CN112004828A - 头颈癌的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在接受既往使用西妥昔单抗治疗的患者中用于治疗癌症，特别是头颈癌的NKG2A‑靶向剂的用途。本发明还提供了使用NKG2A‑靶向剂用于癌症治疗的有利组合方案。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗癌症，特别是头颈癌的NKG2A-靶向剂的用途。本发明还提供了使用NKG2A-靶向剂用于癌症治疗的有利组合方案。
背景技术
自然杀伤(NK)细胞活性是由涉及激活和抑制信号的复杂机制调控的。已经鉴定出多种不同的NK-特异性受体，它们在NK细胞介导的识别和杀伤HLA I类缺陷靶细胞中发挥重要作用。天然细胞毒性受体(NCR)是指一类在NK细胞中特异性表达的活化受体蛋白及表达它们的基因。NCR的实例包括NKp30、NKp44和NKp46(参见例如Lanier(2001)Nat Immunol[自然免疫学]2:23-27)。参与NK细胞裂解靶细胞的另一个重要活化受体是NKG2D。NKG2D识别MICA/B和ULBP蛋白家族的I-类主要组织相容性复合物(MHC)相关抗原；后者是与应激相关的蛋白，其能够作为肿瘤特异性抗原，使得NK细胞识别和清除肿瘤细胞。
CD94/NKG2A是发现于自然杀伤细胞(NK细胞)亚群，自然杀伤T细胞(NKT细胞)和T细胞(α/β和γ/δ)上的抑制性受体。CD94/NKG2A限制细胞因子的释放以及上述淋巴细胞对表达CD94/NKG2A-配体HLA-E的细胞的细胞毒性应答(参见，例如WO99/28748)。HLA-E也被发现以可溶性形式被某些肿瘤细胞(Derre等人，J Immunol[免疫学杂志]2006；177:3100-7)和活化的内皮细胞(Coupel等人，Blood[血液]2007；109:2806-14)分泌。抑制CD94/NKG2A信号传导的抗体可增加细胞因子的释放以及淋巴细胞对HLA-E阳性靶细胞的溶细胞活性，例如CD94/NKG2A阳性NK细胞对病毒感染细胞的应答。因此，抑制CD94/NKG2A但不引起杀伤表达CD94/NKG2A的细胞的治疗性抗体(即非消耗性抗体)可能诱导癌症患者肿瘤生长的控制。
各种针对NKG2A的抗体已经在本领域中描述。WO 2008/009545描述了人源化抗NKG2A抗体Z270，而WO 2009/092805描述了人源化抗NKG2A抗体Z199。Vance等人(J Exp Med[实验医学杂志]1999；190:1801-12)是指大鼠抗小鼠NKG2-抗体20D5(现可经由BD生物科学制药公司(BD Biosciences Pharmingen)商购，目录号550518,USA)；以及美国专利申请公开20030095965描述了鼠抗体3S9，据称其结合至NKG2A、NKG2C和NKG2E。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的发病率约为每年60万例，死亡率约为50％。HNSCC的主要危险因素是吸烟、饮酒和感染人乳头瘤病毒(HPV)。尽管在流行病学和发病机制方面的知识取得了进展，但在过去四十年中，许多类型的HNSCC的生存率几乎没有提高。HNSCC患者的5年总的生存率仅为50％左右。吸烟、饮酒和病毒剂是HNSCC发展的主要危险因素。这些危险因素，加上遗传易感性，导致在癌症发展的多步骤过程中积累了多种遗传和表观遗传学改变，对此类HNSCC的分子致癌作用的了解正被用于开发治疗HNSCC的靶向药剂。
免疫疗法作为治疗HNSCC的想法已经存在了几十年，治疗HNSCC的尝试涉及肿瘤特异性抗原的靶向。虽然在对用于各种实体癌症使用的此类免疫刺激治疗策略方面取得了进展，但对头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者使用这些策略则相对滞后。HNSCC的免疫疗法方法尤其复杂，因为HNSCC诱导的严重免疫抑制，这可能会降低免疫刺激的效果。HNSCC逃避抗肿瘤免疫应答(例如HLA I类的下调)的机制综述提供于：Duray等人(2010)Clin.Dev.Immunol.[临床与发育免疫学]文章编号701657；2010:1-15。
HNSCC的护理标准包括以基于顺铂的化学疗法，包括与用于治疗转移性HNSCC的西妥昔单抗组合。对于不可切除的非转移性HNSCC的治疗，治疗包括给予顺铂的化学疗法以及西妥昔单抗与放射疗法的组合。c225抗体(西妥昔单抗，
)是一种已表明抑制EGF-介导的体外肿瘤细胞生长的抗-EGFR抗体，该抗体已在2011年被FDA批准用于治疗头颈癌。西妥昔单抗被认为通过阻断EGF受体途径的致癌信号传导并通过诱导Fcγ受体介导的抗体依赖的细胞的细胞毒性(ADCC)起作用。然而，在HNSCC中，ADCC可能受到诱导的严重免疫抑制的影响。同时，Vantourout等人，Sci.Transl.Med.[科学转化医学]6:231ra49(2014)报告了阻断EGF受体途径的致癌信号传导导致肿瘤细胞中MICA/B和ULBP蛋白家族的主要组织相容性复合体(MHC)I类相关抗原(其被在NK细胞和T细胞亚群上的激活受体NKG2D识别)的转录后调节。特别地，肿瘤细胞对这些作为NKG2D天然配体的应激相关抗原的表达被临床EGFR抑制剂降低，因此潜在地降低肿瘤细胞对NK和T细胞的可见性。
然而，由于许多HNSCC患者接受不同的尽管目前已批准的疗法的治疗过程，但本领域仍有需要确定最能从免疫疗法药剂治疗中获益的患者群体。
发明内容
本发明尤其由以下观察产生：使用抗NKG2A抗体与西妥昔单抗组合对抑制性受体NKG2A的阻断提供患有癌症，具体是患有头颈癌(特别是HNSCC)的患者(包括在既往接受基于铂的疗法的患者和癌症已经发生进展的患者(例如，不发生应答、复发或进展)中)中的临床应答。此外，抗NKG2A抗体与西妥昔单抗组合应用，即使是在使用西妥昔单抗治疗期间或使用西妥昔单抗治疗后癌症已经进展的患者，也会导致临床应答。在某些实施例中，患者可能之前已使用西妥昔单抗和/或化学疗法药剂(例如，基于铂的疗法)或西妥昔单抗和放射疗法进行治疗。在一个实施例中，本文披露的联合治疗特别适用于治疗不能治愈的不可切除的和/或转移性的HNSCC的患者群体，任选地进一步治疗之前接受过基于铂的疗法、放射疗法和/或西妥昔单抗的患者群体。
因此，在一个方面，与西妥昔单抗组合的中和性抗NKG2A抗体可以显著改善患有不可切除的(例如，不能治愈的不可切除的)和/或转移性头颈癌的个体的群体的癌症，特别是已被认为对西妥昔单抗具有抗性的癌症HNSCC。这种联合治疗可为大群体的患有头颈癌的个体提供机会，特别是尽管使用西妥昔单抗治疗但癌症仍在进展的HNSCC的患者。特别地，联合治疗在预防进一步进展方面可能很有价值，特别是在延迟或预防转移性癌症方面(例如，在患有非转移性癌症的个体中)。
本文提供的是治疗患有头颈癌的个体中头颈癌的方法。在一个实施例中，该癌症是不可切除的(头颈癌，不能通过手术完全切除)。在一个实施例中，提供了一种用于减少患有不可切除的和/或转移性头颈癌的个体中的肿瘤负荷(例如，与基线直径总和相比，靶细胞病灶直径总和的减少)的方法。
在一个实施例中，该方法包括治疗个体的头颈癌，该方法包括向该个体施用治疗活性量的药剂，该药剂与西妥昔单抗组合使用中和人NKG2A多肽的抑制活性。在一个实施例中，患有在使用西妥昔单抗治疗期间或使用西妥昔单抗治疗过程后癌症已经进展的癌症的个体(既往使用西妥昔单抗疗程不包括中和NKG2A活性的化合物，但其可以与其他治疗组合施用，特别是放射疗法和/或化学疗法)。在一个实施例中，除了既往使用西妥昔单抗的治疗过程(任选地与化学疗法药剂或放射疗法组合)外，该个体还接受了使用化学疗法药剂的进一步的既往治疗过程；例如，该个体接受了使用基于铂的药剂的疗法的第一既往过程，然后是使用西妥昔单抗的疗法的第二既往过程。在一个实施例中，该癌症是不可切除的(例如，不可治愈的不可切除的)和/或转移性头颈癌。
在一个实施例中，提供了一种用于治疗患有不可切除的、任选的非转移性头颈癌(特别是HNSCC)的个体中头颈癌的方法，该方法包括向该个体施用：(a)治疗活性量的中和人NKG2A多肽活性的药剂，(b)治疗活性量的西妥昔单抗。在一个实施例中，该个体已接受既往化学疗法药剂(例如，基于铂的疗法)、放射疗法和/或西妥昔单抗的治疗(例如，包括施用此类化学疗法药剂、放射疗法和/或西妥昔单抗的既往疗程)且其头颈癌在此类既往治疗期间或之后已经发生进展。在一个实施例中，该个体患有对此类化学疗法药剂、放射疗法和/或西妥昔单抗的治疗没有应答或没有充分应答的头颈癌。在一个实施例中，该个体患有使用化学疗法药剂、放射疗法和/或西妥昔单抗的治疗后复发的头颈癌。在一个实例中，个体已接受了包括施用化学疗法药剂(例如，基于铂的疗法)、放射疗法和/或西妥昔单抗的既往疗程，并且已经历了在治疗过程完成后(例如，治疗过程完成的3年内或更短时间内)的癌症进展或复发。在一个实施例中，该个体已接受与放射疗法组合的西妥昔单抗。在一个实施例中，该个体已接受基于铂的疗法，之后使用西妥昔单抗疗法或与西妥昔单抗疗法组合。在另一个实施例中，该个体已接受既往西妥昔单抗治疗。
在一个实施例中，提供的是用于治疗患有头颈癌的个体中头颈癌的方法，该个体已接受使用西妥昔单抗的既往治疗(例如，包括施用西妥昔单抗的既往疗程)，且其癌症已进展，该方法包括向该个体施用：(a)治疗活性量的中和人NKG2A多肽活性的药剂，(b)治疗活性量的西妥昔单抗。在一个实例中，该患有头颈癌的个体已接受包括施用西妥昔单抗的既往疗程，并且未对此类治疗应答或对此类治疗未充分应答。在一个实例中，个体已接受了包括施用西妥昔单抗的既往疗程，并且已经历了在包括施用西妥昔单抗的所述治疗过程期间或之后的癌症进展或复发。在一个实例中，个体已接受了包括施用西妥昔单抗的既往疗程，并且已经历了在包括西妥昔单抗的所述既往治疗过程完成之后(例如，所述既往治疗过程完成后3年内)的癌症进展或复发。包括西妥昔单抗的既往疗程可以例如包括西妥昔单抗与放射疗法组合。在一个实施例中，包括西妥昔单抗的既往疗程包括西妥昔单抗与放射疗法药剂和/或化学疗法药剂(例如，基于铂的药剂)组合。
在一个实施例中，提供的是一种用于治疗个体中HNSCC或预防个体中HNSCC进展的方法，该方法包括：(i)确定患有HNSCC的个体，其对西妥昔单抗治疗有抗性(例如，尽管使用西妥昔单抗治疗，任选地使用西妥昔单抗与放射疗法和/或化学疗法组合，但仍有进展)，以及(ii)向该个体施用有效剂量的药剂与西妥昔单抗组合，该药剂中和抑制性受体NKG2A。在一个实施例中，步骤(i)的个体患有不可切除的、非转移性的头颈癌。在一个实施例中，步骤(i)的个体患有不可切除的和转移性的头颈癌。
在另一个实施例中，提供的是用于确定患有HNSCC，任选地不可切除的头颈癌，任选地非转移性头颈癌，任选的转移性头颈癌的个体(或例如，个体的群体)能否从使用中和抑制性受体NKG2A的药剂与西妥昔单抗组合的治疗中特别地获得益处，对该治疗有应答和/或适合于该治疗的方法，该方法包括确定一个或多个个体是否患有对西妥昔单抗有抗性的头颈癌(例如，作为单药疗法的西妥昔单抗，西妥昔单抗与放射疗法组合，和/或西妥昔单抗与化学疗法组合)，其中确定个体患有对西妥昔单抗有抗性的头颈癌指示该一个或多个个体可能从使用中和抑制性受体NKG2A的药剂与西妥昔单抗组合的治疗中特别地获得益处，对该治疗有应答和/或适合于该治疗。任选地，该方法还包括向确定从此类治疗中特别地获得益处，对此类治疗有应答和/或适合于此类治疗的个体施用中和抑制性受体NKG2A的药剂与西妥昔单抗组合的步骤。
本文还提供了用于治疗疾病(例如西妥昔单抗抗性的癌症)的组合物。在一些实施例中，提供的是用于治疗患有对使用西妥昔单抗(例如单独使用西妥昔单抗或与另一种药剂如化学疗法或放射疗法组合)治疗(例如既往治疗)有抗性的HNSCC癌症的个体的HNSCC的药剂和/或西妥昔单抗，该药剂中和人NKG2A的抑制活性。在一个实施例中，提供的是中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于治疗接受既往使用西妥昔单抗治疗的个体中的癌症。在一个实施例中，中和人NKG2A抑制活性的药剂与西妥昔单抗组合施用。在一个实施例中，提供的是中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于治疗既往使用西妥昔单抗治疗的人个体中的HNSCC，该治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗。在一个实施例中，该癌或癌症是HNSCC。在一个实施例中，提供的是中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于治疗患有不可切除的、任选地是非转移性癌症的人个体中的癌症，该治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗。在一个实施例中，该癌或癌症是HNSCC。在一个实施例中，提供的是西妥昔单抗，用于治疗已接受既往治疗(例如使用西妥昔单抗进行第一个疗程的治疗)的个体中的HNSCC，其中所述治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗(例如使用西妥昔单抗进行第二疗程的治疗)。
