JP2022536739A - 関節リウマチのための皮下トシリズマブの改良された投薬量 - Google Patents
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Abstract
本開示は、対象における関節リウマチの処置のための投薬量変更及びＩＬ６抗体の選択に関する。
Description
関連出願
本出願は、２０１９年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／８６０，６１１号、及び２０２０年２月２７日に出願された欧州出願第２０３０５１９２．５号（これらの開示全体は、参照により本明細書に加入される）の利益を主張する。
本出願は、２０１９年６月１２日に出願された米国仮出願第６２／８６０，６１１号、及び２０２０年２月２７日に出願された欧州出願第２０３０５１９２．５号（これらの開示全体は、参照により本明細書に加入される）の利益を主張する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、これはその全体として参照により本明細書に加入される。２０２０年６月１１日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、７０６３６９＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと名前をつけられ、サイズは１１キロバイトである。
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、これはその全体として参照により本明細書に加入される。２０２０年６月１１日に作成されたこのＡＳＣＩＩコピーは、７０６３６９＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと名前をつけられ、サイズは１１キロバイトである。
背景
関節リウマチ（ＲＡ）の管理は、主に疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の使用に基づく。現在のガイドラインは、疾患寛解の達成又は疾患活動性の低減を目的として、従来の合成ＤＭＡＲＤ（ｃｓＤＭＡＲＤ）を第一選択処置として推奨する。ｃｓＤＭＡＲＤはＲＡにおける治療の基礎を形成するが、中程度から重度のＲＡを有する患者のある割合は、ｃｓＤＭＡＲＤに応答しない。このような場合、ガイドラインはｃｓＤＭＡＲＤと組み合わせて生物学的ＤＭＡＲＤ（ｂＤＭＡＲＤ）を開始することを推奨する。
関節リウマチ（ＲＡ）の管理は、主に疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の使用に基づく。現在のガイドラインは、疾患寛解の達成又は疾患活動性の低減を目的として、従来の合成ＤＭＡＲＤ（ｃｓＤＭＡＲＤ）を第一選択処置として推奨する。ｃｓＤＭＡＲＤはＲＡにおける治療の基礎を形成するが、中程度から重度のＲＡを有する患者のある割合は、ｃｓＤＭＡＲＤに応答しない。このような場合、ガイドラインはｃｓＤＭＡＲＤと組み合わせて生物学的ＤＭＡＲＤ（ｂＤＭＡＲＤ）を開始することを推奨する。
多数のｂＤＭＡＲＤがＲＡの処置に利用可能である。トシリズマブ（ＴＣＺ）は、膜結合型及び可溶性ＩＬ－６受容体に結合してＩＬ－６シグナル伝達を阻害するヒト化抗インターロイキン－６（ＩＬ－６）受容体モノクローナル抗体である。ＴＣＺは、１つ以上のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有していたことがある中程度から重度に活動性のＲＡを有する患者の処置のために単剤療法又はｃｓＤＭＡＲＤと組み合わせて適応される。
要旨
本明細書に提供される様々な態様は、ＩＬ－６受容体に特異的に結合し、配列番号２の重鎖可変領域配列及び配列番号１の軽鎖可変領域配列を含む抗体を使用する、関節リウマチ（ＲＡ）を処置する方法を提供する。
本明細書に提供される様々な態様は、ＩＬ－６受容体に特異的に結合し、配列番号２の重鎖可変領域配列及び配列番号１の軽鎖可変領域配列を含む抗体を使用する、関節リウマチ（ＲＡ）を処置する方法を提供する。
様々な実施形態において、抗体は重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここでＶＨは配列番号１の配列内に見られる３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含み、そしてＶＬは配列番号２の配列内に見られる３つのＣＤＲを含む。様々な実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含む。
様々な実施形態において、抗体はトシリズマブである。
様々な実施形態において、本開示は、それを必要とする対象に、上記のＩＬ－６受容体抗体（例えば、トシリズマブ）を投与する方法を示し、該方法は、以前にＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがないか、又は３か月未満ＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがあり、かつ貧血を有していない対象を選択すること；及び週に１回ＩＬ－６受容体抗体１６２ｍｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は皮下投与される］；又は４週間ごとに１回ＩＬ－６受容体抗体８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は静脈内投与される］を含む。
様々な実施形態において、本開示は、関節リウマチの処置を必要とする対象において関節リウマチを処置する方法を示し、該方法は、以前にＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがないか、又は３か月未満ＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがあり、かつ１８歳から３４歳である対象を選択すること；及び（ａ）週に１回ＩＬ－６受容体抗体１６２ｍｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は皮下投与される］；又は（ｂ）４週間ごとに１回ＩＬ－６受容体抗体８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は静脈内投与される］を含む。
様々な実施形態において、本開示は、関節リウマチの処置を必要とする対象において関節リウマチを処置する方法を示し、該方法は、以前にＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがないか、又は３か月未満ＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがあり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない対象を選択すること；及び（ａ）週に１回ＩＬ－６受容体抗体１６２ｍｇを対象に投与すること、［ここで抗体は皮下投与される］；又は（ｂ）４週間ごとに１回ＩＬ－６受容体抗体８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること、［ここで抗体は静脈内投与される］を含む。
様々な実施形態において、本開示は、関節リウマチの処置を必要とする対象において関節リウマチを処置する方法を示し、該方法は、以前にＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがないか、又は３か月未満ＩＬ－６受容体抗体を投与されたことがあり、かつ抑うつを有する対象を選択すること；及び（ａ）週に１回ＩＬ－６受容体抗体１６２ｍｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は皮下投与される］；又は（ｂ）４週間ごとに１回ＩＬ－６受容体抗体８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること、［ここでＩＬ－６受容体抗体は静脈内投与される］を含む。
様々な実施形態において、上記方法は、週に１回ＩＬ－６受容体抗体１６２ｍｇを対象に皮下投与することを含む。様々な実施形態において、上記方法は、４週間ごとに１回ＩＬ－６受容体抗体８ｍｇ／ｋｇを対象に静脈内投与することを含む。
様々な実施形態において、対象は、中程度から重度に活動性の関節リウマチを有する。様々な実施形態において、対象はサリルマブを投与されたことがない。様々な実施形態において、対象は、体重が１００ｋｇ未満である。様々な実施形態において、対象は、強直性脊椎炎、クローン病、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、又は巨細胞動脈炎を有していない。
いくつかの実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される。いくつかの実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、対象が１８歳から３４歳であり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ抑うつを有する場合に選択される。
様々な実施形態において、対象は、対象が抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される。いくつかの実施形態において、対象は、対象が１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する場合に選択される。いくつかの実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、対象が貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、対象が１８歳から３４歳であり、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される。様々な実施形態において、対象は、貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する場合に選択される。
様々な実施形態において、対象は９０日以内には、対象のＩＬ－６受容体抗体の最初の投与の９０日以内である。様々な実施形態において、対象は９０日以内には、選択の９０日以内である。様々な実施形態において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾロンである。
様々な実施形態において、対象は、ＩＬ－６受容体抗体の投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されない。様々な実施形態において、対象は、ＩＬ－６受容体抗体と共に１つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤを投与される。様々な実施形態において、１つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤはメトトレキサートを含む。様々な実施形態において、対象は、従来の合成ＤＭＡＲＤ又は生物学的ＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を以前に有していた。様々な実施形態において、従来の合成ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである。いくつかの実施形態において、生物学的ＤＭＡＲＤはＴＮＦα阻害剤である。様々な実施形態において、ＴＮＦα阻害剤はアダリムマブである。
様々な実施形態において、対象は、ＩＬ－６受容体抗体を以前に投与されたことがない。様々な実施形態において、対象は、ＩＬ－６受容体抗体を３か月未満投与されたことがある。様々な実施形態において、対象は、ＩＬ－６受容体抗体を２か月未満投与されたことがある。様々な実施形態において、対象はＩＬ－６受容体抗体を１か月未満投与されたことがある。
様々な実施形態において、対象は女性である。
様々な実施形態において、ＩＬ－６受容体抗体はトシリズマブである。
詳細な説明
ＴＣＺは、皮下投与されても（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）注入として投与されてもよい。米国処方情報は、患者がＴＣＺのＩＶ又はＳＣ注射を受けるかどうかに依存して異なる投薬レジメンを推奨する。ＩＶ投与についての推奨される投薬レジメンは、４週間ごとに４ｍｇ／ｋｇ、その後臨床応答に基づいて４週間ごとに８ｍｇ／ｋｇまで増加される。ＳＣ投与についての推奨投薬レジメンは、患者の体重によって異なる。体重＜１００ｋｇの患者において、ＴＣＺは２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１６２ｍｇで投与されるが、体重≧１００ｋｇの患者では、ＴＣＺは毎週（ＱＷ）１６２ｍｇで投与される。患者の臨床応答に基づいて、及び医師の裁量で、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗのより低い用量で開始した患者は、ＳＣ ＴＣＺ １６２ｍｇ ＱＷまで用量設定を増加し得、そして米国のガイドラインは、治療剤は治療の増大が検討される前少なくとも３か月間投与されるべきであると推奨する。
ＴＣＺは、皮下投与されても（ＳＣ）、静脈内（ＩＶ）注入として投与されてもよい。米国処方情報は、患者がＴＣＺのＩＶ又はＳＣ注射を受けるかどうかに依存して異なる投薬レジメンを推奨する。ＩＶ投与についての推奨される投薬レジメンは、４週間ごとに４ｍｇ／ｋｇ、その後臨床応答に基づいて４週間ごとに８ｍｇ／ｋｇまで増加される。ＳＣ投与についての推奨投薬レジメンは、患者の体重によって異なる。体重＜１００ｋｇの患者において、ＴＣＺは２週間ごとに（Ｑ２Ｗ）１６２ｍｇで投与されるが、体重≧１００ｋｇの患者では、ＴＣＺは毎週（ＱＷ）１６２ｍｇで投与される。患者の臨床応答に基づいて、及び医師の裁量で、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗのより低い用量で開始した患者は、ＳＣ ＴＣＺ １６２ｍｇ ＱＷまで用量設定を増加し得、そして米国のガイドラインは、治療剤は治療の増大が検討される前少なくとも３か月間投与されるべきであると推奨する。
医師は臨床応答に基づいてＩＶ及びＳＣ ＴＣＺの投薬量を調整することができるが、ＳＣ ＴＣＺを投与されている患者間での実際の用量変更を示す実際のデータは少ない。
本開示は、特定の対象集団が、トシリズマブ（ＴＣＺ）を用いた処置を受ける場合に用量漸増を必要とする可能性がより高いということを示すデータを提供する。様々な実施形態において、関節リウマチ（ＲＡ）からのこれらの対象集団。様々な実施形態において、女性であり、貧血を有しておらず、１８歳から３４歳であり、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、かつ／又は抑うつを有するＲＡ対象は、後に増加されるより低い用量を投与されるのではなく、より高い用量のＴＣＺで処置を開始する。様々な実施形態において、女性であり、貧血を有しておらず、１８歳から３４歳であり、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、かつ／又は抑うつを有するＲＡ対象は、ＴＣＺを用いた治療の開始の３か月以内に、増加した用量のＴＣＺを投与することにより処置される。
