JP4934207B2 - 抗il−6抗体、組成物、方法および使用 - Google Patents
抗il−6抗体、組成物、方法および使用 Download PDFInfo
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Description
許文献13)および腎癌(非特許文献14)のインビボ増殖を抑制できることが示されている。腫瘍増殖に対する直接効果に加えて、IL−6生産を阻止することはまた、化学的感受性にし(chemo−sensitize)、そして細胞傷害効能を高めることもできる(非特許文献3)。総合的に、文献は、IL−6活性を阻止することが骨分解、腫瘍増殖および癌悪液質を抑制できることを我々に教示する。
本発明は、当該技術分野において既知であるものと組み合わせて、本明細書において記述しそして可能にするように、高親和性CLB−8抗IL−6抗体から得られる少なくとも一つの抗原結合領域を有する単離されたキメラ、ヒト化および/もしくはCDR移植抗IL−6抗体、ならびにそれに関連する抗IL−6抗体組成物、コードするもしくは相補的な核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、製剤、装置、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、ならびにその製造および使用方法を提供する。本発明の抗体は、高い
親和性でヒトIL−6を特異的に中和する。
らから得ることができる。
精神病薬、興奮剤、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、エピネフリンもしくはその類似物、細胞毒性薬もしくは他の抗癌剤、メトトレキセートのような代謝拮抗剤、増殖抑制剤、サイトカイン、またはサイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質の有効量を含んでなる少なくとも一つの組成物を投与することを含んでなることができる。
引用
本明細書に引用する全ての公開もしくは特許は、それらが本発明の時点での最新技術を示すとしてそして/もしくは本発明の説明および使用可能性を提供するために引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。公開は、任意の科学的もしくは特許公開、または全ての記録、電子もしくは印刷形式を包含する任意のメディア形式で利用可能な任意の他の情報をさす。以下の参考文献は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる:Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in
Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colligan,et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colligan et al.,Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY(1997−2001)。
本発明の抗IL−6抗体を構成するアミノ酸は、略記されることが多い。アミノ酸名称は、当該技術分野において汎用的であるようにアミノ酸をその1文字コード、その3文字コード、名称、もしくは3ヌクレオチドコドン(1つもしくは複数)で指定することにより示すことができる(Alberts,B.,et al.,Molecular Biology of The Cell,Third Ed.,Garland Publishing,Inc.,New York,1994を参照)。
本明細書において用いる場合、「抗インターロイキン−6 cCLB−8抗体」、「抗IL−6 cCLB−8抗体」、「抗IL−6 cCLB−8抗体部分」、もしくは「抗IL−6 cCLB−8抗体フラグメント」および/または「抗IL−6 cCLB−8抗体変異体」などには、本発明の抗体に導入することができる、非マウス由来の、好ましくはヒト由来の重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、またはその任意の部分と組み合わせてマウスCLB−8モノクローナル抗体から得られる重鎖もしくは軽鎖の少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)もしくはそのリガンド結合部分を含有する、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含んでなる分子を含有する任意のタンパク質もしくはペプチドが包含される。そのような抗体は、インビトロ、in situおよび/もしくはインビボにおいて、少なくとも一つのIL−6活性もしくは結合、またはIL−6受容体活性もしくは結合を調節、減少、拮抗、軽減、改善、阻止、抑制、阻害および/もしくは妨害することができる。限定されない例として、本発明の適当な抗IL−6抗体、特定の部分もしくは変異体は、CLB−8モノクローナル抗体により認識されるヒトIL−6の阻害および/もしくは中和エピトープに高い親和性で結合することができる。適当な抗IL−6抗体、特定の部分、もしくは変異体はまた、場合により、RNA、DNAもしくはタンパク質合成、IL−6放出、IL−6受容体シグナル伝達、膜IL−6切断、IL−6活性、IL−6生産および/もしくは合成のようなしかしこれらに限定されるものではない、IL−6活性もしくは機能の少なくとも一つに影響を及ぼすこともできる。
分には、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であるフレームワーク、CL、CHドメイン(例えば、CH1、CH2、CH3)、ヒンジ(VL、VH)領域を包含することができる。ヒト抗体から得られる抗体の領域は、ヒト抗体と100%の同一性を有する必要はない。好ましい態様として、免疫原性が無視できる程度であるようにできるだけ多くのヒトアミノ酸残基が保持されるが、ヒト残基は、同時に抗体のヒト化を最大にしながらCDRにより形成される抗原結合部位をサポートするために必要に応じて改変することができる。そのような変化もしくは変異は、場合によりそして好ましくは、未改変の抗体に対してヒトもしくは他の種における免疫原性を保持するかもしくは減少する。ヒト化抗体は、機能的に再編成したヒト免疫グロブリン(例えば、重鎖および/もしくは軽鎖)遺伝子を発現することができる非ヒト動物または原核もしくは真核細胞により製造できることが指摘される。さらに、抗体が一本鎖抗体である場合、それは、天然のヒト抗体に存在しないリンカーペプチドを含んでなることができる。例えば、Fvは、重鎖の可変領域および軽鎖の可変領域を連結する、2〜約8個のグリシンもしくは他のアミノ酸残基のようなリンカーペプチドを含んでなることができる。そのようなリンカーペプチドは、ヒト由来のものであるとみなされる。
本発明によれば、抗IL−6 cCLB−8抗体は、可変領域もしくはCDRが、ヒトIL−6に結合しそしてその機能を阻害することができるマウスCLB−8抗体から得られ、そして抗体のフレームワークおよび定常領域が1つもしくはそれ以上のヒト抗体から得られる抗体を含んでなる。マウスCLB−8抗体から得られる可変領域もしくはCDRは、キメラ抗体がIL−6に結合しそして阻害する能力を維持する限りは置換、挿入および欠失を包含するありとあらゆる改変が意図されるが、好ましくは、マウスCLB−8抗体の可変領域もしくはCDRと約90%〜約100%の同一性を有する。ヒト抗体から得られるキメラ、ヒト化もしくはCDR移植抗体の領域は、ヒト抗体と100%の同一性を有する必要はない。好ましい態様として、免疫原性が無視しうる程度であるようにできるだけ多くのヒトアミノ酸残基が保持されるが、ヒト残基、特にフレームワーク領域の残基は、必要に応じてそして本発明に従って以下に教示するように置換される。本明細書に開示するそのような改変は、同時に抗体のヒト化を最大にしながらCDRにより形成される抗原結合部位をサポートするのに必要である。
CDR1 SFAMS (配列番号:1)
CDR2 EISSGGSYTYYPDTVTG (配列番号:2)
CDR3 GLWGYYALDY (配列番号:3)
好ましい軽鎖CDRは、以下の配列を有する:
CDR1 SASSSVSYMY (配列番号:4)
CDR2 DTSNLAS (配列番号:5)
CDR3 QQWSGYPYT (配列番号:6)
IL−6特異的抗体のHおよびL鎖抗原結合領域をコードするDNAセグメントをクローン化し、そしてこれらのDNAセグメントをCHおよびCL領域をコードするDNAセグメントにそれぞれ連結してキメラ免疫グロブリンをコードする遺伝子を生成せしめることにより製造する。
ww.public.iastate.edu/〜pedro/research_tools.html;www.mgen.uni−heidelberg.de/SD/IT/IT.html;www.whfreeman.com/immunology/CH05/kuby05.htm;www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html;www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/;www.path.cam.ac.uk/〜mrc7/mikeimages.html;www.antibodyresource.com/;mcb.harvard.edu/BioLinks/Immunology.html.www.immunologylink.com/;pathbox.wustl.edu/〜hcenter/index.html;www.biotech.ufl.edu/〜hcl/;www.pebio.com/pa/340913/340913.html;www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/;www.m.ehime−u.ac.jp/〜yasuhito/Elisa.html;www.biodesign.com/table.asp;www.icnet.uk/axp/facs/davies/links.html;www.biotech.ufl.edu/〜fccl/protocol.html;www.isac−net.org/sites_geo.html;aximt1.imt.uni−marburg.de/〜rek/AEPStart.html;baserv.uci.kun.nl/〜jraats/links1.html;www.recab.uni−hd.de/immuno.bme.nwu.edu/;www.mrc−cpe.cam.ac.uk/imt−doc/public/INTRO.html;www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html;imgt.cnusc.fr:8104/;www.biochem.ucl.ac.uk/〜martin/abs/index.html;antibody.bath.ac.uk/;abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html;www.unizh.ch/〜honegger/AHOseminar/Slide01.html;www.cryst.bbk.ac.uk/〜ubcg07s/;www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm;www.path.cam.ac.uk/〜mrc7/humanisation/TAHHP.html;www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html;www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html;www.cryst.bioc.cam.ac.uk/〜fmolina/Web−pages/Pept/spottech.html;www.jerini.de/fr_products.htm;www.patents.ibm.com/ibm.html.Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Dept.Health(1983)に開示されている。
