JP2007528691A - 抗il−6抗体、組成物、方法および使用 - Google Patents
抗il−6抗体、組成物、方法および使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて、本明細書において記述しそして可能にするように、高親和性CLB−8抗IL−6抗体から得られる少なくとも一つの抗原結合領域を有する単離されたキメラ、ヒト化および/もしくはCDR移植抗IL−6抗体、ならびにそれに関連する抗IL−6抗体組成物、コードするもしくは相補的な核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、装置、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、ならびにその製造および使用方法を提供する。本発明の抗体は、高い親和性でヒトIL−6を特異的に中和する。
[発明の詳細な記述]
引用
本明細書に引用する全ての公開もしくは特許は、それらが本発明の時点での最新技術を示すとしてそして/もしくは本発明の説明および使用可能性を提供するために引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。公開は、任意の科学的もしくは特許公開、または全ての記録、電子もしくは印刷形式を包含する任意のメディア形式で利用可能な任意の他の情報をさす。以下の参考文献は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる:Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colligan,et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colligan et al.,Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY(1997−2001)。
本発明の抗IL−6抗体を構成するアミノ酸は、略記されることが多い。アミノ酸名称は、当該技術分野において汎用的であるようにアミノ酸をその1文字コード、その3文字コード、名称、もしくは3ヌクレオチドコドン(1つもしくは複数)で指定することにより示すことができる(Alberts,B.,et al.,Molecular Biology of The Cell,Third Ed.,Garland Publishing,Inc.,New York,1994を参照)。
本明細書において用いる場合、「抗インターロイキン−6 cCLB−8抗体」、「抗IL−6 cCLB−8抗体」、「抗IL−6 cCLB−8抗体部分」、もしくは「抗IL−6 cCLB−8抗体フラグメント」および/または「抗IL−6 cCLB−8抗体変異体」などには、本発明の抗体に導入することができる、非マウス由来の、好ましくはヒト由来の重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、またはその任意の部分と組み合わせてマウスCLB−8モノクローナル抗体から得られる重鎖もしくは軽鎖の少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)もしくはそのリガンド結合部分を含有する、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含んでなる分子を含有する任意のタンパク質もしくはペプチドが包含される。そのような抗体は、インビトロ、in situおよび/もしくはインビボにおいて、少なくとも一つのIL−6活性もしくは結合、またはIL−6受容体活性もしくは結合を調節、減少、拮抗、軽減、改善、阻止、抑制、阻害および/もしくは妨害することができる。限定されない例として、本発明の適当な抗IL−6抗体、特定の部分もしくは変異体は、CLB−8モノクローナル抗体により認識されるヒトIL−6の阻害および/もしくは中和エピトープに高い親和性で結合することができる。適当な抗IL−6抗体、特定の部分、もしくは変異体はまた、場合により、RNA、DNAもしくはタンパク質合成、IL−6放出、IL−6受容体シグナル伝達、膜IL−6切断、IL−6活性、IL−6生産および/もしくは合成のようなしかしこれらに限定されるものではない、IL−6活性もしくは機能の少なくとも一つに影響を及ぼすこともできる。
本発明の抗体
本発明によれば、抗IL−6 cCLB−8抗体は、可変領域もしくはCDRが、ヒトIL−6に結合しそしてその機能を阻害することができるマウスCLB−8抗体から得られ、そして抗体のフレームワークおよび定常領域が1つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる抗体を含んでなる。マウスCLB−8抗体から得られる可変領域もしくはCDRは、キメラ抗体がIL−6に結合しそして阻害する能力を維持する限りは置換、挿入および欠失を包含するありとあらゆる改変が意図されるが、好ましくは、マウスCLB−8抗体の可変領域もしくはCDRと約90%〜約100%の同一性を有する。ヒト抗体から得られるキメラ、ヒト化もしくはCDR移植抗体の領域は、ヒト抗体と100%の同一性を有する必要はない。好ましい態様として、免疫原性が無視しうる程度であるようにできるだけ多くのヒトアミノ酸残基が保持されるが、ヒト残基、特にフレームワーク領域の残基は、必要に応じてそして本発明に従って以下に教示するように置換される。本明細書に開示するそのような改変は、同時に抗体のヒト化を最大にしながらCDRにより形成される抗原結合部位をサポートするのに必要である。
CDR1 SFAMS (配列番号:1)
CDR2 EISSGGSYTYYPDTVTG (配列番号:2)
CDR3 GLWGYYALDY (配列番号:3)
好ましい軽鎖CDRは、以下の配列を有する:
CDR1 SASSSVSYMY (配列番号:4)
CDR2 DTSNLAS (配列番号:5)
CDR3 QQWSGYPYT (配列番号:6)
マウスCLB−8抗体のCDRの配列は、CDR移植抗体がヒトIL−6に結合しそして阻害する能力を維持する範囲で挿入、置換および欠失により改変することができる。当業者は、以下に記述する機能アッセイを行うことによりこの活性の維持を確かめることができる。CDRは、例えば、配列番号:1〜6のCDRに約50%〜約100%の相同性を有することができる。好ましい態様として、CDRは配列番号:1〜6のCDRに約80%〜約100%の相同性を有する。より好ましい態様として、CDRは配列番号:1〜6のCDRに約90%〜約100%の相同性を有する。最も好ましい態様として、CDRは配列番号:1〜6のCDRに約100%の相同性を有する。
配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8の少なくとも一つの連続するアミノ酸の少なくとも70〜100%をコードするヌクレオチド配列、その特定のフラグメント、変異体もしくは共通配列、またはこれらの配列の少なくとも一つを含んでなる寄託したベクターのような、本明細書に提供する情報を用いて、少なくとも一つのcCLB−8抗IL−6抗体をコードする本発明の核酸分子を本明細書に記述するかもしくは当該技術分野において既知であるような方法を用いて得ることができる。
本明細書に記述するようなポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書に開示するポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、本態様のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出および/もしくは定量するのに用いることができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託ライブラリーにおける部分もしくは全長クローンを同定、単離、もしくは増幅するのに用いることができる。ある態様として、ポリヌクレオチドは、単離された、またはそうでなければヒトもしくは哺乳類核酸ライブラリーからのcDNAに相補的なゲノムもしくはcDNA配列である。
本発明の単離された核酸は、当該技術分野において周知であるように、(a)組み換え法、(b)合成技術、(c)精製技術、もしくはその組み合わせを用いて製造することができる。
RNA、cDNA、ゲノムDNA、もしくはその任意の組み合わせのような、本発明の単離された核酸組成物は、当業者に既知である任意の数のクローニング方法論を用いて生物学的供給源から得ることができる。ある態様として、ストリンジェントな条件下で、本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを、cDNAもしくはゲノムDNAライブラリーにおける所望の配列を同定するために用いる。RNAの単離、ならびにcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は、当業者に周知である(例えば、Ausubel,上記;もしくはSambrook,上記を参照)。
