; 또는 (b) 8 ㎎/㎏의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, 항체는 정맥내로 투여되는, 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제시한다.

다양한 실시형태에서, 본 개시내용은 이전에 IL-6 수용체 항체를 투여받은 적이 없거나, 또는 IL-6 수용체 항체를 3개월 미만 동안 투여받은 적이 있고, 우울증을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및 (a) 162 ㎎의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 피하로 투여되는 단계; 또는 (b) 8 ㎎/㎏의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, IL-6 수용체 항체는 정맥내로 투여되는, 단계를 포함하는, 류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제시한다.

다양한 실시형태에서, 상기 방법은 162 ㎎의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 1주마다 1회 피하로 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 상기 방법은 8 ㎎/㎏의 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 4주마다 1회 정맥내로 투여하는 단계를 포함한다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 중등증 내지 중증으로 활성인 류마티스 관절염을 가진다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 사릴루맙(sarilumab)을 투여받은 적이 없다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 체중이 100 ㎏ 미만이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 강직성 척추염, 크론병, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 궤양성 결장염, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 거대 세포 동맥염을 갖지 않는다.

일부 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 18 내지 34세이고 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고, 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택된다.

다양한 실시형태에서, 대상체가 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 18 내지 34세이고, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 일부 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖고, 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않으며, 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 18 내지 34세이며, 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체가 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고, 18 내지 34세이며, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택된다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 대상체에게 처음 투여하고 90일 이내이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 선택 90일 이내이다. 다양한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손(prednisone)이다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 투여하는 과정에서 어떠한 다른 DMARD도 투여되지 않는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체와 함께 1종 이상의 추가적인 DMARD가 투여된다. 다양한 실시형태에서, 1종 이상의 추가적인 DMARD는 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함한다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 통상적인 합성 DMARD 또는 생물학적 DMARD에 대해 이전에 부적절한 반응이 있었다. 다양한 실시형태에서, 통상적인 합성 DMARD는 메토트렉세이트이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 DMARD는 TNFα 저해제이다. 다양한 실시형태에서, TNFα 저해제는 아달리무맙(adalimumab)이다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 이전에 투여받은 적이 없다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 3개월 미만 동안 투여받은 적이 있다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 2개월 미만 동안 투여받은 적이 있다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6 수용체 항체를 1개월 미만 동안 투여받은 적이 있다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 여성이다.

다양한 실시형태에서, IL-6 수용체 항체는 토실리주맙이다.

도 1은 Truven MarketScan 및 Optum Clinformatics 환자에 대한 소모 흐름도(Attrition Flow Chart)를 나타낸다.
도 2a는 Truven 환자에서의 SC TCZ에 대한 제1 용량 증량까지의 시간 동안의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 나타낸다. 도 2b는 Optum 환자에 대한 동일한 분석을 나타낸다.

TCZ는 피하로(SC) 또는 정맥내(IV) 주입으로서 투여될 수 있다. 미국 처방 정보(United States prescribing information)는 환자가 TCZ의 IV 또는 SC 주사를 받는지 여부에 따라서 상이한 투약 요법을 권장한다. IV 투여용으로 권장되는 투약 요법은 4주마다 4 ㎎/㎏이며, 임상 반응에 기반하여 4주마다 8 ㎎/㎏까지의 증가가 이어진다. SC 투여용으로 권장되는 투약 요법은 환자의 체중에 따라 다르다. 체중이 100 ㎏ 미만인 환자에서, TCZ는 2주마다(Q2W) 162 ㎎으로 투여되는 한편, 체중이 100 ㎏ 초과인 환자에서, TCZ는 162 ㎎으로 매주(QW) 투여된다. 환자의 임상 반응에 기반하여, 그리고 의사의 재량으로, 보다 저용량의 162 ㎎ Q2W으로 시작하는 환자는 SC TCZ 162 ㎎ QW까지 상승 적정될 수 있고, US 가이드라인은 치료제가 요법 증량을 고려하기 전에 적어도 3개월 동안 제공되어야 한다는 것을 권장한다.

의사는 임상 반응에 기반하여 IV 및 SC TCZ의 투약량을 맞출 수 있지만, SC TCZ를 받는 환자 중에서의 실제 용량 변형을 입증하는 현실의 데이터는 부족하다.

본 개시내용은 특정 대상체 집단이 토실리주맙(TCZ)에 의한 치료를 받을 때 용량 증량이 더 필요할 수 있다는 것을 나타내는 데이터를 제공한다. 다양한 실시형태에서, 이들 대상체 집단은 류마티스 관절염(RA)을 가진다. 다양한 실시형태에서, 여성이며, 빈혈을 갖지 않고, 18 내지 34세이며, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고/없거나 우울증을 갖는 RA 대상체는 보다 저용량을 투여받은 다음에 증량되기보다는, 보다 고용량의 TCZ로 치료를 시작한다. 다양한 실시형태에서, 여성이며, 빈혈을 갖지 않고, 18 내지 34세며, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고/없거나 우울증을 갖는 RA 대상체는 TCZ에 의한 요법을 시작하고 3개월 이내에 증량된 용량의 TCZ를 투여함으로써 치료된다.

다양한 실시형태에서, 비-증량 용량의 TCZ는 4주마다 1회 정맥내로(IV) 8 ㎎/㎏ 미만이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량의 TCZ는 2주마다 1회 피하로(SC) 162 ㎎ 미만이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량의 TCZ는 4주마다 1회 IV로 4 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량의 TCZ는 2주마다 1회 SC로 162 ㎎이 투여된다.

다양한 실시형태에서, 증량 용량의 TCZ는 4주마다 1회 정맥내로(IV) 적어도 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량의 TCZ는 매주 1회 SC로 적어도 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량의 TCZ는 4주마다 1회 IV로 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량의 TCZ는 매주 1회 SC로 162 ㎎이 투여된다.

청구범위, 발명의 내용 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 사용되는 바와 같은 정량적 용어에서의 "약"은 그것이 수식하는 값(값이 더욱 나눠질 수 없는 경우 가장 가까운 정수, 예컨대, 분자 또는 뉴클레오티드의 수까지 반올림됨)의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 100 ㎎"은 90 ㎎ 내지 110 ㎎(90 ㎎과 110 ㎎을 포함)을 포함하고; 어구 "약 2500 ㎎"은 2250 ㎎ 내지 2750 ㎎을 포함한다. 백분율에 적용될 때, 용어 "약"은 해당 백분율에 대해 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 20%"는 18 내지 22%를 포함하고, "약 80%"는 72 내지 88%(72%와 88%를 포함)를 포함할 것이다. 또한, "약"이 본 명세서에서 정량적 용어와 함께 사용되는 경우, 값 플러스 또는 마이너스 10%에 추가로, 정량적 용어의 정확한 값이 또한 상정되고 기재된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 용어 "약 23%"는 정확히 23%를 분명하게 상정하고, 기재하며, 포함한다.

단수 용어의 독립체는 해당 독립체의 하나 이상을 지칭한다는 것이 주목되어야 하며; 예를 들어, "증상"은 하나 이상의 증상을 나타내는 것으로 이해된다. 그러므로, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용될 수 있다.

더 나아가, 본 명세서에서 사용된 "및/또는"은 두 가지의 명시된 특징 또는 구성요소의 각각을 함께 또는 각자 구체적으로 개시하는 것으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본 명세서에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A와 B", "A 또는 B", "A"(단독), "B"(단독)를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 양상 각각을 포함하는 것으로 의도된다: A, B와 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).

