JP2016502520A - 抗プロキネチシン受容体(prokr)抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書で用いられる表現「プロキネチシン受容体」、「PROKR」、「PKR」などは、PROKR1とPROKR2の両方を包含することが意図される。用語「PROKR1」および「PROKR2」は、非ヒト種に由来するものと特定されない限り(例えば、「マウスPROKR1」、「マウスPROKR2」、「サルPROKR1」、「サルPROKR2」など)、ヒトPROKR1またはPROKR2タンパク質を指す。ヒトPROKR1は、配列番号177のアミノ酸配列を有する。ヒトPROKR2は、配列番号178のアミノ酸配列を有する。マウス(ハツカネズミ(Mus musculus))PROKR1は、NCBI参照配列番号NP_067356.2に記載のアミノ酸配列を有する;マウスPROKR2は、NCBI参照配列番号NP_659193.3に記載のアミノ酸配列を有する;ラット(ドブネズミ(Rattus norvegicus))PROKR1は、NCBI参照配列番号NP_620433.1に記載のアミノ酸配列を有する;ラットPROKR2は、NCBI参照配列番号NP_620434.1に記載のアミノ酸配列を有する;カニクイザル(マカカ・ファシクラリス(Macaca fascicularis))PROKR1は、GenBank受託番号EHH55625.1に記載のアミノ酸配列を有する;およびカニクイザルPROKR2は、GenBank受託番号EHH65528.1に記載のアミノ酸配列を有する。
本発明は、細胞表面に発現されたPROKR1および/または細胞表面に発現されたPROKR2に特異的に結合する抗PROKR抗体およびその抗原結合断片を含む。例えば、本発明は、(a)細胞表面に発現されたPROKR2ではなく細胞表面に発現されたPROKR1に特異的に結合する;(b)細胞表面に発現されたPROKR1ではなく細胞表面に発現されたPROKR2に特異的に結合する;または(c)細胞表面に発現されたPROKR1と細胞表面に発現されたPROKR2とに特異的に結合する、抗PROKR抗体を提供する。抗PROKR抗体を、PROKRを発現する細胞への抗体結合の検出を可能にする任意のアッセイ形式を用いて細胞表面に発現されたPROKRに特異的に結合する能力について試験および評価することができる。抗体が細胞表面に発現されたPROKRに特異的に結合するかどうかを決定するために用いることができる例示的なアッセイ形式は、本明細書の実施例3に例示される。この実施例においては、PROKRを通常は発現しない細胞(例えば、HEK293細胞)をPROKR1またはPROKR2を発現するように操作し、PROKRを発現する細胞への抗体結合を、検出可能に標識された二次抗体を用いるフローサイトメトリーにより決定する。細胞表面に発現されたPROKRへの「特異的抗体結合」とは、フローサイトメトリーによる検出可能な結合を示す細胞のパーセンテージが1%より高いことを意味する。このアッセイ形式において1%〜10%の結合パーセンテージを示す抗体は一般に、「弱い」結合を有すると見なされるが、それにも拘らず、本開示の目的のためには「細胞表面に発現されたPROKRに特異的に結合する」抗体であると考えられる。しかしながら、ある特定の実施形態によれば、細胞表面に発現されたPROKRへの特異的抗体結合は、フローサイトメトリーにより検出可能な結合を示す細胞のパーセンテージが10%より高い、20%より高い、30%より高い、40%より高い、50%より高い、またはそれ以上であることを意味する。
本発明は、(a)N末端細胞外領域(配列番号177のアミノ酸1〜62);(b)細胞外ループ1(配列番号177のアミノ酸120〜146);(c)細胞外ループ2(配列番号177のアミノ酸201〜232);および/または細胞外ループ3(配列番号177のアミノ酸304〜322)からなる群から選択されるPROKR1分子の1つまたはそれ以上の領域またはセグメント内に位置する1つまたはそれ以上のアミノ酸と相互作用する抗PROKR抗体を含む。
完全ヒトモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体を作成する方法は、当業界で公知である。任意のそのような公知の方法を本発明の文脈において用いて、ヒトPROKRに特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
本発明の抗PROKR抗体および抗体断片は、記載の抗体のアミノ酸配列から変化するが、ヒトPROKRに結合する能力を保持するアミノ酸配列を有するタンパク質を包含する。そのような変異体抗体および抗体断片は、親配列と比較した場合、1つまたはそれ以上のアミノ酸の付加、欠失、または置換を含むが、記載の抗体のものと本質的に同等である生物活性を示す。同様に、本発明の抗PROKR抗体をコードするDNA配列は、開示された配列と比較した場合、1つまたはそれ以上のヌクレオチドの付加、欠失、または置換を含むが、本発明の抗PROKR抗体または抗体断片と本質的に生物学的に同等である抗PROKR抗体または抗体断片をコードする配列を包含する。そのような変異体アミノ酸およびDNA配列の例は、上記で考察されている。
本発明は、ヒトPROKR(例えば、細胞表面に発現されたヒトPROKR1および/または細胞表面に発現されたヒトPROKR2)に結合するが、他の種に由来するPROKRには結合しない抗PROKR抗体を含む。本発明はまた、ヒトPROKR(例えば、細胞表面に発現されたヒトPROKR1および/または細胞表面に発現されたヒトPROKR2)に結合し、1つまたはそれ以上の非ヒト種に由来する1つまたはそれ以上のPROKRタンパク質にも結合する抗PROKR抗体も含む。本発明はまた、ヒトPROKR1および/またはヒトPROKR2のプロキネチシン媒介性活性化を遮断するが、1つまたはそれ以上の非ヒトPROKRのプロキネチシン媒介性活性化を遮断しない抗PROKR抗体も含む。本発明はまた、ヒトPROKR1および/またはヒトPROKR2のプロキネチシン媒介性活性化を遮断し、1つまたはそれ以上の非ヒトPROKRのプロキネチシン媒介性活性化も遮断する、抗PROKR抗体も含む。
