ES2660112T3 - Composiciones para el tratamiento de artritis reumatoide y métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Sanofi Biotechnology SAS
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Abstract

Un anticuerpo para su uso en un método de tratamiento de artritis reumatoide en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del anticuerpo y metotrexato, en el que el anticuerpo comprende la región variable de la cadena pesada de secuencia SEQ ID NO: 2 y la región variable de la cadena ligera de secuencia SEQ ID NO: 3 y el anticuerpo se administra a entre 100 mg y 200 mg durante dos semanas, y en el que el sujeto (1) fue previamente tratado para artritis reumatoide administrando metotrexato y (2) fue previamente ineficazmente tratado para artritis reumatoide administrando un antagonista de TNF-α seleccionado del grupo que consiste en etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y certolizumab pegol.

Description

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Realización 54: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que el sujeto logra una puntuación de actividad de la enfermedad más baja después de 12 semanas de tratamiento que el sujeto que tuvo antes tratamiento.
Realización 55: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 2,6 a 12 semanas.
Realización 56: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye más de 1,2 entre el comienzo del tratamiento y 12 semanas.
Realización 57: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 3,2 a 12 semanas.
Realización 58: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye más de 0,6 entre el comienzo del tratamiento y 12 semanas.
Realización 59: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 5,1 a 12 semanas.
Realización 60: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que el sujeto logra una puntuación de actividad de la enfermedad más baja después de 24 semanas de tratamiento que el sujeto que tuvo antes tratamiento.
Realización 61: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 2,6 a 24 semanas.
Realización 62: El método de cualquiera de las realizaciones 36-48, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye más de 1,2 entre el comienzo del tratamiento y 24 semanas.
Realización 63: El método de cualquiera de las realizaciones 34-45, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 3,2 a 24 semanas.
Realización 64: El método de cualquiera de las realizaciones 34-45, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad disminuye más de 0,6 entre el comienzo del tratamiento y 24 semanas.
Realización 65: El método de cualquiera de las realizaciones 34-45, en el que la puntuación de actividad de la enfermedad es inferior o igual a 5,1 a 24 semanas.
Realización 66: Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de sarilumab y un miembro del grupo que consiste en leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La divulgación proporciona composiciones farmacéuticas y métodos de uso de estas composiciones para el tratamiento de artritis reumatoide (AR) y la mejoría de al menos un síntoma de AR. Estas composiciones incluyen al menos un anticuerpo que se une específicamente al receptor de interleucina-6 humana (hIL-6R) y al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (FARME).
Anticuerpos anti-hIL-6R
La presente divulgación incluye métodos que comprenden administrar a un paciente un anticuerpo humano, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se une específicamente a hIL-6R. Como se usa en el presente documento, el término "hIL-6R" significa un receptor de citocina humana que se une específicamente a interleucina-6 (IL-6) humana. En ciertas realizaciones, el anticuerpo que se administra al paciente se une específicamente al dominio extracelular de hIL-6R. El dominio extracelular de hIL-6R se muestra en la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1.
A menos que se indique específicamente de otro modo, debe entenderse que el término "anticuerpo", como se usa en el presente documento, engloba moléculas de anticuerpo que comprenden dos cadenas pesadas de la inmunoglobulina y dos cadenas ligeras de la inmunoglobulina (es decir, "moléculas de anticuerpo completas"), además de fragmentos de unión al antígeno de los mismos. Los términos "porción de unión al antígeno" de un anticuerpo, "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo, como se usan en el presente documento, incluyen cualquier polipéptido o glucoproteína que existe de forma natural, enzimáticamente obtenible, sintético, o genéticamente manipulado que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Fragmentos de unión al antígeno de un anticuerpo pueden derivar, por ejemplo, de moléculas de anticuerpo completas usando cualquier técnica convencional adecuada tal como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de dominios variables y (opcionalmente) constantes de anticuerpos que codifican ADN. Tal ADN es conocido y/o está fácilmente disponible de, por ejemplo, fuentes comerciales, bibliotecas de ADN (incluyendo, por ejemplo, bibliotecas de fago-anticuerpo), o puede sintetizarse. El
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En una realización específica, el anticuerpo es sarilumab (SAR153191). La región variable de la cadena pesada de sarilumab se muestra a continuación como SEQ ID NO: 2.