在本文的任何实施例中，该个体的特征为换患有尽管使用西妥昔单抗治疗但仍有进展的HNSCC癌。任选地，该个体患有HNSCC癌，尽管既往使用西妥昔单抗联合放射疗法治疗，但该癌仍在进展。
在本文的任何实施例中，对使用西妥昔单抗治疗具有抗性的头颈癌是指在包含西妥昔单抗的既往疗程期间或之后发生进展或复发的癌症。在一个实例中，对西妥昔单抗的治疗有抗性的癌症是在包含西妥昔单抗的既往疗程结束后(例如在3年内或更短时间内)发生进展或复发的癌症。例如，癌症可能在包含妥昔单抗的既往疗程结束后2年内或12个月、6个月、4个月或3个月内发生进展。任选地，复发的癌症不是一种新的原发性癌症，而是代表原HNSCC的复发。任选地，复发的癌症是具有相同区域和/或侧性(例如，右侧或左侧)的癌症。包括西妥昔单抗的既往疗程可以例如包括西妥昔单抗与放射疗法组合。包括西妥昔单抗的既往疗程可以例如包括西妥昔单抗与化学疗法(例如，基于铂的疗法)组合。
在本文的任何实施例的一个方面，本发明的治疗导致肿瘤负荷的降低，任选地，与基线直径总和相比，靶细胞病灶直径总和的减少。在一个实施例中，该治疗延迟癌症的进展。在一个实施例中，该治疗延迟或防止癌症的转移。在一个实施例中，通过缩小或延迟癌症的生长的治疗可改善患者的症状或康乐。
在本文的任何实施例中，该个体可以表征为已接受了既往基于铂的疗法(并且可能患有尽管使用此类疗法仍然有进展的癌症)。基于铂的疗法可以包括，例如，施用包括顺铂或卡铂的治疗方案，例如，包括铂剂和进一步紫杉醇、多西他赛、吉西他滨或5FU(5-氟尿嘧啶)的方案。
在一个实施例中，提供的是一种用于治疗个体中HNSCC的方法，该方法包括：
(a)向个体施用西妥昔单抗(例如，施用包含西妥昔单抗的周期或疗程，任选地包含西妥昔单抗和放射疗法或包含西妥昔单抗和化学疗法的疗程)；以及
(b)如果步骤(a)中个体的癌症是对西妥昔单抗(例如，对步骤(a)的疗程)有抗性的，任选地其中患者患有的癌症正在进展，扩散到其他器官或无应答，向该个体施用治疗活性量的与治疗活性量的西妥昔单抗组合的中和人NKG2A多肽的活性的药剂。
在一个实施例中，该个体患有非转移性HNSCC。
在一个实施例中，该个体已接受了既往基于铂的疗法(例如，以及尽管进行了此类治疗但仍有进展)。
在一个实施例中，步骤(a)的西妥昔单抗治疗包括放射疗法和/或化学疗法的组合治疗。
在本文实施例的任何方面中，中和人NKG2A多肽的抑制活性的药剂是能够结合NKG2A的抗体。在一个方面，中和人NKG2A多肽的抑制活性的药剂是非消耗性抗体(例如缺乏Fc结构域或具有对一种或多种Fcγ受体具有最小结合或无结合的Fc结构域的抗体)。
在一个实施例中，该癌症是口咽部肿瘤、喉部肿瘤、口腔肿瘤、鼻咽部肿瘤或下咽部肿瘤。在一个实施例中，HNSCC是口腔SCC(OCSCC)。OCSCC包括唇部、舌前2/3、口腔底、颊黏膜、牙龈、硬腭和磨牙后三角区鳞状细胞癌。
在一个实施例中，HNSCC是非转移性癌症。
在一个实施例中，个体是人乳头状瘤病毒(HPV)阳性的(例如，其特征在于存在人乳头瘤病毒，对于与高癌风险相关的HPV基因型是阳性的，对于HPV16基因型是阳性的和/或对于P16INKa表达是阳性的)。
在一个实施例中，个体是人乳头状瘤病毒(HPV)阴性的(例如，其特征在于不存在人乳头瘤病毒，不存在对于与高癌风险相关的HPV基因型，对于HPV16基因型是阴性的和/或对于P16INKa表达是阴性的)。
在一个实施例中，个体患有特征在于在肿瘤环境中(例如在肿瘤组织内和/或在肿瘤邻近组织内)存在淋巴细胞的头颈癌。
在一个实施例中，抗NKG2A抗体以导致人患者(体内)中人CD94/NKG2A的抑制活性得以中和的量施用，任选地其中抗NKG2A抗体以下述剂量施用：导致周围血液NK和T淋巴细胞上的NKG2A多肽饱和持续至少两周，任选地至少四周。在一个实施例中，抗NKG2A抗体以1mg/kg至10mg/kg之间(任选以约4mg/kg、任选以约10mg/kg)的剂量施用。在一个实施例中，施用的抗NKG2A抗体的固定剂量在100-1000mg范围内，任选地在200-1200mg范围内，例如750mg。
任选地，可以在用抗NKGA药剂治疗之前评估癌症的HLA-E状态。在一个实施例中，提供了组合HLA-E检测步骤以鉴定患有HLA-E+HNSCC的患者的方法；这些患者随后可以使用中和NKG2A多肽抑制活性的药剂进行治疗。
在一个实施例中，中和人NKG2A多肽的活性的药剂是抗NKG2A抗体，其以导致人患者(体内)中人CD94/NKG2A的抑制活性得以中和的有效量施用，任选地其中抗NKG2A抗体以下述剂量施用：导致外周血NK和T淋巴细胞中的NKG2A中和持续至少两周，任选地至少四周。在一个方面，根据特定的临床剂量方案，特别是以特定的剂量量并根据特定的给药方案(例如剂量量和/或根据在此提供的具体给药方案)施用该组合(或用于施用)。
在一个实施例中，中和人NKG2A多肽的活性的药剂是通过阻断其配体HLA-E的结合(即抗NKG2A药剂干扰NKG2A与HLA-E的结合)来降低NKG2A的抑制活性的抗体。具有SEQ IDNO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体是此类抗体的实例。在一个实施例中，抗NKG2A抗体降低NKG2A的抑制性活性而不阻断其配体HLA-E的结合，即抗NKG2A药剂是非竞争性拮抗剂，并且不干扰NKG2A与HLA-E的结合。具有SEQ ID NO:16和SEQ ID NO:17的重链和轻链可变区的抗体分别是这种抗体的实例。
在一个实施例中，抗NKG2A药剂是以比对一种或多种活化NKG2受体显著更高的亲和力结合NKG2A的抗体。例如，在一个实施例中，该药剂是以比对NKG2C显著更高的亲和力结合NKG2A的抗体。在另外的或可替代的实施例中，该药剂是以比NKG2E显著更高的亲和力结合NKG2A的抗体。在另外的或可替代的实施例中，该药剂是以比NKG2H显著更高的亲和力结合NKG2A的抗体。分别具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体结合NKG2A而基本上不结合NKG2C、NKG2E或NKG2H。
在另外的或可替代的实施例中，该抗NKG2A药剂与具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体，和/或具有SEQ ID NO:16和17的重链和轻链可变区的抗体分别竞争与CD94/NKG2A的结合。该药剂可以是例如人或人源化抗NKG2A抗体。
在一个实施例中，该抗NKG2A抗体是具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ IDNO:7的轻链的人源化抗体。提供了这样的人源化抗体的框架区(FR)中的氨基酸取代的示例性互补决定区(CDR)残基或序列和/或位点，该人源化抗体具有改进的性质例如像更低的免疫原性、改善的抗原结合或其他功能特性、和/或改善的物理化学性质例如更好的稳定性。
在其他的实施例中，提供了药物组合物和试剂盒，以及使用它们的方法。
将这些方面更详细地披露于在此提供的本发明的说明书中，并且另外的方面、特征和优点将从该说明书中显而易见。
定义
当使用“包括”时，这可以任选地被“基本上由……组成”或通过“由……组成”代替。
NKG2A(OMIM 161555，将其全部公开内容通过引用并入本文)是NKG2转录物组的成员(Houchins等人(1991)J.Exp.Med.[实验医学杂志]173:1017-1020)。NKG2A由跨越25kb的7个外显子编码，显示出一些差别剪接。NKG2A与CD94一起形成在NK细胞、α/βT细胞、γ/δT细胞、和NKT细胞的亚群的表面上发现的异源二聚体抑制性受体CD94/NKG2A。与抑制性KIR受体类似，它在其胞质结构域中具有ITIM。如本文所使用的，“NKG2A”是指NKG2A基因或编码蛋白的任何变体、衍生物或同种型。还涵盖的是与野生型、全长NKG2A共享一种或多种生物学性质或功能并且共享至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的核苷酸或氨基酸同一性的任何核酸或蛋白质序列。人NKG2A在3个结构域中包含233个氨基酸，其中包含残基1-70的胞质结构域、包含残基71-93的跨膜区和包含残基94-233的胞外区，具有以下序列：
MDNQGVIYSDLNLPPNPKRQQRKPKGNKSSILATEQEITYAELNLQKASQDFQGNDKTYHCKDLPSAPEKLIVGILGIICLILMASVVTIVVIPSTLIQRHNNSSLNTRTQKARHCGHCPEEWITYSNSCYYIGKERRTWEESLLACTSKNSSLLSIDNEEEMKFLSIISPSSWIGVFRNSSHHPWVTMNGLAFKHEIKDSDNAELNCAVLQVNRLKSAQCGSSIIYHCKHKL(SEQ ID NO:1)。
NKG2C(OMIM 602891，其全部披露内容通过引用并入本文)和NKG2E(OMIM 602892，其全部披露内容通过引用并入本文)是NKG2转录物组的另外两个成员(Gilenke等人(1998)Immunogenetics[免疫遗传学]48:163-173)。CD94/NKG2C和CD94/NKG2E受体是在淋巴细胞亚群表面上发现的活化受体，例如NK细胞和T细胞。
HLA-E(OMIM 143010，将其全部公开内容通过引用并入本文)是在细胞表面上表达并受肽的结合调节的非经典MHC分子，例如衍生自其他MHC I类分子的信号序列的片段。也已经鉴定了HLA-E的可溶性版本。除了其T细胞受体结合性质，HLA-E通过特异性结合CD94/NKG2A、CD94/NKG2B、和CD94/NKG2C而结合自然杀伤(NK)细胞、自然杀伤T细胞(NKT)和T细胞(α/β和γ/δ)的亚组(参见例如Braud等人(1998)Nature[自然]391:795-799，其全部披露内容通过引用并入本文)。HLA-E的表面表达通过CD94/NKG2A+NK细胞、T细胞、或NKT细胞克隆保护靶细胞免于裂解。如在此所使用的，“HLA-E”是指HLA-E基因或编码的蛋白质的任何变体、衍生物或同种型。还涵盖的是与野生型、全长HLA-E共享一种或多种生物学性质或功能并且共享至少70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的核苷酸或氨基酸同一性的任何核酸或蛋白质序列。
在本披露的上下文中，“CD94/NKG2A阳性淋巴细胞”是指在细胞表面上表达CD94/NKG2A的淋巴谱系(例如NK细胞、NKT细胞和T细胞)的细胞，这些细胞可以通过例如使用特异性识别CD94和NKG2A上的组合表位或单独NKG2A上的表位的抗体的流式细胞术来检测。“CD94/NKG2A阳性淋巴细胞”还包括淋巴来源的无限增殖细胞系(例如NKL、NK-92)。