cDNAもしくはゲノムライブラリーは、本明細書に開示するもののような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを用いてスクリーニングすることができる。プローブは、同じもしくは異なる生物体における相同遺伝子を単離するためにゲノムDNAもしくはcDNA配列とハイブリダイズするように用いることができる。当業者は、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーの様々な程度をアッセイに用いることができ;そしてハイブリダイゼーションもしくは洗浄媒質のいずれかがストリンジェントであることができることを認識する。ハイブリダイゼーションの条件がストリンジェントになるにつれて、二本鎖形成が起こるためにはプローブと標的との間の相補性の程度が大きくなければならない。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pHおよびホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在の1つもしくはそれ以上により制御することができる。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、0%〜50%の範囲内のホルムアミドの濃度の操作によって反応物質溶液の極性を変えることにより都合よく変えられる。検出可能な結合に必要な相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質および/もしくは洗浄媒質のストリンジェンシーにより異なる。相補性の程度は、最適には100%、もしくは70〜100%、またはその中の任意の範囲もしくは値である。しかしながら、プローブおよびプライマーにおけるわずかな配列変異は、ハイブリダイゼーションおよび/もしくは洗浄媒質のストリンジェンシーを下げることにより補正することができると理解されるべきである。
本発明の単離された核酸はまた、既知の方法(例えば、Ausubel,et al.,上記を参照)による直接化学合成により製造することもできる。化学合成は、一般に、一本鎖オリゴヌクレオチドを生成し、これを相補的配列とのハイブリダイゼーションにより、もしくは鋳型として一本鎖を用いるDNAポリメラーゼでの重合により二本鎖DNAに転化することができる。当業者は、DNAの化学合成は約100塩基もしくはそれ以上の配列に限定され得るが、より長い配列を短い配列の連結により得ることができることを認識する。
本発明はさらに、本発明の核酸を含んでなる組み換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば、本発明の抗体をコードするcDNAもしくはゲノム配列は、少なくとも一つの所望の宿主細胞に導入することができる組み換え発現カセットを構築するために用いることができる。組み換え発現カセットは、典型的に、意図する宿主細胞におけるポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含んでなる。異種および非異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を本発明の核酸の発現を導くために用いることができる。
本発明はまた、当該技術分野において周知であるような、本発明の単離された核酸分子を含むベクター、組み換えベクターで遺伝子操作される宿主細胞、および組み換え技術による少なくとも一つの抗IL−6抗体の生産にも関する。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Sambrook,et al.,上記;Ausubel,et al.,上記を参照。
本発明の少なくとも一つの抗IL−6抗体は、場合により、当該技術分野において周知であるように、細胞系、混合細胞系、不死化細胞系もしくは不死化細胞のクローン集団により生産することができる。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colligan,et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colligan et al.,Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY(1997−2001)を参照。
抗IL−6抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンもしくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーが包含されるがこれらに限定されるものではない周知の方法により組み換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)もまた、精製に用いることができる。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Colligan,Current Protocols in Immunology、もしくはCurrent Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY,(1997−2001)、例えば、1、4、6、8、9、10章を参照。
典型的な哺乳類発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも一つのプロモーター要素、抗体コーディング配列、ならびに転写の終結および転写産物のポリアデニル化に必要なシグナルを含有する。追加の要素には、エンハンサー、コザック配列ならびにRNAスプライシングの供与および受容部位が隣接する介在配列が包含される。非常に効率のよい転写は、SV40からの初期および後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、RSV、HTLVI、HIVIからの長い末端反復(lTR)ならびにサイトメガロウイルス(CMV)の初期プロモーターで得ることができる。しかしながら、細胞要素もまた用いることができる(例えば、ヒトアクチンプロモーター)。本発明を実施することに使用する適当な発現ベクターには、例えば、pIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSN、もしくはpLNCX(Clontech Labs,Palo Alto,CA)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)もしくはpcDNA3.1/Hygo(+/−)(Invitrogen)、PSVLおよびPMSG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)およびpBC12MI(ATCC 67109)のようなベクターが包含される。用いることができる哺乳類宿主細胞には、ヒトHela 293、H9およびJurkat細胞、マウスNIH3T3およびC127細胞、Cos1、Cos7およびCV1、ウズラQC1−3細胞、マウスL細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が包含される。
ベクターpC4をIL−6抗体の発現に用いる。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2−dfhr(ATCC受託番号37146)の誘導体である。該プラスミドは、SV40初期プロモーターの制御下のマウスDHFR遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクションするジヒドロ葉酸活性を欠いているチャイニーズハムスター卵巣細胞もしくは他の細胞は、化学療法剤メトトレキセートを補足した選択培地(例えば、アルファマイナスMEM、Life Technologies,Gaithersburg,MD)において細胞を培養することにより選択することができる。メトトレキセート(MTX)に耐性の細胞におけるDHFR遺伝子の増幅は、十分に立証されている(例えば、F.W.Alt,et al.,J.Biol.Chem.253:1357−1370(1978);J.L.Hamlin and C.Ma,Biochem.et Biophys.Acta 1097:107−143(1990);およびM.J.Page and M.A.Sydenham,Biotechnology 9:64−68(1991)を参照)。増加する濃度のMTXにおいて培養した細胞は、DHFR遺伝子の増幅の結果として、標的酵素DHFRを過剰生産することにより薬剤に対する耐性を生じる。第二の遺伝子をDHFR遺伝子に連結する場合、それは通常共増幅され、そして過剰発現される。この方法は、1,000コピーより多くの増幅遺伝子(1つもしくは複数)を保有する細胞系を開発するのに使用できることが当該技術分野において既知である。次に、メトトレキセートを中止すると、宿主細胞の1つもしくはそれ以上の染色体に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞系が得られる。
