UA120753C2 - Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 - Google Patents

Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 Download PDF

Info

Publication number
UA120753C2
UA120753C2 UAA201607113A UAA201607113A UA120753C2 UA 120753 C2 UA120753 C2 UA 120753C2 UA A201607113 A UAA201607113 A UA A201607113A UA A201607113 A UAA201607113 A UA A201607113A UA 120753 C2 UA120753 C2 UA 120753C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino acid
acid sequence
shi
domain
shk
Prior art date
Application number
UAA201607113A
Other languages
English (en)
Inventor
Хіаоченг Чен
Хиаочэнг Чэн
Марк С. Денніс
Марк С. Дэннис
Аллен Дж. мол. Ебенс
Аллен Дж. мл. ЭБЕНС
Теему Т. Юнттіла
Теему Т. Юнттила
Роберт Ф. Келлі
Роберт Ф. Кэлли
Мері А. Матьйо
Мэри А. Матьйо
Ліпінг Л. Сон
Липинг Л. Сон
Original Assignee
Дженентек, Інк.
Дженентек, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52394341&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA120753(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Дженентек, Інк., Дженентек, Инк. filed Critical Дженентек, Інк.
Publication of UA120753C2 publication Critical patent/UA120753C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/522—CH1 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/524—CH2 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/526—CH3 domain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/54—F(ab')2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/55—Fab or Fab'
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Винахід стосується біспецифічного антитіла до CD3 та CD20, виділеної нуклеїнової кислоти, що його кодує, вектора, клітини-хазяїна, способу одержання антитіла. Винахід також стосується композиції, що містить біспецифічне антитіло, імунокон’югата та застосування даного антитіла для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоімунного порушення у суб’єкта або підвищення імунної функції у суб’єкта, що має вказане порушення.

Description

Область техніки
Даний винахід відноситься до антитіл до кластера диференціювання З (СО3) і способів їх застосування.
Рівень техніки
Клітинно-проліферативні порушення, такі як рак, характеризуються неконтрольованим ростом клітинних популяцій. Вони є головною причиною смерті у розвинених країнах і другою головною причиною смерті у країнах, що розвиваються, при цьому щороку діагностують 12 мільйонів нових випадків раку та реєструють 7 мільйонів смертей. Згідно з підрахунками
Національного інституту раку більш ніж півмільйона американців помре від раку в 2013 р., що відповідає приблизно одній із чотирьох смертей у країні. Оскільки чисельність населення старшого віку збільшилася, одночасно збільшилася частота захворюваності раком, оскільки вірогідність розвитку раку після сімдесяти зростає більш ніж у два рази. Таким чином, рак представляє суттєве соціальне навантаження, яке постійно збільшується.
Традиційні підходи до лікування раку включають хіміотерапію, променеву терапію та хірургічне втручання для видалення солідних пухлин. Нещодавно було розроблено імунотерапію на основі біспецифічних антитіл. Такі біспецифічні антитіла здатні одночасно зв'язувати антигени клітинної поверхні на цитотоксичних клітинах і пухлинних клітинах з тим, щоб зв'язана цитотоксична клітина руйнувала зв'язану пухлинну клітину. Існуючі біспецифічні антитіла, які на даний момент проходять клінічні дослідження, обмежені короткими часом напівжиття і/або змінною ефективністю. Отже, у даній області техніки існує незадоволена потреба в розробці ефективних біспецифічних антитіл для застосування у лікуванні раку.
Суть винаходу
Справжній винахід відноситься до антитіл до кластера диференціювання З (СОЗ3) і способам їх застосування.
В одному аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість гіперваріабельних областей (НМК): (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 2; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 3; (а) НУВ-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 4; (е) НМК-12,
Зо яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; і (І) НМА-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 6. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 184; (б) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 185; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 184. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі. містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮО МО: 185. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 186; (5) варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 187; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 186. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 187.
В одному аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 7; (Б) НМЕА-На, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХіІХгу5ХзХАХ5ЕО, де Хі вибрано із групи, що складається із 0, Т і 5; Х2 вибрано із групи, що складається із 0, А і 5; Хз являє собою К або М; Ха являє собою У або А; а Хо являє собою У або А (5ЕО ІЮ МО: 181); (а)
НМУВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 11; ї (5 НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність ХіХгоХзХаІЇ ВТ, де Хі являє собою К або Т; Х2 являє собою О або А; Хз являє собою Е або А; а Хі являє собою І або А (ЗЕО ІО МО: 182). У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕА-НаІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМЕ-11, яка містить 60 амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 188; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 189; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність БЗЕО
І МО: 188. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 189.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 13; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 190; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 191; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 190. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 191.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-1 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 14. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності
Ко) послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 192; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 193; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 192. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 193.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-1І 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 15. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 194; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 195; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 194. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 195.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
БО НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 8; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-1 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 16. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 196; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 197; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕ ІЮ МО: 196. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 197.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 17; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10; (є) НУВ-1І2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 198; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 199; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 198. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 199.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 18; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 200; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 201; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 200. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 201.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 19; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 11; ї (3) НМВ-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 202; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 203; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 202. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 203.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 20; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 12. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 204; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з
БО амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 205; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 204. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 205.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 21; (а) НУВ-Ї1 1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 22. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить 60 (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 206; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 207; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 206. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 207.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, яке містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 188, ї (В) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 189; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 190, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 191; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 192, ї (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕМОО ІЮ МО: 193; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 194, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 195; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 196, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 197; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 198, і (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 199; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 200, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 201; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10
МО: 202, ії (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 203; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 204, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 205; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 206, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 207.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а;)Ж НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 23; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ГІМРУКОМУХТУХ» х зХа х «КХв, де Хі являє собою 5 або Т; Х2 являє собою М або А;
Хз являє собою О або 0; Ха являє собою К або 5; Х5 являє собою Е або У; а Хв являє собою Ю
Зо або с (ЗЕО ІЮ МО: 183); (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (й)
НМУВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 26; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 27; і (35 НМКМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 23; (Б)
НМУВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 24; (с) НМЕК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 25; (04) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 26; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 27; і (3 НМА-І3, яка містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 208; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 209; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 208. У деяких варіантах реалізації винаходу домен МІ. містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 209.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а)
НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО: 29; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (4) НМАК-11, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 26; (є) НУВ-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27; і (В НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 210; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 211; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 210. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 211.
У інших варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕ: (а) 60 НМУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО: 30; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (4) НМАК-11, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 26; (є) НУВ-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 27; і (В НМК-1І3, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 212; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 213; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 212. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 213.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, яке містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 208, і (Б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 209; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 210, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 211; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО
ІО МО: 212, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 213.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 31; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 32; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 33; (а) НМВ-1 1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 34; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 35; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 36. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 214; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 215; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 214. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 215. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 216; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 217; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 216. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 217.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 214, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 215, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 216, і (6) домен МІ., який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 217.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 37; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 38; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 39; (а) НМВ-11, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 40; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 41; їі () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 42. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 218; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 219; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 218. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 219. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 220; (Б) домен МІ, 60 що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 221; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 220. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 221.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 218, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 219, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 220, ї (б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність ХЕО 10 МО: 221.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 43; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 44; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 45; (ад) НМВ-11, яка містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 46; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБО ІО МО: 47; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 48. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 222; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 223; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 222. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 223. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 224; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 225; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 224. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить
Зо амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 225. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 226; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 227; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 226. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 227.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 222, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 223; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 224, і (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 225; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮО МО: 226, і (6) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 227.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 49; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 50; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 51; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 52; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 53; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 54. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО: 228; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 229; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 228. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 229. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 60 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 230; (Б) домен МІ, б що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 231; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен
МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 230. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 231.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 228, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 229, або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 230, ії (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 231.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а;)Ж НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 55; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 56; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 57; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 59; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 60. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІЮ МО: 232; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 233; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 232. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 233.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 232, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 233.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 61; (р) НМУВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 62; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 63; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 64; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 65; і () НМКМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 66. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 234; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 235; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 234. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 235.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 234, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 235.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 67; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 68; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 69; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 70; (е) НМАК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 71; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 72. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 236; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 237; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 236. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 237.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло 60 містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 236, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 237.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 73; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 74; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 75; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБО ІО МО: 77; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 78. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 238; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 239; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 238. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 239.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 238, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 239.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО: 79; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 80; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 81; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 82; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО І МО: 83; і () НММК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 84. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 240; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 241; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ.
Зо відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 240. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 241.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 240, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 241.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 85; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 86; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 88; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 89; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність ьЕО ІЮ МО: 90. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО: 242; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 243; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 242. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 243.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 242, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 243.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 91; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 92; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 93; (4) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 95; і () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 96. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить 60 (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 244; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 245; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 244. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 245.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 244, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 245.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 97; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність «ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМЕА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 99; (а) НМВА-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5Е0 10 МО: 100; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; їі () НМК-ІЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 102. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 246; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 247; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 246. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 247.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 246, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 247.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 103; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну
Ко) послідовність ЗЕО ІЮ МО: 104; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 105; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 106; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 107; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 108. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО: 248; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 249; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 248. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 249.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 248, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 249.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 109; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 110; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 112; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 113; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 114. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 250; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 251; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 250. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі. містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 251.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність 60 ЗЕО ІЮ МО: 250, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 251.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗБО ОО МО: 115; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 116; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 117; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 118; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 119; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 120. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕСО ІЮ МО: 252; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 253; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 252. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 253.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 252, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 253.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 121; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 122; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 123; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 124; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 125; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 126. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 254; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 255; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 254. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 255.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 254, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 255.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІЮО МО: 127; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 128; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 129; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 130; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 131; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 132. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 256; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 257; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 256. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 257.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 256, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 257.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 133; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 134; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (а) НУВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 136; (є) НУВ-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 137; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 138. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності 60 послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 258; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 259; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 258. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 259.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 258, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 259.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 139; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 140; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 141; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 143; ї (І) НМА-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 144. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 260; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 261; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 260. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 261.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 260, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 261.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 145; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 146; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 147; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 148; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 149; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 150. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЕС ІЮ МО: 262; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 263; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 262. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 263.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 262, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 263.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕК: (а;Ж НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 151; (Б) НМК-Н2, яка містить амінокислотну послідовність ЖЕО ІЮ МО: 152; (с) НМА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (а) НМВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 155; і () НМК-І3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 156. У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕ ІЮ МО: 264; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю ЗЕО ІЮ МО: 265; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 264. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 265.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить зв'язуючий домен, що містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 264, і (5) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 265. 60 В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло зв'язує епітоп на СОЗ, який містить амінокислотний залишок біб СОЗ. У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп додатково містить один або більше додаткових амінокислотних залишків, вибраних із групи, що складається із Сіп1, А5р2 і Меї7
СО3. У додатковому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп містить амінокислотні залишки Сіп1, Авр2 і сіб СОЗ. У деяких аспектах винахід відноситься до анти-
СОЗ антитіла, при цьому епітоп містить амінокислотні залишки Сіп1, Азр2, СіІиб і Меї7 СО3. В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп не містить амінокислотний залишок Сії5 СО3. У додатковому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп не містить амінокислотні залишки С1Іуз і зіи5 СОЗ. У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому епітоп складається із амінокислотних залишків СіІп1, Азр2, СіІшиб і Меї7 СОЗ.
У пов'язаних аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, яке зв'язує такий епітоп і яке є мультиспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу мільтиспецифічне антитіло є біспецифічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічне антитіло містить другий зв'язуючий домен, який зв'язується з другою біологічною молекулою, при цьому друга біологічна молекула є антигеном клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації винаходу антиген клітинної поверхні є пухлинним антигеном. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20; ЕСКН5 (Ес- рецептор-подібний білок 5); НЕК2; І МРО1; Губоб60О (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус са61); Губ-р, МЕСТІ); РМЕЇ 17 (гомолог 5ймег; БІ-М; 012553Е; РМЕЇ 17; (51); (ЗІ; МЕ20; др100);
ГубЕ (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус Е; Губ7, КІС-Е, 5СА-2, Т5ЗА-1); СО19; СО33; сбО022 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-8); СбОр7Зда (СО79А, СОр79а, імуноглобулін- асоційований альфа; ВМРЕТВ (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ); СО79р (ср79в, СО79р, 1 СБ (імуноглобулін-асоційований бета), В29); ЕВАК (рецептор ектодисплазину
А); СЕКАТ (СОМЕ-Ка1); МЕРА (білок множинної лікарської резистентності 4); ЕЕТ; 5ТЕАРІ1 (епітеліальний антиген простати, що містить шість трансмембранних доменів); ТЕМВ2 (припустимий трансмембранний протеоглікан); Е1Є6 (ГАТІ, 5ІС7А5); 0772Р (СА125, МОС16);
МРЕ (МРЕ, М5ІМ, МЕ, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін); Марі2б (МАРІ-2В, МРТ,
ЗІ СЗ34А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2,
Зо натрій-залежний переносник фосфату З3р типу І); Бета 56; РБСА Під (2700050С12РІК,
С530008016КіК, КкДНК КІКЕМ 2700050С12, ген кКДНК КІКЕМ 2700050С12); ЕТВК (рецептор ендотеліну типу В); М5О783 (КМЕ124, гіпотетичний білок РІ)20315); ЗТЕАР2; ТтрмМа4 (ВК22450,
ЕО20041, ТКРМ4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, підсімейство М, представник 4); СКІРТО (СК, СКІ, СКОЕ, СКІРТО, ТОСЕ1, отриманий із
З5 тератокарциноми фактор росту); СО21 (СК? (рецептор комплементу 2) або СЗОК (СЗза/рецептор вірусу Епштейна-Барр), або Нзг.73792); РСКН2 (ІБОР4, ІЕТА4, 5РАРІ1ІА (фосфатазний якірний білок 1а, що містить домен 5Н2), 5РАР1В, ЗРАР1С); МСА; МОР; І. 20Ка; бревікану; ЕрпВ2Е; А5БІ 659; РОСА; СЕВБА; ВАЕРРЕ-К (рецептор фактора активації В-клітин, ВІ у5 рецептор 3, ВК3); СХОК5 (рецептор лімфоми Беркітта 1; НІ А-РОВ (бета субодиниця молекули
ГКГС класу І); Р2Х5 (керований лігандом пуринергічного рецептора Р2Х іонний канал 5; СО72 (антиген диференціювання В-клітин СО72, І ур-2); І 64 (лімфоцитарний антиген 64 (КР105), мембранний білок типу І сімейства багатих на лейцин повторів (І РЕК)); ЕСКНІ1 (Рс-рецептор- подібний білок 1); ІКТА2 (асоційований із транслокацією рецептор 2 суперсімейства імуноглобулінів); ТМЕРЕ1; ТМЕМА46 (гомолог 5Піза 2 (Хепориз Іаемі5); ЗНІБА2); І ОК5 (зв'язаний з білком С рецептор 5, що містить багаті на лейцин повтори; СОРК49, СОРЕб7); І У6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; І М6бК; НЗО00О1348; РІ О35226); ОРК19 (зв'язаний з протеїном З рецептор 19; Мт 4787); СОРК54 (рецептор КІЗ51; КІЗБІК; ОРК5Б4; НОТ7Т175;
АХОМК12); АЗРНОЇ (білок 1, що містить домен аспартат-бета-гідроксилази; ГОС253982); тирозинази (ТУК; ОСАЇА; ОСАТА; тирозиназа; ЗНЕРЗ); ТМЕМ118 (трансмембранний білок безіменного пальця 2; ЕМЕТ2; РІГ у14627); ОРМК172А (зв'язаний з протеїном б рецептор 172А;
СРСКА1; Р О11856; 015Егпіат47е); СРСЗ (гліпікан 3); СГ 1 (лектин-подібна молекула С-типу 1);
В7-Н4 (В7х; В751); ЕМЕ43 (білок безіменного пальця 43); СО70; СХОРЕб61 (відкрита рамка зчитування Х-хромосоми 61); НАМСКТІ; епірегуліну; амфірегуліну; ЕСЕК; ЕСЕК-1 8588; ЕСЕВ-
Ї8610; ЕСЕВ-С719А; ЕСЕВ-с27195;5 єЄаЕВ-2719С0; ЕЄЕСЕВ-Т790М; ЕСЕВ-5768І; адипофіліну;
АІМ-2; АГОНІТАТ; альфа-актиніну-4; альфа-фетопротеїну; АЕТС1; В-ВАЕ; ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитого білка ВСК-АВІ. (рЗаг); бета-катеніну; ВІМО-4; СА СА; САБР-5; САБР-8; СО45; Сасг7;
СОоКка; СОКМ2А; СЕА; СІ РР; СОА-1; СРЗЕ; См/б; цикліну 01; цикліну А1; злитого білка дек-сап; ркКкт; От1; ОК13; ЕЕТОЮ2; фактора елонгації 2; ЕМАН (пМепа); ЕРСАМ; ЕрпАЗ; злитого білка
ЕТМ6-АМІ1; ЕЯН2; РІ Т3-ІТО; ЕМ1; б250; ММ; САЇХ; САСЕ-152;8; САСЕ-3;:4;5;6;7; гліпікану-3; 60 СпТМг арі00/РтеІ17; СРММВ; НЕВМ-К-МЕЇ; Незр70-2; ІБО1; ІСЕ283; ІІ 1ЗКаїрпа2; кишкової карбоксилестерази; К-гах; калікреїну 4; КІР20А; КК-ІЇ 0-1; КМ-НМ-1; ІГАСЕ-1; злитого білка
РЛІИНЩ-фукозилтрансферази А5; ленгсіну; М-С5Е; МАСЕ-АТ; МАСЕ-АТ10; МАСЕ-АТ12; МАСЕ-
Аг2; МАСЕ-АЗ; МАСЕ-А4; МАСЕ-Аб; МАСЕ-АЗУ; МАСЕ-С1; МАСЕ-С2; маммаглобіну-А; МАНВТ2;
МО5Р; тат-2; МЕ1; Меїап-А / МАВТ-1; мелое; ММР-2; ММР-7; МОС1; МОС5АС; муцину; МОМ- 1 МОМ-2; МОМ-3; міозину класу І; М-газ; МА88-А; пео-РАР; МЕМС; МУ-ВА8-1; ММ-ЕБО-1/Л АСЕ-2;
ОСА; ОСТ; 05-9; рб53; РАР; РАХ5; РВЕ; злитого білка рті-ВАВаїрна; РЕАМЕ; РАОХ5; РОМА;
РТРАК; ВАВЗВ/ММ-МЕЇ -1; ВАСЕ-1; ВВАЕб6О0; На55; ВпосС; ЕМЕ43; КО2АБ5; ЗАСЕ; сецерніну 1;
ЗІВТ2; БМАРОТ; 5ОХ10; 5р17; 55Х-2; 55Х-4; 5ТЕАРІ; сурвивіну; злитого білка 5УТ-55:Х1 або -
ЗОХ2; ТАа-1; ТАС-2; теломерази; ТОЕ-реїзаві!; ТА!Аа-3; тріозофосфатізомерази; ТКР-1/др75;
ТАР-2; ТАР2-ІМТ2; тирозинази; МЕСЕ; М/Т1; ХАСЕ-1Б/5АСЕЮО а; і 5ІС5351С23503. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20,
ЕСсвАН5, НЕН2, ІМРОТ, ГМбаб6О, РМЕЇІЇ 17, ГМбЕ, С019, Сб033, 0022, С079А, СО798, ЕВАВ,
СЕКА1, МЕРА, КЕТ, 5ієеар!1 і ТепВ2. У переважних варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СЮО20, НЕК2, ЕСЕН5 і І МРО1.
У деяких варіантах реалізації винаходу зв'язуючий домен будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл зв'язується з поліпептидом СОЗ людини або поліпептидом СОЗ яванського макака (супо). У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид СОЗ людини або поліпептид
СОЗ яванського макака являє собою поліпептид СЮОЗя людини або поліпептид СЮОЗя яванського макака, відповідно. У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид СОЗ людини або поліпептид СОЗ яванського макака являє собою поліпептид СЮОЗу людини або поліпептид СОЗУ яванського макака, відповідно.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл зв'язує поліпептид СОЗє людини з Кд 250 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-
СО3 антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗєЄ людини з Кд 100 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗеє людини з Кд 15 нМ або менше.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СОЗє людини з с
Кд 10 нМ або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язує поліпептид СЮОЗє людини з Кд 5 нМ або менше.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може
Зо містити мутацію ділянки аглікозилювання. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація ділянки аглікозилювання є мутацією заміщення. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація заміщення припадає на амінокислотний залишок М297, І 234, І 235 і/або 0265 (нумерація Е)). У деяких варіантах реалізації винаходу мутацію заміщення вибрано із групи, що складається із
М29706, М297А, 1234А, І235А і 0265А. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація заміщення являє собою мутацію М2976. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація ділянки аглікозилювання знижує ефекторну функцію анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу мутація на ділянці аглікозилювання знижує ефекторну функцію анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить у РЕс-області мутацію заміщення, яка знижує ефекторну функцію.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути моноклональним, людським, гуманізованим або химерним. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути фрагментом антитіла, який зв'язує СОЮЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу фрагмент антитіла вибрано із групи, що складається із фрагментів Раб, Бар'-5Н, Ем, зсогм і (Раб")». У інших варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є повнорозмірним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-
СО3 антитіло є антитілом дос (наприклад, антитілом Ідс1, Ідс2 або Ідс3). У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є моноспеціфічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є біспеціфічним антитілом, яке чинить вплив на Т-клітини (ВІТЕФ).
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є мультиспеціфічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу мультиспеціфічне антитіло є біспеціфічним антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу біспеціфічне антитіло містить другий зв'язуючий домен, який зв'язується із другою біологічною молекулою, при цьому друга біологічна молекула є антигеном клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації винаходу антиген клітинної поверхні є пухлинним антигеном. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20; ЕСВН5 (Ес-рецептор-подібний білок 5); НЕК2; І МРО1; І убо6о (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус 61); їуб-ЮО, МЕСТ1); РМЕЇ 17 (гомолог в5іїмег;
ЗІ-М; 012553ЄЕ; РМЕЇ 17; (51); (ЗІ; МЕ20; др100); ГубЕ (комплекс лімфоцитарного антигена 6, локус Е; Губ7, КІС-Е, 5СА-2, ТЗА-1); СО19; 2033; С022 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-В); бо ср7За (СО79А, СО79а, імуноглобулін-асоційований альфа; ВМРЕ1В (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ); 207965 (20798, С079р, 1 ОБ (імуноглобулін-асоційований бета), В29); ЕВАЕК (рецептор ектодисплазину А); СЕКАТ (СОМЕ-Ка1); МЕРА (білок множинної лікарської резистентності 4); КЕТ; З5ТЕАРІ (епітеліальний антиген простати, що містить шість трансмембранних доменів); ТЕМВ2 (припустимий трансмембранний протеоглікан); Е16 (ГАТІ1,
ЗІ С7ТА5); 0772Р (СА125, МОС16); МРЕ (МРЕ, М5ІМ, ЗМК, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін); Марі2р (МАРІ-28, МРТ, 5І С34А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2, натрій- залежний переносник фосфату ЗБ типу І); ета 55;
РЗСА під (2700050С12Кік, С530008О16іК, кКкДНК КІКЕМ 2700050С212, ген кКДНК КІКЕМ 2700050С212); ЕТВК (рецептор ендотеліну типу В); М505783 (КМЕ124, гіпотетичний білок
ЕГО20315); ЗТЕАР2; Ттрм4 (822450, РІ/О020041, ТеЕРМ4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, підсімейство М, представник 4); СКІРТО (СК, СК,
СКОБ, СКІРТО, ТОСН1, отриманий із тератокарциноми фактор росту); СО21 (СК2 (рецептор комплементу 2) або СЗОК (Сза/рецептор вірусу Епштейна-Барр), або І|Нз.73792); ЕСКН2 (ІБОРА4,
ІВТА4, 5РАР1ТА (фосфатазний якірний білок 1а, що містить домен 5Н2), ЗРАРІ1В, ЗРАРІ1С);
МСА; МОР; І./20Ка; бревікану; ЕрпВ2К; А5БІ 6659; РЗСА; СЕБА; ВАРЕ-К (рецептор фактора активації В-клітин, ВГуб5 рецептор 3, ВК3); СХОСК5 (рецептор лімфоми Беркітта 1; НГА-0ОВ (бета субодиниця молекули ГКГС класу ІІ); Р2Х5 (керований лігандом пуринергічного рецептора
Р2Х іонний канал 5; СО72 (антиген диференціювання В-клітин СО72, Гур-2); 164 (лімфоцитарний антиген 64 (КР105), мембранний білок типу | сімейства багатих на лейцин повторів (КК)); ЕСсЕНІ (Ес-рецептор-подібний білок 1); ІКТА2 (асоційований із транслокацією рецептор 2 суперсімейства імуноглобулінів); ТМЕРЕ1; ТМЕМ46 (гомолог 5йіза 2 (Хепорив5
Іаємі5); ЗНІБА2); ГОК5 (зв'язаний з білком с рецептор 5, що містить багаті на лейцин повтори;
СРК49, ОРКб7); І У6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; ГУбК; НБЗДО0О1348;
ЕСОЗ35226); ОРКІ19 (зв'язаний з протеїном б рецептор 19; Мт 4787); ОРК5Б4 (рецептор КІЗ51;
КІ5БІК; ОРК54; НОТ7Т175; АХОМ12); АБРНОЇ (білок 1, що містить домен аспартат-бета- гідроксилази; І! ОС253982); тирозинази (ТУК; ОСАЇІА; ОСАТА; тирозиназа; ЗНЕРЗ); ТМЕМ118 (трансмембранний білок безіменного пальця 2; КМЕТ2; ЕРГ214627); ОРК172А (зв'язаний з протеїном с рецептор 172А; ОРСКА1; РІ 211856; 0О15Епа747е); СОРСЗ (гліпікан 3); СІ 11 (лектин- подібна молекула С-типу 1); В7-Н4 (В7х; В751); ЕМЕ43 (білок безіменного пальця 43); СО7О;
Зо СХОКЕ61 (відкрита рамка зчитування Х-хромосоми 61); НАМСК'; епірегуліну; амфірегуліну;
ЕСЕВ; ЕСЕВ-І8588; ЕСЕВ-1І8610; ЕСЕВ-С719А; ЕСЕН-са7195;5 ЕСЕВ-са7190; ЕСЕВ-Т790М;
ЕСЕВ-57681І; адипофіліну; АІМ-2; АГОНТАТ; альфа-актиніну-4; альфа-фетопротеїну; АКТСІ1; В-
ВАЕ; ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитого білка ВСК-АВІ. (рЗаг); бета-катеніну; ВІМО-4; САІЇ СА; САБР-5;
САБР-8; С045; Сас2г7; СОКА; СОКМ2А; СЕА; СІ РР; СОА-1; СРЗЕ; См/б; цикліну 01; цикліну Ал; злитого білка дек-сап; ОКК1; ОК1; ОК13; ЕЕРТОЮ2; фактора елонгації 2; ЕМАН (пМепа); ЕРСАМ;
ЕрпАЗ; злитого білка ЕТМ6-АМІ 1; Е2Н2; РІ Т3-ІТО; ЕМ1; 2250; ММ; САІЇХ; САСЕ-1;2:;8; САС Е- 3:4:5;6;7; гліпікану-3; сп; др100/Рте!17; СРММВ; НЕВМ-К-МЕЇ; Нгр70-2; І0О1; 1аБ283;
І 1ЗКаїрпаг2; кишкової карбоксилестерази; К-гах; калікреїну 4; КІЄ20А; КК-І С-1; КМ-НМ-1; І АСЕ- 1; злитого біль»а РЛІЛНЩ-фукозилтрансферази АБ5; ленгсіну; М-С5Е; МАСЕ-АТ; МАСЕ-А10;
МАСЕ-АТ2; МАСЕ-А2; МАСЕ-АЗ; МАСЕ-А4; МАСЕ-Аб; МАСЕ-АЗ; МАСЕ-С1; МАСЕ-С2; маммаглобіну-А; МАНТ2; МО5Р; тат-2; МЕ1; Меїап-А / МАНТ-1; мелое; ММР-2; ММР-7; МОСЯ1;
МИиИС5АС; муцину; МОМ-1ї; МОМ-2; МОМ-3; міозину класу І; М-газ; МА88-А; пео-РАР; МЕМС; ММ-
ВА-1; ММ-ЕБО-1/Л АСЕ-2; ОАТ; Ост; 05-9; рб53; РАР; РАХ5; РВЕ; злитого білка рті-ВАВаїрна;
РААМЕ; РАОХ5; РОМА; РТРАК; ВАВЗВ/МУ-МЕЇІ-1; ВАСЕ-1; АВВАБбО0; ВОа55; АОС; ВМЕ43;
КИ2АБ5Б; ЗАСЕ; сецерніну 1; 5ІКТ2; БМАРО1; 5ОХ10; Зр17; 55Х-2; 55Х-4; ЗТЕАРІІ; сурвивіну; злитого білка 5УТ-55Х1 або -55Х2; ТА(-1; ТАС-2; теломерази; ТОБЕ-реїаВі!І; ТвАа-3; тріозофосфатізомерази; ТКР-1/др75; ТАР-2; ТАР2-ІМТ2; тирозинази; МЕСЕ; М/1; ХАСБ- 1Б/5БАСЕОЗ2а; і 5І С3503. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген вибрано із групи, що складається із СО20, РСКН5, НЕК2, ГУРО1, 16060, РМЕЇІ 17, 1 МбЕ, 2019, СО033, 6022, СО79А, СО798, ЕВСАК, СЕКА!1, МЕРА, КЕТ, 5геарі і Тепв2.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою СО20, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМЕК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 158; (с) НУМВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 159; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 160; (е) НМАК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 161; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 162. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 266; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну 60 послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність БЗЕО
ІЮ МО: 266. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою ЕСКН5, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 163; (6) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 164; (с) НУМВА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 165; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 168. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 268; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ЗЕ
І МО: 268. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМЕК: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 169; (в) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 170; (с) НУМВА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 171; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 172; (є) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 173; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 174. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до
Зо (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність ХЕ
ІЮ МО: 270. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 271.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 581; (в) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 582; (с) НМВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 583; (4) НМА-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 585; і (І) НУВ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 586. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 593; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність БЗЕО
ІЮ МО: 593. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою НЕК2, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 587; (в) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
БО 588; (с) НУВ-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (а) НУВ-І1, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 591; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 592. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 595; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність БЗЕО
І МО: 595. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою КЕТ, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 613; (в) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 614; (с) НМВА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 615; (4) НМА-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 617; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 618. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 619; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 620; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен Мі. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність БЗЕО
ІЮ0 МО: 619. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 620.
У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинний антиген являє собою І МРОЇ1, а другий зв'язуючий домен містить наступні шість НМА: (а) НМК-НІ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 175; (в) НМК-НУІ, яка містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 176; (с) НУМВА-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 177; (4) НМК-І1, яка містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 179; і (І) НМЕ-1І 3, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 180. У деяких варіантах реалізації винаходу другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 272; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9595 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН відповідно до (а) та домен МІ. відповідно до (Б). У деяких варіантах реалізації винаходу домен МН містить амінокислотну послідовність зЕО
ІЮ МО: 272. У деяких варіантах реалізації винаходу домен Мі містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 273.
У деяких аспектах винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло
Зо містить другий зв'язуючий домен, який містить: (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 266, і (6) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 267; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 268, і (б) домен
МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 271; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зхЕО 10
МО: 272, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 273; (а) домен
МН, який містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 593, ії (Б) домен Мі, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 594; (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 595, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ
МО: 596; або (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 619, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 620.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НУВ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; (Б) НУВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 2; (с) НМАК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 3; (а) НУВ-11, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 4; (е) НМК-12, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 5; і () НМК-І3З, яка містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 6; і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМЕ-НІ, яка містить амінокислотну послідовність «ЕЕ ІЮ МО: 157; (Б) НМВ-Н2, яка містить амінокислотну послідовність БЕС ІЮ МО: 158; (с) НМК-НЗ, яка містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 159; (4) НМАК-І1, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-1І 2, яка містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 161; ї () НМВ-І 3, яка містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮО МО: 162.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 184, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 266, і (в) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 267. 60 В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 184, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 560 10 МО: 267, при цьому анти-СОЗ антитіло містить мутацію заміщення М2970.
В іншому аспекті винахід відноситься до анти-СОЗ антитіла, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 184, і (Б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266, і (б) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 267, при цьому (а) анти-СОЗ плече містить мутації заміщення 73665, І 368А, у407М і М2970, а (б) анти-СО20 плече містить мутації заміщення ТЗ36бУМ і М2970.
У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може містити один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрано із першого домену СНІ (СНІ), першого домену
СНнаг (СНгі), першого домену СНЗ (СНЗІ), другого домену СНІ (СНІ2), другого домену СН2 (СНгзг) і другого домену СНЗ (СНЗ»). У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один із одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен із доменів СНЗ;: і СНЗ» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина у домені СНЗ;: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю у домені СНЗ». У деяких варіантах реалізації винаходу домени СНЗ: і СНЗ» стикуються на поверхні розділу між зазначеними опуклістю та западиною. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен із доменів СН2їі і СНО» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина у домені СНО: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю у домені СН22. У деяких варіантах реалізації винаходу домени СНО: і СН2» стикуються на поверхні розділу між зазначеними опуклістю та западиною.
У деяких варіантах реалізації винаходу час напівжиття будь-якого із вищезазначених анти-
СОЗ антитіл може складати близько 7 днів.
У деяких варіантах реалізації винахід відноситься до імунокон'югату, що містить будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл, кон'юговане із цитотоксичним агентом. Також запропоновано композиція, що містить будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розчинник. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція є фармацевтичною композицією. У деяких варіантах реалізації винаходу композиція додатково містить антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, або додатковий терапевтичний агент. У іншому аспекті винахід відноситься до виділеної нуклеїнової кислоти, що кодує будь-яке з розкритих у даному документі анти-СОЗ антитіл, яка містить вектор (наприклад, експресійний вектор) для експресії антитіла.
У іншому аспекті винахід відноситься до клітин-хазяїв, які містять вищезазначені нуклеїнові кислоти та/або вектори. У деяких варіантах реалізації винаходу клітина-хазяїн є клітиною ссавця (наприклад, клітиною яєчника китайського хом'яка (СНО)). У інших варіантах реалізації винаходу клітина-хазяїн є прокаріотичною клітиною (наприклад, клітиною Е. соїї). Також запропоновано спосіб отримання будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл, який включає культивування клітини-хазяїна, що виробляє анти-СОЗ антитіло, та виділення анти-СОЗ антитіла із клітини-хазяїна або культурального середовища.
У деяких аспектах будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути призначено для застосування в якості медикаменту. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути призначено для застосування у лікуванні або уповільненні прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл може бути призначено для застосування у підвищенні імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення.
У деяких аспектах винахід відноситься до застосування будь-якого із вищезазначених анти-
СО3 антитіл у виробництві медикаменту для лікування або уповільнення прогресу клітинно- проліферативного порушення або аутоїмунного порушення. У деяких аспектах винахід відноситься до застосування будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл у виробництві медикаменту для підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне 60 порушення або аутоїмунне порушення.
Додатковий аспект винаходу являє собою спосіб лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єктові ефективної кількості будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У іншому аспекті винахід відноситься до способу підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, який включає введення суб'єктові будь-якого із вищезазначених анти-СОЗ антитіл. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СЮОЗ антитіло зв'язується з (а) молекулою СО3, розташованою на імунній ефекторній клітині, і (Б) другою біологічною молекулою, розташованою на клітині-мішені, відмінній від імунної ефекторної клітини. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло активує імунну ефекторну клітину після зв'язування з (а) і (5). У деяких варіантах реалізації винаходу активована імунна ефекторна клітина здатна чинити цитотоксичну дію та/або апоптотичну дію на клітину-«мішень. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить від близько 0,01 мг/кг до близько 10 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить від близько 0,1 мг/кг до близько 10 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять суб'єктові у дозі, що становить близько 1 мг/кг. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, місцево, перорально, трансдермально, внутрішньочеревно, інтраорбітально, шляхом імплантації, шляхом інгаляції, інтратекально, інтравентрикулярно або інтраназально. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять підшкірно. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло вводять внутрішньовенно.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, або додаткового терапевтичного агента. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вводять до або після введення анти-СОЗ антитіла. У деяких варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент вводять одночасно з анти-СОЗ антитілом. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, вибрано із групи, що складається із антагоніста, що зв'язує РО-1, антагоніста, що зв'язує РО-11, і антагоніста, що зв'язує РО-1І2. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-1. У деяких варіантах реалізації
Зо винаходу антагоніст, що зв'язує РО-1, вибрано із групи, що складається із МОХ-1106 (ніволумаба), МК-3475 (ламбролізумаба), СТ-011 (піділізумаба) і АМР-224. У інших варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-І 1. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує РО-11, вибрано із групи, що складається із:
Ум243.55.570, МРОІЇЗ280А, МОХ-1105 і МЕ0БІ4736. У інших варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, є антагоністом, що зв'язує РО-І 2. У деяких варіантах реалізації винаходу антагоніст, що зв'язує РО-12, є антитілом або імуноадгезином.
У деяких аспектах винахід відноситься до способу лікування або уповільнення прогресування клітинно-проліферативного порушення або аутоімунного порушення у суб'єкта, що потребує цього, який включає введення суб'єктові анти-СОЗ антитіла і антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече та анти-СО20 плече. У деяких аспектах винахід відноситься до способу підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, який включає введення суб'єктові анти-СОЗ антитіла і антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, при цьому анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече та анти-СО20 плече (тобто СО20 ТОВ). У деяких варіантах реалізації винаходу (а) анти-СОЗ плече містить перший зв'язуючий домен, що містить (ї) домен МН, який містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 184, і (ії) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 185; (Б) анти-СО20 плече містить другий зв'язуючий домен, що містить (ї) домен МН, який містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 266, і (ії) домен МІ, який містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; і/або (с) антагоніст, що зв'язує вісь
БО РО-1, являє собою анти-РО-11 антитіло.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СО20 плече, яке містить мутацію заміщення М2976. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І 368А, у407М і/або М29705, і анти-СО20 плече, яке містить мутацію(ї) заміщення Т366УМ і/або М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію заміщення
М2976. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СО20 плече, яке містить мутацію(ї) заміщення Т3665, І З368А, У407М і/або М2970, і анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення ТЗ36бУУ і/або М2970.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-НЕК2 плече, яке бо містить мутацію заміщення М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І 368А, у407М і/або М2970, і анти-НЕКЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення М2970, М297А, І 234А, І 235А і/або 0265А. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, яке містить мутацію заміщення М2970. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить анти-НЕКЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення 73665, І 368А, у407М і/або М29705, і анти-
СОЗ плече, яке містить мутацію(ї) заміщення М2976, М297А, І 234А, І 235А і/або О265А.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові глюкокортикоїду. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд вибрано із групи, що складається із дексаметазону, гідрокортизону, кортизону, преднізолону, преднізону, метилпреднізону, тріамцинолону, параметазону, бетаметазону, флудрокортизону та їх фармацевтично прийнятних складних ефірів, солей і комплексів. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд є дексаметазоном. У деяких варіантах реалізації винаходу глюкокортикоїд є фармацевтично прийнятним складним ефіром, сіллю або комплексом дексаметазону.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові ритуксимабу.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові обінутузумабу.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає введення суб'єктові кон'югату антитіла з лікарським препаратом (АОС).
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів клітинно-проліферативне порушення може бути раком. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибрано із групи, що складається із раку молочної залози, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, неходжкінської лімфоми (НХЛ), В-клітинної лімфоми, В-клітинного лейкозу, множинної мієломи, раку нирок, раку простати, раку печінки, раку голови та шиї, меланоми, раку яєчника, мезотеліоми, гліобластоми, дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми (ДВККЛ) з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (ВЗЦ), дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми (ДВККЛ) з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоїдного
Зо лейкозу (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), лімфоми з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми (ЛЛ), макроглобулінемії Вальденстрема (МВ), лімфоми центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфоми Беркітта (ЛБ), В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоми маргінальної зони селезінки, лейкозу ворсистих клітин, селезінкової лімфоми/лейкемії, що не піддається класифікації, дифузної В-клітинної лімфоми червоної пульпи селезінки, варіанту лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемії Вальденстрема, хвороб важких ланцюгів, хвороби важких ланцюгів 4, хвороби важких ланцюгів у, хвороби важких ланцюгів НМ, плазмоклітинної мієломи, солітарної плазмоцитоми кістки, екстраосальної плазмоцитоми, екстранодальної лімфоми маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ! Т-лімфоми), нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої фолікулярної лімфоми, первинної шкірної лімфоми з клітин фолікулярного центру, В-клітинної крупноклітинної лімфоми з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинної ДВККЛ ЦНС, первинної шкірної ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивної ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язаної з хронічним запаленням, лімфогранулематозу, первинної медіастинальної (тимусної) В-клітинної крупноклітинної лімфоми, внутрішньосудинної В- клітинної крупноклітинної лімфоми, КАЛ-позитивної В-клітинної крупноклітинної лімфоми, плазмобластної лімфоми, В-клітинної крупноклітинної лімфоми, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинної випітної лімфоми: В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна. У деяких варіантах реалізації винаходу переважним раком є ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (В3Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярна лімфома (ФЛ), мантійноклітинна лімфома (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфома маргінальної зони (/ЛМ3), лімфома з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарна лімфома (ЛЛ), макроглобулінемія Вальденстрема (МВ), лімфома центральної нервової системи (ЛЦНС) або лімфома Беркітта (ЛБ).
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів аутоїмунне порушення може бути вибране з групи, що складається із ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (СЧВ), гранулематозу Вегенера, запального захворювання бо кишківника, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП), аутоїмунної тромбоцитопенії, множинного склерозу, псоріазу, ІдА-нефропатії,
ІдМ-поліневропатії, міастенії гравіс, васкуліту, цукрового діабету, синдрому Рейно, синдрому
Шегрена, гломерулонефриту, нейромієліту зорового нерву (НЗН) і ІдДа-невропатії.
У іншому аспекті винахід відноситься до набору, який містить: (а) композицію, що містить будь-яке із вищезазначених анти-СОЗ антитіл, і (Б) вкладиш, що містить інструкції з введення композиції суб'єктові для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення.
У будь-якому із вищезазначених застосувань або способів суб'єкт може бути людиною.
Короткий опис графічних матеріалів
На фіг. 1 показано амінокислотну послідовність одноланцюгового людського СЮОЗєУ з 26- мірною линкерною послідовністю, застосовного в експериментах з мапування епітопів СОЗ (ЗЕО ІЮ МО: 282).
На фіг. 2А наведено таблицю з узагальненими характеристиками відібраних гібридомних клонів. У таблиці узагальнено результати експериментів із зв'язування СОЗ, проведених методом ІФА із застосуванням СОЗє!"27-Ес людини та яванського макака; експериментів із зв'язування, проведених методом ЕАСЗ із застосуванням Т-клітин Уигкаї людини, МКПК людини та МКПК яванського макака; експериментів з активації Т-клітин із застосуванням аналізу ЕАС5; і експериментів з визначення ізотипу.
На фіг. 2В наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування (з величинами Кд) відібраних гібридомних клонів для комерційного людського антигена СОЗєУ.
На фіг. ЗА наведено таблицю з узагальненими характеристиками відібраних гібридом. У таблиці узагальнено результати експериментів із зв'язування СОЗ, проведених методом ІФА із застосуванням СОЗє!"2/-Рс людини і яванського макака; експериментів із зв'язування, проведених методом ЕАСЗ із застосуванням Т-клітин ди(Каї людини, МКПК людини та МКПК яванського макака; експериментів з активації Т-клітин із застосуванням аналізу ЕАС5; і експериментів з визначення ізотипу.
На фіг. ЗВ і З3С наведено таблиці з узагальненими даними з афінності зв'язування (з величинами Кд) відібраних гібридомних клонів.
На фіг. 4А показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл. Послідовності НМК для кожного з антитіл розмежовано та позначено прямокутниками.
На фіг. 4В показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фіг. 4С показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фіг. БА показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фіг. 5В показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл.
На фіг. бА показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого ланцюга анти-СОЗ антитіл 21А9 і Кабр117.
На фіг. 6В показано амінокислотні послідовності варіабельних доменів важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл 21А9 і Кабр117.
На фіг. 7 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіл, яке ілюструє консенсусну послідовність 40035с, отриману із споріднених клональних антитіл.
На фіг. ЗА наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 13А3З і його гуманізованого варіанту (пи13АЗ).
На фіг. 88 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла ЗО0А1 і його гуманізованого варіанту (пизЗоОАТ).
На фіг. 8С наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 4109а і його гуманізованого варіанту (пи4109а).
На фіг. 80 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 5РЗА і його гуманізованого варіанту (пиЗРЗ4). бо На фіг. ВЕ наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга
(вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла З8ЕА4 і його гуманізованого варіанту (пиЗ8Ед4).
На фіг. 8Е наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) та варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіла 4005 і його гуманізованого варіанту (пи4005).
На фіг. 9А наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СОЗ антитіла 13АЗ та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 9В наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СОЗ антитіла ЗОАТ та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 9С наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СОЗ антитіла 41О09а та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 90 наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СОЗ антитіла 5РЗ4 та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 9Е наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СОЗ антитіла З38Е4 та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 9Е наведено таблицю з узагальненими даними по відібраних гуманізованих варіантах анти-СЮОЗ антитіла 400б5с та їх афінності зв'язування, оціненій за допомогою комерційного СОЗе (Стеайме Віотагі, Зпіпеу, МУ; номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
На фіг. 10 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування гуманізованих анти-СОЗ антитіл щодо різних антигенів СОЗЄ.
На фіг. 11 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування гуманізованих анти-СОЗ антитіл від З8Е4мМ1 до З8Е4м9 і 4005с, отриманими методом Віасоге з людським
СОзЗеу на чіпі та анти-СОЗ антитілами у проточній фракції.
На фіг. 12А наведено таблицю з узагальненими даними з відносної афінності зв'язування
Зо для одиничних аланінових, серинових, треонінових або глутаматних мутантів гуманізованого анти-СОЗ антитіла З8ВЕ4М1, яке містить одиничну мутацію в НМК-ЇЗ або НМК-НЗ у порівнянні з
З8Е4М1, отриманими методом одинциклового або традиційного багатоциклового кінетичного аналізу Віасоге.
На фіг.12В показано амінокислотні послідовності НМК-ЇЗ (вгорі) і НМУВ-НЗ (внизу) гуманізованого анти-СОЗ антитіла ЗВЕ4м1.
На фіг. 13А наведено графіки, які ілюструють відносне зв'язування зазначеного анти-СОЗ антитіла з аланіновими варіантами СОЗє!27-Ес.
На фіг. 138 наведено графік, який ілюструє відносну кількість отриманих у результаті аланінового сканування фагмідних мутантів СОЗєу, зв'язаних з анти-СОЗ антитілами З8Е4.м, 4005с і 5РЗ34.м52, у порівнянні з фаговим зв'язуванням СОЗєу дикого типу.
На фіг. 13С наведено графіки, які ілюструють відносне зв'язування анти-СОЗ антитіл
З8Е4.м1, 4005с і 5РЗ34.м52 з відібраними отриманими у результаті аланінового сканування фагмідними мутантами СОЗєу як функцію від концентрації фага.
На фіг. 130 наведено таблиці, що ілюструють відносну афінність зв'язування анти-СОЗ антитіл 5РЗ34.м52 і 38Е4м1 з відібраними отриманими у результаті аланінового сканування фагмідними мутантами СОЗеєу, згідно з даними Віасоге. НЗ - відсутність виявлюваного зв'язування.
На фіг. 14А показано послідовність 16б-мірного поліпептгиду СОЗє, застосовного у дослідженнях кокристалізації з З8Е4.м1 Раб.
На фіг. 148-14Е наведено серію зображень кристалічної структури, які ілюструють комплекс пПиЗ38Е4.м1 Рар/пептид СОЗє у різних ракурсах.
На фіг. 140 наведено вирівнювання послідовностей варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) для амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіл пи4005с і пиЗ8Е4.мі! з обведеними залишками кожного антитіла, які є важливими для зв'язування СОЗ (контактні залишки). Було виявлено, що обведені залишки займають до 5 А у пептиді СОЗ згідно з даними кристалографічного аналізу. АД означає верн'єрні позиції (для довідки дивіться, наприклад, Бооїе апа Уміпіег. МВ. 224: 487, 1992); " означає взаємодії ЕМУ-НУК (для довідки дивіться, наприклад, Радіап еї аї. Мої. Іттипої. 31: 169, 1994):а е означає взаємодії МН-МІ. (для довідки дивіться, наприклад, Раадіап еї аї. Мої. Іттипої. 31: 169, (510) 1994).
На фіг. 14Н наведено зображення кристалічної структури поліпептиду СОЗєЄ, зв'язаного пиЗ8Е4.м1 Бар. Усі контактні залишки антигена позначено жовтим. Усі контактні залишки ідентичні для ПиЗ8Е4.мі і пи4005 за винятком того, що в пи40055 (96 (позначено помаранчевим) являє собою 596.
На фіг. 141 ї 14) наведено стрічкові діаграми кристалічних структур пиЗ38Е4.м1 Раб і 5РЗ4м52
ЕаБ, відповідно, в однаковій орієнтації, з перекриттям Мі -областю з СКЗ - 2,24.
На фіг. 14К наведено просторову модель пи38Е4.м1! Рар у комплексі з М-термінальним пептидом СОЗє, зв'язаним у заглибленні між важким (блакитний) і легким (пурпурний) ланцюгами.
На фіг. 14Ї наведено просторову модель 5РЗ4мУ52 Рар з М-термінальним пептидом СОЗє, накладеними у тій самій орієнтації, що і комплекс СОЗє/пи3з8Е4.м1 Раб, наведений на фіг. 14К.
Залишки К5БО їі К52 (помаранчеві) НМК-Н2 у 5РЗ4у52 Раб важливі для зв'язування СОЗ. Точні місця контакту пептиду СОЗ з БРЗ4м52 Раб позначено стрілками.
На фіг. 14М наведено зображення кристалічної структури пи38Е4.мі! у комплексі з М- термінальним пептидом СОЗєу і проілюстровано ключові міжмолекулярні взаємодії, у яких беруть участь перший залишок піроглутаміну і шостий залишок (Еб) у СОЗєу. Припустимі водневі зв'язки показано пунктирними лініями.
На фіг. 14М наведено просторову модель пиЗ8Е4.мі Рар у комплексі з М-термінальним пептидом СОЗєу, зв'язаним у заглибленні між важким (блакитний) і легким (пурпурний) ланцюгами. Як проілюстровано, п'ятий залишок (Е5) спрямований убік від ділянки взаємодії, яка містить шостий залишок (Еб) комплексу М-термінального пептиду СОЗеУу і Раб.
На фіг. 15 наведено загальну схему утворення ТОВ-антитіла. Конкретне наведене ТОВ показане у вигляді повнорозмірного ТОВ у форматі виступ-у-западину (ВУЗ), яке може містити будь-яку пов'язану з аглікозилюванням мутацію у разі вироблення еукаріотичною клітиною (наприклад, клітиною СНО). В альтернативному форматі виступ може знаходитися на анти-СОЗ плечі, а западина може знаходитися на плечі протипухлинного антигена. У цьому форматі також може бути присутньою пов'язана з аглікозилюванням мутація у разі вироблення еукаріотичною клітиною (наприклад, клітиною СНО).
На фіг. 16 наведено графіки, які ілюструють результати іп міго аналізу зв'язування ЕАС5
Зо для різних СО3З/СО020 ТОВ, які містять різні комбінації анти-СОЗ плечей серії ОСНТІ і анти-С0О20 плечей серії 2Н7. Зв'язування пухлинної клітинної лінії Віар В (зв'язування СО20О) представлене ліворуч. Зв'язування клітин Уигкаї (зв'язування СОЗ) представлене праворуч.
На фіг. 17 наведено групу таблиць з узагальненими даними з афінності моновалентного (вгорі) і бівалентного (внизу) зв'язування у вигляді величин Кд для різних СОЗ/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей серії ОСНТІ їі анти-СО20 плечей серії 2Н7.
На фіг. 18 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ іп міго зв'язування клітин ЧУигКаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 19 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ іп міго зв'язування клітин ЧУигКаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 20 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ іп міго зв'язування клітин Віаб (зв'язування СО20) різних СО3З/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 21А і 218 наведено графіки, які ілюструють результати аналізу БАС іп мйго зв'язування клітин Уигкаї (зв'язування СОЗ) різних СОЗ/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 21С наведено таблицю з узагальненими даними для ЕС5О (мкг/мл) для кожного со03/2020 ТОВ, дослідженого на фіг. 21А і 218.
На фіг. 22А і 228 наведено графіки, які ілюструють результати аналізу ГАС5 іп мйго зв'язування клітин Віаб (зв'язування СО20) різних СОЗ/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 23 наведено графік, який ілюструє результати аналізу ЕАСЗ іп міго зв'язування клітин ЧУигКаї (зв'язування СОЗ) різних СО3З/СО20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 24 наведено таблицю з узагальненими даними з афінності зв'язування для різних со3/06020 ТОВ ї Раб, отриманими методом аналізу Віасоге з людським СОЗєу на чіпі і со3/с020 ТОВ або Раб у проточній фракції.
На фіг. 25А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з бо даними по поверхневій експресії СО69 ії СО25 після 24 годин інкубації конкретного СО3З/СО20
ТОВ (серія 2Н7) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СОв8 Кк.
На фіг. 258 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення Віар у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СОЗ/С020 ТОВ (серія 2Н7) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8-- згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 26А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СОЗ3З/С020
ТОВ (серія 2Н7) з 200000 людських МКПК на лунку.
На фіг. 268 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендогенних (ендо) В- клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного сО03/С020 ТОВ (серія 2Н7) з 200000 людських МКПК на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 27А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СОЗ3З/С020
ТОВ (серія ОСНТІ) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8 к.
На фіг. 278 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення Віаб у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СО3/СО20 ТОВ (серія
ОСНТІ) з 20000 клітин Віаб і 5х очищених людських Т-клітин СО8-- згідно з даними аналізу
ЕАС5Б.
На фіг. 28А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації конкретного СОЗ3З/С020
ТОВ (серія ОСНТІ) з 200000 людських МКПК на лунку.
На фіг. 288 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації конкретного СОЗ3З/СО20 ТОВ (серія
ОСНТІ) з 200000 людських МКПК на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 29А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 298 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. ЗОА наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. ЗОВ наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 31А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин. у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Ме2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 318 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м1б6, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Ме2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 32А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора МеЗ) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 328 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака (виділених з донора Ме3З) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. З3ЗА наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення клітин Віар у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5. бо На фіг. 338 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 МКПК яванського макака на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 34А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 348 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. ЗБА наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 358 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СО3/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме3) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. З36А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю знищення ендо-В-клітин. у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 368 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СОб69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме4) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 37А і 37В наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ/С020 ТОВ,
Зо що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 37С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СОв8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фіг. З37А і 37В.
На фіг. З8А і 388 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 38С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС50О (нг/мл) для знищення ендо-
В-клітин для кожного СЮОЗ/С020 ТОВ, дослідженого на фіг. ЗВА і 388.
На фіг. З9А і 398 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 48 годин інкубації різних СОЗ3З/С0О20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 39С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СОв8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фіг. З9А і 398.
На фіг. 40А і 408 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 48 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 40С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС50О (нг/мл) для знищення ендо-
В-клітин для кожного СОЗ/С020 ТОВ, дослідженого на фіг. 40А і 408.
На фіг. АТА і 418 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 24 годин інкубації різних СОЗ3З/С0О20 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 41С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СОв8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фіг. 41А і 418.
На фіг. 42А і 428 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 24 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що 60 містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 42С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС50О (нг/мл) для знищення ендо-
В-клітин для кожного СОЗ/С020 ТОВ, дослідженого на фіг. 42А і 428.
На фіг. 43А і 43В наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю активації Т-клітин згідно з даними по поверхневій експресії СО69 і СО25 після 48 годин інкубації різних СОЗ/СО020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 43С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС5О (нг/мл) для активації Т- клітин СОв8- для кожного СЮОЗ/СО20 ТОВ, дослідженого на фіг. 4З3А і 438.
На фіг. 44А і 448 наведено графіки, які ілюструють відсоткову долю знищення ендо-В-клітин у порівнянні з необробленим ТОВ контролем після 48 годин інкубації різних СО3З/С020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16, з 200000 людських
МКПК (виділених з донора Мег) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 44С наведено таблицю з узагальненими даними по ЕС50О (нг/мл) для знищення ендо-
В-клітин для кожного СОЗ/С020 ТОВ, дослідженого на фіг. 44А і 448.
На фіг. 45А наведено графік, який ілюструє, що деякі СО3З/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з 72Нб, не проявляють іп міго ефективності згідно з даними аналізу знищення Віаб.
На фіг. 458 і 45С наведено графіки, які ілюструють, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з 72Нб, не проявляють іп міго ефективності згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин (В) і активації Т-клітин (С).
На фіг. 46А наведено графік, який ілюструє, що деякі СО3З/С020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 13АЗ3, проявляють низьку іп міго ефективність згідно з даними аналізу знищення Віар.
На фіг. 468 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ3З/СО020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з З0ОАТ, проявляють низьку іп міго ефективність згідно з даними аналізу знищення Віар.
На фіг. 46С наведено графік, який ілюструє, що деякі СО3З/С020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку іп міго
Зо ефективність згідно з даними аналізу знищення Віар. Показано величини ЕС5О (нг/мл) для знищення клітин Віар для кожного досліджуваного СОЗ/С020 ТОВ.
На фіг. 460 наведено графік, який ілюструє, що деякі СО3З/С020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку іп міїго ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин. Показано величини ЕС5О (нг/мл) для знищення ендо-В-клітин для кожного досліджуваного СОЗ/СО20 ТОВ.
На фіг. 46Е наведено графік, який ілюструє, що деякі СО3З/С020 ТОВ, такі як антитіло, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-«СОЗ плече з 4109а, проявляють низьку іп міїго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин.
На фіг. 47А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 ї 4005с, проявляють високу іп міго ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 478 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 ї 4005с, проявляють високу іп міго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме1) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 48А наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 їі 40о5с, проявляють високу іп міго ефективність згідно з даними аналізу знищення ендо-В-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Мег) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 488 наведено графік, який ілюструє, що деякі СОЗ/СО20 ТОВ, такі як ТОВ, що містить анти-СО20 плече з 2Н7м16 і анти-СОЗ плече з ОСНТІ1мМ9, 21А9 ї 4005с, проявляють високу іп міго ефективність згідно з даними аналізу активації Т-клітин з використанням 200000 людських МКПК (виділених з донора Ме2) на лунку згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 49 наведено таблицю з узагальненими даними по іп міго ефективності різних сор3/с020 ТОВ, що містять різні комбінації анти-СОЗ плечей з анти-СО20 плечем з 2Н7м16.
На фіг. 50 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-СО20 антитіла 2Н7 м16.
На фіг. 51 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга бо (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-СО20 антитіла пи40с5с.
ФІГУРИ 52А і 52В ілюструють, що очищене СО3/С020 ТОВ (4005с/2Н7м16) не характеризується утворенням агрегатів згідно з даними ексклюзійної хроматографії (ЕХ) (А) і виявлюваним утворенням гомодимерів (тобто утворенням антитіл СОЗ/СО3 або СО20/С020) згідно з даними мас-спектрометрії (В).
На фіг. 53А наведено графік, який ілюструє фармакокінетику сироваткових концентрацій со3/С6020 ТОВ у разі різних доз в організмі щурів Спрег-Доулі (СД) упродовж часу (по днях) згідно з даними аналізу фармакокінетики генеричного імуноглобуліну (СКІР) або специфічного аналізу.
На фіг. 538 наведено таблицю з узагальненими даними по кількісно визначеним величинам виведення (мл/день/кг) досліджуваних антитіл СО3З/СО020 ТОВ для кожного дозування, досліджуваного на фіг. 5ЗА.
На фіг. 54А наведено графік, який ілюструє, що частина Е(ар")» із СО20О ТОВ зберігає таку ж ефективність, що й повнорозмірне (дз СО20 ТОВ щодо знищення В-клітин (знищення Віаб) іп міго. 20000 клітин Віаб ії 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували з різними концентраціями повнорозмірного СО2О ТОВ або Е(абь32 СО20 ТОВ упродовж 24 годин.
На фіг. 54В наведено графік, який ілюструє, що активність знищення В-клітин СО20 ТОВ залежить від Т-клітин, оскільки для МКПК із скороченою кількістю Т-клітин СОЗж не було виявлено знищення В-клітин. 20000 клітин Віар і 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, або 200000 МКПК із скороченою кількістю Т-клітин СОЗ- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин.
На фіг. 54С наведено графік, який ілюструє, що порівнянного знищення В-клітин можна досягнути як з СО4-, так і з СОв'- Т- клітинами в якості ефекторів. 20000 клітин Віаб ії 100000 очищених Т-клітин СО8- або Т-клітин СО4-- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Знищення клітин і активацію Т-клітин, позначених СОб69-С025-, визначали та розраховували, як описано нижче.
На фіг. 540 наведено графік, який ілюструє, що СО20О ТОВ здатне активувати як СО4-, так і
СО8а Т-клітини. 20000 клітин Віар і 100000 очищених Т-клітин СОбж або Т-клітин СО4ж інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Знищення клітин і активацію Т-клітин, позначених СО69-С025, визначали та розраховували, як описано нижче.
Зо На фіг. 54Є наведено графік, який ілюструє, що підвищення рівня гранзимів у Т-клітинах
СО8- проявляється більшою мірою після додавання СО20 ТОВ. 20000 клітин Віаб і 100000 очищених Т-клітин СО8- або Т-клітин СО4-- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Індукцію гран зиму В виявляли методом ЕАС5.
На фіг. 54Е наведено графік, який ілюструє, що після додавання СО2О ТОВ для Т-клітин
СО8- спостерігається вищій рівень вивільнення перфорину. 20000 клітин Віабрб і 100000 очищених Т-клітин СО8- або Т-клітин СО4-- інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 24 годин. Концентрацію перфорину в середовищі визначали методом ІФА.
На фіг. 55 наведено серію графіків за даними проточної цитометрії, які показують, що активовані Т-клітини здатні проліферувати у присутності СО20 ТОВ і клітин Віаб.
На фіг. 56А наведено серію графіків, які ілюструють криві доза-відповідь для знищення В- клітин 8 ліній пухлинних В-клітин лейкозу/лімфоми (ліворуч) і рівні експресії СО20О для цих ліній
В-клітин згідно з даними ЕГАС5, де сірим кольором показано ізотиповий контроль. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В- клітин інкубували з 200000 МКПК, отриманими від здорового донора, з різними концентраціями сор20 ТОВ упродовж 24 годин.
На фіг. 568 наведено графік, який ілюструє широкий діапазон експресії СО20 для 8 ліній В- клітин, досліджуваних на фіг. 56А. Т-клітини СО4- або Т-клітини СОв8., отримані з цільної крові здорового донора та помічені СЕЗЕ, інкубували спочатку самі, тільки з Віаб, тільки з СО20О ТОВ або з Віаб і Сб0О20 ТОВ упродовж 24 годин, потім клітини промивали і додавали свіже середовище ще на 48 годин. Інтенсивність СЕБЕ Т-клітин виявляли методом БАС5, який показує проліферацію тільки Т-клітин у присутності Віаб і СО20 ТОВ.
На фіг. 56С наведено групу графіків, які ілюструють, що СО2О ТОВ ефективно знищує усі 8 ліній дозозалежним чином із величинами ЕС5О для знищення В-клітин (нг/мл) (вгорі) і процентною долею знищення В-клітин (внизу), представленими у вигляді функції експресії СО2О на В-клітині-мішені.
На фіг. 560 наведено графік, який ілюструє, що ТОВ, націлені на 5 різних антигенів В-клітин, порівнянні щодо опосередкування знищення клітин Віаб Т-клітинами. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 1095 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В-клітин інкубували з 100000 очищених Т-клітин СО8ж від здорового донора з СО20 ТОВ (ТОВ А: 60 2Н7м16/О0СНТІТМ9) або ТОВ, націленим на різні антигени В-клітин (тобто ТОВ В-Е, кожне націлене на різні антигени В-клітин), за концентрації 1000 нг/мл упродовж 24 годин.
На фіг. 56Е наведено графік, який ілюструє ступінь знищення В-клітин для 10 ліній пухлинних В-клітин лейкозу/лімфоми. В-клітини культивували у середовищі КРМІ 1640, доповненому 10 95 ФБС. Для аналізу знищення 20000 В-клітин інкубували з 100000 очищених Т- клітин СО8-- від здорового донора і 1000 нг/мл СО20 ТОВ (2Н7м16/ОСНТ1м9) упродовж 24 годин.
На фіг. 56Е наведено графік, який ілюструє криві доза-відповідь знищення для 8 випадкових донорів.
На фіг. 5605 наведено узагальнений графік для ЕС5О (ліворуч) і ступеню знищення В-клітин (праворуч) з 1000 нг/мл антитіла у 24-годинному аналізі для 30 донорів.
На фіг. 56Н наведено групу графіків, які ілюструють, що ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин з боку СО20 ТОВ порівнянна або перевищує знищення В-клітин з боку СЮО19 5сЕм. Для аутологічного знищення В-клітин 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували упродовж 24 годин з СО20О ТОВ у зазначеній концентрації. Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фіг. 56! наведено групу графіків, які ілюструють, що ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин з боку СО20 ТОВ порівнянна або перевищує знищення В-клітин з боку СО19-ТОВ або бОр22-ТОВ (верхня панель) або СО79а або СО796р (нижня панель). Для аутологічного знищення
В-клітин 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, інкубували з 40000 клітин ВОАВ упродовж 24 годин з СО20, СО19, 2022, СОр79а або СО 796 ТОВ у зазначеній концентрації.
Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фіг. 57А наведено серію графіків, які ілюструють відносні величини експресії для людського СОЗе, зареєстровані у Т-клітинах СО4-- (ліва панель) і Т-клітинах СО8-- (центральна панель); і людського СО20 у В-клітинах СО19-- (права панель), зареєстровані в мишачих (ти) або людських (пи) МКПК згідно з даними ЕАС5. Мишачі МКПК були отримані з крові подвійно трансгенних мишей ПИСОЗ/лЛиСО20; людські МКПК були отримані з крові здорового донора.
На фіг. 578 наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ не може залучати мишачі Т- клітини до скорочення кількості В-клітин без експресії людського СОЗ у трансгенних щодо людського СО20 мишах. Трансгенних мишей йпиСО20 або подвійно трансгенних мишей пиСО20/С0О03 один раз внутрішньовенно оброблювали антитілами, як зазначено (10 мг/кг для
Зо ритуксимабу, 0,5 мг/кг для СО2О ТОВ і НЕК2 ТОВ). Мишачі селезінки отримували на Д7 (через 7 днів після обробки антитілами). Антитіло до людського СО2О ритуксимаб використовували в якості позитивного контролю. СОЗ/НЕК2 ТОВ використовували в якості негативного ізотипового контролю.
На фіг. 57С наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ здатен залучати мишачі Т- клітини, які експресують пиСОЗ в організмі подвійно трансгенних щодо людського СОЗ/С020 мишей, для ефективного скорочення кількості мишачих В-клітин, які експресують пиСОг0.
Трансгенних мишей йпиСО20 або подвійно трансгенних мишей ПпиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали антитілами, як зазначено (10 мг/кг для ритуксимабу, 0,5 мг/кг для СО20 ТОВ і НЕК2 ТОВ). Мишачі селезінки отримували на Д7 (через 7 днів після обробки антитілами). СОЗ/НЕК2 ТОВ використовували в якості негативного ізотипового контролю.
На фіг. 58А наведено серію графіків часових досліджень, які показують, що обробка СО20
ТОВ призводила до тривалого скорочення кількості В-клітин аж до Д15 (15 днів після дозування). Подвійно трансгенних мишей пиСО20/С03 один раз внутрішньовенно оброблювали різними дозами СО20О ТОВ. Брали кров мишей (ДІ, Д8 і Д15).
На фіг. 588 наведено графік, який ілюструє, що практично повне скорочення кількості В- клітин у мишачих селезінках було досягнуте тільки на Д7 після однієї дози у 0,5 мг/кг, тоді як нижча доза у 0,05 мг/кг призводила тільки до часткового скорочення кількості В-клітин селезінки.
Подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали різними дозами СО20 ТОВ. Отримували селезінки (Д7).
На фіг. 58С наведено графік, який ілюструє, що надійне скорочення кількості В-клітин на Д7 спостерігали в системі кровообігу подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03, оброблених СО20
ТОВ. Подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали 0,5 мг/кг 2020 ТОВ. Кров брали на ДО-5 хв (через 5 хвилин після обробки), ДО-2 г, ДО-8 г, ДІ, Д2, ДЗ і Д7. В-клітини, які експресують пиСО20, визначали методом ЕАС5.
На фіг. 580 наведено серію графіків, які ілюструють активацію Т-клітин в організмі подвійно трансгенних мишей пиСОЗ/лЛиСО20, оброблених СО20 ТОВ. Оброблені подвійно трансгенні миші пиСОЗз/лиСО20 демонстрували до 8095 підвищення кількості Т-клітин СО8ж, які експресують людський СОЗеє, через 2 години після обробки СО20О ТОВ, яка повернулося до початкового значення на Д2 і Д7 (верхня панель). Аналогічно, кількість Т-клітин СО4-, які 60 експресують людський СО, зросла на 80 95 через 2 години після обробки СО2О ТОВ і згодом повернулася до початкового значення на Д2. Подвійно трансгенних мишей пиИСОЗ/лЛиСО20 один раз внутрішньовенно оброблювали 0,5 мг/кг 020 ТОВ. Кров брали на ДО-5 хв (через 5 хвилин після обробки), ДО-2 г, ДО-8 г, ДІ, Д2, ДЗ ї Д7. Т-клітини СО4-- ї СОв8, які експресують СОЗев, визначали методом ЕАС5.
На фіг. 55А наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють, що СО2Оо ТОВ скорочує кількість В-клітин маргінальної зони (ВМ3) так само ефективно, як і фолікулярних В- клітин (ФОВ) після введення ТОВ подвійно трансеенним мишам пиСОЗ/лЛиСО20. Двох подвійно трансгенних тварин (ліва і права панелі, відповідно) оброблювали базовим розчином (верхні панелі) або однією внутрішньовенною дозою 0,5 мг/кг ТОВ (нижні панелі). Мишачі селезінки збирали на Д7 і аналізували методом ЕАС5.
На фіг. 598-59Е наведено серію графіків, які ілюструють, що СО20О ТОВ скорочує кількість В- клітин маргінальної зони (ВМ3) (В) так само ефективно, як і фолікулярних В-клітин (ФОВ) (С) після однієї внутрішньовенної дози 0,5 мг/кг ТОВ, разом з активацією Т-клітин СО8-- (0) і проліферацією Т-клітин СО8- (Е) в селезінці у вказані часові точки. Мишачі селезінки отримували на ДІ, Д2г, ДЗ, Д5, Д7 і Д14.
На фіг. б60А наведено графік, який ілюструє, що гуманізовані миші МБО, оброблені З тижневими дозами СО20 ТОВ у 0,5 мг/кг (режим повторного дозування) демонстрували знижені рівні В-клітин у крові на Д7, при цьому на Д21 практично не було виявлено В-клітин.
Гуманізованих мишей МО раз на тиждень внутрішньовенно оброблювали З дозами у 0,5 мг/кг с020 ТОВ. Кров брали на Д- 5 (за 5 днів до обробки), Д7, Д14 і Д21. Кількість мишачих В-клітин у крові визначали методом ЕАС5.
На фіг. 608 наведено графік, який ілюструє, що надійне скорочення кількості В-клітин на Д21 спостерігали у селезінках гуманізованих мишей МЗО, оброблених СО20 ТОВ. Гуманізованих мишей МО раз на тиждень внутрішньовенно оброблювали З дозами у 0,5 мг/кг бО20 ТОВ.
Кров брали на Д21. Кількість мишачих В-клітин у крові визначали методом ЕАСЗ5.
На фіг. 60С наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють, що Т-клітини пиСОв проліферують, а кількість В-клітин пиСО19-- скорочується через 7 днів після обробки (Д7) гуманізованих мишей М5О СО20 ТОВ. Гуманізованих мишей МОСС оброблювали базовим розчином або 0,5 мг/кг СО20 ТОВ (2п7м16/0СНТ1м9). Селезінки контрольних і оброблених СО20
Зо ТОВ гуманізованих мишей МБО отримували на Д7. В-клітини, які експресують пиСОт19, і Т- клітини, які експресують пиСОв8, визначали методом ЕАС5.