基の有望な役割の分析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の分析を可能にする。このようにして、標的抗原(1つもしくは複数)に対する増大した親和性のような所望の抗体特性が得られるように共通およびインポート配列からFR残基を選択しそして組み合わせることができる。一般に、CDR残基は、抗原結合に影響を及ぼすことに直接そして最も実質的に関与する。本発明の抗体のヒト化もしくは工学設計は、その中に引用される参考文献を含む、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Winter(Jones et al.,Nature 321:522(1986);Riechmann et al.,Nature 332:323(1988);Verhoeyen et al.,Science 239:1534(1988);Sims et al.,J.Immunol.151:2296(1993);Chothia and Lesk,J.Mol.Biol.196:901(1987),Carter et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992);Presta et al.,J.Immunol.151/2623(1993),米国特許:第5723323号,第5976862号,第5824514号,第5817483号,第5814476号,第5763192号,第5723323号,第5766886号,第5714352号,第6204023号,第6180370号,第5693762号,第5530101号,第5585089号,第5225539号,第4816567号,PCT/:US98/16280,US96/18978,US91/09630,US91/05939,US94/01234,GB89/01334,GB91/01134,GB92/01755;WO90/14443,WO90/14424,WO90/14430,EP 229246に記述されているもののようなしかしこれらに限定されるものではない任意の既知の方法を用いて行うことができる。
なることができ、このエピトープは、好ましくは、該タンパク質の少なくとも一つの細胞外、可溶性、親水性、外部もしくは細胞質部分を含んでなる。一般に、本発明のヒト抗体もしくは抗原結合フラグメントは、配列番号1、2および3の少なくとも一つのヒト相補性決定領域(CDR1、CDR2およびCDR3)もしくは少なくとも一つの重鎖可変領域の変異体ならびに少なくとも一つのヒト相補性決定領域(CDR4、CDR5およびCDR6)(配列番号4、5および6)もしくは少なくとも一つの軽鎖可変領域の変異体を含んでなる抗原結合領域を含んでなる。限定されない例として、抗体もしくは抗原結合部分もしくは変異体は、配列番号:3のアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、および/もしくは配列番号:6のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3の少なくとも一つを含んでなることができる。特定の態様として、抗体もしくは抗原結合フラグメントは、対応するCDR1、2および/もしくは3のアミノ酸配列(例えば、配列番号:1、2、および/もしくは3)を有する少なくとも一つの重鎖CDR(すなわち、CDR1、CDR2および/もしくはCDR3)の少なくとも一部を含んでなる抗原結合領域を有することができる。別の特定の態様として、抗体もしくは抗原結合部分もしくは変異体は、対応するCDR4、5および/もしくは6のアミノ酸配列(例えば、配列番号:4、5、および/もしくは6)を有する少なくとも一つの軽鎖CDR(すなわち、CDR4、CDR5および/もしくは6)の少なくとも一部を含んでなる抗原結合領域を有することができる。好ましい態様として、抗体もしくは抗原結合フラグメントの3個の重鎖CDRおよび3個の軽鎖CDRは、本明細書に記述するように、mAb cCLB−8、キメラ抗IL−6 Mabの少なくとも一つの対応するCDRのアミノ酸配列を有する。そのような抗体は、従来の技術を用いて抗体の様々な部分(例えば、CDR、フレームワーク)を一緒に化学的に連結することにより、組み換えDNA技術の従来の技術を用いて抗体をコードする(すなわち、1つもしくはそれ以上の)核酸分子を製造しそして発現させることにより、または任意の他の適当な方法を用いることおよび本発明のポリペプチドの発現をもたらす可能な重複コドンのいずれか、例えば、配列番号15もしくは16を用いることにより製造することができる。
ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、トリプトファン(W)、メチオニン(M)、システイン(C)およびグリシン(G);F、WおよびY;C、SおよびT。
も2、3、4もしくは5のような、1〜20よりなる群から選択される任意の整数であることができる。
18、ステアレート)、n−エイコサノエート(C20、アラキデート)、n−ドコサノエート(C22、ベヘネート)、n−トリアコンタノエート(C30)、n−テトラコンタノエート(n−tetracontanoate)(C40)、シス−Δ9−オクタデカノエート(C18、オレエート)、全てのシス−Δ5,8,11,14−エイコサテトラエノエート(C20、アラキドネート)、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などが包含される。適当な脂肪酸エステルには、線状もしくは分枝状の低級アルキル基を含んでなるジカルボン酸のモノエステルが包含される。低級アルキル基は、1〜約12個、好ましくは1〜約6個の炭素原子を含んでなることができる。
gate Chem.,3:147−153(1992);Werlen et al.,Bioconjugate Chem.,5:411−417(1994);Kumaran et al.,Protein Sci.6(10):2233−2241(1997);Itoh et al.,Bioorg.Chem.,24(1):59−68(1996);Capellas et al.,Biotechnol.Bioeng.,56(4):456−463(1997))、およびHermanson,G.T.,Bioconjugate Techniques,Academic Press:San Diego,CA(1996)に記述されている方法のような適当な方法を用いて製造することができる。
York,NY(1984);Kuby,Janis Immunology,W.H.Freeman and Company:New York,NY(1992);および本明細書に記述する方法を参照。)特定の抗体−抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件下(例えば、塩濃度、pH)で測定する場合に異なり得る。従って、親和性および他の抗原結合パラメーター(例えば、KD、Ka、Kd)の測定は、好ましくは、抗体および抗原の標準化溶液、ならびに本明細書に記述するバッファーのような標準化バッファーで行う。
et al.,Lancet 344:1125−1127(1994)、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)と本明細書において定義する。
にIL−6機能のほぼ100%を阻害することができる。対照的に、IL−6に結合するが、IL−6/IL−6R複合体とgp130シグナル伝達成分との間の相互作用を立体的に妨げることにより中和する抗体、CLB.IL−6/16は、結合したビオチン−IL−6の62%のみを阻害することができる。最後に、CLB.IL−6/14におけるように、IL−6に結合するが、その生物学的活性を妨げない抗体は、固相sIL−6R/gp80に結合するビオチン−IL−6の阻害を示さない。
配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8の少なくとも一つの連続するアミノ酸の少なくとも70〜100%をコードするヌクレオチド配列、その特定のフラグメント、変異体もしくは共通配列、またはこれらの配列の少なくとも一つを含んでなる寄託したベクターのような、本明細書に提供する情報を用いて、少なくとも一つのcCLB−8抗IL−6抗体をコードする本発明の核酸分子を本明細書に記述するかもしくは当該技術分野において既知であるような方法を用いて得ることができる。
もしくは可変領域のコーディング配列(例えば、配列番号:15もしくは16)を含んでなる核酸分子;および上記のものと実質的に異なるが、本明細書に記述するようにそして/もしくは当該技術分野において既知であるように遺伝暗号の縮重のために少なくとも一つの抗IL−6抗体をなおコードするヌクレオチド配列を含んでなる核酸分子を包含することができる。もちろん、遺伝暗号は当該技術分野において周知である。従って、本発明の特定の抗IL−6抗体をコードするそのような縮重核酸変異体を作製することは当業者にとって日常的である。例えば、Ausubel,et al.,上記を参照、そしてそのような核酸変異体は本発明に包含される。本発明の単離された核酸分子の限定されない例には、それぞれ、HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2、LC CDR3、HC可変領域およびLC可変領域をコードする核酸の限定されない例に対応する;配列番号:9〜16が包含される。
本発明は、本明細書に開示するポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、本態様のポリヌクレオチドは、そのようなポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出および/もしくは定量するのに用いることができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託ライブラリーにおける部分もしくは全長クローンを同定、単離、もしくは増幅するのに用いることができる。ある態様として、ポリヌクレオチドは、単離された、またはそうでなければヒトもしくは哺乳類核酸ライブラリーからのcDNAに相補的なゲノムもしくはcDNA配列である。
とができる核酸配列が包含される。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まされる、Ausubel 上記;Colligan,上記を参照。
本発明の単離された核酸は、当該技術分野において周知であるように、(a)組み換え法、(b)合成技術、(c)精製技術、もしくはその組み合わせを用いて製造することができる。
