MX2014004398A - Composiciones para el tratamiento de la artritis reumatoide y metodos para su uso. - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de la artritis reumatoide y metodos para su uso.

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Abstract

La presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar y mejorar los síntomas de la artritis reumatoide utilizando un anticuerpo o uno de sus fragmentos de unión al antígeno que se une de modo específico al receptor de la interleuquina-6 humana (hIL-6R) con un DMARD.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUM ATOIDE Y MÉTODOS PARA SU USO Campo de la Invención La presente invención se refiere al campo del tratamiento terapéutico de la artritis reumatoide. De modo más específico, la invención se refiere al uso de antagonistas del receptor de interleuquina-6 (IL-6R), como anticuerpos anti-IL-6R, combinados antirreumáticos modificadores de la enfermedad, para tratar la artritis reumatoide.
Antecedentes de la Invención Se calcula que aproximadamente del 0.5 al 1% de la población adulta de América del Norte y Europa está afectada por la artritis reumatoide (RA). La RA afecta a las mujeres con el doble de frecuencia que a los hombres, y su incidencia es mayor entre mujeres mayores de 40 años.
La RA se caracteriza por una sinovitis persistente y por la destrucción progresiva del cartílago y del hueso en múltiples articulaciones. La característica principal de la enfermedad es una poliartritis simétrica que afecta, de modo característico, a las articulaciones pequeñas de las manos y de los pies. El proceso de inflamación también puede afectar a otros órganos, de modo característico a la médula ósea (anemia), el ojo (escleritis, episcleritis), el pulmón (pneumonitis intersticial, pleuritis), el corazón (pericarditis) y la piel (nodulos, vasculitis leucocitoclástica). La inflamación sistémica se caracteriza por anomalías de laboratorio, como anemia, elevada velocidad de sedimentación de eritrocitos, fibrinógeno y proteína C reactiva (CRP), y por síntomas clínicos de fatiga, pérdida de peso, atrofia muscular en las áreas de las articulaciones afectadas. La presencia de altas titulaciones de anticuerpos policlonales de factores reumatoides y anti-péptido citrulinado cíclico (anti-CCP) proporciona la prueba de una desregulación inmunológica. Se ha calculado que del 65 al 70% de los pacientes con RA tienen una enfermedad progresiva que conduce a la destrucción de las articulaciones, discapacidad y muerte prematura.
En la técnica son necesarios regímenes de tratamiento mejorados para mejorar los síntomas asociados con RA.
Breve Descripción de la Invención La presente descripción proporciona un método para tratar la artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita. El método incluye administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab (SAR153191) y un miembro del grupo que consiste de leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina. En ciertas modalidades, el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un antagonista de TNF-a. De modo específico, el sujeto puede haber sido tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a, o puede haber sido intolerante al antagonista de TNF-a. El antagonista de TNF-a puede ser etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab o certolizumab. En otras modalidades, el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato.
El sarilumab puede ser administrado entre 50 y 150 mg semanales, o entre 100 y 200 mg cada dos semanas.
En ciertas modalidades específicas, se administran sarilumab y leflunomida al sujeto. La leflunomida puede administrarse por vía oral. La leflunomida también puede administrarse entre 10 y 20 mg diarios al sujeto.
En ciertas modalidades específicas, se administran sarilumab y sulfasalazina al sujeto. La sulfasalazina puede administrarse por vía oral. La sulfasalazina también puede administrarse entre 1000 y 3000 mg diarios al sujeto.
En ciertas modalidades específicas, se administran sarilumab e hidroxicloroquina al sujeto. La hidroxicloroquina puede administrarse por vía oral. La hidroxicloroquina también puede administrarse entre 200 y 400 mg diarios al sujeto.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una mejora del 20 o 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento. En otras modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una mejora del 20, 50 o 70% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 12 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 2.6 a las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 3.2 a las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 5.1 a las 12 semanas.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 2.6 a las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 3.2 a las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 5.1 a las 24 semanas.
La presente descripción también proporciona un método para tratar la artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab y metotrexato, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un producto terapéutico anti-TNF-a. En ciertas modalidades, el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato. El metotrexato puede administrarse entre 10 y 25 mg semanales al sujeto.
En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. El mamífero puede ser un humano. En ciertas modalidades, el humano es un descendiente de individuos procedentes de Asia o del Pacífico. A los humanos que descienden de individuos procedentes de Asia o del Pacífico se les pueden administrar entre 6 y 25 mg semanales de metotrexato.
En ciertas modalidades, el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un antagonista de TNF-a. De modo específico, el sujeto puede haber sido tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a, o puede haber sido intolerante al antagonista de TNF-a. El antagonista de TNF-a puede ser etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab o certolizumab. En otras modalidades, el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato.
El sarilumab puede ser administrado entre 50 y 150 mg semanales, o entre 100 y 200 mg cada dos semanas.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una mejora del 20 o 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento. En otras modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una mejora del 20, 50 o 70% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 12 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 2.6 a las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 3.2 a las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 5.1 a las 12 semanas.
En algunas modalidades, como resultado del tratamiento, el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 2.6 a las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 3.2 a las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede disminuir en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas. La puntuación de actividad de la enfermedad puede ser menor o igual a 5.1 a las 24 semanas.
La descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste de leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina. El sarilumab puede estar presente entre 50 y 150 mg por dosis, o entre 100 y 200 mg por dosis.
En ciertas modalidades específicas, la composición incluye sarilumab y leflunomida. La leflunomida puede estar presente en una forma de dosificación oral. La leflunomida puede estar presente en la composición entre 10 y 20 mg por dosis.
En otras modalidades específicas, la composición incluye sarilumab y sulfasalazina. La sulfasalazina puede estar presente en una forma de dosificación oral. La sulfasalazina puede estar presente en la composición entre 1000 y 3000 mg diarios al sujeto.
En otras modalidades específicas, la composición incluye sarilumab e hidroxicloroquina. La hidroxicloroquina puede estar presente en una forma de dosificación oral. La hidroxicloroquina puede estar presente en la composición entre 200 y 400 mg diarios al sujeto.
Los ejemplos de modalidades de la invención se listan a continuación: Modalidad 1: Un método para tratar la artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab (SAR153191) y un miembro del grupo que consiste de leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
Modalidad 2: El método de la modalidad 1, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un antagonista de TNF-a.
Modalidad 3: El método de la modalidad 2, en donde el antagonista de TNF-a es un antagonista anti-TNF-a biológico.
Modalidad 4: El método de la modalidad 2 o 3, en donde el sujeto había sido tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a.
Modalidad 5: El método de la modalidad 2 o 3, en donde el sujeto es intolerante al antagonista de TNF-a.
Modalidad 6: El método de la modalidad 2 o 3, en donde el antagonista de TNF-a se selecciona del grupo que consiste de etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab.
Modalidad 7: El método de la modalidad 2 o 3, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato.
Modalidad 8: El método de la modalidad 1, en donde el sarilumab se administra entre 50 y 150 mg semanales.
Modalidad 9: El método de la modalidad 1, en donde el sarilumab se administra entre 100 y 200 mg cada dos semanas.
Modalidad 10: El método de la modalidad 1, en donde se administra sarilumab y leflunomida al sujeto.
Modalidad 11: El método de la modalidad 10, en donde la leflunomida se administra por vía oral.
Modalidad 12: El método de la modalidad 10, en donde la leflunomida se administra entre 10 y 20 mg diarios al sujeto.
Modalidad 13: El método de la modalidad 1, en donde se administra sarilumab y sulfasalazina al sujeto.
Modalidad 14: El método de la modalidad 13, en donde la sulfasalazina se administra por vía oral.
Modalidad 15: El método de la modalidad 13, en donde la sulfasalazina se administra entre 1000 y 3000 mg diarios al sujeto.
Modalidad 16: El método de la modalidad 1, en donde se administra sarilumab e hidroxicloroquina al sujeto.
Modalidad 17: El método de la modalidad 16, en donde la hidroxicloroquina se administra por vía oral.
Modalidad 18: El método de la modalidad 16, en donde la hidroxicloroquina se administra entre 200 y 400 mg diarios al sujeto.
Modalidad 19: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una mejora del 20% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
Modalidad 20: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una mejora del 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
Modalidad 21: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una mejora del 20% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 22: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una mejora del 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 23: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una mejora del 70% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 24: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 12 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento.
Modalidad 25: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 2.6 a las 12 semanas.
Modalidad 26: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas.
Modalidad 27: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 3.2 a las 12 semanas.
Modalidad 28: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas.
Modalidad 29: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 5.1 a las 12 semanas.
Modalidad 30: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento.
Modalidad 31: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 2.6 a las 24 semanas.
Modalidad 32: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas.
Modalidad 33: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 3.2 a las 24 semanas.
Modalidad 34: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas.
Modalidad 35: El método de cualquiera de las modalidades 1 - 18, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 5.1 a las 24 semanas.
Modalidad 36: Un método para tratar la artritis reumatoide en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab y metotrexato, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un antagonista anti-TNF-a.