様々な実施形態において、ＴＣＺの非増加用量は、４週間ごとに１回静脈内（ＩＶ）投与される８ｍｇ／ｋｇ未満である。様々な実施形態において、ＴＣＺの非増加用量は、２週間ごとに１回皮下（ＳＣ）投与される１６２ｍｇ未満である。様々な実施形態において、ＴＣＺの非増加用量は、４週間ごとに１回ＩＶ投与される４ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、ＴＣＺの非増加用量は２週間ごとに１回ＳＣ投与される１６２ｍｇである。
様々な実施形態において、ＴＣＺの増加した用量は、４週間ごとに１回静脈内（ＩＶ）投与される少なくとも８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、ＴＣＺの増加した用量は、１週間ごとに１回投与される少なくとも１６２ｍｇである。様々な実施形態において、ＴＣＺの増加した用量は、４週間ごとに１回ＩＶ投与される８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、ＴＣＺの増加した用量は、１週間ごとに１回ＳＣ投与される１６２ｍｇである。
本明細書において特許請求の範囲、要旨、及び詳細な説明内で使用されるように、定量的な表現における用語「約」は、それが修飾する値のプラス又はマイナス１０％を指す（分子又はヌクレオチドの数のようにその値がさらに分割されない場合、最も近い整数の概数で表される）。例えば、句「約１００ｍｇ」は両端を含めて９０ｍｇ～１１０ｍｇを包含する；句「約２５００ｍｇ」は２２５０ｍｇ～２７５０ｍｇを包含する。パーセンテージに適用される場合、用語「約」は、そのパーセンテージと比較してプラス又はマイナス１０％を指す。例えば、句「約２０％」は１８～２２％を包含し、そして「約８０％」は両端を含めて７２～８８％を包含する。さらに、「約」が本明細書において定量的用語と併せて使用される場合、その値プラス又はマイナス１０％に加えて、その定量的用語の正確な値も企図され記載されるということが理解される。例えば、用語「約２３％」は、２３％ちょうどを明示的に企図し、記載し、かつ含む。
用語「ａ」又は「ａｎ」実体は、その実体１つ又はそれ以上を指すということに留意すべきであり；例えば、「症状（ａ ｓｙｍｐｔｏｍ）」は、１つ又はそれ以上の症状を表すと理解される。そのようにして、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又はそれ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に使用され得る。
さらに、本明細書において使用される場合の「及び（かつ）／又は」は、他方の有無に関わらず２つの特定された特徴又は構成要素の各々の具体的な開示とみなされるべきである。したがって、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」のような句において使用される用語「及び／又は」は、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことを意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、及び／又はＣ」のような句において使用される用語「及び／又は」は、以下の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；及びＣ（単独）の各々を包含することを意図される。
本明細書において用語「含むこと」を用いて態様が記載されるどの場合でも、「からなること」及び／又は「本質的に～からなること」という用語で記載される他の類似した態様も提供されると理解される。
抗体
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用されるように、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施形態において、患者に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。
本開示は、ｈＩＬ－６Ｒに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを対象に投与することを含む方法を含む。本明細書で使用されるように、用語「ｈＩＬ－６Ｒ」は、ヒトインターロイキン－６（ＩＬ－６）に特異的に結合するヒトサイトカイン受容体を意味する。特定の実施形態において、患者に投与される抗体は、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインに特異的に結合する。
本明細書で使用されるように、用語「抗体」は、ジスルフィド結合により相互接続された２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、さらにはその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲ又はＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲ又はＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が組み入れられた相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成され、以下の順序でアミノ末端からカルボキシ末端に配置される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。いくつかの実施形態において、抗体のＦＲ（又はその抗原結合部分）は、ヒト生殖系列配列と同一であっても、天然で又は人工的に改変されていてもよい。アミノ酸コンセンサス配列は、２つ又はそれ以上のＣＤＲの対照分析（ｓｉｄｅ－ｂｙ－ｓｉｄｅ ａｎａｌｙｓｉｓ）に基づいて定義され得る。
本明細書で使用されるように、用語「抗体」はまた、全長抗体分子の抗原結合フラグメントも含む。本明細書で使用されるように、用語抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合フラグメント」などは、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、又は遺伝子操作されたポリペプチド又は糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合フラグメントは、タンパク質分解消化、又は抗体の可変ドメイン及び場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作及び発現を含む組み換え遺伝子操作技術のような任意の適切な標準的技術を使用して、全長抗体分子から誘導され得る。このようなＤＮＡは公知であるか、かつ／又は例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ－抗体ライブラリーを含む）から用意に入手可能であるか、又は合成することができる。ＤＮＡは、配列決定され、そして例えば１つもしくはそれ以上の可変ドメイン及び／もしくは定常ドメインを適切な構成に配置するため、又はコドンを導入するか、システイン残基を作製するか、アミノ酸を改変、付加もしくは欠失するなどのために、化学的に操作されても、分子生物学的技術を使用することにより操作されてもよい。
抗原結合フラグメントの非限定的な例としては：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；及び（ｖｉｉ）抗体の超可変性領域を模倣したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような単離された相補性決定領域（ＣＤＲ））、又は拘束ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えばドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、及び二価ナノボディ）、小分子モジュラー免疫医薬品（ｓｍａｌｌ ｍｏｄｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＳＭＩＰ）、及びサメ可変ＩｇＮＡＲドメインもまた、本明細書で使用される表現「抗原結合フラグメント」内に包含される。
抗体の抗原結合フラグメントは、典型的には少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、いずれのサイズ又はアミノ酸組成でもよく、そして一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているか又はそれらとインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと結合したＶＨドメインを有する抗原結合フラグメントにおいて、ＶＨ及びＶＬドメインは、互いに対して任意の適切な配置で位置づけられ得る。例えば、可変領域は二量体であってもよく、そしてＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合フラグメントは、単量体ＶＨ又はＶＬドメインを含有し得る。
特定の実施形態において、抗体の抗原結合フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結された少なくとも１つの可変ドメインを含有し得る。抗体の抗原結合フラグメント内に見いだされ得る可変ドメイン及び定常ドメインの非限定的な例となる構成としては：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；及び（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが挙げられる。上に列挙された例となる構成のいずれかを含めて可変及び定常ドメインの任意の構成において、可変及び定常ドメインは、互いに直接連結されていても、完全もしくは部分的ヒンジ又はリンカー領域により連結されていてもよい。ヒンジ領域は、様々な実施形態において、単一のポリペプチド分子において隣接する可変及び／又は定常ドメイン間の可動性又は半可動性の連結を生じる少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０又はそれ以上）のアミノ酸からなり得る。さらに、抗体の抗原結合フラグメントは、様々な実施形態において、互いにかつ／又は１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと（例えば、ジスルフィド結合により）非共有結合で結合した、上に列挙された可変及び定常ドメイン構成のいずれかのホモダイマー又はヘテロダイマー（又は他の多量体）を含み得る。
特定の実施形態において、本明細書において開示される方法における使用のための抗体又は抗体フラグメントは、単一特異性抗体であってもよい。特定の実施形態において、本明細書において開示される方法における使用のための抗体又は抗体フラグメントは、多選択性抗体であってもよく、これは１つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに対して特異的であっても、１つより多くの標的ポリペプチドのエピトープに対して特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。この状況の特定の実施形態において使用され得る例となる二重特異性抗体形式は、第一の免疫グロブリン（Ｉｇ）ＣＨ３ドメイン及び第二のＩｇ ＣＨ３ドメインの使用を含み、ここで第一及び第二のＩｇ ＣＨ３ドメインは、少なくとも１つのアミノ酸だけ互いに異なり、そしてここで少なくとも１つのアミノ酸の差異は、アミノ酸差異の無い二重特異性抗体と比較して、プロテインＡに対する二重特異性抗体の結合を減少させる。様々な実施形態において、第一のＩｇ ＣＨ３ドメインはプロテインＡに結合し、そして第二のＩｇ ＣＨ３ドメインは、Ｈ９５Ｒ改変のような（ＩＭＧＴエクソンナンバリングによる；ＥＵナンバリングではＨ４３５Ｒ）プロテインＡ結合を減少させるか又は破壊する変異を含有する。第二のＣＨ３は、Ｙ９６Ｆ改変（ＩＭＧＴによる；ＥＵではＹ４３６Ｆ）をさらに含み得る。第二のＣＨ３内に見られ得るさらなる改変としては：ＩｇＧ１抗体の場合、Ｄ１６Ｅ、Ｌ１８Ｍ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵではＤ３５６Ｅ、Ｌ３５８Ｍ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、及びＶ４２２Ｉ）；ＩｇＧ２抗体の場合、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴ；ＥＵではＮ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、及びＶ４２２Ｉ）；並びにＩｇＧ４抗体の場合、Ｑ１５Ｒ、Ｎ４４Ｓ、Ｋ５２Ｎ、Ｖ５７Ｍ、Ｒ６９Ｋ、Ｅ７９Ｑ、及びＶ８２Ｉ（ＩＭＧＴによる；ＥＵではＱ３５５Ｒ、Ｎ３８４Ｓ、Ｋ３９２Ｎ、Ｖ３９７Ｍ、Ｒ４０９Ｋ、Ｅ４１９Ｑ、及びＶ４２２Ｉ）が挙げられる。上に記載される二重特異性抗体形式でのバリエーションは特定の実施形態の範囲内に企図される。本明細書において開示される例となる二重特異性抗体形式を含めて任意の多選択性抗体形式は、様々な実施形態において、当該分野で利用可能な慣用の技術を使用して抗ＩＬ－６Ｒ抗体の抗原結合フラグメントの状況における使用のために適合され得る。
