KR20230061198A

KR20230061198A - 류마티스성 관절염을 갖는 대상체에서 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20230061198A
Application number: KR1020217043303A
Authority: KR
Inventors: 스테파노 피오레; 수잔 보클라지; 토시오 기무라; 그레고리 세인트 존; 원후이 웨이; 비비안 바이커크
Original assignee: 사노피 바이오테크놀로지; 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2019-06-04
Filing date: 2020-06-03
Publication date: 2023-05-08
Also published as: EP3980459A1; CO2021017737A2; CA3142710A1; IL288573A; CN115667301A; AU2020288561A1; BR112021024445A2; TW202110892A; MA56116A; US20200399380A1; JP2022534794A; MX2021014892A; WO2020247461A1

Abstract

본 개시내용은 류마티스성 관절염을 갖는 대상체에서 허용될 수 없는 통증을 치료하기 위한 항-IL6 수용체 항체의 용도에 관한 것이다. 허용될 수 없는 통증을 갖는 대상체는 예를 들어, 난치성 통증 또는 엄격한(strict) 난치성 통증을 가질 수 있다.

Description

류마티스성 관절염을 갖는 대상체에서 통증을 치료하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원에 관한 상호-참조

본 출원은 2019년 6월 4일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/857,247호; 2019년 11월 5일자로 출원된 제62/930,966호 및 2020년 2월 27일자로 출원된 유럽 출원 제20305191.7호의 이익을 주장하며, 이의 전체 개시내용은 이로써 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 류마티스성 관절염을 갖거나 가졌던 대상체에서의 허용될 수 없는 통증의 치료적 처치의 분야에 관한 것이다.

통증은 류마티스성 관절염(RA)을 갖는 환자에게 핵심적인 영역이며, 괴로운 증상이고, 염증과 직접적으로 관련이 있을 수 있다. 치료-유도 염증 제어(IC)를 제공받고 있음에도 불구하고, 허용될 수 없는 통증(UP) 수준, 즉, 난치성 통증(RP)이 환자에서 지속될 수 있다.

사릴루맙(sarilumab)은 하나 이상의 질병-조절 항류마티스 약물(DMARD)에 대한 부적당한 반응 또는 불내성을 갖는 중등도 내지 중증 활성 RA를 갖는 성인의 치료를 위한 인터류킨-6 수용체 길항제이다.

본 개시내용은 류마티스성 관절염을 갖는 대상체에서 허용될 수 없는 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 다양한 실시형태에서, 대상체를 치료하는 것은 IL-6R에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 항체를 투여하는 것을 포함한다.

다양한 실시형태에서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체는 SEQ ID NO: 1의 중쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 2의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 1의 서열 내에서 발견되는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2의 서열 내에서 발견되는 3개의 CDR을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR2는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR1은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR3은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 사릴루맙이다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 난치성 통증을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 치료-유도된 염증 제어에도 불구하고 UP를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 대상체가 DMARD로 처음 치료된 때에 비하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%의 염증의 감소에도 불구하고 UP를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 대상체가 DMARD로 처음 치료된 때에 비하여 10% 내지 25%, 25% 내지 50%, 50% 내지 75%, 75% 내지 95% 또는 75% 내지 100%의 염증의 감소에도 불구하고 UP를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 대상체가 사릴루맙 이외의 하나 이상의 DMARD로 처음 치료된 때에 비하여 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50%의 염증의 감소에도 불구하고 UP를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 대상체가 사릴루맙 이외의 하나 이상의 DMARD로 처음 치료된 때에 비하여 10% 내지 25%, 25% 내지 50%, 50% 내지 75%, 75% 내지 95% 또는 75% 내지 100%의 염증의 감소에도 불구하고 UP를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 엄격한(strict) 난치성 통증을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 24주 또는 52주의 치료 후에 40 미만의 시각 아날로그 척도(VAS)의 감소를 경험한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 피하 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 매주 또는 2주마다 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 매주 1회 또는 2주마다 1회 투여된다.

다양한 실시형태에서, 항체는 약 150 mg 내지 200 mg의 용량으로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 약 150 mg 또는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 150 mg 내지 200 mg의 용량으로 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 150 mg 또는 200 mg의 용량으로 투여된다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 중등도 내지 중증 활성 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 중등도 활성 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 중증 활성 류마티스성 관절염을 갖는다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 3.2 내지 5.1의 질병 활성도 점수(DAS)를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 5.1 초과의 DAS를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 3.2 이상의 DAS를 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 5 내지 6, 5 내지 7, 5 내지 8, 5 내지 9, 5 내지 10, 또는 7.5 내지 10의 DAS를 갖는다. 대상체에 대한 DAS는 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. DAS에 관한 비제한적인 설명은 문헌[Fransen and van Riel (Clin Exp Rheumatol. 2005 Sep-Oct;23 (5 Suppl 39):S93-9)]에 제공되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

다양한 실시형태에서, 다른 질병 조절 항류마티스성 약물(DMARD)은 항체와 함께 투여되지 않는다. 다양한 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 DMARD가 대상체에게 투여된다. 다양한 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 DMARD는 항체와 동시에 또는 이와 동일한 시간에 대상체에게 투여된다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 이전에 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 비효율적으로 치료되었다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이거나, 대상체는 하나 이상의 DMARD를 사용한 연속 치료에 대한 부적절한 후보로 간주된다.

다양한 실시형태에서, DMARD는 sDMARD이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트(methotrexate)이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 TNF 길항제이다. 다양한 실시형태에서, TNF 길항제는 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab) 및 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 허용될 수 없는 통증(UP)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 허용될 수 없는 통증(UP)을 치료하는 방법으로서, 류마티스성 관절염 및 UP를 갖는 대상체를 선택하는 단계, 및 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 치료적 유효 용량의 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.

다양한 실시형태에서, 항체는 사릴루맙이다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 난치성 통증을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 치료 유도된 엄격한 난치성 통증을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 24주 또는 52주의 치료 후에 40 미만의 시각 아날로그 척도(VAS)의 감소를 경험한다.

다양한 실시형태에서, DMARD는 sDMARD이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 TNF 길항제이다. 다양한 실시형태에서, TNF 길항제는 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로부터 선택된다.

추가의 양태에서, 류마티스성 관절염을 갖는 허용될 수 없는 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 허용될 수 없는 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 항체가 본원에 제공되며, 항체는 IL-6 수용체에 특이적으로 결합한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며, VH는 SEQ ID NO: 1의 서열 내에서 관찰되는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, VL은 SEQ ID NO: 2의 서열 내에서 관찰되는 3개의 CDR을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR2는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR1은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR3은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 사릴루맙이다.

다양한 실시형태에서, 다른 질병 조절 항류마티스성 약물(DMARD)은 항체와 함께 투여되지 않는다. 다양한 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 DMARD가 대상체에게 투여된다. 다양한 실시형태에서, 적어도 하나의 다른 DMARD가 항체와 동시에 또는 이와 동일한 시간에 대상체에게 투여된다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 이전에 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 비효율적으로 치료되었다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이거나, 대상체는 하나 이상의 DMARD를 사용한 연속 치료에 대한 부적절한 후보로 간주된다.