На фіг. 600 наведено графік, який ілюструє, що гуманізовані миші МО, оброблені З тижневими дозами СО20 ТОВ у 0,5 мг/кг (режим повторного дозування) демонстрували 10- кратне підвищення кількості Т-клітин СО8- на Д7, яка поверталась до початкового рівня або нижче на Д14 ії Д21. Гуманізованих мишей МБО раз на тиждень вв (внутрішньовенно) оброблювали З дозами в 0,5 мг/кг СО20 ТОВ. Кров брали на Д- 5 (за 5 днів до обробки), Д7, Д14 і Д21. Кількість мишачих Т-клітин СО8- у крові та активацію Т-клітин визначали методом ЕАС5.
На фіг. б60Е наведено серію графіків по проточній цитометрії, які ілюструють початкові рівні
В-клітин пиСО20-- (центральні панелі) і Т-клітин пиСОвя і пиСО4- (праві панелі) від двох гуманізованих мишей М5О згідно з даними ЕАС5.
На фіг. б60Е наведено серію графіків, які ілюструють рівні поверхневої клітинної експресії писСОЗе і експресії СО20О на В-клітинах СО19» (ліворуч), Т-клітинах СОв' (центр) і Т-клітинах сразх (праворуч) згідно з даними ЕАС5.
На фіг. 61А наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин. 200000 МКПК інкубували з різними концентраціями СО2О
ТОВ упродовж 48 годин у середовищі КРМІ, доповненому 10 95 ФБС. На фіг. 618 наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ ефективно індукує активацію аутологічних Т-клітин у присутності В-клітин ХЛЛ. 200000 МКПК інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ упродовж 48 годин у середовищі КРМІ, доповненому 10 95 ФБС.
На фіг. 61С наведено групу графіків, які ілюструють, що кількість Т-клітин сильно корелює зі знищенням В-клітин ХЛЛ ех мімо. 200000 МКПК інкубували з 1000 нг/мл СО20 ТОВ упродовж 48 годин, одним або з додаванням Т-клітин СОв8ж, отриманих від здорового донора. Відсотковий вміст В-клітин СЮО19-СО5- і Т-клітин СОвж- у МКПК ХЛЛ складав 90/0,55 для зразка А1645, 76/3,5 для А1957, 87/0,63 для А1978, 69/1,3 для А1980. Знищення клітин, індукцію гранзиму В і активацію Т-клітин визначали методом ЕАС5, як описано нижче.
На фіг. 62А наведено групу графіків, які ілюструють, що активація Т-клітин (ліворуч) після дозувань 0,1 мг/кг або 0,5 мг/кг СО20 ТОВ мишам М5О з прищепленими клітинами лейкозу ХЛЛ корелює з ефективним скороченням кількості прищеплених В-клітин ХЛЛ (праворуч).
На фіг. 628 наведено групу імуногістохімічних зображень зрізів селезінки мишей МБО з бо прищепленими клітинами лейкозу ХЛЛ, які ілюструють, що після обробки СО20 ТОВ виявляється лише мала кількість В-клітин. В-клітини і Т-клітини прищеплювали мишам МО, як описано нижче. Мишей один раз внутрішньовенно оброблювали НЕК2 ТОВ і ритуксимабом у концентрації 0,5 мг/кг, СО20 ТОВ у концентрації 0,1 і 0,5 мг/кг, а селезінки отримували для аналізу ЕАС5З через 14 днів після обробки.
На фіг. 63 наведено графік, який ілюструє апроксимований об'єм пухлини в динаміці за часом для прищеплених пухлин Віаб у мишей ВКІН для групи 1 (базовий розчин: 20 мМ гістидину/ацетату, рН 5,5, 240 мМ сахарози, 0,0295 Твін 20); групи 2 (2020 ТОВ: 2п7м114/ОСНТІ1.м9; 0,5 мг/кг); групи З (базовий розчин: 20 мМ гістидину/ацетату, рН 5,5, 240 мМ сахарози, 0,02 95 Твін 20, МКПК); і групи 4 (2020 ТОВ: 020 2п7м114/С603 ОСНТІ .м9; 0,5 мг/кг,
МКПК). Ефекторними клітинами слугували МКПК, отримані від здорового людського донора.
Мишей оброблювали упродовж двох тижнів раз на тиждень.
На фіг. 64А наведено графік, який ілюструє відносний рівень експресії СО20О0 на клітинах
Віаб, МА! М-6, 5С0-1 і ОСІ-І М 19. В-клітини та Т-клітини прищеплювали мишам М5О, як описано нижче. Мишей один раз внутрішньовенно оброблювали НЕК2 ТОВ і ритуксимабом у концентрації 0,5 мг/кг, 6020 ТОВ у концентрації 0,1 і 0,5 мг/кг, а селезінки отримували для аналізу ІГХ через 14 днів після обробки.
На фіг. 648 наведено графік, який ілюструє, що ритуксимаб і СО20 ТОВ порівнянні за ефективністю щодо знищення клітин Віаб іп міїго, які експресують високі рівні СО2О на своїй клітинній поверхні. МКПК, отримані від здорового донора, не містили В-клітин, і застосовувалися в якості ефекторних клітин в аналізі іп міго знищення клітин. 20000 В-клітин і 200000 ефекторних клітин інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ або ритуксимабу упродовж 24 годин. Експресію СО2О ТОВ визначали методом ЕАС5.
На фіг. 64С наведено графік, який ілюструє, що СО20 ТОВ, але не ритуксимаб, здатне знищувати клітини МАЇМ-6, 50-1 і ОСІ-Ї М 19, які містять відносно низькі рівні СО2О на своїй клітинній поверхні. МКПК, отримані від здорового донора, не містили В-клітин, і застосовувалися в якості ефекторних клітин в аналізі іп міго знищення клітин. 20000 В-клітин і 200000 ефекторних клітин інкубували з різними концентраціями СО20 ТОВ або ритуксимабу упродовж 24 годин. Експресію СО2О ТОВ визначали методом ЕАС5.
На фіг. 640 наведено графік, який ілюструє рівні експресії на поверхні В-клітин
Зо незаблокованого антигена СО20 у вигляді функції від концентрації ритуксимабу-САМА згідно з даними ЕАС5. Подвійно трансгенних мишей СО20/СО03 оброблювали однією дозою базового розчину або ритуксимабу-БАМА (10 мг/кг). Селезінки збирали через 5 днів після обробки.
На фіг. 65А і 658 наведено графіки, які ілюструють, що СО20 ТОВ є активним щодо знищення В-клітин іп міго у присутності високих рівнів ритуксимабу (А) або дексаметазону (В). 200000 МКПК, отриманих від здорового донора, спочатку інкубували з ритуксимабом-САМА у зазначеній концентрації упродовж 1 години, потім додавали СО20 ТОВ і інкубували упродовж 24 годин. Для аналізу з дексаметазоном клітини наперед оброблювали упродовж ночі 1 мкМ дексаметазону перед додаванням СО20 ТОВ. Знищення клітин розраховували, як описано нижче.
На фіг. 66 наведено групу графіків, які ілюструють, що СО20 ТОВ є активним щодо скорочення кількості В-клітин у крові (ліворуч) і селезінці (праворуч) мишей, наперед оброблених ритуксимабом-САМА. У разі обробки одним агентом подвійно трансгенних мишей пиСО20/СО03 один раз внутрішньовенно оброблювали у зазначеному дозуванні; у разі комбінованого лікування мишей спочатку внутрішньовенно оброблювали ритуксимабом-ОАМА, а С020 ТОВ ін'єктували внутрішньовенно через 30 хвилин. Кров брали на Д-7, ДО-2 г (через 2 години після обробки ТОВ) і Д7; селезінки збирали на Д?7. Кількість В-клітин визначали методом
ЕАС5Б, як описано нижче.
На фіг. 67А наведено групу графіків, які ілюструють кількість В-клітин (ліворуч), Т-клітин срач- (середина) і Т-клітин СО8.- (праворуч) у зразках крові від З яванських макаків до і через 7 днів після одноразової внутрішньовенної обробки 1 мг/кг 020 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг 020 ТОВ. Кров брали на Д- 7 (за 7 днів до дозування), 0О-4 ч (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фіг. 67В наведено групу графіків, які ілюструють рівні В-клітин, Т-клітин СО4-- і Т-клітин
СО8- в селезінці (ліворуч), підщелепних лімфатичних вузлах (середина) і брижових лімфатичних вузлах (праворуч) З яванських макаків через 7 днів після одноразової внутрішньовенної обробки дозою 1 мг/кг СбО20 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг СО20 ТОВ. Кров брали на Д-7 (за 7 днів до дозування), ро-4 г (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фіг. 67С наведено групу графіків, які ілюструють рівні В-клітин, Т-клітин СО4-- ії Т-клітин бо СО8я- у селезінці (ліворуч), підщелепних лімфатичних вузлах (середина) і брижових лімфатичних вузлах (праворуч) З яванських макаків до одноразової внутрішньовенної обробки дозою 1 мг/кг СО20 ТОВ. Трьох яванських макаків один раз внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг СбО20 ТОВ. Кров брали на Д-7 (за 7 днів до дозування), 00-4 г (через 4 години безпосередньо після дозування) і Д7.
На фіг. 670 наведено групу графіків, які ілюструють початкові рівні В-клітин, Т-клітин СО4» і
Т-клітин СОвя- у вигляді відсоткової долі від загальної кількості лімфоцитів, виявлених у селезінці (ліворуч) і підщелепних лімфатичних вузлах (праворуч) контрольних тварин, оброблених базовим розчином.
На фіг. 68А наведено групу графіків, які ілюструють сироваткову концентрацію СО2О ТОВ у зібраних зразках крові та сироватки від чотирьох яванських макаків, оброблених 4 рази по разу на тиждень 1 мг/кг СО20 ТОВ шляхом внутрішньовенного введення.
На фіг. 688 наведено групу графіків, які ілюструють концентрацію СО20 ТОВ у зразках сироватки, отриманих від тварин, описаних на фіг. 65 і 6бА. На графік нанесено середні величини - с.в.
На фіг. 65А наведено гістограму, яка ілюструє експресію РО-І1 на клітинах А2О-пиСО20 від
Аг0-пиСО20 сингенних мишей Ваїр/С згідно з даними проточної цитометрії.
На фіг. 698 наведено графік, який ілюструє у динаміці відносний об'єм пухлини для групи 1 (базовий розчин); групи 2 (СО20 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг); групи З (анти-РО-І1 антитіло у концентрації 10 мг/кг); і групи 4 (2020 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг ї анти-РО-І 1 антитіло).
На фіг. 70 наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для кожного з трьох ЕСКН5 ТОВ, досліджуваних щодо іп міїго зв'язування з Т-клітинами СО8--, які експресують СОЗ.
На фіг. 71А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
МОЇ Р-2 у вигляді функції від концентрації ЕСКН5Ь ТОВ з Т-клітинами СОвж, виділеними з людських МКПК від донора Ме1.
На фіг. 718 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
МОЇ Р-2 у вигляді функції від концентрації ЕСКН5Ь ТОВ з Т-клітинами СОвж, виділеними з людських МКПК від донора Ме2.
На фіг. 72А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО69-- у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були
Ко) МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Мо1.
На фіг. 728 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО107ат у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Ме1.
На фіг. 72С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО069-- у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були
МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Ме2.
На фіг. 720 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО107аж у вигляді функції від концентрації ЕСКН5 ТОВ згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були МОЇ Р-2, а Т-клітини СО8-- були отримані від донора Ме2.
На фіг. 73 наведено групу графіків, які ілюструють криві зв'язування для кожного з трьох
НЕКЗ2 ТОВ, досліджуваних щодо іп міїго зв'язування з клітинами 5КВКЗ, які експресують Нег2 (вгорі), і Т-клітинами СОв8., які експресують СОЗ (внизу).
На фіг. 74А наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для трастузумабу (бівалентного), трастузумабу (Габ) і НЕК2 ТОВ (СНТІмо/пи405). (біспецифічного) для іп міго зв'язування з клітинами 5КВКЗ, які експресують Нега.
На фіг. 74В наведено графік, який ілюструє відсоткову долю життєздатних клітин ЗКВЕКЗ у вигляді функції від концентрації трастузумабу (бівалентного), трастузумабу (Раб) і НЕК2 ТОВ (ОСНТ1Тмо/пи405). (біспецифічного) згідно з даними люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕ ТІТЕКСОЇ ОФ)
На фіг. 74С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВЕ, опосередкованого антитілозалежною клітинноопосередкованою цитотоксичністю (АЗКЦ), у присутності трастузумабу (Т-таб), трастузумабу, що виробляється в Е. соїї (Т-таб Е. соїЇ), і
НЕК2 ТОВ (ОСНТІТмМ9/пи405) згідно з даними вивільнення лактатдегідрогенази (ЛДГ) із лізованих клітин.
На фіг. 75 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405-ТОВ, пи405.91А-ТОВ і пи405.М100А-ТОВ).
На фіг. 76А наведено серію панелей. На верхній панелі наведено зображення кристалічної структури позаклітинного домену (ПКД) НЕК2, зв'язаного пи405 Раб (трастузумаб), 204 Рар 60 (пертузумаб) і 702. На нижній панелі наведено стрічкову структуру СОЗве, зв'язаного 2С11,
Зо
З38Е4М1 і 4005с.
На фіг. 768 наведено таблицю, в якій зазначено афінність зв'язування, представлену константою дисоціації Кд (НМ), НЕК2-ТОВ для трьох різних плечей НЕК2: пи405, 2С4 і 702. На нижній правій панелі наведено таблицю, в якій зазначено афінність зв'язування, представлену константою дисоціації Кд (НМ), НЕК2-ТОВ для трьох різних плечей СОЗеє: З8ВЕ4М1, 4005с і 2311.
На фіг. 76С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
МСЕ7, які експресують НЕКЗ2, у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (пи405-ТО8, 2б4-
ТОВ ї 7С2-ТОВ). Цитотоксичність визначали за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ).
На фіг. 77 наведено графік, який ілюструє, що плечі НЕК2 пи405 і 204 є ефективними медіаторами знищення клітин, на що вказує максимальна відсоткова доля цільового знищення клітин ЗКВЕЗ, яка досягається у разі обробки наступними варіантами НЕК2-ТОВ: пи405-
З8Е4М1, пи405-40с25с, 204-38Е4м1, 2604-40с5с, 702-38Е4М1 і 7С2-400:56с.
На фіг. 78 наведено серію графіків, які ілюструють залежну від дози ефективність варіантів
НЕН2-ТОВ щодо знищення клітинних ліній ЗКВКЗ, які експресують НЕКЗ (ліворуч), і клітинних ліній МСЕ7, які експресують НЕК2 (праворуч), з величинами ЕС50О для цільового знищення клітин (ПМ).
На фіг. 79 наведено серію графіків, які ілюструють долю цільового знищення клітин ЗКВЕЗ, які експресують НЕК2, для різних ТОВ з плечима НЕК2 (пи405, 2С4 ії 702), спареними з високоафінними (38Е4м1) або низькоафінними (40035с) плечима СОЗ, у вигляді функції від концентрації ТОВ (нг/мл).
На фіг. 80 наведено серію панелей. На панелі ліворуч показано залежну від дози ефективність варіантів НЕК2-ТОВ (пи405-38Е4мМ1, 204-38Е4Мм1, 7С2-38Е4м1; пи405-40с5с, 264- 4осібс, 7С2-4065с) щодо знищення клітинних ліній ЗКВКЗ, які експресують НЕК, і клітинних ліній МСЕ7, які експресують НЕК2, з величинами ЕС5О для цільового знищення клітин (ПМ). На панелі праворуч наведено таблицю із співвідношенням ЕС5О цих варіантів НЕК2-ТОВ для
МСЕ? і ЗКВЕЗ клітин-мішеней для трьох експериментів.
На фіг. 81 наведено серію панелей. На верхній панелі наведено таблицю з переліком варіантів плеча НЕК2 пи405 (пи405м7, пи405м5, пи405м10, пи405у31, пи405.У100А) для НЕК2-
ТОВ (плече СОЗ 4005с) і відповідними ЕС5О (нг/мл) для цільового знищення клітин ЗКВЕКЗ,
Зо афінністю зв'язування НЕКЗ (Кд, нМ) на додаток до співвідношення афінності зв'язування Кд
НЕК ї ЕС50О цільового знищення клітин ЗКВЕЗ між варіантами пи405 і пи405. На нижній панелі наведено графік, який ілюструє кореляцію між співвідношенням ЕС5О З5КВКЗ для варіантів пи405 НЕНВН2-ТОВ (пи405, пи405м7, пи405м5, пи405м10 і пи405у31) і відповідним співвідношенням Кд для варіантів пи405 НЕК2-ТОВ.
На фіг. 82 наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову долю цільового знищення клітин 5КВКЗ і МСЕ7 у вигляді функції від концентрації наступних варіантів НЕК2-ТОВ: пи405- 4005с (зверху ліворуч), пи405м7-40055с (зверху у центрі), пи405ми5-40035с (зверху праворуч), пи405м10-4005с (знизу ліворуч), пи405му31-4005с (знизу у центрі), пи405.У100А-4005с (знизу праворуч).
На фіг. 83 наведено серію графіків. Графік ліворуч ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації (мкг/мл) блокуючих НЕК2 бівалентних моноспецифічних антитіл, специфічних щодо зазначеного плеча НЕКЗ2 із НЕК2-ТОВ. (блокуючі
НЕКЗ2 антитіла: бівалентні моноспецифічні антитіла до пи405, 2С4 і 702. НЕК2-ТОВ: пи405- 4осібс, 204-4005с і 7С2-38Е4У1 у фіксованій концентрації: 10 нг/мл). Графік праворуч ілюструє відсоткову долю життєздатних клітин у вигляді функції від концентрації антитіла до НЕК2 (пи405) трастузумабу в присутності та відсутності НЕК2-ТОВ пи405-40с5с.
На фіг. 84 наведено серію панелей. На верхній панелі наведено таблицю з реактивністю варіантів плеча НЕК? з НЕКЗ2 згідно з даними різних аналізів зв'язування на додаток до реактивності клонів НЕК2 з антитілом до пи405 трастузумабом. На нижній панелі наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді Функції від концентрації (пМ) біспецифічного щодо НЕК2 Рар для заданих клонів (пи405, 34 і 2П11).
Величини ЕС50О наведено для кожного клона у пМ.
На фіг. 85 наведено таблицю з інформацією по афінності та реактивності для варіантів плеча СОЗ НЕК2-ТОВ (З38Е4М1, 38Е4, 5РЗ34, 4005с і 2311).
На фіг. 86 наведено графік, який ілюструє цільове знищення клітин СТ26, які експресують
НЕК, у вигляді функції від концентрації (нг/мл) варіантів НЕК2-ТОВ (нпни405-2С11, пи405-5534, 7602-2311 1204-2011). Ефекторні клітини: отримані з СЮОЗ3-ТО Т-клітини.
На фіг. 87А наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм3), вимірюваний протягом деякого часу (0-5 днів) у тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). бо На фіг. 878 наведено серію графіків. Верхній лівий графік ілюструє відсоткову долю периферичних клітин СО45ж на 5 клітин, що виявляються на б день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Верхній правий графік ілюструє відсоткову долю периферичних клітин СО45, які є клітинами СО8ж, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Нижній лівий графік ілюструє відсоткову долю периферичних клітин СО45-, які є клітинами СО4-, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг). Нижній лівий графік ілюструє відсоткову долю периферичних клітин СОвж, які є ІЕМ, що виявляються на 6 день після обробки базовим розчином або НЕК2-ТОВ (0,5 мг/кг).
На фіг. 88А наведено серію графіків. Верхній графік ілюструє каскадну гістограму відсоткової зміни об'єму пухлини у тварин, оброблених базовим розчином або варіантом НЕК2-
ТОВ (пи405-5Р34 або пи405-2С11; 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів). Нижній графік ілюструє каскадну гістограму відсоткової зміни об'єму пухлини у тварин, оброблених варіантом
НЕН2-ТОВ (204-38Е4; 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів).
На фіг. 888 наведено серію графіків. Верхній графік ілюструє об'єм пухлини у вигляді відсоткової долі від початкового об'єму як функцію від часу (у днях) для тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (пи405-5Р34). Нижній графік ілюструє об'єм пухлини у вигляді відсоткової долі від початкового об'єму як функцію від часу (у днях) для тварин, оброблених базовим розчином або НЕК2-ТОВ (пи405-2С11). (НЕН2-ТОВ: 0,5 мг/кг; ВВ, раз на тиждень, 5 тижнів).
На фіг. 89 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО0107а- у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405-ТОВ, пи405.91А-ТОВ ії пи405.М100А-ТОВ) пи405 згідно з даними аналізу БАС5. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 90А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТТм9/пи405 і 5БРЗА/пи405).
На фіг. 908 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405, ЗВЕ4с/пи405 і 40055с/пи405).
На фіг. 90С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405, ЗВЕ4с/пи405 і 40055с/пи405).
Зо На фіг. 91А наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для кожного із трьох НЕК2-
ТОВ (5Р34/пи405, З8Е4с/пи405 і 4005с/пи405), досліджуваних щодо іп міго зв'язування з Т- клітинами СОв8., які експресують СОЮЗ, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 918 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СО69-- у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (5РЗА/пи405, ЗВЕ4с/пи405 і 4065с/пи405).
На фіг. 92А наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для двох НЕК2 ТОВ (38Е4с/пи405 і ЗВЕ4/пи405), досліджуваних щодо іп міго зв'язування з Т-клітинами СОв8, які експресують СОЗ, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 928 наведено графік, який ілюструє криву зв'язування для двох НЕК2 ТОВ (38Е4с/пи405 і З8Е4/пи405), досліджуваних щодо іп міго зв'язування з клітинами З5КВКЗ, які експресують Негаг, згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 92С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (З38Е4с/пи405 і З8Е4/пи405). згідно з даними аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були людські Т-клітини СОвхж; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 920 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СОб69-- у вигляді функції від концентрації НЕК2-ТОВ (З38Е4с/пи405 і ЗВЕ4/пи405).
На фіг. 93А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю Т-клітин СО8-СОб69«-гранзимВ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмМо/ли405) згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були клітини 5КВЕКЗ; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8к; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 938 наведено серію графіків, які ілюструють опосередкований Т-клітинами НЕК2
Тов (СнНтТ1ТмМ9/пи405) екзоцитоз гранул клітин-мішеней, реєстрований методом ІФА для перфорину і гранзимів А та В, а також відсоткову долю цільового знищення клітин згідно з даними вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ3; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 30:1.
На фіг. 93С наведено серію графіків, які ілюструють опосередкований Т-клітинами НЕК2
ТОВ ЮСНТІТм9/пи405) апоптоз клітин-мішеней, визначуваний за активністю каспази-3 і каспази- 7 в аналізі СА5ЄРАБЕ-ОСЇ ОБ 3/7, апоптоз згідно з аналізом виявлення загибелі клітин ЕЇГ І5АРІ: і вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини 5КВКЗ; ефекторними клітинами були 60 МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1.
На фіг. 930 наведено дані вестерн-блотінгу (вгорі), які ілюструють експресію Нег2 у трансфікованих 313 клітинах, графік (внизу), який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин активованими Т-клітинами у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ФСНТІТм9/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ. Клітинами-мішенями були клітини З3Т3-вектор і 3Т3-НЕН2; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1.
На фіг. 93Е наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ВТ474 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (СНТІТм9/пи405) у присутності Еар трастузумабу (Т-Бар) або розчинного позаклітинного домену НЕК2 (ПКД) згідно з даними вивільнення ЛДГ. Ефекторними клітинами були Т-клітини СО8їж; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 5:1.
На фіг. 93Е наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ССНТІТмМ9/пи405) після скорочення кількості клітин СОЮЗ» із популяції ефекторних клітин МКПК. Співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фіг. 94А наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову долю Т-клітин СОв-СОб9ч (ліворуч) і Т-клітин СО8-СО0107аз (посередині) у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ПСНтТТУЗ/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5, і відсоткову долю цільового знищення клітин
ЗКВЕЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШШСНТІмо/пи405) (праворуч). Клітинами- мішенями були клітини ЗКВКЗ3; ефекторними клітинами були Т-клітини СОв8ж; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 948 наведено серію графіків, які ілюструють відсоткову долю цільового знищення клітин ВТ474 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмМ9/пи405). (ліворуч) і відсоткову долю Т-клітин СО8-СОбУ-гранзимВ-.- у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ОСНТТмо/пи405), (праворуч) згідно з даними аналізу ЕАС5. Клітинами-мішенями були клітини
ВТ474; ефекторними клітинами були Т-клітини СОбвж; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені вказано.
На фіг. 95А наведено серію графіків, які ілюструють експресію СЕБЕ в Т-клітинах Сов у присутності клітин-мішеней 5КВКЗ и/или НЕК2 ТОВ (ШСНТТмМ9/пи405).
На фіг. 958 наведено графік, який ілюструє кратність зміни числа клітин СОв- у вигляді
Зо функції від часу після інкубації з клітинами-мішенями ЗКВКЗ і НЕК2 ТОВ (СНТІТУЗ/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 95С. наведено серію графіків, які ілюструють кратність зміни числа клітин СОв. у вигляді функції від часу після інкубації з клітинами-мішенями БЗКВКЗ, НЕК2 ТОВ (СнНТТмо/пи405) і 20 нг/мл 1-2 згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 96А приведені дані вестерн-блотінгу, які ілюструють рівень експресії Нег2, для панелі людських пухлинних клітинних ліній.
На фіг. 968 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмМо/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ.
Клітинами-мішенями були ВОАВ, МОА435, МОА231, МСЕ7, МОА453, 5КВКЗ і ВТ474; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 25:1.
На фіг. 96С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмо/пи405)), згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були МСЕ? і 5КВКЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фіг. 960 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмо/пи405)), згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були ВОАВ і 5КВКЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 20:1.
На фіг. 96Е наведено таблицю, яка ілюструє число копій НЕКЗ2 для панелі клітин-мішеней і для кожного з них ЕС5О НЕКЗ2 ТОВ і відсоткову долю зайнятості НЕКЗ2 за даної концентрації.
Клітинами-мішенями є МОА435, МОА231, МСЕ7, МОА453, ВТА74 і ЗКВЕЗ.
На фіг. 97А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмМо/пи405) згідно з даними вивільнення ЛДГ.
Клітинами-мішенями були ЗКВЕЗ, НСС1569, КРІ4, НСС202, ДСІМТ1 ії САЦОЗ; ефекторними клітинами були МКПК; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 10:1.
На фіг. 97В наведено графік, який ілюструє відсоткову долю життєздатних клітин-мішеней у вигляді функції від концентрації трастузумаб емтанзіну (Т-ОМ'І) згідно з даними люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕ Г/ТІТЕКСОГ ОФ. Клітинами-мішенями були батьківські ВТ474-МІ і стійкі до Т-ОМІ ВТ474-М1; ефекторними клітинами були Т-клітини СОв Кк; бо співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 97С наведено графік, який ілюструє відсоткову долю життєздатних клітин-мішеней у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ЮСНТІТмо/пи405)), згідно з даними аналізу ЕАС5.
Клітинами-мішенями були батьківські ВТ474-М1 і стійкі до Т-0ОМІ ВТ474-М1; ефекторними клітинами були Т-клітини СО8х; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 98 наведено графік і таблицю, які ілюструють фармакокінетику (ФК) НЕК2 ТОВ (ШСНТТУЗ/пи405) у щурів Спрег-Доулі згідно з даними ІФА.
На фіг. 99А наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (МКПК (1) ї- базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи З (МКПК (1) - НЕК? ТОВ (СНТІТмМо/пи405) у концентрації 0,5 мг/кг); групи 4 (МКПК (2) ї базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 5 (МКПК (2) ї- НЕК2
ТОВ ОСНТТмо/пи405), у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 998 наведено графік, який ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 99С наведено гістограму, що ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 990 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у концентрації 0,5 мг/кг). Респондери включали пухлини, які на момент початку лікування перевищували 1000 мм3.
На фіг. 99Е наведено графік, який ілюструє відсоткову зміну об'єму пухлини у динаміці за часом для групи 1 (СОЗ-плече контрольного НЕК2 ТОВ (пи405/5Р34) у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (контрольне ТОВ (2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 99Е наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/5Р34) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 9955 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) у
Зо концентрації 0,5 мг/кг); групи З (контрольне ТОВ (2С11) у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 4 (Т-ОМІ1 у концентрації 15 мг/кг).
На фіг. 100А наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (необробленої); групи 2 (НЕК2 ТОВ (ШСНТІТмо/пи405), у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 1008 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); групи 2 (МКПК (3) ж базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи З (МКПК (3) т контрольне ТОВ (2С11) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 101А наведено графік, який ілюструє афінність зв'язування для антитіла СОЗ3-
ОСНТІ, досліджуваного щодо іп міго зв'язування з людським СОЗ на людських Т-клітинах, Т- клітинах СОЗ ТО і Т-клітинах ВАГ! В/с згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 1018 наведено графік, який ілюструє афінність зв'язування для антитіла СО3-2С11, досліджуваного щодо іп міго зв'язування з мишачим СОЗ на Т-клітинах СОЗ ТО і Т-клітинах
ВА! В;/с згідно з даними аналізу ЕАС5.
На фіг. 102А наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
Ст26-НЕКЗ2 у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (ШШСНТІТмМО/пи405) згідно з даними аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були виділені Т-клітини людської периферичної крові, трансгенні Т-клітини селезінки пиИСОЗ і Т-клітини селезінки ВАГ В/с.
На фіг. 1028 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
Ст26-НЕКЗ у вигляді функції від концентрації НЕК2 ТОВ (пи405/2С11) згідно з даними аналізу
ЕАС5. Ефекторними клітинами були виділені Т-клітини людської периферичної крові, трансгенні
Т-клітини селезінки пиСОЗ і Т-клітини селезінки ВАГ В/с.
На фіг. 103 наведено графік, який ілюструє відносний об'єм пухлини у динаміці за часом для групи 1 (базовий розчин у концентрації 0,5 мг/кг); і групи 2 (НЕК2 ТОВ (пи405/5Р34) у концентрації 0,5 мг/кг).
На фіг. 104 наведено графік, який ілюструє криві зв'язування для кожного з трьох І ХРО1
ТОВ, досліджуваних щодо іп міїго зв'язування з Т-клітинами СО8--, які експресують СОЗ.
На фіг. 105 наведено графік, який ілюструє відсоткову долю цільового знищення клітин
ОМСАКЗ.Гис у вигляді функції від концентрації ГМРО1 ТОВ.
На фіг. 106 наведено групу графіків, які ілюструють відсоткову долю Т-клітин СО8-СОбо9ч (ліворуч) і СО08-02025-- (праворуч) у вигляді функції від концентрації ГМРО1 ТОВ згідно з даними бо аналізу ЕАС5. Ефекторними клітинами були клітини ОМСАКЗ.І ис; співвідношення ефекторні клітини: клітини-мішені - 3:1.
На фіг. 107 показано амінокислотні послідовності варіабельного домену легкого ланцюга (вгорі) і варіабельного домену важкого ланцюга (внизу) анти-РЕТ антитіла 41205.6.
На фіг. 108А наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм) у вигляді функції від часу (у днях) для групи 1 (базовий розчин, дм/х3, ВВ; п-9); групи 2 (2020 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, ам'х3, ВВ; п--9); групи З (анти-РО1 (тив8Е11 САМА), 10 мг/кг, їМуУх3, ВЧ; п-9); і групи 4 (анти-
РО1 (тив8Е11 рАМА), 10 мг/кг, їух3, ВБ.. СО20 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дмих3, ВВ; п-9).
На фіг. 1088 наведено графік, який ілюструє об'єм пухлини (мм3У) у вигляді функції від часу (у днях) для групи 1 (базовий розчин, дм/х3, ВВ; п-9); групи 2 (26020 ТОВ (2Н7-ти2сС11), 0,5 мг/кг, дм/х3, ВВ; п-:9); групи З (анти-РО1 (пттивЕ11 САМА), 10 мг/кг, їм/ух3, ВЧ; п:-:9); і групи 4 (анти-
РОТ (тивЕ11 САМА), 10 мг/кг, їм/х3, ВБ - СО20 ТОВ (2Н7-ти2С11), 0,5 мг/кг, дмих3, ВВ; п-9).
Суцільною жирною лінією представлено апроксимований об'єм пухлини для цієї групи.
Детальний опис варіантів реалізації винаходу
І. Визначення
Використовуваний у даному документі термін "біля" відноситься до звичайного діапазону похибок для відповідної величини, добре відомому фахівцеві у даній області техніки. У даному документі застосування "біля" щодо величини або параметра включає (і описує) варіанти реалізації, які відносяться безпосередньо до цієї величини або параметра.
У контексті даного документу "акцепторна людська каркасна область" являє собою каркасну область, що містить амінокислотну послідовність каркасної області варіабельного домену легкого ланцюга (МІ) або каркасної області варіабельного домену важкого ланцюга (МН), отриману із каркасної області людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області згідно з наведеним нижче визначенням. Акцепторна людська каркасна область, "отримана із" каркасної області людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області може містити аналогічну амінокислотну послідовність або вона може містити зміни в амінокислотній послідовності. У деяких варіантах реалізації винаходу кількість амінокислотних змін складає 10 або менше, 9 або менше, 8 або менше, 7 або менше, 6 або менше, 5 або менше, 4 або менше, З або менше чи 2 або менше. У деяких варіантах реалізації винаходу акцепторна людська каркасна область МІ. ідентична за послідовністю з послідовністю каркасної
Зо області МІ. людського імуноглобуліну або людської консенсусної каркасної області. "Афінність" відноситься до сили сумарної нековалентної взаємодії між однією зв'язуючою ділянкою молекули (наприклад, антитіла) та його партнером по зв'язуванню (наприклад, антигеном). Якщо не вказано інше, у контексті даного документу "афінність зв'язування" відноситься до характерної афінності зв'язування, яка відображає 1:1 взаємодію між представниками пари, що зв'язуються (наприклад, антитілом і антигеном). Афінність молекули
Х щодо до її партнера У у загальному випадку може бути представлена константою дисоціації (Кд). Афінність можна виміряти звичайними відомими у даній області техніки способами, включаючи описані у даному документі. Конкретні ілюстративні та типові варіанти реалізації для виміру афінности зв'язування описано нижче.
Антитіло з "дозрілою афінністю" відноситься до антитіла з однією або більше змінами в одній або більше гіперваріабельних областях (НУК) у порівнянні з батьківським антитілом, яке не містить таких змін, при цьому зазначені зміни призводять до поліпшення афінности антитіла щодо антигена.
Терміни "анти-СОЗ антитіло" і "антитіло, яке зв'язується з СОЮЗ" відносяться до антитіла, яке здатне зв'язувати СОЗ з достатньою афінністю, щоб антитіло можна було застосовувати в якості діагностичного та/або терапевтичного агента для націлювання на СОЗ3. В одному варіанті реалізації винаходу ступінь зв'язування анти-СОЗ антитіла з неспорідненим білком, відмінним від СОЗ, складає менше близько 1095 від зв'язування антитіла з СОЗ згідно з даними, наприклад, радіоїмуноаналізу (РІА). У певних варіантах реалізації винаходу антитіло, яке зв'язується з СОЮЗ характеризується константою дисоціації (Кд), яка складає х 1мкМ, х 100 нМ, х
ТО НМ, НМ, 0,1 НМ, х 0,01 нМ або х 0,001 нМ (наприклад, 109 М або менше, наприклад, від 109 М до 1073 М, наприклад, від 107 М до 1073 М). У певних варіантах реалізації винаходу анти-
СОЗ антитіло зв'язується з епітопом СОЗ, який є консервативним для СОЗ від різних видів.
Термін "антитіло" застосовується у даному документі в найширшому сенсі та включає різні структури антитіл, включаючи, але не обмежуючись цим, моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, мультиспецифічні антитіла (наприклад, біспецифичні антитіла) і фрагменти антитіл, до тієї міри, поки вони демонструють необхідну антигензв'язуючу активність. "Фрагмент антитіла" відноситься до молекули, відмінної від інтактного антитіла, яка містить частину інтактного антитіла, що зв'язує антиген, з яким зв'язується інтактне антитіло. Приклади 60 фрагментів антитіл включають, але не обмежуються цим, Ем, Раф, Раб", Баб'-ЗН, Е(аб")»2; діатіла;
лінійні антитіла; молекули одноланцюговаих антитіл (наприклад, 5сЕм); і мультиспецифічні антитіла, утворені із фрагментів антитіл.
Під "зв'язуючим доменом" мається на увазі частина сполуки або молекули, яка специфічно зв'язується з епітопом-мішенню, антигеном, лігандом або рецептором. Зв'язуючі домени включають, але не обмежуються цим, антитіла (наприклад, моноклональні, поліклональні, рекомбінантні, гуманізовані та химерні антитіла), фрагменти антитіл або їх частини (наприклад, фрагменти Раб, Рар'2, 5сЕк-антитіла, ЗМІР, доменні антитіла, діатіла, мінітіла, 5сЕм-Ес, афітіла, нанотіла та МН і/або Мі домени антитіл), рецептори, ліганди, аптамери та інші молекули, які мають визначеного партнера по зв'язуванню. "Хіміотерапевтичний агент" являє собою хімічну сполуку, вживану в лікуванні раку. Приклади хіміотерапевтичних агентів включають алкілюючі агенти, такі як тіотепа або циклофосфамід (ЦИТОКСАНЄ); алкілсульфонати, такі як бусульфан, імпросульфан і піпосульфан; азиридини, такі як бензодопа, карбоквон, метуредопа і уредопа; етиленіміни та метиламеламіни, включаючи альтретамін, триетиленмеламін, триетиленфосфорамід, триетилентіофосфорамід і триметиломеламін; ацетогеніни (в особливості булатацин і булатацинон); дельта-9- тетрагідроканабінол (дронабінол, МАРИНОЛУ); бета-лапахон; лапахол; колхіцини; бетулінову кислоту; камптотецин (включаючи синтетичний аналог топотекан (ГІКАМТИНУ), СРТ-11 (іринотекан, КАМПТОЗАРУ), ацетилкамптотецин, скополектин і 9-амінокамптотецин); бріостатин; калістатин; СС-1065 (включаючи його синтетичні аналоги адозелезин, карзелезин і бізелезин); подофілотоксин; подофілінову кислоту; теніпозид; криптофіцини (зокрема, криптофіцин 1 і криптофіцин 8); доластатин; дуокарміцин (включаючи синтетичні аналоги КМУ- 2189 ї СВ1-ТМІ); елеутеробін; панкратистатин; саркодиктин; спонгістатин; азотисті іприти, такі як хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамід, естрамустин, іфосфамід мехлоретамін, мехлоретамін оксид гідрохлорид, мелфалан, новембіхін, фенестерин, преднімустин, трофосфамід, урациловий іприт; нітрозосечовини, такі як кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, німустин і ранімнустин; антибіотики, такі як енедіїнові антибіотики (наприклад, каліхеаміцин, особливо каліхеаміцин гамма 11 і каліхеаміцин омега І! (дивіться, наприклад, Місоіаои єї а!., Апдемж. Спет Іпії. Еа. Епа!ї., 33: 183-186 (1994)); СОРЗ323, оральний інгібітор інтегрину альфа-4; динеміцин, включаючи динеміцин А; еспераміцин; а також
Зо неокарциностатиновий хромофор і споріднені хромопротеїнові енедіїнові антибіотичні хромофори), аклациномізини, актиноміцин, аутраміцин, азасерин, блеоміцини, кактиноміцин, карабіцин, карміноміцин, карцинофілін, хромоміцини, дактиноміцин, даунорубіцин, деторубіцин, б-діазо-5-оксо-І -сорлейцин, доксорубіцин (включаючи АДРІАМІЦИНФ, морфоліно-доксорубіцин, цианоморфоліно-доксорубіцин, 2-піролідино-доксорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин НСІ для ин'єкцій (ДОКСИЛФ), ліпосомальний доксорубіцин ТС 0-99 (МІОЦЕТФ), пегільований ліпосомальний доксорубіцин (КЕЛІКСФ) і дезоксидоксорубіцин), епірубіцин, езорубіцин, ідарубіцин, марцеломіцин, мітоміцини, такі як мітоміцин С, мікофенолову кислоту, ногаламіцин, оливоміцини, пепломіцин, порфіроміцин, пуроміцин, квеламіцин, родорубіцин, стрептонігрин, стрептозоцин, туберцидин, убенімекс, зіностатин, зорубіцин; антиметаболіти, такі як метотрексат, гемцитабін (ГЕМЗАРФ)), тегафур (УФТОРАЛОФ)), капецитабін (КСЕЛОДАФ)), епотілон і Б-фтороурацил (5-3); комбретастатин; аналоги фолиєвої кислоти, такі як деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурину, такі як флударабін, б-меркаптопурин, тіаміприн, тіогуанін; аналоги піримідину, такі як анцитабін, азацитидин, б-азауридин, кармофур, цитарабін, дидезоксиуридин, доксифлуридин, еноцитабін, флоксуридин; андрогени, такі як калустерон, дромостанолон пропіонат, епітіостанол, мепітіостан, тестолактон; засоби, що пригнічують функцію надниркових залоз, такі як аміноглутетимід, мітотан, трилостан; добавку для поповнення дефіциту фолієвої кислоти, таку як фролінова кислота; ацеглатон; альдофосфамід глікозид; амінолевулінову кислоту; енілурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; едатраксат; дефофамін; демеколцин; діазиквон; елфорнітин; еліптиніум ацетат; епотілон; етоглуцид; нітрат галію; гідроксисечовину; лентінан; лонідаїнин; майтанзиноїди, такі як майтанзин й ансамітоцини; мітогуазон; мітоксантрон; мопіданмол; нітраерин; пентостатин; фенамет; пірарубіцин; лозоксантрон; 2-етилгідразид; прокарбазин; полісахаридний комплекс
РЗКФ (УНН Машта! Ргодисі5, Епдепе, Огед.); разоксан; ризоксин; сизофуран; спірогерманій; тенуазонову кислоту; тріазіквон; 2,2',2'-тріхлортріетиламін; трихотецени (особливо токсин Т-2, веракурин А, рорідин А і ангуїдин); уретан; віндезин (ЕЛДІЗИНФ, ФІЛДЕЗИНФ)); дакарбазин; маномустин; мітобронітол; мітолактол; піпоброман; гацитозин; арабінозид ("Ага-С"); тіотепу; таксоїд, наприклад, паклітаксел (ТАКСОЛО, Вгібіо! Муег5 Заціро Опсоїоду, Ргіпсефп, М..), альбумін-стабилізований нанодисперсний паклітаксел (АБРАКСАН'"М) і доцетаксел (ТАКСОТЕРФ, Впоте-Рошепе ВРотгег, Апіопу, Егапсеє); хлорамбуцил; 6-тіогуанін; меркаптопурин; 60 метотрексат; платинові агенти, такі як цисплатин, оксаліплатин (наприклад, ЕЛОКСАТИНЄФ)) і карбоплатин; алкалоїди барвінку, які попереджають полімеризацію тубуліну, що призводить до утворення мікротрубочок, включаючи вінбластин (ВЕЛБАНФ)), вінкристин (ОНКОВІНФ)), віндезин (ЕЛДІЗИНФ, ФІЛДЕЗИНФО) і овиінорелбін (НАВЕЛБІНФ); етопозид (МР-16); іфосфамід; мітоксантрон; лейковорин; новантрон; едатрексат; дауноміцин; аміноптерин; ібандронат; інгібітор топоїзомерази КЕЗ 2000; дифторметилорнітин (ДМФО); ретиноїди, такі як ретиноєва кислота, включаючи бексаротен (ТАРГРЕТИНФ)); биіфосфонати, такі як клодронат (наприклад,
БОНЕФОСФ або ОСТАКФ), етидронат (ДИДРОКАЛІТ), МЕ-58095, золедронову кислоту/золедронат (ЗОМЕТАФ), алендронат (ФОСАМАКСФ), памідронат (АРЕДІЯФ), тілудронат (СКЕЛІДФ) або ризедронат (АКТОНЕЛФЄ); троксацитабін (аналог 1,3-диоксолан- нуклеозид-цитозину); антисмислові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів у сигнальних каскадах, залучених до аберантної клітинної проліферації, таких як, наприклад,
РКОС-альфа, Каї, Н-Ка5 і рецептор епідермального фактора росту (ЕСБЕ-К) (наприклад, ерлотиніб (Тарцева"М)); ії МЕСЕ-А, який знижує клітинну проліферацію; вакцини, такі як вакцина
ТЕРАТОПФ і вакцини для генної терапії, наприклад, вакцина АЛЛОВЕКТИНФЄ, вакцина
ЛЕУВЕКТИНО і вакцина ВАКСИДФ); інгібітор топоїзомерази 1 (наприклад, ЛУРТОТЕКАНФ); пКН (наприклад, АБАРЕЛІКСФ); ВАМХ439006 (сорафеніб; Вауег); 501-11248 (сунитиніб,
СУТЕНТЄФ, Ріїгег); перифозин, інгібітор СОХ-2 (наприклад, целекоксиб або еторикоксиб), інгібітор протеасом (наприклад, Р5341); бортезоміб (ВЕЛКЕЙДФ); ССІ-779; типіфарніб (11577); сорафеніб, АВТ510; інгібітор ВсіІ-2, такий як облімерсен натрій (ГЕНАСЕНСФ); піксантрон; інгібітори ЕСЕК; інгібітори тирозинкінази; інгібітори серинтреонінкінази, такі як рапаміцин (сиролімус, РАПАМУНФ); інгібітори фарнезилтрансферази, такі як лонафарніб (ЗСН 6636,
САРАСАРТМ); і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох або більше вищезазначених сполук, такі як СНОР -- скорочення, що означає комбіновану терапію циклофосфамідом, доксорубіцином, вінкристином (і преднізолоном; і БОГРОХ - скорочення, що означає схему лікування оксаліплатином (ЕЛОКСАТИН"М) в комбінації з 5-РО і лейковорином, і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох або більше вищезазначених сполук.
Хіміотерапевтичний агент згідно з визначенням даного документу включає "антигормональні
Зо агенти" або "ендокринні терапевтичні засоби", дія яких полягає в регуляції, зниженні, блокуванні або інгібуванні дії гормонів, які можуть стимулювати ріст раку. Це можуть бути власне гормони, включаючи, але не обмежуючись цим: антиестроген і селективні модулятори рецепторів естрогену (ЗЕКМ), включаючи, наприклад, тамоксифен (включаючи тамоксифен
НОЛВАДЕКСФ)), ралоксифен, дролоксифен, 4-гідрокситамоксифен, тріоксифен, кеоксифен,
ГХ117018, онапристон і ФАРЕСТОН (тореміфен); інгібітори ароматази, які інгібують фермент ароматазу, яка регулює вироблення естрогену в надниркових залозах, такі як, наприклад, 4(5)- імідазоли, аміноглутетимід, мегестролу ацетат МЕГАСФ, ексеместан АРОМАЗИНО), форместанін, фадрозол, ворозол РІВІЗОРФО,, летрозол ФЕМАРАФ і анастрозол АРИМІДЕКСФ; і антиандрогени, такі як флутамід, нілутамід, бікалутамід, лейпролід і гозерелін; а також троксацитабін (аналог 1,3-диоксолан-нуклеозид-цитозину); антисмислові олігонуклеотиди, зокрема ті, які інгібують експресію генів у сигнальних каскадах, залучених до аберантної клітинної проліферації, таких як, наприклад, РКС-альфа, Каї, Н-Ках; рибозими, такі як інгібітор експресії МЕСЕ (наприклад, рибозим АНГИОЗИМФ)) і інгібітор експресії НЕК2; вакцини, такі як вакцини для генної терапії, наприклад, вакцина АЛЛОВЕКТИНФЕ, вакцина ЛЕУВЕКТИНО і вакцина ВАКСИДФ; ПРОЛЕЙКІНФ пі -2; інгібітор топоїзомерази 1 ЛУРТОТЕКАНФ; гтеН
АБАРЕЛІКСФ»; вінорелбін і еспераміцини (дивіться патент США Мо 4675187) і фармацевтично прийнятні солі, кислоти або похідні будь-якої із вищезазначених сполук; а також комбінації двох або більше вищезазначених сполук.
Термін "химерне" антитіло відноситься до антитіла, в якому частина важкого і/або легкого ланцюга отримана з конкретного джерела або виду, тоді як залишок важкого і/або легкого ланцюга отриманий з іншого джерела або виду.
Використовуваний у даному документі термін "кластер диференціювання 3" або "СО3" відноситься, якщо не вказано інше, до будь-якого нативного СЮОЗ з будь-якого джерела, що відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші та щури), включаючи, наприклад, ланцюги СОЗє, СОЗуУ, СОЗа і СОЗр. Цей термін включає "повнорозмірний" непроцесований СОЗ (наприклад, непроцесований або немодифікований СОЗеє або СОЗу), а також будь-яку форму СОЗ, яка утворюється в результаті процесингу в клітині. Цей термін також включає варіанти СОЗ природного походження, включаючи, наприклад, сплайс-варіанти або алельні варіанти. СОЗ включає, наприклад, 60 людський білок СОЗє (МСВІ КеїЗед Мо МР 000724), довжина якого складає 207 амінокислот, і людський білок СОЗУу (МСВІ КеїЗед Мо МР 000064), довжина якого складає 182 амінокислоти. "Клас" антитіла відноситься до типу константного домену або константної області, яким характеризується його важкий ланцюг. Існує п'ять основних класів антитіл: ІДА, ДО, ІДЕ, Ідс і
І9М, а деякі з них можуть бути додатково поділені на підкласи (ізотипи), наприклад, Ідс, ІДС»,
Ідсіз, ДС, ДА: і ІдДА». Константні домени важкого ланцюга, які відповідають різним класам імуноглобулінів, називаються а, б, є, у і М, відповідно.
Зрозуміло, що описані у даному документі аспекти та варіанти реалізації винаходу включають реалізації, що "містять", "складаються" та "переважно складаються" з аспектів і варіантів.
Використовуваний у даному документі термін "цитотоксичний агент" відноситься до речовини, яка інгібує клітинну функцію або перешкоджає клітинній функції і/або призводить до загибелі або руйнування клітин. Цитотоксичні агенти включають, але не обмежуються цим, радіоактивні ізотопи (наприклад, А, 191, 125, Му90, Де86, Де88 Бр», Віг2'2, рзг, ррег і радіоактивні ізотопи и); хіміотерапевтичні агенти або лікарські препарати (наприклад, метотрексат, адріаміцин, алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин, етопозид), доксорубіцин, мелфалан, мітоміцин С, хлорамбуцил, даунорубіцин або інші інтеркалюючі агенти); агенти, що інгібують ріст; ферменти та їх фрагменти, такі як нуклеолітичні ферменти; антибіотики; токсини, такі як низькомолекулярні токсини або ферментативно активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження; і різні протипухлинні та протиракові агенти, розкриті нижче. "Порушенням" є будь-який стан, який може бути поліпшено внаслідок лікування, включаючи, але не обмежуючись цим, хронічні та гострі порушення або захворювання, включаючи ті патологічні стани, які провокують у ссавця відповідне порушення.
Терміни "клітинно-проліферативне порушення" та "проліферативне порушення" відносяться до порушень, які пов'язані з деяким ступенем аномальної клітинної проліферації. В одному варіанті реалізації винаходу клітинно-проліферативне порушення є раком. В одному варіанті реалізації винаходу клітинно-проліферативне порушення є пухлиною.
Терміни "рак" і "раковий" відносяться до або описують фізіологічний стан ссавців, який, як правило, характеризується неконтрольованим клітинним ростом. Приклади раку включають,
Зо але не обмежуються цим, карциному, лімфому, бластому, саркому та лейкоз або лімфолейкози.
Конкретніші приклади таких раків включають, але не обмежуються цим, плоскоклітинний рак (наприклад, епітеліальний плоскоклітинний рак), рак легенів, включаючи дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів, рак черевної порожнини, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, включаючи рак шлунково- кишкового тракту та шлунково-кишковий стромальний рак, рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчника, рак печінки, рак сечового міхура, рак сечовивідних шляхів, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, колоректальний рак, карциному ендометрія або матки, карциному слинових залоз, рак нирок, рак простати, рак вульви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, анальну карциномау, карциному статевого члену, меланому, поверхневу меланому, що поширюється, лентиго-меланому, акральну лентигінозну меланому, нодулярну меланому, множинну мієлому та В-клітинну лімфому (включаючи низького ступеню/фолікулярну неходжкінськую лімфому (НХЛ); НХЛ з малих лімфоцитів (МЛ); середнього ступеню/фолікулярну НХЛ; дифузну НХЛ середнього ступеню; імунобластну НХЛ високого ступеню; лімфобластну НХЛ високого ступеню; НХЛ з малих лімфоцитів з нерозщепленими ядрами високого ступеню; НХЛ з масивними ураженнями лімфатичних вузлів; мантійноклітинну лімфому; СНІД-асоційовану лімфому; і макроглобулінемію Вальденстрема); хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ); гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ); лейкоз ворсистих клітин; хронічний мієлобластний лейкоз; посттрансплантаційний лімфопроліферативний розлад (ПТЛР), а також аномальну судинну проліферацію, пов'язану з факоматозом, едему (наприклад, пов'язану з пухлинами головного мозку), синдром Мейгса, рак головного мозку, а також голови та шиї та пов'язані 3 ними метастази. У певних варіантах реалізації винаходу види раку, що підлягають лікуванню антитілами згідно з винаходом, включають рак молочної залози, колоректальний рак, рак прямої кишки, недрібноклітинний рак легенів, гліобластому, неходжкінськую лімфому (НХЛ), нирково- клітинний рак, рак простати, рак печінки, рак підшлункової залози, саркому м'яких тканин, саркому Капоші, карциноїдну карциному, рак голови та шиї, рак яєчника, мезотеліому та множинну мієлому. У деяких варіантах реалізації винаходу рак вибрано із: дрібноклітинного раку легенів, гліобластоми, нейробластом, меланоми, карциноми молочної залози, раку шлунку, колоректального раку (КРР) і гепатоцелюлярної карциноми. У деяких варіантах реалізації бо винаходу рак вибрано із: недрібноклітинного раку легенів, колоректального раку, гліобластоми та карциноми молочної залози, включаючи метастатичні форми цих видів раку. В інших варіантах реалізації винаходу рак вибрано із класу раків із зрілих В-клітин, за виключенням ходжкінської лімфоми, але включаючи ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (83Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), лімфому з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфому Беркітта (ЛЕ), В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфому маргінальної зони селезінки, лейкоз ворсистих клітин, селезінкову лімфому/лейкемію, що не піддається класифікації, дифузну В-клітинну лімфому червоної пульпи селезінки, варіант лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемію Вальденстрема, хвороби важких ланцюгів, хворобу важких ланцюгів 4, хворобу важких ланцюгів у, хворобу важких ланцюгів М, плазмоклітинну мієлому, солітарну плазмоцитому кістки, екстраосальну плазмоцитому, екстранодальну лімфому маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ! Т-лімфому), нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу фолікулярну лімфому, первинну шкірну лімфому з клітин фолікулярного центру, В-клітинну крупноклітинну лімфому з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинну ДВККЛ ЦНС, первинну шкірну ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивну ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язану з хронічним запаленням, лімфогранулематоз, первинну медіастинальну (тимусну) В-клітинну крупноклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну крупноклітинну лімфому, КАЛ-позитивну В-клітинну крупноклітинну лімфому, плазмобластну лімфому, В- клітинну крупноклітинну лімфому, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинну випітну лімфому: В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та
В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна.
У контексті даного документу "пухлина" відноситься до будь-якого росту та проліферації неопластичних клітин, незалежно від того, є вони злоякісними або доброякісними, та до усіх передракових і ракових клітина і тканин. У контексті даного документу терміни "рак", "раковий",
Зо "клітинно-проліферативне порушення", "проліферативне порушення" та "пухлина" не є взаємовиключними.
Використовуваний у даному документі термін "пухлинний антиген" слід розуміти, як ті антигени, які презентуються на пухлинних клітинах. Ці антигени можуть презентуватися на поверхні клітини з позаклітинною частиною, яка часто зв'язана з трансмембранною і цитоплазматичною частиною молекули. Іноді ці антигени можуть презентуватися тільки пухлинними клітинами, але ніколи нормальними. Пухлинні антигени можуть експресуватися виключно на пухлинних клітинах або можуть представляти пухлиноспецифічну мутацію у порівнянні з нормальними клітинами. В цьому випадку вони називаються пухлиноспецифічними антигенами. Звичайнішими є пухлинні антигени, які презентуються пухлинними клітинами та нормальними клітинами та називаються пухлиноасоційованими антигенами. Такі пухлиноасоційовані антигени можуть надекспресуватися у порівнянні з нормальними клітинами або бути доступними для зв'язування антитілом в пухлинних клітинах внаслідок менш компактної структури пухлинної тканини у порівнянні з нормальною тканиною. В одному аспекті пухлинний антиген вибрано з приведених нижче в Таблиці 1. "Ефекторні функції" відносяться до біологічної активності, пов'язаної з Ес-областю антитіла, яка може варіюватися залежно від ізотипу антитіла. Приклади ефекторних функцій антитіла включають: зв'язування С1д і комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ); зв'язування Ес- рецепторів; антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ); фагоцитоз; знижуючу регуляцію рецепторів клітинної поверхні (наприклад, рецепторів В-клітин); і активацію
В-клітин. "Ефективна кількість" сполуки, наприклад, анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом або композиції (наприклад, фармацевтичної композиції), яка його містить, являє собою щонайменше мінімальну кількість, необхідну для досягнення бажаного терапевтичного або профілактичного результату, такого як визначуване поліпшення або попередження конкретного порушення (наприклад, клітинно-проліферативного порушення, наприклад, раку). У даному документі ефективна кількість може варіюватися відповідно до чинників, таких як стан захворювання, вік, стать і маса пацієнта, а також здатність антитіла викликати бажану відповідь у пацієнта. Ефективною кількістю також є та, для якої терапевтично сприятлива дія перевищує будь-які токсичні або шкідливі дії лікування. У разі профілактичного застосування сприятливі 60 або бажані результати включають результати, такі як усунення або зниження ризику, зниження тяжкості або відстрочення початку захворювання, включаючи біохімічні, гістологічні та/або поведінкові симптоми захворювання, його ускладнення та проміжні патологічні фенотипи, присутні під час розвитку захворювання. У разі терапевтичного застосування сприятливі або бажані результати включають клінічні результати, такі як зменшення одного або більше симптомів, пов'язаних із захворюванням, підвищення якості життя тих, хто страждає від захворювання, зниження дози інших медичних препаратів, необхідної для лікування захворювання, підвищення ефективності інших медичних препаратів, наприклад, шляхом націлювання, уповільнення прогресу захворювання і/або подовження часу життя. У разі раку або пухлини дія ефективної кількості лікарського препарату може полягати в зниженні кількості ракових клітин; зниженні об'єму пухлини; інгібуванні (тобто уповільненні до деякої міри або, бажано, припиненні) інфільтрації ракових клітин у периферичні органи; інгібуванні (тобто уповільненні до деякої міри і, бажано, припиненні) пухлинних метастаз; інгібуванні до деякої міри росту пухлини; і/або полегшенні до деякої міри одного або більше симптомів, пов'язаних із порушенням. Ефективну кількість можна вводити за один або більше прийомів. У контексті даного винаходу ефективна кількість лікарського препарату, сполуки або фармацевтичної композиції є кількістю, достатньою для здійснення профілактичного або терапевтичного лікування прямим або непрямим чином. Як випливає з клінічного контексту, ефективну кількість лікарського препарату, сполуки або фармацевтичної композиції може або не може бути отримано у поєднанні з іншим лікарським препаратом, сполукою або фармацевтичною композицією. Таким чином, "ефективну кількість" можна розглядати в контексті введення одного або більше терапевтичних агентів, і можна вважати, що один агент застосовується в ефективній кількості, якщо у поєднанні з одним або більше іншими агентами може бути досягнуто або досягається бажаний результат.
У даному документі термін "Рс-область" вживається для позначення С-кінцевої області важкого ланцюга імуноглобуліну, яка містить щонайменше частину константної області. Цей термін включає нативні послідовності Ес-областей і варіанти Ес-областей. В одному варіанті реалізації винаходу Ес-область важкого ланцюга людського ЇдсС простягається від Суз226 або від Рго230 до карбокси-кінця важкого ланцюга. При цьому С-кінцевий лізин (І уз447) Ес-області може бути присутнім або не бути присутнім. Якщо у даному документі не вказано інше,
Зо нумерація амінокислотних залишків Ес-області або константної області відповідає європейській (ЕО) системі нумерації, що також називається індексом Є, як описано в Карбаї єї аЇ., зедоепсе5 ої Ргоїєїпв ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, Бій Ед. Рибіїс Неайй Зегмісе, Маїйопа! Іпзійшев ої Неанй,
Веїпезаа, МО, 1991. "Каркасна область" або "РЕ" відноситься до залишків варіабельного домену, відмінних від залишків гіперваріабельної області (НМК). ЕК варіабельного домену в загальному випадку складається з чотирьох доменів ЕК: ЕК1, ЕК2, ЕКЗ і ЕК4. Відповідно, послідовності НМК і ЕК в загальному випадку знаходяться в наступній послідовності в МН (або М): ЕК1-НІ (І 1)-ЕВ2-
Наг(І2)-ЕНЗ-НЗ(І 3)-ЕНА.
Терміни "повнорозмірне антитіло", "інтактне антитіло" та "ціле антитіло" взаємозамінно вживаються у даному документі для позначення антитіла, що має структуру, значною мірою схожу із структурою нативного антитіла, або що містить важкі ланцюги, які містять Ес-область, згідно з визначенням у даному документі.
У разі вживання у даному документі вираз "агент, що інгібує ріст" відноситься до сполуки або композиції, яка інгібує ріст клітин іп міго або іп мімо. В одному варіанті реалізації винаходу агент, що інгібує ріст, являє собою антитіло, що інгібує ріст, яке запобігає або знижує проліферацію клітини, що експресує антиген, з яким зв'язується антитіло. В іншому варіанті реалізації винаходу агент, що інгібує ріст, може бути агентом, який істотно знижує відсоткову долю клітин в 5-фазі. Приклади агентів, що інгібують ріст, включають агенти, які блокують проходження по клітинному циклу (у місці, відмінному від 5-фази), такі як агенти, які індукують блокування С1 і блокування М-фази. Класичні блокатори М-фази включають алкалоїди барвінку (вінкристин і вінбластин), таксани та інгібітори топоізомерази ІЇ, такі як доксорубіцин, епірубіцин, даунорубіцин, етопозид і блеоміцин. Дія тих агентів, які блокують 1, також поширюється на блокування 5-фази, наприклад, це ДНК-алкиілюючі агенти, такі як тамоксифен, треднізон, дакарбазин, мехлоретамін, цисплатин, метотрексат, 5-фторурацил і ара-С. Додаткову інформацію можна знайти в Мепаеї5опп апа Ізгаєї, еаз., Те МоїІесшаг Вабів ої Сапсег, глава 1, під назвою "Сеї! сусіеє гедшайоп, опсодепе5, апа апііпеоріавіїс агидбе" авторства Мигакаті еї аї. (М.В. Зайпаегх5, РпйЙаадеїрпіа, 1995), наприклад, с. 13. Таксани (паклітаксел і доцетаксел) є протираковими лікарськими препаратами, отриманими з тисового дерева. Доцетаксел (ТАКСОТЕРФ, КПпопе-Рошепс Когег), отриманий з європейського тиса, є напівсинтетичним бо аналогом паклітаксела (ТАКСОЛО, ВгізіоІ-Муег5 Запнібб). Паклітаксел і доцетаксел стимулюють збирання мікротрубочок із димерів тубуліну та стабілізують мікротрубочки, запобігаючи деполімеризації, яка призводить до інгібування мітозу в клітинах.
Термін "НЕК2-позитивний" рак включає ракові клітини, які мають рівні НЕК2, що перевищують нормальний. Приклади НЕК2-позитивного раку включають НЕК2-позитивний рак молочної залози і НЕК2-позитивний рак шлунку. Необов'язково, НЕК2-позитивний рак має імуногістохімічний індекс (НС) 2ж- або З і/або співвідношення іп 5йи гібридизації (ІЗН) і ампліфікації 2 2,0.
Терміни "клітина-хазяїн", "лінія клітин-хазяїв" і "культура клітин-хазяїв" вживаються взаємозамінно та відносяться до клітин, в які було внесено екзогенну нуклеїнову кислоту, включаючи потомство таких клітин. Клітини-хазяї включають "трансформанти" та "трансформовані клітини", які включають первинні трансформовані клітини й отримане від них потомство незалежно від числа пасажів. Потомство може не бути повністю ідентичним за вмістом нуклеїнових кислот з батьківською клітиною та може містити мутації. У цей документ включено мутантне потомство, яке має таку ж функцію або біологічну активність, яка є предметом досліджень або відбору в початково трансформованій клітині. "Людським антитілом" є антитіло, яке має амінокислотну послідовність, яка відповідає послідовності антитіла, що виробляється організмом людини або клітиною людини, або отриманого з нелюдського джерела, в якому використовується набір людських антитіл або інших людських послідовностей, що кодують антитіло. Таке визначення людського антитіла явним чином виключає гуманізоване антитіло, що містить нелюдські антигенів'язуючі залишки.
Людські антитіла можна отримувати різними відомими у даній області техніки методами, включаючи бібліотеки фагового дисплея. Ноодепроот апа М/іпіег, У. Мої. Віої!., 227:381 (1991);
Магк5 еї аї., 9У. Мої. ВіоїІ., 222:581 (1991). Також для отримання людських моноклональних антитіл доступні способи, описані в Соїе єї аіІ., Мопосіопаї Апіїродієх апа Сапсег Тегару, Аїап К.
І івв5, р. 77 (1985); Воеєтег" еї аї., 9. Іттипої., 147(1):86-95 (1991). Також дивіться мап бі)К апа мап де М/іпкеї, Ст. Оріп. Рнаптасої., 5: 368-74 (2001). Людські антитіла можна отримувати шляхом введення антигена трансгенній тварині, яку було модифіковано для вироблення таких антитіл у відповідь на стимуляцію антигеном, наприклад, імунізованій ксеномиші (дивіться, наприклад, патенти США Ме 6075181 і 6150584 щодо технології ХЕМОМОИЗЕ"М). Також дивіться, наприклад Гі еї аї., Ргос. Май. Асай. зсі. ОБА, 103:3557-3562 (2006) щодо людських антитіл, отриманих за допомогою гібридомної технології з людськими В-клітинами. "Людська консенсусна каркасна область" є каркасною областю, в якій представлено амінокислотні залишки, що найчастіше зустрічаються у вибірці послідовностей каркасних областей МІ або МН людського імуноглобуліну. У загальному випадку вибірка послідовностей
МІ. або МН людського імуноглобуліну отримана з підгрупи послідовностей варіабельних доменів.
У загальному випадку підгрупа послідовностей є підгрупою згідно Кабаї еї аїЇ., Зедиепсев5 ої
Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, БИ Еайіоп, МІН Рибіісайноп 91-3242, ВеіШезаа МО (1991), моїв. 1-3. В одному варіанті реалізації винаходу у разі МІ. підгрупа відповідає підгрупі каппа І згідно
Кабвбаї єї а!., вище. В одному варіанті реалізації винаходу у разі МН підгрупа відповідає підгрупі ІПЇ згідно з Кабаї еї а!., вище. "Гуманізоване" антитіло відноситься до химерного антитіла, що містить амінокислотні залишки з нелюдських НМК і амінокислотні залишки з людських ЕК. У певних варіантах реалізації винаходу гуманізоване антитіло містить практично всі із щонайменше одного і, як правило, двох варіабельних доменів, в яких всі або практично усі НМЕ (наприклад, СОК) відповідають отриманим з нелюдського антитіла, а всі або практично усі ЕК відповідають отриманим з людського антитіла. Необов'язково, гуманізоване антитіло може містити щонайменше частину константної області антитіла, отриманої з людського антитіла. "Гуманізована форма" антитіла, наприклад, нелюдського антитіла, відноситься до антитіла, яке було піддане гуманізації.
Використовуваний у даному документі термін "гіперваріабельна область" або "НМ" відноситься до кожної з областей варіабельного домену антитіла, які характеризуються гіперваріабельною послідовністю ("області, що визначають комплементарність" або "СОК") і/або утворюють структурно визначені петлі ("гіперваріабельні петлі"), і/або містять антигенвмісні залишки ("антигенні контакти"). У загальному випадку антитіла містять шість НМЕ: три у МН (НІ,
Н2, НЗ)ітри у МІ (11, 12, І 3). Типові НМЕК згідно з даним документом включають: (а) гіперваріабельні петлі, що відповідають амінокислотним залишкам 26-32 (І 1), 50-52 (І 2), 91-96 (І 3), 26-32 (НІ), 53-55 (Н2) і 96-101 (НЗ) (Споїйіа апа І ез5К, 9. Мої. Віої. 196:901-917 (1987)); (5) СОК, що відповідають амінокислотним залишкам 24-34 (І 1), 50-56 (І 2), 89-97 (І 3), 31-356 (НІ), 50-65 (Н2) і 95-102 (НЗ) (Кавбаї сеї аї!., Зедоепсез ої Ргоївїп5 ої Іттипоіодісаї! Іпіегеві, Бій Ей. 60 Рибіїс Неанцй 5егуісе, Маїйопаї Іпвійшез ої Неайй, ВеїШйезаа, МО (1991));
(с) антигенні контакти, що відповідають амінокислотним залишкам 27с-36 (11), 46-55 (І 2), 89-96 (13), 30-356 (НІ), 47-58 (Н2) і 93-101 (НЗ) (МасСаїйшт єї аїЇ. 9). Мої. Віоії. 262: 732-745 (1996)); і (а) комбінації (а), (Б) і/або (с), включаючи амінокислотні залишки НУК 46-56 (12), 47-56 (І 2), 48-56 (12), 49-56 (І 2), 26-35 (НІ), 26-35Б (НІ), 49-65 (Н2г), 93-102 (НЗ) і 94-102 (НЗ).
Якщо не вказано інше, залишки НМК і інші залишки у варіабельному домені (наприклад, залишки ЕК) пронумеровані згідно Карбаї еї а!., вище. "Імунокон'югат" являє собою антитіло, кон'юЮюговане з однією або більше гетерологічними молекулами, включаючи, але не обмежуючись цим, цитотоксичний агент. "Суб'єкт" або "індивід" є ссавцем. Ссавці включають, але не обмежуються цим, домашніх тварин (наприклад, корів, овець, кішок, собак і коней), приматів (наприклад, людей і відмінних від людей приматів, таких як мавпи), кроликів і гризунів (наприклад, мишей і щурів). У певних варіантах реалізації винаходу суб'єкт або індивід є людиною. "Виділене" антитіло - це таке антитіло, яке було відокремлено від компонентів його природного оточення. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло очищене до міри, що перевищує 95 95, або 99 95 чистоти, згідно з даними, наприклад, електрофорезу (наприклад,
ДСН-ПААГ, ізоелектричного фокусування (ІЕФ), капілярного електрофорезу) або хроматографії (наприклад, іонообмінної або обернено-фазової ВЕРХ). Огляд способів очищення антитіл дивіться, наприклад, у РІаїтап еї аї., )У. Спготаїйоаг. В 848:79-87 (2007). "Виділена" нуклеїнова кислота відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, яка була відокремлена від компонентів свого природного оточення. Виділена нуклеїнова кислота включає молекулу нуклеїнової кислоти в клітинах, які зазвичай містять молекулу нуклеїнової кислоти, але молекула нуклеїнової кислоти знаходиться поза хромосомою або в хромосомній локації, відмінній від своєї звичайної хромосомної локації. "Виділена нуклеїнова кислота, що кодує анти-СОЗ антитіло" відноситься до однієї або більше молекул нуклеїнових кислот, що кодують важкі та легкі ланцюги антитіла (або їх фрагменти), включаючи молекули нуклеїнових кислот в одному векторі або окремих векторах і молекули нуклеїнових кислот, присутні в одній або більше локаціях у клітині-хазяїнові.
Використовуваний у даному документі термін "моноклональне антитіло" відноситься до
Зо антитіла, отриманого з популяції значною мірою гомогенних антитіл, тобто, окремі антитіла, що становлять популяцію, є ідентичними і/або зв'язують один епітоп за винятком можливих варіантних антитіл, що наприклад, містять мутації природного походження або виникли під час отримання препарату моноклональних антитіл, при цьому такі варіанти у загальному випадку присутні у незначній кількості. На відміну від препаратів поліклональних антитіл, які, як правило, містять різні антитіла, спрямовані проти різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло з препарату моноклональних антитіл спрямоване проти однієї детермінанти на антигені. Таким чином, визначення "моноклональне" вказує на те, що антитіло було отримано зі значною мірою гомогенної популяції антитіл, і не повинне тлумачитися як таке, що вимагає отримання антитіла будь-яким конкретним чином. Наприклад, моноклональні антитіла для застосування відповідно до даного винаходу може бути отримано різними методами, включаючи, але не обмежуючись цим, гібридомний метод, методи рекомбінантної ДНК, методи фагового дисплея та методи із застосуванням трансгенних тварин, що містять всі або частину локусів людського імуноглобуліну, при цьому такі методи, а також інші типові методи отримання моноклональних антитіл описані у даному документі. "Оголене антитіло" відноситься до антитіла, яке не кон'юговано з гетерологічним компонентом (наприклад, цитотоксичним компонентом) або радіоміткою. Оголене антитіло може знаходиться у фармацевтичному препараті. "Нативні антитіла" відносяться до молекул імуноглобуліну природного походження із структурою, що варіюється. Наприклад, нативні антитіла Ідс є гетеротетрамерними глікопротеїнами близько 150000 дальтон, що складаються з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, які зв'язані дисульфідним зв'язком. У напрямку від М-до С- кінця кожен важкий ланцюг містить варіабельну область (МН), що також називається варіабельним важким доменом або варіабельним доменом важкого ланцюга, за яким ідуть три константні домени (СНІ, СНО і СНЗ). Аналогічно, у напрямку від М- до С-кінця кожен легкий ланцюг містить варіабельну область (МІ), що також називається варіабельним легким доменом або варіабельним доменом легкого ланцюга, за яким іде константний легкий домен (СІ). Легкий ланцюг антитіла можна віднести до одного з двох типів, що називаються каппа (к) і лямбда (Х), на підставі амінокислотної послідовності його константного домену.