La región variable de la cadena ligera de sarilumab se muestra a continuación como SEQ ID NO: 3.
Un anticuerpo "neutralizante" o "bloqueante", como se usa en el presente documento, pretende referirse a un anticuerpo cuya unión a hIL-6R produce la inhibición de la actividad biológica de hIL-6. Esta inhibición de la actividad biológica de hIL-6 puede evaluarse midiendo uno o más indicadores de actividad biológica de hIL-6 conocidos en la técnica, tales como la actividad celular inducida por hIL-6 y la unión de hIL-6 a hIL-6R (véanse los ejemplos más adelante).
Los anticuerpos anti-IL-6R completamente humanos desvelados en el presente documento pueden comprender una
o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos en la región estructural y/o regiones CDR de los dominios variables de la cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias correspondientes de la línea germinal. Tales mutaciones pueden ser fácilmente determinadas comparando las secuencias de aminoácidos desveladas en el presente documento con secuencias de la línea germinal disponibles de, por ejemplo, bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. La presente solicitud desvela anticuerpos, y fragmentos de unión al antígeno de los mismos, que derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos desveladas en el presente documento, en las que uno o más aminoácidos dentro de una o más regiones estructurales y/o regiones CDR están retro-mutadas al (a los) resto(s) de la línea germinal correspondiente(s) o a una sustitución de aminoácidos conservativa (natural o no natural) del (de los) resto(s) de la línea germinal correspondiente(s) (tales cambios de secuencia se denominan en el presente documento "retro-mutaciones de la línea germinal"). Una experto habitual en la materia, a partir de las secuencias de la región variable de la cadena pesada y ligera desveladas en el presente documento, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que comprenden una o más retro-mutaciones de la línea germinal individuales o combinaciones de las mismas. En ciertas realizaciones, todos los restos de la región estructural y/o CDR dentro de los dominios VH y/o VL están retromutados a la secuencia de la línea germinal. En otras realizaciones, solo ciertos restos están retro-mutados a la secuencia de la línea germinal, por ejemplo, solo los restos mutados encontrados dentro de los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4, o solo los restos mutados encontrados dentro de CDR1, CDR2 o CDR3. Además, los anticuerpos pueden contener cualquier combinación de dos o más retromutaciones de la línea germinal dentro de la región estructural y/o regiones CDR, es decir, en las que ciertos restos individuales están retro-mutados a la secuencia de la línea germinal, mientras que se mantienen ciertos otros restos que se diferencian de la secuencia de la línea germinal. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que contienen una o más retro-mutaciones de la línea germinal pueden ser fácilmente probados para una o más propiedades deseadas tales como especificidad de unión mejorada, elevada afinidad de unión, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc.
El término "epítope" se refiere a un determinante antigénico que interacciona con un sitio de unión al antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo conocida como un parátope. Un único antígeno puede tener más de un epítope. Los epítopes pueden ser o bien conformacionales o lineales. Un epítope conformacional se produce por aminoácidos espacialmente yuxtapuestos de diferentes segmentos de la cadena de polipéptidos lineal. Un epítope lineal es uno producido por restos de aminoácidos adyacentes en una cadena de polipéptidos. En ciertas circunstancias, un epítope puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.
El anti-hIL-6R puede ser sarilumab (SAR153191). En una realización, sarilumab se define como un anticuerpo que comprende la región variable de la cadena pesada de SEQ ID NO: 2 y la región variable de la cadena ligera de SEQ ID NO: 3.