Modalidad 37: El método de la modalidad 36, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato.
Modalidad 38: El método de la modalidad 36, en donde el metotrexato se administra entre 10 y 25 mg semanales al sujeto.
Modalidad 39: El método de la modalidad 36, en donde el sujeto es un mamífero.
Modalidad 40: El método de la modalidad 37, en donde el mamífero es un humano.
Modalidad 41: El método de la modalidad 38, en donde el humano es un descendiente de individuos procedentes de Asia o del Pacífico.
Modalidad 42: El método de la modalidad 39, en donde se administran a humanos descendientes de individuos procedentes de Asia o del Pacífico entre 6 y 25 mg semanales de metotrexato.
Modalidad 43: El método de la modalidad 36, en donde el sujeto había sido tratado durante al menos tres meses con el antagonista de TNF-a.
Modalidad 44: El método de la modalidad 36, en donde el sujeto es intolerante al antagonista de TNF-a.
Modalidad 45: El método de modalidad de cualquiera de las modalidades 36-44, en donde el antagonista de TNF-a es un antagonista anti-TNF-a biológico.
Modalidad 46: El método de la modalidad 44, en donde el antagonista de TNF-a se selecciona del grupo que consiste de etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab.
Modalidad 47: El método de la modalidad 36, en donde el sarilumab se administra entre 50 y 150 mg semanales.
Modalidad 48: El método de la modalidad 36, en donde el sarilumab se administra entre 100 y 200 mg cada dos semanas.
Modalidad 49: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una mejora del 20% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
Modalidad 50: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una mejora del 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
Modalidad 51: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una mejora del 20% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 52: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una mejora del 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 53: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una mejora del 70% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 24 semanas de tratamiento.
Modalidad 54: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 12 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento.
Modalidad 55: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 2.6 a las 12 semanas.
Modalidad 56: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas.
Modalidad 57: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 3.2 a las 12 semanas.
Modalidad 58: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 12 semanas.
Modalidad 59: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 5.1 a las 12 semanas.
Modalidad 60: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde el sujeto logra una menor puntuación de actividad de la enfermedad después de 24 semanas de tratamiento, que la que tenía antes del tratamiento.
Modalidad 61: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 2.6 a las 24 semanas.
Modalidad 62: El método de cualquiera de las modalidades 36 - 48, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 1.2 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas.
Modalidad 63: El método de cualquiera de las modalidades 34 - 45, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 3.2 a las 24 semanas.
Modalidad 64: El método de cualquiera de las modalidades 34 - 45, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye en más de 0.6 entre el inicio del tratamiento y las 24 semanas.
Modalidad 65: El método de cualquiera de las modalidades 34 - 45, en donde la puntuación de actividad de la enfermedad es menor o igual a 5.1 a las 24 semanas.
Modalidad 66: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste de leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
Descripción Detallada de la Invención La descripción proporciona composiciones farmacéuticas y métodos para usar estas composiciones para el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) y la mejora de al menos un síntoma de la RA. Estas composiciones incluyen al menos un anticuerpo que se une de modo específico al receptor de interleuquina-6 humano (hlL-6R) y al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD).
Anticuerpos Anti-hlL-6R La presente descripción incluye métodos que comprenden administrar a un paciente un anticuerpo humano, o cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno, que se une de modo específico a hlL-6R. Como se usa en la presente, el término "hlL-6R" significa un receptor de citoquinas humano que se une de modo específico a la interleuquina-6 (IL-6) humana. En ciertas modalidades, el anticuerpo que se administra al paciente se une de modo específico al dominio extracelular del hlL-6R. El dominio extracelular de hlL-6R se muestra en la secuencia de aminoácidos de SEC ID No.: 1.
A menos que se indique específicamente lo contrario, el término "anticuerpo," como se usa en la presente, incluye moléculas de anticuerpos que comprenden dos cadenas pesadas de inmunoglobulina y dos cadenas ligeras de inmunoglobulina (es decir, "moléculas de anticuerpos completas"), así como cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno. Las expresiones "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo y similares, como se usan en la presente, incluyen cualquier polipéptido o glicoproteína natural, obtenible de modo enzimático, sintético o genéticamente modificado que se une de modo específico a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión al antígeno de un anticuerpo pueden proceder, por ejemplo, de moléculas de anticuerpos completas usando cualquier técnica convencional adecuada, como las técnicas de digestión proteolítica o de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y la expresión de dominios variables de anticuerpos codificadores de ADN y (opcionalmente) dominios constantes. Este ADN es conocido y/o puede adquirirse con facilidad, por ejemplo, en fuentes comerciales, bancos de ADN (incluyendo, por ejemplo, bancos de anticuerpos-fagos), o puede sintetizarse. El ADN puede secuenciarse y manipularse de modo químico, o usando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear restos cisteína, modificar, añadir o suprimir aminoácidos, etcétera.
Los ejemplos no limitantes de fragmentos de unión al antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimo que consisten en restos aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (por ejemplo, una región determinante de la complementariedad aislada (CDR)). Otras moléculas modificadas, como diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y minicuerpos, también se incluyen en la expresión "fragmento de unión al antígeno," como se usa en la presente.
Un fragmento de unión al antígeno generalmente comprende al menos un dominio variable. El dominio variable puede tener cualquier tamaño o composición de los aminoácidos, y en general comprende al menos una CDR que es adyacente o está dentro de marco de una o más secuencias de marco. En los fragmentos de unión al antígeno que tienen un dominio VH asociado a un dominio VL, los dominios VH y Vu pueden estar situados con relación entre sí en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros de VH-VH, VH-VL o VL-VL. Como alternativa, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio monomérico VH o VL.
En ciertas modalidades, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable unido covalentemente al menos a un dominio constante. Los ejemplos no limitantes de configuraciones de dominios variables y constantes que pueden encontrarse dentro de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo de la presente invención incluyen: (i) VH-CHi; (ü) VH-CH2; (Mi) VH-CH3; (iv) VH-CHI-CH2; (V) VH-CHI-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (VÜ) VH-Cl; (viii) VL-CHI; (ix) VL-cH2; (x) vL-cH3; (?·) VL-CHI-CH2; (XÜ) VL-CHI-CH2-CH3; (X¡¡¡) VL-CH2- CH3! y (xiv) V|_-CL. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, incluyendo cualquiera de los ejemplos de configuraciones listados anteriormente, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados mediante una región conectora o bisagra parcial o completa. Una región bisagra puede consistir en al menos 2 (por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que forman un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula polipeptídica. Además, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo de la presente invención puede comprender un homodímero o un heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominios variables y constantes listados anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios monoméricos VH o VL (por ejemplo, a través de un enlace o enlaces disulfuro).
La expresión "se une de modo específico" significa que un anticuerpo o cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica se puede caracterizar por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1 x 10"6M o menor. En otras modalidades, la constante de disociación es al menos aproximadamente 1 x 10"7M, 1 x 10"8M, o 1 x 10"9M. Los métodos para determinar si dos moléculas se unen de modo específico son muy conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmón de superficie y similares.
Al igual que con las moléculas de anticuerpos completas, los fragmentos de unión al antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos). Un fragmento de unión al antígeno multiespecífico de un anticuerpo comprenderá generalmente al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada dominio variable es capaz de unirse de modo específico a un antígeno separado o a un epítopo diferente sobre el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico, incluyendo los ejemplos de formatos de anticuerpos biespecíficos descritos en la presente, puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión al anttgeno de un anticuerpo de la presente invención usando técnicas habituales disponibles en la técnica.
En modalidades específicas, el anticuerpo o el fragmento de anticuerpo para su uso en el método de la invención puede ser un anticuerpo multiespecífico, que puede ser específico para diferentes epítopos de un polipéptido objetivo, o puede contener dominios de unión al antígeno específicos para los epítopos de más de un polipéptido objetivo. Un ejemplo de formato de anticuerpo biespecífico que se puede usar en el contexto de la presente invención implica el uso de un primer dominio de inmunoglobulina (Ig) CH3 y un segundo dominio de Ig CH3, en donde el primer y el segundo dominio de Ig CH3 se diferencian entre sí en al menos un aminoácido, y en donde la diferencia en al menos un aminoácido reduce la unión del anticuerpo biespecífico a la proteína A en comparación con un anticuerpo biespecífico que carece de dicha diferencia de aminoácidos. En una modalidad, el primer dominio de Ig CH3 se une a la proteína A y el segundo dominio de Ig CH3 contiene una mutación que reduce o suprime la unión a la proteína A, como una modificación H95R (por numeración de exones IMGT; H435R por numeración de EU). El segundo CH3 puede comprender además una modificación Y96F (por IMGT; Y436F por EU). Otras modificaciones que se pueden encontrar dentro del segundo CH3 incluyen: D16E, L18M, N44S, 52N, V57M, y V82I (por IMGT; D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, y V422I por EU) en el caso de anticuerpos IgG 1 ; N44S, K52N, y V82I (IMGT; N384S, K392N, y V422I por EU) en el caso de anticuerpos de lgG2; y Q15R, N44S, 52N, V57M, R69K, E79Q, y V82I (por IMGT; Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, y V422I por EU) en el caso de anticuerpos lgG4. Se contemplan variaciones del formato de anticuerpos biespecíficos descrito anteriormente dentro del alcance de la presente invención.