도 1a 내지 도 1c는 3가지 상이한 무작위화된 임상 시험의 오즈비를 보여주는 그래프이다 - MOBILITY, TARGET 및 MONARCH. 도 1a는 허용될 수 없는 통증에 대한 오즈비를 예시한 것이다. 도 1b는 염증 제어(IC) 또는 염증 제어-엄격(IC-엄격)에도 불구하고 허용될 수 없는 통증에 대한 오즈비를 예시한 것이다. 도 1c는 난치성 통증-엄격에 대한 오즈비를 예시한 것이다.
도 2a 내지 도 2c는 통증 결과의 서술적 분석을 보여주는 그래프이다. 도 2a는 MOBILITY에서의 통증 결과의 분석을 예시한 것이다(제24주 및 제52주). 도 2b는 TARGET에서의 통증 결과의 분석을 예시한 것이다(제24주 및 제52주). 도 2c는 MONARCH에서의 통증 결과의 분석을 예시한 것이다(제24주 및 제52주).

본 개시내용은 허용될 수 없는 통증(UP) 수준의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 이들 조성물의 이용 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, UP는 염증 제어(IC)에도 불구하고 지속된다. 일부 실시형태에서, IC는 생물학적 치료로 유도된다. 이들 조성물 및 방법은 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체를 포함한다.

본원에서 청구범위, 발명의 내용 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 사용되는 바와 같이, 정량적 용어에서 용어 "약"은 그것이 수식하는 값의 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭한다(값을 더 나눌 수 없다면 가장 가까운 정수, 예컨대, 분자 또는 뉴클레오티드의 수로 반올림됨). 예를 들어, 어구 "약 100 mg"은 90 mg 내지 110 mg(90 mg 및 110 mg 포함)을 포함할 것이며; 어구 "약 2500 mg"은 2250 mg 내지 2750 mg을 포함할 것이다. 백분율로 적용될 때, 용어 "약"은 해당 백분율에 대해 플러스 또는 마이너스 10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 20%"는 18 내지 22%를 포함할 것이며, "약 80%"는 72 내지 88%(72% 및 88% 포함)를 포함할 것이다. 또한, "약"이 본원에서 정량적 용어와 함께 사용되는 경우, 값 플러스 또는 마이너스 10%에 추가하여, 정량적 용어의 정확한 값도 고려되고 기술되는 것이 이해된다. 예를 들어, 용어 "약 23%"는 정확히 23%를 명시적으로 고려하고, 기술하며, 포함한다.

용어 하나("a" 또는 "an")의 엔티티는 그 엔티티 중 하나 이상을 지칭한다는 점에 주목해야 하며; 예를 들어, "하나의 증상"은 하나 이상의 증상을 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.

또한, 본원에 사용된 "및/또는"은 2가지의 명시된 특징 또는 구성요소 각각을 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 구체적으로 개시하는 것으로서 간주되어야 한다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하는 것으로 하고자 한다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 용어 "및/또는"은 하기의 양태 각각을 포함하는 것으로 하고자 한다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).

본원에서 양태가 "포함하는(comprising)"이라는 표현을 사용하여 기술되는 곳 어디에나, 다르게는 "이루어진(consisting of)" 및/또는 "본질적으로 이루어진(consisting essentially of)"의 용어로 기술된 유사한 양태도 제공되는 것이 이해된다.

용어 "통증"은 병, 상해 또는 정신적 괴로움을 포함하는 강렬하거나 해로운 자극에 의해 야기되는 불편함을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 통증은 신체적 및 감정적 구성요소 둘 모두를 가지며, 이는 경증의 국소화된 불편함에서 고통까지의 범위일 수 있는 불쾌한 감각으로서 경험된다.

용어 "허용될 수 없는 통증"은 허용 가능한 통증의 수준을 나타내는 입증된 척도인 환자 허용 가능 증상 상태(PASS)에 의해 나타나는 수준을 나타낸다. PASS는 0 내지 100 mm의 범위의 시각 아날로그 척도(VAS) 상에서 40 mm의 임계값을 이용하며, 이는 40 mm 초과의 VAS가 허용될 수 없는 통증을 나타내는 것을 의미한다. 문헌[Lourdudoss et al. (Dietary intake of polyunsaturated fatty acids and pain in spite of inflammatory control among methotrexate-treated early rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care and Research. 2018; 70(2):205-212)]; 및 문헌[Pham and Tubach (Patient acceptable symptomatic state (PASS). Joint Bone Spine 2009; 76:321-3)]을 참조하며, 이는 그들 전체가 각각 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서는, 지난 주에 경험한 통증을 측정한다. 일부 실시형태에서는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8주 이상 전에 경험한 통증을 측정한다. 일부 실시형태에서는, 지난 달에 경험한 통증을 측정한다. 일부 실시형태에서는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 전에 경험한 통증을 측정한다. 일부 실시형태에서는, 작년에 경험한 통증을 측정한다. 일부 실시형태에서는, 지난 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10년 이상 동안 경험한 통증을 측정한다.

"난치성 통증"을 경험하는 대상체는 류마티스성 관절염, 허용될 수 없는 통증, 및 10 mg/mL 미만의 C-반응성 단백질(CRP)의 혈청 수준을 갖는다. "엄격한 난치성 통증"을 경험하는 대상체는 류마티스성 관절염, 허용될 수 없는 통증, 1 이하의 종창 관절 계수(SJC) 및 10 mg/mL 미만의 CRP의 혈청 수준을 갖는다. 일부 실시형태에서, 류마티스성 관절염은 중등도-내지-중증 활성 류마티스성 관절염이다.

IL-6은 IL-6Rα 서브유닛과 직접 상호작용하며, IL-6/IL-6Rα 쌍은 당단백질 130(gp130) 서브유닛과 고친화성 복합체를 형성한다. IL-6Rα는 또한 가용성 형태로 존재하며, 이는 트랜스-신호전달에 연루되며 IL-6이 관절의 활막 세포를 비롯하여 IL-6Rα를 발현하지 않는 세포에 영향을 미치게 한다(문헌[Rose-John et al, J Leukoc Biol 2006; 80(2), 227-36]). REGN88로도 표기되는 사릴루맙(SAR153191)은 IL-6 수용체 복합체의 알파 서브유닛(IL-6Rα)에 대해 유도된 완전 인간 서열의 재조합 IgG1 카파 모노클로널 항체이다. 사릴루맙은 IL-6 신호전달의 강력하고 특이적인 저해제이다. 높은 친화성으로 IL-6Rα에 결합함으로써, 사릴루맙은 IL-6의 결합을 차단하고 사이토카인-매개된 신호전달 캐스케이드를 방해한다. 특정 실시형태에서, 인터류킨-6은 류마티스성 질환의 병인론에서 핵심 요소이며, 이의 신호전달의 저해는 사릴루맙의 작용 메커니즘의 중요한 부분이다. 생체외 검정에서, 사릴루맙은 사릴루맙 결합이 형광-활성화 세포 분류기(FACS) 분석에 의해 입증된 관련 세포 유형 상에서 항체-의존적 세포성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존적 세포독성(CDC)을 입증하지 못했다(www_dot_ema_dot_europa_dot_eu/documents/assessment_report/kevzara_epar_public_assessment_report_en_dot_pdf에서 이용 가능한 문헌[Committee for Medicinal Products for Human Use, Assessment Report, April 27, 2017 EMA/292840/2017]).