FARME
Los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) incluyen metotrexato, sulfasalazina, hidroxicloroquina y leflunomida. Según las composiciones y métodos de la divulgación, los FARME pueden administrarse del siguiente modo. Puede administrarse metotrexato de 10 a 25 mg por semana por vía oral o por vía intramuscular. En otra realización, se administra metotrexato de 6 a 25 mg/semana por vía oral o por vía intramuscular para pacientes que son de la región Asia-Pacífico o que son descendientes de personas que son de la región Asia-Pacífico. La región Asia-Pacífico incluye Taiwán, Corea del Sur, Malasia, Filipinas, Tailandia e India. En ciertas realizaciones, el metotrexato se administra a entre 6 y 12, 10 y 15, 15 y 20 y 20 y 25 mg por semana. En otras realizaciones, el metotrexato se administra a 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24
o 25 mg por semana. La leflunomida puede administrarse de 10 a 20 mg por vía oral diariamente. En ciertas realizaciones, la leflunomida puede administrarse a entre 10 y 12, 12 y 15, 15 y 17 y 18 y 20 mg al día. En otras realizaciones, la leflunomida se administra a 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 mg al día. La sulfasalazina puede administrarse de 1000 a 3000 mg por vía oral diariamente. En ciertas realizaciones, la sulfasalazina puede administrarse a entre 1000 y 1400, 1400 y 1800, 1800 y 2200, 2200 y 2600, y 2600 y 3000 mg al día. En otras realizaciones, la sulfasalazina se administra a 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900 o 3000 mg al día. La hidroxicloroquina puede administrarse de 200 a 400 mg por vía oral diariamente. En ciertas realizaciones, la hidroxicloroquina puede administrarse a entre
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200 y 240, 240 y 280, 280 y 320, 320 y 360 y 360 y 400 al día. En otras realizaciones, la hidroxicloroquina puede administrarse a 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390 o 400 mg al día.
Administración terapéutica y formulaciones
Los métodos descritos en el presente documento comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo anti-hIL-6R y un FARME a un paciente. Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una dosis de anticuerpo anti-hIL-6R y un FARME que produce una mejoría detectable en uno o más síntomas asociados a la artritis reumatoide o que produce un efecto biológico (por ejemplo, una disminución en el nivel de un biomarcador particular) que se correlaciona con el (los) mecanismo(s) patológico(s) subyacente(s) que dan lugar a la afección o síntoma(s) de la artritis reumatoide. Por ejemplo, una dosis de anticuerpo anti-hIL-6R con uno o más FARME que producen una mejoría en cualquiera de los siguientes síntomas o afecciones se considera una "cantidad terapéuticamente eficaz": anemia por enfermedad crónica, fiebre, depresión, fatiga, nódulos reumatoides, vasculitis, neuropatía, escleritis, pericarditis, síndrome de Felty y/o destrucción de las articulaciones.
Una mejoría detectable también puede detectarse usando los criterios de clasificación de artritis reumatoide del Colegio Americano de Reumatismo (ACR). Por ejemplo, puede usarse una mejoría del 20 % (ACR20), 50 % (ACR50) o 70 % (ACR70) desde el nivel inicial para mostrar mejoría detectable.
La puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28) puede usarse para mostrar mejoría detectable. DAS28 es una puntuación compuesta de recuento de articulaciones sensibles basado en 28 articulaciones, un recuento de articulaciones inflamadas basado en 28 articulaciones, una evaluación de salud general y un marcador de inflamación que puede evaluarse midiendo los niveles de proteína C reactiva (CRP). La respuesta a la enfermedad puede presentarse usando los criterios de respuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Una buena respuesta por este criterio es una mejoría superior a 1,2 en la puntuación de DAS28 con una puntuación presente superior o igual a 3,2. Una respuesta moderada es una mejoría superior a 0,6 pero inferior o igual a 1,2 en la puntuación de DAS28 y una puntuación presente superior a 3,2. La no respuesta es una mejoría inferior a 0,6 en la puntuación de DAS28 y una puntuación presente superior a 5,1. La remisión de DAS28 es una puntuación DAS28 inferior a 2,6.