En otras modalidades específicas, el anticuerpo es sarilumab (SAR153191). La región variable de cadena pesada del sarilumab se muestra a continuación como SEC ID No.: 2.
La región variable de cadena ligera del sarilumab se muestra a continuación como SEC ID No.: 3.
Se pretende que el término anticuerpo "neutralizante" o "bloqueante", como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo cuya unión a hlL-6R da como resultado la inhibición de la actividad biológica de hlL-6. Esta inhibición de la actividad biológica de hlL-6 se puede evaluar midiendo uno o más indicadores de la actividad biológica de hlL-6 conocidos en la técnica, como la activación celular inducida por hlL-6 y la unión de hlL-6 a hlL-6R (ver los ejemplos siguientes).
Los anticuerpos anti-IL-6R totalmente humanos descritos en la presente pueden comprender una o más sustituciones, inserciones y/o suprimir aminoácidos en las regiones de marco y/o de CDR de los dominios variables de cadena pesada y ligera, comparado con las correspondientes secuencias de la línea germinal. Estas mutaciones pueden determinarse con facilidad comparando las secuencias de aminoácidos descritas en la presente con las secuencias de la línea germinal disponibles, por ejemplo, en bases de datos de secuencias de anticuerpos públicas. La presente invención incluye anticuerpos, y cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno, que se derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos descritas en la presente, en los que uno o más aminoácidos dentro de una o más regiones de marco y/o de CDR están retromutados al correspondiente o correspondientes restos de la línea germinal o a una sustitución de aminoácido conservadora (natural o no natural) del correspondiente o correspondientes restos de la línea germinal (estos cambios de secuencia se denominan en la presente "retromutaciones a la línea germinal"). Los expertos en la técnica, comenzando a partir de las secuencias de la región de cadena pesada y ligera descrita en la presente, pueden producir con facilidad numerosos anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que comprendan una o más retromutaciones a la línea germinal individuales o cualquiera de sus combinaciones. En ciertas modalidades, todos los restos del marco y/o de la CDR dentro de los dominios de VH y/o VL están retromutados a la secuencia de la línea germinal. En otras modalidades, sólo ciertos restos están retromutados a la secuencia de la línea germinal, por ejemplo, sólo los restos mutados dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4, o sólo los restos mutados dentro de CDR1, CDR2 o CDR3. Además, los anticuerpos de la presente invención pueden contener cualquier combinación de dos o más retromutaciones a la línea germinal dentro de las regiones de marco y/o de CDR, es decir, en los que ciertos restos individuales están retromutados a la secuencia de la línea germinal mientras que se mantienen ciertos restos que se diferencian de la secuencia de la línea germinal. Tras haberse obtenido, los anticuerpos y los fragmentos de unión al antígeno que contienen una o más retromutaciones a la línea germinal pueden ensayarse con facilidad para una o más propiedades deseadas, como una mejor especificidad de unión, una mayor afinidad de unión, unas propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), una menor inmunogenicidad, etcétera. Los anticuerpos y los fragmentos de unión al antígeno obtenidos de esta manera general se incluyen dentro de la presente invención.
El término "epítopo" se refiere a un determinante antigénico que interacciona con un sitio de unión al antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como paratopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional está formado por aminoácidos espacialmente juxtapuestos procedentes de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es aquel formado por restos aminoácidos adyacentes en una cadena polipeptídica. En ciertas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo, o grupos sulfonilo, en el antígeno.
El anti-hll_-6R puede ser sarilumab (SAR153191). En una modalidad, el sarilumab se define como un anticuerpo que comprende la región variable de cadena pesada de SEC ID No.: 2 y la región variable de cadena ligera de SEC ID No.: 3.
DMARD Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs) incluyen metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida. De acuerdo con las composiciones y los métodos de la descripción, los DMARD pueden administrarse como sigue. El metotrexato puede administrarse de 10 a 25 mg semanales por vía oral o intramuscular. En otra modalidad, el metotrexato se administra de 6 a 25 mg/semana por vía oral o intramuscular en pacientes que proceden de la región de Asia-Pacífico, o que son descendientes de individuos procedentes de la región de Asia-Pacífico. La región de Asia-Pacífico incluye Taiwán, Corea del Sur, Malasia, Filipinas, Tailandia e India. En ciertas modalidades, el metotrexato se administra entre 6 y 12, 10 y 15, 15 y 20, y 20 y 25 mg semanales. En otras modalidades, el metotrexato se administra a 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 mg semanales. La leflunomida puede administrarse de 10 a 20 mg por vía oral diarios. En ciertas modalidades, la leflunomida puede administrarse entre 10 y 12, 12 y 15, 15 y 17, y 18 y 20 mg diarios. En otras modalidades, la leflunomida se administra a 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg diarios. La sulfasalazina puede administrarse de 1000 a 3000 mg por vía oral diarios. En ciertas modalidades, la sulfasalazina puede administrarse entre 1000 y 1400, 1400 y 1800, 1800 y 2200, 2200 y 2600, y 2600 y 3000 mg diarios. En otras modalidades, la sulfasalazina se administra a 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 o 3000 mg diarios. La hidroxicloroquina puede administrarse de 200 a 400 mg por vía oral diarios. En ciertas modalidades, la hidroxicloroquina puede administrarse entre 200 y 240, 240 y 280, 280 y 320, 320 y 360, y 360 y 400 diarios. En otras modalidades, la hidroxicloroquina puede administrarse a 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 o 400 mg diarios.
Administración Terapéutica y Formulaciones Los métodos descritos en la presente comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-hlL-6R y un DMARD a un paciente. Como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis de un anticuerpo anti-hlL-6R y un DMARD que produce una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con la artritis reumatoide o que provoca un efecto biológico (por ejemplo, una disminución en el nivel de un biomarcador particular) que se correlaciona con el mecanismo o mecanismos patológicos subyacentes que provocan el trastorno o el síntoma o síntomas de la artritis reumatoide. Por ejemplo, una dosis de un anticuerpo anti-hlL-6R con uno o más DMARD que provoca una mejora en cualquiera de los siguientes síntomas o trastornos se considera una "cantidad terapéuticamente eficaz": enfermedad de anemia crónica, fiebre, depresión, fatiga, nodulos reumatoides, vasculitis, neuropatía, escleritis, pericarditis, síndrome de Felty y/o destrucción de articulaciones.
También puede detectarse una mejora detectable usando el criterio de clasificación de la artritis reumatoide de la American College of Rheumatism (ACR). Por ejemplo, una mejora del 20% (ACR20), 50% (ACR50) o 70% (ACR70) desde la línea de base puede usarse para demostrar una mejora detectable.
La puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28) puede usarse para demostrar una mejora detectable. La DAS28 es una puntuación compuesta de un recuento de articulaciones dolorosas con la palpación en 28 articulaciones, un recuento de articulaciones hinchadas basado en 28 articulaciones, una evaluación de la salud general, y un marcador de la inflamación que puede evaluarse midiendo los niveles de proteína C reactiva (CRP). La respuesta a la enfermedad puede presentarse usando el criterio de respuesta de la European League against Rheumatism (EULAR). Una buena respuesta mediante este criterio es una mejora mayor que 1.2 en la puntuación DAS28 con una puntuación actual mayor o igual a 3.2. Una respuesta moderada es una mejora mayor que 0.6 pero menor o igual a 1.2 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual mayor que 3.2. Una falta de respuesta es una mejora menor que 0.6 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual mayor que 5.1. Una remisión DAS28 es una puntuación DAS28 menor que 2.6.
De acuerdo con los métodos de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-hlL-6R que se administra al paciente variará dependiendo de la edad y del tamaño (por ejemplo, el peso corporal o la superficie específica corporal) del paciente, así como de la vía de administración y otros factores muy conocidos por los expertos en la técnica. En ciertas modalidades, la dosis de anticuerpo anti-hll_-6R administrada al paciente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, la presente invención incluye métodos en los que se administran aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, o más del anticuerpo anti-hll_-6R al paciente semanales.
En una modalidad, el anticuerpo hlL-6R se administra a 100-150 mg semanales. En otra modalidad, el anticuerpo lL-6R se administra a 100-200 mg cada dos semanas. En otra modalidad, el anticuerpo hlL-6R se administra a aproximadamente 100 o a aproximadamente 150 mg semanales. En otra modalidad, el anticuerpo hlL-6R se administra a aproximadamente 100, 150 o 200 mg cada dos semanas.
La cantidad de anticuerpo anti-hlL-6R que se administra al paciente puede expresarse en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo del peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, los métodos de la presente invención incluyen la administración de un anticuerpo anti-hlL-6R a un paciente a una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.