在本披露的上下文中，“降低NKG2A的抑制活性”、“中和NKG2A”或“中和NKG2A的抑制活性”是指这样的过程，其中CD94/NKG2A在其对造成淋巴细胞反应(如细胞因子释放和细胞毒反应)的细胞内过程产生负面影响的能力方面受到抑制。这可以例如在基于NK细胞或T细胞的细胞毒性测定中测量，其中测量治疗化合物刺激通过CD94/NKG2A阳性淋巴细胞杀死HLA-E阳性细胞的能力。在一个实施例中，抗体制品导致CD94/NKG2A限制性淋巴细胞的细胞毒性增加至少10％，优选地淋巴细胞细胞毒性增加至少40％或50％，或更优选地NK细胞毒性增加至少70％，并涉及所述的细胞毒性测定。如果抗NKG2A抗体减少或阻断CD94/NKG2A与HLA-E的相互作用，则其可增加CD94/NKG2A限制性淋巴细胞的细胞毒性。这可以例如在标准的4小时体外细胞毒性测定中评价，使用例如表达CD94/NKG2A的NK细胞和表达HLA-E的靶细胞。此类NK细胞不能有效杀死表达HLA-E的靶标，因为CD94/NKG2A识别HLA-E，导致防止淋巴细胞介导的细胞溶解的抑制性信号传导的起始和传播。这种体外细胞毒性测定可以通过本领域熟知的标准方法进行，例如在Coligan等人编辑，Current Protocols in Immunology[当前免疫学方案],格林尼出版协会(Greene Publishing Assoc.)和威力出版公司(WileyInterscience)，纽约,(1992,1993)的实例中所描述的。评估抗体刺激淋巴细胞杀死靶细胞(例如P815、K562细胞或合适的肿瘤细胞)的能力的铬释放和/或其他参数也被披露于Sivori等人，J.Exp.Med.[实验医学杂志]1997；186:1129-1136；Vitale等人，J Exp Med.[实验医学杂志]1998；187:2065-2072；Pessino等人J.Exp.Med.[实验医学杂志]1998；188:953-960；Neri等人Clin.Diag.Lab.Immun.[临床及诊断实验室免疫学]2001；8:1131-1135；Pende等人，J Exp Med.[实验医学杂志]1999；190:1505-1516中，每个全部披露内容通过引用并入本文。在添加NK细胞之前，用51Cr标记靶细胞，然后杀伤被估计为与从细胞到培养基的51Cr释放成比例，作为杀伤的结果。添加防止CD94/NKG2A与HLA-E结合的抗体导致经由CD94/NKG2A的抑制性信号传导的启动和传播的预防。因此，添加这类药剂导致淋巴细胞介导的靶细胞杀伤的增加。该步骤由此鉴定通过例如阻断配体结合来阻止CD94/NKG2A诱导的负的信号传导的药剂。在特别的51Cr释放细胞毒性测试中，表达CD94/NKG2A的NK效应细胞可杀死HLA-E阴性LCL 721.221靶细胞，但较少能杀死表达HLA-E的LCL721.221-Cw3对照细胞。相反地，缺少CD94/NKG2A的YTS效应细胞有效杀死两种细胞系。因此，由于HLA-E诱导的经由CD94/NKG2A的抑制性信号，NK效应细胞更低效地杀死HLA-E+LCL 721.221-Cw3细胞。当在这此类51Cr释放细胞毒性测定中，NK细胞与根据本发明的封闭抗CD94/NKG2A抗体预孵育时，以抗体浓度依赖性方式更有效地杀死表达HLA-E的LCL 721.221-Cw3细胞。抗NKG2A抗体的抑制性活性(即细胞毒性增强潜力)也可以通过许多其他方式中的任何一种来评估，例如，通过其对胞内游离钙的效应，例如Sivori等人，J Exp Med.[实验医学杂志]1997；186:1129-1136中所述的，其披露内容通过引用并入本文。。可以例如通过测量细胞因子产生(例如IFN-γ产生)或细胞毒性标志物(例如CD107或CD137动员)的增加来评估NK细胞细胞毒性的活化。在一个示例性方案中，通过细胞表面和细胞质内染色以及通过流式细胞术在培养4天后的分析来评估来自PBMC的IFN-y产生。简而言之，在培养物的最后4小时以5μg/ml的最终浓度添加布雷非德菌素A(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))。然后在透化(IntraPrepTM；贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter))和用PE-抗IFN-y或PE-IgG1(Pharmingen)染色之前用抗CD3和抗CD56 mAb孵育细胞。使用ELISA(GM-CSF：DuoSetElisa，R&D系统公司，明尼阿波里斯，明尼苏达州，IFN-y：OptElA set，Pharmingen)在上清液中测量来自多克隆激活的NK细胞的GM-CSF和IFN-γ产生。
无论何时当提及NKG2A中和剂(例如抗体)的整个说明书中提及“治疗HNSCC”等时，是指：(a)治疗HNSCC的方法，所述方法包括向对此类治疗有需要的个体、哺乳动物、尤其是人，以允许治疗HNSCC的剂量(治疗有效量)、优选地以如本文所规定的剂量(量)施用(对于至少一种治疗)NKG2A中和剂(优选地在药学上可接受的载体材料中)的步骤；(b)使用NKG2A中和剂用于治疗HNSCC，或使用NKG2A中和剂用于所述治疗(尤其是在人中)；(c)使用NKG2A中和剂用于制造用于治疗HNSCC的药剂制剂，(d)使用NKG2A中和剂用于制造用于治疗HNSCC的药剂制剂(包括混合NKG2A中和剂与药学上可接受的载体)或包含有效剂量的适用于治疗HNSCC的NKG2A中和剂的药剂制剂的方法；或者(e)(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合，这是根据允许在提交本申请的国家取得专利权的本发明主题。
如在此所使用的术语“活检样品”被定义为去除组织用于检查例如以建立诊断的目的。活组织检查的类型的实例包括通过应用吸取，例如通过连接到注射器的针；通过仪器去除组织的片段；通过用适当的仪器通过内窥镜去除；通过手术切除例如整个病灶；等等。
如在此所使用，术语“抗体”是指多克隆和单克隆抗体。根据重链中恒定区的类型，抗体被分配到五个主要类别之一：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。其中一些进一步分为亚类或同种型，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4等。示例性免疫球蛋白(抗体)结构单元包括四聚体。每个四聚体由两对相同的多肽链构成，每对具有一条“轻”链(约25kDa)和一条“重”链(约50kDa-70kDa)。每条链的N末端限定具有约100个至110个或更多个氨基酸的可变区，主要负责抗原识别。术语可变轻链(VL)和可变重链(VH)分别指这些轻链和重链。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区被对应地称为“α”、“δ”、“ε”、“γ”以及“μ”。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型是熟知的。IgG是在此使用的示例性抗体类别，因为它们是生理状况下最常见的抗体且在实验室条件下最容易制备。任选地，该抗体是单克隆抗体。抗体的具体实例是人源化的、嵌合的、人的或其他适合人的抗体。“抗体”还包括任何一种抗体的任何一种片段或衍生物。
术语“特异地结合到”意指优选地在竞争性结合测定中抗体可以结合到结合配偶体(例如NKG2A)上，正如使用重组体形式的蛋白、其中的表位、或存在于分离的靶细胞的表面上的天然蛋白所评估。用于确定特异性结合的竞争性结合测定以及其他方法在本领域内是熟知的。例如，可以经由放射性标记、物理方法如质谱法、或使用例如细胞荧光分析(例如FACScan)检测的直接或间接荧光标记来检测结合。结合高于用对照所看到的量，非特异性药剂指示出药剂结合至靶标。特异性结合NKG2A的药剂可以单独地结合NKG2A或作为与CD94的二聚体结合NKG2A。
当一种抗体被称为与一种具体的单克隆抗体竞争时，它意指在使用重组分子(例如NKG2A)或表面表达的分子(例如NKG2A)结合测定中，该抗体与该单克隆抗体竞争。例如，如果测试抗体在结合测定中降低具有SEQ ID NO:2中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体与NKG2A多肽或表达NKG2A的细胞的结合，则称该抗体分别与这样的抗体“竞争”。
如本文所用的，术语“亲和力”意指抗体与表位结合的强度。抗体的亲和性通过解离常数Kd(定义为[Ab]x[Ag]/[Ab-Ag])给出，其中[Ab-Ag]是抗体-抗原复合体的摩尔浓度，[Ab]是未结合的抗体的摩尔浓度，并且[Ag]是未结合的抗原的摩尔浓度。亲和力常数Ka是由1/Kd定义的。用于确定mAb的亲和力的方法可以在Harlow等人,Antibodies:ALaboratory Manual[抗体：实验室手册],Cold Spring Harbor Laboratory Press[冷泉港实验室出版社],Cold Spring Harbor[冷泉港],纽约州,1988；Coligan等人编辑,CurrentProtocols in Immunology[免疫学实验指南],Greene Publishing Assoc.and WileyInterscience[格林出版协会和威利国际科学出版公司],纽约州,(1992,1993)以及Muller,Meth.Enzymol.[酶学方法]92:589-601(1983)中找到，将这些参考文献通过引用全然地并入本文。本领域中熟知的用于确定mAb亲和力的一种标准的方法是使用表面等离子体共振(SPR)筛选(例如通过用BIAcoreTMSPR分析装置分析)。
在本文的上下文中，“决定簇”指明多肽上相互作用或结合的位点。
术语“表位”是指一种抗原决定簇，并且是在抗原上与抗体结合的面积或区域。蛋白质表位可以包括直接参与结合的氨基酸残基连同通过特异性抗原结合的抗体或肽被有效地阻断的氨基酸残基，即，抗体“足迹”内的氨基酸残基。它是可以与例如抗体或受体组合的复杂抗原分子上的最简单形式或最小结构区域。表位可以是直链的或构象性的/结构性的。术语“直链的表位”被定义为由多个氨基酸残基组成的表位，这些氨基酸残基在氨基酸的线性序列上(一级结构)是连续的。术语“构象性表位或结构性表位”被定义为由多个氨基酸残基构成的表位，这些氨基酸残基不全是连续性的，并且因此表示了通过分子折叠(二级、三级和/或四级结构)而彼此邻近的氨基酸线性序列的分离的部分。构象性表位取决于三维结构。因此，术语“构象性”经常与“结构性”互换使用。
术语“药剂”在本文中用于表示化合物、化学化合物的混合物、生物大分子、或由生物学材料制成的提取物。术语“治疗剂”是指具有生物活性的药剂。
出于本文的目的，“人源化”或“人”抗体是指一种抗体，其中一种或多种人免疫球蛋白的恒定和可变框架区与动物免疫球蛋白的结合区(例如CDR)相融合。这类抗体被设计成保持衍生出这些结合区的非人抗体的结合特异性，但是却要避免对抗非人抗体的免疫应答。此类抗体可获自转基因小鼠或其他动物，这些动物已经被“工程化”以产生响应于抗原激发的特异性人抗体(参见，例如，格林(Green)等人(1994)自然遗传学(Nature Genet)(7:13；Lonberg等人(1994)Nature[自然]368:856；Taylor等人(1994)Int Immun[国际免疫学]6:579，将其全部传授内容通过引用并入本文)。完全的人抗体还可通过基因或染色体转染法连同噬菌体展示技术来构建，这些技术在本领域中已知(参见，例如McCafferty等人(1990)Nature[自然]348:552-553)。人抗体也可以通过体外激活的B细胞产生(参见，例如，美国专利号5,567,610和5,229,275，通过引用以其全文并入本文)。
“嵌合抗体”是一种抗体分子，其中(a)恒定区或其一部份被改变、替换或交换，这样使得抗原结合位点(可变区)被连接至不同的或改变的类别、效应子功能和/或种类的恒定区，或连接至赋予该嵌合抗体新特性的完全不同的分子，例如酶、毒素、激素、生长因子、药物等；或者(b)可变区或其一部份被具有不同的或改变的抗原特异性的可变区改变、替换或交换。
术语“Fc结构域”、“Fc部分”以及“Fc区域”是指抗体重链的C端片段，例如人γ(伽马)重链的从氨基酸约(aa)230至约aa 450或它在其他类型的抗体重链(例如针对人抗体的α、δ、ε和μ)中的对应序列，或其天然发生的同种异型。除非另外说明，否则贯穿本披露使用了针对免疫球蛋白通常所接受的Kabat氨基酸编号((参见Kabat等人，1991，Sequences ofProteins of Immunological Interest[免疫学目的蛋白质序列]，第5版，美国国立卫生研究院，公共卫生署(United States Public Health Service,National Institute ofHealth)，马里兰州贝塞斯达(Bethesda,MD))。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物学纯的”是指实质上或基本上不含在天然状态下发现的通常伴随其的组分的物质。纯度和均质性典型地是使用分析化学技术(例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法)来确定的。制剂中存在的主要种类的蛋白基本上是纯化的。
术语“多肽”、“肽”以及“蛋白”在此可互换地使用，是指氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是相应天然存在的氨基酸的人造化学模拟剂，并且适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。
