KR20210143246A

KR20210143246A - 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용

Info

Publication number: KR20210143246A
Application number: KR1020217034003A
Authority: KR
Inventors: 세블원겔 아스라트; 안드레 림난더; 제이미 오렌고; 조지 디. 얀코포울러스; 앤드류 제이. 머피
Original assignee: 리제너론 파아마슈티컬스, 인크.
Priority date: 2019-03-21
Filing date: 2020-03-20
Publication date: 2021-11-26
Also published as: CL2021002410A1; US11964016B2; JP2022526738A; AU2020240132A1; BR112021018627A2; IL286470A; MX2021011141A; EP3941589A1; WO2020191346A1; MA55372A; CN113597328A; CA3132587A1; CO2021013993A2; US20200345843A1; SG11202109002XA

Abstract

본원 개시내용은, 알레르기를 갖는 환자를 선택하고, 치료학적 유효량의 형질 세포를 고갈시키는 제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체)와 병용한 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4 수용체 항체 또는 이의 항원-결합 단편)를 투여하는 것을 포함하는, 알레르기를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체와 같은 형질 세포 절제제는 IgE+ 형질 세포를 포함하는 형질 세포를 절제하고, 동시에 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제는 신규한 IgE+ 형질 세포의 생성을 예방하여, 환자에서 알레르기항원-특이적 IgE를 제거한다.

Description

알레르기 치료용 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용

관련 출원에 대한 교차-참조

본 출원은 PCT 국제 특허 출원으로 2020년 3월 20일에 출원되고, 2019년 3월 21일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/822,022호 및 2020년 1월 6일에 출원된 제62/957,550호에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.

발명의 분야

본원 개시내용은 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제와 병용한 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하는 알레르기의 치료 방법에 관한 것이다.

배경

알레르기 및 알레르기 질환은, 시간이 지남에 따라 해결되는 생명을 위협하지 않는 반응에서부터 아나필락시스와 같은 생명을 위협하는 효과까지 범위에 이르는 결과를 갖는 심각한 의학적 상태이다. 알레르기 반응은 다양한 제품, 예를 들면, 특정 식품, 곤충 독, 식물-유래 물질 (예를 들면, 꽃가루), 화학물질, 약물/의약, 및 동물 비듬에 접촉 또는 노출로부터 야기될 수 있다. 알레르기의 병리생리학은 면역글로불린 E (IgE)-매개된 민감화, 면역계, 및 환경적 요인 사이의 복합 상호작용에 의해 영향을 받는다. 알레르기에 대한 현재 치료 선택은 회피, 알레르기항원-특이적 면역요법 (SIT)을 사용한 약리학적 증상 치료 및 예방을 포함한다. 불운하게도, 이들 현재 치료 전략은 종종 부적절하고, 고가이고, 비실용적이거나, 상당한 위험에 연루된다. 예를 들면, 알레르기항원의 회피는 항상 가능한 것은 아니고, 환자 및 돌보는 사람의 삶의 질에 부정적인 영향을 줄 수 있다. 반면에, 면역치료학적 접근은, 민감한 개인에게 알레르기항원의 고의적 투여를 수반하고, 이에 따라, 선천적으로 원치 않는 중증 알레르기 반응 또는 아나필락시스에 대한 가능성의 위험이 있다. 따라서, 당해 기술분야에서 알레르기 또는 알레르기 반응을 예방 또는 치료하고 알레르기 반응의 발병 위험을 감시시키는 신규한 치료학적 접근에 대한 충족되지 못한 요구사항이 있다.

요지

하나의 양상에서, 본원 개시내용은 대상자에서 알레르기, 알레르기 반응, 또는 알레르기 장애를 치료하거나, 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키거나, 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 제거하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상자 (예를 들면, 알레르기, 알레르기 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자)에게 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 투여함을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원 개시내용은: (a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하거나 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원 개시내용은: (a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하거나 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원 개시내용은: (a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계로서, 상기 대상자가 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 포함하는 배경 요법 용법 중인, 단계; 및 (b) 적어도 하나의 용량의 형질 세포 절제제를 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하거나 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다.

하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여는 신규한 IgE+ 형질 세포의 생성을 예방하고, 형질 세포 절제제의 투여는 골수-잔류성 IgE+ 형질 세포의 제거를 야기하여, 이에 따라 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 제거한다.

특정 실시형태에서, 본원 개시내용은 알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법의 효능 및/또는 내약성을 증가시키는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 면역요법 용법 전에 또는 동시에 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 대상자에게 투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역요법 용법은 경구 면역요법 (OIT) 용법이다. 일부 실시형태에서, 면역요법 용법은 피하 면역요법 (SCIT) 용법이다. 일부 실시형태에서, 면역요법은 음식 알레르기항원 (예를 들면, 땅콩 알레르기항원)에 대한 알레르기항원-특이적 면역요법 용법이다. 일부 실시형태에서, 면역요법은 환경적 알레르기항원에 대한 알레르기항원-특이적 면역요법 용법이다.

본원에 개시된 방법의 하나의 실시형태에서, 알레르기 질환 또는 장애는 알레르기 천식, 건초 열, 만성 두드러기, 음식 알레르기, 꽃가루 알레르기, 및 환경적 알레르기항원에 기인한 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서, 대상자는 알레르기항원에 기인한 아나필락시스의 위험이 있다. 하나의 실시형태에서, 대상자는 계절성 알레르기를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 대상자는 중증 알레르기를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 대상자는 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 견과류, 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 알레르기항원에 기인한 알레르기를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 알레르기항원은 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 및 견과류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식품에 포함된다. 하나의 실시형태에서, 알레르기항원은 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-음식 알레르기항원이다.

본원에 개시된 방법의 하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체, IL-4 수용체 (IL-4R) 억제제, IL-4 트랩, IL-13 트랩, 및 항-IL-4R 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4 항체 (예를 들면, 파스콜리주맙)이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-13 항체 (예를 들면, 트랄로키누맙, 레브리키주맙, 데크트레쿠맙, GSK679586, 또는 MEDI7836)이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체 (예를 들면, 로밀키맙)이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 IL-4R 억제제 (예를 들면, IL-4 뮤테인, 예를 들면, 피트라킨라 또는 항-IL-4R 항체)이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4R 항체이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 IL-4 트랩 또는 IL-13 트랩이다.

하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하고, 여기서: HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고; HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖고; LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는다. 또다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서, 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는다. 또다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서, 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는다. 또다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 여기서, 중쇄는 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖고, 경쇄는 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 두필루맙 또는 이의 생물학적 등가물이다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 두필루맙, 파스콜리주맙, AMG317, MEDI2045, MEDI9314, 트랄로키누맙, 레브리크지맙, 안루킨주맙, 데크트레쿠맙, GSK679586, MEDI7836, 로밀키맙, IL-4 트랩, IL-13 트랩, AER-003, 및 피트라킨라로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에 개시된 방법의 하나의 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 표적화제, 프로테아좀 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, B-세포 활성화 인자 (BAFF) 억제제, 및 A 증식 유발 리간드의 억제제 (APRIL; CD256)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서, BCMA 표적화제는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체, BCMA에 대한 키메라 항원 수용체, 및 세포독성 약물에 접합된 항-BCMA 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 (a) BCMA에 특이적으로 결합된 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) CD3에 특이적으로 결합된 두번째 항원-결합 도메인을 포함하는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 하나의 실시형태에서, 첫번째 항원-결합 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다. 추가로 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖고; HCDR2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖고; HCDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖고; LCDR1은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖고; LCDR2는 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고; LCDR3은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는다. 또다른 실시형태에서, 두번째 항원-결합 도메인은 서열번호 28 및 36으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함한다. 추가로 실시형태에서, HCDR1은 서열번호 30 또는 38의 아미노산 서열을 갖고; HCDR2는 서열번호 32 또는 40의 아미노산 서열을 갖고; HCDR3은 서열번호 34 또는 42의 아미노산 서열을 갖고; LCDR1은 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖고; LCDR2는 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고; LCDR3은 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는다. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는: (a) BCMA에 특이적으로 결합하고, 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인 (여기서, 6개의 CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3은 서열번호 14-16-18-22-24-26의 아미노산 서열을 포함한다); 및 (b) CD3에 특이적으로 결합하고, 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인 (여기서, 6개의 CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3은 서열번호 30-32-34-22-24-26의 아미노산 서열을 포함한다)을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는: (a) BCMA에 특이적으로 결합하고, 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인 (여기서, 6개의 CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3은 서열번호 14-16-18-22-24-26의 아미노산 서열을 포함한다); 및 (b) CD3에 특이적으로 결합하고, 3개의 중쇄 CDR 및 3개의 경쇄 CDR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인 (여기서, 6개의 CDR HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3은 서열번호 38-40-42-22-24-26의 아미노산 서열을 포함한다)을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는: (a) 서열번호 12의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 28의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는: (a) 서열번호 12의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 36의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인을 포함한다.

하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 형질 세포 절제제 전에 투여된다. 하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 형질 세포 절제제 후에 투여된다. 하나의 실시형태에서, 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여는, 단일요법으로서 어느 하나의 치료제로 처리된 대상자와 비교하여, 환자에서 IgE 생성을 차단하고, 혈청으로부터 알레르기항원-특이적 IgE를 제거한다.

또다른 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 하나 이상의 용량의 형질 세포 절제제와 병용하여 투여한다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제의 적어도 하나의 용량은 대상자의 체중당 약 0.1 내지 약 50 mg/kg을 포함한다. 또다른 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제의 적어도 하나의 용량은 억제제의 약 0.05 내지 약 600 mg를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 형질 세포 절제제의 적어도 하나의 용량은 대상자의 체중당 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 형질 세포 절제제의 적어도 하나의 용량은 당해 제제의 약 0.05 내지 약 500 mg을 포함한다.

또다른 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 적어도 하나의 추가 치료제 또는 요법을 투여함을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 추가 치료제 또는 요법은 IgE 길항제, 항-히스타민, 소염제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 억제제, 기관지 확장제, 충혈제거제, 에피네프린, IL-1 길항제, IL-5 길항제, IL-31 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제, 인터페론 γ, TNF 길항제, 및/또는 TSLP 길항제를 포함한다.

또다른 양상에서, 본원 개시내용은 대상자에서 알레르기, 알레르기 반응, 또는 알레르기 장애를 치료하거나, 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키거나, 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 제거하기 위한 또는 알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법의 효능 및/또는 내약성을 증가시키기 위한 약제학적 조성물 및 병용물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 병용물은 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4Rα 항체) 및 형질 세포 절제제 (예를 들면, BCMA 표적화제)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 병용물은 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4Rα 항체) 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제 (예를 들면, BCMA 표적화제)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 또는 병용물은 하위치료학적 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4Rα 항체) 및/또는 형질 세포 절제제 (예를 들면, BCMA 표적화제)를 포함한다.

또한 또다른 양상에서, 본원 개시내용은 대상자에서 알레르기, 알레르기 반응, 또는 알레르기 장애를 치료하거나, 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키거나, 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 제거하기 위한 또는 알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법의 효능 및/또는 내약성을 증가시키기 위한 의약의 제조에서 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4Rα 항체) 및 형질 세포 절제제 (예를 들면, BCMA 표적화제)의 용도를 제공한다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제 중 하나 또는 둘 다는 치료학적 유효량으로 사용된다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제 중 하나 또는 둘 다는 하위치료학적 용량으로 사용된다.

도 1은 실시예 1에 기재된 연구에 따라서 집먼지 진드기 (HDM) 노출 및 항체 처리 프로토콜을 도시하는 도식이다.
도 2a는 실시예 1에 기재된 연구에 따라서 식염수, 항체 비함유, 이소형 대조군 항체, REGN5459 (항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체), REGN1103 (항-IL-4R 항체), 또는 REGN5459 및 REGN1103의 병용물 중 어느 하나로 처리된 마우스에서 11 주 동안 HDM에 노출, 이어서, 1-주 휴지시 혈청 IgE 수준을 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다.
도 2b는 실시예 1에 기재된 연구에 따라서 식염수, 항체 비함유, 이소형 대조군 항체, REGN5459 (항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체), REGN1103 (항-IL-4R 항체), 또는 REGN5459 및 REGN1103의 병용물 중 어느 하나로 처리된 마우스에서 11 주 동안 HDM에 노출, 이어서, 6 주 휴지시 혈청 IgE 수준을 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 기재된 연구에 따라서 HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜을 도시하는 도식이다.
도 4a는 실시예 2에 기재된 연구에 따라서 HDM에 진행중인 노출 및 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 (REGN5459) 또는 이소형 대조군 (REGN4460)으로 1 주 전-처리에 적용된 마우스에서 HDM-특이적 혈청 IgE 수준을 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다. LLOQ = 정량화의 하한.
도 4b는 실시예 2에 기재된 연구에 따라서 HDM에 진행중인 노출 및 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 (REGN5459) 또는 이소형 대조군 (REGN4460)으로 3 주 전-처리에 적용된 마우스에서 HDM-특이적 혈청 IgE 수준을 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다.
도 4c는 실시예 2에 기재된 연구에 따라서 HDM에 진행중인 노출 및 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 (REGN5459) 또는 이소형 대조군 (REGN4460)으로 5 주 전-처리에 적용된 마우스에서 HDM-특이적 혈청 IgE 수준을 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다.
도 5는 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체의 투여 후 5 주에 IgE 골수 형질 세포에 미치는 단독의 또는 병용된 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 및 항-IL-4Rα 항체의 효과를 나타낸다. 별표 (*)는 이소형 대조군 (IgG)에 대한 통계학적 유의성 정도를 나타낸다. ; *p ≤ 0.05; **p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001; ****p ≤0.0001.
도 6은 실시예 4에 기재된 연구에 따라서 HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜을 도시하는 도식이다.
도 7은 혈청 HDM-특이적 IgE 수준에 미치는 단독의 또는 병용된 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 및 항-IL-4Rα 항체의 효과를 나타낸다. 처리 그룹은 실시예 4 및 표 7에 기재되어 있고, 다음과 같다: 그룹 A (식염수), 그룹 B (12 주 동안 HDM, 항체 없음), 그룹 C (15 주 동안 HDM, 항체 없음), 그룹 D (15 주 동안 HDM, 이소형 대조군 항체), 그룹 E (15 주 동안 HDM, 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체), 그룹 F (15 주 동안 HDM, 항-IL-4Rα 항체), 및 그룹 G (15 주 동안 HDM, 항-IL-4Rα 항체 및 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체). 통계학적 유의성을 삽입에 나타낸 바와 같이 처리 그룹간에 비교한다. ns = 통계학적으로 유의하지 않음; *p ≤ 0.05; **p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001; ****p ≤0.0001. LLOQ = 정량화의 하한.
도 8a-8d는 총 골수 형질 세포 (도 8a), IgE 골수 형질 세포 (도 8b), 총 비장 형질 세포 (도 8c), 및 IgE 비장 형질 세포 (도 8d)에 미치는 단독의 또는 항-IL-4Rα 항체와 병용한 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체의 효과를 나타낸다. 처리 그룹은 실시예 4 및 표 7에 기재되어 있고, 다음과 같다: 그룹 A (식염수), 그룹 B (12 주 동안 HDM, 항체 없음), 그룹 C (15 주 동안 HDM, 항체 없음), 그룹 D (15 주 동안 HDM, 이소형 대조군 항체), 그룹 E (15 주 동안 HDM, 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체), 그룹 F (15 주 동안 HDM, 항-IL-4Rα 항체), 및 그룹 G (15 주 동안 HDM, 항-IL-4Rα 항체 및 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체). 통계학적 유의성을 삽입에 나타낸 바와 같이 처리 그룹 간에 비교한다. ns = 통계학적으로 유의하지 않음; *p ≤ 0.05; **p ≤ 0.01; ***p ≤ 0.001; ****p ≤0.0001.