Термін "вкладиш" вживається для позначення інструкцій, що традиційно знаходяться в бо комерційних упаковках терапевтичних продуктів, які містять інформацію по показанням,
застосуванню, дозуванню, введенню, комбінованій терапії протипоказанням і/або попередженням, що стосуються застосування таких терапевтичних продуктів.
Термін "антагоніст, що зв'язує вісь РО-1" відноситься до молекули, яка інгібує взаємодію партнера по зв'язуванню осі РО-1 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, щоб усунути Т-клітинну дисфункцію внаслідок сигналізації на сигнальній осі РО-1, що призводило б до відновлення або підвищення Т-клітинної функції (наприклад, проліферації, вироблення цитокінів, цільового знищення клітин). У контексті даного документу антагоніст, що зв'язує вісь
РО-1, включає РО-1-зв'язуючого антагоніста, РО-Ї1-зв'язуючого антагоніста та РО-12- зв'язуючого антагоніста.
Термін "РО-1-зв'язуючий антагоніст" відноситься до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-1 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, такими як РО-І1, РО-1І2. У деяких варіантах реалізації винаходу
РО-1-зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-1 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню. У конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування РО-1 з РО-1 1 і/або РО-І2. Наприклад, РО-1-зв'язуючі антагоністи включають анти-
РО-1 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-1 з РО-11 і/або РО-І2. В одному варіанті реалізації винаходу РО-1- зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками клітинної поверхні, які експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через
РО-1, щоб зробити дисфункціональні Т-клітини менш дисфункціональними (наприклад, підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-1-зв'язуючий антагоніст є анти-?РО-1 антитілом. У конкретному аспекті РО-1- зв'язуючий антагоніст являє собою МОХ-1106 (ніволумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою МК-3475 (ламбролізумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1-зв'язуючий антагоніст являє собою СТ-011 (підилізумаб), описаний у даному документі. В іншому конкретному аспекті РО-1- зв'язуючий антагоніст являє собою АМР-224, описаний у даному документі.
Термін "РО-І 1-зв'язуючий антагоніст" відноситься до молекули, яка знижує, блокує, інгібує,
Ко) пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-Ї1 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, такими як РО-1, В7-1. У деяких варіантах реалізації винаходу
РО-І 1-зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-11 з його партнерами по зв'язуванню. У конкретному аспекті РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування РО-І 1 з РО- 1 і/або В7-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 1-зв'язуючі антагоністи включають анти-РО-11 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-І 1 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, такими як РО-1, В7-1. В одному варіанті реалізації винаходу РО-ІЇ 1-зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками клітинної поверхні, які експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через РО-11, щоб зробити дисфункціональні Т-клітини менш дисфункціональними (наприклад, підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 1-зв'язуючий антагоніст є анти-РО-Ї1 антитілом. У конкретному аспекті анти-РО-Ї1 антитіло являє собою
УУу243.55.570, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-І1 антитіло являє собою МОХ-1105, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-Ї 1 антитіло являє собою МРОЇІ 3280А, описане у даному документі. В іншому конкретному аспекті анти-РО-І1 антитіло являє собою МЕОІ4736, описане у даному документі.
Термін "РО-ІЇ 2-зв'язуючий антагоніст" відноситься до молекули, яка знижує, блокує, інгібує, пригнічує або перешкоджає передачі сигналу внаслідок взаємодії РО-1/2 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, такими як РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-І 2- зв'язуючий антагоніст є молекулою, яка інгібує зв'язування РО-ІЇ2 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню. У конкретному аспекті РО-І|2-зв'язуючий антагоніст інгібує зв'язування РО-І2 з РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 2-зв'язуючі антагоністи включають анти-РО-12 антитіла, їх антигензв'язуючі фрагменти, імуноадгезини, злиті білки, олігопептиди та інші молекули, які знижують, блокують, інгібують, пригнічують або перешкоджають передачі сигналу внаслідок взаємодії РО, -12 з одним або більше його партнерами по зв'язуванню, такими як РО-1. В одному варіанті реалізації винаходу РО-Ї 2- зв'язуючий антагоніст знижує негативний костимулюючий сигнал, опосередковуваний білками клітинної поверхні, які експресуються на Т-лімфоцитах, які опосередковують сигналізацію через бо РО-І2, щоб зробити дисфункціональні Т-клітини менш дисфункціональними (наприклад,
підвищуючи ефекторну відповідь на розпізнавання антигена). У деяких варіантах реалізації винаходу РО-Ї 2-зв'язуючий антагоніст є імуноадгезином.
Використовуваний у даному документі термін "білок" відноситься до будь-якого нативного білку з будь-якого джерела, що відноситься до хребетних, включаючи ссавців, таких як примати (наприклад, люди) і гризуни (наприклад, миші і щури), якщо не вказано інше. Цей термін включає "повнорозмірний" непроцесований білок, а також будь-яку форму білка, яка є результатом процесингу в клітині. Цей термін також включає варіанти білку природного походження, наприклад, сплайс-варіпнанти або алельні варіанти. Білки згідно з винаходом включають, наприклад, будь-який білок з перелічених у Таблиці 1. "Відсоток (95) ідентичності амінокислотних послідовностей" по відношенню до контрольної поліпептидної послідовності визначається як відсоткова доля амінокислотних залишків у кандидатній послідовності, які є ідентичними з амінокислотними залишками в контрольній поліпептидній послідовності, після вирівнювання послідовностей і внесення, у разі потреби, гепів для досягнення максимальної ідентичності послідовностей, але без урахування будь-яких консервативних замін як частини ідентичності послідовностей. Вирівнювання в цілях визначення відсотка ідентичності амінокислотних послідовностей можна отримати різними способами, що знаходяться у сфері компетентності даної області техніки, наприклад, застосовуючи загальнодоступне програмне забезпечення, таке як програмне забезпечення
ВІ АТ, ВІ А5Т-2, АПОМ або Меодаїїдп (ОМАЗТАК). Фахівці у даній області техніки можуть визначити відповідні параметри для вирівнювання послідовностей, включаючи будь-які алгоритми, необхідні для досягнення максимального вирівнювання опо усій довжині порівнюваних послідовностей. В цілях даного документу значення 95 ідентичності амінокислотних послідовностей отримані за допомогою комп'ютерної програми для вирівнювання послідовностей АГІОМ-2. Комп'ютерна програма для вирівнювання послідовностей АЇ ЇОМ-2 була розроблена Сепепіесії, Іпс., а початкова програма була подана разом з документацією користувача у Бюро реєстрації авторських прав США, Вашинітон, округ
Колумбія, 20559, де вона була зареєстрована як об'єкт авторського права США під реєстраційним Ме ТХИО510087. Програма АГІСМ-2 є загальнодоступною від Сепепіесі, Іпс.,
Південний Сан-Франциско, Каліфорнія, або може бути скомпільована з початкової програми.
Зо Програма АГІОМ-2 вимагає компіляції для застосування в операційній системі ОМІХ, включаючи цифрову ОМІХ М4.04. Усі параметри порівняння послідовностей встановлені програмою АГСІСМ- 2 і не варіюються.
Коли для порівняння амінокислотних послідовностей застосовують АЇ ІМ-2, 95 ідентичності амінокислотних послідовностей заданої амінокислотної послідовності А по відношенню до, з або проти заданої амінокислотної послідовності В (що в альтернативному варіанті можна перефразовувати як задана амінокислотна послідовність А, яка має або характеризується 95 ідентичності амінокислотних послідовностей по відношенню до, з або проти заданої амінокислотної послідовності В) розраховують таким чином: 100 помножити на співвідношення Х/У, де Х - це число амінокислотних залишків, що відповідають ідентичним збігам згідно з програмою вирівнювання послідовностей АГІОМ-2 у вирівнюванні А і В, здійсненому цією програмою, а У - це загальна кількість амінокислотних залишків у В. Слід розуміти, що якщо довжина амінокислотної послідовності А не дорівнює довжині амінокислотної послідовності В, 9о ідентичності амінокислотних послідовностей А до В не дорівнює 95 ідентичності амінокислотних послідовностей В до А. Якщо чітко не вказано інше, усі значення 95 ідентичності амінокислотних послідовностей, вживані у даному документі, отримані так, як описано в попередньому параграфі за допомогою комп'ютерної програми АГІСМ-2.
Термін "фармацевтичний препарат" відноситься до препарату, який знаходиться в такій формі, щоб робити біологічну активність активного інгредієнта, що міститься в ньому, ефективною, і який не містить додаткових компонентів, які є неприйнятно токсичними для суб'єкта, якому вводять препарат. "Фармацевтично прийнятний носій" відноситься до інгредієнта у фармацевтичному препараті, відмінного від активного інгредієнта, який є нетоксичним для суб'єкта.
Фармацевтично прийнятні носії включають, але не обмежуються цим, буфер, допоміжну речовину, стабілізатор або консервант.
У контексті даного документу "лікування" (і його граматичні варіації, такі як "лікувати") відноситься до клінічного втручання в спробі змінити природний розвиток захворювання у суб'єкта, що проходить лікування, і може здійснюватися для профілактики або під час курсу клінічної патології. Бажані ефекти лікування включають, але не обмежуються цим, 60 попередження появи або повторної появи захворювання, пом'якшення симптомів, зниження будь-яких прямих або непрямих патологічних наслідків захворювання, попередження появи метастаз, зниження швидкості прогресу захворювання, поліпшення або полегшення стану захворювання та ремісію або поліпшення прогнозу. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіла згідно з винаходом застосовують для уповільнення розвитку захворювання або уповільнення прогресу захворювання.
У контексті даного документу "уповільнення прогресу" порушення або захворювання означає відстрочувати, гальмувати, уповільнювати, затримувати, стабілізувати і/або відкладати розвиток захворювання або порушення (наприклад, клітинно-проліферативного порушення, наприклад, раку). Це уповільнення може займати різні відрізки часу залежно від історії захворювання і/або індивіда, що проходить лікування. Для фахівця у даній області техніки очевидно, що істотне або значне уповільнення може, на практиці, включати попередження розвитку захворювання у суб'єкта. Наприклад, можна уповільнити пізню стадію раку, таку як розвиток метастаз.
Під "знижувати" або "інгібувати" мається на увазі здатність призводити до загального зниження, що становить, наприклад, 20 95 або більше, 50 95 або більше або 75 95, 85 Фо, 90 Об, 9595 або більше. У певних варіантах реалізації винаходу терміни знижувати або інгібувати можуть відноситися до ефекторної функції антитіла, яка опосередковується Ес-областю антитіла, при цьому такі ефекторні функції включають, зокрема, комплемент-залежну цитотоксичність (КЗЦ), антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦ) і антитіло-залежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ).
Термін "варіабельна область" або "варіабельний домен" відноситься до домену важкого або легкого ланцюга антитіла, який бере участь у зв'язуванні антитіла з антигеном. Варіабельні домени важкого ланцюга і легкого ланцюга (МН і Мі, відповідно) нативного антитіла в загальному випадку мають схожі структури, при цьому кожен домен містить чотири консервативні каркасні області (ЕК) і три гіперваріабельні області (НУК). (Дивіться, наприклад,
Кіпаї єї аІ. Кибу Іттипо!оду, 6" ейд., МУ.Н. Ргеетап апа Со., сторінка 91 (2007).) Одного домену
МН або Мі. може бути досить для надання антигенів'язуючої специфічності. Крім того, антитіла, які зв'язують конкретний антиген, можна виділяти, застосовуючи домен МН або У. з антитіла, яке зв'язує антиген, для скринінгу бібліотеки комплементарних доменів МІ. або МН, відповідно.
Дивіться, наприклад, Рогіоїапо еї аї., У. Іттипої. 150:880-887 (1993); Сіаїкзоп еї аї., Маїшйге 352:624-628 (1991).
Використовуваний у даному документі термін "вектор" відноситься до молекули нуклеїнової кислоти, здатної репродукувати іншу нуклеїнову кислоту, з якою вона зв'язана. Цей термін включає вектор як здатну до самореплікації нуклеотидную структуру, а також вектор, включений до геному клітини-хазяїна, в яку він був внесений. Певні вектори здатні управляти експресією нуклеїнових кислот, з якими вони функціонально зв'язані. Такі вектори називаються у даному документі "експресійними векторами".
У контексті даного документу "введення" означає спосіб введення суб'єкту дози сполуки (наприклад, анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом або нуклеїнової кислоти, що кодує анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом) або композиції (наприклад, фармацевтичної композиції, наприклад, фармацевтичної композиції, що містить анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом).
Композиції, вживані в описаних у даному документі способах, можна вводити, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, інтрадермально, черезшкірно, внутрішньоартеріально, внутрішньочеревно, внутрішньоосередково, інтракраніально, внутрішньосуглобово, внутрішньопростатично, внутрішньоплеврально, інтратрахеально, інтраназально, інтравітреально, внутрішньовагінально, ректально, місцево, внутрішньопухлинно, перитонеально, підшкірно, субкон'юнктивально, інтравезикулярно, мукозально, інтраперікардіально, внутрішньопуповинно, інтраокулярно, перорально, місцево, локально, шляхом інгаляції, шляхом ін'єкції шляхом інфузії шляхом тривалої інфузії, шляхом локалізованої перфузії безпосередньо через клітини-мішені за допомогою катетера, за допомогою лаважа, у кремах або у ліпідних композиціях. Спосіб введення може варіюватися залежно від різних чинників (наприклад, сполуки, що вводиться, або композиції і тяжкості патологічного стану, захворювання та порушення, лікування якого проводять).
ІІ. Композиції і способи
У одному аспекті винахід частково грунтовано на анти-СОЗ антитілах. У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіла є мультиспецифічними (наприклад, біспецифічними) і зв'язують, окрім СОЗ або його фрагмента, другу біологічну молекулу (наприклад, антиген клітинної поверхні, наприклад, пухлинний антиген). Антитіла згідно 3 винаходом застосовні, наприклад, для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення бо (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення або для підвищення імунної функції у суб'єкта,
що має таке порушення.
А. Типові анти-СОЗ антитіла
В одному аспекті у винаході запропоновано виділені антитіла, які зв'язуються з СОЗ3 (наприклад, СОЗе і/або СОЗУ).
Наприклад, в одному аспекті у винаході запропоновано анти-СЮОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМА-НУ2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 2; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 3; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮО МО: 5; ї (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 6. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБ-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 301-304, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ІЇ3З і ЕВК-14, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 305-308, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 184, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЖЕО ІЮО МО: 185. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБК-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 293-296, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ІЇ3З і ЕВК-14, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 297-300, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 186, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 187. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4005с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В іншому аспекті антитіло згідно з винаходом містить (а) домен УН, що містить щонайменше одну, щонайменше дві або усі три послідовності МН НУЕ, вибрані із () НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 1, (і) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 2, і (ії) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність, вибрану із ЗЕО ІЮ МО: 3; і (б) домен Мі, що містить щонайменше одну, щонайменше дві або усі три послідовності МІ НМК, вибрані із () НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 4, (ії) НМЕ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 5, і (ії) НМК-ІЇЗ3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 6. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 184, і домен МІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 185. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІО МО: 186, і домен МІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 187. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4005с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 181; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 10; (е) НМЕ-
Ї2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 11; ї () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 182.
У певних варіантах реалізації винаходу будь-яка одна або більше амінокислот запропонованого вище анти-СОЗ антитіла заміщені у наступних позиціях НМЕ: - у НМА-НЗ (ЗЕО ІО МО: 181): позиції 1,2,5,617;і - у НМА-Ї3З (ЗЕО ІЮО МО: 182): позиції 1,2,4 1 5.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни є консервативними замінами згідно з даним бо документом. У певних варіантах реалізації винаходу будь-яку одну або більше з наступних замін можна здійснювати у будь-якій комбінації: - у НМА-НЗ (ЗЕО І МО: 181): О1Т або 5; 510 або Т; Т10 або 5; С2А або 5; А20 або 5; 52А або с; 25М; М5Е; ХбА; АбУ; А7У; і У7А; і - у НМА-ЇЗ (ЗЕО ІЮ МО: 182): К1Т; ТІК; О2А; А2О; Е4А; АК; ІБА і АБІ.
Наприклад, у деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕК, вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 188, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 189. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4У1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 13; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 190, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
Ко) щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 191. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З8Е4м2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НУК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 14. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 192, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 193. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З8Е4мЗ3 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 15. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 194, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 195. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло 60 може являти собою З38Е4м4 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО І МО: 9; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМВА-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 16. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 196, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 197. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4У5 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 17; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 198, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 199. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4Уб або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 18; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 200, і/або домен МІ., що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 201. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4У7 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НУК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 19; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 202, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 203. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4У8 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕБЕО ІО МО: 7; (Б) НМК-Н2, що містить бо амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 20; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї (у НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 204, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 205. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4м9 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 8; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІЮ МО: 21; (а) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮ МО: 22. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 206, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 207. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З38Е4с або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках будь-яке із анти-СЮОЗ антитіл 38Е4м1-38Е4м9 і 38Е4с може містити щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) з каркасних областей важкого ланцюга ЕБК-НІ1, ЕВ-
Н2г, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 309-312, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-
І 4, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 313-316, відповідно.
Зо В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО: 183; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 25; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28.
У певних варіантах реалізації винаходу будь-яка одна або більше амінокислот запропонованого вище анти-СОЗ антитіла заміщені у наступних позиціях НМЕ: - у НМА-Н2 (ЗЕО ІО МО: 183): позиції 9, 12, 13, 14, 15 і 17.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни є консервативними замінами згідно з даним документом. У певних варіантах реалізації винаходу будь-яку одну або більше з наступних замін можна здійснювати у будь-якій комбінації: - у НМА-Н2 (ЗЕО І МО: 183): 597; Т955; М12А; АТ2М; 0130; 0130; К145; 514К; Е15МУ; М15Е; 0170; і 170.
Наприклад, у деяких випадках, у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМЕК, вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕБК-НІ1, ЕВ-
Н2г, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 317-320, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК- 14, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 321-324, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 Уь, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 208, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності 60 послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або
99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 209. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТІ1м9У або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НУНВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕБК-НІ1, ЕВ-
Н2г, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 325-328, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК- 14, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 329-332, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 Уь, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5Е0 ІЮ МО: 210, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 211. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТІмМ1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 23; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС 10 МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 28. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить
Зо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕБК-НІ, ЕВ-
Н2г, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 333-336, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК- 14, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 337-340, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 Уь, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 212, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 213. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ОСНТТУМІ або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 33; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 34; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 35; і (ї) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 36. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 341-344, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 345-348, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 214, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 215. В інших 60 випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБК-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 349-352, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ІЇ3З і ЕВК-14, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 353-356, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 216, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 217. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою ЗРЗ34м52 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 39; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 40; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 41; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕБ-НА, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 357-360, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 361-364, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 218, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 219. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБК-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 365-368, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1 4, що містять послідовності БЕО ІЮ МО: 369-372, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 220, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 221. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4109а або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 45; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 46; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 47; і (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 48. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 373-376, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 377-380, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 222, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 223. В інших 60 випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБК-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 381-384, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ІЇ3З і ЕВК-14, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 385-388, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 226, і/або домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 227. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 13АЗ або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У деяких випадках у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість НМК, вибраних із (а)
НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 43; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 44; (с) НМУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 48. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕБК-НІ1, ЕВ-
Н2г, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, що містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 389-392, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК- 14, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 393-396, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 Уь, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 224, і/або домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 225. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 13А3.м2 або його похідне або клонально споріднене
Зо антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (рБ) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 51; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 52; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 53; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 54. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 397-400, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 401-404, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 228, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 229. В інших випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ їі ЕБ-НА, що містять послідовності зЕО ІЮ МО: 405-408, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І1, ЕВ-12, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1 4, що містять послідовності БЕО ІЮ МО: 409-412, відповідно. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 230, і/або домен МІ., що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЕО ІЮ МО: 231. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло 60 може являти собою З0А1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 57; (4) НМУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 58; (є) НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ії () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 413-416, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕВ-І1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 417-420, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 232, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 233. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою З0ОА1.м2 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (б) НУМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 63; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 64; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 65; і (3 НМК-1І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 66. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕВ-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 421-424,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 425-428, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 234, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 235. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою пП21А9 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (б) НУМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 69; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 70; (е) НМК-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 72. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 429-432,
БО відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 433-436, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 236, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 237. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 2182 або його похідне або 60 клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 75; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 76; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; і (9 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 78. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 437-440, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 441-444, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 238, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 239. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 125А1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (5) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 81; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 82; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 83; ії () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 84. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 445-448,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 449-452, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 240, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 241. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 72Нб або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НУМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 87; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 88; (є) НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ії () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 90. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 453-456,
БО відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 457-460, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 242, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 243. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 1981 або його похідне або 60 клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 93; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 94; (е) НМЕК-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 96. У деяких випадках анти-
СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 461-464, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 465-468, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 244, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 245. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 717 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ 10 МО: 99; (4) НМК-Ї71, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (е) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 101; ї (У НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 102. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 469-472,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 473-476, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 246, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 247. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 14С7 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 103; (Б) НУМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 105; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 106; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 107; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 108. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 477-480,
БО відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 481-484, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 248, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 249. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 12783 або його похідне або 60 клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 112; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 113; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 114. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 485-488, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 489-492, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 250, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 251. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 1812 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕСО ІО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 117; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 118; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 119; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 120. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 560 ІЮ МО: 493-496,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕВ-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇ З і ЕК-1 4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 497-500, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 252, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 253. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 27Н5ЬБ-1 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 121; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 123; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 124; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 125; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5600 ІЮ МО: 126. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 501-504,
БО відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 505-508, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (МН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮО МО: 254, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 255. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 3987 або його похідне або 60 клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 127; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 129; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 130; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 131; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЕЕ ІЮ МО: 132. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 509-512, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5Е0О ІЮО МО: 513-516, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 256, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 257. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 4002 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 133; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 135; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 136; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 137; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 138. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 517-520,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності зЕО ІЮО МО: 521-524, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 258, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 259. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 7987 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 139; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 141; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 142; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 143; ї (3 НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 144. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-НА4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 525-528,
БО відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 529-532, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 260, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 261. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 95А2 або його похідне або 60 клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 145; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 146; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 147; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 148; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 149; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 150. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕБ-НА, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 533-536, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 537-540, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 262, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 263. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою 118059 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
В одному аспекті у винаході запропоновано анти-СОЗ антитіло, яке містить зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 153; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 154; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 155; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 156. У деяких випадках анти-СОЗ антитіло містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕК-Н4, що містять послідовності 5Е0О ІЮ МО: 541-544,
Ко) відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-І2, ЕВ-ІЇЗ ії ЕК-1.4, що містять послідовності 5ЕО ІЮО МО: 545-548, відповідно.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло може містити варіабельний домен важкого ланцюга (УН), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 264, і/або варіабельний домен легкого ланцюга (М), що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 Фо, 93 9о, 94 95, 95 Фо, 96 9, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 265. У конкретному випадку анти-СОЗ антитіло може являти собою Кабр17 або його похідне або клонально споріднене антитіло.
У будь-якому із наведених вище варіантів реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є гуманізованим. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло містить НМК згідно з будь-яким з наведених вище варіантів реалізації винаходу та додатково містить акцепторну людську каркасну область, наприклад каркасну область людського імуноглобуліну або людську консенсусну каркасну область.
В іншому аспекті запропоновано анти-СОЗ антитіло, при цьому антитіло містить МН згідно з будь-яким із наведених вище варіантів реалізації винаходу та Мі згідно з будь-яким із наведених вище варіантів реалізації винаходу, при цьому одна або обидві послідовності варіабельних доменів містять посттрансляційні модифікації.
У додатковому аспекті запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло. Наприклад, у певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і анти-СОЗ антитіло, що містить послідовність МН з БЕО ІЮО МО: 184 і послідовність МІ з 5ЕО ІЮО МО: 185. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом в межах фрагмента СОЗ (наприклад, людського СЮОЗє), що складається з амінокислот 1-26 (5ЕО
ІО МО: 283) або 1-27 (ЗЕО ІЮ МО: 278) людського СЮОЗЄ.
В іншому аспекті у винаході запропоновано антитіло, яке зв'язується з унікальним епітопом
СО3. У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом утворює унікальні контакти з амінокислотами людського СОЗє на відстані, що становить 3,5 ангстремів, бо 3,25 ангстремів, 3,00 ангстрема, 2,75 ангстремів або менш. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот людського СОЗє на відстані, що становить 3,5 ангстремів, 3,25 ангстремів, 3,00 ангстреми, 2,75 ангстремів або менше. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом утворює унікальні контакти з амінокислотами людського СОЗє на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот людського СОЗеє на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. Наприклад, в певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з епітопом, що складається з амінокислот людського СОЗє, вибраних із
СіІп1, Азр2, А5п4, Сійиб і Меї7. В одному конкретному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло зв'язується з епітопом, який містить, зокрема, Сб. У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з епітопом, який містить амінокислоту СіІй5 людського СОЗЄ. У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з епітопом, який містить амінокислоти С1уз і ЗІи5 людського СЮОЗЄ.
Анти-СОЗ епітоп можна визначити по зв'язуванню анти-СЮОЗ антитіла з пептидними фрагментами епітопа. В альтернативному варіанті анти-СОЗ епітоп можна визначити за допомогою аланін-скануючого мутагенезу. В одному варіанті реалізації винаходу зниження зв'язування анти-СОЗ антитіла з мутованим СОЗ на 20 95, 30 У, 50 95, 80 95 або більше вказує на те, що амінокислотний залишок СОЗ, який мутував під час аланін-скануючого мутагенезу, є залишком епітопа для цього анти-СОЗ антитіла. В альтернативному варіанті анти-СОЗ епітоп можна визначити за допомогою мас-спектрометрії. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп визначають методом кристалографії (наприклад, методами кристалографії, описаними в
Прикладах).
У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп, визначуваний методом кристалографії, визначають, використовуючи амінокислоти 01-М7 в СОЗ3. У деяких варіантах реалізації винаходу епітоп, визначуваний методом кристалографії, визначають, використовуючи амінокислоти ОБОМЕЕМСОСІТОТРУК (ЗЕО ІО МО: 284) СОЗ.
У деяких варіантах реалізації винаходу визначення епітопа методом кристалографії можна проводити, комбінуючи Раб анти-СОЗ антитіла, розчинені в 0,15 М Масі, 25 мМ тріс, рН 7,5, в
Зо концентрації 10 мг/мл, з 2-кратним молярним перевищенням (1 мг) пептиду СОЗеє, і проводячи початкове дослідження розрідженої матриці преципітату у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Оптимізовані кристали можна вирощувати з 1:11 суміші з резервуарним розчином, що містить 70 95 об/об метилпентандіолу і 0,01 М буфера ГЕПЕС з рН 7,5. Резервуар можна застосовувати в якості кріопротектору. Кристали можна охолоджувати до кріогенної температури шляхом швидкого занурення в рідкий азот.
Дифракційні дані для кристалів можна отримувати на осі пучка вдосконаленого джерела фотонів 22ІОЮО, використовуючи детектор МАКЗОО ССО. Записані дифракційні дані можна об'єднувати та перераховувати, використовуючи програму НКІ 2000.
Структуру можна фазувати методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму РІіазег. Наприклад, пошуковою моделлю МЗ3 є субодиниця Раб, отримана з кристалічної структури комплексу НОБА/Рар (код РОВ: 2201). Пептид СОЗє вбудовано в структуру на основі мапи Бо-Бс. Структуру можна згодом коригувати за допомогою програм
КЕЕМАС5 і РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний В-факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
У інших певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке містить паратоп, який зв'язується з тим самим епітопом, що і запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло. Наприклад, в певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що містить амінокислоти, які утворюють контакти на відстані, що становить 3,5 ангстремів або менше. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот МН-області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає ЗЗТуг, З5НІі5, 50Тгр, 97Туг і 985ег. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот МН-області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає З3ЗТуг, З5НІі5, 50Тгр, 97Туг і 985ег. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот Мі -області анти-СОЗ антитіла, вибраних із групи, що включає 27Аго, 27А5п, ЗОЇ уз, 32Туг, 92Рпе, 94Їеи і 96Агд. У певних варіантах бо реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з однієї, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або семи амінокислот Мі -області анти-СОЗ антитіла, вибраних з групи, що включає 27Ага, 27Авп, ЗОЇ уз,
З2Туг, 92РІпе, 94 еи і 96Агд. У необов'язковому варіанті реалізації винаходу запропоновано антитіло, яке не зв'язується з тим самим епітопом, що і паратоп анти-СОЗ антитіла, що складається з амінокислот Мі -області, що включають 915ег. У додатковому аспекті винаходу анти-СОЗ антитіло відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу є моноклональним антитілом, у тому числі химерним, гуманізованим або людським антитілом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло є фрагментом антитіла, наприклад фрагментом Ем, Раб, Рар", 5сЕм, діатілом або Е(аб")». В іншому варіанті реалізації винаходу антитіло є повнорозмірним антитілом, наприклад, інтактним антитілом Ідс (наприклад, інтактним антитілом Ід!) або представником іншого класу або ізотипу антитіл згідно з визначенням даного документу.
У додатковому аспекті анти-СОЗ антитіло відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може характеризуватися будь-якою з ознак, окремо або в комбінації, як описано нижче у розділах 1-7. 1. Афінність антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло характеризується константою дисоціації, яка складає (Кд) х 1 мкМ, х 100 НМ, « 1О НМ, 1 НМ, 0,1 нМ, х 0,01 нМ або х 0,001 нМ (наприклад, 109 М або менше, наприклад, від 109 М до 1073 М, наприклад, від 1079 М до 1073 М).
В одному варіанті реалізації винаходу Кд вимірюють методом аналізу зв'язування радіоактивно міченого антигена (РІА). В одному варіанті реалізації винаходу РІА проводять з
Еаб-версією антитіла, що представляє інтерес, і його антигеном. Наприклад, афінність зв'язування Бар у розчині по відношенню до антигена вимірюють, урівноважуючи Еар мінімальною концентрацією (125І)-міченого антигена у присутності ряду титрів неміченого антигена, потім імобілізуючи зв'язаний антиген на вкритому анти-Рар антитілом планшеті (дивіться, наприклад, Спеп еї аї., ). Мої. Віої. 293:865-881(1999)). Щоб встановити умови для аналізу, багатолункові планшети МІСКОТІТЕК? (Тпегто Збсіепійіс) вкривають на ніч 5 мкг/мл захоплюючого анти-Раб антитіла (Сарреї І абз) у 50 мМ карбонаті натрію (рн 9,6), а після цього
Зо блокують 2 95 (м/о) бичачим сироватковим альбуміном у РВЗ5 упродовж від двох до п'яти годин за кімнатної температури (приблизно 23 7С). У неадсорбуючому планшеті (Мипс Ме269620) змішують 100 пМ або 26 пМ Г2:І|-антигена з серійними розведеннями представляючого інтерес
Еаь (наприклад, відповідно до оцінки анти-МЕСЕ антитіла Рар-12 у Ргевзіа еї а!., Сапсег Вев. 57:4593-4599 (1997)). Потім представляючий інтерес Рар інкубують упродовж ночі; при цьому інкубація може тривати довший період (наприклад, близько 65 годин), щоб гарантувати, що рівновагу досягнуто. Після цього суміші переносять на планшет для захоплення для інкубації за кімнатної температури (наприклад, упродовж однієї години). Потім розчин видаляють, а планшет промивають вісім разів 0,1 95 полісорбатом 20 (ТВІН-20У) у РВ5. Коли планшети висихають, додають 150 мкл/лунку сцинтилятора (МІСКО5СІМТ-20"М; Раскагіа), а планшети зчитують на гамма-лічильнику ТОРСОШМТ"М (Раскага) упродовж десяти хвилин. Концентрації кожного Бар, які дають результати, що складають 2095 або менше від максимального зв'язування, відбирають для застосування в конкурентному аналізі зв'язування.
Відповідно до іншого варіанту реалізації винаходу, Кд вимірюють методом поверхневого плазмонного резонансу ВІАСОКЕ?. Наприклад, аналіз із застосуванням ВІАСОКЕ9-2000 або
ВІАСОНЕО-3000 (ВіІАсоге, Іпс., Рібзсаїамжшау, МО) проводять за 25"С з імобілізованими антигенними чіпами СМ5 при -10 одиницях відповіді (98). В одному варіанті реалізації винаходу біосенсорні чіпи з карбоксиметильованим декстраном (СМ5, ВІАСОКЕ, Іпс.) активують
М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл)-карбодіммиду гідрохлоридом (ЕДК) і М-гідроксисукцинімідом (МН) відповідно до інструкцій постачальника. Антиген розводять 10 мМ ацетату натрію, рН 4,8, до 5 мкг/мл (70,2 мкМ) перед інжекцією зо швидкості потоку 5 мкл/ухвилина для досягнення приблизно 10 одиниць відповіді (ОВ) зв'язаного білка. Після інжекції антигена інжектують 1 М етаноламіну, щоб блокувати групи, які не прореагували. Для кінетичних вимірів двократні серійні розведення Раб (від 0,78 нМ до 500 нМ) інжектують у РВ5 з 0,05 95 сурфактантом полісорбатом 20 (ТВІН-20"М) (РВБТ) за 252С за швидкості потоку приблизно 25 мкл/хв.
Швидкості асоціації (Кас) Її швидкості дисоціації (Кдис) розраховують, використовуючи просту взаємно однозначну модель зв'язування Ленгмюра (програмне забезпечення для оцінки
ВІАСОВЕ? версія 3.2), шляхом одночасної підгонки сенсограмм асоціації та дисоціації.
Рівноважну константу дисоціації (Кд) розраховують як співвідношення Кас/Кдис. Дивіться, наприклад, Спеп еї аї., у). Мої. Віої. 293:865-881 (1999). Якщо швидкість асоціації перевищує 106 60 М'с" згідно з даними вищеописаного поверхневого плазмонного резонансу, то швидкість бо асоціації можна визначити за допомогою методу гасіння флуоресценції, в якому вимірюють підвищення або зниження інтенсивності флуоресценції (збудження - 295 нм; випускання - 340 нм, 16 нм смуга пропускання) за 25 "С для 20 нМ антитіла до антигена (Гар-форми) у РВ5, рн 7,2, у присутності концентрацій антигена, що збільшуються, вимірюване за допомогою спектрометра, такого як спектрофотометр з можливість зупинки потоку (Амім Іпбзігитепів) або спектрофотометр серія 8000 5І М-АМІМСО"М (Тпегтозресігопіс) з кюветою з перемішуванням. 2. Фрагменти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є фрагментом антитіла. Фрагменти антитіл включають, але не обмежуються цим, фрагменти ГЕаб,
Бар", Бар-5Н, Р(ар")», Ем і 5сЕм, а також інші фрагменти, описані нижче. Огляд деяких фрагментів антитіл дивіться в Нидзоп еї а. Маї. Меа. 9:129-134 (2003). Огляд фрагментів 5сЕмМ дивіться, наприклад, у РійсК(ййп, в Те РПагтасоіюоду ої Мопосіопа! Апііродіе5, мої. 113,
Возеприга апа Мооге едв5., (Зргіпдег-Мепад, Мем Мо), рр. 269-315 (1994); також дивіться УМО 93/16185; і патенти США Мо 5571894 і 5587458. Обговорення фрагментів Бар і Е(ар")», які містять залишки епітопа зв'язування рецептора реутилізації та мають збільшений іп мімо час напівжиття, дивіться в патенті США Мо 5869046.
Діатіла являють собою фрагментами антитіл з двома антигенів'язуючими ділянками, які можуть бути бівалентними або біспецифічними. Дивіться, наприклад, ЕР 404097; МО 1993/01161; Нидзоп еї аї. Маї. Мед. 9:129-134 (2003); і Ноїїїпдег єї а. Ргос. Маї). Асайд. зсі. О5БА 90: 6444-6448 (1993). Тріатіла та тетратіла також описані в Нидзоп еї аї. Маї. Меа. 9:129-134 (2003).
Однодоменні антитіла є фрагментами антитіл, що містять увесь або частину варіабельного домену важкого ланцюга або увесь або частину варіабельного домену легкого ланцюга антитіла. У певних варіантах реалізації винаходу однодоменне антитіло є людським однодоменним антитілом (Юотапії5, Іпс., М/актат, МА; дивіться, наприклад, патент США Мо 6248516 81).
Фрагменти антитіл можна отримувати різними методами, включаючи, але не обмежуючись цим, протеолітичне розщеплювання інтактного антитіла, а також отримання рекомбінантних клітин-хазяїв (наприклад, Е. соїї або фага), як описано у даному документі.
Зо 3. Химерні і гуманізовані антитіла
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є химерним антитілом. Деякі химерні антитіла описані, наприклад, у патенті США Мо 4816567; і
Моттізоп єї аІ. Ргос. Маї. Асад. сі. ОБА, 81:6851-6855 (1984)). В одному прикладі химерне антитіло містить нелюдську варіабельну область (наприклад, варіабельну область, отриману від миші, щура, хом'яка, кролика або відмінного від людини примату, такого як мавпа). У додатковому прикладі химерне антитіло є антитілом з "переключеним класом", у якого клас або підклас було змінено в порівнянні з батьківським антитілом. Химерні антитіла включають їх антигенів'язуючі фрагменти.
У певних варіантах реалізації винаходу химерне антитіло є гуманізованим антитілом. Як правило, нелюдське антитіло гуманізують для зниження імуногенності для людини, зберігаючи при цьому специфічність й афінність батьківського нелюдського антитіла. У загальному випадку гуманізоване антитіло містить один або більше варіабельних доменів, у яких НМК, наприклад,
СОК (або їх частину), отримано з нелюдського антитіла, а ЕК (або їх частину) отримано з послідовностей людського антитіла. Необов'язково, гуманізоване антитіло містить також щонайменше частину людської константної області. У деяких варіантах реалізації винаходу деякі залишки ЕК в гуманізованому антитілі заміщені відповідними залишками з нелюдського антитіла (наприклад, антитіла, з якого отримані залишки НУК), наприклад, для відновлення або поліпшення специфічності або афінності антитіла.
Гуманізовані антитіла та способи їх отримання описані, наприклад, в АІтадго апа Егапв5оп,
Егопі. Віозсі. 13:1619-1633 (2008), і додатково описані, наприклад, в Кіесптапп еї аї., Майте 332:323-329 (1988); Ойееп евї а!., Ргос. Маг! Асад. бсі. ОБА 86:10029-10033 (1989); патентах США
Мо 5821337, 7527791, 6982321 і 7087409; Казптігі еї аІ., Мешосав5 36:25-34 (2005) (що описує прищеплення області, яка визначає специфічність (ЗОК)); Раадіап, Мої. Іттипої. 28:489-498 (1991) (що описує "зміну поверхні"); БаіАсдча еї аї., МеїШшоса5 36:43-60 (2005) (що описує "перетасовування ЕК"); і О5роцгп еї аїЇ., Меїйосдв 36:61-68 (2005) і Кіїтка еї аї., Вг. У. Сапсег, 83:252-260 (2000) (що описують підхід "керованої селекції" для перетасовування ЕК).
Людські каркасні області, які можна застосовувати для гуманізації, включають, але не обмежуються цим: каркасні області, вибрані методом "найкращої відповідності" (дивіться, наприклад, Зіт5 еї аї. 9. Іттипої. 151:2296 (1993)); каркасні області, отримані з консенсусної бо послідовності людських антитіл конкретної підгрупи варіабельних областей легкого або важкого ланцюгів (дивіться, наприклад, Сагіег еї аї. Ргос. Май). Асад. 5сі. ОБА, 89:4285 (1992); і Ргевіа еї аІ. 9. Іттипої., 151:2623 (1993)); людські зрілі (соматично мутовані) каркасні області або каркасні області людської зародкової лінії (дивіться, наприклад, АЇтадго апа Егап55оп, Егопі.
Віозсі. 13:1619-1633 (2008)); і каркасні області, отримані шляхом скринінгу бібліотек ЕК (дивіться, наприклад, Васа еї аї., 9. Віої. Спет. 272:10678-10684 (1997) і Козок еї аї.,.. Віої.
Спет. 271:22611-22618 (1996)). 4. Людські антитіла
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі антитіло є людським антитілом. Людські антитіла можна отримувати різними відомими у даній області техніки методами. Загальний опис людських антитіл наведено в мап бік апа мап де УміпКеї, Ситт.
Оріп. Рнаптасої. 5: 368-74 (2001) і Гопрего, Сит. Оріп. Іттипої. 20:450-459 (2008).
Людські антитіла можна отримувати шляхом введення антигена трансгенній тварині, яку було модифіковано для вироблення інтактних людських антитіл або інтактних антитіл з людськими варіабельними областями у відповідь на стимуляцію антигеном. Такі тварини, як правило, містять всі або частину локусів людського імуноглобуліну, які заміщають ендогенні локуси імуноглобуліну або які знаходяться у позахромосомному просторі або випадковим чином інтегровані у хромосоми тварини. У таких трансгенних мишей ендогенні локуси імуноглобуліну в загальному випадку інактивовано. Огляд способів отримання людських антитіл від трансгенних тварин дивіться в І опрегу, Маї. Віоїесп. 23:1117-1125 (2005). Також дивіться, наприклад, патенти США Ме 6075181 і 6150584, що описують технологію ХЕМОМОИ5Е"М; патент США Мо 5770429, що описує технологію НиМарФ; патент США Мо 7041870, що описує технологію К-М
МОИиЗЕФ), і заявку на патент США Ме 05 2007/0061900, що описує технологію Меіосімоизеф).
Людські варіабельні області, які виробляються такими тваринами, можна додатково модифікувати, наприклад, комбінуючи з різними людськими константними областями.
Людські антитіла також можна отримувати способами на основі гібридом. Було описано клітинні лінії людської мієломи та мишачо-людської гетеромієломи для отримання людських моноклональних антитіл. (Дивіться, наприклад, Когброг .). Іттипої!., 133: 3001 (1984); Вгодеик єї аІ., Мопосіопа! Апіїбоду Ргодисіюп Тесппідне5 апа Арріїсайоп5, рр. 51-63 (Магсе! Оеккег, Іпс.,
Мем МогКк, 1987); і Воегпег єї аї., У. Іттипої!., 147: 86 (1991).) Людські антитіла, отримані з використанням технології людської В-клітинної гібридоми, описані в і і еї аї., Ргос. Маї). Асад. Зсоі.
БА, 103:3557-3562 (2006). Додаткові способи включають описані, наприклад, у патенті США Мо 7189826 (що описує отримання моноклональних людських антитіл ІДМ з гібридомних клітинних ліній) і Мі, Хіапдаії Міапуїхие, 26(4):265-268 (2006) (що описує людино-людські гібридоми).
Технологію людських гібридом (технологію тріом) описано в Моїйтеге апа Вгапаїеїп, Нісіоіоду апа Нібіюораїпоіоду, 20(3):927-937 (2005) і МоїІтег5 апа Вгапаїєїй, Мещшоаз апа Ріпаіпд5 іп
Ехрегітепіаї! апа Сіїпіса! Рнаптасоіоду, 27(3):185-91 (2005).
Людські антитіла також можна отримувати шляхом виділення послідовностей варіабельного домену Еу-клона із бібліотек фагового дисплея людського походження. Потім такі послідовності варіабельного домену можна комбінувати з необхідним людським константним доменом.
Методи відбору людських антитіл з бібліотек антитіл описано нижче. 5. Отримані з бібліотек антитіла
Антитіла згідно з винаходом можна виділяти шляхом скринінгу комбінаторних бібліотек для антитіл з необхідною активністю або необхідними активностями. Наприклад, у даній області техніки відомо безліч способів генерації бібліотек фагового дисплея та скринінгу таких бібліотек щодо антитіл, які мають необхідні зв'язуючі характеристики. Огляд таких способів наведено, наприклад, у Ноодепроот еї аї. в Меїпоаз іп МоїІесшіаг Віоіоду 178:1-37 (О'Віїєп єї аї., єд., Нитап
Рге55, Тоїомжма, МУ, 2001) і додатково описано, наприклад, у МеоСайепу еї аї., Майте 348:552-554;
Сіаскзоп еї аї!., Майте 352: 624-628 (1991); Магїкз5 евї аї!., уУ. Мої. Вісі. 222: 581-597 (1992); Маїк5 апа Вгадригу, в Меїпоаз іп МоїІесшаг Віоіоду 248:161-175 (10, ед., Нитап Ргев55, ТоїЮуа, Му, 2003); Біани єї аї., у). Мої. Віо!ї. 398(2): 299-310 (2004); І еє еї аї., 9). Мої. Віо!. 340(5): 1073-1093 (2004); РеПоизе, Ргос. Май. Асад. 5сі. ОБА 101(34): 12467-12472 (2004); і І ее еї аї., 9. Іттипої.
Меїтоаз 284(1-2): 119-132(2004).
У деяких методах фагового дисплея репертуари генів МН і Мі окремо клонують за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і повторно комбінують випадковим чином у фагових бібліотеках, які потім можна досліджувати щодо антигенів'язуючого фага, як описано в
Міпіег єї аї., Апп. Нем. Іттипої., 12: 433-455 (1994). Фаг, як правило, представляє фрагменти антитіл, як одноланцюгові фрагменти Ем (5сЕм), так і фрагменти Раб. Бібліотеки з імунізованих джерел забезпечують високоафінні антитіла до імуногена, не вимагаючи конструювання гібридом. В альтернативному варіанті можна клонувати наївний репертуар (наприклад, від 60 людини), щоб забезпечити єдине джерело антитіл до широкого діапазону чужих, а також своїх антигенів без будь-якої імунізації, як описано в Сгіййне еї аІ., ЕМВО У, 12: 725-734 (1993). нарешті, наївні бібліотеки також можна створювати синтетично, клонуючи неперебудовані М- генні сегменти із стовбурових клітин і використовуючи ПЛР-праймери, які містять випадкову послідовність, для кодування високоваріабельних областей СОКЗ і для здійснення перебудови іп мійго, як описано в Ноодепроот апа УмМіпіег, У. Мої. ВіоІ., 227: 381-388 (1992). Патентні публікації, що описують фагові бібліотеки людських антитіл, включають, наприклад: патент
США Мо 5750373 і публікації патентів США Мо 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 і 2009/0002360.
Антитіла або фрагменти антитіл, виділені з бібліотек людських антитіл, вважаються у даному документі людськими антитілами або фрагментами людських антитіл. 6. Мультиспецифічні антитіла
У будь-якому з наведених вище аспектів запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло є мультиспецифічним антитілом, наприклад, біспецифічним антитілом.
Мультиспецифічні антитіла є моноклональними антитілами, які мають специфічність зв'язування у щонайменше щодо двох різних ділянок. У певних варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла можуть зв'язуватися з двома різними епітопами СОЗ (наприклад, СОЗєЄ або СОЗУу). У певних варіантах реалізації винаходу одна специфічність зв'язування відноситься до СОЗ (наприклад, СЮОЗє або СОЗу), а друга відноситься до будь-якого іншого антигена (наприклад, другої біологічної молекулі, наприклад, антигена клітинної поверхні, наприклад, пухлинного антигена). Відповідно, біспецифічне анти-СОЗ антитіло може мати специфічність зв'язування щодо СОЗ і другої біологічної молекули, такої як друга біологічна молекула (наприклад, пухлинний антиген), наведена в Таблиці 1 і описана в публ. пат. США Мо 2010/0111856.
ТАБЛИЦЯ 1
Пухлинні антигени-мішені біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом бог20 бр7За ЕТВА І т1ЗРаїІрнаг М-С5Е 0 рР2Х5 зХ-2 злитий білок 0772Р сбр79р ЕТМУв- І/20Ка МО5Р роз зЗХ-4
АМІ 1 с. кишкова адипофілін Сас27 ЕХН2 карбоксилестераза тат-2 РАР ЗТЕАРІ
АІМ-2 СОоКка ЕсвН!І1 ІНТА2 МОР РАХ5 ЗТЕАРІ
АІОНТА1 СОКМ2А БсвНн2 калікреїн 4 МЕ! РВЕ ЗТЕАР2 альфа мелан-А Не актинін-4 СЕА ЕснНн5 КІБ2ОА /МАВТ-1 РМЕГ17 сурвівін злитий ді фетопротеїн сиві тЗ-То кКас-1 мелоє білок рі литий вові
Р ВАВаїрпа амфірегулін СІ РР ЕМ! КМ-НІМ-1 ММР-2 РААМЕ ТАВ-1 се250 /
АВТО СОА-1 ММ / К-га5 ММР-7 РАЮОХ5 тТАа-2
САЇХ сАСЕ-
АБІ 4659 СРБЕ 128 ГАСЕ-1 МРЕ РБСА теломераза
САСЕ- злитий білок І І К-
АБРНОЇ СВІРТО фукозилтрансфераза МАРА РБСА під ТЕМВ2 3,4,5,6,7 де саОМЕ-
В7-на Сб Ва! ленгсин М502783 РЗМА тавг-бетакі!ї
ВАБРБР-В СХСВА5 аЕрА Гань МИСІ РТРАК ТМЕРЕЕ1
ВАВЗВ8 /
ВАСЕ-1 СХОВЕб61 СаЕВА І х64 МИиСБАС МУ-МЕЇ - ТМЕМІ118 1
ВСІХ (І. циклін 01 гліпікан-3 ГубЕ муцин ВАСЕ-1 ТМЕМ46
ТАБЛИЦЯ 1
Пухлинні антигени-мішені біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом бог20 бр7За ЕТВА І т1ЗРаїІрнаг М-С5Е 0 рР2Х5 зХ-2 злитий білок
ВСВ-АВІ / циклін-АТї Сб ТМ Губавор МИМ-1ї АВАЕбОО0 тТвАа-3 (бЗаг) злитий 100 / бета-катенін білок дек- Елен ГУК МмиМ-2 ВЕТ /тріозофосфатізомераза сап
ВІМО-4 рккК1 РОЗ ГМРО1 МОМ-3 вавзь ТАР-1 / ар75
В-ВАЕ ОВІ 0 оРММВ МАСЕ-А1 ласі 0 ВлосС ТАР-2 бревікан ОВІЗ3 ОаРА172А МАСЕ-АТО0 МА8В8-А АМЕ4З ТАРА2-ІМТа2
СА! СА Е16 аРА19 МАСЕ-А12 Маріго АМЕ4З Тетрма4
САБР-5 ЕОАВ аРВАБ4 МАСЕ-А2 МСА /вАОгА5 тирозиназа
САБР-8 ЕРТОО2 НАМСВІ1 МАСЕ-АЗ пео-РАР 5АСЕ тирозиназа фактор сецернін
СбОр19 елонгації НЕН2г МАСЕ-А4 МЕУС й Угакг 2 согі ЕМАН НЕН/ МАСЕ-АЄ М-гтав Зета 50 Мт (нпМепа) пец сог2 ЕрсамО РАДИ МАСЕ-АО МУ-ВВ-1 8ІВТ2 / ХАОБ-1Б/САОБОга
МУ-ЕБЗО- век) ЕрРпАЗ НІА-БОВ МАСЕ-С1 ТЛ АСЕ- 5І 63503 єакгв-т791о0м; 2 бор45 Ерпва!йА Нз5р70-2 МАСЕ-С2 ОАТ 0 5МАРОЇ ВМРАТВ 6бор70 епірегулін ІРО маммаглобін-А рат 5охХ10 сор72 мЕаРА їаБ2гв3 МАНТ2 05-9 зр1і7
ЕСЕВ- ЕСПЕВ- ЕєСЕВ- ЕСЕВ- ЕСЕВ-
О719А стос; с7195; ЕЯРНІВ5ВН вв 860
Біспецифічне анти-СОЗ антитіло (наприклад, будь-яке з описаних вище анти-СОЗ антитіл) може мати специфічність зв'язування щодо СОЮЗ і другої біологічної молекули, такої як лейкоцитарний антиген людини (НІГА)-пептидний комплекс, що презентується на клітинній поверхні ГКГС. Біспецифічне анти-СОЗ антитіло (наприклад, будь-яке з описаних вище анти-
СО3 антитіл) може мати специфічність зв'язування щодо СОЗ і другої біологічної молекули, яка містить НІГ А-пептидний комплекс, вибраної із групи, що складається із 0772Р (СА125, МОС16;
Мо доступу в Сепрапк АРЗ36148); адипофіліну (периліпін-2, білок, зв'язаний з адіпозним диференціюванням, АОКР, АОЕР, МОС10598; стандартна послідовність МСВІ: МР 001113.2);
АІЇМ-2 (відсутній у меланомі 2, РУНІМ4, інтерферон-индуцибельний білок АЇМ2; стандартна послідовність МСВІ: МР 004824.1); АГОНТАТ (сімейство альдегіддегідрогенази 1, представник
А1, АГОНІ, РОМВІ, ретинальдегід-дегідрогеназа 1, АГОС, АГОН-ЕТ, АГ НО, ВАГОН 1, ЕС 1.2.1.36, АГОНІІ, НЕЇ-9, НЕЇ-5-53е, НЕЇ!12, КАІОНІ, ацетальдегіддегідрогеназа 1, альдегіддегідрогеназа 1, розчинна, альдегіддегідрогеназа, печінкова цитозольна, АГОН клас 1, білок просвіту епідидиміса 12, білок просвіту епідидиміса 9, секреторний сперматозоїд- зв'язуючий білок епідидиміса її 5Зе, ретиналь-дегідрогеназа 1, КаЮн!1, сімейство альдегіддегідрогенази 1, представник Ат, альдегіддегідрогеназа, цитозольна, ЕС 1.2.1; стандартна послідовність МСВІ: МР 000680.2); альфа-актиніну-4 (АСТМА, актинун, альфа 4,
Е5О51, фокально-сегментарний гломерулосклероз 1, нем'язовий альфа-актинін 4, білок, який перехрестно зв'язуює Е-актин, ЕБО5, АСТІМІМ-4, ізоформа актиніну альфа 4, альфа-актинін-4; стандартна послідовність МСВІ: МР 004915.2); альфа-фетопротеїну (АЕР, НРАЕР, ЕЕТА, альфа-1-фетопротеїн, альфа-фетоглобулін, альфа-1-фетопротеїн, альфа-фетоглобулін, НР;
СепВапк: ААВ58754.1); амфірегуліну (АКЕС, 5ОСЕ, отриманий зі шваноми фактор росту, отриманий з клітин ободової та прямої кишки фактор росту, АК, СКОСОЕ; СепВапк:
ААА5Б1781.1); АКТС1 (АКТІ, АДФ-рибозилтрансфераза 1, моно(АДф-рибозил)трансфераза 1,
АДФ-рибозилтрансфераза С2 і С3 токсин-подібна 1, АКТ2, СО0296, Кб, АДФ-
рибозилтрансфераза 2, ОРІ-зв'язана МАБД(Р)(ж)--аргінін АДФ-рибозилтрансфераза 1, ЕС 2.4.2.31, антиген СО296; МР); АБ О659; АБРНОЇ (який містить домен аспартат-бета- гідроксилази 1, білок 1, який містить домен аспартат-бета-гідроксилази 1, ЕС 1.14.11.-, ЕС 1.14.11; СепВапк: ААІ44153.1); В7-Н4 (МТСМІ, інгібітор активації Т-клітин 1, який містить домен
МУ-5еї, В7Н4, суперсімейство В7, представник 1, імунний костимулюючий білок В7-Н4, В7пН.5, костимулююча Т-клітини молекула В7х, В751, В7Х, МСТМ1, Н4, представник сімейства В7,
РКО1291, представник сімейства В7, Н4, костимулююча Т-клітини молекула В/7х, інгібітор активації Т-клітин 1, який містить домен М-5еї, білок В751; СепВапк: АА7217406.1); ВАЕБ-В (ТМЕВЗЕ1ЗС, суперсімейство рецепторів факторів некрозу пухлин, представник 13С, ВАРЕВ, рецептор фактора, який активує В-клітини, рецептор ВАЕЕ, рецептор ВГуз 3, СМІС4, ВКОМІХ, сра268, рецептор фактора, який активує Т-клітини, проліксин, представник 13С суперсімейства рецепторів факторів некрозу пухлин, ВКЗ, антиген СО268; стандартна послідовність МОВІ:
МР 443177.1); ВАСЕ-1; ВСІХ (І); злитий білок ВСЕ-АВІ (рЗаг); бета-катенін (СТММВІ, катенін (кадгерин-асоційований білок), бета 1, 88 кДа, СТММВ, МАО19, катенін (кадгерин-асоційований білок), бета 1 (88 кДа), армаділо, катенін-бета-і1; СепВапк: СААб1107.1); ВІМО-4 (М/ОВ46, повторювані домени М/О 46, Сбоп11, ВІМС4, білок ВІМО4, який містить повторювані домени
МО, відкрита рамка зчитування 11 хромосоми 6, ЕР221, ОТР7, білок 46, який містить повторювані домени М/0; МР); ВМРК1В (рецептор кісткового морфогенетичного білка типу ІВ,
Мо доступу в Сепрапк ММ 00120; МР); В-КАЕ (бревікан (ВСАМ, ВЕНАВ, Мо доступу в Сепрапк
АЕ22905); бревікану (ВСАМ, хондроїітінсульфат протеоглікан 7, гіалуронан-зв'язуючий білок головного мозку, ВЕНАВ, СРО, протеоглікан бревікан, коровий білок бревікан, хондроїтінсульфат-протеоглікан ВЕНАВ; СепВапк:о ААН27971.1); СА СА (кальцитонин- споріднений поліпептид альфа, САЇС1, кальцитонін 1, кальцитонін, СОКР альфа-типу, кальцитонін-ген споріднений пептид І, СОКР-Ї, СОКР, СОКРІ, СТ, КС, кальцитонін/кальцитонін- споріднений поліпептид, альфа, катакальцин; МР); САБР-5 (СА5Р5, каспаза 5, апоптоз-зв'язана цистеїнпептидаза, каспаза 5, апоптоз-зв'язана цистеїнпротеаза, протеаза ІСН-3, протеаза ТУ,
ІСЕ(те!)-Ш, ІСЕ(теї!ЛІ, ІСЕВЕЇ --П, ІСН-3, каспаза-5, ТУ-протеаза, ЕС 3.4.22.58, ІСНЗ, ЕС 3.4.22;
МР); САБР-8; СО19 (2019 - попередник В-лімфоцитаного антигена СО19 ізоформи 2, В4, СМІОЗ
ІНото заріепв), стандартна послідовність МСВІ: МР. 001761.3); СО20 (2020 - В-лімфоцитарний антиген СО20, трансмембранний 4-доменний, суперсімейство А, представник 1, ВІ, Вр3з5,
СО20, СМІО5, І 60-16, М54А2, 57; стандартна послідовність МСВІ: МР. 690605.1); СО21 (С021 (СК2 (комплементарний рецептор або СЗОК (Сза/рецептор вірусу Епштейна-Барр) або
Неь.73792, Мо доступу в Сепрапк М2600); (С022 (ізоформа рецептора В-клітин СО22-В, ВІ -САМ,
Гур-8, ГуБв8, ІСІ ЕС-2, РІ 922814, Мо доступу в зепрапк АКО2646); СО22; СОЗ33 (молекула СОЗ3, антиген СОЗЗ (Срб7), зв'язуючий сіалову кислоту ІдД-подібний лектин 3, зв'язуючий сіалову кислоту Ід-подібний лектин 3, 5ІСІ ЕСЗ, дрб7, БІС ЕС-3, мієлоїдний антиген клітинної поверхні
СО33, рб7, бідієс-3, антиген СО33; СепВапк: ААН28152.1); 045; 2070 (2070 - суперсімейство (лігандів) факторів некрозу пухлин, представник 7; поверхневий антиген СО70; антиген Кі-24; ліганд СО27; СО27-І" представник 7 суперсімейства лігандів факторів некрозу пухлин; стандартна послідовність МСВІ для виду пото зарієп5: МР 001243.1); 072 (С072 (антиген диференціювання В-клітин СО72, Гур-; 359 аа, рі: 8.66, ММУ: 40225, ТМ: 1 |РІ| хромосома гена: 9р13.3, Мо доступу в Сепрапк МР 0017733; СО79За (С079а (СО79А, Ср7За, імуноглобулін- асоційований альфа, специфічний до В-клітин білок, який ковалентно взаємодіє з Ід бета (СО79В) і утворює комплекс на поверхні з молекулами Ід М, передає сигнал, зв'язаний з диференціюванням В-клітин), рі: 4.84, ММУУ: 25028 ТМ: 2 |Р| хромосома гена: 19413.2, Мо доступу в Сепрапк МР 001774.1)у; С0795 (207965 (20798, СО79р, ІСЬ (імуноглобулін-асоційований бета), В29, Мо доступу в сСепрапк ММ 000626 або 1103867); Сас27 (цикл клітинного ділення 27, роБ1430Е, 0175978Е, стимулююча анафазу комплексна субодиниця 3, стимулююча анафазу комплексна субодиниця 3, АМАРСЗ, АРСЗ, СОС27Н5, Н-МОС, гомолог СОС27, гомолог циклу клітинного ділення 27 (5. Сегемізіае), НМОС, МОС2, стимулюючий анафазу комплекс, білок 3, гомолог циклу клітинного ділення 27, гомолог білку циклу клітинного ділення 27, гомолог Мисг;
СепВапк: ААНІТ1656.1); СОКА (циклін-залежна кіназа 4, протеїнкіназа клітинного ділення 4, РЗК-
У3, ЕС 2.7.11.22, СММ3, ЕС 2.7.11; стандартна послідовність МСВІ: МР 000066.1); СОКМ2А (інгібітор циклін-залежної кінази 2А, МІ М, СОКМ2, МТ, інгібітор циклін-залежної кінази 2А (меланома, РІ116, інгібує СОКУ), інгібітор А циклін-залежної кінази 4, множинний онкосупресор 1,
СОоКаї, МТ5-1, СММ2, Р16, АВЕ, ІМКА4, ІМК4АА, Р14, РІ4АВЕ, Р16-ІМК4АА, РІбІМКА, Р1бІМКАА,
Р19, РІЗАКЕ, ТРІ1б6, СОКА інгібітор Р16-ІМК4, негативний регулятор клітинного циклу бета, р14АВЕ, р16-ІМКА, р16-ІМКа4а, рібіМКкАА, рІ9АВЕ; МР); СЕА; СІ (С11-1 (СІ ЕС12А, МІСІ і реСАЇГ, кодує представника суперсімейства лектинів С-типу/доменів, подібних лектинам С-типу бо (СТ УСТІ 0). Представники цього сімейства характеризуються однаковим типом згортання білка та мають різноманітні функції, такі як клітинна адгезія, передача сигналу від клітини до клітини, обмін глікопротеїнів, і грають роль у запальних й імунних відповідях. Білок, що кодується цим геном, є негативним регулятором функції гранулоцитів і моноцитів. Було описано декілька альтернативних сплайс-варіантів транскрипту цього гена, але повнорозмірну природу деяких з цих варіантів визначено не було. Цей ген тісно пов'язаний з іншими представниками суперсімейства СТІ /СТГО в області комплексу генів природних кілерів у хромосомі 12р13 (ОпйсКатег К Ситт. Оріп. Біписі. Вісі. 9):585-90; мап АПепеп А, еї аї., Віоса 110):2659-66; Спеп
СН, еї а. Віоса 107):1459-67; Магзпаї! АБ, єї аї. Еишиг. У. Іттипої. 36):2159-69; ВаККег АВ, еї аї
Сапсег Рез. 64:8443-50; Магїзпаї! АБ, єї аї 9. Віої. Снет. 279:14792-80. Було показано, що СІ І -1 є трансмембранним рецептором типу Ії, що містить один домен, подібний лектинам С-типу (який прогнозовано не зв'язує кальцій або цукор), стеблеподібну область, трансмембранний домен і короткий цитоплазматичний хвіст, який містить мотив ІТІМ); СГ РР (протеолітична субодиниця казеїнолітичної пептидази мітохондріального матриксу, ендопептидаза Сір, ЕС 3.4.21.92, РЕГТ53, АТФ-залежна протеаза СіІрАР (Е. Соїї), гомолог СіІрР (протеолітична субодиниця АТф-залежної казеїнолітичної протеази, Е. Соїї), гомолог протеолітичної субодиниці
АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази СІрР (Е. Соїї), гомолог протеолітичної субодиниці АТФф- залежної казеїнолітичної протеази СіІрР (Е. Соїї), протеолітична субодиниця людської АТФ- залежної протеази СіІрАР, протеолітична субодиниця людської АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази СіІрР, гомолог протеолітичної субодиниці АТФ-залежної казеїнолітичної пептидази
СІрР, гомолог протеолітичної субодиниці АТФ-залежної казеїнолітичної протеази СІрР, ймовірна мітохондріальна протеолітична субодиниця АТфФ-залежної протеази СіІр; МР); СОА-1; СРБЕ;
СВІРТО (СВІРТО (СВ, СВІ, СВО, СКІРТО, ТОСЕ1, отриманий із тератокарциноми фактор росту, Мо доступу в Сепрапк МР 003203 або ММ 00321); Сб; СХСН5 СХСН5 (рецептор лімфоми Беркітта 1, зв'язаний з протеїном З рецептор, який активується хемокіном СХСЇІ 13, бере участь у міграції лімфоцитів і гуморальному захисті, грає роль в інфікуванні ВІЧ-2 і, можливо, розвитку СНІДУ, лімфоми, мієломи та лейкозу); 372 аа, рі: 8.54 МУУ: 41959 ТМ: 7 |РІ хромосома гена: 11423.3, Мо доступу в Сепрапк МР 001707.); СХОКЕ61 СХОКЕЄ61 - відкрита рамка зчитування Х-хромосоми б61ІНото заріеп5), стандартна послідовність МеВІ:
МР 001017978.1); цикліну 01 (ССМО1, ВСІ, РКАЮІ, 0115287Е, білок В-клітинного
ХЛЛ/лімфоми 1, білок В-клітинної лімфоми 1, онкоген ВСІ-1, онкоген РКАОІ, циклін 01 (РЕАЮ1: паратиреоїдний аденоматоз 1), 51/5-специфічний циклін О1, паратиреоїдний аденоматоз 1, 21831, с1/5-специфічний циклін-О1, ВСІ-1; стандартна послідовність МСВІ: МР 444284.1); цикліну-Аї (ССМАТ, СТ146, циклін АТ; СепВапк: ААНЗб346.1); злитого білка деК-сап; ОКК!1 (інгібітор сигнального шляху Рісккорі М/МТ 1, ЗК, ПОКК-1, гомолог РісККорі (Хепориз І аемів) 1, гомолог рісккорі 1 (Хепориз І аеміз), ОКК-1, гомолог РіскККорі 1, зв'язаний з РіскКорі білок-1,
БіскКорі-1-подібний, РріскКорі-подібний білок 1, зв'язаний з РісККорі! білок 1, БіскКорі-1, ОКК-1;
СепВапк: ААО89364.1); ОВТ (знижуючий регулятор транскрипції 1, ТВР-зв'язуючий (негативний кофактор 2), негативний кофактор 2-бета, ТАТА-зв'язуючий білок-асоційований фосфопротеїн,
МОС2, МОС2-БЕТА, білок Ог1, МС2-бета, знижуючий регулятор транскрипції 1; стандартна послідовність МСВІ: МР. 001929.1); ОК13 (головний комплекс гістосумісності, клас ІЇ, ОК бета 1,
НГА-ОВІВ, ЮОАм10, ОМ/2.2/082.2, 551, ОВВІ1, НІ А-ОВВ, НІ А-антиген гістосумісності класу Ії, бета-ланцюг ЮК-1, людський лімфоцитарний антиген ОМВІ1, лімфоцитарний антиген ОКВІ1, антиген ГКГС класу ІЇ, ланцюг НГА-ОК бета 1 ГКГС класу ІІ, білок клітинної поверхні НГ А-ОВ- бета ГКГС класу ІІ, НСА-ОВм10-бета ГКГС класу ІІ, ОК-1, ОВ-12, ОВ-13, ОВ-14, ОВ-16, ОВ-4, рв-5, ОВ8-7, 08-68, 0В-9, ОВІ1, ОНнІ12, ОВІ13, ОНІ14, ОяІ6, ОН4, ОВА5, Ооя7, ОН8, 0НУО, ОРмМ1,
ОАм8, НІ А-ОКВ2, клон Р2-бета-3, антиген ОКВ1"1 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"10 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ1"11 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1712 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"13 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ1714 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"15 ГКГС класу Ії, антиген ОКВ17"16 ГКГС класу
ІЇ, антиген ОКВ17З ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ174 ГКГС класу ІІ, антиген ОКВ1"7 ГКГС класу Ії, антиген ОКВ178 ГКГС класу ІЇ, антиген ОКВ1"9 ГКГС класу ІІ; МР); Е16 (Е16 (І АТІ1, 5І С7АБ, Мо доступу в Сепрапк ММ 00348); ЕСАВН (ЕСОАВ - представник суперсімейства рецепторів факторів некрозу пухлин, попередник ЕОАК, рецептор ЕВБА-А1; гомолог дом/піеє55; рецептор ектодисплазіну-А; рецептор ектодермальної дисплазії; рецептор ангідротичного ектодисплазіну 1, РІ; ЕСТОТОА; ЕСТО1ТОВ; ЕОТА; ЕОЗ; ЕО5; ЕСА-АТА; ЕСАТА; ЕВАЗ; НАМ'І |Ното заріепзві; стандартна послідовність МСВІ: МР 071731.1); ЕРТОЮ2 (який містить Г/Ф-зв'язуючий домен фактора елонгації Ти 2, білок 2, який містить Г/Ф-зв'язуючий домен фактора елонгації Ти, пЗМИ114, гомолог 5МИО114, 05 ЗпАМР-специфічний білок, 116 кКДа, МЕОСА, КІДАО0ОЗ1, 116 КО, 5 бЗпАМР-специфічний білок, 116 кДа компонент малого ядерного рибонуклеопротеїну 05,
МЕОМ, 5МАМРІ116, Зптр116, 5пи114, 05-116КО, 5МАРІ16, 005-116 Кба; СепВапк: ААНО2г360.1); бо ЕСЕВ (рецептор епідермального фактора росту, ЕКВВ, протоонкоген С-ЕТЬВ-1, рецепторна тирозинпротеїнкіназа ЕгбВ-1, ЕВВВІ, НЕВІ, ЕС 2.7.10.1, рецептор епідермального фактора росту (гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів (М-Еп-В)), гомолог онкогена вірусу еритробластоза (М-Еп-В) (пташиний), РІСЄ1, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів (М-
Еп-В), білок 40, який інгібує ріст клітин, що індукує проліферацію клітин 61, тЕМА, ЕС 2.7.10;
СепВапк: ААНЗ4761.1); ЕСЕВ-С719А; ЕСЕВ-С7190; ЕСЕВ-с27195; ЕСЕВ-1 8588; ЕСЕВ-І 8610;
ЕСЕВ-5768І; ЕСЕВ-Т790М; фактора елонгації 2 (ЕЕЕ2, фактор елонгації трансляції еукаріотів 2,
ЕР2, поліпептидил- ТКМА транслоказа, ЕБ-2, 5СА26, ЕЕР-2; стандартна послідовність МОВІ:
МР 001952.1); ЕМАН (пМепа) (дозволений гомолог (Огозорпіа), МЕМА, дозволений гомолог ссавців, ЕМА, МОРРІ, білюовий дозволений гомолог; зепВапк: ААНО5481.1) - результати тільки для "ЕМАН", але не "ЕМАН (пМепа)»; ЕрСАМ (епітеліальна молекула клітинної адгезії, М451,
МІС18, пухлиноасоційований трансдуктор кальцієвого сигналу 1, ТАС5ТО1, ТВОРІ, аденокарцинома-асоційований антиген, глікопротеїн клітинної поверхні Тгор-1, епітеліаальний глікопротеїн 314, основний шлунково-кишковий пухлиноасоційований білок ЗА733-2, ЕСРЗ14,
КА, СІАК5, НМРСОСС8, антиген, що визначається моноклональним антитілом АШОА1, ЕОР-2,
ЕСР4А0О, ЕБА, КБ1/4, МК-1, людський епітеліальний глікопротеїн-2, мембранний компонент, хромосома 4, поверхневий маркер (35 кДа глікопротеїн), ЕОР, Ер-САМ, СА733-2, М152, антиген
СО326, епітеліальний антиген клітинної поверхні, ПЕСРЗ14, антиген К5 1/4, АС5ТО1; сСепВапк:
ААН1І4785.1); ЕРпАЗ (рецептор ЕРН АЗ, ЕТКІ, ЕТК, ТУНОЯ4, НЕК, Ері-подібна тирозинкіназа 1, рецептор тирозинпротеїнкінази ЕТК!І, ЕК4, ЕРН-подібна кіназа 4, ЕС 2.7.10.1, ЕРНАЗ, НЕКА, рецептор ефріну А-типу 3, кіназа ембріону людини 1, протеїнтирозинкіназа ТУКО4, ПЕКА, кіназа ембріону людини, тирозинпротеїнкіназа ТУКО4, ЕС 2.7.10; СепВапк: ААНбЗ282.1); ЕрпВ2Е; епірегуліну (ЕКЕС, ЕК, проепірегулін; СепВапк: ААІ36405.1); ЕТВК (ЕОМЕКВ, ендотеліальний рецептор типу В, Н5СН2, НЗСВЕ, ендотеліальний рецептор неселективного типу, ЕТ-В, ЕТ-ВВ,
ЕТВАВ, АВСО5, М/54А, ЕТВ, ендотеліальний В-рецептор; МР); злитого білка ЕТМ6-АМІ 1; ЕХН2 (енхансер гомолога 7ев5іе 2 (Огозорпйа), лізин М-метилтрансфераза 6, ЕМХ-1, КМТ ЕС 2.1.1.43,
ЕЯНІ, М/М5, енхансер гомолога 2евіє (Огозорпйа) 2, ЕМХ1, Е2Н2Ь, КМТбА, УУМ52, гістон-лізин
М-метилтрансфераза Е7Н2, енхансер гомолога 7е5їе 2, ЕС 2.11; СепВапк: ААНІТО858.1);
ЕСВНІ (ЕСВІ1, Рс-рецептор-подібний 1, ЕСКНІ, гомолог Ес-рецептора 1, ЕсВ-подібний білок 1, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 5, ІРСОР1І, ІКТА5, ПІБСР'І, білок
Зо сімейства ІБОР 1, СО307а, Ес-рецептор-подібний білок 1, Ес-рецептор суперсімейства імуноглобулінів, бр42, ЕСКІ1!, антиген СОЗ307а; СепВапк: ААНЗЗ3690.1); РСКН2 (ЕСРІ2, Ес- рецептор-подібний 2, 5РАР1, фосфатазний якірний білок 1, який містить домен 5Н2, гомолог
Ес-рецептора 2, ЕсВА-подібний білок 2, асоційований з транслокацією імуноглобулінових рецепторів білок 4, ЕСКНа2, ІРОРА, ІКТА4, білок сімейства ІЕСР 4, 5РАР1ТА, ЗРАРІВ, ЗРАРІ1С,
СО307р, Ес-рецептор-подібний білок 2, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 4, Ес-рецептор суперсімейства імуноглобулінов, бр42, фосфатазний якірний білок 1, який містить домен 5Н2г, ЕсСКІ2, антиген СОЗ307р; СепВапк: ААО88497.1); РСКН5 (ЕСКІ 5, гс- рецептор-подібний 5, ІКТА2, гомолог Ес-рецептора 5, ЕсВ-подібний білок 5, асоційований з транслокацією імунних рецепторів білок 2, ВХМА51І, ЕСКН5, С0О307, СО307е, РКО820, Ес- рецептор-подібний білок 5, асоційований з транслокацією рецепторів суперсімейства імуноглобулінів 2 (ІКТА2), ЕсКІ5, антиген СОЗ307е; СепВапк: ААІОТ070.1); ЕСТ3-ІТО; ЕМ! (фібронектин 1, нерозчинний кріоглобулін, ЕМ, стимулюючий міграцію фактор, СІ, ЕМ2, аЕМО2, ГЕТ5, ЕО-В, РІМС, СЕМО, М5Б, фібронектин; СепВапк: ААІ43764.1); 5250 (ММ, САЇХ, вугільна ангідраза ІХ, вугільна дегідратаза, КСС-асоційований білок 5250, карбонат-дегідратаза
ЇХ, мембранний антиген ММ, асоційований з нирково-клітинною карциномою 0250, СА-ЇХ,
РБА/58М, рММУУї, АСбС-асоційований антиген 0250, вугільна ангідраза 9; МР); - аналогичні результати для "5250", але не "5250 / ММ / САЇХ" САСЕ-1,2,8; САСЕ-3,4,5,6,7; СОМЕ-Ва! (рецептор альфа 1 сімейства СОМЕ; СЕКА!Т; СОМЕК; СОМЕКА; КЕТІ1; ТЕМК1; КЕТІ;
СОМЕВ-альфа1; СЕБ-АЇ РНА-; 095847; ВСО14962; ММ 145793 ММ 005264); СЕБА (Ме доступу в Сепрапк АМ26076); СЕВАТ - рецептор альфа-1 сімейства СОМЕ; рецептор альфа-ї СОМЕ;
СОМЕВ-альфа-1; СЕВ-альфа-1; ліганд КЕТ 1; зв'язаний з ТОЕ-бета рецептор нейротрофічного фактора 1 |(Ното заріеп5)|; РгоїКкВ/5Зм/і55-Ргої: Р5Ь6159.2; гліпікану-3 (БРСЗ, гліпікан 3, 505, гліпікан протеоглікан З, кишковий білок ОСІ-5, (3Т82-2, МХВ7, 50851, О5Х, ОСІ-5. 5ОВ, 5ОВ5, гепарансульфатпротеоглікан, секретований гліпікан-3, ОСІ5; СепВапк: ААНЗ5972.1);
Сп ар100 (РМЕЇ, премеланосомний білок, ЗІ М, 012553Е, РМЕЇ 17, 5ІЇ, меланоцитарний білок РітеІ 17, антиген, специфічний щодо лінії диференціювання меланоцитов СРІ100, меланома-асоційований антиген МЕ20, гомолог білка локуса біїмег, МЕ20О-М, МЕ2ОМ, РІ, Р1О00,
Зімег-подібний (мишачий гомолог), гомолог 5іїмег (мишачий), МЕ20, 5І, меланоцитарний білок
Ме! 17, меланоцитарний білок РМЕЇ, білок меланосомного матриксу 17, 5іїмег, мишачий, бо гомолог; СепВапк: ААСбОб34.1)) СРС; СОРММВ (глікопротеїн (трансмембранний) Мтрб,
глікопротеїн ММВ, білок, подібний глікопротеїну Мютр, остеоактивін, трансмембранний глікопротеїн НОРІМ, НОагРІМ, ММВ, трансмембранний глікопротеїн, трансмембранний глікопротеїн ММВ; СепВапк: ААНЗ2783.1); ОРК172А (зв'язаний з протеїном С рецептор 172А;
СРСР41; Р О011856; 015Епа747е); МР 0788071; ММ 024531.3); ОРК19 (зв'язаний з протеїном
С рецептор 19; Міт.478; МР 006134.1; ММ 006143.2); ОРЕ54 (рецептор КІ551; КІЗБІ1К; ОРК54;
НОТ7Т175; АХОВІ; МР 115940.2; ММ 032551.4); НАМСВІ (клітинний рецептор вірусу гепатиту
А 1, передставник сімейства Т-клітинного імуноглобуліну-муцину 1, молекула ушкодження нирок 1, КІМ-1, КІМ'І, ТІМ, ТІМ-1, ТІМ, ТІМО-1, ТІМОЇ1, рецептор Т-клітинного імуноглобуліну-муцину 1, Т-клітинний мембранний білок 1, НАМСЕ, НАМСК-1, білок Т-клітинного домену імуноглобуліну і домену муцину 1, НАМеаг-1, білок, який містить Т-клітинний домен імуноглобуліну і муцину 1;
СепВапк: ААНІТ3325.1); НЕК2 (ЕКВВ2, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів М-Етп-В2 2, МОЇ, МЕ, отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена, білок гена метастазів лімфатичних вузлів 19, протоонкоген С-ЕгтВ-2, протоонкоген Мен, рецептор клітинної поверхні типу тирозинкінази НЕК2, МІМ 19, рівБегВ2, ЕС 2.7.10.1, гомолог онкогена вірусу еритробластоза птахів М-Егр-В2 2 (отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена), СОЗ340,
НЕВ-2, НЕВ-2/пеи, ТКА, білок С-Еб В2/Меи, герстатин, отриманий З нейробластоми/гліобластоми гомолог онкогена, рецепторна тирозинпротеїнкіназа ЕгЬВ-2, гомолог онкогена вірусу еритробластоза М-ЕпЬ-В2 2, отриманий з нейро/гліобластоми гомолог онкогена, МІМ19, антиген СО340, ЕС 2.7.10; МР); НЕК-2 / пеи - аналоги вищенаведеного;
НЕВМУ-К-МЕЇ; НІ А-БОВ (бета-субодиниця молекули ГКГС класу ІЇ (антиген Іа), яка зв'язує пептиди і презентирует їх Т-лімфоцитам СО4 ж); 273 аа, рі: 6.56, ММУ: 30820. М: 1 ІРІ| хромосома гена: бр21.3, Мо доступу в бЗепрапк МР. 002111); нзр70-2 (НБ5РАЗ, 70 кДа білок теплового шоку 2, 70 КД білок теплового шоку 2, Н5Р70-3, зв'язаний з тепловим шоком 70 кДа білок 2, 70 кДа білок теплового шоку 2; СепВапк: ААО21815.1); ІРО (індоламін-2,З-диоксигеназа 1, ІрО, ІМОО, індоламін-пірол-2,3-диоксигеназа, ІБО-1, індоламін-пірол 2,3 диоксигеназа, індоламін 2,3 диоксигеназа, індол 2,3 диоксигеназа, ЕС 1.13.11.52; стандартна послідовність МеСВІ:
МР 002155.1); І2Е283; ІП 1ЗРаїрна2 (П1ЗВА2г, рецептор інтерлейкіну 13, альфа 2, раково- тестикулярний антиген 19, інтерлейкін-1З-зв'язуючий білок, 1/-13АВ-аірна-2, 11 -13ВА2, субодиниця альфа-2 рецептора 1І/-13, субодиниця альфа-2 ІЇ/-13А8, СО213А2, СТ19, 11 -138,
Зо І1ТЗВР, білок, зв'язуючий інтерлейкін 13, ланцюг рецептора альфа 2 інтерлейкіну 13, субодиниця альфа-2 рецептора інтерлейкіну-13, І. 1З3Е, антиген СО213а2; МР); І.-20Ка; кишкової карбоксилестерази; ІКТА2 (аналог ЕСЕН5); калікреїну 4 (КІ. К4, зв'язана з калікреїном пептидаза 4, РАБ517, ЕМ5РІ, серинова протеїназа емалевої матриці 1, калікреїн-подібний білок, серинова протеаза 17, КІ. К-І1, Р5Т5, АЇІ2АТ, калікреїн 4 (простаза, емалева матриця, простата),
АКМІ1, ЕМ5Р, андроген-регульована мРНК 1, серинова протеаза емалевої матриці 1, калікреїн, калікреїн-4, простаза, ЕС 3.4.21.-, простаза, ЕС 3.4.21; СепВапк: ААХЗО051.1); КІБ2ОА (представник сімейства кінезинів 20А, КАВбБКІРЇ, який взаємодіє з КАВб, кінезин-подібний (рабкінезинб), мітотичний а; ГАСЕ-1; злитий білок ОЇ К-фукозилтрансфераза АБ; ленгзин (а5М, ленгзин, білок кришталика з доменом глутамінсинтетази, СІ ШІ О1, білок, який містить домен глутамат-амоній-лігази 1, 05, який містить домен глутамат-амоній-лігази (глутамінсинтетази) 1, який містить домен глутамат-амоній-лігази (глутамінсинтетази) 1, подібний до глутамінсинтетази кришталика; СепВапк: ААЕб61255.1); І ОК5 (зв'язаний з білком рецептор 5, який містить багаті на лейцин повтори; ОРК49, СР; МР 003658.1; ММ 003667.2;
І У64 (лімфоцитарний антиген 64 (КР10, мембранний білок типу І из сімейства багатих на лейцин повторів (КК), регулює активацію В-клітин і апоптоз, втрата його функціональності пов'язана з підвищеною активністю захворювання у пацієнтів з системним червоним вовчаком); 661 аа, рі: 6.20, ММУУ: 74147 ТМ: 1 ІРІ| хромосома гена: 5412, Ме доступу в сСепрапк МР. 005573.;
ГубЕ (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус Е; Губ7,КІС-Е, 5СА-2,Т5А-; МР 0023371;
ММ 002346.2); їубО6О0 (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус 60; І уб-О, МЕТ;
МР 067079.2; ММ 021246.2); ІУ6К (комплекс лімфоцитарного антигена б, локус К; І УбК;
НБЗО0О01348; Р У3522; МР 0599973; ММ 017527.3); ГУРО1 - содержащий домен І У6/РІ АШЕ 1,
РНТ5З |Ното взарієпв|, СсепВапк: ААНІ7318.1); МАСБ-А!Т (сімейство антигенів меланоми А, 1 (управляєт експресією антигена М22-Е, МАСЕЇ, сімейство антигенів меланоми А 1, МАСЕА!Т, антиген меланоми МАСЕ-1, меланома-асоційований антиген 1, меланома-асоційований антиген
М22-Е, антиген М22-Е, раково-тестикулярний антиген 1.1, СТ1.1, антиген МАСЕ-1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 1, МАСЕТА; стандартна послідовність МСВІ: МР. 004979.3); МАСЕ-АТО (МАСЕАТО, сімейство антигенів меланоми А, 10, МАСЕ10, антиген МАСЕ-10, меланома-асоційований антиген 10, раково-тестикулярний антиген 1.10, СТ1.10, сімейство раково-тестикулярних 60 антигенів 1, представник 10, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 10;
стандартна послідовність МСВІ: МР 001238757.1); МАСЕ-АТ12 (МАСЕАТ2, сімейство антигенів меланоми А, 12, МАСЕ12, раково-тестикулярний антиген 1.12, СТ1.12, антиген МАСЕ12Е, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 12, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 12, меланома-асоційований антиген 12, антиген МАСЕ-12; стандартна послідовність МСВІ: МР. 001159859.1); МАСЕ-А2 (МАСЕАг, сімейство антигенів меланоми А, 2,
МАСЕ2, раково-тестикулярний антиген 1.2, СТ1.2, МАСЕА2А, антиген МАСЕ-2, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 2, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 2, антиген меланоми 2, меланома-асоційований антиген 2; стандартна послідовність МСВІ: МР 001269434.1); МАСЕ-АЗ (МАСЕАЗ, сімейство антигенів меланоми А, 3,
МАСЕЗ, антиген МАСЕ-3, антиген М22-О, меланома-асоційований антиген 3, раково- тестикулярний антиген 1.3, СТ1.3, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 3,
НІР8, НУРО, МАСЕАб, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 3; стандартна послідовність МСВІ: МР 005353.1); МАСЕ-А4 (МАСЕАХ4, сімейство антигенів меланоми А, 4,
МАСЕЯ4, меланома-асоційований антиген 4, раково-тестикулярний антиген 1.4, СТ1.4, антиген
МАСЕ-4, антиген МАСЕ-41, антиген МАСЕ-Х2, МАСЕ4А, МАСЕ4В, сімейство раково- тестикулярних антигенів 1, представник 4, МАСЕ-41, МАСЕ-Х2, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 4; стандартна послідовність МСВІ: МР 001011550.1); МАСЕ-Аб (МАСЕАб, сімейство антигенів меланоми А, 6, МАСЕбЄ, антиген МАСЕ-6, меланома- асоційований антиген 6, раково-тестикулярний антиген 1.6, СТ1.б, антиген МАСЕЗВ, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, сімейство антигенів меланоми А 6, представник 6, МАСЕ-ЗрБ,
МАСЕЗВ, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 6; стандартна послідовність
МОВІ: МР 7870641); МАСЕ-АЗ9 (МАСЕАЗ, сімейство антигенів меланоми А, 9, МАСЕВ9, антиген
МАСЕ-9, меланома-асоційований антиген 9, раково-тестикулярний антиген 1.9, СТ1.9, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 9, сімейство раково-тестикулярних антигенів 1, представник 9, МАСЕАЗВА; стандартна послідовність МСВІ: МР. 005356.1); МАСЕ-С1 (МАСЕСІ, сімейство антигенів меланоми С, 1, раково-тестикулярний антиген 7.1, 217, антиген МАСБЕ-С1, сімейство раково-тестикулярних антигенів 7, представник 1, СТ7, сімейство раково-тестикулярних антигенів 7, представник 1, меланома-асоційований антиген С1; стандартна послідовність МСВІ: МР 005453.2); МАСЕ-Сб2 (МАСЕС2, сімейство антигенів меланоми С, 2, МАСЕЕЇТ, раково-тестикулярний антиген 10, СТ10, НСА587, антиген меланоми, сімейство Е, 1, раково-тестикулярно-специфічний, зв'язаний з гепатоцелюлярною карциномою антиген 587, антиген МАСЕ-С2, антиген МАСБЕ-Е1, антиген гепатоцелюлярної карциноми 587, меланома-асоційований антиген С2; стандартна послідовність МСВІ: МР 057333.1); маммаглобіну-А (5СИВ2Аг, секретоглобін, сімейство 2А, представник 2, МОВІ, маммаглобін 1,
ООВ2, маммаглобін А, маммаглобін-А, маммаглобін-1, представник 2 сімейства секретоглобінів 2А; МР); МАНТ2 (ННАТ, ацилтрансфераза Ппейдепод, 5КІЇ, антиген меланоми 2, що розпізнається Т-клітинами, білок 5Кіппу Неддейод 1, 5Кп, антиген меланоми 2, що розпізнається
Т-клітинами, протеїн-цистеїн М-пальмітоїлтрансфераза ННАТ, ЕС 2.3.1-; СепВапк:
ААНЗОО71.1); М-С5Е (С5Е1, колонієстимулюючий фактор 1 (макрофагальний), МСО5Е, С5Е-1, ланімостим, макрофагальний колонієстимулюючий фактор 1, ланімостим; СепВапк:
ААН2І1117.1); МОР (З5МОР, асоційований з мітохондріями сперматозоїда цистеїн-багатий білок. МСОС5, селенопротеїн мітохондріальної капсули, НЗМО5ЗСОСЕМІ, асоційований з мітохондріями сперматозоїда цистеїн-багатий білок; стандартна послідовність МеВІ:
МР 109588.2); ХАБЕ-1Б/5АСЕЮОз2а; М/1 (пухлина Вільмса 1, МАСОК, БЮ, УМІТ-2, УММТ33, аміно- кінцевий домен ЕМУ5, МРН5ЗА, останні три цинкові пальці ДНК-зв'язуючого домену УМТ1, АУМТ1, білок пухлини Вільмса, ЕМУ5З-УМТ1; СепВапк: ААВЗ33443.1); МЕСЕ; тирозинази (ТУК; ОСАЇА;
ОСАТА; тирозиназа; ЗНЕР; МР 000363.1; ММ 000372.4; СепВапк: ААВбОЗ319.1); Тгтрм4 (ВА22450, РІ 020041, ТКРМА4, ТКРМАВ, катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу, подсімейство М, представник 4, Мо доступу в зЗепрапк ММ 01763); ТКР2-ІМТ2; ТАР- 2; ТАР-1 / др75 (зв'язаний з тирозиназою білок 1, оксидаза 5,6б-дигідроксиіндол-2г-карбонової кислоти, САБ2, САТВ, ТУКР, ОСАЗ, каталаза В, Б-РКОТЕЇМ, глікопротеїн 75, ЕС 1.14.18., антиген меланоми Ср75, ТУКРІ, ТКР, ТУКРЕР, ТАРІ, ЗНЕРІ11, оксидаза ОНІСА, ЕС 1.14.18,
СР75, ЕС 1.14.18.1; тріозофосфатізомераза (тріозофосфатізомераза 1, ТРІО, тріозо- фосфатізомераза, НЕЇ -5-49, ТІМ, секреторний білок епідидиміса Її 49, ТРІ, тріозофосфатізомераза, ЕС 5.3.1.1; ТКАС-3 (представник сімейства С5АС 2, сімейство раково- тестикулярних антигенів 24, С5АСЗВ, представник 2, представник сімейства С5дС ЗВ, представник 2 сімейства раково-тестикулярних антигенів 24, раково-тестикулярний антиген 24.2, білок хондросаркома-асоційованого гена 2/3, білок асоційованого зі стійкістю до таксолу гена 3, подібний білку хондросаркома-асоційованого гена 2/3, СТ24.2, асоційований зі стійкістю 60 до таксолу ген3, ТКАС-3, С5БАСЗА, ТКАСЗ); ТМЕМА6 (гомолог 5Піза 2 (Хепорих Іаемі5); ЗНІБА;
МР 001007539.1; ММ 001007538.1; ТМЕМ'118 (білок безіменного пальця, трансмембранний 2;
ЕМЕТ2; РГО1462; МР 001103373.1; ММ 001109903.1; ТМЕРЕ1 (трансмембранний білок з ЕСЕ- подібним і двома фолістатин- подібними доменами 1; томорегулін-; Н7З65; Сдоп2г; С9ОВЕг2; 019878; Х83961; ММ 080655; ММ 003692; ТавБ-резаві! (ТОЕВА2, трансформуючий фактор росту, бета-рецептор ІІ (70/80 кДа), ТаРреїа-ВІ!Ї, МЕ52, їреїтаВ-, ТОЕВ-2, рецептор ТОЕ-бета типу ІВ, рецептор ТОБ-бета типу ІІ, рецептор ТОБЕ-бета типу 2, ЕС 2.7.11.30, рецептор трансформуючого фактора росту бета типу ПС, ААТЗ, Треїак-іІ, трансформуючий фактор росту, бета-рецептор І! (70-80 кД), рецептор ТОЕ-бета типу ІІ, ЕААЗ, рецептор трансформуючого фактора росту-бета типу ІІ, ГО51В, НМРОСб, 10528, 1052, КІС, ЕС 2.7.11, ТААО2; ТЕМВ2 (ТМЕРР2, томорегулін, ТРЕК, НРРІ, ТЕ, ймовірний трансмембранний протеоглікан, зв'язаний з сімейством факторів росту ЕсСЕ/херегуліну і фолістатином); 374 аа, номер доступа МУВІ:
ААО55776, ААЕ91397, ААС49451, МСВІ Кеїед: МР 057276; ген МСВІ: 23671; ОМІМ: 605734;
Зміз5Ргої О9ШІК5; Мо доступу в бСепрапк АЕ179274; АУ358907, САЕ85723, СО782436; ТАС-2;
ТАС-1 (контактин 2 (аксональний), ТАС-1, АХТ, молекула клітинної адгезії аксонін-1, ТАХ, контактин 2 (тимчасово експресований), ТАХ1, контактин-2, аксональний глікопротеїн ТАС-1, тимчасово експресований аксональний глікопротеїн, тимчасовий аксональний глікопротеїн, аксонін-ї1, ТАХ-1, ТАСІ1, ГАМЕ5; РЕ: 444868); злитого білка 5УТ-55Х1 або -55Х2; сурвівіну;
ЗТЕАР2 (НОМ 8639, ІРСА-1, РСАМАРІ, 5ТАМРІ, З5ТЕАР2, ЗТМР, асоційований з раком простати ген 1, асоційований з раком простати білок 1, шостий трансмембранний епітеліальний антиген простати 2, шестой трансмембранний білок простати, Мо доступу в зепрапк АЕР45513;
ЗТЕАРІТ (шостий трансмембранний епітеліальний антиген простати, Мо доступу в Сепрапк
ММ 01244; 555-4; 55Х-2 (55Х2, синовіальна саркома, Х точка розриву 2, Х точка розриву 2,
ЗОЗХ, Х точка розриву 28, раково-тестикулярний антиген 5.2, зв'язаний з Х-хромосомою 2, пухлинний антиген НОМ-МЕЇ -40, СТ5.2, НО21, сімейство раково-тестикулярних антигенів 5,
НОМ-МЕЇ-40, ізоформа В, представник 2а сімейства раково-тестикулярних антигенів 5, представник 2а, білок 55Х2, саркома, саркома, синовіальна, зв'язана з Х-хромосомою 2, синовіальна, синовіальна саркома, Х точка розриву 28, синовіальна саркома, 55Х2А; 5р17;
ЗОХ10 (ЗКУ (область У, яка визначає стать)-бокс 10, мишачий, РСМУН, СОМ, УУ54, УУЗ2Е,
МУ54С, домінантний мегаколон, мишачий, людський гомолог, домінантний мегаколон, зв'язаний
Зо з ЗКУ НМО-Вох ген 10, людський гомолог, транскрипційний фактор 5ОХ-10; СепВапк:
САСЗО470.1); 5МАРОЇ (малий ядерний рибонуклеопротеїн 01, малий ядерний рибонуклеопротеїн О1, поліпептид 16 кДа, поліпептид (16 кД), -МЕРО, НеТ2456, 5т-01, 5МО1, аутоантиген 5т-О, 16 кДа псевдоген поліпептиду малого ядерного рибонуклеопротеїну 01, коровий білок ЗпеЕМР 01, малий ядерний рибонуклеопротеїн Зт 01; 51 С3503 (сімейство переносників розчинених речовин 35, представник ОЗ, ЕКСІ 1, Егіпде Соппесііоп-подібний білок 1, БАБОК22.3, Ес, Еппде-подібний 1, представник ЮЗ сімейства переносників розчинених речовин 35; МСВІ СепВапк: МС 000006.11 МС 0189172 МТ 025741.16); БІВ Т2 (сиртуїн 2, МАЮ- залежна деацетилаза сиртуїн-2, 5ІКІ2, регулятор мовчазної інформації 2, гомолог регуляторного білка 5ІКа2 2, зв'язаний з 5іг2 білок типу 2, 5ІК2-подібний білок 2, сиртуїн типу 2, сиртуїн (гомолог регулятора мовчазної інформації за типом спаровування 2) 2 (5.Сегемівіає), сиртуїн-2, сиртуїн (регулятор мовчазної інформації за типом спаровування 2, 5.Сегемівіає, гомолог) 2, ЕС 3.5.1., 5ІК2; СепВапк: ААК5Ь1133.1); Зета 56 (ЕГ)10372, КІАА1445, Міт.42015,
ЗЕМА5БВ, 5ЗЕМАС, семафорин 56 Ніод, домен з5ета, сім тромбоспондинових повторів (типу 1 і подібних типу 1), трансмембранний домен (ТМ) і короткий цитоплазматичний домен, (семафорин) 58, Мо доступу в сепрапк АВО4087; сецернін 1 (ЗСКМІ1, 5Е51, КІААО193, сецернін- 1; СепВапкК: ЕАЇ 24458.1); БАСЕ (ЗАСЕЇ, антиген саркоми 1, раково-тестикулярний антиген 14,
СТ14, ймовірний пухлинний антиген; стандартна послідовність МСВІ: МР 061136.2); КО2А5 (КААСІ, почечно-асоційований антиген 1, КО2А5, білок антисмислового гена КО2, нирково- асоційований антиген 1; СсепВапк: ААЕ23613.1); ВМЕ43З - попередник ЕЗ убіквітин-протеїн лігази
ВМЕ43 |Ното заріеп5|), КМЕ124; ОКСС; стандартна послідовність МСВІ: МР 060233.3; КпоС (впа5Б5 (регулятор сигналізації протеїну С 5, М5ТРОЗ2, регулятор передачі сигналу протеїну О 5,
М5ТРОЗ2, М5Т1092, М5ТРІОб, М51106, М5ТРІ29, М5Т129; СепВапк: ААВ84001.1); ВЕТ (протоонкоген геї; МЕМ2А; НЗСК1; МЕМ2В; МТС1; РТС; СОНЕ12; Н5ь.168114; КЕТ51; КЕТ-ЕЇ Е;
МР 066124.1; ММ 020975.4); ВВАЕб6ОО (ОВН4, компонент ЕЗ убіквітин-протеїн лігази М-рекогнін 4, цинкові пальці, ОВК типу 1, 2ОВК, убіквітин-протеїн лігаза ЕЗ ОВК4, КЕВАБЕбО00, 600 кДа протеїн-асоційований фактор ретинобластоми, білок типу цинкових пальців ОВК 1, ЕС 6.3.2.,
М-рекогнін-4, КІААО462, рбО0, ЕС 6.3.2, КІАДАТ307; СепВапк: ААІ 83880.1); ВАСЕ-1 (МОК, протеїнкіназа МОК, антиген ниркової пухлини, КАСЕ, кіназа з перекриттям МАРК/МАК/МАК, антиген ниркової пухлини 1, антиген нирково-клітинної карциноми, КАСЕ-1, ЕС 2.7.11.22, 60 ВАСЕ1; ОпіРгтоїкВ/Зм/івв5-Ргої: 0900907.1); ВАВЗ8 / ММ-МЕІЇ-1 (ВАВЗ38, МУ-МЕЇІ-1, ВАВЗ8,
представник сімейства онкогенів КАБ, антиген меланоми ММУ-МЕЇ-1, зв'язаний з Кар ГТФ- зв'язуючий білок, зв'язаний з Ка5 білок Каб-38, таТРЬр; СепВапк: ААНІ5808.1); РТРАК (0248014.2.1 (протеїнтирозинфосфатаза, рецепторний тип К К-РТР-КАРРА, протеїнтирозинфосфатаза каппа, протеїнтирозинфосфатаза каппа), протеїнтирозинфосфатаза, рецепторний тип, К, протеїн-тирозинфосфатаза каппа, протеїн-тирозинфосфатаза, рецепторний тип, каппа, К-РТР-каппа, протеїнтирозинфосфатаза каппа рецепторного типу, ЕС 3.1.3.486, РТРК; СепВапк: ААІ44514.1); РОМА; РБСА під (2700050С12Вік, С530008016ВІК,
ЕІКЕМ кДНК 2700050С12, ген КІКЕМ кКДНК 2700050С12, Мо доступу в Сепрапк АУ358628); РАСА (попередник антигена стовбурових клітин простати, Ме доступу в Сепрапк А.2г9743; РЕОХ5 (пероксиредоксин 5, ЕС 1.11.1.15, ТРх типу МІ, В166, фермент-антиоксидант В166, НЕЇ -5-55, печінкова тканина 20-Раде 5рої 718, РМР20О, пероксисомний фермент-антиоксидант, РАЮХб, тіоредоксин пероксидаза РМР20, РЕХМ, АОЕВІ166б, секреторний білок епідидиміса її 55, корецептор Ам 1, пероксиредоксин-5, мітохондріальний, пероксиредоксин У, ріх-М, тіоредоксин редуктаза, Ріх-М, АСКІ, корепресор АїЇш, РІГР; СепВапк: САс33484.1); РКАМЕ (переважно експресований в меланомі антиген, переважно експресований антиген меланоми, МАРЕ, ОІР-4,
ОІРА, СТ130, раково-тестикулярний антиген 130, антиген меланоми, переважно експресований в пухлинах, Ора-взаємодіючий білок 4, Ора- взаємодіючий білок ОІР4; сСепВапк: САС30435.1); злитий білок рті-КАКаїрпа; РМЕГЇ 17 (гомолог 5іїмег; ЗІМ; 012553ЄЕ; РМЕЇІ 17; 51І; ЗІ; МЕ20; др1і0 ВСО01414; ВТО007202; М32295; М77348; ММ 006928; РВЕ (7МЕ395, цинк-пальцевий білок 395, РАЕ-1, регуляторний для хвороби Хантінгтона, білок, зв'язуючий регуляторну область гена
НО, область-зв'язуючий білок 2, білок 2, регуляторний фактор папіломавірусу 1, НО-регулюючий фактор 2, папіломавірус-регулюючий фактор, РЕЕ1, НОВР-2, 51і-1-8-14, НОВРА2, білок, зв'язуючий регуляторну область гена хвороби Хантінгтона, 2, НОКЕ-2, регуляторний фактор папіломавірусу РЕЕ-1, РВЕ; СепВапк: ААНО1Т237.1); РАХ5 (спарений бокс 5, гомеотичний ген спареного бокса 5, В5БАР, білок спареного бокса Рах-5, специфічний щодо «лінії диференціювання В-клітин активатор, ген спарених доменів 5, ген спареного бокса 5 (специфічний щодо лінії диференціювання В-клітин білок-активатор), специфічний щодо В- клітин транскрипційний фактор, (ген спареного бокса 5 (специфічний щодо ««лпінії диференціювання В-клітин активатор); РАР (КЕСЗА, регенеративний, отриманий із острівків З альфа, ІМОСАР, РАР-Н, гепатоіїнтестинальний панкреатичний білок, РВВСОРЕ, людський проострівковий пептид, КЕС-І, асоційований з панкреатитом білок 1, Кеа3, Вед П-альфа, гепатокарцинома-кишківник-підшлункова залоза, регенеративний, отриманий із острівків білок
ІП-альфа, фактор росту панкреатичних бета-клітин, НІР, гомологічний білок РАР, НІР/РАР, білок 34, який індукує проліферацію, РАРІ, білок 42, який індукує проліферацію, КЕС-3-альфа, регенеративний, отриманий із острівків білок З-альфа, асоційований з панкреатитом білок;
СепВапк: ААНЗб776.1); ро3 (ТРБОЗ, пухлинний білок Р5З, ТРЕК53, Р5З, клітинний пухлинний антиген РБ5З, антиген МУ-СО-13, мутантний пухлинний білок 53, фосфопротеїн Р5З, супресор пухлин РБ5З, ВСС7, зв'язаний з трансформацією білок 53, ГЕ51, пухлинний білок 53, синдром Лі-
Фраумені, супресор пухлин Р5З; Р2Х5 (керований лігандом пурінергічного рецептора Р2Х іонний канал 5, іонний канал, керований внеклітинною АТФ, може бути залученим до синаптичної трансмісії та нейрогенезу, його дефіцит може впливати на патофізіологію ідіопатичної нестабільності детрузора); 422 аа), рі: 7.63, ММУ: 47206 ТМ: 1 |ІР| хромосома гена: 17р13.3, Мо доступу в Сепрапк МР 002552.; ОСТ (О-зв'язана М-ацетилглюкозамін (СІСМАс) трансфераза, субодиниця трансферази О-СісМАс РІТО0, О-зв'язана М-ацетилглюкозамін (СИІСМАс) трансфераза (ООР-М-ацетилглюкозамін:поліпептид-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, 110 кДа субодиниця ОЮОР-М-ацетилглюкозамін-- пептид М-ацетилглюкозамінилтрансферази, ОО Р-М- ацетилглюкозамін:поліпептид-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, уридиндифосфо-М- ацетилглюкозамін:поліпептид бета-М-ацетилглюкозамінил трансфераза, субодиниця трансферази О-СІСМАс РІ110, ЕС 2.4.1.255, 110 кДа субодиниця О-зв'язаної М-ацетилглюкозамін трансферази, ЕС 2.4.1, НАМТ1, ЕС 2.4.1.186, О-СІ СМАС; СепВапк: ААНЗ8180.1); ОА (ОТІ. 1 остеоартриту, ОАБО; СепВапк: САА88742.1); МУ-Е5ЗО-1/Л АСЕ-2 (раково-тестикулярний антиген 18, СТАСІВ, ММ-ЕБО-1, І АСБ-2, ЕБО1, СТАСІ, СТАС, І АСЕ2В, раково-тестикулярний антиген 1, аутоїмуногенний раково-тестикулярний антиген МУ-Е5О-1, раковий антиген 3, раково- тестикулярний антиген 6.1, Нью-йоркська плоскоклітинна карцинома стравоходу 1, Її. представник сімейства антигенів 2, ГАСЕ2, СТ6.1, ГАСЕ2А; СепВапк: ААІ30365.1);. ММ-ВВА-1 (АМКАОЗОА, домен з анкіриновими повторами З0А, антиген раку молочної залози МУ-ВВ-1, типиований антисироваткою антиген раку молочної залози МУ-ВВ-1, білок, який містить домен з анкіриновими повторами З0А; стандартна послідовність МСВІ: МР 443723.2); М-газ (МААБ, гомолог вірусного антигена нейробластоми КАБ Міга! (М-Ваз), МВА5І, трансформуючий білок М- 60 Ваз, сТРахе МКавх, АГ РБ54, частина 4 білка М-Ках, М56, гомолог онкогена, НЕА5БІ1; СепВапк:
ААНОБ219.1); МЕМС (ядерний транскрипційний фактор У, гамма, НАР5, НЗМ, субодиниця С ядерного транскрипційного фактора У, трансактиватор НОМ-1/2, субодиниця С зв'язуючого фактора ССААТ, МЕ-ЖС, субодиниця гамма транскрипційного зв'язуючого фактора ССААТ, субодиниця С ДНК-зв'язуючого білка СААТ бокса, велика субодиниця 2А гістонового транскрипційного фактора НІ, СВЕС, субодиниця гамма ядерного транскрипційного фактора У,
СВЕ-С, трансактиватор НЗМ-1, НІТЕ2А, транскрипційний фактор МЕ-У, субодиниця С; пео-РАР (РАРОГ С, полі(А) полімераза гамма, Мео-полі(А) полімераза, ядерна полі(А) полімераза гамма, полінуклеотид-аденілілтрансфераза гамма, ЗКР РНК 3 аденилюючий фермент/Рар2, РАР- гамма, Мео-РАР, БАР ВМА 3'-аденилюючий фермент, РАР2, ЕС 2.7.7.19, РАРО; стандартна послідовність МСВІ: МР 075045.2); МСА (СЕАСАМб, Мо доступу в Сепрапк М1872); Марізр (МАРІ-З3В, МРТ, 5І.С34А2, сімейство переносників розчинених речовин 34 (фосфат натрію), представник 2, натрій- залежний переносник фосфату ЗБ типу ІІ, Мо доступу в Сепрапк
ММ 00642); міозин класу І; МОМ-3; МОМ-2 (ТВАРРСІ, комплекс білок-частинки спрямованої міграції 1, ВЕТ5, гомолог ВЕТ5, МОМ2, мутована убіквітарна меланома 2, білок множинної меланоми 2, субодиниця 1 комплекса білок-частинки спрямованої міграції; МОМ-17; муцин (МИСІ, муцин 1, асоційований з клітинною поверхнею, РЕМТ, РОМ, СА 15-3, МСКОТ, АОМСОКО, медулярна кістозна нефропатія 1 (аутосомно-домінантна), АОМСКОЇ, муцин 1, трансмембранний, СО227, асоційований з карциномою молочної залози антиген ОРЗ, МАМБб, раковий антиген 15-3, МСОО, асоційований з карциномою муцин, МСКО, Кребс фон ден Люнген- б, МОС-1/5ЕС, арахіс-реактивний муцин сечі, МОС1/2О, пухлиноасоційований епітеліальний мембранний антиген, антиген ОЕЗ, пухлиноасоційований муцин, епісиліан, ЕМА, антиген Н23,
Н2ЗАС, муцин-1, КІ-6, пухлиноасоційований епітеліальний муцин, МОС-1, епісиліан, РЕМ, антиген СО227; ОпіРгоїкВ/5м/і55-Ргої: Р1і5941.3)3; МИОС5БАС (муцин о 5АС, олігомерний слизовий/гель-утворюючий, трахеобронхіальний муцин МОС5, ТВМ, муцин 5, підтипи А та С, трахеобронхіальний/шлунковий, ІеВ, шлунковий муцин, муцин 5АС, олігомерний слизовий/гель- утворюючий псевдоген, антиген групи крові Льюїс В, ГеВ, основний глікопротеїн дихальних шляхів, МОС-БАС, підтип АС муцину-5, трахеобронхіальний; МОСІ (муцин 1, асоційований з клітинною поверхнею, РЕМТ, РОМ, СА 15-3, МСКОТ1, АОМСКО, медулярна кістозна нефропатія 1 (аутосомно-домінантна), АОМСКОЇ, муцин 1, трансмембранний, СО227, асоційований з карциномою молочної залози антиген ОЕЗ, МАМ6б, раковий антиген 15-3, МОО, асоційований з карциномою муцин, МСКО, Кребс фон ден Люнген-б6, МОС-1/5ЕС, арахіс-реактивний муцин сечі,
МИС1/27О, пухлиноасоційований епітеліаальний мембранний антиген, антиген ОБЕЗ, пухлиноасоційований муцин, епісиліан, ЕМА, антиген 23, Н2гЗАС, муцин-ї1, КІ -6, пухлиноасоційований епітеліальний муцин, МОС-1, епісиліан, РЕМ, антиген СО227; М5О783 (КМЕ 124, гіпотетичний білок ЕГО20315, Мо доступу в Сепрапк ММ--01776; МАРА - ізоформа З білка множинної лікарської резистентності 4, МОАТ-В; МОАТВ ІНото заріепв)|; стандартна послідовність МСВІ: МР 001288758.1; МРЕ (МРЕ, М5ІМ, ЗМЕ, фактор активації мегакаріоцитів, мезотелін, Мо доступу в Сепрапк ММ 00582; ММР-7 (ММР?7, матрилізин, МРБІ1, матрин, матрична металопротеїназа 7 (матрилізин, маточний), маточний матрилізин, матрична металопротеїназа-7, ЕС 3.4.24.23, протеаза Ритр-1, матрин, маточна металопротеїназа,
РОМРІ, ММР-7, ЕС 3.4.24, РОМР-1; СепВапк: ААСЗ7543.1); ММР-2 (ММР2, матрична металопротеїназа 2 (желатиназа А, 72 кДа желатиназа, 72 кДа колагеназа типу ІМ), МОМА,
СІ С4А, матрична металопротеїназа 2 (желатиназа А, 72 кД желатиназа, 72 кД колагеназа типу
ІМ), СІ (4, 72 кДа желатиназа, 72 кДа колагеназа типу ІМ), матрична металопротеїназа-2, ММР-
І, 72 КД желатиназа, колагеназа типу ІМ-А, ММР-2, матрична металопротеїназа-і!І, ТВЕ-1, желатиназа нейтрофілів, ЕС 3.4.24.24, ЕС 3.4.24; СепВапк: ААНО2576.1); і мелоє.
Наприклад, у деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує СЮО20, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕВ-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ і ЕБ-На4, які містять послідовності зЗЕО ІЮ МО: 557-560, відповідно, і/або щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-11, ЕВ-12, ЕВ-ІЇ3 ї ЕК-1.4, які містять послідовності
ЗЕО ІЮ МО: 561-564, відповідно. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 266; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5 антитіло 157. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
ЕСКНУ»5, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕНК-Н4, які містять послідовності ЗЕБЕО ІЮ МО: 565-568, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-1 4, які містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 569-572, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РСКН5, може, наприклад, містити (ад домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 268; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 1; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 5; ії () НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕКЗ2 містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ії ЕК-Н4, які містять послідовності ЗЕБЕО ІО МО: 549-552, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого 60 ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-1 4, які містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 553-556, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло 204. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕК2, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕНК-Н4, які містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 597-600, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-1 4, які містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 601-604, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 593; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло 702. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує
НЕКЗ2 містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ї ЕНК-Н4, які містять послідовності ЗЕО ІЮ МО: 605-608, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-1 4, які містять послідовності 5ЕО ІЮ МО: 609-612, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕСО ІЮ МО: 595; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей 60 (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: З; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язує І МРО1, містить щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей важкого ланцюга ЕК-НІ, ЕВ-Н2, ЕВ-НЗ ії ЕК-НА, які містять послідовності зЕО ІЮ МО: 573-576, відповідно, ілиабо щонайменше одну (наприклад, 1, 2, З або 4) із каркасних областей легкого ланцюга ЕК-І 1, ЕВ-12, ЕВ-І З і ЕК-1 4, які містять послідовності зЕО ІЮ МО: 577-580, відповідно.
У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (ад домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 56 ІЮ МО: 272; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 4005с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 4005с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 1; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 5; і () НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1; (в) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 5; ії () НМК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 6, таке як 4005с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 616; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 1; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 2; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 4; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 5; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6, таке як 40055с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НУВА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо бо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 166; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які 60 містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ8-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 11; ї (У НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і () НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 12, таке як З38Е4Мм1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї () НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 9; (а) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10;
Зо (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ8-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 11; ї (У НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4Мм1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
БО щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМБ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, тр и, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ОЗЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ОО МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних
Зо областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить
БО амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як ЗВЕ4М1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2. бо В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 13; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5Е2 ІЮ МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить
Ко) амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 164; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМВ-І/1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які 60 містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 13; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІО МО: 272; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить
Ко) амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 13; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 13; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить
БО амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну 60 послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 13; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НУМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НУМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5620 ІЮ МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 9995 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; і (Ю НМК-І3, що містить 60 амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 589; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕН2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМАК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї (У НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 14, таке як З8Е4мУ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 10; 60 (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮ МО: 9; (4) НМАК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (в) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 14, таке як З8Е4Уу3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 14, таке як З8Е4мУ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ії (3 НМА-І З, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї (3 НМВ8-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9; (8) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 14, таке як З8Е4У3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 56 ІЮ МО: 11; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які бо містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о,
Ко) 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 172; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
БО послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 10; 60 (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності 60 послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ.
згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї (У НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 9; (8) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З8Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 15, таке як З38Е4м4, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 15, таке як 38Е4м4, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; і (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; 60 (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 11; ї (3 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну
Ко) послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
БО 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 590; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 60 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с)
домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10;
Зо (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 16, таке як З8ВЕ4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 9; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї (У НМВ-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 9; (8) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З38Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 9; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 11; ї ( НМАК-І3, що містить
Ко) амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 16, таке як З8Е4м5, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
БО послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 9о або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМЕК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну
Ко) послідовність ЗЕО ІЮ МО: 172; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 60 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор,
97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (Б) домен М, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 12, таке як З8Е4мМб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 17; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить
БО амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 12, таке як З8Е4мМб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРБ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК. 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 615; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 17; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4мб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 160; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ОО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну 60 послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і () НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 583; (а) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність ЗЕО ІО МО: 18; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
179; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 18; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 18; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і ( НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності 60 послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ.
згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 18; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 18; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 11; ї (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну
Ко) послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 157. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕС 60 ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРВ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЕС І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 590; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (ве) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРВ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить 60 амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 19; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну 60 послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 166; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 20; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 581; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 582; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; ії () НМВА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 177; (4) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 20; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 20; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 20; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З8Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 20; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4Мм9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 614; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5ієеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 20; (а) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 12, таке як З38Е4м9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 21; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (ве) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 169; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 170; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95,
Зо 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕС
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРВ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 21; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 11; ї () НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (ве) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить
БО амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІЮО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3. 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМБ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮ79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 7; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї () НМА-І-3, що містить
Ко) амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 21; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; ї (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗХЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність зЕО ІЮ МО: 616; (е) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО:
617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 21; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 7; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 8; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 21; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 10; (е) НМА-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 11; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 22, таке як З8Е4с, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НУВА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 25; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних 60 областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО:
163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
Ко) щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІмМо, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕНВг, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (04) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність «ЕЕ ІЮО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 588; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і () НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІме9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 9995 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (04) НМАК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 27; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМО9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІмМ9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 27; ії (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІмМо, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІме9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з бієар!1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 24; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТмМо9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 166; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН»5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮО МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 170; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних
Зо областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3 НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, 60 щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 29; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність ЗЕО ІО МО: 25; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 27; ії (3 НМК-І-3, що містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІМ'1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 25; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМЕА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 615; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-НЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 29; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІТМ'!, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9896 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну
БО послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б). 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (04) НМАК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 172; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 27; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий
Зо зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІТММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 60 НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (б) домен М, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НУНВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЇМРОЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; і ( НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІТММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМБ), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (04) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 25; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 27; і (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 614; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 23; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 30; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 25; (0) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 26; (ве) НМНВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 27; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 28, таке як ОСНТІММІ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВа2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІО МО: 35; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 159; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 Фо, 95 95, 96 о, 97 Ус, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо бо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 35; ї ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як 5РЗ4м52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 172; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які 60 містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МГ. згідно з (Б). У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 31; (р) НМЕА-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 32; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕБЕО 10 МО: 34; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮО МО: 35; ії (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4му52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 177; (8) НМВ8-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 179; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло УМ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 9, 94 ФУ, 95 90, 96 95, 97 У», 98 96 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
БО послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 31; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 35; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060. 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4У52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНА-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 32; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 36, таке як 5РЗ34му52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить
Ко) амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 33; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4У52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 35; ї ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як 5РЗ34м52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 33; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСОО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5260 ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
Ко) 613; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 614; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; і (3 НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 35; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4Уу52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 31; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 32; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 33; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
ЗА; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 35; і () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 36, таке як БРЗ4У52, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-І/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність «ЕЕ ІЮО МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 170; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який 60 зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 41; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 589; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о,
БО 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 39; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, 60 наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМБ), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 41; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 41; і (3 НМАК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМБ), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 616; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, 60 щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 37; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 41; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 37; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 38; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 39; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 40; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 41; і (3 НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 42, таке як 4109а, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ев) НМНВ-І 2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮО МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 164; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які 60 містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ.
Зо згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може,
наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 45; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМАК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 47; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність 560 ІЮ МО: 45; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 47; ї ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 45; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ії () НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 45; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 47; ї ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках 60 другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить 60 амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМІВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ антитіло, 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 45; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13А3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну
БО послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. бо згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і (3) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 43; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 47; ії (3 НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13А3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; ї () НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 45; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13А3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
БО послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 47; ї ( НМК-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ3.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1. 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 43; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 44; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 45; (04) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 46; (ве) НМНВ-1/2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 47; і ( НМА-І-3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 48, таке як 13АЗ.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 164; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (ЇХ НМА-ІЇЗ, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМВ-І/1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 51; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 0, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) 60 домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІО МО: 272; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 51; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить
Ко) амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І У6Е.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність 560 ІЮ МО: 51; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 51; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІО МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (І НМА-ІЇЗ, що містить
БО амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 51; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, 60 наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 49; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 50; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 51; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 52; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 53; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 54, таке як ЗОАТ, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 158; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРБ), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 58; (в) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 559; і (І) НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 164; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМВ-І/1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 57; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
БО 581; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 582; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 60 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с)
домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 59; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 0, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить
Ко) амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОА1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 178; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І! МРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 57; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60 58; (в) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 559; і (І) НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМЕК-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (в) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 59; і (Ю НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМЕ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕ ІЮ МО: 60, таке як ЗОА1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 57; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ОЗЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 59; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОА1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОАТ1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 55; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 56; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 57; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 58; (є) НМВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 59; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 60, таке як ЗОА1.м2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НУВА-І3, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну
Ко) послідовність ХЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 61; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 65; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
БО 169; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 170; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, 60 щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і () НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність БХЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 66, таке як п21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність 560 ІЮ МО: 63; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; і (Ю НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як п21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 63; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 66, таке як п21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії () НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 63; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; і (Ю НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як п21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 616; (е) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. бо згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 63; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 61; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 62; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 63; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 64; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 65; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 66, таке як пП21А9, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 60 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор,
97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 71; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (ве) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 176; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
Ко) щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМА-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 69; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (ве) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 68; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0ОО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 67; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 68; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить
Ко) амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮО МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 67; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 68; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 69; (4) НМА-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 70; (є) НМВА-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 71; ї (М НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 72, таке як 2182, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (Ю НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, 60 щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; і (3 НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 165; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РСКН5 антитіло 157. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 590; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність хХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГРО, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 75; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 77; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить
БО амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (Ю НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В. 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 75; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 73; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 77; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить
Ко) амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 74; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 73; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 74; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 75; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 60 76; (є) НМВА-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 77; ії (М НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 78, таке як 125А1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (р) НУВ-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 83; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 590; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність хХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГРО, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 176; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що
Зо містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМВ-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 79; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 83; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НУМВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 83; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НУМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 79; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 80; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 81; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 82; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 83; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕ ІЮ МО: 84, таке як 72Нб, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
Ко) послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 859; і () НМВ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 60 163; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 157. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 87; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 89; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ФЕО ІЮО МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І ХРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НУВ-НЗ, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 859; ії (І) НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 859; ї (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 87; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (в) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 87; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІО МО: 88; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 859; ії (І) НМЕ-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ії (І) НМА-ІЇЗ, що містить 60 амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 87; (4) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 89; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
Ко) щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 85; (Б) НМАК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 86; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 87; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 88; (є) НУВ-1І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 89; ї (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 90, таке як 1981, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕСО ІЮ МО: 92; (с) НМЕК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 163; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 164; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 167; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-ЕСКН5 антитіло 1557. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКНУ5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95,
Зо 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 268; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 172; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), бо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 91; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 95; і () НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 583; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
Ко) 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 176; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 177; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 179; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇМРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГМРОЇ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності 60 послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 92; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕОО ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІО МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 91; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 95; і (М НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий 60 домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУРВ), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО 10 МО: 91; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 95; і () НМК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
94; (є) НМВ-1І2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 91; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 92; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 93; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 94; (є) НМВ-І12, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 95; ії (Ю НМАК-ІЇЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 96, таке як 71Н7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9896 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЗЕО ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ І МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІЮ МО: 583; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що
БО містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має
Ге) щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95,
94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; і ( НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 98; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
БО 100; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 101; ї (5 НМА-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 99; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМЕ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 99; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО:
Ко) 100; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕОАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 101; ї (3 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМЕ-Н2, що 60 містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМА-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 97; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮ МО: 98; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 99; (й) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 100; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 101; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 102, таке як 14С7, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМВ-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 103; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 107; ї (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий
Зо зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 582; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які 60 містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 175; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 179; і (І) НМК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 103; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 107; ї (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 103; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 105; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМВ-І11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
Ко) 106; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 103; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність 560 ІО МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ОЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 103; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 107; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних
Зо областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 104; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що
БО містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 103; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 104; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 105; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 106; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 107; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 108, таке як 12783, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2. бо В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20О, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 111; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що
Ко) містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 109; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 113; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 584; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕС
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о,
Ко) 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІГМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМВА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМЕ-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУУО.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 113; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ї (Її) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 111; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 109; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 113; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 111; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 109; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 113; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 614; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який 60 зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18Е12, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5івар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 109; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 110; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 111; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 112; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 113; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 114, таке як 18212, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-1І3, що
Ко) містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 119; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з БсКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 165; (4) НМК-І1, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 582; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1Т. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 179; і (І) НМК-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 119; ї (5 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (в) НМЕ-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 117; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМВ-І11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 119; ї (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 117; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 119; ї (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 616; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 115; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 116; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 117; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 115; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 116; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 117; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 118; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 119; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 120, таке як 27Н5-1, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМУВ-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 160; (е) НМА-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:
161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 121; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 125; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2,
що містить амінокислотну послідовність з«ЕО ІЮО МО: 122; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
Ко) 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і () НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 125; і (1) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІГМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМВА-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМЕ-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-ЇУРО1 антитіло УМ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності 60 послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 121; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 125; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 122; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 125; і (І) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 123; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 125; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 122; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 123; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МЕРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 121; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 125; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність хЕО ІЮ МО: 123; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 121; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 122; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 123; (й) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 124; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 125; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 126, таке як 3987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ї (3 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 165; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсАНЬ антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 127; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 131; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 128; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що
БО містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має
Ге) щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95,
94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМК-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 131; ї (3 НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5Е0О ІЮ МО: 127; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
БО 130; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 131; ії ()Х НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 128; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 132, таке як 4002, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ї (І) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 129; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
Ко) 130; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 131; ії (Ж НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 128; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 128; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 129; (а) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 127; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 131; ії (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 127; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 128; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 129; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 130; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 131; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 132, таке як 4002, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 633; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8-Н2, що містить амінокислотну послідовність 562 ІЮ МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). 60 У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НУВ-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий
Зо зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 171; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕН2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну
БО послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які 60 містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 631; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 635; і () НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і () НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 90, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 635; і (5 НМЕ-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМЕ-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮ МО: 631; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 635; і () НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 632; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
Ко) 634; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 635; і (5 НМЕ-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (ї) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 633; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (в) НМА-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 635; і () НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮ МО: 632; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних
Зо областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 631; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 633; (4) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 1Ю МО: 635; і (3 НМАК-ІЗ3, що
БО містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 631; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 632; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 633; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 634; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 560 ІЮО МО: 635; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО 10 МО: 636, таке як 43Н8, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2. бо В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 160; (е) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 134; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що
Ко) містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМ), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НУМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ОО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 60 173; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 137; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 583; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕН2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о,
Ко) 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 137; ії (М НМК-І3, що 60 містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 179; і ( НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 134; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО:
Ко) 136; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 137; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (в) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; ії (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 137; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, бо що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 137; і (у НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 135; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 137; ії (М НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:
БО 136; (є) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 137; і (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який 60 зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 134; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 135; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5івар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 133; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 134; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 135; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 136; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІЮО МО: 137; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 138, таке як 7987, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 139; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 143; ії (Ю НМК-І3, що
Ко) містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО020 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з БсКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕсАН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що 60 містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 167; і ( НМА-І 3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 140; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 589; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕН2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 Ор, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ГУРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що
Зо містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМЕ-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 140; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (Б) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 143; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 143; ї (Її) НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 141; (4) НУВ-І1, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМА-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 143; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 616; (є) НУВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 140; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 139; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 140; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 141; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 142; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 143; ії () НМК-1І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО І МО: 144, таке як 95А2, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 147; (ад) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 159; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну 60 послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:
161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕН2, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМВА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 172; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), 60 вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2,
що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 146; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 582; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 9о, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ФЕО ІЮО МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО:
Ко) 587; (5) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 588; (с) НМЕ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; ї () НМА-І3, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮО МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 149; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І МРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 175; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 177; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 179; ї (І) НМЕ-ІЗ3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності 60 послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 562 ІО МО: 146; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 145; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 149; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМВ-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 146; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність зБЕО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАВ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 149; ї (3 НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКА1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність хХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (Б) НМЕА-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (У НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад,
БО щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 146; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну 60 послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО:
148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 150, таке як 118059, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 145; (в) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮО МО: 146; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 147; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 148; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 149; ії () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 150, таке як 11859, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
В іншому випадку анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІО МО: 155; ї () НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 157; (Б) НМВ8А-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 158; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 159; (а) НУВ-І11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 161; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162, наприклад, таких, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900). У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО20, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 9», 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності
Ко) послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 266; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б), наприклад, такі, які містить анти-СО20 антитіло 2Н7.м16 (описане у патенті США Мо 7799900).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 151; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 155; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ЕСКН5, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 163; (Б) НМА-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 164; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 165; (4) НМК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 166; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність 5хЕО ІЮ МО: 167; і (І) НМЕ-1І 3, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 168, наприклад, таких, які містить анти-РсСКкН5О антитіло 1057. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕСКН5, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 268; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 269; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить 60 щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК),
вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Кар17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 169; (Б) НМВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІО МО: 170; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 171; (4) НМА-І1, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 172; (е) НМВ-12, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 173; ї (3 НМАК-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 174, наприклад, таких, які містить анти-НЕК2 антитіло пи405. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 270; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 271; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 153; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕКЗ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 581; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 582; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 583; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність хЕО ІЮ МО: 584; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 585; і (І) НМК-І 3, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 586, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 2С4. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 593; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність 5ЕО ІЮ МО: 594; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 152; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що
БО містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК2. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з НЕК, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 587; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 588; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 589; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 590; (е) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 591; і (3) НМКА-І 3, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 592, наприклад, таких, які містить анти-НЕКЗ2 антитіло 7С2. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
НЕК, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має
Ге) щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 95,
94 95, 95 У, 96 Фо, 97 95, 98 9о або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ХЕО
ІО МО: 595; (6) домен МІ,, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 90 95 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 о, 94 95, 95 о, 96 9о, 97 У», 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність «ЕО ІЮ МО: 596; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМУВ-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЇМРО1. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з
ІЇМРОТЇ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕК-НІ, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 175; (Б) НМВА-Н2, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 176; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 177; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 178; (є) НМК-12, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 179; і (І) НМЕ-І З, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 180, наприклад, таких, які містить анти-І УРО1 антитіло МУ/О.49.Нб. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УРО1, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 91 95, 92 95, 93 Фо, 94 9», 95 Фо, 96 9», 97 Фо, 98 95 або 99 95 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 272; (В) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 273; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить
Зо щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 151; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 155; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І 6060.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Кар17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з РМЕЇ 17.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з І УбЕ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІЮО МО: 152; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий 60 зв'язуючий домен, який зв'язується з СО19.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 153; (4) НМВ-І1, що містить амінокислотну послідовність 5БЕО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮОЗ3.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 151; (в) НМЕ-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮО МО: 155; і (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СО22.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Кар17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79А.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 153; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЮО79В.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІО МО: 152; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ЕВАК.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМУВ-11, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з СЕКАТ.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 151; (р) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 155; ії (Ю НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з МКРА.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, 60 що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Кар17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ. Другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НУК), вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 613; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 614; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 615; (4) НМАК-І1, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 616; (е) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 617; ї (3 НМА-ІЗ, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 618, наприклад, таких, які містить анти-КЕТ антитіло 41205.мб6. У деяких випадках другий зв'язуючий домен, який зв'язується з КЕТ, може, наприклад, містити (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність ЗЕО ІЮ МО: 629; (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність яка має щонайменше 9095 ідентичності послідовностей (наприклад, щонайменше 9195, 9295, 9395, 9495, 9595, 9690, 97905, 9895 або 99595 ідентичності послідовностей) з, або послідовність зЗЕО ІЮ МО: 630; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б)
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК), вибраних із (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 152; (с) НМАК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 153; (4) НМА-11, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з 5іеар1.
У деяких випадках анти-СОЗ антитіло, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить щонайменше одну, дві, три, чотири, п'ять або шість гіперваріабельних областей (НМК),
Зо вибраних із (а) НМЕ-НІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 151; (Б) НМК-На2, що містить амінокислотну послідовність зхЕО ІО МО: 152; (с) НМК-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 153; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність «БО ІЮ МО: 154; (є) НМА-І2, що містить амінокислотну послідовність ЕС ІО МО: 155; і () НМК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 156, таке як Каб17, може містити другий зв'язуючий домен, який зв'язується з ТепВ2.
У деяких варіантах реалізації винаходу біспецифічні антитіла також можна застосовувати для локалізації цитотоксичних агентів у клітинах, які експресують пухлинний антиген, такий як наведений у Таблиці 1 пухлинний антиген (наприклад, СО20, ЕСЕН5, НЕК2, ГМРО1, І боб,
РМЕГ17, ГМб6Е, СО19, СО033, 2022, СО79А, СО798, ЕБАК, СЕКАТ, МЕР4, МЕТ, Зіеар1 або
ТепВ2). Також біспецифічні антитіла можна отримувати у вигляді повнорозмірних антитіл або фрагментів антитіл.
Способи отримання мультиспецифічних антитіл включають, але не обмежуються цим, рекомбінантну коекспресію двох пар важкий ланцюг-легкий ланцюг імуноглобуліну, що мають різні специфічності (дивіться Міївівїп апа Сицейпйо, Мате 305: 537 (1983)), УМО 93/08829, і
ТтапесКег єї а. ЕМВО 3. 10: 3655 (1991)), і метод конструювання "виступ-у-западину" (дивіться, наприклад, патент США Мо 5731168). Метод конструювання мультиспецифічних антитіл "виступ-у-западину" можна застосовувати для отримання першого плеча, яке містить виступ, і другого плеча, яке містить западину, в якій можливе зв'язування виступу першого плеча. Виступ мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-СОЗ плечем в одному варіанті реалізації. В альтернативному варіанті виступ мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-мішень/лантиген плечем в одному варіанті реалізації.
Западина мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-СОЗ плечем в одному варіанті реалізації. В альтернативному варіанті западина мультиспецифічних антитіл згідно з винаходом може бути анти-мішеньлбантиген плечем в одному варіанті реалізації.
Мультиспецифічні антитіла також можна конструювати, використовуючи метод кросинговера імуноглобуліну (також відомий як обмін Еаб-доменів або формат Сго55МаБб) (дивіться, наприклад, УМО2009/080253; 5спаеєтег еї а!., Ргос. Маї). Асад. сі. ОБА, 108:11187-11192 (2011)).
Мультиспецифічні антитіла також можна отримувати шляхом конструювання з використанням ефекту електростатичної взаємодії для отримання Ес-гетеродимерних молекул антитіл (М/о 60 2009/089004А1); перехресного зв'язування двох або більше антитіл або фрагментів (дивіться,
наприклад, патент США Мо 4676980, і Вгеппап еї аї., Зсієпсе, 229: 81 (1985)); застосування лейцинових блискавок для отримання біспецифічних антитіл (дивіться, наприклад, КовієЇпу єї аІ., У. Іттипої., 148(5):1547-1553 (1992)); застосування технології "діатіл" для отримання фрагментів біспецифічних антитіл (дивіться, наприклад, НоїІйпдег єї аїЇ., Ргос. Маї). Асад. 5сі.
ИБА, 90:6444-6448 (1993));) і застосування димерів одноланцюгових Ем (5Ем) (дивіться, наприклад, сгибег еї аї., у. Іттипої!., 152:5368 (1994)); і отримання триспецифічних антитіл, як описано, наприклад, у Тий еї а). У. Іттипої!. 147: 60 (1991).
Сконструйовані антитіла з трьома або більше функціональними антигензв'язуючими ділянками, включаючи "антитіла-восьминоги", також включені в даний документ (дивіться, наприклад, 5 2006/0025576А1).
Антитіла або фрагменти антитіл також можуть включати "РАБ подвійної дії" або "ОАЕ", що містять антигензв'язуючу ділянку, яка зв'язується з СОЗ, а також з іншим, відмінним антигеном (наприклад, другою біологічною молекулою) (дивіться, наприклад, 5 2008/0069820). 7. Варіанти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу передбачено варіанти амінокислотних послідовностей анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти). Наприклад, може існувати потреба в поліпшенні афінності зв'язування та/(або інших біологічних властивостей антитіла. Варіанти амінокислотних послідовностей антитіла можна отримувати шляхом внесення відповідних модифікацій у нуклеотидну послідовність, що кодує антитіло, або шляхом пептидного синтезу. Такі модифікації включають, наприклад, видалення з і/або вставки в, і/або заміщення залишків у амінокислотній послідовності антитіла. Для отримання кінцевої конструкції можна проводити будь-які комбінації видалень, вставок і замін за умови, що кінцева конструкція має необхідні характеристики, наприклад, антигензв'язуючі. а. Варіанти з заміщеннями, інсерціями та делеціями
У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано варіанти антитіл, які містять одну або більше амінокислотних замін. Ділянки, що представляють інтерес для мутагенезу заміщення, включають НМЕК і ЕЕ. Консервативні заміни наведено в Таблиці 2 під заголовком "переважні заміни". Істотніші зміни наведено в Таблиці 2 під заголовком "типові заміни" ії, як додатково описано нижче, вони пов'язані з класами бічних ланцюгів амінокислот. Амінокислотні заміни можна вносити в антитіло, що представляє інтерес, і проводити скринінг отриманих продуктів щодо необхідної активності, наприклад, збереження/поліпшення зв'язування антигена, зниження імуногенності або поліпшення АЗКЦ або КЗЦ.
ТАБЛИЦЯ 2
Типові та переважні амінокислотні заміни
Типові заміни Переважні заміни залишок ле(ф | цешМаМесАюв;РМе Норлейцин.///-/:/ | їв їцещ(3у | Норлейцин;Пе) Ма; МекАівРне.їд//-:/ | й
ТАБЛИЦЯ 2
Типові та переважні амінокислотні заміни
Типові заміни Переважні заміни залишок
Амінокислоти можна поділити на групи відповідно до загальних властивостей бічних ланцюгів: (1) гідрофобні: Норлейцин, Меї, Аа, маї, Г ем, Пе; (2) нейтральні гідрофільні: Су, Зег, ТНг, Авп, Сп; (3) кислотні: Ар, СМ; (4) основні: Ні, Г ув, Ага; (5) залишки, які впливають на орієнтацію ланцюга: су, Рго; (6) ароматичні: Тгр, Туг, Ріє.
Неконсервативні заміни включають заміщення представника одного з цих класів іншим класом.
Один з типів варіантів із заміщенням включає заміщення одного або більше залишків гіперваріабельної області батьківського антитіла (наприклад, гуманізованого або людського антитіла). У загальному випадку, отримані в результаті варіанти, відібрані для додаткового дослідження, матимуть модифікації (наприклад, поліпшення) певних біологічних властивостей (наприклад, підвищену афінність, знижену імуногенність) у порівнянні з батьківським антитілом і/або значною мірою зберігатимуть певні біологічні властивості батьківського антитіла. Типовим варіантом із заміщенням є антитіло з дозрілою афінністю, яке традиційно можна отримати, наприклад, застосовуючи методи дозрівання на основі фагового дисплея, такі як ті, що описані у даному документі. Коротко, в один або більше залишків НУК вводять мутацію, а варіантні антитіла представляють на поверхні фага та проводять скринінг щодо конкретного виду біологічної активності (наприклад, афінності зв'язування).
Зміни (наприклад, заміни) можна проводити в НМК, наприклад, для поліпшення афінності антитіла. Такі зміни можна проводити в "гарячих точках" НМК, тобто залишках, які кодуються кодонами, що зазнали мутації високої частоти під час процесу соматичного дозрівання (дивіться, наприклад, Спом/апигу, Мешосдв Мої. Віої. 207:179-196 (2008)), або залишках, які контактують з антигеном, а отримані в результаті варіантні МН або Мі. тестують щодо афінності зв'язування. Дозрівання афінності шляхом конструювання і повторного відбору із вторинних бібліотек було описано, наприклад, у Ноодепроот еї аї. іп Меїйпод5 іп МоїІесшціаг Віоіоду 178:1-37
Зо (ОВпєп есеї а!., еєа., Нитап Ргез5, Тоїома, МУ, (2001).) У деяких варіантах реалізації дозрівання афінності у варіабельні області, вибрані для дозрівання, вносять різноманітність будь-яким із множини способів (наприклад, ПЛР зниженої точності, перетасовування ланцюгів й олігонуклеотид-керованого мутагенезу). Потім створюють вторинну бібліотеку. Потім проводять скринінг бібліотеки для виявлення варіантів антитіл з необхідною афінністю. Інший спосіб внесення різноманітності включає НМК-спрямовані підходи, в яких рандомізують декілька залишків НМК (наприклад, 4-6 залишків за один раз). Залишки НУК, залучені до зв'язування антигена, можна окремо виявляти, наприклад, застосовуючи аланін-скануючий мутагенез або моделювання. Зокрема, часто мішенями є СОК-НЗ ї СОК-ЇІ 3.
У певних варіантах реалізації винаходу заміни, вставки або видалення можуть знаходитися в одній або більше НМК до тієї міри, поки такі зміни істотно не знижують здатність антитіла зв'язувати антиген. Наприклад, у НМК можна проводити консервативні заміни (наприклад, консервативні заміни, запропоновані у даному документі), які істотно не знижують афінність зв'язування. Такі зміни можуть, наприклад, знаходитися за межами контактних залишків антигена в НМК. У певних варіантах реалізації варіантних послідовностей МН і Мі, запропонованих вище, кожна з НМК або є не зміненою, або містить не більше ніж одну, дві або три амінокислотні заміни.
Зручний спосіб виявлення залишків або областей антитіла, які можуть бути мішенями для мутагенезу, називається "аланін-скануючим мутагенезом", описаним Сиппіпдапат апа УУеїїб (1989) бсіепсе, 244:1081-1085. У цьому способі виявляють залишок або групу залишків-мішеней (наприклад, заряджених залишків, таких як аго, ар, Пів, Іув ії ді) ї замінюють нейтральною або негативно зарядженою амінокислотою (наприклад, аланіном або поліаланіном), щоб визначити, чи чинить цей вплив на взаємодію антитіла з антигеном. В амінокислотні локації, які демонструють функціональну чутливість до вихідних замін, можна вносити додаткові заміни. В альтернативному або додатковому варіанті використовують кристалічну структуру комплексу антиген-антитіло для виявлення точок контакту між антитілом й антигеном. Такі контактні залишки та сусідні залишки можуть ставати мішенями або усуватися як кандидати на заміну.
Можна проводити скринінг варіантів, щоб визначити, чи мають вони необхідні властивості.