本発明の抗体は、一特異的、二特異的、または多特異的であってもよい。多特異的抗体は、1つの標的ポリペプチドの異なるエピトープに特異的であってもよいか、または1つより多い標的ポリペプチドに特異的な抗原結合ドメインを含有してもよい。例えば、Tuttら、1991、J.Immunol.147:60〜69頁;Kuferら、2004、Trends Biotechnol.22:238〜244頁を参照されたい。本発明の抗PROKR抗体を、別の機能的分子、例えば、別のペプチドまたはタンパク質に連結するか、またはそれと同時発現させることができる。例えば、抗体またはその断片を、別の抗体または抗体断片などの1つまたはそれ以上の他の分子的実体に機能的に連結し(例えば、化学的カップリング、遺伝的融合、非共有的会合または別の方法による)、第2の結合特異性を有する二特異的または多特異的抗体を生成することができる。例えば、本発明は、免疫グロブリンの一方のアームがヒトPROKRまたはその断片に特異的であり、免疫グロブリンの他方のアームが第2の治療標的に特異的であるか、または治療部分にコンジュゲートされた、二特異的抗体を含む。本発明は、PROKR1に特異的に結合する第1の抗原結合ドメインと、PROKR2に特異的に結合する第2の抗原結合ドメインとを含む二特異的抗体を含む。
本発明は、本発明の抗PROKR抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および移動、送達、許容性などの改善を提供する他の薬剤と共に製剤化される。複数の好適な製剤を、あらゆる薬剤師に公知の処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、PAに見出すことができる。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(陽イオン性または陰イオン性)含有ベシクル(LIPOFECTIN(商標)、Life Technologies、Carlsbad、CAなど)、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油および油中水乳濁液、Carbowax乳濁液(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固形ゲル、およびCarbowaxを含有する半固形混合物を含む。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」、PDA(1998) J Pharm Sci Technol 52:238〜311頁も参照されたい。
本発明は、抗PROKR抗体を含む治療組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を含む。治療組成物は、本明細書に開示される任意の抗PROKR抗体、またはその断片を含んでもよい。本明細書で用いられる表現「それを必要とする対象」は、PROKR活性に関連するか、もしくはそれにより引き起こされる疾患もしくは障害の1つもしくはそれ以上の症状もしくは兆候を示すか、またはそうでなければPROKRシグナリングの阻害もしくは減少から利益を得る、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
本発明は、1つまたはそれ以上のさらなる治療剤と共に、本明細書に記載の例示的抗PROKR抗体のいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の抗PROKR抗体と組み合わせるか、またはそれと共に投与することができる例示的なさらなる治療剤としては、例えば、抗NGF抗体、抗PAR2抗体、抗ASIC抗体(例えば、抗ASIC1、抗ASIC2、抗ASIC3、および抗ASIC4抗体)、抗GFRα抗体などの他の疼痛緩和バイオ医薬品、ならびに抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、コルチコステロイド、オピオイド、および/またはNSAIDなどの非生物治療剤が挙げられる。
本発明のある特定の実施形態によれば、複数回用量の抗PROKR抗体を、規定の時間経過にわたって対象に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、複数回用量の本発明の抗PROKR抗体を対象に連続的に投与することを含む。本明細書で用いられる場合、「連続的に投与すること」は、抗PROKR抗体の各用量を、異なる時点で、例えば、所定の間隔(例えば、時間、日、週または月)で隔てられた異なる日に対象に投与することを意味する。本発明は、単回初期用量の抗PROKR抗体、次いで、1つまたはそれ以上の第2の用量の抗PROKR抗体、次いで場合により1つまたはそれ以上の第3の用量の抗PROKR抗体を患者に連続的に投与することを含む方法を含む。