モノクローナルもしくはキメラ抗IL−6抗体に加えて、本発明はまた、本発明のそのような抗体に特異的な抗イディオタイプ(抗Id)抗体にも関する。抗Id抗体は、別の抗体の抗原結合領域と一般に関連する独特な決定基を認識する抗体である。抗Idは、Id抗体の供給源と同じ種および遺伝子型の動物(例えばマウス系統)を抗体もしくはそのCDR含有領域で免疫感作することにより製造することができる。免疫感作した動物は、免疫抗体のイディオタイプ決定基を認識しそして応答し、抗Id抗体を生産する。抗Id抗体はまた、さらに別の動物における免疫応答を誘導するために「免疫原」として用い、いわゆる抗抗Id抗体を生産することもできる。
本発明はまた、天然に存在しない組成物、混合物もしくは形態で提供される本明細書に記述するようなそして/もしくは当該技術分野において既知であるような、その少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つもしくはそれ以上の抗IL−6抗体を含んでなる少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物も提供する。そのような組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8の連続するアミノ酸の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体よりなる群から選択される抗IL−6抗体アミノ酸配列の、少なくとも一つもしくは二つの全長、Cおよび/もしくはN末端欠失変異体、ドメイン、フラグメント、または特定の変異体を含んでなる天然に存在しない組成物を含んでなる。好ましい抗IL−6抗体組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体の抗IL−6抗体配列の少なくとも一つのCDRもしくはLBR含有部分として少なくとも一つもしくは二つの全長、フラグメント、ドメインもしくは変異体を含む。さらに好ましい組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体の少なくとも一つを40〜99%含んでなる。そのような組成物パーセンテージは、当該技術分野において既知であるようにもしくは本明細書に記述するように、液体もしくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、乳濁液もしくはコロイドとしての重量、容量、濃度、モル濃度、または重量モル濃度による。
上記のように、本発明は、製薬学的に許容しうる製剤において少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる、好ましくは食塩水もしくは選択した塩を有するリン酸バッファーである安定製剤、ならびに保存剤を含有する保存溶液および製剤ならびに製薬学的もしくは獣医学的用途に適当な複用保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に少なくとも一つの既知のもしくは場合により少なくとも一つのフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、6水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される防腐剤を含有する。0.001〜5%、あるいは0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8,0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6,1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、またはその中の任意の範囲もしくは値のようなしかしこれらに限定されるものではないその中の任意の範囲もしくは値のような、任意の適当な濃度もしくは混合物を当該技術分野において既知であるように用いることができる。限定されない例には、保存剤なし、0.1〜2%のm−クレゾール(例えば、0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1〜3%のベンジルアルコール(例えば、0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001〜0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0.001〜2.0%のフェノール(例えば、0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005〜1.0%のアルキルパラベン(1つもしくは複数)(例えば、0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)などが包含される。
治療用途
IL−6は、その多面的活性のために、様々な疾患の病状に関与する。従って、IL−6に対する高い親和性の中和キメラもしくはヒト抗体は、癌、悪液質、SLE、関節リウマチ、骨粗しょう症、脳外傷、脳浮腫、鬱病、およびCHFのようなIL−6関連疾患において用いることが望ましい。cCLB8またはキメラもしくはヒト化を包含するこのmAbの任意の誘導体、またはフラグメントは、骨痛を軽減すること、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌および多発性骨髄腫のような腫瘍の増殖を抑制すること、リンパ増殖性疾患およびIL−6が関与している他の疾患において用いることができる。この抗体は、単一の作用因子としてもしくは他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。さらに、このMabは化学感受性増強物質(chemosensitizer)として用いることができ、それにより細胞毒性薬の治療効能を上げることができる。この抗体は放射線感受性増強物質として用いることができ、それにより放射線の効能を高めることができる。それはまた、Il−2、IL−12および/もしくはIFNアルファのような他の腫瘍免疫調節剤と組み合わせて用いることもできる。
抗IL−6作用因子での臨床経験
IL−6に対するモノクローナル抗体を用いるいくつかの臨床試験は、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、Bリンパ増殖性疾患、関節リウマチ、腎臓癌、およびエイズ関連リンパ腫を包含する多数の疾患において行われている。
本発明の任意の方法は、少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量をそのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に投与することを含んでなる、IL−6媒介疾患を処置する方法を含んでなることができる。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患を処置するための共投与もしくは組み合わせ治療をさらに含んでなることができ、ここで、該少なくとも一つの抗IL−6抗体、その特定の部分もしくは変異体の投与は、前に、同時に、そして/もしくは後に、上記のような少なくとも一つの作用因子を投与することをさらに含んでなる。
非経口投与には、抗体は、製薬学的に許容しうる非経口賦形剤と会合した、もしくは別個に提供する液剤、懸濁剤、乳剤もしくは凍結乾燥した散剤として調合することができる。そのような賦形剤の例は、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および1〜10%のヒト血清アルブミンである。リポソームおよび不揮発性油のような非水性の賦形剤もまた用いることができる。賦形剤もしくは凍結乾燥した散剤は、等張性(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール)および化学的安定性(例えば、バッファーおよび防腐剤)を維持する添加剤を含有することができる。製剤は、既知のもしくは適当な技術により滅菌する。