항체

본 개시내용은 hIL-6R에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "hIL-6R"은 인간 인터류킨-6(IL-6)에 특이적으로 결합하는 인간 사이토카인 수용체를 의미한다. 특정 실시형태에서, 환자에게 투여되는 항체는 hIL-6R의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 4개의 폴리펩티드 쇄, 이황화 결합에 의해 상호-연결되는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 지칭한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역(CDR)으로 지칭되는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 하기의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 일부 실시형태에서, 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 둘 이상의 CDR을 나란히 분석하는 것에 기초하여 정의될 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 용어, 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는, 임의의 자연 발생, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성 또는 유전학적으로 엔지니어링된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 항체 가변 도메인 및 선택적으로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 임의의 적합한 표준 기법, 예컨대 단백질 가수분해적 분해 또는 재조합 유전학적 엔지니어링 기법을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는, 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 알려져 있고/있거나 용이하게 이용 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용함으로써 서열분석되고 조작되어, 예를 들어 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 입체배치로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산을 변형시키거나, 부가하거나, 결실시키거나 할 수 있다.

항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드, 또는 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR), 예컨대, CDR3 펩티드)로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 엔지니어링된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식된 항체(CDR-grafted antibody), 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디 및 2가 나노바디), 소형 모듈형 면역약제(SMIP) 및 샤크(shark) 가변 IgNAR 도메인도 본원에 사용된 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.

항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나, 그와 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 일반적으로 포함할 것이다. VL 도메인과 회합되는 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.

특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적 입체배치는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거된 예시적인 입체배치 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 입체배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 유연성 또는 반-유연성 연결기(linkage)를 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 다양한 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유적으로 회합된 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 입체배치 중 임의의 것의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 개시된 방법에 이용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 단일특이적 항체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 방법에 이용하기 위한 항체 또는 항체 단편은 다중특이적 항체일 수 있으며, 이는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 하나 초과의 표적 폴리펩티드의 에피토프에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 특정 실시형태와 관련하여 이용될 수 있는 예시적인 이중-특이적 항체 형식은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 이용을 수반하며, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이를 결여한 이중-특이적 항체에 비해, 단백질 A로의 이중특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 일 실시형태에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 단백질 A 결합을 감소시키거나 없애는 돌연변이, 예컨대 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R)을 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V82I(IMGT; EU에 의하면 N384S, K392N 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의하면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V422I). 상기 기술된 이중-특이적 항체 형식의 변형은 특정 실시형태의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 다양한 실시형태에서, 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 형식을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 형식은 해당 분야에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 항-IL-6R 항체의 항원-결합 단편과 관련하여 사용하기 위하여 조정될 수 있다.

본원에 개시된 완전-인간 항-IL-6R 항체는 대응하는 생식계열 서열에 비해, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 이용할 수 있는 생식계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 본 개시내용은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 대응하는 생식계열 잔기(들)로, 또는 대응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(천연 또는 비-천연)으로 복귀 돌연변이된다(back-mutated)(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식계열 복귀 돌연변이"로 지칭된다. 당업자라면, 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열에서 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 복귀-돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 잔기 및/또는 CDR 잔기는 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다(mutated back). 다른 실시형태에서, 소정 잔기들만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 추가로, 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에 둘 이상의 생식계열 복귀-돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있는 항체가 본원에 포함되며, 즉, 소정의 개별 잔기는 생식계열 서열로 다시 돌연변이되는 반면, 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기가 유지된다. 하나 이상의 생식계열 복귀-돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은, 일단 얻어지면, 하나 이상의 원하는 특성, 예컨대 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, (경우에 따라) 개선된 또는 향상된 길항적 또는 작용적(agonistic) 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편은 본 개시내용 내에 포함된다.

항체의 불변 영역은 보체를 고정하고 세포-의존성 세포독성을 매개하는 항체의 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 아이소타입은 항체가 세포독성을 매개하는 것이 바람직한지의 여부에 기반하여 선택될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 그럼에도 불구하고, 다양한 실시형태에서, 본 개시내용에서 특성화된 인간 항체는, 예를 들어 CDR에서 그리고 일부 실시형태에서는 CDR3에서, 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 위치-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나 본원에 사용되는 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계열로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식된 항체를 포함하고자 하는 것은 아니다.

본원에서 사용되는 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나, 단리되는 모든 인간 항체, 예컨대, 숙주 세포 내로 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 재조합, 조합 인간 항체 라이브러리로부터 단리되는 항체(하기에 추가로 기술됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 이식 유전자를 갖는 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리되는 항체(예를 들어, 문헌[Taylor et al, (1992) Nucl Acids Res 20:6287-6295] 참조, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함됨) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리되는 항체를 포함하는 것으로 하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 실시형태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이 유발(또는, 인간 Ig 서열에 대해 이식 유전자를 갖는 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발)을 거치고, 이에 따라 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 그와 관련되지만, 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에서 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

인간 항체는 힌지 이질성(hinge heterogeneity)과 연관된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 분자는 이량체가 쇄간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 유지되는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 구축물을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 이량체는 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(절반-항체)로 구성된 약 75 내지 80 kDa의 분자가 형성된다. 특정 실시형태에서, 이들 형태는 심지어 친화성 정제 후에도 분리가 극도로 어려웠다.

다양한 온전한 IgG 아이소타입에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 아이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인하지만, 이로 제한되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일의 아미노산 치환은, 제2 형태의 출현을 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준으로 유의미하게 감소시킬 수 있다(전체가 참조로 포함된 문헌[Angal et al, (1993) Molecular Immunology 30:105]). 다양한 실시형태에서 본 개시내용은, 예를 들어 생성 시 원하는 항체 형태의 수율을 개선하기에 바람직할 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 "단리된 항체"는 확인되고, 그의 천연 환경의 적어도 하나의 구성성분으로부터 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터, 또는 유기체의 적어도 하나의 구성성분으로부터 분리되거나 제거된 항체는 "단리된 항체"이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내의 원위치의 항체를 포함한다. 다른 실시형태에서, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계로 처리된 항체이다. 다양한 실시형태에서, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에서 상대적으로 안정한 복합체를 항원과 함께 형성하는 것을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, IL-6R에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정되는 경우 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6R) 또는 이의 부분에 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM의 KD로 결합하는 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6Rα)에 약 0.1 nM 내지 약 1000 nM 또는 약 1 nM 내지 약 100 nM의 KD로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 IL-6R(예를 들어, 인간 IL-6Rα)에 약 1 pM 내지 약 100 pM 또는 약 40 pM 내지 약 60 pM의 KD로 결합한다. 특이적인 결합은 또한 적어도 약 1x10^-6 M 이하의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 다른 실시형태에서, 해리 상수는 적어도 약 1x10^-7 M, 1x10^-8 M 또는 1x10^-9 M이다. 그러나, 인간 IL-6R에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른(비-인간) 종으로부터의 IL-6R 분자에 대하여 교차-반응성을 가질 수 있다.