RNA、cDNA、ゲノムDNA、もしくはその任意の組み合わせのような、本発明の単離された核酸組成物は、当業者に既知である任意の数のクローニング方法論を用いて生物学的供給源から得ることができる。ある態様として、ストリンジェントな条件下で、本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを、cDNAもしくはゲノムDNAライブラリーにおける所望の配列を同定するために用いる。RNAの単離、ならびにcDNAおよびゲノムライブラリーの構築は、当業者に周知である(例えば、Ausubel,上記;もしくはSambrook,上記を参照)。
cDNAもしくはゲノムライブラリーは、本明細書に開示するもののような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを用いてスクリーニングすることができる。プローブは、同じもしくは異なる生物体における相同遺伝子を単離するためにゲノムDNAもしくはcDNA配列とハイブリダイズするように用いることができる。当業者は、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーの様々な程度をアッセイに用いることができ;そしてハイブリダイゼーションもしくは洗浄媒質のいずれかがストリンジェントであることができることを認識する。ハイブリダイゼーションの条件がストリンジェントになるにつれて、二本鎖形成が起こるためにはプローブと標的との間の相補性の程度が大きくなければならない。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、pHおよびホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在の1つもしくはそれ以上により制御することができる。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、0%〜50%の範囲内のホルムアミドの濃度の操作によって反応物質溶液の極性を変えることにより都合よく変えられる。検出可能な結合に必要な相補性(配列同一性)の程度は、ハイブリダイゼーション媒質および/もしくは洗浄媒質のストリンジェンシーにより異なる。相補性の程度は、最適には100%、もしくは70〜100%、またはその中の任意の範囲もしくは値である。しかしながら、プローブおよびプライマーにおけるわずかな配列変異は、
ハイブリダイゼーションおよび/もしくは洗浄媒質のストリンジェンシーを下げることにより補正することができると理解されるべきである。
A Guide to Methods and Applications,Eds.,Academic Press Inc.,San Diego、CA(1990)に見出される。ゲノムPCR増幅用の市販されているキットは、当該技術分野において既知である。例えば、Advantage−GC Genomic PCRキット(Clontech)を参照。さらに、例えば、T4遺伝子32タンパク質(Boehringer Mannheim)は、長いPCR生成物の収量を高めるために用いることができる。
本発明の単離された核酸はまた、既知の方法(例えば、Ausubel,et al.,上記を参照)による直接化学合成により製造することもできる。化学合成は、一般に、一本鎖オリゴヌクレオチドを生成し、これを相補的配列とのハイブリダイゼーションにより、もしくは鋳型として一本鎖を用いるDNAポリメラーゼでの重合により二本鎖DNAに転化することができる。当業者は、DNAの化学合成は約100塩基もしくはそれ以上の配列に限定され得るが、より長い配列を短い配列の連結により得ることができることを認識する。
本発明はさらに、本発明の核酸を含んでなる組み換え発現カセットを提供する。本発明
の核酸配列、例えば、本発明の抗体をコードするcDNAもしくはゲノム配列は、少なくとも一つの所望の宿主細胞に導入することができる組み換え発現カセットを構築するために用いることができる。組み換え発現カセットは、典型的に、意図する宿主細胞におけるポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含んでなる。異種および非異種(すなわち、内因性)プロモーターの両方を本発明の核酸の発現を導くために用いることができる。
本発明はまた、当該技術分野において周知であるような、本発明の単離された核酸分子を含むベクター、組み換えベクターで遺伝子操作される宿主細胞、および組み換え技術による少なくとも一つの抗IL−6抗体の生産にも関する。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Sambrook,et al.,上記;Ausubel,et al.,上記を参照。
CRL−1651)、HEK293、BHK21(例えば、ATCC CRL−10)、CHO(例えば、ATCC CRL 1610)およびBSC−1(例えば、ATCC
CRL−26)細胞系、Cos−7細胞、CHO細胞、hep G2細胞、P3X63Ag8.653、SP2/0−Ag14、293細胞、HeLa細胞などが包含され、これらは、例えば、American Type Culture Collection,Manassas,Va(www.atcc.org)から容易に入手できる。好ましい宿主細胞には、骨髄腫およびリンパ腫細胞のようなリンパ球系由来の細胞が包含される。特に好ましい宿主細胞は、P3X63Ag8.653細胞(ATCC受託番号CRL−1580)およびSP2/0−Ag14細胞(ATCC受託番号CRL−1851)である。特に好ましい態様として、組み換え細胞はP3X63Ag8.653もしくはSP2/0−Ag14細胞である。
Culture Collection Catalogue of Cell Li
nes and Hybridomas(www.atcc.org)または他の既知のもしくは商業的供給源から入手できる。
本発明の少なくとも一つの抗IL−6抗体は、場合により、当該技術分野において周知であるように、細胞系、混合細胞系、不死化細胞系もしくは不死化細胞のクローン集団により生産することができる。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Ausubel,et al.,ed.,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley & Sons,Inc.,NY,NY(1987−2001);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd Edition,Cold Spring Harbor,NY(1989);Harlow and Lane,antibodies,a Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,NY(1989);Colligan,et al.,eds.,Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,Inc.,NY(1994−2001);Colligan et al.,Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY(1997−2001)を参照。
抗IL−6抗体は、プロテインA精製、硫酸アンモニウムもしくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオンもしくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーが包含されるがこれらに限定されるものではない周知の方法により組み換え細胞培養物から回収し、精製することができる。高速液体クロマトグラフィー(「HPLC」)もまた、精製に用いることができる。例えば、各々引用することにより全部が本明細書に組み込まれる、Co
lligan,Current Protocols in Immunology、もしくはCurrent Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY,NY,(1997−2001)、例えば、1、4、6、8、9、10章を参照。
典型的な哺乳類発現ベクターは、mRNAの転写の開始を媒介する少なくとも一つのプロモーター要素、抗体コーディング配列、ならびに転写の終結および転写産物のポリアデニル化に必要なシグナルを含有する。追加の要素には、エンハンサー、コザック配列ならびにRNAスプライシングの供与および受容部位が隣接する介在配列が包含される。非常に効率のよい転写は、SV40からの初期および後期プロモーター、レトロウイルス、例えば、RSV、HTLVI、HIVIからの長い末端反復(lTR)ならびにサイトメガロウイルス(CMV)の初期プロモーターで得ることができる。しかしながら、細胞要素もまた用いることができる(例えば、ヒトアクチンプロモーター)。本発明を実施することに使用する適当な発現ベクターには、例えば、pIRES1neo、pRetro−Off、pRetro−On、PLXSN、もしくはpLNCX(Clontech Labs,Palo Alto,CA)、pcDNA3.1(+/−)、pcDNA/Zeo(+/−)もしくはpcDNA3.1/Hygo(+/−)(Invitrogen)、PSVLおよびPMSG(Pharmacia,Uppsala,Sweden)、pRSVcat(ATCC 37152)、pSV2dhfr(ATCC 37146)およびpBC12MI(ATCC 67109)のようなベクターが包含される。用いることができる哺乳類宿主細胞には、ヒトHela 293、H9およびJurkat細胞、マウスNIH3T3およびC127細胞、Cos1、Cos7およびCV1、ウズラQC1−3細胞、マウスL細胞ならびにチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞が包含される。
生産に使用されることが多い。
ベクターpC4をIL−6抗体の発現に用いる。プラスミドpC4は、プラスミドpSV2−dfhr(ATCC受託番号37146)の誘導体である。該プラスミドは、SV40初期プロモーターの制御下のマウスDHFR遺伝子を含有する。これらのプラスミドでトランスフェクションするジヒドロ葉酸活性を欠いているチャイニーズハムスター卵巣細胞もしくは他の細胞は、化学療法剤メトトレキセートを補足した選択培地(例えば、アルファマイナスMEM、Life Technologies,Gaithersburg,MD)において細胞を培養することにより選択することができる。メトトレキセート(MTX)に耐性の細胞におけるDHFR遺伝子の増幅は、十分に立証されている(例えば、F.W.Alt,et al.,J.Biol.Chem.253:1357−1370(1978);J.L.Hamlin and C.Ma,Biochem.et Biophys.Acta 1097:107−143(1990);およびM.J.Page and M.A.Sydenham,Biotechnology 9:64−68(1991)を参照)。増加する濃度のMTXにおいて培養した細胞は、DHFR遺伝子の増幅の結果として、標的酵素DHFRを過剰生産することにより薬剤に対する耐性を生じる。第二の遺伝子をDHFR遺伝子に連結する場合、それは通常共増幅され、そして過剰発現される。この方法は、1,000コピーより多くの増幅遺伝子(1つもしくは複数)を保有する細胞系を開発するのに使用できることが当該技術分野において既知である。次に、メトトレキセートを中止すると、宿主細胞の1つもしくはそれ以上の染色体に組み込まれた増幅遺伝子を含有する細胞系が得られる。