Según los métodos descritos en el presente documento, una cantidad terapéuticamente eficaz de anticuerpo antihIL-6R que se administra al paciente variará dependiendo de la edad y el tamaño (por ejemplo, peso corporal o área superficial del cuerpo) del paciente, además de la vía de administración y otros factores muy conocidos para aquellos expertos habituales en la materia. En ciertas realizaciones, la dosis de anticuerpo anti-hIL-6R administrada al paciente es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, la presente divulgación incluye métodos en los que aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, o más de anticuerpo anti-hIL-6R se administra al paciente por semana.
En una realización, el anticuerpo contra hIL-6R se administra a 100-150 mg por semana. Según la invención, el anticuerpo contra hIL-6R se administra a 100-200 mg durante cada dos semanas. En otras realizaciones de la divulgación, el anticuerpo contra hIL-6R se administra a aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg por semana. En otras realizaciones de la invención, el anticuerpo contra hIL-6R se administra a aproximadamente 100, 150 o 200 mg cada dos semanas.
La cantidad de anticuerpo anti-hIL-6R que se administra al paciente puede expresarse en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, los métodos desvelados en el presente documento incluyen administrar un anticuerpo anti-hIL-6R a un paciente a una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, o aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.
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En otro ejemplo, un tratamiento no ha sido eficaz cuando una dosis de anticuerpo anti-hIL-6R y un FARME que no produce una mejoría detectable en uno o más síntomas asociados a la artritis reumatoide o que no produce un efecto biológico que se correlaciona con el (los) mecanismo(s) patológico(s) subyacente(s) que dan lugar a la afección o síntoma(s) de la artritis reumatoide.
En ciertas realizaciones, se administra sarilumab a un paciente que ha sido previamente ineficazmente tratado con un FARME. Como se usa en el presente documento, un tratamiento con un FARME no ha sido eficaz cuando un paciente todavía presenta una "enfermedad activa" después del tratamiento. Los pacientes presentan una enfermedad activa cuando presentan al menos 8 de 68 articulaciones sensibles y 6 de 66 articulaciones inflamadas, y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) >10 mg/l (>1,0 mg/dl). En una realización específica, los pacientes han sido previamente ineficazmente tratados con MTX. En tal ejemplo, los pacientes pueden haber recibido tratamiento continuo con MTX 10 a 25 mg/semana (o por requisitos de etiquetado local si el intervalo de dosis se diferencia) durante al menos 12 semanas y en un dosis estable de MTX durante un mínimo de 8 semanas y todavía presentan una AR de moderada a gravemente activa, definida como: (i) al menos 8 de 68 articulaciones sensibles y 6 de 66 articulaciones inflamadas, y (ii) proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) >10 mg/l (>1,0 mg/dl).
Por ejemplo, un tratamiento que no produce una mejoría en ninguno de los siguientes síntomas o afecciones se considera ineficaz: anemia por enfermedad crónica, fiebre, depresión, fatiga, nódulos reumatoides, vasculitis, neuropatía, escleritis, pericarditis, síndrome de Felty y/o destrucción de articulaciones.
Una mejoría detectable también puede detectarse usando los criterios de clasificación de la artritis reumatoide del Colegio Americano de Reumatismo (ACR). Por ejemplo, puede usarse una mejoría del 20 % (ACR20), 50 % (ACR50) o 70 % (ACR70) desde el nivel inicial para mostrar mejoría detectable.
La puntuación de actividad de la enfermedad (DAS28) puede usarse para mostrar mejoría detectable. DAS28 es una puntuación compuesta de recuento de articulaciones sensibles basado en 28 articulaciones, un recuento de articulaciones inflamadas basado en 28 articulaciones, una evaluación de salud general y un marcador de inflamación que puede evaluarse midiendo los niveles de proteína C reactiva (CRP). La respuesta a la enfermedad puede presentarse usando los criterios de respuesta de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR). Una buena respuesta por este criterio es una mejoría superior a 1,2 en la puntuación de DAS28 con una puntuación presente superior o igual a 3,2. Una respuesta moderada es una mejoría superior a 0,6 pero inferior o igual a 1,2 en la puntuación de DAS28 y una puntuación presente superior a 3,2. La no respuesta es una mejoría inferior a 0,6 en la puntuación de DAS28 y una puntuación presente superior a 5,1. La remisión de DAS28 es una puntuación DAS28 inferior a 2,6. Una mejoría detectable también puede ser mostrada midiendo una mejoría en cualquiera de los componentes de la puntuación de DAS28.