Los métodos de la presente invención incluyen administrar dosis múltiples de un anticuerpo anti-hlL-6R a un paciente a lo largo de un intervalo de tiempo especificado. Por ejemplo, el anticuerpo anti-hlL-6R puede administrarse de aproximadamente 1 a 5 veces diarias, de aproximadamente 1 a 5 veces semanales, de aproximadamente 1 a 5 veces mensuales, o de aproximadamente 1 a 5 veces anuales. En ciertas modalidades, los métodos de la invención incluyen administrar una primera dosis de un anticuerpo anti-hll_-6R a un paciente en un primer momento, seguido de la administración de al menos una segunda dosis de anticuerpo anti-hlL-6R al paciente en un segundo momento. La primera y segunda dosis, en ciertas modalidades, puede contener la misma cantidad de anticuerpo anti-hlL-6R. Por ejemplo, la primera y segunda dosis pueden contener cada una de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg del anticuerpo. El tiempo transcurrido entre la primera y la segunda dosis puede ser de aproximadamente unas pocas horas a varias semanas. Por ejemplo, el segundo momento (es decir, el momento en que se administra la segunda dosis) puede ser de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 7 semanas después del primer momento (es decir, el momento en que se administra la primera dosis). De acuerdo con ciertos ejemplos de modalidades de la presente invención, el segundo momento puede ser aproximadamente 1 hora, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 días, aproximadamente 3 días, aproximadamente 4 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 6 días, aproximadamente 7 días, aproximadamente 2 semanas, aproximadamente 4 semanas, aproximadamente 6 semanas, aproximadamente 8 semanas, aproximadamente 10 semanas, aproximadamente 12 semanas, aproximadamente 14 semanas o más después del primer momento. En ciertas modalidades, el segundo momento es aproximadamente 1 semana o aproximadamente 2 semanas. La tercera dosis y las dosis siguientes pueden administrarse de modo similar en el transcurso del tratamiento del paciente.
La invención proporciona métodos para usar composiciones terapéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-6R o cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno, y uno o más DMARD. Las composiciones terapéuticas de la invención se administrarán con vehículos, excipientes y otros agentes adecuados que se incorporan en formulaciones para proporcionar una transferencia, un transporte y una tolerancia mejoradas, y similares. Se pueden encontrar multitud de formulaciones adecuadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, ungüentos, gelatinas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (por ejemplo LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones en Carbowax (polietilenglicoles de diverso peso molecular), geles semisólidos, y mezclas semisólidas que contienen Carbowax. Ver también Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations", PDA (1998), J. Pharm. Sci. Technol., 52:238-311.
La dosis puede variar dependiendo de la edad y del peso del sujeto que va a recibir la administración, de la enfermedad objetiva, de las condiciones, de la vía de administración y similar. Se conocen diversos sistemas de administración y pueden usarse para administrar la composición farmacéutica de la invención, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, endocitosis mediada por receptores (ver, por ejemplo, Wu et al. (1987), J. Biol. Chem., 262:4429-4432). Los métodos de introducción incluyen, pero se limitan a la vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición se puede administrar a través de cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o por inyección en embolada, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, la mucosa oral, la mucosa rectal e intestinal, etcétera) y se puede administrar junto con otros agentes bioactivos. La administración puede ser sistémica o local. El anticuerpo hlL-6R puede administrarse por vía subcutánea. El DMARD puede administrarse por vía oral o intramuscular.
La composición farmacéutica también se puede administrar en una vesícula, en particular un liposoma (ver Langer (1990), Science, 249:1527-1533). En ciertas situaciones, la composición farmacéutica puede administrarse en un sistema de liberación controlado, por ejemplo, con el uso de una bomba o de materiales poliméricos. En otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse cerca del objetivo de la composición, con lo que sólo se requiere una fracción de la dosis sistémica.
Las preparaciones inyectables pueden incluir formas de dosificación para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, inyección local, infusiones por vía intravenosa, etcétera. Estas preparaciones inyectables se pueden preparar por métodos conocidos públicamente. Por ejemplo, las preparaciones inyectables se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descrita anteriormente en un medio acuoso estéril o en un medio oleoso usado de modo convencional para las inyecciones. Un medio acuoso para las inyecciones puede ser, por ejemplo, una solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etcétera, que se puede usar junto con un agente solubilizante adecuado, como un alcohol (por ejemplo, etanol), un polialcohol (por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [por ejemplo, polisorbato 80, HCO-50 (un aducto de polioxietileno (50 moles) del aceite de ricino hidrogenado)], etcétera. Como medio oleoso se usa, por ejemplo, aceite de sésamo, aceite de soja, etcétera, el cual se puede usar junto con un agente solubilizante, como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etcétera. La inyección así preparada puede cargarse en una ampolla adecuada.
De manera ventajosa, las composiciones farmacéuticas para el uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas de dosificación en una dosis unitaria, ajustada para adaptarse a una dosis de los ingredientes activos. Estas formas de dosificación en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etcétera. La cantidad contenida de DMARD es en general de aproximadamente 5 a aproximadamente 3000 mg por forma de dosificación en una dosis unitaria oral, dependiendo del DMARD específico usado. La cantidad de anticuerpo hlL-6R contenido es en general de aproximadamente 100 a 200 mg por forma de dosificación subcutánea.
De acuerdo con los métodos descritos en la presente, el anticuerpo anti-hlL-6R (o una formulación farmacéutica que contenga el anticuerpo) puede administrarse al paciente usando cualquier dispositivo o mecanismo aceptable. Por ejemplo, la administración puede realizarse usando una jeringa y una aguja, o con una pluma reutilizable y/o un dispositivo de administración de inyección automática. Los métodos de la presente invención incluyen el uso de numerosas plumas reutilizables y/o dispositivos de administración de inyección automática para administrar el anticuerpo anti-hlL-6R (o una formulación farmacéutica que contenga el anticuerpo). Los ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., I nobjetivopolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Francfort, Alemania), por nombrar unos cuantos. Los ejemplos de plumas desechables y/o dispositivos de administración de inyección automática que tienen aplicaciones para la administración subcutánea de una composición farmacéutica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y KWIKPEN™ (Eli Lilly), el inyector automático SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), EPIPEN (Dey, L.P.), y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park, IL), por nombrar unos cuantos.
El uso de un microinfusor para administrar un anticuerpo anti-hlL-6R (o una formulación farmacéutica que comprende el anticuerpo) a un paciente también se contempla en la presente.
Como se usa en la presente, el término "microinfusor" significa un dispositivo de administración subcutánea diseñado para administrar lentamente grandes volúmenes (por ejemplo, hasta aproximadamente 2.5 mi o más) de una formulación terapéutica a lo largo de un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Ver, por ejemplo el documento U.S. 6,629,949; el documento US 6,659,982; y Meehan ef al., J. Controlled Reléase, 46:107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para la administración de grandes dosis de proteínas terapéuticas contenidas en soluciones de concentración alta (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o soluciones viscosas.
Terapias de Combinación La presente invención incluye métodos para tratar la artritis reumatoide que comprenden administrar a un paciente que necesite tal tratamiento un anticuerpo anti-hlL-6R en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden administrarse en combinación con un anticuerpo anti-hlL-6R en la práctica de los métodos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a DMARD y cualquier otro compuesto conocido por tratar, prevenir o mejorar la artritis reumatoide en un sujeto humano. De modo específico, los ejemplos no limitantes de otros agentes terapéuticos que pueden administrarse en combinación con un anticuerpo anti-hIL- 6R en el contexto de un método de la presente invención incluyen, pero no se limitan a metotrexato, sulfasalazina, idroxicloroquina y leflunomida. En los presentes métodos, el otro agente o agentes terapéuticos pueden administrarse al mismo tiempo o de modo secuencial con el anticuerpo anti-hlL-6R. Por ejemplo, para la administración al mismo tiempo, puede prepararse una formulación farmacéutica que contenga un anticuerpo anti-hlL-6R y al menos otro agente terapéutico. La cantidad del otro agente terapéutico que se administra en combinación con el anticuerpo anti-hlL-6R en la práctica de los métodos de la presente invención puede ser determinada con facilidad usando métodos habituales conocidos y fácilmente disponibles en la técnica.
La descripción de la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los siguientes: Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 10 - 25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 10 - 25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 6 - 25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 6 - 25 mg de metotrexato.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 10 - 20 mg de leflunomida.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 10 - 20 mg de leflunomida.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 1000 - 3000 mg de sulfasalizina.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 1000 - 3000 mg de sulfasalizina.
Una composición que comprende entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 200 - 400 mg de hidroxicloroquina.
Una composición que comprende entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) y 200 - 400 mg de hidroxicloroquina.
La descripción de la invención proporciona métodos para mejorar los síntomas asociados con la artritis reumatoide que comprenden cualquiera de los siguientes: Un método que comprende administrar entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 10 - 25 mg de metotrexato semanales a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 10 - 25 mg de metotrexato semanales a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) y 6 - 25 mg de metotrexato semanales a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 6 - 25 mg de metotrexato semanales a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) semanales y 10 - 20 mg de leflunomida diarios a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 10 - 20 mg de leflunomida diarios a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) semanales y 1000 - 3000 mg de sulfasalazina diarios a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 1000 - 3000 mg de sulfasalazina diarios a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 150 mg de sarilumab (SAR153191) semanales y 200 - 400 mg de hidroxicloroquina diarios a un sujeto que lo necesita.