本明細書に開示される完全ヒト抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖の可変ドメインのフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域において１つ又はそれ以上のアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を含み得る。このような変異は、例えば公開の抗体配列データベースから利用可能な生殖系列配列と、本明細書に開示されるアミノ酸配列を比較することにより容易に確認され得る。本開示は、１つ又はそれ以上のフレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の１つ又はそれ以上のアミノ酸が対応する生殖系列残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換（天然又は非天然）に逆突然変異されている（このような配列変化は、本明細書では「生殖系列逆突然変異」と呼ばれる）、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかから誘導される、抗体及びその抗原結合フラグメントを含む。当業者は、本明細書に開示される重鎖及び軽鎖可変領域配列から開始して、１つ又はそれ以上の個々の生殖系列逆突然変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントを容易に製造することができる。特定の実施態様において、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内の全てのフレームワーク残基及び／又はＣＤＲ残基が生殖系列配列に逆突然変異される。様々な実施形態において、特定の残基のみが生殖系列配列に逆突然変異される。例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸内もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸内に見られる変異された残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見られる変異された残基のみ。さらに、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の２つ又はそれ以上の生殖系列逆突然変異の任意の組み合わせを含有し得る抗体、すなわち特定の個々の残基が生殖系列配列に逆変異されるが、生殖系列配列とは異なる特定の他の残基は維持されている抗体が本明細書に含まれる。１つ又はそれ以上の生殖系列逆突然変異を含有する抗体及び抗原結合フラグメントが得られると、これは、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善されたか又は増強された（場合によって）アンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ以上の望ましい特性について容易に試験され得る。この一般的なやり方で得られた抗体及び抗原結合フラグメントは、本開示内に包含される。
抗体の定常領域は、補体を固定して細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。
本明細書において使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する抗体を含むことを意図される。それにもかかわらず、本開示において特徴づけられるヒト抗体は、様々な実施形態において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異誘発により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異）を、例えばＣＤＲにおいて、いくつかの実施形態ではＣＤＲ３に含み得る。しかし、本明細書で使用されるように、用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフト化されている抗体を含むことを意図されない。
本明細書で使用されるように、用語「組み換えヒト抗体」は、組み換え手段により製造され、発現され、作製され、もしくは単離されるすべてのヒト抗体、例えば宿主細胞（以下にさらに記載される）にトランスフェクトされた組み換え発現ベクターを使用して発現された抗体、組み換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載される）、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．、（１９９２） Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５（その全体として参照により本明細書に加入される）を参照のこと）又はヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡを配列へのスプライシングを含む任意の他の手段により製造、発現、作製もしくは単離された抗体を含むことを意図される。このような組み換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域及び定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、このような組み換えヒト抗体は、インビトロ変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、インビボ体細胞変異誘発）を受け、したがって組み換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来し、関連するが、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内には天然で存在しないかもしれない配列である。
ヒト抗体は、ヒンジ異種性に関連する２つの形態で存在し得る。一実施形態において、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合により一緒に保持される約１５０～１６０ｋＤａの安定な４つの鎖の構築物を含む。別の実施形態において、二量体は鎖間ジスルフィド結合を介して連結されず、そして共有結合でカップリングされた軽鎖及び重鎖から構成される（半抗体）約７５～８０ｋＤａの分子が形成される。これらの実施形態／形態は、アフィニティー精製後でも分離することが非常に困難であった。
様々なインタクトなＩｇＧアイソタイプにおける第二の形態の出現頻度は、限定されないが、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造的差異に起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して典型的に観察されるレベルまで第二の形態の出現を有意に減少させ得る（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．、（１９９３） Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３０：１０５（その全体が参照により加入される））。本開示は、様々な実施形態において、例えば製造において、望ましい抗体形態の収量を改善するために望ましいかもしれない１つ又はそれ以上の変異をヒンジ、ＣＨ２又はＣＨ３領域に有する抗体を包含する。
本明細書で使用される「単離された抗体」は、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定及び分離されかつ／又は回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から、又は抗体が天然で存在するかもしくは天然で産生される組織もしくは細胞から分離されたか又は取り出された抗体は、「単離された抗体」である。様々な実施形態において、単離された抗体はまた、組み換え細胞内のインサイチュにある抗体を含む。様々な実施形態において、単離された抗体は、少なくとも１つの精製又は単離工程にかけられた抗体である。様々な実施形態において、単離された抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含んでいないものであり得る。
用語「特異的に結合する」又は同様のものは、抗体又はその抗原結合フラグメントが抗原と、生理条件下で比較的安定な複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するか否かを決定する方法は、当該分野で周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などが挙げられる。例えば、本明細書で使用されるように、ＩＬ－６Ｒに「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイにおいて測定して、ＩＬ－６Ｒ（例えば、ヒトＩＬ－６Ｒ）又はその一部に、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満又は約０．５ｎＭ未満のＫＤで結合する抗体を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、約０．１ｎＭ～約１０００ｎＭ又は約１ｎＭ～約１００ｎＭのＫＤでＩＬ－６Ｒ（例えば、ヒトＩＬ－６Ｒα）に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、約１ｐＭ～約１００ｐＭ又は約４０ｐＭ～約６０ｐＭのＫＤでＩＬ－６Ｒ（例えば、ヒトＩＬ－６Ｒα）に結合する。特異的結合はまた、少なくとも約１ｘ１０－６Ｍ又はそれ以下の解離定数により特徴づけられ得る。様々な実施形態において、解離定数は少なくとも約１ｘ１０－７Ｍ、１ｘ１０－８Ｍ、又は１ｘ１０－９Ｍである。しかし、ヒトＩＬ－６Ｒに特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種由来のＩＬ－６Ｒ分子のような他の抗原に対して交差反応性を有していてもよい。
本明細書で使用されるように、用語「表面プラズモン共鳴」は、例えばＢＩＡｃｏｒｅシステム（ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＢｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ部門、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用して、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変化を検出することにより実時間相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。
本明細書で使用されるように、用語「ＫＤ」は、抗体－抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図される。
用語「エピトープ」は、パラトープとして知られる抗体分子の可変領域における特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有していてもよい。したがって、異なる抗体が抗原上の異なる領域に結合してもよく、そして異なる生物学的効果を有していてもよい。エピトープは立体構造的でも線状でもよい。立体構造的エピトープは、線状ポリペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に並置されたアミノ酸により生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖における隣接するアミノ酸残基により生成されるものである。特定の状況において、エピトープは、糖類、ホスホリル基、又はスルホニル基の部分を抗原上に含んでいてもよい。
本明細書において記載される方法に有用な抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、様々な実施形態において、抗体が由来する対応する生殖系列配列と比較して、重鎖及び軽鎖可変ドメインのフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域において１つ又はそれ以上のアミノ酸の置換、挿入及び／又は欠失を含んでいてもよい。このような変異は、例えば公開の抗体配列データベースから利用可能な生殖系列配列と、本明細書に開示されたアミノ酸配列を比較することにより容易に確認され得る。本開示は、様々な実施形態において、本明細書に開示されるアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体及びその抗原結合フラグメントの使用を含む方法を含み、ここで１つ又はそれ以上のフレームワーク領域及び／又はＣＤＲ領域内の１つ又はそれ以上のアミノ酸は、抗体が由来する生殖系列配列の対応する残基に、又は別のヒト生殖系列配列の対応する残基に、又は対応する生殖系列残基の保存的アミノ酸置換に変異される（このような配列変化は本明細書では集合的に「生殖系列変異」と呼ばれる）。１つ又はそれ以上の個々の生殖系列変異又はそれらの組み合わせを含む多数の抗体及び抗原結合フラグメントが構築され得る。特定の実施形態において、ＶＨ及び／又はＶＬドメイン内の全てのフレームワーク及び／又はＣＤＲ残基は、抗体が由来する元の生殖系列配列において見られる残基に変異して戻される。様々な実施形態において、特定の残基のみが元の生殖系列配列に変異して戻され、例えば、ＦＲ１の最初の８つのアミノ酸内、もしくはＦＲ４の最後の８つのアミノ酸内に見られる変異した残基のみ、又はＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内に見られる変異した残基のみである。様々な実施形態において、フレームワーク及び／又はＣＤＲ残基の１つ又はそれ以上は、異なる生殖系列配列（すなわち、抗体が元々由来する生殖系列配列とは異なる生殖系列配列）の対応する残基に変異される。さらに、抗体は、フレームワーク及び／又はＣＤＲ領域内の２つ又はそれ以上の生殖系列変異の任意の組み合わせを含有していてもよく、例えばここで、特定の個々の残基は、特定の生殖系列配列の対応する残基に変異され、一方で元の生殖系列配列とは異なる特定の他の残基が維持されるか、又は異なる生殖系列の配列の対応する残基に変異される。１つ又はそれ以上の生殖系列変異を含有する抗体及び抗原結合フラグメントが得られると、改善された結合特異性、増加した結合親和性、改善された又は増強されたアンタゴニスト又はアゴニストの生物学的特性（場合によって）、減少した免疫原性などのような１つ又はそれ以上の望ましい特性について容易に試験することができる。この一般的なやり方で得られた抗体及び抗原結合フラグメントの使用は、本開示内に包含される。
本開示はまた、１つ又はそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかのバリアントを含む抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む方法を含む。例えば、本開示は、本明細書において開示されるＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して、例えば、１０又はそれ以下、８又はそれ以下、６又はそれ以下、４又はそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲ、及び／又はＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＩＬ－６Ｒ抗体の使用を含む。
