KR20230051683A - 액티빈 a 길항제를 사용한 심장 기능 장애 및 covid-19의 예방 및 치료 방법 - Google Patents
액티빈 a 길항제를 사용한 심장 기능 장애 및 covid-19의 예방 및 치료 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230051683A KR20230051683A KR1020237008783A KR20237008783A KR20230051683A KR 20230051683 A KR20230051683 A KR 20230051683A KR 1020237008783 A KR1020237008783 A KR 1020237008783A KR 20237008783 A KR20237008783 A KR 20237008783A KR 20230051683 A KR20230051683 A KR 20230051683A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- activin
- antibody
- ser
- gly
- antigen
- Prior art date
Links
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 title claims abstract description 245
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title claims abstract description 52
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 50
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 122
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 109
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 102
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 227
- 239000000488 activin Substances 0.000 claims description 195
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 180
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 179
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 179
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 144
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 91
- 108010059616 Activins Proteins 0.000 claims description 71
- 102100026818 Inhibin beta E chain Human genes 0.000 claims description 69
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 57
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 57
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 36
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 claims description 32
- 101000886562 Homo sapiens Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 claims description 29
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 27
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 21
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 10
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims description 9
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 9
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 claims description 3
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 2
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 114
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 33
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 31
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 30
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 29
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 27
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 24
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 21
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 21
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 20
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 20
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 19
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 19
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 19
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 19
- 108010023079 activin B Proteins 0.000 description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 17
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 16
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 16
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 16
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 16
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 16
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 16
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 15
- ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZENDEDYRYVHBEG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 15
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 15
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 15
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 15
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 15
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 15
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 14
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 14
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 14
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 14
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 13
- 108010004250 Inhibins Proteins 0.000 description 13
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 13
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 13
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 13
- SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SGYSTDWPNPKJPP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 12
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 12
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 12
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 12
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 11
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 11
- 101000893545 Homo sapiens Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 11
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 11
- -1 Nodal Proteins 0.000 description 11
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 11
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 11
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 11
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 11
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 11
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 10
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 10
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 9
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 9
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 9
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 9
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 9
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 9
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 8
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 8
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 8
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 8
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 7
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 7
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 7
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 7
- KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N Gly-Tyr-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KOYUSMBPJOVSOO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 7
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 7
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 7
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 7
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 7
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O UGTZYIPOBYXWRW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 7
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 7
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 7
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N Ala-Met-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N MAEQBGQTDWDSJQ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 6
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 6
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 6
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 6
- ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZAVCJRJOQKIOJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 6
- YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YIRIDPUGZKHMHT-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 6
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 6
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 6
- LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNICFEXCAHIJOR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 6
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N Val-Lys-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KTEZUXISLQTDDQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 6
- 108010019691 inhibin beta A subunit Proteins 0.000 description 6
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 6
- 238000013456 study Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 6
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 5
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 5
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 5
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000695367 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 5
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 description 5
- UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N Ile-Gly-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N UAQSZXGJGLHMNV-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 5
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ZTLGVASZOIKNIX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 5
- 101100452374 Mus musculus Ikbke gene Proteins 0.000 description 5
- WDOCBGZHAQQIBL-IHPCNDPISA-N Phe-Trp-Ser Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WDOCBGZHAQQIBL-IHPCNDPISA-N 0.000 description 5
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N Ser-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AXKJPUBALUNJEO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 5
- OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N Val-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O OVLIFGQSBSNGHY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 5
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010048994 glycyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 5
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 5
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N Ala-Arg-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LWUWMHIOBPTZBA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 4
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 4
- WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N Gly-Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 WMGHDYWNHNLGBV-ONGXEEELSA-N 0.000 description 4
- TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N Gly-Thr-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O TVTZEOHWHUVYCG-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 4
- LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N Gly-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)CN)C(=O)O LYZYGGWCBLBDMC-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 4
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 4
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 4
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 4
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 4
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 3
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Cys Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O URDUGPGPLNXXES-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 208000003037 Diastolic Heart Failure Diseases 0.000 description 3
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 3
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 3
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 3
- SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N Gly-Ile-Thr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SCWYHUQOOFRVHP-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 102100035364 Growth/differentiation factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 3
- 101001023986 Homo sapiens Growth/differentiation factor 3 Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 3
- QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N Leu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O QJXHMYMRGDOHRU-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 3
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- 206010065918 Prehypertension Diseases 0.000 description 3
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- 102000049939 Smad3 Human genes 0.000 description 3
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OLWFDNLLBWQWCP-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AZGZDDNKFFUDEH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 206010002906 aortic stenosis Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 3
- 208000038003 heart failure with preserved ejection fraction Diseases 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004041 inotropic agent Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 3
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 102220117530 rs112626848 Human genes 0.000 description 3
- 102220238658 rs1468529365 Human genes 0.000 description 3
- 102220268018 rs201210997 Human genes 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) 3-phenylpropanoate Chemical compound CC12CCC(C3CCC(=O)C=C3CC3)C3C1CCC2OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CWFMWBHMIMNZLN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(1-methyl-2-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)prop-2-en-1-one;hydrochloride Chemical group Cl.C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)C=CC(C1=CC=CN=C1N1C)=C1C1=CC=CC=C1 CDKIEBFIMCSCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-[2-(diethylamino)ethyl]-n-propanoylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCC1=CC(N)=CC=C1C(=O)NC(=O)CC KFVINGKPXQSPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 5-Nitro-2-(3-phenylpropylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCCC1=CC=CC=C1 WBSMIPAMAXNXFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000005606 Activins Human genes 0.000 description 2
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SVBXIUDNTRTKHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N Arg-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OTOXOKCIIQLMFH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QTAIIXQCOPUNBQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QTAIIXQCOPUNBQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O SKQTXVZTCGSRJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUCCLIXMVPIVOB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 102100021277 Beta-secretase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710150190 Beta-secretase 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- 206010007560 Cardiac failure high output Diseases 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 2
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QBLMTCRYYTVUQY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N Gln-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GHAXJVNBAKGWEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- LERGJIVJIIODPZ-ZANVPECISA-N Gly-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LERGJIVJIIODPZ-ZANVPECISA-N 0.000 description 2
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 2
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N Gly-Tyr-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 HQSKKSLNLSTONK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N His-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MPXGJGBXCRQQJE-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JATYGDHMDRAISQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001062529 Homo sapiens Follistatin-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000780028 Homo sapiens Natriuretic peptides A Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZMLFETXHFHGBB-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N Ile-Leu-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N GVKKVHNRTUFCCE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- MITYXXNZSZLHGG-OBAATPRFSA-N Ile-Trp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N MITYXXNZSZLHGG-OBAATPRFSA-N 0.000 description 2
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 2
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VQPPIMUZCZCOIL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N Leu-Met-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FLNPJLDPGMLWAU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N Leu-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 HWMQRQIFVGEAPH-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N Leu-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RDFIVFHPOSOXMW-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YNNPKXBBRZVIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 2
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N JYVCOTWSRGFABJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N Met-Arg-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCNC(N)=N DSWOTZCVCBEPOU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YLBUMXYVQCHBPR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034296 Natriuretic peptides A Human genes 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000004327 Paroxysmal Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N Phe-Ala-Val Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O SEPNOAFMZLLCEW-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N Phe-Asn-Tyr Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O LXVFHIBXOWJTKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N Phe-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N UAMFZRNCIFFMLE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N Phe-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NAXPHWZXEXNDIW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N Phe-Phe-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FENSZYFJQOFSQR-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 2
- AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N Phe-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 AFNJAQVMTIQTCB-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N Pro-Asp-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DEDANIDYQAPTFI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N Ser-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N MOQDPPUMFSMYOM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N Ser-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BVLGVLWFIZFEAH-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 101150035628 Serpine1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700031297 Smad3 Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N Trp-Phe-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N ACGIVBXINJFALS-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 2
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 2
- VRTMYQGKPQZAPO-SBCJRHGPSA-N Trp-Trp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VRTMYQGKPQZAPO-SBCJRHGPSA-N 0.000 description 2
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 2
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AGDDLOQMXUQPDY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N Val-Glu-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SZTTYWIUCGSURQ-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N Val-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVIZITNVZUAEMI-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 201000002064 aortic valve insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009125 cardiac resynchronization therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000019271 high output heart failure Diseases 0.000 description 2
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 229960003963 manidipine Drugs 0.000 description 2
- ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N manidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ANEBWFXPVPTEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 102200148758 rs116840795 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XTBQNQMNFXNGLR-MKSBGGEFSA-N (2s)-1-(2-ethylphenoxy)-3-[[(1s)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]amino]propan-2-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CCC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN[C@@H]1C2=CC=CC=C2CCC1 XTBQNQMNFXNGLR-MKSBGGEFSA-N 0.000 description 1
- VWWKKDNCCLAGRM-GVXVVHGQSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VWWKKDNCCLAGRM-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BEJKOYIMCGMNRB-GRHHLOCNSA-N 0.000 description 1
- VFIDUCMKNJIJTO-XJKSGUPXSA-N (2s,3s)-1-[(7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)oxy]-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol Chemical compound CC(C)N[C@@H](C)[C@H](O)COC1=CC=C(C)C2=C1CCC2 VFIDUCMKNJIJTO-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- NCUVPPXIIPVXMO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine;calcium Chemical compound [Ca].S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 NCUVPPXIIPVXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011265 2D-echocardiography Methods 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101150101604 ACVR1B gene Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101710196692 Actin A Proteins 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N Ala-Ile-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NYDBKUNVSALYPX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N Ala-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QQACQIHVWCVBBR-GVARAGBVSA-N 0.000 description 1
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N Ala-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 DHBKYZYFEXXUAK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N Ala-Phe-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N DXTYEWAQOXYRHZ-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N Ala-Ser-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N UCDOXFBTMLKASE-HERUPUMHSA-N 0.000 description 1
- YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YNOCMHZSWJMGBB-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N Ala-Tyr-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N MUGAESARFRGOTQ-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N Ala-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XCIGOVDXZULBBV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XKHLBBQNPSOGPI-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N XKHLBBQNPSOGPI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N Ala-Val-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108010049298 Antithrombin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009064 Antithrombin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003017 Aortic Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027896 Aortic valve disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002915 Aortic valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N Aranidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NCUCGYYHUFIYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DFCIPNHFKOQAME-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N Arg-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O OVVUNXXROOFSIM-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)CN=C(N)N WESHVRNMNFMVBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N Arg-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N MAISCYVJLBBRNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N Arg-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VXXHDZKEQNGXNU-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GDVDRMUYICMNFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UHFUZWSZQKMDSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N Arg-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NIELFHOLFTUZME-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OVQJAKFLFTZDNC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N Arg-Pro-Phe Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YFHATWYGAAXQCF-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- OGZBJJLRKQZRHL-KJEVXHAQSA-N Arg-Thr-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OGZBJJLRKQZRHL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N Arg-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O QCTOLCVIGRLMQS-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- PDQBXRSOSCTGKY-ACZMJKKPSA-N Asn-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PDQBXRSOSCTGKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N APHUDFFMXFYRKP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PAXHINASXXXILC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N Asn-Cys-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CZIXHXIJJZLYRJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N Asn-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KUYKVGODHGHFDI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DXVMJJNAOVECBA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ODBSSLHUFPJRED-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N Asn-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JEEFEQCRXKPQHC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N Asn-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N Asn-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KYQJHBWHRASMKG-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KYQJHBWHRASMKG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VLDRQOHCMKCXLY-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VLDRQOHCMKCXLY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N Asn-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BIGRHVNFFJTHEB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N Asn-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CPYHLXSGDBDULY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O CPYHLXSGDBDULY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DBLPNHGKMDHWNZ-UHFFFAOYSA-N Asp Gly Arg Asn Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NCC(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O DBLPNHGKMDHWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N Asp-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SVFOIXMRMLROHO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GHODABZPVZMWCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QCLHLXDWRKOHRR-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QCLHLXDWRKOHRR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DGKCOYGQLNWNCJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PZXPWHFYZXTFBI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N Asp-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O SEMWSADZTMJELF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N Asp-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GWIJZUVQVDJHDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N Asp-Phe-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QJHOOKBAHRJPPX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KACWACLNYLSVCA-VHWLVUOQSA-N Asp-Trp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KACWACLNYLSVCA-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N Asp-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O ZVYYMCXVPZEAPU-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 1
- PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N Asp-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLNJUJGNLDSFOP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N Azelnidipine Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)NC(N)=C(C(=O)OC2CN(C2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZKFQEACEUNWPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005485 Azilsartan Substances 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 206010007522 Cardiac asthma Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N Celiprolol Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)(C)C)C(C(C)=O)=C1 JOATXPAWOHTVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N Cinalong Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC\C=C\C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 KJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N Cys-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N Cys-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISWAQPWFWKGCAL-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N Cys-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N LWTTURISBKEVAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Glu Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MBILEVLLOHJZMG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N Cys-Glu-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DZIGZIIJIGGANI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N Cys-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O UXUSHQYYQCZWET-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N Cys-Gly-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O DZLQXIFVQFTFJY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODDOYXKAHLKKQY-MMWGEVLESA-N Cys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ODDOYXKAHLKKQY-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- YFAFBAPQHGULQT-HJPIBITLSA-N Cys-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YFAFBAPQHGULQT-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NIXHTNJAGGFBAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IQXSTXKVEMRMMB-XAVMHZPKSA-N Cys-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O IQXSTXKVEMRMMB-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O WTXCNOPZMQRTNN-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- DQBRIEGWTLXALA-GQGQLFGLSA-N Cys-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CS)N DQBRIEGWTLXALA-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N Cys-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CS)=CNC2=C1 MSWBLPLBSLQVME-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 206010013974 Dyspnoea paroxysmal nocturnal Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 1
- 102100029108 Elongation factor 1-alpha 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010014522 Embolism venous Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000018502 Endocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005475 Fimasartan Substances 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 102100029379 Follistatin-related protein 3 Human genes 0.000 description 1
- XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N Gallopamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 XQLWNAFCTODIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N Gln-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O HHWQMFIGMMOVFK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N Gln-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UICOTGULOUGGLC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- FJAYYNIXQNERSO-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FJAYYNIXQNERSO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N Gln-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O NSORZJXKUQFEKL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SMLDOQHTOAAFJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N Gln-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N Gln-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DQPOBSRQNWOBNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DQLVHRFFBQOWFL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LUGUNEGJNDEBLU-DCAQKATOSA-N Gln-Met-Arg Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LUGUNEGJNDEBLU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTTHLXOMDMLKKW-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N Gln-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UEILCTONAMOGBR-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N Gln-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GTBXHETZPUURJE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N Gln-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O SGVGIVDZLSHSEN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N Gln-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VYOILACOFPPNQH-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N Glu-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DYFJZDDQPNIPAB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RTOOAKXIJADOLL-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RTOOAKXIJADOLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OBIHEDRRSMRKLU-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OBIHEDRRSMRKLU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N Glu-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PXHABOCPJVTGEK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N Glu-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QJCKNLPMTPXXEM-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N CAVMESABQIKFKT-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N Glu-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZCOJVESMNGBGLF-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N Glu-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GXMXPCXXKVWOSM-KQXIARHKSA-N 0.000 description 1
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N Glu-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BDISFWMLMNBTGP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UCZXXMREFIETQW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N Glu-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O WJZLEENECIOOSA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LURCIJSJAKFCRO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N Gly-Asp-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IWAXHBCACVWNHT-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN MHHUEAIBJZWDBH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFXJIZNEXNIZIJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N Gly-Glu-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SOEATRRYCIPEHA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DENRBIYENOKSEX-PEXQALLHSA-N Gly-Ile-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 DENRBIYENOKSEX-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LLZXNUUIBOALNY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QSQXZZCGPXQBPP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- RIUZKUJUPVFAGY-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)CN RIUZKUJUPVFAGY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 RIYIFUFFFBIOEU-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DUAWRXXTOQOECJ-JSGCOSHPSA-N Gly-Tyr-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DUAWRXXTOQOECJ-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N Guanabenz Chemical compound NC(N)=N\N=C\C1=C(Cl)C=CC=C1Cl WDZVGELJXXEGPV-YIXHJXPBSA-N 0.000 description 1
- INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N Guanfacine Chemical compound NC(=N)NC(=O)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl INJOMKTZOLKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006148 High Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MJNWEIMBXKKCSF-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N His-Ala-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DZMVESFTHXSSPZ-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N His-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 PDSUIXMZYNURGI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N His-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WOAMZMXCLBBQKW-KKUMJFAQSA-N His-Cys-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O WOAMZMXCLBBQKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N His-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N HYWZHNUGAYVEEW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N His-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JGFWUKYIQAEYAH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FRDFAWHTPDKRHG-ULQDDVLXSA-N His-Tyr-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CN=CN1 FRDFAWHTPDKRHG-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O SWBUZLFWGJETAO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N His-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N GGXUJBKENKVYNV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 101000970954 Homo sapiens Activin receptor type-2A Proteins 0.000 description 1
- 101000937269 Homo sapiens Activin receptor type-2B Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000841231 Homo sapiens Elongation factor 1-alpha 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000928278 Homo sapiens Natriuretic peptides B Proteins 0.000 description 1
- 101000807859 Homo sapiens Vasopressin V2 receptor Proteins 0.000 description 1
- BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N Ile-Arg-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BOTVMTSMOUSDRW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WECYRWOMWSCWNX-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N Ile-Asp-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N GYAFMRQGWHXMII-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N Ile-Asp-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N AQTWDZDISVGCAC-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N Ile-Glu-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N KIMHKBDJQQYLHU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N Ile-Gly-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RWYCOSAAAJBJQL-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N Ile-His-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WIZPFZKOFZXDQG-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N Ile-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KBAPKNDWAGVGTH-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- QZZIBQZLWBOOJH-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Val Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O QZZIBQZLWBOOJH-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N Ile-Met-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)O)N FJWALBCCVIHZBS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N Ile-Phe-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O VZSDQFZFTCVEGF-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- NGKPIPCGMLWHBX-WZLNRYEVSA-N Ile-Tyr-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N NGKPIPCGMLWHBX-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N Ile-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 SWNRZNLXMXRCJC-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100029567 Immunoglobulin kappa light chain Human genes 0.000 description 1
- 101710189008 Immunoglobulin kappa light chain Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PJYSOYLLTJKZHC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N Leu-Asp-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QCSFMCFHVGTLFF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N BOFAFKVZQUMTID-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WMTOVWLLDGQGCV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMDDEJADNKQTBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N Leu-Met-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N BJWKOATWNQJPSK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N Leu-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIRUUHAOKGVJAD-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N Leu-Pro-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UCBPDSYUVAAHCD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGKHAFUAPZCCDU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N Leu-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O BGGTYDNTOYRTTR-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N Leu-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NTXYXFDMIHXTHE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 208000009378 Low Cardiac Output Diseases 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FZIJIFCXUCZHOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N Lys-Arg-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O GGAPIOORBXHMNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N Lys-Asn-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O PXHCFKXNSBJSTQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N Lys-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PGBPWPTUOSCNLE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N Lys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O GNLJXWBNLAIPEP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O OVAOHZIOUBEQCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N Lys-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O YUAXTFMFMOIMAM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LNMKRJJLEFASGA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N Lys-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RMKJOQSYLQQRFN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OHXUUQDOBQKSNB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N Lys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IKXQOBUBZSOWDY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IYXDSYWCVVXSKB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N Met-Asn-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N IHITVQKJXQQGLJ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FJVJLMZUIGMFFU-BQBZGAKWSA-N Met-Asp-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FJVJLMZUIGMFFU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O WWWGMQHQSAUXBU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ODFBIJXEWPWSAN-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N JYPITOUIQVSCKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GRKPXCKLOOUDFG-UFYCRDLUSA-N Met-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GRKPXCKLOOUDFG-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N Met-Pro-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YLDSJJOGQNEQJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N Met-Val-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N Mibefradil Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2[C@H](C(C)C)[C@@]1(OC(=O)COC)CCN(C)CCCC1=NC2=CC=CC=C2N1 HBNPJJILLOYFJU-VMPREFPWSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027727 Mitral valve incompetence Diseases 0.000 description 1
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000021908 Myocardial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064966 Myocardial oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 102100036836 Natriuretic peptides B Human genes 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 239000005480 Olmesartan Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000025584 Pericardial disease Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N Phe-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HHOOEUSPFGPZFP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N Phe-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FRPVPGRXUKFEQE-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N Phe-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGECUMGTSHYHEJ-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- HGNGAMWHGGANAU-WHOFXGATSA-N Phe-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HGNGAMWHGGANAU-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N Phe-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BVHFFNYBKRTSIU-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N Phe-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BYAIIACBWBOJCU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KDYPMIZMXDECSU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N Phe-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KPEIBEPEUAZWNS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OQTDZEJJWWAGJT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- NJONQBYLTANINY-IHPCNDPISA-N Phe-Trp-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJONQBYLTANINY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N Phe-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LKRUQZQZMXMKEQ-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BAONJAHBAUDJKA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N Phe-Tyr-Gly Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)NCC(=O)O)N GCFNFKNPCMBHNT-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDTYRPWRWRCROL-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KQCCDMFIALWGTL-GUBZILKMSA-N Pro-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KQCCDMFIALWGTL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NGNNPLJHUFCOMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N Pro-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 SHAQGFGGJSLLHE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 PTLOFJZJADCNCD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N Pro-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- WLJYLAQSUSIQNH-GUBZILKMSA-N Pro-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WLJYLAQSUSIQNH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N Pro-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 DWPXHLIBFQLKLK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O CZCCVJUUWBMISW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Phe Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- FIDNSJUXESUDOV-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FIDNSJUXESUDOV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 229940098892 Protease-activated receptor-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108010079005 RDV peptide Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NLQUOHDCLSFABG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZXLUWXWISXIFIX-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZXLUWXWISXIFIX-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N Ser-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N NJSPTZXVPZDRCU-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SNNSYBWPPVAXQW-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O SNNSYBWPPVAXQW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Cys-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O TUYBIWUZWJUZDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N Ser-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CO)N UGHCUDLCCVVIJR-VGDYDELISA-N 0.000 description 1
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N Ser-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 GVIGVIOEYBOTCB-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GVMUJUPXFQFBBZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N Ser-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XNXRTQZTFVMJIJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PJIQEIFXZPCWOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RXUOAOOZIWABBW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O UYLKOSODXYSWMQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQEQXWRVHQAAKS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N Ser-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)N MFQMZDPAZRZAPV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 108010039185 Tenecteplase Proteins 0.000 description 1
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N Thr-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UKBSDLHIKIXJKH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N Thr-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CCCN=C(N)N WFUAUEQXPVNAEF-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N Thr-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AYCQVUUPIJHJTA-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N Thr-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PAXANSWUSVPFNK-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- DCRHJDRLCFMEBI-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DCRHJDRLCFMEBI-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N Thr-Met-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O WRUWXBBEFUTJOU-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N Thr-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N Thr-Pro-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O MXDOAJQRJBMGMO-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O DEGCBBCMYWNJNA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N Thr-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O REJRKTOJTCPDPO-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000003938 Thromboxane Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000300 Thromboxane Receptors Proteins 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- DXDMNBJJEXYMLA-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 DXDMNBJJEXYMLA-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RYXOUTORDIUWNI-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RYXOUTORDIUWNI-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N Trp-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N DEZKIRSBKKXUEV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N Trp-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DZIKVMCFXIIETR-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N Trp-Gly-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 NXQAOORHSYJRGH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- LFMLXCJYCFZBKE-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N LFMLXCJYCFZBKE-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- HWCBFXAWVTXXHZ-NYVOZVTQSA-N Trp-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N HWCBFXAWVTXXHZ-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N Trp-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 FHHYVSCGOMPLLO-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N Tyr-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSVPZJLMPLMPOX-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Arg-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O HKIUVWMZYFBIHG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O BEIGSKUPTIFYRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MOCXXGZHHSPNEJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-His Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N)O BVOCLAPFOBSJHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 YLRLHDFMMWDYTK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZAGPDPNPWYPEIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N Tyr-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KOVXHANYYYMBRF-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N Tyr-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FDKDGFGTHGJKNV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N Tyr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O PHKQVWWHRYUCJL-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-His Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O QHONGSVIVOFKAC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UMSZZGTXGKHTFJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N Tyr-Thr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GAKBTSMAPGLQFA-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N Tyr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZYVAAYAOTVJBSS-GMVOTWDCSA-N 0.000 description 1
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N Tyr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PQPWEALFTLKSEB-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N Val-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N JYVKKBDANPZIAW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N Val-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N Val-Gly-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N SYOMXKPPFZRELL-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N Val-His-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N SDSCOOZQQGUQFC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N Val-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N MYLNLEIZWHVENT-VKOGCVSHSA-N 0.000 description 1
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N Val-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJOUSKQHAIARKI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BGXVHVMJZCSOCA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N Val-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C(C)C)N)O MIKHIIQMRFYVOR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N Val-Trp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LNWSJGJCLFUNTN-ZOBUZTSGSA-N 0.000 description 1
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N Val-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VBTFUDNTMCHPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DFQZDQPLWBSFEJ-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037108 Vasopressin V2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 108010057453 activin receptor type II-B Proteins 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037892 acute myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229940125669 adenosine diphosphate receptor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010045350 alanyl-tyrosyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004607 alfuzosin Drugs 0.000 description 1
- WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N alfuzosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(C)CCCNC(=O)C1CCCO1 WNMJYKCGWZFFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940109449 antisedan Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229950007556 aranidipine Drugs 0.000 description 1
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 1
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010018691 arginyl-threonyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 229950004646 azelnidipine Drugs 0.000 description 1
- KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N azilsartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NOC(=O)N1 KGSXMPPBFPAXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002731 azilsartan Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960004916 benidipine Drugs 0.000 description 1
- QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N benidipine Chemical compound C1([C@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CCC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZVNQOLPLYWLHQ-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 1
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 102220349284 c.287A>T Human genes 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002340 cardiotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000677 cardiotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940072282 cardura Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002320 celiprolol Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960003020 cilnidipine Drugs 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003597 clevidipine Drugs 0.000 description 1
- KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N clevidipine Chemical compound CCCC(=O)OCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl KPBZROQVTHLCDU-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037029 cross reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 229960003489 fimasartan Drugs 0.000 description 1
- AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N fimasartan Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(CC(=S)N(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960000457 gallopamil Drugs 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 108010051307 glycyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010008671 glycyl-tryptophyl-methionine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229960004553 guanabenz Drugs 0.000 description 1
- ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N guanethidine Chemical compound NC(N)=NCCN1CCCCCCC1 ACGDKVXYNVEAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003602 guanethidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002048 guanfacine Drugs 0.000 description 1
- 230000005831 heart abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 108010005808 hementin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 1
- 229940062714 humalog mix Drugs 0.000 description 1
- 102000045412 human ACVR2B Human genes 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N idazoxan Chemical compound N1CCN=C1C1OC2=CC=CC=C2OC1 HPMRFMKYPGXPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108010067471 inhibin A Proteins 0.000 description 1
- 108010067479 inhibin B Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001632 labetalol Drugs 0.000 description 1
- 229960004340 lacidipine Drugs 0.000 description 1
- GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1\C=C\C(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N lepirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 OTQCKZUSUGYWBD-BRHMIFOHSA-N 0.000 description 1
- 229960004408 lepirudin Drugs 0.000 description 1
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 description 1
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009932 leucyl-alanyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N levosimendan Chemical compound C[C@@H]1CC(=O)NN=C1C1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 WHXMKTBCFHIYNQ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000692 levosimendan Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002171 loop diuretic Substances 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N mecamylamine Chemical compound C1C[C@@H]2C(C)(C)[C@@](NC)(C)[C@H]1C2 IMYZQPCYWPFTAG-IQJOONFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002525 mecamylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010063431 methionyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004438 mibefradil Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000010016 myocardial function Effects 0.000 description 1
- 229960004255 nadolol Drugs 0.000 description 1
- VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N nadolol Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)CC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C VWPOSFSPZNDTMJ-UCWKZMIHSA-N 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002644 neurohormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N olmesartan Chemical compound CCCC1=NC(C(C)(C)O)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 VTRAEEWXHOVJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005117 olmesartan Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002337 osmotic diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229960002035 penbutolol Drugs 0.000 description 1
- KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N penbutolol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=CC=CC=C1C1CCCC1 KQXKVJAGOJTNJS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 1
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960002917 reteplase Drugs 0.000 description 1
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102220210869 rs1057524586 Human genes 0.000 description 1
- 102220220520 rs1060503090 Human genes 0.000 description 1
- 102220206698 rs142514490 Human genes 0.000 description 1
- 102220325921 rs1555376589 Human genes 0.000 description 1
- 102220142694 rs192332456 Human genes 0.000 description 1
- 102200164344 rs63751661 Human genes 0.000 description 1
- 102200087886 rs751269562 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 229960004953 silodosin Drugs 0.000 description 1
- PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N silodosin Chemical compound N([C@@H](CC=1C=C(C=2N(CCCO)CCC=2C=1)C(N)=O)C)CCOC1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F PNCPYILNMDWPEY-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 238000011524 similarity measure Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 description 1
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000216 tenecteplase Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000003768 thromboxane synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 1
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N tolazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=NCCN1 JIVZKJJQOZQXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002312 tolazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000009750 upstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000004043 venous thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- YCGBUPXEBUFYFV-UHFFFAOYSA-N withaferin A Natural products CC(C1CC(=C(CO)C(=O)O1)C)C2CCC3C4CC5OC56C(O)C=CC(O)C6(C)C4CCC23C YCGBUPXEBUFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N withaferin A Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@@H]2[C@]3(CC[C@@H]4[C@@]5(C)C(=O)C=C[C@H](O)[C@@]65O[C@@H]6C[C@H]4[C@@H]3CC2)C)C)C(C)=C(CO)C(=O)O1 DBRXOUCRJQVYJQ-CKNDUULBSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 심근병증 및 심부전을 포함하는 심장 기능 장애를 예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 액티빈 A의 길항제, 예를 들어, 인간 액티빈 A에 결합하여 그의 활성을 감소시키거나 중화시키는 치료적 유효량의 항체의 투여를 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 바이러스 질환, 예를 들어 COVID-19를 포함하는 다양한 원인으로부터의 심장 질환을 예방하고 치료하는 데 유용하다.