본 명세서에서 양상이 "포함하는(comprising)"이라는 말로 기재되는 경우에, 다르게는 "이루어진(consisting of)" 및/또는 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"이라는 용어로 기재된 유사한 양상도 제공되는 것으로 이해된다.

항체

본 발명은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "hIL-6R"은 인간 인터루킨-6(IL-6)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 특정 실시형태에서, 환자에 투여되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호 연결되는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변성의 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노 말단으로부터 카복시 말단까지 다음과 같은 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 인간 생식세포 계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병행 분석에 기반하여 정해질 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "항체"는 또한 전체 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어, 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원 결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연 발생적인, 효소적으로 획득할 수 있는, 합성의, 또는 유전자 공학에 의해 생성된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원 결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로 항체 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 단백질 분해적 절단(proteolytic digestion) 또는 재조합 유전 공학 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리를 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 구성으로 배열하는 것, 또는 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키는 것 등에 의해 서열분석 및 조작될 수 있다.

항원 결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-사슬 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 분리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인 특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-접합된 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 및 2가 나노바디), 소형 모듈형 면역약제(SMIP) 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인이 본 명세서에 사용된 표현 "항원 결합 단편" 내에 또한 포함된다.

항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 틀 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원 결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원 결합 단편은 단량체형 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.

특정 실시형태에서, 항체의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원 결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 위에 열거된 예시적인 구성들 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인들 사이의 가요성 또는 반가요성 결합을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 게다가, 다양한 실시형태에서, 항체의 항원 결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체형 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 회합된 상기 열거된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성의 호모-이량체 또는 헤테로-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 단일특이성 항체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법에서 사용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 다중특이성 항체일 수 있으며, 이러한 다중특이성 항체는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프들에 특이적일 수 있거나, 하나 초과의 표적 폴리펩티드의 에피토프에 특이적인 항원 결합 도메인들을 포함할 수 있다. 특정 실시형태와 관련하여 이용될 수 있는 예시적인 이중특이성 항체 형식은 제1 면역 글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 이용을 수반하되, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 다르고, 아미노산 차이가 결여된 이중특이성 항체와 비교할 때, 적어도 하나의 아미노산 차이는 단백질 A에 대한 이중특이성 항체의 결합을 감소시킨다. 다양한 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A와 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 제거하는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F)을 더 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의한; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N, 및 V422I); 그리고 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의한; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I). 상기 기재한 이중특이성 항체 형식의 변형은 특정 실시형태의 범위 내에 상정된다. 다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 예시적인 이중특이성 항체 형식을 포함하는 임의의 다중특이성 항체 형식은 본 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 항-IL-6R 항체의 항원 결합 단편과 관련하여 사용하는 데 적합하게 될 수 있다.

본 명세서에 개시된 완전-인간 항-IL-6R 항체는 대응하는 생식 계열 서열들에 비해, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 부위에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공공의 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하되, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 부위 내의 하나 이상의 아미노산은 대응하는 생식 계열 잔기(들)로, 또는 대응하는 생식 계열 잔기(들)의 보존적인 아미노산 치환(자연 발생적인 또는 자연 발생적이지 않은)으로 복귀 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서는 "생식 계열 복귀 돌연변이"로 지칭된다). 당업자라면, 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 부위 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별적인 생식 계열 복귀 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원 결합 단편들을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 잔기 및/또는 CDR 잔기는 생식 계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다양한 실시형태에서, 소정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 생식세포 계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 더 나아가, 본 명세서에서 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 둘 이상의 생식세포 계열 복귀 돌연변이들의 임의의 조합을 포함할 수 있되, 즉, 소정의 개별적인 잔기가 생식세포 계열 서열로 복귀 돌연변이되는 반면, 생식세포 계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되는, 항체가 포함된다. 하나 이상의 생식세포 계열 복귀 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원 결합 단편은, 일단 얻어지면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, (경우에 따라) 개선된 또는 향상된 길항적 또는 작용적 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포함된다.

항체의 불변 영역은 상보체를 고정하고 세포 의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체가 세포 독성을 매개하는 것이 바람직한지 여부에 기반하여, 항체의 아이소타입이 선택될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가지고 있는 항체를 포함하고자 한 것이다. 그럼에도 불구하고, 다양한 실시형태에서, 본 발명에서의 특징적인 인간 항체는, 예를 들어 CDR 및 일부 실시형태에서 CDR3에서 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식세포 계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 접합된 항체를 포함하고자 한 것이 아니다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래에서 추가로 설명됨), 재조합체로부터 단리된 항체, 조합 인간 항체 라이브러리(아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대한 유전자 이식 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295] 참조, 이는 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함됨) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 또는 단리된 항체를 포함하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 이식 유전자를 가진 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되는 한편, 생체내 인간 항체 생식계 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 관련이 있는 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 이량체는 쇄간 이황화결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 구성된 약 75 내지 80 kDa의 분자가 형성된다. 이들 실시형태/형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리하기가 극도로 어려웠다.

여러 가지 무손상 IgG 아이소타입에 있어서, 두 번째 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만, 이것으로 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 부위에서의 단일 아미노산 치환은, 두 번째 형태의 출현을 인간 IgG1 힌지를 이용할 때 전형적으로 관찰된 수준까지 상당히 줄일 수 있다(전문이 참조에 의해 원용된 문헌[Angal et al., (1993) Molecular Immunology 30:105]). 다양한 실시형태에서 본 개시내용은 예를 들어 생성에 있어서 원하는 항체 형태의 수율을 개선시키기에 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에서의 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "단리된 항체"는 확인되고, 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성요소로부터 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나, 천연적으로 생성된 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 조직 또는 세포로부터 분리 또는 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 재조합 세포 내의 원위치의 항체를 또한 포함한다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 1회의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "특이적으로 결합하는" 등은 생리 조건 하에서 상대적으로 안정적인 복합체를 항원과 함께 형성하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 IL-6R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정할 때, 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6R) 또는 이의 일부에 결합하는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 0.1 nM 내지 약 1000 nM 또는 약 1 nM 내지 약 100 nM의 KD로 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6Rα)에 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 약 1 pM 내지 약 100 pM 또는 약 40 pM 내지 약 60 pM의 KD로 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6Rα)에 결합한다. 특이적 결합은 또한 적어도 약 1×10^-6 M 이하의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 해리 상수는 적어도 약 1×10^-7M, 1×10^-8M 또는 1×10^-9M이다. 인간 IL-6R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 그러나, 다른 항원, 예컨대, 다른(비-인간) 종으로부터의 IL-6R 분자에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "표면 플라즈몬 공명"은, 예를 들어, BIACORE 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, 뉴저지주 피츠카타웨이 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변화의 검출에 의해 실시간 상호 작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 말한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "KD"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내고자 한다.

용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 위치와 상호작용하는 항원 결정인자(determinant)를 말한다. 단일 항원은 둘 이상의 에피토프를 보유할 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프들은 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적인 에피토프는 선형의 폴리펩티드 쇄의 상이한 부분들로부터 공간적으로 나란히 놓인 아미노산에 의해 생성된다. 선형의 에피토프는 폴리펩티드 쇄 내의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기, 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.