Un método que comprende administrar entre 100 y 200 mg de sarilumab (SAR153191) cada dos semanas y 200 - 400 mg de hidroxicloroquina diarios a un sujeto que lo necesita.
Biomarcadores La presente descripción incluye métodos para tratar la artritis reumatoide mediante la administración a un paciente que necesite tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo humano o de cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno que se une de modo específico con hlL-6R, y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más DMARD, en los que el nivel de uno o más biomarcadores asociados a la RA en el paciente se modifican (por ejemplo, aumentan, disminuyen, etcétera, según sea el caso) después de la administración. En un aspecto relacionado, la presente invención incluye métodos para disminuir un biomarcador asociado con la RA en un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo humano o de cualquiera de sus fragmentos de unión al antígeno que se une de modo específico con hlL-6R, y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más DMARD.
Los ejemplos de biomarcadores asociados a la RA incluyen, pero no se limitan, por ejemplo, a proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), amiloide A sérico (SAA), velocidad de sedimentación de los eritrocitos (ESR), hepcidina sérica, interleuquina-6 (IL-6), y hemoglobina (Hb). Como apreciarán los expertos en la técnica, puede determinarse un aumento o una disminución en un biomarcador asociado con la RA comparando el nivel del biomarcador medido en el paciente en un momento definido después de la administración del anticuerpo anti-IL-6R con el nivel del biomarcador medido en el paciente antes de la administración (es decir, la "medición de la línea de base"). El momento definido en donde puede medirse el biomarcador puede ser, por ejemplo a aproximadamente 4, 8, 12 horas, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 35, 40 días o más después de la administración del anticuerpo anti-hll_-6R.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, un paciente puede mostrar una disminución en el nivel de uno o más de hsCRP, SAA, ESR y/o hepcidina tras la administración de un anticuerpo anti-hlL-6R al paciente. Por ejemplo, aproximadamente en la semana 12 después de la administración semanal de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más DMARD, el paciente puede mostrar uno o más de los siguientes: (i) una disminución en hsCRP en aproximadamente 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% o más; (ii) una disminución en SAA en aproximadamente 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85%, 90, 95% o más; (iii) una disminución en ESR en aproximadamente 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55% o más; y/o (iv) una disminución en la hepcidina en aproximadamente 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75% o más.
De acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, un paciente puede mostrar un aumento en el nivel de uno o más de Hb o IL-6 tras la administración de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más DARD al paciente. Por ejemplo, aproximadamente en la semana 12 después de la administración semanal de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más DMARD, el paciente puede mostrar uno o más de los siguientes: (v) un aumento en Hb en aproximadamente 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0% o más; y/o (vi) un aumento en IL-6 en aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800% o más.
La presente invención incluye métodos para determinar si un sujeto es un paciente adecuado para el cual la administración de un anticuerpo anti-hlL-6R sería beneficiosa. Por ejemplo, si un individuo, antes de recibir un anticuerpo anti-hlL-6R y/o uno o más DMARD, muestra un nivel de un biomarcador asociado a RA que indica el estado de enfermedad, el individuo por tanto se identifica como un paciente adecuado para el cual la administración de un anticuerpo anti-hlL-6R sería beneficiosa. De acuerdo con ciertos ejemplos de modalidades, un individuo puede identificarse como un buen candidato para una terapia con anti-hlL-6R/DMARD si el individuo muestra uno o más de los siguientes: (i) un nivel de hsCRP mayor que aproximadamente 4 mg/l (por ejemplo, aproximadamente 4.5 mg/l, aproximadamente 5.0 mg/l, aproximadamente 5.5 mg/l, aproximadamente 6.0 mg/l, aproximadamente 7.0 mg/l, aproximadamente 10.0 mg/l, aproximadamente 15.0 mg/l, aproximadamente 20.0 mg/l, o más); (ii) un nivel de SAA mayor que aproximadamente 3800 ng/ml (por ejemplo, aproximadamente 4000 ng/ml, 4500 ng/ml, aproximadamente 5000 ng/ml, aproximadamente 5500 ng/ml, aproximadamente 6000 ng/ml, aproximadamente 10,000 ng/ml, aproximadamente 20,000 ng/ml, aproximadamente 25,000 ng/ml, aproximadamente 30,000 ng/ml, aproximadamente 35,000 ng/ml, aproximadamente 40,000 ng/ml, aproximadamente 45,000 ng/ml, o más); (iii) una ESR mayor que aproximadamente 15 mm/horas (por ejemplo, aproximadamente 16 mm/horas, aproximadamente 17 mm/horas, aproximadamente 18 mm/horas, aproximadamente 19 mm/horas, aproximadamente 20 mm/horas, aproximadamente 21 mm/horas, aproximadamente 22 mm/horas, aproximadamente 25 mm/horas, aproximadamente 30 mm/horas, aproximadamente 35 mm/horas, aproximadamente 40 mm/horas, aproximadamente 45 mm/horas, aproximadamente 50 mm/horas, o más); y/o (iv) un nivel de hepcidina mayor que aproximadamente 60 ng/ml (por ejemplo, aproximadamente 62 ng/ml, aproximadamente 64 ng/ml, aproximadamente 68 ng/ml, aproximadamente 70 ng/ml, aproximadamente 72 ng/ml , aproximadamente 74 ng/ml, aproximadamente 76 ng/ml, aproximadamente 78 ng/ml, aproximadamente 80 ng/ml, aproximadamente 82 ng/ml, aproximadamente 84 ng/ml, aproximadamente 85 ng/ml, aproximadamente 90 ng/ml, aproximadamente 95 ng/ml, aproximadamente 100 ng/ml, aproximadamente 105 ng/ml, o más). Otros criterios, como otros indicadores clínicos de la RA, pueden usarse en combinación con cualquiera de los biomarcadores asociados con la RA anteriores, para identificar un individuo como un candidato adecuado para la terapia anti-hlL-6R.
Población de Pacientes En ciertas modalidades, los métodos y las composiciones descritos en la presente se administran a poblaciones específicas de pacientes. Estas poblaciones incluyen pacientes que previamente han sido tratados de la artritis reumatoide con regímenes de tratamiento distintos de la combinación de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más D ARD. Estos regímenes de tratamiento incluyen terapia anti-TNF-a, por ejemplo, regímenes de tratamiento anti-TNF-a biológicos. Los antagonistas anti-TNF-a biológicos incluyen etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol. Estos regímenes de tratamiento también incluyen una terapia con DMARD sin anticuerpo anti-hlL-6R.
Los DMARD usados en esta terapia incluyen metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida. Los DMARD pueden administrarse solos o en combinación con otra terapia que no sea un anticuerpo anti-hlL-6R. En una modalidad específica, el régimen de tratamiento previo es el metotrexato. En otra modalidad, el tratamiento con metotrexato se mantiene en un paciente tratado con un anticuerpo anti-hlL-6R. En ciertas modalidades, al paciente se le han administrado previamente terapias anti-TNF-a y de DMARD. Las terapias pueden realizarse de modo secuencial en cualquier orden, o de modo simultáneo. En ciertas modalidades, estas terapias han sido recibidas por el paciente en los 2 años anteriores a recibir la combinación de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más DMARD. En otras modalidades, estas terapias han sido recibidas por el paciente en los 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 años anteriores a recibir la combinación de un anticuerpo anti-hlL-6R y uno o más DMARD.
En ciertas modalidades, los métodos y las composiciones descritas en la presente se administran a poblaciones específicas de pacientes que han recibido uno o más de los regímenes de tratamiento descritos anteriormente, en los que estos tratamientos no han sido eficaces. Como se usa en la presente, un tratamiento no ha sido eficaz cuando una dosis de anti-TNF-a y un DMARD no produce una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con la artritis reumatoide o no provoca un efecto biológico (por ejemplo, una disminución en el nivel de un biomarcador particular) que se correlaciona con el mecanismo o mecanismos patológicos subyacentes que provocan el trastorno o el síntoma o síntomas de la artritis reumatoide.
En otro ejemplo, un tratamiento no ha sido eficaz cuando una dosis de anti-TNF-a y un DMARD no produce una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con la artritis reumatoide o no provoca un efecto biológico (por ejemplo, una disminución en el nivel de un biomarcador particular) que se correlaciona con el mecanismo o mecanismos patológicos subyacentes que provocan el trastorno o el síntoma o síntomas.
En otro ejemplo, un tratamiento no ha sido eficaz cuando una dosis de anticuerpo anti-hlL-6R y un DMARD que no produce una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con la artritis reumatoide o que no provoca un efecto biológico que se correlaciona con el mecanismo o mecanismos patológicos subyacentes que provocan el trastorno o el síntoma o síntomas de la artritis reumatoide.