Амінокислотні вставки включають аміно- і/або карбокси-кінцеві злиття з діапазоном довжини від одного залишку до поліпептидів, що містять сто або більше залишків, а також вставки одного або декількох амінокислотних залишків усередині послідовності. Приклади кінцевих вставок включають антитіло з М-кінцевим залишком метіонілу. Інші інсерційні варіанти молекули антитіла включають злиття М- або С-кінця антитіла з ферментом (наприклад, для АОЕРТ) або поліпептидом, який підвищує сироватковий час напівжиття антитіла. р. Глікозильовані варіанти
У певних варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як
ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна змінювати для підвищення або зниження міри глікозилювання антитіла. Додавання або видалення ділянок глікозилювання в анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом традиційно можна здійснювати шляхом зміни амінокислотної послідовності так, щоб створити або видалити одну або більше ділянок глікозилювання.
Якщо антитіло містить Ес-область, можна змінювати приєднаний до неї вуглевод. Нативні антитіла, що виробляються клітинами ссавців, як правило, містять розгалужений, 2-антенарний олігосахарид, який в загальному випадку приєднано за допомогою М-зв'язку до А5п297 домену
СНЕІ Ес-області. Дивіться, наприклад, М/гідні еї аі. ТІВТЕСН 15:26-32 (1997). Олігосахарид може містити різні вуглеводи, наприклад, манозу, М-ацетилглюкозамін (СІсСМАс), галактозу та сіалову кислоту, а також фукозу, приєднану до сіІсМАс у "стеблі" 2-антенарної структури олігосахариду.
У деяких варіантах реалізації винаходу можна проводити модифікації олігосахариду в антитілі згідно з винаходом з метою створення варіантів антитіл з певними поліпшеними властивостями.
В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано варіанти анти-СОЗ антитіла, які мають
Зо вуглеводну структуру, в якій відсутня фукоза, приєднана (прямим або непрямим чином) до Ес- області. Наприклад, кількість фукози в такому антитілі може складати від 1 95 до 80 905, від 1 95 до 65 95, від 5 95 до 65 95 або від 20 95 до 40 95. Кількість фукози визначають, розраховуючи середню кількість фукози в цукровому ланцюзі А5зп297 по відношенню до загальної кількості глікоструктур, приєднаних до Азп297 (наприклад, комплексних, гібридних або структур, що містять велику кількість манози, ), згідно з даними мас-спектрометрії МАСОІ-ТОБЕ, як описано, наприклад, у УМО 2008/077546. А5п297 відноситься до залишку аспарагіну, розташованому у позиції 297 у Ес-області (згідно нумерації ЄЮ залишків Ес-області); при цьому А5п297 також може бути розташованим на близько ж З амінокислоти вище або нижче позиції 297, тобто між позиціями 294 і 300, внаслідок незначних варіацій послідовностей в антитілах. Такі фукозильовані варіанти можуть мати поліпшену функцію АЗКЦ. Дивіться, наприклад, публікації патентів США Мо 05 2003/0157108 (Ргевіа, І); 5 2004/0093621 (Куожа Накко Кодуо Со., ЦО).
Приклади публікацій, які мають відношення до "дефукозильованих" або "фукозодефіцитних" варіантів антитіл, включають: 5 2003/0157108; УМО 2000/61739; УМО 2001/29246; 05 2003/0115614; 05 2002/0164328; 05 2004/0093621; 005 2004/0132140; 005 2004/0110704; 05 2004/0110282; 005 2004/0109865; МО 2003/085119; МО 2003/084570; МО 2005/035586;. МО 2005/035778; УМО2005/053742; МО2002/031140; ОкКалакі еї аї. У. Мої. Вісі. 336:1239-1249 (2004);
Уатапе-ОпПпикі еї аї. Віоїесй. Віоепод. 87: 614 (2004). Приклади ліній клітин, здатних виробляти дефукозильовані антитіла, включають клітини СНО Гес13 з дефіцитом фукозилювання білка (Нірка єї а. Агс!. Віоспет. Віорпуз. 249:533-545 (1986); заявка на пат. США Ме 005 2003/0157108
А1, Ргезіа, І; ії УМО 2004/056312 А1, Адатз еї аї., зокрема, в Прикладі 11) і лінії клітин з генним нокаутом, такі як клітини СНО з нокаутом гена альфа-1,6-фукозилтрансферази, РОТВ8 (дивіться, наприклад, УМатапе-ОНпикі еї аї. Віоїєсн. Віоєпд. 87: 614 (2004); Капаа, У. єї аї., Віотесппо).
Віоепа., 94(4):680-688 (2006); ії ММО2003/085107).
Додатково запропоновано анти-СОЗ з розділеними навпіл олігосахаридами, наприклад, в яких 2-антенарний олігосахарид, приєднаний до Ес-області антитіла, розділено СІСМАс. Такі варіанти антитіл можуть мати знижений рівень фукозилювання і/або поліпшену функцію АЗКЦ.
Приклади таких варіантів антитіл описані, наприклад, у УМО 2003/011878 (деап-Маїгеї еї аї.); патенті США Мо 6602684 (тапа еї а1І.); ї 05 2005/0123546 (тапа еї аіІ.). Також запропоновано варіанти антитіл з щонайменше одним залишком галактози в олігосахариді, приєднаному до Ес- бо області. Такі варіанти антитіл можуть мати поліпшену функцію КЗЦ. Такі варіанти антитіл описані, наприклад, у УМО 1997/30087 (Раїеї! еї а!.); УМО 1998/58964 (Каїим, 5.); і УМО 1999/22764 (ВБаїч, 5.). с. Варіанти Ес-області
У певних варіантах реалізації винаходу можна вносити одну або більше амінокислотних модифікацій в Ес-область анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічного анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таке як ТОВ- антитіло згідно з винаходом або його варіант), отримуючи, таким чином, варіант Ес-області (дивіться наприклад, 5 2012/0251531). Варіант Ес-області може містити послідовність людської Ес-області (наприклад, людської Ес-області ІДд1, Ідс2, ІдДОЗ3 або Ідс4), що містить амінокислотну модифікацію (наприклад, заміну) в одній або більше амінокислотних позиціях.
У певних варіантах реалізації винаходу у винаході передбачено варіант анти-СОЗ антитіла, який має деякі, але не усі ефекторниії функції, які роблять його придатним кандидатом для застосувань, в яких є важливим час напівжиття антитіла іп мімо, а деякі ефекторні функції (такі як комплемент-залежна і АЗКЦ) не є необхідними або є шкідливими. Можна проводити аналіз іп міїго і/або іп мімо цитотоксичності, щоб підтвердити зниження/виснаження активності КЗЦ і АЗКЦ.
Наприклад, можна проводити аналіз зв'язування Ес-рецептора (ГСК), щоб гарантувати, що у антитіла відсутня Есук-зв'язуюча (і, отже, ймовірно відсутня активність АЗКЦ), але зберігається
ЕсАп-зв'язуюча здатність. Первинні клітини для опосередковування АЗКЦ - МК-клітини - експресують тільки ЕсуКІП, тоді як моноцити експресують ЕсукКіІ, ЕсуКІІ ії ЕсукП. Інформацію по експресії ЕСК у гемопоетичних клітинах узагальнено в Таблиці З на сторінці 464 у Камеїсп апа
Кіпеї, Аппи. Веу. Іттипої!. 9:457-492 (1991). Необмежуючі приклади методів іп міго аналізу для оцінки активності АЗКЦ молекули, що представляє інтерес, описано в патенті США Мо 5500362 (дивіться, наприклад, НеїЇбігот, І. еї аі. Ргос. Маг! Асай. 5сі. ОБА 83:7059-7063 (1986)) і
Неївіго т, І еї аї., Ргос. Маг! Асад. 5сі. ОА 82:1499-1502 (1985); 5821337 (дивіться Вгиддетапп,
М. еї аї!., У. Ехр. Мей. 166:1351-1361 (1987)). В альтернативному варіанті можна застосовувати методи нерадіоактивного аналізу (дивіться наприклад, метод нерадіоактивного аналізу цитотоксичності АСТІТМ для проточної цитометрії (СеПТесппоїоду, Іпс. Мошипіаійп Міему, СА); і метод нерадіоактивного аналізу цитотоксичності СуїоТох 962 (Рготеда, Мадізоп, МІ).
Зо Застосовні в таких методах аналізу ефекторні клітини включають мононуклеарні клітини периферичної крові (МКПК) і природні клітини-кілери (МК). В альтернативному або додатковому варіанті активність АЗКЦ молекули, що представляє інтерес, можна оцінити іп мімо, наприклад, на тваринній моделі, як розкрито в Сіупев5 єї а). Ргос. Маг! Асад. 5сі. ОБА 95:652-656 (1998).
Також можна проводити аналіз зв'язування С1д, щоб підтвердити, що антитіло нездатне зв'язувати Сід і, отже, у нього відсутня активність КЗЦ. Дивіться, наприклад, ІФА для зв'язування Січ і СЗс у УМО 2006/029879 і МО 2005/100402. Щоб оцінити активацію комплементу, можна провести аналіз КЗЦ (дивіться, наприклад, Салапо-бЗапіого еї аї. 5.
Іттипої. Мештоав5 202:163 (1996); Стада, М.5. еї аїЇ. Віоса. 101:1045-1052 (2003); і Стадд, М.5. апа м.). Сієппіє Віоса. 103:2738-2743 (2004)). Також можна проводити визначення зв'язування і іп мімо виведення/часу напівжиття ЕсКп відомими у даній області техніки способами (дивіться, наприклад, Реїкома, 5.В. еї аї. Ти. Іпттипої. 18(12):1759-1769 (2006)).
Антитіла зі зниженою ефекторною функцією включають ті, які містять заміни одного або більше залишків Ес-області 238, 265, 269, 270, 297, 327 і 329 (патенти США Мо 6737056 і 8219149). Такі Ес-мутанти включають Ес-мутантів із замінами в двох або більше амінокислотних позиціях 265, 269, 270, 297 і 327, включаючи так званого Ес-мутанта "САМА" із заміною залишків 265 і 297 на аланін (патент США Мо 7332581 і 8219149).
У певних варіантах реалізації винаходу пролін у позиції 329 людської Ес-області дикого типу в антитілі замінено гліцином або аргініном або амінокислотним залишком, досить великим, щоб зруйнувати "сандвіч" проліну в області розділу Ес/Ес-гамма-рецептор, який утворюється між проліном 329 із Ес і залишками триптофану Тгр 87 і Тгр 110 із ЕсойКІ (Бопдегтапп еї а!.: Маїшге 406, 267-273 (20 Ом. 2000)». У певних варіантах реалізації винаходу антитіло містить щонайменше одну додаткову амінокислотну заміну. В одному варіанті реалізації винаходу додаткова амінокислотна заміна являє собою 5228Р, Е23ЗР, 1234А, І1235А, 1235Е, М297А,
М297О0 або РЗ315, а в іншому варіанті реалізації винаходу щонайменше одна додаткова амінокислотна заміна являє собою 1 234А і І 235А Ес-області людського Їдс1 або 5228Р і 1235Е
Ес-області людського Ідс4 (дивіться, наприклад, О5 2012/0251531), і в іншому варіанті реалізації винаходу щонайменше одна додаткова амінокислотна заміна являє собою І1234А і
Ї235А, і РЗ290 Ес-області людського ІдС1.
Описано деякі варіанти антитіл з поліпшеним або послабленим зв'язуванням з Еск5. 60 (Дивіться, наприклад, патент США Мо 6737056; УМО 2004/056312, і ЗПпієїаз5 еї аї., 9. ВіоІ. Спет.
9(2): 6591-6604 (2001).)
У певних варіантах реалізації винаходу варіант антитіла містить Ес-область з однією або більше амінокислотними замінами, які покращують АЗКЦ, наприклад, замінами в позиціях 298, 333 і/або 334 Рсо-області (нумерація залишків ЕМ).
У деяких варіантах реалізації винаходу в Ес-область вносять зміни, які призводять до зміни (тобто поліпшенню або послабленню) зв'язування Сід ійабо комплемент-залежної цитотоксичності (КЗЦ), наприклад, як описано в патенті США Мо 6194551, МО 99/51642 і
Ідизодіє єї аї. У. Іттипої. 164: 4178-4184 (2000).
Антитіла з підвищеним часом напівжиття та поліпшеним зв'язуванням з неонатальним Ес- рецептором (РсКп), який відповідає за перенесення материнських до в ембріон (сиуег еї аї.,).
Ітітипої. 117:587 (1976) і Кіт еї аї., У. Іттипої. 24:249 (1994)), описані в О52005/0014934А1 (Ніпіоп еї аїІ.). Ці антитіла містять Ес-область з однією або більше замінами у ній, які покращують зв'язування Ес-області з ЕсКп. Такі Ес-варіанти включають варіанти із замінами в одному або більше залишках Ес-області: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 або 434, наприклад, заміною залишку Ес-області 434 (патент США Мо 7371826).
Також дивіться ЮОипсап 8 УмМіпіег, Маїшге 322:738-40 (1988); патент США Мо 5648260; патент
США Мо 5624821; і УМО 94/29351 щодо інших прикладів варіантів Ес-області.
У деяких аспектах анти-СОЗ антитіло (наприклад, біспецифічне анти-СОЗ антитіло) містить
Ес-область, яка містить мутацію М29705. У деяких варіантах реалізації винаходу, анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2970, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМАК-НІ, що містить амінокислотну послідовність
ЗЕО ІО МО: 1; (Б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮО МО: 2; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 3; (4) НМК-1І1, що містить амінокислотну послідовність БЗЕО ІЮО МО: 4; (е) НМЕ-1 2, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮО МО: 5; і () НУА-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ МО: 6; ії анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить наступні шість НМЕ: (а) НМК-НІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІО МО: 157; (Б) НМК-Н2, що містить амінокислотну послідовність ХЕО ІЮ МО: 158; (с) НМА-НЗ, що містить амінокислотну послідовність зЗЕО ІЮ МО:
Ко) 159; (04) НМВ-11, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 160; (є) НМК-І2, що містить амінокислотну послідовність 5ЕС ІО МО: 161; і () НМАК-І3, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 162.
У деяких варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М29705, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 184, ії (в) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 266, і (5) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІЮ МО: 267.
У деяких варіантах реалізації винаходу, анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2970, містить один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрано з першого домену СНІ (СНІ), першого домену
СНнаг (СНгі), першого домену СНЗ (СНЗІ), другого домену СНІ (СНІ2), другого домену СН2 (СНг2г) і другого домену СНЗ (СНЗ»:). В деяких випадках щонайменше один з одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга. В деяких випадках кожен із доменів СНЗ; і СНЗ» містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СНЗ: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СНЗ». В деяких випадках домени СНЗї і СНЗ2 стикуються на поверхні розділу між вказаними опуклістю та западиною. В деяких випадках кожен з доменів СНІ: і СН2г2 містить опуклість або западину, і при цьому опуклість або западина в домені СН2. сумісна, відповідно,
БО із западиною або опуклістю в домені СН2». В інших випадках домени СНО: і СН2» стикуються на поверхні розділу між вказаними опуклістю та западиною. В деяких випадках анти-СОЗ антитіло є антитілом ІдДС1.
В інших варіантах реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло, яке містить мутацію М2975, містить анти-СОЗ плече, яке містить перший зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 184, ї (в) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 185, і анти-СО20 плече, яке містить другий зв'язуючий домен, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 266, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність зЕО ІО МО: 267, при цьому (а) анти-СОЗ плече містить мутації заміщення 73665, І 368А, У407М і М2970, а (Б) анти-СО20 плече містить мутації бо заміщення Т366бУМ і М2970.
а. Цистеїн-сконструйовані варіанти антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу може існувати потреба в створенні цистеїн- сконструйованих антитіл, наприклад, "піомМАбре", в яких один або більше залишків антитіла замінено залишками цистеїну. У конкретних варіантах реалізації винаходу заміщені залишки знаходяться у доступних ділянках антитіла. Внаслідок заміщення цих залишків цистеїном відбувається розміщення реактивних тіолових груп у доступних ділянках антитіла, що можна використати для кон'югації антитіла з іншими компонентами, такими як лікарські компоненти або лінкерно-лікарські компоненти, для створення імунокон'югату, як додатково описано у даному документі. У певних варіантах реалізації винаходу будь-який один або більше з наступних залишків можна заміщувати цистеїном: М205 (нумерація Кабата) легкого ланцюга; А118 (нумерація ЕО) важкого ланцюга; і 5400 (нумерація Е)) Ес-області важкого ланцюга. Цистеїн- сконструйовані антитіла можна отримувати так, як описано, наприклад, у патенті США Мо 7521541. е. Похідні антитіл
У певних варіантах реалізації винаходу запропоноване у даному документі анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (наприклад, біспецифічне анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЮЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таке як ТОВ-антитіло згідно з винаходом або його варіант) можна додатково модифікувати так, щоб воно містило додаткові небілкові компоненти, які є відомими у даній області техніки і легко доступними. Компоненти, придатні для дериватизації антитіла, включають, але не обмежуються цим, водорозчинні полімери.
Необмежуючі приклади водорозчинних полімерів включають, але не обмежуються цим, полиетиленгліколь (ПЕГ), сополімери етиленгліколь/пропиленгліколь, карбоксиметилцелюлозу, декстран, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, полі-1,3-діоксолан, полі-1,3,6-тріоксан, сополімер етилен/малеїновий ангідрид, поліамінонациди (гомополімери або випадкові сополиїімери) і декстран або полі(п-вінілпіролідон)уполіетиленгліколь, гомополімери пропіленгліколю, сополімери поліпропіленоксид/«етиленоксид, поліоксиетильовані поліоли (наприклад, гліцерол), полівініловий спирт і їх суміші. Пропіональдегід поліетиленгліколю може мати перевагу при виробництві внаслідок його стабільності у воді. Полімер може мати будь-яку
Зо молекулярну масу та бути розгалуженим або нерозгалуженим. Число полімерів, приєднаних до антитіла, може варіюватися, а у разі приєднання більше одного полімеру, це можуть бути однакові або різні молекули. У загальному випадку число і/або тип полімерів, вживаних для дериватизації, можна визначити на підставі факторів, включаючи, але не обмежуючись цим, конкретні властивості або функції антитіла, які необхідно поліпшити, чи буде похідне антитіла застосовуватися в терапії в певних умовах і т.д.
В іншому варіанті реалізації винаходу запропоновано кон'югати антитіла та небілкового компонента, які можна вибірково нагрівати шляхом опромінення. В одному варіанті реалізації винаходу небілююовий компонент є вуглецевою нанотрубкою (Кат еї аї., Ргос. Май. Асай. зобі.
ИБА 102: 11600-11605 (2005)). Випромінювання може мати будь-яку довжину хвилі і включає, але не обмежується цим, довжини хвиль, які не завдають шкоди звичайним клітинам, але які нагрівають небілюовий компонент до температури, за якої клітини, розташовані близько до антитіло-небілкового компонента, гинуть.
В. Рекомбінантні способи та композиції
Анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна отримувати, використовуючи рекомбінантні способи та композиції, наприклад, як описано в патенті США Мо 4816567. В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано виділену нуклеїнову кислоту, що кодує описане у даному документі анти-СОЗ антитіло. Така нуклеїнова кислота може кодувати амінокислотну послідовність, що містить МІ, іабо амінокислотну послідовність, що містить МН антитіла (наприклад, легкий і/або важкий ланцюги антитіла). У додатковому варіанті реалізації винаходу запропоновано один або більше векторів (наприклад, експресійних векторів), що містять таку нуклеїнову кислоту. У додатковому варіанті реалізації винаходу запропоновано клітину-хазяїна, що містить таку нуклеїнову кислоту.
В одному такому варіанті реалізації винаходу клітина-хазяїн містить (наприклад, була трансформована за допомогою): (1) вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує амінокислотну послідовність, що містить Мі. антитіла, і амінокислотну послідовність, що містить
МН антитіла, або (2) перший вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує амінокислотну послідовність, що містить МІ. антитіла, і другий вектор, що містить нуклеїнову кислоту, яка кодує бо амінокислотну послідовність, що містить МН антитіла. В одному варіанті реалізації винаходу клітина-хазяїн є еукаріотичною клітиною, наприклад, клітиною яєчника китайського хом'яка (СНО) або лімфоїдною клітиною (наприклад, клітиною МО, М50, 5р20). В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано спосіб отримання анти-СОЗ антитіла, який включає культивування клітини-хазяїна, що містить нуклеїнову кислоту, що кодує антитіло, як запропоновано вище, в умовах, придатних для експресії антитіла, і, необов'язково, виділення антитіла з клітини-хазяїна (або культурального середовища, що містить клітини-хазяїв).
Для рекомбінантного отримання анти-СОЗ антитіла нуклеїнову кислоту, яка кодує антитіло, наприклад, як описано вище, виділяють і вставляють в один або більше векторів для подальшого клонування та/або експресії в клітині-хазяїнові. Таку нуклеїнову кислоту легко можна виділити та секвенувати, застосовуючи традиційні процедури (наприклад, використовуючи олігонуклеотидні зонди, які здатні специфічно зв'язуватися з генами, що кодують важкі та легкі ланцюги антитіла).
Клітини-хазяї, придатні для клонування та експресії векторів, що кодують антитіло, включають описані у даному документі прокаріотичні та еукаріотичні клітини. Наприклад, антитіла можна отримувати у бактеріях, зокрема, коли немає необхідності в гликозилюванні та
Ес-ефекторній функції. Інформацію по експресії фрагментів і поліпептидів антитіл у бактеріях дивіться, наприклад, у патентах США Мо 5648237, 5789199 і 5840523. (також дивіться Спагпюп,
Метод іп МоїІесшіаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, ед., Нитапа Ргезв, Тоїоула, МУ, 2003), рр. 245- 254, у якій описано експресію антитіл в Е. соїї.) Після експресії антитіло можна виділяти з бактеріальної клітинної суспензії в розчинній фракції та додатково очищувати.
Окрім прокариотів, відповідними хазяями для клонування та експресії векторів, що кодують антитіло, є еукаріотичні мікроби, такі як ниткоподібні гриби або дріжджі, включаючи грибкові та дріжджові штами з "гуманізованими" шляхами глікозилювання, що призводить до отримання антитіла з частково або повністю людським профілем глікозилювання. Дивіться Сегпаго55, Маї.
Віотесн. 22:1409-1414 (2004), і Ії еї аї., Маї. Віоїтесп. 24:210-215 (2006).
Відповідні клітини-хазяї для експресії гликозильованого антитіла також отримують з багатоклітинних організмів (безхребетних і хребетних). Приклади клітин безхребетних включають клітини рослин і комах. Було виявлено безліч бакуловірусних штамів, які можна застосовувати у поєднанні з клітинами комах, зокрема для трансфекции клітин Зродоріега тидірегаа.
Рослинні культури клітин також застосовували в якості хазяїв. Дивіться, наприклад, патенти
США Мо 5959177, 6040498, 6420548, 7125978 і 6417429 (що описують технологію
РІГАМТІВООІЕ5 М для отримання антитіл у трансгенних рослинах).
Клітини хребетних також можна застосовувати в якості хазяїв. Наприклад, можна застосовувати клітинні лінії ссавців, які були адаптовані для росту в суспензії. Іншими прикладами придатних ліній клітин-хазяїв ссавців є лінія нирок мавпи СМІ1, трансформована
ЗУ40 (СО5-7); лінія нирок ембріона людини (клітини 293 або 293, описані, наприклад, у Сгайат еї аї., У. Сеп Мігої. 36:59 (1977)); клітини нирок новонародженого хом'яка (ВНК); клітини Сертолі миші (клітини ТМА, описані, наприклад, у Маїнег, Віо!. Вергоа. 23:243-251 (1980)); клітини нирок мавпи (СМ1); клітини нирок африканської зеленої мавпи (МЕКО-76); клітини карциноми шийки матки людини (НЕГА); клітини нирок собачих (МОСК); клітини печінки сірого щура (ВКІ. ЗА); клітини легень людини (М/138); клітини печінки людини (Нер 02); пухлина молочної залози мишей (ММТ 060562); клітини ТКІ, описані, наприклад, у Маїнег еї аї., Аппаі5 М.М. Асай. збі. 383:44-68 (1982); клітини МКС 5; і клітини Е54. Інші придатні лінії клітин-хазяїв ссавців включають клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), включаючи клітини ОНЕКСНО (пацб еї аІ.,, Ргос. Май. Асад. зсі. ОБА 77:4216 (1980)); і клітинні лінії мієломи, такі як МО, М5О ї 5р2/0.
Огляд деяких ліній клітин-хазяїв ссавців, придатних для отримання антитіл, дивіться, наприклад, у Хагакі апа Ум, Метоавз іп МоїІесшіаг Віоіоду, Мої. 248 (В.К.С. І о, ед., Нитапа Ргезв,
Тоюуча, МУ), рр. 255-268 (2003).
С. Методи аналізу
Для запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ їі другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна проводити виявлення, скринінг або визначення характеристик їх фізичних/хімічних властивостей і/або видів біологічної активності різними відомими у даній області техніки методами аналізу. 1. Методи аналізу зв'язування та інші методи аналізу
В одному аспекті анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом досліджують щодо його антигензв'язуючої активності відомими способами, такими як ІФА, вестерн-блотінг і т.д. бо В іншому аспекті можна використовувати методи конкурентного аналізу для виявлення антитіла, яке конкурує з анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом за зв'язування з СОЗ.
У типовому конкурентному аналізі імобілізований СОЗ інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, яке зв'язується з СОЗ, і друге немічене антитіло, яке досліджують щодо його здатності конкурувати з першим антитілом за зв'язування з СОЮЗ. Друге антитіло може знаходитися у гібридомному супернатанті. В якості контролю імобілізований СОЗ інкубують у розчині, що містить перше мічене антитіло, але не містить друге немічене антитіло. Після інкубації в умовах, які допускають зв'язування першого антитіла з СОЗ, видаляють надлишок незв'язаного антитіла та вимірюють кількість мітки, зв'язаної з імобілізованим СО3. Якщо кількість мітки, зв'язаної з імобілізованим СОЗ, істотно знижена у досліджуваному зразку в порівнянні з контрольним зразком, це вказує на те, що друге антитіло конкурує з першим антитілом за зв'язування з СОЗ. Дивіться, наприклад, Нагіом/ апа Гапе (1988) Апіібодіе5: А
І абогаїогу Мапиаї. Сп.14 (Сода 5ргіпд Натог І арогаїогу, Соїа 5рііпа Нагбог, МУ). 2. Методи аналізу активності
В одному аспекті запропоновано методи аналізу для виявлення анти-СОЗ антитіл, що мають біологічну активність. Біологічна активність може включати, наприклад, зв'язування з СОЗ (наприклад, СОЗ на поверхні Т-клітини) або фрагментом його пептиду іп мімо, іп міго або ех мімо.
У разі мультиспецифічного (наприклад, біспецифічного) анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, ТОВ-антитіла, що містить одне анти-СОЗ плече і одне плече, яке розпізнає другу біологічну молекулу, наприклад, антиген клітинної поверхні, наприклад, пухлинний антиген) біологічна активність також може включати, наприклад, активацію ефекторних клітин (наприклад, активацію Т-клітин (наприклад, Т-клітин СОв8-- і/або СО4-)), збільшення популяції ефекторних клітин (тобто збільшення кількості Т-клітин), зменшення популяції клітин-мішеней (тобто зниження популяції клітин, які експресують на своїй поверхні другу біологічну молекулу) і/або цільове знищення клітин. Запропоновано антитіла, які мають таку біологічну активність іп мімо і/або іп міго. У певних варіантах реалізації винаходу антитіло згідно з винаходом досліджують щодо такої біологічної активності, як детально описано нижче у Прикладах.
У деяких варіантах реалізації винаходу активність включає здатність забезпечувати знищення В-клітин і/або активацію цитотоксичних Т-клітин. У певних варіантах реалізації винаходу націлене на В-клітини анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (таке як анти-СО2о ТОВ)
Зо досліджують щодо такого знищення В-клітин і/або активації цитотоксичного ефекту біологічної активності Т-клітин будь-якими способами, описаними у даному документі, зокрема, у
Прикладах. У деяких варіантах реалізації будь-якого з цих методів аналізу активності МКПК можна виділяти з цільної крові здорового донора методом фіколл-сепарації. Зокрема, людську кров можна набирати у гепаринізовані шприци та виділяти МКПК за допомогою І еисозер і РісоїЇ
Радше Ріи5. У разі потреби сепарацію Т-клітин СО4- і Т-клітин СЮОв.- можна здійснювати за допомогою наборів Міпепуї відповідно до інструкцій виробника.
Крім того, клітини можна промити в середовищі КРМІ, що містить 10 96 ФБС, доповненому
СіІшамах, пеніциліном і стрептоміцином, і додати х0,2 мільйона суспендованих клітин у 96- лунковий планшет з О-подібним дном. Клітини можна культивувати в ЕРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС, за 37 "С у зволоженому стандартному інкубаторі для культивування клітин. У разі аналізу знищення клітин ВОАВ 20000 клітин ВУОАВ можна інкубувати з ефекторними клітинами, людськими МКПК (пиРВМС) або очищеними Т-клітинами, у зазначеному співвідношенні для кожного аналізу, у присутності різних концентрацій ТОВ-антитіл упродовж 24 годин. У разі аналізу знищення ендогенних В-клітин 200000 людських МКПК можна інкубувати з різними концентраціями ТОВ-антитіл упродовж 24 годин.
Після культивування клітини можна промивати буфером ЕАСЗ (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду Ма у РВ5Б). Потім клітини можна забарвлювати у буфері ГАС5, промивати буфером ЕАСЗ і суспендувати в 100 мкл буфера БАС5, що містить 1 мкг/мл пропідіум йодиду. Дані можна отримувати за допомогою проточного цитометра РГАСзсСаїїйриг і аналізувати за допомогою
Біомло. Живі В-клітини можуть бути виділені як В-клітини РІ-СО19ж або РІ-СО20ж- методом
ЕАС5, а абсолютну кількість клітин можна отримати за допомогою гранул РІТС, доданих до реакційної суміші в якості внутрішнього контролю рахунку. Відсоток (95) знищення клітин можна розрахувати на підставі необроблених ТОВ контрольних зразків. Активовані Т-клітини можна виявляти за поверхневою експресією СОб69 і СО25, використовуючи анти-СОб69-РІТС ії анти-
СОр25-РЕ.
О. Імунокон'югати
Також у винаході запропоновано імунокон'югати, що містять анти-СОЗ антитіло, кон'юговане з одним або більше цитотоксичними агентами, такими як хіміотерапевтичні агенти або лікарські препарати, агенти, що інгібують ріст, токсини (наприклад, білкові токсини, ферментативно 60 активні токсини бактеріального, грибкового, рослинного або тваринного походження або їх фрагменти) або радіоактивні ізотопи.
В одному варіанті реалізації винаходу імунокон'югат являє собою кон'югат антитіло- лікарський препарат (АОС), в якому антитіло кон'юговане з одним або більше лікарськими препаратами, включаючи, але не обмежуючись цим, майтанзиноїд (дивіться патенти США Мо 5208020, 5416064 і європейський патент ЕР 0 425 235 ВІ); ауристатин, такий як лікарські препарати монометилауристатину ОЕ і ОЕ (ММАЕ і ММАБЕ) (дивіться патенти США Мо 5635483 і 5780588, і 7498298); доластатин; каліхеаміцин або його похідні (дивіться патенти США Мо 5712374, 5714586, 5,739,116, 5767285, 5770701, 5770710, 5773001 і 5877296; Ніптап еї аї.,
Сапсег Рез. 53:3336-3342 (1993); і І оде еї аІ., Сапсег Рез. 58:2925-2928 (1998)); антрациклін, такий як дауноміцин або доксорубіцин (дивіться Кгаї; еї аІ., Сцтепі Мед. Спет. 13:477-523 (2006); УЧейтеу еї а!., Віоогдапіс 5 Мей. Спет. І ейегв 16:358-362 (2006); Тогдом еї аї., Віосопі.
Спет. 16:717-721 (2005); Маду еї а!., Ргос. Маї!. Асад. сі. ОБА 97:829-834 (2000); биром/снпік еї аІ.,, Віосогд. 5 Мед. Спнет. І енег5 12:1529-1532 (2002); Кіпд єї аї., У. Мед. Снет. 45:4336-4343 (2002); і патент США Мо 6630579); метотрексат; віндезин; таксан, такий як доцетаксел, паклітаксел, ларотаксел, тезетаксел і ортатаксел; трихотецин; і СС1065.
В іншому варіанті реалізації винаходу імунокон'югат містить описане у даному документі анти-СОЗ антитіло, кон'юЮговане з ферментативно активним токсином або його фрагментом, включаючи, але не обмежуючись цим, ланцюг дифтерії А, незв'язуючі активні фрагменти токсину дифтерії, ланцюг екзотоксину А, (від Рхейдотопа5 аегидіпоза), ланцюг рицину А, ланцюг абрину А, ланцюг модесину А, альфа-сарцин, білки АїІецйгінев гтогаїї, діантинові білки, білки РПуїсїаса атегісапа (РАРІ, РАРІЇ і РАР-5), інгібітор момордики харантської, курцин, кротин, інгібітор Зараопагіа опйісіпайї5, гелонін, мітогелін, рестриктоцин, феноміцин, еноміцин і трикотецени.
В іншому варіанті реалізації винаходу імунокон'югат містить описане у даному документі анти-СОЗ антитіло, кон'юговане з радіоактивним атомом для утворення радіокон'югату.
Численні радіоактивні ізотопи доступні для отримання радіокон'югатів. Їх приклади включають
А", ПЗ 25, 90, ВАе86, ВНе88, пт!» Ві? ріг, рр? і радіоактивні ізотопи Си. Якщо радіокон'югат застосовують для виявлення, він може містити радіоактивний атом для сцинтиграфічних досліджень, наприклад, їс99т або І123, або спінову мітку для візуалізації
Зо методом ядерного магнітного резонансу (ЯМР) (також відомого як магнітно-резонансна візуалізація, тгі), таку як, знову, йод-123, йод-131, індій-111, фтор-19, вуглець-13, азот-15, кисень-17, гадоліній, марганець або залізо.
Кон'югати антитіла та цитотоксичного агента можна отримувати за допомогою безлічі агентів, які зв'язують біфункціональні білки, такі як М-сукцинімідил-3-(2-піридилдитіо)пропіонат (ЗРОР), сукцинімідил-4-(М-малеімідометил)циклогексан-1-карбоксилат (5МСС), імінотіолан (ІТ), біфункціональні похідні імідоефірів (такі як диметиладипімідат НС), активні складні ефіри (такі як дисукцинімідилсуберат), альдегіди (такі як глутаральдегід), біс-азидо сполуки (такі як біс(р- азидобензоїл)-гександіамін), похідні біс-диазонію (такі як біс(р-диазоній бензоїл)-етилендіамін), диізоцианати (такі як толуол 2,6-диізоцианат) і біс-активні сполуки фтору (такі як 1,5-дифтор-2,4- динітробензол). Наприклад, імунотоксин рицин можна готувати так, як описано в Міена еї аї.,
Зсіепсе 238:1098 (1987). Мічена вуглецем-14 1-ізотіоцианатобензил-З-метилдиетилен триамінпентаоцтова кислота (МХ-ЮОТРА) є типовим хелатуючим агентом для кон'югації радіонуклеотиду з антитілом. Дивіться УМО94/11026. Лінкер може являти собою "відщеплюваний лінкер", що полегшує вивільнення цитотоксичного препарату в клітині. Наприклад, можна використовувати кислотно-лабільний лінкер, чутливий до пептидази лінкер, фотолабільний лінкер, лінсер диметилу або дисульфідвмісний лінкер (Спагі еї аі., Сапсег Вевз. 52:127-131 (1992); патент США Мо 5208020).
Імунокон'югати або АОС явно включають, але не обмежуються кон'югатами, отриманими за допомогою перехресно-зшиваючих реагентів, включаючи, але не обмежуючись цим, ВМР5,
ЕМО5, СМВ5, НВУБ5, І 0-5МСС, МВ5, МРВН, 5ВАР, ІА, БІАВ, ЗМСОС, 5МРВ, ЗМРН, сульфо-
ЕМС5, сульфо-СМВ5, сульфо-КМО5, сульфо-МВ5, сульфо-5ІАВ, сульфо-5МОСС і сульфо-
ЗМРВ, а також 5МЗВ (сукцинімідил-(4-вінил сульфон)бензоат), які є комерційно доступними (наприклад, від Ріегсе Віобтесппо!іоду, Іпс., Коскгога, ІС., О.5.А).
Е. Способи та композиції для діагностики та виявлення
У певних варіантах реалізації винаходу будь-яке із анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) застосовне для виявлення наявності СОЗ у біологічному зразку. Використовуваний у даному документі термін "виявлення" бо включає кількісне або якісне виявлення. У певних варіантах реалізації винаходу біологічний зразок включає клітину або тканину.
В одному варіанті реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі діагностування або виявлення. У додатковому аспекті запропоновано спосіб виявлення наявності СОЗ у біологічному зразку. У певних варіантах реалізації винаходу цей спосіб включає приведення у контакт біологічного зразка з описаним у даному документі анти-СОЗ антитілом в умовах, які допускають зв'язування анти-СОЗ антитіла з СОЗ, і виявлення, чи сформувався комплекс між анти-СОЗ антитілом і СОЗ. Такий спосіб може бути іп міїго або іп мімо способом.
У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано мічені анти-СОЗ антитіла. Мітки включають, але не обмежуються цим, мітки або компоненти, які виявляються прямим чином (такі як флуоресцентні, хромофорні, електронощільні, хемілюмінесцентні та радіоактивні мітки), а також компоненти, такі як ферменти або ліганди, які виявляються непрямим чином, наприклад, через ферментативну реакцію або молекулярну взаємодію. Типові мітки включають, але не обмежуються цим, радіоїзотопи З2Р, 120, 1251, ЗН іі, флуорофори, такі як рідкоземельні хелати або флуоресцеїн і його похідні, родамін і його похідні, дансил, умбеліферон, люциферази, наприклад, люциферазу світляків і бактеріальну люциферазу (патент США Мо 4737456), люциферин, 2,3-дигідрофталазиндіони, пероксидазу хріну (ПХ), лужну фосфатазу, ВД- галактозидазу, глюкоамілазу, лізоцим, сахаридооксидази, наприклад, глюкозооксидазу, галактозооксидазу і глюкозо-6-фосфат дегідрогеназу, гетероциклічні оксидази, такі як уриказа та ксантиноксидаза, зв'язані з ферментом, який використовує пероксид водню для окислення попередника барвника, таого як ПХ, лактопероксидазу або мікропероксидазу, біотин/авідин, спінові мітки, бактеріофагові мітки, стабільні вільні радикали і тому подібне.
Е. Фармацевтичні препарати
Фармацевтичні препарати анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом (наприклад, біспецифічного анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, яке зв'язується з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таким як ТОВ-антитіло згідно з винаходом або його варіанти) готують, змішуючи таке антитіло, що має необхідну міру очищення, з одним або більше необов'язковими фармацевтично прийнятними носіями (Кетіпдіоп'є Рнаптасешіса! Зсієпсев 161й еайіоп, Озвої, А.
ЕЯ. (1980)), у формі ліофілізованих препаратів або водних розчинів. Фармацевтично прийнятні
Зо носії є в загальному випадку нетоксичними для реципієнтів у вживаних дозуваннях і концентраціях і включають, але не обмежуються цим: буфери, такі як фосфат, цитрат й інші органічні кислоти; антиоксиданти, включаючи аскорбінову кислоту та метіонін; консерванти (такі як октадецилдиметилбензил хлорид амонія; гексаметіонінхлорид; бензалконійхлорид; бензетонійхлорид; фенол, бутиловий або бензиловий спирт; алкілпарабени, такі як метил або пропілпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; З-пентанол; і м-крезол); низькомолекулярні поліпептиди (менше близько 10 залишків); білки, такі як сироватковий альбумін, желатин або імуноглобуліни; гідрофільні полімери, такі як полівінілпіролідон; амінокислоти, такі як гліцин, глутамін, аспарагін, гістидин, аргінін або лізин; моносахариди, дисахариди та інші вуглеводи, включаючи глюкозу, манозу або декстрин; хелатуючі агенти, такі як ЕДТО; цукри, такі як сахароза, манітол, трегалоза або сорбітол; солетворні протиіїони, такі як натрій; комплекси металів (наприклад, комплекси 2п-білок); і/або неіонні сурфактанти, такі як поліетиленгліколь (ПЕГ). Типові фармацевтично прийнятні носії додатково включають диспергуючі агенти для лікарських засобів в інтерстиціальному просторі, такі як розчинні нейтрально-активні білки гіалуронідази (ЗНАЗЕОР), наприклад, людські розчинні білки гіалуронідази РН-20, такі як
ІНиРНгО (НМ ЕМЕХУ, Вахіег Іпіегпайіопаї, Іпс.). Деякі типові ЗНАЗЕОР і способи їх застосування, включаючи гНиРН20, описані в публікаціях патентів США Мо 2005/0260186 і 2006/0104968. В одному аспекті ХЗНАБЕОР комбінують з однією або більше глікозаміногліканазами, такими як хондроїтинази.
Типові ліофілізовані препарати антитіл описано в патенті США Мо 6267958. Водні препарати антитіл включають ті, які описано в патенті США Мо 6171586 і МУО2006/044908, при цьому останні препарати включають гістидин-ацетатний буфер.
Препарат згідно з даним документом також може містити більше ніж один активний інгредієнт, якщо це необхідно у разі конкретного показання, лікування якого проводять, переважно ті, які мають комплементарні активності і не чинять шкідливої дії один на одного.
Наприклад, може існувати потреба в додатковому терапевтичному агенті (наприклад, хіміотерапевтичному агенті, цитотоксичному агенті, агенті, що інгібує ріст, і/або антигормональному агенті, такому як ті, що перелічено вище). Такі активні інгредієнти переважно знаходяться в комбінації в кількостях, які є ефективними для цього призначення.
Активні інгредієнти можна вміщувати в мікрокапсули, отримані, наприклад, методом бо коацервації або міжфазної полімеризації, наприклад, в мікрокапсули з гідроксиметилцелюлози або желатину та мікрокапсули з полі(метилметакрилату), відповідно; у колоїдні системи для доставки лікарських препаратів (наприклад, в ліпосоми, мікросфери альбуміну, мікроемульсії, наночастинки та нанокапсули) або в макроемульсії. Такі методи розкриті в Ветіпаїоп'5
Ріпаптасеціїіса! бсіепсез 161 єайіоп, Оз5ої, А. Еа. (1980).
Можна готувати препарати з уповільненим вивільненням. Відповідні приклади препаратів з уповільненим вивільненням включають напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять антитіло, при цьому матриці представлені у вигляді формованих виробів, наприклад, плівок або мікрокапсул.
Препарати, призначені для застосування іп мімо, в загальному випадку є стерильними.
Стерильність можна легко забезпечити, наприклад, шляхом фільтрації через стерильні фільтрувальні мембрани. а. Терапевтичні способи та композиції
Будь-яке з анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом (наприклад, біспецифічних анти-СОЗ антитіл згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, таких як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) можна застосовувати в терапевтичних способах.
В одному аспекті запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в якості медикаменту.
У додаткових аспектах запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в лікуванні або уповільненні прогресу клітинно-проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі лікування. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ антитіло для застосування в способі лікування індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла. В одному такому варіанті реалізації винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. У додаткових варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СЮОЗ антитіло для застосування для підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення. У певних варіантах реалізації винаходу запропоновано анти-СОЗ
Зо антитіло для застосування в способі підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно- проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СОвж і/або СА), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ- антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин- мішеней). "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано застосування анти-СОЗ антитіла у виробництві або приготуванні медикаменту. В одному варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для лікування клітинно-проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для застосування в способі лікування клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення, що включає введення індивіду, що має клітинно- проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, ефективної кількості медикаменту. В одному такому варіанті реалізації винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СОв- і/або СО), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин-мішеней) у індивіда. У додатковому варіанті реалізації винаходу медикамент призначено для застосування в способі підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, що включає введення індивіду ефективної кількості медикаменту для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СО8-- і/або СО4 5), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин-мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як бо біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад,
пухлинних клітин-мішеней). "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування клітинно- проліферативного порушення (наприклад, раку) або аутоїмунного порушення (наприклад, артриту). В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду, що має таке клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення, ефективної кількості анти-СОЗ антитіла. В одному такому варіанті реалізації винаходу спосіб додатково включає введення індивіду ефективної кількості щонайменше одного додаткового терапевтичного агента, наприклад, як описано нижче. "Індивід" відповідно до будь-якого з наведених вище варіантів реалізації винаходу може бути людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб підвищення імунної функції у індивіда, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення. В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду ефективної кількості анти-СОЗ антитіла для активації ефекторних клітин (наприклад, Т-клітин, наприклад, Т-клітин СО8- і/або
СОр45), експансії (збільшення) популяції ефекторних клітин, зменшення популяції клітин- мішеней (наприклад, клітин, які експресують другу біологічну молекулу, розпізнавану анти-СОЗ антитілом згідно з винаходом, таким як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом) і/або знищення клітин-мішеней (наприклад, пухлинних клітин-мішеней). В одному варіанті реалізації винаходу "індивід" є людиною.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування гематологічного раку, такого як В-клітинний рак (наприклад, лімфома із зрілих В-клітин), шляхом введення ефективної кількості анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ-антитіло згідно з винаходом, таке як націлене на В-клітини ТОВ, таке як СО20О-ТОВ, що містить анти-СОЗ плече і анти-СО20 плече. У додатковому аспекті варіанту реалізації винаходу лімфома із зрілих В- клітин є неходжкінською лімфомою (НХЛ). У додатковому аспекті варіанту реалізації винаходу
НХЛ вибрано із групи, що включає: ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (83Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (ЛМ3), лімфому з малих лімфоцитів (ЛМЛ),
Зо лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС), лімфому Беркітта (ЛЕ), В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз, лімфому маргінальної зони селезінки, лейкоз ворсистих клітин, селезінкову лімфому/лейкемію, що не піддається класифікації, дифузну В-клітинну лімфому червоної пульпи селезінки, варіант лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемію Вальденстрема,
З5 хвороби важких ланцюгів, хворобу важких ланцюгів а, хворобу важких ланцюгів у, хворобу важких ланцюгів М, плазмоклітинну мієлому, солітарну плазмоцитому кістки, екстраосальну плазмоцитому, екстранодальну лімфому маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАГ! Т-лімфому), нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу нодальну лімфому маргінальної зони, дитячу фолікулярну лімфому, первинну шкірну лімфому з клітин фолікулярного центру, В-клітинну крупноклітинну лімфому з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинну ДВККЛ ЦНС, первинну шкірну ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивну ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язану з хронічним запаленням, лімфогранулематоз, первинну медіастинальну (тимусну) В-клітинну крупноклітинну лімфому, внутрішньосудинну В-клітинну крупноклітинну лімфому, КАЛ-позитивну В-клітинну крупноклітинну лімфому, плазмобластну лімфому, В- клітинну крупноклітинну лімфому, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби Кастлемана, первинну випітну лімфому: В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та
В-клітинну лімфому, що не піддається класифікації з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна. У переважному варіанті реалізації винаходу вказаний спосіб включає лікування раку, включаючи ДВККЛ з клітин, подібних В- клітинам зародкових центрів (ВЗ3Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В-клітинам (АВК), фолікулярну лімфому (ФЛ), мантійноклітинну лімфому (МКЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоїдний лейкоз (ХЛЛ), лімфому маргінальної зони (/ЛМ3), лімфому з малих лімфоцитів (/ЛМЛ), лімфоплазмоцитарну лімфому (ЛЛ), макроглобулінемію Вальденстрема (МВ), лімфому центральної нервової системи (ЛЦНС) або лімфому Беркітта (ЛБ).
В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає введення індивіду, що має такий гематологічний рак (наприклад, В-клітинний рак, наприклад, лімфому з В-клітин) ефективної кількості анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ-антитіло, таке як
СОг20-ТОВ, що містить націлене на СО20 плече та націлене на СОЗ плече. В інших варіантах 60 реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. В одному варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент є антитілом, націленим на
СО20. В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з одним або більше антитілами, націленими на СО20, вибраними із химерного моноклонального антитіла до СО20, ритуксимабу (РитуксанФ), або моноклонального антитіла до СО20, обінутузумабу (Газиваф). В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і ритуксимабом.
В одному додатковому варіанті реалізації винаходу анти-СОЗ антитіло згідно з винаходом (наприклад, СО2О ТОВ) з або без моноклонального антитіла до СО20 вводять з додатковим терапевтичним агентом і/або кон'югатом антитіло/лікарський препарат (АОС). В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими хіміотерапевтичними агентами, вибраними із циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізолону (СНОР). В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з СНОР, при цьому вінкристин замінено на АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АОС, вибраним із кон'югата анти-СО796 антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-
Ср79р6-МОС-ус-РАВ-ММАЕ або анти-СО79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 5 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-С045 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СО32 антитіло-лікарський препарат.
В одному іншому варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент є біологічним модифікатором. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як ООС-0199/АВТ- 199), леналідоміду (РевлімідФф), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделігф)), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, 0226, 2028, ОХ40 (наприклад,
АдопоОХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕКЗЕ9, 4-188 або ІГА), 2027 (наприклад, СОХ- 1127), НМЕМ або С0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152),
РО-1, ТІМ-3, ВТІ А, МІ5ТА, І да-3, В7-НЗ, В7-НА, ІРО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-0-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТЕ (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як зС1008), І 2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор ТОК бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО20О0 ТОВ вводять разом з ритуксимабом і одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В одному такому варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з ритуксимабом і СНОР. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом і АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом і СНОР, при цьому вінкристин замінено на АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з АЮС, вибраним із кон'югата анти-СО795 антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-С0О790-МО-мс-РАВ-ММАЕ або анти- сОр79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 05 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО45 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СО32 антитіло-лікарський препарат. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 560ОС-0199/АВТ-199), леналідоміду (Ревлімідф)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (ЗиделігФе))), антагоніста, що зв'язує вісь
РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, 20226, СО28, ОХ40 (наприклад, АдопоХх), СТЕ,
С0137 (також відомого як ТМЕК5БЕ9, 4-188 або ІГ А), 027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або
С0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти |інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВІТА,
МІ5ТА, І да-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІрО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-0-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТЕ (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як 60 МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР-
675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), /М2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з ритуксимабом, одним або більше хіміотерапевтичними агентами і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 50С-0199/АВТ-199), леналідоміду (РевлімідФ», інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (Зиделіг?т)), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, 20226, СО028, ОХ40 (наприклад, АдопоОХ), СІТК, СО137 (також відомого як ТМЕКЗЕ9У, 4-18 або ІА), СО27 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВІТА,
МІ5ТА, І да-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІрО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-0-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТЕ (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як
МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР- 675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), /М2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з ритуксимабом, АОС і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як СОС- 0199/АВТ-199), леналідоміду (РевлімідФ)), інгібітора РіЗК-дельта (такого як іделалісиб (ЗиделігФф))), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, СО226, СО028, ОХ40 (наприклад, АдопОХ), ІТК, СО137 (також відомого як ТМЕК5Е9, 4-188 або ІА), С027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО0152), РО-1, ТІМ-3, ВТІА, МІЗ5ТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІРО (наприклад, 1-метил-Ю- триптофана (також відомого як 1-0О-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ)), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МІ А271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ- 192), фрезолімумабу (також відомого як зС1008), І У2157299К і адоптивного перенесення Т- клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно- негативний рецептор ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ЇЇ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з обінутузумабом і одним або більше хіміотерапевтичними агентами. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і СНОР. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і АЮС. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і СНОР, при цьому вінкристин замінено на АОС. В одному варіанті реалізації винаходу СО2О ТОВ вводять разом з АОС, вибраним із кон'югата анти-СО795 антитіло-лікарський препарат (такого як кон'югати анти-С0О790-МО-мс-РАВ-ММАЕ або анти- сОр79Б антитіло-лікарський препарат, описані у будь-якому із патента США 8088378 і/або 05 2014/0030280, або полатузумаб ведотин), кон'югата анти-СО19 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО22 антитіло-лікарський препарат, кон'югата анти-СО45 антитіло-лікарський препарат і кон'югата анти-СО32 антитіло-лікарський препарат. В одному варіанті реалізації винаходу СО20 ТОВ вводять разом з обінутузумабом і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ-2 (такого як 560ОС-0199/АВТ-199), леналідоміду (Ревлімідф)), інгібітора РІЗК-дельта (такого як іделалісиб (ЗиделігФб))), антагоніста, що зв'язує вісь
РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, 20226, СО28, ОХ40 (наприклад, АдопоХх), СТЕ,
С0137 (також відомого як ТМЕК5БЕ9, 4-188 або ІГ А), 027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або
С0127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної 60 костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО152), РО-1, ТІМ-3, ВІТА,
МІ5ТА, І да-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІрО (наприклад, 1-метил-О-триптофана (також відомого як 1-0-
МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як
МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СрР- 675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МОА271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ-192), фрезолімумабу (також відомого як (3С1008), /М2157299К і адоптивного перенесення Т-клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно-негативний рецептор
ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ІІ.
В одному варіанті реалізації винаходу СО20О ТОВ вводять разом з обінутузумабом, АОС і одним або більше біологічними модифікаторами, вибраними з інгібітора ВСІ -2 (такого як СОС- 0199/АВТ-199), леналідоміду (РевлімідФ)), інгібітора РіЗК-дельта (такого як іделалісиб (ЗиделігФф))), антагоніста, що зв'язує вісь РО-1, агоніста, наприклад, агоністичного антитіла, спрямованого проти активації костимуляторної молекули, наприклад, СО40, СО226, СО28, ОХ40 (наприклад, АдопОХ), ІТК, СО137 (також відомого як ТМЕК5Е9, 4-188 або ІА), С027 (наприклад, СОХ-1127), НМЕМ або СО127, антагоніста, наприклад, антагоністичного антитіла, спрямованого проти інгібіторної костимуляторної молекули, наприклад, СТІ А-4 (також відомого як СО0152), РО-1, ТІМ-3, ВТІА, МІЗ5ТА, ГАС-3, В7-НЗ, В7-Н4, ІРО (наприклад, 1-метил-Ю- триптофана (також відомого як 1-0-МТ)), ТІСІТ, МІСА/В, СІТК (наприклад, ТЕХ518) або аргінази, іпілімумабу (також відомого як МОХ-010, МОХ-101 або ЕрвойФ)), тремелімумабу (також відомого як тицилімумаб або СР-675,206), урелумабу (також відомого як ВМ5-663513), МІ А271, антагоніста, спрямованого проти ТОЕ бета, наприклад, метелімумабу (також відомого як САТ- 192), фрезолімумабу (також відомого як зС1008), І У2157299К і адоптивного перенесення Т- клітин (наприклад, цитотоксичних Т-клітин або СТІ), що експресують химерний антигенний рецептор (ХАР), наприклад, адоптивного перенесення Т-клітин, що містять домінантно- негативний рецептор ТОБ бета, наприклад, домінантно-негативний рецептор ТОБ бета типу ЇЇ.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування анти-С0О20 антитіла. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є ритуксимабом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є гуманізованим антитілом В-Гу!ї. В одному
Зо варіанті реалізації винаходу гуманізоване антитіло В-Гу! є обінутузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу анти-СО20 антитіло є офатумумабом, ублітуксимабом і/або ібритутомаб тіуксетаном.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування алкілюючого агента. В одному варіанті реалізації винаходу алкилюючий агент являє собою 4-(5-|біс(2- хлоретил)аміно|-1-метилбензимідазол-2-іл|рутанову кислоту та її солі. В одному варіанті реалізації винаходу алкилюючий агент являє собою бендамустин.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора ВСІ -2. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВСІ -2 являє собою 4-(4-Ц2-(4-хлорфеніл)-4,4- диметилциклогекс-1-ен-1-іл|метил)піперазин-1-іл)-М-((З-нітро-4-((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|фенілусульфоніл)-2-(1Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-ілокси)бензамід і його солі. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВСІ-22 являє собою венетоклакс (САМО: 1257044-40-8).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора фосфатидилінозитол-3-кінази (РІЗК). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор РІЗК інгібує дельта-ізоформу РІЗК (тобто Р110б). У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою 5-фтор-3-феніл-2-((15)-1-"7Н-пурин-6б-іламіно)пропіл|-4(ЗН)-хіназолінон і його солі.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою іделалісиб (САЗМе: 870281- 82-6). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор РІЗК інгібує альфа- дельта-ізоформи РІЗК.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор РІЗК являє собою 2-13-(2-(1-ізопропіл-З-метил- 1Н-1,2-4-тріазол-б5-іл)-5,6-дигідробензоЩімідазо|(1,2-4111,4оксацепін-9-іл|-1 Н-піразол-1-іл)-2- метилпропанамід і його солі.
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування інгібітора тирозинкінази Брутона (ВТК). В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВТК являє собою 1-(3А)-3-(4-аміно-3-(4-фенооксифеніл)-1 Н-піразоло|3,4-4|піримідин-1-іл|піперидин-1-іл|проп-2- ен-1-он і його солі. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор ВТК являє собою ібрутиніб (САЗМо: 936563-96-1).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування талідоміду або його похідного. В одному варіанті реалізації винаходу талідомід або його похідне являє собою (85)-3-(4-аміно-1-оксо-1,З-дигідро-2Н-ізоіндол-2-іл)іпіперидин-2,б-діон і його солі. В одному 60 варіанті реалізації винаходу талідомід або його похідне являє собою леналідомід (САБЗМОо:
191732-72-6).
У додатковому аспекті винаходу додаткова терапія включає застосування одного або більше з циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину або преднізолону (СНОР). В одному варіанті реалізації винаходу додаткова терапія включає застосування описаного вище анти-
СО20 антитіла (наприклад, СА-101 і/або РитуксанФ). Будь-який з наведених вище способів і видів терапії можна застосовувати, без обмежень, для будь-якого виду раку, включаючи, наприклад, лікування В-клітинного раку або раку молочної залози.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано спосіб лікування НЕК2-позитивного раку. В одному варіанті реалізації винаходу цей спосіб включає введення індивіду, що має такий рак, ефективної кількості анти-НЕК2 антитіла згідно з винаходом, такого як біспецифічне ТОВ- антитіло з націленим на НЕК2 плечем і націленим на СОЗ плечем. У переважному варіанті реалізації винаходу НЕК2-ТОВ має прийнятний профіль токсичності у разі введення пацієнту в ефективній дозі. В одному варіанті реалізації винаходу СОЗ-плече НЕК2-ТОВ з прийнятним профілем токсичності є низькоафінним СОЗ-плечем. В одному варіанті реалізації винаходу
СОрЗ3-плече НЕК2-ТОВ з прийнятним профілем токсичності являє собою 4005с.
У переважному варіанті реалізації винаходу НЕК2-позитивний рак являє собою НЕК2- позитивний рак молочної залози або НЕК2-позитивний рак шлунку. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, які націлені на шлях НЕК. В одному варіанті реалізації винаходу терапевтичний агент, який націлений на шлях НЕК, вибрано з інгібітора ЕСЕБЕ, інгібітора НЕК, інгібітора НЕКЗ і/або інгібітора НЕКА4. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, вибраними із трастузумабу (Герцептинф),
Т-ЮОМІ1 (Кадцилаф)) і пертузумабу (Перьєтаф). В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з трастузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з Т-ОМІ1. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з пертузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з трастузумабом і пертузумабом. В одному варіанті реалізації винаходу НЕК2 ТОВ вводять разом з Т-ОМІ і пертузумабом.
У додатковому аспекті у винаході запропоновано фармацевтичні препарати, які містять будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл, наприклад, для застосування у будь-якому з вищеописаних терапевтичних способів. В одному варіанті реалізації винаходу фармацевтичний препарат містить будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл і фармацевтично прийнятний носій. В іншому варіанті реалізації винаходу фармацевтичний препарат містить будь-яке із запропонованих у даному документі анти-СОЗ антитіл ії щонайменше один додатковий терапевтичний агент, наприклад, описаний у даному документі.
Антитіла згідно з винаходом можна застосовувати в терапії як самі по собі, так і в комбінації з іншими агентами. Наприклад, антитіло згідно з винаходом можна вводити разом з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом. У певних варіантах реалізації винаходу додатковий терапевтичний агент являє собою хіміотерапевтичний агент, агент, що інгібує ріст, цитотоксичний агент, агент, вживаний у променевій терапії, антиангіогенний агент, апоптотичний агент, антитубуліновий агент або інший агент, такий як антагоніст рецептора епідермального фактора росту (ЕСЕЖК) (наприклад, інгібітор тирозинкінази), інгібітор
НЕКТ/ЕСЕК (наприклад, ерлотиніб (Тарцева"М), інгібітор тромбоцитарного фактора росту (наприклад, Глівек"М (іматинібу мезилат)), інгібітор СОХ-2 (наприклад, целекоксиб), інтерферон, цитокін, антитіло, відмінне від анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, таке як антитіло, яке зв'язується з однією або більше з наступних мішеней ЕгрВ2, ЕгбВЗ, ЕгЬВ4, РОСЕК -бета, ВІувб,
АРКІЇ, ВСМА МЕСЕ, або рецептор(и) МЕСЕ, ТКАПУ/Аро2, РО-1, РО-І1, РО-І? або інший біоактивний або органічний хімічний агент.
У деяких варіантах реалізації винаходу запропоновано спосіб, в якому додатковий терапевтичний агент є глюкокортикоїдом. В одному варіанті реалізації винаходу глюкокортикоїд є дексаметазоном.
Описані вище види комбінованої терапії включають комбіноване введення (коли два або більше терапевтичних агента включено до складу одного або різних препаратів) і окреме введення, у разі якого введення антитіла згідно з винаходом може проводитися до, одночасно іМабо після введення додаткового терапевтичного агента або агентів. В одному варіанті реалізації винаходу введення анти-СОЗ антитіла та введення додаткового терапевтичного агента може розділяти біля одного місяця або біля одного, двох або трьох тижнів, або біля одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести днів. Анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом бо (наприклад, біспецифічні анти-СОЗ антитіла згідно з винаходом, які зв'язуються з СОЗ і другою біологічною молекулою, наприклад, антигеном клітинної поверхні, наприклад, пухлинним антигеном, такі як ТОВ-антитіла згідно з винаходом або їх варіанти) також можна застосовувати в комбінації з променевою терапією.
Антитіло згідно з винаходом (і/або будь-який додатковий терапевтичний агент) можна вводити будь-яким відповідним способом, включаючи парентеральний, внутрішньолегеневий та інтраназальний, а також, у разі потреби місцевого лікування, внутрішньоосередкове введення.
Парентеральні інфузії включають внутрішньом'язове, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне або підшкірне введення. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло вводять шляхом підшкірного введення. У деяких варіантах реалізації винаходу анти-
СОЗ антитіло, що вводиться шляхом підшкірної ін'єкції, викликає меншу токсичну відповідь у пацієнта, чим те саме анти-СОЗ антитіло, що вводиться шляхом внутрішньовенної ін'єкції.
Дозування можна проводити будь-яким зручним способом, наприклад, шляхом ін'єкцій, таких як внутрішньовенні або підшкірні ін'єкції, частково залежно від того, чи є введення короткочасним або постійним. У цьому документі передбачаються різні режими дозування, включаючи, але не обмежуючись цим, одноразове або багаторазове введення через різні часові проміжки, болюсне введення і імпульсну інфузію.
Антитіла згідно з винаходом слід готувати, дозувати та вводити відповідно до належної медичної практики. У цьому контексті чинники, що враховуються, включають конкретне порушення, лікування якого проводять, конкретного ссавця, лікування якого проводять, клінічний стан окремо взятого пацієнта, причину порушення, місце доставки агента, спосіб введення, режим введення та інші чинники, відомі практикуючим лікарям. Антитіло необов'язково готують разом з одним або більше агентами, які на даний момент використовуються для попередження або лікування відповідного порушення. Ефективна кількість таких інших агентів залежить від кількості антитіла, присутнього в препараті, типу порушення або лікування та інших чинників, що обговорюються вище. У загальному випадку вони застосовуються в таких дозуваннях і у такий спосіб введення, як описано у даному документі, або складають від близько 1 до 99 95 від дозувань, описаних у даному документі, або у будь-якому дозуванні і будь-яким шляхом, який був емпірично/клінічно визначений як придатний.
Для попередження або лікування захворювання відповідне дозування антитіла згідно з винаходом (вживаного як окремо, так і в комбінації з одним або більше іншими додатковими терапевтичними агентами) залежатиме від типу захворювання, лікування якого проводять, типу антитіла, тяжкості та динаміки захворювання, від того, вводять антитіло в превентивних або терапевтичних цілях, попереднього лікування, клінічної історії пацієнта та відповіді на антитіло та приписання лікаря. Антитіло зручно вводити пацієнтові одноразово або впродовж серії курсів лікування.
В якості загальної норми терапевтично ефективна кількість анти-СОЗ антитіла, що вводиться людині, відповідає діапазону від близько 0,01 до близько 100 мг/кг маси тіла пацієнта, незалежно від того, здійснюють одне введення або більше. У деяких варіантах реалізації винаходу щоденне застосування антитіла складає, наприклад, від близько 0,01 до близько 45 мг/кг, від близько 0,01 до близько 40 мг/кг, від близько 0,01 до близько 35 мг/кг, від близько 0,01 до близько 30 мг/кг, від близько 0,01 до близько 25 мг/кг, від близько 0,01 до близько 20 мг/кг, від близько 0,01 до близько 15 мг/кг, від близько 0,01 до близько 10 мг/кг, від близько 0,01 до близько 5 мг/кг або від близько 0,01 до близько 1 мг/кг. В одному варіанті реалізації винаходу описане у даному документі анти-СОЗ антитіло вводять людині в дозі, що становить близько 100 мг, близько 200 мг, близько 300 мг, близько 400 мг, близько 500 мг, близько 600 мг, близько 700 мг, близько 800 мг, близько 900 мг, близько 1000 мг, близько 1100 мг, близько 1200 мг, близько 1300 мг або близько 1400 мг, на 1 день 21-денного циклу. Дозу можна вводити у вигляді однієї дози або декількох доз (наприклад, 2 або З доз), наприклад, інфузій. У разі повторних введень через декілька днів або більше, залежно від стану, лікування в загальному випадку триває до необхідного пригнічення симптомів захворювання. Одне типове дозування антитіла відповідає діапазону від близько 0,05 мг/кг до близько 10 мг/кг. Таким чином, пацієнту можна вводити одну або більше доз, що становлять близько 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг або 10 мг/кг (чи будь-яку їх комбінацію). Такі дози можна вводити з інтервалами, наприклад, кожного тижня або кожні три тижні (наприклад, щоб пацієнт отримував від близько двох до близько двадцяти або, наприклад, близько шести доз анти-СОЗ антитіла). Можна вводити більш високу початкову ударну дозу, за якою йде одна або більше нижчих доз. Прогрес у разі такого виду терапії неважко відстежувати за допомогою традиційних методик і методів аналізу. 60 У деяких варіантах реалізації винаходу способи можуть додатково включати додаткову терапію. Додаткова терапія може бути променевою терапією, хірургією, хіміотерапією, генною терапією, ДНК-терапією, вірусною терапією, РНК-терапією, імунотерапією, трансплантацією кісткового мозку, нанотерапією, терапію моноклональними антитілами або комбінацію вищепереліченого. Додаткова терапія може мати форму ад'ювантної або неоад'ювантної терапії. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою введення низькомолекулярного ферментативного інгібітора або антиметастатичного агента. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою введення агентів, що обмежують побічні явища (наприклад, агентів, призначених для зниження проявів і/або тяжкості побічних явищ лікування, таких як протиблювотні агенти і т.д.). У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою променеву терапію. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою хірургію. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою комбінацію променевої терапії та хірургії. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія являє собою гамма-опромінення. У деяких варіантах реалізації винаходу додаткова терапія може полягати у окремому введенні одного або більше з описаних вище терапевтичних агентів.
Н. Вироби
В іншому аспекті винаходу запропоновано виріб, що містить матеріали, вживані для лікування, попередження та/або діагностування вищеописаних порушень. Виріб містить контейнер і етикетку на ньому або вкладиш, що додається до нього. Придатні контейнери включають, наприклад, пляшки, флакони, шприци, пакети для ВВ розчинів і т.д. Контейнери можуть бути виконані з різних матеріалів, таких як скло або пластик. Контейнер містить композицію, одну або в комбінації з іншою композицією, ефективною в лікуванні, попередженні і або діагностуванні патологічного стану, і може мати стерильний вхідний отвір (наприклад, контейнер може бути пакетом для внутрішньовенного розчину або флаконом з пробкою, проколюваною гіподермічною голкою для ін'єкцій). Щонайменше один активний агент в композиції є антитілом згідно з винаходом. На етикетці або вкладиші вказано, що композицію застосовують для лікування вибраного патологічного стану. Крім того, виріб може містити (а) перший контейнер з композицією, що міститься в ньому, при цьому композиція містить антитіло згідно з винаходом; і (Б) другий контейнер з композицією, що міститься в ньому, при цьому
Зо композиція містить додатковий цитотоксичний або інший терапевтичний агент. Виріб у даному варіанті реалізації винаходу може додатково містити вкладиш з вказівкою, що композиції можна застосовувати для лікування конкретного патологічного стану. В альтернативному або додатковому варіанті виріб може додатково містити другий (чи третій) контейнер, що містить фармацевтично прийнятний буфер, такий як бактеріостатична вода для ін'єкцій (БВДІ), фосфатно-сольовий буфер, розчин Рінгера та розчин декстрози. Він може додатково містити інші матеріали, необхідні з точки зору комерції та користувача, включаючи інші буфери, розчинники, фільтри, голки та шприци.
І. ПРИКЛАДИ
Далі наведено приклади способів і композицій згідно з винаходом. Зрозуміло, що з урахуванням наведеного вище загального опису на практиці можна здійснити безліч інших варіантів реалізації.
Приклад 1. Отримання анти-СОЗ антитіл
Антигени СОЗєЄ
А. Біспецифічні СОЗє - СОЗу людини і яванського макака, злиті з мишачим Ідсга-Ес (СОзЗєу- тигвс)
КДНК, що кодує позаклітинні частини СОЗє або СЮОЗу людини або яванського макака (супо), зливали в С-кінці з мишачим Ідслга Ес, щоб отримати продукти злиття СОЗ3-Ес. кКДНК, що кодують позаклітинні домени СОЗє або СОЗу людини або яванського макака, отримували, використовуючи загальну РНК із анти-СОЗ/анти-СО28-активованих мононуклеарних клітин периферичної крові (МКПК). Нормальні МКПК активувалися імобілізованими на планшеті анти-
СОЗ й анти-СО28 у КРМІ, доповненому 10 95 ФБС, упродовж 72 ч. Загальну мРНК виділяли, використовуючи міні-набір ЕМеазу від Оіадеп. КДНК клонували, застосовуючи генно-специфічні праймери, за допомогою ОТ-ПЛР у вектори ТОРО, використовуючи ампліфіковані Тад полимеразою продукти ПЛР, дотримуючись протоколу, наданого з набором для клонування
ТОРО ТА від Іпмігодеп. Отримані в результаті фрагменти вносили в експресійний вектор ссавця, що містить мишачий домен Ідсга Ес, шляхом субклонування у відсутності рестрикції, використовуючи високоякісну ДНК-полімеразу Рпизіоп (Мем Епдіапа Віоїар5, Мо в каталозі
МО530І). Фрагменти СОЗ були ампліфіковані так, щоб області, що перекриваються, які містяться у матричній плазміді, орієнтували їх безпосередньо нижче сигнальної послідовності та бо з М-кінцевого боку щодо до мишачого Ес.
Для обох конструкцій, людини та яванського макака, плазміда, що містить СОЗв6-Ес, тимчасово коекспресувалася з плазмі дою, що містить СОЗУу-Ес, у клітинах СНО ссавців.
Гетеродимери СОЗє/у очищували, застосовуючи сефарозу з протеїном А (Рпагтасіа Віоїесп).
В. Кон'югати М-кінцевий пептид-ГЛР (СОЗє-ГЛП)
Синтезували пептидні фрагменти, що містять М-кінцеві послідовності СОЗЯ людини і яванського макака. Фрагменти, призначені для імунізації, кон'югували з гемоціанином лімфи равлика (ГЛР) - широко застосовуваним білком-носієм для генерації посиленої імунної відповіді. Додавання цистеїну природного походження у позиції 28 у випадку СОЗє людини і яванського макака дозволяє отримати сполучення малеїімід-активованого ГЛР з тіол-вмісним С- кінцевим цистеїномим.
С. Одноланцюговий СОЗє-2б6мер-СОЗУу (СОЗєу)
КДНК, що кодують позаклітинні частини субодиниць людського СОЗє і СОЗУу, отримували за допомогою ПЛР. Амінокислоти 1-97 людського СОЗєЄ і амінокислоти 1-81 людського СОЗу сполучали, використовуючи гнучкий пептидний лінкер з 26 амінокислот, щоб отримати конструкцію СОЗє-26мер-СОЗу (СОзЗєу) (Фігура 1). Конструкцію клонували в експресійний вектор з Ніб-міткою для секреції з Е. соїї, застосовуючи промотор лужної фосфатази та секреторну сигнальну послідовність ЗТ. СОЗєу очищували на Мі-колонці і після цього давали повторно згорнутися. Потім належним чином згорнутий СОЗєу очищували, застосовуючи афінну колонку
ОКТЗ.