상세한 설명

본원 개시내용은, 방법 및 조건이 다양할 수 있기 때문에, 기재된 특정 방법 및 실험 조건에 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 사용되는 용어학이 특정 실시형태만을 기술하기 위한 목적이고, 제한하려는 의도가 아니며, 본원 개시내용의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다는 것을 또한 이해하여야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원의 모든 기술적 및 과학적 용어는 본원 개시내용이 속하는 기술분야의 숙련가에게 공통으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "약"은, 수치 값을 구체적으로 인용하여 언급되어 사용되는 경우, 상기 값이 인용된 값에서 단지 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 표현 "약 100"은 99 및 101, 및 그 사이의 모든 값 (예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.

본원에 개시된 것과 유사하거나 등가의 임의의 방법 및 물질이 본원 개시내용의 실시에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기재된다.

도입

아나필락시스를 포함하는 알레르기 증상은, 비만 세포 탈과립화를 유도할 수 있는 효과기 세포 (비만 세포 및 호염기구) 상 FcεR에 결합된 알레르기항원-특이적 IgE의 알레르기항원-유발 교차-링크에 의해 유발된다. 알레르기성 개인에서, 순환하는 IgE는 골수에서 항체-분비 세포로부터 및 신규한 IgE-생성 세포를 생성하기 위한 클래스-전환(class-switch)되는 B 세포로부터 발생한다. 골수에서 축적되는 항체-분비 세포는 수명이 길고(long-lived), 심지어 알레르기항원 부재하에도 알레르기항원-특이적 IgE의 근원이다. 추가로, 알레르기항원-특이적 IgE는 적어도, 하기에 의해 입증된 바와 같이 개인에서 수명이 길 수 있다: (1) IgE는 알레르기항원 부재하에 아토피 환자에서 유지된다 (참조: Luger et al., Allergol Int 2010, 59:1-8); (2) 알레르기는 아토피 환자로부터 비-아토피 개인으로 전자에서 후자로의 골수 이식 동안 이동될 수 있다 (참조: Garzorz et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2016, 30:1136-1139; Hallstrand et al., Blood 2004, 104:3086-3090); 및 (3) 혈청 IgE는 IgE+ B-세포 절제 접근을 갖는 환자에서 폐지되지 않는다 (참조: Gauvreau et al., Sci Transl Med 2014, 6:243ra85).

초기 연구에서, 본원 개시내용의 발명자는, 항-IL-4R 항체를 사용한 치료가 알레르기항원-유발 폐 염증의 마우스 모델에서 B 세포가 IgE-생성 형질 세포로 클래스-전환되고 분화되는 것을 방지하지만, 만성 알레르기항원 노출 동안 골수에서 IgE+ 형질 세포에 영향을 주지 않는다는 것을 관찰하였다. 따라서, 본 발명자는 수명이 긴 형질 세포 (IgE+ 형질 세포를 포함함)의 표적화 절제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제를 사용한 치료가 신규 생성된 IgE+ 형질 세포로부터 뿐만 아니라 골수 중 IgE+ 형질 세포로부터 IgE 생성을 차단할 수 있다는 가설을 세웠다. 본원에 나타낸 바와 같이, 이러한 치료학적 병용은 알레르기항원 (HDM)-유발 2형 폐 염증의 동물 모델에서 알레르기항원-특이적 IgE의 생성을 상당히 감소시키거나 완전히 차단시킬 수 있다. 따라서, 이러한 치료제의 병용은 또한 아토피 대상자에서 알레르기 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.

알레르기 치료 방법

하나의 양상에서, 본원 개시내용은 발명자가 입수한 놀라운 결과에 관한 것이고, 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체)와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체)의 투여는 만성 알레르기항원-유발 폐 염증 모델에서 대상자의 혈청에서 알레르기항원-특이적 IgE의 완전한 제거를 야기한다.

따라서, 일부 실시형태에서 본원 개시내용은 대상자에서 알레르기의 적어도 하나의 증상 또는 징후의 중증도를 치료, 개선, 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본원 개시내용은 대상자에서 알레르기 반응의 중증도를 예방 또는 감소 방법을 제공한다. 하나의 양상에서, 개시된 방법은 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계; 및 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체, IL-4 수용체 (IL-4R) 억제제, 항-IL-4R 항체, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 "IL-4/IL-13 경로 억제제") 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 "형질 세포 절제제")를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원 개시내용에서, 임의의 특정 항-IL-4R 항체 및/또는 임의의 특정 형질 세포 절제제에 대한 언급은 대표적인 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 대표적인 형질 세포 절제제 각각을 예시하기 위해 제공되고, 다른 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제의 병용물이 또한 사용될 수 있기 때문에 개시 범위를 제한하지 않는다.

본원에 사용된 용어 "치료하다(treat)", "치료하는(treating)" 등은, 대상자에서 알레르기 증상을 완화하거나, 어느 하나의 일시적 또는 영구적 기준에 대한 알레르기 증상의 인과관계를 제거하거나, 알레르기 증상의 출현을 예방하거나 서행시킴을 의미한다. 본원에 사용된 상기 용어는 또한 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 폐지시켜 알레르기 반응을 예방함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 본원 개시내용의 방법에 의해 제공된 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여시 기준선과 비교하여 혈청 알레르기항원-특이적 IgE의 수준을 적어도 50%, 60%, 70%, 80% 이상까지 감소시킴을 언급한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 본원 개시내용의 방법에 의해 제공된 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여시 기준선과 비교하여 혈청 알레르기항원-특이적 IgE의 수준을 제거함을 언급한다.

본원에 사용된 표현 "이를 필요로 하는 대상자"는 알레르기 또는 아토피의 하나 이상의 증상 또는 징후를 나타내고/내거나, 알레르기항원에 대한 알레르기로 진단받은 사람 또는 비-사람 동물을 의미한다. 용어 "대상자" 및 "환자"는 상호교환하여 사용된다. 특정 실시형태에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상자"는 알레르기 또는 알레르기항원에 대한 알레르기 반응이 발병할 위험이 증가된 대상자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 용어는 하나 이상의 알레르기항원에 대해 알레르기항원 민감성을 나타내는 대상자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원 개시내용의 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 총 IgE, 알레르기항원-특이적 IgE, 가슴샘 및 활성화-조절된 케모카인 (TARC), 폐 및 활성화-조절된 케모카인 (PARC), 락테이트 디하이드로게나제 (LDH), 및/또는 페리오스틴을 포함하는 하나 이상의 혈청 바이오마커의 상승된 수준을 나타내는 대상자를 치료하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 일부 실시형태에서 본원 개시내용의 방법은 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제를 상승된 수준의 알레르기항원-특이적 혈청 IgE을 갖는 환자에게 투여함을 포함한다.

용어 "이를 필요로 하는 대상자"는 또한 알레르기 천식, 건초 열, 만성 두드러기, 음식 알레르기, 꽃가루 알레르기, 및 환경적 (비-음식) 알레르기항원에 기인한 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알레르기 질환 또는 장애를 갖는 대상자를 포함한다. 용어는 또한 하나 이상의 알레르기항원에 기인한 중증 알레르기를 앓고 있는 대상자를 포함한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 대상자는, 대상자가 알레르기 반응의 하나 이상의 중증 증상, 예를 들면, 아나필락시스 증상 (예를 들면, 곤란한/시끄러운 호흡, 혀의 종창, 목구멍의 종창/긴장, 말하기 어려움 및/또는 쉰 목소리, 천명 또는 끊임 없이 지속되는 기침, 구역/구토, 끊임 없이 지속되는 어지러움, 허탈, 및 의식 상실)을 나타내는 경우 "중증" 알레르기를 갖는다.

특정 실시형태에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상자"는 알레르기 반응에 민감하거나 알레르기항원에 대한 알레르기 반응을 발병할 위험이 증가된 대상자를 포함한다. 예를 들면, 용어는 땅콩 또는 페니실린와 같은 알레르기항원에 기인한 아나필락시스의 위험에 처한 대상자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 대상자는 상기 알레르기항원에 대한 민감화에 기인한 알레르기항원에 대한 알레르기 또는 알레르기 반응을 발병시킬 위험이 증가될 수 있다. 예를 들면, 상기 용어는 하나 이상의 알레르기항원 ("알레르기항원 민감화")에 특이적인 혈청 IgE, 예를 들면, 하나 이상의 음식 알레르기항원 및/또는 환경적 알레르기항원에 특이적인 혈청 IgE의 증가된 수준을 나타내는 대상자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상자는 적어도 약 0.35 kU/L의 알레르기항원-특이적 IgE 수준을 갖는다 (예를 들면, 본원에 개시된 하나 이상의 알레르기항원, 예를 들면, 음식 알레르기항원 또는 환경적 알레르기항원, 또는 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 견과류, 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체, 돼지풀, 풀, 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알레르기항원에 대해). 본원 개시내용의 문맥에서, 용어 "이를 필요로 하는 대상자"는 또한 아토피성 질환을 갖는 대상자 및 아토피피부염, 천식, 알레르기 비염, 호산구 식도염 및 음식 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖는 대상자를 포함한다. 용어 "대상자"는 또한 알레르기 반응을 발병시킬 위험이 증가될 수 있는 혈청 전체 및 알레르기항원-특이적 IgE, 또는 혈청 케모카인 (예를 들면, CCL17 또는 CCL27)의 상승된 수준을 갖는 대상자를 포함한다. 하나의 양상에서, 본원 개시내용은 민감한 대상자에서 알레르기 또는 알레르기 반응을 발병시킬 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.

본원에 사용된 용어 "알레르기 반응(allergic response)", "알레르기 반응(allergic reaction)", "알레르기 증상(allergic symptom)" 등은, 두드러기 (예를 들면, 담마진), 혈관부종, 비염, 천식, 구토, 재채기, 콧물, 부비동 염증, 눈물 젖은 눈, 천명, 기관지연축, 감소된 최대 날숨 유속 (PEF), 위장관 곤란, 홍조, 종창성 입술(swollen lips), 종창성 혀, 감소된 혈압, 아나필락시스, 및 기관 기능장애/부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 징후 또는 증상을 포함한다. "알레르기 반응", "알레르기 반응", "알레르기 증상" 등은, 또한 면역 반응 및 증가된 IgE 생성 및/또는 증가된 알레르기항원-특이적 면역글로불린 생성과 같은 반응을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알레르기항원"은 민감한 개인에서 알레르기 반응을 자극할 수 있는 임의의 물질, 화학물질, 입자 또는 조성물을 포함한다. 알레르기항원은 식품, 예를 들면, 유제품 (예를 들면, 소의 우유), 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 대두, 어류, 조개류, 당 (예를 들면, 고기에 존재하는 당, 예를 들면, 알파-갈락토스), 땅콩, 다른 콩과 (예를 들면, 콩, 완두콩, 대두콩 등), 및 견과류 내에 포함되거나 이로부터 유래될 수 있고; 식품 내에 포함되거나 이로부터 유래되는 알레르기항원은 본원에 "음식 알레르기항원"으로 언급된다. 대안적으로, 알레르기항원은 비-식품, 예를 들면, 실내 또는 옥외 환경적 알레르기항원, 예를 들면, 먼지 (예를 들면, 집먼지 진드기 포함), 꽃가루, 곤충 독 (예를 들면, 벌, 말벌, 모기, 불개미 등의 독), 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속 (예를 들면, 니켈), 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품 (예를 들면, 향수 등), 약물 (예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 살리실레이트 등), 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무 내에 포함되거나 이로부터 유래될 수 있다. 예시적인 꽃가루 알레르기항원은, 예를 들면, 나무 꽃가루, 예를 들면, 자작나무 꽃가루, 삼나무 꽃가루, 참나무 꽃가루, 오리나무 꽃가루, 서어나무 꽃가루, 칠엽수 꽃가루, 버드나무 꽃가루, 포플러 꽃가루, 플라타너스 꽃가루, 피나무 꽃가루, 올리브 꽃가루, 향나무(Ashe juniper) 꽃가루, 및 알스토니아 스콜라리스 (Alstonia scholaris) 꽃가루를 포함한다. 다른 알레르기항원의 예는 본원의 다른 곳에서 발견될 수 있다.

본원 개시내용은, 이를 필요로 하는 대상자에게 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 본원에 기재된 항-IL-4R 항체)를 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제 (예를 들면, 본원에 기재된 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체)와 병용하여 투여함을 포함하는, 중증 알레르기를 포함하는 알레르기를 치료하거나, 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 표적화한다. 하나의 실시형태에서, 알레르기 질환 또는 장애는 알레르기 천식, 건초 열, 만성 두드러기, 음식 알레르기, 꽃가루 알레르기, 및 환경적 (비-음식) 알레르기항원에 기인한 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 알레르기 질환은 음식 알레르기, 예를 들면, 땅콩 알레르기이다. 일부 실시형태에서, 알레르기 질환은 중증 음식 알레르기이다.

특정한 실시형태에 따라서, 본원 개시내용은 알레르기를 치료하거나 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은: (a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애 또는 비만세포증을 갖는 환자를 선택하는 단계 (여기서, 환자는 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 포함하는 배경 요법 용법 진행 중이다); 및 (b) 적어도 하나의 용량의 형질 세포 절제제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 이러한 양상에서, 알레르기항원-특이적 IgE의 혈청 수준의 감소시 IL-4/IL-13 경로 억제제의 치료학적 효능을 향상시킨다. 특정 실시형태에서, 환자는 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로를 포함하는 치료학적 용법 중이고, 하나 이상의 용량의 형질 세포 절제제를 투여하여, IL-4/IL-13 경로 억제제의 항-알레르기 효과를 향상시킨다.

일부 실시형태에서, 개시된 방법은 추가 치료제 또는 요법 (예를 들면, 용법 또는 시술)과 병용한 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제를 투여함을 포함한다. 추가 치료제 또는 요법은 항-알레르기 효능을 증가시키기 위해, 하나 이상의 요법의 독성 효과를 감소시키기 위해 및/또는 하나 이상의 요법의 투여량(dosage)을 감소시키기 위해 투여할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 추가 치료제 또는 요법은 IgE 길항제, 항-히스타민, 소염제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 억제제, 기관지 확장제, 충혈제거제, 에피네프린, IL-1 길항제, IL-5 길항제, IL-31 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제, 인터페론 γ, TNF 길항제, 및 TSLP 길항제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.

추가 치료제는, 예를 들면, 또다른 IL-4R 길항제, IL-1 길항제 (예를 들면, US 6,927,044에 제시된 IL-1 길항제를 포함함), IL-6 길항제, IL-6R 길항제 (예를 들면, US 7,582,298에 제시된 항-IL-6R 항체를 포함함), IL-13 길항제, 종양 괴사인자 (TNF) 길항제, IL-8 길항제, IL-9 길항제, IL-17 길항제, IL-5 길항제, IgE 길항제 (예를 들면, 항-IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙), CD48 길항제, IL-31 길항제 (예를 들면, US7,531,637에 제시된 것을 포함함), 가슴샘 기질 림포포이에틴 (TSLP) 길항제 (예를 들면, US 2011/027468에 제시된 것을 포함함), 인터페론-감마 (IFNγ), 항생제, 국소 코르티코스테로이드, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 크로몰린 나트륨, 프로테이나제 억제제, 전신 코르티코스테로이드, 전신 면역요법, 항-히스타민, 또는 이의 병용물일 수 있다.