Description
서열목록의 참조
본 출원은 2021년 8월 19일에 생성되고 87,383 바이트를 함유하는 파일 10771WO01-Sequence로 컴퓨터 판독 가능한 형식으로 제출된 서열 목록을 참조로 포함한다.
기술분야
본 발명은 의학 분야에 속하며, 항-액티빈 A 항체 및 이의 항원-결합 단편, 또는 이러한 항체 또는 항원-결합 단편과 미오스타틴 억제제의 조합을 포함하는 액티빈 A 길항제로 심장 기능 장애를 예방 및 치료하기 위한 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
액티빈은 형질전환 성장 인자-베타(TGF-β) 수퍼패밀리에 속하며 세포 증식, 분화 및 세포자멸사에 광범위한 생물학적 효과를 발휘한다. 액티빈은 인히빈 βA, 인히빈 βB, 인히빈 βC 및 인히빈 βE의 동종이량체 또는 이종이량체이며, 이들의 상이한 조합은 액티빈 단백질 그룹의 다양한 구성원을 생성한다. 예를 들어, 액티빈 A는 인히빈 βA의 동종이량체이고 액티빈 B는 인히빈 βB의 동종이량체이며, 액티빈 AB는 인히빈 βA와 인히빈 βB의 이종이량체이고 액티빈 AC는 인히빈 βA와 인히빈 βC의 이종이량체이다(문헌[Tsuchida, K. et al., Cell Commun Signal 7:15 (2009)]).
액티빈 A는 액티빈 II형 수용체(각각 ActRIIA 및 ActRIIB로도 알려진 IIA형 및 IIB형)로 알려진 세포 표면 상의 수용체 복합체에 결합하고 이를 활성화한다. 이러한 수용체의 활성화는 액티빈 I형 수용체(예를 들어, Alk4 또는 7)의 인산화로 이어지며, 이는 다시 SMAD 2 및 3 단백질의 인산화, SMAD 복합체(SMAD4 포함)의 형성 및 SMAD 복합체의 세포핵으로의 전좌로 이어지며, SMAD2 및 SMAD3는 다양한 유전자의 전사를 조절하는 기능을 한다(문헌[Sozzani, S. and Musso, T., Blood 117(19):5013-5015 (2011)]).
ActRIIB에 결합하고 이를 활성화하는 액티빈 A 또는 기타 리간드(GDF8(마이오스타틴), 액티빈 B, 액티빈 AB, 인히빈 A, 인히빈 B, GDF3, GDF11, 노달, BMP2, BMP4, BMP7, BMP9 및 BMP10 포함)는 노화와 질환으로 인한 근육 소모, 폐 및 심장 병태를 포함한 다양한 병태와 관련이 있다. 예를 들어, 마우스 기도에서 액티빈 A의 과발현은 급성 폐 손상 및 급성 호흡곤란 증후군을 연상시키는 폐 병리와 관련되어 있으며, 이는 인간 IgG1의 Fc 부분에 융합된 액티빈 II형 수용체 ActRIIB의 세포외 부분으로 구성된 융합 단백질로 액티빈 A의 중화를 통해 약화된다(문헌[Apostolou et al., Am J Respir Crit Care Med., 185(4): 382-391]). 유사하게, 액티빈 II형 수용체(ActRII) 리간드는 심장 노화 및 심부전과 관련이 있다. ActRIIA 및 ActRIIB를 차단하는 항체(CDD866) 또는 순환하는 ActRII 리간드를 결합하여 경로 활성화를 차단하는 ActRIIB-Fc 융합 단백질(RAP-031)에 의한 ActRII 경로 억제는 심장 기능을 복원 또는 보존하면서 심장 ActRII 신호 전달을 감소시켰다(문헌[Roh et al., Sci. Transl. Med, 11, eaau8680, 2019]).
다수의 ActRII 리간드에 결합하거나 일반적으로 ActRII 신호전달을 억제하는 제제는 인간 환자에게 투여될 때 다양한 이상반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 많은 ActRII 리간드의 고유한 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며 임상적 이점을 제공할 수 있는 ActRII 리간드의 특정 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에게 액티빈 A 특이적 길항제를 투여하는 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 액티빈 A 특이적 길항제는 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정 시 약 5 pM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD)로 액티빈 A에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정 시 약 4 pM 미만의 KD로 액티빈 A에 특이적으로 결합한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 500 nM 미만의 결합 회합 평형 상수(Ka)로 액티빈 A에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 하나의 액티빈 A 수용체의 액티빈 A에 대한 결합을 차단한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 액티빈 A에 의한 적어도 하나의 액티빈 A 수용체의 활성화를 차단한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 액티빈 A의 액티빈 II형 수용체에 대한 결합을 유의하게 차단하지 않는다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 25℃에서 생체내 수용체/리간드 결합 생물검정에서 측정 시 약 80 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 A 수용체에 결합하는 액티빈 A를 차단한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 25℃에서 생체내 수용체/리간드 결합 생물검정에서 측정 시 약 60 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 A 수용체에 결합하는 액티빈 A를 차단한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 액티빈 IIA형 수용체(ActRIIA), 액티빈 IIB형 수용체(ActRIIB), 및 액티빈 I형 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된 액티빈 A 수용체에 대한 액티빈 A의 결합을 억제한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SMAD 복합체 신호전달의 액티빈 A 매개 활성화를 억제한다.
임의의 다양한 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-92-94-96; 108-110-112-92-94-96; 116-118-120-92-94-96; 124-126-128-92-94-96; 132-134-136-92-94-96; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-148-150-152; 164-166-168-148-150-152; 172-174-176-148-150-152; 180-182-184-148-150-152; 188-190-192-148-150-152; 196-198-200-148-150-152; 및 204-206-208-212-214-216으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
임의의 다양한 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 액티빈 A 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법으로서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 68-70-72-76-78-80의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 액티빈 A 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법으로서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 164-166-168-148-150-152의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
임의의 다양한 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항체일 수 있다. 일부 실시형태에서, IgG 중쇄 불변 영역은 IgG1 아이소타입이다. 일부 실시형태에서, IgG 중쇄 불변 영역은 IgG4 아이소타입이다.
임의의 다양한 실시형태에서, 방법은 GDF8 길항제와 조합으로 항체 또는 항원-결합 단편의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, GDF8 길항제는 GDF8-억제 융합 단백질, 항-GDF8 항체 및 항-GDF8 항체의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, GDF8 길항제는 항-GDF8 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 실시형태에서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:217의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR 및 SEQ ID NO:221의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 218-219-220-222-223-224의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
상기 또는 본원에서 논의된 임의의 다양한 실시형태에서, 대상체는 바이러스 감염으로 진단되었다. 일부 실시형태, 바이러스 감염은 코로나 바이러스 감염이다. 일부 경우에, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)이다. 일부 경우에, 대상체는 중증 COVID-19 증상을 갖는다. 일부 경우에, 대상체는 심각한(critical) COVID-19 증상을 갖는다.
다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체의 심장 기능 장애 또는 심부전을 예방 또는 치료하기 위한 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 상기 또는 본원에서 논의된 바와 같은 재조합 인간 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 상기 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염에 대해 양성 판정을 받은 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 액티빈 A 특이적 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 액티빈 A 특이적 길항제는 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-92-94-96; 108-110-112-92-94-96; 116-118-120-92-94-96; 124-126-128-92-94-96; 132-134-136-92-94-96; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-148-150-152; 164-166-168-148-150-152; 172-174-176-148-150-152; 180-182-184-148-150-152; 188-190-192-148-150-152; 196-198-200-148-150-152; 및 204-206-208-212-214-216으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 하기를 포함한다: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR. 일부 경우에, 항체 또는 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 68-70-72-76-78-80의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 164-166-168-148-150-152의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항체 또는 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR, 및 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항체이다. 일부 경우에, IgG 중쇄 불변 영역은 IgG1 아이소타입이다. 일부 경우에, IgG 중쇄 불변 영역은 IgG4 아이소타입이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 보충 산소 투여를 필요로 하는 중증 COVID-19 증상을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 기계적 환기 또는 중환자실에서의 치료를 필요로 하는 심각한 COVID-19 증상을 갖는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 COVID-19 환자를 치료하기 위한 약제의 제조에서 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 상기 또는 본원에서 논의된 바와 같은 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원-결합 단편)의 용도를 제공한다.
다양한 실시형태에서, 위에서 또는 본원에서 논의된 실시형태의 임의의 특징 또는 구성요소는 조합될 수 있고, 이러한 조합은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다. 위에서 또는 본원에서 논의된 임의의 특정한 값은 위에서 또는 본원에서 논의된 다른 관련 값과 조합되어 범위의 상단 및 하단을 나타내는 값을 갖는 범위를 나열할 수 있고, 이러한 범위는 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
다른 실시형태는 이어지는 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1a 및 1b는 액티빈 A로 단일 처리(도 1a) 또는 액티빈 A의 다중 처리(도 1b) 후 배양물에서 인간 유도 만능 줄기 세포의 임피던스 진폭에 대한 액티빈 A의 음성 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 인간 유도 만능 줄기 세포에서 액티빈 A-매개 심장 기능 장애를 예방하는 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 양성 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군과 비교하여 COVID-19 환자로부터의 혈청 샘플에서 액티빈 A, 폴리스타틴 관련 유전자(FLRG) 및 플라스미노겐 활성자 억제제-1(PAI-1)의 상대적 증가를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 COVID-19 환자에서 질환 중증도와 액티빈 A 및 FLRG의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 건강한 연령 매칭 대조군과 비교하여 다양한 연령 그룹의 COVID-19 환자의 혈청 샘플에서 액티빈 A 및 FLRG의 상대적인 수준을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 6은 COVID-19 환자에서 질병 중증도와 PAI-1의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 그래프이다.
도 7은 남성(왼쪽 패널) 및 여성(오른쪽 패널) COVID-19 환자에서 질환 중증도와 PAI-1의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 건강한 연령 매칭 대조군과 비교하여 다양한 연령 그룹의 COVID-19 환자의 혈청 샘플에서 PAI-1의 상대적인 수준을 나타내는 그래프이다.
도 9는 코르티코스테로이드로의 치료가 중증 또는 심각한 COVID-19 증상을 갖는 환자에서 액티빈 A 및 FLRG의 혈청 수준에 유의미한 영향을 미치지 않음을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 10은 액티빈 A로 처리된 IPSC-심근세포에서 심장 스트레스의 유전자 마커(NPPA - 심방 나트륨 이뇨 펩티드, 및 NPPB - B형 나트륨 이뇨 펩티드) 및 액티빈 A 신호 전달 유전자(FSTL3 - FLRG라고도 알려진 폴리스타틴 유사 3 단백질, 및 PAI-1이라고도 알려진 Serpine1)의 활성화를 나타내는 일련의 그래프이다.
도 11은 IKK/NFĸB 경로가 주로 IL1β 및 TNFα에 의한 액티빈 A 유도에 책임이 있음을 나타내는 그래프이다.
도 12는 액티빈 A에 노출된 인간 유도 만능 줄기 세포 유래(IPSC) 심근세포에서 SMAD2/3 인산화의 증가 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb2)에 의한 SMAD2/3 인산화의 이러한 증가 차단을 나타내는 웨스턴 블롯 및 그래프이다. 대조군 mAb는 무관한 비-인간 항원에 결합하는 항체이다.
도 13a 및 도 13b는 액티빈 A에 만성적으로 노출된 심근 세포에서 연장된 활동 전위, 필드 전위 진폭의 감소 및 감소된 필드 전위 하강 속도 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 존재 하에 이러한 효과의 예방을 나타내는 그래프이다.
도 14a 및 도 14b는 액티빈 A에 만성적으로 노출된 심근세포에서 감소된 피크 칼슘 플럭스 진폭, 증가된 칼슘 플럭스 하강 시간 및 증가된 칼슘 플럭스 상승 시간 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 존재 하에서의 이러한 효과의 방지를 나타내는 그래프이다.
도 2는 인간 유도 만능 줄기 세포에서 액티빈 A-매개 심장 기능 장애를 예방하는 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 양성 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군과 비교하여 COVID-19 환자로부터의 혈청 샘플에서 액티빈 A, 폴리스타틴 관련 유전자(FLRG) 및 플라스미노겐 활성자 억제제-1(PAI-1)의 상대적 증가를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 4는 COVID-19 환자에서 질환 중증도와 액티빈 A 및 FLRG의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 5는 건강한 연령 매칭 대조군과 비교하여 다양한 연령 그룹의 COVID-19 환자의 혈청 샘플에서 액티빈 A 및 FLRG의 상대적인 수준을 나타내는 일련의 그래프이다.
도 6은 COVID-19 환자에서 질병 중증도와 PAI-1의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 그래프이다.
도 7은 남성(왼쪽 패널) 및 여성(오른쪽 패널) COVID-19 환자에서 질환 중증도와 PAI-1의 혈청 수준 사이의 상관관계를 보여주는 일련의 그래프이다.
도 8은 건강한 연령 매칭 대조군과 비교하여 다양한 연령 그룹의 COVID-19 환자의 혈청 샘플에서 PAI-1의 상대적인 수준을 나타내는 그래프이다.
도 9는 코르티코스테로이드로의 치료가 중증 또는 심각한 COVID-19 증상을 갖는 환자에서 액티빈 A 및 FLRG의 혈청 수준에 유의미한 영향을 미치지 않음을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 10은 액티빈 A로 처리된 IPSC-심근세포에서 심장 스트레스의 유전자 마커(NPPA - 심방 나트륨 이뇨 펩티드, 및 NPPB - B형 나트륨 이뇨 펩티드) 및 액티빈 A 신호 전달 유전자(FSTL3 - FLRG라고도 알려진 폴리스타틴 유사 3 단백질, 및 PAI-1이라고도 알려진 Serpine1)의 활성화를 나타내는 일련의 그래프이다.
도 11은 IKK/NFĸB 경로가 주로 IL1β 및 TNFα에 의한 액티빈 A 유도에 책임이 있음을 나타내는 그래프이다.
도 12는 액티빈 A에 노출된 인간 유도 만능 줄기 세포 유래(IPSC) 심근세포에서 SMAD2/3 인산화의 증가 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb2)에 의한 SMAD2/3 인산화의 이러한 증가 차단을 나타내는 웨스턴 블롯 및 그래프이다. 대조군 mAb는 무관한 비-인간 항원에 결합하는 항체이다.
도 13a 및 도 13b는 액티빈 A에 만성적으로 노출된 심근 세포에서 연장된 활동 전위, 필드 전위 진폭의 감소 및 감소된 필드 전위 하강 속도 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 존재 하에 이러한 효과의 예방을 나타내는 그래프이다.
도 14a 및 도 14b는 액티빈 A에 만성적으로 노출된 심근세포에서 감소된 피크 칼슘 플럭스 진폭, 증가된 칼슘 플럭스 하강 시간 및 증가된 칼슘 플럭스 상승 시간 및 억제 항-액티빈 A 항체(mAb1)의 존재 하에서의 이러한 효과의 방지를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 대해 설명하기 전에, 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 방법과 실험 조건에 국한되지 않으며, 이러한 방법과 조건은 바뀔 수 있다고 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 범위는 오직 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 명세서에 사용된 용어는 오직 특정 실시형태를 설명하려는 목적을 위한 것이며 이를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 나열된 특정 수치에 대한 언급에서 사용되는 경우 그 값이 나열된 값과 1% 이하로 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 "약 100"이라는 표현은 99 내지 101, 및 그 사이의 모든 값들(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원 및 비-특허 간행물은 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함된다.
심장 기능 장애 및 심부전의 예방 및 치료 방법
본 발명은 심장 기능 장애 및 심부전을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 심부전 또는 심부전의 하나 이상의 합병증의 중증도 또는 진행을 치료, 예방 및 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 수축성 및 전기적 특성을 포함하는 인간 심근세포 기능을 개선하는 방법을 제공한다.
본원에서 논의된 바와 같이, 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)가 심장 기능 장애 및 심부전의 다양한 합병증을 치료 및 예방하는 데 놀라운 효과를 제공한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 항-액티빈 A 항체는 심장 비대, 심장 재형성 및 심장 섬유증의 중증도를 예방하거나 감소시킬 뿐만 아니라 횡대동맥 수축(TAC) 심부전 모델에서 심장 기능을 개선하는 데 사용될 수 있다. 또한, 액티빈 A 특정 길항제 치료는 심부전 환자의 생존 시간을 늘릴 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 부분적으로 심부전의 중증도를 치료, 예방 또는 감소시키기 위한, 특히 심부전의 하나 이상의 합병증(예를 들어 심장 비대, 심장 재형성 및 심장 섬유증)의 중증도를 치료, 예방 또는 감소시킬 뿐만 아니라 심장 기능을 개선하기 위해 및 심부전 환자의 생존 시간을 증가시키 위한 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 단독으로 또는 하나 이상의 추가 지지 요법 및/또는 추가 활성제와 조합하여 사용하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 병태를 "예방하는" 치료제는 통계적 샘플에서 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플에서 장애 또는 병태의 발생을 감소시키거나 처리되지 않은 대조군 샘플에 비해 장애 또는 병태의 발병을 지연시키는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 일단 확립된 경우 병태의 개선 또는 제거를 포함한다. 어느 경우든, 예방 또는 치료는 의사 또는 다른 의료 제공자에 의해 제공된 진단 및 치료제의 투여의 의도된 결과에서 파악될 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 치료 또는 예방은 하나 이상의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 유효량으로 투여함으로써 달성된다. 유효량의 작용제는 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 본 개시내용의 작용제의 치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 이끌어내는 작용제의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예방적 유효량은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
심부전은 심장의 특정 구조적 또는 기능적 이상으로 인한 전형적인 증상 및 징후로 정의되는 임상 증후군이다(문헌[ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. McMurray J J et al. European Heart Journal 2012, 14(8):803-69]; 문헌[2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure, Yanzy C W et al. Circulation 2013, 128, e240-e327]). 예를 들어, 심장 이상은 혈액을 채우거나 배출하는 능력을 손상시킬 수 있고/있거나 정상적인 충전 압력에도 불구하고 또는 증가된 충전 압력을 희생시키면서만 대사 조직의 요구 사항을 충족시키기에 충분한 산소를 전달하지 못하는 결과를 야기할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 심부전은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 심혈관 상태를 포함한다: 좌심실 기능 장애로 인한 심부전, 박출률이 정상인 심부전, 대동맥 협착증으로 인한 심부전, 급성 심부전, 만성 심부전, 울혈성 심부전, 선천성 심부전, 대상성 심부전, 비대상성 심부전, 이완기 심부전, 수축기 심부전, 오른쪽 심장(심실) 부전, 왼쪽 심장(심실) 부전, 양심실 심부전, 전방 심부전, 후방 심부전, 고출력 심부전, 저출력 심부전. 또한 심부전에는 심근 부종과 같은 심장의 체액 축적과 관련된 심장 상태가 포함된다.
일반적으로, 심부전의 임상 증상에는 예를 들어 다음이 포함된다: 호흡곤란(숨가쁨), 기립호흡, 발작성 야간 호흡곤란, 및 피로(운동 내성을 제한할 수 있음), 체액 저류(예를 들어, 폐울혈 및 말초 부종을 유발할 수 있음), 협심증, 고혈압, 부정맥, 심실 부정맥, 심근병증, 심비대증, 심장 천식, 야간뇨, 복수, 울혈성 간병증, 응고병증, 신장 혈류 감소, 신부전, 심근경색 및 뇌졸중.
"울혈성 심부전"이라는 문구는 위에 나열된 유형을 포함하여 모든 유형의 심부전을 설명하는 데 자주 사용되지만 울혈성 심부전은 폐 울혈 또는 폐의 체액 축적과 관련된 심부전 증상을 더 정확하게 설명한다. 이 울혈은 수축기 및 좌측 심부전의 더 흔한 증상이다. 폐 시스템의 효율성이 감소함에 따라 심장의 입구 쪽 근처에서 증가된 혈액량은 폐 모세혈관과 폐의 폐포 공간 사이의 경계면인 폐포 동맥 경계면의 압력을 변화시킨다. 경계면에서의 압력 변화로 인해 혈장이 폐의 폐포 공간으로 밀려난다. 호흡곤란과 전반적인 피로는 울혈성 심부전의 전형적인 징후이다.
심부전을 분류하는 방법에는 여러 가지가 있다. 예를 들어, 심부전은 관련된 심장의 측면(좌심부전 대 우심부전)을 기준으로 특징지을 수 있다. 우심부전은 폐로 가는 폐의 흐름을 손상시킨다. 좌심부전은 몸과 뇌로 가는 대동맥 흐름을 손상시킨다. 혼합 발현이 일반적이다; 좌심부전은 종종 장기적으로 우심부전으로 이어진다. 심부전은 또한 비정상이 불충분한 수축(수축기 기능 장애; 수축기 심부전)으로 인한 것인지, 심장의 이완 부족(이완기 기능 장애; 확장기 심부전)으로 인한 것인지, 또는 둘 모두로 인한 것인지에 따라 분류될 수 있다. 또한, 심부전은 문제가 주로 정맥 배압 증가(예압)인지 적절한 동맥 관류 공급 실패(후부하)인지에 따라 분류할 수 있다. 심부전은 전신 혈관 저항이 높은 저심박출량에 의한 것인지, 혈관 저항이 낮은 고심박출량에 의한 것인지(저박출 심부전 대 고박출 심부전)로 분류할 수 있다. 또한, 심부전은 동반 질환의 정도에 따라 심부전/전신고혈압, 심부전/폐고혈압, 심부전/당뇨, 심부전/신부전으로 분류할 수 있다.