Крім того, для проведення деяких експериментів по зв'язуванню купували комерційний СОЗЕ від Стеайме Віотагі, Зпіпеу, Мем/ Хогк 11967 (номер у каталозі СОЗЕ-2194Н).
Імунізації
А. Імунізації мишей
Імунізували мишей ВАЇВ/с або С57ВІ/6 (2 мкг або 10 мкг/ін'єкція на мишу). Антигени, розчинені в адьюванті монофосфорил ліпід А/дикориноміколат трегалози, ін'єктували у подушечку лапи з інтервалами від З до 4 днів із загальною кількістю повторів 12-15. Через три дні після кінцевої передуючої злиттю ін'єкції отримували лімфоцити із селезінок і лімфатичних вузлів імунізованих мишей. Виділені мишачі лімфоцити зливали з клітинами мієломи 5Р2/0-
А9д14 (Американська колекція типових культур), використовуючи облаштування Су Риїбе
Зо СЕЕРБ-50 (Сую Риїзе 5сіепсев5). Коротко, після двократного промивання середовищем Суїоїи5іоп
Мейдішт С (КатМе І СМ-С) виділені клітини селезінки та клітини 5Р2/0-Ад14 змішували в співвідношенні 1:11 і потім суспендували в концентрації 10 мільйонів клітин/мл у Сутивіоп
Медішт С, проводили електрозлиття відповідно до рекомендацій виробника. Злиті клітини культивували в середовищі СіопаСеїІ-НУ Медішт С (КатМе 03803) упродовж ночі за 37 "С в інкубаторі з 7 95 СО». Наступного дня злиті клітини центрифугували і потім суспендували в 10 мл СіопаСей-НУ Меадішт С, а потім акуратно змішували з 90 мл середовища СіопаСеїІ-НУ
Мейдішт О на основі метилцелюлози (КатМе 03804), що містить компоненти НАТ. Клітини висівали на планшети ОтпіТгау (ТПпепто 5сіепійіс) і дозволяли їм рости за 37 "С в інкубаторі з 7 У СО». Через 6-7 днів інкубації окремі гібридомні клони збирали за допомогою СіопеРіх РІ. (МоІесшаг Юемісе5) і переносили в 9б-лункові планшети для клітинного культивування (мо353075, Весіоп ОісКіпзоп) з 200 мкл/лунка середовища СіопаСеїІ-НуУ Меаішт Е (КатМо 03805).
Гібридомне культуральне середовище міняли перед проведенням скринінгу методом ІФА.
В. Імунізації кроликів
Імунізації кроликів проводили, використовуючи 0,5 мг/н'єкцію СЕАЛЕА СОЗє-ГЛР людини та яванського макака, кожні два тижні всього для 5 ін'єкцій (до, д14, д28, д42, д5б). Кров брали на 52 і 66 дні.
Злиття з ПЕГ і скринінг проводили таким чином. Методом ІФА проводили скринінг клонів щодо зв'язування з М-кінцевою частиною СОЗє, кон'югованою з тироглобуліном (ТНУ). Також методом ІФА було виявлено, що усі позитивні клони перехресно реагують з СЮОЗє яванського макака, а 16 унікальних клонів було відібрано для субклонування. Загальну РНК виділяли із замороженої клітинної маси і очищували, використовуючи набір КМеазу від Оіадеп, дотримуючись інструкцій виробника. Перший ланцюг кДНК синтезували використовуючи одноетапну ОТ-ПЛР (Оіадеп). Кролячі домени МН їі МІ додатково ампліфікували за допомогою
ПЛР, використовуючи протокол, описаний для отримання кролячих імунних бібліотек (Копівєптапп апа Юибреї. Апіїрбоду Епдіпеегіпд. 1: 115-123, 2010). Було сконструйовано помірну виродженість, щоб представити звичайні гени імуноглобуліну кролячої зародкової лінії.
Скринінг антитіл
А. Скринінг мишачої гібридоми
Через З дні після зміни середовища методом ІФА проводили скринінг гібридомних бо супернатантів щодо зв'язування з СЮОЗє людини та яванського макака, як описано нижче. Для усіх ІФА-позитивних клонів проводили додатковий скринінг методом проточної цитометрії щодо зв'язування з людськими Т-клітинами ЧУигКкаї, МКПК людини та МКПК яванського макака (Фігури 2 і 3). Гібридомні супернатанти очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, потім проводили стерилізуючу фільтрацію (розмір пір 0,2 мкм, Маїде Мипс Іпіегпайопаї, МУ, ОА) і зберігали за 4"С у РВ5. Підтвердження очищених тАр проводили методом ІФА перед подальшим тестуванням методами функціонального аналізу. Ізотип тАб визначали, використовуючи набір для ізотипування мишачих моноклональних антитіл від Коспе Оіадповіїс5
Согрогаїйоп.
Амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга анти-СОЗ антитіл 13АЗ, 72Нб і 1981 наведено на фіг. 4А. На фіг. 4А також визначено межі послідовностей
НМК для кожного з трьох антитіл. Фігури 4В, 4С, 5А ї 58 ілюструють додаткові амінокислотні послідовності варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга інших анти-СОЗ антитіл.
В. Скринінг після імунізацій кроликів
З гібридомних клітинних ліній було клоновано шість унікальних послідовностей важкого ланцюга та шість унікальних послідовностей легкого ланцюга. Фігура 7 ілюструє послідовності важкого ланцюга та легкого ланцюга для одного з цих антитіл - Каб17. Висока міра схожості в послідовностях привела до рішення сфокусуватися на б парах важких і легких ланцюгів. б отриманих в результаті антитіл були експресовані у вигляді химерних кролячих/людських ІдС у невеликому масштабі (100 мл культури 2935) і досліджені щодо зв'язування з СОЗ епсілон методом ІФА.
Характеристики антитіл - аналіз афінності зв'язування та активації Т-клітин
А. Аналіз зв'язування СОЗєу методом ІФА
Аналіз зв'язування СОЗєу методом ІФА проводили в 96б-лункових мікротитрувальних планшетах ІФА (Сгеійїпег, Септапу), вкритих М-кінцевими амінокислотами СОЗє людини/яванського макака, кон'югованого з ТНУ, або СОЗє/у людини/яванського макака, злитим з мишачим Ес, у концентрації 2 мкг/мл в 0,05 М карбонатного буфера (рН 9,6), 4 "С, упродовж ночі. Після триразового промивання промивальним буфером (0,05 95 Твін 20 у РВЗРВ5) планшети блокували 200 мкл розчинника для аналізу ІФА з БСА. Додавали 100 мкл культивованих супернатантів або розведених очищених тАр і інкубували упродовж 1 г за
Зо кімнатної температури. Планшети промивали три рази та інкубували з кон'югованим з НЕР козиним антимишачим ІдсС Ес упродовж 1 години. Після триразового промивання проводили виявлення зв'язаного ферменту шляхом додавання 100 мкл/лунку субстрату ТМВ (Віогх
І арогаїогіех, штат Меріленд, США) упродовж 5 хв. Реакції зупиняли, додаючи 100 мкл/лунку зупиняючого реагенту (ВіоЕХ, І абогайгіеєх, штат Мееріленд, США), і проводили детекцію кольору на Авзо нм.
В. Аналіз методом проточної цитометрії
Людські Т-клітини дигКаї людські МКПК або МКПК яванського макака двічі промивали забарвлюючим буфером РАС5 (фосфатно-сольовий буфер, що містить 1 96 фетальной бичачої сироватки), а потім суспендували в забарвлюючому буфері РАС5 до кінцевої концентрації 5 х 105 клітин/мл. 100 мкл клітин додавали в 96-лунковий планшет для тканинного культивування з
МЮ-подібним дном (Ме353077, Весіоп РісКкіп5оп) і додавали 100 мкл гібридомних супернатантів або розведених очищених тАбБ. Після 30 хв інкубації на льоді клітини двічі промивали забарвлюючим буфером БАС5З і після цього забарвлювали кон'югованим з РІТС або алофікоцианіном (АРС) козиним антимишачим антитілом Ідс (Ме1012-11, 5ошШПегп Віоїесі) при розведенні 1:300 упродовж 30 хв. Після двократного промивання забарвлюючим буфером
ЕАС5 проводили аналіз клітин методом проточної цитометрії РЕАСзЗСаїїриг (ВО Віозсіепсев5).
Дані аналізували за допомогою програмного забезпечення РіІомло (Тгее Заг, Іпс.).
С. Аналіз активації Т-клітин людини
Людську кров набирали у гепаринизовані шприци та виділяли МКПК за допомогою І еисозер (Сгєїпег Віо-опе, катме227290Р) і РісоїЇ Радце Ріи5 (СЕ Неайсаге Віозсіепсе5, катме95038-168) згідно з рекомендаціями виробника. Клітини промивали в середовищі ЕРМІ, що містить 10 95
ФБС, доповненому СішамМах (сірсо, катме35050-061), пеніциліном і стрептоміцином (6ірсо, катме15140-122), і додавали «0,2 мільйона суспендованих клітин в 9б6-лунковий планшет з О- подібним дном. Анти-СОЗ антитіла додавали у концентрації між 10 і 0,01 мкг/мл. Після культивування впродовж «20 годин клітини промивали буфером ЕАСЗ (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду
Ма у РВ5). Потім клітини забарвлювали анти-СОб69-РІТС (ВО, катмо 555530), анти-СО25-РЕ (ВО, катмео555432), анти-СО4-АРС (ВО, катМме555349) або анти-СО8-АРС (ВО, катМе555369) у буфері
ЕАС5, промивали буфером ЕАСЗ і суспендували в 100 мкл буфера РГАС5, що містить 1 мкг/мл пропідиум йодиду. Дані отримували за допомогою проточного цитометра ЕАСсзСаїбиг і бо аналізували за допомогою РіомЛо. Ступінь активації Т-клітин визначали, порівнюючи відсоткову долю популяції СОбО- і СО25-- у Т-клітинах СО4-- або СОв'к. р. Аналіз активації Т-клітин яванського макака
Кров яванських макаків набирали у гепаринизовані пробірки. Червоні кров'яні тільця двічі лізирували буфером для лізису червоних кров'яних тілець АСК (0,874 95 МНАСІ, 0,1 95 КНСОЗ, 0,00368 двунатрієвої солі ЕДТО). Клітини промивали в середовищі КРМІ, що містить 10 906 ФБС, доповненому іІшамМах (сбірсо, катМе35050-061), пеніциліном і стрептоміцином ((бірсо, катме15140-122), і додавали «0,2 мільйона суспендованих клітин у 96-лунковий планшет з О- подібним дном. Анти-СОЗ антитіла додавали у концентрації 10. Після культивування впродовж «-20 годин клітини промивали буфером ЕАСЗ (0,5 95 БСА, 0,05 95 азиду Ма у РВ5). Потім клітини забарвлювали анти-СОб69-РІТС (ВО, катМмо 555530), анти-СО25-РЕ (ВО, катМе555432), анти-СО4-
АРС (ВО, катМе551980) у буфері ЕАС5, промивали буфером ЕГАСЗ5 і суспендували в 100 мкл буфера ЕБАС5, що містить 1 мкг/мл пропідиум йодиду. Дані отримували за допомогою проточного цитометра ЕАСзЗСаїїриг і аналізували за допомогою Ріомл)о. Ступінь активації Т- клітин визначали, порівнюючи відсоткову долю популяції СОбО- і СО25-- у Т-клітинах СО4 к.
Отримання варіантів анти-СОЗ антитіл
А. Клонування і секвенування перехресно-реактивних з людиною/макаком гібридом яванця мишачого СОЮЗУ
Загальну РНК виділяли з клітин мишачої гібридоми за допомогою набору ЕМеавзу (Оіадеп), а перший ланцюг кКДНК синтезували, використовуючи набір Зирегесгірі ПІ ЕТ (Іпмігодеп). Гени антитіла ампліфікували за допомогою ПЛР з високоточною полімеразою Тад із сумішшю 5' вироджених праймерів і 3'Су-, Ск-, СА-специфічними праймерами. Продукти ПЛР очищували, а варіабельні області важкого та легкого ланцюгів антитіла отримували шляхом секвенування продукту ПЛР. Варіабельні області важкого та легкого ланцюгів антитіла розщеплювали відповідними рестрикційними ферментами та клонували у відповідні експресійні вектори рек.
Мишачі антитіла експресували в клітинах 293.
В. Гуманізація
Послідовності перехресно-реактивних гібридом СОЗєу людини/яванського макака вирівнювали щодо найбільш гомологічних людських консенсусних або зародкових варіабельних доменів легкого та важкого ланцюгів (Фігура 7). Консенсусну послідовність під назвою ти4005с
Зо було отримано з варіабельних доменів легкого та важкого ланцюга споріднених гібридомних клонів (Фігура 7). Гіперваріабельні області (НМК) було вбудовано в легені та важкі людські акцепторні каркасні області для отримання гуманізованих СОБ-графтів (дивіться, наприклад,
Фігури 8А-8Е). Гуманізовані варіанти оцінювали у формі фрагментів Раб або у вигляді дос. Для графтів використовували позиції домену МІ. 24-34 (11), 50-56 (І 2) ї 89-97 (І З) і позиції домену
МН 26-35 (НІ), 50-65 (Н2) і 95-102 (НЗ) (Фігури 8А-8Е). Також було отримано та досліджено щодо афінності зв'язування додаткові варіанти, які містили різні комбінації однієї або більше мишачих верн'єрних позицій (дивіться, наприклад, Фігури 9А-9Б). Залишки мишачого варіабельного домену у вибраних верн'єрних позиціях було включено в кінцеву гуманізовану послідовність на підставі їх здатності покращувати афінність зв'язування. Афінності моновалентного зв'язування для вибраних гуманізованих антитіл щодо різних антигенів СОЗеє наведено на фіг. 10. Афінності зв'язування щодо варіантів гуманізованого анти-СОЗ антитіла З8Е4 (38Е4м1-38Е4м9) і 40065с наведено на фіг. 11.
С. Мапування паратопів
Кожен залишок у НМАК-ІЗ ії НМЕК-НЗ з пиЗ8Е4 окремо замінювали на аланін, застосовуючи мутагенез за Кункелем. Крім того, позицію 95 у НМЕ-НЗ також було замінено на серин, треонін або глутамат. Варіанти з такими окремими точковими мутаціями було експресовано у вигляді
Раб у клітинах НЕК293 і спочатку досліджено за допомогою одинциклового кінетичного методу на Віасоге Т100. Відібрані варіанти було масштабовано та очищено для здійснення традиційного багатоциклового кінетичного методу. У випадку одинциклової кінетики сенсорні чіпи Віасоге Зегіеє 5 СМ5 імобілізували з антилюдськими антитілами до Рар (набір для захоплення людських Бар, СЕ Неаййпсаге). Проводили захоплення кожного Бар з культурального супернатанту та послідовно ін'єктували зростаючі концентрації (у діапазоні від З
НМ до 250 нМ у буфері НВ5Р) людського СЮЗєу за швидкості потоку 30 мкл/хв в ході одного циклу аналізу без відновлення поверхні між ін'єкціями; кожному циклу відповідало 10 хв дисоціації. У випадку традиційної багатоциклової кінетики СЮОЗєу людини, СОЗєу яванського макака або 27-мірний пептид імобілізували на сенсорному чіпі Віасоге бегіе5 5 СМ5 за допомогою набору для сполучення амінів від Віасоге. Серійні З-кратні розведення кожного варіанту Бар ін'єккгували за швидкості потоку 30 мкл/хв. Кожен зразок аналізували згідно з протоколом З-хвилинної асоціації та З-хвилинної дисоціації. У обох способах чіпи Віасоге бо відновлювали, застосовуючи 10 мМ гліцину (рН 1,7). Відповідь зв'язування коригували за допомогою віднімання фону, а для кінетичного аналізу застосовували 1:11 модель Ленгмюра з одночасною підгонкою Кас і Кдис. Вплив цих мутацій, узагальнений на фіг. 12, вказує на те, що залишок легкого ланцюга К9б і залишки важкого ланцюга 97, КУ99 і Е100Б відіграють важливу роль у зв'язуванні СОЗеєу. р. Мапування епітопів СОЗ
У СОЗе"27-Ес вводили аланінові мутації, щоб оцінити розпізнавання епітопа у випадку М- кінцевого зв'язування анти-СОЗє антитіл. Кожен варіант СОЗє!27-Ес імобілізували на планшетах
Мипс Махізогр упродовж ночі у РВЗ у концентрації 2 мкг/мл за 4 "С. Після блокування планшетів 296 молочним порошком у РВ5, що містить 0,05 95 Твін 20, упродовж 1 г в кожну лунку додавали 100 мкл З нМ анти-СОЗє і залишали для зв'язування упродовж 1 г за 25 "С. Після 6 промивань РВ5, що містить 0,05 95 Твін 20, виявляли зв'язування антитіла шляхом додавання вторинного антитіла до мишачого ІдДО-НЕР, як проілюстровано на фіг. 1ЗА.
СОЗєу субклонировали у фагміду М13, яка містить С-кінцеву мітку 90, за якою йде янтарний стоп-кодон так, щоб він міг бути представленим на фазі або експресованим у несупресорному штамі Е. соїї. Цю фагміду СЮОЗєу застосовували в якості матриці для створення окремих аланінових мутацій у СОЗє методом мутагенезу за Кункелем. Кожен аланіновий мутант СОЗє, представлений на фазі, підтверджували шляхом секвенування ДНК, виділяли з окремої колонії, вирощували упродовж ночі в 2УТ/Сагб плюс хелперний фаг КО7 і очищували методом преципітації ПЕГ. Вплив аланінової мутації у СОЗєу на зв'язування анти-СОЗ антитіла оцінювали за допомогою фагового методу ІФА. Кожне анти-СОЗ антитіло імобілізували на планшеті МОМС тахізогр у концентрації 2 мкг/мл у РВ5-буфері упродовж ночі за 4 б. У планшет додавали очищений фаговий супернатант, що представляє аланіновий варіант СОЗєу (1,0 ОП»ево), і залишали для зв'язування за кімнатної температури із струшуванням упродовж 1 г.
Після промивання зв'язаний фаг виявляли за допомогою анти-М13-НКР (СЕ Неайїсаге катМе 45-001-419). Зв'язування кожного аланинового варіанту СОЗєу порівнювали із зв'язуванням фага СОЗєу дикого типу (Фігура 138). Для аланінових варіантів, які чинили вплив на зв'язування анти-СОЗ антитіла, проводили додаткові дослідження, оцінюючи зв'язування залежно від концентрації фага (Фігура 13С).
Щоб кількісно оцінити вплив аланінових мутацій у СОЗ на зв'язування антитіла, вибрані
Зо аланінові мутанти СОЗ експресували в несупресорному штамі Е. соїї. Проводили захоплення секретованих варіантів СОЗєу з неочищеної периплазматичної фракції за допомогою анти-СОЗ антитіла ОСНТІТмУ. ОСНТІ1мМО імобілізували на чіпі СМ5 5егіо5 З шляхом сполучення аміну, використовуючи набір для захоплення антитіла проти людського дос (Ес) (ВК-1008-39) від СЕ
Неайрсаге. ППР-виміри проводили на інструменті Віасоге 4000 із застосуванням програмного забезпечення для оцінки кінетики. Щоб виміряти афінність моновалентного зв'язування, застосовували біспецифічні анти-СОЗ антитіла, в яких одно плече представляло анти-СОЗ, призначене для дослідження, а інше плече розпізнавало нерелевантний антиген. Біспецифічні анти-СОЗ антитіла проводили через імобілізований супернатант в концентраційній серії двократних розведень від 0,39 до 100 нМ. Результуючу кінетику (Фігура 130) вимірювали та оцінювали за допомогою програмного забезпечення Віасоге 4000 ВіАемаїІчайоп (код продукту 28-9664-57).
Е. Структурне мапування зв'язуючої ділянки СЮОЗЄ 1. НизвЕ4м1 Рар
Низ8Е4.м1 Раб, розчинений в 0,15 М Масі, 25 мМ тріс, рН 7,5 у концентрації 10 мг/мл, і з 2- кратним молярним надлишком (1 мг) пептиду СОЗє, ОООМЕЕМОСІТОТРУК (5ЕО ІО МО: 284) (Фігура 14А), змішували та проводили кристалізаційні дослідження. Початковий скринінг проводили з розрідженою матрицею з осаджуючих агентів у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Оптимізовані кристали вирощували із 1:1 суміші з резервуарним розчином, що містить 70 95 об/об метилпентадіолу та 0,1 М буфера ГЕПЕС за рн 7,5. Резервуар використовували в якості кріопротектору. Кристали охолоджували до кріогенної температури шляхом швидкого занурення в рідкий азот.
Дифракційні дані для спільного кристала пиЗ8Е4.м1 Раб і пептиду СОЗеє отримували на осі пучка вдосконаленого джерела фотонів 22ІО, використовуючи детектор МАКЗО0 ССО. Записані дифракційні дані об'єднували та перераховували, використовуючи програму НКІ 2000.
Структуру фазували методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму
РІпазег. Пошуковою моделлю МЗ3 була субодиниця Раб, отримана з кристалічної структури комплексу НОЕА/Рабр (код РОВ: 2К01). Пептид СОЗе був вбудований в структуру на основі мапи
Бо-Бс. Структуру згодом коригували за допомогою програм КЕРМАС5 їі РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний В- бо факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
Дані та статистику по коригуванню наведено в Таблиці ЗА.
ТАБЛИЦЯ ЗА
Отримання даних і статистика коригування для комплексу пи38Е4.м1/СО03є а-907 8-1207 у-907 1 Величини в дужках наведені для поверхні найбільшого дозволу, яка відповідає 2,02 А - 1,955. 2Всим - Х|Ін-Ін|/ ХІні, де Ін - нормована інтенсивність і-го схожого за симетрією спостереження відображення П, а Інк - середня величина.
ЗзЗАкрист - ХУ ц|Ро, н-Ре, н| / Х нЕо, п, де Ео, п і Ес, п - спостережувані та розраховані амплітуди структурного фактора для відображення п. я Величина Взільн, розрахована для 5 95 випадково вибраних відображень, не включена в коригування.
Кристалічну структуру комплексу пиЗ8Е4.мі і пептиду Гар/СО3Зє визначали за розділення 1,9А. Структура показує, що пептид СОЗє робить невеликий поворот і глибоко входить у поглиблення між важким і легким ланцюгами З8е4.м1 Раб (Фігури 148 і 14С). Зв'язування займає 666 А? доступної для розчинника площі поверхні між пептидом і фрагментом Раб і задіює складний комплекс гідрофобних, водневих й іонних взаємодій (Фігура 140). М-кінцеве піроглутаматне (ругодій) кільце розташовується навпроти Туг33 важкого ланцюга та утворює водневий зв'язок з Ніє35 важкого ланцюга в НМЕК-НІ. Об'ємний бічний ланцюг залишку Е100Б у
НУВ-НЗ належним чином орієнтує Ніз35 для взаємодії з піроглутаматом і пояснює відсутність зв'язування у випадку заміни Е100Б6 на аланін - залишок з невеликим бічним ланцюгом. Крім того, відповідно до результатів аланінового сканування, КОб у СОК-ІЇ З утворює ключовий водневий зв'язок з карбоксильною групою в піроглутаматі, тоді як М97 в СОБК-НЗ утворює водневий зв'язок з Меї7 пептиду СОЗе (Фігура 14Е). Цікаво, що хоча заміщення на аланін у К99 у СОК-НЗ чинить сильний вплив на зв'язування антигена, структура показує, що бічний ланцюг спрямований убік від пептиду СОЗє і не бере участі в будь-яких взаємодіях з пептидом. Замість цього, К99 утворює сильні контакти з декількома залишками в СОК-НЗ, включаючи водневий зв'язок з ЮО101 ії гідрофобну упаковку навпроти У100а, яка додатково впливає на верн'єрний залишок С У49 (Фігура 14Р). Ймовірно, ці взаємодії є важливими для підтримки та загального впорядкування петель СОЖК у 38е4.м1ї Бар завдяки створенню ключового центрального поглиблення між важким і легким ланцюгами, що робить можливим зв'язування пептиду СОЮЗ.
На фіг. 140 визначено усі залишки З8Е4.м1 Раб, розташовані в межах 5 А від пептиду СОЗЕ.
Ці залишки, що контактують з антигеном, є ідентичними для пиЗ8Е4.м1 і пи4005с за винятком того, що залишок 596 у пи38Е4.м1 є залишком серину (596) у пи4005 (дивіться Фігуру 14Н, яка ілюструє розташування контактного залишку 596 у пиЗз8Е4.мМ1).
Контакти між анти-СОЗ (З8Е4.м1) і пептидом СОЗву розраховували на підставі аланінового сканування. Епітопи, розпізнавані анти-СОЗ З8Е4М!1, є контактами на відстані 3,5 ангстремів або менше, як показано нижче в Таблиці ЗВ. За результатами цього аналізу було виявлено, що епітопи Сіп1 (РСАТ, піроглутамінова кислота), Азр2, біб і Меї7 з СОЗ є важливими контакт- утворюючими залишками з паратопами варіабельних областей легкого ланцюга та важкого ланцюга антитіла до СОЗ.
ТАБЛИЦЯ ЗВ
Контакти СОЗ для комплексу пиЗз8Е4.м1/СО36 антитіла атома СоЗ атома лу | 96АВо) | сС7 | С | /А/ | ЧРСАДЇ 0 | 0 | 324 ні | зу) | се | С | /А/ | ЧРСА)| ОЕ | О | 327 лу | 96Аво)| Мне | м | /А/ | ЧРСА)| ОЕ | О | 328 н/ флодтув)! сої | С | /А/ | ЧРСАДЇ 0 | 0 | зз33 ні | зу) | св | С | /А/ | ЧРСА)| ОЕ | 0 | 334 н/ | зам) | со2 | С | /А/ | ЧРСА)| ОЕ | О | 344 ні | 5о(твАР)У | сне | С | /А/ | 2АБРУ| 001 | 0 | з23 ( лу 9аРНЕ) ЇЇ 0 | о | /А/ | 2АБРУ| св | с | 344 ( (ШВ/Н/ |чоо(тув)| СЕ | с | уА/ | 2 АБРУ | ОО | 348 щ лЛ/ | залу он | о | /А/ | 3013 | 0 | о | зз (
ЛУ | залу | са | С | /А/ | ча); о | о | з42 лу | затуВ) | СЕ2 | С | /А/ | зб) | о | о | з42 и Л/ | (ЗЕ) | 0 | ОО | /А/ | се | СА | С | 349 (
ЛУ | 9аРНЕ) ЇЇ 0 | 0 | /А/ | 4АБМІ св | с | зл (З Л/ | 9г(РНЕ) | Си | С | /А/ | «АБМ) | орі | о | 43 лу | зо) | ми | м | /А/ | 60) | ов | о | 32 лу | зопу5) | со | С | /А/ | бо) | ОЇ | 0 | 335 о н/ флодтув)! Св2 | С | /А/ | 60) | ов | о | 34 н/ | 98(5ЕВ) | СА | С | /А/ | бо) | ОБ2 | 0 | 342 н/ флоту)! он | о | /А/ | бо) | св | с | 344 ( о АЛ/ | за(тув) | Си | С | у/А/ | босі) | Ов! | о | 347 л/т! он | о | /А/ | МЕТУ | св | с | 349 ( і л/ |г2глАНОЯ| со | С | /А/ | МЕ | 0 | о | з35 /
" Представляє водневе зв'язування між двома бічними ланцюгами.
Залиті сірим комірки представляють підтверджені контакти водневого зв'язування.
Виділені жирним контакти є водневими зв'язками між бічними ланцюгами і остовами основного ланцюга. 2. ЗРЗ4МмБ52 Бар
ЗРЗ4м52 Бар розчиняли в 0,25 М Масі, 25 мМ МЕС, рН 5,5, у концентрації 10 мг/мл
Початковий скринінг проводили з розрідженою матрицею (РЕСІЇ, Оіадеп) у форматі дифузії пари в сидячій краплі. Центр кристалізації знаходився в краплі в резервуарі, що містить 0,2 М
Сасі», 0,1 М ГЕПЕС, рН 7,5, і 30 95 м/об ПЕГ 4000. Оптимізовані кристали вирощували із суміші 2 мкл білка і 2 мкл резервуарного розчину, що містить 20-23 95 м/об ПЕГ 3350, 0,1 М ГЕПЕС, рН 7,2, 01 М СасСі». Використовували метод дифузії пари в сидячій краплі, а кінцеву кристалізаційну краплю інкубували за 18 С.
Дифракційні дані для ЗРЗ4м52 Бар отримували на осі пучка джерела фотонів
Стендфордського синхротрону 12-2, використовуючи детектор РІГАТИ5. Записані дифракційні дані потім об'єднували, використовуючи програму ХО5, і перераховували, використовуючи програму ЗСАГА. Структуру фазували методом молекулярного заміщення (М3), використовуючи програму Рпазег. Пошуковою моделлю М3 була субодиниця Раб, отримана з кристалічної структури комплексу НОЕА/Раб (код РОВ: 2К0І). Пептид СОЗеє був вбудований в структуру на основі мапи Ео-Ес. Структуру згодом коригували за допомогою програм КЕЕМАСЗ і
РНЕМІХ, використовуючи максимальну схожість цільових функцій, анізотропний індивідуальний
В-факторний кореляційний аналіз і кореляційний аналіз МНК для досягнення конвергентності.
Дані та статистику по коригуванню наведено нижче в Таблиці 4.
ТАБЛИЦЯ 4
Отримання даних і статистика коригування для 5РЗ4м52 а-907 8-90" у-1207 1 Величини в дужках наведені для поверхні найбільшого дозволу, яка відповідає 2,51 А - 2,505 А. 2Всим - Х|Ін-Ін|/ ХІні, де Ін - нормована інтенсивність і-го схожого за симетрією спостереження відображення П, а Інк - середня величина.
ЗзЗАкрист - ХУ ц|Ро, н-Ре, н| / Х нЕо, п, де Ео, п і Ес, п - спостережувані та розраховані амплітуди структурного фактора для відображення п. 4 Величина Квільн, розрахована для 5 95 випадково вибраних відображень, не включена в коригування.
На фіг. 14І-14|. наведено порівняння кристалічних структур пиЗ8Е4.м1 і 5РЗ4м52 РЕаб у такій самій орієнтації. Коли пептид СОЗєЄ накладався на 5Р34у52 Раб у такій самій орієнтації, що і пиЗ8Е4.м1, спостерігали чисті стики пептиду з 5РЗ4м52 (Фігура 141). Було виявлено, що залишки НМК-Н2 К5БО і К52 із 5РЗ34м52, які не були присутніми в пиЗ8Е4.мі або пи40о5с, є важливими для зв'язування СОЗ з боку 5РЗ4му52 (Фігура 141). Ці дані демонструють, що пиЗ8Е4.м1 ії пи4005с зв'язуються з СЮОЗ способом, відмінним від ЗРЗ4м52.
Кристалічну структура пиЗ38Е4.м1 в комплексі з М-кінцевим пептидом СОЗ«у проілюстровано на фіг. 14М ї 14М. На фіг. 14М наведено збільшене зображення ключових міжмолекулярних взаємодій, залучених до утворення контакту з шостим залишком в СЮОЗєу. Збільшене зображення на фіг. 14М ілюструє просторову модель комплексу Рар/пептид СОЗ, в якій п'ятий залишок повністю спрямовано убік від ділянки взаємодії. Шоста ділянка, як показано, залучена до взаємодії з Раб і спрямована до активної ділянки.
Приклад 2. Отримання та відбір Т-клітинно-залежних біспецифічних (ТОВ) антитіл
Одним із підходів застосування високого цитотоксичного потенціалу Т-клітин у знищенні пухлинних клітин стало застосування Т-клітинно-залежних біспецифічних (ТОВ) антитіл.
Повідомлялося про сприятливі клінічні відповіді у випадку молекул, таких як націлений на В- клітини блінатумомаб-СО19/С203 - біспецифічне антитіло ВІіТЕ. Проте терапевтичні перспективи багатьох форм біспецифічних антитіл були обмежені недоліками, що включають несприятливу фармакокінетику (ФК), токсичність і/або проблеми у виробництві. Відповідно, спочатку нами було отримано та охарактеризовано анти-СОЗ ТОВ-антитіла, які містять різні комбінації анти-
СОЗ плечей і плечей, спрямованих проти пухлинних антигенів (наприклад, анти-СО20, анти-
ЕсКкнН», анти-НЕК2, анти-ГМРО1, анти-І МбЕ, анти-і 6060, анти-РМЕГ 17, анти-СО19, анти-
СО22, анти-СО33, анти-СО79А, анти-СО79В, анти-ЕСАЕ, анти-СЕКА1, анти-МЕРА, анти-ВЕТ, анти-Зівар!, анти-ТепВ2), отримані у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у- западину. Несподівано ми виявили, що конкретні комбінації анти-СОЗ плечей і плечей, спрямованих проти пухлинних антигенів, призводили до отримання ТОВ, які демонструють сприятливу активність у порівнянні з іншими ТОВ.
ТОВ-антитіла отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину як людський ІДС, як було описано раніше (Аїм'еїЇ еї аї. У. Мої. Віої. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчників китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали
Зо іп міго, як було описано раніше (Зріе55 еї аЇ. Маї. ВіоїесппоЇї. 2013). Якщо отримання ТОВ- антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло могло містити мутацію аглікозилювання, наприклад, у залишку М297 (наприклад, М2970), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією та було нездатне ініціювати антитіло-залежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). Фігура 15 ілюструє схему отримання СО3З/С020 ТОВ.
Після відпалювання СО3/СО20 ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі. Очищені антитіла давали окремий пік (299 95 сигналу) у разі гель-фільтрації з менш ніж 0,2 95 агрегатів. Методом мас-спектрометрії не було виявлено гомодимерів. Анти-СО20 плечі, досліджувані в генерації СО3З/СО020 ТОВ, включали 2Н7м16, 2Н7м114, 2Н7м511 і СА101. Анти-СОЗ плечі, досліджувані в генерації СО3З/СО020 ТОВ, включали
ОСНТІмМІ, ОСНТІТмМо, ОСНТТУМІ, 72Н6, 13АЗ, ЗОАТ, 4109а, 5РЗ4м52, 40с5с, З8Е4м1-38Е4м9, 2182, 125А1 і 21А9. СО3/С020 ТОВ досліджували щодо зв'язування з СОЗ, а також активності, що оцінюється в іп міїго аналізі знищення В-клітин й аналізі активації Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з СО3З/СО20 ТОВ досліджували методом Віасоге або аналізу БЕАС5, як описано вище для анти-СОЗ антитіл. Коротко, для проведення аналізу зв'язування Віасоге людський СОЗєу імобілізували на сенсорному чіпі Віасоге бепе5 5 СМ5, використовуючи набір для сполучення аміну від Віасоге, а СО3/С020 ТОВ або їх Рабр-варіанти знаходилися в проточній фракції. Для проведення аналізу зв'язування ГАС5 клітини Віар (у випадку В-клітинних антигенів) або клітини игКаї (у випадку антигена СОЗ) інкубували з різними концентраціями ТОВ-антитіл за 4 С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇдса-РЕ; ВО Віозсіепсе) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ГАСЗ5. Фігура 16 ілюструє результати іп міго аналізу зв'язування ЕАС5 для СО3З/СО020 ТОВ. Результати демонструють, що конкретні комбінації анти-СОЗ плеча антитіла та плеча, спрямованого проти пухлинного антигена (наприклад, анти-СО20 плеча), призводили до отримання ТОВ-антитіл із сприятливішими зв'язуючими властивостями. Фігура 17 ілюструє афінність моновалентного та бивалентного зв'язування для цих конкретних СО3З/СО020 ТОВ. Зокрема, сполучення 2Н7м16 з анти-СОЗ плечима (наприклад, ОСНТІ1м9), наприклад, призводило до отримання СО3З/С0О20 ТОВ, яке бо демонструвало несподівано сильне зв'язування як з клітинами Віаб, так ії УдигКкаї, у порівнянні з іншими досліджуваними СОЗ3З/СО020 ТОВ, що містять різні анти-СО20 плечі. Також досліджували афінність зв'язування інших СОЗ/СО020 ТОВ, що містять 2Н7м16 анти-СО20 плече і різні анти-
СОЗ плечі (дивіться Фігури 18-24).
В. Іп міго аналіз знищення В-клітин й активації Т-клітин
Створені СОЗ/СО020 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню В-клітин й активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. У цих методах аналізу лінії пухлинних В-клітин (Віаб) отримували від АТСС, а МКПК виділяли з цільної крові здорових донорів методом фіколл- сепарації. У разі потреби сепарацію СО4- і СОвя- Т-клітин проводили за допомогою наборів
Мінепуї відповідно до інструкцій виробника. Клітини культивували в КРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС (5ідпта-Аїагісп) за 37 "С у зволоженому стандартному інкубаторі для культивування клітин. У випадку аналізу знищення клітин Віар 20000 клітин Віаб інкубували з ефекторними клітинами, людськими МКПК (пиРВМС) або очищеними Т-клітинами, у зазначеному співвідношенні для кожного аналізу, у присутності різних концентрацій ТОВ-антитіл упродовж часу, зазначеного для кожного аналізу. У випадку аналізу знищення ендогенних В-клітин 200000 людських МКПК (пшиРВМС) інкубували з різними концентраціями ТОВ-антитіл упродовж часу, зазначеного для кожного аналізу. У кінці кожного аналізу живі В-клітини виділяли як В-клітини
РІ-СО19-- або РІ-СО20-- методом ЕАСЗ5, а абсолютну кількість клітин отримували за допомогою гранул РІТС, доданих у реакційну суміш в якості внутрішнього контролю рахунку. 96 знищення клітин розраховували на підставі необроблених ТОВ контрольних зразків. Активовані Т-клітини виявляли за поверхневою експресією СОб9 і СО25.
Різні ефективності отриманих ТОВ-антитіл з біспецифічністю щодо СОЗ і другої біологічної молекули (у даному випадку-«СО20) підкреслюють критичний і непередбачуваний вплив обох плечей антитіла в створенні типового ТОВ, що має високу ефективність (дивіться Фігури 25-49).
Приклад 3. Характеристики типових СОЗ/С020 ТОВ (2020 ТОВ)
Додатково було отримано характеристики двох типових СО3/СО020 ТОВ (2020 ТОВ), описаних вище, які демонстрували високу ефективність в іп міго аналізі знищення В-клітин й активації Т-клітин. СО2О плече кожного ТОВ-антитіла являло собою анти-СО20 клон 2Н7.м16 (дивіться Фігуру 50), тоді як СОЗ плече являло собою клон ШСНТІмае (дивіться, наприклад, 2Пи еї а. Іпі. У. Сапсег. 62: 319-324, 1995) або перехресно-реагуючий клон 4005с яванського макака
Зо (дивіться, наприклад, Фігуру 51), який має порівнянну активність.
Матеріали і способи
А. Отримання антитіл
Т-клітинно-залежні біспецифічні (ТОВ) антитіла отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину як людський ІдсС1, як було описано раніше (АїеїЇ еї аї. ..
Мої. Віої. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї і, отже, вони були аглікозильованими, очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали іп міїго, як було описано раніше (5ріе55 еї аї. Маї. Віотесппо!). 2013). Після відпалювання антитіла очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі. Очищені антитіла давали окремий пік (299 90 сигналу) у разі гель-фільтрації з відсутністю агрегатів, що виявляються (Фігура 52А), і відсутністю гомодимерів, що виявляються методом мас-спектрометрії (Фігура 528В).
В. Іп міго аналіз знищення В-клітин й активації Т-клітин
Лінії пухлинних клітин отримували від АТСС, а МКПК виділяли з цільної крові здорових донорів методом фіколл-сепарації. Сепарацію СО4- ії СОв-- Т-клітин проводили за допомогою наборів Мійепуі відповідно до інструкцій виробника. Клітини культивували в КРМІ1640, доповненому 10 95 ФБС (Зідта-Аїагісп). У випадку аналізу знищення В-клітин живі В-клітини виділяли як В-клітини РІ-СО19-4 методом ЕАС5, а абсолютну кількість клітин отримували за допомогою гранул РІТС, доданих у реакційну суміш в якості внутрішнього контролю рахунку.
Активовані Т-клітини виявляли за поверхневою експресією СОб69 і СО025. Внутрішньоклітинну індукцію гранзиму В виявляли методом ЕАС5. Концентрацію перфорину в середовищі визначали методом ІФА (еВіозсіепсе). Усі антитіла були придбані у ВО Віозсіепсе.
С. Дослідження іп мімо ефективності на мишачих моделях
Гуманізовані миші М5О і 5СІОЮ були придбані від даскхоп І абх5. Трансгенних щодо людського
СО20 мишей і трансгенних щодо людського СОЗ мишей отримували, як було описано раніше (Сопо еї аї. У. Іттипої. 174: 817-826, 2005 і де Іа Неге еї аї. У. Ехр. Мей. 173: 7-17, 1991), а подвійно трансгенних щодо людських СЮО20/СО3 мишей отримували шляхом схрещування двох мишей, які несуть один трансген. Мишачі моделі людської лімфоми отримували, ін'єктуючи 5 х 105 клітин Віаб-люцифераза, самих або в суміші з 10 х 106 людських донорних МКПК у НВЗ5, 60 підшкірно в правий бік 40 самиць мишей. Мишей внутрішньовенно оброблювали базовим розчином або 0,5 мг/кг 020 ТОВ через одну годину після інокуляції та через один тиждень після початкової обробки. Вимір пухлин проводили 1-2 рази на тиждень, а масу тіла вимірювали двічі на тиждень аж до 7 днів після останньої обробки. Якщо зниження маси не спостерігали, цю тварину більше не зважували. Якщо зниження маси складало більше 15 95 від загальної маси тіла, уражену мишу зважували щодня, і умертвляли (або віддавали під спостереження ветеринарного лікаря), якщо зниження маси перевищувало 20 95. Клінічний огляд проводили двічі на тиждень упродовж дослідження, щоб відстежувати стан здоров'я тварин; будь-яку тварину з розміром або станом пухлини, які негативно позначалися на здоров'ї або активності тварини, умертвляли. В іншому випадку тварин умертвляли через 6 місяців після початкової обробки або якщи пухлина ставала укритою виразками, або якщо її об'єм перевищував 2500
ММ.
Мишачі моделі хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ) від пацієнтів отримували, як було описано раніше (Вадпага еї аї. Віооа. 117: 5463-5472, 2011). Коротко, 5 х 105 активованих Т- клітин очищували з ХЛЛ МКПК їі ретроорбітально ін'єктгували мишам МО. Після прищеплення
Т-клітин ретроорбітально ін'єктували 2 х 107 ХЛЛ МКПК. Через 14 днів циркуляцію трансплантованих В- і Т-клітин підтверджували методом аналізу ЕАС5. Тварин з успішним приживленням через 3,5 тижні оброблювали ТОВ-антитілами, які вводили внутрішньовенно шляхом ін'єкції у хвостову вену. Тварин умертвляли через 6 або 14 днів після обробки. Цільну кров брали за допомогою пункції з ретроорбітального синуса, використовуючи гепаринизовані піпетки, і негайно переносили у гепаринизовані пробірки, поки тварини знаходилися під наркозом, або шляхом термінальної сердечної пункції гепаринизованими шприцами після умертвіння СО2. Селезінки отримували після умертвіння СО2. У кожному дослідженні двічі на тиждень проводили клінічний огляд, щоб відстежувати стан здоров'я тварин. Масу тіла тварин вимірювали щонайменше раз на тиждень. МКПК виділяли після лізису червоних кров'яних тілець і аналізували методом РАС5З для В-клітин (тиСО45-С019) і Т-клітин (тиС090.2-004-- або тиСОре0.2-0208-). Усі застосовувані антитіла були придбані у ВО Віозсіеєпсе5 або еВіозсієепсев.
Юр. ФКФД-дослідження яванських макаків
Усі дослідження з яванськими макаками проводили, використовуючи спеціально вирощених, наївних яванських макаків китайського походження. У випадку однодозового дослідження ФКФД
З самцям яванських макаків вводили одну повільну болюсну ВВ дозу в 1 мг/кг СО20 ТОВ; у випадку дослідження з повторними дозами 4 яванським макакам вводили повільну болюсну ВВ дозу в 1 мг/кг СО20 ТОВ один раз на тиждень із загальною кількістю 4 дози. Цільну кров або тканини отримували у вибрані часові точки для підрахунку В-клітин і Т-клітин методом ГАСЗ5.
Сироватку отримували та зберігали за -70С до аналізу ІФА для визначення кількості досліджуваного компонента в кожному зразку сироватки. Сироваткові профілі концентрація-час по кожній тварині використовували для оцінки фармакокінетичних (ФК) параметрів із застосуванням програмного забезпечення У/іпМопіїп (Ріагхідні; Мошипіаїп Мієм/, СА).
Високоякісне СО20 ТОВ, отримане у вигляді повнорозмірного гуманізованого Ідс, з ФК властивостями традиційного антитіла
Щоб досліджувати націлюючі властивості, які можуть впливати на ефективність націлювання на В-клітини з боку ТОВ, включаючи ідентичність антигена, розмір позаклітинного домену та відстань між епітопом і мембраною, ми створили більше 40 різних ТОВ, націлених на епітопи на
СОЗє, С019, 2020, 2022, СО79а і СО079рБ. Типові результати представлено на фіг. 56І. Ми виявили, що найбільш ефективними ТОВ були ті, які були націлені на ракові антигени-мішені з невеликими позаклітинними доменами (ПКД) і епітопами, розташованими близько до мембрани клітини-мішені. Серед найкращих мішеней були СО20, СОр7За і СО796 з ефективністю, що становила близько 10 нг/мл або 67 пМ для знищення нормальних донорних В-клітин аутологічними Т-клітинами.
Анти-С020/С603 ТОВ (С020-ТОВ) описане у даному документі як підтвердження концепції молекул, яке демонструє фармакологічну активність цих націлених на В-клітини ТОВ. СО20 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних повністю гуманізованих дО з природною архітектурою антитіла з бактерій, що не містять гомодимерів і агрегатів (Фігура 52). Фармакокінетичні (ФК) властивості СО20 ТОВ в організмі щурів, виду, який не характеризується зв'язуванням, нагадують властивості інших людських антитіл (|до з часом напівжиття близько 7 днів (Фігура 53).
Знищення В-клітин СО20О ТОВ є Т-клітинно-залежним через шлях гранзим-перфорин
Щоб оцінити СО20О0 ТОВ як потенційний вид терапії для клітинно-проліферативних порушень, таких як СО20- В-клітинні злоякісні пухлини, ми спочатку досліджували механізм дії бо біспецифічного антитіла, яке рекрутує Т-клітини. На відміну від АЗКЦ-активності, яка є основним механізмом дії класичної терапії на основі моноклональних антитіл, для активності СО2О ТОВ не потрібна Ес-область. Е(абБ"ї2-ч-астина СО20 ТОВ зберігає таку ж ефективність, що і повнорозмірне Ід СО20 ТОВ щодо знищення В-клітин (Фігура 54А). С0О20 ТОВ є кондиціональним агоністом, для активності якого потрібні експресія мішеней, Т-клітини та антитіло. Пов'язана зі знищенням В-клітин активність СО20 ТОВ є Т-клітинно-залежною, оскільки для МКПК, позбавлених Т-клітин СОЗ--, знищення В-клітин виявлено не було (Фігура 548). Експресія мішеней потрібна для активації Т-клітин, оскільки відсутність експресії СО2О0 призводить до відсутності активованих Т-клітин (Фігура 543). СО20 ТОВ здатне активувати як Т- клітини СО4-, так і СО8- згідно з даними по індукції СО69 ії СО25 на Т-клітинах (Фігура 540).
Порівнянне знищення В-клітин може бути досягнуте з будь-якими Т-клітинами в якості ефекторів, тоді як Т-клітини СО8-- ефективніші в знищенні клітин ВОАВ, оскільки Т-клітини СОвж призводять до більшої міри знищення клітин, ніж еквівалентна кількість Т-клітин СО4-- (Фігура 54С). При цьому підвищуюча регуляція гранзиму переважає у разі Т-клітин СО8-- (Фігура 54Е), а в середовищі методом ІФА було виявлено більш високі рівні вивільнення перфорину та гранзимів А та В (не показано), зв'язаних з Т-клітинами СОв8-Т (Фігура 54РГ). Активовані Т- клітини здатні проліферувати (Фігура 55). При цьому загальне число Т-клітин істотно не збільшилося через 24 години у присутності СО20 ТОВ і В-клітин без додавання цитокінів іп міїго, ймовірно, із-за культуральних умов. Робастну експансію Т-клітин дійсно спостерігали іп мімо в дослідженнях ефективності з мишачими моделями та для яванських макаків (Фігури 584А і 67С). сО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини лейкозу/лімфоми та аутологічні В-клітини іп міго
Також досліджували ефективність знищення В-клітин СО20О0 ТОВ з більш ніж дюжиною ліній
В-клітин лейкозу/лімфоми іп міго. Щоб оцінити ефективність СО20О-ТОВ, було відібрано 8 ліній, які представляли клітини з широким діапазоном рівня експресії СО20О (Фігура 568). Показано криві доза-відповідь для знищення В-клітин для 8 ліній клітин з МКПК, виділеними з організму здорового донора, в якості ефекторних клітин (Фігура 56А). Примітно, що СО20-ТОВ не демонструвало активності проти клітин ЗО-ОНІ 1, в яких відсутня експресія СО20. Ефективність
СО20-тТрВ деяким чином корелювала з різними рівнями поверхневого СО20О, який виявляється методом проточної цитометрії (56А). Проте, СО20О ТОВ дозозалежним чином ефективно знищує усі 8 ліній з ЕС5О в діапазоні від 0,38 до 11 нг/кг у 24-годинному аналізі. Ступінь знищення клітин змінюється деяким чином від 60 до 90 95 з концентрацією до 1000 нг/кг ТОВ у 24-годинному аналізі (Фігура 56С). У загальному випадку повне знищення В-клітин може бути досягнуто з більш високою концентрацією антитіла або продовженим часом аналізу. Клітини 5О-ОНІ -1 включено в аналіз знищення в якості негативного контролю СО20, у випадку якого не спостерігається знищення клітин, що демонструє необхідність експресії мішеней для активності сО20 ТОВ. Для активності СО2О ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії мішеней, оскільки наведені у даному документі клітини МаЇт-б і 50-1 характеризуються дуже низьким рівнем поверхневої експресії СО20О (Фігура 568). Афінність моновалентного зв'язування СО20 ТОВ щодо СО20 слабкіша, ніж афінність бівалентного зв'язування батьківського анти-СО20, з КД 54
НМ, визначуваною за Скетчардом. Разом величина Кд і ефективність знищення В-клітин СО2О
ТОВ, зайнятість рецепторів, необхідна для активності ТОВ, складає менше 0,1 95. ТОВ, отримані для націлювання на різні В-клітинні антигени, також ефективно опосередковують знищення В- клітин, як показано на фіг. 560, де ТОВ, націлені на 5 різних В-клітинних антигенів, включаючи сор20 ТОВ (ТОВ А: 2нН7м16/0СНТ1м9), знищують від 75 95 до 90 95 В-клітин. СО20О ТОВ може додатково опосередковувати знищення додаткових В-клітинних ліній лімфоми з різною експресією поверхневого антигена СО20 (Фігура 56Е). ср20 ТОВ також є високоефективним у знищенні аутологічних В-клітин, досліджуваному з людськими МКПК, виділеними з периферичної крові здорових донорів (Фігура 56Е). На фіг. 56Е показано криві доза-відповідь для знищення для 8 випадкових донорів, а також узагальнювальний графік для ЕС5О і ступеню знищення В-клітин (Фігура 560) з 1000 нг/кг антитіла у 24-годинному аналізі для 30 донорів. З ЗО досліджених зразків від 57 до 96 95 В- клітин було знищено антитілом у концентрації до 1000 нг/кг упродовж 24 годин з ЕС5О у діапазоні від 0,43 до 135 нг/кг з середньою величиною, що складала менше З нг/кг. Ступінь знищення В-клітин упродовж 24 годин СО2О ТОВ дуже близький або перевищує знищення В- клітин анти-СОЗ/анти-СО19 5сЕм (Фігура 56Н). сО20 ТОВ ефективно скорочує кількість В-клітин іп мімо у мишачих моделях
Оскільки досліджуване СО20 ТОВ не розпізнає мишачі антигени СО20 ї СО3З, ми використовували трансгенних щодо людського СО2О і людського СЮОЗ мишей (описаних вище) для отримання подвійно трансгенних щодо людських СО3З/СО20 мишей для подальших досліджень ефективності іп мімо. Як показано на фіг. 57А, подвійно трансгенні щодо людських 60 сОр3/6020 миші експресують пиСОЗе на поверхні Т-клітин СО4- і СОв- на додаток до пиСО20 на поверхні В-клітин СО19-- на виявлюваних рівнях у порівнянні з отриманими від людини Т- і В- клітинами. У випадку трансгенних щодо людського СО20 мишей тільки ритуксимаб може скорочувати кількість В-клітин, оскільки СО2О ТОВ не може активувати мишачі Т-клітини без експресії людського СОЗ (Фігура 578). В той же час, у випадку подвійно трансгенних щодо людських СЮОЗ/СО20 мишей, СО20 ТОВ здатен активувати мишачі Т-клітини, які експресують писСОЗ, і ефективно скорочує кількість мишачих В-клітин, які експресують пиСО20 (Фігура 57). сОр20 ТОВ ефективніше скорочує кількість В-клітин іп мімо, оскільки в мишачих селезінках через 7 днів після однієї ВВ дози СО20 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг було виявлено меншу кількість В- клітин, ніж після однієї дози ритуксимабу в концентрації 10 мг/кг. НЕК2 ТОВ, яке містить таке саме СОЗ-плече, тоді як інше плече зв'язується з НЕК2, використовується в даному документі в якості ізотипового контролю та не демонструє активності щодо скорочення кількості клітин.
Щоб визначити мінімальну ефективну дозу СО20 ТОВ для знищення В-клітин подвійно трансгенних щодо людських СЮО3/С020 мишей, мишей оброблювали однією дозою СО20 ТОВ, починаючи від 0,5 мг/кг і до 0,00005 мг/кг. Потім робили підрахунок В-клітин у крові на ДІ (через 24 години після дозування), Д8 і Д15. Зниження числа В-клітин спостерігали на ДІ, а скорочення числа В-клітин зберігалося до Д1І5 після обробки СО20 ТОВ (Фігура 58А). Відповідно до цих спостережень за кількістю В-клітин в крові, практично повне скорочення числа В-клітин у мишачих селезінках досягалося на Д?7 після однієї дози 0,5 мг/кг, тоді як нижча доза 0,05 мг/кг призводила до часткового скорочення числа В-клітин і приблизно відповідала рівню дози ЕО5О (Фігура 588). Дослідження, яке проводилося в динаміці з подвійно трансгенними мишами, показало, що скорочення числа В-клітин у селезінках є практично повним вже через З дні після обробки однією дозою 0,5 мг/кг, без істотних ознак відновлення В-клітин до Д14 (Фігура 58А). Як показано на фіг. 58С, 020 ТОВ опосередковує скорочення числа В-клітин у периферичних органах подвійно трансгенних щодо пиСОр2О/лЛиСОЗ мишей, яке виявляється в крові вже через дві години після обробки та зберігається аж до семи днів після обробки. Крім того, активовані Т- клітини СОвя ії СО4ж- виявляються в крові упродовж двох годин після введення СО20О ТОВ, а потім поступово зникають упродовж двох днів після обробки (Фігура 580).
Крім того, СО20 ТОВ скорочував число В-клітин маргінальної зони (МАВ) (Фігура 559А і Фігура 598) так само ефективно, як і фолікулярних В-клітин (ОВ) (Фігура 59А і Фігура 59С) в мишачих селезінках після однієї ВВ дози 0,5 мг/кг. За нашими спостереженнями число В-клітин селезінки знизилося на -- 50 95 по відношенню до початкового рівня на 1 день (24 години після дозування) і продовжувало швидко знижуватися до досягнення найнижчого рівня на З день, який зберігався упродовж дослідження. Це різко відрізняється від попереднього дослідження з ритуксимабом, в якому вважалося, що мікрооточення грає роль в ефективності ритуксимабу, що дозволяє припустити наявність відмінного механізму дії СО20 ТОВ іп мімо в порівнянні з ритуксимабом.
Активацію мишачих Т-клітин зазвичай спостерігають у крові вже через 30 хвилин після обробки сОр20 ТОВ ї, головним чином, упродовж перших 24 годин в селезінці (Фігури 590 і 59Е). Після активації Т-клітин спостерігали збільшення числа Т-клітин приблизно на Д2-ДЗ (Фігура 590 і 59Е) в результаті клітинної проліферації. До 2 дня більшість Т-клітин вже не були СОб9- позитивними, хоча рівні клітин СО69-СО08-- продовжували відповідати діапазону 10-30 95 під час подальшого двотижневого дослідження. При цьому, можливо, внаслідок активації індукованої загибелі клітин, чисто Т-клітин поступово знижувалося після фази експансії. Зрештою число Т- клітин відновлювалося після обробки ТОВ, що дозволяє припустити відсутність інгібіторного ефекту обробки СО20 ТОВ у випадку регенерації мишачих Т-клітин.
Також використовували гуманізованих мишей М5б, щоб додатково підтвердити ефективність СО20 ТОВ у скороченні числа В-клітин у мишачих моделях і в режимі повторного дозування. Миші, які брали участь у дослідженні, проїілюстрованому на фіг. бОА-600, містили 35-80 96 людських клітин СО45-- у периферичній крові, а діапазон клітин СО4, СОв і СО20-- складав 12-25, 2,1-8,7 і 32-60 95, відповідно (відсоткові долі представлені згідно з даними по гейтам життєздатних лейкоцитів). Типові приклади цієї базової характеристики наведено на фіг. 60Е. Рівні антигенів-мішеней СОЗ ї СО20 у цих мишей порівнювали з рівнями нормальних людських донорів, і виявилось, що вони істотно не відрізняються (Фігура бОЕ). Як показано на фіг. 59, гуманізованих мишей МО оброблювали трьеома щотижневими дозами СО20 ТОВ у концентрації 0,5 мг/кг. Число В-клітин у крові було зниженим на Д7, а на Д21 В-клітини практично не виявлялися (Фігура б0А). Робастне скорочення кількості В-клітин також спостерігали в селезінках мишей, оброблених ТОВ, на Д21 (Фігура 60В). Крім того, обробка гуманізованих мишей МБО за допомогою СО20 ТОВ стимулювала проліферацію Т-клітин і призводила до скорочення числа В-клітин, як показано на фіг. 60С. Число Т-клітин СО8-- у крові збільшилося в 10 разів на Д7 і повернулося до початкового значення або нижче на Д14 і Д21 бо (Фігура 600). Аналогічну тенденцію спостерігали також для Т-клітин СО4 к.
СОг20 ТОВ ефективно знищує В-клітини ХЛЛ іп міїго і їп мімо
Ми також досліджували ефективність СО20 ТОВ у знищенні В-клітин лейкозу за допомогою аутологічних Т-клітин від пацієнтів 3 ХЛЛ, у разі якого В-клітинне пухлинне навантаження зазвичай високе, тоді як число Т-клітин низьке, а Т-клітинна функція може бути потенційно порушеною (Кіспез еї а). ЗБетіп. Сапсег Віої. 20(6). 431-438, 2010). МКПК, виділені з периферичної крові дев'яти пацієнтів з ХЛЛ, інкубували з однією високою дозою в 1000 нг/кг сОр20 ТОВ упродовж 48 годин. Як показано на фіг. Є1А, СО20 ТОВ ефективно знищує В-клітини
ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин. Для 2 показаних зразків В-клітинне лейкозне пухлинне навантаження складає 70 95 з 8,4 95 Т-клітин СО8- у МКПК для зразка пацієнта Мое1, ії 80 95 з 4,495 Т-клітин СО8- для зразка пацієнта Мо2. Очевидно, що з СО20 ТОВ можна досягти ефективного знищення В-клітин за дуже низьких співвідношень ефектора і мішені (1:8 і 1:18 для 2 показаних зразків). Знищення В-клітин ХЛЛ за допомогою аутологічних Т-клітин з боку СО20
ТОВ добре корелює з числом Т-клітин СО8-- (Фігура 618). Ми виявили, що вміст Т-клітин істотно варіювався (між 0,4 і 8 965 мононуклеарних клітин), і, на подив, ми виявили, що міра цитолізису
В-клітин у порівнянні зі значеннями до обробки добре корелювала із вмістом Т-клітин. Шляхом збагачення очищеними Т-клітинами СО8- МКПК ХЛЛ, в яких присутньо дуже мало аутологічних
Т-клітин, відбувалося ефективне знищення В-клітин лейкозу СО20 ТОВ Т-клітинно-залежним чином (Фігура 615). сбр20 ТОВ також ефективно скорочує число клітин ХЛЛ-лейкозу, прищепленого мишам (Фігура 62А). Коротко, мишам МО прищеплювали клітини лейкозу пацієнтів після прищеплення отриманих від пацієнтів аутологічних активованих Т-клітин, а обробку ініціювали після підтвердження стійкого приживлення лейкозу. ІГХ-забарвлення типових прикладів селезінок мишей показало успішне приживлення В-клітин лейкозу та аутологічних Т-клітин від пацієнтів з
ХЛЛ у мишей М5О. Після обробки однією дозою СО20О-ТОВ в 0,1 або 0,5 мг/кг можна було виявити дуже мале число В-клітин. Скорочення числа В-клітин також спостерігали у разі обробки ритуксимабом, тоді як для НЕК2-ТОВ, застосовуваного в якості ізотипового контролю, скорочення числа В-клітин не спостерігали. (Фігура 628В).
У контексті прогресу пухлин обробка СО20 ТОВ ефективно попереджає ріст пухлин В- клітинної лімфоми у присутності людських донорних МКПК. У мишей ЗСІЮ (важкий
Зо комбінований імунодефіцит) з трансплантованими людськими клітинами Віар розвивалися пухлини, що виявлялися, при обробці базовим розчином або тільки СО2О ТОВ на 12 день після інокуляції. Крім того, трансплантація МКПК уповільнювала ріст пухлини, але у таких мишей розвивалися пухлини, що виявлялися, на 25 день після інокуляції. Таким чином, СО20О ТОВ також ефективно перешкоджає росту пухлин іп мімо у присутності ефекторних клітин МКПК (Фігура 63).
Для ефективності СО2О ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії СО2О
Окрім відмінних вимог щодо Ес-області антитіла для активності СО2О ТОВ у порівнянні з традиційним анти-СО20 ї, можливо, відмінній залежності від пухлинного мікрооточення, для
СсО20 ТОВ також потрібен нижчий рівень експресії антигена для ефективного знищення В- клітин. Для клітин Віаб, які характеризуються високим рівнем експресії СО20О (Фігура 64А), порівнянне знищення клітин спостерігали з ритуксимабом і СО20 ТОВ (Фігура 648). Проте знищення клітин Маїт-б, 50-1 ії ОСІ-Гу19 з набагато нижчим рівнем експресії СО20 (Фігура 64А) досягалося тільки з СО20 ТОВ, тоді як з ритуксимабом знищення клітин виявлено не було (Фігура 64С). Оцінене число копій СО20 для цих клітинних ліній з низьким вмістом СО20О складає менше 500 на підставі даних зв'язування за Скетчардом і РАС5 у порівнянні з клітинами ВОАВ (дані не показано). Крім того, афінність моновалентного зв'язування СО2О-ТОВ з СО20О складає -50-100 НМ, що істотно менше, ніж афінність 1-5 нМ ритуксимабу (обидві визначені за
Скетчардом). В цілому, ефективність СО20-ТОВ узгоджується із зауваженням, що ініціація ТСК вимагає тільки низької зайнятості рецепторів, що відповідає 10-100 молекулам (Ригрпоо, М.А., еїаї. Маї Іттипої! 5:524-530, 2004; Іг/іпе, О..,еї а. Маїшге 419:845-849, 2002; 5Уукшем, У., еї аї.
Ітітипійу 4:565-571, 1996). сО20 ТОВ активний у присутності ритуксимабу та стероїдів
Оскільки ритуксимаб і комбінування його з хіміотерапією широко застосовують в лікуванні В- клітинних злоякісних пухлин у клінічних умовах, важливо досліджувати, як в такому контексті можна використовувати СО20 ТОВ, оскільки СО20О ТОВ і ритуксимаб націлені на один антиген.
Ми використовували ритуксимаб - ОАМА-неефекторний варіант ритуксимабу (ритуксимаб, що містить заміни залишків 265 і 297 на аланін (мутації ОАМА описані в патентах США Мо 7332581 і 8219149)), який тільки зв'язується з СО20, не маючи при цьому активності, пов'язаної зі знищенням В-клітин, згідно з дослідженнями на подвійно трансгенних щодо людських СО20/СО03 бо мишах (Фігура 640). Попередня обробка нормальних донорних В-клітин-мішеней такою інертною молекулою ритуксимабу, яка конкурує з СО20-ТОВ за зв'язування, мала мінімальний ефект на зниження активності СО20-ТОВ. За концентрацій ритуксимабу-САМА аж до 250 мкг/мл (5000-кратне перевищення рівня дози ЕС50О у 42 нг/кг) ми спостерігали тільки помірні зрушення в кривих доза-відповідь іп міго (менш ніж 7-кратна зміна ЕС50О, 42 проти 320 нг/кг). Примітно, що у разі такого режиму СО20 ТОВ залишається активним. Хоча ЕС50О для СО20-ТОВ зростала до «7 разів при підвищенні концентрації ритуксимабу-САМА, ступінь знищення В-клітин істотно не мінявся (Фігура 65А). Це узгоджується з нашими попередніми відкриттями, що для ефективності
СбО20 ТОВ потрібен дуже низький рівень експресії антигена або дуже низька зайнятість рецепторів. п мйго спостереження було повторено іп мімо з подвійно трансгенними щодо с03/С2020 мишами, яких спочатку оброблювали 2 або 10 мг/кг білка ритуксимаба-САМА, а після цього стимулювали СО20-ТОВ. У даному випадку ми показуємо іп мімо, що СО20 ТОВ залишається активним щодо скорочення числа В-клітин у мишей, спочатку оброблених ритуксимабом-САМА (Фігура 66). Ці результати свідчать про широкі можливості застосування в майбутньому в комбінованій терапії В-клітинних злоякісних пухлин.
СсО20 ТОВ є антитілом, яке рекрутує Т-клітини, а його ефективність залежить від активації Т- клітин. Також було проведено дослідження, щоб дізнатися, чи буде попередня обробка стероїдами, які потенційно можуть впливати на Т-клітинну імунну відповідь, впливати на активність СО20 ТОВ. Іп міго СО20 ТОВ зберігав активність щодо знищення В-клітин у присутності високої концентрації дексаметазону (Фігура 658В).
Доклінічна валідація СО20 ТОВ в якості потенційного виду терапії СО20--8-клітинних злоякісних пухлин у яванських макаків
Також проводили первинне дослідження ФКФД для СО20 ТОВ для яванських макаків. У однодозовому дослідженні, в якому З тварин одноразово внутрішньовенно оброблювали 1 мг/кг
СОг20 ТОВ, спостерігали повне виснаження В-клітин у крові (Фігура 67А), а також у селезінках і лімфатичних вузлах (Фігури 67В і 67С) через 7 днів після обробки антитілом. Первинні контрольні дані показано у вигляді середнього і стандартного відхилення для 4 оброблених базовим розчином тварин (Фігура 670). Явної втрати Т-клітин не спостерігали, оскільки Т- клітини СОв'- ії Т-клітини СО4-ж- були присутніми на порівнянному або більш високому рівні в порівнянні з контролем у разі розрахунку у вигляді 95 лімфоцитів. Активацію Т-клітин виявили в
Зо крові через 4 години після дозування. Втрати Т-клітин не спостерігали, а через 7 днів після обробки в крові було виявлено явно більше число Т-клітин СО8 ж (Фігура 67А).
Також досліджували довгострокову дію обробки СО20 ТОВ на імунні клітини в 4-тижневому дослідженні з повторними дозами, за яким йшов 8-тижневий період відновлення. Визначали число В- і Т-клітин у крові 4 оброблених тижневою дозою 1 мг/кг тварин, а також сироваткову концентрацію СО2О ТОВ, і будували графік для кожної окремої тварини за період в 77 днів (Фігура 68А). В усіх 4 тварин незабаром після обробки в крові переставали виявлятися В-клітини та не з'являлися знову, поки сироваткова концентрація СО2О ТОВ залишалася вище 100 нг/кг (тварина 4502 у порівнянні з тваринами 4001, 4002 і 4503). Число Т-клітин СО8»х, а також, у меншій мірі, Т-клітин СО4-ж- значно зростало після першої дози та поступово знижувалося в межах 25-150 95 початкової величини. В цілому, СО20 ТОВ має високу активність щодо скорочення числа В-клітин, не піддаючи при цьому ризику Т-клітини.
ФК властивості СО20О0 ТОВ узагальнено на фіг. 688 з даними по сироватковій концентрації сО20 ТОВ, виміряній в обох дослідженнях. Як показано у випадку дослідження з повторними дозами, СО20 ТОВ зберігало гарне експонування з близько 17 мл/день/кг під час першого дозування (ДО-Д7). Мішень-опосередкований кліренс був вищим під час першого дозування (До-
Д7), оскільки величина Сі знизилася до близько б мл/день/кг під час четвертого дозування (Д21-28).
Комбінування СО20 ТОВ з антагоністом РО-1І 1 у сингенній пухлинній моделі
Також досліджували іп мімо ефективність СО20 ТОВ у комбінації з антагоністом РО-Ї 1 (мишачим анти-РО-11 антитілом ізотипу Ідс2а, 25А1, з мутаціями САМА) у сингенній пухлинній моделі. У цьому дослідженні для створення сингенної пухлинної моделі використовували В- клітини мишачої лімфоми А20-пиСО20, які експресують на клітинній поверхні людський СО20 і мишачий РО-11 (дивіться, наприклад, Фігуру 69А). Застосовуваним СО20 ТОВ було мишаче 2Н7м16/2С11 ТОВ ізотипу І(дсг2а, що виробляється у форматі виступ-у-западину (КУН) (дивіться, наприклад, Аїм'еї! еї аї., У Мої Віо!., 270: 26-35, 1997), де плече "виступу" являє собою анти-СО020 2Н7м16, плече "западини" являє собою анти-СОЗ 2С11 (І ео єї а!., Ргос Маї! Асай 5сі О5А, 84: 1374-8, 1987). Застосовуваним антагоністом РО-Ї 1 було мишаче анти-РО-11 антитіло ізотипу
Іцос2а з мутаціями САМА в Ес-області (заміна залишків 265 і 297 на аланін; дивіться, наприклад, патенти США Мо 7332581 і 8219149). бо На день -7, 65 мишей ВаїБ/С підшкірно інокулювали в праву сторону грудної області 2,5 мільйонами клітин А2ОрРКК-СО20-сЕР в НВЗ5 в об'ємі 100 мкл (щоб не перевищити 200 мкл).
Мишей залишали для росту пухлин. Потім мишей зважували і проводили виміри 1-2 рази на тиждень, поки об'єм пухлин не досягав середнього значення приблизно 100-200 мму (приблизно через 7 днів після інокуляції). Потім тварин розділили на наступні чотири групи обробки: Група 1: 2,5 мільйонів А2О/СО020, базовий розчин, дм/ух3, ВВ, п-9; Група 2: 2,5 мільйонів А20/С020, анти-Ср2гохСОЗ Кан ТОВ (мишаче 2Н7м16-2С11 Ідс2), 0,5 мг/кг, дм/х3, ВВ, п-9; Група 3: 2,5 мільйонів А20/СО20, аРОІ1 (25А1, тідс2а ОБАМА), 10 мг/кг, їм/х3, ВБ, п-9; і Група 4: 2,5 мільйонів А20О/СО20, аРОІ1 (25А1, тідсг2а САМА), 10 мг/кг, їм/х3, ВБ ї анти-Ср2гохорз3з кан
ТОВ (мишаче 2Н7-2С11 Ідс2), 0,5 мг/кг, дм/х3, ВВ, п-9. Мишей, не включених в одну з наведених вище груп обробки внаслідок відмінного об'єму пухлин, умертвляли. Обробку починали на день 0, а усі дозування антитіла проводили внутрішньовенно в об'ємі 100 мл, як описано вище.
Пухлини вимірювали 1-2 рази на тиждень. Масу тіла вимірювали двічі на тиждень аж до 7 днів після останньої обробки. Якщо зниження маси не спостерігалося, масу більше не вимірювали. Якщо спостережуване зниження маси складало 215905, уражених мишей зважували щодня, і умертвляли, якщо зниження маси перевищувало або складало 20 95.
Клінічний огляд проводили двічі на тиждень упродовж усього дослідження, щоб відстежувати стан здоров'я тварин; будь-яку тварину з розміром або станом пухлини, які негативно позначалися на здоров'ї або активності тварини, умертвляли.