本開示によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、又はその抗原結合フラグメントは、様々な実施形態において、米国特許第７，５２１，０５２号（参照によりその全体として本明細書に加入される）に記載される抗ＩＬ－６Ｒ抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、及び／又は相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。ＴＣＺを産生するハイブリドーマ細胞株は、ブダペスト条約に基づいてＦＥＲＭ ＢＰ－２９９８として１９８９年７月１２日に特許生物寄託センター（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｒｇａｎｉｓｍ Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）（ＡＩＳＴ Ｔｓｕｋｕｂａ Ｃｅｎｔｒａｌ ６、１－１、Ｈｉｇａｓｈｉ １－ｃｈｏｍｅ、Ｔｓｕｋｕｂａ－ｓｈｉ、Ｉｂａｒａｋｉ Ｐｒｅｆ．）に国際寄託されている。特定の実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）及び又は軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）並びに配列番号１のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む。特定の実施形態によれば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、３つのＨＣＤＲ（すなわち、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３）及び３つのＬＣＤＲ（すなわち、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３）を含み、ここでＨＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み；そしてＬＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含む。様々な実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
別の実施形態において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ＴＣＺの重鎖のアミノ酸配列を含む重鎖及びＴＣＺの軽鎖のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態において、ｈＩＬ－６Ｒの細胞外ドメインは、ＴＣＺの細胞外ドメインのアミノ酸配列を含む。特定の例となる実施形態によれば、本開示の方法は、トシリズマブと呼ばれトシリズマブとして当該分野で公知の抗ＩＬ－６Ｒ抗体、又はその生物学的同等物の使用を含む。
配列番号１のアミノ酸配列は、
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLHSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQGNTLPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
である。
配列番号２のアミノ酸配列は、
VQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYN
PSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号３のアミノ酸配列は、RASQDISSYLNである。
VQLQESGPGLVRPSQTLSLTCTVSGYSITSDHAWSWVRQPPGRGLEWIGYISYSGITTYN
PSLKSRVTMLRDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCARSLARTTAMDYWGQGSLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号３のアミノ酸配列は、RASQDISSYLNである。
配列番号４のアミノ酸配列は、YTSRLHSである。
配列番号５のアミノ酸配列は、QQGNTLPYTである。
配列番号６のアミノ酸配列は、SDHAWSである。
配列番号７のアミノ酸配列は、YISYSGITTYNPSLKである。
配列番号８のアミノ酸配列は、SLARTTAMDYである。
本明細書で使用されるように、用語「生物学的同等物」は、同じモル用量で、かつ類似した条件下で（例えば、同じ投与経路）投与された後に類似したバイオアベイラビリティ（速度及び利用能の程度）を有し、その結果効果が、有効性及び安全性の両方に関して、比較分子と本質的に同じであると期待することができる分子を指す。抗ＩＬ－６Ｒ抗体を含む２つの医薬組成物は、薬学的に等価である場合に生物学的に同等であり、それらが同じ投与経路のための、同じ投薬形態で、同じ量の活性成分（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体）を含有し、かつ同じか又は同等の基準を満たすことを意味する。生物学的同等性は、例えば、２つの組成物について薬物動態パラメーターを比較するインビボ試験により決定することができる。生物学的同等性試験において一般的に使用されるパラメーターとしては、ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び血漿薬物濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）が挙げられる。
ＤＭＡＲＤ
疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、疾患進行を減速させるための関節リウマチにおけるそれらの使用により定義される薬物である。
疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、疾患進行を減速させるための関節リウマチにおけるそれらの使用により定義される薬物である。
ＤＭＡＲＤは合成（ｓＤＭＡＲＤ）及び生物学的（ｂＤＭＡＲＤ）と分類されてきた。合成ＤＭＡＲＤとしては、非包括的に、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。生物学的ＤＭＡＲＤとしては、非包括的に、アダリムマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、インフリキシマブ、リツキシマブ、及びサリルマブが挙げられる。
投与方法及び処方
本明細書に記載される方法は、対象に治療有効量の抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。本明細書で使用されるように、句「有効量」又は「治療有効量」は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置を生じる治療剤の用量である。本明細書で使用されるように、「処置すること」は、ＲＡに関連する１つもしくはそれ以上の症状における検出可能な改善を引き起こすこと、又は状態もしくは症状を生じる根底にある病態機序と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの減少）を引き起こすことを指す。例えば、ＲＡに関連する以下の症状又は状態のいずれかにおける改善を引き起こす抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量は、「治療有効量」とみなされる：圧痛関節、関節腫脹、関節のこわばり、疲労、発熱又は食欲不振。
本明細書に記載される方法は、対象に治療有効量の抗ｈＩＬ－６Ｒ抗体を投与することを含む。本明細書で使用されるように、句「有効量」又は「治療有効量」は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置を生じる治療剤の用量である。本明細書で使用されるように、「処置すること」は、ＲＡに関連する１つもしくはそれ以上の症状における検出可能な改善を引き起こすこと、又は状態もしくは症状を生じる根底にある病態機序と相関する生物学的効果（例えば、特定のバイオマーカーのレベルの減少）を引き起こすことを指す。例えば、ＲＡに関連する以下の症状又は状態のいずれかにおける改善を引き起こす抗ＩＬ－６Ｒ抗体の用量は、「治療有効量」とみなされる：圧痛関節、関節腫脹、関節のこわばり、疲労、発熱又は食欲不振。
様々な実施形態において、中程度から重度に活動性の関節リウマチを有する対象は、典型的な定量的関節腫脹及び圧痛計数試験により医師が数えて６６のうち少なくとも６つの関節腫脹及び６８のうち８つの圧痛関節、並びに／又は高感受性ＣＤＲ反応性タンパク質（ｈｓ－ＣＲＰ）≧８ｍｇ／Ｌもしくは赤血球沈降速度（ＥＳＲ）≧２８ｍｍ／Ｈ及び／もしくは疾患活動性スコア２８－赤血球沈降速度（ＤＡＳ２８ＥＳＲ）＞５．１を有する。
様々な実施形態において、対象は、３．２～５．１の疾患活動性スコア（ＤＡＳ）を有する。様々な実施形態において、対象は５．１より大きなＤＡＳを有する。様々な実施形態において、対象は３．２又はそれ以上のＤＡＳを有する。様々な実施形態において、対象は、５～６、５～７、５～８、５～９、５～１０、又は７．５～１０のＤＡＳを有する。対象についてのＤＡＳは、当業者により容易に計算され得る。ＤＡＳに関する非限定的な記載は、Ｆｒａｎｓｅｎ及びｖａｎ Ｒｉｅｌ（Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５ Ｓｅｐ－Ｏｃｔ；２３ （５補遺３９）：Ｓ９３－９）により提供され、その内容全体は参照により本明細書に加入される。
ＲＡ関連症状における「改善」は、様々な実施形態において、１つ又はそれ以上の（本明細書に記載されるような）ＲＡ関連試験、スコア又は測定基準における改善と相関し得るＲＡの症状の発生率の減少を指す。一実施形態において、改善は、こわばり（例えば、運動の制限された関節）のベースラインにおける減少を含み得る。本明細書において使用されるように、ＲＡ関連パラメーターに関して用語「ベースライン」は、本発明の抗体の投与の前又は投与の時点での患者についてのＲＡ関連パラメーターの数値を意味する。検出可能な「改善」は、本明細書に記載される少なくとも１つの試験、スコア又は測定基準を使用して検出することもできる。様々な実施形態において、改善は：米国リウマチ学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）（ＡＣＲ）、（例えば、ＡＣＲ３０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）からなる群から選択される少なくとも１つを使用して検出される。様々な実施形態において、改善は、疾患活動性スコアの医師全般評価、健康状態全体の患者又は親の評価、活動性関節炎を有する関節の数、動きが制限された関節の数、及び／又は高感受性Ｃ反応性タンパク質のような少なくとも１つのスコア又は測定基準により特徴づけられる。様々な実施形態において、改善は少なくとも１つのバイオマーカーにより特徴づけられる。
別の例において、ある用量の抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、ＲＡに関連する１つもしくはそれ以上のパラメーターもしくは症状において検出可能な改善を生じないか、又はＲＡの状態もしくは症状を生じる根底にある病理機序と相関する生物学的効果を引き起こさない場合、処置は有効ではなかった。
これらの実施形態のいくつかによれば、ＩＬ－６Ｒ抗体は皮下投与される。これらの実施形態のいくつかによれば、ＩＬ－６Ｒ抗体はトシリズマブである。
本明細書において開示されるいくつかの方法に従って、対象に投与される抗ＩＬ－６Ｒ抗体の治療有効量は、対象の年齢及びサイズ（例えば、体重又は体表面積）、さらには投与経路及び当業者に周知の他の因子によって異なる。様々な実施形態において、この用量は対象の体重に基づいて変わる。
様々な実施形態において、抗体の用量は、対象の性別、年齢、又は症状によって変わる。様々な実施形態において、特定の対象集団はこれらの基準に基づいて選択される。様々な実施形態において、これらの選択された対象集団は、抗体を用いた処置の開始の３０日以内に、増加した用量の抗体を投与される。様々な実施形態において、選択された対象は、抗体を投与された後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８．２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５又は６０日を超えず、増加した用量の抗体を投与される。様々な実施形態において、選択された対象は、抗体が対象に最初に投与される場合、増加した用量の抗体を投与される。様々な実施形態において、選択された対象は、彼らが増加した用量の抗体を投与される前に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５又は３０年より長い間抗体を投与されなかった。
様々な実施形態において、抗体は非増加用量で投与される。様々な実施形態において、非増加用量は４週間ごとに静脈内投与される８ｍｇ／ｋｇ未満である。様々な実施形態において、非増加用量は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６週間ごとに静脈内投与される約８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６週間ごとに静脈内投与される８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、４週間ごとに静脈内投与される約１．０、約１．５、約２．０、約２．５、約３．０、約３．５、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０又は約７．５ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、４週間ごとに静脈内投与される１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０又は７．５ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、４週間ごとに静脈内投与される２～６ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、４週間ごとに静脈内投与される約４ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、４週間ごとに静脈内投与される４ｍｇ／ｋｇである。
様々な実施形態において、非増加用量は、毎週皮下投与される１６２ｍｇ未満である。様々な実施形態において、非増加用量は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間ごとに皮下投与される約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０又は約１６２ｍｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０週間ごとに皮下投与される５０、７５、１００、１２５、１５０又は１６２ｍｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、毎週皮下投与される約５０、約７５、約１００、約１２５又は約１５０ｍｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、毎週皮下投与される５０、７５、１００、１２５又は１５０ｍｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、２週間ごとに皮下投与される約１６２ｍｇである。様々な実施形態において、非増加用量は、２週間ごとに皮下投与される１６２ｍｇである。
