RU2690675C2 - Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r - Google Patents
Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r Download PDFInfo
- Publication number
- RU2690675C2 RU2690675C2 RU2015109716A RU2015109716A RU2690675C2 RU 2690675 C2 RU2690675 C2 RU 2690675C2 RU 2015109716 A RU2015109716 A RU 2015109716A RU 2015109716 A RU2015109716 A RU 2015109716A RU 2690675 C2 RU2690675 C2 RU 2690675C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antigen
- antibody
- asthma
- binding fragment
- dose
- Prior art date
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 233
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 146
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 120
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 137
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 112
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 112
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 112
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 102
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 83
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 78
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 54
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 108010038486 Interleukin-4 Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 102000010787 Interleukin-4 Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 208000037874 Asthma exacerbation Diseases 0.000 claims description 40
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 37
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims description 36
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 34
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 claims description 26
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 19
- 102100037765 Periostin Human genes 0.000 claims description 17
- 101710199268 Periostin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 17
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 15
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 14
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 13
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 13
- 229940114006 fluticasone / salmeterol Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 13
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 11
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 11
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 11
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 11
- 229940080593 budesonide / formoterol Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 claims description 9
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 9
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 8
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000004199 lung function Effects 0.000 claims description 8
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical group C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 4
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 102000006440 Chemokine CCL26 Human genes 0.000 claims 4
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 claims 4
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 claims 4
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 claims 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims 4
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 claims 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims 2
- SLVOVFVZZFUEAS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethoxy]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O SLVOVFVZZFUEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 7
- 229940123418 Interleukin 4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 166
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 100
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 100
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 53
- 230000008859 change Effects 0.000 description 52
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 42
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 36
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 31
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 28
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 26
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 26
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 26
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 22
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 22
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 21
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 16
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 15
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 description 14
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 13
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 10
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 10
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 8
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 8
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 7
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 6
- -1 phosphoryl groups Chemical group 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000013313 FeNO test Methods 0.000 description 5
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 4
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 4
- 229940090167 advair Drugs 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940014425 exodus Drugs 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M phenethicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 ORMNNUPLFAPCFD-DVLYDCSHSA-M 0.000 description 3
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 2
- 208000027502 Ankle fracture Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC AIRYAONNMGRCGJ-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 2
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229940103439 dulera Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940085861 flovent Drugs 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011577 humanized mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000036065 Airway Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 206010003399 Arthropod bite Diseases 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101150020847 CCL11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150049756 CCL6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101150009911 Ccl7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710203678 Chitinase-like protein Proteins 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 206010071380 Chronic hyperplastic eosinophilic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 101150031350 Cxcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000023329 Gun shot wound Diseases 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001033312 Homo sapiens Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101001033311 Mus musculus Interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037876 Rash papular Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 1
- 102400000528 Soluble interleukin-4 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800000323 Soluble interleukin-4 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000971 adrenergic beta-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229940015979 epipen Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000044166 interleukin-18 binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010070145 interleukin-18 binding protein Proteins 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013123 lung function test Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000012963 papular rash Diseases 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N pyraclofos Chemical compound C1=C(OP(=O)(OCC)SCCC)C=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHGVXILFMXYDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000010223 real-time analysis Methods 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013134 sino-nasal outcome test Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-JIVDDGRNSA-N symbicort inhalation aerosol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PJFHZKIDENOSJB-JIVDDGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 230000029069 type 2 immune response Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000006226 wash reagent Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
- C07K16/247—IL-4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/52—Assays involving cytokines
- G01N2333/521—Chemokines
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/12—Pulmonary diseases
- G01N2800/122—Chronic or obstructive airway disorders, e.g. asthma COPD
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии, и касается лечения астмы. Для этого вводят эффективное количество фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R). При этом указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164. Это обеспечивает уменьшение частоты обострений умеренно-тяжелой астмы и снижение зависимости пациента от ингаляционных кортикостероидов и/или бета-агонистов длительного действия. 6 н. и 42 з.п. ф-лы, 13 табл., 4 пр., 31 ил.
Description
Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США 61/691625, поданной 21 августа 2012 года; предварительной заявки на патент США 61/758097, поданной 29 января 2013 года; предварительной заявки на патент США 61/761279, поданной 6 февраля 2013 года; предварительной заявки на патент США 61/783796, поданной 14 марта 2013 года; предварительной заявки на патент США 61/805797, поданной 27 марта 2013 года; и заявки на патент Франции 1356994, поданной 16 июля 2013 года. Содержание каждой из вышеуказанных заявок полностью включено в настоящую заявку посредством отсылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к лечению и/или предотвращению астмы и связанных состояний. Более конкретно, изобретение относится к введению антагониста рецептора интерлейкина 4 (IL-4R) с целью лечения или предотвращения астмы у пациента, нуждающегося в этом.
Уровень техники
Астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей, острой и хронической бронхоконстрикцией, отеком дыхательных путей и их закупоркой слизью. Воспалительный компонент астмы, как полагают, включает несколько типов клеток, в том числе тучные клетки, эозинофилы, T-лимфоциты, нейтрофилы и эпителиальные клетки, а также их биологические продукты. У пациентов с астмой чаще всего проявляются такие симптомы, как хрипы, одышка, кашель и сдавленность в груди. Для большинства пациентов с астмой схема контролирующей терапии и бронхолитической терапии обеспечивает надлежащий длительный контроль приступов. Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) считаются "золотым стандартом" в контроле симптомов астмы, при этом ингаляционные бета2-агонисты являются наиболее эффективными из доступных в настоящее время бронхолитических средств. Исследования показали, что комбинированная терапия ИКС в сочетании с ингаляционным бета2-агонистом длительного действия (БАДД) обеспечивает более эффективный контроль астмы, нежели высокие дозы одного ИКС. Следовательно, комбинированная терапия была рекомендованной терапией для тех больных, у которых применение одного ИКС в низких дозах не купировало симптомы астмы.
Тем не менее, по некоторым оценкам от 5% до 10% популяции с астмой имеют симптоматическую болезнь, несмотря на максимальную рекомендованную терапию с применением комбинаций противовоспалительных и бронхолитических средств. Кроме того, на эту группу с тяжелой астмой приходится до 50% от общих медицинских затрат на лечение в стационарах, использование экстренной помощи и незапланированные посещения врача. Существует неудовлетворенная потребность в новой терапии в этой группе с тяжелой астмой, так как многие из таких пациентов плохо поддаются лечению с применением ИКС вследствие множества клеточных и молекулярных механизмов. Кроме того, длительные нежелательные воздействия системных и ингаляционных кортикостероидов на метаболизм костной ткани, функции надпочечников и рост детей приводят к попыткам минимизировать используемое количество кортикостероида. Хотя у большой части больных астмой заболевание достаточно хорошо контролируется при использовании современных методов лечения, больным с тяжелой, невосприимчивой к кортикостероидам астмой доступно крайне мало вариантов терапевтического лечения, которые могут обеспечить надлежащий контроль болезни. Следствием резистентности к терапии или недостаточное соблюдение режима терапии является потеря контроля астмы и, в конечном счете, обострение астмы.
Одной из причин низкой восприимчивости к лечению у некоторых пациентов с тяжелой астмой может являться гетерогенность заболевания. К пониманию таких различных фенотипов растет интерес, поскольку направленная терапия с более высокой вероятностью будет успешна у пациентов с подобными, лежащими в основе болезни, патобиологическими особенностями. Недавние терапевтические подходы в области лечения астмы сосредоточились на попытке контроля ответа T-хэлперных клеток 2-го типа. Апрегуляция интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкина 13 (IL-13) была задействована как важный воспалительный компонент прогрессии астмы.
Таким образом, в уровне техники существует потребность в новых способах направленной терапии для лечения и/или предотвращения астмы.
Сущность изобретения
Согласно одному из аспектов настоящего изобретения, предложены способы уменьшения частоты обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом. В связанном аспекте предложены способы улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения астмы, например, от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы, у субъекта, нуждающегося в этом.
Способы, представленные в настоящем изобретении, включают введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R). Согласно некоторым вариантам осуществления, антагонист IL-4R является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, которые специфично связывают IL-4R. Примеры антител против IL-4R, которые могут использоваться в рамках способов настоящего изобретения, описаны в других местах в настоящей заявке, включая рабочий Пример 1. Например, в одном варианте осуществления антагонист IL-4R является антителом или его антигенсвязывающим фрагментом, которые специфично связываются с IL-4R, и включает CDR (область, определяющая комплементарность) последовательности тяжелой цепи и легкой цепи из вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) и вариабельной области легкой цепи (LCVR) - SEQ ID NO: 162 и 164, соответственно.
В одном варианте осуществления предложен способ уменьшения частоты одного или более обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают IL-4R. Обострение астмы может быть одним или более из следующего: (a) 30%-ое или более сильно уменьшение относительно базового уровня утренней пиковой скорости выдоха (ПСВ) в течение двух последовательных дней; (b) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания за 24-часовой период (по сравнению с базовым уровнем) в течение двух последовательных дней; и (c) ухудшение астмы, требующее: (i) системной (пероральной и/или парентеральной) терапии стероидами, или (ii) увеличения приема ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере до 4 раз, причем последнюю дозу принимают перед прерыванием приема или госпитализацией.
В различных вариантах осуществления способы улучшения одного или более связанных с астмой параметров включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества антагониста IL-4R, где улучшение связанного с астмой параметра определяется как одно из следующего: увеличение ОФВ1 относительно базового уровня; увеличение ПСВу относительно базового уровня; увеличение ПСВв относительно базового уровня; уменьшение использования альбутерола/левалбутерола относительно базового уровня; уменьшение пробуждений в ночное время относительно базового уровня и/или уменьшение оценки по шкале SNOT-22 относительно базового уровня. Примеры связанных с астмой параметров включают: (a) объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1); (b) пиковую скорость выдоха (ПСВ), включая ПСВ утром (ПСВу) и ПСВ вечером (ПСВв); (c) использование ингаляционного бронхолитика, такого как альбутерол или левалбутерол; (d) оценку по Опроснику контроля астмы, из пяти пунктов (Asthma Control Questionnaire, ACQ5); (d) пробуждения в ночное время; и (e) оценку в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (Sino-Nasal Outcome Test, SNOT-22). В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является увеличение ОФВ1 по меньшей мере на 0,10 л относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является увеличение ПСВ по меньшей мере на 10,0 л/мин относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является увеличение ПСВв по меньшей мере на 1,0 л/мин относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является уменьшение использования альбутерола/левалбутерола по меньшей мере на 1 вдох аэрозоля в день относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является уменьшение по меньшей мере на 0,5 балла оценки ACQ5 относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является уменьшение пробуждений в ночное время по меньшей мере в 0,2 раза за ночь относительно базового уровня. В одном варианте осуществления улучшением связанного с астмой параметра является уменьшение по меньшей мере на 5 баллов оценки SNOT-22 относительно базового уровня.
В изобретении также предложены способы уменьшения частоты возникновения обострений астмы или улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, где способы включают последовательное введение субъекту, нуждающемуся в этом, разовой начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент), а затем одной или более последующих доз фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. Фармацевтическую композицию, включающую антагонист IL-4R, можно вводить подкожно, интраназально или внутривенно субъекту, нуждающемуся в этом.
Согласно некоторым вариантам осуществления в изобретении предложены способы уменьшения частоты возникновения обострений астмы или улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту от приблизительно 75 до приблизительно 300 мг фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связывают IL-4R. Согласно этому аспекту фармацевтическую композицию можно вводить субъекту с частотой, например, один раз в неделю.
Изобретение также включает способы лечения астмы (например, эозинофильной астмы, от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы и т.д.) путем отбора субъекта, у которого проявляется один или более симптомов или признаков астмы, и введения пациенту фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R (например, антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент), где у субъекта проявляются один или более следующих симптомов или признаков астмы: (1) субъект проходил лечение с использованием постоянной дозы комбинации флутиказона/салметерола (250/50 мкг два раза в день или 500/50 мкг два раза в день) или комбинации будесонида/формотерола (160/9 мкг два раза в день или 320/9 мкг два раза в день) в течение по меньшей мере 3 месяцев до обследования; (2) субъект имеет уровень эозинофилов в крови больше или равный 300 клеткам/мкл.; (3) субъект имеет уровень эозинофилов в мокроте больше или равный 3%; (4) субъект имеет повышенные уровни IgE, тимусом и активацией регулируемого хемокина (TARC), эотаксина-3, раково-эмбрионального антигена (РЭА), YKL-40 или периостина; (5) субъект имеет повышенный уровень фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА); и/или (6) субъект имеет оценку по Опроснику контроля астмы (ACQ5) больше или равную 1,0.
Варианты осуществления, представленные в изобретении, направлены на способы лечения, как описано выше, и дополнительно включают введение второго терапевтического средства в комбинации с антагонистом IL-4R. Второе терапевтическое средство можно вводить субъекту, нуждающемуся в этом, до, после или параллельно с введением антагониста IL-4R. Примеры вторых терапевтических средств включают, без ограничения перечисленными, один или больше из следующего в комбинации: ингибиторы IL-1, ингибиторы IL-5, ингибиторы IL-8, ингибиторы IgE, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), кортикостероиды, бета2-агонисты длительного действия и ингибиторы лейкотриена.
В другом аспекте изобретения предложены способы уменьшения или устранения зависимости пациента с астмой от базисной терапии астмы, включающие отбор пациента, имеющего от умеренной до тяжелой астмы, которая не контролируется или частично контролируется базисной терапией астмы; введение пациенту определенной дозы антагониста IL-4R с сохранением базисной терапии пациента; и постепенное уменьшение дозировки одного или более компонентов базисной терапии в последующий период лечения с продолжением введения антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления базисная терапия включает ингаляционные кортикостероиды (ИКС), бета-агонист длительного действия (БАДД), или комбинацию ИКС и БАДД. В некоторых вариантах осуществления базисную терапию постепенно сокращают или отменяют в течение 2 - 8 недель. В некоторых вариантах осуществления один компонент базисной терапии исключают после начального периода лечения. В одном варианте осуществления базисную терапию постепенно сокращают в течение последующего периода лечения.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ идентификации пациента и лечения от умеренной до тяжелой астмы путем отбора пациента с повышенным уровнем такого биомаркера, как тимусом и активацией регулируемый хемокин (TARC), IgE, эотаксин-3, периостин, раково-эмбриональный антиген (РЭА) или YKL-40, или имеющего повышенный уровень фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА); и введения пациенту терапевтически эффективного количества антагониста IL-4R.
В другом аспекте изобретения представлен способ мониторинга эффективности лечения от умеренной до тяжелой астмы у субъекта, например, посредством: (a) определения уровня экспрессии биомаркера, такого как TARC и/или эотаксин-3, или общего уровня IgE сыворотки в биологическом образце, полученном от субъекта до лечения с применением антагониста IL-4R; (b) определения уровня экспрессии биомаркера в биологическом образце, полученном от субъекта после лечения с применением антагониста IL-4R; (c) сравнения уровня экспрессии, определенного на этапе (a), с уровнем на этапе (b), и (d) заключения, что лечение является эффективным, если уровень, определенный на этапе (b), ниже, чем уровень, определенный на этапе (a), или заключения, что лечение является неэффективным, если уровень, определенный на этапе (b), является таким же или превышает уровень, определенный на этапе (a).
В одном варианте осуществления биомаркером является ФВОА, и если уровни ФВОА уменьшаются после введения антагониста, то лечение антагонистом IL-4R определяется как эффективное.
Уровень экспрессии биомаркера можно определить, например, через 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель или более после введения антагониста IL-4R, и сравнить с уровнем экспрессии до введения антагониста. Доза или схема введения антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R) может быть скорректирована после определения. Например, если экспрессия биомаркера не снижается в течение 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель или более после введения антагониста, то лечение антагонистом может быть приостановлено, или может быть увеличена доза антагониста. Если экспрессия биомаркера после введения антагониста снижается, дозировка антагониста может быть сохранена или уменьшена, например, для определения минимальной эффективной дозы. В некоторых вариантах осуществления лечение поддерживают на уровне минимальной эффективной дозы.
В другом аспекте изобретения представлен способ мониторинга ответа субъекта на лечение антагонистом IL-4R, где субъект имеет от умеренной до тяжелой астмы, например, посредством получения информации относительно уровня экспрессии биомаркера, такого как TARC и/или эотаксин-3, или общего уровня IgE сыворотки в биологическом образце субъекта после введения антагониста IL-4R субъекту, и получения показания, согласно которому лечение нужно продолжить, если уровень экспрессии биомаркера уменьшился по сравнению с уровнем до лечения антагонистом IL-4R. В одном варианте осуществления биомаркером является ФВОА, и если было определено, что уровни ФВОА снизились после введения антитела, то получают показание к продолжению лечения антагонистом IL-4R.
Изобретение также включает антагонист IL-4R, раскрытый в настоящем описании, для применения в производстве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения астмы (например, эозинофильной астмы, от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы и т.д.) или для лечения любого из других показаний или состояний, раскрытых в настоящем описании.
Изобретение также включает антагонист IL-4R, раскрытый в настоящем описании, для применения в лечении и/или предотвращении астмы (например, эозинофильной астмы, от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы и т.д.) или для лечении и/или предотвращения любого из других показаний или состояний, раскрытых в настоящем описании.
Изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении и/или предотвращении астмы и сопутствующих состояний.
Изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в снижении частоты возникновения одного или более обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом.
Кроме того, изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в улучшении одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом.
Изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении астмы и сопутствующих состояний у пациента, имеющего повышенный уровень биомаркера, выбранного из группы, состоящей из тимусом и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА), YKL-40 и фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА).
Изобретение дополнительно включает фармацевтическую композицию, включающую антагонистическое антитело против IL-4R или его антигенсвязывающий фрагмент для применения в лечении астмы или от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы у субъекта, нуждающегося в этом, где лечение включает тестирование пациента на присутствие уровня эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровня эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%, и начало/продолжение введения фармацевтической композиции, если обнаружен такой уровень эозинофилов в крови и/или уровень эозинофилов в мокроте.
Другие варианты осуществления изобретения станут очевидными при просмотре следующего подробного описания.
Краткое описание фигур
Фигура 1 - диаграмма, на которой показан график Каплана-Мейера динамики обострения астмы у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (звездочки). Эффект лечения антителом mAb1 против IL-4R сохранялся в течение длительного времени, в том числе через 8 недель, когда пациенты подвергались более высокому риску развития обострений вследствие отмены стероидов. Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 2 - диаграмма, на которой показано среднее изменение объема форсированного выдоха через 1 секунду (ОФВ1) относительно базового уровня в литрах у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 3 - диаграмма, на которой показано среднее изменение пиковой скорости выдоха утром (ПСВу) в литрах в минуту относительно базового уровня у пациентов, получавших плацебо (открытые треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки).
Фигура 4 - диаграмма, на которой показано среднее изменение пиковой скорости выдоха вечером (ПСВв) в литрах в минуту относительно базового уровня у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки).
Фигура 5 - диаграмма, на которой показано среднее изменение количества ингаляций в день при использовании альбутерола относительно базового уровня у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 6 - диаграмма, на которой показано среднее изменение оценки по Опроснику контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5) относительно базового уровня у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 7 - диаграмма, на которой показано среднее изменение количества пробуждений в ночное время относительно базового уровня у пациентов, получавших плацебо (незакрашенные треугольники), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные кружки). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 8 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение TARC относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 9 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение эотаксина-3 относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 10 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение общего IgE относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты). Сломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 11 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение периостина относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты).
Фигура 12 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение раково-эмбрионального антигена (РЭА) относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты).
Фигура 13 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение YKL-40 относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты).
Фигура 14 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение эозинофилов в крови относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 1, 2, 4, 6, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты).
Фигура 15 - диаграмма, на которой показано среднее процентное изменение уровня фракционного выдыхаемого оксида азота (NO) относительно базового уровня при посещении в неделю 0, 4, 8 и 12 в группе mITT, получавшей плацебо (закрашенные кружки), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (закрашенные квадраты). Ломанные вертикальные линии указывают отмену БАДД.
Фигура 16 - диаграмма рассеяния изменения ОФВ1 (л) относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с базовой фракцией выдыхаемого оксида азота (ФВОА) (млрд.д.) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 17 - диаграмма рассеяния изменения ПСВу (л/мин) относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с базовой ФВОА (млрд.д.) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 18 - диаграмма рассеяния изменения ПСВв (л/мин) относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с базовой ФВОА (млрд.д.) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 19 - диаграмма рассеяния изменения ОФВ1 относительно базового уровня в неделю 12 (л) в сравнении с количеством эозинофилов в крови (109/л) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 20 - диаграмма рассеяния изменения балла ACQ относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с количеством эозинофилов в крови (109/л) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 21 - диаграмма рассеяния изменения при использовании альбутерола/левалбутерола в день относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с количеством эозинофилов в крови (109/л) в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 22 - диаграмма рассеяния изменения балла ACQ относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении с базовым уровнем периостина в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 23 - диаграмма рассеяния изменения балла ACQ относительно базового уровня в неделю 12 в сравнении YKL-40 в группе mITT, получавшей плацебо (незакрашенные кружки и сплошная линия), по сравнению с пациентами, получавшими антитело mAb1 против IL-4R (знак плюс и пунктирная линия).
Фигура 24 - схематическое представление режима выбора времени введения и дозы для лечения больных астмой.
Фигура 25 - диаграмма, описывающая распределение пациентов в рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании в параллельных группах, проводимом с подкожным введением раз в неделю 300 мг mAb1 или плацебо в течение 12 недель пациентам с персистирующей эозинофильной астмой, от умеренной до тяжелой, которую частично контролировали/неконтролировали посредством терапии ингаляционным кортикостероидом (ИКС) и бета2-агонистом длительного действия (БАДД).
Фигура 26A и 26B - диаграммы рассеяния симптомов астмы утром (A) и вечером (B), измеряемых в течение 12 недель после введения плацебо (незакрашенные треугольники) или mAb1 (закрашенные кружки).
Фигура 27 - диаграмма, на которой показаны уровни IgE сыворотки у гуманизированных IL-4/IL-4R мышей (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu) после провокации аллергенами пылевого клеща (HDM) и введения либо антитела против IL-4R, либо рецептора-ловушки IL-13Ra2-Fc, либо после имитации терапии. Измерения производили на образцах, полученных в День 40 (за 24 часа до введения первой дозы терапии) и в конце эксперимента, в День 85.
Фигура 28 - диаграмма, на которой показаны уровни IgE сыворотки у мышей дикого типа (Balb/c) после провокации аллергенами пылевого клеща (HDM) и введения либо контрольного изотипа, антитела против IL-4R, либо рецептора-ловушки IL-13Ra2-Fc, либо после имитации терапии.
Фигура 29 - диаграмма, на которой показано содержание коллагена (выраженное в мкг/долю) в легких гуманизированных IL-4/IL-4R мышей после провокации HDM и назначенной терапии.
Фигура 30 - диаграмма, на которой показано содержание коллагена (выраженное в мкг/долю) в легких мышей дикого типа после провокации HDM и назначенной терапии.
Фигура 31A - диаграмма, на которой показаны уровни эозинофилов и нейтрофилов у гуманизированных IL-4/IL-4R мышей после провокации HDM и назначенной терапии, и Фигура 31B - диаграмма, на которой показаны уровни резидентных дендритных клеток и воспалительных дендритных клеток у гуманизированных IL-4/IL-4R мышей после провокации HDM и назначенной терапии.
Подробное описание
Прежде чем будет описано настоящее изобретение, следует понимать, что это изобретение не ограничивается конкретными способами и описанными экспериментальными условиями, так как способы и условия могут изменяться. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, служит исключительно в целях описания конкретных вариантов осуществления, и не должна быть ограничивающей, поскольку объем настоящего изобретения будет ограничен лишь в соответствии с прилагаемой формулой изобретения.
Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют такое же значение, под которым их обычно понимают средние специалисты в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение.
При использовании в настоящем описании, термин "приблизительно", в случае его использования в отношении конкретного указанного числового значения, означает, что значение может отклоняться от указанного значения не более чем на 1%. Например, при использовании в настоящем описании, выражение "приблизительно 100" включает 99 и 101 и все значения между ними (например, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4 и т.д.).
При использовании в настоящем описании, термины "лечить", "лечение" или подобные означают облегчение симптомов, устранение этиологии симптомов на временной или постоянной основе, или предотвращение или замедление возникновения симптомов названного нарушения или состояния.
Хотя любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, могут использоваться в практическом осуществлении настоящего изобретения, далее будут описаны предпочтительные способы и материалы. Все публикации, указанные в настоящей заявке, включены в настоящее описание посредством отсылки в полном объеме.