术语“重组”当用于指例如一种细胞、核酸、蛋白或载体时表明该细胞、核酸、蛋白或载体已经通过导入异源核酸或蛋白或者改变天然的核酸或蛋白进行修饰，或者表明该细胞衍生自这样修饰的细胞。因此，例如，这些重组细胞表达在细胞的天然形式(非重组体)中未发现的基因或表达以其他方式异常表达的、低表达的或根本不表达的天然基因。
在此上下文中，术语“结合”多肽的或表位的抗体指定一种结合所述具有特异性和/或亲和性决定簇的抗体。
术语“同一性”或“相同的”当用于两种或更多种多肽的序列之间的关系时，是指多肽之间的序列关联程度，如通过两个或更多个氨基酸残基链之间匹配的数目来确定的。“同一性”使用由具体数学模型或计算机程序(即，“算法”)解决的空位比对(如果有的话)测量两个或更多个序列中较短序列之间的相同匹配的百分比。相关多肽的同一性可以通过已知方法容易地计算出。此类方法包括但不限于在以下文献中描述的那些：ComputationalMolecular Biology[计算分子生物学],Lesk,A.M.,编辑,Oxford University Press[牛津大学出版社],纽约,1988；Biocomputing:Informatics and Genome Projects[生物计算：信息学和基因组项目]Smith,D.W.,编辑,Academic Press[学术出版社],纽约,1993；Computer Analysis of Sequence Data[序列数据的计算机分析],第1部分，Griffin,A.M.,和Griffin,H.G.,编辑，Humana Press[胡玛纳出版社]，新泽西州，1994；SequenceAnalysis in Molecular Biology[分子生物学的序列分析],von Heinje,G.，AcademicPress[学术出版社]，1987；Sequence Analysis Primer[序列分析引物],Gribskov,M.和Devereux,J.,编辑，M.Stockton Press[斯托克顿出版社]，纽约，1991；以及Carillo等人，SIAM J.Applied Math.[工业和应用数学学会应用数学杂志]48,1073(1988)。
用于确定同一性的方法被设计为在测试的序列之间给出最大的匹配。确定同一性的方法描述于公开地可获得的计算机程序中。用于确定在两个序列之间的同一性的计算机程序方法包括GCG程序包，包括GAP(Devereux等人，Nucl.Acid.Res.[核酸研究]12,387(1984)；遗传学电脑集团(Genetics Computer Group)，威斯康辛大学(University ofWisconsin)，威斯康辛州麦迪逊市(Madison,Wis.))、BLASTP、BLASTN、以及FASTA(Altschul等人，J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]215,403-410(1990))。BLASTX程序可以公开地获自美国国家生物技术信息中心(NCBI)以及其他来源(BLAST Manual[BLAST手册],Altschul等人.NCB/NLM/NIH贝塞斯达，马里兰州20894；Altschul等人，同上)。公知的Smith Waterman算法也可以用来确定同一性。
NKG2A中和剂的产生
例如，中和抑制性受体NKG2A的药剂可以包括药剂(如蛋白)，其结合人CD94/NKG2A受体细胞外部分或其天然配体HLA-E，并降低CD94/NKG2A阳性淋巴细胞表面表达的人CD94/NKG2A受体的抑制活性。在一个实施例中，药剂与HLA-E竞争结合CD94/NKG2A，即该药剂阻断CD94/NKG2A与其配体HLA-E之间的相互作用。在一个实施例中，药剂(例如抗体)结合至CD94/NKG2A，并阻断CD94/NKG2A与其配体HLA-E之间的相互作用。在另一个实施例中，中和抑制性受体NKG2A的药剂是一种结合人HLA-E多肽并抑制人HLA-E蛋白与人CD94/NKG2A蛋白之间相互作用的蛋白(例如抗体)。在另一个实施例中，药剂在与CD94/NKG2A结合方面不与HLA-E竞争；即该药剂结合NKG2A且能够与HLA-E同时结合CD94/NKG2A。抗体可以结合CD94和NKG2A上的联合表位或单独NKG2A上的表位。在一个实施例中，该抗体结合在NKG2A上的表位，该表位至少部分地与HLA-E结合位点重叠。
在一个方面，抗NKG2A药剂是选自全人抗体、人源化抗体和嵌合抗体的抗体。在一个方面，该药剂包含衍生自人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体的恒定区。在一个方面，该药剂是选自以下抗体的片段：IgA、IgD、IgG、IgE和IgM抗体。在一个方面，该药剂是选自以下的抗体片段：Fab片段、Fab'片段、Fab'-SH片段、F(ab)2片段、F(ab')2片段、Fv片段、重链Ig(美洲驼或骆驼Ig)、VHH片段、单结构域FV和单链抗体片段。在一方面中，该药剂是选自以下各项的合成的或半合成的抗体衍生的分子：scFV、dsFV、微小抗体、双抗体、三抗体、κ体、IgNAR、以及多特异性抗体。
在一个实施例中，抗NKG2A抗体不显示与人Fcγ受体(例如人CD16、CD32a、CD32b和CD64中的一种或多种(或全部))的实质的特异性结合。这类抗体可以包含已知不结合Fc受体的各种重链的恒定区。一个此类实例是IgG4恒定区。可替代地，不包含恒定区的IgG4抗体片段(例如Fab或F(ab')2片段)可用于避免Fc受体结合。可以根据本领域已知的方法评估Fc受体结合，包括例如在BIACORE测定中测试抗体与Fc受体蛋白的结合。此外，可以使用任何人抗体类型(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)，其中Fc部分被修饰以最小化或消除与Fc受体的结合(参见例如WO 03101485，将其披露内容通过引用并入本文)。用于评估Fc受体结合的测定(例如基于细胞的测定)是本领域熟知的，并且描述于例如WO 03101485中。
本披露因此涉及结合NKG2A的抗体或其他药剂。在一方面中，该抗体以低于与人NKG2C和/或NKG2E至少100倍的KD结合NKG2A。
在本披露的一个方面，药剂通过干扰CD94/NKG2A信号传导来减少CD94/NKG2A介导的对表达CD94/NKG2A的淋巴细胞的抑制，例如通过干扰NKG2A与HLA-E的结合、阻止或诱导CD94/NKG2A受体的构象变化、和/或影响CD94/NKG2A受体的二聚化和/或聚集。
在本披露的一个方面，药剂以比NKG2C低至少100倍的KD结合NKG2A的细胞外部分。在另一个优选的方面中，该药剂以比与NKG2C低至少150、200、300、400、或10,000倍的KD结合NKG2A的细胞外部分。在披露的另一方面，药剂以比NKG2C、NKG2E和/或NKG2H分子低至少100倍的KD结合NKG2A的细胞外部分。在另一个优选的方面中，该药剂以比与NKG2C、NKG2C和/或NKG2H分子低至少150、200、300、400、或10,000倍的KD结合NKG2A的细胞外部分。这可以例如在BiaCore实验中测量，其中测量药剂结合固定化的CD94/NKG2A的细胞外部分(例如从表达CD94/NKG2的细胞中纯化的或在生物系统中产生的)的能力，并与同一测定中药剂与类似产生的CD94/NKG2C和/或其他CD94/NKG2变体的结合进行比较。可替代地，可测量药剂与天然表达或过表达(例如在瞬时或稳定转染后)CD94/NKG2A的细胞的结合，并与表达CD94/NKG2C和/或其他CD94/NKG2变体的细胞的结合进行比较。抗NKG2A抗体可以任选地结合NKG2B，该NKG2B是与CD94一起形成抑制性受体的NKG2A剪接变体。在一个实施例中，可以使用在美国专利号8,206,709中披露的方法测量亲和力，例如通过如在美国专利号8,206,709的实例8中所示的Biacore评估与共价固定的NKG2A-CD94-Fc融合蛋白的结合，将其披露内容通过引用结合在此。
抗体可以例如具有在0.5-10ng/ml之间、任选地1-5ng/ml、任选地1-10ng/ml、任选地1-20ng/ml、例如约4ng/ml的对表达NKG2A的细胞的结合(高亲和力)的EC50。表达NKG2A的细胞可以是例如在人PBMC中表达NKG2A的细胞。在一个实施例中，表达NKG2A的细胞是表达CD94/NKG2A的细胞，例如如美国专利号8,206,709的实例13所示的稳定过表达CD94/NKG2A的Ba/F3细胞，将其披露内容通过引用结合在此。在一个实施例中，抗体对人NKG2A多肽的结合亲和力(KD)，任选地其中结合亲和力是二价的，小于10-9M，任选地小于10-10M，或任选地小于10-11M，任选地介于10-10M和10-12M之间，任选介于10-10M和10-11M之间。可以评估亲和力，例如如美国专利号7,932,055中所述，结合单链NKG2A-CD94-mFc构建体，将其披露内容通过引用并入本文。
抗NKG2A抗体以是人或人源化抗体，例如包含下表中所示的抗体的相应VH和VL区。
| 抗体 | VH | VL |
| VH6 | SEQ ID NO:2 | SEQ ID NO:7 |
| VH1 | SEQ ID NO:3 | SEQ ID NO:7 |
| VH5 | SEQ ID NO:4 | SEQ ID NO:7 |
| VH7 | SEQ ID NO:5 | SEQ ID NO:7 |
| VH8 | SEQ ID NO:6 | SEQ ID NO:7 |
| Z199 | SEQ ID NO:16 | SEQ ID NO:17 |
抗NKG2A抗体可以是人或人源化抗体，例如包括来自选自例如VH1_18、VH5_a、VH5_51、VH1_f和VH1_46的人受体序列的VH人受体框架和JH6 J-区段，或本领域已知的其他人种系VH框架序列。VL区人受体序列可以是例如VKI_O2/JK4。
在一个实施例中，抗体是基于抗体Z270的人源化抗体或抗体片段。不同的人源化Z270VH链示于SEQ ID NO:2-6(可变区结构域氨基酸已加下划线)中。人源化Z270VH轻链示于SEQ ID NO:7中。HumZ270抗体也披露在美国专利号8,206,709(将其披露内容通过引用并入本文)中。HumZ270VH6(SEQ ID NO:3)是基于VH5_51；HumZ270VH1(SEQ ID NO:2)是基于VH1_18；humZ270VH5(SEQ ID NO:4)是基于VH5_a；humZ270VH7(SEQ ID NO:5)是基于VH1_f；以及humZ270VH8(SEQ ID NO:6)是基于VH1_46；全部具有JH6 J区段。这些抗体中的每一个保持与NKG2A的高亲和力结合，具有低的对该抗体的宿主免疫应答的可能性，因为每一个人源化构建体的Kabat CDR-H2的6个C-末端氨基酸残基与人受体构架相同。使用比对程序VectorNTI，获得humZ270VH1和humZ270VH5、-6、-7和-8之间的以下序列同一性：78.2％(VH1对VH5)、79.0％(VH1对VH6)、88,7％(VH1对VH7)和96,0％(VH1对VH8)。
在一个方面，该药剂包含(i)SEQ ID NO:2-6中任一个、或与其具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％一致的氨基酸序列的重链可变区，和(ii)SEQ IDNO:7、或与其具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％一致的氨基酸序列的轻链可变区。在一个方面，该药剂包含(i)含有SEQ ID NO:2-6中任一个的氨基酸序列、或与其具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％一致的氨基酸序列的重链，和(ii)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列、或与其具有至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％一致的氨基酸序列的轻链。具有包含SEQ ID NO:2-6中任一个序列的重链和包含SEQ ID NO:7的序列的轻链的抗体中和NKG2A的抑制活性，但基本上不结合活化受体NKG2C、NKGE或NKG2H。此抗体还与HLA-E竞争结合细胞表面上的NKG2A。在一方面中，该药剂包含HCDR1、HCDR2和/或HCDR3序列，这些序列来源于具有SEQ ID NO:2-6中任一个的氨基酸序列的重链。在本发明的一方面中，该药剂包含LCDR1、LCDR2和/或LCDR3序列，这些序列来源于具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链。