の選択可能なマーカー、例えばG418に加えてメトトレキセートを用いることが好都合である。
モノクローナルもしくはキメラ抗IL−6抗体に加えて、本発明はまた、本発明のそのような抗体に特異的な抗イディオタイプ(抗Id)抗体にも関する。抗Id抗体は、別の抗体の抗原結合領域と一般に関連する独特な決定基を認識する抗体である。抗Idは、Id抗体の供給源と同じ種および遺伝子型の動物(例えばマウス系統)を抗体もしくはそのCDR含有領域で免疫感作することにより製造することができる。免疫感作した動物は、免疫抗体のイディオタイプ決定基を認識しそして応答し、抗Id抗体を生産する。抗Id抗体はまた、さらに別の動物における免疫応答を誘導するために「免疫原」として用い、いわゆる抗抗Id抗体を生産することもできる。
本発明はまた、天然に存在しない組成物、混合物もしくは形態で提供される本明細書に記述するようなそして/もしくは当該技術分野において既知であるような、その少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つもしくはそれ以上の抗IL−6抗体を含んでなる少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物も提供する。そのような組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6、7、8の
連続するアミノ酸の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体よりなる群から選択される抗IL−6抗体アミノ酸配列の、少なくとも一つもしくは二つの全長、Cおよび/もしくはN末端欠失変異体、ドメイン、フラグメント、または特定の変異体を含んでなる天然に存在しない組成物を含んでなる。好ましい抗IL−6抗体組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体の抗IL−6抗体配列の少なくとも一つのCDRもしくはLBR含有部分として少なくとも一つもしくは二つの全長、フラグメント、ドメインもしくは変異体を含む。さらに好ましい組成物は、配列番号:1、2、3、4、5、6の70〜100%、またはその特定のフラグメント、ドメインもしくは変異体の少なくとも一つを40〜99%含んでなる。そのような組成物パーセンテージは、当該技術分野において既知であるようにもしくは本明細書に記述するように、液体もしくは乾燥溶液、混合物、懸濁液、乳濁液もしくはコロイドとしての重量、容量、濃度、モル濃度、または重量モル濃度による。
2000,Deluxe Edition,Tarascon Publishing,Loma Linda,CA(2000)を参照、これらの参考文献の各々は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。
胞もしくは組織を選択的に殺すように作用することができる。病的細胞は、癌もしくは他の細胞であることができる。そのような毒素は、例えば、リシン、ジフテリア毒素、毒液毒素、もしくは細菌毒素の少なくとも一つから選択される、毒素の少なくとも一つの機能性細胞毒性ドメインを含んでなる精製されたもしくは組み換えの毒素もしくは毒素フラグメントであることができるが、これらに限定されるものではない。毒素という用語にはまた、死をもたらすことができる、毒素ショックを包含する、ヒトおよび他の哺乳類における任意の病的症状を引き起こすことができる任意の天然に存在するか、突然変異体もしくは組み換えの細菌もしくはウイルスにより生産される内毒素および外毒素の両方も包含される。そのような毒素には、腸管毒素原性大腸菌易熱性エンテロトキシン(LT)、耐熱性エンテロトキシン(ST)、シゲラ(Shigella)細胞毒素、アエロモナス(Aeromonas)エンテロトキシン、毒素性ショック症候群毒素−1(TSST−1)、スタヒロコッカスエンテロトキシンA(SEA)、B(SEB)、もしくはC(SEC)、ストレプトコッカスエンテロトキシンなどを包含することができるが、これらに限定されるものではない。そのような細菌には、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、腸管出血性大腸菌の種の株(例えば、血清型O157:H7の株)、スタヒロコッカス(Staphylococcus)種(例えば、スタヒロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、スタヒロコッカス・ピオゲネス(Staphylococcus pyogenes))、シゲラ種(例えば、シゲラ・ディセンテリエ(Shigella dysenteriase)、シゲラ・フレックスネリ(Shigella
flexneri)、シゲラ・ボイディ(Shigella boydii)、およびシゲラ・ソンネイ(Shigella sonnei))、サルモネラ(Salmonella)種(例えば、サルモネラ・チフィ(Salmonella typhi)、サルモネラ・コレラスイス(Salmonella cholerasuis)、サルモネラ・エンテリティディス(Salmonella enteritidis))、クロストリジウム(Clostridium)種(例えば、クロストリジウム・パーフリンジェンス(Clostridium perfringens)、クロストリジウム・ジフィシール(Clostridium dificile)、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum))、カンピロバクター(Campylobacter)種(カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・フィタス(Campylobacter fetus))、ヘリコバクター(Helicobacter)種(例えば、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori))、アエロモナス種(例えば、アエロモナス・ソブリア(Aeromonas sobria)、アエロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophila)、アエロモナス・キャビエ(Aeromonas caviae))、プレイソモナス・シゲロイデス(Pleisomonas shigelloides)、エルジニア・エンテロコリチカ(Yersinia enterocolitica)、ビブリオ(Vibrios)種(例えば、ビブリオ・コレラ(Vibrios cholerae)、ビブリオ・パラヘモリチカス(Vibrios
parahemolyticus)、クレブシエラ(Klebsiella)種、シュードモナス・アエルギノーザ(Pseudomonas aeruginosa)、およびストレプトコッカス(Streptococci)が包含されるが、これらに限定されるものではない。例えば、Stein,ed.,INTERNAL MEDICINE,3rd ed.,pp1−13,Little,Brown and Co.,Boston,(1990);Evans et al.,eds.,Bacterial Infections of Humans:Epidemiology and Control,2d.Ed.,pp239−254,Plenum Medical Book
Co.,New York(1991);Mandell et al,Principles and Practice of Infectious Diseases,3d.Ed.,Churchill Livingstone,New York(1990);Berkow et al,eds.,The Merck Manual,
16th edition,Merck and Co.,Rahway,N.J.,1992;Wood et al,FEMS Microbiology Immunology,76:121−134(1991);Marrack et al,Science,248:705−711(1990)を参照、これらの参考文献の内容は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる。
」および「TWEEN 80」のようなポリソルベート)、脂質(例えば、リン脂質、脂肪酸)、ステロイド(例えば、コレステロール)、およびキレート剤(例えば、EDTA)のようなポリマー賦形剤/添加剤を含むことができる。
上記のように、本発明は、製薬学的に許容しうる製剤において少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる、好ましくは食塩水もしくは選択した塩を有するリン酸バッファーである安定製剤、ならびに保存剤を含有する保存溶液および製剤ならびに製薬学的もしくは獣医学的用途に適当な複用保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に少なくとも一つの既知のもしくは場合により少なくとも一つのフェノール、m−クレゾール、p−クレゾール、o−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、亜硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム(例えば、6水和物)、アルキルパラベン(メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、もしくはその混合物よりなる群から選択される防腐剤を含有する。0.001〜5%、あるいは0.001、0.003、0.005、0.009、0.01、0.02、0.03、0.05、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8,0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6,1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.3、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、またはその中の任意の範囲もしくは値のようなしかしこれらに限定されるものではないその中の任意の範囲もしくは値のような、任意の適当な濃度もしくは混合物を当該技術分野において既知であるように用いることができる。限定されない例には、保存剤なし、0.1〜2%のm−クレゾール(例えば、0.2、0.3、0.4、0.5、0.9、1.0%)、0.1〜3%のベンジルアルコール(例えば、0.5、0.9、1.1、1.5、1.9、2.0、2.5%)、0.001〜0.5%のチメロサール(例えば、0.005、0.01)、0.001〜2.0%のフェノール(例えば、0.05、0.25、0.28、0.5、0.9、1.0%)、0.0005〜1.0%のアルキルパラベン(1つもしくは複数)(例えば、0.00075、0.0009、0.001、0.002、0.005、0.0075、0.009、0.01、0.02、0.05、0.075、0.09、0.1、0.2、0.3、0.5、0.75、0.9、1.0%)などが包含される。
IL−6抗体を含んでなる第一のバイアル、および所定のバッファーもしくは防腐剤の水性希釈剤を含んでなる第二のバイアルを含んでなる製品を含んでなり、ここで、該包装材料は、24時間もしくはそれ以上の期間にわたって保持することができる溶液を形成するために水性希釈剤において少なくとも一つの抗IL−6抗体を再構成するように患者に指示するラベルを含んでなる。