다양한 실시형태에서 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 항-IL-6R 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식세포 계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서의 하나 이상의 아미노산의 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식세포 계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 다양한 실시형태에서 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원 결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하되, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식세포 계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 또 다른 인간 생식세포 계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 대응하는 생식세포 계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 "생식세포 계열 돌연변이"로 총칭됨)으로 돌연변이된다. 다수의 항체 및 항원 결합 단편이 작제될 수 있는데, 이는 하나 이상의 개별 생식세포 계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식세포 계열 서열에서 관찰되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다양한 실시형태에서, 소정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 본래의 생식세포계열 서열로 복귀 돌연변이된다. 다양한 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식세포 계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식세포 계열 서열과 상이한 생식세포계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더 나아가, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식세포 계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정한 개별 잔기가 특정한 생식세포 계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식세포 계열 서열과는 상이한 특정한 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식세포계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식세포 계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원 결합 단편은, 일단 얻어지면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화도, (경우에 따라) 개선된 또는 향상된 길항적 또는 작용적 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 발명 내에 포함된다.

본 개시내용은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-IL-6R 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-6R 항체의 용도를 포함한다.

본 개시내용에 따르면, 다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 이는 본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용되는 미국 특허 제7,521,052호에 개시된 항-IL-6R 항체의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함한다. TCZ를 생성하는 하이브리도마 세포주는 부다페스트 협약에 기반하여 1989년 7월 12일자의 FERM BP-2998로서 국제 특허 유기체 기탁소(International Patent Organism Depository)(이바라키현 츠쿠바시 히가시 1-쵸메 1-1 AIST 츠쿠바 센트럴 6)에 국제적으로 기탁되어 있다. 특정 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDRs) 및 또는 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR) 및 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하되, HCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

다른 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TCZ의 중쇄의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 TCZ의 경쇄의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, hIL-6R의 세포외 도메인은 TCZ의 세포외 도메인의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 예시적 실시형태에 따르면, 본 개시의 방법은 본 기술분야에서 토실리주맙으로 지칭되고 알려진 항-IL-6R 항체, 또는 이의 생물학적 등가물의 사용을 포함한다.

서열 번호 1의 아미노산 서열은

이다.

서열 번호 2의 아미노산 서열은

이다.

서열 번호 3의 아미노산 서열은 RASQDISSYLN이다

서열 번호 4의 아미노산 서열은 YTSRLHS이다

서열 번호 5의 아미노산 서열은 QQGNTLPYT이다

서열 번호 6의 아미노산 서열은 SDHAWS이다

서열 번호 7의 아미노산 서열은 YISYSGITTYNPSLK이다

서열 번호 8의 아미노산 서열은 SLARTTAMDY이다

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 등가물"은 동일한 몰 용량에서, 그리고 유사한 조건(예를 들어, 동일한 투여 경로) 하에서 투여 후에 유사한 생체이용가능성(이용률 및 이용가능 정도)을 갖고, 그로 인하여 효능 및 안전성 둘 다에 관련하여, 효과가 비교 분자와 본질적으로 동일한 것으로 예상될 수 있는, 분자를 나타낸다. 항-IL-6R 항체를 포함하는 2가지의 약제학적 조성물은 그들이 약제학적으로 동등하다면, 생물학적 등가성이며, 이는 그들이 동일한 투여 경로에 있어서 동일한 투여 형태에 동일한 양의 활성 성분(예를 들어, IL-6R 항체)을 함유하는 것을 의미하며, 동일하거나 비견되는 표준을 충족시킨다. 생물학적 등가성은 예를 들어, 2가지 조성물에 대하여 약물동태학적 파라미터를 비교하는 생체내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 등가성 연구에 통상적으로 사용되는 파라미터는 피크 혈장 농도(Cmax) 및 혈장 약물 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 포함한다.

DMARD

질환-완화 항류마티스 약물(DMARD)은 질환 진행을 늦추기 위한 류마티스 관절염에서의 사용에 의해 정의되는 약물이다.

DMARD는 합성(sDMARD) 및 생물제제(bDMARD)로서 분류되었다. 합성 DMARD는 비제한적으로 메토트렉세이트, 설파살라진, 레플루노미드, 및 히드록시클로로퀸을 포함한다. 생물학적 DMARD는 비제한적으로 아달리무맙, 골리무맙, 이타너셉트, 아바타셉트, 인플릭시맙, 리툭시맙, 및 사릴루맙을 포함한다.

투여 방법 및 제형

본 명세서에 개시된 방법은 치료적 유효량의 항-IL-6R 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 류마티스 관절염(RA)의 치료를 초래하는 치료제의 용량이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료"는 RA와 관련된 하나 이상의 증상에서 검출가능한 개선을 야기하거나, 또는 그 병태 또는 증상(들)을 야기하는 근본적인 병리학적 메커니즘(들)과 상관되는 생물학적 효과(예를 들어, 특정 바이오마커 수준의 감소)를 야기하는 것을 나타낸다. 예를 들어, RA와 관련된 다음의 증상 또는 병태 중 임의의 것에서의 개선을 야기하는 항-IL-6R 항체의 용량은 "치료적 유효량"으로 여겨진다: 약한 관절, 관절 부종, 관절 강직, 피로, 발열 또는 식욕 부진.

다양한 실시형태에서, 중등증 내지 중증으로 활성인 류마티스 관절염을 갖는 대상체는 전형적인 정량적 부종 및 약한 관절 계수 검사로 의사에 의해 계수될 때 66개 중 6개의 관절 부종 및 68개 중 8개의 약한 관절을 갖고/갖거나 고감도 C-반응성 단백질(hs-CRP) ≥ 8 ㎎/ℓ 또는 적혈구 침강 속도(ESR) ≥ 28 ㎜/H 및/또는 질환 활성 점수 28 - 적혈구 침강 속도(DAS28ESR) > 5.1을 갖는다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 질환 활성 점수(DAS)가 3.2 내지 5.1이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 DAS가 5.1 초과이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 DAS가 3.2 이상이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 DAS가 5 내지 6, 5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 또는 7.5 내지 10이다. 대상체에 대한 DAS는 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. DAS에 관한 비제한적 설명은 Fransen과 van Riel의 문헌[Clin Exp Rheumatol. 2005 Sep-Oct;23 (5 Suppl 39):S93-9]에 제공되며, 이의 전문은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

다양한 실시형태에서 RA-관련 증상의 "개선"은 (본 명세서에 기재된 바와 같은) 하나 이상의 RA-관련 시험, 점수 또는 측정치의 개선과 상관관계가 있을 수 있는 RA 증상의 발생률 감소를 지칭한다. 실시형태에서, 개선은 경직의 기준선의 감소(예를 들어, 제한된 움직임을 갖는 관절)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같은, RA-관련 파라미터와 관련하여 용어 "기준선"은 본 발명의 항체의 투여 전에 또는 투여 시에 환자에 대한 RA-관련 파라미터의 수치적 값을 의미한다. 검출 가능한 "개선"은 또한 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 검사, 점수 또는 측정치를 이용하여 검출될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 개선은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 이용하여 검출된다: 미국 류마티스 학회(American College of Rheumatism: ACR)(예를 들어, ACR30, ACR50 및 ACR70). 다양한 실시형태에서, 개선은 적어도 하나의 점수 또는 측정치, 예컨대, 질환 활성 스코어의 의사 종합 평가, 전반적 웰빙의 환자 또는 보호자 평가, 활동성 관절염을 갖는 관절의 수, 움직임이 제한된 관절의 수 및/또는 고민감성 C-반응성 단백질을 특징으로 한다. 다양한 실시형태에서, 개선은 적어도 하나의 바이오마커를 특징으로 한다.