本発明はさらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内(intracapsular)、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、嚢内(intravesical)、ボーラス、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮手段による少なくとも一つの抗IL−6抗体の投与に関する。少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物は、特に液体の液剤もしくは懸濁剤の形態で非経口(皮下、筋肉内もしくは静脈内)または任意の他の投与の使用のために;クリームおよび座薬のようなしかしこれらに限定されるものではない特に半固体形態で膣もしくは直腸投与における使用のために;錠剤もしくはカプセル剤の形態のようなしかしこれらに限定されるものではない口腔内、もしくは舌下投与のために;あるいは散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルまたはある種の作用因子の形態のようなしかしこれらに限定されるものではない鼻腔内に;あるいはまた皮膚構造を改変するためもしくは経皮パッチにおける薬剤濃度を上げるために(Junginger,et al.“Drug Permeation Enhancement”;Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59−90(Marcel Dekker,Inc.New York 1994、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)ジメチルスルホキシドのような化学エンハンサーを有する、あるいは皮膚上へのタンパク質およびペプチドを含有する製剤の使用(WO 98/53847)、または電気穿孔のような一時的輸送経路を作り出すためもしくはイオン導入のような皮膚を通した荷電薬剤の移動性を上げるための電場の使用、または超音波導入(米国特許第4,309,989号および第4,767,402号)のような超音波の使用を可能にする酸化剤を有するゲル、軟膏、ローション、懸濁剤もしくはパッチ送達系のようなしかしこれらに限定されるものではない経皮に製造することができる(上記の公開および特許は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)。
肺投与には、好ましくは、少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物を肺もしくは洞の下気道に到達するのに有効な粒子サイズで送達する。本発明によれば、少なくとも一つの抗IL−6抗体は、吸入による治療薬の投与用に当該技術分野において既知である様々な吸入もしくは点鼻装置のいずれかにより送達することができる。患者の洞腔(sinus cavity)もしくは肺胞にエアロゾル化した製剤を置くことができるこれらの装置には、定量吸入器、ネブライザー、ドライパウダー発生器、スプレーなどが包含される。抗体の肺もしくは鼻腔投与を導くのに適当な他の装置もまた、当該技術分野において既知である。全てのそのような装置は、エアロゾルで抗体を施薬する投与に適当な製剤のものを用いることができる。そのようなエアロゾルは、溶液(水性および非水性の両方)もしくは固体粒子のいずれかを含んでなることができる。VentolinR定量吸入器のような定量吸入器は、典型的には、噴射ガスを使用し、そして吸気中の作動を必要とする(例えば、WO 94/16970、WO 98/35888を参照)。TurbuhalerTM(Astra)、RotahalerR(Glaxo)、DiskusR(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)、Inhale Therapeuticsにより市販される装置、およびSpinhalerRパウダー吸入器(Fisons)のようなドライパウダー吸入器は、混合パウダーの呼吸作動を用いる(US 4668218 Astra,EP 237507 Astra,WO 97/25086 Glaxo,WO 94/08552 Dura,US 5458135 Inhale,WO 94/06498 Fisons、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)。AERxTM Aradigm、UltraventRネブライザー(Mallinckrodt)、およびAcorn IIRネブライザー(Marquest Medical Products)(US 5404871 Aradigm,WO 97/22376)(上記の参考文献は引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)のようなネブライザーは、溶液からエアロゾルを生成し、一方、定量吸入器、ドライパウダー吸入器などは、小粒子エアロゾルを生成する。市販されている吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の実施に適当な特定の装置の代表であるものとし、そして本発明の範囲を限定するものではない。好ましくは、少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる組成物は、ドライパウダー吸入器もしくはスプレーにより送達する。本発明の少なくとも一つの抗体を投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴がある。例えば、吸入装置による送達は、都合よく信頼性があり、再現可能であり、そして正確である。吸入装置は、場合により、十分に呼吸が可能であるように、例えば約10μm未満、好ましくは約1〜5μmの小乾燥粒子を送達することができる。
IL−6抗体組成物タンパク質を含むスプレーは、少なくとも一つの抗IL−6抗体の懸濁液もしくは溶液を圧力下でノズルを通して押し出すことにより製造することができる。ノズルのサイズおよび構造、適用圧力、ならびに液体供給速度は、所望の出力および粒子サイズを得るために選択することができる。例えば、毛細管もしくはノズル送りと接続した電場によりエレクトロスプレーを製造することができる。都合よく、スプレーにより送達する少なくとも一つのIL−6抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒子サイズを有する。
抗体組成物タンパク質は、ジェットネブライザーもしくは超音波ネブライザーのようなネブライザーにより投与することができる。典型的には、ジェットネブライザーでは、開口部を通して高速空気ジェットを作り出すために圧縮空気源を用いる。気体がノズルを越えて広がるにつれて、低圧領域が生み出され、それは液体リザーバーに接続されている毛細管を通して抗体組成物タンパク質の溶液を引き出す。毛細管からの液体の流れは、それが管から抜け出るにつれて不安定なフィラメントおよび小滴に剪断され、エアロゾルを生み出す。既定のジェットネブライザーから所望の性能特性を得るために一連の構造、流速、およびバッフルタイプを用いることができる。超音波ネブライザーでは、典型的には圧電変換器を使用して、振動の、機械的エネルギーを生み出すために高周波電気エネルギーを用いる。このエネルギーは、直接もしくはカップリング流動体を通して抗体組成物タンパク質の製剤に伝達され、抗体組成物タンパク質を含むエアロゾルを生み出す。都合よく、ネブライザーにより送達する抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒子サイズを有する。
定量吸入器(MDI)において、噴射剤、少なくとも一つの抗IL−6抗体、および任意の賦形剤もしくは他の添加剤を、液化圧縮ガスを含む混合物として容器に含有する。絞り弁の作動により、好ましくは、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μm、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmのサイズ範囲の粒子を含有する、エアロゾルとして混合物が放出される。所望のエアロゾル粒子サイズは、ジェット切削(jet−milling)、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを包含する、当業者に既知である様々な方法により製造される抗体組成物タンパク質の製剤を用いることにより得ることができる。好ましい定量吸入器には、3MもしくはGlaxoにより製造されそしてヒドロフルオロカーボン噴射剤を用いるものが包含される。
経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に上げるために添加剤(例えば、レゾルシノールならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤)の共投与、ならびに酵素分解を阻止するために酵素インヒビター(膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)およびトラシロール(trasylol))の共投与に依存する。経口投与用の固体タイプ剤形の有効成分化合物は、ショ糖、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、およびグリセリドを包含する、少なくとも一つの添加剤と混合することができる。これらの剤形はまた、他のタイプ(1つもしくは複数)の添加剤、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、パラベンのような潤滑剤、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールのような防腐剤、システインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料などを含有することもできる。