Способы уменьшения частоты возникновения обострений астмы
Изобретение включает способы уменьшения частоты возникновения обострений астмы у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R), субъекту. При использовании в настоящем описании, выражение "обострение астмы" означает увеличение тяжести и/или частоты, и/или продолжительности одного или более симптомов или признаков астмы. "Обострение астмы" также включает любое ухудшение здоровья дыхательных путей субъекта, которое требует и/или поддается лечению с терапевтическим вмешательством по поводу астмы (например, терапии стероидами, терапии ингаляционными кортикостероидами, госпитализации и т.д.). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, обострение астмы определяется как одно или более из следующего: (a) 30%-ое или большее уменьшение пиковой скорости выдоха утром ("ПСВу", как определено в другом месте настоящего описания) относительно базового уровня за два последовательных дня; (b) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания за 24-часовой период (по сравнению с базовым уровнем) в течение двух последовательных дней; и (c) ухудшение астмы, требующее: (i) системной (пероральной и/или парентеральной) терапии стероидами, или (ii) увеличения приема ингаляционных кортикостероидов по меньшей мере до 4 раз по сравнению с базовым уровнем, или (iii) госпитализации.
В некоторых случаях, обострение астмы можно отнести к категории "тяжелого обострения астмы". Тяжелое обострение астмы означает инцидент, требующий непосредственного вмешательства в форме лечения либо системными кортикостероидами, либо ингаляционными кортикостероидами в дозе, которая в четыре или более раз превышает дозу, применяемую до инцидента. Общее выражение "обострение астмы", таким образом, включает и охватывает более специализированную подкатегорию "тяжелых обострений астмы". Соответственно, изобретение включает способы уменьшения частоты возникновения тяжелых обострений астмы у пациента, нуждающегося в этом.
"Уменьшение частоты возникновения" обострений астмы означает, что субъект, который уже получил фармацевтическую композицию настоящего изобретения, испытывает меньше обострений астмы (то есть меньше по меньшей мере на одно обострение) после лечения, чем до лечения, или не испытывает никаких обострений астмы в течение по меньшей мере 4 недель (например, 4, 6, 8, 12, 14 или более недель) после начала лечения с применением фармацевтической композиции настоящего изобретения. "Уменьшение частоты возникновения" обострений астмы альтернативно означает, что после введения фармацевтической композиции настоящего изобретения, вероятность того, что субъект будет испытывать обострение астмы, уменьшается по меньшей мере на 10% (например, на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50% или больше) по сравнению с субъектом, который не получал фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Способы улучшения связанных с астмой параметров
Изобретение также включает способы улучшения одного или более связанных с астмой параметров у субъекта, нуждающегося в этом, где способы включают введение фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R) субъекту. В рамках изобретения уменьшение частоты возникновения обострений астмы (как описано выше) может коррелировать с улучшением одного или более связанных с астмой параметров, впрочем, такая корреляция не должна обязательно наблюдаться во всех случаях.
Примеры "связанных с астмой параметров" включают: (a) объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1); (b) пиковую скорость выдоха (ПСВ), включая ПСВ утром (ПСВу) и ПСВ вечером (ПСВв); (c) использование ингаляционного бронхолитика, такого как альбутерол или левалбутерол; (d) оценку по Опроснику контроля астмы, из пяти пунктов (ACQ5); (d) пробуждения в ночное время; и (e) оценку в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22). "Улучшение связанного с астмой параметра" означает увеличение относительно базового уровня одного или более из ОФВ1, ПСВу или ПСВв, и/или уменьшение относительно базового уровня одного или более из ежедневного применения альбутерола/левалбутерола, оценки ACQ5, среднего количества пробуждений в ночное время или оценки SNOT-22. При использовании в настоящем описании, термин "базовый уровень", в отношении связанного с астмой параметра, означает числовое значение связанного с астмой параметра у пациента до или во время введения фармацевтической композиции настоящего изобретения.
Для определения, улучшился ли связанный с астмой параметр, параметр оценивают количественно на базовом уровне и в момент после введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Например, связанный с астмой параметр может быть измерен в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или в неделю 3, неделю 4, неделю 5, неделю 6, неделю 7, неделю 8, неделю 9, неделю 10, неделю 11, неделю 12, неделю 13, неделю 14, неделю 15, неделю 16, неделю 17, неделю 18, неделю 19, неделю 20, неделю 21, неделю 22, неделю 23, неделю 24 или позже, после начальной терапии с применением фармацевтической композиции настоящего изобретения. Различие между значением параметра в конкретной точке времени после начала лечения и значением параметра на базовом уровне используется для определения, было ли "улучшение" связанного с астмой параметра (например, увеличение или уменьшение, при соответствующих обстоятельствах, в зависимости от конкретного измеряемого параметра).
Термины "получать" или "получение", при использовании в настоящем описании, относятся к приобретению физического объекта или значения, например, числового значения, посредством "прямого получения" или "косвенного получения" физического объекта или значения, например, связанного с астмой параметра. "Прямое получение" означает выполнение процесса (например, выполнение метода синтеза или анализа) с получением физического объекта или значения. "Косвенное получение" относится к получению физического объекта или значения от другой стороны или из источника (например, от сторонней лаборатории, в которой непосредственно получили физический объект или значение). Прямое получение физического объекта включает выполнение процесса, который включает физическое изменение физического вещества, например, исходного вещества. Примеры изменений включают создание физического объекта из двух или более исходных веществ, резку или измельчение вещества, разделение или очистку вещества, объединение двух или более отдельных объектов в смесь, проведение химической реакции, которая включает разрыв или образование ковалентной или нековалентной связи. Прямое получение значения включает выполнение процесса, который включает физическое изменение образца или другого вещества, например, выполнение аналитического процесса, который включает физическое изменение вещества, например, образца, аналита или реагента (иногда именуемого в настоящем описании как "физический анализ").
Информацию, которую получают косвенно, можно представить в форме сообщения, например, в бумажной или электронной форме, такой как из электронной базы данных или в виде приложения ("App"). Сообщение или информация могут бы предоставлены, например, медицинским учреждением, таким как больница или клиника, или лицом, предоставляющим медицинские услуги, таким как врач или медсестра.
Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к увеличению относительно базового уровня объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1). Методы измерения ОФВ1 известны в уровне техники. Например, для измерения ОФВ1 у пациента может использоваться спирометр, который соответствует рекомендациям 2005 Американского торакального общества (ATS)/Европейского респираторного общества (ERS). Стандартизация спирометрии ATS/ERS может использоваться в качестве руководства. Спирометрию обычно проводят между 6:00 и 10:00, по меньшей мере через 6 часов после приостановки приема альбутерола. Тесты легочной функции обычно проводят в положении сидя и при этом регистрируют максимальное значение ОФВ1 (в литрах).
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к увеличению ОФВ1 относительно базового уровня по меньшей мере на 0,05 л в неделю 12 после начала терапии с применением фармацевтической композиции, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает увеличение ОФВ1 относительно базового уровня приблизительно на 0,05 л, 0,10 л, 0,12 л, 0,14 л, 0,16 л, 0,18 л, 0,20 л, 0,22 л, 0,24 л, 0,26 л, 0,28 л, 0,30 л, 0,32 л, 0,34 л, 0,36 л, 0,38 л, 0,40 л, 0,42 л, 0,44 л, 0,46 л, 0,48 л, 0,50 л или больше в неделю 12.
Пиковая скорость выдоха утром и вечером (ПСВу и ПСВв). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к увеличению пиковой скорости выдоха утром и/или вечером (ПСВу и/или ПСВв) относительно базового уровня. Методы измерения ПСВ известны в уровне техники. Например, согласно одному методу измерения ПСВ пациентам выдают электронный измеритель ПСВ для регистрации ПСВ утром (ПСВу) и вечером (ПСВв) (а также ежедневного применения альбутерола, оценок утренних и вечерних симптомов астмы и числа пробуждений в ночное время вследствие проявления симптомов астмы, которые требуют применения препаратов для неотложной помощи). Пациенты проходят инструктаж по применению устройства и получают письменные инструкции по использованию электронного измерителя ПСВ. Кроме того, медицинский работник может инструктировать пациентов о том, как регистрировать соответствующие измеряемые значения на электронном измерителе ПСВ. Измерение ПСВу обычно проводят в течение 15 минут после подъема (от 6:00 до 10:00) до приема альбутерола. Измерение ПСВв обычно проводят вечером (от 18:00 до 22:00) до приема альбутерола. Субъекты должны попытаться приостановить применение альбутерола в течение по меньшей мере 6 часов до измерения их ПСВ. Пациент делает три попытки измерения ПСВ и регистрирует все 3 значения на электронном измерителе ПСВ. Обычно для оценки используется максимальное значение. Базовое значение ПСВу можно вычислить как среднее измерение, выполняемое утром, зарегистрированное в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, и базовое значение ПСВв можно вычислить как среднее измерение, выполняемое вечером, зарегистрированное в течение 7 дней до введения первой дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R.
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к увеличению ПСВу и/или ПСВв относительно базового уровня по меньшей мере на 1,0 л/мин в неделю 12 после начала лечения с применением фармацевтической композицией, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает увеличение ПСВ относительно базового уровня приблизительно на 0,5 л/мин, 1,0 л/мин, 1,5 л/мин, 2,0 л/мин, 2,5 л/мин, 3,0 л/мин, 3,5 л/мин, 4,0 л/мин, 4,5 л/мин, 5,0 л/мин, 5,5 л/мин, 6,0 л/мин, 6,5 л/мин, 7,0 л/мин, 7,5 л/мин, 8,0 л/мин, 8,5 л/мин, 9,0 л/мин, 9,5 л/мин, 10,0 л/мин, 10,5 л/мин, 11,0 л/мин, 12,0 л/мин, 15 л/мин, 20 л/мин или больше в неделю 12.
Применение альбутерола/левалбутерола. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к уменьшению ежедневного применения альбутерола или левалбутерола относительно базового уровня. Число ингаляций альбутерола/левалбутерола может регистрироваться пациентами ежедневно в дневнике, на измерителе ПСВ или другом регистрирующем устройстве. В процессе лечения фармацевтической композицией изобретения, применение альбутерола/левалбутерола обычно можно осуществлять по мере необходимости в случае проявления симптомов, на нерегулярной основе или профилактически. Базовое количество ингаляций альбутерола/левалбутерола в день может быть вычислено исходя из среднего значения за 7 дней перед введением первой дозы фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R.
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению применения альбутерола/левалбутерола относительно базового уровня по меньшей мере на 0,25 вдохов аэрозоля за день в неделю 12 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение применения альбутерола/левалбутерола относительно базового уровня приблизительно на 0,25 вдохов аэрозоля в день, 0,50 вдохов аэрозоля в день, 0,75 вдохов аэрозоля в день, 1,00 вдохов аэрозоля в день, 1,25 вдохов аэрозоля в день, 1,5 вдохов аэрозоля в день, 1,75 вдохов аэрозоля в день, 2,00 вдохов аэрозоля в день, 2,25 вдохов аэрозоля в день, 2,5 вдохов аэрозоля в день, 2,75 вдохов аэрозоля в день, 3,00 вдохов аэрозоля в день или больше в неделю 12.
Оценка по Опроснику контроля астмы из пяти пунктов (ACQ). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к уменьшению оценки по Опроснику контроля астмы из пяти пунктов (ACQ5) по сравнению с базовым уровнем. ACQ5 представляет собой утвержденный Опросник для оценки контроля астмы.
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению оценки ACQ5 относительно базового уровня по меньшей мере на 0,10 пункта в неделю 12 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение балла ACQ по сравнению с базовым уровнем приблизительно на 0,10 пункта, 0,15 пункта, 0,20 пункта, 0,25 пункта, 0,30 пункта, 0,35 пункта, 0,40 пункта, 0,45 пункта, 0,50 пункта, 0,55 пункта, 0,60 пункта, 0,65 пункта, 0,70 пункта, 0,75 пункта, 0,80 пункта, 0,85 пункта или больше в неделю 12.
Пробуждения в ночное время. Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к уменьшению среднего количества пробуждений в ночное время относительно базового уровня.
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению среднего количества пробуждений в ночное время по сравнению с базовым уровнем по меньшей мере приблизительно на 0,10 раза в ночь в неделю 12 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение среднего количества пробуждений в ночное время по сравнению с базовым уровнем приблизительно на 0,10 раза в ночь, 0,15 раза в ночь, 0,20 раза в ночь, 0,25 раза в ночь, 0,30 раза в ночь, 0,35 раза в ночь, 0,40 раза в ночь, 0,45 раза в ночь, 0,50 раза в ночь, 0,55 раза в ночь, 0,60 раза в ночь, 0,65 раза в ночь, 0,70 раза в ночь, 0,75 раза в ночь, 0,80 раза в ночь, 0,85 раза в ночь, 0,90 раза в ночь, 0,95 раза в ночь, 1,0 раза в ночь, 2,0 раза в ночь или больше в неделю 12.
Оценка в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22). Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения введение антагониста IL-4R пациенту приводит к уменьшению оценки в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов (SNOT-22) относительно базового уровня. SNOT-22 представляет собой утвержденный опросник для оценки влияния хронического риносинусита на качество жизни (Hopkins et al., 2009, Clin. Otolaryngol., 34:447-454).
Изобретение включает терапевтические способы, которые приводят к уменьшению оценки SNOT-22 относительно базового уровня по меньшей мере на 1 пункт в неделю 12 после начала лечения фармацевтической композицией, включающей антагонист против IL-4R. Например, согласно изобретению, введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, вызывает уменьшение оценки SNOT-22 относительно базового уровня приблизительно на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 пунктов или больше в неделю 12.
Способы лечения астмы
В изобретении, согласно некоторым вариантам осуществления, предложены способы лечения астмы, включая, например, эозинофильную астму, у субъекта, нуждающегося в этом, где способы включают введение субъекту фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R). В некоторых вариантах осуществления способы изобретения могут применяться для лечения от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы у субъекта (например, персистирующей, от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы).
Согласно изобретению, субъекта идентифицируют как имеющего от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы, если субъект демонстрирует уровень эозинофилов крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровень эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%. Любые известные и доступные из уровня техники способы измерения уровня эозинофилов в крови и/или мокроте могут использоваться в рамках изобретения для идентификации субъекта, имеющего от умеренной до тяжелой эозинофильной астмы, который, таким образом, становится подходящим субъектом для применения терапевтических способов изобретения.
Согласно соответствующему аспекту изобретения предложены способы лечения астмы, включающие: (a) отбор пациента, который демонстрирует уровень эозинофилов в крови по меньшей мере 300 клеток в микролитре и/или уровень эозинофилов в мокроте по меньшей мере 3%; и (b) введение пациенту фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R.
В другом аспекте предложены способы уменьшения или устранения зависимости пациента с астмой от применения ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и/или бета-агонистов длительного действия (БАДД) в процессе лечения от умеренной до тяжелой астмы. В некоторых вариантах осуществления способы включают: отбор пациента, имеющего от умеренной до тяжелой астмы, которая не контролируется или частично контролируется базисной терапией; введение пациенту определенной дозы антагониста IL-4R, предпочтительно антитела против IL-4R, в течение начального периода лечения, с сохранением базисной терапии пациента в течение начального периода лечения; и постепенное уменьшение дозировки одного или более компонентов базисной терапии в течение последующего периода лечения, с продолжением введения антагониста IL-4R. Термин "базисная терапия" относится к стандартным или обычным терапевтическим средствам, известным в уровне техники, которые применяются для лечения астмы. В некоторых вариантах осуществления базисная терапия включает ИКС, БАДД или комбинацию обоих. В некоторых вариантах осуществления дозу ИКС и/или БАДД исключают или отменяют сразу после начального периода лечения. Например, БАДД, такой как салметерол или формотерол, вводят в начальный период лечения и полностью прекращают или отменяют его введение в последующий период лечения.
Пример схемы лечения пациента с умеренной - тяжелой астмой показан на Фигуре 24, где антагонист IL-4R вводят пациенту с умеренной - тяжелой астмой. В течение начального периода лечения (также называемого "стабильной фазой"), БАДД и ИКС вводят пациенту в качестве базисной терапии. В течение последующего периода лечения (также называемого "фазой отмены") введение БАДД приостанавливают, то есть БАДД отменяют или исключают. Дозу ИКС постепенно снижают в течение последующего периода лечения, до полного исключения.
В соответствующем аспекте предложены способы лечения астмы, включающие дополнительную терапию к базисной терапии с систематической отменой базисной терапии. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в качестве дополнительной терапии больному астмой, который находится на базисной терапии в течение некоторого периода времени (например, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 1 месяца, 2 месяцев, 5 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев, 24 месяцев или дольше) (также называемого "стабильной фазой"). В некоторых вариантах осуществления базисная терапия включает ИКС и/или БАДД. Стабильная фаза сопровождается фазой отмены базисной терапии, где один или более компонентов, входящих в базисную терапию, отменяют или снижают, или исключают, тогда как дополнительную терапию продолжают. В некоторых вариантах осуществления базисная терапия может быть снижена приблизительно на 5%, приблизительно на 10%, приблизительно на 20%, приблизительно на 30%, приблизительно на 40%, приблизительно на 50% или больше в течение фазы отмены. Фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 5% в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 10% в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 20% в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 30% в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 40% в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше. В предпочтительном варианте осуществления базисная терапия может быть уменьшена приблизительно на 50% или больше в течение фазы отмены, при этом фаза отмены может длиться 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель или больше.
В некоторых других вариантах осуществления изобретение охватывает способы лечения или уменьшения тяжести состояний или осложнений, связанных с астмой, таких как хронический риносинусит, аллергический ринит, аллергический грибковый риносинусит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, болезнь объединенных дыхательных путей, синдром Черджа-Стросс, васкулит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой.
Изобретение также включает способы лечения персистирующей астмы. При использовании в настоящем описании, термин "персистирующая астма" означает, что у субъекта симптомы проявляются по меньшей мере один раз в неделю, днем и/или ночью, при этом симптомы длятся от нескольких часов до нескольких дней. В некоторых альтернативных вариантах осуществления, персистирующая астма является "слабо персистирующей" (например, более двух раз в неделю, но не ежедневно, причем симптомы достаточно тяжелы, чтобы нарушать повседневную деятельность или сон, и/или где легочная функция является нормальной или может быть возвращена к номе с помощью ингаляции бронхолитика), "умеренно персистирующей" (например, симптомы проявляются ежедневно, при этом сон прерывается по меньшей мере раз в неделю и/или легочная функция умеренно нарушена), или "сильно персистирующей" (например, постоянные симптомы, несмотря на правильное применение одобренных препаратов и/или где легочная функция сильно нарушена).
Антагонисты рецепторов интерлейкина-4
Способы изобретения включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R). При использовании в настоящем описании, "антагонист IL-4R" является любым средством, которое связывается или взаимодействует с IL-4R и ингибирует нормальную биологическую функцию сигнализации IL-4R в случае экспрессии IL-4R на клетке in vitro или in vivo. Неограничивающие примеры классов антагонистов IL-4R включают низкомолекулярные антагонисты IL-4R, аптамеры против IL-4R, антагонисты IL-4R на основе пептидов (например, молекулы "peptibody" или пептитела), а также антитела или антигенсвязывающие фрагменты антител, которые специфично связывают IL-4R человека.
Термин "IL-4R человека" (hIL-4R) относится к человеческому цитокиновому рецептору, который специфично связывается с интерлейкином 4 (IL-4), такому как IL-4Rα (SEQ ID NO: 274).
Термин "антитело" относится к молекулам иммуноглобулина, содержащим четыре полипептидных цепи, две тяжелых (H) цепи и две легких (L) цепи, которые связаны дисульфидными связями, а также к их мультимерам (например, IgM). Каждая тяжелая цепь включает вариабельную область тяжелой цепи (сокращенно HCVR или VH) и константную область тяжелой цепи. Константная область тяжелой цепи включает три домена: CH1, CH2 и CH3. Каждая легкая цепь включает вариабельную область легкой цепи (сокращенно LCVR или VL) и константную область легкой цепи. Константная область легкой цепи включает один домен - (CL1). Области VH и VL можно дополнительно поделить на гипервариабельные области, называемые областями, определяющими комплементарность (CDR), которые чередуются с более консервативными областями, называемыми каркасными областями (FR). Каждая VH и VL состоит из трех CDR и четырех FR, расположенных от N-конца до C-конца в следующем порядке: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. В различных вариантах осуществления FR области антитела против IL-4R (или их антигенсвязывающая часть) могут быть идентичны человеческим зародышевым последовательностям, или могут быть природно или искусственно модифицированы. Консенсусная аминокислотная последовательность может быть определена на основе анализа с выравниванием двух или более CDR.
Термин "антитело" также включает антигенсвязывающие фрагменты полноразмерных молекул антител. Термины "антигенсвязывающая часть" антитела, "антигенсвязывающий фрагмент" антитела и т.п., при использовании в настоящем описании, включают любой природный, получаемый при обработке ферментами, синтетический или полученный генно-инженерными методами полипептид или гликопротеин, который специфично связывается с антигеном, формируя комплекс. Антигенсвязывающие фрагменты антитела могут быть получены, например, из полноразмерных молекул антител, при использовании любых подходящих стандартных методов, таких как протеолитическое расщепление или рекомбинантных методов генной инженерии, включающих манипуляцию и экспрессию ДНК, кодирующей вариабельные и, необязательно константные домены антитела. Такая ДНК известна и/или может быть легко получена, например, из коммерческих источников, библиотек ДНК (в том числе, например, фаговых библиотек антител), или может быть синтезирована. ДНК можно секвенировать и подвергать манипуляциям с использованием химических методов или методов молекулярной биологии, например, размещать один или более вариабельных и/или константных доменов в нужной конфигурации или вводить кодоны, создавать цистеиновые остатки, модифицировать, добавлять или удалять аминокислоты и т.д.
Неограничивающие примеры антигенсвязывающих фрагментов включают: (i) Fab фрагменты; (ii) F(ab')2 фрагменты; (iii) Fd фрагменты; (iv) Fv фрагменты; (v) одноцепочечные Fv (scFv) молекулы; (vi) dAb фрагменты; и (vii) минимальные распознающие единицы, состоящие из аминокислотных остатков, которые имитируют гипервариабельную область антитела (например, выделенная определяющая комплементарность область (CDR), такая как пептид CDR3), или конформационно ограниченный пептид FR3-CDR3-FR4. Другие сконструированные молекулы, такие как домен-специфичные антитела, однодоменные антитела, антитела с удаленными доменами, химерные антитела, CDR-привитые антитела, диатела, триатела, тетратела, минитела, нанотела (например, моновалентные нанотела, бивалентные нанотела и т.д.), малые модульные иммунофармацевтические средства (SMIP) и вариабельные домены IgNAR иммуноглобулинов акул, также охвачены выражением "антигенсвязывающий фрагмент".
Антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно включает по меньшей мере один вариабельный домен. Вариабельный домен может иметь любой размер или аминокислотный состав и обычно включает по меньшей мере одну CDR, которая примыкает или находится в рамке считывания с одной или более каркасными последовательностями. В антигенсвязывающих фрагментах, в которых VH домен соединен с VL доменом, VH и VL домены могут быть расположены относительно друг друга в любой подходящей конфигурации. Например, вариабельная область может быть димерной и содержать VH-VH, VH-VL или VL-VL димеры. В альтернативе антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать мономерный VH или VL домен.
В некоторых вариантах осуществления антигенсвязывающий фрагмент антитела может содержать по меньшей мере один вариабельный домен, ковалентно связанный по меньшей мере с одним константным доменом. Неограничивающие, примерные конфигурации вариабельных и константных доменов, которые могут присутствовать в антигенсвязывающем фрагменте антитела настоящего изобретения, включают: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (V) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; и (xiv) VL-CL. В любой конфигурации вариабельных и константных доменов, включая любую из указанных выше примерных конфигураций, вариабельные и константные домены могут быть либо связаны друг с другом непосредственно, либо могут быть связаны через полноразмерную или неполную шарнирную или линкерную область. Шарнирная область может состоять по меньшей мере из 2 (например, 5, 10, 15, 20, 40, 60 или больше) аминокислот, что дает гибкую или полугибкую связь между сопряженными вариабельными и/или константными доменами в одной полипептидной молекуле, предпочтительно шарнирная область может состоять из 2-60 аминокислот, предпочтительно 5-50 или предпочтительно 10-40 аминокислот. Кроме того, антигенсвязывающий фрагмент антитела настоящего изобретения может включать гомодимер или гетеродимер (или другие мультимеры) с любой из конфигураций вариабельных и константных доменов, указанных выше, в нековалентной ассоциации друг с другом и/или с одним или более мономерными VH или VL доменами (например, через дисульфидную связь (связи)).