또 다른 예에서, 항-IL-6R 항체의 용량이 RA와 관련된 하나 이상의 파라미터 또는 증상들의 검출 가능한 개선을 초래하지 않거나, RA의 병태 또는 증상(들)을 발생시키는 근본적인 병리학적 메커니즘(들)과 관련이 있는 생물학적 효과를 야기하지 않을 때, 치료는 효과적이지 않았다.

이러한 실시형태 중 일부에 따르면, IL-6R 항체는 피하 투여된다. 이러한 실시 양상 중 일부에 따르면, IL-6R 항체는 토실리주맙이다.

본 명세서에 개시된 일부 방법에 따르면, 대상체에게 투여되는 항-IL-6R 항체의 치료적 유효량은 대상체의 연령 및 크기(예를 들어, 체중 또는 체표면적)와, 투여 경로 및 당업자에게 잘 알려진 다른 요인에 따라 다르다. 다양한 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중에 기반하여 달라진다.

다양한 실시형태에서, 항체의 용량은 대상체의 성별, 연령 또는 증상에 따라 다르다. 다양한 실시형태에서, 특정 대상체 집단은 이들 기준에 기반하여 선택된다. 다양한 실시형태에서, 이들 선택된 대상체 집단은 항체를 이용하는 치료를 시작하고 30일 이내에 증량 용량의 항체가 투여된다. 다양한 실시형태에서, 선택된 대상체에게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60일 이하로 항체가 투여된 후에, 이들에게 증량 용량의 항체가 투여된다. 다양한 실시형태에서, 선택된 대상체에게 항체가 처음 투여될 때, 이들에게 증량 용량의 항체가 투여된다. 다양한 실시형태에서, 선택된 대상체에게 항체의 증량된 용량이 투여되기 전에, 이들에게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 30년 초과 동안 항체가 투여되지 않았다.

다양한 실시형태에서, 항체는 비-증량 용량으로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 4주마다 정맥내로 8 ㎎/㎏ 미만이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주마다 정맥내로 약 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주마다 정맥내로 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 약 5.5, 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0 또는 약 7.5 ㎎/㎏이 4주마다 정맥내로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0 또는 7.5 ㎎/㎏이 4주마다 정맥내로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 4주마다 정맥내로 2 내지 6 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 4주마다 정맥내로 약 4 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 4주마다 정맥내로 4 ㎎/㎏이 투여된다.

다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 피하로 매주 162 ㎎ 미만이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주마다 피하로 약 50, 약 75, 약 100, 약 125, 약 150 또는 약 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10주마다 피하로 50, 75, 100, 125, 150 또는 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 매주 피하로 약 50, 약 75, 약 100, 약 125 또는 약 150 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 매주 피하로 50, 75, 100, 125 또는 150 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 2주마다 피하로 약 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 비-증량 용량은 2주마다 피하로 162 ㎎이 투여된다.

다양한 실시형태에서, 항체는 증량 용량이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 4주마다 정맥내로 적어도 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 1, 2 또는 3주마다 정맥내로 적어도 4 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 1, 2 또는 3주마다 정맥내로 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15 또는 약 16 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 1, 2 또는 3주마다 정맥내로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 4주마다 정맥내로 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15 또는 약 16 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 4주마다 정맥내로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 4주마다 정맥내로 약 8 ㎎/㎏이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 4주마다 정맥내로 8 ㎎/㎏이 투여된다.

다양한 실시형태에서, 증량 용량은 매주 피하로 적어도 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 매주 피하로 약 162, 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275 또는 약 300 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 매주 피하로 162, 175, 200, 225, 250, 275 또는 300 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 2주마다 피하로 약 175, 약 200, 약 225, 약 250, 약 275 또는 약 300 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 2주마다 피하로 175, 200, 225, 250, 275 또는 300 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 매주 피하로 약 162 ㎎이 투여된다. 다양한 실시형태에서, 증량 용량은 매주 피하로 162 ㎎이 투여된다.

다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체 투여를 위해 대상체 및 대상체 집단이 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 성별에 기반하여 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체 투여를 위해 여성이 선택된다. 다양한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 연령에 기반하여 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체 투여를 위해 18 내지 34세의 대상체가 선택된다.

실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 대상체 또는 대상체 집단에 투여 중이거나 투여 중이 아닌 약물에 기반하여 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체 투여를 위해 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체의 투여를 위해 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 또는 120일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다.

다양한 실시형태에서, 대상체 또는 대상체 집단은 이들이 갖고 있거나 또는 없는 특정 증상 또는 병리에 기반하여 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체의 투여를 위해 빈혈이 없는 대상체가 선택된다. 다양한 실시형태에서, 상기 기재한 바와 같은 증량 용량의 항체의 투여를 위해 우울증이 있는 대상체가 선택된다.

다양한 실시형태에서, 빈혈은 철 결핍증 및 철 분포이상과 관련된 질환을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 빈혈은 만성 질환의 빈혈, 염증의 빈혈, 철 결핍증 빈혈, 기능성 철 결핍증 및 소적혈구성 빈혈을 포함한다. "만성 질환의 빈혈" 또는 "염증의 빈혈"이라는 용어는, 예를 들어, 장기간의 감염, 염증, 신생물 장애 등의 결과로서 생기는 임의의 빈혈을 지칭한다. 임의의 과학적 이론에 의해 구속되지는 않지만, 발생되는 빈혈은 종종, 새로운 적혈구를 만드는 데 이용 가능한 철의 양을 감소시킬 수 있는 단축된 적혈구 수명 및 대식세포에서의 철의 격리를 특징으로 한다.

다양한 실시형태에서, 우울증은 경도 우울증 및 주요 우울증을 포함한다. 우울증의 증상은 무쾌감증, 저조한 기분, 수면, 식욕, 에너지 수준, 집중력, 매일의 행동 또는 자존감의 변화를 포함한다.

다양한 실시형태에서, 선택된 대상체 또는 대상체 집단은 상기 기재한 특성 중 한 가지 이상을 갖고, 즉, 선택된 대상체는 여성일 수 있고, 18 내지 34세이며, 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖고/갖거나 상기 기재한 일수로 코르티코스테로이드를 사용한 적이 없다.

다양한 전달 시스템, 예를 들어, 수용체 매개 엔도사이토시스, 미세캡슐, 미세입자, 리포좀에서의 캡슐화가 알려져 있고, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 투여하는 데 이용될 수 있다 (예를 들어, 문헌[Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432], 본 명세서에 참조에 의해 원용됨). 도입 방법은 피부 내, 근육 내, 복강 내, 정맥 내, 피하, 비강 내, 경막 외 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부의 내벽(예컨대, 구강 점막, 직장 점막 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적으로 활성이 있는 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. IL-6R 항체는 피하로 또는 정맥내로 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 소수포, 예컨대, 리포좀으로 전달될 수 있다(본 명세서에 전문이 참조에 의해 원용된 문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533]). 특정 상황에서는, 약제학적 조성물은 예를 들어, 펌프 또는 고분자 물질을 이용하여, 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 가까이 위치하게 될 수 있어서, 전신성 용량의 일부만을 필요로 할 수 있다.

주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 국소 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제는 널리 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 위에 기재된 항체 또는 그의 염을 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁화 또는 에멀션화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 적절한 가용화제, 예컨대, 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리솔베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 ㏖) 부가물)] 등)과 조합하여 사용될 수 있는 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는, 예를 들어, 생리 식염수, 등장성 용액이 있다. 유성 매질로서, 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 조합하여 사용될 수 있는, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용된다. 이렇게 제조된 주사는 적절한 앰플로 충전될 수 있다.