粘膜面を通した吸収には、少なくとも一つの抗IL−6抗体を投与する組成物および方法は、乳剤粒子の粘膜接着を成し遂げることにより粘膜面を通した吸収を促進する、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチド、および水性連続相を含んでなる乳剤を含む(米国特許第5,514,670号)。本発明の乳剤の使用に適当な粘膜面には、角膜、結膜、口腔内、舌下、鼻腔内、膣、肺、胃、腸、および直腸投与経路を包含することができる。膣もしくは直腸投与用の製剤、例えば座薬は、賦形剤として例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバターなどを含有することができる。鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤として例えばラクトースを含有することができ、または点鼻薬の水性もしくは油性溶液であることができる。口腔内投与では、賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、糊化済澱粉などが包含される(米国特許第5,849,695号)。
経皮投与には、少なくとも一つの抗IL−6抗体をリポソームもしくはポリマーナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、または小球体(他に記載されない限りまとめて微粒子と称する)に封入する。ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖のような天然ポリマー、ならびにその組み合わせでできている微粒子を包含する、多数の適当な手段が既知である(米国特許第5,814,599号)。
本発明の化合物を被験体に長期間にわたって、例えば単一投与から1週〜1年の期間にわたって送達することが望ましいことがあり得る。様々な持続放出、持続性薬剤もしくは埋め込み剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液において低い程度の溶解性を有する化合物の製薬学的に許容しうる無毒の塩、例えば、(a)リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノもしくはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などのような多塩基酸との酸付加塩;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのような多価金属陽イオン、または例えばN,N’−ジベンジル−エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩;あるいは(c)(a)および(b)の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩を含有することができる。さらに、本発明の化合物もしくは好ましくは今記述したもののような比較的不溶性の塩は、ゲル、例えば、注入のために適当な、例えばゴマ油を有するモノステアリン酸アルミニウムゲルに調合することができる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモン酸塩などである。注入用の持続放出持続性製剤の別のタイプは、例えば米国特許第3,773,919号に記述されているようなポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマーのようなゆっくり分解する無毒の非抗原性ポリマーに分散もしくは封入した化合物もしくは塩を含有する。化合物、もしくは好ましくは上記のもののような比較的不溶性の塩はまた、特に動物における使用のために、コレステロールマトリックスシラスティックペレットに調合することもできる。追加の持続放出、持続性製剤もしくは埋め込み製剤、例えば、気体もしくは液体リポソームは、文献において既知である(米国特許第5,770,222号および“Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”,J.R.Robinson ed.,Marcel Dekker,Inc.,N.Y.,1978)。
略語
BSA−ウシ血清アルブミン
EIA−酵素免疫アッセイ
FBS−ウシ胎仔血清
H2O2−過酸化水素
HRP−西洋ワサビペルオキシダーゼ
Ig−免疫グロブリン
IL−6−インターロイキン−6
IP−腹腔内
IV−静脈内
Mab−モノクローナル抗体
OD−光学密度
OPD−o−フェニレンジアミン2塩酸塩
PEG−ポリエチレングリコール
PSA−ペニシリン、ストレプトマイシン、アンフォテリシン
RT−室温
SQ−皮下
v/v−容量/容量
w/v−重量/容量
免疫
マウスCLB−IL6−8抗体を生じるハイブリドーマは、報告されているように(Brackenhoff et al,J.Immunol.(1990)145:561−568)Dr.Lucien Aardenの研究所、Central Laboratory of the Netherlands Res Cross Transfusion Servise(CLB)において行われた融合から得られた。
細胞融合
最後のIMブースター注射の4日後に、マウスを殺し;脾臓を取り出し、そして細かく刻んだ。単一細胞懸濁液を周囲アール緩衝塩溶液において得た。細胞を洗浄し、そして計数した。融合は、イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中42%(w/v)のポリエチレングリコールの存在下で1:3の比率の生存脾臓細胞:マウス骨髄腫細胞(Sp2/0−Ag14)で実施した。非Ig分泌融合相手Sp2/0は、CLBで維持される細胞バンクから樹立した。融合の後、細胞を5%のウシ胎仔血清、50μMのペニシリン/ストレプトマイシン、5x10−5Mの2−メルカプトエタノール(2−ME)およびHAT(6x10−4Mのヒポキサンチン、6.5x10−7Mのアミノプテリン、6.4x10−5Mのチミジン)を補足したIMDMに再懸濁した。融合直後のこれらのハイブリドーマの増殖はIL−6に依存し、従って、100U/mLの精製されたマウスIL−6(Van Smick,Brussels)を選択培地に加えた。次に、融合細胞を1x105細胞/100μLウェルで96ウェルプレートに分配した。
マウス抗IL−6ハイブリドーマの一次特性化
抗IL−6分泌ハイブリッドは、酵素免疫測定法(ELISA)および放射免疫測定法(RIA)により選択した(Brackenhoff et al.(1990)145:561−568)。
実施例2:キメラ化および塩基配列決定
cCLB8可変領域遺伝子のクローニングおよび発現
ヒトIL−6に特異的なマウスモノクローナル抗体を分泌するマウスハイブリドーマC143AからゲノムDNAを単離した。
ヒトIL−6へのcCLB8 Mabの結合特性を評価するために固相EIAを用いた。簡潔に言えば、プレートをPBS中1μg/mLの組み換えヒトIL−6(RDI)で4℃で一晩被覆した。0.02%(v/v)Tween20を含有する0.15Mの食塩水において洗浄した後、ウェルをPBS中1%(w/v)のBSA、200μL/ウェルでRTで1時間ブロックした。精製された抗体を5μg/mLの出発濃度から2倍連続希釈物において37℃で1時間インキュベーションした。プレートを洗浄し、そして次に1% BSA−PBSに1:20,000希釈した50μL/ウェルのHRP標識ヤギ抗ヒトIgG(Tago)でRTで1時間調べた。プレートを再び洗浄し、そして100μL/ウェルのクエン酸−リン酸基質溶液(0.1Mクエン酸および0.2Mリン酸ナトリウム、0.01% H2O2および1mg/mL OPD)をRTで15分間加えた。次に、停止溶液(4N硫酸)を25μL/ウェルで加え、そして490nmでの吸収を自動プレート光度計を用いて定量した。図1は、cCLB8が濃度依存的に組み換えヒトIL−6に結合することを示すOD490nmとして測定されるIL−6へのcCLB8結合を示す。
実施例4.インビトロ中和アッセイ
cCLB8によるIL−6の遮断は、IgMおよびMCP−1の分泌を阻害する。
IL6受容体は、80kDの結合サブユニット、IL6Rαおよびシグナル伝達サブユニット、gp130からなる。IL6はIL6Rαサブユニットに結合し、そしてIL6Rαとgp130との会合を起こし、高親和性受容体およびシグナル伝達をもたらす。IL6Rαはまた、可溶性形態でも存在する。IL6は可溶性IL6R(sIL6R)に結合することができ、そして複合体はgp130を発現する細胞に作用することができる。IL6は、STAT3を活性化することが示されている。cCLB8によるSTAT3リン酸化の阻害を示すためにヒト急性単球性白血病細胞系、THP−1を用いた。細胞を(IL6+sIL6R)+/−cCLB8もしくは陰性コントロールとしての無関係の抗体(K931)で刺激した。細胞ライセートを抗STAT3で免疫沈降し、サンプルを7.5% SDS−PAGE上で分離し、そしてHybond−P膜に移し、その後に抗ホスホチロシン−HRPを用いてウェスタンブロッティングを続けた。検出にはECLplusを用いた。