Как и в случае с полноразмерными молекулами антител, антигенсвязывающие фрагменты могут быть моноспецифичными или мультиспецифичными (например, биспецифичными). Мультиспецифичный антигенсвязывающий фрагмент антитела обычно включает по меньшей мере два различных вариабельных домена, где каждый вариабельный домен способен специфично связываться с отдельным антигеном или с определенным эпитопом на одном антигене. Любой мультиспецифичный формат антитела может быть адаптирован для применения в рамках антигенсвязывающего фрагмента антитела изобретения при использовании стандартных способов, доступных в уровне техники.
Константная область антитела важна по отношению к способности антитела связывать комплемент и опосредовать клеточно-зависимую цитотоксичность. Таким образом, изотип антитела может быть выбран на основе того, желательно ли, чтобы антитело опосредовало цитотоксичность.
Термин "антитело человека" включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, которые получены из человеческих зародышевых иммуноглобулиновых последовательностей. Антитела человека, представленные в изобретении, могут, тем не менее, включать аминокислотные остатки, не кодируемые человеческими зародышевыми иммуноглобулиновыми последовательностями (например, мутации, введенные с помощью случайного или сайт-специфического мутагенеза in vitro или соматической мутации in vivo), например, в CDR и, в частности, CDR3. Впрочем, термин "антитело человека" не включает антитела, в которых последовательности CDR, полученные из зародышевой линии млекопитающего другого вида, например, мыши, были привиты на человеческие каркасные последовательности.
Термин "рекомбинантное антитело человека" включает все человеческие антитела, которые получены, экспрессированы, созданы или выделены с помощью рекомбинантных средств, например, антитела, экспрессированные при использовании рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина (дополнительно описанные ниже), антитела, выделенные из рекомбинантной комбинаторной библиотеки человеческих антител (дополнительно описанные ниже), антитела, выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным по человеческим генам иммуноглобулина (см. например, Taylor et al., (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295), или антитела полученные, экспрессированные, созданные или выделенные любым другим способом, который включает объединение последовательностей генов иммуноглобулина человека с другими последовательностями ДНК. Такие рекомбинантные человеческие антитела содержат вариабельные и константные области, которые получены из человеческих зародышевых иммуноглобулиновых последовательностей. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления такие рекомбинантные человеческие антитела подвергают мутагенезу in vitro (или, в случае использования животного, трансгенного по последовательностям Ig человека, in vivo соматическому мутагенезу), и, таким образом, аминокислотные последовательности VH и VL областей рекомбинантных антител являются последовательностями, которые хотя и были получены из последовательностей человеческих зародышевых VH и VL и связаны с ними, могут не существовать в репертуаре человеческих зародышевых антител in vivo.
Человеческие антитела могут существовать в двух формах, которые связаны с гетерогенностью шарнирной области. В одной из форм молекула иммуноглобулина включает стабильную четырехцепочечную конструкцию массой приблизительно 150-160 кДа, в которой димеры удерживаются вместе дисульфидной связью между тяжелыми цепями. Во второй форме димеры не связаны межцепочечными дисульфидными связями, при этом образуется молекула массой приблизительно 75-80 кДа, состоящая из ковалентно связанных легкой и тяжелой цепей (полуантитело). Такие формы было чрезвычайно сложно разделить, даже после аффинной очистки.
Частота образования второй формы в различных интактных изотипах IgG обусловлена, без ограничения, структурными различиями, связанными с шарнирной областью изотипа антитела. Единственная аминокислотная замена в шарнирной области человеческого IgG4 может значительно уменьшить образование второй формы (Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105) до уровней, обычно наблюдаемых при использовании шарнира IgG1 человека. Настоящее изобретение охватывает антитела, имеющие одну или более мутаций в шарнирной, CH2 или CH3 области, которая может быть желательной, например, при получении, для повышения выхода требуемой формы антитела.
"Выделенное антитело" означает антитело, которое было идентифицировано и отделено и/или изолировано по меньшей мере от одного компонента его естественного окружения. Например, антитело, которое было отделено или удалено по меньшей мере от одного компонента организма, или из ткани или клетки, в которой антитело существует или вырабатывается в естественных условиях, является "выделенным антителом" в рамках настоящего изобретения. Выделенное антитело также включает антитело in situ в рекомбинантной клетке. Выделенные антитела являются антителами, которые были подвергнуты по меньшей мере одной стадии очистки или выделения. Согласно некоторым вариантам осуществления, выделенное антитело может по существу не содержать другого клеточного материала и/или химических соединений.
Термин "специфично связывает" или подобный означает, что антитело или его антигенсвязывающий фрагмент образуют комплекс с антигеном, который является относительно устойчивым в физиологических условиях. Методы определения, связывается ли антитело с антигеном специфично, известны в уровне техники и включают, например, равновесный диализ, поверхностный плазмонный резонанс и т.п. Например, антитело, которое "специфично связывает" IL-4R, при использовании в рамках настоящего изобретения, включает антитела, которые связывают IL-4R или его часть с KD меньше чем приблизительно 1000 нМ, меньше чем приблизительно 500 нМ, меньше чем приблизительно 300 нМ, меньше чем приблизительно 200 нМ, меньше чем приблизительно 100 нМ, меньше чем приблизительно 90 нМ, меньше чем приблизительно 80 нМ, меньше чем приблизительно 70 нМ, меньше чем приблизительно 60 нМ, меньше чем приблизительно 50 нМ, меньше чем приблизительно 40 нМ, меньше чем приблизительно 30 нМ, меньше чем приблизительно 20 нМ, меньше чем приблизительно 10 нМ, меньше чем приблизительно 5 нМ, меньше чем приблизительно 4 нМ, меньше чем приблизительно 3 нМ, меньше чем приблизительно 2 нМ, меньше чем приблизительно 1 нМ или меньше чем приблизительно 0,5 нМ, при измерении с помощью анализа на основе поверхностного плазмонного резонанса. Выделенное антитело, которое специфично связывает человеческий IL-4R, может, впрочем, обладать перекрестной реактивностью по отношению к другим антигенам, таким как молекулы IL-4R из других биологических видов (кроме человека).
Антитела против IL-4R, применимые в способах изобретения, могут включать одну или более аминокислотных замен, вставок и/или делеций (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 замен и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 вставок и/или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 делеций) в каркасных и/или CDR областях вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи по сравнению с соответствующими зародышевыми последовательностями, из которых были получены антитела. Такие мутации могут быть с легкостью выявлены при сравнении аминокислотных последовательностей, раскрытых в настоящем описании, с зародышевыми последовательностями, доступными, например, в общих базах данных последовательностей антител. Изобретение включает способы, включающие применение антител и их антигенсвязывающих фрагментов, которые получены из любой аминокислотной последовательности, раскрытой в настоящем описании, где одна или более аминокислот (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 аминокислот) в одной или более каркасных и/или одной или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 в отношении тетрамерного антитела или 1, 2, 3, 4, 5 или 6 в отношении HCVR и LCVR антитела) CDR областей подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток(и) зародышевой последовательности, из которой антитело было получено, или на соответствующий остаток(и) другой человеческой зародышевой последовательности, или подвергнуты консервативной аминокислотной замене на соответствующий зародышевый остаток(и) (такие изменения последовательности совокупно указаны в настоящей заявке как "зародышевые мутации"). Средний специалист в данной области, начиная с последовательностей вариабельных областей тяжелых и легких цепей, раскрытых в настоящей заявке, может легко получить многочисленные антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые включают одну или более индивидуальных зародышевых мутаций или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления все каркасные и/или CDR остатки в VH и/или VL доменах подвергнуты мутации с обратной заменой на остатки, присутствующие в исходной зародышевой последовательности, из которой было получено антитело. В других вариантах осуществления лишь некоторые остатки подвергнуты мутации с обратной заменой на остатки из исходной зародышевой последовательности, например, только мутированные остатки, присутствующие в пределах первых 8 аминокислот FR1 или в пределах последних 8 аминокислот FR4, или только мутированные остатки, присутствующие в CDR1, CDR2 или CDR3. В других вариантах осуществления один или более каркасных и/или CDR остатков подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток(и) другой зародышевой последовательности (то есть зародышевой последовательности, которая отличается от зародышевый последовательности, из которой было первоначально получено антитело). Кроме того, антитела настоящего изобретения могут содержать любую комбинацию двух или более зародышевых мутаций в каркасных и/или CDR областях, например, где определенные индивидуальные остатки подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток конкретной зародышевой последовательности, тогда как некоторые другие остатки, которые отличаются от исходной зародышевой последовательности, сохранены или подвергнуты мутации с заменой на соответствующий остаток другой зародышевой последовательности. После получения, антитела и антигенсвязывающие фрагменты, которые содержат одну или более зародышевых мутаций, могут быть легко проверены на наличие одного или более требуемых свойств, таких как повышенная специфичность связывания, увеличенная аффинность связывания, повышенные или улучшенные антагонистические или агонистические биологические свойства (в зависимости от обстоятельств), пониженная иммуногенность и т.д. Применение антител и антигенсвязывающих фрагментов, полученных таким общим способом, входит в объем настоящего изобретения.
Изобретение также включает способы, включающие применение антител против IL-4R, включающих варианты любой из аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR, раскрытых в настоящей заявке, которые содержат одну или более консервативных замен. Например, изобретение включает применение антител против IL-4R, имеющих аминокислотные последовательности HCVR, LCVR и/или CDR, например, с 10 или меньше, 8 или меньше, 6 или меньше, 4 или меньше и т.д. консервативными аминокислотными заменами в сравнении с любой из раскрытых в настоящей заявке аминокислотных последовательностей HCVR, LCVR и/или CDR.
Термин "поверхностный плазмонный резонанс" относится к оптическому явлению, которое позволяет проводить анализ взаимодействий в реальном времени при обнаружении изменений концентраций белка в матрице биосенсора, например, при использовании системы BIAcore™ (Biacore Life Sciences, подразделение GE Healthcare, Piscataway, NJ).
Термин "KD" относится к равновесной константе диссоциации конкретного взаимодействия антигена-антитела.
Термин "эпитоп" относится к антигенной детерминанте, которая взаимодействует со специфическим антигенсвязывающим сайтом в вариабельной области молекулы антитела, который известен как паратоп. Один антиген может иметь больше одного эпитопа. Таким образом, различные антитела могут связываться с различными областями на антигене и могут производить различные биологические эффекты. Эпитопы могут быть конформационными или линейными. Конформационный эпитоп образуют пространственно сближенные аминокислоты из различных сегментов линейной полипептидной цепи. Линейный эпитоп формируют смежные аминокислотные остатки в полипептидной цепи. При некоторых обстоятельствах эпитоп на антигене может включать сахаридные группы, фосфорильные группы или сульфонильные группы.
Получение антител человека
Методы получения человеческих антител в трансгенных мышах известны из уровня техники. Любые подобные известные методы могут применяться в рамках изобретения для получения человеческих антител, которые специфично связываются с человеческим IL-4R.
С применением технологии VELOCIMMUNE™ (см., например, US 6596541, Regeneron Pharmaceuticals) или любого другого известного метода получения моноклональных антител, первоначально выделяют высокоаффинные химерные антитела к IL-4R, которые имеют человеческую вариабельную область и мышиную константную область. Технология VELOCIMMUNE® включает создание трансгенной мыши, геном которой включает вариабельные области тяжелой и легкой цепей человека, функционально связанные с эндогенными локусами константных областей мыши таким образом, что в ответ на стимуляцию антигеном мышь вырабатывает антитело, содержащее человеческую вариабельную область и мышиную константную область. ДНК, кодирующую вариабельные области тяжелой и легкой цепей антитела, выделяют, и функционально связывают с ДНК, кодирующей константные области тяжелой и легкой цепей человека. Затем ДНК экспрессируется в клетке, способной экспрессировать полностью человеческое антитело.
Как правило, мышь VELOCIMMUNE® стимулируют целевым антигеном, после чего у мышей выделяют лимфатические клетки (такие как B-клетки), которые экспрессируют антитела. Лимфатические клетки могут быть слиты с линией клеток миеломы для получения иммортализованных линий клеток гибридом, после чего такие линии клеток гибридом подвергают скринингу и отбору с целью идентификации линий клеток гибридом, которые продуцируют антитела, специфичные к целевому антигену. ДНК, кодирующая вариабельные области тяжелой цепи и легкой цепи, может быть выделена и связана с требуемыми изотипическими константными областями тяжелой цепи и легкой цепи. Такой белок антитела может продуцироваться в клетке, такой как клетка CHO. В альтернативе, ДНК, кодирующая антиген-специфичные химерные антитела или вариабельные домены легкой и тяжелой цепей, может быть выделена непосредственно из антиген-специфичных лимфоцитов.
Первоначально выделяют высокоаффинные химерные антитела, имеющие человеческую вариабельную область и мышиную константную область. Антитела анализируют и отбирают по требуемым свойствам, включающим аффинность, селективность, эпитоп и т.д., используя стандартные методики, известные специалистам. Мышиные константные области заменяют требуемой человеческой константной областью, получая полностью человеческое антитело, представленное в изобретении, например, IgG1 или IgG4 дикого типа или модифицированный. Хотя выбранная константная область может быть различной в зависимости от конкретного применения, такие характеристики, как высокоаффинное связывание антигена и специфичность к мишени, присущи вариабельной области.
Как правило, антитела, которые могут применяться в способах изобретения, обладают высокими аффинностями, как описано выше, при измерении посредством связывания с антигеном, который либо иммобилизован на твердой фазе, либо находится в фазе раствора. Мышиные константные области заменяют требуемыми человеческими константными областями с получением полностью человеческих антител, представленных в изобретении. Хотя выбранная константная область может быть различной в зависимости от конкретного применения, такие характеристики, как высокоаффинное связывание антигена и специфичность к мишени, присущи вариабельной области.
Определенные примеры человеческих антител или антигенсвязывающих фрагментов антител, которые специфично связывают IL-4R, которые могут применяться в рамках способов настоящего изобретения, включают любое антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые включают три CDR тяжелой цепи (HCDR1, HCDR2 и HCDR3), содержащиеся в вариабельной области тяжелой цепи (HCVR), имеющей аминокислотную последовательность, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 18, 22, 26, 42, 46, 50, 66, 70, 74, 90, 94, 98, 114, 118, 122, 138, 142, 146, 162, 166, 170, 186, 190, 194, 210, 214, 218, 234, 238, 242, 258 и 262. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент могут включать три CDR легкой цепи (LCVR1, LCVR2, LCVR3), содержащиеся в вариабельной области легкой цепи (LCVR), имеющей аминокислотную последовательность, которая выбрана из группы, состоящей из SEQ ID NO: 10, 20, 24, 34, 44, 48, 58, 68, 72, 82, 92, 96, 106, 116, 120, 130, 140, 144, 154, 164, 168, 178, 188, 192, 202, 212, 216, 226, 236, 240, 250, 260 и 264. Способы и методики идентификации CDR в аминокислотных последовательностях HCVR и LCVR известны в уровне техники и могут использоваться для идентификации CDR в указанных аминокислотных последовательностях HCVR и/или LCVR, раскрытых в настоящей заявке. Примерные правила, которые могут использоваться для установления границ CDR, включают, например, определение Кэбата, определение Чотиа и определение AbM. В общих виде, определение Кэбата основано на вариабельности последовательности, определение Чотиа основано на местоположении областей структурных петель, и определение AbM является компромиссом между подходами Кэбата и Чотиа. См., например, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); и Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989). Также доступны общие базы данных для идентификации последовательностей CDR в антителе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают шесть CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 и LCDR3) из пар аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепей (HCVR/LCVR), выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают шесть CDR (HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3), имеющих аминокислотные последовательности, которые выбраны из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4/6/8/12/14/16; 28/30/32/36/38/40; 52/54/56/60/62/64; 76/78/80/84/86/88; 100/102/104/108/110/112; 124/126/128/132/134/136; 148/150/152/156/158/160; 172/174/176/180/182/184; 196/198/200/204/206/208; 220/222/224/228/230/232; и 244/246/248/252/254/256.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают пары аминокислотных последовательностей HCVR/LCVR, выбранные из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2/10, 18/20, 22/24, 26/34, 42/44, 46/48, 50/58, 66/68, 70/72, 74/82, 90/92, 94/96, 98/106, 114/116, 118/120, 122/130, 138/140, 142/144, 146/154, 162/164, 166/168, 170/178, 186/188, 190/192, 194/202, 210/212, 214/216, 218/226, 234/236, 238/240, 242/250, 258/260 и 262/264.
Фармацевтические композиции
Изобретение включает способы, которые включают введение антагониста IL-4R пациенту, где антагонист IL-4R содержится в фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции, представленные в изобретении, изготавливают с подходящими носителями, вспомогательными веществами и другими средствами, которые обеспечивают подходящий перенос, доставку, переносимость и т.п. Множество подходящих составов можно найти в справочнике, известном всем химикам-фармацевтам: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. Эти составы включают, например, порошки, пасты, мази, желе, воска, масла, липиды, содержащие липид (катионный или анионный) везикулы (такие как LIPOFECTIN™), ДНК-конъюгаты, безводные абсорбирующие пасты, эмульсии "масло в воде" и "вода в масле", эмульсии карбовакс (полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой), полутвердые гели и полутвердые смеси, содержащие карбовакс. См. также Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations", PDA (1998) J. Pharm. Sci. Technol., 52:238-311.
Доза антитела, которое вводят пациенту согласно способам изобретения, может изменяться в зависимости от возраста и веса пациента, симптомов, состояний, пути введения и т.п. Предпочтительную дозу обычно вычисляют в соответствии с массой тела или площадью поверхности тела. В зависимости от тяжести состояния может быть скорректирована частота и продолжительность терапии. Эффективные дозы и схемы введения фармацевтических композиций, включающих антитела против IL-4R, могут быть определены опытным путем; например, изменение состояния пациента можно отслеживать при периодическом обследовании и в зависимости от этого корректировать дозу. Кроме того, межвидовой перевод дозировок может быть выполнен при использовании известных методов (например, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
Различные системы доставки известны и могут использоваться для введения фармацевтических композиций, представленных в изобретении, например, включение в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, рекомбинантные клетки, способные экспрессировать мутантные вирусы, рецептор-опосредованный эндоцитоз (см., например, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432). Способы введения включают, без ограничения перечисленными, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, внутритрахеальный, перидуральный и пероральный пути. Композицию можно вводить любым удобным путем, например, инфузией или болюсной инъекцией, посредством абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные выстилки (например, слизистую оболочку ротовой полости, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и т.д.), и можно вводить вместе с другими биологически активными средствами.
Фармацевтическую композицию изобретения можно доставлять подкожно или внутривенно при помощи стандартной иглы и шприца. Кроме того, в отношении подкожной доставки, шприц-ручка может легко применяться при доставке фармацевтической композиции изобретения. Такая шприц-ручка может быть многоразового или одноразового применения. В шприц-ручке многоразового применения обычно используется сменный картридж, который содержит фармацевтическую композицию. После полного введения всей фармацевтической композиции в картридже, пустой картридж можно выбросить и заменить новым картриджем, который содержит фармацевтическую композицию. Шприц-ручку можно затем многократно использовать. В одноразовой шприц-ручке сменный картридж отсутствует. Вместо этого одноразовая шприц-ручка поставляется предварительно заполненной фармацевтической композицией, которая содержится в резервуаре внутри шприц-ручки. После того как фармацевтическая композиция в резервуаре кончается, все устройство выбрасывают.
Множество ручек многоразового применения и автоинъекторных устройств могут применяться при подкожной доставке фармацевтической композиции изобретения. Примеры включают, без ограничения, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK), ручку DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland), ручку HUMALOG MIX 75/25™, ручку HUMALOG™, ручку HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II и III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), ручку BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ и OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), и это лишь немногие из них. Примеры одноразовых шприц-ручек, которые могут применяться при подкожной доставке фармацевтической композиции настоящего изобретения, включают, без ограничения, ручку SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk) и KWIKPEN™ (Eli Lilly), автоинъектор SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.) и ручку HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), и это также лишь немногие из них.
В случае прямого введения в пазухи, фармацевтические композиции изобретения можно вводить при использовании, например, микрокатетера (например, эндоскопа и микрокатетера), аэрозольного генератора, дозатора порошка, небулайзера или ингалятора. Способы включают введение антагониста IL-4R субъекту, нуждающемуся в этом, в аэрозольной форме. Например, антителами к IL-4R в форме аэрозоля можно вводить для лечения астмы у пациента. Антитела в форме аэрозоля могут быть изготовлены, как описано, например, US 8178098, который полностью включен в настоящее описание.
В некоторых ситуациях фармацевтическую композицию можно доставлять в системе с контролируемым высвобождением. В одном варианте осуществления может использоваться насос (см. Langer, выше; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). В другом варианте осуществления могут использоваться полимерные материалы; см., Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida. В еще одном варианте осуществления система с контролируемым высвобождением может быть помещена вблизи от мишени композиции, что требует введения лишь некоторой части системной дозы (см., например, Goodson, 1984, в Medical Applications of Controlled Release, выше, том 2, стр. 115-138). Другие системы с контролируемым высвобождением обсуждаются в обзоре Langer, 1990, Science 249:1527-1533.
Препараты для инъекций могут включать лекарственные формы для внутривенных, подкожных, внутрикожных и внутримышечных инъекций, капельного вливания и т.д. Эти препараты для инъекций могут быть изготовлены известными методами. Например, препараты для инъекций могут быть изготовлены, например, посредством растворения, суспендирования или эмульгирования антитела или его соли, описанных выше, в стерильной водной среде или масляной среде, стандартно используемых для инъекций. В качестве водной среды для инъекций применяют, например, физиологический солевой раствор, изотонический раствор, содержащий глюкозу и другие вспомогательные вещества, и т.д., который может использоваться в комбинации с соответствующим солюбилизатором, таким как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионное поверхностно-активное вещество [например, полисорбат 80, HCO-50 (аддукт полиоксиэтилена (50 моль) с гидрогенизированным касторовым маслом)] и т.д. В качестве масляной среды используют, например, кунжутное масло, соевое масло и т.д., которое может использоваться в комбинации с солюбилизатором, таким как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.д. Препаратом для инъекций, изготовленным таким образом, предпочтительно заполняют подходящую ампулу.
Предпочтительно фармацевтические композиции для перорального или парентерального применения, описанные выше, изготавливают в виде лекарственных форм с единичной дозой, подходящих для регулирования дозы активных компонентов. Такие лекарственные формы с единичной дозой включают, например, таблетки, пилюли, капсулы, препараты для инъекций (ампулы), суппозитории и т.д.
Примеры фармацевтических композиций, включающих антитело против IL-4R, которые могут применяться в рамках изобретения, раскрыты, например, в публикации заявки на патент США 2012/0097565.
Дозировка
Количество антагониста IL-4R (например, антитела против IL-4R), вводимое субъекту согласно способам изобретения, является, как правило, терапевтически эффективным количеством. При использовании в настоящем описании, фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество антагониста IL-4R, которое приводит к одному или более из следующего: (a) уменьшение частоты возникновения обострений астмы; (b) улучшение одного или более связанных с астмой параметров (как определено в другом месте в настоящем описании); и/или (c) обнаружимое улучшение одного или более симптомов или признаков воспалительного заболевания верхних дыхательных путей. "Терапевтически эффективное количество" также включает такое количество антагониста IL-4R, которое ингибирует, предотвращает, уменьшает или задерживает прогрессию астмы у субъекта.
В случае антитела против IL-4R, терапевтически эффективное количество может составлять от приблизительно 0,05 мг до приблизительно 600 мг, например, приблизительно 0,05 мг, приблизительно 0.1 мг, приблизительно 1,0 мг, приблизительно 1,5 мг, приблизительно 2,0 мг, приблизительно 3,0 мг, приблизительно 5,0 мг, приблизительно 7,0 мг, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 50 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 70 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 90 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 110 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 130 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 150 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 170 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 190 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 210 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 230 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 270 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 290 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 310 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 330 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 370 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 390 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 410 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 430 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 470 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 490 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 510 мг, приблизительно 520 мг, приблизительно 530 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 550 мг, приблизительно 560 мг, приблизительно 570 мг, приблизительно 580 мг, приблизительно 590 мг или приблизительно 600 мг антитела против IL-4R. В некоторых вариантах осуществления вводят 300 мг антитела против IL-4R.
Количество антагониста IL-4R, содержащегося в индивидуальных дозах, может быть выражено в миллиграммах антитела на килограмм массы тела пациента (то есть мг/кг). Например, антагонист IL-4R можно вводить пациенту в дозе от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10 мг/кг массы тела пациента.