또한, 심부전은 심장 이상에 의해 부여된 기능 손상 정도에 따라 분류될 수 있다. 기능적 분류는 일반적으로 뉴욕 심장 협회(NYHA) 기능적 분류에 의존한다. 부류(I 내지 IV)는 다음과 같다: 부류 I: 모든 활동에 제한이 없음; 일상적인 활동으로 인한 증상이 없음; 부류 II: 경미하고 가벼운 활동 제한; 환자는 휴식을 취하거나 가벼운 운동을 해도 편안함; 부류 III: 모든 활동의 현저한 제한; 환자는 휴식 시에만 편안함; 및 부류 IV: 모든 신체 활동은 불편함을 가져오고 증상은 휴식 중에 나타남. 이 점수는 증상의 중증도를 기록하고 치료에 대한 반응을 평가하는 데 사용될 수 있다.
2001년 가이드라인에서 American College of Cardiology/American Heart Association(ACC) 워킹 그룹은 심부전의 4단계를 소개했다(예를 들어, 문헌[Hunt, S., "ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure)," J. Am, Coll. Cardiol, 46:e1-e82 (2005)] 참조). 제1 단계, 단계 A는 심부전 위험이 높으나 구조적 심장 질환이나 심부전 증상이 없는 대상체이다(예를 들어, 이들은 고혈압, 죽상경화증, 당뇨병, 비만, 대사 증후군 또는 심독소를 사용하는 환자이다). 제2 단계, 단계 B는 구조적 심장 질환이 있지만 심부전의 징후나 증상이 없는 대상체이다(예를 들어, 이전에 심근경색을 앓았던 환자, 비대 및 낮은 박출률을 포함하는 심장 재형성을 보이는 환자, 및 무증상 판막 질환 환자). 제3 단계, 단계 C는 심부전의 이전 또는 현재 증상이 있는 구조적 심장 질환이 있는 대상체이다(예를 들어, 이들은 구조적 심장 질환이 있고 숨가쁨 및 피로를 나타내며 운동 내성이 감소한 환자이다). 제4이자 최종 단계, 단계 D는 전문적인 개입이 필요한 불응성 심부전이다(예를 들어, 최대의 약물 치료에도 불구하고 안정 시 현저한 증상이 있는 환자(즉, 반복적으로 입원하거나 전문적인 개입 없이 병원에서 안전하게 퇴원할 수 없는 환자)). ACC 병기 시스템은 단계 A가 "심부전 전단계"를 포함한다는 점에서 유용하며, 치료를 통한 개입이 아마도 명백한 증상으로의 진행을 예방할 수 있는 단계이다. ACC 단계 A에는 상응하는 NYHA 부류를 갖지 않는다. ACC 단계 B는 NYHA 부류 I에 상응한다. ACC 단계 C는 NYHA 부류 II 및 III에 상응하는 반면 ACC 단계 D는 NYHA 부류 IV와 겹친다.
일반적으로 심부전의 임상 징후에 선행하는 심장 재형성은 일반적으로 심장 부하 또는 손상으로 인한 심장의 크기, 모양 및 기능의 변화로 임상적으로 나타나는 분자, 세포 및/또는 간질 변화를 말한다(문헌[Cohn J N et al. JACC 2000. 35(3):569-82]). 심장 재형성의 유발 요인에는, 예를 들어, 심근 경색, 고혈압, 벽 스트레스, 염증, 압력 과부하 및 부피 과부하가 포함된다. 심근 구조의 변화는 손상 후 몇 시간 이내에 빠르게 발생할 수 있으며 몇 달 또는 몇 년에 걸쳐 진행될 수 있다. 초기에는 유익하지만 이러한 변화는 시간이 지남에 따라(수개월에서 수년) 만성 난치성 심부전으로 심근 기능을 손상시킬 수 있다. 심장 재형성의 특징은, 예를 들어, 챔버 확장, 심실 구형도 증가, 간질 및 혈관주위 섬유증의 발달을 포함한다. 증가된 구형도는 승모판 역류와 양의 관계가 있다. 심실 확장은 주로 심근 세포 비대 및 길어짐으로 인해 발생하며 심실 질량 증가로 인해 발생하는 정도는 적다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 심장 재형성의 진행을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 액티빈 A 특이적 길항제는 심근 구조를 유지하거나 대상체의 심장 심근 구조의 변경을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 심장 재형성의 진행은 두 그룹의 대상체 사이에서 일정 기간 동안 심장의 심근 구조의 변경을 비교하여 평가할 수 있으며, 제1 그룹(치료군)은 본 발명의 방법에 의해 치료되고, 제2 그룹(위약군)은 본 발명의 방법에 의한 치료를 대체하거나 대신하여 위약을 사용하여 치료된다. 치료군의 대상체에서 심장의 심근 구조의 변화가 위약군의 대상체의 심장의 심근 구조의 변화보다 적은 경우, 심장 재형성의 진행이 감소했다는 결정이 내려진다. 심장 재형성과 같은 질환 진행 또는 발달을 결정하는 방법은 예를 들어 신체 검사, 도플러 흐름 연구와 결합된 2차원 심초음파, 초음파, MRI, 전산화 단층 촬영, 심장 카테터 삽입, 방사성 핵종 이미징(예컨대 방사성 핵종 뇌실조영술) 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 잘 알려진 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
일반적으로, 심장 재형성 및 심부전은 심장 부하 또는 손상의 지속적인 증가를 유발하는 장애 및 병태의 결과이다. 심부전으로 이어지는 장애 및 병태는 예를 들어 하기를 포함한다: 심근 경색, 관상 동맥 질환, 고혈압, 심근 병증(예를 들어, 확장성 심근병증, 감염 또는 알코올/약물 남용으로 인한 심근병증 등) 후 생존 가능한 심근의 손실, 예를 들어, 대동맥 판막 질환(예를 들어, 대동맥 판막 부전, 대동맥 판막 역류 및 대동맥 협착증(대동맥 판막 협착증))을 포함하는 심장 판막 질환 및 기능 장애, 폐 장애(예를 들어, 폐고혈압), 선천성 심장 결함, 급성 허혈 손상, 재관류 손상, 심낭 장애 및 이상, 심근 장애, 대혈관 장애, 심내막 장애, 심방 세동, 좌심실 심근 기능 장애, 우심실 심근 기능 장애, 심장 부정맥, 갑상선 질환, 신장 질환, 당뇨병, 충분한 혈액을 공급할 수 없게 만드는 심장 근육의 약화, 갑상선 질환, 신경 호르몬 불균형, 바이러스 감염 및 빈혈. 이러한 장애 및 병태는 심장 재형성 및/또는 심부전으로 이어질 수 있으므로, 이러한 병태 중 하나 이상을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체는 하나 이상의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)로 치료하기에 바람직한 대상체이며, 선택적으로 본 발명에 따라 심장 재형성 및/또는 심부전을 치료하기 위한 하나 이상의 추가 활성제 또는 지지 요법과 함께 치료된다. 일부 실시형태에서, 심장 재형성의 징후(예를 들어, 심근 비대 및 심실 확장) 또는 명백한 심부전이 있는 대상체는, 기저 병인이 검출될 수 없는 경우에도, 추가 심장 재형성을 방지하거나 기존의 심장 재형성을 치료하거나 심장 재형성을 감소시키는 것이 이들 대상체에서 유익할 것이기 때문에 본 개시내용에 따른 치료에 또한 적합하다. 일부 실시형태에서, 심장 재형성 및/또는 심부전 발달에 대한 위험 인자를 갖는 대상체(예를 들어, 본원에 기재된 심장 재형성 및/또는 만성 심부전으로 이어질 수 있는 병태를 갖는 대상체)는 또한 본 발명에 따른 치료에 적합하다.
일반적으로 고혈압은, 예를 들어, 혈압계로 측정한 휴식기 혈압이 120 mmHg(수축기)/80 mmHg(이완기)보다 큰 상태를 말한다. 121-139/81-89 사이의 혈압은 고혈압 전단계로 간주되며 이 수준 이상(140/90 mmHg 이상)은 높은(고혈압) 것으로 간주된다. 달리 나타내지 않는 한, 전고혈압 및 고혈압 모두 본원에서 사용되는 "고혈압"의 의미에 포함된다. 예를 들어, 135 mmHg/87 또는 140 mmHg/90 mmHg의 휴식기 혈압은 일반적으로 135/87이 전고혈압 범주 내로 간주되지만 "고혈압"이라는 용어의 범위 내에 있도록 의도된다. 145 mmHg/90 mmHg, 140 mmHg/95 mmHg, 및 142 mmHg/93 mmHg의 혈압은 고혈압의 추가 예이다. 혈압은 일반적으로 하루 종일 변한다는 것이 이해될 것이다. 각 심장 박동에 따라 조금씩 다를 수도 있다. 일반적으로 활동 중에는 증가하고 안정 시에는 감소한다. 종종 추운 날씨에 더 높고 스트레스를 받을 때 올라갈 수 있다. 외부 요인의 영향을 최소화하기 위해 매일 같은 시간에 혈압을 측정하는 매일 혈압을 모니터링하면 보다 정확한 혈압 수치를 얻을 수 있다. 혈압이 높은지 여부를 확인하기 위해 시간이 지남에 따라 여러 판독값이 필요할 수 있다. 일반적으로, 만성 고혈압은 하기와 같으나 이에 제한되지는 않는 연장된 기간 동안 지속적으로 또는 간헐적으로 고혈압을 나타내는 대상체를 말한다: 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 2개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 적어도 5년, 적어도 10년 등.
일반적으로, 심부정맥이란 심장의 근육 수축이 불규칙해지는 병태를 말한다. 비정상적으로 빠른 리듬(예를 들어 분당 100회 초과)을 빈맥이라고 한다. 비정상적으로 느린 리듬(예를 들어 분당 60회 미만)을 서맥이라고 한다.
일반적으로, 심장 비대증은 심장 비대, 심장 및 개별 심장 근육 세포, 특히 심실 근육 세포의 크기 증가 및 심장 방의 내부 공동 크기 증가를 특징으로 하는 상태를 말한다.
박출률은 심장 박동이 있을 때마다 좌심실에서 내보내는 혈액의 백분율이다. 박출률은 예를 들어 심초음파 검사 중에 측정될 수 있다. 박출률은 심장이 얼마나 잘 펌프질하는지를 측정하는 중요한 측정값이며 심부전을 분류하고 치료를 안내하는 데 사용될 수 있다. 심부전은 박출률이 보존된 심부전(이완기 심부전이라고도 함) 또는 박출률이 감소된 심부전(수축기 심부전이라고도 함)으로 분류할 수 있다. 최근 연구에 따르면 박출률이 보존된 심부전의 유병률이 15년 동안 증가했지만 사망률은 눈에 띄게 개선되지 않았다. 이러한 추세가 계속되면 박출률이 보존된 심부전이 심부전의 가장 흔한 형태가 될 수 있으며, 이는 공중 보건 문제가 증가하고 있음을 보여준다(문헌[Owan et al., 2006, N Engl J Med; 355(3):251-9]).
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제는 치명적이지 않거나 치명적인 심혈관 사건(예를 들어, 심근 경색, 뇌졸중, 협심증, 부정맥, 체액 저류 및 심부전의 진행)의 발생을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 심혈관 사건의 발생률 감소는 일정 기간 동안 또는 기간 동안 대상체가 경험한 심혈관 사건의 수를 유지하거나 감소시키는 것을 의미한다. 심혈관 사건 발생률의 감소는 두 그룹의 대상체 사이에서 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 심혈관 사건 발생률을 비교함으로써 평가 또는 결정될 수 있으며, 제1 그룹(치료군)은 본 발명의 방법에 의해 치료되고, 제2 그룹(위약군)은 본 발명의 방법에 의한 치료를 대체하거나 대신하여 위약(즉, 더미 알약)을 사용하여 치료된다. 치료군에 대한 심혈관 사건의 수가 위약군에 대한 심혈관 사건의 수보다 적은 경우, 심혈관 사건의 발생률이 감소했거나 감소해왔다고 결정된다. 대안적으로, 심혈관 사건 발생률의 감소는 첫 번째 기간에 대상체 집단에 대한 심혈관 사건의 기준선 수를 결정한 다음, 두 번째인 후기 기간에 대상체 집단에 대한 심혈관 사건의 수를 측정함으로써 평가 또는 결정될 수 있다. 두 번째, 이후 기간에서 대상체 집단에 대한 심혈관 사건의 수가 첫 번째 기간에서 대상체 집단에 대한 심혈관 사건의 수와 동일하거나 그 미만인 경우, 대상체 집단에 대한 심혈관 사건의 발생률이 감소했다는 결정이 내려진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 심부전으로 인한 입원 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 심부전으로 인한 입원 발생률 감소는 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 대상체가 경험하는 심부전으로 인한 입원 횟수를 유지하거나 감소시키는 것을 의미한다. 심부전으로 인한 입원 발생률 감소는 두 대상체 그룹 사이에서 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 심부전으로 인한 입원 발생률을 비교하여 평가하거나 결정될 수 있으며, 제1 그룹(치료군)은 본 발명의 방법에 의해 치료되고, 제2 그룹(위약군)은 본 발명의 방법에 의한 치료를 대체하거나 대신하여 위약(즉, 더미 알약)을 사용하여 치료된다. 치료군의 심부전 입원수가 위약군의 심부전 입원수보다 적은 경우, 심부전으로 인한 입원 발생률이 감소했거나 감소해왔다는 결정이 내려진다. 대안적으로, 심부전으로 인한 입원 발생률의 감소는 첫 번째 기간에 대상체 집단에 대한 심부전으로 인한 입원의 기준선 수를 결정한 다음, 두 번째인 후기 기간에 대상체 집단에 대한 심부전으로 인한 입원의 수를 측정함으로써 평가 또는 결정될 수 있다. 두 번째, 이후 기간에서 대상체 집단에 대한 심부전으로 인한 입원의 수가 첫 번째 기간에서 대상체 집단에 대한 심부전으로 인한 입원의 수와 동일하거나 그 미만인 경우, 대상체 집단에 대한 심부전으로 인한 입원의 발생률이 감소했다는 결정이 내려진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 심부전 환자의 생존을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 심부전 환자의 생존율 개선은 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 대상체 집단이 경험하는 치명적인 심혈관 사건의 수를 유지하거나 감소시키는 것을 의미한다. 심부전 환자의 생존율 향상은 두 그룹의 대상체 사이에서 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 비교하여 평가하거나 결정할 수 있으며, 제1 그룹(치료군)은 본 발명의 방법에 의해 치료되고, 제2 그룹(위약군)은 본 발명의 방법에 의한 치료를 대체하거나 대신하여 위약(즉, 더미 알약)을 사용하여 치료된다. 치료군에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수가 위약군에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수보다 적으면, 심부전 환자의 생존율이 개선되었거나 개선되고 있다는 결정이 내려진다. 대안적으로, 치명적인 심혈관 사건 발생률의 감소는 첫 번째 기간에 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 기준선 수를 결정한 다음, 두 번째인 후기 기간에 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수를 측정함으로써 평가 또는 결정될 수 있다. 두 번째, 이후 기간에서 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수가 첫 번째 기간에서 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수와 동일하거나 그 미만인 경우, 상기 대상체 집단에 대한 심부전 환자의 생존율이 개선되었다는 결정이 내려진다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 심부전 환자의 심혈관 사망 위험을 줄이기 위해 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 심부전 환자의 심혈관계 사망 위험 감소는 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 대상체 집단이 경험하는 치명적인 심혈관 사건의 수를 유지하거나 감소시키는 것을 의미한다. 심부전 환자의 심혈관 사망 감소는 두 그룹의 대상체 사이에서 일정 기간에 걸쳐 또는 일정 기간 동안 치명적인 심혈관 사건의 발생률을 비교하여 평가하거나 결정할 수 있으며, 제1 그룹(치료군)은 본 발명의 방법에 의해 치료되고, 제2 그룹(위약군)은 본 발명의 방법에 의한 치료를 대체하거나 대신하여 위약(즉, 더미 알약)을 사용하여 치료된다. 치료군에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수가 위약군에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수보다 적으면, 심부전 환자의 심혈관 사망이 감소했거나 감소해왔다는 결정이 내려진다. 대안적으로, 심부전 환자의 심혈관 사망 감소는 첫 번째 기간에 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 기준선 수를 결정한 다음, 두 번째인 후기 기간에 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수를 측정함으로써 평가 또는 결정될 수 있다. 두 번째, 이후 기간에서 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수가 첫 번째 기간에서 대상체 집단에 대한 치명적인 심혈관 사건의 수와 동일하거나 그 미만인 경우, 상기 대상체 집단에 대한 심부전 환자의 심혈관계 사망이 감소한 것으로 결정된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)는 SARS-CoV-2 바이러스 감염이 확인되고 열, 기침 또는 숨가쁨과 같은 COVID-19 증상이 하나 이상 있는 환자의 심장 기능 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. COVID-19 및 기존 심혈관 질환이 있는 환자는 중증 질환 및 사망 위험이 증가한 것으로 보고되었다.또한, SARS-CoV-2 감염은 급성 심근 손상, 심근염, 부정맥 및 정맥 혈전색전증을 포함한 여러 직간접 심혈관 합병증과 관련이 있다(문헌[Driggin et al., J Am Coll Cardiol., 75(18):2352-2371, May 2020]). COVID-19 환자에서도 다량의 전염증성 사이토카인 및 케모카인 생성과 관련된 과염증 반응이 보고되었다(문헌[Soy et al., Clinical Rheumatology, doi.org/10.1007/s10067-020-05190-5, May 2020]). 이론에 얽매이지 않고, 사이토카인 생산의 증가는 액티빈 A 발현 증가를 활성화할 수 있으며, 이는 심근세포 수축 진폭을 감소시키고 수축 동역학을 늦추며 심근세포 칼슘 처리를 손상시켜 심장 기능 장애 및 경우에 따라 심부전을 유발한다.
심부전 환자 및 심부전 위험이 있는 환자(예를 들어, 고혈압, 지질 장애, 당뇨병 및 혈관 장애 환자)를 관리하기 위해 현재 사용 중인 다양한 승인 약물 및 지지 요법이 있다. 이러한 약물에는 예를 들어 다음이 포함된다: 아드레날린 차단제(알파 및 베타 차단제), 중추 작용 알파 작용제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 양성 수축촉진제, 혈관확장제, 벤조디아제핀, 레닌 억제제, 항혈전제 및 여러 유형의 이뇨제(예를 들어, 루프, 칼륨 보존제, 티아지드 및 티아지드 유사). 심부전을 치료하거나 예방하기 위한 외과적 절차에는, 예를 들어, 풍선 혈관성형술 또는 스텐트 삽입술에 의해 수축된 동맥의 내부 크기를 증가시키려는 시도에서 물리적 조작이 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 심부전의 치료, 예방 또는 진행을 감소시키기 위한 추가 활성제 또는 지지 요법(예를 들어, 아드레날린성 차단제, 중추 작용 알파 작용제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 양성 수축 촉진제, 이뇨제 및 다양한 수술 절차)과 조합하여 액티빈 A 특이적 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편)를 투여하는 것을 포함하는 심부전 또는 심부전의 하나 이상의 합병증을 치료하는 방법을 제공한다.
액티빈 A-특이적 길항제
본 발명의 방법은 액티빈 A-특이적 결합 단백질, 액티빈 A의 소분자 억제제, 또는 액티빈 A의 뉴클레오티드 길항제를 포함하는 액티빈 A-특이적 길항제를 이용한다.
본원에서 사용되는 표현 "항원-특이적 결합 단백질"은 특정 항원에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 도메인을 포함하는 단백질을 의미한다. 항원 특이적 결합 단백질의 예시적인 범주는 항체, 항체의 항원 결합 부분, 특정 항원과 특이적으로 상호작용하는 펩티드(예를 들어, 펩티바디), 특정 항원과 특이적으로 상호작용하는 수용체 분자(그러나 다른 항원은 아님), 및 특정 항원에 특이적으로 결합하는 수용체의 리간드 결합 부분을 포함하는 단백질(그러나 다른 항원은 아님)을 포함한다.
본 발명의 방법은 액티빈 A에 특이적으로 결합하는 항원 특이적 결합 단백질, 즉 "액티빈 A-특이적 결합 단백질"의 사용을 포함한다. 액티빈은 베타 서브유닛, 즉 인히빈 βA, 인히빈 βB, 인히빈 βC, 및/또는 인히빈 βE를 포함하는 동종이량체 및 이종이량체 분자이다. βA 서브유닛은 SEQ ID NO:226의 아미노산 서열을 갖고 βB 서브유닛은 SEQ ID NO:228의 아미노산 서열을 갖는다. 액티빈 A는 2개의 βA 서브유닛의 동종이량체이고; 액티빈 B는 2개의 βB 서브유닛의 동종이량체이고; 액티빈 AB는 하나의 βA 서브유닛과 하나의 βB 서브유닛의 이종이량체이고; 액티빈 AC는 하나의 βA 서브유닛과 하나의 βC 서브유닛의 이종이량체이다. 액티빈 A 특이적 결합 단백질은 βA 서브유닛에 특이적으로 결합하는 항원 특이적 결합 단백질일 수 있다. βA 서브유닛이 액티빈 A, 액티빈 AB 및 액티빈 AC 분자에서 발견되기 때문에, "액티빈 A-특이적 결합 단백질"은 액티빈 A뿐만 아니라 액티빈 AB 및 액티빈 AC에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 결합 단백질일 수 있다(βA 서브유닛과의 상호작용으로 인해). 따라서, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 액티빈 A-특이적 결합 단백질은 액티빈 A; 또는 액티빈 A 및 액티빈 AB; 또는 액티빈 A 및 액티빈 AC; 또는 액티빈 A, 액티빈 AB 및 액티빈 AC에 특이적으로 결합하지만, 다른 ActRIIB 리간드, 예컨대 액티빈 B, GDF3, GDF8, BMP2, BMP4, BMP7, BMP9, BMP10, GDF11, 노달 등에는 결합하지 않는다. 따라서, 본 발명의 일 실시형태에서, 액티빈 A-특이적 결합 단백질은 액티빈 A에 특이적으로 결합하지만 액티빈 B 또는 액티빈 C에는 유의하게 결합하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 액티빈 A-특이적 결합 단백질은 또한 액티빈 B에 결합할 수 있다(βB 서브유닛, 즉, 인히빈 βB와의 교차 반응에 의해). 또 다른 실시형태에서, 액티빈 A 특이적 결합 단백질은 액티빈 A에 특이적으로 결합하지만 ActRIIB의 임의의 다른 리간드에는 결합하지 않는 결합 단백질이다. 또 다른 실시형태에서, 액티빈 A-특이적 결합 단백질은 결합 단백질이고 액티빈 A에 특이적으로 결합하고 임의의 골 형태형성 단백질(BMP)에 결합하지 않는다(예를 들어, BMP2, BMP4, BMP6, BMP9, BMP10). 또 다른 실시형태에서, 액티빈 A-특이적 결합 단백질은 액티빈 A에 특이적으로 결합하지만 형질전환 성장 인자 베타(TGFβ) 수퍼패밀리의 임의의 다른 구성원에는 결합하지 않는 결합 단백질이다.
본 발명의 방법의 일부 실시형태는 또한 GDF8에 특이적으로 결합하는 항원-특이적 결합 단백질, 즉 "GDF8-특이적 결합 단백질"을 포함한다. 용어 "GDF8"("성장 및 분화 인자-8" 및 "마이오스타틴"이라고도 함)은 SEQ ID NO:225의 아미노산 서열을 갖는 단백질(성숙 단백질)을 의미한다. 이들 실시형태에 따르면, GDF8-특이적 결합 단백질은 GDF8에 특이적으로 결합하지만 GDF3, BMP2, BMP4, BMP7, BMP9, BMP10, GDF11, 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 AB, 노달 등과 같은 다른 ActRIIB 리간드에는 결합하지 않는다.
본 발명의 맥락에서, ActRIIB 수용체의 리간드-결합 부분을 포함하는 ActRIIB-Fc(예를 들어, "ACE-031" 또는 "RAP-031")와 같은 분자는 "액티빈 A 특이적 결합 단백질" 또는 "GDF8 특이적 결합 단백질"로 간주되지 않는데 이러한 분자는 GDF8, 액티빈 A 및 액티빈 AB 외에도 여러 리간드에 결합하기 때문이다.
본원에서 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종에서 유래된 것으로 분명하게 명시되지 않는 한 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버전을 지칭하도록 의도된다.
특이적 결합
본원에 사용된 용어 "특이적으로 결합한다" 등은 항원-특이적 결합 단백질 또는 항원-특이적 결합 도메인이 500 pM 이하의 해리 상수(KD)를 특징으로 하는 특정 항원과 복합체를 형성하고 일반적인 시험 조건에서 기타 비관련 항원에 결합하지 않음을 의미한다. "비관련 항원"은 서로 95% 미만의 아미노산 동일성을 갖는 단백질, 펩티드 또는 폴리펩티드이다. 두 분자가 서로 특이적으로 결합할 수 있는 지를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석(equilibrium dialysis), 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는 항원-특이적 결합 단백질 또는 항원-특이적 결합 도메인은 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정된 바와 같이 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 약 10 pM 미만, 약 5 pM 미만, 약 4 pM 미만, 약 2 pM 미만, 약 1 pM 미만, 약 0.5 pM 미만, 약 0.2 pM 미만, 약 0.1 pM 미만, 또는 약 0.05 pM 미만의 KD로 특정 항원(예를 들어, 액티빈 A 및/또는 AB, 또는 GDF8) 또는 이의 일부에 결합하는 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단백질 또는 결합 도메인이 표면 플라즈몬 공명 분석에서 25℃에서 분자에 대한 결합에 대해 시험할 때 50.0 nM 초과의 KD를 나타내거나 이러한 검정 또는 이와 동등한 것에서 어떠한 결합도 나타내지 못하는 경우, 항원 특이적 결합 단백질 또는 항원 특이적 결합 도메인은 특정 분자에 "결합하지 않는다"(예를 들어, "GDF11에 결합하지 않는다", "BMP9에 결합하지 않는다", "BMP10에 결합하지 않는다" 등).