様々な実施形態において、抗体は増加した用量で投与される。様々な実施形態において、増加した用量は、４週間ごとに静脈内投与される少なくとも８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、１、２又は３週間ごとに静脈内投与される少なくとも４ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、１、２又は３週間ごとに静脈内投与される約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５又は約１６ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、１、２又は３週間ごとに静脈内投与される４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、４週間ごとに静脈内投与される約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５又は約１６ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、４週間ごとに静脈内投与される８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、４週間ごとに静脈内投与される約８ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、４週間ごとに静脈内投与される８ｍｇ／ｋｇである。
様々な実施形態において、増加した用量は、毎週皮下投与される少なくとも１６２ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、毎週皮下投与される約１６２、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５又は約３００ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、毎週皮下投与される１６２、１７５、２００、２２５、２５０、２７５又は３００ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、２週間ごとに皮下投与される約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５又は約３００ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、２週間ごとに皮下投与される１７５、２００、２２５、２５０、２７５又は３００ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、毎週皮下投与される約１６２ｍｇである。様々な実施形態において、増加した用量は、毎週皮下投与される１６２ｍｇである。
様々な実施形態において、対象及び対象集団は、上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。様々な実施形態において、対象又は対象集団は、性別に基づいて選択される。様々な実施形態において、女性は上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。様々な実施形態において、対象又は対象集団は、彼らの年齢に基づいて選択される。様々な実施形態において、年齢１８歳から３４歳の対象は、上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。
実施形態において、対象又は対象集団は、対象又は対象集団に投与されている又は投与されていない薬物に基づいて選択される。様々な実施形態において、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない対象は、上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。様々な実施形態において、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０又は１２０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない対象は、上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。様々な実施形態において、副腎皮質ステロイドとしては、ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン又はデキサメタゾンが挙げられる。様々な実施形態において、副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである。
様々な実施形態において、対象又は対象集団は、彼らが有するか又は欠いている特定の症状又は病理に基づいて選択される。様々な実施形態において、貧血を有しない対象は、上記のような抗体の増加した用量の投与に選択される。様々な実施形態において、抑うつを有する対象は、上記のような増加した用量の抗体の投与に選択される。
様々な実施形態において、貧血は、鉄欠乏及び鉄不均等分布に関連する疾患を含む。様々な実施形態において、貧血は、慢性疾患の貧血、炎症の貧血、鉄欠乏性貧血、機能性鉄欠乏症、及び小球性貧血を含む。用語「慢性疾患の貧血」又は「炎症の貧血」は、例えば、長期の感染、炎症、腫瘍性障害などの結果として発症する任意の貧血を指す。いずれの科学的理論にも拘束されないが、発症する貧血はしばしば、短縮された赤血球寿命及びマクロファージにおける鉄のイオン封鎖により特徴づけられ、これは新しい赤血球を生成するために利用可能な鉄の両の減少を生じる。
様々な実施形態において、抑うつは小うつ病及び及び大うつ病を含む。抑うつの症状としては、快感消失、気分の落ち込み、睡眠、食欲、活力レベル、集中、毎日の行動、又は自尊心の変化が挙げられる。
様々な実施形態において、選択された対象又は対象集団は、上記の特色の１つ又はそれ以上を有し、すなわち、選択された対象は、女性であり、１８～３４歳であり、貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ／又は上記の日数に副腎皮質ステロイドを使用していない場合がある。
様々な送達系が公知であり、そして本明細書に記載される医薬組成物を投与するために使用され得る、例えば、リポソーム中のカプセル封入、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、受容体依存性エンドサイトーシス（例えば、参照によりその全体として本明細書に加入されるＷｕ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。導入方法としては、限定されないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられる。組成物は、任意の従来の経路により、例えば注入又はボーラス注射により、上皮又は被覆粘膜（ｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｌｉｎｉｎｇｓ）（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸管粘膜など）を通した吸収により投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身でも局所でもよい。ＩＬ－６Ｒ抗体は皮下又は静脈内投与され得る。
医薬組成物はまた、リポソームのような小胞で送達され得る（参照によりその全体として本明細書に加入されるＬａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３を参照のこと）。特定の状況において、医薬組成物は、制御放出系で、例えばポンプ又はポリマー材料を用いて送達され得る。別の実施形態において、制御放出系は、組成物の標的に近接して配置され得、それ故全身用量の一部しか必要としない。
注射可能製剤としては、静脈内、皮下、皮内及び筋肉内の注射、局所注射、点滴注入などのための投薬形態が挙げられ得る。これらの注射可能製剤は、公に知られている方法により製造され得る。例えば、注射可能製剤は、例えば、上記の抗体又はその塩を、滅菌水性媒体又は注射剤に従来使用される油性媒体中に溶解、懸濁又は乳化することにより製造され得る。注射用の水性媒体として、例えば、生理食塩水、グルコース及び他の補助剤などを含有する等張液があり、これらは、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート２０又は８０、ＨＣＯ－５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）］などのような適切な可溶化剤と組み合わせて使用され得る。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油などが使用され、これらは、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどのような可溶化剤と組み合わせて使用され得る。このようにして製造された注射可能製剤を、適切なアンプルに充填することができる。
現在の試験の目的は、米国からのＲＡ患者間でのＳＣ ＴＣＺの実臨床用量変更パターンを理解することである。この試験は、ＳＣ ＴＣＺを用いて治療を開始したＲＡ患者間でのＳＣ ＴＣＺの開始用量、１年の経過観察の間のＳＣ ＴＣＺ用量変更の頻度、用量変更までの時間、及び用量漸増の予測因子を遡及的に調べた。
ベースライン特徴
試験サンプルは、Ｔｒｕｖｅｎ ＭａｒｋｅｔＳｃａｎデータベースにおける１２６６人の患者及びＯｐｔｕｍ Ｃｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓデータベースにおける５１２人の患者からの２０１２年１０月１日と２０１７年６月３０日の間（試験期間）のデータを含んでいた（図１）。２０１３年１０月１日と２０１６年６月３０日との間（患者識別期間）に組入基準を満たす成人を、試験サンプルに含めた。患者識別期間の間の皮下（ＳＣ）トシリズマブ（ＴＣＺ）の最初の調合（ｆｉｌｌ）日は指標日（ｉｎｄｅｘ ｄａｔｅ）であった。試験において使用された主要分類変数は、メディケア（Ｍｅｄｉｃａｒｅ）及び民間（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ）であり、全試験期間の間メディケア補足（Ｍｅｄｉｃａｒｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ）の適用範囲である患者は「メディケア」群に含まれ、一方で残りの患者は「民間」群に含まれた。
試験サンプルは、Ｔｒｕｖｅｎ ＭａｒｋｅｔＳｃａｎデータベースにおける１２６６人の患者及びＯｐｔｕｍ Ｃｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓデータベースにおける５１２人の患者からの２０１２年１０月１日と２０１７年６月３０日の間（試験期間）のデータを含んでいた（図１）。２０１３年１０月１日と２０１６年６月３０日との間（患者識別期間）に組入基準を満たす成人を、試験サンプルに含めた。患者識別期間の間の皮下（ＳＣ）トシリズマブ（ＴＣＺ）の最初の調合（ｆｉｌｌ）日は指標日（ｉｎｄｅｘ ｄａｔｅ）であった。試験において使用された主要分類変数は、メディケア（Ｍｅｄｉｃａｒｅ）及び民間（Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ）であり、全試験期間の間メディケア補足（Ｍｅｄｉｃａｒｅ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ）の適用範囲である患者は「メディケア」群に含まれ、一方で残りの患者は「民間」群に含まれた。
組み入れ基準及び除外基準
患者は、以下の場合に組み入れられた：患者識別期間の間に≧１のＳＣ ＴＣＺの薬局への請求があった；指標日前にＲＡ診断コード（国際疾病分類［ＩＣＤ］－９：７１４．ＸＸ；ＩＣＤ １０：Ｍ０５．ＸＸ又はＭ０６．ＸＸ）での≧１の入院又は≧２の外来医療請求があった；指標日に≧１８歳であった；かつ、指標日の前及び後（それぞれベースライン及び経過観察期間）に民間健康プランへの≧１２か月連続的に加入していた場合。
患者は、以下の場合に組み入れられた：患者識別期間の間に≧１のＳＣ ＴＣＺの薬局への請求があった；指標日前にＲＡ診断コード（国際疾病分類［ＩＣＤ］－９：７１４．ＸＸ；ＩＣＤ １０：Ｍ０５．ＸＸ又はＭ０６．ＸＸ）での≧１の入院又は≧２の外来医療請求があった；指標日に≧１８歳であった；かつ、指標日の前及び後（それぞれベースライン及び経過観察期間）に民間健康プランへの≧１２か月連続的に加入していた場合。
試験の間に以下の診断に関連する≧１の医療請求があった患者を除外した：強直性脊椎炎（ＩＣＤ－９：７２０．０ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｍ０８．１、Ｍ４５．ｘｘ）、クローン病（ＩＣＤ－９：５５５．ｘｘｘ；ＩＣＤ－１０：Ｋ５０．００）、若年性特発性関節炎（ＩＣＤ ９：７１４．３ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｍ０８．ｘｘ）、乾癬（ＩＣＤ－９：６９６．１ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｌ４０．ｘ）、乾癬性関節炎（ＩＣＤ－９：６９６．ｘｘ；ＩＣＤ－１０：Ｌ４０．ｘｘ）、潰瘍性大腸炎（ＩＣＤ－９：５５６．ｘｘ：ＩＣＤ－１０：Ｋ５１．ｘｘ）、慢性リンパ性白血病（ＩＣＤ－９：２０４．１ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｃ９１．１０）、非ホジキンリンパ腫（ＩＣＤ－９：２０２．８ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｃ８５．９０）、又は巨細胞性動脈炎（ＩＣＤ－９：４４６．５ｘ；ＩＣＤ－１０：Ｍ１３．６ｘ）。
試験評価項目
ＳＣ ＴＣＺの平均月用量（ＡＭＤ）を、調剤量ｘ強度／供給日数ｘ２８として計算した。
ＳＣ ＴＣＺの平均月用量（ＡＭＤ）を、調剤量ｘ強度／供給日数ｘ２８として計算した。
以下のＳＣ ＴＣＺの用量カテゴリーを試験において使用した：＜３２４ｍｇ／２８日（ラベルで説明されるよりも低い用量で開始される）；３２４ｍｇ／２８日（すなわち、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ；体重＜１００ｋｇの患者に推奨される開始用量）；３２４ｍｇ／２８日と６４８ｍｇ／２８日との間；６４８ｍｇ／２８日（すなわち、１６２ｍｇ ＱＷ；体重＞１００ｋｇの患者に推奨される開始用量又は体重＜１００ｋｇの患者についての増加した用量）；及び＞６４８ｍｇ／２８日（製品ラベルにおいて推奨されるよりも高い用量）。