重链(可变区已加下划线)
VH1：
VH6:
VH5:
VH7:
VH8:
轻链
在一个方面，抗NKG2A抗体是包含对应于SEQ ID NO:2-6中任一个的残基31-35(氨基酸序列SYWMN(SEQ ID NO:8))的CDR-H1、对应于SEQ ID NO:2-6中任一个残基50-60(氨基酸序列RIDPYDSETHY(SEQ ID NO:9))(任选地50-66，当包括人起源的6个末端氨基酸时，即VH6重链的序列RIDPYDSETHYSPSFQG(SEQ ID NO:10)、VH1重链的序列RIDPYDSETHYAQKLQG(SEQ ID NO:11)等)的CDR-H2、以及对应于SEQ ID NO:2-6中任一个的残基99-114(95-102，根据卡巴特)的CDR-H3(氨基酸序列GGYDFDVGTLYWFFDV(SEQ ID NO:12))的抗体或抗体片段。在一个实施例中，CDR-H2对应于SEQ ID NO:2-6中任一个的残基50-66。任选地，CDR可以包含一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸取代。
在一个方面，抗NKG2A抗体是包含对应于SEQ ID NO:7的残基24-34(氨基酸序列RASENIYSYLA(SEQ ID NO:13))的CDR-L1、对应于SEQ ID NO:7的残基50-56(氨基酸序列NAKTLAE(SEQ ID NO:14))的CDR-L2、以及对应于SEQ ID NO:7的残基89-97(氨基酸序列QHHYGTPRT(SEQ ID NO:15))的CDR-L3的抗体或抗体片段。任选地，CDR可以包含一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸取代。
在一个方面，抗NKG2A抗体是包含对应于SEQ ID NO:2-6中任一个的残基31-35的CDR-H1、对应于SEQ ID NO:2-6的残基50-60(任选地50-66)的CDR-H2、对应于SEQ ID NO:2-6中任一个的残基99-114(95-102，根据卡巴特)的残基CDR-H3、对应于SEQ ID NO:7的残基24-34的CDR-L1、对应于SEQ ID NO:7的残基50-56的CDR-L2、以及对应于SEQ ID NO:7残基89-97的CDR-L3的抗体或抗体片段。
在一个方面，该药剂是针对任何前述抗体结合的CD94/NKG2A表位产生的全人抗体。
应当理解地是，虽然可以使用上述抗体，但是可以制备其他抗体。例如，NKG2A的任何片段(优选但不排他地是人NKG2A)或NKG2A片段的任何组合，可以用作免疫原以产生抗体，并且这些抗体可以识别在NKG2A多肽之内的任何位置的表位，只要它们能在如此处描述的表达NKG2A的NK细胞上这样做。最优选地，该表位是由具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体特异性识别的表位。
在一个方面，抗NKG2A抗体实质上与具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ IDNO:7的轻链的抗体(例如，莫纳利珠单抗(monalizumab))结合相同的表位。具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体失去与具有以下氨基酸取代的NKG2A突变体的结合：K199A/D202A/V213S/R215A/K217A(参考GenBank登录号AAL65234.1)。在一个实施例中，根据本披露使用的抗NKG2A抗体结合NKG2A的表位，该表位与具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体(例如，莫纳利珠单抗(monalizumab))结合的表位至少部分地与重叠，或包括其中至少一个残基。由抗体结合的残基可以被指定为存在于NKG2A多肽(例如，在细胞表面上表达的NKG2A多肽)的表面上。例如，由抗体结合的NKG2A上的氨基酸残基可以例如选自以下残基的组，该组由K199、D202、V213、R215和K217组成(参考GenBank登录号AAL65234.1或SEQ ID NO:1的NKG2A氨基酸序列)。
可以测量抗NKG2A抗体与用NKG2A突变体转染的细胞的结合，并将其与抗NKG2A抗体结合野生型NKG2A多肽(SEQ ID NO:1)的能力进行比较。抗NKG2A抗体和突变体NKG2A多肽(例如，具有取代K199A/D202A/V213S/R215A/K217A的突变体NKG2A)之间的结合的降低意味着结合亲和力有所降低(例如，如通过已知的方法测量的，如对表达特定突变体的细胞进行FACS测试，或通过Biacore测试与突变体多肽的结合)，和/或抗NKG2A抗体的总结合能力的降低(例如，如通过在抗NKG2A抗体浓度对多肽浓度的曲线图中Bmax的降低证实的)。在结合的显著降低指示在抗NKG2A抗体结合至NKG2A时突变的残基直接参与与抗NKG2A抗体的结合，或紧密靠近该结合蛋白。
在一些实施例中，结合的显著降低意味着在抗NKG2A抗体与突变体NKG2A多肽之间的结合亲和力和/或能力相对于该抗体与野生型NKG2A多肽之间的结合降低大于40％、大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％或大于95％。在某些实施例中，结合降至检测限以下。在一些实施例中，当抗NKG2A抗体与突变体NKG2A多肽的结合小于观察到的抗NKG2A抗体和野生型NKG2A多肽之间的结合的50％(例如，小于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％)时，结合的显著降低得到证实。
在一些实施例中，提供了抗NKG2A抗体，其相比于与野生型NKG2A多肽(例如，SEQID NO:1的多肽)的结合展示出与突变体NKG2A多肽(其中包含由具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体(例如，莫纳利珠单抗(monalizumab))结合的氨基酸残基的区段中的残基被不同的氨基酸取代)的显著更低的结合。在一个实施例中，通过参考SEQ ID NO:1的野生型NKG2A，该突变体具有取代K199A、D202A、V213S、R215A和K217A。
在一方面中，该药剂包含HCDR1、HCDR2和/或HCDR3序列，这些序列来源于具有SEQID NO:16的氨基酸序列的VH。在本披露的一方面中，该药剂包含LCDR1、LCDR2和/或LCDR3序列，这些序列来源于具有SEQ ID NO:17的氨基酸序列的VL。在一个方面，药剂包含衍生自具有SEQ ID NO:16的氨基酸序列的VH的HCDR1、HCDR2和/或HCDR3序列，以及衍生自具有SEQID NO:17的氨基酸序列的VL的LCDR1、LCDR2和/或LCDR3序列。具有SEQ ID NO:16的重链和包含SEQ ID NO:17的轻链的抗体中和NKG2A的抑制活性，并且还结合活化受体NKG2C，NKGE或NKG2H。抗体不与HLA-E竞争结合细胞表面上的NKG2A(即它是NKG2A的非竞争性拮抗剂)。
在一个方面，药剂包括可变重链(VH)结构域(SEQ ID NO:16)的氨基酸残基31-35、50-60、62、64、66和99-108，以及可变轻链(VL)结构域(SEQ ID NO:17)的氨基酸残基24-33、49-55和88-96，任选地具有一个、两个、三个、四个或更多个氨基酸取代。
在一个方面，该药剂是针对任何前述抗体结合的CD94/NKG2A表位产生的全人抗体。
应当理解的是，尽管可以使用上述抗体，但是其他抗体可以识别并且针对NKG2A多肽的任何部分产生，只要该抗体导致NKG2A的抑制性活性的中和。例如，NKG2A的任何片段(优选但不排他地是人NKG2A)或NKG2A片段的任何组合，可以用作免疫原以产生抗体，并且这些抗体可以识别在NKG2A多肽之内的任何位置的表位，只要它们能在如此处描述的表达NKG2A的NK细胞上这样做。在一个实施例中，该表位是由具有SEQ ID NO:2-6中任一个的重链和SEQ ID NO:7的轻链的抗体特异性识别的表位。
在一个方面，药剂与美国专利号8,206,709(将其披露内容通过引用并入本文)中披露的humZ270抗体竞争结合人CD94/NKG2A受体的细胞外部分。在一个方面，药剂与美国专利号8,796,427(将其披露内容通过引用并入本文)中披露的人源化Z199抗体竞争结合人CD94/NKG2A受体的细胞外部分。竞争性结合可以例如在BiaCore实验中测量，其中测量药剂的能力，用于结合固定化的CD94/NKG2A受体的细胞外部分(例如从表达CD94/NKG2的细胞纯化，或在生物系统中产生)用humZ270饱和。可替代地，测量药剂与天然表达或过表达(例如在瞬时转染或稳定转染后)CD94/NKG2A受体并且已经用饱和剂量的Z270预孵育的细胞的结合。在一个实施例中，可以使用美国专利号8,206,709中披露的方法测量竞争性结合，例如通过如美国专利号8,206,709的实例15中所示的流式细胞术评估与Ba/F3-CD94-NKG2A细胞的结合，将其披露内容通过引用结合在此。
可以将抗NKG2A药剂例如抗体掺入包含浓度从1mg/ml至500mg/ml的药剂配制品中，其中所述配制品具有从2.0至10.0的pH。该配制品可以进一步包含缓冲系统、一种或多种防腐剂、一种或多种张度基、一种或多种螯合剂、稳定剂和表面活性剂。在一个实施例中，该药物配制品是水性溶液，即包含水的配制品。此类配制品典型地是溶液或悬浮液。在另外的实施例中，药物配制品是水性溶液。术语“水性配制品”被定义为包含至少50％w/w水的配制品。同样，术语“水性溶液”被定义为包含至少50％w/w水的溶液，并且术语“水性悬浮液”被定义为包含至少50％w/w水的悬浮液。
在另一个实施例中，该药物配制品是冷冻干燥的配制品，医生或患者在使用前添加溶剂和/或稀释剂。
在另一个实施例中，该药物配制品是立即可用而不需任何预先溶解的干燥配制品(例如冷冻干燥的或喷雾干燥的)。
在另外的方面，该药物配制品包含此类抗体的水性溶液和缓冲液，其中抗体以1mg/ml或以上的浓度存在，并且其中所述配制品的pH从约2.0至约10.0。
在另一个实施例中，该配制品的pH是在选自以下列表的范围内，该列表由以下组成：从约2.0至约10.0、约3.0至约9.0、约4.0至约8.5、约5.0至约8.0、以及约5.5至约7.5。
在另外的实施例中，该缓冲液选自由以下组成的组：乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、以及三(羟甲基)-氨基甲烷、二甘氨酸、曲辛、苹果酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸或其混合物。这些特定缓冲液中的每一种构成可替代的实施例。
在另外的实施例中，该配制品进一步包括药学上可接受的防腐剂。在另外的实施例中，该配制品进一步包含等渗剂。在另外的实施例中，该配制品进一步包含螯合剂。在另外的实施例中，该配制品进一步包含稳定剂。在另外的实施例中，该配制品进一步包含表面活性剂。为了方便起见，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy[药学科学与实践]，第19版，1995。
在肽药物配制品中存在其他成分是可能的。这些另外的成分可以包括润湿剂、乳化剂、抗氧化剂、膨胀剂、张度调节剂、螯合剂、金属离子、油性运载体、蛋白质(例如人血清蛋白、明胶或蛋白质)和两性离子(例如氨基酸如甜菜碱、牛磺酸、精氨酸、甘氨酸、赖氨酸和组氨酸)。当然，这些另外的成分不应不利地影响药物配制品的总体稳定性。
可以在以下若干个位点向需要此类治疗的患者施用包含抗体的药物组合物：例如在局部位点(例如皮肤)和粘膜位点、在避开吸收作用的位点(例如在动脉、血管、心脏施用)以及在涉及吸收的位点(例如在皮肤、皮下、肌肉或腹部施用)。可以通过以下施用途径向需要此类治疗的患者施用药物组合物：例如皮下、肌肉内、腹膜内、静脉内、舌、舌下、颊、口腔内、口服、胃和肠内、鼻、肺(例如通过细支气管和绒毛膜或其组合)、表皮、真皮、透皮、阴道、直肠、眼睛(例如通过结膜)、输尿管和胃肠外。