본원에 사용된 바와 같이 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경을 예를 들어 BIAcore™ 시스템(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재)을 사용하여 검출함으로써 실시간 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "KD"는 특정 단백질-단백질 상호작용(예를 들어, 항체-항원 상호작용)의 평형 해리 상수를 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 KD 값은 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해 결정된 KD 값을 지칭한다.
항체 및 항체의 항원 결합 단편
항원 특이적 결합 단백질은 항체 또는 항체의 항원 결합 단편을 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다. 또한, 2개의 상이한 항원-특이적 결합 도메인(아래에서 논의됨)을 포함하는 항원-결합 분자의 경우, 항원-특이적 결합 도메인 중 하나 또는 둘 모두는 항체의 항원-결합 단편을 포함할 수 있거나 이로 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 "액티빈에 결합하는 항체" 또는 "항-액티빈 A 항체"는 액티빈 A 단백질의 가용성 단편에 결합하고 또한 액티빈 βA 서브유닛 함유 액티빈 이종이량체에 결합할 수 있는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 특정 항원(예를 들어, 액티빈 A)에 특이적으로 결합하거나 상호 작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원 결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)인 4개의 폴리펩티드 사슬을 포함하는 면역글로불린 분자뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함한다. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 상기 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. 상기 VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라고 하는, 더 보존된 영역이 개재된(interspersed), 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는, 초가변 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이는 아미노-말단 → 카르복시-말단으로, 하기 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된다. 본 발명의 상이한 실시형태에서, 항-액티빈 A 항체(또는 이의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통(consensus) 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석에 기반하여 정의될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연적으로 발생하는, 효소적으로 수득 가능한, 합성인, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들어, 단백질 가수분해 소화와 같은 임의의 적합한 표준 기법, 또는 항체 가변 및 선택적 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전공학적 기법을 사용하여 완전 항체 분자에서 유래될 수 있다. 그러한 DNA는 공지된 및/또는 예를 들어 상업적인 출처인 DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)에서 용이하게 이용 가능하거나, 또는 합성될 수 있다. 상기 DNA는, 예를 들어, 하나 이상의 가변 도메인 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 배열시키기 위해, 또는 코돈을 도입하기 위해, 시스테인 잔기를 생성하기 위해, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실시키는 등을 위해 화학적으로 또는 분자생물학 기법을 사용함으로써 시퀀싱 및 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위(예를 들어, CDR3 펩티드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)), 또는 구속된 FR3-CDR3-FR4 펩티드. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 나노바디(nanobody)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈식 면역약제(SMIP: small modular immunopharmaceutical), 및 상어 가변 IgNAR 도메인이 또한, 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편" 내에 포괄된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 상기 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 또는 그 내에서 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 회합된 VH 도메인을 가지는 항원-결합 단편에서, 상기 VH 및 VL 도메인은 서로에 비해 임의의 적합한 배열로 배치될 수 있다. 예를 들어, 상기 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 도메인과 불변 도메인의 비제한적인 예시적인 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 나열된 임의의 예시적인 구성을 포함한 가변 도메인 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 상기 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 또는 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩티드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반(semi)가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해) 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과의 비공유 회합에서 상기 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 입체구조의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일특이적 또는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로, 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별개의 항원에, 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 개시된 예시적인 이중특이적 항체 형식을 포함한 임의의 다중특이적 항체 형식은 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 당업계에서 이용 가능한 일상적인 기법을 사용하여 개조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 인간 항체이다. 본원에서 사용된 "인간 항체"라는 용어는, 인간 생식세포 면역글로불린 서열에서 유래한 가변 영역과 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 인간 항체는 예를 들어 CDR, 특히 CDR3에, 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내의 무작위 또는 부위-특이적인 돌연변이 유발, 또는 생체 내의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 이식되어 있는 항체를 포함하지 않도록 의도된다.
본 발명의 항체는 일부 실시형태에서 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "재조합 인간 항체"는, 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재됨), 재조합, 조합적 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 기재됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식(transgenic)인 동물(예를 들어 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어 문헌[Taylor et al., Nucl Acids Res 20:6287-6295 (1992)] 참조) 또는 다른 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체와 같이 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체를 포함하고자 한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 서열 유래의 가변 영역과 불변 영역을 갖는다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는 인간 Ig 서열로 형질전환된 동물을 사용할 때에는, 생체 내 체세포 돌연변이 유발)을 거치기 때문에, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련되지만, 생체 내에서 인간 항체 생식세포의 레퍼토리 내에 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
인간 항체는 힌지 이종성(heterogeneity)과 관련된 2가지 형태로 존재할 수 있다. 제1 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 kDa 내지 160 kDa의 안정한 4개 사슬 구조물을 포함하며, 이러한 구조물 내에서 이량체는 사슬간 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 고정된다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬간 이황화 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄로 구성된 약 75 kDa 내지 80 kDa의 분자(하프-항체)가 형성된다. 이들 형태는 친화 정제 이후에도 분리하는 데 극히 어려웠다.
다양한 온전한 IgG 이소형에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소형과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이로 한정되는 것은 아니다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 제2 형태(문헌[Angal et al. Molecular Immunology 30:105 1993)])의 출현을, 인간 IgG1 힌지를 사용하여 전형적으로 관찰되는 수준까지 유의하게 감소시킬 수 있다. 본 발명은 요망되는 항체 형태의 수율을 향상시키기 위해 예를 들어, 생성 시에 바람직할 수 있는 하나 이상의 돌연변이를 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 갖는 항체를 포괄한다.
본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단리된 항체"는 그의 천연 환경의 적어도 하나의 성분에서 식별 및 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 구성요소로부터, 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생성되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내에서 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 특정 실시형태에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본 발명은 중화형 및/또는 차단형 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 본원에 사용된 "중화" 또는 "차단" 항체는 그의 액티빈 A에 대한 결합이: (i) 액티빈 A와 액티빈 A 수용체(예를 들어, 액티빈 IIA형 수용체, 액티빈 IIB형 수용체, 액티빈 I형 수용체 등) 사이의 상호작용을 방해하고; (ii) 액티빈-액티빈 수용체 복합체의 형성을 방해하고/방해하거나; (iii) 액티빈 A의 적어도 하나의 생물학적 기능의 억제를 야기하는 항체를 지칭하도록 의도된다. 액티빈 A 중화 또는 차단 항체에 의한 억제는 적절한 검정을 사용하여 검출될 수 있는 한 완전할 필요는 없다. 액티빈 A 억제를 검출하기 위한 예시적인 검정은 본원의 실시예에 기재되어 있다.
본원에 개시된 항-액티빈 A 항체는, 상기 항체가 유래된 상응하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 그러한 돌연변이는, 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스에서 입수 가능한 생식계열 서열과 비교하여 용이하게 확인될 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은, 상기 항체가 유래된 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 상응하는 잔기(들)로, 또는 상응하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"로 지칭됨). 당업자라면 본원에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 하나 이상의 개별 생식계열 돌연변이 또는 이들의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시형태에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는, 항체가 유래되는 원래의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 단지 특정 잔기, 예를 들어 FR1의 처음 8개 아미노산 내에서 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견되는 돌연변이된 잔기만 원래의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)는 상이한 생식계열 서열(즉, 항체가 원래 유래한 생식계열 서열과 상이한 생식계열 서열)의 상응하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 더욱이, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 2개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있고, 예를 들어, 소정의 개별 잔기는 특정 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이되는 한편, 원래의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 상응하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 결합 특이성의 개선, 결합 친화성의 증가, 길항적 또는 작동적 생물학적 성질의 개선 또는 증진 (경우에 따라), 면역원성의 감소 등과 같은 하나 이상의 바람직한 성질에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것에 비해 예를 들어 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하 또는 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-액티빈 A 항체를 포함한다.
용어 "에피토프"는, 파라토프(paratope)로도 알려진 항체 분자의 가변 영역 내의 특이적인 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고, 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 형태적(conformational) 또는 선형일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩티드 사슬의 상이한 분절의 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩티드 사슬에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 에피토프이다. 특정 상황에서, 에피토프는 상기 항원의 당류, 포스포릴기 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 이의 단편을 지칭할 때 용어 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실을 동반하여 또 다른 핵산(또는 이의 상보적 가닥)과 최적으로 정렬될 때, 하기에 고찰된 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은 임의의 잘 알려진 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재함을 나타낸다. 특정 경우에서, 참조 핵산 분자에 대한 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는 상기 참조 핵산 분자에 의해 인코딩되는 폴리펩티드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 인코딩할 수 있다.
폴리펩티드에 적용된 바와 같이, 용어 "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"은, 2개의 펩티드 서열이, 예컨대 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT 에 의해 최적으로 정렬될 때, 적어도 95%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. "보존적 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 서열 동일성의 백분율 또는 유사성의 정도는 상기 치환의 보존적 성질을 교정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 상기 조정을 수행하기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 문헌[Pearson, W.R., Methods Mol Biol 24: 307-331 (1994)]을 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환기는, 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본원에 참조로서 원용된 문헌[Gonnet et al., Science 256: 1443-1445 (1992)]에서 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양의 값을 가지는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 대체는 상기 PAM250 로그-유사 행렬에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성으로도 지칭되는 폴리펩티드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및 다른 변형에 할당된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시키며, 이는 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 디폴트 매개변수와 함께 사용될 수 있는 Gap 및 Bestfit과 같은 프로그램을 포함하여 상이한 유기체 종의 상동성 폴리펩티드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩티드 사이의 또는 야생형 단백질과 그의 뮤테인(mutein) 사이의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정할 수 있다. 예를 들어, GCG 버전 6.1 참조. 또한, 폴리펩티드 서열은 GCG 버전 6.1의 프로그램인 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 서치 서열 사이의 최적의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌[Pearson, W.R., Methods Mol Biol 132: 185-219 (2000)] 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교하는 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는 상기 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Altschul et al., J Mol Biol 215:403-410 (1990)] 및 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res 25:3389-402 (1997)]를 참조한다.
본 발명은 SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 SEQ ID NO: 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 112, 120, 128, 136, 144, 160, 168, 176, 184, 192, 200, 및 208로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 및 SEQ ID NO: 16, 32, 48, 64, 80, 96, 152, 및 216으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함하는 항체 또는 항체의 항원 결합 단편을 제공한다.
특정 실시형태에서, 항체 또는 항체의 항원 결합 부분은 SEQ ID NO: 8/16, 24/32, 40/48, 56/64, 72/80, 88/96, 104/96, 112/96, 120/96, 128/96, 136/96, 144/152, 160/152, 168/152, 176/152, 184/152, 192/152, 200/152, 및 208/216으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 하기를 추가로 포함하는 항체 또는 이의 단편을 제공한다: SEQ ID NO: 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 108, 116, 124, 132, 140, 156, 164, 172, 180, 188, 196, 및 204로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; SEQ ID NO: 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 110, 118, 126, 134, 142, 158, 166, 174, 182, 190, 198, 및 206으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; SEQ ID NO: 12, 28, 44, 60, 76, 92, 148, 및 212로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 및 SEQ ID NO: 14, 30, 46, 62, 78, 94, 150, 및 214로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인.
본 발명의 특정 비제한적인 예시적인 항체 및 항원 결합 단편은, 각각 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다: SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16 (예를 들어, H4H10423P); 20-22-24-28-30-32 (예를 들어, H4H10424P); 36-38-40-44-46-48 (예를 들어, H4H10426P); 52-54-56-60-62-64 (예를 들어, H4H10429P); 68-70-72-76-78-80 (예를 들어, H4H10430P); 84-86-88-92-94-96 (예를 들어, H4H10432P2; 100-102-104-92-94-96 (예를 들어, H4H10433P2); 108-110-112-92-94-96 (예를 들어, H4H10436P2); 116-118-120-92-94-96 (예를 들어, H4H10437P2); 124-126-128-92-94-96 (예를 들어, H4H10438P2); 132-134-136-92-94-96 (예를 들어, H4H10440P2); 140-142-144-148-150-152 (예를 들어, H4H10442P2); 156-158-160-148-150-152 (H4H10445P2); 164-166-168-148-150-152 (H4H10446P2); 172-174-176-148-150-152 (H4H10447P2); 180-182-184-148-150-152 (H4H10448P2); 188-190-192-148-150-152 (H4H10452P2); 196-198-200-148-150-152 (H4H10468P2); 및 204-206-208-212-214-216 (H2aM10965N). 일부 실시형태에서, 항-액티빈 A 항체는 상기 언급된 CDR 서열, 및 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210로 이루어진 군으로부터 선택된 상응하는 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 서열 쌍과 적어도 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 HCVR 및/또는 LCVR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 액티빈 A에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하고, 항체 또는 단편은 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146,170/146, 178/146, 186/146,194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 서열 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 식별하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 본원에 개시된 명시된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 식별하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 식별하는 데 사용될 수 있는 대표적인 통례는, 예를 들어, 카밧(Kabat) 정의, 초티아(Chothia) 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 견지에서, 카밧 정의는 서열 다양성을 기초로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 하며, AbM 정의는 카밧 및 초티아 접근법 사이의 절충안이다. 예를 들어, 문헌[Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]; 문헌[Al-Lazikani et al., J Mol Biol 273:927-948 (1997)]; 및 문헌[Martin et al., PNAS (USA) 86:9268-9272 (1989)]을 참조한다. 공용 데이터베이스는 항체 내에서 CDR 서열을 식별하는 데 사용될 수도 있다.
본 발명은 변형된 탄수화물 함량을 갖는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있다. 일부 적용에서, 글리코실화 패턴을 변경하기 위한 변형, 예를 들어, 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고사카라이드 사슬에 존재하는 푸코스 모이어티가 결여되도록 항체를 변형하는 것이 유용할 수 있다(문헌[Shield et al. J Biol Chem 277:26733(2002)] 참조). 다른 적용에서, 보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 수행될 수 있다. 일부 적용에서, 항체는 이펙터 기능을 최소화하기 위해 변형된 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 예를 들어, 추가로 글리코실화된 또는 시알화된 항체를 수득하기 위해 항체를 변형시킬 수 있다.
항체의 생물학적 특징
본 발명은 높은 친화도로 액티빈 A에 결합하는 항-액티빈 A 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 검정 형식을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시 약 30 nM 미만의 KD로 액티빈 A(예를 들어, 25℃ 또는 37℃에서)에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예 3에 정의된 검정 형식 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정 시, 약 25 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 500 pM 미만, 약 250 pM 미만, 약 240 pM 미만, 약 230 pM 미만, 약 220 pM 미만, 약 210 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 190 pM 미만, 약 180 pM 미만, 약 170 pM 미만, 약 160 pM 미만, 약 150 pM 미만, 약 140 pM 미만, 약 130 pM 미만, 약 120 pM 미만, 약 110 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 95 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 85 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 75 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 65 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 55 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 45 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 35 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 25 pM 미만, 약 20 pM 미만, 약 15 pM 미만, 약 10 pM 미만, 약 9 pM 미만, 약 8 pM 미만, 약 7 pM 미만, 약 6 pM 미만, 약 5 pM 미만, 약 4 pM 미만, 또는 약 3 pM 미만의 KD로 액티빈 A에 결합한다.
본 발명은 또한 액티빈 A-매개 세포 신호전달을 억제하는 항-액티빈 A 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 분석 형식을 사용하는 세포 기반 차단 생물검정 또는 실질적으로 유사한 분석에서 측정 시, 약 4 nM 미만의 IC50 값을 갖는 액티빈 I형 또는 II형 수용체에 대한 액티빈 A의 결합을 통해 SMAD 복합 신호 전달 경로의 활성화를 억제하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 검정 형식을 사용하는 세포 기반 차단 생물검정 또는 실질적으로 유사한 검정에서 측정 시, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nm 미만, 약 500 pM 미만, 약 250 pM 미만, 약 240 pM 미만, 약 230 pM 미만, 약 220 pM 미만, 약 210 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 190 pM 미만, 약 180 pM 미만, 약 170 pM 미만, 약 160 pM 미만, 약 150 pM 미만, 약 140 pM 미만, 약 130 pM 미만, 약 120 pM 미만, 약 110 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 95 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 85 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 75 pM 미만, 70 pM 미만, 약 65 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 55 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 49 pM 미만, 약 48 pM 미만, 약 47 pM 미만, 약 46 pM 미만, 약 45 pM 미만, 약 44 pM 미만, 약 43 pM 미만, 약 42 pM 미만, 약 41 pM 미만, 약 40 pM 미만, 또는 약 39 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 A의 액티빈 I형 또는 II형 수용체에 대한 결합을 통해 SMAD 복합 신호 전달 경로의 활성화를 억제한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 검정 형식을 사용하는 세포 기반 차단 생물검정 또는 실질적으로 유사한 검정에서 측정 시, 약 50 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nm 미만, 약 5 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 값으로 액티빈 I형 또는 II형 수용체에 대한 액티빈 B의 결합을 방해함으로써 액티빈 B의 신호 전달 활성화를 억제한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 검정 형식을 사용하는 세포 기반 차단 생물검정 또는 실질적으로 유사한 분석에서 측정 시, 약 500 pM 미만, 약 450 pM 미만, 약 440 pM 미만, 약 430 pM 미만, 약 420 pM 미만, 약 410 pM 미만, 약 400 pM 미만, 약 390 pM 미만, 약 380 pM 미만, 약 370 pM 미만, 약 360 pM 미만, 약 350 pM 미만, 약 340 pM 미만, 약 320 pM 미만, 약 310 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 290 pM 미만, 약 280 pM 미만, 약 270 pM 미만, 약 260 pM 미만, 약 250 pM 미만, 약 240 pM 미만, 약 230 pM 미만, 약 220 pM 미만, 약 210 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 190 pM 미만, 약 180 pM 미만, 약 170 pM 미만, 약 160 pM 미만, 약 150 pM 미만, 또는 약 140 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 AＢ의 액티빈 I형 또는 II형 수용체에 대한 결합을 통해 SMAD 복합 신호 전달 경로의 활성화를 억제한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예에 정의된 검정 형식을 사용하는 세포 기반 차단 생물검정 또는 실질적으로 유사한 검정에서 측정 시, 약 1 nM 미만, 약 900 pM 미만, 약 800 pM 미만, 약 750 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 650 pM 미만, 약 600 pM 미만, 또는 약 580 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 I형 또는 II형 수용체에 대한 액티빈 AC의 결합을 통해 SMAD 복합 신호 전달 경로의 활성화를 억제한다.
본 발명의 항체는 전술한 생물학적 특징 중 하나 이상 또는 이의 임의의 조합을 소유할 수 있다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특징은 본원의 실제적인 실시예를 포함한 본 개시내용의 검토로부터 당업자에게 자명해질 것이다.
Fc 변이체를 포함하는 항-액티빈 A 항체
본 발명의 소정의 실시형태에 따르면, 예를 들어 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 FcRn 수용체로의 항체 결합을 증강시키거나 약화시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-액티빈 A 항체가 제공된다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에서 돌연변이를 포함하는 항-액티빈 A 항체를 포함하며, 여기서 상기 돌연변이(들)는 산성 환경에서 (예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0의 범위인 엔도좀에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비제한적인 예는 예를 들어 위치 250(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T)에서의 변형; 또는 위치 428 및/또는 433(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, A, W, H, F 또는 Y[N434A, N434W, N434H, N434F 또는 N434Y])에서의 변형; 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308(예를 들어, 308F, V308F) 및 434에서의 변형을 포함한다. 일 실시형태에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I), 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 변형은 265A(예로, D265A) 및/또는 297A(예로, N297A) 변형을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 돌연변이 중 하나 이상의 쌍 또는 그룹을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다: 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 257I 및 311I(예를 들어, P257I 및 Q311I); 257I 및 434H(예를 들어, P257I 및 N434H); 376V 및 434H(예를 들어, D376V 및 N434H); 307A, 380A 및 434A(예를 들어, T307A, E380A 및 N434A); 및 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F). 전술한 Fc 도메인 돌연변이, 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명은 또한, 키메라 중쇄 불변(CH) 영역을 포함하는 항-액티빈 A 항체를 포함하며, 여기서, 키메라 CH 영역은 1개 초과의 면역글로불린 이소형의 CH 영역으로부터 유래된 분절을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항체는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH3 도메인의 일부 또는 전부와 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 분자로부터 유래한 CH2 도메인의 일부 또는 전부를 포함하는 키메라 CH 영역을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 본 발명의 항체는 키메라 힌지 영역을 갖는 키메라 CH 영역을 포함한다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열(EU 넘버링에 따른 228번 내지 236번 위치의 아미노산 잔기)과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 아미노산 서열(EU 넘버링에 따른 216번 내지 227번 위치의 아미노산 잔기)을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 키메라 힌지 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4 상부 힌지로부터 유래한 아미노산 잔기 및 인간 IgG2 하부 힌지로부터 유래된 아미노산 잔기를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 키메라 CH 영역을 포함하는 항체는, 특정 실시형태에서 항체의 치료적 또는 약력학적 성질에 역효과를 미치지 않으면서 변형된 Fc 효과기 기능을 나타낼 수 있다. (예를 들어 2013년 2월 1일에 출원된 미국 임시 출원 61/759,578을 참조하며, 이의 개시내용은 그 전문이 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).
에피토프 맵핑 및 관련 기술
본 발명은 액티빈 A 내(예를 들어, 액티빈 II형 수용체 결합 부위 내)에서 발견되는 하나 이상의 아미노산과 상호 작용하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 항체가 결합하는 에피토프는 액티빈 βA 서브유닛 내에 위치하는 3개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상)의 아미노산의 단일 인접 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 액티빈 A 이량체 내에 위치한 복수의 비인접 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 이루어질 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기술을 사용하여 항체가 폴리펩티드 또는 단백질 내의 "하나 이상의 아미노산과 상호작용"하는지를 측정할 수 있다. 예시적인 기법은 예를 들어, 문헌[Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)]에 기재된 바와 같은 통상적인 교차-차단 분석, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩티드 블롯 분석(문헌[Reineke, Methods Mol Biol 248:443-463 (2004)]) 및 펩티드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 제거(excision), 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법이 이용될 수 있다(문헌[Tomer, Protein Science 9:487-496 (2000)]). 항체가 상호작용하는 폴리펩티드 내의 아미노산을 식별하는 데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광법에 의해 검출되는 수소/중수소 교환이다. 일반적으로, 수소/중수소 교환 방법은 관심 단백질을 중수소-표지하고, 뒤이어 항체를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 수반한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체는 물에 전달되어 (중수소-표지된 채로 남아있는) 항체에 의해 보호되는 잔기를 제외하고는 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 발생할 수 있게 한다. 항체의 해리 후, 표적 단백질은 프로테아제 절단 및 질량 분광법 분석을 받아, 이로써 항체가 상호작용하는 특이적인 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다.예를 들어, 문헌[Ehring, Analytical Biochemistry 267(2):252-259 (1999)]; 문헌[Engen and Smith, Anal. Chem. 73:256A-265A (2001)] 참조.
본 발명은 본원에 기재된 임의의 특정 예시 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-액티빈 A 항체를 추가로 포함한다(예를 들어, H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P2, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2, H2aM10965N, 등). 마찬가지로, 본 발명은 또한 액티빈 A에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 임의의 특정 예시 항체와 경쟁하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다(예를 들어, H4H10423P, H4H10424P, H4H10426P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10433P2, H4H10436P2, H4H10437P2, H4H10438P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10445P2, H4H10446P2, H4H10447P2, H4H10448P2, H4H10452P2, H4H10468P2, H2aM10965N, 등). 예를 들어, 본 발명은 예를 들어 H4H10423P, H4H10446P2, H4H10468P2 및 H4H10442P2와 같은 하나 이상의 항체와 액티빈 A에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 예를 들어 H4H10429, H4H1430P, H4H10432P2, H4H10436P2 및 H4H10440P2와 같은 하나 이상의 항체와 액티빈 A에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다.
당업자는, 항체가 기준 항-액티빈 A 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나 상기 기준 항체와 결합에 대해 경쟁하는지의 여부를, 당업계에 공지되고 본원에 예시된 일상적인 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 참조 항-액티빈 A 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 참조 항체가 액티빈 A(또는 βA 서브유닛 함유 이종이량체)에 결합하도록 허용된다. 다음, 액티빈 A에 결합하는 시험 항체의 능력이 평가된다. 참조 항-액티빈 A 항체와의 포화 결합 후 시험 항체가 액티빈 A에 결합할 수 있다면, 시험 항체는 참조 항-액티빈 A 항체와 상이한 에피토프에 결합하는 것으로 결론 내려질 수 있다. 한편, 참조 항-액티빈 A 항체와의 포화 결합 후 시험 항체가 액티빈 A에 결합할 수 없다면, 시험 항체는 본 발명의 참조 항-액티빈 A 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이어서, 추가적인 일상적인 실험 (예를 들어, 펩티드 돌연변이 및 결합 분석)이 수행되어, 시험 항체의 관찰된 결합 결여가 사실상 기준 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합 때문인지의 여부 또는 입체적 차단 (또는 다른 현상)이 관찰된 결합 결여의 원인인지 여부를 확인할 수 있다. 이러한 부류의 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유세포분석법 또는 당업계에서 이용 가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 경쟁 결합 분석법에서 측정 시, 예를 들어, 1배, 5배, 10배, 20배 또는 100배 과량의 하나의 항체가 다른 항체의 결합을 적어도 50%만큼, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%만큼 저해한다면, 2개의 항체는 동일한(또는 중첩되는) 에피토프에 결합한다(예를 들어, 문헌[Junghans et al., Cancer Res. 50:1495-1502 (1990)] 참조). 대안적으로, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 없애는 항원 내의 본질적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 없앤다면, 2개의 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 없애는 아미노산 돌연변이의 부분집합만이 다른 항체의 결합을 감소시키거나 없앤다면, 2개의 항체는 "중첩되는 에피토프"를 갖는 것으로 여겨진다.