以下の人口統計及び臨床特徴を、試験サンプルについてベースライン期間の間に評価した：指標日の年齢、性別、患者の居住地域、併存症の状態、Ｅｌｉｘｈａｕｓｅｒ併存疾患指数（ＥＣＩ）スコア、及び以前のＲＡ処置（ｃｓＤＭＡＲＤ及び生物製剤）。指標治療の種類（単剤療法又は組み合わせ治療）を含めて指標治療、及び指標用量を、指標日に、又は指標日から９０日まで評価した。
２８日あたりのＳＣ ＴＣＺ調合数を、ＳＣ ＴＣＺと関連する個別の調合日を使用して計算した。用量漸増を、指標ＡＭＤ ３２４ｍｇ／２８日に続いて指標日後ＡＭＤ ６４８ｍｇ／２８日と定義した。用量減少を、指標ＡＭＤ ６４８ｍｇ／２８日、次いで指標日後にＡＭＤ ３２４ｍｇ／２８日と定義した。
最初の用量漸増までの時間は、指標日と増加した用量でのＳＣ ＴＣＺの最初の調合との間の日数であった。最初の用量減少までの時間は、指標日と減少した用量でのＳＣ ＴＣＺの最初の調合との間の日数であった。
経過観察期間の間、患者がＳＣ ＴＣＺの適用を受けた日数を、処方薬調合日及び供給日数に基づいて計算した。ＳＣ ＴＣＺ処方について供給日数が重複した場合、２回めの調合の処方開始日を、前の調合が終了した後の日に調整した。これはＳＣ ＴＣＺ処方が適用された非重複日を考慮するために役立った。適用された日数を各患者についてパーセンテージとして計算するために、適用された日数を経過観察期間中の日数（この試験では３６５）で割って１００を掛けた。
統計分析
記述的分析を全ての試験アウトカムについて行い、そして全ての試験アウトカムについての記述的統計を、試験サンプル全体について、さらには主要分類変数（メディケア及び民間）により報告した。平均、標準偏差（ＳＤ）、及び中央値を連続変数について報告し、そして頻度（Ｎ及びパーセンテージ）をカテゴリー変数について報告した。
記述的分析を全ての試験アウトカムについて行い、そして全ての試験アウトカムについての記述的統計を、試験サンプル全体について、さらには主要分類変数（メディケア及び民間）により報告した。平均、標準偏差（ＳＤ）、及び中央値を連続変数について報告し、そして頻度（Ｎ及びパーセンテージ）をカテゴリー変数について報告した。
最初の用量変更（増加及び減少）までの時間を、カプラン－マイヤー分析を使用して用量変更を行う患者について分析した。
主要分類変数である指標治療（単剤療法ＳＣ ＴＣＺ 対 ＳＣ ＴＣＺ／ｃｓＤＭＡＲＤ組み合わせ治療）、及びベースライン患者特徴を含むロジスティック回帰モデルを使用して、試験サンプルにおける用量漸増の尤度の予測因子を同定した。主要分類変数である指標治療（単剤療法 対 組み合わせ治療）、及びベースライン患者特徴を含むコックス比例ハザード回帰モデルを使用して、増加を行った患者間での用量漸増までの時間の予測因子を同定した。
結果
ベースライン特徴
平均（ＳＤ）年齢はＴｒｕｖｅｎ患者について５２．３（±１０．７）歳、そしてＯｐｔｕｍ患者について５４．９（±１３．３）歳であり；女性の比率はＴｒｕｖｅｎにおいて８２％そしてＯｐｔｕｍにおいて８３％であり；平均（ＳＤ）経過観察はＴｒｕｖｅｎ患者について２５．８（±９．２）か月及びＯｐｔｕｍについて２７．９（±９．１）か月であり；そして平均（ＳＤ）ＥＣＩスコアはＴｒｕｖｅｎ患者について１．８（±１．９）、そしてＯｐｔｕｍ患者について２．３（±２．４）であった（表１）。それぞれ民間及びメディケア適用を有するＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍコホートにおける患者は、平均（ＳＤ）年齢５０．３（９．２）歳及び６９．１（６．６）歳（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに５０．３（１１．９）歳及び６４．７（１０．３）歳（Ｏｐｔｕｍ）を有していた；女性の比率は８３％及び７０％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに８０％及び８９％（Ｏｐｔｕｍ）であり；そして平均（ＳＤ）ＥＣＩスコアは、１．７（１．８）及び２．８（２．３）（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに１．７（７．７）及び３．９（２．９）であった。
ベースライン特徴
平均（ＳＤ）年齢はＴｒｕｖｅｎ患者について５２．３（±１０．７）歳、そしてＯｐｔｕｍ患者について５４．９（±１３．３）歳であり；女性の比率はＴｒｕｖｅｎにおいて８２％そしてＯｐｔｕｍにおいて８３％であり；平均（ＳＤ）経過観察はＴｒｕｖｅｎ患者について２５．８（±９．２）か月及びＯｐｔｕｍについて２７．９（±９．１）か月であり；そして平均（ＳＤ）ＥＣＩスコアはＴｒｕｖｅｎ患者について１．８（±１．９）、そしてＯｐｔｕｍ患者について２．３（±２．４）であった（表１）。それぞれ民間及びメディケア適用を有するＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍコホートにおける患者は、平均（ＳＤ）年齢５０．３（９．２）歳及び６９．１（６．６）歳（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに５０．３（１１．９）歳及び６４．７（１０．３）歳（Ｏｐｔｕｍ）を有していた；女性の比率は８３％及び７０％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに８０％及び８９％（Ｏｐｔｕｍ）であり；そして平均（ＳＤ）ＥＣＩスコアは、１．７（１．８）及び２．８（２．３）（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに１．７（７．７）及び３．９（２．９）であった。
指標日の１２か月前に、ｃｓＤＭＡＲＤ、生物製剤、及び副腎皮質ステロイドは全て、Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者で広く使用された（それぞれＴｒｕｖｅｎ：７２％、７５％、及び７４％；並びにＯｐｔｕｍ：７１％、７１％、及び７９％；表１）。Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者間での適用ごとのベースラインＲＡ処置パターンも表１に示す。
処置パターン
試験サンプルにおいて、指標日の９０日前に、Ｔｒｕｖｅｎ患者の２２及びＯｐｔｕｍ患者の２５％は治療を受けておらず；Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者の４７％ずつが単剤療法を受けており；Ｔｒｕｖｅｎ患者の３１％及びＯｐｔｕｍ患者の２９％がｃｓＤＭＡＲＤと生物製剤との組み合わせ処置を受けており；そしてＴｒｕｖｅｎ患者の５１％及びＯｐｔｕｍ患者の５７％が副腎皮質ステロイドを使用したことがあった。それぞれ民間及びメディケアの適用を受けるＴｒｕｖｅｎ患者及びＯｐｔｕｍ患者の中で、４７％及び４４％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに４６％及び４８％（Ｏｐｔｕｍ）が単剤療法を受けており、そして３０％及び３５％（Ｔｒｕｖｅｎ）及び２９％及び２７％（Ｏｐｔｕｍ）がｃｓＤＭＡＲＤＳ及び生物製剤の組み合わせ治療を受けていた（表２）。
試験サンプルにおいて、指標日の９０日前に、Ｔｒｕｖｅｎ患者の２２及びＯｐｔｕｍ患者の２５％は治療を受けておらず；Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者の４７％ずつが単剤療法を受けており；Ｔｒｕｖｅｎ患者の３１％及びＯｐｔｕｍ患者の２９％がｃｓＤＭＡＲＤと生物製剤との組み合わせ処置を受けており；そしてＴｒｕｖｅｎ患者の５１％及びＯｐｔｕｍ患者の５７％が副腎皮質ステロイドを使用したことがあった。それぞれ民間及びメディケアの適用を受けるＴｒｕｖｅｎ患者及びＯｐｔｕｍ患者の中で、４７％及び４４％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに４６％及び４８％（Ｏｐｔｕｍ）が単剤療法を受けており、そして３０％及び３５％（Ｔｒｕｖｅｎ）及び２９％及び２７％（Ｏｐｔｕｍ）がｃｓＤＭＡＲＤＳ及び生物製剤の組み合わせ治療を受けていた（表２）。
患者の約半数が単剤療法としてＳＣ ＴＣＺを開始したが（Ｔｒｕｖｅｎ、４４％；及びＯｐｔｕｍ、４７％）、もう半数は組み合わせ治療としてＳＣ ＴＣＺを開始した（Ｔｒｕｖｅｎ、５６％；及びＯｐｔｕｍ、５３％）。それぞれ民間及びメディケアを適用されたＴｒｕｖｅｎ患者及びＯｐｔｕｍ患者の中で、４４％及び３９％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに５０％及び４２％（Ｏｐｔｕｍ）が単剤療法としてＳＣ ＴＣＺを開始したが、５６％及び６１％（Ｔｒｕｖｅｎ）、並びに５０％及び５８％（Ｏｐｔｕｍ）は組み合わせ治療としてＳＣ ＴＣＺを開始した。ｃｓＤＭＡＲＤとともにＳＣ ＴＣＺを開始した患者の中で（Ｔｒｕｖｅｎ、４９％；及びＯｐｔｕｍ、４８％）、メトトレキサートは、最も広く使用されたｃｓＤＭＡＲＤであった（Ｔｒｕｖｅｎ、３２％；及びＯｐｔｕｍ、３０％）。少ない比率の患者は別のｂＤＭＡＲＤとともにＳＣ ＴＣＺを開始した（Ｔｒｕｖｅｎ、３％；及びＯｐｔｕｍ、１％）（表３）。
用量変更
ＳＣ ＴＣＺの１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ用量で開始した患者の１年間の経過観察期間の間、Ｔｒｕｖｅｎからの３７％及びＯｐｔｕｍからの４０％が１６２ｍｇ ＱＷまで増加した。ＳＣ ＴＣＺの１６２ｍｇ ＱＷ用量で開始した患者の中で、３％（Ｔｒｕｖｅｎ）及び４％（Ｏｐｔｕｍ）のみが、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗまで用量減少した（表２）。Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍにおける患者の全体で６０％及び６８％は、より高い週用量で開始したか又はより高い週用量に増加した。それぞれ民間及びメディケア適用を有するＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者は、６０％及び５３％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに７０％及び６２％（Ｏｐｔｕｍ）がより高い週用量で開始したか又はより高い用量に増加したが、０％及び６％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに３％及び５％（Ｏｐｔｕｍ）は、１６２ｍｇ ＱＷから１６２ｍｇ Ｑ２Ｗに用量減少した。経過観察期間の間の２８日あたりのＳＣ ＴＣＺ調合の平均（ＳＤ）数は、Ｔｒｕｖｅｎ患者について６．７（±４．３）及びＯｐｔｕｍ患者について７．１（±４．５）であった（表３）。試験サンプルにおける適用された日の平均（ＳＤ）比率は、約５０％であった（Ｔｒｕｖｅｎ、０．５［±０．３］；及びＯｐｔｕｍ、０．４［±０．３］；表３）。
ＳＣ ＴＣＺの１６２ｍｇ Ｑ２Ｗ用量で開始した患者の１年間の経過観察期間の間、Ｔｒｕｖｅｎからの３７％及びＯｐｔｕｍからの４０％が１６２ｍｇ ＱＷまで増加した。ＳＣ ＴＣＺの１６２ｍｇ ＱＷ用量で開始した患者の中で、３％（Ｔｒｕｖｅｎ）及び４％（Ｏｐｔｕｍ）のみが、１６２ｍｇ Ｑ２Ｗまで用量減少した（表２）。Ｔｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍにおける患者の全体で６０％及び６８％は、より高い週用量で開始したか又はより高い週用量に増加した。それぞれ民間及びメディケア適用を有するＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者は、６０％及び５３％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに７０％及び６２％（Ｏｐｔｕｍ）がより高い週用量で開始したか又はより高い用量に増加したが、０％及び６％（Ｔｒｕｖｅｎ）並びに３％及び５％（Ｏｐｔｕｍ）は、１６２ｍｇ ＱＷから１６２ｍｇ Ｑ２Ｗに用量減少した。経過観察期間の間の２８日あたりのＳＣ ＴＣＺ調合の平均（ＳＤ）数は、Ｔｒｕｖｅｎ患者について６．７（±４．３）及びＯｐｔｕｍ患者について７．１（±４．５）であった（表３）。試験サンプルにおける適用された日の平均（ＳＤ）比率は、約５０％であった（Ｔｒｕｖｅｎ、０．５［±０．３］；及びＯｐｔｕｍ、０．４［±０．３］；表３）。
用量増加までの時間
用量漸増を行った患者の中で、用量漸増までの平均（ＳＤ）時間は、Ｔｒｕｖｅｎ患者について１２６（±６．１）日そしてＯｐｔｕｍ患者について１１２（±７．７）日であった（図２Ａ及び２Ｂ）。
用量漸増を行った患者の中で、用量漸増までの平均（ＳＤ）時間は、Ｔｒｕｖｅｎ患者について１２６（±６．１）日そしてＯｐｔｕｍ患者について１１２（±７．７）日であった（図２Ａ及び２Ｂ）。
用量漸増の尤度についてのロジスティック回帰
Ｔｒｕｖｅｎ患者の中で、副腎皮質ステロイド使用、年齢、及び貧血（ＩＣＤ－９／ＩＣＤ－１０診断コードを使用して定義される）は、用量漸増の３つの主要な予測因子であった。指標日から９０日以内の副腎皮質ステロイド使用（オッズ比［ＯＲ］：０．７０；Ｐ＝ ．０２）、３５～４４歳の患者対１８～３４歳の患者（ＯＲ：０．５４；Ｐ＝ ．０５）、又は貧血を有する患者対貧血のない患者（ＯＲ：０．５０；Ｐ＝ ．０４）は、用量漸増の減少したオッズを有していた（表４）。
Ｔｒｕｖｅｎ患者の中で、副腎皮質ステロイド使用、年齢、及び貧血（ＩＣＤ－９／ＩＣＤ－１０診断コードを使用して定義される）は、用量漸増の３つの主要な予測因子であった。指標日から９０日以内の副腎皮質ステロイド使用（オッズ比［ＯＲ］：０．７０；Ｐ＝ ．０２）、３５～４４歳の患者対１８～３４歳の患者（ＯＲ：０．５４；Ｐ＝ ．０５）、又は貧血を有する患者対貧血のない患者（ＯＲ：０．５０；Ｐ＝ ．０４）は、用量漸増の減少したオッズを有していた（表４）。
Ｏｐｔｕｍ患者の中で、女性（ＯＲ：２．５４；Ｐ＝．０２）は男性と比較して用量漸増の増加したオッズを有していたが、北中部（ＯＲ：０．５０；Ｐ＝．０５）及び北東部（ＯＲ：０．２７；Ｐ＝．０４）地域からの患者は、南部からの患者よりも用量漸増の低いオッズを有していた（表４）。他の因子は有意ではなかった。
コックスモデルを用量漸増を行った患者に利用した場合、北東部からのＴｒｕｖｅｎ患者は、南部からの患者よりも用量漸増の増加したハザード比（ＨＲ）を有していた（ＨＲ：１．８２；Ｐ＝．０１）。抑うつを有するＯｐｔｕｍ患者は、抑うつを有していない患者と比較して用量漸増の増加したＨＲを有し（ＨＲ：３．５１；Ｐ＝．０４）、そして２０１４年又は２０１５年の指標年の患者は、２０１６の指標年の患者と比較して用量漸増のより低いＨＲを有していた（それぞれＨＲ：０．３３；Ｐ＝０．０１及びＨＲ：０．３５；Ｐ＝．０１）（表５）。
関節リウマチを有する患者間での皮下トシリズマブの実臨床用量変更パターン