マウスB骨髄腫細胞系、7TD1は、IL−6の存在下で増殖するように誘導される。IL−6の活性を中和するcCLB8 Mabの能力を示すために、該細胞を10%のFBSおよび0.5ng/mLの組み換えヒトIL−6(R&D Systems)を含有するIMDMにおいて、そしてcCLB8 Mabもしくは陰性コントロールMab 17−1Aの連続希釈物と37℃で72時間インキュベーションした。細胞増殖は、細胞数と直接相関関係がある発光ATPアッセイ(ATPLite,Packard Bioscience)により測定した。
実施例5:エピトープマッピング
CLB8を含むいくつかの中和抗IL−6 Mabのエピトープは、Brakenhoff,J.et al.(1990)J.Immunology 145:561−568に記述されているようなヒトIL−6突然変異体タンパク質への抗体結合を用いて特性化されている。アミノおよびカルボキシル末端欠失突然変異体を製造し、そしてIL−6に対する抗体の一団を抗体競合実験により分析した。競合研究に基づいて中和Mabは2群(IおよびII)に分類された。この方法において、既定のMabのエピトープに含まれる残基は、抗原性タンパク質の対応する部位特異的単一アミノ酸置換変異体をそれが認識できないことにより区別される。CLB.IL−6/8は、ヒトIL−6分子上の部位Iにマッピングされ、それは分子のカルボキシル末端に近接するアミノ酸Gln29〜Leu34からなる。さらなる研究(Kalai,M,et al.,Eur.J.Biochem.249,690−700(1997))により、CLB.IL−6/8はIL−6R(gp80)へのIL−6の結合にとって重要なアミノ酸残基を認識することが示された。また、これらの研究により、そのエピトープがIL−6分子のABループおよびDヘリックス領域の両方の末端を含むことも示された。
実施例6:インビボ特性化
抗ヒトIL−6(cCLB8)および抗マウスIL−6マウスMabでの処置は癌悪液質を遅らせる。
実施例7:親和性測定
BIAcore 2000,センサーチップCM−5(チップ上の金表面をカルボキシメチル化デキストランマトリックスで被覆する)、HBS(pH7.4で0.15MのNaCl、3.4mMのEDTA、および0.05%の界面活性剤P20を有する10mMのHEPES)、アミンカップリング試薬(N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−エチル−N’−(3−メチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)および1MエタノールアミンHCLは、BIAcoreから入手し、そして製造業者の使用説明書に従って調製した。抗ヒトFc(Jackson AffiniPureヤギ抗ヒトIgG,Fc□,Cat#109−005−098,Lot#48646)は、Jackson ImmunoResearchから購入した。
cCLB8の有効なアッセイ系(免疫組織化学および血清検出)の開発は、抗イディオタイプ抗体の使用を必要とする。従って、血清検出および免疫組織化学アッセイにおける薬物動態学プローブとして利用することができるcCLB8に対する抗イディオタイプ抗体を作製するためにBalb/cマウスをcCLB8で免疫感作する。
免疫
6〜7週の年齢の5匹のBalb/cマウス(Charles River Laboratories)を50μgのIPおよび25μgのSCで与えるcCLB8(Centocor,PD1F03)で12週の期間にわたって免疫感作した。各マウスにIPおよびSC注射を与えた。注射は、免疫処方計画の全体にわたって2週間隔であった。IP投与する注射材料は、等容量のフロイントアジュバント(Sigma)で乳化した。最初のIP注射は、200μlの総容量で完全フロイントアジュバントを利用した。その後のIP注射は、不完全フロイントアジュバントを含有した。SC投与する注射材料は、PBSに希釈し、そして100μl/部位で2つの注入部位間で分けた。マウスから0、21、47、および77日に血液を抜き取った。血液収集は、麻酔したマウスに後眼窩穿刺により行い、そしてcCLB8固相EIAによる力価決定用に血清を集めた。免疫プロトコルの終了の3週後に、マウス#1に125μlのPBSに希釈した100μgのcCLB8の最終IVブースター注射を与えた。
マウスcCLB8抗イディオタイプモノクローナル抗体の作製
cCLB8で免疫感作したBalb/cマウス脾臓を利用する1つの融合は、EIAによってcCLB8に特異的な7種の抗id抗体の同定をもたらした。7種の抗id抗体は、C207A、C128A、C168J、C116J、C300A、およびC301Aのような他のマウス/ヒトキメラ抗体に結合しないことが示された。7種の抗体のうち6種はアイソタイプIgG1κのものであり、そして一つの抗体はIgG2bκであった。表1は、融合の結果を要約する。1:800の最大血清力価は、47日後のマウスにおいて得られ、そして免疫の期間の全体にわたって一定のままであったことに注目すべきである。
アイソタイピング
抗体のアイソタイプ決定は、ディップスティック形式のマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Like Technologies)を用いて実施した。希釈バッファー、ハイブリドーマ上清、およびラット抗マウスコンジュゲートの混合物を様々な捕獲マウス抗体アイソタイプで前もって被覆したスティックを含有するチューブにおいて振盪しながらRTで一晩インキュベーションした。スティックをチューブから取り除き、dH2Oにおいて穏やかにすすぎ、そしてアイソタイプを決定した。
cCLB8に結合する7種の抗id抗体の能力へのプールした正常ヒト血清(NHS)の影響を決定した。50μg/mlから開始する抗id Mabの2倍希釈物を0%、0.5%、5%、および50%のNHSの存在下で37℃で30分間インキュベーションした。混合物をcCLB8被覆プレートに移し、そして37℃で30分間インキュベーションした。プレートを洗浄し、次にヤギ抗マウスIgG Fc *HRPで調べた。抗id Mabのいずれも、cCLB8に結合するのを0%および0.5%のNHSにより妨げられなかった。3種のMab(C433A、C435A、およびC437A)は、5%のNHSにより部分的結合阻害を示した。C434AおよびC436Aを除いて全て、50%のNHS濃度により有意に影響を受けた(図8A〜G)。
抗id MabによるHuIL−6へのcCLB8結合の阻害
HuIL−6へのcCLB8結合を阻害する7種の抗id抗体の能力を評価した。以前のEIA研究により、cCLB8はHuIL−6被覆プレートに非常に弱く結合することが示されている。6〜25倍の過剰の濃度の2種のMab(C435AおよびC437A)は、HuIL−6へのcCLB8結合の実質的に完全な阻害を示した。C434Aは、25倍過剰でのみcCLB8の阻害効果を示した。HuIL−6へのcCLB8の結合を阻害することに最も優れた2種の抗体は、C436AおよびC439Aであった。これら2種の抗体は、3〜25倍の過剰濃度範囲にわたってcCLB8結合を完全に阻害することができた。C433AおよびC438Aは、阻害活性を示さなかった(図9)。このアッセイは、予備研究で得られた結果を裏付けた。
HuIL−6にあらかじめ結合したcCLB8への抗id結合
HuIL−6にあらかじめ結合したcCLB8に結合する7種の抗id抗体の能力を調べた。10μg/mlのcCLB8をHuIL−6プレート上で37℃で30分間インキュベーションした。プレートをすすぎ、次に10μg/mlから開始する抗id Mabの3倍希釈物と37℃で30分間インキュベーションした。プレートを洗浄し、次にヤギ抗マウスIgG Fc *HRPで調べた。予備研究におけるように、C436AおよびC438Aは、HuIL−6に前もって結合したcCLB8に結合することができる唯一の抗体であった。図10は、HuIL−6にあらかじめ結合したcCLB8に対する7種の抗id抗体の結合能力を示す。
Claims (65)
- 抗IL−6マウスモノクローナル抗体CLB−8から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖相補性決定領域(CDR)および1つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるヒトIL−6を阻害することができるキメラ、ヒト化もしくはCDR移植抗体もしくは抗体フラグメント。
- 配列番号7もしくは8を含んでなる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域を含んでなる請求項1に記載のIL−6抗体。
- 抗IL−6マウスCLB−8もしくはそれと実質的に同じ結合特性を有する抗体のヒトIL−6への結合をインビボにおいて競合的に阻害する請求項1に記載の抗体。