En algunas modalidades, el sarilumab se administra a un paciente que ha sido previamente tratado de forma ineficaz con un DMARD. Como se usa en el presente documento, un tratamiento con un DMARD no ha sido eficaz cuando un paciente todavía presenta una "enfermedad activa" después del tratamiento. Los pacientes presentan una enfermedad activa cuando presentan al menos 8 de 68 articulaciones dolorosas y 6 de 66 articulaciones hinchadas y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) >10 mg/l (>1.0 mg/dl). En una modalidad específica, los pacientes se han tratado anteriormente de forma ineficaz con MTX. En tal ejemplo, los pacientes pueden haber recibido tratamiento continuo con MTX 10 a 25 mg/semana (o por requerimientos de etiquetado local si el intervalo de la dosis difiere) durante al menos 12 semanas y en una dosis estable de MTX durante un mínimo de 8 semanas y todavía presentan un RA de moderado a severamente activo, definido como: (i) al menos 8 de 68 articulaciones dolorosas y 6 de 66 articulaciones hinchadas y (ii) proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) >10 mg/l (>1.0 mg/dl).
Por ejemplo, un tratamiento que no provoca una mejora en ninguno de los siguientes síntomas o trastornos se considera ineficaz: enfermedad de anemia crónica, fiebre, depresión, fatiga, nódulos reumatoides, vasculitis, neuropatía, escleritis, pericarditis, síndrome de Felty y/o destrucción de articulaciones.
También puede detectarse una mejora detectable usando el criterio de clasificación de la artritis reumatoide de la American College of Rheumatism (ACR). Por ejemplo, una mejora del 20% (ACR20), 50% (ACR50) o 70% (ACR70) desde la línea de base puede usarse para demostrar una mejora detectable.
La puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28) puede usarse para demostrar una mejora detectable. La DAS28 es una puntuación compuesta de un recuento de articulaciones dolorosas con la palpación en 28 articulaciones, un recuento de articulaciones hinchadas basado en 28 articulaciones, una evaluación de la salud general, y un marcador de la inflamación que puede evaluarse midiendo los niveles de proteína C reactiva (CRP). La respuesta a la enfermedad puede presentarse usando el criterio de respuesta de la European League against Rheumatism (EULAR). Una buena respuesta mediante este criterio es una mejora mayor que 1.2 en la puntuación DAS28 con una puntuación actual mayor o igual a 3.2. Una respuesta moderada es una mejora mayor que 0.6 pero menor o igual a 1.2 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual mayor que 3.2. Una falta de respuesta es una mejora menor que 0.6 en la puntuación DAS28 y una puntuación actual mayor que 5.1. Una remisión DAS28 es una puntuación DAS28 menor que 2.6. Una mejora detectable también puede demostrarse midiendo una mejora en cualquiera de los componentes de la puntuación DAS28.
Ejemplos Ejemplo 1. Una combinación de sarilumab y metotrexato es eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes en los que el tratamiento con metotrexato es ineficaz.
Se realizó un estudio aleatorizado a nivel mundial, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX). Los pacientes que se incluyeron en el estudio presentaban el siguiente criterio. Los pacientes debían tener una enfermedad activa definida como: al menos 6 de 66 articulaciones hinchadas, y 8 de 68 articulaciones dolorosas con la palpación, y; hs-CRP > 6 mg/l. También era necesario que los pacientes se hubieran sometido a un tratamiento continuo con metotrexato (MTX) - 10 a 25 mg/semana (o 6 a 25 mg/semana para pacientes de la región de Asia-Pacífico durante 12 semanas).
El estudio incluye dos partes. La primera parte (parte A) del estudio fue una parte de intervalo de dosis de 6 brazos, de 12 semanas, prevista para seleccionar los dos mejores regímenes de dosis basándose en la eficacia (reducción en las señales y los síntomas) y en la seguridad. La segunda parte (parte B) del estudio es una parte de 52 semanas para confirmar la eficacia y la seguridad de estos dos regímenes de dosis seleccionados sobre la reducción en las señales y los síntomas, la inhibición del avance del daño estructural, la mejora en la función física, y la inducción de una respuesta clínica mayor.
La naturaleza del diseño, operativamente integrado a la perfección, reside en el hecho de que la parte B comienza a ensayar a los pacientes justo después de que el último paciente haya sido aleatorizado en la parte A sin esperar a la selección de la dosis basándose en sus resultados. Así, los pacientes de la parte B pertenecen a dos cohortes diferenciadas de acuerdo con el momento de su reclutamiento: Cohorte 1 de pacientes aleatorizados antes de la selección de la dosis: estos pacientes se aleatorizan en seis brazos (al igual que los de la parte A). Después de la selección de la dosis, los pacientes aleatorizados en las dos dosis seleccionadas y los regímenes de placebo continúan el ensayo de 52 semanas, pero los aleatorizados en los otros tres brazos no continúan en el presente estudio sino que se les propone unirse a una extensión abierta (ver LTS11210).
Cohorte 2 de pacientes aleatorizados después de la selección de la dosis: estos pacientes se aleatorizaron en tres brazos, los dos seccionados y el placebo.
Parte A Los pacientes se evaluaron en una visita de selección para confirmar el diagnóstico, la actividad de la enfermedad, la elegibilidad para el estudio, y la verificación de la terapia concomitante. Se realizó un examen completo y unos ensayos de laboratorio, que incluyeron hematología, perfil químico, perfil de lípidos, enzimas hepáticas y reactantes de fase aguda, HbA1c, hepatitis B y C, y ensayo de embarazo en suero para mujeres con potencial para quedarse embarazadas. También se realizó una evaluación de ECG. También se realizó un ensayo de A PPD y QuantiFERON para excluir la tuberculosis, así como rayos X del abdomen (si no está disponible un estudio de rayos X negativo documentado en los últimos 3 meses).
Después de la confirmación de la elegibilidad, los pacientes se aleatorizaron de una manera equilibrada, en este estudio de tratamiento de 12 semanas internacional multicéntrico, doble ciego, controlado con un grupo con placebo paralelo, de seis brazos de SAR153191 o placebo administrados por vía subcutánea semanalmente con coterapia de MTX. Las dosis se muestran en la Figura 1.
El metotrexato se administró a cada paciente del mismo modo que antes del estudio. Este fue de 10 a 25 mg/semana, o de 6 a 25 mg/semana para pacientes de la región de Asia-Pacífico; Taiwán, Corea del Sur, Malasia, Filipinas, Tailandia, e India.
Durante la primera visita, se recordó a los pacientes la lista de medicaciones prohibidas, y que debían seguir tomando MTX a su actual dosis estable hasta el final del estudio con ácido fólico de acuerdo con la recomendación local para prevenir la toxicidad del MTX. Los pacientes se entrenaron para prepararse y autoadministrarse IMP, y se les recordó que debían inyectarse estrictamente cada 7 días. En los momentos de dosificación fuera de las visitas en el emplazamiento, el SAR153191 fue inyectado por el propio paciente, por un profesional sanitario entrenado, o por una persona capacitada entrenada.
Los pacientes tuvieron seis visitas más en las semanas 2, 4, 6, 8, 10, y 12. La evaluación de la eficacia y los ensayos de laboratorio, que incluyeron hematología, perfil químico, perfil de lípidos, enzimas hepáticas y reactantes de la fase aguda, se evaluaron a lo largo del estudio para permitir el cálculo de las puntuaciones de eficacia principales y el seguimiento de los aspectos de seguridad. En la visita de aleatorización y en la semana 2, 4, 8, y 12, se realizó un examen completo de las articulaciones para el recuento de las articulaciones dolorosas con la palpación y el recuento de las articulaciones hinchadas, por un examinador independiente del investigador y de los datos del paciente para calcular la puntuación ACR (criterio de valoración principal). Para mantener la característica de ciego, el investigador, el patrocinador y el paciente son ciegos a los niveles de CRP e IL6 sérica durante el estudio.
En cada visita se realizó un control exhaustivo de los acontecimientos adversos, incluyendo infecciones potenciales evaluadas en parte controlando la temperatura corporal. La presencia de tuberculosis se comprobó mediante la evaluación de cada paciente concreto (comprobar se existe cualquier señal o síntoma, o contacto con TB activa). Se ensayaron las anomalías neurológicas (historia y examen físico) o diátesis autoinmunológica (anticuerpos de ADN bicatenario, ANA) en la línea de base y al final de la visita de tratamiento.
Se tomaron muestras de sangre y orina específicas durante el estudio para ensayar biomarcadores potenciales que pueden ser predictivos de la respuesta de la enfermedad o de acontecimientos adversos. Estas incluyen una única muestra para ADN (después de que el paciente firmase un formulario de consentimiento informado específico) y varias muestras obtenidas secuencialmente a lo largo del estudio para el perfil de expresión de ARN y los análisis de biomarcadores de proteínas. También se recogieron muestras en momentos apropiados para los parámetros farmacocinéticos y anticuerpos contra SAR153191.
Los pacientes que abandonaron prematuramente se evaluaron en una visita de fin del tratamiento con una completa evaluación clínica y de laboratorio. Se consideraron no respondedores con respecto a la puntuación ACR.
En la visita del final del tratamiento, se programaron todos los pacientes para una visita de seguimiento postratamiento. Se propuso a los pacientes que habían completado el periodo de tratamiento que entrasen en un estudio de extensión abierto de seguridad a largo plazo con SAR153191.