本発明の抗PROKR抗体を、例えば、診断目的で、試料中の1つまたはそれ以上のPROKRタンパク質、またはPROKR発現細胞を検出および/または測定するために用いることもできる。例えば、抗PROKR抗体、またはその断片を、PROKR1またはPROKR2の異常な発現(例えば、過剰発現、過少発現、発現の欠如など)を特徴とする状態または疾患を診断するために用いることができる。PROKRの例示的な診断アッセイは、例えば、患者から得られた試料を、検出可能な標識またはリポーター分子で標識された本発明の抗PROKR抗体と接触させることを含んでもよい。あるいは、未標識の抗PROKR抗体を、それ自身検出可能に標識された二次抗体と共に診断適用において用いることができる。検出可能な標識またはリポーター分子は、3H、14C、32P、35S、もしくは125Iなどの放射性同位体;フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミンなどの蛍光もしくは化学発光部分;またはアルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼなどの酵素であってもよい。試料中のPROKRを検出または測定するのに用いることができる特定の例示的アッセイとしては、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)、および蛍光活性化細胞選別(FACS)が挙げられる。
抗PROKR抗体を作成するために、ヒト免疫グロブリン重鎖およびカッパ軽鎖可変領域をコードするDNAを含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスを、ヒトPROKR1またはヒトPROKR2のいずれかを発現するように操作されたマウス線維芽細胞系(MG87)で免疫した。ヒトPROKRを発現するように操作された細胞を用いる細胞結合アッセイにより、抗体免疫応答をモニタリングした。所望の免疫応答が達成された場合、脾細胞を収獲し、マウスミエローマ細胞と融合させて、その生存能力を維持し、ハイブリドーマ細胞系を形成させた。ハイブリドーマ細胞系をスクリーニングおよび選択して、PROKR特異的抗体を生成する細胞系を同定した。この技術を用いて、H1M6386NおよびH2M6385Nと命名された抗体を含む、抗PROKRキメラ抗体(すなわち、ヒト可変ドメインおよびマウス定常ドメインを有する抗体)が得られた。
表1は、選択された抗PROKR抗体の重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列の対ならびにその対応する抗体識別子を記載する。
実施例1に従って作成された抗PROKR抗体を、ヒト、マウス、およびサルPROKR1およびPROKR2に結合する能力について試験した。これらの実験のためにHEK293細胞を、ヒトPROKR1;ヒトPROKR2;マウスPROKR1;マウスPROKR2;カニクイザルPROKR1;またはカニクイザルPROKR2を発現するように操作した。PROKR発現細胞系への抗ヒトPROKR抗体の結合を、フローサイトメトリーにより測定した。実験プロトコールを以下に記載し、結果を表2にまとめる。
平衡解離定数(KD値)を、25℃でのリアルタイム表面プラズモン共鳴バイオセンサ(Biacore4000)アッセイを用いる表面動力学により実施例1に従って作成された選択精製された抗PROKR抗体への抗原結合について決定した。これらの実験のために、Biacore CM5センサーチップへの直接アミンカップリングにより作出されたヤギ抗マウスIgGポリクローナル抗体(GE Healthcare、#BR−1008−38)またはマウス抗ヒトIgG(Fc)モノクローナル抗体(GE Healthcare、#BR−1008−39)表面のいずれか上に抗体を捕捉した。動力学実験を、ランニングバッファーと試料バッファーの両方としてHBS−EP(10mM HEPES、150mM NaCl、3mM EDTA、0.05%サーファクタントP20、pH7.4)を用いて実行した。抗原−抗体会合速度を、2つの濃度(25および100nM)のヒトPROKR1(1−62)−hFc(配列番号179)とヒトPROKR2(1−53)−hFc(配列番号180)の両方を、捕捉された抗体表面上に注入することによって測定した。抗体−抗原会合を90秒間モニタリングしたが、解離を360秒間モニタリングした。動的結合速度(Ka)および解離速度(Kd)定数を、Scrubberソフトウェアバージョン2.0cを用いてデータから決定した。結合解離平衡定数(KD)および解離半減期(t1/2)を、動的速度定数から、KD=kd/kaおよびt1/2=ln(2)/kdとして算出した。結果を表3(PROKR1結合)および表4(PROKR2結合)に示す(NB=観察された結合なし)。
リガンドであるプロキネチシン1(PK1)およびプロキネチシン2(PK2)によるPROKR1およびPROKR2の活性化を遮断する抗PROKR抗体の能力を、in vitroで、以下に記載されるような細胞に基づくアッセイを用いて決定した。
リガンドであるプロキネチシン1(PK1)およびプロキネチシン2(PK2)によるプロキネチシン受容体1(PROKR1)およびプロキネチシン受容体2(PROKR2)の活性化を遮断する抗ヒトPROKR抗体の能力を、in vitroで、以下に記載のような細胞に基づくアッセイを用いて決定した。
本実施例においては、7日間の経口デキストラン硫酸ナトリウム(DSS、飲料水中の4%w/v)または水対照の投与後のオープンフィールド行動における変化を減衰させる抗PROKR抗体H4H6385Nの能力を評価した。
Claims (23)
- プロキネチシン受容体(PROKR)に特異的に結合し、PROKRのプロキネチシン媒介性活性化を遮断する、単離された抗体またはその抗原結合断片。
- 細胞表面に発現されたPROKR1に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- 細胞表面に発現されたPROKR2に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- 細胞表面に発現されたPROKR1および細胞表面に発現されたPROKR2に特異的に結合する、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- 細胞表面に発現されたPROKR1に特異的に結合するが、細胞表面に発現されたPROKR2には結合しない、請求項1に記載の抗体または抗原結合断片。