Як показано на фіг. 698, комбінована обробка СО20 ТОВ з анти-РО-1 1 антитілом (Група 4) продемонструвала несподіваний сингенний ефект інгібування росту пухлини в порівнянні з обробкою СО20 ТОВ, анти-РО-11 антитілом або тільки базовим розчином.
Комбінування СО20 ТОВ з антагоністом РО-1 в сингенній пухлинній моделі
Крім того, також досліджували іп мімо ефективність СО2О ТОВ у комбінації з антагоністом
РО-1 (мишачим анти-РО1 антитілом ізотипу Ідс2, 8Е11, з мутаціями САМА) у сингенній мишачій моделі В-клітинної лімфоми А2О/лиСО20. У цьому дослідженні застосовуваним СО20 ТОВ було мишаче 2Н7м16/2С11 ТОВ ізотипу Ідсг2а, а застосовуваним антагоністом РО-1 було мишаче анти-РО-1 антитіло ізотипу Ід2 з мутаціями САМА у Ес-області.
Клітини А2О мишачої В-клітинної лімфоми трансфікували для експресії людського СО20О і
Зо ЗФБ, після чого проводили сортинг окремих клітин для клонального відбору та розмноження для імплантації. Самиць мишей ВаїБр/с (Спагіе5 Кімег; Ноїїївіег, СА) віком 8-10 тижнів підшкірно інокулювали в праву сторону грудної області 2,5 мільйонами клітин А2О.пСО20-СЕР. Коли об'єм пухлин досягав середнього значення 100-200 мм3, мишей випадковим чином розподіляли по чотирьох групах обробки (п-9 мишей/групу), а обробку антитілом починали наступного дня 1:
Група 1 (2,5 мільйонів А20/СО20, базовий розчин, дм/х3, ВВ); Група 2 (2,5 мільйонів А20/С020, анти-СО20х0О03 КУН ТОВ (мишаче 2Н7м16-2С11 Ідс2), 0,5 мг/кг, дж/х3, ВВ); Група З (2,5 мільйонів А20/СО020, анти-РОТ (8Е11, тідсг2а САМА), 10 мг/кг, їхух3, ВБ); і Група 4 (2,5 мільйонів
А2О0/С020, анти-?РО1 (8Е11, тідб2а САМА), 10 мг/кг, їм/ух3, ВБ я анти-бО2гохорз кан тов (мишаче 2Н7м16-2С11 Ідс2), 0,5 мг/кг, дмих3, ВВ).
Мишей щотижня ВВ оброблювали базовим розчином або СО20 ТОВ в дозуванні 0,5 мг/кг упродовж З тижнів і/або анти-РО-1 антитілом в дозуванні 10 мг/кг ВВ під час першого дозування з подальшим ВЧ дозуванням З рази на тиждень упродовж З тижнів. (М-9 мишей/групу)
Як показано на фіг. 108А і 1088, комбінована обробка СО20 ТОВ з анти-РО-1 антитілом (Група 4) продемонструвала несподіваний сингенний ефект інгібування росту пухлини в порівнянні з обробкою СО20 ТОВ, анти-РО-1 антитілом або тільки базовим розчином.
Приклад 4. Отримання та характеристики типових СОЗ/ЕСКН5 ТОВ (гСКН5 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні --
ЕСКНУ5. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики анти-СОЗ антитіл, що містять анти-СОЗ плече та анти-РСКН5 плече (ЕСКН5 ТОВ). Як описано вище, ЕСКН5Ь ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у вигляді людського
І9С1, як було описано раніше (Аймеї! еї аї. 9). Мої. ВіоЇ. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї, очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали іп міїго, як було описано раніше (5ріе55 еї аї. Маї. Віотесппо!). 2013). Після відпалювання ЕСКН5О ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) і досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище. Анти-ЕСКН5 плече, застосовуване в отриманні ЕСКН5 ТОВ, було плечем анти-РСКН5 антитіла 157, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ МО: 268, і (в) домен МІ, що містить амінокислотну 60 послідовність ЗЕО ІЮ МО: 269. Анти-СОЗ плечі, досліджувані у разі отримання ЕСКН5 ТОВ,
включали ОСНТІмо, 40о5с і З8Е4М1.
Дані ЕСКН5 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СОв8-- (зв'язування СО3), а також активності, що оцінюється іп міго методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації
Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з ЕСКН5О ТОВ досліджували методом аналізу ЕАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС5 Т-клітини СОвж інкубували з різними концентраціями антитіл ЕСЕНЬ ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇда-РЕ; ВО Віозсіепсе) ще упродовж хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. Фігура 70 ілюструє результати іп міго аналізу зв'язування ЕБАС5З5 для БЕСКН5 ТОВ. Результати демонструють, що конкретна комбінація плеча анти-СОЗ антитіла ЗВЕ4М1 в парі з анти-ГсВН5Ь плечем 157 призводить до отримання антитіла ЕСКН5 з більш високою афінністю зв'язування щодо ефекторних клітин. 15 В. Іп міго аналіз знищення клітин-мішеней МОЇ Р-2 й активації Т-клітин
Створені ЕСКН5О ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню клітин- мішеней МОЇ Р-2, які експресують ЕСКНУЬ, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. п міго цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили СЕБЕ відповідно до протоколу виробника (Іпмйгодеп, МоС34554). Мічені карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕЗЕ) клітини-мішені та очищені Т-клітини СОвя- з людських МКПК змішували в співвідношенні 3:11 з або без ТОВ упродовж 48 годин. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5ж-2 95 ФБС жї- 1 мМ ЕДТО « пропідиум йодид (РІ).
Аналіз методом проточної цитометрії проводили на РГАСзЗСаїїриг в автоматичному режимі.
Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕ-/РІ негативних клітинах.
Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: до цитотоксичності (число живих клітин- мішеней м/об ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об
ТОВ) х 100. Як показано на фіг. 71А ії 718, ЕСКН5 ТОВ з ОСНТІм9 або З38Е4мМ!1 в якості анти-СОЗ плечей демонстрували робастне іп міго знищення клітин-мішеней МОЇ Р-2 у порівнянні з ЕСКН5
ТОВ, що містять 4005с в якості анти-СОЗ плечей.
Зо У випадку аналізу активації Т-клітин, Фігури 72А-720 демонструють, що БСКН5 ТОВ з
ОСНТІмМУ або 38Е4Мм1 в якості анти-СОЗ плечей були здатні робастним чином індукувати Т- клітинну активність іп мйго в порівнянні з ЕСЕН5 ТОВ, що містять 4005с в якості анти-СОЗ плечей. У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- змішували в присутності або відсутності ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсієпсе, 555634), СОб69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) ії СО107а-АІеха-РІногб47 (еВіобзсіепсе, 51-1079). В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СО8-РІТС і СОб69-РЕ клітини фіксували та пермеабілізували розчином Суїоїйх/СуїоРепт (ВО Віобсіепсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти-гранзим В-АІеха-РІшогб47 (ВО Віоб5сіепсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-СО69-, СО8-С20107аз і СО8-СОбо9кгранзим Вк.
Приклад 5. Отримання та характеристики типових СОЗ/НЕК2 ТОВ (НЕКЗ2 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні --
НЕКЗХ. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики анти-СОЗ антитіл, що містять анти-СОЗ плече і анти-НЕК2 плече (НЕК2 ТОВ). Як описано вище, НЕК2 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у вигляді людського
ІДС1, як було описано раніше (АїмеїЇ еї аїЇ. У. Мої. Віої. 270: 26-35, 1997). Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчників китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали іп міїго, як було описано раніше (Зріе55 еї а). Маї. ВіоїесппоЇї. 2013). Якщо отримання ТОВ-антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло містило мутацію аглікозилювання, наприклад, в залишку
М297 (наприклад, М2970), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією і було нездатне ініціювати антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). Після відпалювання НЕК2 ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) ії досліджували методом аналітичної гель-фільтрації, мас-спектрометрії та електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище. Одне анти-НЕК2 плече, застосовуване в отриманні НЕК2 ТОВ, було плечем анти-НЕКЗ2 антитіла пи405, що містить (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність «ЕО ІЮ МО: 270, і (6) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮО МО: 271. Було отримано додаткові НЕК2 ТОВ для бо націлювання на різні області позаклітинного домену (ПКД) НЕК2. Анти-НЕК2 антитіло 2С4 застосовували в якості анти-Нег2 плеча, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 593, і (б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність ЗЕ ІЮ
МО: 594. Іншим анти- НЕКЗ антитілом, застосовуваним в якості анти-НЕК2 плеча, було анти-
НЕКЗ антитіло 7С2, що містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність зХЕО ІЮ
МО: 595, і (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність БЕО ІЮ МО: 596. Інші анти-
НЕК2 плечі, застосовувані для отримання НЕК2 ТОВ, включали афінні варіанти пи405 - пи405.91А і пи405.У100А (описані в патенті США 7435797).
Дані НЕК2 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СО8-- (зв'язування СОЮЗ) і клітинами ЗКВКЗ (зв'язування Нег2), а також активності, що оцінюється іп міго методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з НЕК2 ТОВ досліджували методом аналізу ГАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС5 клітини Чигкаї (для антигена СОЗ), людські клітини СО8- (для антигена СОЗ) або 5КВКЗ (для антигена Негг2) інкубували з різними концентраціями антитіл НЕК2 ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пидса-РЕ, ВО Віозсіепсе; або анти- пиїда-АїІехагіногб47, Зошційегп Віоїесп) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ГАС5. Середнє геометричне значення флуоресценції отримували методом проточної цитометрії. Фігури 73, 76А, 78А-78С, 79А і 80А-80В ілюструють результати іп міго аналізу зв'язування ГАС5 для НЕК2 ТОВ. Декілька плечей НЕКЗ, які зв'язуються з різними областями НЕК2, досліджували в комбінації з декількома плечима СОЗ, які зв'язуються з різними областями СОЗє, щоб отримати характеристики зв'язуючих властивостей для кожної комбінації. На фіг. 76А наведено кристалічну структуру ПКД НЕК2 і
СОЗе і виділено області, з якими зв'язуються різні плечі НЕК2 і СО3. Антитіло пи405 НЕК2 відомо як трастузумаб і зв'язується з епітопом у домені ІМ НЕК2, який є областю білка, розташованою найближче до мембрани. Рекомбінантне гуманізоване мишаче антитіло 204 (пиМАБ 2С4), також відоме як пертузумаб, зв'язується з епітопом у домені ЇЇ НЕК2, який знаходиться в 50 ангстремах від місця зв'язування пи405. Пертузумаб (РЕКОУЕТАФ),, Сепепіесйі,
Іпс, Боцій Зап Егапсізсо) є першим у новому класі агентів, відомих як інгібітори димеризації НЕК
Зо (НОЇ), а його функція полягає в інгібуванні здатності НЕК2 формувати активні гетеродимери або гомодимери з іншими рецепторами НЕК (такими як ЕСЕК/НЕКІ, НЕК2, НЕКЗ ї НЕКАЯ) (Нагагі апа Магаєп. Опсодепе 19:6102-6114, 2000; Магаєп апа біїм/КомеКі. Маї. Веу. Мої. Сеї! Віої. 2:127- 137, 2001; Бім/комуеКі. Маї. Бігисі. Віої. 10:158-159, 2003; Сно єї аЇ. Маїште 421:756-60, 2003; і
Маїїк єї а. Рго. Ат. бос. Сапсег Вевз. 44:176-177, 2003). Анти-НЕК2 мишаче антитіло 7С2 зв'язується з епітопом у домені І НЕК2 (публікація згідно РСТ Мо УМО 98/17797), який знаходиться в 100 ангстремах від області НЕК2, що зв'язується пи405 (Фігура 76А).
Крім того, досліджували афінність зв'язування НЕК2 ТОВ з декількома анти-СОЗ плечима.
Одне з даних анти-НЕК2 плечей комбінували з високоафінними, націленими на людський СОЗ плечима, такими як 5РЗ4 і 38Е4мМ1. Інші комбінації НЕК2 ТОВ включали низькоафінні, націлені на людський СОЗ плечі 4005с або націлене на мишачий СОЗ плече 2С11. ОСНТІмаО зі своїм анти-СОЗ плечем і пи405 зі своїм анти-НЕК2 плечем, що називаються у даному документі
НЕК?2 ТОВ (ОСНТІмМ9/пи405) або НЕК2 ТОВ, порівнювали з анти-НЕК2 антитілом трастузумабом і фрагментами трастузумаб-бар у конкурентному аналізі за Скетчардом (Ватіге2-Саїтозг7і єї аіІ. Маште Іттипоіоду. 12: 1159-1166, 2011). У цьому аналізі зв'язування з
ЗКВА-3 визначали за конкурентним зв'язуванням Бар !25І-трастузумабу з трастузумабом, трастузумабом-Рар або біспецифічним НЕК2 ТОВ. Фігура 74А ілюструє результати іп мйго конкурентного аналізу за Скетчардом для НЕК2 ТОВ.
В. Іп міго аналіз знищення клітин-мішеней 5КВЕЗ і МСЕ7 й активації Т-клітин
Комбінації НЕК2 ТОВ одного з трьох анти-НЕК2 плечей (пи405, 2С4 і 702) з будь-яким високоафінним З8Е4мМ1 або низькоафінним 4005с анти-СОЗ плечем досліджували іп міго щодо їх здатності опосередковувати цільове знищення клітин 5КВАЗ або МСЕ7, які експресують
НЕКЗ2 (Фігура 77). Іп міго активність пи405 ТОВ з будь-яким анти-СОЗ плечем виявилася ефективнішою, ніж у разі 2С4 і 7С2 ТОВ щодо опосередкування максимального знищення клітин
ЗКВЕЗ і МСЕ7 згідно з отриманими значеннями ЕС5О (Фігура 78). Ця активність знищення також залежала від застосовуваного плеча СОЮЗ. Комбінація анти-СОЗ плеча З8Е4Мм1 з будь-яким із анти-НЕК2 плечей пи405, 2С4 або 7С2 була ефективнішою, ніж комбінації 4055с НЕК2 ТОВ (Фігура 79). Додаткове дослідження комбінацій 6 НЕК2 ТОВ виявило, що їх активність щодо цільового знищення клітин не залежить від рівня експресії НЕКЗ2 у клітинах-мішенях. Фігура 80 ілюструє, що НЕК2 ТОВ не проявляли вибірковості щодо клітин-мішеней 5КВЕКЗ з високою бо експресією НЕКІ2 у порівнянні з клітинами-мішенями МСЕ7 з низькою експресією НЕК2. В той же час, активність НЕК2 ТОВ залежала від афінності анти-НЕК2 плеча щодо НЕКЗ (Фігура 81).
Низькоафінні НЕК2 ТОВ зберігали активність у разі клітин МСЕ7 з низькою експресією НЕКЗ і були нездатні вибірково знищувати клітини ЗКВКЗ з ампліфікованим НЕКЗ (Фігура 82).
Також НЕК2 ТОВ досліджували щодо специфічності анти-НЕК2 по відношенню до відповідних епітопів НЕК2. Знищуюча активність пи405-40025с НЕН2-ТОВ була обмежена у разі комбінування із зростаючими концентраціями трастузумабу (пи405). При цьому на ефективність трастузумабу не впливало комбінування пи405 ТОВ з антитілом пи405 (Фігура 83). На противагу цьому, цільове знищення клітин, опосередковане 2С4-40055с або 7С2 З38Е4Мм1, блокувалося у разі спільного введення бівалентних моноспецифічних антитіл пертузумабу (2С4) або 7С2, відповідно (Фігура 83). Коли проводили дослідження додаткових анти-НЕК2 плечей в декількох аналізах афінності, усі клони, що демонструють високу або середню активність НЕК2
ТОВ, конкурували з трастузумабом або пертузумабом (Фігура 84). Щоб визначити кандидатні
ТОВ для проведення іп мімо аналізу, високо- (З8ВЕ4М1, З8Е4 і 5РЗ4) і низькоафінні (4005с і 2С11) плечі СОЗ досліджували іп міго з мишачими гуманізованими Т-клітинами СОЗ-- у комбінації з анти-НЕКЗ2 плечима пи405, 2С4 і 7С2 (Фігури 85-86). Після цього аналізу на підставі знищуючої активності було відібрано три кандидатні ТОВ для додаткового дослідження характеристик іп мімо: пи405-5Р34, пи405-2С11 ії 2С4-38Е4. Обробка тварин, які експресують НЕКЗ2 і мають пухлину, пи405-2С211 НЕК2 ТОВ призводила до підвищення числа клітин СО45-- і СОв- пухлини вже через 4 години після обробки. У ході додаткового аналізу в оброблених НЕК2-ТОВ пухлинах виявили підвищення числа ІЕМуж і РОїя-СОвя Т-клітин, а також збільшення присутності регуляторних Т-клітин (Тгед) (Фігура 878). Виявлене збільшення кількості імунних інфільтратів у пухлинах також корелювало зі зниженням об'єму пухлин у оброблених НЕК2-ТОВ тварин у порівнянні з контрольною обробкою базовим розчином (Фігура 87А). На фіг. 88А анти-
НЕК2 плече пи405 у комбінації з низькоафінним анти-СОЗ плечем 2С11 або високоафінним анти-СОЗ плечем 5РЗ4 призводили до регресії пухлин у трансгенних щодо НЕК2 мишей. Проте цей ефект не спостерігали з більш низькоафінним анти-НЕК2 плечем 2С4 у комбінації з високоафінним анти-СОЗ плечем З8Е4 (Фігури 884-888).
Також проводили порівняння НЕК2 ТОВ з бівалентним трастузумабом і фрагментами трастузумаб-Рар щодо його здатності безпосередньо інгібувати проліферацію 5КВКЗ. Клітини-
Зо мішені 5КВЕЗ, які експресують НЕК2, висівали в 96-лункові планшети при щільності 5х103 клітин/лунку та інкубували упродовж ночі для приєднання клітин перед обробкою вказаним антитілом або фрагментом антитіла. Проліферацію/життєздатність клітин аналізували через 6 днів після обробки методом люмінесцентного аналізу життєздатності клітин СЕ ТІТЕКОСЇ ОО (Рготеда, Мадізоп, УМІ). Результати цього аналізу наведено на фіг. 74В. Окрім цього, проводили додатковий іп міго аналіз цитотоксичності з трастузумабом, трастузумабом, що виробляється в
Е. соїї, і НЕК2 ТОВ, щоб визначити їх здатність індукувати опосередковану МК-клітинами антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) (ЧЧеПегіє Тгепав5 (іп
Рпагтасоїодіса! всіепсев. 30: 356-362, 2009; біттоп5 еї аї. дУоштаї ої Іттипоіодіса! Меїносдв. 263: 133-147, 2002). Антитіла, що виробляються в Е. сої, не є глікозильованими, що призводить до порушення зв'язування Есук, необхідного для опосередковування АЗКЦ. Аналіз цитотоксичності проводили як у ЧУипЧйа еї а. (Сапсег Кезеагсп. 70: 4481-4489, 2010) за допомогою набору для визначення цитотоксичності; ЛДГ (Коспе, Мапппеїт, Сегптапу). Коротко, лізовані клітини виявляли за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ) через 4 години після обробки певним антитілом. Результати наведено на фіг. 7460.
Створені НЕК2 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню клітин- мішеней 5КВКЗ, які експресують НЕК, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. п міго цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕБЕ) відповідно до протоколу виробника (Іпмігодеп, МеС34554). Мічені СЕБЕ клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- з людських МКПК змішували в певному співвідношенні ЕТ (як зазначено в підписах до фігур) з або без ТОВ упродовж 24 годин. У кінці інкубації клітини піднімали трипсином і збирали з планшета. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5ж2 95 ФБС з 1 мМ ЕДТО «5 пропідиум йодид (РІ). Аналіз методом проточної цитометрії проводили на ЕАСзСаїїриг в автоматичному режимі.
Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕчЧ/РІ негативних клітинах.
Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: до цитотоксичності (число живих клітин- мішеней м/об ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об
ТОВ) х 100. Як показано на фіг. 75, НЕК2 ТОВ демонструвало робастне іп міго знищення клітин- мішеней ЗКВЕЗ у порівнянні з НЕК2 ТОВ, що містить будь-який афінний варіант пи405 91А або
У100А в якості анти-СОЗ плеча (ЕС5О для пи405/0СНТ1ТмМо ТОВ-0,1 нг/кг; пи405.91А/ЮСНТІТм9 60 ТОВ-25,5 нг/кг; пи405.М100А/ЛОСНТІТмМО ТОВ - не визначається).
Крім того, афінність зв'язування варіантного анти-НЕК2 пи405 (4 нМ) з позаклітинним доменом (ПКД) НЕКЗ2 вище, ніж з плечима НЕКЗ2 2С4 (2,0 нМ) і 7С2 (1,7 нМ), що показано на фіг. 76ЩВ. Крім того, Фігура 76С показує, що пи405 НЕК2-ТОВ є ефективнішим медіатором цільового знищення клітин МСЕ7, ніж 204 НЕК2-ТОВ ї 702 НЕК2-ТОВ. Додатково проводили аналіз кінетики знищення, індукованого НЕК2 ТОВ. Як видно на фіг. 94А, через 4-12 годин не було виявлено будь-якої істотної активності знищення. Робастне знищення було виявлене через 24 години, а активність знищення зростала з часом. Як показано на фіг. З0А-90С і 92С, додаткове порівняння анти-СОЗ плечей пи405 НЕК2-ТОВ продемонструвало ефективність різних клонів в опосередкуванні знищення клітин 5КВКЗ, які експресують НЕК2. Зокрема, два
НЕК2 ТОВ, пи405/38Е4с і пи405/4005с, несподівано виявилися настільки ж ефективними в опосередковуванні знищення клітин або навіть кращими, як і НЕК2 ТОВ пи405/5Р34 (Фігури 908 і 906).
У випадку аналізу активації Т-клітин, Фігура 89 ілюструє, що НЕК2 ТОВ було здатне робастно індукувати активацію Т-клітин іп міго в порівнянні з НЕК2 ТОВ, що містить будь-який афінний варіант пи405 91А або МУ100А в якості анти-НЕК2 плеча. Три аналізовані анти-СОЗ плеча (5Р34, З8ЕЯ4с і 4005с) пи405 НЕК2-ТОВ демонстрували різні афінності зв'язування щодо антигена СОЗ на людських Т-клітинах СОв8', як показано на фіг. 91А. При цьому всі три НЕК2-
ТОВ були здатні опосередковувати активацію Т-клітин СО8-- (Фігура 918). Додатковий аналіз здатності анти-СОЗ плечей З8Е4 і ЗВЕ4с пи405 НЕК2-ТОВ опосередковувати активацію Т-клітин
СОвя наведено на фіг. 920. Додатково досліджували кінетику активації Т-клітин, індукованої
НЕКЗ2 ТОВ. Ранні ознаки активації Т-клітин (СО69) з'явилися через 4 г після початку обробки
НЕКЗ2 ТОВ. При цьому пізні маркери активації (позаклітинний СО107а) були виявлені пізніше - через 24 години (Фігура 94А). Крім того, активацію Т-клітин не виявляли через 48 годин, якщо клітини СО8-- інкубували з НЕК2 ТОВ або клітинами-мішенями, які не експресують людський
НЕКЗ (клітини ВОАВ). Робастну активацію Т-клітин спостерігали, коли клітини 5КВКЗ НЕК2- використовували в якості мішеней у супроводі вивільнення цитотоксичних гранул (Фігура 9ЗА).
Також ми досліджували здатність НЕК2 ТОВ індукувати знищення клітин-мішеней ВТА74 і активувати Т-клітини для наступних п'яти співвідношень ефекторних Т-клітин СОв8- і клітин- мішеней: 1:5, 1:2, 1:1, 3:1 ї 5:1. Цей експеримент виявив, що цитотоксичність, визначувана за
Зо вивільненням ЛДГ, істотно знижувалася за рахунок титрування ефекторних клітин; при цьому, навіть при співвідношенні Е:Т «1:11 виявляли слабкий сигнал ЛДІ і робастну активацію Т-клітин (Фігура 94В).
У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8ж- змішували в присутності або відсутності ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсієпсе, 555634), СОб69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) і СО107а-АІеха-Ріногб47 (еВіозсіепсе, 51-1079). Необов'язково, клітини забарвлювали
СО8-РІТС і СО69-РЕ, а активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-С0О69ч- в клітинах СОвж. В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СО8-РІТС і
СОб69-РЕ клітини фіксували та пермеабілізували розчином Суюйх/СуоРегт (ВО Віозсіепсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти-гранзим В-АІеха-РІногб47 (ВО
Віозсіепсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-СО0107атк.
Іншим способом визначення Т-клітинно-залежної цитотоксичності для НЕК2 ТОВ (СнНТТмо/пи405), є аналіз екзоцитозу гранул. Фігура 93В ілюструє результати для розчинного перфорину (Сеї! зЗсіепсе5), гранзиму А ії гранзиму В (еВіозсіепсе), виявлених у середовищі для росту методом ІФА відповідно до протоколів виробника. У цьому аналізі застосовували контрольне ТОВ (10 нг/кг), яке містить таке ж СОЗ3- плече, що і НЕК2 ТОВ, але має нерелевантне цільове плече, або НЕК2 ТОВ (10 нг/кг). Антитіла окремо інкубували упродовж 18 годин з клітинами-мішенями 5КВЕКЗ і ефекторними мононуклеарними клітинами периферичної крові (МКПК), які були виділені з крові здорових волонтерів за допомогою середовища для сепарації лімфоцитів (МР Віотеаісаі5, Боїоп, ОН). Іп мійго цитотоксичність визначали за вивільненням ЛДГ, як описано вище. Проводили серію експериментів по апоптозу з НЕК2 ТОВ (1 нг/кг), ефекторними МКПК і клітинами-мішенями 5КВКЗ. Через 24 години після обробки екзоцитоз гранул відповідав істотному індукованому НЕК2 ТОВ підвищенню активності каспази 3/1 (аналіз САБРАБЕ-ОЇ ОБ 3/7, Рготеда), апоптозу (аналіз виявлення загибелі клітин ЕІ ІБАР,
Коспе) і цитотоксичності, визначуваній за вивільненням лактатдегідрогенази (ЛДГ), як описано вище (Фігура 93С).
Здатність НЕК2 ТОВ індукувати знищення трансфікованих НЕК2 або вектором клітин ЗТ3 визначали за допомогою вищезгаданого ЛДГ-аналізу цитотоксичності, при цьому через 19 годин не було виявлено знищення ЗТ3-клітин; на противагу цьому, трансфіковані НЕК2 3Т3-клітини бо знищувалися дуже ефективно (Фігура 930). Аналіз знищення модифікували так, щоб блокувати зв'язуюче НЕК2 плече за допомогою Бар трастузумабу (1 мкг/мл) або розчинного позаклітинного домену НЕК2 (ПКД НЕК) (1 мкг/мл), що призвело до ефективного інгібування активності знищення через 24 години (Фігура 93Е). Щоб підтвердити Т-клітинну залежність знищення, клітини СОЮЗ. очищували від МКПК, використовуючи мікрогранули СОЗ- від Мінепуї (мо130-050-101). Фігура 93Е ілюструє, що очищення призвело до втрати активності щодо цільового знищення клітин через 19 годин у присутності НЕК2 ТОВ згідно з даними аналізу
ЕАС5Б.
НЕКЗ2 ТОВ індукує проліферацію Т-клітин
Щоб дослідити, чи індукує НЕК2 ТОВ проліферацію Т-клітин, спільно культивували Т-клітини
СОвх, клітини-мішені (ЗКВКЗ) і 0,1 мкг/мл НЕК2 ТОВ з подальшим культивуванням Т-клітин у відсутності клітин-мішеней і НЕК2 ТОВ. Проліферацію Т-клітин визначали на З день методом проточної цитометрії у вигляді розведення СЕБЕ у клітинах СО8ч/РІ- з клітинним діленням.
Через З дні 75 95 Т-клітин, оброблених НЕК2 ТОВ і клітинами-мішенями, проходило клітинне ділення, як показано на фіг. 95А. Число індукованих НЕК2 ТОВ Т-клітин оцінювали шляхом мічення очищених Т-клітин СО8-СЕЗЕ відповідно до протоколу виробника (Іпмігодеп,
МоС34554). СЕБЕ-мічені Т-клітини СО8-- інкубували з клітинами-мішенями в присутності або відсутності ТОВ упродовж 19 годин. Т-клітини збирали, промивали і культивували упродовж 2-7 днів (КРМІ-10 95 ФБС). Число живих клітин СО8- (СО8-/РІ-) і відсоткову долю клітин зі зниженою яскравістю СЕ5БЕ визначали методом ЕАС5. Згідно з Фігурою 95В число клітин не збільшилося. Додаткове збагачення середовища для росту 1-2 (20 нг/кг)у призвело до появи сигналу, що відповідає виживаності клітин СО8'ж, а робастну проліферацію Т-клітин виявляли тільки у тому випадку, якщо їх піддавали дії НЕК2 ТОВ і клітин-мішеней (Фігура 95С). Важливо, що не було виявлено комунального ефекту для клітин, які не експресують мішень, в умовах, коли більшість клітин НЕК2 ж в культурі було знищено. НЕК2 ТОВ індукувало проліферацію та поліклональну експансію Т-клітин, що може мати критичне значення для ампліфікації інфільтруючих пухлину лімфоцитів.
Активність НЕК2 ТОВ корелює з рівнем експресії НЕКАЗ у клітинах-мішенях
Щоб дослідити взаємозв'язок між числом копій мішені та активністю ТОВ, відбирали панель ліній ракових клітин із наперед визначеним числом рецепторів НЕК2 на клітинній мембрані
Зо (Адийаг єї а Опсодепе. 18:6050-62, 1999). Рівні експресії білюа НЕК2 у НЕК2- негативній клітинній лінії (ВОАВ СОС), З клітинних лініях з низьким вмістом НЕК2 (МОА435, МОА231, МСЕ?) і З клітинних лініях, що характеризуються ампліфікацією/надекспресією НЕК2 (МО453, 5КВКЗ,
ВтТ474), визначали методом вестерн-блотінгу (Фігура 96А). НЕК2-негативні, НЕК2-низьковмісні та НЕК2-надекспресуючі клітинні лінії інкубували з НЕК2 ТОВ і з ефекторними МКПК у співвідношенні Е:Т 25:11 упродовж 26 годин. Для цієї часової точки визначали цитотоксичність методом аналізу вивільнення ЛДГ. Фігура 968 ілюструє, що клітини з ампліфікацією/надекспресією НЕК2 були значно чутливішими до опосередкованого ТОВ знищення (р-0,015, Іі-критерій) і ефективно лізирувалися в концентраціях від фемтомолярних до низьких пікомолярних (ЕС5О-0,8-3 пМ). Клітинні лінії, які експресують низькі рівні НЕК2, були значно менш чутливими до антитіла НЕК2 ТОВ (ЕС50-33-51 пМ). Навіть «1000 копій антигена- мішені було достатньо для підтримки знищення Т-клітинами.
Для досліджень, проілюстрованих на фіг. 960-960, лінія клітин МСЕ7 або лінія клітин ВОАВ разом з клітинами 5КВКЗ виконували роль мішеней у присутності НЕК2 ТОВ в одному аналізі знищення. У цьому аналізі клітини МСЕ7 або ВОАВ мітили СЕ5Е і змішували з 5БКВКЗ і МКПК (ЕТ 20:11) з подальшою обробкою упродовж 19 годин НЕК2 ТОВ. Клітини забарвлювали анти-
НЕК2 АРС і РІ. Фігура 96С ілюструє відсоткову долю живих клітин З5КВЕКЗ (високий вміст НЕК2,
РІ-У ї МСЕ7 (СЕБЕ, РІ-У, виявлених методом РАСЗ і нормованих відносно флуоресцентних гранул. Для клітин МСЕ? не було виявлено знищення за ЕС50, що відповідає знищенню 5КВК3.
Показано відсоткову долю живих клітин 5КВКЗ (високий вміст НЕК2, РІ-) ї ВОАВ (СЕБЕ кРІ-), виявлених методом РАС5З і нормованих відносно флуоресцентних гранул. Не було виявлено значного знищення клітин ВОАВ за будь-якої концентрації НЕК2 ТОВ (Фігура 960).
Дуже низької зайнятості мішеней вистачає для активності ТОВ
Далі розраховували зайнятість НЕК2 за ЕС5О для НЕК2 ТОВ, використовуючи формулу
ІОМОЇКд (де О - лікарський препарат, а Кд для НЕК2 ТОВ складала 5,4 нМ). Число копій НЕК2 було визначене раніше (Адийаг еї а) Опсодепе. 18: 6050-6062, 1999). Величини ЕС5О0 розраховували за даними доза-відповідь на фіг. 978. Фігура 96Е ілюструє, що в усіх досліджуваних лініях клітин менше 1 95 зайнятості мішеней було достатньо для ефективного знищення. У разі ліній клітин з високою експресією НЕКЗ2 необхідна зайнятість була ще нижчою (0,01-0,05 965). Розрахована абсолютна кількість НЕК2 ТОВ, зв'язаного з НЕК2 за ЕС5БО, бо складала всього 10-150 для клітинних ліній з низькою експресією. Ці результати демонструють високу ефективність НЕК2 ТОВ і узгоджуються з дослідженнями по стимуляції ТСК, що дозволяє припустити, що для запуску Т-клітинних відповідей необхідно задіяти усього 1-25 ТОВ (Ігміпе еї аІ. Маїшге. 419: 845-849, 2002; Рибпоо еї аї. Маїшгте Іттипоіоду. 5: 524-530, 2004; зЗукиїем еї аї. Іттипйу. 4: 565-571, 1996). Ефективність НЕК2 ТОВ була стабільною в діапазоні від низького пікомолярного до фемтомолярного. Крім того, всього 10-500 ТОВ, зв'язаних з
НЕК, було достатньо, щоб індукувати значну іп міго цитотоксичність. Всього «1000 копій НЕК2 на плазматичній мембрані було достатньо, щоб індукувати знищення. Ці дослідження також продемонстрували кореляцію між рівнями експресії мішеней і іп міго чутливістю до НЕК2 ТОВ.
НЕК2 ТОВ ефективно знищує НЕК» ракові клітини, що не піддаються анти-НЕКЗ терапії
Далі досліджували лінії клітин, які, як було показано раніше, експресують високі рівні НЕК2, але не чутливі до прямої клітинної дії трастузумабу та лапатинібу іп міго (дипнйа еї аїЇ., Сапсег
Сеїї, 15:429-40, 2009; Оипнйа еї аЇ. Вгеабзї Сапсег Ке5 Тгеаї, 2010). Для деяких ліній клітин активація шляху РІЗК внаслідок набутих активаційних мутацій у каталітичній субодиниці РІЗК (КРІ 4, НСС202) або внаслідок втрати РТЕМ (НСС1596) може призводити до резистентності.
Панель з шести ліній клітин (5 раку молочної залози, 1 раку легенів) досліджували щодо вивільнення ЛДГ як показника цитотоксичності у присутності ефекторних МКПК у співвідношенні 101 ї НЕК?2 ТОВ упродовж 19 годин. ЕС5О для опосередкованого НЕК2 ТОВ знищення відповідала фемтомолярному або низькому пікомолярному діапазону (Фігура 97А). Батьківські та стійкі до Т-ОМІ1 клони ВТ474-М1 оброблювали Т-ОМІ упродовж З днів. Для цієї часової точки визначали життєздатність клітин за допомогою СЕ ТІТЕКОСГОФ (Фігура 978). Дані по чутливості ліній клітин до Т-ОМІ1 публікувалися раніше (Чипна еї аїЇ. Вгеа5і Сапсег Кев Тгеаї. 2010; І емів РпНїрз єї аІ. Сапсег Везєагсі. 68: 9280-9290, 2008). Для порівняння батьківські та стійкі до Т-ОМІ клони ВТ474-М1 оброблювали НЕК2 ТОВ у присутності ефекторних Т-клітин
Сов у співвідношенні 3:11 упродовж 24 годин. Цитотоксичність визначали методом аналізу
ЕАСЗ5 (Фігура 97С). Крім того, НЕК2 ТОВ ефективно знищувало НЕКа2-- клітини раку легенів. У разі застосування двох незалежних моделей клітинних ліній КРІ 4 і ВТ474 (Фігура 978-97С) набута стійкість до Т-ЮОМІ1 не впливала на чутливість до НЕК2 ТОВ.
Активація активності знищення Т-клітин за допомогою НЕК2 ТОВ залежить від експресії
НЕК, але не залежить від сигнального шляху НЕК2, що дозволяє припустити, що НЕК2 ТОВ може виявитися ефективним у лікуванні пухлин, які не піддаються існуючим на сьогодні видам анти-НЕКА терапії. Відповідно, дані продемонстрували однакову активність у разі обробки ліній клітин з множинною резистентністю до трастузумабу/лапатинібу і чутливих клітин.
Резистентність у цих клітинах досягається різними механізмами дії на шлях НЕК2.
Представлені у даному документі дані дозволяють припустити, що перемикання на альтернативний механізм дії шляхом застосування НЕК2 ТОВ в широкому сенсі може дозволити здолати стійкість до кон'югатів антитіло-лікарський препарат (наприклад, Т-ОМ'І), націлених низькомолекулярних інгібіторів (наприклад, лапатинібу) і терапевтичних моноклональних антитіл, які блокують шлях сигналізації (наприклад, трастузумабу).
Фармакокінетика НЕК2 ТОВ у щурів
Щоб оцінити фармакокінетичний (ФК) профіль НЕК2 ТОВ, використовували щурів Спрег-
Доулі. Тварин розподіляли по наступних двох групах: Група 1: НЕК2 ТОВ (10 мг/кг, одна ВВ, п-4); Група 2: трастузумаб (10 мг/кг, одна ВВ, п-:4). Зразки брали у 4 щурів на групу в певні часові точки упродовж 35 днів після дозування. З яремної вени набирали приблизно 0,2 мл цільної крові (під наркозом СО2/О2). Зразкам давали згорнутися та центрифугували при охолодженні (5 "С упродовж 10 хвилин при 2000 х 4), щоб отримати сироватку. Проводили аналіз зразків сироватки щодо людського ІдсС методом ІФА, в якому застосовували мікротитрувальний планшет укритий ослячим анти-пиЕс, для захоплення гуманізованих анти-
НЕК? антитіл у циркуляції і козине анти-пиЕс-НЕР (що адсорбується мишами) для виявлення.
ФК параметри визначали 2-компартментним методом (Модель 7) за допомогою УМІММОМ МФ), версія 5.2.1 (Рпагзідні Согр., Мошипіаіїп Мієм, СА). НЕК2 ТОВ перехресно не реагує з щурячим
СОЗ або щурячим НЕКЗ2 і демонструвало двофазний розподіл, типовий для Ідс1, з короткою фазою розподілу та повільною фазою елімінації (Фігура 98). Як кліренс, так і час напіввиведення НЕК2 ТОВ були такими ж, як у трастузумаба, і відповідали очікуваному діапазону типового ІдДО1 у щурів.
НЕКЗ2 ТОВ інгібує рост пухлин іп мімо у імунодефіцитних мишей
Іп мімо ефективність НЕК2 ТОВ досліджували на мишах МОЮ-5СІОЮ, у яких були відсутні ендогенні функціональні Т- і В-клітини і які мали знижені рівні клітин МК, ОС ії макрофагів. У цьому експерименті мишам МОБ/5СІЮ (МО0.СВ17-Ргкасзсіа/у, дхаскзоп Г арх Уме5|)) підшкірно імплантували 0,36 мг гранули естрогену з 60-денним періодом вивільнення (Іппомаїме Кезеагсп бо ої Атегіса) за 1-3 дні до інокуляції клітин у протилежний до пухлинної інокуляції бік. На 0 день ін'єктували 5х105 клітин МСЕ7-пео/НЕК2, самих або разом з 10х105 нестимульованих людських
МКПК від одного або двох здорових донорів (МКПК 1, 2), у НВ55-матригелі в праві 2/3 жирових тканини молочної залози. Інокульованих мишей розподіляли по наступних п'яти групах: Група 1: базовий розчин (контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дм/К х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-5-10); Група 2:
МКПКО) (МКПК (1) ж контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дж/К х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-:5-10); Група
З: МКПК (1) ї4 НЕК2 ТОВ (МКПК (1) 4 НЕКЗ2 ТОВ, 0,5 мг/кг, джмукК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-5- 10); Група 4: МКПК(2) (МКПК (2) т контрольне ТОВ, 0,5 мг/кг, дмуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-5-10); і Група 5: МКПК (2) ї НЕК2 ТОВ (МКПК (2) ї- НЕК2 ТОВ, 0,5 мг/кг, дм/кК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-5-10). Першу обробку проводили через 2 години після інокуляції. Об'єми пухлин окремих мишей і апроксимуючі об'єми пухлин по групах обробки представлено на фіг. 994А, з якої видно, що НЕК2 ТОВ запобігало росту пухлин, які експресують НЕК2.
Додатково досліджували залежність НЕК2 ТОВ від людських МКПК на аналогічній імунодефіцитній мишачій моделі. Знову ін'єктували 5х105 клітин МСЕ7-пео/НЕК2, самих або разом з 10х1056 нестимульованих людських МКПК від здорового донора (МКПК 3), у НВЗ5- матригелі в праві 2/3 жирових тканини молочної залози, а першу обробку проводили через 2 години після інокуляції. Як показано на фіг. 100А, інокульованих мишей розподіляли по наступних двох групах: Група 1: Без обробки (п--7); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕКЗ2 ТОВ, 0,5 мг/кг,
Ямк х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-7). Як показано на фіг. 1008, , інокульованих мишей розподіляли по наступних трьох групах: Група 1: Без обробки (п-7); Група 2: МКПК(З) (МКПК (3) т базовий розчин, 0,5 мг/кг, ом/К х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-7); Група 3: МКПК(З) ж контрольне
ТОВ (МКПК(З) ж контрольне ТОВ-2С11, 0,5 мг/кг, дуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-7). Отримані в результаті виміри об'єму пухлин не виявили ніякого ефекту на ріст пухлин у оброблених контрольним ТОВ тварин.
НЕКЗ2 ТОВ викликає регресію великих пухлин молочної залози у трансгенних щодо ПИНЕК2 мишей
Щоб змоделювати активність НЕК2 ТОВ в організмі імунокомпетентних мишей, використовували трансгенних щодо людського ММТМУ-пиНЕК2О мишей (РіпКіє єї аї. Сііпіса
Сапсег Везвагсп. 10: 2499-2511; 2004), а сурогатне НЕК2 ТОВ, що містить клон 2С11 мишачого
СО3- реактивного антитіла І(ДС2А (Гео еї а). Ргос Майї! Асай 5сі ОБА. 84: 1374-1378, 1987),
Зо генерували, щоб уникнути імунної відповіді проти ТОВ. Для експресії у вигляді тиЇдсга в Ес- область вводили однакові мутації "виступ-у-западину" (Аїмеї! еї аї. У Мої Віої. 270: 26-35, 1997), а також 0265А і М297 (нумерація Е)У) для блокування ефекторної функції. У тиїдс2а НЕК2 ТОВ плечем "виступу" було мишаче анти-НЕК2 пи405, а "западиною" - будь-яке химерне 2С11, спрямоване проти мишачого СОЗ (і ео сеї аї. Ргос Маї! Асад 5сі ОА. 84: 1374-1378, 1987) (ТОВ 2С11/пи405), або 5РЗ4, спрямоване проти мишачого СОЗ (Реззапо єї аі. Те ЕМВО доитгпаї. 4: 337-344, 1985) (ТОВ 5РЗ4/пи405). Біспецифічні антитіла тиїдсга експресували в клітинах СНО і збирали за допомогою іп міго збирання. Біспецифічні антитіла очищували від забруднюючих речовин методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС), як описано у іншому місці (бБреїє5 еї а). Маї Віоїесйпоіоду. 31: 753-758, 2013). Отриманий в результаті матеріал аналізували щодо рівнів ендотоксинів, використовуючи портативну тест-систему ЕМООБАРЕФ (Спапев Кімег, США), і, у разі потреби, вміст ендотоксинів зменшували шляхом промивання білка 0,1 95 ТРИТОН"М Х-114. Іп міго активність пи405/2С11-ТОВ була схожою з реактивним щодо людського СОЗ НЕК2 ТОВ (Фігура 101).
Як показано на фіг. 998-990, ММТМ-пиНЕН2-трансгенних тварин з пухлинами молочної залози, що прижилися, розподіляли по наступних двох групах: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, дк х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п-7); і Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, дм/кК х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п--7). Фігура 998 ілюструє, що регресію було виявлено у 5795 мишей, а 4395 мишей не мали пухлин, що виявлялися, після обробки. Фігура 99 ілюструє, що НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) призводило до більш ніж 50 95 регресії пухлин, за винятком однієї пухлини. Як видно на фіг. 990, на момент початку обробки респондери мали пухлини, які були 21000 мм3. У аналогічному експерименті застосовували два контрольних ТОВ, з яких одно було контрольним ТОВ щодо СОЗ-плеча, в якому плече, специфічне щодо мишачого СОЗ, було замінене плечем, специфічним щодо мишачого СОЗ (НЕК2 ТОВ (5РЗ4/пи405)), а друге було контрольним ТОВ, яке містило таке саме СЮОЗ-плече, що і НЕК2
ТОВ (2С11/пи405), але яке мало нерелевантне цільове плече (СТКГ!. ТОВ-2С11). Як показано на фіг. 99Е, ММТМ-ПпПиНЕН2-трансгенних тварин з пухлинами молочної залози, що прижилися, розподіляли по наступних двох групах: Група 1: контрольне щодо СЮОЗ-плеча ТОВ (НЕК2 ТОВ (5РЗ4/пи405), 0,5 мг/кг, дм/К х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п-5); і Група 2: контрольне ТОВ (контрольне ТОВ-2С11, 0,5 мг/кг, дм/К х 5, ВВ, починаючи з дня 0, п-5). На ріст трансгенних бо пухлин ММТМ-ПиНЕКЗ контрольні ТОВ впливи не чинили.
Додатково досліджували НЕК2 ТОВ щодо іп мімо ефективності в трансгенних щодо пиИСОЗ мишах. Трансгенні щодо людського СЮОЗє миші були описані раніше (пиСОЗ3- трансгенні), де Іа
Нега єї аї. У Ехр Меа. 173: 7-17, 1991). У цьому дослідженні 0,1 мільйона клітин СТ26-НЕН2 підшкірно ін'єктували пиСОЗ-трансгенним мишам. Після приживлення пухлин СТ26-НЕН2 тварин розподіляли по двох наступних групах: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, дмУк х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п--7); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (5РЗА/пи405), 0,5 мг/кг, дмук х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-7). НЕК2 ТОВ інгібувало ріст пухлин, що прижилися, але ефект був тимчасовим, а повноцінної відповіді не спостерігали (Фігура 99Б). Дослідження продемонструвало ефективну іп мімо активність НЕК2 ТОВ, включаючи вражаючі відповіді у
ММТУ-пПиНЕВН2-трансгенних мишей.
У аналогічному експерименті досліджували іп мімо ефективність мишачого реактивного
НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) на мишах Ваї!р/с. Знову, мишам ВаїЇр/с приживляли сингенні пухлини шляхом підшкірної ін'єкції 1 х 105 клітин СТ26-НЕК2. Тварин, які несли пухлини, розподіляли по наступних чотирьох групах: Група 1: Базовий розчин (0,5 мг/кг, дмукК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-10); Група 2: НЕК2 ТОВ (НЕК2 ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, джук х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-10); Група 3: контрольне ТОВ (СТКІ ТОВ (2С11/пи405), 0,5 мг/кг, дк х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-10); і Група 4: ТОМ-1 (ТОМ-1, 15 мг/кг, дмуК х 3, ВВ, починаючи з дня 0, п-10). Фігура 9905 ілюструє, що, незважаючи на неповні відповіді, НЕК2 ТОВ істотно подовжувало час прогресу пухлини (логрангове р-значення « 0,0001). На противагу цьому, контрольне ТОВ з нерелевантним пухлинним плечем не чинило впливу на ріст пухлин. Крім того, пухлини були нечутливими до ТОМ-1.
НЕКЗ2 ТОВ інгібує ріст пухлин, що прижилися, у імунокомпетентних мишей
Трансгенних щодо людського СЮОЗєЄ мишей (де Іа Нега єї а. У Ехр Мей. 173: 7-17, 1991) використовували для моделювання активності НЕК2 ТОВ в організмі імунокомпетентних мишах.
У цьому експерименті пиСОЗ-трансгенні Т-клітини виділяли з селезінок пиСОЗ-трансгенних мишей і мишей ВАЇВ/с або з периферичної крові здорових людських донорів. Клітини забарвлювали мишачим або людським СО8 і людським СОЗ (клон ОСНТІ) з Фігури 101А або мишачим СОЗ (клон 2С11) з Фігури 1018. Клітини СО8- виявляли методом проточної цитометрії. Фігура 101А ілюструє, що пиСОЗ-трансгенні Т-клітини експресують людський СОЗ
Зо приблизно на рівні 50 95 щодо людських Т-клітин, а Фігура 1018 ілюструє, що пиСОЗ-трансгенні
Т-клітини експресують мишачий СОЗ приблизно на рівні 50 956 щодо мишей ВАЇ В/с.
Далі, пиСОЗ-трансгенні Т-клітини оцінювали щодо їх здатності знищувати клітини-мішені
СТ26, які експресують людський НЕК2, іп міго. У цьому експерименті Т-клітини виділяли з селезінок пиСОЗ-трансгенних мишей, мишей ВАЇВ/с або з периферичної крові здорових людських донорів. по мійго активність знищення клітин СТ26-НЕК2 досліджували, використовуючи специфічне щодо людського СОЗ НЕК2 ТОВ (ЮШСНТ1ТмМО/пи405) з Фігури 102А або специфічне щодо мишачого СОЗ НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) з Фігури 1028. Ефекторні Т- клітини додавали у співвідношенні 20:1 до клітин-мішеней у присутності зазначеного НЕК2 ТОВ упродовж 40 годин. Іп міго цитотоксичність відстежували методом проточної цитометрії. Хоча активність знищення мишачих Т-клітин селезінки (ЕС50-2,4 нг/кг)у була незмінно нижчою в порівнянні з людськими периферичними Т-клітинами (ЕС50-0,4 нг/кг), пиСОЗ-трансгенні Т- клітини знищували клітини-мішені, які експресують людський НЕК2, іп мійго, як видно на фіг. 102А. Мишаче специфічне НЕК2 ТОВ (2С11/пи405) індукувало цільове знищення клітин Т- клітинами і від пПиСОЗ-трансгенних мишей (ЕС50-11 нг/кг) і від мишей ВАГВ/с (ЕС50-10 нг/кг), як видно на фіг. 1028.
Т-кллітинну залежність протипухлинної активності НЕК2 ТОВ додатково оцінювали у сингенній пухлинній моделі. Як описано вище, 1 х 105 клітин СТ26-НЕКЗ підшкірно ін'єктували мишам ВАГВ/с. Мишей з пухлинами, що прижилися, розподіляли в одну з наступних двох груп:
Група 1: базовий розчин (п-10); Група 2: НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405) (НЕК2 ТОВ (5Р34/пи405), 0,5 мг/кг, джих3, ВВ, п-10). Фігура 103 ілюструє, що активність НЕК2 ТОВ залежала від Т-клітин, оскільки НЕК2 ТОВ не чинило дію на нетрансеенних щодо пиСОЗ мишей. Це дослідження продемонструвало, що пиСОЗ-трансеенних мишей можна використовувати в якості нової ефективної моделі для вивчення націлених на пиСОЗ молекул.
Приклад 6. Отримання та характеристики типових СОЗ/Л РОТ ТОВ (ГМРО1 ТОВ)
Також ми досліджували здатність ТОВ-антитіл рекрутувати цитотоксичну активність Т-клітин щодо знищення пухлинних клітин шляхом розпізнавання іншого антигена клітинної поверхні --
ГУРОТ. У цьому випадку ми отримували та досліджували характеристики біспецифічних анти-
СОЗ антитіл, що містять анти-СОЗ плече та анти-І УРО1 плече (І УРО1 ТОВ). Як описано вище,
ГМРО1 ТОВ отримували у вигляді повнорозмірних антитіл у форматі виступ-у-западину у 60 вигляді людського ДОСІ, як було описано раніше (АїмеїЇ еї аїЇ. У. Мої. ВіоЇ. 270: 26-35, 1997).
Половинки антитіл експресували в Е. соїї або клітинах яєчника китайського хом'яка (СНО), очищували методом афінної хроматографії з протеїном А, і відповідні половинки пар антитіл відпалювали іп мійго, як було описано раніше (Зріеєб5 еї аї. Маї. ВіоїесппоїЇ. 2013). Якщо отримання ТОВ-антитіла проводили в клітинах СНО, антитіло містило мутацію аглікозилювання, наприклад, у залишку М297 (наприклад, М29705), так, що ТОВ-антитіло було варіантом з відсутньою ефекторною функцією і було не здатне ініціювати антитіло-залежну клітинно- опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ). Після відпалювання ГМРОЇ ТОВ очищували методом хроматографії з гідрофобною взаємодією (НІС) ії досліджували методом аналітичної гель- фільтрації, мас-спектрометрії і електрофорезу в поліакриламідному гелі, як описано вище.
Анти-І УРО1 плече, застосовуване в отриманні І МРО1 ТОВ, було плечем анти-ІЇ УРО1 антитіла "МО.49.Нб, що містить (а) домен УН, що містить амінокислотну послідовність 5ХЕО ІЮ МО: 272, і (Б) домен Мі, що містить амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 273. Анти-СОЗ плечі, досліджувані у разі отримання ГМРО1 ТОВ, включали ОСНТІмо, 40055, 5РЗА і ЗВЕ4МІ.
Дані НЕК2 ТОВ досліджували щодо зв'язування з Т-клітинами СО8- (зв'язування СОЮЗ), а також активності, що оцінюється іп міго методами аналізу цитотоксичності та аналізу активації
Т-клітин.
А. Афінність зв'язування
Афінність зв'язування для кожного з | УРО1 ТОВ досліджували методом аналізу ЕАС5, як описано вище для СО20 ТОВ. Коротко, для аналізу зв'язування БАС5 Т-клітини СОвж інкубували з різними концентраціями антитіл ЇМРО1 ТОВ за 4 "С упродовж 30 хвилин, потім клітини промивали та інкубували з 2-м антитілом (анти-пиЇда-РЕ; ВО Віозсіепсе) ще упродовж 15 хвилин, після чого клітини знову промивали і вони були готові до аналізу ЕАС5. Фігура 104 ілюструє результати іп міго аналізу зв'язування ЕАС5 для І УРО1 ТОВ. Дослідження зв'язування показують, що ГМРО1 ТОВ, що містять ОСНТІТМО або 38Е4м1 в якості анти-СОЗ плеча, демонстрували більш високу афінність зв'язування щодо результуючих ефекторних клітин.
В. Іп міго аналіз знищення клітин-мішеней ОМСАКЗ. ис та активації Т-клітин
Створені ГМРО1 ТОВ також досліджували щодо їх здатності сприяти знищенню - клітин- мішеней ОМСАКЗ. ис, які експресують І МУРОТ, і активації цитотоксичного ефекту Т-клітин. Іп міго цитотоксичність досліджували методом проточної цитометрії. Клітини-мішені мітили СЕБЕ
Зо відповідно до протоколу виробника (Іпмйгодеп, МоС34554). Мічені карбоксифлуоресцеїн сукцинімідиловим ефіром (СЕЗЕ) клітини-мішені та очищені Т-клітини СОв8я- з людських МКПК змішували в співвідношенні 3:11 з або без ТОВ упродовж 48 годин. Клітини повторно суспендували в еквівалентному об'ємі РВ5ж-2 95 ФБС жї- 1 мМ ЕДТО « пропідиум йодид (РІ).
Аналіз методом проточної цитометрії проводили на РГАСзЗСаїїриг в автоматичному режимі.
Число живих клітин-мішеней підраховували шляхом гейтингу на СЕБЕч/РІ негативних клітинах.
Відсоток цитотоксичності розраховували таким чином: 95 цитотоксичності (число живих клітин- мішеней м/об ТОВ - число живих клітин-мішеней м/ТОВ) / (число живих клітин-мішеней м/об
ТОВ) х 100. Як показано на фіг. 105, ГМРО1 ТОВ з ОСНТІ1м9, 38Е4мМ1 або 5РЗА в якості анти-СОЗ плечей демонстрували робастне іп міго знищення клітин-мішеней ОМСАКЗ.І ис у порівнянні з
ГРО! ТОВ, що містить 4005с в якості анти-СОЗ плеча.