から選択される防腐剤を水性希釈剤において混合することを含んでなる方法により製造することができる。水性希釈剤において少なくとも一つの抗IL−6抗体および防腐剤を混合することは、従来の溶解および混合方法を用いて実施する。適当な製剤を製造するために、例えば、緩衝溶液中の少なくとも一つの抗IL−6抗体の測定量を、所望の濃度のタンパク質および防腐剤を与えるのに十分な量で緩衝溶液中の所望の防腐剤と合わせる。この方法の変形は、当業者により認識される。例えば、成分を加える順序、追加の添加剤を用いるかどうか、製剤を調製する温度およびpHは全て、使用する投与の濃度および手段に対して最適化することができる因子である。
Dickensen(Franklin Lakes,NJ,www.bectondickenson.com)、Disetronic(Burgdorf,Switzerland,www.disetronic.com;Bioject,Portland,Oregon(www.bioject.com);National Medical Products,Weston Medical(Peterborough,UK,www.weston−medical.com),Medi−Ject Corp(Minneapolis,MN,www.mediject.com)により製造もしくは開発されるような、BD Pens、BD AutojectorR、HumajectR、NovoPenR、B−DRPen、AutoPenR、およびOptiPenR、GenotropinPenR、Genotronorm PenR、Humatro PenR、Reco−PenR、Roferon PenR、BiojectorR、ijectR、J−tip Needle−Free InjectorR、IntrajectR、Medi−JectRのような溶液の送達用のペンインジェクター装置が包含される。デュアルバイアル系を含んでなる認められている装置には、HumatronPenRのような再構成した溶液の送達用のカートリッジにおいて凍結溶解した薬剤を再構成するペンインジェクター系が包含される。
IL−6は、その多面的活性のために、様々な疾患の病状に関与する。従って、IL−6に対する高い親和性の中和キメラもしくはヒト抗体は、癌、悪液質、SLE、関節リウマチ、骨粗しょう症、脳外傷、脳浮腫、鬱病、およびCHFのようなIL−6関連疾患において用いることが望ましい。cCLB8またはキメラもしくはヒト化を包含するこのmAbの任意の誘導体、またはフラグメントは、骨痛を軽減すること、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌および多発性骨髄腫のような腫瘍の増殖を抑制すること、リンパ増殖性疾患およびIL−6が関与している他の疾患において用いることができる。この抗体は、単一の作用因子としてもしくは他の治療薬剤と組み合わせて用いることができる。さらに、このMabは化学感受性増強物質(chemosensitizer)として用いることができ、それにより細胞毒性薬の治療効能を上げることができる。この抗体は放射線感受性増強物質として用いることができ、それにより放射線の効能を高めることができる。それはまた、Il−2、IL−12および/もしくはIFNアルファのような他の腫瘍免疫調節剤と組み合わせて用いることもできる。
critical role of IL−6.Eur J Immunol;30(7):2065−73,2000)。また、mCLB8抗IL−6抗体は、ヌードマウスにおいてヒト腎臓癌腫瘍の増殖を退縮し、そして血清カルシウム濃度を減少することも報告された(Weisglass et al.,The role of interleukin−6 in the induction of hypercalcemia
in renal cell carcinoma transplanted into nude mice.Endocrinology 138(5):1879−8.,1995)。CLB−8抗体はまた、マウスにおける定着したヒト耐ホルモン性前立腺腫瘍異種移植片も退縮した(Smith et al.2001)。抗インターロイキン−6モノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト前立腺癌異種移植片の退縮を誘導する(Smith and Keller,Prostate;48(1):47−53)。
to interleukin−2 therapy.Br J Cancer 80(3−4):407−11、そしてIL−2関連毒性の程度と相関関係がある(Capuron et al.2001)Association between immune activation and early depressive symptoms in cancer patients treated with interleukin−2−based therapy.Psychoneuroendocrinology;26(8):797−808。
interleukin 6,plasma VEGF,serum VEGF,and VEGF platelet load in breast cancer patients.Clin Breast Cancer;2(4)311−5)。
IL−6に対するモノクローナル抗体を用いるいくつかの臨床試験は、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、Bリンパ増殖性疾患、関節リウマチ、腎臓癌、およびエイズ関連リンパ腫を包含する多数の疾患において行われている。
IL−6 cCLB−8抗体でのフェーズI用量増加研究(N=12)は、疾病安定化を有する患者があることを示した。処置の中止の後、Mタンパク質レベルの増加の加速があり、治療の中止後の疾病リバウンドを示唆した。抗IL−6 cCLB−8抗体は、遊離の循環するIL−6を阻害した。最も重要なことには、毒性(2人の大量に前処置した患者における一過性血小板減少を除いて)もしくはアレルギー反応は認められなかった。C反応性タンパク質(CRP)は、全ての患者において検出レベル未満に減少した。抗IL−6 cCLB−8抗体は、17.8日の長い循環半減期を示し、そして認められるヒト抗キメラ抗体(HACA)免疫応答(van Zaanen et al.1998)はなかった。CNTO 328の投与は、血圧、脈拍数、体温、ヘモグロビン、肝機能および腎機能の変化を引き起こさなかった。2人の大量に前処置した患者における一過性血小板減少を除いて、毒性もしくはアレルギー反応は認められず、そして認められるヒト抗キメラ抗体(HACA)免疫応答はなかった。3人の患者は、治療中に感染に関連する合併症を発症し、しかしながら、感染性合併症は末期の多発性骨髄腫において一般的であり、そして主要な死亡原因であるので、抗IL−6 cCLB−8抗体との可能性がある関連はないと思われる。さらに、3人の患者は全て、抗IL−6 cCLB−8抗体の存在下でさえそれらの感染に応答することができ、抗IL−6治療は感染中にIL−6を阻止できないことを示唆した。治療に関連する死亡者は報告されなかった。要するに、この研究からの結果は、抗IL−6 cCLB−8抗体が多発性骨髄腫患者において安全であったことを示唆する。
意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶反応、同種移植片拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レーノー病、B型インシュリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、III型超過敏反応、全身性エリテマトーデス、POEMS症候群(多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、および皮膚変化症候群)、多発性神経障害、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、脈管炎、心筋梗塞心術後症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、アルファ−1−アンチトリプシン欠損症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性血球貪食性リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質などが包含されるがこれらに限定されるものではない)、慢性サリチル酸中毒、睡眠時無呼吸、肥満症、心不全、副鼻腔炎、炎症性腸疾患などの少なくとも一つが包含されるがこれらに限定されるものではない細胞、組織、臓器、動物、もしくは患者における少なくとも一つのIL−6媒介免疫関連疾患を調節もしくは処置する方法も提供する。例えば、各々引用することにより全部が組み込まれる、Merck Manual,12th−17th Editions,Merck & Company,Rahway,NJ(1972,1977,1982,1987,1992,1999),Pharmacotherapy Handbook,Wells et al.,eds.,Second Edition,Appleton and Lange,Stamford,Conn.(1998,2000)を参照。
Role for Interferon−gamma.And Interleukin−6 in Autoimmune Insulin−Dependent Dia
betes in NOD/Wehi Mice,”J.Clin.Invest.,87:739−742(1991);Heinrich et al.,“Interleukin−6 Monoclonal Antibody Therapy for a
Patient with Plasma Cell Leukemia,”Blood,78(5):1198−1204(1991);Starnes et al.,“Anti−IL−6 Monoclonal Antibodies Protect Against Lethal Escherichia coli Infection and Lethal Tumor Necrosis Factor−alpha.Challenge in Mice,”J.Immunol.,145(12):4185−4191(1990);Strassman et al.,“Evidence for the Involvement of Interleukin 6 in Experimental Cancer Cachexia,”J.Clin.Invest.,89:1681−1684(1992)。
み込まれる。
本発明の任意の方法は、少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる組成物もしくは製薬学的組成物の有効量をそのような調節、処置もしくは治療を必要とする細胞、組織、臓器、動物もしくは患者に投与することを含んでなる、IL−6媒介疾患を処置する方法を含んでなることができる。そのような方法は、場合により、そのような免疫疾患を処置するための共投与もしくは組み合わせ治療をさらに含んでなることができ、ここで、該少なくとも一つの抗IL−6抗体、その特定の部分もしくは変異体の投与は、前に、同時に、そして/もしくは後に、上記のような少なくとも一つの作用因子を投与することをさらに含んでなる。