본원에 사용되는 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들어, BIACORE 시스템(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)의 비아코어 라이프 사이언스즈 디비전(Biacore Life Sciences division), 뉴저지주 피스카타웨이에 소재)을 사용하여 바이오센서 매트릭스 내 단백질 농도의 변경을 검출함으로써 실시간 상호작용의 분석을 가능하게 하는 광학 현상을 나타낸다.

본원에 사용되는 용어 "KD"는 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 나타내고자 한다.

용어 "에피토프"는 파라토프로 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특정 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정인자(determinant)를 나타낸다. 단일의 항원은 1개 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 입체형태적 또는 선형일 수 있다. 입체형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 쇄의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄 내의 인접 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상의 당류, 포스포릴기 또는 술포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.

다양한 실시형태에서 본원에 기술된 방법에 유용한 항-IL-6R 항체는 항체가 유래된 대응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에서 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개 항체 서열 데이터베이스로부터 이용 가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 용이하게 확인될 수 있다. 다양한 실시형태에서 본 개시내용은 본원에 개시된 아미노산 서열 중 임의의 것으로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편의 이용을 수반하는 방법을 포함하며, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래된 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 대응하는 잔기(들) 또는 대응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환(이러한 서열 변화는 본원에서 "생식계열 돌연변이"로 총칭됨)으로 돌연변이된다. 다수의 항체 및 항원-결합 단편이 구축될 수 있는데, 이는 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기 모두는 항체가 유래되는 원래의 생식계열 서열에서 관찰되는 잔기로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 오직 특정 잔기만이, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만이 원래의 생식계열 서열로 다시 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들) 중 하나 이상은 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래된 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 대응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 둘 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있으며, 예를 들어, 특정 개별 잔기는 특정 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식계열 서열과는 상이한 특정 다른 잔기는 유지되거나, 상이한 생식계열 서열의 대응하는 잔기로 돌연변이된다. 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은, 일단 얻어지면, 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, (경우에 따라) 개선된 또는 향상된 길항적 또는 작용적 생물학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 원하는 특성에 대해 용이하게 시험될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 얻어진 항체 및 항원-결합 단편의 용도는 본 개시내용 내에 포함된다.

본 개시내용은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-IL-6R 항체의 이용을 수반하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비하여 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-6R 항체의 용도를 포함한다.

본 개시내용에 따르면, 다양한 실시형태에서 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 전체가 참조로 포함된 미국 특허 제7,582,298호에 기술된 항-IL-6R 항체의 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 경쇄 가변 영역(LCVR) 및/또는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR) 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR)을 포함한다. 특정 실시형태에 따르면, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR(즉, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR(즉, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하며, HCDR1은 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR2는 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며; HCDR3은 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR1은 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR2는 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며; LCDR3은 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, hIL-6R의 세포외 도메인은 SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열을 포함한다. 특정한 예시적인 실시형태에 따르면, 본 개시내용의 방법은 해당 분야에서 사릴루맙으로 지칭되고 알려진 항-IL-6R 항체, 또는 이의 생물학적 등가물의 이용을 포함한다.

SEQ ID NO: 1의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 2의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 9의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 10의 아미노산 서열은

이다.

SEQ ID NO: 11의 아미노산 서열은

이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물학적 등가물"은 효능 및 안전성 둘 모두에 관련하여, 효과가 비교 분자와 본질적으로 동일한 것으로 예상될 수 있도록, 동일한 몰 용량의 그리고 유사한 조건(예를 들어, 동일한 투여 경로) 하의 투여 후에 유사한 생체 이용 가능성(이용률 및 이용 가능 정도)을 갖는 분자를 나타낸다. 항-IL-6R 항체를 포함하는 2가지 약제학적 조성물은 그들이 약제학적으로 동등하면, 생물학적 등가물이며, 이는 그들이 동일한 투여 경로에 있어서 동일한 투여 형태에 동일한 양의 활성 성분(예를 들어, IL-6R 항체)을 함유하는 것을 의미하며, 동일하거나 유사한 표준을 충족시킨다. 생물학적 동등성은 예를 들어, 2가지 조성물의 약동학적 파라미터를 비교하는 생체 내 연구에 의해 결정될 수 있다. 생물학적 동등성 연구에 통상적으로 사용되는 파라미터는 피크 혈장 농도(Cmax) 및 혈장중 약물 농도 시간 곡선하 면적(AUC)을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본 개시내용은 서열 SEQ ID NO: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 SEQ ID NO: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 개시내용은 이러한 항체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들 조성물의 사용 방법을 제공한다.

다양한 실시형태에서, 서열 SEQ ID NO: 1을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 SEQ ID NO: 2를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체는 인간 인터류킨-6 수용체(hIL-6R)에 특이적으로 결합하는 항체이다. 본원에 전체가 참조로 포함된 국제 공개 제2007/143168호를 참조한다. 일 실시형태에서, 항체는 서열 SEQ ID NO: 9를 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열 SEQ ID NO: 10을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 다양한 실시형태에서, 항체는 사릴루맙이다.

DMARD

질병-조절 항류마티스성 약물(DMARD)은 질병 진행을 늦추기 위한, 류마티스성 관절염에서의 이들의 이용에 의해 정의되는 약물이다. DMARD는 합성 DMARD(sDMARD) 및 생물학적 DMARD(bDMARD)로 분류되었다. 합성 DMARD는 비-배타적으로 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드 및 하이드록시클로로퀸을 포함한다. 생물학적 DMARD는 비-배타적으로 아달리무맙, 골리무맙, 에타너셉트, 아바타셉트(abatacept), 인플릭시맙, 리툭시맙(rituximab) 및 토실리주맙(tocilizumab)을 포함한다. 일부 실시형태에서, DMARD는 TNF 길항제이다. TNF 길항제는 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골을 포함한다.

투여 방법 및 제형

본원에 기술된 방법은 치료적 유효량의 항-IL-6R 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 허용될 수 없는 통증(UP)의 치료를 초래하는 치료제의 용량이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 염증 제어(IC)에도 불구하고 지속되는 UP의 치료를 초래하는 치료제의 용량이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "치료하는"은 UP와 관련된 하나 이상의 증상에서 검출 가능한 개선을 야기하거나, 질환 또는 증상(들)을 일으키는 기저 병리학적 메커니즘(들)과 상관관계가 있는 생물학적 효과(예를 들어, 특정 바이오마커 수준의 감소)를 야기하는 것을 지칭한다. 예를 들어, UP의 감소를 야기하는 항-IL-6R 항체의 용량은 "치료적 유효량"으로 여겨진다.