항체가 참조 항-액티빈 A 항체와 결합에 대해 경쟁(또는 결합에 대해 교차 경쟁)하는지 결정하기 위해서, 상기 기재한 결합 방법론은 두 가지 방향으로 수행된다: 제1 방향에서는 참조 항체는 포화 조건 하에서 액티빈 A 단백질(또는 βA 서브유닛 함유 이종이량체)에 결합하도록 한 후 액티빈 A 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 방향에서 시험 항체는 포화 조건 하에서 액티빈 A에 결합하도록 한 다음 액티빈 A에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 두 방향 모두에서 제1(포화) 항체만 액티빈 A에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체와 참조 항체가 액티빈 A에 결합하기 위해 경쟁한다고 결론지을 수 있다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 참조 항체와 결합하기 위해 경쟁하는 항체는 반드시 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하지 않을 수 있지만, 겹치거나 인접한 에피토프에 결합하여 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
본 발명의 항-액티빈 A 항체는 액티빈 II형 수용체에 대한 결합 부위 내에 또는 그 근처에 있는 액티빈 A 상의 에피토프에 결합할 수 있고, 액티빈 A와 액티빈 II형 수용체 사이의 상호 작용을 직접 차단하고, 액티빈 A와 액티빈 I형 수용체 사이의 상호 작용을 간접적으로 차단한다. 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 액티빈 I형 수용체에 대한 결합 부위 내에 또는 그 근처에 있는 액티빈 A 상의 에피토프에 결합할 수 있고 액티빈 A와 액티빈 I형 수용체 사이의 상호 작용을 직접 차단한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 액티빈 I형 수용체 결합 부위 또는 그 근처에서 액티빈 A에 결합하는 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 액티빈 A와 액티빈 A II형 수용체 사이의 상호 작용을 차단하지 않는다.
인간 항체의 제조
완전 인간 모노클로날 항체를 포함하는 모노클로날 항체를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 임의의 이러한 공지된 방법은 인간 액티빈 A에 특이적으로 결합하는 인간 항체를 제조하기 위해 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있다.
예를 들어, VELOCIMMUNE™ 기술 또는 완전 인간 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 인간 액티빈 A에 대한 고친화도 키메라 항체가 처음에 단리된다. 아래의 실험 섹션에서와 같이, 항체는 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하여 원하는 특성에 대해 특성화되고 선택된다. 필요한 경우, 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4로 대체하여 완전 인간 항-액티빈 A 항체를 생성한다. 선택된 불변 영역이 특이적 용도에 따라 달라질 수 있지만, 높은 친화도 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다. 특정 예에서, 완전 인간 항-액티빈 A 항체는 항원-양성 B 세포로부터 직접 단리된다.
생체등가물
본 발명의 항-액티빈 A 항체 및 항체 단편은 기재된 항체의 아미노산 서열과 다르지만 인간 액티빈 A에 결합하는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모 서열과 비교할 때 하나 이상의 아미노산의 추가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기재된 항체와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 본 발명의 항-액티빈 A 항체-인코딩 DNA 서열은 개시된 서열과 비교할 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 추가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-액티빈 A 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생물학적으로 동등한 항-액티빈 A 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 서열을 포괄한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 상기에 논의되어 있다.
2개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 흡수 속도 및 정도가 단일 용량 또는 다중 용량으로 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 이들이 유의한 차이를 제시하지 않는 약학적 등가물 또는 약학적 대체물인 경우 생체등가물로 고려된다. 일부 항체는, 이들이 흡수 정도는 동등하지만 흡수 속도가 동등하지 않으며, 이러한 흡수 속도에서의 이러한 차이가 의도적이고 표지화에 반영되고, 예를 들어 만성적인 사용 시 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않으며, 연구된 특정 약물에 대해 의학적으로 유의하지 않은 것으로 간주되기 때문에, 여전히 생체등가인 것으로 간주될 수 있는 경우, 등가물 또는 약학적 대체물로 간주될 것이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이의 안전성, 순도 또는 약효에서 임상적으로 유의미한 차이가 없는 경우 생체등가이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 전환 없이 지속되는 요법과 비교하여, 면역원성의 임상적으로 유의한 변화, 또는 감소된 효과성을 포함한 예상되는 이상반응 위험의 증가 없이 환자가 기준 생성물과 생물학적 생성물 사이에서 1회 이상 전환될 수 있는 경우 생체등가이다.
일 실시형태에서, 2개의 항원-결합 단백질은 이들 단백질이 둘 다 사용 조건 또는 조건들에 대한 공통의 작용 기전 또는 기전들에 의해 이러한 기전이 알려져 있는 정도까지 작용하는 경우 생체등가이다.
생체 등가는 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생체 등가 측정에는 예를 들어 다음이 포함된다: (a) 항체 또는 그 대사산물의 농도가 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 유체에서 시간의 함수로 측정되는 인간 또는 기타 포유동물의 생체 내 시험; (b) 인간의 생체내 생체이용률 데이터와 상관관계가 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로 측정되는 인간 또는 기타 포유동물의 생체 내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 유효성 또는 생물학적 이용 가능성 또는 생체 등가를 확립하는 잘 통제된 임상 시험.
본 발명의 항-액티빈 항체의 생물학적으로 동등한 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 수행함으로써 또는 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 구성될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 다른 아미노산을 사용하여 결실 또는 대체되어 복원 시 불필요한 또는 부정확한 분자내 이황화 가교의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적으로 동등한 항체는 항체의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 없애거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 항-액티빈 A 항체 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
특정 실시형태에 따르면, 본 발명은 인간 액티빈 A에 결합하지만 다른 종으로부터의 액티빈 A에는 결합하지 않는 항-액티빈 A 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 인간 액티빈 A 및 하나 이상의 비-인간 종으로부터의 액티빈 A에 결합하는 항-액티빈 A 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 인간 액티빈 A에 결합할 수 있고 경우에 따라 마우스, 래트, 기니피그, 햄스터, 게르빌, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰구스, 마모셋, 레서스 또는 침팬지 액티빈 A 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다. 본 발명의 특정한 예시적인 실시형태에 따르면, 인간 액티빈 A(예를 들어, 액티빈 A 또는 βA 서브유닛 함유 이종이량체) 및 시노몰구스 원숭이(예를 들어, 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)) 액티빈 A에 특이적으로 결합하는 항-액티빈 A 항체가 제공된다.
다중특이적 항체
본 발명의 항체는 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적일 수 있다. 다중특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩티드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 하나 초과의 표적 폴리펩티드에 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Tutt et al., J Immunol 147:60-69 (1991)]; 문헌[Kufer et al., Trends Biotechnol 22:238-244 (2004)] 참조. 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질에 연결되거나 이와 함께 공동-발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체(entity)에, 예컨대 또 다른 항체 또는 항체 단편에 (예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결되어, 제2 결합 특이성을 갖는 이중-특이적 항체 또는 다중-특이적 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 면역글로불린의 하나의 아암(arm)이 인간 액티빈 A 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 아암이 제2 치료 표적에 특이적이거나 치료 모이어티에 공액된 이중특이적 항체를 포함한다. 본 발명의 일 실시형태는 면역글로불린의 한 아암이 인간 액티빈 A 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암이 GDF8에 특이적인 이중특이적 항체를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 이중-특이적 항체 형식(format)은 제1 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하며, 여기서, 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산만큼 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이는, 이러한 아미노산 차이가 결여된 이중-특이적 항체와 비교하여 단백질 A로의 이중-특이적 항체의 결합을 감소시킨다(예를 들어, 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제8,586,713호 참조). 일 실시형태에서, 상기 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 상기 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의함; EU 넘버링에 의하면 H435R임)과 같이 단백질 A 결합을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 함유한다. 상기 제2 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의하면 Y436F임)을 더 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 찾을 수 있는 추가 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, V82I, 및 L105P(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, V422I, 및 L445P). 상기 기술된 이중특이적 항체 포맷 상의 변화는 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 이중특이적 형식은, 비제한적으로, scFv-기초 또는 디아바디 이중특이적 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 노브-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄(예를 들어, 노브-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼, 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab(DAF)-IgG 및 Mab2 이중특이적 형식을 포함한다(앞서 언급한 형식의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Klein et al., mAbs 4:6, 1-11 (2012)], 및 이에 인용된 참고문헌을 참조). 이중특이적 항체는 또한 펩티드/핵산 접합을 사용하여 구성될 수 있으며, 예를 들어, 직교 화학 반응성을 갖는 비천연 아미노산은 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하는 데 사용되며, 이는 한정된 조성, 원자가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체 복합체로 자가-조립된다. (예를 들어, 문헌[Kazane et al., J Am Chem Soc. 135(1):340??346 (2013)] 참조).
치료 제형 및 투여
본 발명의 방법에 사용되는 항-액티빈 A 항체(또는 다른 액티빈 A 특이적 길항제)는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 약학 조성물로 투여하기 위해 제형화될 수 있다. 약학 조성물은 개선된 교환, 전달, 내약성 등을 제공하는 적합한 담체, 부형제 및 다른 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약화학자에게 공지된 처방집인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 제형은 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포(예를 들어, 리포펙틴(LIPOFECTIN)™, Life Technologies, Carlsbad, CA)를 함유한 지질(양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, 무수 흡수성 페이스트, 물-내-오일 및 오일-내-물 에멀전, 에멀전 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반(semi)-고체 겔 및 카보왁스를 함유한 반(semi)-고체 혼합물을 포함한다. 또한, 문헌[Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA, J Pharm Sci Technol 52:238-311 (1998)]을 참조한다.
환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 체격, 표적 질병, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 항체가 성인 환자에서 액티빈 A 활성과 연관된 병태 또는 질환을 치료하는 데 사용되는 경우, 본 발명의 항체를 통상 약 0.01 내지 약 20 mg/㎏체중, 보다 바람직하게는 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/㎏체중의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 유리할 수 있다. 일부 경우에, 용량은 3 mg/㎏이다. 일부 경우에, 용량은 10 mg/㎏이다. 상기 병태의 중증도에 따라, 상기 치료의 빈도 및 기간이 조정될 수 있다. "중증" 질환(예를 들어, COVID-19)이 있는 환자는 비강 캐뉼라, 간단한 안면 마스크 또는 기타 유사한 산소 전달 장치를 통한 보충 산소 투여가 필요하다. "심각한" 질환(예를 들어, COVID-19)이 있는 환자는 고유량 비강 캐뉼라의 비-재호흡기 마스크 또는 침습적 또는 비-침습적 환기를 통해 공급되는 보충 산소가 필요하거나 집중 치료실에서 치료가 필요하다. 항-액티빈 A 항체를 투여하기 위한 효과적인 투여량 및 스케쥴은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 진행은 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 이에 따라 용량이 조절될 수 있다. 더욱이, 당업계에 잘 알려져 있는 방법(예를 들어, 문헌[Mordenti et al., Pharmaceut Res 8:1351 (1991)])을 사용하여 투약량의 종간(interspecies) 스케일링을 수행할 수 있다.
다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 본 발명의 항체 또는 기타 치료적 단백질을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내이입이 공지되어 있고 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 데 사용될 수 있다(예를 들어 문헌[Wu et al., J Biol Chem 262:4429-4432 (1987)] 참조). 본 발명의 항체 및 기타 치료적 활성 성분은 또한 유전자 치료 기술에 의해 전달될 수 있다. 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스(bolus) 주사에 의해, 상피 또는 점막 피부층(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 작용제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.
약학 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 이용하여 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약학 조성물의 전달에서 용이한 응용을 가진다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학 조성물을 함유하는 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 일단 상기 카트리지 내의 모든 약학 조성물이 투여되고 상기 카트리지가 비워지면, 상기 빈 카트리지는 용이하게 폐기되고 상기 약학 조성물을 함유하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 그 후, 상기 펜 전달 장치는 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체 가능한 카트리지가 없다. 오히려, 상기 일회용 펜 전달 장치는 상기 장치 내의 저장조에 보유된 상기 약학 조성물로 사전충전된다. 일단 상기 저장조에서 상기 약학 조성물이 비워지면, 상기 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치가 본원에서 논의되는 약학 조성물의 피하 전달에 적용된다. 몇 가지 예로서, AUTOPEN™(Owen Mumford, Inc., 영국 우드스톡 소재), DISETRONIC™ 펜(Disetronic Medical Systems, 스위스 버그도프 소재), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜(Eli Lilly and Co., 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재), NOVOPEN™ I, II 및 III(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIOR™(Novo Nordisk, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜(Becton Dickinson, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™(sanofi-aventis, 독일 프랑크푸르트 소재)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에서 응용을 가지는 일회용 펜 전달 장치의 예시는, 일부만 언급하자면, SOLOSTAR™ 펜(Sanofi-aventis), FLEXPEN™(Novo Nordisk) 및 KWIKPEN™(Eli Lilly), SURECLICK™ 자동주사기(Amgen, 미국 캘리포니아주 사우전드오크스 소재), PENLET™(Haselmeier, 독일 슈투트가르트 소재, EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRA™ 펜(Abbott Labs, 미국 일리노이주 애보트 파크 소재)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
소정의 상황에서, 상기 약학 조성물은 제어된 방출 시스템에서 전달될 수 있다. 일 실시형태에서, 펌프가 사용될 수 있다(상기 문헌[Langer; supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)] 참조). 다른 실시형태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다; 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida]를 참조한다. 다른 실시형태에서, 제어된 방출 시스템은 상기 조성물의 표적 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 상기 전신 용량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138] 참조). 다른 제어 방출 시스템이 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]의 검토에서 논의되어 있다.
주사 가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사 가능한 제제는 널리 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 주사 가능한 조제물은, 예를 들어, 주사에 통상적으로 사용되는 멸균 수성 배지 또는 유성 배지에 상기 기재된 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 에멀전화함으로써 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서, 예를 들어, 생리적 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 함유하는 등장성 용액이 있다.
조합 요법
본 발명은 하나 이상의 추가의 치료적 활성 성분과 함께 본원에 기재된 임의의 항-액티빈 A 항체의 사용 또는 투여를 포함하는 방법을 포함한다. 일부 경우에, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 또한 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드, 스테로이드, 산소, 항산화제, 금속 킬레이트제, IFN-감마 및/또는 NSAID와의 조합으로 투여 및/또는 공동 제형화될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 또한 심부전 또는 심부전의 하나 이상의 합병증을 치료, 예방 또는 감소시키기 위한 추가 활성제 또는 기타 지지 요법과의 조합으로 투여되거나 사용될 수 있다. 일부 경우에, 추가 활성제 또는 기타 보조 요법이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 심박 조율기, 이식형 심장 제세동기, 심장 수축성 조절, 심장 재동기화 요법, 심실 보조 장치, 심실 심장 재동기화 요법, 심장 이식, 아드레날린성 차단제(알파 및 베타 차단제), 중추 작용 알파 작용제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 채널 차단제, 양성 수축 촉진제, 혈관확장제, 벤조디아제핀, 레닌 억제제, 항혈전제, 여러 유형의 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 라미프릴, 조페노프릴, 퀴나프릴, 페리노도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 실라자프릴, 및 포시노프릴, 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄, 피마살탄, 프로프라놀롤, 부신돌롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 라베탈롤, 나돌롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 소탈롤, 티몰롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 부타자민, ICI-118,551, SR 59230A, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 톨라졸린, 트라조돈, 알푸조신, 독사조신 메실레이트(카르두라 및 카르두란), 프라조신, 탐술로신, 테라조신, 실로도신, 아티판메졸(예를 들어, 안티세단), 이다족산, 미르타자핀, 요힘빈, 산성화 염(예를 들어, CaCl2 및 NH4Cl), 아르기닌 바소프레신 수용체 2 길항제, 선택적 바소프레신 V2 길항제, Na-H 교환체 길항제, 탄산 탈수효소 억제제, 루프 이뇨제, 삼투성 이뇨제, 칼륨 보존 이뇨제, 티아지드, 크산틴, 디하이드로피리딘, 암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바르니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클레비디핀, 이스라디핀, 에포니디핀, 펠로디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 프라니디핀, 페닐알킬아민 칼슘 채널 차단제, 베라파밀, 갈로파밀, 펜딜린, 벤조티아제핀 칼슘 채널 차단제, 딜티아젬, 미베프라딜, 베프리딜, 플루나리진, 플루스피릴렌, 펜딜린, 가바펜티노이드, 지코노타이드, 디곡신, 아미오다론, 베르베린, 레보시멘단, 오메캄티브, 카테콜아민, 에이코사노이드, 포스포디에스테라제 억제제, 에녹시몬, 밀리논, 암리논, 테오필린, 글루카곤, 인슐린, 나트륨 니트로프루시드, 하이드랄라진, 이소소르비드 이질산염, 및 이소소르비드 일질산염, 니트로글리세린, 벤조디아제핀, 레닌 억제제, 클로니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 메틸도파 및 목소니딘, 미녹시딜, 구아네티딘, 메카밀라민, 레세르핀, 비가역적 사이클로옥시게나제 억제제, 아데노신 이인산 수용체 억제제, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로, 및 티클로피딘, 포스포디에스테라제 억제제, 실로스타졸, 프로테아제-활성화 수용체-1 길항제, 보라팍사, 당단백질 억제제, 아브식시맙, 엡티피바타이드, 티로피반, 아데노신 재흡수 억제제, 디피리다몰, 트롬복산 억제제, 트롬복산 신타제 억제제 및 트롬복산 수용체 길항제, 조직 플라스미노겐 활성제, 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 스트렙토키나제, 우로키나제, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 쿠마린, 헤파린 및 이들의 유도체, 인자 Xa 억제제, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 베트릭사반, 레탁사반, 에리박사반, 히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 아르가트로반, 다비가트란, 자이멜라가트란, 항트롬빈 단백질, 바트록소빈, 헤멘틴 및 비타민 E. 일부 실시형태에서, 본 발명의 임의의 항-액티빈 A 항체는 또한 GDF8 억제제(예를 들어, 항-GDF8 항체)와 함께 투여 및/또는 공동 제형화될 수 있다.
추가적인 치료적 활성 성분(들) 또는 지지 요법은 대상체에게 투여되거나 본 발명의 항-액티빈 A 항체의 투여 전에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여/사용 1주 전, 72시간 전, 60시간 전, 48시간 전, 36시간 전, 24시간 전, 12시간 전, 6시간 전, 5시간 전, 4시간 전, 3시간 전, 2시간 전, 1시간 전, 30분 전, 15분 전, 10분 전, 5분 전, 또는 1분 미만 전에 투여/사용되는 경우, 제1 성분은 제2 성분 "전에" 투여/사용되는 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시형태에서, 추가적인 치료적 활성 성분(들) 또는 지지 요법은 대상체에게 투여되거나 본 발명의 항-액티빈 A 항체의 투여 후에 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 성분이 제2 성분의 투여/사용 1분 후, 5분 후, 10분 후, 15분 후, 30분 후, 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후, 4시간 후, 5시간 후, 6시간 후, 12시간 후, 24시간 후, 36시간 후, 48시간 후, 60시간 후, 72시간 후에 투여/사용되는 경우, 제1 성분은 제2 성분 "후에" 투여/사용되는 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시형태에서, 추가적인 치료적 활성 성분(들)는 본 발명의 항-액티빈 A 항체의 투여와 동시에 대상체에 투여되거나 사용될 수 있다. "동시" 투여는, 본 발명의 목적상, 예를 들어, 단일 투여 형태로, 또는 서로에 대해 약 30분 이하 내에 대상체에게 투여되는 개별 투여 형태로, 대상체에게 항-액티빈 A 항체 및 추가적인 치료적 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다. 개별 투여 형태로 투여되는 경우, 각각의 투여 형태는 동일한 경로를 통해 투여될 수 있다(예를 들어, 항-액티빈 A 항체 및 추가의 치료적 활성 성분 둘 모두는 정맥내, 피하, 유리체내 등으로 투여될 수 있다); 대안적으로, 각각의 투여 형태는 상이한 경로를 통해 투여될 수 있다(예를 들어, 항-액티빈 A 항체는 국소적으로(예를 들어, 유리체내) 투여될 수 있고 추가의 치료적 활성 성분은 전신 투여될 수 있다). 어떠한 경우에도, 단일 투여 형태로, 같은 경로에 의한 개별 투여 형태로, 또는 상이한 경로에 의한 개별 투여 형태로 성분을 투여하는 것은 본 개시내용의 목적상 모두 "동시 투여"로 간주된다. 본 개시내용의 목적상, 추가적인 치료적 활성 성분의 투여 "전에", "동시에", 또는 "후에" (이들 용어는 본원에서 상기에 한정함) 항-액티빈 A 항체를 투여하는 것은 추가적인 치료적 활성 성분과 "조합된" 항-액티빈 A 항체의 투여로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 항-액티빈 A 항체가 본원의 다른 부분에 설명된 바와 같은 하나 이상의 추가 치료적 활성 성분(들)과 함께 공동 제제화되는 약학 조성물을 포함한다.
투여량
대상체에 투여될 수 있는 활성 성분(예를 들어, 항-액티빈 A 항체, 항-GDF8 항체 또는 항-액티빈 A 항체 또는 액티빈 A 및 GDF8에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체와 조합으로 제공되는 기타 치료제)의 양은 일반적으로 본원의 다른 곳에서 논의된 바와 같은 치료적 유효량이다.
일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 약 0.05 mg 내지 약 600 mg; 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 610 mg, 약 620 mg, 약 630 mg, 약 640 mg, 약 650 mg, 약 660 mg, 약 670 mg, 약 680 mg, 약 690 mg, 약 700 mg, 약 710 mg, 약 720 mg, 약 730 mg, 약 740 mg, 약 750 mg, 약 760 mg, 약 770 mg, 약 780 mg, 약 790 mg, 약 800 mg, 약 810 mg, 약 820 mg, 약 830 mg, 약 840 mg, 약 850 mg, 약 860 mg, 약 870 mg, 약 880 mg, 약 890 mg, 약 900 mg, 약 910 mg, 약 920 mg, 약 930 mg, 약 940 mg, 약 950 mg, 약 960 mg, 약 970 mg, 약 980 mg, 약 990 mg, 또는 약 1000 mg의 각각의 항체일 수 있다.
개별 용량 내에 함유되는 항-액티빈 A 항체 또는 기타 치료제의 양은 환자 체중 1킬로그램당 항체의 밀리그램(즉, mg/㎏)으로 표현될 수 있다. 예를 들어, 항-액티빈 A, 항-GDF8 및/또는 항-액티빈 A/항-GDF8 이중특이적 항체는 환자 체중의 약 0.0001 내지 약 50 mg/㎏의 용량(예를 들어, 0.1 mg/㎏, 0.5 mg/㎏, 1.0 mg/㎏, 1.5 mg/㎏, 2.0 mg/㎏, 2.5 mg/㎏, 3.0 mg/㎏, 3.5 mg/㎏, 4.0 mg/㎏, 4.5 mg/㎏, 5.0 mg/㎏, 5.5 mg/㎏, 6.0 mg/㎏, 6.5 mg/㎏, 7.0 mg/㎏, 7.5 mg/㎏, 8.0 mg/㎏, 8.5 mg/㎏, 9.0 mg/㎏, 9.5 mg/㎏, 10.0 mg/㎏, 10.5 mg/㎏, 11.0 mg/㎏, 11.5 mg/㎏, 12.0 mg/㎏, 12.5 mg/㎏, 13.0 mg/㎏, 13.5 mg/㎏, 14.0 mg/㎏, 14.5 mg/㎏, 15.0 mg/㎏, 15.5 mg/㎏, 16.0 mg/㎏, 16.5 mg/㎏, 17.0 mg/㎏, 17.5 mg/㎏, 18.0 mg/㎏, 18.5 mg/㎏, 19.0 mg/㎏, 19.5 mg/㎏, 20.0 mg/㎏, 등)으로 환자에게 투여될 수 있다.
투여 요법
본 발명의 특정 실시형태에 따르면, 활성 성분의 여러 용량(예를 들어, 항-액티빈 A 항체, 항-액티빈 A 항체와 조합으로 투여되는 항-GDF8 항체, 항-액티빈 A 항체 및 본원에 언급된 임의의 추가 치료적 활성제의 조합을 포함하는 약학 조성물, 예를 들어, 항-GDF8 항체, 또는 액티빈 A 및 GDF8에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체)은 정의된 시간 과정에 걸쳐 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 다중 용량의, 본 발명의 활성 성분을 대상체에게 순차적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "순차적으로 투여하는"은, 각 용량의 활성 성분이 상이한 시점에서, 예를 들어, 사전결정 간격(예를 들어, 시간, 일, 주 또는 월)으로 분리된 상이한 일수로 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 본 발명은 환자에게 단일 초기 용량의 활성 성분에 이어, 하나 이상의 2차 용량의 활성 성분에 이어, 선택적으로 하나 이상의 3차 용량의 활성 성분을 순차적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 활성 성분, 예를 들어, 본 발명의 항-액티빈 A 항체 또는 본 발명의 조합 요법, 예를 들어, 항-액티빈 A 항체 및 항-GDF8 항체의 일시적인 투여 순서를 지칭한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시에 투여되는 용량("기준선 용량"으로도 지칭됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후에 투여되는 용량이며; "3차 용량"은 2차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 2차, 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 활성 성분, 예를 들어, 항-액티빈 A 항체를 함유할 수 있지만, 일반적으로 투여의 빈도의 측면에서는 서로 다를 수 있다. 그러나 특정 실시형태에서, 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 활성 성분, 예를 들어, 항-액티빈 A 항체의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다(예를 들어, 적절하게 상향 또는 하향 조절된다). 특정 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5회)의 용량이 "로딩 용량"으로서 치료 요법의 시작에서 투여되고 그 다음은 덜 빈번한 기준으로 투여되는 후속 용량(예를 들어, "유지 용량")이 투여된다.
본 발명의 특정 예시적인 실시형태에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 용량 이후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 이상)에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 어구 "직전 용량"은 다중 투여의 순서에서, 개재 용량 없이, 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여된 활성 성분, 예를 들어,항-액티빈 A 항체의 용량을 의미한다.
본 발명의 이 양태에 따른 방법은 본 발명의 활성 성분, 예를 들어, 항-액티빈 A 항체의 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 단일 2차 용량만이 상기 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 2차 용량이 상기 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시형태에서, 단일 3차 용량만이 상기 환자에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 2회 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회 또는 그 이상)의 3차 용량이 상기 환자에게 투여된다.