合适的抗体配制品也可以通过检查其他已经开发的治疗性单克隆抗体的经验来确定。在临床方面，若干种单克隆抗体已经显示是有效的，例如
(利妥昔单抗)、
(曲妥珠单抗)、
(奥巴佐单抗)、
(托西莫单抗)和
(阿伦单抗)，并且类似的配制品可以与该披露的化合物一起使用。例如，可以在100mg(10mL)或500mg(50mL)单次使用的小瓶中以10mg/mL的浓度提供单克隆抗体，以9.0mg/mL氯化钠、7.35mg/mL柠檬酸钠二水合物、0.7mg/mL聚山梨醇酯80、以及注射用无菌水配制该单克隆抗体用于IV施用。将pH调节至6.5。在另一个实施例中，在约6.0的pH下，将抗体以包含约20mM柠檬酸钠、约150mM NaCl的配制品提供。
HNSCC的治疗
描述了用于治疗癌症，特别是HNSCC癌，特别是对西妥昔单抗有抗性的不可切除的癌症或HNSCC。西妥昔单抗
是一种抗EGFR抗体，2011年获得监管(FDA)批准用于HNSCC。
尽管既往使用西妥昔单抗治疗(以及任选地放射疗法或其他治疗)，但西妥昔单抗抗性癌症可能已经进展(如无应答、复发、扩散到其他器官)。在一些实施例中，癌症已经进展的个体可能已经接受了以西妥昔单抗为单一药剂的既往治疗。在一些实施例中，癌症已经进展的个体可能已经接受了西妥昔单抗与化学疗法药剂(如，基于铂的疗法)组合或西妥昔单抗与放射疗法组合的既往治疗。在一些实施例中，除了既往使用西妥昔单抗的治疗过程(任选地另外与放射疗法、化学疗法和/或其他药剂组合)，个体已经进一步接受基于铂的化学疗法药剂的既往疗程，其中在使用西妥昔单抗的疗程之前施用使用基于铂的药剂的既往疗程。
在一个实施例中，该癌症是HNSCC。HNSCC是在头部或颈部区域出现的鳞状上皮细胞或基底细胞样肿瘤，并且包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、嘴唇、口和口腔、唾液腺、咽、下咽或喉的肿瘤。本文披露的治疗可特别地有用于例如口咽肿瘤、喉肿瘤、口腔肿瘤和下咽肿瘤的治疗。这些肿瘤由肿瘤学领域的从业者(例如医生、医学肿瘤学家、组织病理学家和耳鼻喉科学家、以及头颈外科医生)常规鉴定。任选地HNSCC是非转移性HNSCC。
在本文的任何实施例中，除非上下文另外指示，头颈癌(例如，HNSCC)可以任选地被指定为局部复发、远端转移、和/或被认为是不可治愈的(及其任何组合，例如局部复发、局部复发和远端转移、局部复发而不远端转移、任选地另外的在上述任意情况下，被认为是不可治愈的)。
在一个示例性方面中，提供的是在哺乳动物宿主(例如，人患者)中停止、逆转或降低HNSCC进展的方法，该宿主患有不可切除的HNSCC癌症，并且尽管既往单独使用西妥昔单抗治疗或使用西妥昔单抗与化学疗法或与放射组合治疗，其疾病或癌症仍发生进展，该方法包括向该患者施用足够量的抗NKG2A药剂(例如，抗NKG2A抗体)、抗NKG2A抗体组合物、或相关的组合物(例如，编码抗NKG2A抗体的核酸)，该量足以可检测地降低宿主中HNSCC的进展。
在另一方面，提供的是在哺乳动物宿主(例如人患者)中预防HNSCC进展为转移性癌症的方法，该宿主患有不可切除的、非转移性的癌症，任选地进一步尽管既往使用西妥昔单抗治疗，该癌症仍发生进展，该方法包括向该患者施用抗NKG2A药剂。
在本文的任何实施例中，尽管既往使用西妥昔单抗治疗但仍有进展的疾病、癌症或HNSCC可称为西妥昔单抗抗性的疾病、癌症或HNSCC。尽管既往使用西妥昔单抗治疗但癌症或HNSCC仍有进展的个体可称其为(或其疾病、癌症或HNSCC是)西妥昔单抗抗性的个体。
在一个实施例中，抗NKG2A药剂与西妥昔单抗组合施用。例如，具有抗性或已发生进展的癌症可任选地表征为对西妥昔单抗治疗具有抗性并且不是例如新的原发性肿瘤的肿瘤。例如，西妥昔单抗抗性肿瘤可以出现在同一区域以及出现在西妥昔单抗治疗过程中或出现在西妥昔单抗治疗结束后的有限时间内(例如1、2、3年或更短，例如3、4、6、9个月)。
在一个实施例中，提供的是用于治疗疾病(例如西妥昔单抗抗性的癌症)的组合物。在一些实施例中，提供的是用于治疗患有对使用西妥昔单抗(例如单独使用西妥昔单抗或与另一种药剂如化学疗法或放射疗法组合)治疗(例如既往治疗)有抗性的HNSCC癌症的个体的HNSCC的药剂和/或西妥昔单抗，该药剂中和人NKG2A的抑制活性。在一个实施例中，提供的是中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于治疗既往使用西妥昔单抗治疗的人个体中的HNSCC，该治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗。在一个实施例中，该癌或癌症是HNSCC。
在一个实施例中，提供的是西妥昔单抗，用于治疗已接受既往治疗(例如使用西妥昔单抗进行第一个疗程的治疗)的个体中的HNSCC，其中所述治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗(例如使用西妥昔单抗进行第二疗程的治疗)。因此，已经使用西妥昔单抗进行第一既往疗程且在使用西妥昔单抗治疗的第一疗程期间或之后其疾病进展的个体可以使用西妥昔单抗治疗的第二疗程治疗，其中西妥昔单抗与中和人NKG2A的抑制活性的药剂(任选地抗体)组合使用。因此，已经使用西妥昔单抗进行第一既往疗程的个体可以使用有效量的下列每种治疗：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗(例如使用西妥昔单抗进行第二疗程的治疗)。
在一个方面，使用西妥昔单抗和/或中和NKG2A抑制活性的药剂是为了降低肿瘤负荷，任选地与基线直径总和相比减少靶细胞病灶直径总和。在一个实施例中，使用西妥昔单抗和/或中和NKG2A抑制活性的药剂是为了延缓癌症的进展。在一个实施例中，使用西妥昔单抗和/或中和NKG2A抑制活性的药剂是为了延缓或预防癌症转移。
用于治疗个体的合适的治疗方案包括例如向该个体施用有效量的中和人NKG2A的抑制活性的抗体，其中该方法包括至少一个施用周期，其中至少一个剂量的抗NKG2A抗体以1-10mg/kg体重的剂量施用。在一个实施例中，该施用周期在2周和8周之间。
在一个实施例中，该方法包含至少一个施用周期，其中该周期是八周或更短的时间，其中对于该至少一个周期中的每一个，以1-10mg/kg体重的剂量施用两个、三个或四个剂量的抗NKG2A抗体。
在一个实施例中，抗NKG2A以有效使淋巴细胞上的NKG2A受体饱和的量施用至少一周、两周、三周或四周。在某些实施例中，抗NKG2A抗体以约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10mg/kg的剂量(例如每个剂量)施用。
在此的任何实施例的一个方面中，约每2或4周施用一次抗NKG2A抗体。
将抗NKG2A抗体递送至个体(通过直接施用，或从其中的核酸表达，例如从包括一个或多个抗NKG2A抗体-编码核酸序列的痘病毒基因转移载体)并且实践此处的其他方法可以用于降低、治疗、预防、或以其他方式改善癌症进展(特别HNSCC进展)的任何适合的方面。本文披露的方法可以特别有用于降低和/或缓解肿瘤生长、肿瘤细胞数目、以及任何与其相关联的参数或症状(例如生物标记物)。本文披露的方法在预防肿瘤复发、延长无进展生存期、预防转移方面特别有用。独立地并且全面地降低、预防、或以其他方式改善癌症进展的这些方面的方法是有利的特征。
在另一个方面中，提供了这样一种方法，该方法在人患者中降低癌症进展的风险，降低已经经历引发的细胞群体进一步癌症进展的风险，和/或提供用于降低癌症进展的治疗方案。在一个另外的方面中，提供了一种在诊断患有HNSCC的人患者中增加存活超过一个相关时期的可能性的方法。在另一个方面中，提供了一种用于改进HNSCC患者的生活质量的方法，该方法包括向该患者施用一个有效于改进其生活质量的量的组合物。在另外的方面，本文所述方法还可用于显著降低肿瘤大小或肿瘤负荷。在一个另外的方面中，可以施用在此描述的方法以显著减少一种脊椎动物宿主中HNSCC细胞的数目，使得例如HNSCC细胞的总数降低。在一种相关的意义上，提供了一种用于杀灭(例如，直接或间接引起死亡)脊椎动物(如人癌症患者)中的HNSCC细胞的方法。
通常，癌症进展和应答可以通过调查员根据标准肿瘤应答标准惯例确定，例如根据“实体肿瘤反应评估标准”(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)v1.1由Eisenhauer,EA,等人，New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(version 1.1)[固体肿瘤反应评价新标准：修订的RECIST指南(版本1.1)],Eur J Cancer[欧洲癌症杂志]2009:45:228-247详述，将其披露内容通过引用并入本文。
如本文所公开，NKG2A中和剂(如抗NKG2A抗体)能与西妥昔单抗组合用于治疗个体。因此，在既往西妥昔单抗(既往西妥昔单抗不包括与NKG2A中和剂的组合治疗)期间或之后的HNSCC进展后，个体(例如患有不可切除的、任选的非转移性癌症)可以组合使用NKG2A中和剂和西妥昔单抗进行治疗。西妥昔单抗的既往疗程可包括一种或多种另外的药剂或疗法，特别是发射疗法和/或化学疗法。
在某些情况下，在使用西妥昔单抗的既往疗程之前(作为单一药剂或任选地与放射疗法和/或化学疗法组合使用)，患者将更早地使用基于铂的化学疗法药剂的既往疗程进行治疗；例如，个体接受了使用基于铂的药剂的既往疗程，然后接受了西妥昔单抗的既往疗程的治疗。在这种情况下，尽管使用铂基药剂治疗，然后接受西妥昔单抗的后续治疗(西妥昔单抗的既往疗程)，任选地其中西妥昔单抗与放射疗法和/或化学疗法药剂组合施用，但是患者可能已经经历了癌症进展。如果个体在使用西妥昔单抗既往疗程的情况下仍出现癌症进展，则可以组合使用NKG2A中和剂和西妥昔单抗治疗该个体。
NKG2A中和剂和西妥昔单抗的组合施用包括处于相同或不同剂量形式的化合物的同时施用，或这些化合物的分开施用(例如，顺序施用)。因此，NKG2A中和剂和西妥昔单抗可以指定为配制用于分开施用，并且同时或顺序施用。该治疗可任选地与一种或多种另外的治疗性药剂组合施用。在一个实施例中，使用NKG2A中和剂的疗程包括NKG2A中和剂和西妥昔单抗，并且不包括其他治疗性(如抗癌)药剂。在另一个实施例中，使用NKG2A中和剂的疗程包括包括NKG2A中和剂、西妥昔单抗和一种或多种另外的治疗性(如抗癌)药剂。
如在此所使用，抗NKG2A药剂和西妥昔单抗辅助或组合施用包括呈相同或不同剂量形式的化合物的同时施用，或这些化合物的分开施用(例如，顺序施用)。因此，抗NKG2A和西妥昔单抗可以在单个配制品中同时施用。可替代地，抗NKG2A和西妥昔单抗可以配制用于分开施用以及同时或顺序施用。
在治疗方法中，抗NKG2A抗体和西妥昔单抗可以分开、一起或顺序地施用，或在混合剂中施用。在一些实施例中，在施用抗NKG2A抗体之前施用西妥昔单抗。例如，该抗NKG2A抗体可以是在施用西妥昔单抗之前大约0至30天施用。在一些实施例中，抗NKG2A抗体是在施用西妥昔单抗之前从大约30分钟至大约2周、从大约30分钟至大约1周、从大约1小时至大约2小时、从大约2小时至大约4小时、从大约4小时至大约6小时、从大约6小时至大约8小时、从大约8小时至1天、或从大约1至5天来施用。在一些实施例中，抗NKG2A抗体是在施用西妥昔单抗的同时被施用的。在一些实施例中，抗NKG2A抗体是在施用西妥昔单抗之后施用的。例如，抗NKG2A抗体可以在施用西妥昔单抗之后大约0至30天来施用。在一些实施例中，抗NKG2A抗体是在施用西妥昔单抗之后从大约30分钟至大约2周、从大约30分钟至大约1周、从大约1小时至大约2小时、从大约2小时至大约4小时、从大约4小时至大约6小时、从大约6小时至大约8小时、从大约8小时至1天、或从大约1至5天来施用。
用于治疗患有HNSCC的人的合适的治疗方案包括，例如，施用患者有效量的中和NKG2A活性的每种抗体和西妥昔单抗，其中该方法包括至少一个施用周期，其中以1-10mg/kg体重的剂量施用(例如每两周一次)至少一个剂量的抗NKG2A抗体，以及施用至少一个剂量任选地至少两个剂量的西妥昔单抗，任选地其中西妥昔单抗以每周一次250mg/m2的剂量施用，任选地其中西妥昔单抗以400mg/m2的剂量作为初始剂量施用，随后以每周至少一次250mg/m2的剂量施用。在本文的任何实施例中，每个剂量的抗NKG2A抗体均可按固定剂量施用，如100-1000mg之间的固定剂量，任选地200-1200mg之间，例如750mg。