다양한 실시형태에서 통증-관련 증상의 "개선"은 (본원에 기술된 바와 같은) 하나 이상의 통증-관련 시험, 점수 또는 측정 기준의 개선과 상관관계가 있을 수 있는 통증 증상의 발생률의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 개선은 통증 기준 중 하나 이상의 기준선으로부터의 감소와 상관관계가 있을 수 있다. 다양한 실시형태에서, 개선은 기준선으로부터의 VAS의 감소를 포함할 수 있다. 다양한 실시형태에서, VAS의 기준선 점수는 40 mm 이상이며, 40 mm 이하의 점수로 감소된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 통증-관련 파라미터와 관련하여 용어 "기준선"은 본 발명의 항체의 투여 이전에 또는 투여 시에 환자에 대한 통증-관련 파라미터의 수치를 의미한다. 검출 가능한 "개선"은 또한 본원에 기술된 적어도 하나의 시험, 점수 또는 측정 기준을 이용하여 검출될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 개선은 VAS를 이용하여 검출된다. 다양한 실시형태에서, 개선은 대상체의 PASS 상태와 그의 연관성을 특징으로 한다.

다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체(예컨대 사릴루맙) 이외의 DMARD를 사용한 이전의 치료는 (예를 들어, 대상체 및/또는 의사에 의해 평가되는 바와 같이) 부적당하고/하거나, 비효율적이고/이거나, 통증과 관련된 하나 이상의 파라미터 또는 증상의 검출 가능한 개선을 초래하지 않고/않거나, 통증의 질환 또는 증상(들)을 야기하는 기저 병리학적 메커니즘(들)과 상관관계가 있는 생물학적 효과를 야기하지 않았다.

다양한 실시형태에서, IL-6R 항체는 피하 투여된다. 다양한 실시형태에서, IL-6R 항체는 사릴루맙이다.

다양한 실시형태에서, 대상체에게 투여되는 항-IL-6R 항체의 치료적 유효량은 대상체의 연령 및 크기(예를 들어, 체중 또는 체표면적)뿐만 아니라, 투여 경로 및 당업자에게 잘 알려진 다른 요인에 따라 달라질 것이다.

다양한 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중 또는 표면적과는 무관하게 고정된 용량이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 적어도 18세이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 30세 내지 100세이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 35세 내지 100세이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 35세 내지 8세이다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 40세 내지 70세이다.

본 개시내용은 항-IL-6R 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 치료적 조성물의 이용 방법을 제공한다. 본 발명의 치료적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및/또는 개선된 수송, 전달, 내성 등을 제공하기 위하여 제형 내에 혼입되는 기타 작용제와 함께 투여될 것이다. 다수의 적절한 제형은 모든 약제학 화학자에게 공지된 처방집에서 찾을 수 있다: 본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]. 이들 제형은, 예를 들어 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭(예컨대, LIPOFECTIN), DNA 컨쥬게이트, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반-고형 혼합물을 포함한다. 또한 본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311]을 참조한다.

다양한 전달 시스템, 예를 들어 수용체 매개 엔도시토시스, 마이크로캡슐, 마이크로입자, 리포좀에서의 캡슐화가 알려져 있고, 본원에 제공된 약제학적 조성물을 투여하는 데 이용될 수 있다(예를 들어, 본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432] 참조). 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 구강, 직장 및 내장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. IL-6R 항체는 피하 투여될 수 있다.

약제학적 조성물은 또한 소낭, 예컨대, 리포좀에서 전달될 수 있다(본원에 전체가 참조로 포함되는 문헌[Langer (1990) Science 249:1527-1533] 참조). 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 펌프 또는 폴리머 물질을 이용하여, 제어 방출형 시스템에서 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제어 방출형 시스템은 조성물의 표적 근처에 위치되어, 전신 용량의 오직 소정의 분율만을 필요로 할 수 있다.

주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 국소 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제제는 공개적으로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어, 상기 기술된 항체 또는 이의 염을, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 유성 매질에 용해, 현탁화, 또는 에멀젼화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 기타 보조제를 함유하는 등장성 용액 등이 있으며, 이는 적절한 가용화제, 예컨대, 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 유성 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되며, 이는 가용화제, 예컨대 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 조합하여 사용될 수 있다. 이에 따라 제조된 주사는 적절한 앰플에 충전될 수 있다.

항체는 전형적으로 본원에, 그리고 본원에 전체가 참조로 포함되는 국제 공개 제WO2011/085158호에 기술된 바와 같이 제형화된다.

다양한 실시형태에서, 항체는 하기를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로서 투여된다:

- 약 21 mM 히스티딘,

- 약 45 mM 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v) 수크로스 및

- 약 100 mg/mL 내지 약 200 mg/mL의 항체.

또 다른 실시형태에서, 항체는 하기를 함유하는 약 pH 6.0의 수성 완충 용액으로서 투여된다:

- 약 21 mM 히스티딘,

- 약 45 mM 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v) 수크로스, 및

- 적어도 약 130 mg/mL의 항체.

- 약 21 mM 히스티딘,

- 약 45 mM 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v) 수크로스, 및

- 약 131.6 mg/mL의 항체.

- 약 21 mM 히스티딘,

- 약 45 mM 아르기닌,

- 약 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 약 5%(w/v) 수크로스; 및

- 약 175 mg/mL의 항체.

다른 실시형태에서, 항체는 하기를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로서 투여된다:

- 21 mM 히스티딘,

- 45 mM 아르기닌,

- 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v) 수크로스, 및

- 100 mg/mL 내지 200 mg/mL의 항체.

또 다른 실시형태에서, 항체는 하기를 함유하는 pH 6.0의 수성 완충 용액으로서 투여된다:

- 21 mM 히스티딘,

- 45 mM 아르기닌,

- 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v) 수크로스, 및

- 적어도 130 mg/mL의 항체.

- 21 mM 히스티딘,

- 45 mM 아르기닌,

- 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v) 수크로스, 및

- 131.6 mg/mL의 항체.

- 21 mM 히스티딘,

- 45 mM 아르기닌,

- 0.2%(w/v) 폴리소르베이트 20,

- 5%(w/v) 수크로스; 및

- 175 mg/mL의 항체.

다양한 실시형태에서, 항체는 (i) 25 mM 내지 100 mM의 농도의 히스티딘; (ii) 25 mM 내지 50 mM의 농도의 아르기닌; (iii) 3% 내지 10% w/v의 양의 수크로스; 및 (iv) 0.1% 내지 0.2%의 양의 폴리소르베이트 20을 포함하는 안정한 약제학적 제형으로 투여되며, 제형은 약 5.8, 약 6.0, 또는 약 6.2의 pH를 가지며, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정되는 바와 같이 고유 형태의 항체의 적어도 90%가 45℃에서 1개월의 저장 후에 회수된다. 다양한 실시형태에서, 약 150 mg의 항체(예를 들어, 사릴루맙)가 대상체에게 투여된다.

다양한 실시형태에서, 항체는 (i) 약 10 mM 내지 약 25 mM의 농도의 히스티딘; (ii) 약 25 mM 내지 약 50 mM의 농도의 아르기닌; (iii) 약 5% 내지 약 10% w/v의 양의 수크로스; 및 (iv) 약 0.1% 내지 약 0.2% w/v의 양의 폴리소르베이트를 포함하는 안정한 약제학적 제형으로 투여되며, 제형은 약 5.8, 약 6.0, 또는 약 6.2의 pH를 가지며, 크기 배제 크로마토그래피에 의해 결정되는 바와 같이 고유 형태의 항체의 적어도 90%가 45℃에서 1개월의 저장 후에 회수된다. 다양한 실시형태에서, 약 150 mg의 항체(예를 들어, 사릴루맙)가 대상체에게 투여된다.