다중 2차 용량을 수반하는 실시형태에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 이후 1 내지 2주 또는 1 내지 2개월에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게는, 다중 3차 용량을 포함하는 실시형태에서, 각 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각 3차 용량은 직전 용량 후 2주 내지 12주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는 임상 시험 후 개별적인 환자의 필요에 따라 의사에 의해 치료 과정 동안 조정될 수 있다.
본 발명은 2 내지 6회의 로딩 용량이 환자에게 제1 빈도(예를 들어 1주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 1개월 1회, 2개월 1회 등)로 투여되고, 뒤이어 2회 이상의 유지 용량이 환자에게 이보다 적은 빈도를 기반으로 투여되는 투여 요법을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 이러한 양태에 따르면, 로딩 용량이 1개월 1회의 빈도로 투여된다면, 그 후에 유지 용량은 6주마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회 등으로 환자에게 투여될 수 있다.
키트
본 발명은 추가로 패키징 재료, 용기 및 용기 내에 함유된 약제를 포함하는 제조 물품 또는 키트를 제공하며, 약제는 적어도 하나의 액티빈 A 길항제(예를 들어, 항-액티빈 A 항체)를 포함하고, 패키징 재료는 사용(예를 들어, 심장 기능 장애 또는 심부전을 치료하기 위한 항-액티빈 A 항체의 사용)에 대한 표시 및 지침을 보여주는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다.
실시예
이하의 실시예는 당업계의 통상의 숙련자에게 본 발명의 방법과 조성물을 어떻게 제조하고 사용하는지에 대한 전체 개시내용과 상세 사항을 제공하기 위한 것으로, 본 발명자들이 본 발명으로서 간주한 범주를 제한하기 위한 것은 아니다. 사용된 숫자 (예로, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하고자 노력하였지만, 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 지시되지 않은 경우, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근 압력이다.
실시예 1. 액티빈 A에 대한 인간 항체의 생성
인간 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 DNA를 포함하는 VELOCIMMUNE® 마우스에 액티빈 A 단백질(인히빈-βA 이량체)을 포함하는 면역원을 면역 반응을 자극하는 보조제와 함께 직접 투여하였다. 항체 면역 반응은 액티빈 A-특이적 면역검정으로 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성되면 비장 세포를 수확하고 마우스 골수종 세포와 융합하여 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성했다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여 액티빈 A-특이적 항체를 생산하는 세포주를 식별했다. 이 기술을 사용하여 여러 항-액티빈 A 키메라 항체(즉, 인간 가변 도메인과 마우스 불변 도메인을 소유한 항체)를 수득하였다. 이러한 방식으로 수득한 예시적인 항체는 H2aM10965N이다. 키메라 항체로부터의 인간 가변 도메인은 이어서 인간 불변 도메인 상에 클로닝되어 본원에 기재된 바와 같은 완전한 인간 항-액티빈 A 항체를 제조하였다.
항-액티빈 A 항체는 또한 미국 특허출원공개 US 2007/0280945A1호에 기재된 바와 같이 골수종 세포에 대한 융합 없이 항원-양성 B 세포로부터 직접 단리되었다. 이 방법을 사용하여 여러 개의 완전 인간 항-액티빈 A 항체(즉, 인간 가변 도메인과 인간 불변 도메인을 소유한 항체)를 수득하였다; 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체는 다음과 같이 지정되었다: H4H10423P, H4H10429P, H4H10430P, H4H10432P2, H4H10440P2, H4H10442P2, H4H10436P2, 및 H4H10446P2.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-액티빈 A 항체의 특정 생물학적 특성은 하기 제시된 실시예에 상세히 기재되어 있다.
실시예 2. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열
표 1은 선택된 항-액티빈 A 항체 및 이들의 상응하는 항체 식별자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 서열 쌍을 제시한다. 상응하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시되어 있다.
[표 1]
[표 2]
항체는 전형적으로 하기 명명법에 따라 본원에서 지칭된다: Fc 접두사(예를 들어, "H1M", "H2aM", "H4H"), 숫자 식별자(예를 들어, 표 1 및 표 2에 표시된 바와 같이 "10423", "10424" 또는 "10426"), "P," "P2" 또는 "N" 접미사. 따라서, 이 명명법에 따르면, 항체는 본원에서 예를 들어 "H4H10423P", "H4H10432P2", "H2aM10965N" 등으로 지칭될 수 있다. 본원에서 사용된 항체 명칭 상의 H1M, H2M 및 H4H 접두어는 항체의 특정 Fc 영역 아이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H2aM" 항체는 마우스 IgG2a Fc를 갖는 반면, "H4H" 항체는 인간 IgG4 Fc를 갖는다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, 특정 Fc 이소형을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소형을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들어 마우스 IgG2a Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4를 가진 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 경우에 표 1에 제시된 수치 식별자에 의해 가리켜진 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고, 결합 특성은 Fc 도메인의 성질과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
하기 실시예에서 사용되는 대조군 구축물
비교 목적을 위해 하기 실시예에 항-액티빈 A 대조군 분자를 포함시켰다. 본원에서 대조군 1로 지정된 대조군 항체는 미국 특허 제8,309,082호에 기재된 바와 같이 "A1"의 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열을 갖는 인간 항-액티빈 A 항체이다. 대조군 2는 미국 특허출원공개 US 2012/0237521 A1호에서 MOR8159로 개시된 항-인간 액티빈 수용체 II형 B 항체(항-ActR2B mAb)이다. 대조군 3은 미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D Systems로부터의 뮤린 항-액티빈 A 모노클로날 항체(카탈로그 번호 MAB3381)이다. 대조군 4는 액티빈 IIB형 수용체-Fc 융합 분자(C-말단 인간 IgG1 Fc 융합 단백질로 생성된 가용성 액티빈 RIIB 수용체 세포외 도메인)(NP_001097의 E23-P133에 이어 Gly-Ser 링커에 이어 C-말단 인간 IgG1 Fc 융합)이며, 그 서열은 SEQ ID NO:227로 제공된다.
실시예 3. 표면 플라스몬 공명에 의해 결정된 인간 액티빈 A에 대한 항체 결합
선택된 정제된 항-인간 액티빈 A 모노클로날 항체에 대한 항원 결합에 대한 결합 친화도 및 동역학 상수는 25℃ 및 37℃에서 실시간 표면 플라즈몬 공명 바이오센서(Biacore T200 또는 Biacore 4000, GE Healthcare Life Sciences, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재) 분석을 사용하여 결정되었다. 마우스 Fc(접두사 H2aM) 또는 인간 Fc(접두사 H4H)로 발현되는 항체를 각각의 항-Fc 센서 표면(mAb 포획 형식)에 포획했다. 항-액티빈 A 항체는 Biacore CM5 센서 칩에 대한 직접적인 아민 커플링을 통해 생성된 염소 항-마우스 IgG 폴리클로날 항체(GE Healthcare, #BR-1008-38) 또는 마우스 항-인간 IgG 모노클로날 항체(GE Healthcare, #BR-1008-39) 표면에서 포획되었다. 러닝 완충액 및 샘플 완충액 모두로서 HBS-EP(10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 3 mM EDTA, 0.05% 계면활성제 P20, pH 7.4) 또는 PBS-P (10 mM 인산나트륨, 2.7 mM KCl, 137 mM NaCl, 0.02% NaN3, 0.05% 계면활성제 P20, pH 7.4)를 사용하여 동역학 실험을 수행하였다. 포획된 항체 표면에 다양한 농도(50 내지 0.2 nM 범위의 4배 희석)의 액티빈 A(R&D Systems, # 338-AC-050/CF), 액티빈 B(R&D Systems, # 659-AB-025/CF), 액티빈 AB(R&D Systems, # 1006-AB-005), 액티빈 AC(R&D Systems, # 4879-AC/CF), 또는 인히빈 E(Novus Biologicals, #H00083729-P01)를 주입하여 항원-항체 회합 비율을 측정하였다. 항체-항원 회합을 240초 동안 모니터링한 반면 완충액에서의 해리를 600초 동안 모니터링했다. 동역학 결합 및 해리 속도 상수는 Scrubber 소프트웨어 버전 2.0c를 사용하여 데이터를 처리하고 피팅하여 결정되었다. 결합 평형 해리 상수(K D) 및 해리 반감기(t1/2)는 동역학 속도 상수로부터 다음과 같이 계산되었다: K D (M) = k d / k a 및 t1/2 (분) = [ln2/(60*k d)]. 상이한 항-액티빈 A 모노클로날 항체에 대한 동역학 결합 매개변수는 표 3 내지 표 10에 제시되어 있다. (NB = 사용된 조건 하에서 결합이 관찰되지 않음; NT = 시험되지 않음).
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
표 3 및 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 25℃에서 3.18 pM 미만(즉, ≤ 3.18E-12) 내지 745 pM(즉, 7.45E-10) 범위의 K D 값으로 및 37℃에서 2.18 pM 미만(즉, ≤ 2.18E-12) 내지 1.77 nM(1.77E-09) 범위의 K D 값으로 액티빈 A에 결합하였다. 표 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 여러 항-액티빈 A 항체(즉, H4H10432P2, H4H10442P2, H4H10430P2, H4H10446P2, 및 H4H10468P2)는 25℃ 또는 37℃에서 액티빈 B에 대해 측정 가능한 결합을 나타내지 않았다. 일부 항체는 25℃에서 대략 18.5 pM(즉, 1.85E-11) 내지 33.1 nM(즉, 3.31E-08)(표 7) 및 37℃에서 대략 44.3 pM(즉, 4.43E-11) 내지 24.2 nM(즉, 2.42E-08)(표 8) 범위의 K D 값으로 액티빈 AB에 대한 측정 가능한 결합을 나타냈다. 일부 항체는 25℃에서 대략 99.7 pM(즉, 9.97E-11) 내지 11.8 nM(즉, 1.18E-08)(표 9) 및 37℃에서 대략 462 pM(즉, 4.62E-10) 내지 22.5 nM(즉, 2.25E-08)(표 10) 범위의 K D 값으로 액티빈 AC에 대한 측정 가능한 결합을 나타냈다. 또한, 시험된 본 발명의 항-액티빈 A 항체 중 어느 것도 인히빈 E에 대한 측정 가능한 결합을 나타내지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 4. 항-액티빈 A 항체를 사용한 액티빈 A-매개 수용체 활성화 및 SMAD 복합체 신호화의 억제
본원에서 논의된 항-액티빈 A 항체를 추가로 특성화하기 위해, 액티빈 IIA형 및 IIB형 수용체(각각, ActRIIA 및 ActRIIB)의 활성화 및 후속적인 액티빈 I형 수용체의 인산화 및 활성화를 검출하기 위한 생물검정을 개발하였다. ActRIIA와 ActRIIB 및 액티빈 간의 상호 작용은 성장 조절, 암세포의 전이 및 배아 줄기 세포의 분화를 포함한 다양한 세포 과정을 유도한다(문헌[Tsuchida, K. et al., Cell Commun Signal 7:15 (2009)]). I형 수용체의 인산화 및 활성화는 유전자의 전사 조절을 유도하는 활성화된 SMAD 복합체를 형성하는 SMAD 2 및 3 단백질의 인산화를 유도한다.
액티빈 II형 수용체에 대한 액티빈 결합을 통한 SMAD 복합 신호 전달 경로의 활성화를 검출하기 위해, 인간 A204 횡문근육종 세포주(ATCC, # HTB-82)를 Smad 2/3-루시퍼라제 리포터 플라스미드(CAGAx12-Luc; Dennler, 1998)로 형질감염시켜 A204/CAGAx12-Luc 세포주를 생성하였다. A204/CAGAx12-Luc 세포는 10% 태아 소 혈청(FBS), 페니실린/스트렙토마이신/글루타민 및 250 ㎍/mL의 G418이 보충된 McCoy's 5A(Irvine Scientific, # 9090)에서 유지되었다. 생물검정의 경우, A204/CAGAx12-Luc 세포를 저혈청 배지, 0.5% FBS 및 OPTIMEM(Invitrogen, #31985-070)에서 10,000 세포/웰로 96-웰 검정 플레이트에 시딩하고 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 리간드 투여량 반응을 결정하기 위해, 액티빈 A(R&D Systems, #338-AC), 액티빈 B(R&D Systems, #659-AB), 액티빈 AB(R&D Systems, #1066-AB) 및 액티빈 AC(R&D Systems, #4879-AC/CF)를 100 내지 0.002 nM으로 1:3으로 연속 희석하고 액티빈을 함유하지 않는 대조군과 함께 시작하여 세포에 첨가하였다. 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 AB 및 액티빈 AC는 각각 99 pM, 47 pM, 19 pM 및 4.4 nM의 EC50 값으로 A204/CAGAx12-Luc 세포주를 활성화시키는 것으로 관찰되었다. 억제를 측정하기 위해, 항체는 100에서 0.002 nM, 1000에서 0.02 nM, 또는 300 에서 0.005 nM에서 시작하여 적절한 아이소타입 대조군 항체를 함유하거나 항체를 함유하지 않는 대조군 샘플을 포함하여 1:3으로 연속 희석되었고 100 pM 액티빈 A, 50 pM 액티빈 B, 30 pM 액티빈 AB 또는 4 nM 액티빈 AC의 일정한 농도로 세포에 첨가되었다. 또한 이 검정에서 양성 차단 대조군으로 사용된 것은 대조군 4(ActRIIB-hFc; SEQ ID No: 227)였다. 37℃ 및 5% CO2에서 5.5시간 인큐베이션 후, OneGlo 기질(Promega, #E6051)을 첨가한 다음 Victor X(Perkin Elmer) 기기를 사용하여 루시퍼라제 활성을 검출하였다. 결과는 Prism 5 소프트웨어(GraphPad)를 사용하여 비선형 회귀(4-매개변수 로지스틱)를 사용하여 분석되었다.
표 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-액티빈 A 항체는 39 pM 내지 3.5 nM 범위의 IC50 값으로 100 pM의 액티빈 A를 차단한 반면, 대조군 1은 83 pM의 IC50 값으로 차단하였다. 본 발명의 항-액티빈 A 항체의 서브세트를 액티빈 B, AB 및 AC 차단에 대해 시험하였다. 시험된 9개의 항체 중 4개는 130 pM 내지 100 nM 범위의 IC50 값으로 액티빈 B 50 pM을 차단했다. 액티빈 B 차단에 대해 시험된 본 발명의 5개의 항체는 높은 항체 농도에서만 차단하였지만, 대조군 1은 어떠한 측정 가능한 액티빈 B 차단도 나타내지 않았다. 시험된 본 발명의 8개의 항체는 100 pM 내지 8.2 nM 범위의 IC50 값으로 30 pM의 액티빈 AB를 차단한 반면, 대조군 4는 540 pM의 IC50 값으로 차단하였다. 하나의 항체인 H4H10423P는 액티빈 AB의 약한 차단만을 입증했다. 시험된 8개의 항체 중 7개는 580 pM 내지 6.5 nM 범위의 IC50 값으로 4 nM의 액티빈 AC를 차단한 반면, 대조군 4는 1.1 nM의 IC50 값으로 차단하였다. 하나의 항체인 H4H10423P는 액티빈 AC 차단을 나타내지 않았다. 마우스 IgG(mIgG 아이소타입 대조군) 및 인간 IgG(hIgG 아이소타입 대조군) 음성 대조군 둘 모두는 수용체의 리간드 활성화를 차단하지 않았다.
[표 11]
A204/CAGAx12-Luc 세포를 사용하는 생물검정은 또한 GDF8(R&D Systems, Cat # 788-G8/CF) 및 GDF11(R&D Systems, Cat # 1958-GD-010/CF)에 의해 자극될 수 있다. 액티빈 A 항체로 이들 리간드의 기능적 억제를 시험하기 위해, 검정은 활성화 리간드를 GDF8 또는 GDF11로 대체하는 것을 제외하고 상기 기재된 조건을 사용하여 수행되었으며, 이는 각각 188 pM 및 84 pM의 EC50 값을 야기하였다. 이 검정에서, 0.50 nM GDF8 또는 0.40 nM GDF11의 일정한 농도에 의한 활성화는 각각 298 pM 및 214 pM의 IC50 값으로 대조군 4에 의해 완전히 차단되었다. 이러한 동일한 일정한 농도의 리간드를 사용하여, 최대 100 nM의 항체에서 시험할 때 액티빈 A 항체, H4H10446P2 및 H4H10430P에 의해 GDF8 또는 GDF11의 억제가 관찰되지 않았다. 별도의 날에, 액티빈 A 항체 H4H10429P 및 H4H10436P2는 일정한 농도의 250 pM GDF8 또는 250 pM GDF11의 존재 하에 이 검정에서 억제에 대해 시험되었으며, 최대 150 nM의 시험된 액티빈 A 항체와 세포의 인큐베이션 후에 어떠한 억제도 관찰되지 않았다; 이 검정에서 GDF8 및 GDF11 단독은 각각 124 pM 및 166 pM의 EC50 값을 나타냈다. 이들 데이터는 액티빈 A 항체 H4H10446P2, H4H10430P, H4H10429P 및 H4H10436P2가 기능적으로 GDF8 또는 GDF11을 억제하지 않는다는 것을 입증한다.
실시예 5. 액티빈 A 항체를 사용한 액티빈 A 결합의 차단
액티빈 A와 그의 수용체인 ActRIIB 및 ActRIIA, 뿐만 아니라 그의 내인성 길항제인 폴리스타틴과의 상호 작용을 차단하는 선택된 항-액티빈 A 항체의 능력은 Biacore 3000 기기를 사용하여 결정되었다. 이 실험을 위해, 대조군 4(C-말단 인간 Fc 태그(SEQ ID:227)로 발현된 인간 ActRIIB), C-말단 인간 Fc 태그로 발현된 인간 ActRIIA(hActRIIA-Fc; R&D Systems, # 340-R2-100), 또는 폴리스타틴-288(R&D Systems, #5836-FS-025)은 Biacore CM5 센서 표면에 아민 결합되었다. 5 nM의 고정 농도에서 액티빈 A(R&D Systems, #338-AC) 단독 또는 60 nM(액티빈 A에 비해 12배 몰 과량)의 최종 농도로 액티빈 A 항체, hActRIIA-Fc, hActRIIB-Fc 또는 아이소타입 대조군 항체와 혼합된 액티빈 A(R&D Systems, #338-AC)을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 항체-액티빈 A 혼합물을 아민-커플링된 대조군 4, hActRIIA-Fc 또는 폴리스타틴-288 표면에 20 uL/분의 유량으로 주입하였다. 주입 시작 후 150초에 결합 신호(RU)를 측정하고, 이 신호를 음성 대조군 기준 표면에 대해 측정된 RU 값에서 빼서 특이적 결합 신호를 결정하였다. 각각의 항-액티빈 A 항체의 존재 하에 수용체 또는 길항제 표면에 대한 자유 액티빈 A 결합의 백분율은 관찰된 특이적 결합 신호를 항체 없이 5 nM 액티빈 A로부터의 특이적 결합 신호로 나눈 비로 계산되었다.
[표 12]
표 12에 제시된 바와 같이, 시험된 7개의 항-액티빈 A 항체 중 6개 및 대조군 1 및 대조군 3 모두 폴리스타틴-288에 대한 액틴 A의 결합을 차단하였다. 하나의 항체, H4H10423P는 액티빈 A의 폴리스타틴-288에 대한 결합을 방지하지 못했다. 대조군 4 및 hActRIIA-Fc는 더 높은 농도에서 폴리스타틴-288에 대한 액티빈 A의 결합을 차단하였다.
[표 13]
표 13에 나타낸 바와 같이, 시험된 7개의 항-액티빈 A 항체 중 4개와 대조군 1 및 대조군 3 모두가 액티빈 A에 대한 hActRIIA-Fc의 결합을 차단했다. 3개의 항체, H4H10442P2, H4H10446P2 및 H4H10423P는 액티빈 A가 hActRIIA-Fc에 결합하는 것을 방지하지 않았다. 대조군 4 및 hActRIIA-Fc는 액티빈 A의 hActRIIA-Fc에 대한 결합을 차단하였다.
[표 14]
표 14에 나타낸 바와 같이, 시험된 7개의 항-액티빈 A 항체 중 4개 및 대조군 1 및 대조군 3 모두가 hActRIIB-Fc에 대한 액티빈 A의 결합을 차단하였다. 2개의 항체, H4H10442P2 및 H4H10446P2는 hActRIIB-Fc에 대한 액티빈 A의 결합을 방지하지 않았다. 하나의 항체인 H4H10423P는 시험된 항체의 더 높은 농도에서 액티빈 A의 hActRIIB-Fc에 대한 결합을 부분적으로 차단하는 능력을 입증했다. hActRIIB-Fc 및 hActRIIA-Fc 모두 액티빈 A의 hActRIIB-Fc에 대한 결합을 차단했다.
실시예 6. 액티빈 A는 인간 유도 만능 줄기 세포 심근세포에서 상류 신호전달을 유도하고 심장 스트레스 유전자를 활성화함
인간 유도 만능 줄기 세포 유래(IPSC) 심근세포의 배양을 위해, 조직 배양 용기를 37℃에서 1시간 동안 10 ㎍/mL 피브로넥틴(Thermo Fisher Scientific, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)으로 사전 코팅했다. 인간 iPSC-CMs (iCell Cardiomyocytes2; Fujifilm Cellular Dynamics, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)을 제조사의 지침에 따라 저장, 해동 및 플레이팅했다. 간략하게, 세포를 급속 해동(37℃, 3분)하고 플레이팅 배지에서 천천히 희석하였다. 유전자 발현 분석 및 인산화 분석을 위해, 12-웰 플레이트의 웰당 5×105개의 세포를 플레이팅하였다. 임피던스, 전기생리학 및 칼슘 플럭스 검정을 위해, 세포를 웰당 5×104개 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포는 5% CO2가 있는 가습된 37℃ 인큐베이터에서 유지되었으며 배지는 48시간마다 교체되었다. 세포는 각 실험을 시작하기 전에 동기식의, 세포의 박동 단층이 형성될 때까지(~10 내지 14일) 배양 상태로 유지되었다.
SMAD 인산화의 검출을 위해, 세포를 30분 동안 1 nM 액티빈 A(R&D Systems, 미국 미네소타주 미니애폴리스 소재)에 노출시켰다. 세포를 차가운 인산염 완충 식염수로 2회 세척하고 Halt™ Protease 및 Phosphatase Inhibitor Cocktail(Thermo Fisher Scientific)이 보충된 RIPA Lysis 및 Extraction Buffer(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 용해했다. 용해물을 원심분리(14,000×g, 15분)하고 총 단백질을 Pierce BCA 단백질 정량 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 정량화했다. 세포 용해물의 단백질 검출은 모세관 전기영동 Wes™ 시스템(ProteinSimple, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)용 12 내지 230 kDa 분리 모듈을 사용하여 제조사의 지침에 따라 환원 조건에서 수행되었다. 단백질 샘플을 5X 환원 완충액으로 최종 농도 0.5 mg/mL로 희석하고 변성(5분, 95℃)하고 얼음에 두었다. 카트리지 플레이트를 조립하고 회전시키고(1000 x g, 5분) Wes™ 기기에 넣었다. 1차 항체는 Cell Signaling Technologies(미국 매사추세츠주 댄버스 소재)에서 입수하였다. 포스포-SMAD2(Ser465/467)/SMAD3(Ser423/425)는 1:50으로 희석되었고, SMAD2/3은 1:50으로 희석되었고, GAPDH는 1:100으로 희석되었다. 항-토끼 검출 모듈(ProteinSimple)은 항체 희석제, 1X 항-토끼 2차 항체, 스트렙타비딘-HRP 접합체 및 화학발광 검출 시약과 함께 제공된다. Compass 소프트웨어(ProteinSimple)를 사용하여 단백질 검출을 분석했는데, 이는 관심 단백질의 피크 화학발광 신호에 대한 곡선 아래 영역과 높이를 정량화했다. SMAD2/3 인산화는 30분 동안 1 nM 액티빈 A(P<0.001)에 노출된 iPSC-CM에서 83%까지 크게 증가했다. 억제성 액티빈 A 항체(mAb2; H$H10446P2)는 SMAD 인산화의 이러한 증가를 차단했다(도 12 참조). 이 데이터는 액티빈 A가 iPSC-CM에서 신호 전달을 유도한다는 것을 입증한다.
유전자 발현 분석을 위해, PCR 반응(총 20 μL)에는 10 μL의 2× TaqMan Gene Expression Master Mix(Thermo Fisher Scientific), 1 μL의 20× TaqMan 프로브, 5 μL(10 ng)의 cDNA 및 4 μL의 물을 함유하였으며 QuantStudio™ 3 실시간 PCR 시스템(Thermo Fisher Scientific)에서 실행되었다. 열사이클러 설정은 다음과 같았다: 95℃에서 15분, 그 다음 95℃, 15초, 이어서 60℃, 60초의 40 사이클. 증폭 플롯은 QuantStudio™ 3 기기 소프트웨어에 의해 생성되었으며 결과적인 사이클 임계값(Ct) 값이 유래되었다. GAPDH는 내인성 대조군으로 사용되었다. 델타-델타 Ct(2-ΔΔCt) 방법(Pfaffl 2001)은 모든 RT qPCR 분석에서 유전자 발현의 상대적 배수 변화를 계산하는 데 사용되었다. 액티빈 A에 대한 IPSC 심근 세포의 노출(급성 - 24시간 또는 만성 - 6회 처리)은 다운스트림 액티빈 A 신호 전달 유전자 FSTL3(일명 FLRG) 및 Serpine1(일명 PAI-1)뿐만 아니라 심방 나트륨 이뇨 펩티드(NPPA) 및 B형 나트륨 이뇨 펩티드(NPPB)의 발현을 활성화시켰으며, 이는 심장 스트레스의 일반적인 마커이다(도 10 참조).