실시예:

현재 연구의 목적은 미국으로부터의 RA 환자 중에서의 SC TCZ의 실제 용량 변형 패턴을 이해하기 위한 것이다. 연구는 SC TCZ를 이용하는 요법을 개시한 RA 환자 중에서의 SC TCZ의 개시 용량, 1년 추적 연구 동안의 SC TCZ 용량 변형 빈도, 용량 변형까지의 시간 및 용량 증량의 예측자를 회고적으로 시험하였다.

기준선 특징

연구 샘플은 2012년 10월 1일과 2017년 6월 30일(연구 기간) 사이에 Truven MarketScan 데이터베이스에서의 1266명의 환자 및 Optum Clinformatics 데이터베이스에서의 512명의 환자로부터의 데이터를 포함하였다(도 1). 2013년 10월 1일과 2016년 6월 30일(환자 식별 기간) 사이의 포함 기준을 충족하는 성인을 연구 샘플에 포함시켰다. 환자 식별 기간 동안 피하(SC) 토실리주맙(TCZ)의 제1 조제일(fill date)은 지표일(index date)이었다. 본 연구에서 사용한 1차 그룹화 변수는 메디케어(Medicare)와 상업보험(Commercial)이었고, 전체 연구 기간 동안 메디케어 보충 보험(Medicare Supplemental coverage)을 가진 환자를 '메디케어' 그룹에 포함시키는 한편, 나머지 환자를 '상업보험' 그룹에 포함시켰다.

포함 및 제외 기준

환자가 환자 식별 기간 동안에 SC TCZ를 위해 1회 이상의 약제비 청구; 지표일 전에 RA 진단 코드(국제질병분류[ICD]-9: 714.XX; ICD 10: M05.XX 또는 M06.XX)를 갖는 1회 이상의 입원 또는 2회 이상의 외래 의료비 청구를 한 경우; 지표일에 18세 초과이며; 지표일 전과 후(각각 기준선 및 추적 연구 기간)에 상업적 의료보험에 12개월 초과의 지속적 등록을 한 경우에 이들을 포함시켰다.

연구 동안 다음의 진단과 관련된 1회 이상의 의료비 청구가 있는 환자를 제외하였다: 강직성 척추염(ICD-9: 720.0x; ICD-10: M08.1, M45.xx), 크론병(ICD-9: 555.xxx; ICD-10: K50.00), 소아 특발성 관절염(ICD 9: 714.3x; ICD-10: M08.xx), 건선(ICD-9: 696.1x; ICD-10: L40.x), 건선성 관절염(ICD-9: 696.xx; ICD-10: L40.xx), 궤양성 결장염(ICD-9: 556.xx: ICD-10: K51.xx), 만성 림프구성 백혈병(ICD-9: 204.1x; ICD-10: C91.10), 비호지킨 림프종(ICD-9: 202.8x; ICD-10: C85.90) 또는 거대 세포 동맥염(ICD-9: 446.5x; ICD-10:M13.6x).

연구 평가변수

SC TCZ의 평균 매달의 용량(average monthly dose: AMD)을 조제된 양×강도/공급 일수×28로서 계산하였다.

SC TCZ의 다음의 용량 범주를 연구에서 사용하였다: <324 ㎎/28일(라벨에 설명된 용량보다 더 낮은 용량으로 개시함); 324 ㎎/28일(즉, 162 ㎎ Q2W; 체중이 100 ㎏ 미만인 환자에 대해 권장된 개시 용량); 324 ㎎/28일과 648 ㎎/28일 사이; 648 ㎎/28일(즉, 162 ㎎ QW; 체중이 100 ㎏ 초과인 환자에 대해 권장되는 개시 용량 또는 체중이 100 ㎏ 미만인 환자에 대한 증량 용량); 및 >648 ㎎/28일(제품 라벨에 권장된 용량보다 높은 용량).

연구 샘플에 대하여 기준선 기간 동안 다음의 인구통계학 및 임상적 특징을 평가하였다: 지표일의 연령, 성별, 환자 거주 지역, 동반 질환, 엘릭스하우저 동반질환지수(Elixhauser comorbidity index: ECI) 점수 및 이전의 RA 치료(csDMARD 및 생물제제). 지표 요법 유형(단일요법 또는 병용요법)을 포함하는 지표 요법, 및 지표 용량을 지표일에 또는 지표일로부터 90일을 더한 날에 평가하였다.

SC TCZ와 관련된 별개의 조제일을 이용하여 28일당 SC TCZ 기입의 수를 계산하였다. 용량 증량을 324 ㎎/28일의 지표 AMD, 다음에 지표일 후 648 ㎎/28일의 AMD로서 정의하였다. 용량 감소를 648 ㎎/28일의 지표 AMD, 다음에 지표일 후 324 ㎎/28일의 AMD로서 정의하였다.

제1 용량 증량까지의 시간은 지표일과 증량 용량에서 SC TCZ의 제1 조제 사이의 일수였다. 제1 용량 감소까지의 시간은 지표일과 감소 용량에서 SC TCZ의 제1 조제 사이의 일수였다.

추적 연구 기간 동안, 처방 조제일 및 공급 일수에 기반하여 환자에 SC TCZ를 적용한 일수를 계산하였다. SC TCZ 처방에 대한 공급 일수가 중복된다면, 제2 조제의 처방 개시일을 이전의 처방을 종료한 다음날로 조절하였다. 이는 SC TCZ 처방을 적용한 비-중복일을 고려하는 데 도움이 되었다. 각 환자에 대한 백분율로서 적용한 일수의 비율을 계산하기 위해, 적용한 일수를 추적 연구 기간의 일수(본 연구에서 365일)로 나누고, 100을 곱하였다.

통계학적 분석

모든 연구 결과에 대해 기술 분석을 수행하였고, 모든 연구 결과에 대한 기술 통계를 전체 연구 샘플에 대해서뿐만 아니라 1차 그룹화 변수(메디케어 및 상업보험)에 따라 보고하였다. 평균, 표준 편차(SD) 및 중위값을 지속 변수에 대해 보고하였고, 빈도(N 및 백분율)를 범주 변수에 대해 보고하였다.

용량 변형을 갖는 해당 환자에 대해 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 분석을 이용하여 제1 용량 변형까지의 시간(증량 및 감소)을 분석하였다.

1차 그룹화 변수, 지표 요법(단일요법 SC TCZ 대 SC TCZ/csDMARD 병용 요법) 및 기준선 환자 특징을 포함한 로지스틱 회귀 모델(logistic regression model)을 사용하여 연구 샘플에서 용량 증량 가능성의 예측자를 확인하였다. 1차 그룹화 변수, 지표 요법(단일요법 대 병용 요법) 및 기준선 환자 특징을 포함한 콕스 비례 위험 회귀 모델(Cox proportional hazards regression model)을 사용하여 증량된 환자 중에서 용량 증량까지의 시간의 예측자를 확인하였다.