유리하게는, 상기 기술된 경구적 또는 비경구적 이용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량을 맞추기에 적합한 단위 용량의 투여형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 투여형은, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다.

다양한 실시형태에서, 항-IL-6R 항체(또는 항체를 포함하는 약제학적 제형)는 임의의 허용 가능한 장치 또는 메커니즘을 이용하여 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 시린지 및 주사바늘을 사용하여, 또는 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 본 개시내용의 방법은 항-IL-6R 항체(또는 항체를 포함하는 약제학적 제형)를 투여하기 위한 수많은 재사용 가능한 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치의 이용을 포함한다. 이러한 장치의 예는 AUTOPEN(오웬 뭄포드, 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스탁에 소재), DISETRONIC 펜(디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems), 스위스 버그도프에 소재), HUMALOG MIX 75/25 펜, HUMALOG 펜, HUMALIN 70/30 펜(일리 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Co.), 인디애나주 인디애나폴리스에 소재), NOVOPEN I, II 및 III(노보 노르디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐에 소재), NOVOPEN JUNIOR(노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐에 소재), BD 펜(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스에 소재), OPTIPEN, OPTIPEN PRO, OPTIPEN STARLET, 및 OPTICLIK(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis), 독일 프랑크프루트에 소재)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에서의 응용을 갖는 일회용 펜 및/또는 자동주사기 전달 장치의 예는 몇 가지만 말하면, SOLOSTAR 펜(사노피-아벤티스), FLEXPEN(노보 노르디스크), 및 KWIKPEN(일리 릴리), SURECLICK 자동주사기(암젠(Amgen), 캘리포니아주 사우전드 오크스에 소재), PENLET(하슬마이어(Haselmeier), 독일 슈투트가르트), EPIPEN(데이, 엘.피.(Dey, L.P.)), 및 HUMIRA 펜(아브비에 인코포레이티드(AbbVie Inc.), 일리노이주 노스 시카고에 소재)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

다양한 실시형태에서, 항체는 사전충전 시린지를 이용하여 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 안전 시스템을 포함하는 사전충전 시린지를 이용하여 투여된다. 예를 들어, 안전 시스템은 우발적인 주사 바늘 상해를 방지한다. 다양한 실시형태에서, 항체는

RIS 안전 시스템(웨스트 파마슈티컬 서비스즈 인코포레이티드(West Pharmaceutical Services Inc.))을 포함하는 사전충전 시린지를 이용하여 투여된다. 또한, 본원에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제5,215,534호 및 미국 특허 제9,248,242호를 참조한다.

다양한 실시형태에서, 항체는 자동주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시형태에서, 항체는 PUSHCLICK 기술(에스에이치엘 그룹(SHL Group))을 특징으로 하는 자동주사기를 이용하여 투여된다. 다양한 실시형태에서, 자동주사기는 소정 용량의 조성물 및/또는 항체가 대상체에게 투여되게 하는 시린지를 포함하는 장치이다. 또한, 본원에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제9,427,531호 및 미국 특허 제9,566,395호를 참조한다.

또한, 항-IL-6R 항체(또는 항체를 포함하는 약제학적 제형)를 환자에게 전달하기 위한 마이크로주입기의 이용도 본원에서 고려된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "마이크로주입기"는 장기간(예를 들어, 약 10분, 15분, 20분, 25분, 30분 이상)에 걸쳐 큰 부피(예를 들어, 최대 약 2.5 mL 이상)의 치료적 제형을 서서히 투여하도록 설계된 피하 전달 장치를 의미한다. 예를 들어, 본원에 전체가 참조로 포함되는 미국 특허 제6,629,949호; 미국 특허 제6,659,982호; 및 문헌[Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996)]을 참조한다. 마이크로주입기는 고농도(예를 들어, 약 100, 125, 150, 175, 200 mg/mL 이상) 및/또는 점성의 용액 내에 함유된 큰 용량의 치료적 단백질의 전달에 특히 유용하다.

다양한 실시형태에서, 종래의 치료에 대한 부적당한 반응은 전형적인 최대 내약 용량으로 종래의 치료를 제공받은 후에 통증이 잘 제어되지 않은 대상체를 지칭한다. 일 실시형태에서, 종래의 치료에 대한 부적당한 반응은 종래의 치료에도 불구하고 중등도 또는 고 질병 활성 및 불량한 예후의 특징을 갖는 대상체를 지칭한다. 다양한 실시형태에서, 종래의 치료에 대한 부적당한 반응은 종래의 치료에도 불구하고 개선되지 않거나 악화된 통증 증상(예를 들어, 본원에 열거된 임의의 증상)을 갖는 대상체를 지칭한다.

환자 집단

본원에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 인간 대상체 또는 인간 환자를 의미한다.

다양한 실시형태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체는 류마티스성 관절염을 갖고, 허용될 수 없는 통증(UP), 염증 제어(IC)를 갖는 대상체에서의 UP, 또는 엄격한 RP를 갖는 대상체에서의 UP로 고통받고 있는 대상체에게 투여된다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 UP 및 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 UP-IC 및 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 UP 엄격 RP 및 류마티스성 관절염을 갖는다. 다양한 실시형태에서, 대상체는 IL-6R 항체와 상이한 하나 이상의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었다.

대상체의 의사에 의해 "비효율적으로 치료된" 것으로 간주되는 대상체는, 다양한 실시형태에서 의사에 의해 시험되는 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성인 것으로 나타난 대상체, 및/또는 의사에 의해 시험되는 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 나타낸 대상체, 전형적으로, 투여된 이전의 하나 이상의 DMARD에도 불구하고 의사에 의해 여전히 UP가 존재하거나 이를 갖는 것으로 간주되는 대상체이다.

다양한 실시형태에서, 류마티스성 관절염을 갖는 대상체는 하기를 갖는다:

- 전형적인 정량적 종창 및 압통 관절 계수 검사에서 의사에 의해 계수될 경우 적어도 66개 중 6개의 종창 관절 및 68개 중 8개의 압통 관절,

- 고 민감성 C-반응성 단백질(hs-CRP) ≥8 mg/L 또는 ESR ≥28 mm/H

- DAS28ESR > 5.1.

다양한 실시형태에서, 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 이전에 비효율적으로 치료된 대상체는 DMARD를 투여함으로써 UP에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었던 대상체이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드 및 하이드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 TNF-α 길항제이다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 아달리무맙이다.

다양한 실시형태에서, 항체와 상이한 하나 이상의 DMARD를 투여함으로써 UP에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었던 대상체는 메토트렉세이트에 대하여 부적당한 반응 또는 불내성을 가졌던 대상체이다.