Комбинированные терапии
Способы изобретения, согласно некоторым вариантам осуществления, включают введение субъекту одного или более дополнительных терапевтических средств в комбинации с антагонистом IL-4R. При использовании в настоящем описании, выражение "в комбинации с" означает, что дополнительные терапевтические средства вводят до, после или параллельно с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R. В некоторых вариантах осуществления термин "в комбинации с" включает последовательное или параллельное введение антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Настоящее изобретение включает способы лечения астмы или связанного состояния, или осложнения, или уменьшения по меньшей мере одного обострения, включающие введение антагониста IL-4R в комбинации со вторым терапевтическим средством для аддитивной или синергической активностью.
Например, при введении "до" фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить за приблизительно 72 часа, приблизительно 60 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 36 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 12 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 6 часов, приблизительно 4 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 1 час, приблизительно 30 минут, приблизительно 15 минут или за приблизительно 10 минут до введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. При введении "после" фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, дополнительное терапевтическое средство можно вводить через приблизительно 10 минут, приблизительно 15 минут, приблизительно 30 минут, приблизительно 1 час, приблизительно 2 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 8 часов, приблизительно 10 часов, приблизительно 12 часов, приблизительно 24 часа, приблизительно 36 часов, приблизительно 48 часов, приблизительно 60 часов или через приблизительно 72 часа после введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. Введение "параллельно" с фармацевтической композицией, включающей антагонист IL-4R, подразумевает, что дополнительное терапевтическое средство вводят субъекту в отдельной лекарственной форме в пределах менее чем 5 минут (до, после или в то же время) от введения фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, или вводят субъекту в виде одной комбинированной лекарственной формы, включающей и дополнительное терапевтическое средство, и антагонист IL-4R.
Дополнительное терапевтическое средство может быть, например, другим антагонистом IL-4R, антагонистом IL-1 (включая, например, антагонист IL-1, как изложено в патенте США 6,927,044), антагонистом IL-6, антагонистом IL-6R (включая, например, антитело против IL-6Р, как изложено в патенте США 7,582,298), антагонистом ФНО, антагонистом IL-8, антагонистом IL-9, антагонистом IL-17, антагонистом IL-5, антагонистом IgE, антагонистом CD48, ингибитором лейкотриена, противогрибковым средством, НПВС, бета2-агонистом длительного действия (например, салметеролом или формотеролом), ингаляционным кортикостероидом (например, флутиказоном или будесонидом), системным кортикостероидом (например, пероральным или внутривенным), метилксантином, недокромилом натрия, кромолином натрия или их комбинациями. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию, включающую антагонист IL-4R, вводят в комбинации с комбинацией, включающей бета2-агонист длительного действия и ингаляционный кортикостероид (например, флутиказон + салметерол [например, Адваир® (GlaxoSmithKline)]; или будесонид + формотерол [например, Симбикорт® (Astra Zeneca))]).
Схемы введения
Согласно некоторым вариантам осуществления изобретения, многократные дозы антагониста IL-4R можно вводить субъекту в течение определенного периода времени. Такие способы включают последовательное введение субъекту многократных доз антагониста IL-4R. При использовании в настоящем описании, "последовательное введение" означает, что каждую дозу антагониста IL-4R вводят субъекту в различные моменты времени, например, в различные дни, разделенные заданным интервалом (например, часами, днями, неделями или месяцами). Настоящее изобретение включает способы, которые включают последовательное введение пациенту одну начальную дозу антагониста IL-4R с последующим введением одной или более вторичных доз антагониста IL-4R и, необязательно, с последующим введением одной или более третичных доз антагониста IL-4R.
Изобретение включает способы, включающие введение субъекту фармацевтической композиции, включающей антагонист IL-4R, с частотой введения приблизительно четыре раза в неделю, два раза в неделю, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в четыре недели, один раз в пять недель, один раз в шесть недель, один раз в восемь недель, один раз в двенадцать недель или реже, пока не будет достигнут терапевтический ответ. В некоторых вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в неделю дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в две недели дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в три недели дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в четыре недели дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в пять недель дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в шесть недель дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в восемь недель дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. В других вариантах осуществления, включающих введение фармацевтической композиции, включающей антитело против IL-4R, может использоваться введение один раз в двенадцать недель дозы в количестве приблизительно 75 мг, 150 мг или 300 мг. Предпочтительный путь введения является подкожным.
Термин "неделя" или "недели" относится к периоду (n×7 дней) ± 2 дня, предпочтительно (n×7 дней)±1 день, более предпочтительно (n×7 дней), где "n" определяет число недель, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 или больше.
Термины "начальная доза", "вторичная доза" и "третичная доза" относятся к временной последовательности введения антагониста IL-4R. Таким образом, "начальная доза" является дозой, которую вводят в начале схемы лечения (также ее называют "исходной дозой"); "вторичные дозы" являются дозами, которые вводят после начальной дозы; и "третичные дозы" являются дозами, которые вводят после вторичных доз. Начальные, вторичные и третичные дозы могут содержать одинаковое количество антагониста IL-4R, но обычно могут отличаться друг от друга по частоте введения. Впрочем, в некоторых вариантах осуществления, количество антагониста IL-4R, содержащегося в начальной, вторичной и/или третичной дозах, различается (например, его увеличивают или снижают, при необходимости) в ходе лечения. В некоторых вариантах осуществления, две или более (например, 2, 3, 4 или 5) доз вводят в начале схемы лечения в качестве "насыщающих доз", сопровождаемых последующими дозами, которые вводят с меньшей частотой (например, "поддерживающие дозы"). В одном варианте осуществления поддерживающая доза может быть меньше насыщающей дозы. Например, можно вводить одну или более 600 мг насыщающих доз антагониста IL-4R с последующим введением поддерживающих дозами от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг.
В одном примере осуществления изобретения каждую вторичную и/или третичную дозу вводят через 1-14 (например, через 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 1 1, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ или больше) недель после непосредственно предшествующей дозы. Фраза "непосредственно предшествующая доза" означает, в последовательности многократных введения, дозу антагониста IL-4R, которую вводят пациенту до введения ближайшей последующей дозы в последовательности, без введения промежуточных доз.
Способы могут включать введение пациенту любого количества вторичных и/или третичных доз антагониста IL-4R. Например, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну вторичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) вторичных доз. Аналогично, в некоторых вариантах осуществления пациенту вводят только одну третичную дозу. В других вариантах осуществления пациенту вводят две или более (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) третичных доз.
В вариантах осуществления, включающих многократные вторичные дозы, каждую вторичную дозу можно вводить с такой же частотой, что и другие вторичные дозы. Например, каждую вторичную дозу можно вводить пациенту через 1-2 недели после непосредственно предшествующей дозы. Аналогичным образом, в вариантах осуществления, включающих многократные третичные дозы, каждую третичную дозу можно вводить с такой же частотой, что и другие третичные дозы. Например, каждую третичную дозу можно вводить пациенту через 2-4 недели после непосредственно предшествующей дозы. В альтернативе, частота, с которой пациенту вводят вторичные и/или третичные дозы, в ходе лечения может изменяться. Частоту введения в ходе лечения также может корректировать врач в зависимости от потребностей индивидуального пациента после клинического обследования.
Изобретение включает способы, включающие последовательное введение антагониста IL-4R и второго терапевтического средства пациенту для лечения астмы или связанного состояния. В некоторых вариантах осуществления способы включают введение одной или более доз антагониста IL-4R с последующим введением одной или более доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства. Например, можно вводить одну или более доз от приблизительно 75 мг до приблизительно 300 мг антагониста IL-4R, после чего можно вводить одну или более доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) второго терапевтического средства (например, ингаляционного кортикостероида или бета2-агониста, или любого другого терапевтического средства, как описано в другом месте в настоящей заявке) для лечения, частичного снятия, облегчения или уменьшения интенсивности одного или более симптомов астмы. В некоторых вариантах осуществления антагонист IL-4R вводят в одной или более дозах (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше), что приводит к улучшению одного или более связанных с астмой параметров, с последующим введением второго терапевтического средства для предотвращения рецидива по меньшей мере одного симптома астмы. Альтернативные варианты осуществления относятся к параллельному введению антагониста IL-4R и второго терапевтического средства. Например, вводят одну или более доз (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) антагониста IL-4R, после чего второе терапевтическое средство вводят в отдельной дозе, с такой же или другой частотой по сравнению с антагонистом IL-4R. В некоторых вариантах осуществления второе терапевтическое средство вводят до, после или одновременно с антагонистом IL-4R.
Группы лечения
Способы изобретения включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтической композиции, включающей антагонист IL-4R. Выражение "субъект, нуждающийся в этом" означает человека или не относящееся к человеку животное, у которых проявляется один или более симптомов или признаков астмы (например, эозинофильной астмы, включая умеренную - тяжелую эозинофильную астму), или у которых диагностировали астму. Например, "субъект, нуждающийся в этом" может включать, например, субъектов, которые до лечения демонстрируют (или демонстрировали) один или более связанных с астмой параметров, таких как, например, нарушенный ОФВ1 (например, меньше 2,0 л), нарушенный ПСВу (например, меньше 400 л/мин), нарушенный ПСВв (например, меньше 400 л/мин), оценка ACQ5 по меньшей мере 2,5, по меньшей мере 1 пробуждение за ночь, и/или оценка SNOT-22 по меньшей мере 20. В различных вариантах осуществления могут применяться способы лечения умеренной, умеренной - тяжелой и тяжелой астмы у пациентов, нуждающихся в этом.
В связанном варианте осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может быть субъектом, которому до приема антагониста IL-4R был предписан прием, или который в настоящее время принимает, комбинацию ингаляционного кортикостероида (ИКС)/бета2-адренергического антагониста длительного действия (БАДД). Примеры терапии ИКС/БАДД включают комбинированную терапию флутиказоном/салметеролом и комбинированную терапию будесонидом/формотеролом. Например, изобретение включает способы, которые включают введение антагониста IL-4R пациенту, который проходил регулярный курс ИКС/БАДД в течение двух или более недель, непосредственно предшествующих введению антагониста IL-4R (такие предшествующие терапии именуются в настоящем описании как "базисные лечения"). Изобретение включает терапевтические способы, в которых базисные лечения приостанавливают во время или непосредственно перед (например, за 1 день - 2 недели перед) первым введением антагониста IL-4R. В альтернативе базисные лечения могут быть продолжены в комбинации с введением антагониста IL-4R. В других вариантах осуществления количество компонента ИКС, компонента БАДД или обоих компонентов постепенно уменьшают до или после начала введения антагониста IL-4R. В некоторых вариантах осуществления изобретение включает способы лечения пациентов с персистирующей астмой в течение по меньшей мере ≥12 месяцев. В одном варианте осуществления пациент с персистирующей астмой может быть резистентен к лечению таким терапевтическим средством, как кортикостероид, и при этом ему могут вводить антагонист IL-4R согласно настоящим способам.
В некоторых вариантах осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может быть субъектом с повышенными уровнями связанного с астмой биомаркера. Примеры связанных с астмой биомаркеров включают, без ограничения перечисленными, IgE, тимусом и активацией регулируемый хемокин (TARC), эотаксин-3, РЭА, YKL-40 и периостин. В некоторых вариантах осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может быть субъектом с уровнем эозинофилов в крови ≥300/мкл или с уровнем эозинофилов в мокроте ≥3%. В одном варианте осуществления "субъект, нуждающийся в этом" может быть субъектом с повышенным уровнем воспаления бронхов или дыхательных путей, согласно измерению фракционного выдыхаемого оксида азота (ФВОА).
В рамках изобретения нормальный уровень IgE у здоровых субъектов составляет меньше чем приблизительно 100 кЕд/л (например, при измерении с использованием теста ImmunoCAP® [Phadia, Inc. Portage, MI]). Таким образом, изобретение включает способы, включающие отбор субъекта, который демонстрирует повышенный уровень IgE сыворотки, который является уровнем IgE сыворотки больше чем приблизительно 100 кЕд/л, больше чем приблизительно 150 кЕд/л, больше чем приблизительно 500 кЕд/л, больше чем приблизительно 1000 кЕд/л, больше чем приблизительно 1500 кЕд/л, больше чем приблизительно 2000 кЕд/л, больше чем приблизительно 2500 кЕд/л, больше чем приблизительно 3000 кЕд/л, больше чем приблизительно 3500 кЕд/л, больше чем приблизительно 4000 кЕд/л, больше чем приблизительно 4500 кЕд/л или больше чем приблизительно 5000 кЕд/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.
Уровни TARC у здоровых субъектов находятся в пределах от 106 нг/л до 431 нг/л, со средним значением приблизительно 239 нг/л (примером системы анализа для измерения уровня TARC является набор для количественного определения TARC методом ELISA, предоставляемый под номером DDN00 по каталогу R&D Systems, Minneapolis, MN). Таким образом, изобретение включает способы, включающие отбор субъекта, который демонстрирует повышенный уровень TARC, который является уровнем TARC в сыворотке больше чем приблизительно 431 нг/л, больше чем приблизительно 500 нг/л, больше чем приблизительно 1000 нг/л, больше чем приблизительно 1500 нг/л, больше чем приблизительно 2000 нг/л, больше чем приблизительно 2500 нг/л, больше чем приблизительно 3000 нг/л, больше чем приблизительно 3500 нг/л, больше чем приблизительно 4000 нг/л, больше чем приблизительно 4500 нг/л или больше чем приблизительно 5000 нг/л, и введение субъекту фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество антагониста IL-4R.
Эотаксин-3 относится к группе хемокинов, секретируемых эпителиальными клетками дыхательных путей, и регулируется Th2 цитокинами IL-4 и IL-13 (Lilly et al., 1999, J. Allergy Clin. Immunol., 104:786-790). Изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями эотаксина-3, например, больше чем приблизительно 100 пг/мл, больше чем приблизительно 150 пг/мл, больше чем приблизительно 200 пг/мл, больше чем приблизительно 300 пг/мл или больше чем приблизительно 350 пг/мл. Уровни эотаксин-3 в сыворотке можно измерить, например, с помощью ELISA.
Периостин является белком внеклеточного матрикса, участвующим в Th2-опосредованных воспалительных процессах. Уровни периостина, как было установлено, повышены у пациентов с астмой (Jia et al., 2012 J. Allergy Clin. Immunol., 130:647-654.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2012.06.025. Epub 2012 Aug 1). Настоящее изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R для лечения пациентов с повышенными уровнями периостина.
Фракционный выдыхаемый NO (ФВОА) является биомаркером воспаления бронхов или дыхательных путей. ФВОА вырабатывается эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на воспалительные цитокины, включающие IL-4 и IL-13 (Alwing et al., 1993, Eur. Respir. J., 6:1368-1370). Уровни ФВОА у здоровых взрослых изменяются в пределах 2-30 миллиардных долей (млрд.д.). Примером анализа для измерения ФВОА является анализ с использованием аппарата NIOX (Aerocrine AB, Solna, Sweden). Оценку можно проводить до спирометрии и после воздержания от приема пищи, по меньшей мере в течение часа. Изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями выдыхаемый NO (ФВОА), например, больше чем приблизительно 30 млрд.д., больше чем приблизительно 31 млрд.д., больше чем приблизительно 32 млрд.д., больше чем приблизительно 33 млрд.д., больше чем приблизительно 34 млрд.д. или больше чем приблизительно 35 млрд.д.
Раково-эмбриональный антиген (РЭА) является онкомаркером, который, как было установлено, коррелировал с не связанными с новообразованиями болезнями легких (Marechal et al 1988, Anticancer Res. 8: 677-680). Уровни РЭА в сыворотке могут быть измерены с помощью ELISA. Изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями РЭА, например, больше чем приблизительно 1,0 нг/мл, больше чем приблизительно 1,5 нг/мл, больше чем приблизительно 2,0 нг/мл, больше чем приблизительно 2,5 нг/мл, больше чем приблизительно 3,0 нг/мл, больше чем приблизительно 4,0 нг/мл или больше чем приблизительно 5,0 нг/мл.
YKL-40 [названный по его N-концевым аминокислотам: тирозину (Y), лизину (K) и лейцину (L), и его молекулярной массе 40 кДа] представляет собой хитиназа-подобный белок, повышение уровня которого, как было обнаружено, коррелировало с обострением астмы, IgE и эозинофилами (Tang et al., 2010, Eur. Respir. J., 35:757-760). Уровни YKL-40 в сыворотке измеряют, например, с помощью ELISA. Изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями YKL-40, например, больше чем приблизительно 40 нг/мл, больше чем приблизительно 50 нг/мл, больше чем приблизительно 100 нг/мл, больше чем приблизительно 150 нг/мл, больше чем приблизительно 200 нг/мл или больше чем приблизительно 250 нг/мл.
Эозинофилы и нейтрофилы в индуцированной мокроте являются известными прямыми маркерами воспаления дыхательных путей (Djukanovic et al., 2002, Eur. Respire. J., 37: 1S-2S). Отделение мокроты вызывают путем ингаляции над гипертоническим раствором хлорида натрия, а затем в мокроте подсчитывают клетки в соответствии с известными методами, например, согласно методическим указаниям Европейского Респираторного Общества. Изобретение включает способы, включающие введение антагониста IL-4R пациентам с повышенными уровнями эозинофилов в мокроте, например, больше чем приблизительно 2,5% или больше чем приблизительно 3%.
Способы оценки связанных с астмой фармакодинамических параметров
Изобретение также включает способы оценки одного или более связанных с астмой фармакодинамических параметров у субъекта, нуждающегося в этом, вызванных введением фармацевтической композиции, включающей антагонист рецептора интерлейкина 4 (IL-4R). Уменьшение частоты возникновения обострения астмы (как описано выше) или улучшения одного или более связанных с астмой параметров (как описано выше) может коррелировать с улучшением одного или более связанных с астмой фармакодинамических параметров, однако такая корреляция не должна обязательно соблюдаться во всех случаях.
Примеры "связанных с астмой фармакодинамических параметров" включают, например, следующее: (a) уровни экспрессии биомаркеров; (b) анализ белка сыворотки и РНК; (c) уровни эозинофилов и нейтрофилов в индуцированной мокроте; (d) выдыхаемый оксид азота (ФВОА); и (e) содержание эозинофилов в крови. "Улучшение связанного с астмой фармакодинамического параметра" означает, например, уменьшение относительно базового уровня одного или более биомаркеров, таких как TARC, эотаксин-3 или IgE, уменьшение эозинофилов или нейтрофилов в мокроте, ФВОА, или содержания эозинофилов крови. При использовании в настоящем описании, термин "базовый уровень", в отношении связанного с астмой фармакодинамического параметра, означает числовое значение связанного с астмой фармакодинамического параметра у пациента до или во время введения фармацевтической композиции, представленной в изобретении.
Для оценки связанного с астмой фармакодинамического параметра, параметр определяют количественно на базовом уровне и в момент времени после введения фармацевтической композиции настоящего изобретения. Например, связанный с астмой фармакодинамический параметр может быть измерен в день 1, день 2, день 3, день 4, день 5, день 6, день 7, день 8, день 9, день 10, день 11, день 12, день 14 или в неделю 3, неделю 4, неделю 5, неделю 6, неделю 7, неделю 8, неделю 9, неделю 10, неделю 1 1, неделю 12, неделю 13, неделю 14, неделю 15, неделю 16, неделю 17, неделю 18, неделю 19, неделю 20, неделю 21, неделю 22, неделю 23, неделю 24 или больше, после первоначального применения в лечении фармацевтической композиции настоящего изобретения. Различие между значением параметра в конкретной точке времени после начала лечения и значением параметра на базовом уровне используют для определения, имело ли место изменение, такое как "улучшение", связанного с астмой фармакодинамического параметра (например, увеличение или уменьшение, в зависимости от обстоятельств, в зависимости от определенного измеряемого параметра).
В некоторых вариантах осуществления введение антагониста IL-4R пациенту вызывает изменение, такое как уменьшение или увеличение, экспрессии конкретного биомаркера. Связанные с астмой биомаркеры включают следующее: (a) общий IgE; (b) тимусом и активацией регулируемый хемокин (TARC); (c) YKL-40 и (d) раково-эмбриональный антиген (РЭА (CEA), также известный как CEA молекула клеточной адгезии 5 [CEACAM5]) в сыворотке и (e) эотаксин-3 в плазме. Например, введение антагониста IL-4R пациенту с астмой может вызвать одно или более из уменьшения уровней TARC или эотаксина-3, или уменьшения уровней общего IgE сыворотки. Уменьшение может быть обнаружено в неделю 1, неделю 2, неделю 3, неделю 4, неделю 5 или более после введения антагониста IL-4R. Экспрессия биомаркера может быть проанализирована с помощью методов, известных в уровне техники. Например, уровни белка могут быть измерены с помощью ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа), или уровни РНК могут быть измерены при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).
Экспрессия биомаркера, как обсуждается выше, может быть проанализирована посредством обнаружения белка или РНК в сыворотке. Образцы сыворотки также могут использоваться для контроля дополнительных белковых или РНК биомаркеров, связанных с ответом на терапию антагонистом IL-4R, IL-4/IL-13 сигнализацией, астмой, атопическими или эозинофильными заболеваниями (например, посредством измерения растворимого IL-4Rα, IL-4, IL-13, периостина). В некоторых вариантах осуществления образцы РНК используются для определения уровней РНК (негенетический анализ), например, уровней РНК биомаркеров; а в других вариантах осуществления образцы РНК используются для секвенирования транскриптомов (например, генетического анализа).
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предложены для предоставления средним специалистам полного раскрытия и описания того, как можно осуществить и применить способы и композиции, представленные в изобретении, и не должны ограничивать объем того, что авторы настоящего изобретения рассматривают в качестве своего изобретения. Были предприняты усилия по обеспечению точности в отношении используемых чисел (например, величин, температуры и т.д.), однако следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и отклонения. Если не указано иное, части являются частями по весу, молекулярная масса является средней молекулярной массой, температура указана в градусах Цельсия, а давление равно или приблизительно равно атмосферному.
Пример 1. Создание человеческих антител к человеческому IL-4R
Антитела человека против hIL-4R были созданы, как описано в патенте США 7608693. В Таблице 1 приведены идентификаторы последовательностей для пар аминокислотных последовательностей вариабельных областей тяжелой и легкой цепей, а также аминокислотных последовательностей CDR, выбранных антител против IL-4R и обозначения соответствующих им антител.
Таблица 1 | ||||||||
SEQ ID NO: | ||||||||
Обозначение антитела | HCVR | HCDR1 | HCDR2 | HCDR3 | LCVR | LCDR1 | LCDR2 | LCDR3 |
Н1Н095-а | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 |
Н1Н095-b | 18 | 4 | 6 | 8 | 20 | 12 | 14 | 16 |
Н1Н095-c | 22 | 4 | 6 | 8 | 24 | 12 | 14 | 16 |
Н1Н097-а | 26 | 28 | 30 | 32 | 34 | 36 | 38 | 40 |
Н1Н097-b | 42 | 28 | 30 | 32 | 44 | 36 | 38 | 40 |
Н1Н097-c | 46 | 28 | 30 | 32 | 48 | 36 | 38 | 40 |
Н1Н093-а | 50 | 52 | 54 | 56 | 58 | 60 | 62 | 64 |
Н1Н093-b | 66 | 52 | 54 | 56 | 68 | 60 | 62 | 64 |
Н1Н093-c | 70 | 52 | 54 | 56 | 72 | 60 | 62 | 64 |
H1H093-d | 74 | 76 | 78 | 80 | 82 | 84 | 86 | 88 |
Н1Н093-е | 90 | 76 | 78 | 80 | 92 | 84 | 86 | 88 |
H1H093-f | 94 | 76 | 78 | 80 | 96 | 84 | 86 | 88 |
Н1Н094-а | 98 | 100 | 102 | 104 | 106 | 108 | 110 | 112 |
H1H094-b | 114 | 100 | 102 | 104 | 116 | 108 | 110 | 112 |
Н1Н094-c | 118 | 100 | 102 | 104 | 120 | 108 | 110 | 112 |
Н1Н096-а | 122 | 124 | 126 | 128 | 130 | 132 | 134 | 136 |
H1H096-b | 138 | 124 | 126 | 128 | 140 | 132 | 134 | 136 |
Н1Н096-c | 142 | 124 | 126 | 128 | 144 | 132 | 134 | 136 |
Н1Н098-а | 146 | 148 | 150 | 152 | 154 | 156 | 158 | 160 |
H1H098-b | 162 | 148 | 150 | 152 | 164 | 156 | 158 | 160 |
H1H098-c | 166 | 148 | 150 | 152 | 168 | 156 | 158 | 160 |
H1H099-a | 170 | 172 | 174 | 176 | 178 | 180 | 182 | 184 |
H1H099-b | 186 | 172 | 174 | 176 | 188 | 180 | 182 | 184 |
H1H099-c | 190 | 172 | 174 | 176 | 192 | 180 | 182 | 184 |
H4H083-a | 194 | 196 | 198 | 200 | 202 | 204 | 206 | 208 |
H4H083-b | 210 | 196 | 198 | 200 | 212 | 204 | 206 | 208 |
H4H083-c | 214 | 196 | 198 | 200 | 216 | 204 | 206 | 208 |
H4H121-a | 218 | 220 | 222 | 224 | 226 | 228 | 230 | 232 |
H4H121-b | 234 | 220 | 222 | 224 | 236 | 228 | 230 | 232 |
H4H121-c | 238 | 220 | 222 | 224 | 240 | 228 | 230 | 232 |
H4H118-a | 242 | 244 | 246 | 248 | 250 | 252 | 254 | 256 |
H4H118-b | 258 | 244 | 246 | 248 | 260 | 252 | 254 | 256 |
H4H118-c | 262 | 244 | 246 | 248 | 264 | 252 | 254 | 256 |
Примером антагониста IL-4R, используемого в следующих Примерах, является человеческое антитело против IL-4R, обозначенное в Таблице 1 как H1H098-b (также именуется в настоящей заявке как "mAb1").