在一个实施例中，该方法包含至少一个施用时间段(例如，施用周期)，其中该周期或时间段是八周(或更短)的时间，其中对于该至少一个时间段中的每一个，以1-10mg/kg体重的剂量(例如，100-1000mg之间，任选地200-1200mg之间的固定计量，例如750mg)施用两个、三个或四个剂量的抗NKG2A抗体。在一个实施例中，每个周期进一步包括施用二、三、四、五、六、七或八个剂量的西妥昔单抗，每个剂量250mg/m2。任选地，周期包括西妥昔单抗的负荷剂量；即周期中的第一剂量包括施用初剂量为400mg/m2的西妥昔单抗的初始剂量，以及剂量为250mg/m2的西妥昔单抗的随后剂量。
该抗NKG2A抗体可有利地以实现循环中浓度高于基本上完全(例如90％、95％)受体饱和所需浓度(如通过在表达NKG2A的细胞(例如在PBMC中)上滴定抗NKG2A抗体所评估的)至少10倍、20倍或30倍的量施用，或任选地以实现在血管外组织(例如肿瘤组织或环境)中的浓度高于基本上完全受体饱和所需浓度(如通过在表达NKG2A的细胞(例如在PBMC中)上滴定抗NKG2A抗体所评估的)至少10倍、20倍或30倍的量施用。
可以使用表达NKG2A的NK细胞对表达HLA-E的靶细胞的细胞毒性活性的合适测定来评估NKG2A+NK细胞应答。实例包括基于NK细胞活化的标记物的测定，例如CD107或CD137表达。有利地，可施用一定量的抗NKG2A抗体以达到和/或保持至少10μg/ml的连续(最小)组织浓度。例如，为了在组织中达到/保持10μg/ml，所要达到和/或保持的血液浓度可以在100μg/ml-110μg/ml、100μg/ml-120μg/ml、100μg/ml-130μg/ml、100μg/ml-140μg/ml、100μg/ml-150μg/ml、100μg/ml-200μg/ml、100μg/ml-250μg/ml或100μg/ml-300μg/ml之间。
针对本文实例中使用的具有约1-10μg/ml(例如，约10μg/ml)的NKG2A+NK细胞应答的EC100的抗NKG2A抗体(例如humZ270，如莫纳利珠单抗(monalizumab))的示例性的治疗方案包括至少一个施用周期，其中至少一个剂量的抗NKG2A抗体按以下剂量施用：约10mg/kg体重、任选地2-10mg/kg体重、任选地4-10mg/kg体重、任选地6-10mg/kg体重、任选地2-6mg/kg体重、任选地2-8mg/kg体重、或任选地2-4mg/kg体重、任选地100-1000mg之间，任选地200-1200mg之间的固定剂量，例如750mg。任选地，施用至少2、3、4、5、6、7或8个剂量的抗NKG2A抗体。在一个实施例中，该施用周期在2周和8周之间。在一个实施例中，该施用周期是8周。在一个实施例中，该施用周期是8周，并且包括每两周施用一个剂量的抗NKG2A抗体(即，总共四个剂量)。
在本文任何实施例的一个方面，抗NKG2A抗体约每两周施用一次。
与抗NKG2A抗体一起使用的示例性治疗方案包括例如每月两次向患者施用抗NKG2A抗体，并且保持至少连续两次抗NKG2A抗体施用之间的抗NKG2A抗体的连续血液浓度为至少40μg/ml的有效量为2-10mg/kg体重、任选地2-6mg/kg体重、任选地2-4mg/kg体重、任选地约4mg/kg体重，或任选地100-1000mg的范围内、任选地200-1200mg的范围内的固定剂量，例如750mg。可以任选地施用这些剂量，以便在整个治疗周期中提供至少40μg/ml的抗NKG2A抗体的连续血液浓度。达到40μg/ml的抗NKG2A抗体的血液浓度被预期提供约4μg/ml的组织(例如，血管外组织、肿瘤环境)浓度，提供对于抗体(如，人源化Z270，如莫纳利珠单抗(monalizumab))的至少的EC50。
与抗NKG2A抗体一起使用的示例性的治疗方案包括例如向患者施用有效量的抗NKG2A抗体，其中每月施用抗体2次，并且维持至少两次连续抗NKG2A抗体施用之间的的抗NKG2A抗体连续血液浓度为至少100μg/ml的有效量是在4-10mg/kg体重之间、任选地4-6mg/kg体重、任选地4-8mg/kg体重、任选地4mg/kg体重、任选地约6mg/kg体重、任选地约8mg/kg体重、或任选地10mg/kg体重，或任选地100-1000mg的范围内、任选地200-1200mg的范围内的固定剂量，例如750mg。可以任选地施用这些剂量，以便在整个治疗周期中提供至少100μg/ml的抗NKG2A抗体的连续血液浓度。预期实现100μg/ml的抗NKG2A抗体的血液浓度提供约10μg/ml的组织(例如，血管外、肿瘤环境)浓度，进而对应于对抗体如人源化Z270的至少EC100。
在有或没有预先检测步骤评估HLA-E在肿瘤细胞表面上的表达的情况下，患有头颈癌的患者可以用NKG2A中和剂治疗，其中该头颈癌为使用西妥昔单抗的既往治疗中或之后已经发生进展或未能有效应答。因此，任选地，治疗方法可以包含在来自个体的肿瘤的生物样品中(例如在肿瘤细胞上)检测HLA-E核酸或多肽的步骤。生物样品表达HLA-E的测定(例如，表达可检测水平上的HLA-E、表达至少预定水平的HLA-E、显著表达HLA-E、在高水平上表达HLA-E、或在用抗HLA-E抗体进行高强度染色情况下表达HLA-E，在每种情况下，可任选地与参考文献进行比较)可用于指定患者是否为患有特别强烈的受益于使用中和NKG2A的活性的药剂治疗的头颈癌患者。在一个实施例中，该方法包括在生物样品中确定HLA-E核酸或多肽的表达水平并且将该水平与对应于从使用抑制中和NKG2A活性的药剂治疗获得益处的个体的参考水平(例如值、强的细胞表面染色等)进行比较。生物样品以与参考水平对应的和/或相比增加的水平表达HLA-E核酸或多肽的测定表明个体患有特别强烈地受益于使用抑制中和NKG2A的活性的药剂治疗的头颈癌。任选地，在一种生物样品中检测HLA-E多肽包括检测在恶性HNSCC细胞的表面上表达的HLA-E多肽。在一个实施例中，生物样品显著地表达HLA-E核酸或多肽的测定表明个体患有特别强烈地受益于使用中和NKG2A的活性的药剂治疗的头颈癌。当提及HLA-E多肽时，“显著地表达”意指该HLA-E多肽被表达于一种相当多的取自给定患者的肿瘤细胞中。然而术语“显著地表达”的定义不限于精确的百分率值，在一些实例中，称为“显著地表达”的受体将存在于至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多的取自患者的HNSCC细胞上。
确定个体是否具有表达HLA-E多肽的头颈癌细胞可以例如包括从包含头颈癌细胞的个体获得生物样品(例如通过进行活检)，使所述细胞与结合HLA-E多肽的抗体接触，并检测该细胞是否在其表面上表达HLA-E。任选地，确定个体是否具有表达HLA-E的头颈癌细胞，包括进行免疫组织化学测定。任选地，确定个体是否具有表达HLA-E的头颈癌细胞，包括进行流式细胞术测定。
可以在有或没有预先检测步骤评估患者(或患者的肿瘤)是否是HPV阳性的情况下，患有头颈癌，特别是患有HNSCC的患者能进一步用抗NKG2A药剂来治疗。在一些实施例中，使用本发明的方法治疗的个体为HPV-阳性。在一些实施例中，使用本发明的方法治疗的个体为HPV-阴性。
实例
实例1-西妥昔单抗抗性患者反复注射莫纳利珠单抗(monalizumab)与西妥昔单抗的组合治疗HNSCC的应答病例
IPH2201和西妥昔单抗的1b/2期试验在患有头颈部人乳头状瘤病毒(HPV)(+)和HPV(-)鳞状细胞癌的患者中进行。尽管在基于铂的疗法之后的西妥昔单抗被批准用于HNSCC，但其在该情况中的活性有限(12％的应答率)。临床试验评价莫纳利珠单抗(monalizumab)与西妥昔单抗组合治疗HNSCC的疗效。莫纳利珠单抗(monalizumab)(参见WHO Drug Information[WHO药物信息]第30卷,No.1,2016)，又称IPH2201，是一种中和性抗NKG2A抗体，该抗体具有SEQ ID NO:2中所示的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:7中所示的轻链氨基酸序列。
入选标准如下：
年龄≥18岁
1.经组织学或细胞学确诊的鼻咽部(WHO 1型)、口咽部、下咽部、喉部(上喉部、声门、声门下)或口腔的HPV(+)或HPV(-)鳞状细胞癌。
2.复发性或转移性疾病，经影像学(CT扫描、MRI、X射线)和/或体格检查证实。在II期，根据实体瘤应答评价标准[RECIST]1.1的可测量的疾病是强制的。在Ib期，有或没有可测量疾病的患者都是合格的。
3.基于铂的化学疗法后进展。
4.只适用于Ib期：治疗前的患者，不顺从有治愈目的的进一步治疗。这部分对于治疗前的患者是开放的，不管既往的治疗系的数量。
只适用于II期：因复发和/或转移性疾病而接受最多两种既往系统治疗方案，且不顺从于有治愈目的的进一步治疗的患者。
5.既往未接受西妥昔单抗治疗，但在西妥昔单抗治疗结束后至少4个月内进行原发性治疗(局部晚期疾病)且无进行性疾病者除外。
6.因既往接受放射疗法及全身治疗而导致从既往手术的恢复以及从不良事件恢复至1级或以下(脱发除外)。
7. 0或1的东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)表现得分。
8.预期寿命≥3个月。
9.接受脑转移治疗的患者，如果在治疗(包括放射疗法和/或手术)结束后>4周，且在研究开始时临床稳定且在研究开始时未接受皮质类固醇治疗，则符合条件。
10.足够的血液、免疫、肝肾功能，被定义为：
o血红蛋白≥9.0g/dL，
o绝对嗜中性粒细胞计数≥1,500/mm3，
o血小板≥100,000/mm3，
o总胆红素≤1.5X规定的正常上限(UNL)，
o天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5X规定的UNL，
o血清肌酸酐≤1.5X规定的UNL或估计的(Cockcroft-Gault公式)或测量的肌酐清除率≥50mL/min。
11.开始研究治疗前72小时对有生育能力的女性进行血清妊娠试验阴性。有生育能力的女性和所有男性必须同意在研究开始前、莫纳利珠单抗(monalizumab)施用期间以及最后一次莫纳利珠单抗(monalizumab)给药后5个月采取适当的避孕措施(激素或屏障避孕法；节欲)。
12.能够理解书面的知情同意书。
13.在任何协议特定程序之前签署知情同意书。
排除标准如下：
1.只适用于II期：接受过2个以上针对复发和/或转移性疾病的系统方案的患者(在试验的Ib期部分中无限制)。
2.只适用于II期：接受西妥昔单抗或另一种表皮生长因子受体抑制剂的患者被排除在试验的II期之外，除非西妥昔单抗是作为原发性治疗方法的一部分，在既往的西妥昔单抗治疗结束后至少4个月没有进展性疾病。
3.由类似西妥昔单抗的化学或生物成分的化合物引起的过敏反应的历史。
4.已知未治疗和未控制的脑转移的患者被排除在外。然而，如果患者没有神经系统体征或症状，就不需要针对合格性进行脑成像研究。
5.严重的并发的不受控制的医学疾病。
6.自身免疫性疾病，其：
1.目前或既往需要全身性免疫抑制或免疫调节治疗(包括通过全身性途径施用皮质类固醇)和/或
2.对任何组织造成不可逆损伤的可能性很大和/或
3.在研究开始前少于3个月已被诊断和/或
4.是临床不稳定的和/或
5.有很大的进展风险，并引起严重并发症。
7.有下列任何一项的异常心脏状况：
1.不稳定型心绞痛
2.需要治疗的心律失常，且通过治疗并不稳定
3.QTc>450ms(M)或470ms(F)(Bazett公式-QT间期/√(RR间期)其中RR间期＝60/HR)。
8.包括以下任何一项的心脏功能障碍病史：
1.最近6个月内发生心肌梗死
2.有记录的充血性心力衰竭病史(纽约心脏协会功能分类III-IV(New YorkHeart Association functional classification III-IV))。
9.已知的间质性肺病。
10.孕妇被排除在本研究之外；必须停止母乳喂养。
11.其他活性侵袭性恶性肿瘤(治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌、或原位宫颈癌除外)。
12.在研究开始前少于14天内使用其他研究药剂进行治疗。
13.在研究开始前30天内用类固醇或其他免疫抑制剂进行全身治疗。可接受氢化可的松或同等物的生理替代。
14.当前活动性传染病。
15.HIV血清学阳性。
16.HBs Ag阳性或HBV病毒血症阳性，HCV病毒血症阳性。