결과

기준선 특징

평균(SD) 연령은 Truven 환자에 대해 52.3(±10.7)세이고, Optum 환자에 대해 54.9(±13.3)세였으며; 여성의 비율은 Truven에서 82%이고, Optum에서 83%였으며; 평균(SD) 추적 연구는 Truven 환자에 대해 25.8(±9.2)개월이고, Optum 환자에 대해 27.9(±9.1)개월이었으며; 평균(SD) ECI 스코어는 Truven에 대해 1.8(±1.9)이고, Optum 환자에 대해 2.3(±2.4)였다(표 1). 각각 상업보험 및 메디케어 적용을 갖는 Truven 및 Optum 코호트의 환자는 평균(SD) 50.3(9.2)세 및 69.1(6.6)세(Truven) 및 50.3(11.9)세 및 64.7(10.3)세(Optum)였고; 여성의 비율은 83%와 70%(Truven) 및 80%와 89%(Optum)였으며; 평균(SD) ECI 점수는 1.7(1.8)과 2.8(2.3)(Truven) 및 1.7(7.7)과 3.9(2.9)였다.

지표일 전 12개월에, csDMARD, 생물제제 및 코르티코스테로이드를 모두 Truven 및 Optum 환자에서 통상적으로 사용하였다(각각, Truven: 72%, 75% 및 74%; 및 Optum: 71%, 71% 및 79%; 표 1). Truven 및 Optum 환자에서의 적용에 따른 기준선 RA 치료 패턴을 또한 표 1에 나타낸다.

치료 패턴

연구 샘플에서, 지표일 90일 전에, Truven 환자의 22% 및 Optum 환자의 25%는 요법이 없으며; Truven 및 Optum 환자의 47%는 단일요법을 받는 중이며; Truven 환자의 31% 및 Optum 환자의 29%는 csDMARD 및 생물제제와의 병용 치료를 받았고; Truven 환자의 51% 및 Optum 환자의 57%는 코르티코스테로이드를 사용하였다. 상업보험 및 메디케어 적용을 갖는 Truven 및 Optum 환자 중에서, 각각, 47%와 44%(Truven) 및 46%와 48%(Optum)는 단일요법을 받았고, 30%와 35%(Truven) 및 29%와 27%(Optum)는 csDMARDS 및 생물제제에 의한 병용 치료를 받았다(표 2).

환자의 대략 절반은 SC TCZ를 단일요법으로서 개시한 반면(Truven, 44%; 및 Optum, 47%), 나머지 절반은 SC TCZ를 병용 요법으로서 개시하였다(Truven, 56%; 및 Optum, 53%). 상업보험 및 메디케어 적용을 갖는 Truven 및 Optum 환자 중에서, 각각, 44%와 39%(Truven) 및 50%와 42%(Optum)는 SC TCZ를 단일요법으로서 개시한 반면, 56%와 61%(Truven), 및 50%와 58%(Optum)는 SC TCZ를 병용 요법으로서 개시하였다. csDMARD로 SC TCZ를 개시한 환자 중에서(Truven, 49%; 및 Optum, 48%), 메토트렉세이트는 가장 빈번히 사용된 csDMARD였다(Truven, 32%; 및 Optum, 30%). 적은 비율의 환자는 다른 bDMARD를 이용하여 SC TCZ를 개시하였다(Truven, 3%; 및 Optum, 1%)(표 3).

대부분의 환자는 권장 용량의 SC TCZ 162 ㎎ Q2W(Truven, 48%; 및 Optum, 48%) 또는 162 ㎎ QW(Truven, 42%; 및 Optum, 49%) 중 하나로 개시하였다. 나머지 환자(Truven, 10%; 및 Optum, 3%)는 라벨에 설명된 것보다 더 낮은 용량(<324 ㎎/28일)으로 개시하거나, 162 ㎎ Q2W 내지 QW 용량 범주(324 ㎎/28일 및 648 ㎎/28일)였다(표 3).

용량 변형

SC TCZ의 162 ㎎ Q2W 용량을 개시한 환자의 1년의 추적 연구 기간 동안, Truven로부터의 37% 및 Optum로부터의 40%는 162 ㎎ QW까지 증량시켰다. SC TCZ의 162 ㎎ QW 용량을 개시한 환자 중에서, 3%(Truven) 및 4%(Optum)만이 162 ㎎ Q2W까지의 용량 감소를 가졌다(표 2). 전반적으로, Truven 및 Optum에서 환자의 60% 및 68%는 보다 높은 매주의 용량으로 개시하거나 증량시켰다. 상업보험 및 메디케어 적용을 갖는 Truven 및 Optum 환자 중에서, 각각, 60%와 53%(Truven) 및 70%와 62%(Optum)는 보다 높은 매주의 용량으로 개시하거나 증량시킨 반면, 0%와 6%(Truven) 및 3%와 5%(Optum)는 162 ㎎ QW에서 162 ㎎ Q2W까지 용량 감소를 가졌다. 추적 연구 기간 동안 28일당 SC TCZ 조제의 평균(SD) 수는 Truven 환자에 대해 6.7(±4.3)이고 Optum 환자에 대해 7.1(±4.5)였다(표 3). 연구 샘플에 적용한 일수의 평균(SD) 비율은 대략 50%였다(Truven, 0.5 [±0.3]; 및 Optum, 0.4 [±0.3]; 표 3).

용량 증가까지의 시간

용량 증량을 갖는 환자 중에서, 용량 증량까지의 평균(SD) 시간은 Truven 환자에 대해 126(±6.1)일이었고, Optum 환자에 대해 112(±7.7)일이었다(도 2a 및 도 2b).

용량 증량 가능성을 위한 로지스틱 회귀

Truven 환자 중에서, 코르티코스테로이드 사용, 연령 및 빈혈(ICD-9/ICD-10 진단 코드를 이용하여 정함)은 용량 증량을 위한 3가지 주요 예측자였다. 지표일로부터 90일 이내에 코르티코스테로이드 사용(오즈비(odds ratio)[OR]: 0.70; P = 0.02), 35 내지 44세의 환자 대 18 내지 34세의 환자(OR: 0.54; P = 0.05) 또는 빈혈이 있는 환자 대 빈혈이 없는 환자(OR: 0.50; P = 0.04)는 용량 증량의 오즈가 감소되었다(표 4).

Optum 환자 중에서, 여성(OR: 2.54; P = .02)은 남성과 비교할 때 용량 증량의 증가된 오즈를 가진 반면, 북중부로부터의 환자(OR: 0.50; P = .05) 및 북동부로부터의 환자(OR: 0.27; P = .04)는 남부의 환자보다 용량 증량의 낮은 오즈를 가졌다(표 4). 다른 인자는 유의미하지 않았다.

용량 증량을 갖는 환자에서 Cox 모델을 이용하였을 때, 북동부의 Truven 환자는 남부의 환자보다 용량 증량의 증가된 위험비(HR)를 가졌다(HR: 1.82; P = .01). 우울증을 갖는 Optum 환자는 우울증이 없는 환자와 비교할 때 용량 증량의 증가된 HR을 가졌고(HR: 3.51; P = .04), 2014 또는 2015의 지표년을 갖는 환자는 2016의 지표년을 갖는 환자와 비교할 때 용량 증량의 더 낮은 HR을 가졌다(HR: 0.33; 각각 P = 0.01 및 HR: 0.35; P = .01) (표 5).