실시예 7. 항-액티빈 A는 항-액티빈 A 항체에 의해 차단되는 IPSC-심근세포의 수축성 및 전기생리학적 기능 장애를 유도함
iPSC CM의 수축성(임피던스) 및 전기생리학은 라벨이 없는 환경에서 생리학적 배양 조건 하에서 심근 세포의 박동 단층의 임피던스(수축성) 및 세포외 필드 전위(EFP)를 동시에 기록할 수 있는 하이브리드 시스템인 CardioExcyte 96(Nanion Technologies, 독일 뮌헨 소재)을 사용하여 특성화되었다. 이 연구에서, iPSC-CM은 96-웰 플레이트(NSP 96; Nanion Technologies)가 포함된 전극에 플레이팅되었고 4시간마다 30초 동안 기록되었다. 임피던스 및 EFP 데이터는 Data Control 96 소프트웨어(Nanion Technologies)를 사용하여 분석되었다.
IPSC-심근세포를 플레이팅하고 실험 전반에 걸쳐 수축 진폭(임피던스)을 측정하면서 배지 또는 다양한 농도의 액티빈 A(R&D Systems)와 1회 또는 연속적으로 접촉시켰다. 도 1b에 도시된 바와 같이, IPSC 심근세포의 액티빈 A에 대한 만성 노출(6회 처리)은 용량 의존적 방식으로 진폭이 감소하는 경향을 나타냈다. 단일 노출의 최소 영향이 관찰되었다(도 1a 참조).
위에서 논의한 바와 같이, 플레이팅된 인간 IPSC 심근세포를 사용하여, 항-액티빈 A 항체(mAb1; H4H10430P)를 적용하면 손상된 기능을 방지하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, mAb1의 적용은 아이소타입 대조군과 비교하여 시험된 모든 투여량에 걸쳐 수축 진폭의 저하를 방지하였다.
EFP 기록을 위해, 세포 외부의 일시적인 전기적 활동이 측정되고, 이어서 심근 세포의 활동 전위와 유사하도록 평균 박동이 반전되었다. 진폭, 다운스트로크 속도(탈분극 동안 최대 기울기) 및 필드 전위 지속 시간(FPDMax: 탈분극을 위한 첫 번째 편향과 재분극 곡선의 최대 사이의 시간)은 각 평균 박동에 대해 특성화되었다. 대조군(0.56 ± 0.01 대 0.49 ± 0.02초, P<0.01)에 비해 액티빈 A(1 nM)로 만성적으로 처리된 심근 세포에서 연장된 활동 전위가 관찰되었다. 25 nM의 억제 항체(mAb1)는 활동 전위 지속 시간의 이러한 증가를 방지한 반면 아이소타입 대조군 항체는 그렇지 않았다(0.51 ± 0.05 대 0.56 ± 0.02초). 액티빈 A에 만성적으로 노출되면 배지 대조군과 비교하여 필드 전위 진폭이 감소했다(48.58 ± 6.52 대 74.52 ± 11.66 ㎶, P<0.01). 25 nM의 억제 항체(mAb1)는 25 nM의 아이소타입 대조군 항체(85.55 ± 19.82 대 42.87 ± 2.00 ㎶)와 비교하여 이러한 감소를 방지했다. 액티빈 A에 대한 노출은 또한 배지 대조군에 비해 필드 전위 다운스트로크 속도를 감소시켰다(0.018 ± 0.006 대 0.034 ± 0.005 V/초, P<0.001). 액티빈 A + 25 nM의 억제 항체(mAb1)는 25 nM의 아이소타입 대조군 항체가 하지 않은 다운스트로크 속도의 감소를 방지했다(0.039 ± 0.009 대 0.019 ± 0.002 V/초)(도 13a 및 도 13b 참조).
칼슘 플럭스는 EarlyTox Cardiotoxicity Kit(Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 산호세 소재)를 사용하여 평가되었다. 제조사의 지침에 따라 칼슘 염료 로딩을 수행했다. EarlyTox 칼슘 염료를 공급된 완충액에 재현탁하고 심근세포 유지 배지와 1:1 비로 세포에 첨가했다. 다음 매개변수를 사용하여 FLIPR Tetra System(Molecular Devices)에서 37℃에서 2분 동안 칼슘 플럭스를 기록하기 전에 플레이트를 2시간 동안(37℃, 5% CO2) 인큐베이션했다: 여기(excitation), 470 내지 495 nM; 방출, 515 내지 575 nM; 노출 시간, 50 ms; LED 강도, 50%; 인터벌 시간 0.1초. SoftMax Pro Software(Molecular Devices)를 사용하여 칼슘 플럭스 추적을 생성하고 분석했다. 배지 대조군과 비교하여 액티빈 A(1 nM)의 만성 처리는 피크 칼슘 플럭스 진폭을 감소시켰고(447 ± 33 대 609 ± 99 RFU, p<0.05), 칼슘 플럭스 하강 시간을 증가시켰고(0.70 ± 0.04초 대 0.52± 0.05초, p<0.0001), 칼슘 플럭스 상승 시간을 증가시켰다(0.40 ± 0.06 대 0.24± 0.03초, p<0.01). 피크 칼슘 취급 진폭은 액티빈 A와 아이소타입 대조군 항체로 처리된 세포에서 484 ± 37 RFU와 비교하여 액티빈 A와 억제 항체(mAb1)로 처리된 세포에서 759 ± 129 RFU였다. 아이소타입 대조군 항체와 비교할 때, 액티빈 A 억제 항체(mAb1)는 칼슘 플럭스 하강 시간(0.58 ± 0.04 대조군 0.75 ± 0.08초) 및 상승 시간(0.27 ± 0.1 대 0.36 ± 0.05초)의 증가를 방지한 반면, 아이소타입 대조군 항체는 그렇지 않았다(도 14a 및 도 14b 참조).
이러한 데이터는 액티빈 A의 상승된 수준이 심근세포에 직접적으로 작용할 수 있고 심부전 및 고령 집단에서 심장 기능장애에 기여할 수 있음을 입증한다.
실시예 8. 액티빈 A, 폴리스타틴 관련 유전자(FLRG) 및 플라스미노겐 활성화 인자 억제제-1(PAI-1)의 혈청 수준은 COVID-19 환자에서 증가하고 질병 중증도와 상관관계가 있음
COVID-19 환자로부터 혈청 샘플을 수집하고 ELISA를 수행하여 표준 프로토콜(R&D Systems)에 따라 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1의 농도를 측정했다. 액티빈 A ELISA 샘플은 1:1로 희석되었고 FLRG ELISA 샘플은 1:5로 희석되었다. 환자 샘플을 당일 얼음 위에서 해동하고 각 샘플을 해동 시 3회 ELISA에 대해 분주하여 동결 해동 효과를 방지했다. 데이터를 정규화하는 데 사용된 수컷 및 암컷 혈청으로 플레이트 대조군을 생성하기 위해 상업적 대조군 혈청을 사용했다. ELISA는 BioTek Synergy Neo2 다중 모드 판독기에서 읽었다. FLRG 데이터의 경우, 표준 곡선 위에 있는 샘플이 있으면, 표준 곡선의 최대 양(4000 pg/mL)으로 결과를 입력했다.
질병 중증도 및 산소화 요건에 의해 분류된 기술 통계는 연속 변수에 대한 중앙값(사분위수 범위; IQR) 및 범주형 변수에 대한 빈도(퍼센트; %)로 보고되었다. Kruskal Wallis 시험은 3개 이상의 그룹에 걸쳐 연속 변수에 사용되었으며 Wilcoxon 부호 순위 시험은 두 그룹 간의 연속 변수에 사용되었다. Fisher의 정확한 시험은 범주형 변수에 사용되었다. 후속 Dunn 쌍별 비교(중요한 옴니버스 결과에 대해)가 포함된 Kruskal Wallis 시험을 사용하여 기준선에서 질환 중증도 및 산소 요건에 따라 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1의 차이를 시험했다. 사망률 및 임상 점수 개선(≥1점)을 포함한 종적 결과의 경우, 공변량을 포함하거나 포함하지 않고 기준선 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1(표준화)을 예측자로 사용하여 로지스틱 회귀 모델을 사용했다. Fine-Gray 하위 분포 위험 모델은 이벤트까지의 시간 정보를 사용하여 이러한 종적 결과 변수에 대해 생성되었다. 대상체는 개별적으로 각 분석물의 기준선 값의 중간 분할을 기준으로 바이러스 로드 그룹(낮음, 높음)으로 나뉘었다. 낮은 그룹에 비해 높은 그룹의 하위 분포 위험 비(sHR)는 공변량을 포함하거나 포함하지 않고 계산되었다. 모든 원인으로 인한 사망률 및 임상 점수 개선 사건까지의 시간 데이터는 각각 60일 및 29일로 검열되었다. 연구 중 각 결과에 대한 발생률은 검열 시점에서 계산되었다.
결과는 도 3 내지 도 9에 도시되어 있으며, 이는 대조군에 비해 COVID-19 환자에서 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1의 혈청 수준의 상당한 증가와 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1의 혈청 수준 간의 상관 관계, 및 질병 중증도를 도시한다. FLRG와 PAI-1은 둘 모두 액티빈 A 경로 활성화의 바이오마커이다.
액티빈 A 및 FLRG 수준은 ICU 환자에서 가장 높게 상승했기 때문에 가장 심하게 영향을 받은 COVID-19 환자와 관련이 있었다(도 4). COVID-19 환자에서 연구 등록 시 산소 요구량과 액티빈 A, FLRG 및 PAI-1의 기준선을 사용한 모든 원인 사망률 사이의 관계를 조사했다. 기준선 액티빈 A는 사망한 환자(중앙값 = 547.5 pg/mL; p < 0.0001)보다 생존한 환자(중앙값 = 336.8 pg/mL)에서 유의하게 낮았다. FLRG에서도 동일한 경향이 관찰되었으며, 이는 사망한 환자(중앙값 = 17633.6 pg/mL; p < 0.0001)보다 생존한 환자(중앙값 = 12141.8 pg/mL)에서 유의하게 낮았다. 기준선 PAI-1 수준은 사망률에 따라 크게 다르지 않았다(p = .52).
기준선에서의 산소화 상태는 산소 장치 유형에 따라 저유량, 고유량 및 침습성 기계적 환기(IMV)의 세 가지 범주로 계층화되었다. 이 세 그룹 간의 차이는 액티빈 A(H(2) = 48.2; p < 0.0001), FLRG(H(2) = 37.1; p < 0.0001) 및 PAI-1(H(2) = 11.3; p = 0.0004)로 관찰되었다. 액티빈 A는 저유량 환자(중앙값 = 236.5 pg/mL)에서 가장 낮았고, 고유량 환자(403.7 pg/mL)에서 더 높았고, IMV 환자(중앙값 = 499.6 pg/mL)에서 가장 높았다. 그러나, 액티빈 A는 고유량 환자와 IMV 환자 간에 유의한 차이가 없었다(z = 1.8, p > .0167). FLRG에서도 동일한 경향이 관찰되었으며, 저유량 환자(중앙값 = 9399.0 pg/mL)에서 가장 낮았고, 고유량 환자(중앙값 = 14117.1 pg/mL)에서 더 높았고, IMV 환자(중앙값 = 15424.3 pg/mL)에서 가장 높았다. 모든 쌍별 비교는 유의미했다(p < 0.0167). PAI-1은 고유량(중앙값 = 17.5 ng/mL) 및 IMV(중앙값 = 19.2 ng/mL) 환자에 비해 저유량(중앙값 = 16.7 ng/mL) 환자에서도 더 낮았다. 그러나, PAI-1은 고유량 및 IMV(z = 1.6, p > 0.0167) 외에 저유량 및 고유량(z = 2.1, p > 0.0167) 환자 간에 유의한 차이가 없었다. 이 데이터는 액티빈 A와 그 경로 마커인 FLRG가 더 높은 산소 수준에 대한 필요성과 관련이 있지만, 그럼에도 불구하고 모든 COVID-19 그룹에서 높은 PAI-1 수준은 더 많은 산소에 대한 필요성을 예측하지 못한다는 것을 나타낸다. 기준선 보충 산소 요건으로 그룹화된 환자에 대한 실험실 결과, 연구 진행 및 임상 결과의 요약이 아래 표 15에 제시되어 있다.
[표 15]
표 15에 나타난 바와 같이, COVID-19 환자의 경우, 액티빈 A 및 FLRG(그러나 PAI-1과 같은 다른 경로 마커는 아님)는 보다 침습적인 산소 공급의 필요성, 병원 치료에 필요한 시간 및 사망 가능성을 포함하여 COVID-19의 최악의 결과를 예측한다.
COVID-19 환자에서 액티빈 A 및 그 경로 마커 FLRG와 산소 공급의 필요성 및 사망 위험 사이의 고유한 상관관계를 고려할 때, 염증성 사이토카인이 액티빈 A를 유도하는 메커니즘을 조사했다.
Cook Myosite 인간 골격근 유래 세포(SKMDC)는 5일 동안 분화되었고, 100 ng/ml IL1b 또는 TNFa로 공동 처리되었고, 액티빈 A 유도가 뒤따랐으며, 각각 다음과 같은 추가 처리가 있었다: DMSO(음성 대조군으로서, 비히클 단독 함유), IKKi(사이토카인 자극의 다운스트림인 I 카파 키나제의 억제제; 3 uM Withaferin A), p38i(p38의 억제제; 0.3 uM SB203580), JNKi(Jnk의 억제제; 30 uM SP600125), IKKi+JNKi의 조합, 또는 p38i+JNKi의 조합(24시간 동안). 컨디셔닝된 배지의 액티빈 A 농도는 ELISA에 의해 정량화되었다. 각각의 주요 치료 조건(IL1b, TNFa) 내에서, 쌍별 t-검정을 사용하여 각 공동 치료에 대한 액티빈 A 유도를 DMSO 공동 치료와 비교했다. 결과는 도 11에 도시되어 있다. 유의미한(p < 0.05) Bonferroni 수정 비교만 표시된다. 그룹 내에서 각 포인트는 기술적 복제이다. DMSO 처리와 관련하여, IL-1 또는 TNF알파 처리 후 액티빈 A 유도는 IKKi 처리된 세포에서 상당히 낮았다(t(2) = 41.4, p = 0.0006). 대조적으로, JNKi로 처리된 세포 및 p38i+JNKi 조건은 DMSO 처리에 비해 훨씬 적은 액티빈 A 유도 억제를 나타냈다. IKKi를 사용한 병용 치료는 IKKi 단독 치료와 유사한 억제 결과를 가져왔다. 따라서, IL1 및 TNF는 p38 또는 Jnk와 독립적으로 IKK/NF-카파B 경로를 통해 액티빈 A를 유도했고, 증가된 사이토카인 수준(예를 들어, IL-1 및 TNFα)은 COVID-19 환자의 보충 산소 필요성 및 사망 위험 증가와 관련이 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시형태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기재된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC.
<120> METHODS FOR PREVENTING AND TREATING CARDIAC DYSFUNCTION
AND COVID-19 WITH ACTIVIN A ANTAGONISTS
<130> 10771WO01
<150> 63/068,251
<151> 2020-08-20
<150> 63/111,394
<151> 2020-11-09
<150> 63/139,234
<151> 2021-01-19
<160> 228
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctgctgaagc cctcgcagac cctctcactc 60
acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggag ttggatcagg 120
cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaaggacat attacagggc caactggttt 180
aatgattatg cactttctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagtcac atccacgaac 240
cacttctccc tgcagctgca ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
agagaagggg ctctgggata ctactttgac tcctggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Leu Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ala Asn Trp Phe Asn Asp Tyr Ala
50 55 60
Leu Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Val Thr Ser Thr Asn
65 70 75 80
His Phe Ser Leu Gln Leu His Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ala Leu Gly Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
ggggacagtg tctctagcaa cagtgctgct 30
<210> 4
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn Ser Ala Ala
1 5 10
<210> 5
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
acatattaca gggccaactg gtttaat 27
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Thr Tyr Tyr Arg Ala Asn Trp Phe Asn
1 5
<210> 7
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
gcaagagaag gggctctggg atactacttt gactcc 36
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Arg Glu Gly Ala Leu Gly Tyr Tyr Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 9
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca agtccagtca aagtgtttta tacagctcca acaataagaa ttatttagct 120
tggtaccaac agaaaccagg gcagcctcct acactgctca tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggcgga agatgtggca atttattact gtcaccaata ttttattact 300
ccactcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaa 339
<210> 10
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Thr Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln
85 90 95
Tyr Phe Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 11
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
caaagtgttt tatacagctc caacaataag aattat 36
<210> 12
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
tgggcatct 9
<210> 14
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
Trp Ala Ser
1
<210> 15
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
caccaatatt ttattactcc actcact 27
<210> 16
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
His Gln Tyr Phe Ile Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 17
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatacaat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcccgg 300
aattacgata ttttgactgg ttattataac ctcggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 18
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Asn Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Arg Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Leu Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 19
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
ggattcacct tcagtagcta tggc 24
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 21
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
atatggtatg atggaagtaa taaa 24
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 23
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
gcgagagccc ggaattacga tattttgact ggttattata acctcggtat ggacgtc 57
<210> 24
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Ala Arg Ala Arg Asn Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Tyr Asn Leu Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 25
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca acagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 26
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 27
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 29
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
gctgcatcc 9
<210> 30
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Ala Ala Ser
1
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
ctacagcata atagttaccc gtacact 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 33
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaaac ttggtacagt ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt cgcctttgat gattttgcca tgcactgggt ccggcaagtt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgatac catcggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatt tccagagaca acgcccagaa ctccctgttt 240
ctgcaaatgg acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgt aaaagatatg 300
gttcggggac ttataggcta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asn Leu Val Gln Ser Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asp Asp Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Met Val Arg Gly Leu Ile Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 35
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
ggattcgcct ttgatgattt tgcc 24
<210> 36
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gly Phe Ala Phe Asp Asp Phe Ala
1 5
<210> 37
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
attagttgga atagtgatac catc 24
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Ile Ser Trp Asn Ser Asp Thr Ile
1 5
<210> 39
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gtaaaagata tggttcgggg acttataggc tactactact acggtatgga cgtc 54
<210> 40
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Val Lys Asp Met Val Arg Gly Leu Ile Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 41
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gaaatagtgt tgacgcagtc tccagccatc ctgtctttgt ctccagggga aagagccatc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtatttac acctacttat cctggtacca acagacacct 120
ggccgggctc ccaggctcct catctatgag acatccagca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcattg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagtag cctagagcct 240
gaagattttg cattttatta ctgtcagcac cgtagcgact ggcctcccac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 42
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Arg Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ile Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Phe Tyr Tyr Cys Gln His Arg Ser Asp Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
cagagtattt acacctac 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Ser Ile Tyr Thr Tyr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
gagacatcc 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Glu Thr Ser
1
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
cagcaccgta gcgactggcc tcccact 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Gln His Arg Ser Asp Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 49
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtggagtc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cgtctggatt caccgtcagt agttatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtgtcagtt atatggtatg atggaagaaa taaagactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ttggaaatga aaggcctgag agccgaggac acggctcttt attattgtgc gagagacaaa 300
actggggatt ttgactcctg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 50
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Lys Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Lys Thr Gly Asp Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggattcaccg tcagtagtta tggc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
atatggtatg atggaagaaa taaa 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
<210> 55
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
gcgagagaca aaactgggga ttttgactcc 30
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Arg Asp Lys Thr Gly Asp Phe Asp Ser
1 5 10
<210> 57
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggtga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaacattaac agctttttaa gttggtatca gcagaaacca 120
ggaaaagccc ctaagttcct gatctatgat gcttccagta tacaaagtgg ggccccatcg 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagtag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtt ccccgttcac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 58
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Ser Phe
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Ile Gln Ser Gly Ala Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
cagaacatta acagcttt 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Gln Asn Ile Asn Ser Phe
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
gatgcttcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Asp Ala Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
caacagagtt acagttcccc gttcact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 65
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtaaag cctctggatt cgcctttgat gatttcgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attgtttgga acagtggtga cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaactga atagtctgag aactgaggac acggccttgt atttctgtgt aaaagatatg 300
gttcggggac ttatgggctt caactattac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Asp Asp Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Val Trp Asn Ser Gly Asp Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Lys Asp Met Val Arg Gly Leu Met Gly Phe Asn Tyr Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 67
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
ggattcgcct ttgatgattt cgcc 24
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Gly Phe Ala Phe Asp Asp Phe Ala
1 5
<210> 69
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
attgtttgga acagtggtga cata 24
<210> 70
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Ile Val Trp Asn Ser Gly Asp Ile
1 5
<210> 71
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
gtaaaagata tggttcgggg acttatgggc ttcaactatt acggtatgga cgtc 54
<210> 72
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Val Lys Asp Met Val Arg Gly Leu Met Gly Phe Asn Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 73
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
gaaattgtgt tgacgcagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca aactattagt acttatttag tctggtaccg acagagacct 120
ggccaggctc ccagtctcct catttatgat gcatccaaca gggccactga catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag ccttgagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggagattaa a 321
<210> 74
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Thr Tyr
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Arg Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Ser Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Asp Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 75
caaactatta gtacttat 18
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 76
Gln Thr Ile Ser Thr Tyr
1 5
<210> 77
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 77
gatgcatcc 9
<210> 78
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 78
Asp Ala Ser
1
<210> 79
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 79
cagcagcgta gcaactggcc gatcacc 27
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 80
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 81
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgacactc 60
tcctgtgcag tctctggatt cacctttgat gatcatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtgtaag tataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcacgatc tccagagaca acgccaagac ctccctctat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgacgac acggccttat attactgtgt gcaagattta 300
aacgatattt tgactggtta tcccctcttt gacttttggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 82
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp His
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Val Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Asp Leu Asn Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu Phe Asp Phe
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
ggattcacct ttgatgatca tgcc 24
<210> 84
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gly Phe Thr Phe Asp Asp His Ala
1 5
<210> 85
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
attagttgga atagtgtaag tata 24
<210> 86
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Ile Ser Trp Asn Ser Val Ser Ile
1 5
<210> 87
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
gtgcaagatt taaacgatat tttgactggt tatcccctct ttgacttt 48
<210> 88
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Val Gln Asp Leu Asn Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu Phe Asp Phe
1 5 10 15
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 91
cagagcatta gcagctat 18
<210> 92
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 92
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5
<210> 93
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 93
gctgcatcc 9
<210> 94
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 94
Ala Ala Ser
1
<210> 95
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 95
caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 96
Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 97
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagg ctggcaggtc cctaagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgcactgggt ccggcaaggt 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtaa catagactat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagac ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgaa aactgacgac acggccttgt atttctgtgc aaaagatgct 300
gtggggttta actggaacta ctttctcttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 98
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asn Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Asp Asp Thr Ala Leu Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ala Val Gly Phe Asn Trp Asn Tyr Phe Leu Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 99
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
ggattcacct ttgatgatta tggc 24
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Gly
1 5
<210> 101
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
attagttgga atagtggtaa cata 24
<210> 102
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Asn Ile
1 5
<210> 103
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
gcaaaagatg ctgtggggtt taactggaac tactttctct ttgactac 48
<210> 104
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Ala Lys Asp Ala Val Gly Phe Asn Trp Asn Tyr Phe Leu Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 105
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
acctgtgtag cgtctggatt caccgtcagt agttatggaa tgcactgggt ccgccaggcc 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atgttttatg atgaaagtaa aaaatattat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatgaa 300
cagctcgact ttgaatactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a 351
<210> 106
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Met Phe Tyr Asp Glu Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Glu Gln Leu Asp Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 107
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
ggattcaccg tcagtagtta tgga 24
<210> 108
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Gly Phe Thr Val Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 109
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
atgttttatg atgaaagtaa aaaa 24
<210> 110
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Met Phe Tyr Asp Glu Ser Lys Lys
1 5
<210> 111
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
gcgagagatg aacagctcga ctttgaatac 30
<210> 112
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Ala Arg Asp Glu Gln Leu Asp Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 113
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggtag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatata 300
atggggaact gggactactt ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 114
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Met Gly Asn Trp Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
ggattcacct ttgatgatta tgcc 24
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ala
1 5
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
attagttgga atagtggtag cata 24
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 119
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
gcaaaagata taatggggaa ctgggactac ttctacggta tggacgtc 48
<210> 120
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Ala Lys Asp Ile Met Gly Asn Trp Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 121
<211> 369
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gataatgcca tgcactgggt ccggcaacct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attagttgga atagtggaag cataggctat 180
gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agctgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatata 300
aacgatattt tgactggtta tcctcttttt gattactggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 122
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Asn
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Asn Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 123
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
ggattcacct ttgatgataa tgcc 24
<210> 124
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Gly Phe Thr Phe Asp Asp Asn Ala
1 5
<210> 125
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
attagttgga atagtggaag cata 24
<210> 126
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile
1 5
<210> 127
<211> 48
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
gcaaaagata taaacgatat tttgactggt tatcctcttt ttgattac 48
<210> 128
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Ala Lys Asp Ile Asn Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 129
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctacatt cacctttgat gattttgcca tgcactgggt ccgtcaagct 120
ccagggaagg gtctggagtg ggtctctctt attactgggg atggtggtag cacatactat 180
gcagaccctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac accgccttgt attactgtgt aaaagattgg 300
tggatagcag ctcgtccgga ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctca 378
<210> 130
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Phe Thr Phe Asp Asp Phe
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Leu Ile Thr Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Pro Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Asp Trp Trp Ile Ala Ala Arg Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
acattcacct ttgatgattt tgcc 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Thr Phe Thr Phe Asp Asp Phe Ala
1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
attactgggg atggtggtag caca 24
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Ile Thr Gly Asp Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 135
<211> 57
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
gtaaaagatt ggtggatagc agctcgtccg gactactact actacggtat ggacgtc 57
<210> 136
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Val Lys Asp Trp Trp Ile Ala Ala Arg Pro Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 137
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cctcggagac cctgtccatc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccttcagt agtcacttct ggacctggat ccggcagccc 120
ccaggaaagg gactggaatg gattggatat ctccattata gtgggggcac cagctacaac 180
ccctccctca agagtcgagt catcatatca gtggacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agctagatcg 300
gggattactt ttgggggact tatcgtccct ggttcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 138
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Thr Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Leu His Tyr Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Ile Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 139
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
ggtggctcct tcagtagtca cttc 24
<210> 140
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 140
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 141
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
ctccattata gtgggggcac c 21
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 142
Leu His Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 143
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 143
gcgagagcta gatcggggat tacttttggg ggacttatcg tccctggttc ttttgatatc 60
<210> 144
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 144
Ala Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 145
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 145
gaaatagttt tgacacagag tcccggcaca ctgtcactct ctcccgggga aagagccacc 60
ttgtcatgta gagcaagtca gtcagtctct agctcttatc tcgcctggta ccagcagaag 120
ccgggacagg cccctagact gctgatctac ggggcaagtt ccagggccac cggaatcccc 180
gaccggttca gtggaagcgg aagcggaacc gattttactt tgacgatttc tagactggag 240
ccagaggatt tcgccgttta ctattgtcaa cagtacggaa gcagcccgtg gacgtttggc 300
cagggcacga aggtagaaat caag 324
<210> 146
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 147
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
cagtcagtct ctagctctta t 21
<210> 148