- 少なくとも10−9Mの親和性(Kd)でIL−6に結合する請求項1に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも10−11Mの親和性(Kd)でIL−6に結合する請求項1に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも10−12Mの親和性(Kd)で結合する請求項1に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 該抗体が抗IL−6マウスモノクローナル抗体CLB−8から得られる少なくとも一つの重鎖もしくは軽鎖可変領域および1つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる定常領域を含んでなるキメラ抗体である、請求項1に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも一つのIL−6の少なくとも一つの活性を実質的に中和する請求項7に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 該活性が、SKW6.4細胞からのIgMミュー分泌の阻害、IL−6媒介MCP−1生産の阻害、THP−1ヒト単球性白血病細胞におけるIL−6シグナル伝達の阻害、HepG2細胞からのIL−6誘発性血清アミロイドA生産の阻害、およびrhIL−6誘発性細胞増殖の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項8に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 配列番号:1、2、3、4、5、6の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも90〜100%に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)をコードする配列を含んでなるキメラ、ヒト化もしくはCDR移植抗体またはその特定の部分もしくは変異体をコードする核酸にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするか、もしくは少なくとも95%の同一性を有する核酸を含んでなる、単離されたIL−6抗体をコードする核酸。
- 該核酸が配列番号:1、2、3、4、5、6の少なくとも一つの連続したヌクレオチドの少なくとも90〜100%に対応するかもしくは相補的な少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)をコードする配列を含んでなる、請求項10に記載の単離されたIL−6抗体をコードする核酸。
- 配列番号7もしくは8を含んでなる少なくとも一つの可変領域を有する少なくとも一つの抗IL−6抗体をコードする請求項10に記載の単離された核酸。
- 請求項11もしくは12に記載の核酸によりコードされる単離された抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる、単離されたIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 請求項10に記載の単離された核酸および担体もしくは希釈剤を含んでなる、IL−6抗体をコードする核酸組成物。
- 請求項10に記載の核酸を含んでなる抗体ベクター。
- 該ベクターが、後期もしくは初期SV40プロモーター、CMVプロモーター、HSV tkプロモーター、pgk(ホスホグリセリン酸キナーゼ)プロモーター、ヒト免疫グロブリンプロモーターもしくはEF−1アルファプロモーターよりなる群から選択される少なくとも一つのプロモーターを含んでなる請求項15に記載の抗体ベクター。
- 該ベクターが、メトトレキセート(MTX)、緑色蛍光タンパク質(GFP)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、ネオマイシン(G418)、もしくはグルタミン合成酵素(GS)の少なくとも一つから選択される少なくとも一つの選択遺伝子もしくはその一部を含んでなる請求項15に記載の抗体ベクター。
- 請求項10に記載の単離された核酸を含んでなる宿主細胞。
- 該宿主細胞が、COS−1、COS−7、HEK293、BHK21、CHO、BSC−1、Hep G2、653、SP2/0、293、HeLa、骨髄腫、もしくはリンパ腫細胞、またはその任意の誘導体、不死化もしくはトランスフォームした細胞から選択される少なくとも一つである請求項18に記載の宿主細胞。
- IL−6抗体または特定の部分もしくは変異体が検出可能なもしくは回収可能な量で発現されるように、インビトロ、インビボもしくはin situにおける条件下で、請求項10に記載の核酸もしくはストリンジェントな条件下でそれにハイブリダイズする内因性核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法。
- 請求項1に記載の単離されたIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体、および担体もしくは希釈剤を含んでなる、IL−6抗体組成物または特定の部分もしくは変異体の組成物。
- TNFアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム(sargramostim)、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質をさらに含んでなる請求項21に記載の組成物。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の少なくとも一つの選択される免疫調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における免疫障害もしくは疾患を処置する方法。
- 該動物が霊長類である請求項23に記載の方法。
- 該霊長類がサルもしくはヒトである請求項24に記載の方法。
- 該免疫障害が、関節リウマチ/血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性脈管炎/ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎/精管切除術を戻す処置、アレルギー性/アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌敗血症、好中球減少熱(neutropeic fever)、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病状、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、喘息、蕁麻疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の臓器もしくは組織の移植片拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植(BMT)拒絶反応、皮膚同種移植片拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植片拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植片拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レーノー病、B型インシュリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、III型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、心筋梗塞心術後症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス(hemachromatosis)、アルファ−1−アンチトリプシン欠損症、糖尿病、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、家族性血球貪食性(hematophagocytic)リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、血液透析、尿毒症、毒性、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質などが包含されるがこれらに限定されるものではない)、慢性サリチル酸中毒から選択される少なくとも一つである請求項25に記載の方法。
- 該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり0.001〜50mgである請求項23に記載の方法。
- 該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり0.0001〜50mgである請求項23に記載の方法。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の選択される感染調節有効量を細胞、組織、臓器もしくは動物と接触させることもしくはそれに投与することを含んでなる、細胞、組織、臓器もしくは動物における少なくとも癌性疾患もしくは症状を調節する方法。
- 該動物が霊長類である請求項29に記載の方法。