특정 실시형태에서, 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제를 투여하는 개시된 방법은 미처리된 대상자 또는 단일요법으로서 어느 하나의 억제제로 처리된 대상자와 비교하여 알레르기의 하나 이상의 증상 또는 징후를 감소 또는 폐지시킨다.

특정 실시형태에서, 개시된 방법은 처리된 대상자에서 알레르기항원-특이적 IgE를 감소시키거나, 바람직하게는 완전히 제거한다. 예를 들어, 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제를 투여하는 개시된 방법은 처리된 대상자에서 알레르기항원-특이적 IgE의 혈청 수준을, 미처리된 대상자 또는 단일요법으로서 어느 하나의 억제제로 처리된 대상자와 비교하여, 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80% 초과로 감소시킴을 촉진한다. 특정 실시형태에서, 개시된 방법은 단일요법으로서 어느 하나의 제제로 처리된 대상자와 비교하여 처리된 대상자에서 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 완전히 제거한다.

특정한 실시형태에 따라서, 대상자는 하나 이상의 용량의 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체)와 병용한 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체)의 투여 후 하나 이상의 알레르기항원에 특이적인 혈청 IgE의 수준의 감소를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 형질 세포 절제제와 병용한 하나 이상의 용량의 항-IL-4R 항체 (예를 들면, 두필루맙)의 투여 후, 약 8일째, 15일째, 22일째, 25일째, 29일째, 36일째, 43일째, 50일째, 57일째, 64일째, 71일째, 85일째, 또는 112일째에, 대상자는, 본원 개시내용에 따라서, 기준선으로부터 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 이상의 알레르기항원-특이적 IgE의 감소를 나타낼 수 있다 (여기서, "기준선"은 첫번째 투여 직전 대상자에서 알레르기항원-특이적 IgE의 수준으로서 정의된다).

알레르기항원-특이적 IgE 또는 혈청 중 총 IgE의 검출 및/또는 정량화 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고; 이를 측정하기 위한 키트는 다양한 시판 공급원으로부터 이용가능하고; 다양한 상업적 진단 실험실은 이러한 수준의 측정을 또한 제공하는 서비스를 제공한다.

예를 들면, Phadiatop^TM은 알레르기 민감화 스크리닝을 위해 도입한 시판되는 변형된 혈청 특이적 또는 항원-특이적 IgE 검정 시험이다 (참조: Merrett et al 1987, Allergy 17: 409-416). 시험은 공통 흡입제 알레르기를 야기하는 관련 알레르기항원의 혼합물에 혈청 특이적 IgE에 대한 동시 시험을 제공한다. 상기 시험은 입수된 형광 반응에 좌우되어 양성 또는 음성 중 어느 하나의 정량적 결과를 제공한다. 환자 샘플이 참조보다 더 높거나 동일한 형광 반응을 제공하는 경우, 양성 시험 결과를 지시한다. 더 낮은 형광 반응을 갖는 환자 샘플은 음성 시험 결과를 지시한다. 본원 개시내용은 양성 시험 결과를 나타내는 대상자를 선택하는 단계 및 형질 세포 절제제와 병용한 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.

특정 실시형태에서, 투여되는 치료제의 병용물은 대상자에게 안전하고 양호한 내약성이어서, 단일요법으로서 어느 하나의 치료제로 처리된 대상자와 비교하여 유해한 부작용을 증가시키지 않는다.

IL-4/IL-13 경로 억제제

본원에 개시된 방법은 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 "IL-4/IL-13 경로 억제제" (또한 본원에 "IL-4/IL-13 경로 길항제", "IL-4/IL-13 경로 차단제" 등으로 언급됨)는 다음 중 적어도 하나를 억제 또는 약화시키는 임의의 제제이다: (i) IL-4 및/또는 IL-13의 이들의 각각의 수용체에 대한 결합; (ii) IL-4 및/또는 IL-13의 신호화 및/또는 활성; 및/또는 (iii) IL-4 및/또는 IL-13의 이들의 각각의 수용체에 대한 결합으로부터 야기되는 다운스트림 신호화/활성. 예시적인 IL-4/IL-13 경로 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항-IL-4 항체 (예를 들면, 미국 특허 7,740,843, 및 미국 특허 출원 공보 2010/0297110 및 2016/0207995에 기재된 항체), 항-IL-13 항체 (예를 들면, 미국 특허 7,501,121, 7,674,459, 7,807,788, 7,910,708, 7,915,388, 7,935,343, 8,088,618, 8,691,233, 및 9,605,065, 미국 특허 출원 공보 2006/0073148 및 2008/0044420, 및 EP2627673B1에 기재된 항체), IL-4 및 IL-13에 결합하는 이중특이 항체 (예를 들면, 미국 특허 8,388,965 및 미국 특허 출원 공보 2011/0008345, 2013/0251718, 및 2016/0207995에 기재된 항체), 및 IL-4 수용체 (IL-4R) 억제제 (하기함)를 포함한다. IL-4/IL-13 경로 억제제를 확인하는 본원에 인용된 공보의 일부는 본원에 참조로서 포함된다.

일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항체, 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 또는 기능성 단편 또는 이의 변종일 수 있다. 적합한 IL-4/IL-13 경로 억제제 항체의 비-제한적인 예는 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 및 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체, 항-IL-4R 항체, 및 상기 중 어느 것의 항원-결합 단편을 포함한다. 적합한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 다른 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: RNAi 분자, 예를 들면, 항-IL-4 RNAi 분자 및 항-IL-13 RNAi, 안티센스 분자, 예를 들면, 항-IL-4 안티센스 RNA 및 항-IL-13 안티센스 RNA, 및 우성 음성 단백질, 예를 들면, 우성 음성 IL-4 단백질, 우성 음성 IL-13 단백질.

본원에 사용된 "IL-4R 억제제" (또한 본원에 "IL-4/IL-13 경로 억제제", "IL-4Rα 길항제", "IL-4R 차단제", "IL-4Rα 차단제" 등으로 언급됨)는 IL-4Rα 또는 IL-4R 리간드에 결합하거나 이와 상호작용하고, 1형 및/또는 2형 IL-4 수용체의 정상 생물학적 신호화 기능을 억제 또는 약화시키는 임의의 제제이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 γc 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 2형 IL-4 수용체는 IL-4Rα 쇄 및 IL-13Rα1 쇄를 포함하는 이량체 수용체이다. 1형 IL-4 수용체는 IL-4와 상호작용하고 이에 의해 자극되는 반면, 2형 IL-4 수용체는 IL-4 및 IL-13 둘 다와 상호작용하고 이에 의해 자극된다. 따라서, 본원 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 IL-4R 억제제는 IL-4-매개된 신호화, IL-13-매개된 신호화, 또는 IL-4- 및 IL-13-매개된 신호화 둘 다를 차단하여 기능할 수 있다. 따라서, 본원 개시내용의 IL-4R 억제제는 IL-4 및/또는 IL-13의 1형 또는 2형 수용체와의 상호작용을 방지할 수 있다.

IL-4R 억제제의 범주의 비-제한적인 예는 IL-4 뮤테인 (예를 들면, 피트라킨라), 소분자 IL-4R 억제제, 항-IL-4R 압타머, 펩타이드-계 IL-4R 억제제 (예를 들면, "펩티바디" 분자), "수용체-바디" (예를 들면, IL-4R 성분의 리간드-결합 도메인을 포함하는 조작된 분자), 및 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 IL-4R 억제제는 또한 IL-4 및/또는 IL-13에 특이적으로 결합하는 항원-결합 단백질을 포함한다.

본원 개시내용의 문맥에서 사용될 수 있는 적합한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 다른 비-제한적인 예는, 예를 들면, 피트라킨라 (AER-001; BAY-16-9996), 아에로덤 (AER-003), 및 두필루맙, 파스콜리주맙, AMG-317, MILR1444A, CAT-354, QAX576, 안루킨주맙 (IMA-638), ISIS-369645 (AIR-645), IMA-026, APG-201, CNTO-607, MK-6105, MEDI9314, MEDI2045, 트랄로키누맙, 레브리키주맙, 로밀키맙, 및 DOM-0910로서 언급되고 당해 기술분야에 공지된 항체를 포함한다.

항-IL-4Rα 항체 및 이의 항원-결합 단편

본원 개시내용의 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "항체"는, 4개의 폴리펩타이드 쇄, 디설파이드 결합, 뿐만 아니라 이의 다량체 (예를 들면, IgM)에 의해 상호-연결된 2개의 중 (H) 쇄 및 2개의 경 (L) 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다. 전형적인 항체에서, 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에 HCVR 또는 V_H로서 축약됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, C_H1, C_H2 및 C_H3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에 LCVR 또는 V_L로서 축약됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인 (C_L1)을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 칭명되는 더 보존적인 영역과 함께 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 칭명되는 초가변의 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 하기 순서로 아미노-말단에서 카복시-말단까지 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 개시내용의 다른 실시형태에서, 항체 (또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 사람 생식세포계열 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 사이드-바이-사이드(side-by-side) 분석을 기준으로 하여 정의될 수 있다.

본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "항체"는, 이의 항원-결합 단편 - 즉, 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은, 항원에 특이적으로 결합하여 복합물을 형성하는, 임의의 자연적으로 발생하는, 효소적으로 수득할 수 있는, 합성, 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 임의의 적합한 표준 기술, 예를 들면, 단백질분해 소화 또는 항체 가변 및 임의의 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현에 연관된 재조합 유전 공학 기술을 사용하여, 예를 들면, 완전 항체 분자로부터 유도될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되고/되거나, 예를 들면, 시판 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들면, 파지-항체 라이브러리를 포함함)로부터 용이하게 이용가능하거나, 합성될 수 있다. DNA를 예를 들면, 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열화하고 조작하여 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배치 내로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형, 첨가 또는 삭제할 수 있다.

항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일-쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위 (예를 들면, 단리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예를 들면, CDR3 펩타이드), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 다른 조작된 분자, 예를 들면, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-삭제된 항체, 키메라 항체, CDR-그래프트 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들면, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소 모듈 면역약품 (SMIPs), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은, 또한 본원 개시내용 전체에서 사용된 표현 "항원-결합 단편" 내에 포함된다.

항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이의 프레임 내에 존재하는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. V_L 도메인과 연관된 V_H 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, V_H 및 V_L 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이량체일 수 있고, V_H-V_H, V_H-V_L 또는 V_L-V_L 이량체를 포함한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인을 포함할 수 있다.

특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 링크된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 본원 개시내용의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적인 예시적인 배치는 다음을 포함한다: (i) V_H-C_H1; (ii) V_H-C_H2; (iii) V_H-C_H3; (iv) V_H-C_H1-C_H2; (v) V_H-C_H1-C_H2-C_H3; (vi) V_H-C_H2-C_H3; (vii) V_H-C_L; (viii) V_L-C_H1; (ix) V_L-C_H2; (x) V_L-C_H3; (xi) V_L-C_H1-C_H2; (xii) V_L-C_H1-C_H2-C_H3; (xiii) V_L-C_H2-C_H3; 및 (xiv) V_L-C_L. 상기 제시된 예시적인 배치 중 어느 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 배치에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 링크될 수 있거나, 완전 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 링크될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개의 (예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상의) 아미노산으로 이루어질 수 있고, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 연성 또는 반-연성 링크를 야기한다. 게다가, 본원 개시내용의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 V_H 또는 V_L 도메인 (예를 들면, 디설파이드 결합(들)에 의해)과 비-공유 회합에서 상기 제시된 가변 및 불변 도메인 배치 중 어느 것의 호모-이량체 또는 헤테로-이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다.

본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "항체"는, 또한 다중특이적 (예를 들면, 이중특이적) 항체를 포함한다. 다중특이적 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 개별적인 항원 또는 동일한 항원 상 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중특이적 항체 형식은 당해 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 본원 개시내용의 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 개조될 수 있다. 예를 들면, 본원 개시내용은 이중특이 항체의 사용을 포함하는 방법을 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 암(arm)은 IL-4Rα 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 암은 두번째 치료학적 표적에 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다. 본원 개시내용의 문맥에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이 형식은, 제한없이, 예를 들면, scFv-계 또는 디아바디 이중특이 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, Quadroma, 놉-인투-홀(knobs-into-holes), 공통 경쇄 (예를 들면, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) 바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab² 이중특이 형식 (예를 들면, 참조: Klein et al. 2012, mAbs 4(6):653-663, 및 상기 형식의 검토를 위해 본원에 언급된 참조문헌)을 포함한다. 이중특이 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 구성될 수 있고, 예를 들면, 여기서, 직교 화학물질 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하고, 이어서, 정의된 조성, 원자가 및 기하학을 갖는 다량체 복합물로 자가-어셈블리된다 (예를 들면, 참조: Kazane et al., J. Am. Chem. Soc., 2013, 135(1):340-46).

본원 개시내용의 방법에 사용된 항체는 사람 항체일 수 있다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "사람 항체"는, 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것을 의도한다. 개시내용의 사람 항체는 그럼에도 불구하고 예를 들면 CDR 및 특정 CDR3에서 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들면, 시험관내에 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 의해 또는 생체내에 체세포 돌연변이 의해 도입된 돌연변이). 그러나, 본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "사람 항체"는, 또다른 포유동물 종, 예를 들면, 마우스의 생식세포계열로부터 유도된 CDR 서열이 사람 프레임워크 서열 상에 그래프트된 항체를 포함하는 것을 의도하지 않는다.

본원 개시내용의 방법에 사용된 항체는 재조합 사람 항체일 수 있다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 용어 "재조합 사람 항체"는, 재조합 수단으로 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들면, 숙주 세포 (하기에 추가로 기재됨) 내로 형질전환된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 조합 사람 항체 라이브러리 (하기에 추가로 기재됨)로부터 단리된 항체, 사람 면역글로불린 유전자로 유전자삽입된 동물 (예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들면, 참조: Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res., 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 수반하는 임의의 다른 수단으로 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것을 의도한다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 생식세포계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 특정 실시형태에서, 그러나, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는, 사람 Ig 서열을 위한 동물 유전자삽입이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고, 이에 따라, 재조합 항체의 V_H 및 V_L 영역의 아미노산 서열은, 사람 생식세포계열 V_H 및 V_L 서열로부터 유도되고 이와 관련되지만, 생체내 사람 항체 생식세포계열 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.

특정한 실시형태에 따라서, 본원 개시내용의 방법에 사용되는 항체는 IL-4Rα에 특이적으로 결합한다. 용어 "에 특이적으로 결합하는" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 상태하에 상대적으로 안정한 항원과 복합물을 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 측정하기 위한 방법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 본원 개시내용의 문맥에서 사용되는 IL-4Rα"에 특이적으로 결합하는" 항체는, 표면 플라즈몬 공명 검정으로 측정하여 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 K_D로 IL-4Rα 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 그러나, 사람 IL-4Rα에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예를 들면, 다른 (비-사람) 종으로부터의 IL-4Rα 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.