다양한 실시형태에서, IL-6R 항체와 상이한 하나 이상의 DMARD를 투여함으로써 UP에 대하여 이전에 비효율적으로 치료된 대상체의 경우, 하나 이상의 DMARD는 더 이상 대상체에게 투여되지 않고, 다양한 실시형태에서, IL-6R 항체는 단일요법에서 단독으로 대상체에게 투여된다.

다양한 실시형태에서, 대상체는 DMARD를 이용한 치료로부터의 하나 이상의 신체 반응, 질환 또는 증상으로 인해 DMARD에 대하여 불내성이다. 신체 반응, 질환 또는 증상은 알러지, 통증, 오심, 설사, 질소혈증, 위출혈, 장출혈, 구내염, 혈소판 감소, 장 천공, 세균 감염, 치은 또는 입의 염증, 위 내벽 또는 장 내벽의 염증, 세균성 패혈증, 위궤양, 장궤양, 일광 민감성 피부, 현기증, 식욕 부진, 낮은 에너지 및 구토를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 불내성은 대상체 검사 시에 대상체에 의해 또는 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 다양한 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트, 술파살라진, 레플루노미드 및 하이드록시클로로퀸으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, DMARD는 메토트렉세이트이다.

특정 실시형태에서, 본 개시내용은 IL-6R 항체와 조합하여 하나 이상의 추가의 치료제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "와 조합하여"는 추가의 치료제가 IL-6R 항체를 포함하는 약제학적 조성물 이전에, 이후에 또는 이와 동시에 투여되는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 대상체에는 DMARD 및/또는 TNF-α 길항제와 함께 항체가 투여된다.

본원에 언급된 모든 간행물은 모든 목적을 위하여 그들 전체가 본원에 참조로 포함된다.

실시예

실시예 1: 사릴루맙의 3가지 무작위 제어된 임상 시험(RCT)에 있어서 허용될 수 없는 통증(UP) 및 난치성 통증(RC) 또는 염증 제어-엄격(RP-엄격)에도 불구하고 허용될 수 없는 통증에 대한 오즈비.

2주마다 150 mg 또는 200 mg의 용량으로 피하 제공되는 사릴루맙의 3가지 RCT에서 다른 치료에 비하여 사릴루맙이 RA 환자에서 통증을 개선한다는 것이 이전에 관찰된 바 있다.

모든 3가지 시험(각각의 시험에서 아암(arm)마다 유사한 기준선 특징을 가짐, 표 1 참조)에 걸쳐, 150 mg 및 200 mg으로 투여되는 사릴루맙은 비교군에 비하여 더 나은 염증 제어와 더 낮은 UP의 비와 연관이 있었으며(도 2a 내지 도 2c 참조), 비교군에 비하여 더 낮은 UP의 오즈를 가졌다(명목 p<0.05, 도 1a 내지 도 1c 참조).

모든 3가지 RCT에 걸쳐, 사릴루맙 150 mg 및 200 mg은 오즈비를 사용하여 비교군에 비하여 더 낮은 오즈의 허용될 수 없는 통증을 가졌다(도 1a):

● MOBILITY, 제24주 사릴루맙 150 mg: 0.46[0.34, 0.61]; 사릴루맙 200 mg: 0.39[0.29, 0.52]) 및 MOBILITY, 제52주(사릴루맙 150 mg: 0.40[0.30, 0.54]; 사릴루맙 200 mg: 0.39[0.30, 0.53]; 모든 명목 p < 0.001

● TARGET, 사릴루맙 150 mg: 0.41[0.26, 0.65]; 사릴루맙 200 mg: 0.44[0.28, 0.69]); 명목 p < 0.05

● MONARCH, 사릴루맙 200 mg: 0.54[0.36, 0.81]; 명목 p < 0.05

MOBILITY 시험으로부터의 데이터는 두 사릴루맙 용량 모두가 위약과 비교하여 제24주(사릴루맙 150 mg: 0.60[0.38, 0.93]; 사릴루맙 200 mg: 0.57[0.37, 0.87]) 및 제52주(사릴루맙 150 mg: 0.64[0.37, 1.02]; 사릴루맙 200 mg: 0.62[0.37, 1.02])에 더 낮은 오즈(명목 p<0.05)의 염증 제어에도 불구하고 RP를 갖고, 제52주(사릴루맙 150 mg: 0.41[0.19, 0.90]; 사릴루맙 200 mg: 0.35[0.16, 0.76])에 RP-엄격(MOBILITY 시험)을 갖는 것을 보여주었다(도 1c). TARGET 시험으로부터의 데이터는 150 mg의 사릴루맙이 제24주에 더 낮은 오즈(p<0.05)의 RP-엄격을 가졌음을 보여주었다(0.05[0.01; 0.39]). 더 높은 통증 수준은 FACIT-피로, HAQ, SJC 및 TJC의 더 악화된 수준과 연관이 있었으며(모두 p<0.001), UP는 이들 모든 결과에 대하여 임상적으로 중요한 최소의 차이에 대한 반응을 달성할 가능성과 대개 적정하게 일치하였다(카파 상관계수 값 0.41 내지 0.60).

각각 TARGET 및 MONARCH에서 위약 또는 아달리무맙 40 mg에 비하여 사릴루맙 200 mg에 대한 난치성 통증의 오즈의 유의미한 차이는 없었다.

전반적인 연구 설계 및 계획:

3가지의 무작위 제어된 임상 시험(RCT)의 사후 분석

3가지 3상 RCT로부터의 데이터를 수집하여, RA를 갖는 대상체에서 사릴루맙이 통증의 개선에 기여하는지를 결정하였다. MOBILITY 연구[NCT01061736]에서는 환자에서 통상적인 DMARD와 함께 150 mg 또는 200 mg 사릴루맙을 2주마다 1회 투여하고, 24주 또는 52주 동안 위약과 비교하였으며; TARGET 연구[NCT01709578]에서는 환자에서 24주 동안 통상적인 DMARD와 함께 사릴루맙을 투여하였으며; MONARCH 연구[NCT02332590]에서는 200 mg 사릴루맙 단일요법을 2주마다 1회 받은 환자를 40 mg 아달리무맙 단일요법을 2주마다 1회 제공받은 환자와 비교하였다. 사후 분석을 통증 결과의 오즈비(ORS)에서 행하였다: UP(40 mm[0-100] 초과의 시각 아날로그 척도 통증의 임계값에서 환자 허용 가능 증상 상태[PASS]에 기초), RP(10 mg/mL 미만의 UP C-반응성 단백질 및 RP-엄격(1 이하의 종창 관절 계수를 갖는 RP), 및 통증 및 피로(FACIT-피로)와 질병 활성도(건강 평가 설문[HAQ], SJC 및 압통 관절 계수[TJC]) 간의 연관. 각각의 시험에 대한 집단의 인구통계 및 임상적 특징은 표 1에 약술된다.