- 該霊長類がサルもしくはヒトである請求項30に記載の方法。
- 該感染性もしくは癌性の疾患もしくは症状が、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、B細胞、T細胞もしくはFAB ALL、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、有毛細胞白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、腎細胞癌、前立腺細胞癌、鼻咽頭癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群/悪性高カルシウム血症、充実性腫瘍、腺癌、肉腫、および悪性黒色腫から選択される少なくとも一つである請求項29に記載の方法。
- 該有効量が、該細胞、組織、臓器もしくは動物のキログラム当たり0.01〜100mgである請求項23に記載の方法。
- 該接触させることもしくは該投与することが、静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの形態による請求項23〜33のいずれかに記載の方法。
- 該(1)接触させることもしくは投与することの前に、同時にもしくは後に、TNFアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌薬、乾癬治療薬、コルチコステロイド、タンパク同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止痢薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝血剤、エリスロポエチン、フィルグラスチム、サルグラモスチム、免疫化薬、免疫グロブリン、免疫抑制薬、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤、分裂抑制剤、放射性医薬品、抗欝薬、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質の治療的に有効な量を含んでなる少なくとも一つの組成物を投与することをさらに含んでなる請求項23〜33のいずれかに記載の方法。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を含んでなる医療装置であって、該少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を静脈内、筋肉内、ボーラス、皮下、呼吸器、吸入、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮から選択される少なくとも一つの様式により接触させることもしくは投与することに適当な装置。
- 請求項1に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体と同じエピトープもしくは抗原性領域に結合するヒト抗体またはその特定の部分もしくは変異体。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水から選択される少なくとも一つ、または水性希釈剤中のフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる製剤。
- IL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が約0.1mg/ml〜約100mg/mlである請求項38の製剤。
- 等張剤(isotonicity agent)をさらに含んでなる請求項39の製剤。
- 生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項39の製剤。
- 第一の容器中の凍結乾燥形態の請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体、ならびに滅菌水、滅菌緩衝水、または水性希釈剤中のフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム、アルキルパラベン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される少なくとも一つの防腐剤を含んでなる任意の第二の容器を含んでなる製剤。
- IL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の濃度が、約0.1mg/ml〜約500mg/mlの濃度に再構成される請求項42の製剤。
- 等張剤をさらに含んでなる請求項42の製剤。
- 生理的に許容しうるバッファーをさらに含んでなる請求項42の製剤。
- 請求項38に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのIL−6媒介症状を処置する方法。
- 請求項42に記載の製剤を処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、少なくとも一つのIL−6媒介症状を処置する方法。
- 包装材料および請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の溶液もしくは凍結乾燥形態を含んでなる容器を含んでなるヒト製薬学的用途の製品。
- 該容器が、複用投与用のストッパーを有するガラスもしくはプラスチック容器である請求項49の製品。
- 該容器が、穴をあけそして静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮に用いることができるブリスター包装である請求項49の製品。
- 該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮送達装置もしくは系の成分である請求項49の製品。
- 該容器が、静脈内、筋肉内、ボーラス、腹腔内、皮下、呼吸器、吸入、鼻、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、皮下、もしくは経皮用のインジェクターもしくはペンインジェクター装置もしくは系の成分である請求項49の製品。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を食塩水もしくは塩を含有する少なくとも一つのバッファーにおいて混合することを含んでなる、少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体の製剤を製造する方法。
- 請求項1に記載の少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法であって、該抗体または特定の部分もしくは変異体を回収可能な量で発現することができる宿主細胞またはトランスジェニック動物またはトランスジェニック植物もしくは植物細胞を準備することを含んでなる方法。
- 該宿主細胞が哺乳類細胞、植物細胞もしくは酵母細胞である請求項54に記載の方法。
- 該トランスジェニック動物が哺乳類である請求項54に記載の方法。
- 該トランスジェニック哺乳動物が、ヤギ、ウシ、ヒツジ、ウマ、および非ヒト霊長類から選択される請求項56に記載の方法。
- 請求項1に記載の少なくとも一つの抗体を発現するトランスジェニック動物もしくは植物。
- 請求項54に記載の方法により製造される少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- ヒトIL−6のアミノ酸Gln29〜Leu34の少なくとも1〜3個を含んでなる少なくとも一つのエピトープに特異的に結合する、マウス可変領域およびヒト定常領域を含んでなる単離されたIL−6キメラ、ヒト化もしくはCDR移植抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも10−9Mの親和性でIL−6に結合する請求項60に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも10−11Mの親和性でIL−6に結合する請求項60に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも10−12Mの親和性で結合する請求項60に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 少なくとも一つのIL−6の少なくとも一つの活性を実質的に中和する、請求項60に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
- 該活性が、IL−6誘発性IFN−ガンマ分泌の阻害、LAK細胞細胞傷害の阻害、IFNガンマmRNA転写の阻害、細胞内IFNガンマCD3+細胞、およびCD95発現の阻害よりなる群から選択される少なくとも一つである、請求項64に記載のIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体。
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