본원 개시내용의 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, IL-4/IL-13 경로 억제제는, 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 7,608,693에 제시된 항-IL-4R 항체의 아미노산 서열 중 어느 것을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 항-IL-4Rα 항체, 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정한 예시적인 실시형태에서, 본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 특정한 실시형태에 따라서, 항-IL-4Rα 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, 여기서, HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본원 개시내용의 방법은 항-IL-4R 항체의 용도를 포함하고, 여기서, 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-IL-4R 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 예시적인 항체는 두필루맙 (DUPIXENT™)으로 공지된 완전 사람 항-IL-4R 항체이다. 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 본원 개시내용의 방법은 두필루맙, 또는 이의 생물학적 등가물의 용도를 포함한다. 두필루맙에 대한 용어 "생물학적 등가물"은, 이의 흡수 속도 및/또는 정도가 유사한 실험 조건하에서 단일 용량 또는 다중 용량 중 어느 하나로 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우 두필루맙과 유의한 차이를 나타내지 않는, 약제학적 등가물 또는 약제학적 대안물인 항-IL-4R 항체 또는 IL-4R-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 본원 개시내용의 문맥에서, 상기 용어는 이들의 이들의 안전성, 순도 및/또는 잠재력 면에서 두필루맙과 임상적으로 의미있는 차이를 갖지 않는 IL-4R에 결합하는 항원-결합 단백질을 언급한다.

본원 개시내용의 특정한 실시형태에 따라서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성(identity)을 갖는 HCVR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 3, 4, 및 5의 아미노산 서열을 각각 포함하는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)를 포함하고, 서열번호 1과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR를 포함한다.

본원 개시내용의 특정한 실시형태에 따라서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다.

본원 개시내용의 특정한 실시형태에 따라서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 5 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 포함한다. 본원 개시내용의 특정한 실시형태에 따라서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2 이하의 아미노산 치환을 갖는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함한다.

일부 실시형태에서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1과 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 2와 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-사람 IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 (a) 각각 서열번호 3, 4, 및 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3, 서열번호 1과 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR; 및 (b) 각각 서열번호 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3, 및 서열번호 2와 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함한다.

서열 동일성을 당해 기술분야에 공지된 방법으로 측정될 수 있다 (예를 들면, GAP, BESTFIT, 및 BLAST).

본원 개시내용은 또한 대상자에서 알레르기를 치료하거나 알레르기항원-특이적 IgE를 제거하는 방법에서 항-IL-4R 항체의 용도를 포함하고, 항-IL-4R 항체는 본원에 개시된 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변종을 포함한다. 예를 들면, 본원 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해, 예를 들면, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-4R 항체의 용도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 1, 2, 3, 또는 4의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-IL-4R 항체의 용도를 포함한다.

본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 다른 항-IL-4Rα 항체는, 예를 들면, AMG317로서 당해 기술분야에 언급되고 공지된 항체 (참조: Corren et al., 2010, Am J Respir Crit Care Med., 181(8):788-796), 또는 MEDI 9314, 또는 미국 특허 7,186,809, 미국 특허 7,605,237, 미국 특허 7,638,606, 미국 특허 8,092,804, 미국 특허 8,679,487, 또는 미국 특허 8,877,189에 제시된 항-IL-4Rα 항체 중 어느 것을 포함한다. 항-IL-4Rα 항체를 확인하는 본원에 인용된 공보의 일부는 본원에 참조로서 포함된다.

본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용되는 항-IL-4Rα 항체는 pH-의존성 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들면, 본원 개시내용의 방법에서 사용하기 위한 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본원 개시내용의 항-IL-4Rα 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 이의 항원에 대한 향상된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들면, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 이하의 pH 값을 포함하고, 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 값을 포함한다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.

특정한 경우에, "중성 pH에 비해 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합"은 산성 pH에서 IL-4Rα에 결합한 항체의 K_D 값 대 중성 pH에서 IL-4Rα에 결합한 항체의 K_D 값의 비에 관하여 표현된다 (또는 그 반대). 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 K_D 비를 나타내는 경우, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본원 개시내용의 목적을 위해 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 IL-4Rα에 대한 감소된 결합"을 나타내는 것으로 고려될 수 있다. 특정한 예시적인 실시형태에서, 본원 개시내용의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 K_D 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0, 이상일 수 있다.

pH-의존성 결합 특징을 갖는 항체를, 예를 들면, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 특정 항원에 대한 감소된 (또는 향상된) 결합에 대해 항체의 집단을 스크리닝하여 수득할 수 있다. 추가로, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 변형은 pH-의존성 특징을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 항원-결합 도메인 (예를 들면, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환하여 중성 pH에 비하여 산성 pH에서 감소된 항원-결합을 갖는 항체를 수득할 수 있다. 본원 개시내용 전체에서 사용된 표현 "산성 pH"는 6.0 이하의 pH를 의미한다.

형질 세포 절제제

본원에 개시된 방법은 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함한다. 본원에 사용된 "형질 세포 절제제"는 형질 세포 상 표면 항원에 특이적으로 결합할 수 있고 당해 형질 세포를 살해 또는 제거할 수 있는 임의의 분자를 언급한다. 일부 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 항체, 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 또는 이의 기능성 단편 또는 변종일 수 있다. 본원 개시내용의 문맥에서, 형질 세포 절제제는 개시된 방법에서 IL-4/IL-13 경로 억제제와 병용하여 사용한다.

적합한 형질 세포 절제제의 비-제한적인 예는 BCMA 표적화제 (본원의 다른 곳에 기재됨), 프로테아좀 억제제 [예를 들면, 보르테조밉 (Velcade), 카르필조밉 (Kyprolis), 익사조밉 (Ninlaro)], 히스톤 데아세틸라제 억제제 [예를 들면, 파노비노스타트 (Farydak)], B-세포 활성화 인자 (BAFF; 또한 BLyS, TALL-1, 또는 CD257로서 언급됨) 억제제 (예를 들면, 항-BAFF 항체, 예를 들면, 벨리무맙, 타발루맙, AMG570; 또는 항-BAFF 수용체 항체, 예를 들면, 이아날루맙), 및 A 증식-유발 리간드 (APRIL; 또한 TNFSF13 또는 CD256로서 언급됨) 억제제 (예를 들면, 항-APRIL 항체, 예를 들면, BION-1301 또는 VIS624)를 포함한다.

BCMA 표적화제

특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 본원에 개시된 방법에 사용되는 형질 세포 절제제는 BCMA 표적화제이다.

본원에 사용된 용어 "BCMA 표적화제"는 대상자에서 세포의 표면 상 발현된 BCMA에 특이적으로 결합하고, 이에 따라, 상기 세포를 파괴하기 위해 표적화하는 임의의 분자를 언급한다. BCMA는 B-세포 계통 세포에서, 특히 배중심의 소포간 영역에서 뿐만 아니라 형질모세포 및 분화된 형질 세포 상에서 독점적으로 발현된다. BCMA는 형질 세포 분화 동안 선택적으로 유도되고, 골수에서 수명이 긴 형질 세포의 최적의 생존을 위해 요구된다. 따라서, BCMA 표적화제는 형질 세포 표면 상 발현된 BCMA에 결합하고, BCMA를 발현하는 세포의 살해 또는 절제를 매개한다 (형질 세포 절제). 본원 개시내용의 문맥에서, 일부 실시형태에서 BCMA 표적화제는 형질 세포-표면-발현된 BCMA (항원-결합 모이어티 또는 이의 항원-결합 단편)에 결합하는 결합 모이어티 및 상기 형질 세포 살해를 실행하는 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 형질 세포-표면-발현된 BCMA-결합 모이어티는 BCMA에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 이러한 BCMA-결합 모이어티는 표적화된 형질 세포의 살해 또는 파괴를 실행하는 모이어티에 링크 (예를 들면, 공유 결합)된다. 결합된 형질 세포의 표적화된 살해를 실행하는 모이어티는 표적화된 세포를 직접적으로 살해하는 분자 (예를 들면, 세포독성제)일 수 있거나, 면역 세포, 예를 들면, T-세포에 의해 표적화된 세포의 살해를 매개하는 단백질 또는 이의 단편일 수 있다. 본원 개시내용의 문맥에서, 용어 "BCMA 표적화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 세포독성 약물과 같은 치료제에 접합된 항-BCMA 항체 ("BCMA ADC" 또는 "항-BCMA ADC"), BCMA에 특이적으로 결합된 키메라 항원 수용체 (CAR) ("BCMA CAR" 또는 "항-BCMA CAR") 및 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체를 포함한다.

특정한 실시형태에 따라서, 개시된 방법의 문맥에 사용된 BCMA 표적화제는 항-BCMA 항체 및 세포독성 약물을 포함하는 항체-약물 접합체 (ADC)이다. 일부 실시형태에서, 항-BCMA 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 세포독성제는 링커를 통해 공유 부착된다. 일반적인 용어로, ADC는 다음을 포함한다: A-[L-P]_y, 여기서, A는 항원-결합 분자, 예를 들면, 항-BCMA 항체, 또는 이의 단편이고, L은 링커이고, P는 페이로드 또는 치료학적 모이어티 (예를 들면, 세포독성제)이고, y는 1 내지 30의 정수이다. ADC를 형성하는 적합한 세포독성제 및 화학요법제의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있다. 개시된 방법에서 사용하기 위해 항-BCMA 항체에 접합될 수 있는 적합한 세포독성제의 비-제한적인 예는 아우리스타틴, 예를 들면, 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF), 투불리신, 예를 들면, TUB-OH 또는 TUB-OMOM, 토마이마이신 유도체, 돌라스타틴 유도체, 또는 마이탄시노이드, 예를 들면, DM1 또는 DM4이다. 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 본원 개시내용은 알레르기의 치료 방법에서 항-BCMA ADC의 용도를 포함하고, 여기서, 항-BCMA ADC는 본원의 다른 곳에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것을 포함한다.

본원 개시내용은 또한 알레르기의 치료 방법에서 항-BCMA ADC의 용도를 포함하고, 여기서, 항체는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변종을 포함한다. 예를 들면, 본원 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 예를 들면, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항체의 용도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 1, 2, 3, 또는 4의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항체의 용도를 포함한다.

본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 다른 항-BCMA ADC는, 예를 들면, 벨란타맙 마포도틴, GSK2857916, AMG224, HDP-101, MEDI2228, 및 TBL-CLN1, 또는 예를 들면, 특허 공보 WO2011/108008, WO2014/089335, WO2017/093942, WO2017/143069, WO2019/025983에 제시된 항-BCMA ADC 중 어느 것으로 언급되거나 당해 기술분야에 공지된 ADC를 포함한다. 항-BCMA ADC를 확인하는 본원에 인용된 공보의 일부는 본원에 참조로서 포함된다.

특정한 실시형태에 따라서, 개시된 방법의 문맥에 사용된 BCMA 표적화제는 BCMA에 특이적으로 결합하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다 ("BCMA CAR"). 용어 "키메라 항원 수용체" (CAR)는 표적 세포 상 존재하는 성분, 예를 들면 목적하는 항원에 대한 항체-계 특이성 (예를 들면, 형질 세포 상 BCMA)에 대한 결합 도메인을 T 세포 수용체-활성화 세포내 도메인과 함께 조합하여 특이적 항-표적 세포 면역 활성을 나타내는 키메라 단백질을 생성하는 분자를 언급한다. 일반적으로, CAR은 T 세포 항원 수용체 복합물 제타 쇄의 세포내 신호화 도메인에 융합된 세포외 단일 쇄 항체-결합 도메인 (scFv)으로 이루어지고, T 세포에서 발현되는 경우, 단클론 항체의 특이성에 기초한 항원 인식을 방향변경(redirect)하는 능력을 갖는다. 특정 실시형태에서, BCMA CAR 또는 이의 항원-결합 단편은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된 2018년 7월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 USSN 62/700,615, 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2019/042452에 제시된 항체 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 본원 개시내용은 알레르기의 치료 방법에서 항-BCMA CAR의 용도를 포함하고, 여기서, 항-BCMA CAR은 본원의 다른 곳에 기재된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것을 포함한다.

본원 개시내용은 또한 알레르기의 치료 방법에서 항-BCMA CAR의 용도를 포함하고, 여기서, CAR은 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변종을 포함한다. 예를 들면, 본원 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 예를 들면, 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-BCMA CAR의 용도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 1, 2, 3, 또는 4의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-BCMA CAR의 용도를 포함한다.

본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 다른 항-BCMA CAR은, 예를 들면, bb2121, LCAR-B38M, 및 4C8A, 예를 들면, 특허 공보 WO2015/052538, WO2015/052536, WO2016/094304, WO2016/166630, WO2016/151315, WO2016/130598, WO2017/183418, WO2017/173256, WO2017211900, WO2017/130223, WO2018/229492, WO2018/085690, WO2018/151836, WO2018/028647, WO2019/006072에 제시된 항-BCMA CAR 중 어느 것으로 언급되고 당해 기술분야에 공지되는 CAR을 포함한다. 항-BCMA CAR을 확인하는 본원에 인용된 공보의 일부는 본원에 참조로서 포함된다.

특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 개시된 방법의 문맥에 사용된 BCMA 표적화제는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 (또한 본원에 "항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체"로 언급됨)이다. 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는 BCMA를 발현하는 세포의 특이적 표적화 및 T-세포-매개된 살해에 유용하다. 용어 "항체", "항원-결합 단편", "사람 항체", "재조합 항체", 및 다른 관련 전문 용어는 상기 정의되어 있다. 항-BCMA/항-CD3 항체 및 이의 항원-결합 단편의 문맥에서, 본원 개시내용은 이중특이 항체의 용도를 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 암(arm)은 BCMA 또는 이의 단편에 특이적이고, 면역글로불린의 다른 암은 두번째 치료학적 표적 (예를 들면, T-세포 상 CD3)에 특이적이다. 본원 개시내용의 문맥에서 사용될 수 있는 예시적인 이중특이 형식은, 제한없이, 예를 들면, scFv-계 또는 디아바디 이중특이 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, Quadroma, 놉-인투-홀, 공통 경쇄 (예를 들면, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) 바디, 류신 지퍼, 듀오바디, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab² 이중특이 형식 (예를 들면, 참조: Klein et al. 2012, mAbs 4(6):653-663, 및 상기 형식의 검토를 위해 본원에 언급된 참조문헌)을 포함한다. 이중특이 항체는 또한 펩타이드/핵산 접합을 사용하여 구성될 수 있고, 예를 들면, 여기서, 직교 화학물질 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 생성하고, 이어서, 정의된 조성, 원자가 및 기하학을 갖는 다량체 복합물로 자가-어셈블리된다. (예를 들면, 참조: Kazane et al., J. Am. Chem. Soc., 2013, 135(1):340-46).

용어 "에 특이적으로 결합하는" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 상태하에 상대적으로 안정한 항원과 복합물을 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 측정하기 위한 방법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라즈몬 공명 등을 포함한다. 예를 들면, 본원 개시내용의 문맥에서 사용되는 BCMA"에 특이적으로 결합하는" 항체는, 표면 플라즈몬 공명 검정으로 측정하여 약 100 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 500 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 100 pM 미만, 또는 약 50 pM 미만의 K_D로 BCMA 또는 이의 부분에 결합하는 항체를 포함한다. 사람 BCMA에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는, 그러나, 다른 항원, 예를 들면, 다른 (비-사람) 종으로부터의 BCMA 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.