17.不允许医学随访和遵守研究方案的心理、家庭、社会或地理条件。
该试验包括剂量递增部分，其中患者每两周接受0.4、1、2、4或10mg/kg的增加剂量水平的莫纳利珠单抗(monalizumab)，与固定剂量的西妥昔单抗(400mg/m2负荷剂量然后每周250mg/m2)组合，使用3+3设计。群组扩增部分使用最高测试剂量的莫纳利珠单抗(monalizumab)10mg/kg，并在前11名患者后进行无效分析。根据RECIST评估应答率，每8周评估一次。患者接受治疗，直到癌症进展或不可接受的毒性。该试验仍在进行中，以招募更多的患者，并评估应答持续时间、无进展和总体生存率。
在观察到的最初部分应答中，有一名患者有右下牙槽嵴鳞状细胞癌的病史，T4aN2bM0/IVA期，经右后侧下颌骨切除术手术切除治疗，游离腓骨瓣重建，然后辅以放射疗法。患者患有复发性口腔鳞状细胞癌(非新的原发性癌)，p16阴性，是不可切除的。患者曾接受3周期顺铂-紫杉醇-5FU(TPF)诱导(用卡铂代替顺铂)治疗，随后同步放化疗，每周使用西妥昔单抗。在西妥昔单抗完成约4个月时，患者的PET/CT显示肿瘤复发。患者被认为是对西妥昔单抗有抗性，西妥昔单抗加明确的放射疗法完成后超过4个月观察到轻微复发，复发性口腔癌出现在三年内(因此没有被认为是新的原发性癌)并在同一区域，在该情况下所有均在右侧。推荐患者进行IPH2201和西妥昔单抗的1b/2期试验。根据方案使用莫纳利珠单抗(monalizumab)和西妥昔单抗治疗产生客观应答(PR)，与基线(治疗前)相比，治疗中靶病灶的最佳应答是减少50％。病灶的测量是最长直径或最短轴(如果是淋巴结的话)的总和。
在观察到的最初部分应答中，还有一名口咽部鳞状细胞癌患者，右侧偏重，TxN2bM0/IVA期。该患者之前的治疗方案包括初始疾病阶段的化学疗法(顺铂/多西他赛/5FU)，然后是放射疗法。在病情进展时，对患者进行复发性/转移性疾病的治疗，首先在初始部位和淋巴结进行手术，然后进行化学疗法(顺铂/卡铂/5FU)，然后使用西妥昔单抗。患者在西妥昔单抗治疗后疾病进展(作为最佳应答)，随后患者用紫杉醇和卡铂治疗。病情进展后，患者被纳入IPH2201和西妥昔单抗的1b/2期试验。根据该方案使用莫纳利珠单抗(monalizumab)和西妥昔单抗治疗产生应答(PR)。
发现中和性抗NKG2A抗体与西妥昔单抗组合可以显著改善被认为是对西妥昔单抗有抗性的HNSCC患者，上述发现为患有HNSCC的大量患者群提供了一个机会，这些患有HNSCC的患者患有不可切除的癌症且尽管使用西妥昔单抗特别是与放射疗法结合的治疗其癌症仍有进展。这种治疗可能在预防进一步进展方面有价值，特别是在延迟或预防转移性癌症方面。
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请、和专利)均通过引用以其全文特此结合，并且引用的程度如同每个参考文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全文在本文中阐述(至法律允许的最大程度)，而不考虑本文其他地方做出的具体文件的任何单独提供的结合。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。
除非另有说明，所有在此提供的精确值均代表相应的近似值(例如，所有精确的示例值是相对于具体因子提供的，或者测量可以视为还包括提供相应的近似测量，在适当时由“约”修饰)。其中“约”与数字结合使用，这可以被指定为包括对应于指定数字的+/-10％的值。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此对于使用了涉及一种或多种要素的术语如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”的本发明的任何方面或实施例的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似方面或实施例的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。
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Claims (27)
1.一种中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于已经接受既往西妥昔单抗治疗的个体中的HNSCC的治疗。
2.如权利要求1所述的用于使用的药剂，其中该个体患有尽管既往使用西妥昔单抗治疗但仍有进展的HNSCC癌症。
3.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该个体患有尽管既往使用西妥昔单抗与放射疗法或化学疗法组合治疗但仍有进展的HNSCC癌症。
4.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该个体患有尽管既往使用西妥昔单抗作为单一药剂治疗但仍有进展的HNSCC癌症。
5.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该个体患有不可切除的HNSCC。
6.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中中和人NKG2A抑制活性的药剂与西妥昔单抗组合施用。
7.一种西妥昔单抗，其用于已接受西妥昔单抗既往治疗的个体中的HNSCC的治疗，其中所述治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗。
8.如权利要求7所述的用于使用的药剂，其中该个体患有不可切除的HNSCC。
9.一种中和人NKG2A的抑制活性的药剂，该药剂用于治疗患有不可切除的、任选地非转移性HNSCC的人个体中的癌症，任选地其中该HNSCC是西妥昔单抗抗性的，该治疗包括向该个体施用有效量的下列每种：(a)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(b)西妥昔单抗。
10.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该个体患有尽管既往使用西妥昔单抗治疗但仍有进展的HNSCC癌症。
11.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该个体患有尽管既往使用西妥昔单抗与放射疗法组合治疗但仍有进展的HNSCC癌症。
12.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中个体中HNSCC的治疗包括：
a)确定个体是否患有对西妥昔单抗(例如单一药剂或与放射疗法和/或化学疗法药剂组合)抗性的HNSCC，以及
b)在确定该个体患有对西妥昔单抗抗性的HNSCC后，向该个体施用：(i)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和(ii)西妥昔单抗。
13.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中个体中HNSCC的治疗包括：
a)确定HLA-E多肽是否由来自患有HNSCC的个体的恶性细胞表达，并且
b)在确定恶性细胞表达HLA-E多肽后，向该个体施用(i)中和人NKG2A的抑制活性的药剂，任选地为抗体，和ii)西妥昔单抗。
14.如权利要求13所述的用于使用的药剂，其中确定HLA-E多肽是否由恶性细胞表达包括从该个体获得包含HNSCC细胞的生物样品，使所述细胞与结合HLA-E多肽的抗体接触，并且检测表达HLA-E的细胞。
15.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中中和人NKG2A抑制活性的药剂是抗NKG2A抗体。
16.如权利要求15所述的用于使用的药剂，其中与野生型NKG2A多肽(SEQ ID NO:1)相比，该抗NKG2A抗体特征在于与具有取代K199A/D202A/V213S/R215A/K217A(参考SEQ IDNO:1)的突变体NKG2A多肽的结合降低。
17.如权利要求15或16所述的用于使用的药剂，其中该抗NKG2A抗体包含人IgG4恒定区。
18.如权利要求15-17中任一项所述的用于使用的药剂，其中该抗NKG2A抗体包含Fc工程化的恒定区，该Fc工程化的恒定区包含降低与人Fcγ受体结合的氨基酸修饰。
19.如权利要求15-18中任一项所述的用于使用的药剂，其中该抗NKG2A抗体与具有分别包含SEQ ID NO:2和7的重链和轻链的抗体竞争结合人NKG2A。
20.如权利要求15-19中任一项所述的用于使用的药剂，其中该抗NKG2A抗体包含具有SEQ ID NO:2所示序列的重链的CDR1、CDR2和CDR3结构域，以及具有SEQ ID NO:7所示序列的轻链的CDR1、CDR2和CDR3结构域。
21.如权利要求15-20中任一项所述的用于使用的药剂，其中该抗NKG2A抗体作为药学上可接受的组合物施用，该药学上可接受的组合物包括治疗有效量的抗NKG2A抗体。
22.如权利要求21所述的用于使用的药剂，其中该组合物不含任何其他药学活性药剂。
23.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中将该抗NKG2A抗体以从大约每周一次到大约每月一次的给药频率施用若干次。
24.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中每周施用西妥昔单抗。
25.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该治疗包括至少一个施用周期，其中中和人NKG2A抑制活性的药剂每两周施用一次，并且西妥昔单抗每周施用一次。
26.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该治疗包括至少一个两周时间段，其中对于该至少一个时间段的每一个，该中和人NKG2A抑制活性的抗体以1-10mg/kg体重的剂量施用，并且西妥昔单抗以400mg/m2的初始剂量施用，随后每周以250mg/m2施用。
27.如以上权利要求中任一项所述的用于使用的药剂，其中该治疗包括至少一个两周时间段，其中对于该至少一个时间段的每一个，该中和人NKG2A抑制活性的抗体以100-1000mg之间的固定剂量、任选地750mg施用，并且西妥昔单抗以400mg/m2的初始剂量施用，随后每周以250mg/m2施用。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| GB9725764D0 (en) | 1997-12-04 | 1998-02-04 | Isis Innovation | HLA-E binding |
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|---|---|---|---|---|
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| CN107073116A (zh) * | 2014-10-23 | 2017-08-18 | 依奈特制药公司 | 使用抗nkg2a试剂治疗癌症 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ROGER B COHEN等: "Abstract 5666: Safety of the first-in-class anti-NKG2A monoclonal antibody monalizumab in combination with cetuximab: a phase lb/ll study in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck", CANCER RESEARCH, vol. 77, no. 13, 1 July 2017 (2017-07-01) * |
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| US20240117045A1 (en) | Treatment of head and neck cancer | |
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