Resultados Los pacientes humanos tratados con sarilumab (REGN88/SAR153191 ) en combinación con el tratamiento de la RA convencional, metotrexato (MTX), lograron una mejora significativa y clínicamente valiosa en las señales y los síntomas de la artritis reumatoide (RA) de moderada a grave, comparado con pacientes tratados sólo con MTX. Se realizó un estudio con 306 pacientes, de intervalo de dosis, multinacional, aleatorizado, de múltiples brazos, doble ciego, controlado con placebo que comparó cinco diferentes regímenes de dosis de sarilumab en combinación con MTX con placebo más MTX. El criterio de valoración principal del estudio es la proporción de pacientes que logran al menos una mejora del 20% en los síntomas de la RA (ACR20) después de 12 semanas.
Se observó una respuesta a la dosis en pacientes que recibieron sarilumab en combinación con MTX. Se observó una respuesta de ACR20 después de 12 semanas en 49.0% de los pacientes que recibieron el régimen de dosis más baja de sarilumab y en 72.0% de los pacientes que recibieron el régimen de dosis más alta, comparado con 46.2% de los pacientes que recibieron placebo y MTX (p = 0.02, corregido para la multiplicidad, para el régimen de dosis más alta de sarilumab) (Figura 2). Los acontecimientos adversos más habituales (>5%) indicados con más frecuencia en los brazos de tratamiento activo incluyeron infecciones (no graves), neutropenia, y anomalías en los ensayos de la función hepática. Los tipos y las frecuencias de los acontecimientos adversos fueron coherentes con los previamente indicados con la inhibición de IL-6. La incidencia de acontecimientos adversos graves entre los cinco grupos de tratamiento con sarilumab y el grupo con placebo fue comparable.
El sarilumab también demostró un beneficio significativo comparado con el placebo en criterios de valoración secundarios, incluyendo puntuaciones ACR 50, ACR 70, y DAS 28, otras mediciones de la actividad clínica usadas en los ensayos de RA. De manera más específica: - Se observó una respuesta de ACR50 después de 12 semanas en 22% de los pacientes que recibieron el régimen de dosis más bajo de sarilumab y en 30% de los pacientes que recibieron el régimen de dosis más alto, comparado con 15% de los pacientes que recibieron placebo y MTX (Figura 3) - ACR70 también fue significativamente mayor en el grupo de 200 mg q2w (cada 2 semanas) frente al placebo. Se observó una respuesta de ACR70 después de 12 semanas en 16% de los pacientes que recibieron el régimen de dosis más alto, comparado con 2% de los pacientes que recibieron placebo y MTX (figura 3).
Estos resultados proporcionan pruebas de que el bloqueo de IL-6R con sarilumab representa una nueva terapia investigadora antiinflamatoria prometedora para reducir los síntomas de la enfermedad de la RA.
Parre B Los pacientes se evaluaron en una visita de selección para confirmar el diagnóstico, la actividad de la enfermedad, la elegibilidad para el estudio, y la verificación de la terapia concomitante. El investigador comprobará que el paciente es positivo al anticuerpo del anti-péptido citrulinado cíclico (CCP) o positivo al factor reumatoide (RF) o que tenga una erosión ósea confirmada mediante rayos X. Si fuera necesario, para pacientes que son negativos a CCP y RF y que no tengan una prueba de rayos X, se realizará un chequeo con rayos X supervisado por el centro, y esto se considera también como la evaluación de rayos X de línea de base para el estudio.
Cohorte 1: Pacientes aleatorizados antes de la selección de la dosis.
El reclutamiento para el estudio de extensión de seguridad a largo plazo comenzará justo después de que el último paciente haya sido aleatorizado en la parte A. Después de confirmar la elegibilidad, los pacientes se aleatorizan, de una manera equilibrada estratificada de acuerdo con el anterior uso biológico y según las regiones, en un estudio de tratamiento internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con un grupo con placebo paralelo, de 6 brazos de SAR153191 (5 regímenes de dosis activa) o placebo administrados por vía subcutánea semanalmente con coterapia de MTX.
Al comienzo de la visita de cada paciente para los pacientes de la cohorte 1, el investigador comprobará mediante IVRS que el paciente sigue siendo "elegible" para el estudio, es decir, que el paciente no lo va a abandonar debido a la aleatorización en un brazo no seleccionado. En efecto, cuando se seleccionan regímenes de dosis fundamentales a partir de la parte A, sólo los pacientes aleatorizados en los correspondientes brazos o con placebo seguirán considerándose elegibles para el estudio y continuarán en el estudio durante un total de 52 semanas. Los otros pacientes (aleatorizados en los regímenes de dosis no seleccionados) ya no se considerarán elegibles por IVRS. El investigador propondrá a estos pacientes la participación en un estudio de extensión abierto con SAR153191 con el régimen de dosis más alto disponible en el momento de reclutamiento del paciente.
La aleatorización inicial seguirá siendo ciega para todos los pacientes.
Cohorte 2: Pacientes aleatorizados después de la selección de la dosis - Parte fundamental.
En el día 1, después de la confirmación de la elegibilidad, los pacientes se aleatorizarán, de una manera equilibrada estratificada de acuerdo con el uso biológico anterior y de acuerdo con las regiones, en un estudio internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo con un grupo paralelo, de 3 brazos de SAR153191 (2 regímenes de dosis fundamentales) o placebo administrados por vía subcutánea con coterapia de MTX.
Ambos Cohortes: En cada cohorte, los pacientes se evaluarán en la semana 2, en la semana 4, y cada 4 semanas hasta la semana 28, y después cada 8 semanas hasta la semana 52 para evaluaciones de la eficacia y de la seguridad y los ensayos de laboratorio.
Se aplican los mismos procedimientos descritos en la parte A también en la parte B. Además se realizará una evaluación de rayos X de las articulaciones de las manos y los pies en la línea de base, la semana 24 y la semana 52. Cada radiografía no identificable de la información del paciente se enviará a lectores centrales para el cálculo de la puntuación Sharp (un sistema de puntuación específica de la destrucción de las articulaciones). También se añadirán evaluaciones económicas en salud, como SF-36.
Desde la semana 16, a los pacientes con falta de eficacia definida como menos de 20% de mejora desde la línea de base en el recuento de articulaciones hinchadas (SJC) o el recuento de articulaciones dolorosas con la palpación (TJC) durante 2 visitas consecutivas, o cualquier otra falta de eficacia clara basada en el criterio del investigador, se les propondrá ser rescatados con la dosis más alta disponible de SAR153191 abierto en el momento de la transferencia al brazo de tratamiento de rescate, y continuarán en el estudio de acuerdo con su programa de visitas planeado. Se tomarán muestras de sangre para un análisis de laboratorio dos semanas después del cambio para fines de seguridad. Se considerarán no respondedores para el criterio de valoración principal (ACR20). Estos pacientes permanecerán en el estudio y continuarán todas las visitas.
En países seleccionados, los pacientes que cumplan los criterios de falta de eficacia en la visita de tratamiento 7 de la parte B/semana 16, o después, abandonarán permanentemente el tratamiento y no serán elegibles para participar en el brazo de tratamiento de rescate abierto. En su lugar, los pacientes tendrán una visita de seguimiento para evaluar la seguridad 6 semanas después de la visita de fin del tratamiento.
Para cualquier paciente que abandone prematuramente o que sea rescatado prematuramente con SAR153191 abierto, se realizará otra evaluación de rayos X en el momento del abandono o del rescate, a menos que se haya realizado un estudio de evaluación de rayos X en los 3 meses anteriores (debe considerarse una ventana de 3 meses entre las 2 evaluaciones de rayos X para evitar la sobreexposición a los rayos X).
A los pacientes que completen la parte B (incluyendo los del brazo de rescate abierto) se les propondrá su reclutamiento en un estudio de extensión abierto al régimen de dosis máximo en el momento del reclutamiento. Todos los pacientes se programarán para que completen la vista de seguimiento postratamiento. Si el paciente está de acuerdo para entrar en el estudio de extensión a largo plazo abierto de SAR153191, y se confirma que es elegible, no se completará la visita de seguimientos postratamiento.
Ejemplo 2. La combinación de sarilumab y DMARD es eficaz para el tratamiento de la artritis reumatoide en pacientes en los que el tratamiento con antagonistas de TNF-a y metotrexato es ineficaz.
Se realizó un estudio aleatorizado a nivel mundial, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada al metotrexato (MTX) y al menos un antagonista de TNF-a. Los pacientes que se incluyeron en el estudio presentaban el siguiente criterio. Pacientes que, en opinión del investigador, presentaban una respuesta inadecuada al menos a un antagonista de TNF-a, después de ser tratados durante al menos 3 meses en los últimos 2 años, o pacientes que son intolerantes al menos a un antagonista de TNF-a, que produce su abandono. Los antagonistas anti-TNF-a incluyen etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y/o certolizumab pegol. Los pacientes debían tener una enfermedad activa definida como: al menos 6 de 66 articulaciones hinchadas, y 8 de 68 articulaciones dolorosas con la palpación, y; hs-CRP = 8 mg/l. También era necesario que los pacientes hubiesen tenido un tratamiento continuo con uno o con una combinación de DMARD durante al menos 12 semanas antes de la línea de base y con una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección. Estos DMARD incluyen metotrexato (MTX) - de 10 a 25 mg/semana (o de 6 a 25 mg/semana para pacientes en la región de Asia-Pacífico; leflunomida (LEF) - de 10 a 20 mg diarios; sulfasalazina (SSZ) -de 1000 a 3000 mg diarios; o hidroxicloroquina (HCQ) - de 200 a 400 mg diarios.