특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체, 또는 이의 항원-결합 단편은 본원에 참조로서 포함된 2019년 1월 17일에 출원된 미국 가특허 출원 USSN 62/793,645, 또는 국제 특허 출원 번호 PCT/US2019/042447에 제시된 항체 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)를 포함한다. 특정한 예시적인 실시형태에서, 본원 개시내용의 문맥에서 사용될 수 있는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) BCMA에 특이적으로 결합하는 첫번째 항원 결합 도메인; 및 (b) CD3에 특이적으로 결합하는 두번째 항원-결합 도메인. 하나의 실시형태에서, 첫번째 항원-결합 도메인은 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 특정한 실시형태에 따라서, 첫번째 항원-결합 도메인은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서, HCDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 두번째 항원-결합 도메인은 서열번호 28 또는 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 두번째 항원-결합 도메인은 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서, HCDR1은 서열번호 30 또는 38의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 32 또는 40의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3은 서열번호 34 또는 42의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3은 서열번호 26의 아미노산 서열을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 각각 서열번호 30, 32, 및 34의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 두번째 항원 결합 도메인. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 28의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인.

하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 각각 서열번호 38, 40, 및 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 두번째 항원 결합 도메인. 하나의 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인.

예시적인 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체는 REGN5458 및 REGN5459로 공지된 완전 사람 이중특이 항체를 포함한다. 특정한 예시적인 실시형태에 따라서, 본원 개시내용의 방법은 REGN5458 또는 REGN5459, 또는 이의 생물학적 등가물의 용도를 포함한다. 항-BCMA/항-CD3 항체에 대한 본원에 사용된 용어 "생물학적 등가물"은, 이의 흡수 속도 및/또는 정도가 유사한 실험 조건하에서 단일 용량 또는 다중 용량 중 어느 하나로 동일한 몰 용량으로 투여되는 경우 참조 항체 (예를 들면, REGN5458 또는 REGN5459)와 유의한 차이를 나타내지 않는, 약제학적 등가물 또는 약제학적 대안물인 항체 또는 BCMA/CD3-결합 단백질 또는 이의 단편을 언급한다. 용어 "생물학적 등가물"은 또한 BCMA/CD3에 결합하고, 안전성, 순도 및/또는 잠재력 면에서 참조 항체 (예를 들면, REGN5458 또는 REGN5459)와 임상적으로 의미있는 차이를 갖지 않는 항원-결합 단백질를 포함한다.

일부 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 서열번호 12의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인. 일부 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 12의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고, 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 각각 서열번호 30, 32, 및 34의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 28의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고, 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인.

일부 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 서열번호 12의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 서열번호 36의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인. 일부 실시형태에서, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다: (a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 12의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고, 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) 각각 서열번호 38, 40, 및 42의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 HCDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 36의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 HCVR을 포함하고, 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 3개의 LCDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열과 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 LCVR을 포함하는 두번째 항원-결합 도메인.

본원 개시내용는 또한 알레르기의 치료 방법에서 항-BCMA/항-CD3 항체의 용도를 포함하고, 여기서, 항체는 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 갖는 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변종을 포함한다. 예를 들면, 본원 개시내용은, 예를 들면, 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 10 이하, 8 이하, 6 이하, 4 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-BCMA/항-CD3 항체의 용도를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시내용은 본원에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 비해 1, 2, 3, 또는 4의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-BCMA/항-CD3 항체의 용도를 포함한다.

본원 개시내용의 방법의 정황에서 사용될 수 있는 다른 항-BCMA/항-CD3 항체는, 예를 들면, AMG420, AMG701, CC-93269, EM801, JNJ-64007957, 및 TNB384B와 같이 당해 기술분야에 언급된거나 공지된 항체, 또는 예를 들면, 특허 공보 WO2013/072415, WO2014/140248, WO2014/122144, WO2016/166629, WO2016/079177, WO2016/020332, WO2017031104, WO2017/223111, WO2017/134134, WO2018/083204, WO2018/201051에 제시된 항-BCMA/항-CD3 항체 중 어느 것을 포함한다. 항-BCMA/항-CD3 항체를 확인하는 본원에 인용된 공보의 일부는 본원에 참조로서 포함된다.

알레르기항원 면역요법과 병용한 IgE 고갈

본원 개시내용은 또한 알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법 (예를 들면, 알레르기항원-특이적 면역요법 용법)의 효능 및/또는 내약성을 향상시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 면역요법 용법 전에 또는 동시에 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체) 및 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 항체)를 알레르기를 갖는 대상자에게 투여함을 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료될 대상자는 음식 알레르기를 갖는다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 대상자는 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 견과류, 또는 이의 조합에 대한 알레르기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상자는 땅콩 알레르기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료될 대상자는 비-음식 알레르기 (예를 들면, 환경적 알레르기항원에 대한 알레르기)를 갖는다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 대상자는 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-음식 알레르기항원에 대한 알레르기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료될 대상자는 중증 알레르기 (예를 들면, 중증 음식 알레르기 또는 중증 비-음식 알레르기)를 갖는다.

본원에 사용된 "알레르기항원-특이적 면역요법"은 알레르기 및 알레르기 반응을 치료 또는 예방하기 위한 또는 알레르기 반응을 감소시키거나 제거하기 위한 수단으로서 경시적으로 대상자에게 알레르기항원 (예를 들면, 본원에 개시된 알레르기항원)의 반복 투여를 언급한다. 일부 실시형태에서, 알레르기항원-특이적 면역요법 용법은 경구 면역요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알레르기항원-특이적 면역요법 용법은 피하 면역요법을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알레르기항원-특이적 면역요법 용법은 설하 면역요법을 포함한다. 일반적으로, 면역요법 용법은 "종래의" 면역요법 용법 또는 "가속화된" 면역요법 용법일 수 있다. 전형적으로, 종래의 면역요법 용법에서, 증가된 알레르기항원의 용량 (또한 본원에 "상향-적정"으로 언급됨)을 엄격하게 모니터링되는 의료적 감시하에 수주 내지 수개월 과정 동안 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월 또는 그 이상에 걸쳐서) 주 간격으로 환자에게 투여하고, 이어서, 전형적으로 하나 이상의 용량의 알레르기항원을 상향-적정 용법 동안 투여된 최고 용량으로 투여함을 포함하는 유지 용법을 후속한다. 가속화된 면역요법 용법에서, 상향-적정 스케줄은 종래의 면역요법과 비교하여 가속화된다. 가속화된 면역요법의 예는 "급속" 면역요법 및 "클러스터" 면역요법을 포함한다. 급속 면역요법에서, 알레르기항원의 전형적으로 증가된 투여량이, 최대 내약성 용량에 도달될 때까지, 연속 수일 동안 (예를 들면, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 또는 1 주 동안) 매일 투여된다. 클러스터 면역요법에서, 알레르기항원의 전형적으로 수회 (예를 들면, 2-3) 증가되는 투여량이, 최대 내약성 용량에 도달할 때까지, 보통 4 내지 8 주 내에 비연속 일 동안 단 하루(in a single day) 투여된다.

일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제는 본원에 개시된 알레르기항원-특이적 면역요법 용법 (예를 들면, 경구, 설하, 또는 피하 면역요법, 이는 종래의 또는 가속화된 면역요법일 수 있음) 전에 또는 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 형질 세포 절제제 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 이상 용량)는 면역요법 용법의 개시 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 이상 용량)는 면역요법 용법의 개시 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 형질 세포 절제제 및 IL-4/IL-13 경로 억제제 각각의 적어도 하나의 용량은 면역요법 용법의 개시 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 면역요법 용법과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 면역요법 용법과 동시에 투여된다.

약제학적 조성물 및 투여

개시된 방법은 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하고, 여기서, 억제제는 개별적인 약제학적 조성물 또는 병용된 (단일) 약제학적 조성물에 포함된다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 및 적합한 이동, 전달, 내성을 제공하는 다른 제제 등와 함께 제형화될 수 있다. 다수의 적합한 제형은 모든 약제학 화학자들에게 공지된 하기 처방집에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 이들 제형은, 예를 들면, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포를 포함하는 지질 (양이온성 또는 음이온성) (예를 들면, LIPOFECTIN™), DNA 접합체, 무수 흡수성 페이스트, 수-중-유 및 유-중-수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스를 포함하는 반-고체 혼합물를 포함한다. 또한 문헌을 참조한다 [참조: Powell et al., 1998, J Pharm Sci Technol, 52:238-311].

특정 실시형태에서, 개시내용의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체) 및/또는 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 항체) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 개시된 약제학적 조성물은 주사, 예를 들면, 정맥내 주사로 투여하기 위해 제형화된다.

다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, 본원 개시내용의 약제학적 조성물을 투여하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들면, 리포솜 중 캡슐화, 미세입자, 마이크로캡슐, 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내이입이다 (예를 들면, 참조: Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432). 투여 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 및 경구 경로를 포함한다. 조성물은 임의의 용이한 경로로, 예를 들면, 주입 또는 볼루스 주사로, 상피 또는 점막피부 내벽 (예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)를 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및/또는 형질 세포 절제제는 정맥내 투여된다. 일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및/또는 형질 세포 절제제는 피하 투여된다.

일부 실시형태에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 컨테이너 내에 포함된다. 따라서, 또다른 양상에서, 본원에 개시된 약제학적 조성물을 포함하는 컨테이너가 제공된다. 예를 들면, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유리 바이알, 시린지, 펜 전달 장치, 및 자기주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 컨테이너 내에 포함된다.

일부 실시형태에서, 본원 개시내용의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 시린지를 사용하여 피하 또는 정맥내로 전달된다. 일부 실시형태에서, 시린지는 사전-충전된 시린지이다. 추가로, 피하 전달에 대해, 펜 전달 장치 또는 자기주사기는 용이하게 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 전달시 어플리케이션을 갖는다. 펜 전달 장치는 재사용할 수 있거나 일회용일 수 있다. 전형적으로, 재사용할 수 있는 펜 전달 장치는 약제학적 조성물을 포함하는 대체할 수 있는 카트리지를 이용한다. 카트리지 내 약제학적 조성물 전부가 투여되고, 카트리지가 비면, 빈 카트리지를 용이하게 버리거나 약제학적 조성물을 포함하는 신규한 카트리지로 대체할 수 있다. 이어서, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에서는, 대체할 수 있는 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내에 저장소를 보유한 약제학적 조성물로 사전 충전된다. 저장소에 약제학적 조성물이 비어있으면, 전체 장치를 버린다.

적합한 펜 및 자기주사기 전달 장치의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만 AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), DISETRONIC™ 펜 (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II 및 III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ 펜 (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)를 포함한다. 본원 개시내용의 약제학적 조성물의 피하 전달에서 어플리케이션을 갖는 일회용 펜 전달 장치의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, SOLOSTAR™ 펜 (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), 및 KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK^TM 자기주사기 (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET^TM (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), 및 HUMIRA^TM 펜 (Abbott Labs, Abbott Park IL)을 포함한다.

특정 상황에서, 하나 또는 둘 다의 약제학적 조성물을 제어 방출 시스템으로 전달할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다. 또다른 실시형태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다. 문헌을 참조한다: Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla. 또한 또다른 실시형태에서, 제어 방출 시스템을 조성물의 표적에 가까이에 위치시킬 수 있고, 이에 따라, 전신 용량의 분획만을 필요로 한다 (예를 들면, 참조: Goodson, 1984, MEDICAL APPLICATIONS OF CONTROLLED RELEASE, vol. 2, pp. 115-138). 다른 제어 방출 시스템은 문헌에 논의되어 있다: Langer, 1990, Science 249:1527-1533.

적합한 주사가능 제제는 정맥내, 피하, 피부내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여형을 포함할 수 있다. 이들 주사가능 제제는 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능 제제를, 예를 들면, 주사용으로 종래 사용되는 멸균 수성 배지 또는 유성 배지 중에 상기한 항체 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조할 수 있다. 주사용 수성 배지로서, 예를 들면, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제를 포함하는 등장성 용액 등이 있고, 이는 적합한 가용화제, 예를 들면, 알콜 (예를 들면, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용할 수 있다. 유성 배지로서, 예를 들면, 참깨유, 대두유 등을 이용할 수 있고, 이는 가용화제, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 조합하여 사용할 수 있다. 이에 따라, 제조된 주사는 바람직하게는 적합한 앰풀에 충전한다.

일부 실시형태에서, 상기한 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물을 활성 성분의 하나의 용량에 맞춘 단위 용량의 투여형으로 제조한다. 이러한 단위 용량의 투여형은, 예를 들면, 정제, 알약, 캡슐, 주사 (앰풀), 카트리지, 좌제 등을 포함한다.

약제학적 조성물의 주사가능 제형을 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능 제형을, 예를 들면, 주사용으로 종래 사용되는 멸균 수성 배지 또는 유성 배지 중에 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체) 또는 이의 염을 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조할 수 있다. 주사용 수성 배지로서, 예를 들면, 생리 식염수, 글루코스 및 다른 보조제 등을 포함하는 등장성 용액이 있고, 이는 적합한 가용화제, 예를 들면, 알콜 (예를 들면, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제 [예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용할 수 있다. 유성 배지로서, 예를 들면, 참깨유, 대두유 등을 이용할 수 있고, 이는 가용화제, 예를 들면, 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 조합하여 사용할 수 있다. 이에 따라 제조된 주사가능 제형을 바람직하게는 적합한 주사 앰풀에 충전한다. 일부 실시형태에서, 주사가능 제형은 임의의 농도의 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 (예를 들면, 증류수, 식염수 등)를 포함할 수 있다.

본원 개시내용의 문맥에서 사용될 수 있는 항-IL-4R 항체를 포함하는 예시적인 약제학적 조성물이 예를 들면, 미국 특허 8,945,559에 개시되어 있고, 여기에서, 항-IL-4R 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 확인하는 부분이 본원에 참조로서 포함된다.

키트

특정 실시형태에서, 본원 개시내용은 본원에 개시된 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 본원에 개시된 형질 세포 절제제를 포함하는 약제학적 병용물 및 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 병용물 또는 키트는 본원에 개시된 항-IL-4R 항체 (예를 들면, 각각 서열번호 3, 4, 및 5의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 6, 7, 및 8의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하는 항-IL-4R 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 및 본원에 개시된 형질 세포 절제제 (예를 들면, BCMA에 특이적으로 결합하는 첫번째 항원 결합 도메인; 및 CD3에 특이적으로 결합하는 두번째 항원-결합 도메인을 포함하는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체, 여기서, 첫번째 항원-결합 도메인은 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고; 두번째 항원-결합 도메인은 서열번호 30 또는 38의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, 서열번호 32 또는 40의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2, 서열번호 34 또는 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함한다)를 포함한다.

일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 포함하는 병용물 또는 키트는 본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 병용물 또는 키트는 알레르기 또는 알레르기 장애를 치료하거나, 대상자에서 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 제거하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 병용물 또는 키트는 본원에 개시된 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 포함하는 병용물 또는 키트는 알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법의 효능 및/또는 내약성을 증가시키기 위해 사용하기 위한 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 병용물 또는 키트는 추가로 하나 이상의 면역요법 용법을 위한 시약을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 용도를 위한 키트는 추가로 사용 지시서를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 용도를 위한 키트는 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 IL-4/IL-13 경로 억제제를 포함하는 첫번째 컨테이너 및 형질 세포 절제제를 포함하는 두번째 컨테이너를 포함한다.