Пример 2: Клиническое исследование вводимого подкожно антитела против IL-4R (mAb1) У больных персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой, включая больных астмой с хроническим гиперпластическим эозинофильным синуситом
A. Цели и краткий обзор исследования
Рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах проводили с подкожным введением один раз в неделю либо 300 мг mAb1, либо плацебо, в течение 12 недель, пациентам с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой, которая являлась частично контролируемой/неконтролируемой посредством терапии ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и бета2-агонистами длительного действия (БАДД). Основная цель исследования состояла в изучении эффектов mAb1, которое вводили подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель, по сравнению с плацебо в отношении снижения частоты развития обострений астмы у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой. Дополнительные цели исследования состояли в оценке безопасности и переносимости mAb1, которое вводили подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель, у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой, и в оценке концентрации mAb1 в сыворотке после подкожного введения, раз в неделю, в течение 12 недель, у пациентов с персистирующей умеренной - тяжелой эозинофильной астмой.
Перед скринингом пациенты должны были постоянно принимать любую из следующих доз и композиций комбинированной терапии ИКС/БАДД (также называемой "базисной терапией") в течение по меньшей мере 1 месяца:
Комбинированная терапия флутиказоном/салметеролом
- Advair® Diskus - ингалятор сухого порошка (DPI): 250/50 мкг два раза в день или 500/50 мкг два раза в день; или
- Advair® HFA - дозирующий ингалятор (MDI): 230/42 мкг два раза в день или 460/42 мкг два раза в день; или
Комбинированная терапия будесонидом/формотеролом (Симбикорт® 160/9 мкг два раза в день или 320/9 мкг два раза в день); или
Комбинированная терапия мометазоном/формотеролом (Дулера® 200/10 мкг два раза в день или 400/10 мкг два раза в день).
Пациентов, принимавших будесонид/формотерол или мометазон/формотерол, переводили на эквивалентную дозу флутиказона/салметерола при рандомизации (День 1), а пациентов, которые принимали флутиказон/салметерол, продолжали принимать тоже в качестве базисной терапии.
Пациентов, которые удовлетворяли критериям включения и исключения (см. ниже), рандомизировали в группу с одной из следующих терапий: 300 мг mAb1, которое вводили подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель; или плацебо, которое вводили подкожно, раз в неделю, в течение 12 недель.
Исследование включало 2-недельный период скрининга, 12-недельный период лечения, включающий стабильную фазу 4-недельной базисной терапии, и 8-недельную базисную терапию фазы отмены после рандомизации, сопровождаемую 8-недельным периодом наблюдения после лечения.
Алгоритм отмены базисной терапии (ИКС/БАДД):
Пациенты продолжали курс базисной терапии флутиказоном/салметеролом, два раза в день, в течение 4 недель после начальной дополнительной терапии или лечения с 300 мг mAb1 (или плацебо). Через 4 недели после рандомизации, пациентов переводили с комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом два раза в день на эквивалентную дозу монотерапии флутиказоном ИКС (включающей либо Flovent® Diskus - DPI композицию, 250 мкг или 500 мкг два раза в день; или Flovent® HFA - MDI композицию, 220 мкг или 440 мкг два раза в день). Компонент БАДД (то есть салметерол) отменяли. При последующих посещениях, начиная с недели 6, дозу флутиказона понижали приблизительно на 50%, при условии, что пациент не соответствовал ни одному из критериев обострения астмы (как определено ниже). Если обострения астмы не возникали, отмену ИКС проводили согласно следующей схеме приема:
Стабильная фаза базисной терапии | Фаза отмены базисной терапии | ||||
Неделя 4 | Неделя 6 | Неделя 7 | Неделя 8 | Неделя 9 | |
Флутиказон/салметерол (DPI): 250/50 мкг BID | Флутиказон (DPI): 250 мкг BID | 100 мкг BID | 50 мкг BID | 0 мкг BID | 0 мкг BID |
Флутиказон/салметерол (DPI): 500/50 мкг BID | Флутиказон (DPI): 500 мкг BID | 250 мкг BID | 100 мкг BID | 50 мкг BID | 0 мкг BID |
Флутиказон/салметерол (MDI): 230/42 мкг BID | Флутиказон (MDI): 220 мкг BID | 110 мкг BID | 44 мкг BID | 0 мкг BID | 0 мкг BID |
Флутиказон/салметерол (MDI): 460/42 мкг BID | Флутиказон (MDI): 440 мкг BID | 220 мкг BID | 110 мкг BID | 44 мкг BID | 0 мкг BID |
BID - два раза в день |
После завершения 12 недель лечения с применением исследуемого продукта (или после преждевременного прекращения), пациентов переводили на их исходную дозу флутиказона/салметерола, будесонида/формотерола или мометазона/формотерола (доза на начало участия в исследовании) и альбутерола или левалбутерола, при необходимости контроля их симптомов в течение еще 8 недель приема лекарственных препаратов в исследовании перед заключительной оценкой безопасности.
Взрослых пациентов включали в исследование исходя из следующих критериев: (1) поставленный врачом диагноз персистирующей астмы на протяжении по меньшей мере ≥12 месяцев, основанный на руководстве Глобальной инициативы по бронхиальной астме (GINA) 2009, с вероятным эозинофильным воспалением дыхательных путей; и (2) астма поддается частичному контролю или не поддается контролю с применением комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами/бета-агонистами длительного действия в соответствии со следующими критериями: (i) постоянная доза либо комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом (DPI композиция: 250/50 мкг два раза в день или 500/50 мкг два раза в день, или MDI композиция: 230/42 мкг два раза в день или 460/42 мкг два раза в день), либо комбинированной терапии будесонидом/формотеролом (160/9 мкг два раза в день или 320/9 мкг два раза в день), либо комбинированной терапии мометазоном/формотеролом (200/10 мкг два раза в день или 400/10 мкг два раза в день) в течение по меньшей мере 1 месяца до скрининга; (ii) эозинофилы крови ≥ 300 клеток/мкл или эозинофилы мокроты ≥3% в ходе фазы скрининга; (iii) оценка по Опроснику контроля астмы (вариант с 5 вопросами, ACQ, Juniper) ≥1,5 и ≤3,0 при скрининге; (iv) ОФВ1 ≥50% от расчетного нормального значения в ходе фазы скрининга (максимум 3 попытки) и в день рандомизации до приема первой дозы (максимум 3 попытки); (v) имел в течение 2 лет до скрининга или лечения одним или более системными (пероральными и/или парентеральными) стероидами приступы с ухудшением астмы или помещение в стационар, или приход работников скорой медицинской помощи в связи с ухудшением астмы; и (vi) зарегистрированный случай обратимости в течение 12 месяцев после скрининга, который удовлетворяет критерию - по меньшей мере 12% и 200 мл в ОФВ1 после приема от 200 мкг до 400 мкг (2-4 ингаляции) альбутерола в ходе фазы скрининга (максимум 3 попытки), или зарегистрированный случай положительной провокации метахолином (PD20 метахолина ≤8 мг) в течение 12 месяцев до скрининга. Пациенты с умеренной - тяжелой астмой, которая поддается частичному контролю или не поддается контролю умеренными - высокими дозами комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами и бета-агонистами длительного действия (Адваир®, Симбикорт® или Дулера®) и с содержанием эозинофилов в крови, больше или равным 300 клеток в микролитре, или эозинофилов в мокроте, больше или равным 3% в ходе фазы скрининга, были включены в исследование.
Пациенты, которые удовлетворяли всем критериям включения, участвовали в скрининге по следующим критериям исключения: (1) пациенты младше 18 лет или старше 65 лет; (2) клинически значимые отклонения от нормы в результатах лабораторных анализов, которые могут указывать на неизвестную болезнь и требуют дополнительной оценки; (3) хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и/или другие болезни легких, нарушающие результат тестов функции легких; (4) пациенты, нуждающиеся в блокаторах бета-адренергических рецепторов по какой-либо причине; (5) курение или отказ от курения в течение 6 месяцев до скрининга; (6) курение в прошлом с анамнезом курения >10 пачек сигарет-лет; (7) госпитализация в стационаре или приход работников скорой помощи из-за обострения астмы за последние 2 месяца до скрининга; (8) планы по началу аллерговакцинации в течение исследования; (9) воздействие другого экспериментального антитела в течение периода времени до скрининга продолжительностью меньше 5 полупериодов существования антитела, но не меньше 30 дней, или, если полупериод существования антитела не известен, то в течение периода времени до скрининга, которое составляет по меньшей мере 6 месяцев; (10) предыдущая регистрация в текущем исследовании; (11) пациент был исследователем, члены его семьи, или служащим в исследовательском центре; (12) известное или подозреваемое несоблюдение режима, употребление алкоголя или наркотическая зависимость; (13) неспособность выполнять процедуры исследования (например, вследствие языковых трудностей или психологических нарушений); (14) измененный режим сна (например, рабочий ночной смены); (15) лечение лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc; (16) сопутствующее тяжелое заболевание(я), при котором противопоказано применение ИКС (например, активный или неактивный туберкулез легких) или БАДД (например, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, гипертония, гипертиреоз, тиреотоксикоз и т.д.); (17) применение инъекционных глюкокортикостероидов или пероральных системных глюкокортикостероидов в течение 2 месяцев до скрининга или больше чем 3 курса в течение 6 месяцев до скрининга; (18) предварительное лечение переменными дозами ИКС, отдельно или в комбинации с нестероидным препаратом базисной терапии (кроме комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом, комбинированной терапии будесонидом/формотеролом или комбинированной терапии мометазоном/формотеролом); (19) прием запрещенных сопутствующих лекарственных препаратов (перечисленных ниже); (20) известная аллергия на доксициклин или родственные соединения; (21) беременность или планируемая беременность в течение исследования, кормление грудью или нежелание использовать эффективный метод контрацепции; и (22) недавний случай паразитарной инфекции или путешествие в эндемическую область распространения паразитов в течение 6 месяцев до скрининга.
Пациенты оставались на постоянной дозе базисной терапии астмы в течение первых четырех недель исследования, после чего дозу базисной терапии постепенно понижали. Сначала в неделю 4 отменили бета-агонист длительного действия - компонент базисной терапии, а затем дозу ингаляционного кортикостероида понижали наполовину каждые 2 недели до недели 12. Пациенты продолжали лечение в исследовании до конца исследования или пока они не выбывали вследствие обострения астмы или по какой-либо другой причине.
B. Лечение в исследовании
Исследуемый продукт: Стерильный раствор mAb1 150 мг/мл для п/к инъекций, в стеклянном флаконе объемом 5 мл. Каждый флакон содержал отбираемый объем 2 мл. Дозу 300 мг вводили подкожно в исследовательском центре, раз в неделю, утром, в течение 12 недель.
Плацебо: Стерильное плацебо для п/к инъекций было предоставлено в одинаково подобранном стеклянном флаконе объемом 5 мл. Каждый флакон содержал отбираемый объем 2 мл. Плацебо вводили подкожно в исследовательском центре, раз в неделю, утром, в течение 12 недель.
В течение всего исследования не разрешался прием следующих сопутствующих лекарственных препаратов: любой другой ингаляционный стероид кроме комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом или флутиказона, который вводят в протоколе (или будесонид/формотерол, или мометазон/формотерол в течение периода скрининга); системные или глазные стероиды; другие БАДД кроме салметерола, компонента комбинированной терапии флутиказоном/салметеролом, которую вводят в протоколе; любые другие комбинированные продукты ИКС/БАДД кроме приведенных выше; любые ингаляционные антихолинергические средства (например, бромид ипратропия или тиотропий); метилксантины (теофиллин, аминофиллины); кромоны; анти-IgE терапия; ингибиторы липоксигеназы; и антагонисты рецепторов лейкотриенов или ингибиторы синтеза лейкотриенов.
C. Эффективность лечения
Основным конечным показателем данного исследования являлось возникновение обострения астмы, определяемое любым из следующего: (1) 30%-ое или большее уменьшение относительно базового уровня пиковой скорости выдоха утром (ПСВ) за два последовательных дня; или (2) шесть или более дополнительных вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24 часов (по сравнению с базовым уровнем) за 2 последовательных дня; или (3) ухудшение астмы, определяемое исследователем, требующее: (a) системной (пероральной и/или парентеральной) терапии стероидами, или (b) увеличения последней дозы ИКС, полученной до прекращения участия в исследовании, в ≥4 раза, или (c) госпитализации.
Дополнительные конечные показатели исследования включали средние изменения относительно базового уровня следующих параметров: (1) Объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) в литрах, измеряемый при каждом посещении; (2) Пиковая скорость выдоха утром и вечером (ПСВу и ПСВв) в литрах/минуту, измеряемые ежедневно; (3) Ежедневное использование альбутерола/левалбутерола в ингаляциях/день; (4) Оценка по Опроснику контроля над астмой, из пяти пунктов (ACQ5), при каждом посещении; (5) Пробуждения в ночное время (раз за ночь), измеряемые ежедневно; и (6) Оценка в Тесте на исход болезней носа и околоносовых пазух, из 22 пунктов (SNOT-22), на базовом уровне и в конце лечения (в Неделю 12), для оценки симптомов в верхних дыхательных путях. Дополнительные конечные показатели также включали процент больных со смешанным случаем астмы, определяемым по 30% или большему снижению относительно базового уровня ПСВ утром за два последовательных дня в сочетании с ≥6 дополнительными вдохами аэрозоля альбутерола или левалбутерола для облегчения дыхания в течение 24-часового периода по сравнению с базовым уровнем за 2 последовательных дня. ПСВ, ACQ5, оценки симптомов астмы, пробуждения ночью и использование препаратов для облегчения дыхания фиксировали в электронном ежедневнике. Среднее количество пробуждений в ночное время, в пределах от 0-10, усредняли за предыдущие 7 дней. Утренние и вечерние оценки симптомов астмы состояли из неподтверждаемого, сообщаемого пациентом результата, оцениваемого по лайкертовской шкале из 5 пунктов, где более высокая оценка соответствовала более плохому исходу (Таблица 2). Пациенты регистрировали общие оценки симптомов два раза в день до измерения ПСВ. Данные описаны как среднее значение за 7 дней до указанного момента (см., например, Фигуры 26A и 26B).
Таблица 2 Оценка симптомов астмы |
|
A) Утренняя оценка симптомов: | |
0 = | Отсутствие симптомов астмы, сон в течение ночи |
1 = | Хороший сон, но некоторые жалобы утром. Ночью не было пробуждений |
2 = | Одно пробуждение из-за астмы (включая раннее пробуждение) |
3 = | Несколько пробуждений из-за астмы (включая раннее пробуждение) |
4 = | Плохая ночь, пробуждения большую часть ночи из-за астмы |
B) Вечерняя оценка симптомов: | |
0 = | Очень хорошо, никаких симптомов астмы |
1 = | Один случай хрипа, кашля или одышки |
2 = | Более одного случая хрипа, кашля или одышки без нарушения повседневной деятельности |
3 = | Хрипы, кашель или одышка большую часть дня с некоторым нарушением повседневной деятельности |
4 = | Астма очень тяжелая. Неспособность выполнять повседневные действия как обычно |
D. Контроль нежелательных явлений
Безопасность в ходе исследования оценивали посредством мониторинга Нежелательных явлений и Тяжелых нежелательных явлений.
Нежелательное явление (AE) представляет собой любой нежелательный медицинский случай у субъекта или субъекта клинического исследования, которому ввели фармацевтический продукт. Таким образом AE может быть любым нежелательным и непредусмотренным признаком (включая отклоняющиеся от нормы данные лабораторного анализа), симптомом или заболеванием, связанными по времени с применением лекарственного средства, независимо от того, считают ли его связанным с лекарственным (исследуемым) средством. AE также включают: любое ухудшение (то есть любое клинически значимое изменение частоты и/или интенсивности) существовавшего ранее состояния, которое связано по времени с применением исследуемого препарата; отклоняющиеся от нормы данные лабораторного анализа, которые исследователь считает клинически значимыми; и любое нежелательный медицинский случай.
Тяжелое нежелательное явление (SAE) представляет собой любое нежелательный медицинский случай, который при любой дозе приводит к смерти; является опасным для жизни; требует госпитализации в стационаре или продления текущей госпитализации; приводит к постоянной или существенной потере дееспособности или к инвалидности; является врожденной аномалией/врожденным пороком; или является важным медицинским явлением.
E. Статистические методы
Для первичного анализа доли пациентов, испытывающих обострение астмы, модель логистической регрессии использовали для сравнения группы SAR с плацебо. Модель включала сроки лечения и фактор стратификации (предыдущая доза комбинированной терапии ИКС/БАДД). Первичный анализ проводили на основе модифицированной группы с назначенным лечением (mITT), которая включала всех рандомизированных пациентов, которые получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства (ИЛС). Стратифицированный критерий хи-квадрат также использовали для подтверждения первичного анализа.
Что касается дополнительных конечных критериев эффективности, за исключением SNOT-22, изменение относительно базового уровня анализировали при использовании модели смешанного эффекта с методом многократных измерений (MMRM). Модель включала изменение относительно базовых значений до недели 12 в качестве переменных реакции, а также факторы (фиксированные эффекты) лечения, фактор стратификации, посещения, зависимость лечения от посещения, базовое значение и зависимость базового значение от посещения. Статистические выводы при сравнении лечения по изменению относительно базового уровня в неделю 12 были получены из модели смешанного эффекта. Изменение в SNOT-22 относительно базового уровня анализировали при использовании ковариационного анализа (ANCOVA), с использованием измерений в конце лечения для замены недостающих данных. Фармакодинамические эффекты оценивали, используя модель MMRM в апостериорном методе. Поправки на множественность не вводили, поскольку присутствовал только один основной конечный параметр и анализ. Переменные безопасности, включая AE, лабораторные показатели, жизненные признаки, кардиограмму, клинические лабораторные наблюдения и объективное обследование обобщали при использовании описательной статистики.
Демографические и клинические показатели обобщали, используя описательные характеристики. Диаграммы дополнительных и фармакодинамических переменных представлены как среднее изменение относительно базовых значений с течением времени со стандартной ошибкой. Сравнение эффектов лечения из MMRM анализа основано на среднем изменении наименьших квадратов (95% доверительный интервал [CI]) относительно базового уровня в Неделю 12.
F. Результаты
Результаты, наблюдаемые у всех 104 рандомизированных пациентов (из 491, прошедших скрининг), которые завершили или досрочно приостановили фазу лечения в исследовании, представлены ниже. Все рандомизированные пациенты проходили лечение в исследовании и были включены в группу mITT. Базовые показатели были аналогичными между группами. Демографические и клинические показатели также были аналогичными между этими двумя группами (Таблица 3). Как отмечено выше, пациенты проходили лечение либо mAb1, 300 мг подкожно, один раз в неделю, либо получали плацебо. Период лечения в исследовании был завершен на 86,5% и 67,3% у пациентов, получавших mAb1 и плацебо, соответственно (Фигура 25). Наиболее распространенной причиной досрочного прекращения являлась недостаточная эффективность, что было более частым в случае плацебо (21,2%), нежели mAb1 (1,9%).
Таблица 3 Базовые демографические и клинические показатели групп лечения* |
||
Переменная | Плацебо (N=52) |
mAb1 300 мг (N=52) |
Возраст (лет) | 41,6±13,1 | 37,8±13,2 |
Мужской пол, кол-во (%) | 26 (50,0) | 26 (50,0) |
Раса или этническая группа | ||
Белые | 38 (73,1) | 45 (86,5) |
Черные или афроамериканцы | 9 (17,3) | 5 (9,6) |
Азиаты | 3 (5,8) | 1 (1,9) |
Прочие | 2 (3,8) | 1 (1,9) |
Индекс массы тела | ||
Средний (кг/м2) | 31,6±7,0 | 31,3±8,0 |
≥30, кол-во (%) | 25 (48,1) | 24 (46,2) |
Продолжительность астмы (лет) | 26,9±14,8 | 24,2±12,6 |
Кол-во обострений астмы за посл. 2 года | 1,4±1,3 | 1,4±1,0 |
Предыдущая доза комбинированной терапии ИКС/БАДД, кол-во (%) | ||
Высокая доза | 41 (78,8) | 42 (80,8) |
Низкая доза | 11 (21,2) | 10 (19,2) |
Эозинофилы крови (×10-9/л) | 0,47±0,21 | 0,55±0,19 |
ОФВ1 (л) | 2,54±0,66 | 2,47±0,65 |
ОФВ1 (% от расчетного объема) | 72,0±12,7 | 72,0±12,6 |
ПСВ (л/мин) | ||
Утром | 406,9±110,7 | 393,0±101,1 |
Вечером | 416,6±116,8 | 414,6±102,3 |
Оценка ACQ5 | 2,1±0,5 | 2,1±0,5 |
Оценка симптомов астмы | ||
Утром | 0,73±0,63 | 0,75±0,81 |
Вечером | 1,12±0,73 | 0,92±0,71 |
Пробуждения в ночное время за сутки | 0,21±0,50 | 0,44±0,80 |
SNOT-22 | 26,2±15,6 | 30,9±14,8 |
Кол-во вдохов аэрозоля альбутерола или левалбутерола за 24-часовой период | 2,0±1,8 | 2,2±2,4 |
ФВОА (млрд.д.) | 35,0±27,1 | 37,6±28,1 |
TARC (пг/мл) | 470,5±204,7 | 496,1±342,4 |
Эотаксин-3 (пг/мл) | 117,3±349,2 | 75,4±44,0 |
IgE (МЕ/мл) | 694,7±1837,8 | 657,7±1482,3 |
*Плюс-минус значения - средние ± SD, за исключением случаев, когда указано иное. ACQ5 обозначает Опросник контроля над астмой (вариант с 5 вопросами), ФВОА - фракция выдыхаемого оксида азота, ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду, IgE - иммуноглобулин E, ПСВ - пиковая скорость выдоха, SNOT-22 - Тест на исход болезней носа и околоносовых пазух из 22 пунктов, и TARC - тимусом и активацией регулируемый хемокин. |
(i) Основной конечный критерий эффективности
Частота обострений астмы в группах лечения плацебо и mAb1 представлена в Таблице 4.
Таблица 4 Частота обострений астмы в группе mITT |
||
Плацебо (N=52) | mAb1 (N=52) | |
Пациенты, не имевшие обострений астмы | 29 (55,8%) | 49 (94,2%) |
Пациенты, имевшие обострения астмы | 23 (44,2%) | 3 (5,8%) |
Отношение несогласия с плацебо (95% CI) | - | 0,077 (0,021, 0,279) |
В течение периода лечения было в общей сложности 26 обострений астмы, при этом ни одного пациента по поводу обострений астмы не госпитализировали. В группе плацебо обострение астмы было у 23 пациентов (44,2%), тогда как в группе лечения mAb1 обострение астмы испытали только 3 пациента (5,8%). Отношение несогласия составило 0,077 (p<0,0001), и относительное снижение риска - приблизительно 87%.
Из 26 обострений астмы, которые пациенты испытали в ходе данного исследования, 9 считались тяжелыми, что проявлялось в потребности немедленного вмешательства в форме лечения либо системными кортикостероидами, либо ингаляционными кортикостероидами в 4 или больше раз более высокой дозе, чем принимали до последнего случая. Сводка частоты тяжелых обострений астмы представлена в Таблице 5.