Tabla 1 Grupos y formas para el producto medicinal investigado y para el producto medicinal no investigado Grupo Tratamiento Sarilumab Sarilumab Placebo Medicación de 150 mg 200 mg base como monoterapia o en combinación A partir de la semana 12, los pacientes con falta de eficacia definida como menos de 20% de mejora desde la línea de base en el recuento de articulaciones hinchadas y en el recuento de articulaciones dolorosas con la palpación durante 2 visitas consecutivas serán propuestos para ser rescatados con sarilumab abierto a la dosis más alta en el ensayo. Estos pacientes continuarán el ensayo de acuerdo con el programa de visitas. TB = terapia de base; q2w = cada dos semanas; SC = subcutáneo La administración subcutánea se realizará en el abdomen o en el muslo. Cada dosis será autoadministrada (cuando sea posible), en una única inyección. Los sitios de inyección SC pueden alternarse entre los 4 cuadrantes del abdomen (excepto el área del ombligo o la cintura) o del muslo (frente y lateral).
Los pacientes y/o los cuidadores no profesionales serán entrenados para preparar y administrar IMP al inicio del periodo de tratamiento doble ciego. Este entrenamiento debe ser documentado en el archivo del estudio del paciente. El coordinador del estudio o una persona designada puede administrar la primera inyección que comprende la dosis inicial como parte del procedimiento de entrenamiento en el día 1 (visita 2). En los días en que el paciente tiene una visita de estudio, el IMP será administrado tras los procedimientos clínicos y la recogida de sangre. Para las dosis que no se administran en el sitio de estudio, se proporcionarán diarios para registrar la información concerniente a estas inyecciones; estos diarios se mantendrán como fuente de datos en el archivo del estudio del paciente. Si el paciente no puede o no quiere administrarse IMP, deben realizarse disposiciones para que el personal capacitado en el sitio y/o un cuidador administre el IMP para las dosis que no están programadas para recibirse en el sitio de estudio.
Si la visita de estudio no se realiza en el sitio según está programada, la dosis será administrada por el paciente y/o su cuidador o cuidadores según esté programado.
El tratamiento durará 24 semanas. A partir de la semana 12, los pacientes con falta de eficacia definida como menos de 20% de mejora desde la línea de base en SJC y TJC durante 2 visitas consecutivas serán propuestos para ser rescatados con sarilumab abierto a la dosis más alta en el ensayo. Estos pacientes continuarán el ensayo según el programa de visitas.
En este estudio, el sarilumab se administra sobre la terapia de DMARD, considerada como terapia de base. Todos los pacientes deben continuar recibiendo un tratamiento continuo con uno o con una combinación de DMARD no biológicos como terapia de base durante al menos 12 semanas antes de la línea de base y con una dosis estable durante al menos 6 semanas antes de la selección. metotrexato (MTX) - de 10 a 25 mg/semana (o de 6 a 25 mg/semana para pacientes en la región de Asia-Pacífico) con un suplemento de ácido fólico/folínico leflunomida (LEF) - de 10 a 20 mg diarios sulfasalazina (SSZ) - de 1000 a 3000 mg diarios hidroxicloroquina (HCQ) - de 200 a 400 mg diarios Cada dosis de DMARD será registrada a lo largo del estudio en el formulario de informe del caso. En cualquier momento puede reducirse la dosis de DMARD por razones de seguridad o de tolerabilidad. Cualquier cambio en la dosis y la fecha de inicio de la nueva dosis debe registrarse en el e-CRF en cada visita. El o los DMARD no serán dispensados ni suministrados por el patrocinador como IMP.
Todos los pacientes que reciben MTX recibirán ácido fólico/folínico de acuerdo con la recomendación local en el país en donde se realiza el estudio. La dosis, la vía de administración y el programa de administración del ácido fólico/folínico serán registrados con las medicaciones concomitantes.
El sarilumab y el placebo correspondiente se proporcionarán en jeringas prerrellenas de vidrio idénticas. Cada jeringa prerrellena contiene 1.14 mi de sarilumab (SAR153191) o una solución de placebo correspondiente.
Se generará una lista de números de kit de tratamiento. Se generará una lista de aleatorización mediante un sistema de respuesta a la voz interactivo (IVRS). Las listas de aleatorización y del kit de tratamiento se cargarán en el IVRS.
Los números de kit de tratamiento serán obtenidos por el investigador en el momento de la aleatorización del paciente y las posteriores visitas programadas del paciente mediante IVRS que estará disponibles las 24 horas.
De acuerdo con el diseño de doble ciego, los investigadores permanecerán ciegos al tratamiento del estudio y no tendrán acceso a la aleatorización (códigos del tratamiento) excepto bajo las circunstancias descritas en la sección 8.7.
Los pacientes serán aleatorizados en uno de los brazos de tratamiento mediante un sistema de aleatorización centralizado usando un IVRS. Un paciente se considerará aleatorizado cuando el IVRS proporcione un número de tratamiento.
En la visita de selección, visita 1, el coordinador del sitio se pondrá en contacto con IVRS para obtener un número de paciente para cada paciente que dé su consentimiento informado. Cada paciente tendrá asignado un número de paciente asociado con el centro y asignado en orden cronológico en cada centro.
La asignación del tratamiento será asignada al paciente de acuerdo con la lista de aleatorización central mediante el IVRS estratificada de acuerdo con la región y el número de anti-TNF previos (1 frente a > 1). En la visita 2 (día 1), después de confirmar que el paciente es elegible para su entrada en el periodo de tratamiento, el coordinador del sitio se pondrá en contacto con el IVRS para recibir las primeras asignaciones del tratamiento (números del kit). Los pacientes se aleatorizarán para recibir uno de los 2 brazos de tratamiento de sarilumab o su placebo correspondiente. La proporción de aleatorización es 1:1:1 (sarilumab 150 mg: sarilumab 200 mg: placebo correspondiente). En posteriores visitas de dispensación durante el periodo de tratamiento, el coordinador del sitio llamará a IVRS para obtener la posterior asignación de los kits de tratamiento. Se enviará una confirmación mediante fax/correo electrónico al sitio después de cada asignación.
Un paciente aleatorizado se define como un paciente que está registrado y asignado a un número de aleatorización del IVRS, según se documenta en el archivo de registro de IVRS. El IMP también será registrado y rastreado en los formularios de inventario de IMP del centro.
El alcance de las composiciones y los métodos de la presente descripción no debe limitarse a las modalidades específicas descritas en la presente. En efecto, diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar la artritis reumatoide en un sujeto que ha sido previamente tratado mediante la administración de metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de sarilumab (SAR153191).
2. El método de la reivindicación 1, en donde el sujeto ha sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina.
3. El método de la reivindicación 2, en donde se administra metotrexato, leflunomida, sulfasalazina y/o hidroxicloroquina junto con sarilumab.
4. El método de la reivindicación 3, en donde se administran juntos sarilumab y metotrexato.
5. El método de la reivindicación 4, en donde el metotrexato se administra entre 6 y 25 mg semanales.
6. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sarilumab se administra entre 50 y 150 mg semanales.
7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el sarilumab se administra entre 100 y 200 mg cada dos semanas.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el sarilumab se administra a 150 mg cada dos semanas o 200 mg cada dos semanas.
9. El método de la reivindicación 8, en donde el sujeto logra una mejora del 20% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
10. El método de la reivindicación 8, en donde el sujeto logra una mejora del 50% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
11. El método de la reivindicación 8, en donde el sujeto logra una mejora del 70% en el conjunto básico de índices de enfermedad de la American College of Rheumatology después de 12 semanas de tratamiento.
12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sujeto había sido previamente tratado de modo ineficaz de la artritis reumatoide mediante la administración de un antagonista de TNF-a.
13. El método de la reivindicación 11, en donde el sujeto ha sido tratado con un antagonista anti-TNF-a durante al menos 3 meses en los últimos 2 años, o el sujeto es intolerante al menos a un antagonista de TNF-a.
14. El método de la reivindicación 11 o 12, en donde el antagonista de TNF-a es un antagonista anti-TNF-a biológico.
15. El método de la reivindicación 13, en donde el antagonista de TNF-a se selecciona del grupo que consiste de etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y/o certolizumab pegol.
16. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste de metotrexato, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
17. Una combinación de: una composición farmacéutica que comprende sarilumab, y una composición farmacéutica que comprende metotrexato, leflunomida, sulfasalazina o hidroxicloroquina para un uso secuencial o simultáneo como medicamento.
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