투여 용법

일부 실시형태에서, 개시된 방법은 치료학적 유효량의 형질 세포 절제제와 병용한 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 순차적으로 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함하고, 각각의 치료제는 하나 이상의 용량으로, 예를 들면, 특정한 치료학적 투약 용법의 부분으로 대상자에게 투여된다. 특정 실시형태에서, 본원 개시내용의 방법은 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애 또는 비만세포증을 치료하기 위한 상가적 또는 상승적 작용을 위해 억제제를 투여함을 포함한다.

본원에 사용된 "순차적으로 투여함"은 억제제의 각각의 용량을 대상자에게 상이한 시점에, 예를 들면, 미리 결정된 간격 (예를 들면, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 분리된 상이한 날에 투여함을 의미한다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 단일 초기 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제, 이어서, 하나 이상의 후속적인 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 대상자에게 순차적으로 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 단일 초기 용량의 형질 세포 절제제, 이어서, 하나 이상의 후속적인 용량의 형질 세포 절제제를 대상자에게 순차적으로 투여함을 포함한다.

일부 실시형태에서, 치료학적 투약 용법은 하나 이상의 용량의 형질 세포 절제제와 병용한 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 투여함을 포함한다. 특정 실시형태에서, 하나 이상의 용량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및/또는 하나 이상의 용량의 형질 세포 절제제를 대략 1 일에 1회, 2 일에 1회, 3 일에 1회, 4 일에 1회, 5 일에 1회, 6 일에 1회, 주당 1회, 2 주에 1회, 3 주에 1회, 4 주에 1회, 1 개월에 1회, 2 개월에 1회, 3개월에 1회, 4 개월에 1회의 빈도로, 또는 덜 빈번하게 대상자에게 투여한다.

본원에 사용된 표현 "와 병용한"은 IL-4/IL-13 경로 억제제가 형질 세포 절제제 전, 후, 또는 이와 동시에 투여됨을 의미한다. 용어 "와 병용한"은 또한 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제의 순차적 또는 동시 투여를 포함한다.

예를 들면, IL-4/IL-13 경로 억제제가 형질 세포 절제제 "전"에 투여되는 경우, IL-4/IL-13 경로 억제제는 형질 세포 절제제의 투여 전 150 시간 초과, 약 150 시간, 약 100 시간, 약 72 시간, 약 60 시간, 약 48 시간, 약 36 시간, 약 24 시간, 약 12 시간, 약 10 시간, 약 8 시간, 약 6 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 30 분, 또는 약 15 분에 투여될 수 있다. IL-4/IL-13 경로 억제제가 형질 세포 절제제 "후"에 투여되는 경우, IL-4/IL-13 경로 억제제는 형질 세포 절제제의 투여 후 약 15 분, 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 48 시간, 약 60 시간, 약 72 시간, 또는 72 시간 초과에 투여할 수 있다. 형질 세포 절제제와 "동시에" IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여는, IL-4/IL-13 경로 억제제가 형질 세포 절제제의 투여의 10 분 내에 (전, 후, 또는 동시에) 개별적인 투여량 형태로 대상자에게 투여되거나, IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제 둘 다를 포함하는 단일 병용 투여량 제형으로서 대상자에게 투여됨을 의미한다.

본원에 사용된 "초기 용량"은 치료 용법의 시작에서 투여되는 용량 (또한 "기준선 용량"으로도 언급됨)이다. 초기 용량 후 투여되는 하나 이상의 후속적인 용량은 모두 동량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 또는 형질 세포 절제제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 그러나, 초기에 투여되는 양, 및 후속적인 용량은 치료 과정 동안 서로 다르다 (예를 들면, 적합하게 상향 또는 하향 조절함). 특정 실시형태에서, 하나 이상의 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5회) 용량을 치료 용법의 시작에서 "부하 용량"으로 투여하고, 이어서, 덜 빈번한 기준으로 투여하는 후속적인 용량 (예를 들면, "유지 용량")으로 투여한다. 예를 들면, IL-4/IL-13 경로 억제제 또는 형질 세포 절제제는 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 부하 용량으로, 이어서, 환자의 체중당 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 하나 이상의 유지 용량으로 알레르기 질환을 갖는 환자에게 투여할 수 있다.

본원 개시내용의 하나의 예시적인 실시형태에서, 각각의 후속적인 용량은 선행하는 용량 직후 ½ 내지 14 주 이상 (예를 들면, ½, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½ 주 이상) 투여된다. 본원에 사용된 구절 "바로 앞에 선행하는 용량"은, 일련의 다중 투여에서, 사이에 오는 용량이 없이 일련의 다음 용량의 투여 전에 대상자에게 투여되는 각각의 억제제의 용량을 의미한다.

투여량

특정 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제의 적어도 하나의 용량은 대상자의 체중당 약 0.1-50 mg/kg, 예를 들면, 약 0.1-10 mg/kg을 포함한다. 예를 들면, 적어도 하나의 용량은 대상자의 체중당 약 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제의 적어도 하나의 용량은 약 0.05-600 mg의 IL-4/IL-13 경로 억제제, 예를 들면, 약 5-600 mg, 약 10-300 mg, 약 50-600 mg, 또는 약 50-300 mg, 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 mg, 500 mg, 600 mg 이상의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 포함한다. 하나의 실시형태에서, IL-4/IL-13 경로 억제제는 REGN668 (두필루맙)이다.

특정 실시형태에서, 형질 세포 절제제의 적어도 하나의 용량은 대상자의 체중당 약 0.1-20 mg/kg, 예를 들면, 대상자의 체중당 약 0.1, 1, 0.3, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 mg/kg을 포함한다. 특정 실시형태에서, 형질 세포 절제제의 적어도 하나의 용량은 약 0.05-500 mg의 형질 세포 절제제, 예를 들면, 약 5, 10, 15, 20, 25, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100 mg 이상의 형질 세포 절제제를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 (예를 들면, REGN5459)이다. 하나의 실시형태에서, 형질 세포 절제제는 프로테아좀 억제제, 예를 들면, 보르테조밉이다.

본원에 개시된 방법에 따라서 대상자에게 투여되는 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제의 양은 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 다음 중 하나 이상을 야기하는 각각의 치료제의 양을 의미한다: 미처리된 대상자 또는 단일요법으로서 어느 하나의 치료제로 처리된 대상자와 비교하여 (a) 알레르기 - 예를 들면, 아나필락시스의 증상 또는 징후의 중증도 또는 기간의 감소; (b) 혈청 알레르기항원-특이적 IgE 수준의 감소; (c) 대상자에서 혈청 IgE의 제거; (d) 알레르기항원 민감화의 감소; (e) 알레르기 반응에 대한 감수성의 감소 및/또는 (f) 종래의 항-알레르기 요법의 사용 또는 필요성의 감소 (예를 들면, 코르티코스테로이드의 사용의 감소 또는 제거).

IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체)의 경우, 치료학적 유효량은 약 0.05 mg 내지 약 600 mg, 예를 들면, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 또는 약 600 mg의 IL-4/IL-13 경로 억제제일 수 있다. 특정 실시형태에서, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 또는 300 mg의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 대상자에게 투여한다.

형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체)의 경우, 치료학적 유효량은 약 0.05 mg 내지 약 500 mg, 약 1 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 450 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 75 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 항체일 수 있다. 예를 들면, 다양한 실시형태에서, 형질 세포 절제제의 양은 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 또는 약 500 mg의 형질 세포 절제제이다.

특정 실시형태에서, 대상자에게 투여되는 IL-4/IL-13 경로 억제제 (예를 들면, 항-IL-4R 항체) 및/또는 형질 세포 절제제 (예를 들면, 항-BCMA/항-CD3 항체)의 개별적인 용량은 치료학적 유효량보다 적을 수 있고, 즉, 하위치료학적 용량일 수 있다. 예를 들면, 치료학적 유효량의 억제제가 3 mg/kg을 포함하는 경우, 하위치료학적 용량은 3 mg/kg 미만, 예를 들면, 2 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg 또는 0.3 mg/kg의 양을 포함한다. 본원에 정의된 바와 같이, "하위치료학적 용량"은 자체로는 치료학적 효과를 야기하지 않는 억제제의 양을 언급한다. 그러나, 특정 실시형태에서, 억제제의 다중 하위치료학적 용량을 투여하여 대상자에서 치료학적 효과를 총괄적으로 성취할 수 있다.

실시예

개시된 기술은 하기 실시예로 다음에 기술된다. 이들 실시예 및 명세서의 다른 곳에 있는 예의 사용은 단지 예시적이고, 어떠한 방식으로든 개시내용의 범위 및 또는 임의의 예시된 형태의 의미를 제한하지 않는다. 또한, 본원 개시내용은 본원에 개시된 임의의 특정 바람직한 실시형태에 제한되지 않는다. 사실상, 개시내용의 변형 및 변화는 본 명세서의 판독시 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 수 있고, 이의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 청구 범위에 표제된 등가물의 완전한 범위와 함께 청구 범위의 용어에 의해서만 제한된다. 또한, 사용되는 수치 (예를 들면, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어지지만, 일부 실험 오차 및 편차를 감안하여야 한다. 달리 지시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 그 근처이다.

실시예 1: 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체와 병용한 항-IL-4R 항체의 효과

이러한 실시예는 만성 알레르기항원-유발 폐 염증의 마우스 모델에서 IgE 생성 차단에서 형질 세포 절제제와 병용한 IL-4/IL-13 경로 억제제의 향상된 효능을 입증하는 연구에 관한 것이다.

이러한 실시예에서 사용되는 IL-4/IL-13 경로 억제제는 REGN1103으로 확인된 마우스 항-IL-4R 항체이고, 이는 사람 IL-4R에 지시된 REGN668 (또한 두필루맙으로서 공지됨)로서 확인된 사람 단클론 항체의 마우스 대용 항체이다. REGN1103은 서열번호 43/44의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하고, 사람 IL-4R에 대한 두필루맙의 친화력과 유사한 범위 내에 있는 마우스에 대한 IL-4R 친화력을 갖는다. 추가로, REGN1103은 각각 1.9 nM 및 11 pM의 IC50에서 세포주의 IL-4- 및 IL-13-의존성 증식을 억제한다.

이러한 실시예에서 사용되는 형질 세포 절제제는 서열번호 12의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 항-BCMA 결합 도메인; 및 서열번호 36의 HCVR 및 서열번호 20의 LCVR을 포함하는 항-CD3 결합 도메인을 포함하는, 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 REGN5459였다.

물질 및 방법

관련 생체내 모델에서 IgE 생성에 미치는 병용된 항-IL-4Rα 및 항-BCMA x 항-CD3의 효과를 측정하기 위해, 만성 집먼지 진드기 (HDM) 유발된 폐 염증 연구를 마우스 BCMA 및 CD3 대신에 사람 BCMA 및 사람 CD3에 동형접합된 마우스에서 수행하였다. 만성 폐 염증 및 지속되는 IgE 생성을 20 μL의 식염수 (Sigma, 카탈로그# S8776) 또는 20 μL의 식염수 (대조군)로 희석한 25 μg의 HDM (Greer, 카탈로그# XPB70D3A25)에 비내 (i.n.) 주당 3회 11 주 동안 마우스를 노출하여 유도하였다. 이러한 모델은 이치적인 림프양 기관에서 B 세포의 IgE 생성 형질 세포로의 클래스-전환을 유도하고, 골수에 IgE 형질 세포의 축적을 유도한다. 첫번째 HDM 투여 후 8 주째에, 마우스의 부분집합은 25 mg/kg REGN1103 (항-IL-4Rα) 또는 25 mg/kg 이소형 대조군의 피하 주사를 받기 시작하고, 실험의 말기까지 지속하였다. 11 주째에, 2회 용량의 REGN5459 (항-BCMA x 항-CD3) 또는 2회 용량의 이소형 대조군 항체를 피하 투여하고, 마우스를 i.n. HDM 부재하에 9 주 휴지시켰다. HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜의 세부사항을 표 1 및 도 1에 요약한다.

마지막 용량의 HDM 후 1 주 및 6 주에, ~100 μL의 혈액을 모든 그룹의 마우스로부터 안구뒤 출혈로 수집하고, 혈청 단리를 위해 마이크로테이너 튜브 (BD, 카탈로그# 365967)로 이동시켰다. 혈청 중 총 IgE 농도를 OptEIA™ ELISA 키트 (BD Biosciences, #555248)를 사용하여 제조자의 지시에 따라서 측정하였다. 간단히, ELISA 플레이트를 코팅 완충액 (카보네이트-비카보네이트 완충액, Sigma; 카탈로그# C3041, 100 mL 증류수에 희석시킴, Gibco; 카탈로그# 15230-270)로 밤새 4℃에서 희석된 IgE 포획 항체로 코팅하였다. 코팅된 플레이트를 세척 완충액에서 4X 세척하였다 (0.05% Tween 20, Sigma; 카탈로그# P1379, DPBS에 희석시킴, GE; 카탈로그# SH3001304). 플레이트를 검정 희석제 (BD; 카탈로그# 555213)로 1 시간 동안 실온에서 (RT) 블록킹하였다. 100μL의 혈청 샘플을 1:50 또는 1:100의 출발 농도로 희석하고, 추가로 3-배 일련의 희석하고, IgE 표준을 100 ng/mL의 출발 농도로 희석하고, 추가로 2-배 일련의 희석하고, 플레이트에 첨가하고, 2 시간 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액에서 4X 세척하고, 100 μL 작동 검출기 (sAv-HRP를 갖는 검출 항체)에서 1 시간 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 7X 세척하고, 세척 완충액에 5 min 동안 침지하고, 다시 4X 세척하여 결합되지 않은 검출 항체를 제거하였다. 100 μL의 TMB 기질 용액 (BD; 카탈로그# 555214)을 각 샘플에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 30 min 동안 인큐베이팅하고, 이어서, 50 μL 정지 용액 (2N 황산, BDH VWR 분석; 카탈로그# BDH7500)을 첨가하였다. 흡광도를 450 nm에서 측정하고, IgE 농도를 표준 곡선으로부터 계산하였다. 혈청 IgE 값을 ng/mL로서 나타내었다. 통계학적 유의성을 GraphPad Prism에서 던스 사후 다중-비교 시험(Dunn's post-hoc multi-comparison test)을 사용하여 Kruskal-Wallis 시험으로 측정하였다.

결과

만성 HDM 모델에서, 항-IL4Rα 처리는 자체로 순환하는 IgE를 감소시키지만, 제거하지 않았다 (도 2a 및 2b; 표 2).

항-BCMA x 항-CD3 처리 단독은 IgE 생성을 일시적으로 감소시키지만, 혈청 IgE 수준은 휴지 6 주 후 회복되었다 (도 2a & 2b; 표 2). 항-IL-4Rα와 항-BCMA x 항-CD3와의 병용 치료는 혈청 IgE를 제거하고 (IgE ELISA로 검출가능하지 않음) (도 2a & 2b; 표 2), 이는 IgE 생성에 대한 성공적인 전략으로서 항-BCMA x 항-CD3을 사용하여 IL-4Rα를 차단하고 형질 세포를 고갈시키는 효능을 입증하였다.