Таблица 5 Частота тяжелых обострений астмы в группе mITT |
||
Плацебо (N=52) | mAb1 (N=52) | |
Пациенты, не имевшие обострений астмы | 29 (55,8%) | 49 (94,2%) |
Пациенты, имевшие тяжелые обострения астмы | 8 (15,4%) | 1 (1,9%) |
Пациенты, имевшие нетяжелые обострения астмы | 15 (28,8%) | 2 (3,8%) |
Как показано в Таблице 5, восемь тяжелых обострений астмы наблюдали в группе плацебо, и только 1 тяжелое обострение астмы наблюдали в группе лечения mAb1. Остальные 15 обострений астмы в группе плацебо и 2 в группе mAb1 соответствовали определению протокола обострения, основанного на пониженном ПСВ утром и/или повышенном применении альбутерола/левалбутерола. Как показано в Таблице 6, в группы активного лечения длительное улучшение в сравнении с базовым уровнем в ходе исследования наблюдали по всем параметрам, несмотря на отмену стероидов.
Таблица 6 Случаи обострений |
||
Исход | Плацебо (N=52) |
mAb1 (N=52) |
≥30% снижения ПСВу относительно базового уровня в течение 24-часового периода за 2 последовательных дня | 10* (19,2) | 1 (1,9) |
≥6 дополнительных ингаляций альбутерола/левалбутерола в течение 24-часового периода за 2 последовательных дня | 10 (19,2) | 1 (1,9) |
Лечение системными стероидами | 5 (9,6) | 1 (1,9) |
≥4-кратное увеличение приема ИКС по сравнению с предыдущей дозой | 3 (5,8) | 0 |
Госпитализация | 0 | 0 |
*4 пациента, получавших плацебо, соответствовали критериям ПСВ и лечения системными стероидами, и 1 пациент, получавший плацебо, соответствовал критериям ПСВ и увеличения применения альбутерола/левалбутерола. |
В случае mAb1, период времени до обострения был более продолжительным (Фигура 1), причем риск обострения был ниже по сравнению с плацебо (отношение опасности 0,10; 95% CI 0,03, 0,34; P<0,001). Анализ времени до обострения астмы с помощью графика Каплана-Мейера показал, что эффект от лечения mAb1 сохранялся в течение длительного времени, в том числе через 8 недель, когда пациенты были подвержены более высокому риску развития обострений вследствие отмены стероидов (Фигура 1).
Лишь 1 пациент из группы плацебо имел смешанный случай астмы. Смешанный случай астмы определен как 30% или большее снижение относительно базового уровня ПСВ утром за 2 последовательных дня в сочетании с ≥6 дополнительными вдохами аэрозоля альбутерола или левалбутерола в течение 24-часового периода (по сравнению с базовым уровнем) за 2 последовательных дня.
(ii) Другие конечные критерии эффективности
Параметры функции легких (ОФВ1, ПСВу и ПСВв), основанные на симптомах астмы конечные показатели (оценка ACQ, пробуждения ночью) и применение альбутерола оценивали у каждого пациента при каждом посещении. Результаты, наблюдаемые для этих параметров (еженедельно изменение относительно базового уровня), представлены на Фигурах 2-7, соответственно. Кроме того, оценку SNOT-22 получали на базовом уровне и в конце лечения. Для всех параметров, средние базовые значения и средние значения в неделю 12 (LOCF), а также среднее различие между группами лечения (модель ANOVA для SNOT-22) приведены в Таблице 7. В Таблице 7 колонка, обозначенная "Различие с плацебо", отражает скорректированное по плацебо значение относительно базового уровня, которое учитывает изменения, которые наблюдали в отношении значения параметра, в сравнении с изменениями, которые наблюдали для того же параметра в группе, получавшей плацебо.
Таблица 7 Дополнительные параметры функции легких и оценки симптомов |
|||||
N | Среднее базовое значение (SD) | Среднеквадратическое изменение (SD) |
Различие с плацебо | p-значение | |
ОФВ1 (л) | |||||
Плацебо | 52 | 2,54 (0,66) | -0,22 (0,06) | - | |
mAb1 | 52 | 2,47 (0,65) | 0,05 (0,06) | 0,27 (0,11, 0,42) | 0,0009 |
ПСВу (л/мин) | |||||
Плацебо | 52 | 406,9 (110,7) | -20,7 (9,1) | - | |
mAb1 | 51 | 393,0 (101,1) | 13,9 (8,8)† | 34,6 (10,6, 58,5) | 0,0051 |
ПСВв (л/мин) | |||||
Плацебо | 51 | 416,6 (116,8) | -18,4 (8,9)† | - | |
mAb1 | 52 | 414,6 (102,3) | 4,3 (8,5) | 22,7 (-0,7, 46,0) | 0,0567 |
Применение альбутерола (доз аэрозоля в день) | |||||
Плацебо | 52 | 2,0 (1,8) | 0,7 (0,3) | - | |
mAb1 | 50 | 2,2 (2,4) | -1,3 (0,3)‡ | -2,0 (-2,9, -1,2) | <0,0001 |
Оценка ACQ | |||||
Плацебо | 52 | 2,08 (0,52) | -0,27 (0,16) | - | |
mAb1 | 52 | 2,09 (0,46) | -1,00 (0,16) | -0,73 (-1,15, -0,30) | 0,0011 |
Пробуждений в ночное время (раз за ночь) | |||||
Плацебо | 52 | 0,2 (0,5) | 0,1 (0,1) | - | |
mAb1 | 52 | 0,4 (0,8) | -0,2 (0,1) | -0,2 (-0,5, -0,0) | 0,0518 |
Средний балл SNOT22 | |||||
Плацебо | 51 | 26,24 (15,62) | 0,23 (2,15)† | - | |
mAb1 | 50 | 30,92 (14,77) | -8,26 (2,20)‡ | -8,49 (-13,96, -3,03) | 0,0027 |
† 51 пациент по меньшей мере с 1 оценкой после базового уровня. ‡ 50 пациентов по меньшей мере с 1 оценкой после базового уровня. |
Лечение mAb1 привело к существенному изменению относительно базового уровня значений ОФВ1 в Неделю 1, который сохранялся в течение Недели 12 (Фигура 2) несмотря на отмену БАДД и ИКС, с небольшим уменьшением ОФВ1 в Неделю 5, совпавшим с отменой БАДД. Подобные улучшения наблюдали в отношении ПСВу и, но уже в меньшей степени, ПСВв (Фигуры 3 и 4). Среднеквадратическое (LS) изменение относительно базового уровня до недели 12 значения ОФВ1 составило -0,22 л для плацебо и 0,05 л для группы mAb1. (p=0,0009).
Оценка ACQ5 улучшилась в обеих группах лечения в Неделю 1 (Фигура 6). Однако, несмотря на большее улучшение ACQ5 в группе mAb1 между Неделями 1 и 4, эффект плацебо стабилизировался с сохранением различия вплоть до Недели 12.
Утренние оценки симптомов увеличивались относительно базового уровня до Недели 12 в группе плацебо. В случае mAb1, наблюдали первоначальное уменьшение, которое оставалось ниже базового уровня вплоть до Недели 12 (Фигура 26A). Подобный профиль (с большей вариабельностью) наблюдали в отношении вечерних оценок симптомов астмы (Фигура 26B).
Пробуждения ночью были стабильными в группе плацебо в течение Недели 6, затем возрастали с Недели 6 до 12. Напротив, пробуждения ночью уменьшались в группе mAb1 с Недели 1 и оставались улучшенными относительно базового уровня в течение Недели 12 (Фигура 7).
Изменения в использовании альбутерола/левалбутерола (Фигура 5) соответствовали другим дополнительным конечным показателям: начальное уменьшение с последующим возвращением на базовый уровень с плацебо. В случае mAb1 начальное уменьшение сохранялось с течением времени.
Наблюдалось незначительное различие на базовом уровне между значениями SNOT-22, со средней оценкой для плацебо 26,24 и средней оценкой для mAb1 39,02. В неделю 12, среднее LS изменение было небольшим увеличением в 0,23 пунктов для группы плацебо и средним уменьшением (улучшением) в 8,26 пунктов для группы mAb1. Это соответствовало величине улучшения в 8,49 пунктов для группы mAb1 (p=0,0027).
Таблица 8 Дополнительные конечные показатели |
||||
Исход | Плацебо (N=52) |
mAb1 (N=52) |
Различие с плацебо (95% CI)** |
P-значение |
Оценка Каплана-Мейера на 12 недель | 46,0 (31,8, 60,2) |
5,8 (0,0, 2,1) |
0,10 (0,03 - 0,34) |
<0,001 |
Изменение оценок симптомов астмы утром, с базового уровня до недели 12 | 0,3±0,1 | -0,4 ± 0,1 | -0,7 (-0,9 - -0,4) |
<0,001 |
Изменение оценок симптомов астмы вечером, с базового уровня до недели 12 | 0,1±0,1 | -0,6 ± 0,1 | -0,7 (-0,9 - -0,4) |
<0,001 |
Таблица 9 Изменение Относительно базового уровня в Неделю 12 оценки SNOT-22, соответствующей заболеванию верхних дыхательных путей |
||||
Подшкала SNOT-22 | Среднеквадратическое изменение ± стандартная ошибка | Различие с плацебо (95% CI) | P-значение | |
Плацебо (N=52) |
mAb1 (N=52) |
|||
Потребность высморкаться | -0,25±0,17* | 0,95±0,17† | -0,70 (-1,13, -0,26) | 0,002 |
Заложенность носа | -0,20±0,19* | -0,94±0,19† | 0,75 (-1,22, -0,28) | 0,002 |
Пониженная чувствительность запаха/вкуса | 0,04±0,18* | -1,13±0,18† | -1,16 (-1,62, -0,71) | <0,001 |
*51 и †50 пациентов с по меньшей мере 1 оценкой после базового уровня, соответственно |
В отношении всех дополнительных конечных показателей, измерения на Неделе 12 говорили в пользу лечения mAb1 и были значимыми, за исключением ПСВ вечером и пробуждений ночью (Таблица 7 и 8). Существенные улучшения с mAb1 также наблюдали для трех пунктов SNOT-22, соответствующих заболеванию верхних дыхательных путей (Таблица 9).
(iii) Безопасность
В целом mAb1 было безопасным и хорошо переносилось. О нежелательных явлениях, возникших в процессе лечения (TEAE), сообщили так же 40 (76,9%) пациентов, получавших плацебо, и 42 (80,8%) пациента, проходящих лечение mAb1 (Таблица 10). Явления TEAE были неспецифическими, обычно от слабой до умеренной интенсивности, при этом в большинстве они проявлялись в конце исследования. Увеличение сообщений последующих TEAE наблюдали для mAb1 по сравнению с плацебо: о реакциях на участке инъекции сообщали 15 (28,8%) пациентов mAb1 и 5 пациентов плацебо (9,6%); о назофарингите сообщали 7 (13,5%) пациентов mAb1 и 2 пациента плацебо (3,8%); о головной боли сообщали 6 (11,5%) пациентов mAb1 и 3 (5,85%) пациента плацебо, и о тошноте сообщали 4 (7,7%) пациента mAb1 и 1 (1,9%) пациент плацебо.
Таблица 10 Нежелательные явления |
||
Нежелательное явление | Плацебо (N=52) | mAb1 (N=52) |
Кол-во пациентов (%) | ||
Любое нежелательное явление | 40 (76,9) | 42 (80,8) |
Любое тяжелое нежелательное явление | 3 (5,8) | 1 (1,9) |
Досрочное прекращение участия в исследовании вследствие возникшего нежелательного явления | 3 (5,8) | 3 (5,8) |
Смерть | 0 | 0 |
Наиболее частые НЯ* | ||
Реакции на участке инъекции† | 5 (9,6) | 15 (28,8) |
Назофарингит | 2 (3,8) | 7 (13,5) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 9 (17,3) | 7 (13,5) |
Головная боль | 3 (5,8) | 6 (11,5) |
Тошнота | 1 (1,9) | 4 (7,7) |
Реакции, напоминающие укусы членистоногих | 0 | 3 (5,8) |
Мышечные спазмы | 0 | 3 (5,8) |
Заложенность носа | 1 (1,9) | 3 (5,8) |
Сыпь | 1 (1,9) | 3 (5,8) |
Крапивница | 0 | 3 (5,8) |
Вирусная инфекция верхних дыхательных путей | 0 | 3 (5,8) |
* ≥3 пациентов в любой группе лечения по термину предпочтительного употребления † реакция на участке инъекции включает следующие явления: боль на участке инъекции, реакция на участке инъекции, покраснение на участке инъекции, сыпь на участке инъекции, гематома на участке инъекции, крапивница на участке инъекции, дерматит на участке инъекции, воспаление на участке инъекции, узелок на участке инъекции, зуд на участке инъекции и припухлость участка инъекции. |
В течение исследования не было зарегистрировано ни одного смертельного случая. Из 4 сообщенных тяжелых нежелательных явлений, возникших в процессе лечения (SAE): 1 пациент mAb1 страдал биполярным расстройством, и 3 пациента плацебо испытывали явления SAE, типичные для астмы, вследствие пневмонии, огнестрельного ранения с левосторонним пневмотораксом и перелома правой лодыжки. Ни один из этих SAE не считали связанными с IMP и все, кроме недавнего перелома лодыжки, выздоровели к концу исследования. Не было ни одного смертельного случая.
В общей сложности 6 пациентов прервали участие в исследовании из-за TEAE: 3 пациента в группе mAb1 (биполярное расстройство, астма с хрипами и ангионевротический отек) и 3 пациента в группе плацебо (инфекция верхних дыхательных путей, псориаз и астма). TEAE ангионевротический отек возник у 42-летней афроамериканки после девятой дозы лечения в исследовании и проявился в виде зудящей, папулезной сыпи, наблюдаемой на участке инъекции и на некотором удалении от него. Отек сохранялся в течение одной недели и прошел после прекращения лечения в исследовании и терапии преднизоном и дифенгидрамином. Это явление посчитали связанным с лечением. Это НЯ возникало после появления легкой сыпи на участке инъекции после первой и шестой доз лечения в исследовании.
Среди наиболее частых НЯ, наблюдаемых у ≥3 пациентов в любой группе лечения (Таблица 10), реакции на участке инъекции, назофарингит, тошнота и головная боль возникали чаще в случае mAb1, чем плацебо. Ни о каких клинически значимых изменениях показателей жизненно важных функций, объективного осмотра, данных клинических лабораторных анализов или ЭКГ не сообщали ни в одной группе.
G. Заключение
Наблюдали существенные улучшения функции легких и других параметров контроля астмы. Эффективность наблюдалась с ранних этапов и сохранялась, несмотря на отмену базисной терапии. Относительное снижение приблизительно на 87% (p<0,0001) по основному конечному показателю частоты возникновения обострений астмы у пациентов с персистирующей, умеренной - тяжелой астмой с эозинофилией наблюдали после 12-недельного лечения 300 мг mAb1 раз в неделю (5,8%) по сравнению с плацебо (44,2%). Как показано в Таблице 7, клинически и статистически значимые (без поправки на множественность) улучшения при лечении по сравнению с плацебо наблюдали в отношении показателей функции легких (ОФВ1, ПСВу), оценок симптомов астмы (ACQ) и применения альбутерола. Положительные тенденции наблюдали для ПСВв (p=0,0567) и пробуждений в ночное время (p=0,0518). Статистически значимое (без поправки на множественность) улучшение также наблюдали для оценки SNOT-22. В основной группе лечения длительное улучшение относительно базового уровня в течение исследования наблюдали для всех показателей, несмотря на отмену ИКС и БАДД. В целом mAb1 было безопасным и хорошо переносилось.
Пример 3: Биомаркерные исследования
Биомаркерный анализ проводили на пробах, полученных от субъектов, которые участвовали в клинических испытаниях mAb1 (см. Пример 2, выше). В частности, биомаркеры сыворотки/плазмы, связанные с TH2 воспалением, такие как тимусом и активацией регулируемый хемокин (TARC; CCL17), иммуноглобулин E (IgE), эотаксин-3, периостин, раково-эмбриональный антиген (РЭА), YKL-40 и эозинофилы крови, измеряли в пробах пациентов на базовом уровне и в различные точки времени после начала лечения в исследовании. Базовые уровни этих биомаркеров оценивали по потенциальному прогностическому значению для реакции на лечение. Кроме того, фракцию выдыхаемого NO (ФВОА) и эозинофилы и нейтрофилы в индуцированной мокроте измеряли в качестве биомаркерой бронхиального воспаления. Оценку выдыхаемого оксида азота проводили до спирометрии и после воздержания от приема пищи в течение по меньшей мере 1 часа, используя прибор NIOX (Aerocrine AB, Solna, Sweden). Биомаркеры анализировали, используя смешанную модель, ниже приведены средние значения, полученные методом наименьших квадратов на основе данной модели.
Субъектам с астмой (N=104) подкожно вводили либо mAb1 (300 мг), либо плацебо, в дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 и 78 исследования (то есть 12 еженедельных доз) (см. Пример 2). Пробы для биомаркерного анализа забирали у субъектов, получавших антитело и плацебо, в неделю 0, 1, 4, 8 и 12. Антигенспецифичный IgE детектировали, используя тест Phadiatop®.
TARC, эотаксин-3 и IgE оставались неизменными в ответ на плацебо (Фигуры 8, 9 и 10). Напротив, быстрое снижение TARC (среднее % изменение -22,7% в сравнении с +0,3%; p=0,0003) (Фигура 8) и эотаксина-3 (среднее % изменение -39,62% в сравнении с 12,69%; p<0,0001) (Фигура 9) наблюдалось в течение одной недели у пациентов, получавших mAb1, и сохранялось до недели 12: TARC: -26,0% в сравнении с +7,6% плацебо (p=0,0005); Эотаксин-3: -45,67% в сравнении с +5,13% плацебо (p<0,0001).
Уровни TARC изменялись в течение недели в ответ на воздействие mAb1, которое вводили подкожно в дозе 300 мг. Уровни TARC выходили на плато приблизительно при 50% от базового уровня у получавших mAb1 субъектов, несмотря на отмену ИКС. Данные позволяют предположить, что экспрессия TARC более непосредственно связана с сигнализацией IL-4R, нежели с изменениями ОФВ1 (который понижается параллельно с отменой ИКС [после Недели 4]), и что блокирование IL-4R вызывает изменение сигнатуры TH1, как наблюдали, например, при введении ИФН-гамма. Можно было бы титровать дозу mAb1, используя TARC (и, например, CXCL10), в особенности у пациентов, требующих длительного лечения и подверженных риску развития иммунных заболеваний TH1-типа.
Общий IgE сыворотки также снизился после лечения mAb1. Ответ общего IgE сыворотки был более гетерогенным и отсроченным по сравнению с ответом TARC. Средние (SD) базовые уровни IgE составляли 694,68 МЕ/л (1837,82) для группы плацебо (n=52) и 657,66 (1482,25) для группы mAb1 (n=52), тогда как медианное значение составляло 169,95 для группы плацебо и 206,15 для группы mAb1. Несмотря на такую гетерогенность, наблюдали тенденцию к уменьшению IgE у пациентов, получавших mAb1, по сравнению с плацебо, однако только начиная с недели 4. IgE сыворотки значительно снизился в группе mAb1 по сравнению с плацебо (среднее % изменение -10,1% в сравнении с +13,5%; p=0,0325), начиная с недели 4, и продолжал снижаться до недели 12 (среднее % изменение -36,8% для REGN668/SAR231893 в сравнении с -5,5% для плацебо; p<0,0001) (Фигура 10).
Все изменения относительно базового уровня и плацебо в Неделю 12 для ФВОА, TARC, эотаксин-3 и IgE говорили в пользу mAb1 (все P<0,001) (Таблица 11). Никакие различия относительно базового уровня или между группами лечения не наблюдали для YKL-40 или РЭА.
Таблица 11 Процентное изменение относительно базового уровня в Неделю 12 по фармакодинамическим конечным показателям |
|||
Исход | Среднеквадратическое процентное изменение ± стандартная ошибка | P-значение | |
Плацебо (N=52) |
mAb1 (N=52) |
||
ФВОА | 35,0±10,8 | 28,7±11,2 | <0,001 |
TARC | 7,6±6,9 | -26,0±6,9 | <0,001 |
Эотаксин-3 | 5,1±4,7 | -45,7±4,7 | <0,001 |
IgE | 5,5±3,6 | -36,8±3,6 | <0,001 |
Эозинофилы крови | 2,7±15,8 | 41,6±15,7 | 0,078 |
Наблюдалось транзиентное уменьшение уровней периостина, сопровождаемое повышением при отмене БАДД/ИКС (Фигура 11). Введение mAb1 задерживало повышение, но не предотвращало повышение выше базового уровня. Никакого согласуемого эффекта лечения не наблюдали в случае РЭА (Фигура 12) и YKL-40 (Фигура 13). Содержание эозинофилов в крови оставалось неизменным в течение Недели 6, но затем повышалось в Недели 8 и 12 (Фигура 14). Содержание эозинофилов в периферической крови не изменялось на плацебо в течение всего лечения. Различие между лечением не было значимым, с пограничным увеличением, которое было вызвано более существенным повышением эозинофилов в крови лишь у нескольких пациентов, получавших mAb1. У большинства пациентов наблюдали слабое повышение или же таковое отсутствовало (Таблица 12).
Таблица 12 Процент пациентов, достигших пороговых значений изменений уровней эозинофилов в крови |
||
Изменение эозинофилов | Количество (%) пациентов | |
Плацебо (n=52) | mAb1 (n=52) | |
>15% увеличение | 13 (30,2) | 21 (47,7) |
15% увеличение - 0% изменения | 7 (16,3) | 6 (16,6) |
0% - 15% увеличение | 8 (18,6) | 4 (9,1) |
15% - 100% увеличение | 13 (30,2) | 6 (13,6) |
100% - 200% увеличение | 2 (4,7) | 3 (6,8) |
>200% увеличение | 0 | 4 (9,1) |
Поскольку только 3 пациента mAb1 испытывали обострение астмы в ходе исследования, невозможно сделать вывод относительно связи между базовыми уровнями биомаркеров и обострениями астмы.
Лечение mAb1 также было связано с существенным уменьшением относительно базового уровня значений ФВОА в Неделю 4, при этом ФВОА оставался ниже базового уровня вплоть до Недели 12, независимо от отмены ИКС (среднее % изменение в неделю 12: -28,7 для mAb1 и 35,0 для плацебо; p<0,0001) (Фигура 15). Напротив, значения ФВОА в группе плацебо оставались стабильными до Недели 8, с последовавшим увеличением в Неделю 12, совпавший с отменой ИКС.
Улучшение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) значимо коррелировало со снижением ФВОА (r=-0,408, p=0,009) в неделю 12 (Фигура 16). Аналогично улучшения ПСВу и ПСВв коррелировали со снижением ФВОА (Фигуры 17 и 18). Другие корреляции с ФВОА не были значимыми. См. Таблицу 13.
Таблица 13 Корреляция между ОФВ1 и PD конечными показателями |
||
Исход | Корреляция | P-значение |
ФВОА | -0,408 | <0,009 |
TARC | -0,248 | 0,10 |
Эотаксин-3 | -0,146 | 0,34 |
IgE | -0,279 | 0,06 |
Эозинофилы крови | 0,165 | 0,28 |
Анализ диаграммы рассеяния базовых уровней эозинофилов в сравнении с изменением ОФВ1 относительно базового уровня в неделю 12, как оказалось, не позволил связать базовые уровни эозинофилов и эффект лечения, измеряемый по изменению ОФВ1 относительно базового уровня в неделю 12 в группе исследования (базовый уровень эозинофилов ≥0,3×109/л) (Фигура 19). Базовый уровень эозинофилов коррелировал с уменьшением ACQ (Фигура 20) и уменьшением применения альбутерола/левалбутерола (Фигура 21). Периостин и YKL-40 на базовом уровне коррелировали с уменьшением ACQ (Фигуры 22 и 23).
Изменение ОФВ1 относительно базового уровня в неделю 12 сочеталось с отменой ИКС (начиная с недели 4). Подобные исследования не позволили связать базовые уровни TARC или IgE и изменение ОФВ1 относительно базового уровня в неделю 12 в группе исследования (базовый уровень эозинофилов ≥0,3×109/л).
Выводы
Эти результаты показывают, что mAb1 вызывало значительное уменьшение биомаркеров сыворотки, связанных с Th2 воспалением (TARC, эотаксин-3 и IgE) и бронхиальным воспалением (ФВОА) у взрослых пациентов с астмой. Корреляция между снижением ФВОА и улучшением ОФВ1 указывает на взаимосвязь между IL-4/IL-13 опосредованной противовоспалительной активностью и улучшением легочной функции при умеренной - тяжелой, неконтролируемой астме.
Объем настоящего изобретения не должен ограничиваться конкретными вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке. Более того, различные модификации, в дополнение к описанным в настоящей заявке, станут очевидны специалистам в данной области из предыдущего описания и сопровождающих фигур. Такие модификации должны быть включены в объем прилагаемой формулы изобретения.