3.0、3.5、3.9、4.0、4.5、4.9、5.0、5.5、5.9、6.0、6.5、6.9、7.0、7.5、7.9、8.0、8.5、8.9、9.0、9.5、9.9、10、10.5、10.9、11、11.5、11.9、12、12.5、12.9、13.0、13.5、13.9、14.0、14.5、14.9、15、15.5、15.9、16、16.5、16.9、17、17.5、17.9、18、18.5、18.9、19、19.5、19.9、20、20.5、20.9、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、96、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、および/もしくは5000μg/mlの血清濃度、またはその任意の範囲、値もしくは割合を得ることを包含することができる。
非経口投与には、抗体は、製薬学的に許容しうる非経口賦形剤と会合した、もしくは別個に提供する液剤、懸濁剤、乳剤もしくは凍結乾燥した散剤として調合することができる。そのような賦形剤の例は、水、食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、および1〜10%のヒト血清アルブミンである。リポソームおよび不揮発性油のような非水性の賦形剤もまた用いることができる。賦形剤もしくは凍結乾燥した散剤は、等張性(例えば、塩化ナトリウム、マンニトール)および化学的安定性(例えば、バッファーおよび防腐剤)を維持する添加剤を含有することができる。製剤は、既知のもしくは適当な技術により
滅菌する。
本発明はさらに、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内(intracapsular)、軟骨内、腔内(intracavitary)、腔内(intracelial)、小脳内、脳室内、結腸内、頸内、胃内、肝臓内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊椎内、滑液包内、胸内、子宮内、嚢内(intravesical)、ボーラス、膣、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、もしくは経皮手段による少なくとも一つの抗IL−6抗体の投与に関する。少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物は、特に液体の液剤もしくは懸濁剤の形態で非経口(皮下、筋肉内もしくは静脈内)または任意の他の投与の使用のために;クリームおよび座薬のようなしかしこれらに限定されるものではない特に半固体形態で膣もしくは直腸投与における使用のために;錠剤もしくはカプセル剤の形態のようなしかしこれらに限定されるものではない口腔内、もしくは舌下投与のために;あるいは散剤、点鼻薬もしくはエアロゾルまたはある種の作用因子の形態のようなしかしこれらに限定されるものではない鼻腔内に;あるいはまた皮膚構造を改変するためもしくは経皮パッチにおける薬剤濃度を上げるために(Junginger,et al.“Drug Permeation Enhancement”;Hsieh,D.S.,Eds.,pp.59−90(Marcel Dekker,Inc.New York 1994、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)ジメチルスルホキシドのような化学エンハンサーを有する、あるいは皮膚上へのタンパク質およびペプチドを含有する製剤の使用(WO 98/53847)、または電気穿孔のような一時的輸送経路を作り出すためもしくはイオン導入のような皮膚を通した荷電薬剤の移動性を上げるための電場の使用、または超音波導入(米国特許第4,309,989号および第4,767,402号)のような超音波の使用を可能にする酸化剤を有するゲル、軟膏、ローション、懸濁剤もしくはパッチ送達系のようなしかしこれらに限定されるものではない経皮に製造することができる(上記の公開および特許は、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)。
肺投与には、好ましくは、少なくとも一つの抗IL−6抗体組成物を肺もしくは洞の下気道に到達するのに有効な粒子サイズで送達する。本発明によれば、少なくとも一つの抗IL−6抗体は、吸入による治療薬の投与用に当該技術分野において既知である様々な吸入もしくは点鼻装置のいずれかにより送達することができる。患者の洞腔(sinus cavity)もしくは肺胞にエアロゾル化した製剤を置くことができるこれらの装置には、定量吸入器、ネブライザー、ドライパウダー発生器、スプレーなどが包含される。抗体の肺もしくは鼻腔投与を導くのに適当な他の装置もまた、当該技術分野において既知である。全てのそのような装置は、エアロゾルで抗体を施薬する投与に適当な製剤のものを用いることができる。そのようなエアロゾルは、溶液(水性および非水性の両方)もしくは固体粒子のいずれかを含んでなることができる。VentolinR定量吸入器のような定量吸入器は、典型的には、噴射ガスを使用し、そして吸気中の作動を必要とする(例えば、WO 94/16970、WO 98/35888を参照)。TurbuhalerTM(Astra)、RotahalerR(Glaxo)、DiskusR(Glaxo)、SpirosTM吸入器(Dura)、Inhale Therapeuticsにより市販される装置、およびSpinhalerRパウダー吸入器(Fisons)のようなドライパウダー吸入器は、混合パウダーの呼吸作動を用いる(US 4668218 Astra,EP 237507 Astra,WO 97/25086 Glaxo,WO 94/08552 Dura,US 5458135 Inhale,WO
94/06498 Fisons、引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)。AERxTM Aradigm、UltraventRネブライザー(Mallinckrodt)、およびAcorn IIRネブライザー(Marquest Medical Products)(US 5404871 Aradigm,WO 97/22376)(上記の参考文献は引用することにより全部が本明細書に組み込まれる)のようなネブライザーは、溶液からエアロゾルを生成し、一方、定量吸入器、ドライパウダー吸入器などは、小粒子エアロゾルを生成する。市販されている吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の実施に適当な特定の装置の代表であるものとし、そして本発明の範囲を限定するものではない。好ましくは、少なくとも一つの抗IL−6抗体を含んでなる組成物は、ドライパウダー吸入器もしくはスプレーにより送達する。本発明の少なくとも一つの抗体を投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴がある。例えば、吸入装置による送達は、都合よく信頼性があり、再現可能であり、そして正確である。吸入装置は、場合により、十分に呼吸が可能であるように、例えば約10μm未満、好ましくは約1〜5μmの小乾燥粒子を送達することができる。
IL−6抗体組成物タンパク質を含むスプレーは、少なくとも一つの抗IL−6抗体の懸濁液もしくは溶液を圧力下でノズルを通して押し出すことにより製造することができる。ノズルのサイズおよび構造、適用圧力、ならびに液体供給速度は、所望の出力および粒子サイズを得るために選択することができる。例えば、毛細管もしくはノズル送りと接続した電場によりエレクトロスプレーを製造することができる。都合よく、スプレーにより送達する少なくとも一つのIL−6抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒子サイズを有する。
定されるものではない)の濃度で水溶液の抗体組成物タンパク質を含む。製剤は、賦形剤、バッファー、等張剤、防腐剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛のような作用因子を含むことができる。製剤はまた、バッファー、還元剤、バルクタンパク質(bulk protein)、もしくは炭水化物のような、抗体組成物タンパク質の安定化のための賦形剤もしくは作用因子を含むこともできる。抗体組成物タンパク質を調合することにおいて有用なバルクタンパク質には、アルブミン、プロタミンなどが包含される。抗体組成物タンパク質を調合することにおいて有用な典型的な炭水化物には、ショ糖、マンニトール、ラクトース、トレハロース、グルコースなどが包含される。抗体組成物タンパク質製剤はまた界面活性剤を含むこともでき、これはエアロゾルを形成する際に溶液の噴霧化により引き起こされる抗体組成物タンパク質の表面誘起凝集を減らすかもしくは防ぐことができる。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような様々な通常の界面活性剤を用いることができる。量は一般に、製剤の0.001〜14重量%の間である。本発明の目的のために特に好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート80、ポリソルベート20などである。IL−6抗体、または特定の部分もしくは変異体のようなタンパク質の調合用に当該技術分野において既知である追加の作用因子もまた、製剤に含むことができる。
抗体組成物タンパク質は、ジェットネブライザーもしくは超音波ネブライザーのようなネブライザーにより投与することができる。典型的には、ジェットネブライザーでは、開口部を通して高速空気ジェットを作り出すために圧縮空気源を用いる。気体がノズルを越えて広がるにつれて、低圧領域が生み出され、それは液体リザーバーに接続されている毛細管を通して抗体組成物タンパク質の溶液を引き出す。毛細管からの液体の流れは、それが管から抜け出るにつれて不安定なフィラメントおよび小滴に剪断され、エアロゾルを生み出す。既定のジェットネブライザーから所望の性能特性を得るために一連の構造、流速、およびバッフルタイプを用いることができる。超音波ネブライザーでは、典型的には圧電変換器を使用して、振動の、機械的エネルギーを生み出すために高周波電気エネルギーを用いる。このエネルギーは、直接もしくはカップリング流動体を通して抗体組成物タンパク質の製剤に伝達され、抗体組成物タンパク質を含むエアロゾルを生み出す。都合よく、ネブライザーにより送達する抗体組成物タンパク質の粒子は、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μmの範囲、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmの粒子サイズを有する。
タンモノオレエート、ポリソルベート80、ポリソルベート20などである。抗体タンパク質のようなタンパク質の調合用に当該技術分野において既知である追加の作用因子もまた、製剤に含むことができる。
定量吸入器(MDI)において、噴射剤、少なくとも一つの抗IL−6抗体、および任意の賦形剤もしくは他の添加剤を、液化圧縮ガスを含む混合物として容器に含有する。絞り弁の作動により、好ましくは、約10μm未満、好ましくは約1μm〜約5μm、そして最も好ましくは約2μm〜約3μmのサイズ範囲の粒子を含有する、エアロゾルとして混合物が放出される。所望のエアロゾル粒子サイズは、ジェット切削(jet−milling)、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを包含する、当業者に既知である様々な方法により製造される抗体組成物タンパク質の製剤を用いることにより得ることができる。好ましい定量吸入器には、3MもしくはGlaxoにより製造されそしてヒドロフルオロカーボン噴射剤を用いるものが包含される。