실시예 2: BCMAxCD3 이중특이 항체와 진행중인 HDM 노출 동안 HDM-특이적 IgE 생성을 완전히 차단하는 항-IL-4Rα 항체와의 치료학적 병용

이러한 실시예는 심지어 연속 알레르기항원 노출의 존재하에서조차도 알레르기항원-특이적 IgE 생성 차단시 IL-4R을 차단하고 형질 세포를 고갈시키는 효능을 입증한다.

이러한 실시예에서, 사용되는 IL-4/IL-13 경로 억제제는 마우스 항-IL-4R 항체 REGN1103이고, 이는 사람 IL-4R에 지시된 REGN668 (또한 두필루맙으로서 공지됨)로서 확인된 사람 단클론 항체의 마우스 대용 항체이다. REGN1103은 상기 실시예 1에 기재된다. 사용되는 형질 세포 절제제는 상기 실시예 1에 기재된 항-BCMA x 항-CD3 이중특이 항체 REGN5459이다. 마우스 IgG1 항체 (REGN1094) 및 사람 IgG4 x 항-CD3 항체 (REGN4460)를 이소형 대조군으로서 사용하였다.

물질 및 방법

관련 생체내 모델에서 IgE 생성에 미치는 항-IL-4Rα 및 항-BCMA x 항-CD3의 병용 효과를 측정하기 위해, 만성 집먼지 진드기 (HDM) 유발 폐 염증 연구를 마우스 BCMA 및 CD3 대신에 사람 BCMA 및 사람 CD3에 대해 동형접합인 마우스에서 수행하였다. 만성 폐 염증 및 지속되는 IgE 생성을 20 μL의 식염수 (Sigma, 카탈로그# S8776) 또는 20 μL의 식염수 (대조군)에 희석된 25 μg의 HDM (Greer, 카탈로그# XPB70D3A25)에 비내 (i.n.) 주 당 3회 19 주 동안 마우스를 노출시켜 유도하였다. 이러한 모델은 이치적인 림프양 기관에서 B 세포의 IgE 생성 형질 세포로의 클래스-전환을 유도하고, 골수에서 IgE 형질 세포의 축적을 유발한다. 첫번째 HDM 투여 후 12 주째에, 마우스의 부분집합은 25 mg/kg REGN1103 (항-IL-4Rα) 또는 25 mg/kg REGN1094 (이소형 대조군)의 피하 주사를 받기 시작하고, 실험의 말기까지 지속하였다. 15주째에, 2회 용량의 REGN5459 (항-BCMA x 항-CD3) 또는 2회 용량의 REGN4460 (이소형 대조군)을 피하 투여하고, 마우스를 추가 4 주 동안 HDM에 노출시켰다. HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜의 세부사항을 하기 표 3 및 도 3에 나타낸다.

REGN5459 투여 후 1 주, 3 주 및 5 주에, ~100 μL의 혈액을 모든 그룹의 마우스로부터 안구뒤 출혈에 의해 수집하고, 혈청 단리를 위해 마이크로테이너 튜브 (BD, 카탈로그# 365967) 내로 이동시켰다. 혈청 중 HDM-특이적 IgE 농도를 제조자의 지시에 따라서 마우스 혈청 항-HDM IgE 항체 검정 키트 (Chondrex 카탈로그 # 3037)를 사용하여 측정하였다. 간단히, 100 μL의 혈청 샘플을 1:20 또는 1:60의 농도에서 희석하고, HDM-IgE 표준을 50 ng/mL의 출발 농도로 희석하고 추가로 2-배 일련의 희석하고, 키트와 함께 제공된 사전-코팅된 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액에 3X 세척하고, 키트와 함께 제공된 100 μL의 바이오티닐화 HDM에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액에 4X 세척하고, 100 μL 스트렙타비딘 퍼옥시다제 (키트와 함께 제공됨)에서 30 min 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 7X 세척하고, 100 μL의 TMB 기질 용액 (키트와 함께 제공됨)을 각 샘플에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 25 min 동안, 인큐베이팅하고, 이어서, 50 μL 정지 용액 (2N 황산, 키트와 함께 제공됨)을 첨가하였다. 흡광도를 450 nm에서 측정하고, HDM-IgE 농도를 표준 곡선으로부터 계산하였다. 혈청 IgE 값을 ng/mL로서 나타낸다. HDM-특이적 IgE ELISA에 대한 정량화 하한 (LLOQ)은 15.62 ng/mL였다. 통계학적 유의성을 GraphPad Prism에서 던스 사후 다중-비교 시험을 사용하여 Kruskal-Wallis 시험으로 측정하였다.

결과

만성 HDM 모델에서, 항-IL4Rα 처리는 통계학적 유의성에 도달하지 않은 감소된 혈청 HDM-특이적 IgE 수준에 대한 경향을 나타내고, 이러한 경향은 조사된 3개의 시점에 걸쳐서 유지되었다 (도 4a, 4b, 및 4c 및 표 4 참조). 항-BCMA x 항-CD3 처리 단독은 REGN5459 투여 1주일 후 이소형 대조군에 비하여 순환하는 HDM-특이적 IgE에서 상당한 감소를 야기하지만 (도 4a), 이러한 효과는 단기이며, 이중특이 투여 후 3 주 또는 5 주에 HDM-특이적 IgE의 수준은 이소형 대조군에 비해 상당히 상이하지 않았다 (도 4a 및 4c 및 표 4). 항-IL-4Rα와 항-BCMA x 항-CD3와의 병용 치료는 혈청 HDM-특이적 IgE를 제거하였다 (ELISA로 검출가능하지 않음). 이러한 효과는 실험 기간 동안 유지되고 (도 4a, 4b, 및 4c 및 표 4 참조), 심지어 연속 알레르기항원 노출의 존재하에서조차 알레르기항원-특이적 IgE 생성을 차단하기 위한 성공적인 전략으로서 항-BCMA x 항-CD3을 사용하여 IL-4Rα를 차단하고 형질 세포를 고갈시키는 효능을 입증하였다.

실시예 3: IgE 골수 형질 세포에 미치는 BCMAxCD3 이중특이 항체 및 항-IL-4Rα 항체를 사용한 병용 치료의 효과

실시예 2에 기재된 마우스를 또한 IgE 골수 형질 세포에 대해 분석하였다. 표 3 및 도 3에 기재된 HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜 후, 마우스를 희생시키고, 대퇴골을 마우스로부터 수집하였다. 골수를 대퇴골로부터 각 뼈의 양 말단을 절단하여 추출하고, 각 뼈를 각 웰의 하부에 구멍이 뚫린 96-웰 PCR 플레이트의 개별적인 웰에 위치시키고, 이어서, PCR 플레이트를 96-웰 2 mL 딥 웰 수집 플레이트의 상부에 위치시키고, 플레이트를 4 분 동안 500g에서 원심분리하였다. 골수를 0.5 mL의 RBC 용해 완충액에 재현탁시키고, 3 분 동안 실온에서 인큐베이팅하고, 이어서, 1-2 mL의 PBS를 첨가하여 용해 완충액을 비활성화하였다. 세포를 400g에서 4 분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사여과하고, 1ml DPBS에서 펠릿 재현탁시키고, Millipore 플레이트 필터 (100 μm)를 통해 2 mL 딥 웰 플레이트 내로 여과하였다. 이어서, 세포를 원심분리하고, 200 μL의 PBS에 재현탁시켰다. 이어서, 골수 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 살아있는/죽은 세포 마커로 염색하고, 이어서, 항체 B220, CD138, IgM, IgG1, IgA, IgD, IgE (세포외 블록), 및 "Dump" (TCRβ, CD200R3, Ly6G, CD49b, 및 CD11b를 포함함)로 항체 염색하였다.

염색 후, 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하고, PBS에 15 분 동안 1:4 희석된 BD Cytofix (cat# 554655)로 고정하고, 이어서, MACS 완충액에 재현탁하고, 4℃에서 저장하였다. 획득한 날에, 세포를 세척하고, BD Perm/세척 완충액 (cat# 554723)을 10 분 동안 인큐베이팅하고, 세포내 항체 경쇄 κ, IgG1, 및 Intra IgE로 염색하였다. 이어서, 세포를 LSRFortessa 기기에서 획득하고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 성숙 IgE 골수 형질 세포를 Live, Dump- B220- 경쇄 κ+ IgE+로서 확인하였다. 개별적인 항체-투여된 마우스에서 형질 세포의 감소 퍼센트를 하기 식으로 계산하였다: 100 - (100 X 퍼센트 형질 세포 / 이소형 그룹에서 평균 퍼센트 형질 세포), 여기서, 퍼센트 형질 세포를 총 살아있는 세포에 대해 계산한다.

결과

항체 처리 후 연속 HDM 노출을 사용한 만성 HDM 모델에서, 항-IL4Rα도 또한 BCMA x CD3 투여 단독도 수거 시점에서 (BCMA x CD3 투여 후 5 주) IgE 골수 형질 세포에 상당한 영향을 주지 않았지만, 항-Il-4Rα를 사용한 치료는 감소된 IgE 골수 형질 세포에 대한 경향을 나타내었다 (도 5 및 표 5 참조). 대조적으로, 연속 항-IL-4Ra 투여와 일시적 항-BCMA x 항-CD3 투여의 병용은 미처리된 및 이소형 대조군 둘 다에 비해 IgE 골수 형질 세포에서 상당한 감소를 야기하였다 (도 5 및 표 5 참조).

실시예 4: IgE 생성 및 IgE-생성 세포에 미치는 BCMAxCD3 이중특이 항체 및 항-IL-4Rα 항체를 사용한 병용 치료의 효과

관련 생체내 모델에서 IgE 생성 및 IgE-생성 세포에 미치는 항-IL-4Rα 및 항-BCMA x 항-CD3의 병용 치료의 효과를 측정하기 위해, HDM-유발 폐 염증 연구를 상기 실시예 1-2에서 기재된 바와 같이 마우스 BCMA 및 CD3 대신에 사람 BCMA 및 사람 CD3에 대한 동형접합인 마우스에서 수행하였다. 만성 폐 염증 및 지속되는 IgE 생성을 마우스를 20 μL의 식염수 중 희석된 25 μg의 HDM에 또는 20 μL의 식염수 (대조군)에 15 주 동안 주당 3회 비내 (i.n.) 노출시켜 유도하였다. 이러한 모델은 이치적인 림프양 기관에서 B 세포의 IgE 생성 형질 세포로의 클래스-전환을 유도하고, 골수에서 IgE 형질 세포의 축적을 유발한다. 첫번째 HDM 투여 후 12 주째에, 마우스의 부분집합은 25 mg/kg REGN1103 (항-IL-4Rα) 또는 25 mg/kg REGN1094 (이소형 대조군)의 피하 주사를 시작하고, 실험의 말기까지 지속하였다. 15 주째에, 2회 용량의 REGN5459 (항-BCMA x 항-CD3) 또는 2회 용량의 REGN4460 (이소형 대조군)을 피하 투여하고, 마우스를 2 주 동안 추가 HDM 투여 없이 휴지시켰다. HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜의 세부사항을 도 6 및 하기 표 6에 요약한다.

HDM 노출 및 항체 처리 프로토콜 후, 마우스를 희생시키고, 혈액, 비장, 및 뼈을 수집하였다. 혈액을 모든 그룹의 마우스로부터 심장 천자에 의해 수집하고, 혈청 단리를 위해 마이크로테이너 튜브 (BD, 카탈로그# 365967)로 이동시켰다. 혈청 중 HDM-특이적 IgE 농도를 제조자의 지시에 따라서 마우스 혈청 항-HDM IgE 항체 검정 키트 (Chondrex 카탈로그 # 3037)를 사용하여 측정하였다. 간단히, 100 μL의 혈청 샘플을 1:10 또는 1:60의 농도로 희석하고, HDM-IgE 표준을 50 ng/mL의 출발 농도로 희석하고, 추가로 2-배 일련의 희석하고, 키트와 함께 제공된 사전-코팅된 플레이트에 첨가하고, 4℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액에 3X 세척하고, 키트와 함께 제공된 100 μL의 바이오티닐화 HDM에서 인큐베이팅하였다. 이어서, 플레이트를 세척 완충액에서 4X 세척하고, 100 μL 스트렙타비딘 퍼옥시다제 (키트와 함께 제공됨)에서 30 min 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 플레이트를 7X 세척하고, 100 μL의 TMB 기질 용액 (키트와 함께 제공됨)을 각 샘플에 첨가하고, 플레이트를 암실에서 25 min 동안 인큐베이팅하고, 이어서, 50 μL 정지 용액 (2N 황산, 키트와 함께 제공됨)을 첨가하였다. 흡광도를 450 nm에서 측정하고, HDM-IgE 농도를 표준 곡선으로부터 계산하였다. 혈청 IgE 값을 ng/mL로 나타낸다. 통계학적 유의성을 GraphPad Prism에서 던스 사후 다중-비교 시험을 사용하여 Kruskal-Wallis 시험으로 측정하였다.

비장 및 대퇴골을 또한 마우스로부터 수집하였다. 비장을 74-마이크론 세포 스트레이너 상 2ml RPMI 배지에서 3 mL 시린지의 말단을 사용하여 매쉬드하고(mashed), 단일 세포 현탁액을 96-웰 플레이트로 이동시켰다. 골수를 대퇴골로부터 각 뼈의 양 말단을 절단하여 추출하고, 각 뼈를 각 웰의 하부에 구멍이 뚫린 96-웰 PCR 플레이트의 개별적인 웰에 위치시키고, 이어서, PCR 플레이트를 96-웰 2 mL 웰 딥 수집 플레이트의 상부에 위치시키고, 플레이트를 4 분 동안 500g에서 원심분리하였다. 비장 샘플을 1 mL의 RBC 용해 완충액에 재현탁시키고, 골수를 0.5 mL의 RBC 용해 완충액에 재현탁시키고, 3 분 동안 실온에서 인큐베이팅하고, 이어서, 1-2 mL의 PBS를 첨가하여 용해 완충액을 비활성화하였다. 세포를 400g에서 4 분 동안 원심분리하고, 상청액을 경사여과하고, 1 mL DPBS에서 펠릿 재현탁하고, Millipore 플레이트 필터 (100 μm)를 통해 2 mL 딥 웰 플레이트 내로 여과하였다. 이어서, 세포를 원심분리하고, 비장 세포를 1 mL의 PBS에 재현탁시키고, 골수를 200 μL의 PBS에 재현탁시켰다. 이어서, 십분의 일의 비장 세포 및 모든 골수 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 살아있는/죽은 세포 마커로 염색하고, 이어서, 항체 B220, CD138, IgM, IgG1, IgA, IgD, IgE (세포외 블록), 및 "Dump" (TCRβ, CD200R3, Ly6G, CD49b, 및 CD11b를 포함함)로 항체 염색하였다. 염색 후, 세포를 MACS 완충액으로 2회 세척하고, PBS에 15 분 동안 1:4 희석한 BD Cytofix (cat# 554655)로 고정하고, 이어서, MACS 완충액에 재현탁하고, 4 도에서 저장하였다. 획득한 날에, 세포를 세척하고, BD Perm/세척 완충액 (cat# 554723)에 10 분 동안 인큐베이팅하고, 세포내 항체 경쇄 κ, IgG1, 및 Intra IgE로 염색하였다. 이어서, 세포를 LSRFortessa 기기에서 획득하고, FlowJo 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 성숙 형질 세포를 Live, Dump- (dump는 TCRb, CD200R3, Ly6G, CD49b 및 CD11b를 포함함) B220- 경쇄 k+로서 확인하였다. 개별적인 항체-투여된 마우스에서 형질 세포의 감소 퍼센트를 하기 식으로 계산하였다: 100 - (100 X 퍼센트 형질 세포 / 이소형 그룹에서 평균 퍼센트 형질 세포), 여기서, 퍼센트 형질 세포를 총 살아있는 세포에 대해 계산한다. 결과를 하기 표 7에 나타낸다.