EJEMPLOS
Ejemplo 1. La combinación de sarilumab y metotrexato es eficaz en el tratamiento de artritis reumatoide en pacientes donde el tratamiento con metotrexato es ineficaz.
Se realizó un estudio aleatorizado controlado por placebo de doble ciego mundial en pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX). Los pacientes que se incluyeron en el estudio tenían los siguientes criterios. Los pacientes necesitaron tener enfermedad activa definida como: al menos 6 de 66 articulaciones inflamadas y 8 de 68 articulaciones sensibles y; hs-CRP > 6 mg/l. Los pacientes también necesitaron haber tenido tratamiento continuo con metotrexato (MTX) -10 a 25 mg/semana (o 6 a 25 mg/semana) para pacientes dentro de la región Asia-Pacífico durante 12 semanas.
El estudio incluye dos partes. La primera parte (Parte A) del estudio fue un parte de búsqueda de dosis de 6 brazos de 12 semanas prevista para seleccionar las dos pautas de dosis basándose en la eficacia (reducción en los signos y síntomas) y seguridad. La segunda parte (Parte B) del estudio es un parte de 52 semanas para confirmar la eficacia y seguridad de estas dos pautas de dosis seleccionadas en la reducción en los signos y síntomas, inhibición de la progresión del daño estructural, mejoría en la función física e inducción de respuesta clínica importante.
La naturaleza del diseño operativamente continua de este estudio reside en el hecho de que la Parte B está empezando para probar pacientes justo después de que el último paciente se aleatorizara en la Parte A sin esperar la selección de dosis basándose en sus resultados. Así, los pacientes de la parte B pertenecen a 2 cohortes distintas según el momento de su enrolamiento:
La cohorte 1 de pacientes se aleatorizó antes de la selección de dosis: estos pacientes se aleatorizan en seis brazos (como los de la Parte A). Después de la selección de dosis, los pacientes aleatorizados en las dos dosis seleccionadas y las pautas de placebo continúan en el ensayo de 52 semanas, pero aquellos aleatorizados en los otros tres brazos son retirados del presente estudio, pero se les propone que se unan a una extensión de etiqueta abierta (véase LTS11210).
Cohorte 2 de pacientes aleatorizados después de la selección de dosis: estos pacientes se aleatorizan en tres brazos, los dos seleccionados y placebo.
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pacientes que recibieron placebo y MTX (p=0,02, corregido para la multiplicidad, para el régimen de dosis de sarilumab más alto) (Figura 2). Los acontecimientos adversos más comunes (>5 %) informados más frecuentemente en los brazos de tratamiento activos incluyeron infecciones (no graves), neutropenia y anomalías de la prueba de la función hepática. Los tipos y frecuencias de acontecimientos adversos estuvieron de acuerdo con aquellos previamente informados con la inhibición de IL-6. La incidencia de acontecimientos adversos graves entre los cinco grupos de tratamiento con sarilumab y el grupo de placebo fue comparable.
Sarilumab también demostró beneficio significativo en comparación con placebo en los criterios secundarios de valoración, que incluyen puntuaciones de ACR 50, ACR 70 y DAS 28, mediciones adicionales de actividad clínica usada en ensayos de AR. Más específicamente:
-Se observó una respuesta de ACR50 después de 12 semanas en el 22 % de los pacientes que recibieron la
pauta de dosis de sarilumab más baja y el 30 % de los pacientes que recibieron la pauta de dosis más alta en
comparación con el 15 % de los pacientes que recibieron placebo y MTX (Figura 3)
-ACR70 también fue significativamente más alta en el grupo de 200 mg q2w frente a placebo. Se observó una
respuesta de ACR70 después de 12 semanas en el 16 % de los pacientes que recibieron la pauta de dosis más
alta en comparación con el 2 % de los pacientes que recibieron placebo y MTX (Figura 3).