- PROKR1のプロキネチシン−1(PK1)媒介性活性化を遮断する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- PROKR1のプロキネチシン−2(PK2)媒介性活性化を遮断する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- PROKR1のプロキネチシン−1(PK1)媒介性活性化およびPROKR1のプロキネチシン−2(PK2)媒介性活性化を遮断する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- in vitroで1〜20nMのPK1で刺激されたPROKR1発現細胞を用いるカルシウム動員アッセイにおいて測定された場合、20nM未満のIC50でPROKR1のPK1媒介性活性化を遮断する、請求項6に記載の抗体または抗原結合断片。
- in vitroで1〜20nMのPK1で刺激されたPROKR1発現細胞を用いるカルシウム動員アッセイにおいて測定された場合、10nM未満のIC50でPROKR1のPK1媒介性活性化を遮断する、請求項9に記載の抗体または抗原結合断片。
- in vitroで1〜20nMのPK2で刺激されたPROKR1発現細胞を用いるカルシウム動員アッセイにおいて測定された場合、60nM未満のIC50でPROKR1のPK2媒介性活性化を遮断する、請求項7に記載の抗体または抗原結合断片。
- in vitroで1〜20nMのPK2で刺激されたPROKR1発現細胞を用いるカルシウム動員アッセイにおいて測定された場合、20nM未満のIC50でPROKR1のPK2媒介性活性化を遮断する、請求項11に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、および162/170からなる群から選択されるHCVR/LCVR配列の対を含む参照抗体と、細胞表面に発現されたPROKR1または細胞表面に発現されたPROKR2への結合について競合する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- (a)配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、および162からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR)の相補性決定領域(CDR);ならびに(b)配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、および170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)のCDRを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、および162/170からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列の対の重鎖および軽鎖CDRを含む、請求項14に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 配列番号4−6−8−12−14−16;20−22−24−28−30−32;36−38−40−44−46−48;52−54−56−60−62−64;68−70−72−76−78−80;84−86−88−92−94−96;100−102−104−108−110−112;116−118−120−124−126−128;132−134−136−140−142−144;148−150−152−156−158−160;および164−166−168−172−174−176からなる群からそれぞれ選択されるHCDR1−HCDR2−HCDR3−LCDR1−LCDR2−LCDR3ドメインを含む、請求項15に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- (a)配列番号2、18、34、50、66、82、98、114、130、146、および162からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域(HCVR);ならびに(b)配列番号10、26、42、58、74、90、106、122、138、154、および170からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域(LCVR)を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片。
- 配列番号2/10、18/26、34/42、50/58、66/74、82/90、98/106、114/122、130/138、146/154、および162/170からなる群から選択されるHCVR/LCVRアミノ酸配列の対を含む、請求項17に記載の単離された抗体または抗原結合断片。
- 請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体または抗原結合断片と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、疼痛を処置、または緩和するための方法。
- 疼痛が侵害受容性疼痛、内臓痛、または炎症性疼痛である、請求項20に記載の方法。
- 疼痛が炎症、術後切開、神経障害、骨折、熱傷、骨粗鬆症性骨折、骨のがん、痛風、片頭痛、および線維筋痛からなる群から選択される状態に関連する、請求項21に記載の方法。
- 疼痛ががん関連疼痛である、請求項20に記載の方法。
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