SEQUENCE LISTING <110> Sanofi Biotechnology and Regeneron Pharmaceuticals <120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PAIN IN SUBJECTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS <130> 706596 SA9-269PC <150> EP 20305191.7 <151> 2020-02-27 <150> US 62/930,966 <151> 2019-11-05 <150> US 62/857,247 <151> 2019-06-04 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain variable region <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Arg Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Arg Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Gly Arg Asp Ser Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT 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Claims

IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 치료적 유효 용량의 항체의 투여를 포함하는, 류마티스성 관절염을 갖는 허용될 수 없는 통증(UP)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 허용될 수 없는 통증(UP)을 치료하는 방법으로서, 항체가 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며,
(a) HCDR1이 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며;
(b) HCDR2가 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) HCDR3이 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며;
(d) LCDR1이 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며;
(e) LCDR2가 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며;
(f) LCDR3이 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체가 중쇄 가변 영역 서열 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 2의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 난치성 통증(RP)을 갖는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 엄격한(strict) RP를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 24주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 시각 아날로그 척도(VAS)의 감소를 경험하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 52주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 VAS의 감소를 경험하는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 3.2 내지 5.1의 질병 활성도 점수(DAS)를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 대상체가 5.1 초과의 DAS를 갖는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 피하 투여되는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 150 mg 또는 약 200 mg의 용량의 항체가 투여되는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 대상체에게 2주마다 적어도 1회 투여되는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 염증이 질병-조절 항류마티스성 약물(DMARD)에 의해 감소되는 방법.
제12항에 있어서, DMARD가 sDMARD인 방법.
제12항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트(methotrexate)인 방법.
제14항에 있어서, 대상체가 중등도 내지 중증 활성 류마티스성 관절염을 갖는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체 투여의 과정에서 임의의 다른 DMARD가 투여되지 않는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체와 함께 하나 이상의 추가의 DMARD도 투여되는 방법.
제17항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 메토트렉세이트를 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 TNF 길항제를 포함하는 방법.
제19항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab) 및 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었던 방법.
제21항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 방법.
제21항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 방법.
제23항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이거나, 대상체가 하나 이상의 DMARD를 사용한 연속 치료에 대한 부적절한 후보로 간주되는 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌던 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 방법.
제28항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
허용될 수 없는 통증(UP)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 허용될 수 없는 통증(UP)을 치료하는 방법으로서,
(i) 류마티스성 관절염 및 UP를 갖는 대상체를 선택하는 단계; 및
(ii) IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 치료적 유효 용량의 항체를 대상체에게 투여하는 단계로서, 항체가 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며,
(a) HCDR1이 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며;
(b) HCDR2가 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) HCDR3이 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며;
(d) LCDR1이 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며;
(e) LCDR2가 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며;
(f) LCDR3이 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는 단계를 포함하는 방법.
제30항에 있어서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체가 중쇄 가변 영역 서열 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 2의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 난치성 통증(RP)을 갖는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 엄격한 RP를 갖는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 24주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 시각 아날로그 척도(VAS)의 감소를 경험하는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 52주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 VAS의 감소를 경험하는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 3.2 내지 5.1의 질병 활성도 점수(DAS)를 갖는 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 5.1 초과의 DAS를 갖는 방법.
제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 피하 투여되는 방법.
제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 150 mg 또는 약 200 mg의 용량의 항체가 투여되는 방법.
제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 대상체에게 2주마다 적어도 1회 투여되는 방법.
제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 염증이 질병-조절 항류마티스성 약물(DMARD)에 의해 감소되는 방법.
제41항에 있어서, DMARD가 sDMARD인 방법.
제41항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 방법.
제30항에 있어서, 대상체가 중등도 내지 중증 활성 류마티스성 관절염을 갖는 방법.
제30항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체 투여의 과정에서 임의의 다른 DMARD가 투여되지 않는 방법.
제30항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체와 함께 하나 이상의 추가의 DMARD도 투여되는 방법.
제46항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 메토트렉세이트를 포함하는 방법.
제46항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 TNF 길항제를 포함하는 방법.
제48항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제30항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었던 방법.
제50항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 방법.
제50항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 방법.
제52항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제30항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이거나, 대상체가 하나 이상의 DMARD를 사용한 연속 치료에 대한 부적절한 후보로 간주되는 방법.
제30항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌던 방법.
제54항 또는 제55항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 방법.
제54항 또는 제55항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 방법.
제57항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
류마티스성 관절염을 갖는 허용될 수 없는 통증의 치료를 필요로 하는 환자에서 허용될 수 없는 통증을 치료하는 데 사용하기 위한 항체로서, 항체가 IL-6 수용체에 특이적으로 결합하며, 항체가 상보성 결정 영역 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 상보성 결정 영역 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며,
(a) HCDR1이 SEQ ID NO: 3의 아미노산 서열을 포함하며;
(b) HCDR2가 SEQ ID NO: 4의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) HCDR3이 SEQ ID NO: 5의 아미노산 서열을 포함하며;
(d) LCDR1이 SEQ ID NO: 6의 아미노산 서열을 포함하며;
(e) LCDR2가 SEQ ID NO: 7의 아미노산 서열을 포함하며;
(f) LCDR3이 SEQ ID NO: 8의 아미노산 서열을 포함하는 항체.
제59항에 있어서, IL-6 수용체에 특이적으로 결합하는 항체가 중쇄 가변 영역 서열 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 2의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 난치성 통증(RP)을 갖는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 엄격한 RP를 갖는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 24주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 시각 아날로그 척도(VAS)의 감소를 경험하는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 52주의 치료 후에 40 mm 미만으로의 VAS의 감소를 경험하는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 3.2 내지 5.1의 질병 활성도 점수(DAS)를 갖는 항체.
제59항에 있어서, 대상체가 5.1 초과의 DAS를 갖는 항체.
제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 피하 투여되는 항체.
제59항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 약 150 mg 또는 약 200 mg의 용량의 항체가 투여되는 항체.
제59항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 대상체에게 2주마다 적어도 1회 투여되는 항체.
제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 염증이 질병-조절 항류마티스성 약물(DMARD)에 의해 감소된 항체.
제70항에 있어서, DMARD가 sDMARD인 항체.
제70항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 항체.
제59항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 중등도 내지 중증 활성 류마티스성 관절염을 갖는 항체.
제59항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체 투여의 과정에서 임의의 다른 DMARD가 투여되지 않는 항체.
제59항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 항체와 함께 하나 이상의 추가의 DMARD도 투여되는 항체.
제75항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 메토트렉세이트를 포함하는 항체.
제75항에 있어서, 하나 이상의 추가의 DMARD가 TNF 길항제를 포함하는 항체.
제77항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체.
제59 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 항체와 상이한 적어도 하나의 DMARD를 투여함으로써 류마티스성 관절염에 대하여 이전에 비효율적으로 치료되었던 항체.
제79항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 항체.
제79항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 항체.
제81항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체.
제59항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 불내성이거나, 대상체가 하나 이상의 DMARD를 사용한 연속 치료에 대한 부적절한 후보로 간주되는 항체.
제59항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하나 이상의 DMARD에 대하여 부적당한 반응을 가졌던 항체.
제83항 또는 제84항에 있어서, DMARD가 메토트렉세이트인 항체.
제83항 또는 제84항에 있어서, DMARD가 TNF 길항제인 항체.
제86항에 있어서, TNF 길항제가 에타너셉트, 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체.