Estos resultados proporcionan evidencia de que el bloqueo de IL-6R con sarilumab representa una terapia de investigación antiinflamatoria nueva prometedora para reducir los síntomas de enfermedad de AR.
Parte B
Los pacientes se evaluarán en una visita de selección para la confirmación del diagnóstico y actividad de la enfermedad, elegibilidad para el estudio y verificación de la terapia concomitante. El investigador comprobará que el paciente sea o bien anticuerpo anti-péptido citrulinado cíclico (CCP) positivo o factor reumatoide (RF) positivo o que él / ella tenga una erosión ósea confirmada en una radiografía. Si fuera necesario, para pacientes que son ambos CCP y RF negativos y no tienen radiografía, se realizará una radiografía de cribado centralmente revisada y se considerará también como la evaluación radiográfica inicial para el estudio.
Cohorte 1: Pacientes aleatorizados antes de la selección de dosis
El reclutamiento para el estudio de extensión de seguridad a largo plazo empezará justo después de que el último paciente haya sido aleatorizado en la Parte A. Después de la confirmación de elegibilidad, los pacientes se aleatorizarán, de una manera equilibrada estratificada por el uso de biológicos previo y por regiones, en un tratamiento de estudio controlado por placebo de grupos paralelos de doble ciego multicéntrico internacional de 6 brazos de SAR153191 (pautas de 5 dosis activas) o placebo administrado por vía subcutánea semanalmente con co-terapia de MTX.
Al principio de cada visita del paciente para los pacientes de la Cohorte 1, el investigador comprobará mediante la lista de IVRS que el paciente sea todavía "elegible" para el estudio, es decir, que el paciente no debe ser retirado debido a la aleatorización en un brazo no seleccionado. De hecho, cuando las pautas de dosis esenciales están seleccionadas de la Parte A, solo pacientes aleatorizados en los brazos correspondientes o placebo se considerarán todavía elegibles para el estudio y continuarán en el estudio durante un total de 52 semanas. Los otros pacientes (aleatorizados en las pautas de dosis no seleccionadas) ya no se considerarán elegibles por IVRS. El investigador propondrá que estos pacientes participen en un estudio de extensión abierta con SAR153191 a la pauta de dosis más alta disponible en el momento en el que se enrola el paciente.
La aleatorización inicial seguirá cegada para todos los pacientes.
Cohorte 2: Pacientes aleatorizados después de la selección de dosis -Parte esencial.
En el día 1, después de la confirmación de elegibilidad, los pacientes se aleatorizarán, de una manera equilibrada estratificada por el uso biológico previo y por regiones, en un estudio controlado por placebo de grupo paralelos de doble ciego multicéntrico internacional de 3 brazos de SAR153191 (pautas de 2 dosis esenciales) o placebo administrado por vía subcutánea con co-terapia de MTX.
Ambas cohortes:
En cualquier cohorte, los pacientes se evaluarán en la Semana 2, en la Semana 4, y cada 4 semanas hasta la Semana 28 y luego cada 8 semanas hasta la Semana 52 para evaluaciones de eficacia y seguridad y pruebas de laboratorio.
Los mismos procedimientos como se describen en la Parte A se aplicarán en la Parte B. Además, se realizará una evaluación radiológica de las manos y las articulaciones de los pies en el nivel inicial, Semana 24 y Semana 52. Las radiografías desidentificadas de cualquier información de paciente serán enviadas a evaluadores centrales para el cálculo de la puntuación de Sharp (un sistema de puntuación específico de destrucción de articulaciones). También se añadirán evaluaciones económicas de salud tales como SF-36.
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A partir de la Semana 16, los pacientes con falta de eficacia definida como menos de una mejoría del 20 % desde el nivel inicial en cualquiera del recuento de las articulaciones inflamadas (SJC) o recuento de articulaciones sensibles (TJC) durante 2 visitas consecutivas, o cualquier otra clara ausencia de eficacia basada en el criterio del investigador, serán propuestos para ser rescatados con la dosis más alta posible de SAR153191 de etiqueta abierta en el momento de la transferencia en el brazo de tratamiento de rescate, y continuarán en el estudio según su programa de visitas planeadas. Las muestras de sangre para análisis de laboratorio serán tomadas dos semanas después del cambio para fines de seguridad. Se considerarán no respondedores para el criterio primario de valoración (ACR20). Estos pacientes permanecerán en el estudio y continuarán todas las visitas.