ＴＣＺは、≧１のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有したことがある（他の適応症の中で特に）中程度から重度のＲＡを有する成人に関して多数の国で承認されている。過去１０年にわたって、多数の研究が、ＲＡを有する患者におけるＴＣＺの安全性及び有効性を実証した。ＩＶ ＴＣＺを投与されているＲＡ患者の中で７～１２の用量変更パターンが試験された；しかし、ＳＣ ＴＣＺを投与されているＲＡ患者間で類似したデータは限られている。現在の研究は、実臨床設定においてＳＣ ＴＣＺ用量変更を調べる最初のものであり、そして多くの患者が開始時または漸増の際のいずれかにＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量を使用したが、ＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量で開始した少数の患者は用量減少を行った。
ＴＣＺは、≧１のＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を有したことがある（他の適応症の中で特に）中程度から重度のＲＡを有する成人に関して多数の国で承認されている。過去１０年にわたって、多数の研究が、ＲＡを有する患者におけるＴＣＺの安全性及び有効性を実証した。ＩＶ ＴＣＺを投与されているＲＡ患者の中で７～１２の用量変更パターンが試験された；しかし、ＳＣ ＴＣＺを投与されているＲＡ患者間で類似したデータは限られている。現在の研究は、実臨床設定においてＳＣ ＴＣＺ用量変更を調べる最初のものであり、そして多くの患者が開始時または漸増の際のいずれかにＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量を使用したが、ＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量で開始した少数の患者は用量減少を行った。
この研究において観察された用量漸増パターンを、米国からのＲＡ患者におけるＩＶ ＴＣＺの投薬パターンを前向きに見たＰａｐｐａｓ及び同僚からの研究と連携させ、そして患者の５１．６％が４ｍｇ／ｋｇから８ｍｇ／ｋｇに増加したことがわかった。現在の研究とＰａｐｐａｓ及び同僚の研究との間にはＴＣＺ投与形式における差異があったが、両方の研究が、ＴＣＺ（ＩＶまたはＳＣ）使用中の患者の約５０％がより高い用量への増加を必要とするということを実証した。
他の研究は、ＩＶ ＴＣＺのより高い用量と比較してＩＶ ＴＣＺのより低い用量を投与されている患者における臨床アウトカムを調べた。二重盲検無作為化対照臨床試験により、ＩＶ ＴＣＺのより高い用量（８ ｍｇ／ｋｇ）を投与されている患者は、ＩＶ ＴＣＺ ２ｍｇ／ｋｇまたは４ｍｇ／ｋｇを投与されている患者よりも、疾患活動性スコア－２８（ＤＡＳ－２８）のより大きな減少を達成したことがわかった。さらに、２つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、ＩＶ ＴＣＺ ４ｍｇ／ｋｇ用量を投与されている患者よりもＩＶ ＴＣＺ ８ｍｇ／ｋｇでより多くの患者が６か月で米国リウマチ学会応答を達成したということを実証した。
日本のＲＡ患者での非盲検拡張試験は、ＳＣ ＴＣＺ Ｑ２Ｗと比較してＳＣ ＴＣＺ ＱＷの有効性を調べ、そしてＳＣ ＴＣＺ ＱＷを投与された患者が、ＳＣ ＴＣＺ Ｑ２Ｗを投与された患者よりもＤＡＳ－２８スコアにおいてより大きな改善を有したことがわかった。本発明者らの試験は、医師の用量漸増の根拠を調べなかったが、本明細書において考察される試験は、医師が患者のほとんど半分においてＳＣ ＴＣＺの用量を増加した理由についてのいくつかの見識を提供するかもしれない。
この研究における患者の残り半分は、ＳＣ ＴＣＺ １６２ｍｇ ＱＷというより高い用量で開始した。しかし、これらの患者のごく一部（Ｔｒｕｖｅｎ、３％；及びＯｐｔｕｍ、４％）しかＳＣ ＴＣＺ用量を減少しなかった。用量を増加した患者のうち、用量漸増までの時間は、Ｔｒｕｖｅｎ患者及びＯｐｔｕｍ患者の両方において約４か月で観察された。これらの結果は米国処置ガイドラインと相関しており、これは、治療的処置が、治療漸増を検討する前に少なくとも３か月与えられるべきであるということを推奨していた。
Ｔｒｕｖｅｎ患者の中で、指標日の９０日以内に副腎皮質ステロイド使用、年齢３５～４４歳、及び貧血の存在は、用量漸増に関して＜１．０のＯＲを有していた。Ｏｐｔｕｍ及びＴｒｕｖｅｎの両方における女性患者は、用量漸増の増加したＯＲを有し；これはＯｐｔｕｍ患者において有意であった。
特に、Ｃｏｘモデルを用量漸増した患者に利用した場合、抑うつを有するＯｐｔｕｍ患者は、用量漸増の増加したリスクを有していた。ＲＡを患者において、抑うつは一般的な障害であり、１４％と３９％との間の患者が罹患する。ＲＡ及び抑うつが同時に起こることは、疼痛、疲労、及び疾患活動性の増加したレベルと関連することが見いだされており、これは疾患症状を制御しそして生活の質を改善するために患者の用量を増加するように医師を仕向けるかもしれず、そして現在の研究において観察された結果を説明し得る。さらに、２０１４または２０１５年にＳＣ ＴＣＺ治療を開始したＯｐｔｕｍ患者は、２０１６年にＳＣ ＴＣＺ治療を開始した患者よりも低い用量漸増リスクを有していた。より多くの数のＯｐｔｕｍ患者が２０１３年のＳＣ ＴＣＺの承認後の２０１４及び２０１５年にＳＣ ＴＣＺを開始したことは、２０１６年と比較してこれらの年になぜ用量漸増のリスクがより低かったのかを説明するだろう。一方で、Ｏｐｔｕｍ患者の中での２０１６年におけるＳＣ ＴＣＺのより低い摂取は、より低い用量のＳＣ ＴＣＺを投与されるＲＡ患者での用量漸増に関連するリウマチ学者の増加した経験に起因し得る。
これらの研究知見は、制限の観点から説明されなければならない。最初に、遡及的観察研究は、知見の一般化可能性に起因して不確実性の影響下にある。試験サンプルは、米国で民間保険に入っている集団から引き抜かれ、そして全てのＲＡでの患者にも他の国にも一般化可能ではないかもしれない。さらに、小さいサンプルサイズは、試験結果を注意して解釈するべきであることを意味する。最後に、この試験はＳＣ ＴＣＺを開始した患者について管理上の薬局請求を調べただけであった。したがって、投薬の増加及び減少に関して観察された傾向の背景にある正確な根拠を決定することは不可能であった。
結論
実臨床データを使用して、この研究は、全体的に、開始時または漸増の際のいずれかでＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量の利用が、それぞれＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者において６０％及び６８％であったことを示した。ＳＣ ＴＣＺの用量漸増は、ＳＣ ＴＣＺのＱ２Ｗ用量を開始した患者の３分の１より多くで起こり、そして用量漸増までの時間は約４か月であった。一方で、ＱＷ用量で開始した患者の＜５％はＱ２ＷへのＳＣ ＴＣＺ用量減少を行った。これらの結果は、医師は臨床応答に基づいてＳＣ ＴＣＺ用量を増加する選択肢を利用するようであるが、ＳＣ ＴＣＺの用量を減少する選択することは少なく、結果としてＳＣ ＴＣＺを投与されている多くの患者が最終的により高い用量を投与される。
実臨床データを使用して、この研究は、全体的に、開始時または漸増の際のいずれかでＳＣ ＴＣＺのＱＷ用量の利用が、それぞれＴｒｕｖｅｎ及びＯｐｔｕｍ患者において６０％及び６８％であったことを示した。ＳＣ ＴＣＺの用量漸増は、ＳＣ ＴＣＺのＱ２Ｗ用量を開始した患者の３分の１より多くで起こり、そして用量漸増までの時間は約４か月であった。一方で、ＱＷ用量で開始した患者の＜５％はＱ２ＷへのＳＣ ＴＣＺ用量減少を行った。これらの結果は、医師は臨床応答に基づいてＳＣ ＴＣＺ用量を増加する選択肢を利用するようであるが、ＳＣ ＴＣＺの用量を減少する選択することは少なく、結果としてＳＣ ＴＣＺを投与されている多くの患者が最終的により高い用量を投与される。
参考文献
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２４． Matcham F、Ali S、Hotopf M、Chalder T.Psychological correlates of fatigue in rheumatoid arthritis:a systematic review.Clin Psychol Rev 2015;39:16-29.10.1016/j.cpr.2015.03.004
２５． Overman CL、Bossema ER、van Middendorp H、et al.The prospective association between psychological distress and disease activity in rheumatoid arthritis:a multilevel regression analysis.Ann Rheum Dis 2012;71:192-197.10.1136/annrheumdis-2011-200338
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１８． Nadkarni A、McMorrow D、Patel C、Fowler R、Smith D.Incidence of dose escalation and impact on biologic costs among patients with rheumatoid arthritis treated with three intravenous agents.J Comp Eff Res 2017;6:671-682.10.2217/cer-2016-0090
１９． Garces K、Thorne C、Boire G、et al.Comparison of dose escalation and costs of dose escalation between patients with rheumatoid arthritis initiating biologic treatment with etanercept、adalimumab、or infliximab.Value Health 2016;19:A229-A230.10.1016/j.jval.2016.03.1129
２０． van Vollenhoven RF.Sex differences in rheumatoid arthritis:more than meets the eye.BMC Med 2009;7:12-12.10.1186/1741-7015-7-12
２１． Matcham F、Norton S、Scott DL、Steer S、Hotopf M.Symptoms of depression and anxiety predict treatment response and long-term physical health outcomes in rheumatoid arthritis:secondary analysis of a randomized controlled trial.Rheumatology (Oxford) 2016;55:268-278.10.1093/rheumatology/kev306
２２． Matcham F、Rayner L、Steer S、Hotopf M.The prevalence of depression in rheumatoid arthritis:a systematic review and meta-analysis.Rheumatology (Oxford) 2013;52:2136-2148.10.1093/rheumatology/ket169
２３． Kojima M、Kojima T、Suzuki S、et al.Depression、inflammation、and pain in patients with rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 2009;61:1018-1024.10.1002/art.24647
２４． Matcham F、Ali S、Hotopf M、Chalder T.Psychological correlates of fatigue in rheumatoid arthritis:a systematic review.Clin Psychol Rev 2015;39:16-29.10.1016/j.cpr.2015.03.004
２５． Overman CL、Bossema ER、van Middendorp H、et al.The prospective association between psychological distress and disease activity in rheumatoid arthritis:a multilevel regression analysis.Ann Rheum Dis 2012;71:192-197.10.1136/annrheumdis-2011-200338
２６． Drugs.com.ＦＤＡはアクテムラの新しい皮下処方を承認。２０１３年。 https://www.drugs.com/newdrugs/genentech-gains-fda-approval-new-subcutaneous-formulation-actemra-adult-patients-living-moderately-3947.html.２０１９年１月４日にアクセス。
Claims (71)
- 関節リウマチの処置を必要とする対象における関節リウマチの処置における使用のための抗体であって、ここで
（ｉ） 対象は、以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ貧血を有しておらず；かつ
（ｉｉ） 抗体は、
ａ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇで対象に皮下投与されるか；又は
ｂ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇで対象に静脈内投与される、
上記抗体。 - 関節リウマチの処置を必要とする対象における関節リウマチの処置における使用のための抗体であって、ここで
（ｉ） 対象は、以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ１８歳から３４歳であり；かつ
（ｉｉ） 抗体は、
ａ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇで対象に皮下投与されるか；又は
ｂ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇで対象に静脈内投与される、
上記抗体。 - 関節リウマチの処置を必要とする対象における関節リウマチの処置における使用のための抗体であって、ここで
（ｉ） 対象は、以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず；かつ
（ｉｉ） 抗体は、