経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に上げるために添加剤(例えば、レゾルシノールならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤)の共投与、ならびに酵素分解を阻止するために酵素インヒビター(膵臓トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロホスフェート(DFF)およびトラシロール(trasylol))の共投与に依存する。経口投与用の固体タイプ剤形の有効成分化合物は、ショ糖、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、澱粉、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマー、およびグリセリドを包含する、少なくとも一つの添加剤と混合することができる。これらの剤形はまた、他のタイプ(1つもしくは複数)の添加剤、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、パラベンのような潤滑剤、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールのような防腐剤、システインのような酸化防止剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料などを含有することもできる。
には、医療用に許容される乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤および液剤製剤が包含される。これらの製剤は、該分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば水を含有することができる。リポソームもまた、インシュリンおよびヘパリンの薬剤送達系として記述されている(米国特許第4,239,754号)。さらに最近では、混合アミノ酸の人工ポリマーの小球体(プロテイノイド)が医薬品を送達するために用いられている(米国特許第4,925,673号)。さらに、米国特許第5,879,681号および米国特許第5,871,573号に記述されている担体化合物は、生物学的に有効な作用因子を経口的に送達するために用いられ、当該技術分野において既知である。
粘膜面を通した吸収には、少なくとも一つの抗IL−6抗体を投与する組成物および方法は、乳剤粒子の粘膜接着を成し遂げることにより粘膜面を通した吸収を促進する、複数のサブミクロン粒子、粘膜接着性高分子、生物活性ペプチド、および水性連続相を含んでなる乳剤を含む(米国特許第5,514,670号)。本発明の乳剤の使用に適当な粘膜面には、角膜、結膜、口腔内、舌下、鼻腔内、膣、肺、胃、腸、および直腸投与経路を包含することができる。膣もしくは直腸投与用の製剤、例えば座薬は、賦形剤として例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、ココアバターなどを含有することができる。鼻腔内投与用の製剤は固体であることができ、そして賦形剤として例えばラクトースを含有することができ、または点鼻薬の水性もしくは油性溶液であることができる。口腔内投与では、賦形剤には糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、糊化済澱粉などが包含される(米国特許第5,849,695号)。
経皮投与には、少なくとも一つの抗IL−6抗体をリポソームもしくはポリマーナノ粒子、微粒子、マイクロカプセル、または小球体(他に記載されない限りまとめて微粒子と称する)に封入する。ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、およびポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギネートおよび他の多糖のような天然ポリマー、ならびにその組み合わせでできている微粒子を包含する、多数の適当な手段が既知である(米国特許第5,814,599号)。
本発明の化合物を被験体に長期間にわたって、例えば単一投与から1週〜1年の期間にわたって送達することが望ましいことがあり得る。様々な持続放出、持続性薬剤もしくは埋め込み剤形を利用することができる。例えば、剤形は、体液において低い程度の溶解性を有する化合物の製薬学的に許容しうる無毒の塩、例えば、(a)リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノもしくはジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などのような多塩基酸との酸付加塩;(b)亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのような多価金属陽イオン、または例えばN,N’−ジベンジル−エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩;あるいは(c)(a)および(b)の組み合わせ、例えばタンニン酸亜鉛塩を含有することができる。さらに、本発明の化合物もしくは好ましくは今記述したもののような比較的不溶性の塩は、ゲル、例えば、注入のために適当な、例えばゴマ油を有するモノステアリン酸アルミニウムゲルに調合することができる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニン酸亜鉛塩、パモン酸塩などである。注入用の持続放出持続性製剤の別のタイプは、例えば米国特許第3,773,919号に記述されているようなポリ乳酸/ポリグリコール酸ポリマーのようなゆっくり分解する無毒の非抗原性ポリマーに分散もしくは封入した化合物もしくは塩を含有する。化合物、もしくは好ましくは上記のもののような比較的不溶性の塩はまた、特に動物における使用のために、コレステロールマトリックスシラスティックペレッ
トに調合することもできる。追加の持続放出、持続性製剤もしくは埋め込み製剤、例えば、気体もしくは液体リポソームは、文献において既知である(米国特許第5,770,222号および“Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems”,J.R.Robinson ed.,Marcel Dekker,Inc.,N.Y.,1978)。
BSA−ウシ血清アルブミン
EIA−酵素免疫アッセイ
FBS−ウシ胎仔血清
H2O2−過酸化水素
HRP−西洋ワサビペルオキシダーゼ
Ig−免疫グロブリン
IL−6−インターロイキン−6
IP−腹腔内
IV−静脈内
Mab−モノクローナル抗体
OD−光学密度
OPD−o−フェニレンジアミン2塩酸塩
PEG−ポリエチレングリコール
PSA−ペニシリン、ストレプトマイシン、アンフォテリシン
RT−室温
SQ−皮下
v/v−容量/容量
w/v−重量/容量
免疫
マウスCLB−IL6−8抗体を生じるハイブリドーマは、報告されているように(Brackenhoff et al,J.Immunol.(1990)145:561−568)Dr.Lucien Aardenの研究所、Central Laboratory of the Netherlands Res Cross Transfusion Servise(CLB)において行われた融合から得られた。
最後のIMブースター注射の4日後に、マウスを殺し;脾臓を取り出し、そして細かく刻んだ。単一細胞懸濁液を周囲アール緩衝塩溶液において得た。細胞を洗浄し、そして計数した。融合は、イスコフ改変ダルベッコ培地(IMDM)中42%(w/v)のポリエチレングリコールの存在下で1:3の比率の生存脾臓細胞:マウス骨髄腫細胞(Sp2/0−Ag14)で実施した。非Ig分泌融合相手Sp2/0は、CLBで維持される細胞バンクから樹立した。融合の後、細胞を5%のウシ胎仔血清、50μMのペニシリン/ストレプトマイシン、5x10−5Mの2−メルカプトエタノール(2−ME)およびHAT(6x10−4Mのヒポキサンチン、6.5x10−7Mのアミノプテリン、6.4x
10−5Mのチミジン)を補足したIMDMに再懸濁した。融合直後のこれらのハイブリドーマの増殖はIL−6に依存し、従って、100U/mLの精製されたマウスIL−6(Van Smick,Brussels)を選択培地に加えた。次に、融合細胞を1x105細胞/100μLウェルで96ウェルプレートに分配した。
抗IL−6分泌ハイブリッドは、酵素免疫測定法(ELISA)および放射免疫測定法(RIA)により選択した(Brackenhoff et al.(1990)145:561−568)。
cCLB8可変領域遺伝子のクローニングおよび発現
ヒトIL−6に特異的なマウスモノクローナル抗体を分泌するマウスハイブリドーマC143AからゲノムDNAを単離した。
ヒトIL−6へのcCLB8 Mabの結合特性を評価するために固相EIAを用いた。簡潔に言えば、プレートをPBS中1μg/mLの組み換えヒトIL−6(RDI)で4℃で一晩被覆した。0.02%(v/v)Tween20を含有する0.15Mの食塩水において洗浄した後、ウェルをPBS中1%(w/v)のBSA、200μL/ウェルでRTで1時間ブロックした。精製された抗体を5μg/mLの出発濃度から2倍連続希釈物において37℃で1時間インキュベーションした。プレートを洗浄し、そして次に1% BSA−PBSに1:20,000希釈した50μL/ウェルのHRP標識ヤギ抗ヒトIgG(Tago)でRTで1時間調べた。プレートを再び洗浄し、そして100μL/ウェルのクエン酸−リン酸基質溶液(0.1Mクエン酸および0.2Mリン酸ナトリウム、0.01% H2O2および1mg/mL OPD)をRTで15分間加えた。次に、停止溶液(4N硫酸)を25μL/ウェルで加え、そして490nmでの吸収を自動プレート光度計を用いて定量した。図1は、cCLB8が濃度依存的に組み換えヒトIL−
6に結合することを示すOD490nmとして測定されるIL−6へのcCLB8結合を示す。
cCLB8によるIL−6の遮断は、IgMおよびMCP−1の分泌を阻害する。
IL6受容体は、80kDの結合サブユニット、IL6Rαおよびシグナル伝達サブユニット、gp130からなる。IL6はIL6Rαサブユニットに結合し、そしてIL6Rαとgp130との会合を起こし、高親和性受容体およびシグナル伝達をもたらす。IL6Rαはまた、可溶性形態でも存在する。IL6は可溶性IL6R(sIL6R)に結合することができ、そして複合体はgp130を発現する細胞に作用することができる。IL6は、STAT3を活性化することが示されている。cCLB8によるSTAT3リン酸化の阻害を示すためにヒト急性単球性白血病細胞系、THP−1を用いた。細胞を(IL6+sIL6R)+/−cCLB8もしくは陰性コントロールとしての無関係の抗体
(K931)で刺激した。細胞ライセートを抗STAT3で免疫沈降し、サンプルを7.5% SDS−PAGE上で分離し、そしてHybond−P膜に移し、その後に抗ホスホチロシン−HRPを用いてウェスタンブロッティングを続けた。検出にはECLplusを用いた。