En países seleccionados, los pacientes que cumplen la falta de los criterios de eficacia en la Visita 7 / Semana 16 de tratamiento de la Parte B, o a partir de aquí, serán permanentemente retirados del tratamiento, y no serán elegibles para participar en el brazo de rescate de tratamiento abierto. En su lugar, los pacientes tendrán una visita de seguimiento para evaluar la seguridad 6 semanas después de la visita de fin de tratamiento.
Para cualquier paciente que se retire prematuramente o que sea prematuramente rescatado con SAR153191 abierta, se realizará una exploración radiológica adicional en el momento de la retirada o rescate, a menos que se haya realizado una exploración radiológica del estudio en el plazo de los 3 meses precedentes (debe considerarse una ventana de 3 meses entre 2 evaluaciones radiológicas para evitar exposición radiológica excesiva).
Los pacientes que completen la Parte B (incluyendo aquellos en el brazo de rescate de etiqueta abierta) serán propuestos para ser enrolados en un estudio de extensión de etiqueta abierta a la máxima pauta de dosis máximo en el momento del enrolamiento. Todos los pacientes serán programados para completar la visita de seguimiento posttratamiento. Si el paciente está de acuerdo con entrar en el estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta de SAR153191, y se confirma que es elegible, la visita de seguimiento post-tratamiento no será completada.
Ejemplo 2. La combinación de sarilumab y FARME son eficaces en el tratamiento de artritis reumatoide en pacientes donde el antagonista de TNF-α y el tratamiento con metotrexato son ineficaces.
Se realizó un estudio aleatorizado controlado por placebo de doble ciego mundial en pacientes con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada a metotrexato (MTX) y al menos un antagonista de TNF-α. Los pacientes que se incluyeron en el estudio tuvieron los siguientes criterios. Los pacientes tuvieron, en opinión del investigador, una respuesta inadecuada a al menos un antagonista de TNF-α, después de estar tratándose durante al menos 3 meses en los últimos 2 años, o pacientes que son intolerantes a al menos 1 antagonista de TNF-α, produciendo la interrupción. Los antagonistas de TNF-α incluyeron etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab y/o certolizumab pegol. Los pacientes necesitaron tener enfermedad activa definida como: al menos 6 de 66 articulaciones inflamadas y 8 de 68 articulaciones sensibles y; hs-CRP ≥8 mg/l. Los pacientes también necesitaron haber tenido tratamiento continuo con uno o una combinación de FARME durante al menos 12 semanas antes del nivel inicial y en una dosis estable(s) durante al menos 6 semanas antes de la selección. Estos FARME incluyeron metotrexato (MTX) -10 a 25 mg/semana (o 6 a 25 mg/semana para pacientes dentro de la región Asia-Pacífico; leflunomida (LEF) -10 a 20 mg diariamente; sulfasalazina (SSZ) -1000 a 3000 mg diariamente; o hidroxicloroquina (HCQ) -200 a 400 mg diariamente.
Tabla 1 -Grupos y formas para tanto el medicamento en fase investigación como el medicamento no en fase de investigación
Grupo
Tratamiento Sarilumab 150 mg Sarilumab 200 mg Placebo Medicación de base como monoterapia o en combinación
I
BT + sarilumab cada 2 semanas (q2w) 1 inyección SC -- Que incluye: -Metotrexato -10 a 25 mg/semana (o 6 a 25 mg/semana para pacientes dentro de la región Asia-Pacífico) con suplemento de ácido fólico / folínico -Leflunomida -10 a 20 mg diariamente -Sulfasalazina -1000 a 3000 mg diariamente -Hidroxicloroquina -200 a 400 mg diariamente
II
BT + sarilumab q2w - 1 inyección SC -- Misma que antes
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