류마티스 관절염을 갖는 환자에서 피하 토실리주맙의 실제 용량 변형 패턴

TCZ는 1회 초과의 DMARD에 대해 부적절한 반응을 갖는 (적응증 중) 중등증 내지 중증의 RA를 갖는 성인용으로 다수의 국가에서 승인되었다. 과거 십년에 걸쳐, 다수의 연구는 RA를 갖는 환자에서 TCZ의 안전성 및 유효성을 입증하였다. IV TCZ를 받는 RA를 갖는 환자 중 7 내지 12회의 용량 변형 패턴을 시험하였지만; 그러나, SC TCZ를 받는 RA를 갖는 환자에서 유사한 데이터가 제한적이다. 본 연구는 실제 상황에서의 SC TCZ 용량 변형을 연구하는 최초의 연구 중 하나이며, 다수의 환자는 개시 시 또는 증량 시 SC TCZ의 QW 용량을 이용한 반면, SC TCZ의 QW 용량으로 개시한 소수의 환자는 용량 감소를 가졌다는 것을 발견하였다.

본 연구에서 관찰된 용량 증량 패턴은 미국에서 RA를 갖는 환자에서 IV TCZ의 투약 패턴을 예측한 Pappas와 동료의 연구와 일치되며, 환자의 51.6%는 4 ㎎/㎏에서 8 ㎎/㎏까지 증량되었다는 것을 발견하였다. 본 연구와 Pappas와 동료의 연구 간의 TCZ 투여 방식에 차이가 있지만, 두 연구 모두 TCZ(IV 또는 SC)를 받는 환자의 대략 50%는 더 높은 용량까지의 증량을 필요로 한다는 것을 입증하였다.

다른 연구는 보다 고용량의 IV TCZ에 비해 저용량의 IV TCZ를 받는 환자에서의 임상 결과를 시험하였다. 이중맹검, 무작위, 통제된 임상 시험은 보다 고용량의 IV TCZ(8 ㎎/㎏)를 받는 환자가 IV TCZ 2 ㎎/㎏ 또는 4 ㎎/㎏을 받는 환자보다 질환 활성 점수-28(DAS-28)의 더 큰 감소를 달성하였다는 것을 발견하였다. 또한, 2회의 무작위, 이중맹검, 위약통제 시험은 IV TCZ 4 ㎎/㎏ 용량을 받은 환자보다 IV TCZ 8 ㎎/㎏ 용량에 의해 더 많은 환자가 6개월에 미국 류마티스 학회 반응을 달성하였다는 것을 입증하였다.

RA를 갖는 일본인 환자에서의 개방-표지 연장 연구에서 SC TCZ Q2W에 비한 SC TCZ QW의 효능을 시험하였고, SC TCZ QW를 받은 환자는 SC TCZ Q2W를 받은 환자보다 DAS-28 스코어의 더 큰 개선을 가졌다는 것을 발견하였다. 본 발명자들의 연구는 용량 증량을 위한 의사 추론을 시험하지 않았지만, 본 명세서에서 논의한 연구는 의사가 환자의 거의 절반에서 SC TCZ의 용량을 증량시킨 이유에 대한 일부 통찰을 제공할 수 있다.

본 연구에서 환자의 나머지 절반은 보다 고용량의 SC TCZ 162 ㎎ QW를 개시하였다. 그러나, 이들 환자 중 적은 비율(Truven, 3%; 및 Optum, 4%)만이 SC TCZ 용량의 감소를 가졌다. 용량을 증량시킨 환자 중에서, 용량 증량까지의 시간은 Truven과 Optum 환자 둘 다에서 대략 4개월에 관찰되었다. 이들 결과는 요법 증량을 고려하기 전에 적어도 3개월 동안 치료적 치료를 제공하여야 한다는 것을 권장하는 US 치료 가이드라인과 상관관계가 있다.

Truven 환자에서, 지표일로부터 90일 이내의 코르티코스테로이드 사용, 35 내지 44세, 빈혈의 존재는 용량 증량에 대해 1.0 미만의 OR을 가졌다. Optum과 Truven 둘 다에서 여성 환자는 용량 증량의 증가된 OR을 가졌고; 이는 Optum 환자에서 유의미하였다.

흥미롭게도, 용량 증량을 갖는 환자에서 Cox 모델을 이용하였을 때, 우울증을 갖는 Optum 환자는 용량 증량의 증가된 위험을 가졌다. RA를 갖는 환자에서, 우울증은 환자의 14% 내지 39%에 영향을 미치는 통상적인 장애이다. RA와 우울증의 공동 발병은 통증, 피로, 및 질환 활성의 증가된 수준과 관련되는 것을 발견하였는데, 이는 질환 증상을 제어하고 삶의 질을 개선시키기 위해 의사가 환자의 용량을 증가시키는 것을 야기할 수 있고, 본 연구에서 관찰된 결과를 설명할 수 있다. 또한, 2014 또는 2015에서 SC TCZ 요법을 개시한 Optum 환자는 2016년에 SC TCZ 요법을 개시한 환자보다 용량 증량의 더 낮은 위험을 가졌다. 2013년에 SC TCZ의 승인 후에 2014 및 2015년에 SC TCZ를 개시한 보다 많은 수의 Optum 환자는 2016년과 비교할 때 이들 년도에 용량 증량의 위험이 더 낮았던 이유를 설명할 것이다. 한편으로, Optum 환자에서 2016년에 SC TCZ의 보다 낮은 흡수는 보다 저용량의 SC TCZ를 받는 RA를 갖는 환자에서 용량 증량에 관해 류마티스 전문의의 증가된 경험으로 인한 것일 수 있었다.

이들 연구 결과는 제한의 측면에서 한다. 처음에, 회상적 관찰 연구는 결과의 일반화 가능성으로 인해 불확실성이 있다. 연구 샘플은 미국에서 상업 보험에 가입된 환자 집단으로부터 도출되었고, 이를 RA를 갖는 모든 환자, 또는 다른 국가에 대해서 일반화하는 것이 불가능할 수 있다. 또한, 작은 샘플 크기는 연구 결과가 신중하게 해석되어야 한다는 것을 의미한다. 최종적으로, 연구는 SC TCZ를 개시한 환자에 대해 관리상의 약제비 청구만을 검토하였다. 따라서, 투약 시 증량 및 감소와 관련하여 관찰된 경향 이면에 있는 정확한 이유를 결정하는 것은 불가능하였다.

결론

실제 데이터를 이용하여, 본 연구는 개시 시 또는 증량 시 SC TCZ의 QW 용량의 전반적, 이용이 Truven 및 Optum 환자에서 각각 60% 및 68%였다는 것을 입증하였다. SC TCZ의 용량 증량은 SC TCZ의 Q2W 용량을 개시한 환자의 1/3 초과에서 발생되었고, 용량 증량까지의 시간은 대략 4개월이었다. 대조적으로, QW 용량에서 개시한 환자의 5% 미만은 Q2W에 대해 SC TCZ의 용량 감소를 가졌다. 이들 결과는 의사들이 임상 반응에 기반하여 SC TCZ 용량을 증가시키기 위한 옵션을 이용하는 것으로 보이지만, SC TCZ 용량의 감소를 선택하는 의사들은 거의 없어서, SC TCZ를 받는 많은 환자들이 궁극적으로 보다 고용량을 받게 된다는 것을 나타낸다.