ａ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇで対象に皮下投与されるか；又は
ｂ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇで対象に静脈内投与される、
上記抗体。 - 関節リウマチの処置を必要とする対象における関節リウマチの処置における使用のための抗体であって、ここで
（ｉ） 対象は、以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ抑うつを有しており；かつ
（ｉｉ） 抗体は、
ａ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇで対象に皮下投与されるか；又は
ｂ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇで対象に静脈内投与される、
上記抗体。 - 抗体は週に１回トシリズマブ１６２ｍｇで対象に皮下投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 抗体は４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇで対象に静脈内投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は、中程度から重度に活動性の関節リウマチを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象はサリルマブを投与されたことがない、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は体重が１００ｋｇ未満である、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は、強直性脊椎炎、クローン病、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、又は巨細胞動脈炎を有していない、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、かつ１８歳から３４歳である、請求項１、２、及び５～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない、請求項１、３、及び５～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は１８歳から３４歳であり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない、請求項１、２、及び５～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、かつ１８歳から３４歳である、請求項１～３及び５～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、かつ抑うつを有する、請求項１及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない、請求項３～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する、請求項２及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ１８歳から３４歳である、請求項１、２、及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない、請求項１及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は１８歳から３４歳であり、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない、請求項１、２、及び４～１０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する、請求項１～２０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- ９０日以内は、対象のトシリズマブの最初の投与の９０日以内である、請求項３、５～１０、１２、１３、１４、１６、及び１９～２０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである、請求項３、５～１０、１２、１３、１４、１６、及び１９～２２のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は、トシリズマブの投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されない、請求項１～２３のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は、トシリズマブと共に１つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤも投与される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- １つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤはメトトレキサートを含む、請求項２５に記載の使用のための抗体。
- 対象は、従来の合成ＤＭＡＲＤ又は生物学的ＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を以前に有していた、請求項１～２６のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 従来の合成ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項２７に記載の使用のための抗体。
- 生物学的ＤＭＡＲＤはＴＮＦα阻害剤である、請求項２７に記載の使用のための抗体。
- ＴＮＦα阻害剤はアダリムマブである、請求項２９に記載の使用のための抗体。
- 対象は以前にトシリズマブを投与されたことがない、請求項１～３０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は３か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項１～３０のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- 対象は２か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項３２に記載の使用のための抗体。
- 対象は１か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項３２に記載の使用のための抗体。
- 対象は女性である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の使用のための抗体。
- （ｉｉｉ） 以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ貧血を有しない対象を選択すること；及び
（ｉｖ）
ｃ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇを対象に投与すること、［ここでトシリズマブは皮下投与される］；又は
ｄ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは静脈内投与される］
を含む、関節リウマチを処置する方法。 - （ｉｉｉ） 以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ１８歳から３４歳である対象を選択すること；及び
（ｉｖ）
ｃ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは皮下投与される］；又は
ｄ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは静脈内投与される］
を含む、関節リウマチを処置する方法。 - （ｉｉｉ） 以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない対象を選択すること；及び
（ｉｖ）
ｃ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは皮下投与される］；又は
ｄ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは静脈内投与される］
を含む、関節リウマチを処置する方法。 - （ｉｉｉ） 以前にトシリズマブを投与されたことがないか又はトシリズマブを３か月未満投与されたことがあり、かつ抑うつを有する対象を選択すること；及び
（ｉｖ）
ｃ． 週に１回トシリズマブ１６２ｍｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは皮下投与される］；又は
ｄ． ４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを対象に投与すること［ここでトシリズマブは静脈内投与される］
を含む、関節リウマチを処置する方法。 - 工程（ｉｉ）は、週に１回トシリズマブ１６２ｍｇを対象に投与することを含み、ここでトシリズマブは皮下投与される、請求項３６～３９のいずれか１項に記載の方法。
- 工程（ｉｉ）は、４週間ごとに１回トシリズマブ８ｍｇ／ｋｇを対象に投与することを含み、ここでトシリズマブは静脈内投与される、請求項３６～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は中程度から重度に活動性の関節リウマチを有する、請求項３６～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 対象はサリルマブを投与されたことがない、請求項３６～４２のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は体重が１００ｋｇ未満である、請求項３６～４３のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、強直性脊椎炎、クローン病、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、又は巨細胞動脈炎を有していない、請求項３６～４４のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される、請求項３６、３７、及び４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される、請求項３６、３８、及び４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が１８歳から３４歳であり、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される、請求項３６、３７、及び４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される、請求項３６、３７及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、かつ抑うつを有する場合に選択される、請求項３６及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される、請求項３８～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する場合に選択される、請求項３７及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ１８歳から３４歳である場合に選択される、請求項３６、３７、及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される、請求項３６及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が１８歳から３４歳であり、抑うつを有し、かつ９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されていない場合に選択される、請求項３６、３７、及び３９～４５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、対象が貧血を有しておらず、９０日以内に副腎皮質ステロイドを投与されておらず、１８歳から３４歳であり、かつ抑うつを有する場合に選択される、請求項３６～５５のいずれか１項に記載の方法。
- ９０日以内は、対象のトシリズマブの最初の投与の９０日以内である、請求項３８、４０～４５、４７、４８、４９、５１、及び５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
- ９０日以内は、選択の９０日以内である、請求項３８、４０～４５、４７、４８、４９、５１、及び５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 副腎皮質ステロイドはプレドニゾンである、請求項３８、４０～４５、４７、４８、４９、５１、及び５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、トシリズマブの投与の過程でいずれの他のＤＭＡＲＤも投与されない、請求項３６～５９のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は、トシリズマブと共に１つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤも投与される、請求項３６～５９のいずれか１項に記載の方法。
- １つ又はそれ以上のさらなるＤＭＡＲＤはメトトレキサートを含む、請求項６１に記載の方法。
- 対象は、従来の合成ＤＭＡＲＤ又は生物学的ＤＭＡＲＤに対して不適切な応答を以前に有していた、請求項３６～６２のいずれか１項に記載の方法。
- 従来の合成ＤＭＡＲＤはメトトレキサートである、請求項６３に記載の方法。
- 生物学的ＤＭＡＲＤはＴＮＦα阻害剤である、請求項６３に記載の方法。
- ＴＮＦα阻害剤はアダリムマブである、請求項６５に記載の方法。
- 対象は以前にトシリズマブを投与されたことがない、請求項３６～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は３か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項３６～６６のいずれか１項に記載の方法。
- 対象は２か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項６６に記載の方法。
- 対象は１か月未満トシリズマブを投与されたことがある、請求項６６に記載の方法。
- 対象は女性である、請求項３６～７０のいずれか１項に記載の方法。
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