マウスB骨髄腫細胞系、7TD1は、IL−6の存在下で増殖するように誘導される。IL−6の活性を中和するcCLB8 Mabの能力を示すために、該細胞を10%のFBSおよび0.5ng/mLの組み換えヒトIL−6(R&D Systems)を含有するIMDMにおいて、そしてcCLB8 Mabもしくは陰性コントロールMab 17−1Aの連続希釈物と37℃で72時間インキュベーションした。細胞増殖は、細胞数と直接相関関係がある発光ATPアッセイ(ATPLite,Packard Bioscience)により測定した。
8がこの細胞増殖を7.2ng/mLのEC50で濃度依存的に阻害したことを示す。エラーバーは、二重反復サンプルのSEMを示す。*は、rIL−6なしの細胞の増殖を示す。
CLB8を含むいくつかの中和抗IL−6 Mabのエピトープは、Brakenhoff,J.et al.(1990)J.Immunology 145:561−568に記述されているようなヒトIL−6突然変異体タンパク質への抗体結合を用いて特性化されている。アミノおよびカルボキシル末端欠失突然変異体を製造し、そしてIL−6に対する抗体の一団を抗体競合実験により分析した。競合研究に基づいて中和Mabは2群(IおよびII)に分類された。この方法において、既定のMabのエピトープに含まれる残基は、抗原性タンパク質の対応する部位特異的単一アミノ酸置換変異体をそれが認識できないことにより区別される。CLB.IL−6/8は、ヒトIL−6分子上の部位Iにマッピングされ、それは分子のカルボキシル末端に近接するアミノ酸Gln29〜Leu34からなる。さらなる研究(Kalai,M,et al.,Eur.J.Biochem.249,690−700(1997))により、CLB.IL−6/8はIL−6R(gp80)へのIL−6の結合にとって重要なアミノ酸残基を認識することが示された。また、これらの研究により、そのエピトープがIL−6分子のABループおよびDヘリックス領域の両方の末端を含むことも示された。
抗ヒトIL−6(cCLB8)および抗マウスIL−6マウスMabでの処置は癌悪液質を遅らせる。
BIAcore 2000,センサーチップCM−5(チップ上の金表面をカルボキシメチル化デキストランマトリックスで被覆する)、HBS(pH7.4で0.15MのNaCl、3.4mMのEDTA、および0.05%の界面活性剤P20を有する10mMのHEPES)、アミンカップリング試薬(N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N−エチル−N’−(3−メチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)および1MエタノールアミンHCLは、BIAcoreから入手し、そして製造業者の使用説明書に従って調製した。抗ヒトFc(Jackson AffiniPureヤギ抗ヒトIgG,Fc□,Cat#109−005−098,Lot#48646)は、Jackso
n ImmunoResearchから購入した。
cCLB8の有効なアッセイ系(免疫組織化学および血清検出)の開発は、抗イディオタイプ抗体の使用を必要とする。従って、血清検出および免疫組織化学アッセイにおける薬物動態学プローブとして利用することができるcCLB8に対する抗イディオタイプ抗体を作製するためにBalb/cマウスをcCLB8で免疫感作する。
6〜7週の年齢の5匹のBalb/cマウス(Charles River Laboratories)を50μgのIPおよび25μgのSCで与えるcCLB8(Centocor,PD1F03)で12週の期間にわたって免疫感作した。各マウスにIPおよびSC注射を与えた。注射は、免疫処方計画の全体にわたって2週間隔であった。IP投与する注射材料は、等容量のフロイントアジュバント(Sigma)で乳化した。最初のIP注射は、200μlの総容量で完全フロイントアジュバントを利用した。その後のIP注射は、不完全フロイントアジュバントを含有した。SC投与する注射材料は、PBSに希釈し、そして100μl/部位で2つの注入部位間で分けた。マウスから0、21、47、および77日に血液を抜き取った。血液収集は、麻酔したマウスに後眼窩穿刺により行い、そしてcCLB8固相EIAによる力価決定用に血清を集めた。免疫プロトコルの終了の3週後に、マウス#1に125μlのPBSに希釈した100μgのcCLB8の最終IVブースター注射を与えた。
cCLB8で免疫感作したBalb/cマウス脾臓を利用する1つの融合は、EIAによってcCLB8に特異的な7種の抗id抗体の同定をもたらした。7種の抗id抗体は、C207A、C128A、C168J、C116J、C300A、およびC301Aのような他のマウス/ヒトキメラ抗体に結合しないことが示された。7種の抗体のうち6種はアイソタイプIgG1κのものであり、そして一つの抗体はIgG2bκであった。表1は、融合の結果を要約する。1:800の最大血清力価は、47日後のマウスにおいて得られ、そして免疫の期間の全体にわたって一定のままであったことに注目すべきである。
抗体のアイソタイプ決定は、ディップスティック形式のマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキット(Like Technologies)を用いて実施した。希釈バッファー、ハイブリドーマ上清、およびラット抗マウスコンジュゲートの混合物を様々な捕獲マウス抗体アイソタイプで前もって被覆したスティックを含有するチューブにおいて振盪しながらRTで一晩インキュベーションした。スティックをチューブから取り除き、dH2Oにおいて穏やかにすすぎ、そしてアイソタイプを決定した。
cCLB8に結合する7種の抗id抗体の能力へのプールした正常ヒト血清(NHS)の影響を決定した。50μg/mlから開始する抗id Mabの2倍希釈物を0%、0.5%、5%、および50%のNHSの存在下で37℃で30分間インキュベーションした。混合物をcCLB8被覆プレートに移し、そして37℃で30分間インキュベーションした。プレートを洗浄し、次にヤギ抗マウスIgG Fc *HRPで調べた。抗id
Mabのいずれも、cCLB8に結合するのを0%および0.5%のNHSにより妨げられなかった。3種のMab(C433A、C435A、およびC437A)は、5%のNHSにより部分的結合阻害を示した。C434AおよびC436Aを除いて全て、50%のNHS濃度により有意に影響を受けた(図8A〜G)。
HuIL−6へのcCLB8結合を阻害する7種の抗id抗体の能力を評価した。以前のEIA研究により、cCLB8はHuIL−6被覆プレートに非常に弱く結合することが示されている。6〜25倍の過剰の濃度の2種のMab(C435AおよびC437A)は、HuIL−6へのcCLB8結合の実質的に完全な阻害を示した。C434Aは、25倍過剰でのみcCLB8の阻害効果を示した。HuIL−6へのcCLB8の結合を阻害することに最も優れた2種の抗体は、C436AおよびC439Aであった。これら2種の抗体は、3〜25倍の過剰濃度範囲にわたってcCLB8結合を完全に阻害することができた。C433AおよびC438Aは、阻害活性を示さなかった(図9)。このアッセイは、予備研究で得られた結果を裏付けた。
HuIL−6にあらかじめ結合したcCLB8に結合する7種の抗id抗体の能力を調べた。10μg/mlのcCLB8をHuIL−6プレート上で37℃で30分間インキュベーションした。プレートをすすぎ、次に10μg/mlから開始する抗id Mabの3倍希釈物と37℃で30分間インキュベーションした。プレートを洗浄し、次にヤギ抗マウスIgG Fc *HRPで調べた。予備研究におけるように、C436AおよびC438Aは、HuIL−6に前もって結合したcCLB8に結合することができる唯一
の抗体であった。図10は、HuIL−6にあらかじめ結合したcCLB8に対する7種の抗id抗体の結合能力を示す。
性核酸を翻訳することを含んでなる、少なくとも一つのIL−6抗体または特定の部分もしくは変異体を製造する方法。
過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス(hemachromatosis)、アルファ−1−アンチトリプシン欠損症、糖尿病、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、家族性血球貪食性(hematophagocytic)リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、血液透析、尿毒症、毒性、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質などが包含されるがこれらに限定されるものではない)、慢性サリチル酸中毒から選択される少なくとも一つである25.に記載の方法。
、タクリン、喘息薬、ベータアゴニスト、吸入用ステロイド、ロイコトリエンインヒビター、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似物、ドルナーゼアルファ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニストの少なくとも一つから選択される少なくとも一つの化合物もしくはタンパク質の治療的に有効な量を含んでなる少なくとも一つの組成物を投与することをさらに含んでなる23.〜33.のいずれかに記載の方法。
とも一つのIL−6媒介症状を処置する方法。
または特定の部分もしくは変異体。
Claims (5)
- ヒト抗体重鎖定常領域の少なくとも1部分およびCDR1、CDR2およびCDR3が各々配列番号:1、配列番号:2および配列番号:3のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域をコードする核酸配列、およびヒト抗体軽鎖定常領域の少なくとも1部分およびCDR1、CDR2およびCDR3が各々配列番号:4、配列番号:5および配列番号:6のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域をコードする核酸配列を含んでなり、結合してヒトIL−6の活性を阻害する、抗体または抗体フラグメントの重鎖および軽鎖をコードする単離された核酸分子であって、
ヒト抗体重鎖定常領域の少なくとも1部分をおよび配列番号7を含んでなる重鎖可変領域コードする核酸配列、およびヒト抗体軽鎖定常領域の少なくとも1部分および配列番号8を含んでなる軽鎖可変領域をコードする核酸配列を含んでなる、上記単離された核酸分子。 - IL−6抗体または抗体フラグメントが検出可能な或いは回収可能な量で発現するように、請求項1に記載の核酸分子をインビトロ、インビボまたはインシトゥの条件下で翻訳することを含んでなる、IL−6抗体または抗体フラグメントを製造する方法。
- 請求項1に記載の核酸分子を含んでなる、IL−6抗体またはフラグメントを発現するためのベクター。
- 後期もしくは初期SV490プロモーター、CMVプロモーター、HSV tkプロモーター、pgk(ホスホグリセリン酸キナーゼ)プロモーター、ヒト免疫グロブリンプロモーターおよびEF−1アルファプロモーターからなる群から選択される少なくとも1つのプロモーターを含む、請求項3に記載のベクター。
- メトトレキセート(MTX)、緑色蛍光タンパク質(GFP)、ジヒドロ葉酸還元酵素(DHFR)、ネオマイシン(G418)、もしくはグルタミン合成酵素(GS)からなる群の少なくとも1つから選択される少なくとも1つの選択遺伝子もしくはその1部分を含む、請求項4に記載の抗体ベクター。
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