Пример 4: Блокада сигнального пути IL-4/IL-13 ингибирует выработку IgE и ремоделирование дыхательных путей в модели на мышах эозинофильной астмы, индуцированной аллергенами пылевых клещей
ВВЕДЕНИЕ
Было показано, что аллерген пылевого клеща (HDM) вызывает Th2 иммунный ответ, включая приток Th2-клеток в легкие, и IL-4-индуцированную транс-эндотелиальную миграцию эозинофилов в легкие. Эозинофилы, или эозинофильные гранулоциты, являются основными эффекторными клетками в аллергических реакциях, при этом высвобождение содержимого гранул (содержащих IL-4) из эозинофилов способствует развитию воспаления. У астматиков, Th2-регулируемая выработка IL-4 способствует миграции эозинофилов из крови в легкие при посредстве эотаксина, мощного хемоатрактанта эозинофилов (Mochizuki et al., J. Immunol., 1998, 160(1):60-68). Кроме того, при локализации на участке воспаления, эозинофилы вырабатывают и секретируют IL-4, способствуя, таким образом, продолжению Th2-регулируемого воспаления (Bjerke et al., Respir. Med., 1996, 90(5):271-277). У пациентов с аллергической астмой индукция HDM повышала уровень IgE и цитокинов Th2 в сыворотке в течение 5 недель после индукции аллергеном (van de Pol et al., Allergy, 2012, 67(7):67-73).
В данном Примере модель HDM-индуцированной хронической астмы использовали для оценки фармакодинамических эффектов антител против IL-4R в отношении маркеров воспаления дыхательных путей у мышей. Кроме того, в этой модели оценивали влияние антител против IL-4R на отложение коллагена в дыхательных путях, так как отложение коллагена коррелирует со степенью ремоделирования дыхательных путей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
в экспериментах данного Примера использовали два различных антитела против IL-4Rα: "mAb1", полностью человеческое моноклональное антитело, специфичное к человеческому IL-4Rα (то есть антитело против IL-4R, используемое в других рабочих примерах, представленных в настоящей заявке); и "anti-mIL-4Rα", мышиное моноклональное антитело, специфичное к мышиному белку IL-4Rα. mAb1 не обладает перекрестной реактивностью с мышиным IL-4Rα; поэтому mAb1 оценивали в гуманизированных мышах, в которых ввели сконструированный человеческий IL-4 и эктодомен IL-4Rα с целью замены ими соответствующих мышиных последовательностей у мышей (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu). Мышиное антитело против мышиного IL-4Rα "anti-mIL-4Rα", с другой стороны, тестировали на мышах дикого типа (Balb/c). Также в этих экспериментах тестировали мышиный IL-13Rα2-mFc слитый белок, который действует как рецептор-ловушка, блокируя сигнализацию IL-13 в результате выключения цитокина IL-13.
В отношении модели HDM-индуцированной астмы, мышей сенсибилизировали посредством ежедневной интраназальной аппликации HDM (50 мкг на мышь в 20 мкл PBS) в течение 10 дней, с последующим перерывом (период разрешения 2 недели). Аллерген с вводили путем интраназальной аппликации HDM (50 мкг на мышь в 20 мкл PBS) три раза в неделю в течение 8 недель. Для каждого введения HDM, в течение периода сенсибилизации или провокации, мышам делали легкую анестезию изофлураном.
Мышей оставляли для акклиматизации в экспериментальной лаборатории минимум в течение 5 дней перед началом экспериментальной процедуры. В течение всей продолжительности эксперимента животные оставались в экспериментальной лаборатории в стандартных условиях при 12-часовом цикле дня/ночи со свободным доступом к корму и воде. Число мышей в клетке было ограничено максимум 5 мышами.
В общей сложности в двух экспериментах использовали 48 гуманизированных мышей, в которых человеческий IL-4 лиганд и человеческий эктодомен IL-4Rα были генно-инженерно введены с целью замены ими соответствующих мышиных последовательностей (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu). Мыши IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu имели смешанный фон C57BI/6NTac(75%)/129S6SvEvTac(25%). Кроме того, в одном из трех экспериментов использовали 20 однопометных мышей дикого типа с идентичным смешанным фоном. В каждом эксперименте мышей сенсибилизировали HDM (или PBS в контрольной группе) ежедневно, в течение десяти дней, с последующим периодом разрешения со дня 11 до дня 29. Со дня 30, животных стимулировали HDM три раза в неделю, в течение 8 недель, до дня 81, а затем усыпляли в день 85 для анализа. Мышей делили на шесть экспериментальных групп следующим образом:
(1) Несенсибилизированные, не подвергавшиеся лечению: PBS вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам не вводили антитела (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мыши n=9, однопометные особи дикого типа n=5).
(2) HDM-сенсибилизированные, не подвергавшиеся лечению: HDM вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам не вводили антитела (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мыши n=7; однопометные особи дикого типа n=5);
(3) HDM-сенсибилизированные, подвергнутые лечению anti-mIL-4Rα: HDM вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам в/б вводили anti-mIL-4Rα в дозе 50 мг/кг, два раза в неделю, с недели 7 до недели 12, в общей сложности в количестве 12 доз, в течение периода 6 недель (однопометные особи дикого типа n=5);
(4) HDM-сенсибилизированные, подвергнутые лечению антителом mAb1 против IL-4R человека: HDM вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам в/б вводили mAb1 в дозе 50 мг/кг, два раза в неделю, с недели 7 до недели 12, в общей сложности в количестве 12 доз, в течение периода 6 недель (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мыши n=12).
(5) HDM-сенсибилизированные, подвергнутые лечению мышиным IL-13Rα2-mFc слитым белком: HDM вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам в/б вводили IL-13Rα2-mFc в дозе 25 мг/кг, два раза в неделю, с недели 7 до недели 12, в общем количестве 12 доз, в течение периода 6 недель (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мыши n=7; однопометные особи дикого типа n=5);
(6) HDM-сенсибилизированные, подвергнутые введению антитела контрольного изотипа: HDM вводили интраназально в течение периодов сенсибилизации и провокации. Мышам в/б вводили изотипическое контрольное АТ в дозе 50 мг/кг, два раза в неделю, с недели 7 до недели 12, в общем количестве 12 доз в течение периода 6 недель (IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мыши n=7).
Мышей усыпляли в день 85, забирали кровь для анализа уровня иммуноглобулина сыворотки, после чего легкое (одну долю) использовали для получения одного из следующего: i) жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL), ii) ферментативно обработанного образца суспензии отдельных клеток для проточного цитометрического анализа, iii) фиксированного формалином образца для окрашивания и гистологического анализа, или iv) образца для анализа с использованием набора для анализа коллагена Sircol™™ с целью определения количества коллагена, содержащегося в доле легкого.
Жидкость BAL получали из усыпленных животных, открыв сначала трахею и введя 23G лаважную трубку через небольшой разрез в стенке трахеи. Затем в легкое вводили стерильный PBS (1 мл) и отбирали жидкость BAL через лаважную трубку, используя шприц. 100 мкл BAL наносили на колонку Cytospin, которую центрифугировали в течение 5 минут при 500 об/мин для выделения клеток и их нанесения на предметные стекла. Препараты сушили и окрашивали гематоксилин-эозином (ГЭ) для визуализации эозинофилов.
Уровень IgE сыворотки определяли количественно, используя коммерческий набор ELISA. Коротко, последовательно разведенные образцы сыворотки инкубировали с захватывающим антителом против IgE в 96-луночных планшетах и детектировали IgE биотинилированным вторичным антителом против мышиного IgE. Очищенный мышиный IgE, меченный HRP, использовали в качестве стандарта.
Уровни HDM-специфичного IgG1 в сыворотке количественно определяли с помощью ELISA. Коротко, покрытые HDM планшеты инкубировали с последовательно разведенными образцами сыворотки, после чего инкубировали с HRP-конъюгированным антителом против мышиного IgG1. Относительные уровни IgG1 в сыворотке были представлены как единицы титра (OD450 умножали на коэффициент разведения, требуемый для достижения OD450≤0,5). Забранные доли легкого мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C до стадии выделения. Для выделения коллагена, легкое гомогенизировали в охлаждаемом льдом растворе NaCl/NaHCO3 и центрифугировали при 9000×g в течение 10 мин. Эту стадию повторяли три раза, после чего полученный осадок обрабатывали пепсином в уксусной кислоте в течение 18 часов при 4°C.
Образцы центрифугировали, супернатант отбирали и смешивали с реактивом Sircol Dye Reagent для окрашивания содержащегося в образцах коллагена. Образцы промывали реактивом Acid-Salt Wash для удаления несвязанного красителя Sircol Dye, а затем смешивали с реактивом Alkali. 200 мкл каждого образца переносили в 96-луночный планшет и измеряли OD при 555 нм. Коллагеновый стандарт использовали для конечного количественного определения коллагена, содержащегося в каждом образце.
Легкие забирали у усыпленных мышей и выдерживали в полной среде DMEM на льду до обработки смесью коллагеназы и ДНКазы в буфере HBSS в течение 20 минут при 37°C. Коллагеназную активность нейтрализовали добавлением 0,5М ЭДТА, образцы центрифугировали и эритроциты лизировали буфером ACK. Суспензии клеток, полученные для каждого образца, разделяли на три отдельных пула и окрашивали смесью антител 1 (anti-CD11c-APC, anti-SiglecF-PE, anti-F4/80-FITC, anti-CD45-PerCp-Cy5.5) или смесью антител 2 (anti-CD11c-APC, anti-CD11b-PerCp-Cy5.5, anti-CD103-FITC, anti-MHCII-PE), или смесью антител 3 (anti-CD19-PE, anti-Ly6G-APC, anti-CD3-FITC, anti-CD11b-PerCp-Cy5.5) в течение 25 минут при 4°C. Окрашенные клетки фиксировали в растворе Cytofix/Cytoperm в течение 30 минут при 4°C и хранили в PBS до проточного цитометрического анализа на FACSCanto (BD Biosciences).
В модели HDM-индуцированной хронической эозинофильной астмы (ЭА), левые доли легкого забирали у 4 мышей из каждой группы для микроматричного анализа экспрессии генов с использованием технологии GeneChip®. Уровни экспрессии генов у мышей, которых сенсибилизировали и провоцировали HDM, а затем обрабатывали АТ контрольного изотипа, сравнивали с уровнями экспрессии генов у мышей, которых ложно (PBS) сенсибилизировали и провоцировали, и не подвергали обработке антителом. Порог изменения экспрессии генов устанавливали >1,5-кратного. Выборку генов, идентифицированных как дифференциально экспрессируемые у мышей, которых сенсибилизировали и провоцировали HDM, затем также анализировали в группе, в которой вводили anti-IL-4Rα, в сравнении с группой, в которой вводили изотипический контроль. Порог изменения экспрессии генов в группе, обработанной anti-IL-4Rα, в сравнении с группой, в которой вводили изотипический контроль, устанавливали >2-кратного.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Сенсибилизация и провокация HDM привели к повышению уровней IgE и HDM-специфичного IgG1. Повышение IgE было полностью заблокировано обоими АТ против IL-4Rα, но не обработкой IL-13Rα2-Fc (Фигуры 27A и 27B); на уровни HDM-специфичного IgG1 не повлияла ни одна обработка (данные не показаны).
Сенсибилизация и провокация HDM также вызвали увеличение коллагена, содержащегося в легких мышей. Содержание коллагена в легких мышей, которым вводили АТ к IL-4Rα и белок IL-13Rα2-Fc, снижалось до уровней, наблюдаемых у ложно сенсибилизированных и провоцированных мышей (Фигуры 28A и 28B).
Кроме того, обработка mAb1 предотвращала приток эозинофилов, нейтрофилов и воспалительных дендритных клеток в легкое (Фигура 29, панели A и B).
Микроматричный анализ мРНК, выделенной из ткани легкого HDM-индуцированных IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мышей, которым вводили антитело контрольного изотипа, выявил дифференциальную экспрессию 1468 генов (826 генов апрегулированы и 642 - даунрегулированы) по сравнению с ложно сенсибилизированными и провоцированными мышами. Обработка mAb1 HDM-индуцированных IL-4hu/huIL-4Rαhu/hu мышей привела к изменениям экспрессии только 521 гена (по сравнению с ложно сенсибилизированными/провоцированными мышами), обеспечивая эффективное блокирование приблизительно 65% генов, затронутых HDM сенсибилизацией/провокацией (>1,5-кратное изменение, p<0,05). Особый интерес представляет тот факт, что mAb1 опосредовало даунрегуляцию экспрессии генов нескольких представителей семейства цитокина IL-1, в частности IL-1α (2,9-кратную), IL-33 (2,6-кратную) и IL-18 связывающего белка (1,5-кратную). Экспрессия гена IL-1β не была увеличена в HDM-индуцированной группе, обработанной контрольным изотипом (по сравнению с ложно сенсибилизированными/провоцированными мышами), но была уменьшена (1,5-кратно) в группе, обработанной mAb1. Экспрессия гена Th1 воспалительных цитокинов, IL-12β и IFN-γ, была также даунрегулирована при введении mAb1 по сравнению с группой, обработанной контрольным изотипом. В частности, восемь генов, кодирующих хемокины-лиганды, вовлеченные в хоуминг и направленную миграцию клеток, были даунрегулированы в группе, обработанной mAb1, по сравнению с группой, обработанной контрольным изотипом: Ccl11 (~9-кратное снижение), Ccl8 и Cxcl2 (оба ~5-кратное снижение), Cxcl1, Ccl7, Ccl6 (все ~3-кратное снижение), Ccl2 и Ccl9 (примерно 2-кратное снижение).
ВЫВОДЫ
В данном Примере показано, что блокада IL-4 сигнализации через рецепторы I типа и II типа антителами против IL-4Rα подавляет воспалительные и фиброзные изменения в легких HDM-провоцированных мышей, а также изменения сигнатуры генов, которые вызывает HDM. Другие варианты осуществления представлены в формуле изобретения.
Claims (54)
1. Способ лечения умеренной-тяжелой астмы, который уменьшает частоту возникновения обострений астмы и улучшает один или более связанных с астмой параметров, у субъекта с умеренной-тяжелой астмой, нуждающегося в этом, включающий последовательно введение субъекту единичной начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где за введением единичной начальной дозы следует введение одной или более дополнительных доз указанной фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164.
2. Способ по п.1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно, и последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
3. Способ по п.1, где каждая из начальной дозы и дополнительных доз включают от 75 мг до 600 мг указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
4. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
5. Способ по п.1, где указанная фармацевтическая композиция, включающая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляет собой дополнительное лечение к умеренно-высокой дозе ингаляционного кортикостероида (ИКС) и второго контролирующего лекарственного средства.
6. Способ по п.1, где второе контролирующее лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО), ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), ингибитора интерлейкина-5 (IL-5), ингибитора интерлейкина-8 (IL-8), ингибитора интерлейкина Е (IgE), ингибитора лейкотриена, кортикостероида, метилксантина, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС), недокромила натрия, кромолина натрия, бета2-агониств длительного действия (БАДД), противогрибкового средства и их комбинации.
7. Способ по п.1, где каждую дополнительную дозу вводят через 1-8 недель после введения непосредственно предшествующей дозы.
8. Способ по п.1, где субъекту вводят по меньшей мере 8 дополнительных доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где каждую дополнительную дозу вводят через 1 неделю после непосредственно предшествующей дозы.
9. Способ по п.1, где уровень экспрессии одного или более генных продуктов, выбранных из группы, состоящей из тимуса и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40, снижается у субъекта относительно базового уровня.
10. Способ дополнительного поддерживающего лечения умеренной-тяжелой астмы, который снижает или устраняет зависимость пациента с астмой от ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и/или бета-агонистов длительного действия (БАДД) для лечения одного или более обострений астмы, включающий:
(a) отбор пациента, который имеет умеренную-тяжелую астму, которая поддается частичному контролю или не поддается контролю с применением базисной терапии астмы, включающей ИКС, БАДД или их комбинацию;
(b) введение пациенту дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), с определенной частотой в течение начального периода лечения, с сохранением базисной терапии астмы у пациента в течение начального периода лечения; и
(c) постепенное снижение или отмену дозы ИКС и/или БАДД, вводимых пациенту, в течение последующего периода лечения с продолжением введения указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в течение начального периода лечения, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164.
11. Способ по п.10, где ИКС представляет собой флутиказон, будесонид или мометазон.
12. Способ по п.10, где БАДД представляет собой салметерол или формотерол.
13. Способ по п.10, где комбинация ИКС/БАДД представляет собой флутиказон/салметерол, будесонид/формотерол или мометазон/формотерол.
14. Способ по п.10, где дозу БАДД отменяют в конце начального периода лечения.
15. Способ по п.10, где дозу БАДД и/или ИКС постепенно снижают или отменяют в течение 2-8 недель.
16. Способ по п.10, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно, и последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
17. Способ по п.10, где каждая из начальной дозы и дополнительных доз включает от 75 мг до 600 мг указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
18. Способ по п.10, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
19. Способ по п.10, где уровень экспрессии одного или более генных продуктов, выбранных из группы, состоящей из тимуса и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40, снижается у субъекта относительно базового уровня.
20. Способ лечения умеренной-тяжелой астмы у субъекта, астма которого неадекватно контролируется умеренно-высокой дозой ингаляционного кортикостероида (ИКС) и второго контролирующего лекарственного средства, включающий последовательное введение субъекту единичной начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где за введением единичной начальной дозы следует введение одной или более дополнительных доз указанной фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой дополнительное лечение и понижает пероральное применение стероидов и улучшает функцию легких.
21. Способ по п.20, где системный кортикостероид вводят субъекту до, после и одновременно с фармацевтической композицией.
22. Способ по любому из пп.1-21, где начальная доза содержит и дополнительные дозы фармацевтической композиции каждая содержит одно и то же количество указанных антитела или антигенсвязывающего фрагмента.
23. Способ по любому из пп.1-21, где начальную дозу и дополнительные дозы фармацевтической композиции вводят каждые две недели.
24. Способ по любому из пп.1-21, где начальную дозу и дополнительные дозы фармацевтической композиции вводят каждые четыре недели.
25. Применение антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), для лечения умеренной-тяжелой астмы, которое уменьшает частоту возникновения обострений астмы и улучшает один или более связанных с астмой параметров, у субъекта с умеренной-тяжелой астмой, нуждающегося в этом, включающее последовательное введение субъекту единичной начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где за введением единичной начальной дозы следует введение одной или более дополнительных доз указанной фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164.
26. Применение по п.25, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно, и последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
27. Применение по п.25, где каждая из начальной дозы и дополнительных доз включают от 75 мг до 600 мг указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
28. Применение по п.25, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
29. Применение по п.25, где указанная фармацевтическая композиция, включающая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, представляет собой дополнительное лечение к умеренно-высокой дозе ингаляционного кортикостероида (ИКС) и второго контролирующего лекарственного средства.
30. Применение по п.29, где второе контролирующее лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из: ингибитора фактора некроза опухоли (ФНО), ингибитора интерлейкина-1 (IL-1), ингибитора интерлейкина-5 (IL-5), ингибитора интерлейкина-8 (IL-8), ингибитора интерлейкина Е (IgE), ингибитора лейкотриена, кортикостероида, метилксантина, нестероидного противовоспалительного лекарственного средства (НПВС), недокромила натрия, кромолина натрия, бета2-агонистов длительного действия (БАДД), противогрибкового средства и их комбинации.
31. Применение по п.25, где каждую дополнительную дозу вводят через 1-8 недель после введения непосредственно предшествующей дозы.
32. Применение по п.25, где субъекту вводят по меньшей мере 8 дополнительных доз антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где каждую дополнительную дозу вводят через 1 неделю после непосредственно предшествующей дозы.
33. Применение по п.25, где уровень экспрессии одного или более генных продуктов, выбранных из группы, состоящей из тимуса и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40, снижается у субъекта относительно базового уровня.
34. Применение фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), в качестве дополнения в лечении умеренной-тяжелой астмы, которое снижает или устраняет зависимость пациента с астмой от ингаляционных кортикостероидов (ИКС) и/или бета-агонистов длительного действия (БАДД) для лечения одного или более обострений астмы, включающее:
(a) отбор пациента с умеренной-тяжелой астмой, который имеет умеренную-тяжелую астму, которая поддается частичному контролю или не поддается контролю с применением базисной терапии астмы, включающей ИКС, БАДД или их комбинацию;
(b) введение пациенту дозы антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, которые специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), с некоторой частотой в течение начального периода лечения, с сохранением базисной терапии астмы у пациента в течение начального периода лечения; и
(c) постепенное снижение или отмену дозы ИКС и/или БАДД, вводимых пациенту, в течение последующего периода лечения с продолжением введения указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента в течение начального периода лечения, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164.
35. Применение по п.34, где ИКС представляет собой флутиказон, будесонид или мометазон.
36. Применение по п.34, где БАДД представляет собой салметерол или формотерол.
37. Применение по п.34, где комбинация ИКС/БАДД представляет собой флутиказон/салметерол, будесонид/формотерол или мометазон/формотерол.
38. Применение по п.34, где дозу БАДД отменяют в конце начального периода лечения.
39. Применение по п.34, где дозу БАДД и/или ИКС постепенно снижают или отменяют в течение 2-8 недель.
40. Применение по п.34, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают тяжелую цепь, включающую последовательности областей, определяющих комплементарность (HCDR), тяжелой цепи, включающие SEQ ID NO: 148, 150, 152 соответственно, и последовательности областей, определяющих комплементарность (LCDR), легкой цепи, включающие SEQ ID NO: 156, 158 и 160 соответственно.
41. Применение по п.34, где каждая из начальной дозы и дополнительных доз включают от 75 мг до 600 мг указанных антитела или его антигенсвязывающего фрагмента.
42. Применение по п.34, где фармацевтическую композицию вводят субъекту системно, подкожно, внутривенно или интраназально.
43. Применение по п.34, где уровень экспрессии одного или более генных продуктов, выбранных из группы, состоящей из тимуса и активацией регулируемого хемокина (TARC), IgE, эотаксина-3, периостина, раково-эмбрионального антигена (РЭА) и YKL-40, снижается у субъекта относительно базового уровня.
44. Применение фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), в лечении умеренной-тяжелой астмы у субъекта, астма которого неадекватно контролируется умеренно-высокой дозой ингаляционного кортикостероида (ИКС) и второго контролирующего лекарственного средства, включающее последовательно введение субъекту единичной начальной дозы фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент специфично связывают рецептор интерлейкина 4 (IL-4R), и где за введением единичной начальной дозы следует введение одной или более дополнительных доз указанной фармацевтической композиции, включающей антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где указанные антитело или его антигенсвязывающий фрагмент включают последовательности областей, определяющих комплементарность (CDR), тяжелой цепи и легкой цепи из пары последовательностей вариабельной области тяжелой цепи (HCVR) / вариабельной области легкой цепи (LCVR) SEQ ID NO: 162/164, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой дополнительное лечение и понижает пероральное применение стероидов и улучшает функцию легких.
45. Применение по п.44, где системный кортикостероид вводят субъекту до, после и одновременно с фармацевтической композицией.
46. Применение по любому из пп.25-45, где начальная доза содержит и дополнительные дозы фармацевтической композиции каждая содержит одно и то же количество указанных антитела или антигенсвязывающего фрагмента.
47. Применение по любому из пп.25-45, где начальную дозу и дополнительные дозы фармацевтической композиции вводят каждые две недели.
48. Применение по любому из пп.25-45, где начальную дозу и дополнительные дозы фармацевтической композиции вводят каждые четыре недели.