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
ggggcaagt 9
<210> 150
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Gly Ala Ser
1
<210> 151
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
caacagtacg gaagcagccc gtggacg 27
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 153
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
atttgttctg tctctggtgg ctccttcagt agtcacttct ggagttggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat gtcctttaca gtgggggcac caattacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaatca gttcttcctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgattatt actgtgcgag agctatatcg 300
gggattacgt ttgggggaat tatcgtccct ggttcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 154
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Ile Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Val Leu Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Ile Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Ile Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 155
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
ggtggctcct tcagtagtca cttc 24
<210> 156
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 156
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 157
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 157
gtcctttaca gtgggggcac c 21
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 158
Val Leu Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 159
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 159
gcgagagcta tatcggggat tacgtttggg ggaattatcg tccctggttc ttttgatatc 60
<210> 160
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 160
Ala Arg Ala Ile Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Ile Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 161
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cctcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccttcagt agtcacttct ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atcttataca ctgggggcac cagcttcaac 180
ccctccctca agagtcgagt ctccatgtca gtgggcacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaattgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtatatt actgtgcgag agctagatcg 300
gggataacgt ttacgggtat tatcgtccct ggctcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 162
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Leu Tyr Thr Gly Gly Thr Ser Phe Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Ser Met Ser Val Gly Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Thr Gly Ile Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
ggtggctcct tcagtagtca cttc 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 165
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
atcttataca ctgggggcac c 21
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 166
Ile Leu Tyr Thr Gly Gly Thr
1 5
<210> 167
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gcgagagcta gatcggggat aacgtttacg ggtattatcg tccctggctc ttttgatatc 60
<210> 168
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Ala Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Thr Gly Ile Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 169
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acttgttctg tctctggtgg ctccttcagt agtcacttct ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atccattaca gtgggggcac caattacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctt 240
aaactgactt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgattatt actgtgcgag agctatatcg 300
gggattacgt ttgggggaat gatcgtccct ggttcttttg atgtctgggg cgaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 170
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Ile Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Met Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Val Trp Gly Glu Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 171
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
ggtggctcct tcagtagtca cttc 24
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 173
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
atccattaca gtgggggcac c 21
<210> 174
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Ile His Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 175
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
gcgagagcta tatcggggat tacgtttggg ggaatgatcg tccctggttc ttttgatgtc 60
<210> 176
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Ala Arg Ala Ile Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Met Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Val
20
<210> 177
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg caccttcagt agtcacttct ggagctggat ccggcagccc 120
ccaggaaagg gactggagtg gattggatat atcttttaca ctgggggcac caaccacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgacct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agctagatcg 300
gggattacgt ttgggggagt tatcgtccct ggttcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 178
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Phe Tyr Thr Gly Gly Thr Asn His Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
ggtggcacct tcagtagtca cttc 24
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Gly Gly Thr Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 181
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
atcttttaca ctgggggcac c 21
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Ile Phe Tyr Thr Gly Gly Thr
1 5
<210> 183
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
gcgagagcta gatcggggat tacgtttggg ggagttatcg tccctggttc ttttgatatc 60
<210> 184
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Ala Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 185
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaaac cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccttcagc agtcacttct ggaactggat ccggcagtcc 120
ccagggaggg gactggaatg gattggatat atctattaca gtgggggcac caactataac 180
ccctccttca agagtcgagt caccatgtca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtttt actgtgcgag agctagatcg 300
gggataacgt ttgggggagt tctcgtccct ggttcttttg atatttgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 186
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Val Leu Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 187
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
ggtggctcct tcagcagtca cttc 24
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 189
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 189
atctattaca gtgggggcac c 21
<210> 190
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 191
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
gcgagagcta gatcggggat aacgtttggg ggagttctcg tccctggttc ttttgatatt 60
<210> 192
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Ala Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Val Leu Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 193
<211> 378
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccttcagt agtcacttct ggagctggat ccggcagccc 120
ccaggaaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggggcac ccactacaac 180
ccctccctcg agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtttatt actgtgcgag agctagatcg 300
gggattactt ttgggggact tatcgtccct ggttcttttg atatctgggg ccaagggaca 360
atggtcaccg tctcttca 378
<210> 194
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser His
20 25 30
Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Glu
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Val Pro Gly Ser
100 105 110
Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
ggtggctcct tcagtagtca cttc 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Gly Gly Ser Phe Ser Ser His Phe
1 5
<210> 197
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
atctattaca gtgggggcac c 21
<210> 198
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
Ile Tyr Tyr Ser Gly Gly Thr
1 5
<210> 199
<211> 60
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
gcgagagcta gatcggggat tacttttggg ggacttatcg tccctggttc ttttgatatc 60
<210> 200
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Ala Arg Ala Arg Ser Gly Ile Thr Phe Gly Gly Leu Ile Val Pro Gly
1 5 10 15
Ser Phe Asp Ile
20
<210> 201
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
cgggtgcaac tggtgcagtc tgggtctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaggg cttctggata catcttcacc agttatgata tcaattgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgaacccta ataatggtaa cacagcctat 180
acacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagaaaggga 300
ttactatggt tcgggaagtt attagggtac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 202
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Arg Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Asn Gly Asn Thr Ala Tyr Thr Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Gly Leu Leu Trp Phe Gly Lys Leu Leu Gly Tyr Gly Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 203
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
ggatacatct tcaccagtta tgat 24
<210> 204
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
Gly Tyr Ile Phe Thr Ser Tyr Asp
1 5
<210> 205
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 205
atgaacccta ataatggtaa caca 24
<210> 206
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 206
Met Asn Pro Asn Asn Gly Asn Thr
1 5
<210> 207
<211> 54
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 207
gcgagaaagg gattactatg gttcgggaag ttattagggt acggtatgga cgtc 54
<210> 208
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
Ala Arg Lys Gly Leu Leu Trp Phe Gly Lys Leu Leu Gly Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 209
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 210
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 210
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 211
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
cagagtgtta gcagcagcta c 21
<210> 212
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 212
Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr
1 5
<210> 213
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
ggtgcatcc 9
<210> 214
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
Gly Ala Ser
1
<210> 215
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 215
cagcagtatg gtagctcacc ttggacg 27
<210> 216
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
<210> 217
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 218
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 218
Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr Ala
1 5
<210> 219
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Ala
1 5
<210> 220
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Ala Lys Asp Gly Ala Trp Lys Met Ser Gly Leu Asp Val
1 5 10
<210> 221
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ile Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 222
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Gln Asp Ile Ser Asp Tyr
1 5
<210> 223
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
Thr Thr Ser
1
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gln Lys Tyr Asp Ser Ala Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 225
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 226
<211> 426
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 226
Met Pro Leu Leu Trp Leu Arg Gly Phe Leu Leu Ala Ser Cys Trp Ile
1 5 10 15
Ile Val Arg Ser Ser Pro Thr Pro Gly Ser Glu Gly His Ser Ala Ala
20 25 30
Pro Asp Cys Pro Ser Cys Ala Leu Ala Ala Leu Pro Lys Asp Val Pro
35 40 45
Asn Ser Gln Pro Glu Met Val Glu Ala Val Lys Lys His Ile Leu Asn
50 55 60
Met Leu His Leu Lys Lys Arg Pro Asp Val Thr Gln Pro Val Pro Lys
65 70 75 80
Ala Ala Leu Leu Asn Ala Ile Arg Lys Leu His Val Gly Lys Val Gly
85 90 95
Glu Asn Gly Tyr Val Glu Ile Glu Asp Asp Ile Gly Arg Arg Ala Glu
100 105 110
Met Asn Glu Leu Met Glu Gln Thr Ser Glu Ile Ile Thr Phe Ala Glu
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Arg Lys Thr Leu His Phe Glu Ile Ser Lys Glu Gly
130 135 140
Ser Asp Leu Ser Val Val Glu Arg Ala Glu Val Trp Leu Phe Leu Lys
145 150 155 160
Val Pro Lys Ala Asn Arg Thr Arg Thr Lys Val Thr Ile Arg Leu Phe
165 170 175
Gln Gln Gln Lys His Pro Gln Gly Ser Leu Asp Thr Gly Glu Glu Ala
180 185 190
Glu Glu Val Gly Leu Lys Gly Glu Arg Ser Glu Leu Leu Leu Ser Glu
195 200 205
Lys Val Val Asp Ala Arg Lys Ser Thr Trp His Val Phe Pro Val Ser
210 215 220
Ser Ser Ile Gln Arg Leu Leu Asp Gln Gly Lys Ser Ser Leu Asp Val
225 230 235 240
Arg Ile Ala Cys Glu Gln Cys Gln Glu Ser Gly Ala Ser Leu Val Leu
245 250 255
Leu Gly Lys Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Gly Glu Gly Lys Lys Lys
260 265 270
Gly Gly Gly Glu Gly Gly Ala Gly Ala Asp Glu Glu Lys Glu Gln Ser
275 280 285
His Arg Pro Phe Leu Met Leu Gln Ala Arg Gln Ser Glu Asp His Pro
290 295 300
His Arg Arg Arg Arg Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Lys Val Asn Ile
305 310 315 320
Cys Cys Lys Lys Gln Phe Phe Val Ser Phe Lys Asp Ile Gly Trp Asn
325 330 335
Asp Trp Ile Ile Ala Pro Ser Gly Tyr His Ala Asn Tyr Cys Glu Gly
340 345 350
Glu Cys Pro Ser His Ile Ala Gly Thr Ser Gly Ser Ser Leu Ser Phe
355 360 365
His Ser Thr Val Ile Asn His Tyr Arg Met Arg Gly His Ser Pro Phe
370 375 380
Ala Asn Leu Lys Ser Cys Cys Val Pro Thr Lys Leu Arg Pro Met Ser
385 390 395 400
Met Leu Tyr Tyr Asp Asp Gly Gln Asn Ile Ile Lys Lys Asp Ile Gln
405 410 415
Asn Met Ile Val Glu Glu Cys Gly Cys Ser
420 425
<210> 227
<211> 340
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 227
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp
20 25 30
Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile
35 40 45
Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp
50 55 60
Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu
85 90 95
Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Ser
100 105 110
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
115 120 125
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
130 135 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145 150 155 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
165 170 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
180 185 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
195 200 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
210 215 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225 230 235 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
245 250 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
260 265 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
275 280 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
290 295 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305 310 315 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
325 330 335
Ser Pro Gly Lys
340
<210> 228
<211> 407
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
<400> 228
Met Asp Gly Leu Pro Gly Arg Ala Leu Gly Ala Ala Cys Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Ala Ala Gly Trp Leu Gly Pro Glu Ala Trp Gly Ser Pro Thr Pro
20 25 30
Pro Pro Thr Pro Ala Ala Gln Pro Pro Pro Pro Pro Pro Gly Ser Pro
35 40 45
Gly Gly Ser Gln Asp Thr Cys Thr Ser Cys Gly Gly Phe Arg Arg Pro
50 55 60
Glu Glu Leu Gly Arg Val Asp Gly Asp Phe Leu Glu Ala Val Lys Arg
65 70 75 80
His Ile Leu Ser Arg Leu Gln Met Arg Gly Arg Pro Asn Ile Thr His
85 90 95
Ala Val Pro Lys Ala Ala Met Val Thr Ala Leu Arg Lys Leu His Ala
100 105 110
Gly Lys Val Arg Glu Asp Gly Arg Val Glu Ile Pro His Leu Asp Gly
115 120 125
His Ala Ser Pro Gly Ala Asp Gly Gln Glu Arg Val Ser Glu Ile Ile
130 135 140
Ser Phe Ala Glu Thr Asp Gly Leu Ala Ser Ser Arg Val Arg Leu Tyr
145 150 155 160
Phe Phe Ile Ser Asn Glu Gly Asn Gln Asn Leu Phe Val Val Gln Ala
165 170 175
Ser Leu Trp Leu Tyr Leu Lys Leu Leu Pro Tyr Val Leu Glu Lys Gly
180 185 190
Ser Arg Arg Lys Val Arg Val Lys Val Tyr Phe Gln Glu Gln Gly His
195 200 205
Gly Asp Arg Trp Asn Met Val Glu Lys Arg Val Asp Leu Lys Arg Ser
210 215 220
Gly Trp His Thr Phe Pro Leu Thr Glu Ala Ile Gln Ala Leu Phe Glu
225 230 235 240
Arg Gly Glu Arg Arg Leu Asn Leu Asp Val Gln Cys Asp Ser Cys Gln
245 250 255
Glu Leu Ala Val Val Pro Val Phe Val Asp Pro Gly Glu Glu Ser His
260 265 270
Arg Pro Phe Val Val Val Gln Ala Arg Leu Gly Asp Ser Arg His Arg
275 280 285
Ile Arg Lys Arg Gly Leu Glu Cys Asp Gly Arg Thr Asn Leu Cys Cys
290 295 300
Arg Gln Gln Phe Phe Ile Asp Phe Arg Leu Ile Gly Trp Asn Asp Trp
305 310 315 320
Ile Ile Ala Pro Thr Ser Tyr Tyr Gly Asn Tyr Cys Glu Gly Ser Cys
325 330 335
Pro Ala Tyr Leu Ala Gly Val Pro Gly Ser Ala Ser Ser Phe His Thr
340 345 350
Ala Val Val Asn Gln Tyr Arg Met Arg Gly Leu Asn Pro Gly Thr Val
355 360 365
Asn Ser Cys Cys Ile Pro Thr Lys Leu Ser Thr Met Ser Met Leu Tyr
370 375 380
Phe Asp Asp Glu Tyr Asn Ile Val Lys Arg Asp Val Pro Asn Met Ile
385 390 395 400
Val Glu Glu Cys Gly Cys Ala
405
Claims (50)
- 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법으로서, 대상체에게 액티빈 A 특이적 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 액티빈 A 특이적 길항제가 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정 시 약 5 pM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD)로 액티빈 A에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 표면 플라스몬 공명 검정에서 측정 시 약 4 pM 미만의 KD로 액티빈 A에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 500 nM 미만의 결합 회합 평형 상수(Ka)로 액티빈 A에 특이적으로 결합하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 적어도 하나의 액티빈 A 수용체의 액티빈 A에 대한 결합을 차단하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 액티빈 A에 의한 적어도 하나의 액티빈 A 수용체의 활성화를 차단하는, 방법.
- 제7항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 액티빈 A의 액티빈 II형 수용체에 대한 결합을 유의하게 차단하지 않는, 방법.
- 제6항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 생체내 수용체/리간드 결합 생물검정에서 측정 시 약 80 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 A 수용체에 결합하는 액티빈 A를 차단하는, 방법.
- 제9항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 25℃에서 생체내 수용체/리간드 결합 생물검정에서 측정 시 약 60 pM 미만의 IC50 값으로 액티빈 A 수용체에 결합하는 액티빈 A를 차단하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 액티빈 IIA형 수용체(ActRIIA), 액티빈 IIB형 수용체(ActRIIB), 및 액티빈 I형 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된 액티빈 A 수용체에 대한 액티빈 A의 결합을 억제하는, 방법.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SMAD 복합체 신호전달의 액티빈 A 매개 활성화를 억제하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR.
- 제13항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
- 제14항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이, 각각 SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-92-94-96; 108-110-112-92-94-96; 116-118-120-92-94-96; 124-126-128-92-94-96; 132-134-136-92-94-96; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-148-150-152; 164-166-168-148-150-152; 172-174-176-148-150-152; 180-182-184-148-150-152; 188-190-192-148-150-152; 196-198-200-148-150-152; 및 204-206-208-212-214-216으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR.
- 제16항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
- 액티빈 A 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법으로서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 68-70-72-76-78-80의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 액티빈 A 또는 이의 항원 결합 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 투여하는 것을 포함하는 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 심장 기능 장애 또는 심부전의 예방 또는 치료 방법으로서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 164-166-168-148-150-152의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제18항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항체인, 방법.
- 제22항에 있어서, IgG 중쇄 불변 영역이 IgG1 아이소타입인, 방법.
- 제22항에 있어서, IgG 중쇄 불변 영역이 IgG4 아이소타입인, 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 GDF8 길항제와 조합으로 투여되는, 방법.
- 제25항에 있어서, GDF8 길항제가 GDF8-억제 융합 단백질, 항-GDF8 항체 및 항-GDF8 항체의 항원-결합 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제26항에 있어서, GDF8 길항제가 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
- 제27항에 있어서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO:217의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR의 CDR 및 SEQ ID NO:221의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 CDR을 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 218-219-220-222-223-224의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제29항에 있어서, 항-GDF8 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 217의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 221의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 바이러스 감염으로 진단된, 방법.
- 제31항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스 감염인, 방법.
- 제32항에 있어서, 코로나바이러스가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)인, 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 중증 COVID-19 증상을 갖는, 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체가 심각한(critical) COVID-19 증상을 갖는, 방법.
- 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염에 대해 양성 판정을 받은 대상체에서 COVID-19를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 액티빈 A 특이적 길항제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제36항에 있어서, 액티빈 A 특이적 길항제가 항-액티빈 A 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 방법.
- 제37항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 방법.
- 제38항에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이, 각각 SEQ ID NO: 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-92-94-96; 108-110-112-92-94-96; 116-118-120-92-94-96; 124-126-128-92-94-96; 132-134-136-92-94-96; 140-142-144-148-150-152; 156-158-160-148-150-152; 164-166-168-148-150-152; 172-174-176-148-150-152; 180-182-184-148-150-152; 188-190-192-148-150-152; 196-198-200-148-150-152; 및 204-206-208-212-214-216으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 하기를 포함하는, 방법: (a) SEQ ID NO: 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 106, 114, 122, 130, 138, 154, 162, 170, 178, 186, 194, 및 202로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR; 및 (b) SEQ ID NO: 10, 26, 42, 58, 74, 90, 146, 및 210으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 LCVR.
- 제40항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/90, 106/90, 114/90, 122/90, 130/90, 138/146, 154/146, 162/146, 170/146, 178/146, 186/146, 194/146, 및 202/210으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 68-70-72-76-78-80의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 66의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 74의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제37항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 각각 SEQ ID NO: 164-166-168-148-150-152의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 방법.
- 제44항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 162의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 SEQ ID NO: 146의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 방법.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항원 결합 단편이 IgG 중쇄 불변 영역을 포함하는 인간 항체인, 방법.
- 제46항에 있어서, IgG 중쇄 불변 영역이 IgG1 아이소타입인, 방법.
- 제46항에 있어서, IgG 중쇄 불변 영역이 IgG4 아이소타입인, 방법.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 보충 산소 투여를 필요로 하는 중증 COVID-19 증상을 갖는, 방법.
- 제36항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 기계적 환기 또는 중환자실에서의 치료를 필요로 하는 심각한 COVID-19 증상을 갖는, 방법.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063068251P | 2020-08-20 | 2020-08-20 | |
| US63/068,251 | 2020-08-20 | ||
| US202063111394P | 2020-11-09 | 2020-11-09 | |
| US63/111,394 | 2020-11-09 | ||
| US202163139234P | 2021-01-19 | 2021-01-19 | |
| US63/139,234 | 2021-01-19 | ||
| PCT/US2021/046765 WO2022040461A1 (en) | 2020-08-20 | 2021-08-19 | Methods for preventing and treating cardiac dysfunction and covid-19 with activin a antagonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230051683A true KR20230051683A (ko) | 2023-04-18 |
Family
ID=77774983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237008783A KR20230051683A (ko) | 2020-08-20 | 2021-08-19 | 액티빈 a 길항제를 사용한 심장 기능 장애 및 covid-19의 예방 및 치료 방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220056119A1 (ko) |
| EP (1) | EP4200017A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023539107A (ko) |
| KR (1) | KR20230051683A (ko) |
| CN (1) | CN116249713A (ko) |
| AU (1) | AU2021327238A1 (ko) |
| CA (1) | CA3189147A1 (ko) |
| IL (1) | IL300362A (ko) |
| MX (1) | MX2023001734A (ko) |
| WO (1) | WO2022040461A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114397453B (zh) * | 2022-03-25 | 2022-06-07 | 江苏美克医学技术有限公司 | 新型冠状病毒突变株的检测试剂盒及其应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7582298B2 (en) | 2006-06-02 | 2009-09-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity antibodies to human IL-6 receptor |
| CL2007002567A1 (es) | 2006-09-08 | 2008-02-01 | Amgen Inc | Proteinas aisladas de enlace a activina a humana. |
| AU2010243697B2 (en) | 2009-04-27 | 2013-05-23 | Novartis Ag | Compositions and methods for increasing muscle growth |
| EP2445936A1 (en) | 2009-06-26 | 2012-05-02 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
| TW201920262A (zh) * | 2013-07-30 | 2019-06-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗活化素ａ之抗體及其用途 |
| JP6959487B2 (ja) * | 2015-04-22 | 2021-11-02 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | 筋消耗疾患治療用の新規なハイブリッドａｃｔｒｉｉｂリガンド捕集タンパク質 |
| JP7144428B2 (ja) * | 2017-02-06 | 2022-09-29 | アクセルロン ファーマ インコーポレイテッド | 心不全を処置するための組成物および方法 |
| KR20240014600A (ko) * | 2017-03-24 | 2024-02-01 | 노바르티스 아게 | 심장질환 예방 및 치료 방법 |
| WO2019005963A1 (en) * | 2017-06-27 | 2019-01-03 | The University Of Chicago | USE OF ACTIVIN TO DETECT POST-PARTUM CARDIAC DYSFUNCTION |
-
2021
- 2021-08-19 AU AU2021327238A patent/AU2021327238A1/en active Pending
- 2021-08-19 MX MX2023001734A patent/MX2023001734A/es unknown
- 2021-08-19 JP JP2023512094A patent/JP2023539107A/ja active Pending
- 2021-08-19 CN CN202180063332.2A patent/CN116249713A/zh active Pending
- 2021-08-19 CA CA3189147A patent/CA3189147A1/en active Pending
- 2021-08-19 IL IL300362A patent/IL300362A/en unknown
- 2021-08-19 KR KR1020237008783A patent/KR20230051683A/ko unknown
- 2021-08-19 EP EP21770348.7A patent/EP4200017A1/en active Pending
- 2021-08-19 WO PCT/US2021/046765 patent/WO2022040461A1/en active Application Filing
- 2021-08-19 US US17/407,012 patent/US20220056119A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022040461A1 (en) | 2022-02-24 |
| AU2021327238A1 (en) | 2023-04-27 |
| MX2023001734A (es) | 2023-03-31 |
| US20220056119A1 (en) | 2022-02-24 |
| CA3189147A1 (en) | 2022-02-24 |
| IL300362A (en) | 2023-04-01 |
| CN116249713A (zh) | 2023-06-09 |
| JP2023539107A (ja) | 2023-09-13 |
| EP4200017A1 (en) | 2023-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102641731B1 (ko) | 에볼라 바이러스 당단백질에 대한 인간 항체 | |
| AU2017245479C1 (en) | Anti-PDGFR-beta antibodies and uses thereof | |
| KR102440044B1 (ko) | 항-액티빈 a 항체 및 그의 용도 | |
| KR101859911B1 (ko) | 사람 ｇｄｆ８에 대한 항체 | |
| KR101781786B1 (ko) | 사람 안지오포이에틴-2에 대한 고 친화성 사람 항체 | |
| KR102185516B1 (ko) | Fel d1에 대한 사람 항체 및 그것의 사용방법 | |
| KR102103159B1 (ko) | 항-ｉｌ-33 항체 및 이의 용도 | |
| KR20170098888A (ko) | 인플루엔자 헤마글루티닌에 대한 인간 항체 | |
| KR20170062466A (ko) | 항-글루카곤 항체 및 그것의 사용 | |
| TWI613215B (zh) | 抗－大－內皮素－１（ｂｉｇ－ｅｔ－１）抗體及其用途 | |
| KR20150127618A (ko) | Nav1.7에 대한 사람 항체 | |
| US20180008672A1 (en) | Anti-activin a antibodies and methods of use thereof for treating pulmonary arterial hypertension | |
| KR20150046789A (ko) | 항-ｃｄ3 항체, ｃｄ3 및 ｃｄ20에 결합하는 이특이적 항원-결합 분자, 및 이들의 사용 | |
| KR102563568B1 (ko) | 렙틴 수용체에 길항하는 항원-결합 단백질 | |
| EA036658B1 (ru) | Антитела к il-25 и их применения | |
| US20180057580A1 (en) | Anti-gremlin-1 (grem1) antibodies and methods of use thereof for treating pulmonary arterial hypertension | |
| KR20230051683A (ko) | 액티빈 a 길항제를 사용한 심장 기능 장애 및 covid-19의 예방 및 치료 방법 | |
| US11066474B2 (en) | Anti-TrkB monoclonal antibodies and methods of use | |
| AU2021327238A9 (en) | Methods for preventing and treating cardiac dysfunction and covid-19 with activin a antagonists | |
| KR20210022650A (ko) | 항-인자 XII/XIIa 항체 및 이의 용도 | |
| KR20150084007A (ko) | 항-프로키네티신 수용체 (ｐｒｏｋｒ) 항체 및 이의 용도 | |
| BR112015020470B1 (pt) | Anticorpo monoclonal humano isolado anti-il-33 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, seus usos, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, e composição farmacêutica |