참고문헌

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Claims

류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서의 류마티스 관절염 치료에서 사용하기 위한 항체로서,
(i) 상기 대상체는 이전에 토실리주맙(tocilizumab)이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 빈혈을 갖지 않고; 그리고
(ii) 상기 항체는
a. 162 ㎎의 토실리주맙이 상기 대상체에게 1주마다 1회 피하로 투여되거나; 또는
b. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙이 상기 대상체에게 4주마다 1회 정맥내로 투여되는, 항체.
류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서의 류마티스 관절염 치료에서 사용하기 위한 항체로서,
(i) 상기 대상체는 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 18 내지 34세이며; 그리고
(ii) 상기 항체는
a. 162 ㎎의 토실리주맙이 상기 대상체에게 1주마다 1회 피하로 투여되거나; 또는
b. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙이 상기 대상체에게 4주마다 1회 정맥내로 투여되는, 항체.
류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서의 류마티스 관절염 치료에서 사용하기 위한 항체로서,
(i) 상기 대상체는 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고; 그리고
(ii) 상기 항체는
a. 162 ㎎의 토실리주맙이 상기 대상체에게 1주마다 1회 피하로 투여되거나; 또는
b. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙이 상기 대상체에게 4주마다 1회 정맥내로 투여되는, 항체.
류마티스 관절염의 치료가 필요한 대상체에서의 류마티스 관절염 치료에서 사용하기 위한 항체로서,
(i) 상기 대상체는 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 우울증을 갖고; 그리고
(ii) 상기 항체는
a. 162 ㎎의 토실리주맙이 상기 대상체에게 1주마다 1회 피하로 투여되거나; 또는
b. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙이 상기 대상체에게 4주마다 1회 정맥내로 투여되는, 항체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 상기 대상체에게 162 ㎎의 토실리주맙이 1주마다 1회 피하로 투여되는, 항체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 상기 대상체에게 8 ㎎/㎏의 토실리주맙이 4주마다 1회 정맥내로 투여되는, 항체.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중등증 내지 중증으로 활성인 류마티스 관절염을 갖는, 항체.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사릴루맙(sarilumab)이 투여된 적이 없는, 항체.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 100 ㎏ 미만인, 항체.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 강직성 척추염, 크론병, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 궤양성 결장염, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 거대 세포 동맥염을 갖지 않는, 항체.
제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 18 내지 34세인, 항체.
제1항, 제3항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는, 항체.
제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18 내지 34세이고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는, 항체.
제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없으며, 18 내지 34세인, 항체.
제1항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖는, 항체.
제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는, 항체.
제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18 내지 34세이고, 우울증을 갖는, 항체.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖고, 18 내지 34세인, 항체.
제1항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는, 항체.
제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18 내지 34세이고, 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는, 항체.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없으며, 18 내지 34세이고, 우울증을 갖는, 항체.
제3항, 제5항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항, 제16항, 제19항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 90일 이내는 상기 대상체의 토실리주맙 제1 투여의 90일 이내인, 항체.
제3항, 제5항 내지 제10항, 제12항 내지 제14항, 제16항, 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니손(prednisone)인, 항체.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 토실리주맙의 투여 과정에서 어떠한 다른 DMARD도 투여되지 않는, 항체.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 또한 토실리주맙과 함께 1종 이상의 추가적인 DMARD가 투여되는, 항체.
제25항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 DMARD는 메토트렉세이트(methotrexate)를 포함하는, 항체.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 통상적인 합성 DMARD 또는 생물학적 DMARD에 대해 이전에 부적절한 반응이 있었던, 항체.
제27항에 있어서, 상기 통상적인 합성 DMARD는 메토트렉세이트인, 항체.
제27항에 있어서, 상기 생물학적 DMARD는 TNFα 저해제인, 항체.
제29항에 있어서, 상기 TNFα 저해제는 아달리무맙(adalimumab)인, 항체.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없는, 항체.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 항체.
제32항에 있어서, 상기 대상체는 2개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 항체.
제32항에 있어서, 상기 대상체는 1개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 항체.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 여성인, 항체.
류마티스 관절염의 치료 방법으로서,
(iii) 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 빈혈을 갖지 않는 대상체를 선택하는 단계; 및
(iv) c. 162 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 피하로 투여되는 단계; 또는
d. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙을 상기 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 단계
를 포함하는, 방법.
류마티스 관절염의 치료 방법으로서,
(iii) 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 18 내지 34세인 대상체를 선택하는 단계; 및
(iv) c. 162 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 피하로 투여되는 단계; 또는
d. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙을 상기 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 단계
를 포함하는, 방법.
류마티스 관절염의 치료 방법으로서,
(iii) 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 대상체를 선택하는 단계; 및
(iv) c. 162 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 피하로 투여되는 단계; 또는
d. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙을 상기 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 단계
를 포함하는, 방법.
류마티스 관절염의 치료 방법으로서,
(iii) 이전에 토실리주맙이 투여된 적이 없거나 또는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있고, 우울증을 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
(iv) c. 162 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 1주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 피하로 투여되는 단계; 또는
d. 8 ㎎/㎏의 토실리주맙을 상기 대상체에게 4주마다 1회 투여하는 단계로서, 상기 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 단계
를 포함하는, 방법.
제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)는 162 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 1주마다 1회 투여하되, 상기 토실리주맙은 피하로 투여되는 단계를 포함하는, 방법.
제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)는 8 ㎎의 토실리주맙을 상기 대상체에게 4주마다 1회 투여하되, 상기 토실리주맙은 정맥내로 투여되는 단계를 포함하는, 방법.
제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 중등증 내지 중증으로 활성인 류마티스 관절염을 갖는, 방법.
제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 사릴루맙이 투여된 적이 없는, 방법.
제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 체중이 100 ㎏ 미만인, 방법.
제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 강직성 척추염, 크론병, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 궤양성 결장염, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종 또는 거대 세포 동맥염을 갖지 않는, 방법.
제36항, 제37항 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항, 제38항 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항, 제37항 및 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18세 내지 34세이고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항, 제37항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고, 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 우울증을 갖고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제37항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18세 내지 34세이고, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항, 제37항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 가지며, 18 내지 34세인 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 우울증을 가지며, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항, 제37항 및 제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 18세 내지 34세이고, 우울증을 가지며, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제36항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 빈혈을 갖지 않고, 90일 이내에 코르티코스테로이드가 투여된 적이 없고, 18 내지 34세이며, 우울증을 갖는 경우에, 상기 대상체가 선택되는, 방법.
제38항, 제40항 내지 제45항, 제47항 내지 제49항, 제51항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 90일 이내는 상기 대상체의 토실리주맙 제1 투여의 90일 이내인, 방법.
제38항, 제40항 내지 제45항, 제47항 내지 제49항, 제51항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 90일 이내는 상기 선택의 90일 이내인, 방법.
제38항, 제40항 내지 제45항, 제47항 내지 제49항, 제51항, 제54항 및 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 프레드니손인, 방법.
제36항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 토실리주맙의 투여 과정에서 어떠한 다른 DMARD도 투여되지 않는, 방법.
제36항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 또한 토실리주맙과 함께 1종 이상의 추가적인 DMARD가 투여되는, 방법.
제61항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 DMARD는 메토트렉세이트를 포함하는, 방법.
제36항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 통상적인 합성 DMARD 또는 생물학적 DMARD에 대해 이전에 부적절한 반응이 있었던, 방법.
제63항에 있어서, 상기 통상적인 합성 DMARD는 메토트렉세이트인, 방법.
제63항에 있어서, 상기 생물학적 DMARD는 TNFα 저해제인, 방법.
제65항에 있어서, 상기 TNFα 저해제는 아달리무맙인, 방법.
제36항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 토실리주맙이 이전에 투여된 적이 없는, 방법.
제36항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 3개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 방법.
제66항에 있어서, 상기 대상체는 2개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 방법.
제66항에 있어서, 상기 대상체는 1개월 미만 동안 토실리주맙이 투여된 적이 있는, 방법.
제36항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 여성인, 방법.