결과

만성 HDM 모델에서, 항-IL4Rα 처리 (그룹 F)는 대부분 샘플이 검출가능한 수준의 HDM-특이적 IgE를 갖는 감소된 혈청 HDM-특이적 IgE 수준에 대한 경향을 나타내었다 (표 7 및 도 7 참조). 항-BCMA x 항-CD3 처리 단독 (그룹 E) 및 항-IL-4Rα와 항-BCMA x 항-CD3 처리 (그룹 G)와의 병용 둘 다는 혈청 HDM-특이적 IgE를 제거하고, 모든 마우스는 정량화 하한 아래 수준을 나타내었다. 이들 데이터는 항-BCMA x 항-CD3 처리가 투여 후 2 주에 혈청 HDM-특이적 IgE를 상당히 감소시키는데 충분함을 입증한다.

동일한 실험에서, 항-IL4Rα 처리는 총 골수 형질 세포 (도 8a)에 영향을 주지 않고, 감소된 IgE 골수 형질 세포에 대한 경향을 나타내었다 (도 8b). 항-BCMA x 항-CD3 처리 단독은 수거 시점 (REGN5459 투여 후 2 주)에서 미처리된 및 이소형 대조군 처리된 그룹에 비하여 전체 및 IgE 골수 형질 세포 둘 다에서 상당한 감소를 야기하였다 (도 8a-8b). 항-IL-4Rα와 항-BCMA x 항-CD3와의 병용 치료는 또한 전체 및 IgE-특이적 골수 형질 세포를 항-BCMA x 항-CD3 단독과 유사한 정도까지 상당히 감소시키고, 이는 후자의 처리가 골수 형질 세포를 고갈시키는데 충분함을 입증한다. 유사한 결과는 또한 비장에서 관찰되었고; 항-IL4Rα 처리는 전체 또는 IgE 비장 형질 세포에 어떠한 영향도 주지 않음을 나타내었다 (도 8c-8d). 항-BCMA x 항-CD3 처리 단독은 수거 시점 (REGN5459 투여 후 2 주)에 미처리된 및 이소형 대조군 처리된 그룹 둘 다에 비해 전체 비장 형질 세포에서 상당한 감소를 야기하였다 (도 8c-8d). 항-IL-4Rα와 항-BCMA x 항-CD3와의 병용 치료는 또한 총 비장 형질 세포를 항-BCMA x 항-CD3 단독과 유사한 정도까지 상당히 감소시키고, 이는 후자의 처리가 비장 형질 세포를 고갈시키는데 충분함을 입증한다. IgE 형질 세포를 항-BCMA x 항-CD3 처리 단독 뿐만 아니라 항-IL-4Ra 및 항-BCMA x 항-CD3의 병용 둘 다에서 감소시켰다. 그러나, IgE 비장 형질 세포의 감소는 단지 항체 처리 부재하에 또는 이소형 대조군에 대해 HDM를 12 주 동안 투여받은 그룹과 비교하였을 때 통계학적 유의성을 성취하였지만, 15 주 동안 HDM를 투여받고 항체 처리를 받지 않은 그룹과 비교하였을 때는 그렇지 않았다.

본 발명은 본원에 개시된 특정한 실시형태의 범위 내에 제한되지 않는다. 사실상, 본원에 개시된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> REGENERON PHARMACEUTICALS, INC. <120> COMBINATION OF IL-4/IL-13 PATHWAY INHIBITORS AND PLASMA CELL ABLATION FOR TREATING ALLERGY <130> 10581P1-US <160> 44 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab HCVR <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab LCVR <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab HCDR1 <400> 3 Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr Ala 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab HCDR2 <400> 4 Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr 1 5 <210> 5 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab HCDR3 <400> 5 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 1 5 10 15 Asp Val <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab LCDR1 <400> 6 Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Ile Gly Tyr Asn Tyr 1 5 10 <210> 7 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab LCDR2 <400> 7 Leu Gly Ser 1 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab LCDR3 <400> 8 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 9 <211> 451 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab HC <400> 9 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asp Tyr 20 25 30 Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Arg Leu Ser Ile Thr Ile Arg Pro Arg Tyr Tyr Gly Leu 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser 130 135 140 Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu 145 150 155 160 Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His 165 170 175 Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser 180 185 190 Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys 195 200 205 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu 210 215 220 Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu 225 230 235 240 Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 245 250 255 Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 260 265 270 Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 275 280 285 Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 290 295 300 Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 305 310 315 320 Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 325 330 335 Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 340 345 350 Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 355 360 365 Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val 370 375 380 Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Leu Gly 450 <210> 10 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Dupilumab LC <400> 10 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ile Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Ser Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Phe Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 11 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 11 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt aacttttgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac atgaaccaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagag ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 gaatattgta ttagtaccag ctgctatgat gactttgact actggggcca gggaaccctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 12 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 12 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Met Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Ser Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Glu Tyr Cys Ile Ser Thr Ser Cys Tyr Asp Asp Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 13 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 13 ggattcacct ttagtaactt ttgg 24 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 14 Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Trp 1 5 <210> 15 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 15 atgaaccaag atggaagtga gaaa 24 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 16 Met Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys 1 5 <210> 17 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 17 gcgagagatc gggaatattg tattagtacc agctgctatg atgactttga ctac 54 <210> 18 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 18 Ala Arg Asp Arg Glu Tyr Cys Ile Ser Thr Ser Cys Tyr Asp Asp Phe 1 5 10 15 Asp Tyr <210> 19 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 19 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaa 324 <210> 20 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 20 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 21 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 21 cagagcatta gcagctat 18 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 22 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 23 gctgcatcc 9 <210> 24 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 24 Ala Ala Ser 1 <210> 25 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 25 caacagagtt acagtacccc tccgatcacc 30 <210> 26 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 26 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro Ile Thr 1 5 10 <210> 27 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 27 gaagtacagc ttgtagaatc cggcggagga ctggtacaac ctggaagaag tcttagactg 60 agttgcgcag ctagtgggtt tacattcgac gattacagca tgcattgggt gaggcaagct 120 cctggtaaag gattggaatg ggttagcggg atatcatgga actcaggaag caagggatac 180 gccgacagcg tgaaaggccg atttacaata tctagggaca acgcaaaaaa ctctctctac 240 cttcaaatga actctcttag ggcagaagac acagcattgt attattgcgc aaaatacggc 300 agtggttatg gcaagtttta tcattatgga ctggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360 acagtgagta gc 372 <210> 28 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 28 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 29 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 29 gggtttacat tcgacgatta cagc 24 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 30 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ser 1 5 <210> 31 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 31 atatcatgga actcaggaag caag 24 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 32 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys 1 5 <210> 33 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 33 gcaaaatacg gcagtggtta tggcaagttt tatcattatg gactggacgt g 51 <210> 34 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 34 Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp 1 5 10 15 Val <210> 35 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 35 gaagtacagc ttgtagaatc cggcggagga ctggtacaac ctggaagaag tcttagactg 60 agttgcgcag ctagtgggtt tacattcgac gattacagca tgcattgggt gaggcaagct 120 cctggtaaag gattggaatg ggttagcggg atatcatgga actcaggaag catcggatac 180 gccgacagcg tgaaaggccg atttacaata tctagggaca acgcaaaaaa ctctctctac 240 cttcaaatga actctcttag ggcagaagac acagcattgt attattgcgc aaaatacggc 300 agtggttatg gcaagtttta ttattatgga atggacgtgt ggggacaagg gacaacagtg 360 acagtgagta gc 372 <210> 36 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 36 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 37 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 37 gggtttacat tcgacgatta cagc 24 <210> 38 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 38 Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr Ser 1 5 <210> 39 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 39 atatcatgga actcaggaag catc 24 <210> 40 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 40 Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile 1 5 <210> 41 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 41 gcaaaatacg gcagtggtta tggcaagttt tattattatg gaatggacgt g 51 <210> 42 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 42 Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1 5 10 15 Val <210> 43 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1103 HCVR <400> 43 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Asp Asn Gly Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Arg Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Leu Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly Thr Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 44 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> R1103 LCVR <400> 44 Asn Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly His Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Leu Asp 65 70 75 80 Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110

Claims

(a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제(plasma cell ablating agent)를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 알레르기항원-특이적 혈청 IgE을 감소 또는 제거하는 방법.
(a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계; 및 (b) 치료학적 유효량의 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하거나 알레르기항원에 대한 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법.
(a) 알레르기 질환 또는 장애, 비만 세포 활성화 장애, 또는 비만세포증을 갖는 대상자를 선택하는 단계로서, 상기 대상자는 하나 이상의 용량(doses)의 IL-4/IL-13 경로 억제제를 포함하는 배경 요법 용법 중인, 단계; 및 (b) 적어도 하나의 용량의 형질 세포 절제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기를 치료하거나 알레르기항원에 대한 알레르기 반응을 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제의 투여가 신규한 IgE+ 형질 세포의 생성을 예방하고, 상기 형질 세포 절제제의 투여가 골수-잔류성(resident) IgE+ 형질 세포의 제거를 촉진하고, 이에 따라 상기 대상자에서 알레르기항원-특이적 혈청 IgE를 감소 또는 제거하는, 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르기 질환 또는 장애가 알레르기 천식, 건초 열, 만성 두드러기, 음식 알레르기, 꽃가루 알레르기, 및 환경적 (비-음식) 알레르기항원에 기인한 알레르기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 알레르기항원에 기인한 아나필락시스의 위험이 있는, 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 계절성 알레르기를 갖는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 중증 알레르기를 갖는, 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 대두, 어류, 과일, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 견과류, 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 알레르기항원에 기인한 알레르기를 갖는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르기항원이 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 및 견과류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 식품에 포함되거나 이로부터 유래되는, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알레르기항원이 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 의약, 화장품, 향수, 약물, 예를 들면, 페니실린, 설폰아미드, 또는 살리실레이트, 치료학적 단클론 항체 (예를 들면, 세툭시맙), 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-음식 알레르기항원인, 방법.
알레르기를 갖는 대상자에서 면역요법 용법의 효능 및/또는 내약성(tolerability)을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제제를 상기 면역요법 용법 전에 또는 동시에 상기 대상자에게 투여함을 포함하는, 방법.
제12항에 있어서, 상기 면역요법이 경구 면역요법인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 면역요법이 피하 면역요법인, 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 음식 알레르기를 갖는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 대상자가 우유, 유제품, 달걀, 셀러리, 참깨, 밀, 고기, 과일, 대두, 어류, 조개류, 당, 땅콩, 콩과, 또는 견과류에 대한 알레르기를 갖는, 방법.
제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상자가 먼지, 집먼지 진드기, 꽃가루, 곤충 독, 곰팡이, 동물 털, 동물 비듬, 양모, 라텍스, 금속, 가정용 클리너, 세제, 화장품, 향수, 약물, 치료학적 단클론 항체, 돼지풀, 풀 및 자작나무로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비-음식 알레르기항원에 대한 알레르기를 갖는, 방법.
제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질 세포 절제제가 상기 면역요법 용법의 개시 전에 투여되는, 방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제의 적어도 하나의 용량이 상기 면역요법 용법의 개시 전에 투여되는, 방법.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 상기 면역요법 용법와 동시에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 항-IL-4 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체, IL-4 수용체 (IL-4R) 억제제, IL-4 트랩, IL-13 트랩, 및 항-IL-4R 항체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 항-IL-4 항체인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 항-IL-13 항체인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 항-IL-4/IL-13 이중특이 항체인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 IL-4R 억제제인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 항-IL-4R 항체인, 방법.
제26항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, HCDR1이 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2가 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3이 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1이 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2가 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3이 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제27항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-4R 항체가 중쇄 및 경쇄를 포함하고, 상기 중쇄가 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖고, 상기 경쇄가 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 두필루맙 또는 이의 생물학적 등가물인, 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 두필루맙, 파스콜리주맙, AMG317, MEDI2045, MEDI9314, 트랄로키누맙, 레브리크지맙, 안루킨주맙, 데크트레쿠맙, GSK679586, MEDI7836, 로밀키맙, IL-4 트랩, IL-13 트랩, AER-003, 및 피트라킨라로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질 세포 절제제가 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 표적화제, 프로테아좀 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, BAFF 억제제, 및 APRIL 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 BCMA 표적화제가 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체, BCMA에 대한 키메라 항원 수용체 ("BCMA CAR"), 및 세포독성제에 접합된 항-BCMA 항체 ("BCMA ADC")로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 형질 세포 절제제가 (a) BCMA에 특이적으로 결합된 첫번째 항원-결합 도메인; 및 (b) CD3에 특이적으로 결합된 두번째 항원-결합 도메인을 포함하는 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 첫번째 항원-결합 도메인이 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는, 방법.
제37항에 있어서, HCDR1이 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2가 서열번호 16의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3이 서열번호 18의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1이 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2가 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3이 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 두번째 항원-결합 도메인이 서열번호 28 및 36으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)에 포함된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)에 포함된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하는, 방법.
제39항에 있어서, HCDR1이 서열번호 30 또는 38의 아미노산 서열을 갖고, HCDR2가 서열번호 32 또는 40의 아미노산 서열을 갖고, HCDR3이 서열번호 34 또는 42의 아미노산 서열을 갖고, LCDR1이 서열번호 22의 아미노산 서열을 갖고, LCDR2가 서열번호 24의 아미노산 서열을 갖고, LCDR3이 서열번호 26의 아미노산 서열을 갖는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및
(b) 각각 서열번호 30, 32, 및 34의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 두번째 항원 결합 도메인
을 포함하는, 방법.
제36항에 있어서, 상기 항-BCMA/항-CD3 이중특이 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
(a) 각각 서열번호 14, 16, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 첫번째 항원-결합 도메인; 및
(b) 각각 서열번호 38, 40, 및 42의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3 도메인, 및 각각 서열번호 22, 24, 및 26의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3 도메인을 포함하는 두번째 항원 결합 도메인
을 포함하는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 상기 형질 세포 절제제 전에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제가 상기 형질 세포 절제제 후에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제 및 상기 형질 세포 절제제가 동시에 투여되는, 방법.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여가, 단일요법으로서 상기 IL-4/IL-13 경로 억제제 또는 상기 형질 세포 절제제 중 어느 하나로 처리된 대상자와 비교하여, 상기 대상자에서 IgE 생성을 차단하고, 혈청으로부터 알레르기항원-특이적 IgE를 제거하는, 방법.
제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가 치료제 또는 요법을 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
제47항에 있어서, 상기 추가 치료제가 IgE 길항제, 항-히스타민, 소염제, 코르티코스테로이드, 류코트리엔 길항제, 비만 세포 억제제, 기관지 확장제, 충혈제거제, 에피네프린, IL-1 길항제, IL-5 길항제, IL-31 길항제, IL-33 길항제, IL-25 길항제, 인터페론 γ, TNF 길항제, 및 TSLP 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.