Applications Claiming Priority (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261691625P | 2012-08-21 | 2012-08-21 | |
US61/691,625 | 2012-08-21 | ||
US201361758097P | 2013-01-29 | 2013-01-29 | |
US61/758,097 | 2013-01-29 | ||
US201361761279P | 2013-02-06 | 2013-02-06 | |
US61/761,279 | 2013-02-06 | ||
US201361783796P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/783,796 | 2013-03-14 | ||
US201361805797P | 2013-03-27 | 2013-03-27 | |
US61/805,797 | 2013-03-27 | ||
FR1356994 | 2013-07-16 | ||
FR1356994 | 2013-07-16 | ||
PCT/US2013/055747 WO2014031610A1 (en) | 2012-08-21 | 2013-08-20 | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018128137A Division RU2801531C2 (ru) | 2012-08-21 | 2013-08-20 | Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015109716A RU2015109716A (ru) | 2016-10-10 |
RU2690675C2 true RU2690675C2 (ru) | 2019-06-05 |
Family
ID=50148186
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015109716A RU2690675C2 (ru) | 2012-08-21 | 2013-08-20 | Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9574004B2 (ru) |
EP (4) | EP4324479A3 (ru) |
JP (3) | JP6306588B2 (ru) |
KR (3) | KR102502640B1 (ru) |
CN (2) | CN104755495A (ru) |
AR (1) | AR092177A1 (ru) |
AU (3) | AU2013305945B2 (ru) |
BR (1) | BR112015003590A8 (ru) |
CA (1) | CA2882416A1 (ru) |
DK (1) | DK2888281T3 (ru) |
ES (3) | ES2971088T3 (ru) |
HK (1) | HK1211605A1 (ru) |
HR (1) | HRP20181963T1 (ru) |
HU (1) | HUE064945T2 (ru) |
IL (2) | IL293398B1 (ru) |
IN (1) | IN2015KN00414A (ru) |
LT (1) | LT2888281T (ru) |
MX (1) | MX371344B (ru) |
NZ (3) | NZ631562A (ru) |
PL (3) | PL4011915T3 (ru) |
PT (2) | PT4011915T (ru) |
RS (1) | RS58091B1 (ru) |
RU (1) | RU2690675C2 (ru) |
SG (2) | SG10201701331SA (ru) |
SI (1) | SI2888281T1 (ru) |
TW (1) | TWI656880B (ru) |
UY (1) | UY34984A (ru) |
WO (1) | WO2014031610A1 (ru) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7608693B2 (en) * | 2006-10-02 | 2009-10-27 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human IL-4 receptor |
US8945559B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-02-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (IL-4R) antibodies |
US9574004B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-02-21 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
TWI739625B (zh) * | 2012-08-21 | 2021-09-11 | 法商賽諾菲生物技術公司 | 投與il-4r拮抗劑以治療或預防氣喘之方法 |
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
PL3010539T3 (pl) | 2013-06-21 | 2020-01-31 | Sanofi Biotechnology | Sposoby leczenia polipowatości nosa przez podawanie antagonisty il-4r |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
US20160367520A1 (en) | 2014-02-10 | 2016-12-22 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers for lung disease treatment |
SI3104853T1 (sl) | 2014-02-10 | 2020-03-31 | Respivant Sciences Gmbh | Zdravljenje s stabilizatorji mastocitov za sistemske motnje |
IL247290B (en) * | 2014-02-21 | 2021-06-30 | Sanofi Biotechnology | Methods of treating or preventing asthma by adding an il-4r antagonist |
CA2939506C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist |
NO2785538T3 (ru) * | 2014-05-07 | 2018-08-04 | ||
MA40164A (fr) * | 2014-06-27 | 2017-05-03 | Sanofi Sa | Anticorps bispécifiques anti-il4-il13 |
TW201628647A (zh) | 2014-06-27 | 2016-08-16 | 賽諾菲公司 | 抗-il4-il13雙特異性抗體 |
PT3973987T (pt) * | 2014-09-15 | 2024-04-01 | Regeneron Pharma | Combinação compreendendo um antagonista de il-4r, um corticoesteroide e um agonista beta2-adrenérgico de ação prolongada para tratar a asma |
CA2967602A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
CN113412818B (zh) * | 2014-12-09 | 2022-11-04 | 瑞泽恩制药公司 | 具有人源化分化簇274基因的非人动物 |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
EP3331522A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-06-13 | Patara Pharma LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
CN113372446A (zh) | 2016-06-08 | 2021-09-10 | 苏州康乃德生物医药有限公司 | 用于结合白细胞介素4受体的抗体 |
US20180056018A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-01 | Cephalon, Inc. | Inhalation Systems, Devices and Methods |
AU2017321495A1 (en) | 2016-08-31 | 2019-03-21 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis |
KR20240065318A (ko) * | 2016-09-01 | 2024-05-14 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
US10485844B2 (en) | 2016-09-22 | 2019-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor |
JP2019531308A (ja) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 |
EP3532500A1 (en) * | 2016-10-31 | 2019-09-04 | Vectura Limited | Inhalable powder composition comprising il-13 antibody |
EP3957752A3 (en) | 2017-04-13 | 2022-06-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and inhibition of inflammatory lung diseases in patients having risk alleles in the genes encoding il33 and il1rl1 |
CN110770250A (zh) | 2017-04-21 | 2020-02-07 | 金德雷德生物科学股份有限公司 | 用于兽医用途的il4/il13受体分子 |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
CA3079946A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
US20200397343A1 (en) * | 2017-11-15 | 2020-12-24 | Venkata Satya Suresh ATTILI | A device and method to determine the mean/average control of asthma/copd over time and compliance to treatment |
MX2020012064A (es) | 2018-05-13 | 2021-04-13 | Regeneron Pharma | Metodos para tratar la dermatitis atopica administrando un inhibidor de il-4r. |
WO2020038454A1 (zh) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其抗原结合片段及其医药用途 |
CN110872349A (zh) | 2018-09-04 | 2020-03-10 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 结合人il-4r的抗体、其制备方法和用途 |
CN111057721B (zh) | 2018-10-12 | 2021-03-16 | 百奥赛图(北京)医药科技股份有限公司 | 人源化IL-4和/或IL-4Rα改造动物模型的制备方法及应用 |
CN111518211B (zh) | 2018-12-25 | 2022-06-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素4受体α单克隆抗体的制药用途 |
MX2021007845A (es) * | 2018-12-27 | 2021-09-30 | Akeso Biopharma Inc | Anticuerpos contra il-4ra humano y uso de los mismos. |
MX2021010560A (es) * | 2019-03-06 | 2021-11-12 | Regeneron Pharma | Inhibidores de la via il-4/il-13 para una eficacia aumentada en el tratamiento de cancer. |
KR20210143246A (ko) | 2019-03-21 | 2021-11-26 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 알레르기 치료용 il-4/il-13 경로 억제제 및 형질 세포 절제의 병용 |
MX2021013427A (es) * | 2019-05-01 | 2022-01-31 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar o prevenir el asma mediante la administracion un antagonista de il-33. |
CN111592597B (zh) * | 2019-05-29 | 2022-04-26 | 山东博安生物技术股份有限公司 | 白介素4受体(il-4r)结合蛋白及其用途 |
BR112022000740A2 (pt) * | 2019-07-16 | 2022-07-05 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r |
BR112022000581A2 (pt) | 2019-08-05 | 2022-03-03 | Regeneron Pharma | Métodos para tratamento de alergia e intensificação de imunoterapia específica dos alergénos através da administração de um antagonista de il-4r |
EP3992974A1 (en) | 2020-11-02 | 2022-05-04 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating digitally-identified il-4/il-13 related disorders |
US11723974B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-08-15 | Sanofi-Aventis Biotechnology | Methods for treating digitally identified IL-4/IL-13-related disorders by administering an anti-IL4R-alpha antibody |
AU2021223128A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-09-08 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing anti-IL-4R antibody and use thereof |
CN113527485A (zh) * | 2020-04-17 | 2021-10-22 | 上海麦济生物技术有限公司 | 抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用 |
CN117327181A (zh) * | 2020-06-22 | 2024-01-02 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 抗IL-4Rα的单域抗体以及应用和药物 |
TW202231663A (zh) | 2020-12-22 | 2022-08-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗il-4r抗體或其抗原結合片段的複合物及醫藥用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010053751A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
Family Cites Families (94)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1356994A (fr) | 1963-02-08 | 1964-04-03 | Objets décoratifs et procédé pour leur fabrication | |
GB8808015D0 (en) | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Ritter M A | Chemical compounds |
WO1990005183A1 (en) | 1988-10-31 | 1990-05-17 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
BR9205967A (pt) | 1991-05-03 | 1994-07-26 | Seragen Inc | Moléculas marcadas com receptor de interleucina tratamento de artrite inflamatória |
JP3315427B2 (ja) | 1992-03-05 | 2002-08-19 | 大日本除蟲菊株式会社 | 皮膚炎治療剤 |
US5714146A (en) | 1992-08-26 | 1998-02-03 | Board Of Regents Of The University Of Washington | IL-4 bone therapy |
EP0604693A1 (en) | 1992-12-29 | 1994-07-06 | Schering-Plough | Monoclonal antibodies against the human interleukin-4 receptor and hybridomas producing the same |
ZA946875B (en) | 1993-09-07 | 1995-07-06 | Smithkline Beecham Corp | Recombinant il4 antibodies useful in treatment of il4 mediated disorders |
DE69931377T2 (de) | 1998-09-18 | 2007-05-10 | Dynavax Technologies Corp., Berkeley | Verfahren zur behandlung von ig-e assozierten krankheiten und zusammensetzungen zur verwendung in diesen verfahren |
US6927044B2 (en) | 1998-09-25 | 2005-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | IL-1 receptor based cytokine traps |
DE16192152T1 (de) | 2000-05-26 | 2020-08-06 | Immunex Corporation | Verwendung von interleukin-4 rezeptor (il-4r) antikörpern und zusammensetzungen davon |
US7879328B2 (en) | 2000-06-16 | 2011-02-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator |
JP4976636B2 (ja) | 2000-07-26 | 2012-07-18 | 株式会社鳳凰堂 | 止痒性組成物及び創傷治癒促進組成物 |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
EP1229034B1 (en) | 2001-01-31 | 2005-04-13 | Pfizer Products Inc. | Nicotinamide derivatives and their mimetics as inhibitors of PDE4 isozymes |
US8178098B2 (en) | 2001-04-03 | 2012-05-15 | National Jewish Health | Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies |
US20030103938A1 (en) | 2001-05-09 | 2003-06-05 | Alk-Abello A/S | Pharmaceutical compositions for preventing or treating Th1 and Th2 cell related diseases by modulating the Th1/Th2 ratio |
EP1390067A1 (en) | 2001-05-11 | 2004-02-25 | Novartis AG | Compositions for use in treating ige-associated disorders |
JP4339598B2 (ja) | 2001-05-23 | 2009-10-07 | デュオトール アーベー | 毒素サブユニットまたはそのフラグメントと共に、又はこれとコンジュゲートされたアレルゲンの経皮投与によるアレルギー反応の抑制 |
ATE517855T1 (de) | 2001-11-30 | 2011-08-15 | Biogen Idec Inc | Antikörper gegen chemotaktische monozytenproteine |
ATE435239T1 (de) | 2002-03-29 | 2009-07-15 | Schering Corp | Menschliche monoklonale antikörper gegen interleukin-5 sowie diese umfassende verfahren und zusammensetzungen |
MXPA05005528A (es) | 2002-11-26 | 2006-04-05 | Alk Abello As | Producto farmaceutico de alergeno. |
JP4764334B2 (ja) | 2003-02-01 | 2011-08-31 | タノックス インコーポレーテッド | 高親和性抗ヒトIgE抗体 |
US7923209B2 (en) | 2003-03-14 | 2011-04-12 | Anergis, S.A. | Allergen peptide fragments and use thereof |
US7208579B2 (en) | 2003-05-30 | 2007-04-24 | The Regents Of The University Of California | IL4 receptor antagonists for horse, dog and cat |
CN1856325A (zh) * | 2003-09-23 | 2006-11-01 | Pdl生物制药股份有限公司 | 用抗il-2受体的抗体治疗呼吸道疾病 |
ATE548388T1 (de) | 2003-11-07 | 2012-03-15 | Immunex Corp | An den interleukin-4-rezeptor bindende antikörper |
WO2005063817A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Amgen Inc. | Methods for identifying functional antibodies |
CA2554596A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Il-4/il-13 specific polypetides and therapeutic uses thereof |
US20090098142A1 (en) | 2004-06-09 | 2009-04-16 | Kasaian Marion T | Methods and compositions for treating and monitoring treatment of IL-13-associated disorders |
TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
JP5234445B2 (ja) | 2004-10-05 | 2013-07-10 | 源一郎 杣 | 薬剤 |
WO2006083390A2 (en) | 2004-12-07 | 2006-08-10 | Children's Hospital Medical Center | Eotaxin-3 in eosinophilic esophagitis |
TW200902555A (en) | 2005-01-03 | 2009-01-16 | Hoffmann La Roche | Antibodies against IL-13 receptor alpha 1 and uses thereof |
US8679545B2 (en) | 2005-11-12 | 2014-03-25 | The Regents Of The University Of California | Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
US8324192B2 (en) | 2005-11-12 | 2012-12-04 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
CN101578298A (zh) | 2006-01-24 | 2009-11-11 | 杜门蒂斯有限公司 | 结合il-4和/或il-13的配体 |
US7582298B2 (en) | 2006-06-02 | 2009-09-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity antibodies to human IL-6 receptor |
CN101517011B (zh) | 2006-07-21 | 2013-01-16 | 巴斯福公司 | 含铁氧体的合成云母基珠光颜料 |
JP4221018B2 (ja) | 2006-08-31 | 2009-02-12 | トヨタ自動車株式会社 | 頭部保護エアバッグ装置 |
PT2769992T (pt) | 2006-10-02 | 2021-03-11 | Regeneron Pharma | Anticorpos humanos com elevada afinidade para o receptor de il-4 humana |
WO2008073627A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-06-19 | Alba Therapeutics Corporation | Method of diagnosing and treating asthma |
EP2022507A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-11 | Universität Hamburg | Antibody compositions specific for lgE, lgG4 and lgA epitopes as tools for the design of hypoallergenic molecules for specific immunotherapy |
US20090062168A1 (en) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | Joseph Timar | Process for making a two-cycle gasoline engine lubricant |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
WO2009061819A1 (en) | 2007-11-05 | 2009-05-14 | The Regents Of The University Of Colorado | Minimally-invasive measurement of esophageal inflammation |
US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
CA2708871C (en) | 2007-12-21 | 2017-11-21 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r.alpha.) - 173 |
WO2009121847A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Apogenix Gmbh | Binding agents directed against il-4 receptor for the treatment of tumors, inflammatory and immunological disorders |
DE202008006598U1 (de) | 2008-04-11 | 2008-10-02 | Alk-Abelló A/S | Allergie-Impfstoff-Formulierung zur mucosalen Verabreichung |
US20090264392A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Meritage Pharma, Inc. | Treating eosinophilic esophagitis |
US20110301046A1 (en) | 2008-12-01 | 2011-12-08 | Children's Hospital Medical Center | Methods of Determining Efficacy of Glucocorticoid Treatment of Eosinophilic Esophagitis |
WO2010120511A2 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-21 | Altair Therapeutics, Inc. | Method of treating respiratory disorders |
US8497528B2 (en) | 2010-05-06 | 2013-07-30 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Method for fabricating a strained structure |
AU2010291171B2 (en) | 2009-09-07 | 2015-10-29 | Dbv Technologies | Method of treating eosinophilic esophagitis |
AU2010348732B2 (en) | 2010-03-16 | 2013-11-14 | Airsonett Ab | Treatment of asthma, allergic rhinitis and improvement of quality of sleep by Temperature controlled Laminar Airflow treatment |
CA2802853C (en) | 2010-06-16 | 2016-07-26 | Bruce Chandler May | Use of levocetirizine and montelukast in the treatment of influenza, common cold and inflammation |
US20120164080A1 (en) | 2010-06-24 | 2012-06-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods of treatment for esophageal inflammation |
UA111731C2 (uk) | 2010-10-06 | 2016-06-10 | Рідженерон Фармасьютікалз, Інк. | Стабілізована композиція, яка містить антитіло до рецептора інтерлейкіну-4 (іl-4r), варіанти |
US8945559B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-02-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-interleukin-4 receptor (IL-4R) antibodies |
PL2627673T3 (pl) * | 2010-10-15 | 2018-01-31 | Medimmune Ltd | Terapie poprawiające funkcje płuc |
CA2824043A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Marc E. Rothenberg | Esophageal cytokine expression profiles in eosinophilic esophagitis |
US20130052190A1 (en) | 2011-02-22 | 2013-02-28 | Oxagen Limited | CRTH2 Antagonists for Treatment of Eosinophilic Diseases and Conditions |
EP2723899B1 (en) | 2011-06-21 | 2020-11-18 | Children's Hospital Medical Center | Diagnostic methods for eosinophilic esophagitis |
KR20130011821A (ko) | 2011-07-22 | 2013-01-30 | 삼성전자주식회사 | 거래 관련 서비스 제공 방법 및 그 장치 |
CN103974706A (zh) | 2011-10-06 | 2014-08-06 | N·V·努特里奇亚 | 嗜酸细胞性食管炎的治疗 |
WO2013066780A2 (en) | 2011-11-01 | 2013-05-10 | Medimmune, Llc | Methods for reducing the frequency and severity of acute exacerbations of asthma |
BR112014014558A8 (pt) | 2011-12-16 | 2017-07-04 | Atopix Therapeutics Ltd | composição farmacêutica, uso de um antagonista de crth2 e de um inibidor de bomba de prótons, e, kit para o tratamento de esofagite eosinofílica |
EP2677838B1 (en) | 2012-06-18 | 2017-12-06 | Whirlpool Corporation | Microwave heating apparatus |
US9574004B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-02-21 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an IL-4R antagonist |
NZ731864A (en) | 2012-09-07 | 2022-07-01 | Regeneron Pharma | Methods for treating atopic dermatitis by administering an il-4r antagonist |
CN103674979B (zh) | 2012-09-19 | 2016-12-21 | 同方威视技术股份有限公司 | 一种行李物品ct安检系统及其探测器装置 |
US10132809B2 (en) | 2012-10-10 | 2018-11-20 | Rhote Island Hospital | Differential expression of protein markers for the diagnosis and treatment of eosinophilic esophagitis |
JO3532B1 (ar) | 2013-03-13 | 2020-07-05 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد انترلوكين-33 واستعمالاتها |
TWI633891B (zh) | 2013-06-04 | 2018-09-01 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法 |
PL3010539T3 (pl) | 2013-06-21 | 2020-01-31 | Sanofi Biotechnology | Sposoby leczenia polipowatości nosa przez podawanie antagonisty il-4r |
TWI634900B (zh) | 2013-07-11 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 藉由投與il-4r抑制劑治療嗜酸性食道炎的方法 |
CA2939506C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating skin infection by administering an il-4r antagonist |
PT3973987T (pt) | 2014-09-15 | 2024-04-01 | Regeneron Pharma | Combinação compreendendo um antagonista de il-4r, um corticoesteroide e um agonista beta2-adrenérgico de ação prolongada para tratar a asma |
CA2967602A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating chronic sinusitis with nasal polyps by administering an il-4r antagonist |
CA3014202A1 (en) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for enhancing efficacy of a vaccine by administering an il-4r antagonist |
KR20240065318A (ko) | 2016-09-01 | 2024-05-14 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Il-4r 길항제를 투여함에 의해 알레르기를 예방하거나 치료하기 위한 방법 |
US10485844B2 (en) | 2016-09-22 | 2019-11-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating severe atopic dermatitis by administering an IL-4R inhibitor |
TW202332696A (zh) | 2016-12-01 | 2023-08-16 | 美商再生元醫藥公司 | 治療發炎症狀的方法 |
WO2019028367A1 (en) | 2017-08-04 | 2019-02-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | METHODS OF TREATING ESOPHAGITIS WITH ACTIVE EOSINOPHILES |
CA3079946A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |
EP3797172A1 (en) | 2018-05-22 | 2021-03-31 | Alk-Abelló A/S | Biomarker methods for treatment of atopic disease by immunotherapy |
KR102330596B1 (ko) | 2018-11-09 | 2021-11-26 | 아주대학교산학협력단 | 인간 il-4 수용체 알파에 대한 고친화도 인간 항체 및 이의 용도 |
MX2021013427A (es) | 2019-05-01 | 2022-01-31 | Sanofi Biotechnology | Metodos para tratar o prevenir el asma mediante la administracion un antagonista de il-33. |
BR112022000740A2 (pt) | 2019-07-16 | 2022-07-05 | Sanofi Biotechnology | Métodos para tratamento ou prevenção de asma por administração de um antagonista de il-4r |
US11723974B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-08-15 | Sanofi-Aventis Biotechnology | Methods for treating digitally identified IL-4/IL-13-related disorders by administering an anti-IL4R-alpha antibody |
US20220169739A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-06-02 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating asthma in pediatric subjects by administering an il-4r antagonist |
CA3226781A1 (en) | 2021-07-26 | 2023-02-02 | Nikhil AMIN | Methods for treating chronic spontaneous urticaria by administering an il-4r antagonist |
US20230183362A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-06-15 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating prurigo nodularis by administering an il-4r antagonist |
-
2013
- 2013-08-20 US US13/971,334 patent/US9574004B2/en active Active
- 2013-08-20 EP EP23202532.0A patent/EP4324479A3/en active Pending
- 2013-08-20 RU RU2015109716A patent/RU2690675C2/ru active
- 2013-08-20 CN CN201380054710.6A patent/CN104755495A/zh active Pending
- 2013-08-20 EP EP21199451.2A patent/EP4011915B8/en active Active
- 2013-08-20 IN IN414KON2015 patent/IN2015KN00414A/en unknown
- 2013-08-20 TW TW102129743A patent/TWI656880B/zh active
- 2013-08-20 JP JP2015528576A patent/JP6306588B2/ja active Active
- 2013-08-20 PT PT211994512T patent/PT4011915T/pt unknown
- 2013-08-20 DK DK13759908.0T patent/DK2888281T3/en active
- 2013-08-20 EP EP18194745.8A patent/EP3470432B1/en not_active Revoked
- 2013-08-20 IL IL293398A patent/IL293398B1/en unknown
- 2013-08-20 NZ NZ631562A patent/NZ631562A/en active IP Right Revival
- 2013-08-20 ES ES21199451T patent/ES2971088T3/es active Active
- 2013-08-20 HU HUE21199451A patent/HUE064945T2/hu unknown
- 2013-08-20 PL PL21199451.2T patent/PL4011915T3/pl unknown
- 2013-08-20 SG SG10201701331SA patent/SG10201701331SA/en unknown
- 2013-08-20 KR KR1020227011842A patent/KR102502640B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-20 MX MX2015002292A patent/MX371344B/es active IP Right Grant
- 2013-08-20 KR KR1020217030423A patent/KR102386304B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-20 BR BR112015003590A patent/BR112015003590A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-08-20 ES ES13759908T patent/ES2701093T3/es active Active
- 2013-08-20 AU AU2013305945A patent/AU2013305945B2/en active Active
- 2013-08-20 AR ARP130102945A patent/AR092177A1/es unknown
- 2013-08-20 KR KR1020157005821A patent/KR102307248B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-20 SG SG11201500889TA patent/SG11201500889TA/en unknown
- 2013-08-20 PL PL13759908T patent/PL2888281T3/pl unknown
- 2013-08-20 CN CN201910609773.2A patent/CN110624107A/zh active Pending
- 2013-08-20 CA CA2882416A patent/CA2882416A1/en active Pending
- 2013-08-20 WO PCT/US2013/055747 patent/WO2014031610A1/en active Application Filing
- 2013-08-20 NZ NZ744109A patent/NZ744109A/en unknown
- 2013-08-20 SI SI201331270T patent/SI2888281T1/sl unknown
- 2013-08-20 LT LTEP13759908.0T patent/LT2888281T/lt unknown
- 2013-08-20 PL PL18194745T patent/PL3470432T3/pl unknown
- 2013-08-20 ES ES18194745T patent/ES2900342T3/es active Active
- 2013-08-20 NZ NZ783258A patent/NZ783258A/en unknown
- 2013-08-20 EP EP13759908.0A patent/EP2888281B1/en active Active
- 2013-08-20 PT PT181947458T patent/PT3470432T/pt unknown
- 2013-08-20 RS RS20181537A patent/RS58091B1/sr unknown
- 2013-08-21 UY UY0001034984A patent/UY34984A/es not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-02-16 IL IL237258A patent/IL237258B/en active IP Right Grant
- 2015-12-18 HK HK15112506.5A patent/HK1211605A1/xx unknown
-
2017
- 2017-06-20 US US15/627,669 patent/US11845800B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-07 JP JP2018040279A patent/JP2018109056A/ja active Pending
- 2018-10-24 AU AU2018253544A patent/AU2018253544B2/en active Active
- 2018-11-22 HR HRP20181963TT patent/HRP20181963T1/hr unknown
-
2020
- 2020-11-26 AU AU2020277207A patent/AU2020277207B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-18 JP JP2023005561A patent/JP2023052457A/ja active Pending
- 2023-10-26 US US18/495,182 patent/US20240199751A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010053751A1 (en) * | 2008-10-29 | 2010-05-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human il-4 receptor |
Non-Patent Citations (1)
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2690675C2 (ru) | Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r | |
JP7216157B2 (ja) | Il-4rアンタゴニストを投与することにより喘息を処置又は予防するための方法 | |
RU2801531C2 (ru) | Способы лечения или предотвращения астмы посредством введения антагониста il-4r | |
KR102679182B1 (ko) | Il-4r 길항제의 투여에 의한 천식의 치료 또는 예방 방법 | |
NZ727717B2 (en) | Methods for treating or preventing asthma by administering an il-4r antagonist |