У випадку аналізу активації Т-клітин, Фігура 106 демонструє, що ГМРО1 ТОВ з З8Е4М і, у меншій мірі, ОСНТІмое і 5РЗ4 в якості анти-СОЗ плечей були здатні робастним чином індукувати
Т-клітинну активність іп міго в порівнянні з ЇМРО1 ТОВ, що містить 4005с в якості анти-СОЗ плеча. У цьому аналізі клітини-мішені та очищені Т-клітини СО8-- змішували в присутності або відсутності ТОВ, а активацію Т-клітин аналізували методом проточної цитометрії. У кінці інкубації клітини забарвлювали СО8-РІТС (ВО Віозсієпсе, 555634), СОб69-РЕ (ВО Віозсієпсе, 555531) ії СО107а-АІеха-РІногб47 (еВіозсіепсе, 51-1079). В альтернативному варіанті після поверхневого забарвлення СО8-РІТС і СО69-РЕ клітини фіксували і пермеабілізували розчином
Суюїйх/СуюРепт (ВО Віозсіепсе, 554722) і проводили внутрішньоклітинне забарвлення анти- гранзим В-АІеха-Ріногб47 (ВО Віозсіеєпсе, 560212). Активацію Т-клітин оцінювали за відсотковим вмістом клітин СО8-С069- і СО8-С025
Інші варіанти реалізації винаходу
Хоча вищевикладений винахід у цілях однозначності розуміння було описано з деякими деталями в якості ілюстрації та прикладів, опис і приклади не слід сприймати як такі, що обмежують об'єм винаходу. Зміст усіх патентів і наукової літератури, що згадуються у даному документі, в явній формі та в повному об'ємі включено за допомогою посилання.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 СЕМЕМТЕСН, ІМС. «1205 АНТИ-СОЗ АНТИТІЛА І СПОСОБИ ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ «130» 50474-052М06 «1505» 62/091441 «151» 2014-12-12 «1505 62/053582 «1515 2014-09-22 «150» 62/026594 «1515 2014-07-18 «150» 61/949950 «1515 2014-03-07 «150» 61/917346 «1515 2013-12-17 «1605» 650 «170» Рагепцп версії 3.5 «2105 1 «2115 5 «2125 ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
З5 «400» 1
Авп Туг Туг Пе Нів 1 5 «210» 2 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 2
Тгр Це Туг Рго ОІу Авр ОІу Азп Тг Гув Туг Авзп ОЇи Гуз Ріе Гув 1 5 10 15
ОСІу «210» З «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 3
Авр 5ег Туг 5ег Авп Туг Туг Ріе Авр Туг 1 5 10 «2105» 4 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 4 з0 Був бег 5ег СІп 5ег Г еп Геи Авп 5ег Аго ТІг Аге Гуз Авп Тут Гей 1 5 10 15
Аа «210» 5 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 5
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОЇи 5ег 1 5 «2105 6 «2115 8
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «400» 6
Ті Сп 5ег Ре Це І еп Аге Трг 1 5 «2105 7 «2115 5 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 7
Зег Туг Туг Це Нів 1 5 «210» 8 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 8
Ттр Це Туг Рго СЇйи Авп Авр Авп ТІг Гув Тут Азп СТи Гув Ре Гув 1 5 10 15
Авр «2105 9 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 9
Авр О1у Туг 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «210» 10 хх 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 10
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «2105111 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 11 зо Ттр Тг 5ег Тг Аге Гуз бег 1 5 «210» 12 «2115 8 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 12
Гуз СіІп 5ег Ре Це Гей Аге Трг 1 5 «210» 13 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 13
Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Туг Ріе Авр Туг 1 5 10 «210» 14 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 14
Гуз СіІп 5ег Ріе Аа Гей Аге ТІг 201 5 «2105» 15 «2115 8 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо «400» 15
Гуз Аа 5ег Ре Це І еп Аге Тіг 1 5 х210» 16 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 16 ув СІп 5ег Аа Це Гей Аге ТОг 1 5 «210» 17 «2115 10 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «400» 17
Тіп О1у Туг 5ег Аге Туг Туг Рре Авр Туг 1 5 10 «210» 18 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 18
Авр О1у Туг 5ег Аге Туг Аа Ріе Авр Туг 1 5 10 «210» 19 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 19
Зег О1у Туг 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «2105 20 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 20
Авр Оу Туг 5ег Аге Аа Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «210» 21
«2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 21
Авр 5ег Туг 5ег Авп Туг Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «2105 22 «2115 8 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 22
Ті Сп 5ег Ре Це І еп Аге Трг 1 5 «2105» 23 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 23
СІу Тут ТП Меї Авп 1 5 «2105 2А «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 24
І си Це Авп Рго Туг Гув СІТу Маї 5ег Тіг Туг Авп СіІп Гуз Рре Гуз 501 5 10 15
Авр «2105 25 «2115 13 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 25 бег О1у Тут Туг О1у Авр 5ег Авр Тгр Туг Ре Авр Маї 1 5 10 «2105» 26 «1511 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 26
Ате Аа 5ег СіІп Авр Це Аге Авп Туг Гей Авп 1 5 10
Зо «2105 27 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 27
Туг Тіт 5ег Аге І еп Си 5ег 1 5 «210» 28 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«4005 28
СІп ОЇп С1у Авп Тіг Гей Рго Ттр Тг в 11 5 «2105» 29 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х400» 29
І си Це Авп Рго Туг Гуз СІТу Маї ТІПг Тіг Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15
Оу «2105» 30 «2115 17 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 30
І си Це Авп Рго Туг Гуз СІу Маї 5ег Тіг Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15
ОСІу «210» 31 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 31
Тіх Туг Аа Меї Авп 1 5
«2105» 32 «2115 19 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 32
Ате Це Аге 5ег Гу Туг Авп Азп Туг Аа Тг Туг Туг Аа Авр 5ег 1 5 10 15
Ма Гуз Авр «2105» 33 «2115 14 «2125 ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 33
Нів О1Уу Авп Ре СІТу Авп 5ег Туг Маї 5ег Ттр Ре Аа Туг 1 5 10
Зо «2105» 34 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 34
Ате 5ег 5ег Тг СІТу Аа Маї Тіг ТІг 5ег Авп Туг Аа Авп 1 5 10 «2105» 35 «215 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«4005» 35
СІу Тіг Авп Гуз Аге Аа Рго в 11 5 «2105» 36 «2115 9 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА00» 36
Аа еи Тгр Туг 5ег Авп І еи Тгр Маї 1 5 «2105» 37 «2115 5 -212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 37
Авп Туг О1у Меї Авп 1 5 «2105» 38 «2115 17 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 38
Тгр Це Авп Тіг Авзп Твг СТу Гув Рго Тіг Туг Аа ОЇпи ОЇи Ре Гув 1 5 10 15
ОСІу «2105» 39 500 «211511
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «400» 39
Ате ОСІу Авр Туг Аге Тут Аа Тгр Ріє Г еп Туг 1 5 10 «210» 40 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 40
Ате 5ег 5ег Тіг СІу Аа Маї Тіг Тіг 5ег Авп Туг Аа Авп 1 5 10 «2105» 41 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 41 СПІу ТПг 5ег Авп Аге Аа Рго 1 5 «210» 42 «2115 9 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 42
Аа еи Тгр Туг 5ег Тіг Нів Ріе Маї 1 5
«210» 43 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 43
Зег Туг Туг Це Нів 1 5 «210» 44 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 44
Тгр Це Туг Рго ОІу Авп МаїЇ Авп ТІг був Туг Азп СТи Гув Ріе Гув 1 5 10 15
ОСІу з0 «210» 45 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 45
Авп Нів Авр Тут Туг Ріе Авр Туг 1 5 «210» 46 «2115 17 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«400» 46
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «210» 47 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 47
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 201 5 «210» 48 «2115 8 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо «400» 48
Гуз СіІп 5ег Туг Це Ге Аге Тіг 1 5 «210» 49 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 49
Авп Туг Аа Це Нів 1 5 «2105» 50 «2115 16 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005 50
Уаї Це Ттр Аа ОСТу СТу Авзп Тіт Гуз Туг Авп 5ег Аа Гей Меї 5ег 1 5 10 15 «2105» 51 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 51
СІи Авр 5ег 5ег СІу Туг Маї Аа Гей Авр Туг 1 5 10 «2105 52
Кк» 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 52
Гуз бег 5ег СіІп 5ег Гей Гей 5ег О1у Аге ТІг Аге Гув Авп Тут І еп з35 1 5 10 15
Аа «2105» 53 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205» «223» Синтетична конструкція «4005» 53
Ттр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег
1 5 «2105 54 «2115 8 «2125 ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 54
Гуз СіІп 5ег Туг Туг Ге Гей Тіг 1 5 «2105 55 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 55
СІу Ре 5ег Ї ви Тг Авп Туг Аа Це Нів 1 5 10 «2105» 56 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005 56
СІу МУаїЇ Це Тгр Аа ОІу О1у Азп ТНг Гуз Туг Авп 5ег Аа Ге Меї 401 5 10 15 зег х2105 57 «2115 28 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 57
Оп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇшп Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа 1 5 10 15
Ате СІи Авр 5ег 5ег ОЇу Туг МаїЇ Аа Гей Авр Туг 20 25 «2105» 58 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 58
Гуз бег 5ег СіІп 5ег Гей Гей 5ег О1у Аге ТІг Аге Гув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «2105 59 «2115 7 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 «4005 59
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105 60 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
АБО «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 60
Був СІп 5ег Туг Туг Гей Ге ТОг
1 5 «210» 61 «2115 5 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 61
СОІУ бег АІа Меї Нів 1 5 «210» 62 «2115 19 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 62
Ате Це Аге 5ег Аге Аа Авп 5ег Туг АІа Тіг Аа Туг Аа Аа 5ег 1 5 10 15
УаІ Гуз Авр
Зо «210» 63 «2115 9 «212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 63
Авр Тіг Ме: Маї Аге СІу Це Авр Туг 1 5 «2105» 64 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «400» 64 ув бБег 5ег СіІп 5ег Ма! І еп Туг 5ег 5ег Авп Авп ув Авп Туг Гей 1 5 10 15
Уаї «210» 65 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 65
Ате Аа 5ег Тіт Аге СІи 5ег 1 5 «210» 66 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 66
СІп Сп Туг Туг бег Маї Рго Тгр ТОг 1 5 «210» 67 «2115 5 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 67
Зег Авр Туг Це Нів 1 5 «210» 68
«2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 68
Тгр Це Туг Ріє О1у Авп Маї Азп Тіг Гуз Туг Авп СТи Гув Рпе Гув 1 5 10 15
ОСІу «210» 69 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 69
Авр ОІу СТУ Туг Туг Рпе Авр Туг 1 5 «2105» 70 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005» 70
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 401 5 10 15
Аа «2105 71 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 71
Тр Аа 5ег Тіг Аг Си 5ег 1 5 «2105 72 «2115 8 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 72
Гуз СіІп б5ег Рре Тіг Гей Аге ТОг 1 5 «2105» 73 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 73
Зо
Зег Нів Туг І еп Нів 1 5 «2105 74 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 74
Тгр Це Авп Рго О1у Авр СТУ Авп МаїЇ Гуз Туг Авп СТи Гув Ре Гув 1 5 10 15
Авр 0 х2105 75
«2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 75
Авр О1у Аа Тут Туг Рре Авр Туг 1 5 «2105» 76 «2115 17 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 76
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео Мув Авп Туг Гей 1 5 10 15
Аа «2105 77 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005 77
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 401 5 «2105» 78 «2115 8 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 78
Гуз СіІп 5ег Туг Тіг Ге Аге Трг 1 5 «2105 79 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 79 бег Туг Туг Це Нів 1 5 «2105» 80 «2115 17 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 80
Тгр Це Ре Рго СІу 5ег Авр Авзп Тіт Гуз Туг Авзп Си Гув Рпе Гуз 1 5 10 15
Зо
ОСІу «2105» 81 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 81
Авп О1у Авп Туг Аа Меї Авр Туг 1 5 «2105» 82 «2115 17 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
Зоо
«223» Синтетична конструкція хаб» 82
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «2105» 83 «2115 7 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 83
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105» 84 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 84
Гуз СіІп 5ег Туг Тіг Ге Аге Трг 1 5 «2105» 85 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 85
Зег Туг Туг Це Нів 1 5
«2105» 86 «2115 17 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4005» 86
Тгр Це Туг Рго ОІу Авп МаїЇ Авп ТІг був Туг Азп СТи Гув Ріе Гув 1 5 10 15
Оу «2105» 87 «2115 8 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 87
Авп Нів Авр Туг Туг Ріе Авр Туг 1 5
Зо «2105» 88 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 88
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТНг Аге МГув Авп Туг Гей 1 5 10 15
Аа «2105» 89 «2115 7 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність зЗо02
«223» Синтетична конструкція хаб» 89
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105 90 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 90 ув СІп 5ег Туг Це Гей Аге ТІг 1 5 «210» 91 «2115 5 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 91
Авп Туг ОТу Меї Авп 1 5 «2105» 92 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 92
Тгр Це Авп Тіт Авп ТОг СТу Гув Рго Тіг Туг Аа Оп Авр Ріе Гув 1 5 10 15
ОСІу
ЗОЗ
«210» 93 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 93
Ате ОСІу Авр Туг Агео Туг Аа Тгр Ре Тіг Туг 1 5 10 «2105» 94 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 94
Аг 5ег 5егт Тіг СіІу Аа Ма! Тіт ТНг 5ег Авп Туг Аа Авп 1 5 10 «210» 95 «2115 7 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 95
СІу Тіг 5ег Авп Аге Аа Рго 1 5 «2105» 96 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 96
Аа еи Тгр Туг 5ег Тіг Нів Ріе Маї 1 5 «210» 97 «2155 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 97
Авп Туг Туг Пе Нів 1 5 «210» 98 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 98
Тгр Це Туг Рго ОІу 5ег Авр Авзп Тг Гуз Ре Авп Авр Гуз Ріе Гу 1 5 10 15 зо Оу «210» 99 «2115 10 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 99
Авр 5ег Це Тіг Авп Туг Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «2105 100 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005» 100
Гуз бег 5ег СІп 5ег ІГ.еи еп Авп Це Аге Тіт Аге Гув Авп Сув Гей 1 5 10 15
Аа «2105» 101 «2115 7 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 101
Тгр Аа 5ег Тіг Аге Тут 5ег 1 5 «2105 102 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 102 ТОг ОЇп 5ег Туг Тіг Гей Аге ТОг 1 5 «2105» 103 «2115 5 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 103
Зег Туг Тгр Меї Нів 1 5
«2105» 104 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 104
Азвп Ре Туг Рго ОСІу Авр Гей Тіг Маї Авп Туг Авр СЇш Гуз Ре Гув 1 5 10 15
Авп «2105» 105 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА00О» 105
Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Ріе Ріе Авр Туг 1 5 10 «210» 106 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 106 ув бег 5ег СІп 5ег Г еп Геи Авп 5ег Аго ТІг Аге ув Авп Тут Гей 1 5 10 15
Аа «2105 107 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005 107
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105» 108 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 108
Сув ОІп 5ег Ре Це Ге Аге Трг 201 5 «2105 109 «2115 5 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 109
Авп Туг Туг Меї Нів 1 5 «2105» 110 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 110
Ттр Це 5ег Рго ОІу 5ег ОІу 5ег Це Гув Туг Авп ОЇи Гуз Ріе Гув 1 5 10 15
ОСІу зов
«2105 111 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 111
Авр О1Ту Туг 5ег І еи Туг Ре Ріе Авр Ре 1 5 10 «2105 112 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 112
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТНг Аге Суб Авп Туг Гей 1 5 10 15
Аа з0 «210» 113 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 113
Ттр Аа 5ег Тг Аге Си 5ег 1 5 «210» 114 «2115 8 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо9
«4005 114
Гуз СіІп 5ег Ре Це Гей Аге Трг 1 5 «2105 115 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 115
Авп Туг Туг Тіг Нів 1 5 «210» 116 20. «2115 17 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 116
Тгр Це Туг Рго ОІу Авп О1Іу Авп Це Муз Туг Авп СЇш Гуз Ре Меї зо 1 5 10 15
ОСІу «210» 117 «2115 10 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 117
Авр 5ег Туг ОТу бег Туг Туг Рре Авр Туг 1 5 10 «210» 118 «2115 17 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «400» 118
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «2105» 119 15. «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 119
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105» 120 «2115 8 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 120
Ті Сп 5ег Ре Це І еп Аге Трг 1 5 «2105» 121 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 121
Авп Туг Туг ТІ Нів
1 5 «2105 122 «2115 17 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 122
Тгр Це Туг Рго ОІу Авп О1Іу Авп Це Муз Туг Авп СЇш Гуз Ре Меї 1 5 10 15
ОСІу «2105» 123 20. «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 123
Авр 5ег Туг ОІу 5ег Туг Туг Рре Авр Туг зо 1 5 10 «2105» 124 «2115 17 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 124
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа «2105 125 «2115 7 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005 125
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105 126 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 126
Гуз СіІп 5ег Ре Це Гей Аге Трг 1 5 «2105 127 25. «15 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 127
Авп Туг Туг Тіг Нів 1 5 «2105» 128 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 128
Тгр Гей Туг Рго С1у Авп СІу Авр Тіт Аге Туг Авп СЇи Гув Рре Гуз 1 5 10 15
Авр
«2105» 129 «2115 10 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 129
Авр 5ег Туг О1у Авп Туг Ріре Ре Авр Туг 1 5 10 «2105» 130 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 130
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Аа
Зо «210» 131 «2115 7 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 131
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105 132 «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005» 132 ув СІп 5ег Ре Пе ГГ еп Аге ТНг 1 5 «2105» 133 «2115 5 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 133
Зег Туг Тгр Меї Нів 1 5 «2105» 134 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 134
Зо
Авп 5ег Туг Рго СО1у Авр Гей Авп Маї Авп Туг Авр ОЇши Гуз Ре Гув 1 5 10 15
Авп «2105» 135 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА0О0О» 135
Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Ріе Ріе Авр Туг 1 5 10 «2105» 136
«2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 136 ув бег 5ег СІп 5ег Г еп Ге Авп 5ег Аго ТІг Аге ув Авп Туг Гей 1 5 10 15
Аа «2105 137 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 137
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105» 138
Зо «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005» 138
Сув ОІп 5ег Ре Це Ге Аге Трг 401 5 «2105» 139 «2115 5 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5Бо х400» 139
Зег Туг Туг Це Нів 1 5 «2105» 140 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 140 Тгтр ей Туг Рго СІу Авр Маї 5ег Тіг Аге Туг Авп СЇш Муз Ре Атге 1 5 10 15
Авр «210» 141 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 141
Зо
Авр 5ег 5ег Аа 5ег Туг Туг Рпе Авр Ріе 1 5 10 «210» 142 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 142
Гуз бег 5ег СІп 5ег І еи І еп Авп Це Аге Тіт Аге Гув Авп Туг Гей 1 5 10 15
Аа «210» 143
«2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 143
Тгр Аа 5ег ТНг Аге Аа 5ег 1 5 «210» 144 «2115 8 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 144
Ті Сп 5ег Ре Це І еп Аге Трг 1 5 «210» 145 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 145
З5
Зег Туг Тгр Меї Нів 1 5 «210» 146 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 146
Азвп Це Туг Рго ОІу СІу СЇи Це Це Авп Туг Аа ОЇши Гуз Ріе Гув 501 5 10 15
Тіг «2105» 147 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 147
Авр г Тіг СТу Авп Туг Ріе Ріе Авр Туг 1 5 10 «210» 148 «2115 17 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 148
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп 1 5 10 15
Зо
Аа «2105» 149 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 149
Тгр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег 1 5 «2105 150 «2115 8 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція
Б «4005» 150
Ті Сп 5ег Ре Це І еп Аге Трг 1 5 «2105 151 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 151 бег Сув АІа Це 5ег 1 5 «2105 152 «2115» 16 212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 152
Ре Меї 5ег МУаї Тіг СІу 5ег Аа Туг Туг Аа Авп Тгр Аа Гуз 5ег 1 5 10 15 «2105 153 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 153
Уа О1Іу Це ОС1у 5ег ОТу Гени Авп Це 1 5 «2105 154 «2115 13
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005 154
СіІп Аа 5ег ОЇпи Тіг Ма! Туг 5ег Авп Авп Туг І еи Аа 1 5 10 «2105 155 «2115 7 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА00» 155
СОІУ МУаї 5ег Тіг І еи Авр 5ег 1 5 х2105» 156 «2115 12 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 156
Аа ОТу Туг Гув ТПг 5ег 5ег 5ег Туг Аа Пе Аа 1 5 10 «2105 157 «2115 10 х212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 157
СІу Тут ТП Рре ТІг 5ег Туг Авп Меї Нів 1 5 10
«2105» 158 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 158
Аа Це Туг Рго ОІу Авп О1Іу Авр Тг 5ег Туг Авп СІп Гув Рпе Гуз 1 5 10 15
ОСІу «2105 159 «2115 13 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА00О» 159
Уа! Маї Туг Тут 5ег Авп 5ег Туг Тгр Туг Рре Авр Маї 1 5 10 «210» 160 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 160
Аге Аа 5ег 5ег 5ег Маї 5ег Туг Меї Нів 1 5 10 «210» 161 «2115 7 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«400» 161
Аа Рго 5ег Авп І еп Аа 5ег 1 5 «2105» 162 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 162
СІп Сп Тгтр 5ег Ре Авп Рго Рго ТНг 1 5 «210» 163 20. «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 163
Ате Ріє Су Маї Нів зо 1 5 «2105» 164 «2115» 16 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 164
Уа! Це Ттр Аге ОІу СІу 5ег Тіг Авр Туг Азп Аа Аа Ріе Меї 5ег 1 5 10 15 х210» 165 «2115» 16 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005» 165
Ма Це Тгр Аге ОСІу О1у 5ег Тіт Авр Туг Авп Аа Аа Ре Меї 5етг 1 5 10 15 «210» 166 «1511 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 166
Гуз Аа 5ег Сіп Авр Маї 5ег Авп Це Маї Маї 1 5 10 «2105» 167 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 167
Зо
Зег Аа 5ег Туг Аге Туг ТІг 1 5 «210» 168 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 168
СІп Сп Нів Туг 5ег 5ег Рго Туг Тіг 1 5 «2105» 169 «2115 5 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція
Б «4005» 169
Авр Тіг Туг Пе Нів 1 5 «2105» 170 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 170
Аге Це Туг Рго Тіт Авп ОСТу Туг Тіг Аге Туг Аа Авр 5ег Маї Гув 1 5 10 15
ОСІу «2105» 171 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 171
Тгр ОЇу СОІУ Авр ОС1у Ре Туг Аа Меї Авр Туг 1 5 10 «2105 172 «211511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 172
Ате Аа 5ег СіІп Авр Маї Азп ТПг Аа МУаї Аа 1 5 10
«2105 173 «2115 7 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 173
Зег Аа 5ег Ре І еи Туг 5ег 1 5 «2105 174 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 174 СІп СЇп Нів Туг ТПг Тіг Рго Рго ТОг 1 5 «2105 175 «2115 10 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
З5 «4005 175
СІу Рпе ТІг Це ТІг Авп Туг СТу Це Нів 1 5 10 «2105 176 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 176
СІу Аге Це Тут Рго Авр 5ег СІу Аа Тіт Туг Туг Аа Авр 5ег 1 5 10 15 «2105 177 кл 11 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 177
Гуз І еп Тгр Це 5ег Це Аа СІу Меї Авр Туг 1 5 10 «2105» 178 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 178
Ате Аа 5ег СіІп Авр Маї 5ег Тг Аа Маї Аа 1 5 10 з0 «210» 179 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 179 5ег Аа 5ег Ре Гец Тут 5ег 1 5 «2105» 180 «2115 9 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005» 180
СІп Нів 5ег Туг Аа ТНг Рго Ріе Трг 1 5 «210» 181 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «220» «221» ПРИМПІ'КА «222» (1).41) -223» Хаа являє собою Авр, Тіг або 5ег «220» «221» ПРИМП'КА «222» (2).42) -223» Хаа являє собою С1у, Аа або бег «220» «221» ПРИМП'КА «222» (5)..(5) «223» Хаа являє собою Аге або Авп «220» «221» ПРИМП'КА «222» (6).6) «223» Хаа являє собою Туг або Аа «220» 35005221» ПРИМП'КА «222» (17)..07) «223» Хаа являє собою Туг або Аа «400» 181
Хаа Хаа Туг 5ег Хаа Хаа Хаа Ріе Авр Туг 1 5 10 «2105» 182 45. «2115 8 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«221» ПРИМІТКА «222» (1).41) х223» Хаа являє собою ув або Тіг «220» -221» ПРИМПІП'КА «222» (2).42) «223» Хаа являє собою Сіп або АїЇа «220» -221» ПРИМПІП'КА «222» (4).(4) «223» Хаа являє собою Ре або АїЇа «220» -221» ПРИМПІП'КА «222» (5)..(5) «223» Хаа являє собою Ше або АїЇа «4005» 182
Хаа Хаа 5ег Хаа Хаа І еи Аге Тг 1 5 «210» 183 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «220» «221» ПРИМІТКА «222» (9)..9) «223» Хаа являє собою 5ег ог Тіг «220» «221» ПРИМІТКА «222» (12)..412) «223» Хаа являє собою Авп або АїЇа «220» «221» ПРИМІТКА «222» (13)..(13) «223» Хаа являє собою Сп або Авр «220»
«221» ПРИМП'КА «222» (14)..414) «223» Хаа являє собою Гуз або бет «2205» «221» ПРИМП'КА «222» (15)..015) «223» Хаа являє собою РІе або МУаї 10. «2205 «221» ПРИМП'КА «222» (17)..(17) «223» Хаа являє собою Авр або Су х400» 183
І си Це Авп Рго Туг Гуз СІу Маї Хаа Ті Туг Хаа Хаа Хаа Хаа Гув 1 5 10 15
Хаа «2105» 184 «2115 119 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005» 184
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТу Туг ТІПг Ріе Тіг Авп Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авр СІу Авп Тіт Гуз Туг Авп СЇи Гув Ре 50 55 60 ув ОІу Аге Аа Тіт І еп ТНг Аа Авр ТІг 5ег Тг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг 5ег Авп Туг Туг Ріе Авр Тут Тгр ОТу СОІп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 185 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х400» 185
Авр Це МУаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 1 5 10 15
ОСІ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго С1у СЇп 35 40 45
Рго Рго Муз І еи І.еи Це Туг Тгр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу Тіг Авр Ре ТНг Гей Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І.еи СіІп Аа Си Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 з35 5ег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СІу Сп СТу ТПг був Маї ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105» 186 «2115 119 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 186
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Мув Аа 5ег О1у Туг Тіт Ре Тіг Авп Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр МУаї Гув СІп Аге Рго СІу СІп СТу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авр СІу Авп Тіт Гуз Туг Авп СЇи Гув Ре 50 55 60
Був СТу був Аа Тг еп Тіг Аа Авр Тіт 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сів І еп 5ег 5ег Геи Тіг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг 5ег Авп Туг Туг Ріе Авр Тут Тгр ОТу СІп СТу 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105 187 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 187
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15 СТи був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СіІп Аа Сни Авр І еи Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аг» ТП Рре Сіу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гув
100 105 110 «2105» 188 «2115 119 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 188
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 20 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 25 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Зо
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 189 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА0О0О» 189
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа Тіг Це Авзп Сувз Му 5ег 5ег СіІп 5ег Ге І ей Авп 5ег
20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Муз Гей Гей Це Туг Тгтр ТПг 5ег Тіт Аге Муз 5ег СТу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа ОЇпи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СОЇп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СіІу СІп СТу Тіт був Маї СОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 190 «2115 119 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005» 190
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зо
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гув Аа 5ег СІТу Ре ТІг Ріе Тіг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіт Гуз Туг Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Тгр СТу СОІп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї ТОг Маї 5ег 5ег 5О 115
«210» 191 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 191
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа Тг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СіІп 5ег Гей Гей Авп 5ег
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 20
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 25 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95 зо 5ег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 192 «2115 119 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 40 «4005» 192
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 45
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 5О 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60
Цув Авр Аге Маї Тг Це Тіг Аа Авр ТІг 5ег ТНг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «210» 193 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА0О» 193
Авр Це МУаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег Їеи СТу 1 5 10 15
ОЇ Аге Аа ТНг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у СЇп 35
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ре ТНг Ге Трг 4065 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95 45 5ег Ріє Аа Гей Аге Тіг Ре СТу СТвп СТу Тіг був Ма! ОТш Це Гув 100 105 110 «2105» 194 «2115 119 50 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005» 194
СІи МаїЇ Сів Г еп Маї Сід 5ег СІу Аа СІи Маї Гув Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІу Гей Оп Ттгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТІг Аа Авр ТНг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег
Зо 115 «2105» 195 «2115 112 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А00» 195
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
ОСІ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І.еи СіІп Аа Си Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був Аа 85 90 95 бег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СіІу СІп СТу Тіт був Маї СОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 196 «2115 119 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 196
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це
Ко 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 197 «2115 112 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4абО» 197
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
ОЇ Аге Аа Тг Це Авзп Сув Муз 5ег б5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Ге Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 2065 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІ Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був ОЇп 85 90 95 25 бег Аа Це Гей Аге ТІг Ре СІу СІп СІу ТІг був Маї ОЇи Це Гув 100 105 110 «210» 198 «2115 119 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 35 «4005» 198
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 40
Зег Ма! Гуз Ма! 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Ре Тіг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 60 50 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг
65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Ті СІу Туг 5ег Аге Туг Туг Ріе Авр Тут Тгр СІу СІп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 199 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А00» 199
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
ОЇ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп
Зо
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 35 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95 40 5ег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 200 «2115 119 45 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 50
«4005» 200
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 ув Авр Агео Маї ТІ Це Тіг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Аа Ріе Авр Тут Тгр С1у ОЇп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 201 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 201
Авр Це Уаї Меї Тіг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег еп Су 1 5 10 15 40 ОСІ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго Оу СІп 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 5065 70 75 80 за
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аге ТІг Ррбе СТу СІп С1Ту Тіт Гув Маї ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105» 202 «2115 119 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 202
СІи МаїЇ Сів ГГ еп Маї СІп 5ег СОТу Аа СЇш Маї Гув Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СІп СІу Гецп Оп Ттр Це
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 60 з0 Був Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 35
Аа Аге 5ег Оу Туг 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Тгр С1у СіІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 40 115 «2105» 203 «2115 112 -212» ПРТ 45 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 50 х400» 203
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
ОЇнй Аге Аа Тіт Це Авп Сув Муз б5ег 5ег СІп 5ег І еп Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був ОЇп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТш Пе Гув 100 105 110 «210» 204 «2115 119 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005» 204
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60 ув Авр Аге Маї Тіт Це ТНг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТП Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Аа Туг Ріе Авр Тут Тгр С1у ОЇІп О1у 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 205 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х400» 205
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
ОСІ Аге Аа Тіг Це Азп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95 з5 5ег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТш Пе Гув 100 105 110 «210» 206 «2115 119 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 206
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 50 55 60
Був Авр Агео Маї ТІ Це Тіг Аа Авр Тіг 5ег ТІг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг 5ег Авп Туг Туг Ріе Авр Тут Тгр ОТу СОІп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 207 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 207
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СТу 5ег СТу ТІПг Авр Ре Тіт Геп ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І.еи СіІп Аа Си Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 5ег Ре Це Гей Аге ТІг Рібе СІу Сп СТу ТПг був Маї ОЇТи Це Гу
100 105 110 «210» 208 «2115 122 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 208
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп 5ег Сув Аа Аа 5ег Оу Туг 5ег Рпе Тіг О1у Туг
ТІн Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1Ту Гуз Авр ГГ еп Сни Ттр Маї 20 35 40 45
Аа еи Це Авп Рго Туг Гуз СТу Маї 5ег Тіг Туг Авп СіІп Гув Ре 50 55 60 25 ув Авр Агео Ріе ТІг Це 5ег Ма! Авр Гуз 5ег був Авзп Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Зо
Аа Аге 5ег О1у Туг Тут О1у Авр 5ег Авр Тгр Туг Ре Авр Маї Тгтр 100 105 110
СТУ ОЇп СТу ТНг Ге Маї Тнг Ма! 5ег 5ег 115 120 «2105» 209 «2115 107 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція хА00О» 209
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаЇ Тіт Це ТНг Сув Аге Аа 5ег СІп Авр Це Агео Авп Туг
20 25 30
І еи Авп Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Рго СТу Гуз Аа Рго Гуз Гец Гей Це 35 40 45
Туг Тут Тіт 5ег Аге ГГ еп ОЇи 5ег СТу Маї Рго 5ег Аге Ріе 5ег ОЇу 50 55 60
Зег ОЇу бег СТу Тіг Авр Туг Тіг Геи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 65 70 75 80
СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув СІп СІп СІу Авп ТНг Гей Рго Ттр 85 90 95
ТІ Ре СІу СІп СПу ТіПг був Гей ОЇ Гей Гув 100 105 «210» 210 «2115 122 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «400» 210
СІи Маї Сів ГГ еп Маї ОЇ 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зо
Зег Гей Аге І еп 5ег Сув Аа Аа 5ег Оу Туг 5ег Рпе Тіг О1у Туг
Ті Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1у Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї 35 40 45
Аа еи Це Авп Рго Туг Гуз СТу Маї Тіг Тіг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Був ОТу Аге Ре ТІг Це 5ег Ма! Азр Гуз 5ег був Авп ТІг Аа Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге 5ег О1у Туг Туг О1у Авр 5ег Авр Тгр Туг Ре Авр Маї Ттр 100 105 110
СТУ ОЇп СТу ТНг Ге Маї Тнг Ма! 5ег 5ег 5О 115 120
«2105 211 «2115 107 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 211
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаїЇ Тіт Це Тнг Сув Аге Аа 5ег СіІп Авр Це Аге Авп Туг
І еи Авп Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Рго СТу Гуз Аа Рго Гуз Гец Гей Це 20
Туг Туг Тіт 5ег Аге І еп ОЇи 5ег СОТу Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СТу 60
Зег ОЇу бег СТу Тіг Авр Туг Тіг Геи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 25 65 70 75 80
СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув СІп СІп СІу Авзп ТП ГГ еп Рго Ттр 85 90 95 зо ТІг Ррбе СТу СЇп СТу Тіг був Маї ОТи Це Гув 100 105 «210» 212 «2115 122 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 40 «4005» 212
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15 45
Зег Гей Аге І еп 5ег Сув Аа Аа 5ег Оу Туг 5ег Рпе Тіг О1у Туг 20 25 30
Ті Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1у Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї 5О 35 40 45
Аа ГГ еи Це Авп Рго Туг Гуз СТу Маї 5ег ТНг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60 ув О1у Аге Ре ТІг Це 5ег Маї Авр Гуз 5ег був Авзп Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге 5ег О1у Туг Туг О1у Авр 5ег Авр Тгр Туг Ре Авр Маї Ттр 100 105 110
СТУ ОЇп СТу ТНг Ге Маї Тнг Ма! 5ег 5ег 115 120 «210» 213 «2115 107 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 213
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаїЇ ТІг Це ТНг Сув Аге Аа 5ег СІп Авр Це Агео Авп Туг 20 25 30
І еи Авп Тгтр Туг СІп Сіп Гуз Рго СТу Гуз Аа Рго Гуз Гец Гей Це 35
Туг Тут Тіт 5ег Аге ГГ еп ОЇи 5ег СТу Маї Рго 5ег Аге Ріе 5ег ОЇу 60
Зег ОЇу бег СТу Тіг Авр Туг Тіг Геи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 4065 70 75 80
СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув СІп СІп СІу Авп ТНг Гей Рго Ттр 85 90 95 45 ТІ Рре СІу СІп СОТу Тіг був Маї ОТи Це Гув 100 105 «210» 214 «2115 125 5000212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005» 214
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег СО1у Рпе Тіт Ре Авп Тіт Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1Ту Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї 35 40 45
Аа Аге Це Аго 5ег Гу Туг Авп Авп Туг Аа ТІг Туг Туг Аа Авр 50 55 60 бег Ма! Гув Авр Аге Ре ТІг Це 5ег Аге Авр Авр 5ег Суб Авп ТІг 65 70 75 80
І си Туг Геп СІп Меї Авп 5ег Гей Аге Аа СІи Авр Тіг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Сувз Маї Аге Нів СІу Азп Ре О1у Авп 5ег Туг Маї 5ег Тгр Ре 100 105 110
Аа Тут Тгр О1Уу Сіп СІу Тіг Геи Маї Тіг Маї 5ег 5ег
Зо 115 120 125 «210» 215 «2115 109 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 215
СІи Аа Маї Маї Тіг СІп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго СО1у О1у 1 5 10 15
ТІ Маї Тіг Гей Тг Сув Аге 5ег 5ег Тіт О1у Аа Ма! ТНг ТНг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Ттр Маї СіІп Сіп Гуз Рго С1у Сп Аа Рго Аге СІТу 35 40 45
І си Це ОСІу СІу Тіг Авп Гуз Аге Аа Рго Тгр ТП Рго Аа Аге Ріе 50 55 60
Зег ОЇу бег І еп ІГеи СІу СТУ Гув Аа Аа І еп ТНг І ей 5ег О1Іу Аа 65 70 75 80
СіІп Рго СІ Авр Ой Аа Си Туг Туг Сув Аа І еп Тгр Туг 5ег Авп 85 90 95
Гей Тгр Маї Рпе СТЛу СТу СОТу Тіг був Геп ТНг Ма! Гей 100 105 «210» 216 «2115 125 «2125 ПРТ «213». Мив5 тизсшШив «400» 216
СІ МаїЇ Сів ГГ еи МаїЇ СЇш 5ег СТу СТу СТУ Ге Маї СіІп Рго Гуз О1у 1 5 10 15
Зег Геи ув Гецп 5ег Сув Аа Аа 5ег СО1у Ре ТІг Ре Авп Тг Туг 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1Ту Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї
Аа Аге Це Аго 5ег Гу Туг Авп Авп Туг Аа ТНг Туг Туг Аа Авр
Зо 50 55 60
Зег Ма! Гуз Авр Аге Ре ТІг Це 5ег Аге Авр Авр 5ег Сіп 5ег Це 65 70 75 80 35 Геп Туг Геи СіІп Меї Авп Авп Гей Гуз ТВг ОЇш Авр Тіг Аа Меї Туг 85 90 95
Туг Сувз Маї Аге Нів СІу Азп Ре О1у Авп 5ег Туг Маї 5ег Тгр Ре 100 105 110 40
Аа Тут Тгр О1Уу Сіп СІу Тіг Геи Маї ТПг Маї 5ег 5ег 115 120 125 «210» 217 45 «2115 109 «212» ПРТ «213». Мив5 тизсшШив «4005» 217
СІп Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си 5ег Аа Ге Тіт ТНг 5ег Рго О1у ОЇ 1 5 10 15
Ті Маї Тіт Ге Тіг Сув Аге 5ег 5ег Тг СОТу Аа Маї ТПг Тг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Тгтр Маї СІп СЇш Гуз Рго Авр Нів Ге Ре Тіг Оу 35 40 45
Геп Це СІу СТу ТІг Авп Гуз Аге Аа Рго ОС1у Маї Рго Аа Аге Ріє 50 55 60
Зег Оу б5ег ІГеи Це С1Ту Авр Гуз Аа Аа Іеи Тіт Це ТНг СТу Аа 65 70 75 80
СіІп Тіг СІ Авр ОЇ Аа Це Туг Ріре Сузв Аа І еи Ттр Тут 5ег Авп 85 90 95
І еи Тгр Маї Рре СТу СТу СТу Тіг Був Гей ТНг Ма! Гей 100 105 «210» 218 «2115 120 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 218
СІп Маї Сів Г еп Маї СІп 5ег СТу 5ег ОЇи Гей Гув МГув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 з35 бег Ма! Гу Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТу Туг ТІПг Ріе Тіг Авп Туг 20 25 30
ОСІу Меї Авп Ттр Маї Аге Сп Аа Рго О1у Сіп СОІУ Гей Оп Ттр Меї 40
СІу Ттр Це Авп Тіг Авзп Тіг С1у Гуз Рго ТНг Туг Аа СОЇш СЇш Ре 60
Гуз СІу Аге Ріє Маї Ре 5ег І еи Авр ТІг 5ег Ма! 5ег Тіг Аа Туг 45 65 70 75 80
І си СІп Це Сув 5ег ІГеи Гув Аа Си Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 50 Аа Аге Аге Оу Авр Тут Аге Туг Аа Тгр Ре Гей Тут Тгр О1у СІп
100 105 110
СІу Тіг ГГ еи Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 120 «210» 219 «2115 109 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 219
СІп Аа Маї Маї Тіг СІп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго С1у О1у 1 5 10 15
Ті Маї Тіт Ге Тіг Сув Аге 5ег 5ег Тг СОТу Аа Маї ТПг Тг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Ттр Ре Сіп Сіп Гуз Рго О1у Сп Аа Рго Аге Тіг 35 40 45 Гец Це Туг СТу ТПг 5ег Авп Аге Аа Рго Тгр ТПг Рго Аа Аге Ріе 50 55 60
Зег Оу бег І еп ІГеи СІу СТУ Гув Аа Аа ГГ еп ТНг Гец 5ег ОТу Аа 65 70 75 80
Зо
СіІп Рго СЇи Авр Ой Аа Си Туг Ріе Сув Аа Гей Тгр Туг 5ег ТНг 85 90 95
Нів Ре Маї Ре Су Тіт С1у Тіг Гуз Маї Тнг Ма! І ей 100 105 «2105» 220 «2115 120 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 220
СІп Це Сіп І еи Маї СіІп 5ег О1у Рго ОЇи Гей Гув Гуз Рго О1у ОЇ 1 5 10 15
ТІг Маї Гуз Це 5ег Сув Гуз Аа 5ег СТу Туг Тіг Ре Тіг Авп Туг
20 25 30
СтТу Меї Авп Ттр Маї Гуз СіІп Аа Рго О1у Гуз СОІУ Геп Муз Тгр Меї 35 40 45
СІу Ттр Це Авп Тіг Авзп Тіг С1у Гуз Рго ТНг Туг Аа СОЇш СЇш Ре 50 55 60
Гуз СІу Аге Ре Маї Ре 5ег Іеи Си ТНг 5ег Аа 5ег ТІПг ТІг Туг 65 70 75 80
І си СІп Це Авп Авп Гей МГув Авп ОЇй Авр Тг Аа Тіг Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аго Аге Оу Авр Туг Аге Туг Аа Тгр Ре Ге Туг Тгр О1у СІп 100 105 110
СІу Тг ГГ еи Маї Тіг Маї 5ег Аа 115 120 «2105» 221 «2115 108 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 221
Зо
СІп Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си 5ег Аа Ге Тіт Тнг 5ег Рго ОЇу СІТу 1 5 10 15
Тіг Маї Це Ге Трг Сув Агео 5ег 5ег Тг ОТу Аа Маї ТІПг Трг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Тгтр Маї СІп СЇши Гуз Рго Авр Нів Ге Ре Тіг О1Ту 35 40 45
Ге Це СІу СЛу ТПг 5ег Авп Аге Аа Рго С1Ту Маї Рго Маї Аге Ріе 50 55 60
Зег Оу б5ег Гей Це С1у Авр Гуз Аа Аа І еи ТІг Це Тіг О1у Аа 65 70 75 80
СіІп Тіг СОЇ Авр Авр Аа Меї Туг Ре Суз Аа Геп Тгр Туг 5ег ТОг 85 90 95
Нів Ре Маї Ріе ОС1Іу СІу СІу ТПг Гуз Ма! Тіг Маї 5О 100 105
«2105 222 «2115 117 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 222
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 бег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гу Аа 5ег СТу Туг ТІг Рре Тіг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 20
СІу Ттр Це Тут Рго Оу Авп Маї Авп ТІг Гуз Туг Авп Си Гув Ре 60
Гуз СІу Аге Ма! ТІПг Це Тіг Аге Авр ТНг 5ег ТІіг 5ег Тіг Аа Туг 25 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 30 Аа Аге Авп Нів Авр Тут Туг Ре Авр Тут Ттр СТУ СОЇп С1у Тіт Гей 100 105 110
Уа Тіх Хаї 5ег 5ег 115 35 «2105 223 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 40 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 223 45
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СіІп 5ег Геи Гей Авп 5ег 5О 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Рго Рго Гуз Гей Геи Це Тут Ттр Аа 5ег Тіг Аге ОїЇи 5ег СОТу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СОЇп 85 90 95
Зег Туг Це Гей Аге ТІг Ре СІу СІп СПу ТПг був Маї СОЇи Це Гув 100 105 110 «2105 224 «2115 117 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «А0О0» 224
СІп Маї Сів Г еп Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 зо 5ег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гув Аа 5ег СІу Туг ТІг Ріе Тіг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгр МУаї Аге Сп Аа Рго СІу Сп Аге Гей ОЇ Тгр Ме 35
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авп Маї Авп ТІг Гуз Туг Авп ОЇи Гув Ре 60
Гуз СІу Аге МаїЇ Тіг Це Тіг Аа Авр Тг 5ег Аа 5ег ТІг Аа Туг 4065 70 75 80
Меї Сн І еп 5ег 5ег Гей Аге 5ег СЇи Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95 45 Аа Аге Авп Нів Авр Тут Туг Ре Авр Тут Ттр СТУ СЇп С1у Тіт Гей 100 105 110
Уа Тіх Хаї 5ег 5ег 115 50
«2105 225 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 225
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Азп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 20 Рго Рго Гуз Гей І еи Це Туг Тгр Аа 5ег ТНг Аге Си 5ег СОТу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80 25
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95
Зег Туг Це Гей Аге ТІг Ре СІу СІп СПу ТПг був Маї СОЇи Це Гув
Зо 100 105 110 «2105» 226 «2115 117 «212» ПРТ 35 «2135 Мив5 ти5сшив «4005» 226
СІи МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго ОТу Аа 401 5 10 15
Зег Ма! Аге Це 5ег Суб Гув Аа 5ег СІу Туг Тіт Ре ТНг 5ег Туг 20 25 30 45 Туг Це Нів Ттр Меї Гуз СіІп Аге Рго СІу СІп О1у Гей ОЇи Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авп Маї Авп ТІг Гуз Туг Авп ОЇи Суб Ре 50 55 60 50
Гуз СІу був АІа Тіг Геи ТП Аа Авр Авп 5ег 5ег 5ег Тг Аа Авп 65 70 75 80
Меї Сів І еп 5ег 5ег Геи Тг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аге Авп Нів Авр Туг Туг РПе Авр Туг Тгр СІу СЇп СІу Тг ТОг 100 105 110
Гей Тіг Маї 5ег 5ег 115 «2105 227 «2115 112 «2125 ПРТ «213». Мив5 тизсшШив «4005 227
Авр Це Ма! І еп ТНг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа О1у 1 5 10 15
СІ Гув Ма! Тіг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег Сіп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп
Зег Рго Муз Гец І ей Це Туг Ттр Аа 5ег Тіг Аге Си 5ег ОЇу Маї
Ко 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80 35 Це 5ег 5ег МаЇ СіІп Аа СЇи Авр Гей Аа Маї Туг Туг Суб був СЇп 85 90 95
Зег Туг Це Ге Аге ТІг Ре ОС1Іу СІу СТу ТПг Гуз Геп ОЇи Пе Гув 100 105 110 40 «2105» 228 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 228
СІи Маї Сп ГІ еи МаїЇ СОЇи 5ег СІу Рго О1у Геи Маї Гув Рго 5ег ОЇ 1 5 10 15
Тіг Гей 5ег Геи Тіг Сувз Тіг Маї 5ег ОТу Ре 5ег Ге ТІг Авп Туг 20 25 30
Аа Це Нів Тгр Це Аге Сп Рго Рго СТу Гуз СІу Гей Оп Ттр Це 35 40 45
СтІу Маї Це Тгр Аа С1у О1у Авп ТІг Гуз Туг Авп 5ег Аа І еи Меї 50 55 60
Зег Аге Уаї ТПг Це 5ег Ма! Авр Тіт 5ег був Авп Сп Ре 5ег І еп 65 70 75 80
Гуз еп 5ег 5ег Ма! ТіПг Аа Аа Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа 85 90 95
Ате СІи Авр 5ег 5ег СІу Туг МаїЇ Аа Гей Авр Тут Тгр ОТу СОІп СТу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 229 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 229
Авр Це МаїЇ Меї Тіт Сіп 5ег Рго Авр 5ег І еи Аа Маї 5ег І еи СІу 1 5 10 15
СІи Аге Аа ТНг Це Авзп Сувз Мув 5ег 5ег СІп 5ег І еи І еи 5ег ОЇу 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Рго Рго Муз І еи І.еи Це Туг Тгр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80 50 Це 5ег 5ег Ї еп Сп Аа Си Авр Маї Аа Маї Туг Туг Суб був СІп
85 90 95
Зег Туг Туг Гей Гей Тіг Ре СТу СІп СТУ Тіт Гув Маї СОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 230 «2115 119 «212» ПРТ «213». Мив5 тизсшШив «4005» 230
СІп МаїЇ СІп Геп Гуз ОЇи 5ег СТу Рго СТУ ГГ еп Маї Аа Рго 5ег СІп 1 5 10 15
Зег Геи 5ег Це Тіг Сув Тіг Маї 5ег О1у Ріе 5ег Геи ТІг Авп Туг
Аа Це Нів Тгр Маї Аге Сп Рго Рго СІу був СТУ Гей Авр Тгр Гей 20 35 40 45
СОІУ МУаїЇ Це Тгр Аа О1у О1у Азп ТНг Гуз Туг Авп 5ег Аа Ге Меї 50 55 60 25 бег Аго І еп 5ег Ріе 5ег Гу Авр Авп 5ег Гув 5ег СІп Маї Рре Гей 65 70 75 80
СТи Це Авп 5ег еп СІп Тіг Авзр Авр Тіг Аа Меї Тутг Туг Сув Аа 85 90 95
Зо
Ате СІи Авр 5ег 5ег СІу Туг МаїЇ Аа Гей Авр Тут Тгр ОТу СОІп СТу 100 105 110
Ті 5ег Ма! Тіг Маї 5ег 5ег 115 «210» 231 «2115 112 «212» ПРТ «2135 Ми ти5сшив «400» 231
Азвп Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СІ Гув Маї ТПг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Ге 5ег СТу 20 25 30
Аге Тг Аге Куб Авп Тут І еп Аа Ттр Туг СІп СТп Гув Рго ОТу СІп
З6о
35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув Гув СОЇп 85 90 95
Зег Туг Туг Гей Гей Тіг Ре СТу Аа СТЛу ТіПг Гуз Гецп Ой Гей Гув 100 105 110 «2105 232 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 232 СІши МаїЇ Сів ГГ еи МаїЇ СЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Маї 5ег О1у Ріе 5ег Геи ТІг Авп Туг 20 25 30
Зо
Аа Це Нів Тгр Маї Аге Сп Аа Рго СІу був СТУ І еп ОЇи Тгр Маї
СІу МУаїЇ Це Тгр Аа ОІу О1у Азп ТНг Гуз Туг Авп 5ег Аа Ге Меї 35 50 55 60
Зег Аго Рре ТІг Це 5ег Аге Авр Авп 5ег Мув Авзп ТНг ГГ еп Тут Гей 65 70 75 80 40 СІп Меї Авп 5ег І ей Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа 85 90 95
Ате СІи Авр 5ег 5ег СІу Туг МаїЇ Аа Гей Авр Тут Тгр ОТу СОІп СТу 100 105 110 45
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 233 «2115 112
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005» 233
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІи Аге Аа ТНг Це Авзп Сувз Мув 5ег 5ег СІп 5ег І еи І еи 5ег ОЇу 20 25 30
Аге ТП Аге Куб Авп Тут І ей Аа Ттр Туг СІп СТп Гув Рго СТУ Сп 35 40 45
Рго Рго Муз І еи І.еи Це Туг Тгр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СТу 5ег СТу ТІПг Авр Ре Тіт Геп ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95
Зег Туг Туг Гей Ге Тіг Ре СТу СІп СТУ Тіг Гув Маї СОЇТи Це Гу 100 105 110 з0 «210» 234 «2115 120 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 234
СІ МаїЇ Сів Г еп МаїЇ СОЇ 5ег СТу СТу СТУ Маї МаїЇ СОїп Рго СОІу СТу 1 5 10 15
Зег Геи Муз Гецп 5ег Сув Аа Аа 5ег С1у Ре ТІг Ре 5ег СТу 5ег 20 25 30
Аа Меї Нів Тгр Маї Аге Сіп Аа 5ег ОЇи Гув О1у Гей СЇи Тгр Маї 35 40 45
СІу Аге Це Аге 5ег Аге Аа Авп 5ег Туг АІа Тіг Аа Туг Аа Аа 5О 50 55 60
Зег Ма! Гуз Авр Аге Ре ТІг Це 5ег Аге Авр Авп 5ег Гув Авп ТІг 65 70 75 80
Аа Туг Гей СіІп Меї Авп 5ег Ге Гув Тіг СОЇш Авр Тіг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Суз Це Аге Авр Тіг Меї ХМаї Аге СІу Це Авр Туг Тгр О1у СЇп 100 105 110
СІу Тіг ГГ еи Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 120 «2105 235 15. «2115 113 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 235
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег І еи СІу 1 5 10 15
СІи Аге Аа ТНг Це Авп Сув Мув 5ег 5ег СІп 5ег Ма! Ге Туг 5ег 20 25 30 5ег Авп Авп ув Авп Тут І ей Маї Ттр Туг СІп СТп Гув Геп О1у СЇп
Рго Рго Муз І еп І еи Це Туг Аге Аа 5ег ТПг Аге Си 5ег СОТу Маї 60 35
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув СІп СОЇп 40 85 90 95
Туг Туг 5ег Маї Рго Тгр Тіт Ре О1у СіІп СІу Тіг Гуз Ма! СІи Це 100 105 110 45 Цув «210» 236 «2115 117 50 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005» 236
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Аге Це 5ег Сув Гуз Аа 5ег СО1у Туг Тіт Ре Тіт 5ег Авр 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Меї Аге Сіп Аге Рго О1у СіІп СТу Гей Оп Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Туг Ре Оу Авп МаїЇ Авп Тіг Гув Туг Авп СТш Гув Ре 50 55 60 ув СТу Цув Аа Це Геп Тіг Аа Авр Гуз Ре 5ег 5ег ТІг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сп І еп 5ег 5ег Геи Тг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Рпе Сув 85 90 95
Аа Аге Авр ОС1у О1у Туг Туг Ре Авр Туг Тгр СІу СІп СІу Тг ТОг 100 105 110
І си ТІг МУаї 5ег 5ег
Зо 115 «2105 237 «2115 112 -212» ПРТ 05213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 237
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СІш був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Муз Гец І ей Це Туг Ттр Аа 5ег Тіг Аге Си 5ег ОЇу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув був СОЇІп 85 90 95
Бег Рре Тіг Гей Аге Тіг Рбе СТу СІп СТу Тіг був Ма! ОТш Пе Гув 100 105 110 «2105» 238 «2115 117 15. х212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 238
СІп МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гув Меї 5ег Сув Гув Аа б5ег О1у Туг Тіт Ре ТПг 5ег Нів 20 25 30
Туг І еим Нів Тгр Маї Гуз Сіп 5ег Рго СІу СІп СТУ Гецп Оп Ттр Це
Ко 35 40 45
Уа! Ттр Це Авп Рго ОС1у Авр ОТу Авп Маї Гуз Туг Авп Си Гув Ре 50 55 60
Був Авр Гуз Тіт Тіг Маї ТНг Аа Авр Аг 5ег 5ег Тг ТІг Маї Нів 65 70 75 80
Меї Ре ГГ еи 5ег 5ег ЇГеи ТІг 5ег ОЇи Авр 5ег Аа Це Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Аа Туг Туг Ріє Авр Тут Тр Оу СЇп СіІу Тіг Трг 100 105 110
І си ТІг МУаї 5ег 5ег 115 «2105» 239 «2115 112 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція
Б «4005» 239
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СТ Тіг Маї Тіг Меї Авп Сувз Гуз бег 5ег Сп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 2065 70 75 80
Це 5ег ТІПг Маї СіІп Аа Си Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув Гув СЇп 85 90 95 25 бЗег Туг Тіг Гей Аге ТІг Ре СІу Сп СТЛу Тіг був Маї ОТи Пе Гув 100 105 110 «210» 240 «2115 117 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 35 «400» 240
СІи Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15 40
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гув Аа 5ег С1у Туг 5ег Рре ТІг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Гув СІп Аге Рго СІу СІп О1у Гей ОЇи Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Ріе Рго ОС1у 5ег Авр Авп ТІг Гув Туг Авп СТи Гуз Ре 60 50 Був СТу муз Аа ТІг Гей ТНг Аа Авр Тіт 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Туг
65 70 75 80
Меї Сп І еп 5ег 5ег Геи Тг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Рпе Сув 85 90 95
Аа Аге Авп ОС1у Авп Туг Аа Меї Авр Тут Тгр О1у СІп СІу Тіг 5ег 100 105 110
Уа Тіх Хаї 5ег 5ег 115 «2105» 241 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 241
СІи Це Маї І еи 5ег Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа О1у 1 5 10 15
СІш був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп
Зо
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 35 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув Гув СОЇп 85 90 95 40 бег Туг Тіг Гей Аге ТІг Ре СІу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гуз 100 105 110 «210» 242 «2115 117 45 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 50
«4005» 242
СІи Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег МаїЇ Аге Це 5ег Сув Гув Аа 5ег С1у Туг Тіт Ре Тнг 5ег Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Меї Гуз Сіп Аге Рго О1у СіІп СТу Гей Оп Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго Оу Авп Маї Авп ТІг Гуз Туг Авп Си Гув Ре 50 55 60
Був ОТу був Аа ТІг Ге Тг Аа Авр Авп 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Авп 65 70 75 80
Меї Сп І еп 5ег 5ег Геи Тг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Рпе Сув 85 90 95
Аа Аге Авп Нів Авр Туг Туг РПе Авр Туг Тгр СІу СЇп СІу Тг ТОг 100 105 110
І си ТІг МУаї 5ег 5ег 115 «2105» 243 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 243
СІу Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15 40 ОТш був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп Сіп Гуз Рго С1у СіЇп 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 60
Рго Авр Аге Рпе ТІг Оу б5ег Оу 5ег СО1у Тіг Авр Ре ТІг Гей ТОг 5065 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув Гув СОЇп 85 90 95 бег Туг Це Гей Аге Тг Ре Су СТу СТу ТІПг був Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «210» 244 «2115 120 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 244
СІп Це Сіп І еи Маї СіІп 5ег О1у Рго ОЇи Гей Гув Гуз Рго О1у ОЇ 1 5 10 15
Ті МаїЇ Гуз Це 5ег Сувз Гув Аа 5ег О1у Туг Тіт Рре Тіг Авп Туг 20 25 30
СтТу Меї Авп Ттр Маї Гуз СіІп Аа Рго О1у Гуз СОІУ Гецп Муз Тгр Меї
СІу Ттр Це Авп Тіг Авзп Тіг С1у Гуз Рго ТНг Туг Аа Си Авр Рре 60 з0 Був СТу Аге Ре Аа Ре 5ег І еп ОЇи ТНг 5ег Аа 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІп Це Авп Авп Гей МГув Авп ОЇй Авр Тг Аа Тіг Туг Рре Сув 85 90 95 35
Аа Аге Аге О1Ту Авр Туг Аге Туг Аа Тгр Ре Тіт Туг Тгр О1у СІп 100 105 110
СІу Тг ГГ еи Маї Тіг Маї 5ег Аа 40 115 120 «2105» 245 «2115 108 -212» ПРТ 45 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5о х400» 245
СІп Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си 5ег Аа Ге Тіт Тнг 5ег Рго ОЇу СІТу 1 5 10 15
ТТ МаїЇ Це Геп Тіг Сув Аге 5ег 5ег ТІг О1у Аа Ма!Ї Тіг Тнг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Тгтр Маї СІп СЇши Гуз Рго Авр Нів Ге Ре Тіг О1Ту 35 40 45
І си Це Оїу СІу Тіг 5ег Авп Аге Аа Рго ОСІу Маї Рго Маї Аге Рре 50 55 60
Зег Оу б5ег Гей Це С1у Авр Гуз Аа Аа І еи ТІг Це Тіг О1у Аа 65 70 75 80
СіІп Тіг СОЇ Авр Авр Аа Меї Туг Ре Суз Аа Геп Тгр Туг 5ег ТОг 85 90 95
Нів Ре Маї Ре СІу СТу СОТу Тіг Гув Маї Тнг Маї 100 105 «210» 246 «2115 119 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 246
СІи Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гув Аа 5ег С1у РНе 5ег Рре ТІг Авп Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Меї Гуз Сіп Аге Рго О1у СіІп СТу Гей Оп Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у 5ег Авр Авп ТІг Гув Ре Авп Авр Гув Ре 50 55 60 ув СТу був Аа ТПг Ге ТНг Аа Авр ТІг 5ег 5ег ТІг Тіг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сів І еп 5ег 5ег Геи Тіг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Пе ТІг Авп Тут Туг Ре Авр Тут Тгр О1у ОЇІп О1у 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 247 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005 247
Авр Уаї Уа! Меї Тіг Сіп Тнг Рго 5ег 5етг І еп Аа Маї 5ег Тіг СІу 1 5 10 15
СТш був Ма! Тіг Меї Тіг Сув Гуз б5ег 5ег СІп 5ег Ге Гей Авп Це 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Сув Гей Аа Тгр Туг СІп СІп Гуз Рго СТу СЇп 35 40 45
Зег Рго Муз Гец Гей Це Ре Ттр Аа 5ег ТНг Аге Туг 5ег ОТу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це Аге 5ег МаїЇ СІп Рго СЇши Авр ГГ еп Аа Маї Туг Туг Сув Тіт СІп 85 90 95 бег Туг Тг Гей Аге ТІг Ре СІу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гуз 100 105 110 «2105» 248 «2115 119 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 248
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо 5ег СІТу 5ег ОЇн І еи Маї Аге Рго СІу Аа 1 5 10 15
Зег Геи Гу еп б5ег Сув Мув Аа 5ег ОТу Туг Тіт Рре ТІг 5ег Туг 20 25 30
Тгр Меї Нів Тгр Маї Аге Сіп Аге Рго СІу СІп СТу Гецп Оп Ттр Це 35 40 45
СОІУ Авп Ре Туг Рго О1у Авр І еи Тіг Маї Авп Туг Авр ОЇи Гув Ре 50 55 60
Був Авп Гув МаїЇ Тіг Гей Аа МУаї Авр ТІг 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Ре 65 70 75 80
І си СІп Гец 5ег 5ег Геи ТІг 5ег ОЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Ті Аге Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Ре Ре Авр Тут Ттр ОС1у Сп О1у 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «210» 249 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 249
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15 СТи був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СІп Тіг ОЇп Авр І ей Аа Маї Туг Туг Сув Сув СЇп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аг» ТП Рре Сіу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гув
100 105 110 «2105 250 «2115 119 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 250
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гув Аа 5ег СО1у Туг 5ег Рре ТІг Авп Туг
Туг Меї Нів Тгр Маї Гуз Сп Аге Рго СІу СІп СТУ Гецп Оп Ттр Це 20 35 40 45
СІу Ттр Це 5ег Рго СІу 5ег ОІу 5ег Пе був Туг Авп ОЇш Гуз Ре 50 55 60 25 ув СОТу Мув Аа ТІг Ге Тіг Аа Авр Тіт 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сів І еп 5ег 5ег Геи Тіг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Зо
Аа Аге Авр ОС1у Тут 5ег І еи Туг Рре Ріе Авр Ре Тгтр О1у Сп С1Іу 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105 251 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 251
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СЇш був Маї Тіт Меї Тіг Сув Гуз 5ег б5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег
20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у СЇп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг О1у б5ег СІу 5ег СО1у Тіг Авр Ріе Тіт Гей ТОг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув Гув СОЇп 85 90 95
Бег Ре Це Ге Аге ТІг Ре СІу СІу СІу Тіг Гув Гей Оп Гей Гув 100 105 110 «2105 252 «2115 119 «2125 ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 252
СІп МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Геи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15
Зо
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гуз ТПг б5ег СІТу Туг 5ег Ре Це Авп Туг 20 25 30
Тут Тіх Нів Ттр МаїЇ Гув СІп Аге Рго СТУ СЇп СТу Гей ОЇи Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авп СІу Авп Це Гуз Туг Авп Си Гув Ре 50 55 60
Мес О1у Гуз Аа Тіг Гей Тіг Аа Авр Тг 5ег 5ег Тг Тг Аа Нів 65 70 75 80
Меї Нів І еи 5ег 5етг І еи Маї 5ег ОЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг СІу 5ег Туг Туг Ре Авр Туг Тгр СОІУ СІп СІу 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 5О 115
«2105 253 «2115 112 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х400» 253
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег Ма! СІТу 1 5 10 15 СЇш був МаЇ Тіт Меї 5ег Суб Мув б5ег 5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у СЇп 20
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 60
Рго МУаї Аге Ріе Тіг СІу 5ег СТу 5зег СОТу ТІПг Авр Ре Тіт Ге Трг 25 65 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СіІп Аа Сни Авр І еи Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 зо бег Ре Це Гей Аг» ТП Рре Сіу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105» 254 «2115 119 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 40 «4005» 254
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15 45
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гув Тіг 5ег СО1у Туг Авп Ре Це Авп Туг 20 25 30
Тут Тіх Нів Ттр МаїЇ був Сп Аге Рго О1Ту СЇп ОС1уУ Гей ОЇ Тгр Це 5О 35 40 45
СІу Ттр Це Тут Рго О1у Авп СІу Авп Це Гуз Туг Авп Си Гув Ре 50 55 60 МесОІу МЦув Аа ТІ І еи Тіг Аа Авр Тіт 5ег 5ег Тіг ТНг Аа Нів 65 70 75 80
Меї Нів І еи 5ег 5етг І еи Маї 5ег ОЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг СІу 5ег Туг Туг Ре Авр Тут Тгір О1у Сп СІу 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105 255 «2115 112 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція ха» 255
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15 зо СЇи був Маї Тіт Меї Тіг Сув Гуз 5ег б5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у СЇп 35
Зег Рго Муз Гец І ей Це Туг Ттр Аа 5ег Тіт Аге Си 5ег ОТу Маї 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 4065 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув був СОЇп 85 90 95 45 бег Ре Це Гей Аг» ТП Рре Сіу СТу СТу Тіг був Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105 256 «2115 119 50 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005» 256
СІп МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Геи МГув Це 5ег Суб Гув Аа 5ег СТу Туг 5ег Ріе Аа Авп Туг 20 25 30
Тут Тіх Нів Ттр МУаї Аге Сіп Аге Рго О1у СіІп Оу Гей Оп Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Геи Туг Рго СІу Авп С1у Авр Тіг Ага Туг Авп ОЇи Суб Ре 50 55 60 ув Авр Гуз Аа Тіг Гей Тіг Аа Авр ТПг 5ег 5ег Авп ТІг Аа 5ег 65 70 75 80
Меї Сп ГГ еп Авп 5ег І еп ТНг 5ег СОЇшй Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Ті Аге Авр 5ег Туг СІу Азп Туг Ре Ре Авр Туг Тгр СОІУ СЇп СІу 100 105 110
Тіп Тнг Гей Це ХМаї 5ег 5ег
Зо 115 «2105 257 «2115 112 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 257
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СЇш був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Зег Рго Муз Гец Гей Це Ре Ттр Аа 5ег ТНг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа СЇнп Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув Гув СОЇп 85 90 95
Бег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СіІу СТу СТу ТПг був Гецп Оп Гей Гув 100 105 110 «2105 258 «2115 119 «2125 ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 258
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо 5ег СІТу 5ег ОЇн І еи Маї Аге Рго СІу Аа 1 5 10 15
Зег Геи Гу Гецп 5ег Сув Мув Аа 5ег ОТу Туг Тіг Ре Тнг 5ег Туг 20 25 30
Тгр Меї Нів Тгр Маї Аге Сіп Аге Рго СІу СІп СТу Гецп Оп Ттр Це
Зо 35 40 45
СОІУ Авп 5ег Туг Рго СІу Авр Геп Авп Маї Авзп Туг Авр Си Гув Ре 50 55 60 ув Авп Гуз МаїЇ Тіг Гей Аа Маї Авр ТІг 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Рре 65 70 75 80
І си СІп Гейц 5ег 5ег Геи ТІг 5ег ОЇ Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Ті Аге Авр Аа Туг 5ег Аге Туг Ре Ре Авр Тут Ттр ОС1у Сп О1у 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105 259 «2115 112 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція
Б «4005 259
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІТу 1 5 10 15
СЇш був Ма) Тіг Меї 5ег Суб МГув 5ег бег Сп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп Сіп Гуз Рго С1у СіЇп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе ТІг Оу б5ег Оу 5ег СО1у Тіг Авр Ре ТІг Гей ТОг 2065 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СІп Тіг ОЇп Авр І ей Аа Маї Туг Туг Сув Сув СЇп 85 90 95 25 бег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу СТу СТу Тіг Гув Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «210» 260 «2115 119 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 35 «4005» 260
СІп Маї Сп ГГ еп Сп Сп 5ег СОТу Рго СЇи Меї Маї Гуз Рго СІу Аа 1 5 10 15 40
Зег Ма! Тіг Це 5ег Суз був ТІПг 5ег ОТу Рре Тіт Рре Тіг 5ег Туг
Туг Це Нів Ттр Меї Меї Сіп Аге Рго СОІУ СІп СТу Гей Оп Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Геи Туг Рго СІу Авр Маї 5ег Тіг Аге Туг Авп ОЇи Гу Ре 60 50 Аге Авр Суб Аа Тіг Ге Тіг Аа Авр Гуз бег 5ег Тг Тіг Аа Туг
65 70 75 80
І си Туг Геи 5ег 5ег І еи ТІг 5ег СОЇши Авр 5ег Аа Маї Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег 5ег Аа 5ег Туг Туг Рре Авр Ріє Тгр С1у СЇп О1у 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 261 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 261
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СІи Меї Маї Тіт І еи Нів Сув Гув б5ег 5ег СІп 5ег І еи І еп Авп Це 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут Гей Аа Тгр Туг І еи СіІп Гуз Рго О1у СІп
Зо
Зег Рго Аге І еи І еи Пе Туг Тгр Аа 5ег ТНг Аге Аа 5ег СОТу Маї 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 35 65 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СіІп Рго СіЇмп Авр І еи Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 40 бег Ре Це Гей Аг» ТП Рре Сіу СТу СТу Тіг Гуз Гей Он Гей Гуз 100 105 110 «2105» 262 «2115 119 45 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 50
«4005» 262
СІп МаїЇ СІп Гей Сів Оп Рго С1Ту 5ег СОЇши Гей Маї Аге Рго СІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Тіт Гей 5ег Суб Тіг Аа 5ег СІу Туг 5ег Рре Тіг 5ег Туг 20 25 30
Тгр Меї Нів Тгр Маї Гуз Сп Аге Рго СІу СіІп ОС1Ту Гей Сни Ттр Маї 35 40 45
СОІУ Авп Пе Туг Рго СТу СТу СЇи Це Це Азвп Туг Аа СІи Гув Ре 50 55 60
Був Тіг Пув СОТу ТПг Ге Тг Маї Авр Пе 5ег 5ег 5ег ТІПг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Нів І ей 5ег 5ег І еи ТНг 5ег Авр Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Ті Аге Авр Тіг ТП О1у Аво Туг Рре Ре Авр Тут Ттр СОТу СІп СТу 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «210» 263 «2115 112 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
ЗБ 0 х4А00» 263
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15 40 ОЇш був Ма! ТНг Меї 5ег Сув Муз бег 5ег Сп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут Гей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго О1у Гей 45
Зег Рго Муз Гец І еи Це Туг Ттгр Аа 5ег Тіг Аге СІи 5ег СІу Маї 60
Рго СЇпи Аге Рре Тіг СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ре Тіт Ге Трг 5065 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СОІп ТНг СЇп Авр І ей Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95 бег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СТу ОТу О1у Тіг Аге Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «210» 264 «2115 116 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 264
СІп 5ег Ма! Гуз ОЇи 5ег СЇш С1у О1у Ге Ре Гуз Рго Тіг Авр ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Геп ТІг Сув Тіг Маї 5ег О1у Сув 5ег ІГ.еи 5ег 5ег Сув Аа 20 25 30
Це 5ег Тгр Маї Аге Сп Аа Рго СІу був СТУ Гецп ОЇи Ттр Це СТу 35 40 45
Ре Меї 5ег Уаї Тіг СІу 5ег Аа Туг Туг Аа Авп Тгр Аа Гуз 5ег 50 55 60
Аг 5ег Тг Це Тіт Агео Авп ТІг Авп Ой Авп ТОг Маї Тіг Гей Був 65 70 75 80
Меї Тіг Аге Ге Тіг Аа Аа Авр Тіг Аа Це Туг Ріре Сув Аа Аге 85 90 95
Уа О1Іу Це О1у 5ег СТУ Ге Авп Це Ттр СТУ Сп ОС1у ТІг Гей Маї 100 105 110
Ті Маї 5ег 5ег 115 «2105» 265 «2115 110 «212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х400» 265 зЗ82
Авр Меї Тіг Сіп Тіт Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Маї Рго МаїЇ О1у Авр ТІг 1 5 10 15
МаїЇ ТП Це Авп Сув Сіп Аа 5ег СЇш ТІг Маї Туг 5ег Авп Авп Туг 20 25 30
І еи Аа Тгр Ріе Сп Сп Гуз Рго СТу Сп Рго Рго Гуз Аге Ге Це 35 40 45
Туг Оу Маї 5ег ТНг Гец Авр 5ег О1у Маї Рго Рго Аге Ріє 5ег СІу 50 55 60
Зег ОТу бег СТУ Тіг СІп Ре ТНг ІГеи Трг Це 5ег Авр Маї Маї Сув 65 70 75 80
Авр Авр Аа Аа Тіг Туг Туг Сув Аа СТу Туг Гуз ТНг 5ег 5ег 5ег 85 90 95 Туг АІа Це Аа Ріє ОІу ОІу СІу Тіг СІи Геп Оп Це Гей 100 105 110 «210» 266 «2115 122 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 266
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Туг Тіг Ре Тнг 5ег Туг 20 25 30
Авп Меї Нів Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго СТу Гуз О1у Гей СЇи Ттр Маї 35 40 45
СОІУ Аа Це Тут Рго О1у Авп СІу Авр Тіт 5ег Туг Авп СІп Гуз Ре 50 55 60 ув СТу Аге Ре ТІг Це 5ег Ма! Авр Муз 5ег був Авп ТНг Геи Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Уаї Ма! Туг Туг 5ег Авп 5ег Туг Тгр Туг Ре Авр Маї Ттр 100 105 110
СТУ ОЇп СТу ТНг Ге Маї Тнг Ма! 5ег 5ег 115 120 «2105 267 «2115 106 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005» 267
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СТУ 1 5 10 15
Авр Аге МаїЇ Тіт Це ТІг Сув Агео Аа 5ег 5ег 5ег Маї 5ег Туг Меї 20 25 30
Нів Ттр Тут СОЇп Сіп Гуз Рго СТу Гуз Аа Рго Муз Рго І еи Це Туг 35 40 45
Аа Рго 5ег Авп Гей Аа 5ег СТу Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СТу 5ег 50 55 60
СОІУ б5ег О1уУ ТІПг Авр Ре ТПг Геи ТНг Це 5ег 5ег еп Сп Рго Си 65 70 75 80
Авр Ріе Аа Тіг Туг Туг Сув СОЇп Сіп Тгр 5ег Ре Авп Рго Рго ТНг 85 90 95 Рре СІу СОІп СОТу Тіт Гуз Маї ОЇш Пе Гув 100 105 «210» 268 «2115 120 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 268
СІп МаїЇ СІп Гей Гуз СіІп 5ег СТу Рго СОІУ ГГ еп Маї Сп Рго 5ег СіІп 1 5 10 15
Зег Геи 5ег Це Тіт Сув Тг Маї 5ег СОІу Ріре 5ег Геи Тіт Аге Ріе 20 25 30
СОІУ Маї Нів Тгр Маї Аге СіІп 5ег Рго СТу Гуз О1У Гей Си Тгр Гей 35 40 45
СОІУ МУаїЇ Це Тгр Аге СТу СТу бег ТІг Авр Туг Авп Аа Аа Ре Меї 50 55 60 5ег Аго Ге ТІг Це Тіг Суб Авр Авп 5ег МГув 5ег СІп Маї Ре Ре 65 70 75 80
Гуз еп Авп 5ег І еп Гуз Ма! Авр Авр Тг Аа Пе Туг Туг Сув бег 85 90 95
Авп Нів Тут Туг ОІу 5ег 5ег Авр Туг Аа Гей Авр Авп Ттр С1у Сп 100 105 110
СІу Це 5ег Ма! Тнг Маї 5ег 5ег 115 120 «210» 269 «2115 107 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 269
Авр Це Уаї Меї Тіг Сп 5ег Нів Гуз Це Меї 5ег ТПг 5ег Ма!Ї СІ1у 1 5 10 15
Авр Аге Маї 5ег Це Тг Суб Гуз Аа 5ег Сп Авр Маї 5ег Авп Це 20 25 30
Уаї Маї Тгр Ре Сіп Сіп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Авп ГГ еп Г.еи Це 35 40 45
Туг бег Аа 5ег Туг Аге Туг ТІПг ОІу Маї Рго Авр Аге Рре Тіг СТу 50 55 60
Зег ОТу бег СТ1у Тіг Авр Ріе ТІг Ре Тіг Це 5ег 5ег Ма! СіІп Аа 65 70 75 80
СІи Авр ГГ еп Аа Маї Туг Туг Сув СіІп Сп Нів Туг 5ег 5ег Рго Туг 85 90 95
ТІг Рбе СІу СТу СТу Тіг Гув Гей ОЇи Це Гув
100 105 «2105 270 «2115 120 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 270
СІи МаїЇ Сів Г еп МаїЇ ОЇ 5ег СТу СТу СТУ Ге Маї Сіп Рго СІу СТу 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ре Азп Пе Гув Авр Тиг
Туг Це Нів Тгр Маї Аге Сп Аа Рго СІу Гув СТУ Ге ОЇи Тгр Маї 20 35 40 45
Аа Аге Це Туг Рго Тіг Авп О1у Туг Тіг Аге Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60 25 ув ОТу Аге Ре ТІг Це 5ег Аа Авр ТІг 5ег Гуз Авп ТІг Аа Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Зо
Зег Аго Тгр СІу СТу Авр ОС1у Ре Туг Аа Меї Авр Тут Ттр О1Ту СЇп 100 105 110
СІу Тіг ГГ еи Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 120 «2105 271 «2115 107 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 271
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаїЇ ТІг Це Тіг Сув Агео Аа 5ег СіІп Авр МаїЇ Азп ТП Аа
20 25 30
Уа Аа Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго С1у Гуз Аа Рго Гуз Гей Гей Це 35 40 45
Туг бег Аа 5ег Ре І еи Туг 5ег О1у Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СІу 50 55 60 5Зег Аго 5ег С1у Тіт Авр Ре ТІг Іеи ТПг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 65 70 75 80
СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув СІп СіІп Нів Туг ТНг Тг Рго Рго 85 90 95
Ті Ре СІу СЇІп СПЛу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 100 105 «2105 272 «2115 120 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005 272
СІи Маї Сів ГГ еп Маї ОЇ 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зо
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег Оу Ріе Тіг Це Тіг Авп Туг
СТУ Це Нів Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго СІТу Гуз О1у Гей Си Ттр Маї 35 40 45
СІу Аге Це Тут Рго Авр 5ег СІу Аа Тіг Туг Туг Аа Авр 5ег Маї 50 55 60
Був СОТу Аге Ре ТІг Це 5ег Аа Авр Тг 5ег Гувб Авп Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Гуз І еи Тгр Це 5ег Це Аа С1у Меї Авр Тут Ттр О1Ту СЇп 100 105 110
СІу Тіг ГГ еи Маї Тг Маї 5ег 5ег 5О 115 120
«2105 273 «2115 108 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 273
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаЇ Тіт Це ТНг Сув Аге Аа 5ег СіІп Авр Маї 5ег Тг Аа
Уа Аа Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго С1у Гуз Аа Рго Гуз Гей Гей Це 20
Туг бег Аа 5ег Ре І еи Туг 5ег О1у Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СІу 60
Зег ОТу бег СТУ Тіг Авр Ре ТІг І.еи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 25 65 70 75 80
СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув Сп Нів 5ег Туг Аа Тіг Рго Ре 85 90 95 зо ТОг Рбе СТУ СТп СТУ Тіт Гуз Ма! СТш Це Гуз Аге 100 105 «2105 274 «2115» 340 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 40 «4005» 274
СІп Авр ОЇу Авп СЇш СОЇш Меї СІу СТу Це Тіг Сп Тіт Рго Туг Гуз 1 5 10 15 45
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Ма! Це Геи ТІг Сув Рго СІп Туг Рго 20 25 30
СОІУ 5ег ОЇи Це Гей Тгр Сіп Нів Авп Авр Гуз Авп Це О1у О1у Авр 5О 35 40 45
СІ Авр Авр Гув Авп Це О1Ту бег Авр СЇнп Авр Нів Гей 5ег Гей Гу 50 55 60
Оп Ре 5ег Сп Гей ОЇпи Сіп 5ег СОТу Туг Туг Маї Сув Туг Рго Ага 65 70 75 80
СОІУ бег Гув Рго ОЇпи Авр Аа Авп Ре Тут І еи Туг І еи Меї Аа Аге 85 90 95
Уа Ага Сни Авп 5ег Меї СЇш Меї Авр Гуз Пе Си Рго Аге СІу Рго 100 105 110
Тіг Це Гуз Рго Суз Рго Рго Сувз Гуз Сув Рго Аа Рго Авп І еп І ей 115 120 125
СОІУ О1Ту Рго 5ег Маї Ре Пе Ріє Рго Рго Гуз Це Гув Авр Маї І еп 130 135 140
Ме Це 5ег І еи 5ег Рго Це Маї Тіг Сув Маї Маї МУаї Авр Маї 5ег 145 150 155 160
СІи Авр Авр Рго Авр Маї СіІп Пе 5ег Ттр Ріе Маї Авп Авп Маї СЇи 165 170 175
Уа! Нів Тіг Аа СІп ТНг Сп Тг Нів Аге Ой Авр Туг Авп 5ег ТПг 180 185 190
І ей Аге МУаї Маї 5ег Аа І еи Рго Це Сп Нів СІп Авр Ттр Меї 5ег
Зо 195 200 205
СТУ був СЇш Рпе Гуз Сув Гув МаїЇ Авп Авп Гуз Авр Гей Рго Аа Рго 210 215 220
Це ОЇш Аге ТП Це 5ег Гуз Рго Муз СТу бег Маї Аге Аа Рго СіІп 225 230 235 240
Уа! Туг Ма! І еим Рго Рго Рго СЇшпи Си Си Меї Тіг Гуз Гуз Сіп Маї 245 250 255
Ті Гей Тіг Суб Меї Маї Тіг Авр Ре Ме: Рго Си Авр Це Туг Маї 260 265 270
СІи Тгр ТІг Авп Авп СТу був Тг Си Гей Авпо Туг Суб Авп Тг ОТй 215 280 285
Рго Уаї Гей Авр 5ег Авр С1Ту 5ег Туг Ре Меї Туг 5ег ув Г еп Аге 290 295 300
Ма ОЇш був МГув Авп Тгр Маї СЇй Аге Авп 5ег Туг 5ег Сув 5ег Маї
305 310 315 320
Уа! Нів ОЇп О1уУ І еи Нів Авп Нів Нів Тіг ТНг Гуз бег Рре 5ег Аг 325 330 335
Ті Рго О1у Гув 340 «2105 275 «2115 333 «212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 275
СІп 5ег Це Гуз О1у Авп Нів І ей Маї Гуз Маї Туг Авр Туг СІп Сп 201 5 10 15
Авр Оу 5ег Ма! І ей Геи Тіг Сув Авр Аа Си Аа Гуз Азп Це ТОг 25 Ттр Рре Гуз Авр О1у Гуз Меї Це ОСтТу Ре Ге ТНг СЇш Авр Гув Гув
Гуз Тгр Авп Гей О1у 5ег Авп Аа Гуз Авр Рго Аге СТу Меї Туг ОЇп 60
Зо
Сув Пув ОСТу бБег СІп Авп ув 5ег Гув Рго І еп СІп Маї Туг Туг Аге 65 70 75 80
Меї Аа Сіп Авп Аа Пе Си Гей Авп Аа Аа Тіт Це 5ег Гув Маї 35 85 90 95
Ті Авр Гуз Це Сни Рго Аге ОПТу Рго ТІіг Це Гуз Рго Сув Рго Рго 100 105 110 40 Сув Мув Сув Рго Аа Рго Авп І еи І еи СТу О1у Рго 5ег Ма! Ре Це 115 120 125
Ре Рго Рго Гуз Це Гуз Авр Ма! І еи Меї Пе 5ег Г.еи 5ег Рго Це 130 135 140 45
Уа! Тіт Сув Маї Маї МУаїЇ Авр Маї 5ег ОЇп Авр Авр Рго Авр Маї СіІп 145 150 155 160
Це 5ег Тгр Ріе Маї Авп Авп Маї СІи Маї Нів Тнг Аа СІп Тпг Сп 5О 165 170 175
Ті Нів Аге Сн Авр Тутг Авп 5ег ТПг Ге Аге Маї Маї 5ег Аа І еп 180 185 190 Рго Це Сіп Нів Сіп Авр Тгр Меї 5ег СОТу був СТш Рре Гуз Сув Гу 195 200 205
Уаї Авп Авп Гуз Авр Гей Рго Аа Рго Це ОїЇи Аге ТІг Це 5ег Гув 210 215 220
Рго Гуз С1Іу 5ег Маї Аге Аа Рго СіІп Маї Туг Ма! І еп Рго Рго Рго 225 230 235 240
СІи ОЇш СЇш Меї Тіт Гуз Гуз СІп Маї Тіг Гей Тг Сув Меї Маї ТНг 245 250 255
Авр Ріє Меї Рго Сп Авр Це Туг Маї СОЇши Ттр Тіг Авп Авп ОСТу Гуз 260 265 270
ТІ ОЇш Гей Авпо Туг був Азп ТП Оїи Рго Маї ІГеи Авр 5ег Авр ОЇу 215 280 285
Зег Туг Ріе Меї Туг 5ег Суб Гей Аге Маї ОЇТш Гув Мув Авп Тгр Маї 290 295 300
СІ Аге Авп 5ег Туг 5ег Сув 5ег Маї Маї Нів СЇши СТУ Гей Нів Авп 305 310 315 320
Нів Нів ТІПг Тіг Гуз бег Ріе 5ег Аге ТІг Рго С1у Гу
Зо 325 330 «2105» 276 «2115 331 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 276
СІп Авр ОЇ1уУ Авп СЇнй СЇєш Меї Оу 5ег Це Тг СІп ТІг Рго Туг СіІп 1 5 10 15
Маї 5ег Це 5ег О1у Тіт Тіг Маї Це Ге Тіг Сув 5ег Сп Нів Гей 20 25 30
СОІУ бег ОЇнп Аа Сіп Тгр Сп Нів Авп СТу Гув Авп Гуз Си Авр 5ег 35 40 45
СОІУ Авр Аге І еп Ре І еп Рго СЇи Ре 5ег СЇи Меї ОЇи Сіп 5ег СТу 50 55 60
Туг Туг Уа Сув Туг Рго Агео СІу 5ег Авп Рго СЇнпи Авр Аа 5ег Нів 65 70 75 80
Нів І еи Туг І еи Меї Аа Аге Маї Аа ОЇ Авп Рго Меї ОЇш Меї Авр 85 90 95
Був Це СІ Рго Аге ОСІТу Рго Тіт Це Гуз Рго Сузв Рго Рго Сув ГЦув 100 105 110
Сухв Рго Аа Рго Авп І еп І ей С1у Оу Рго 5ег Маї Ре Пе Рре Рго 115 120 125
Рго Гуз Це Гуз Авр Ма! І ей Меї Пе 5ег І еи 5ег Рго Це Маї Тіг 130 135 140
Суз Уаї МУаї Уаї Авр Маї 5ег СЇи Авр Авр Рго Авр Маї Сіп Це 5ег 145 150 155 160
Тгр Ре Маї Азп Авп Маї СЇшпи Маї Нів ТІг Аа СІп Тіг СіІп Трг Нів 165 170 175
Аг СЇшп Авр Туг Авп 5ег Тг І еи Аге Маї Маї 5ег Аа І еи Рго Це 180 185 190
СіІп Нів СіІп Авр Тгр Меї 5ег СТу Суб ОЇи Ре Гуз Сув був Маї Авп 195 200 205
Зо
Авп Гуз Авр І ей Рго Аа Рго Це Си Аге ТНг Це 5ег Гув Рго Гу 210 215 220
СОІУ 5ег Маї Аге Аа Рго Сіп Маї Туг Ма! І еи Рго Рго Рго ОЇни ОЇ 225 230 235 240
СІи Меї Тіг Гуз Гу СіІп Маї Тіг Гей Трг Сувз Меї Маї Тіг Авр Ріе 245 250 255
Ме Рго СЇш Авр Це Туг МаїЇ ОЇш Тгр ТіПг Авп Авп СТу був Тіг СТи 260 265 270
І еи Авп Тут Гуз Авп Тг Си Рго Маї Гей Авр 5ег Авр СТу 5ег Туг 215 280 285
Ре Меї Тутг 5ег Гуз І еп Аге МаїЇ СЇш Суб Суб Авп Ттр Маї СЇй Аге 290 295 300
Авп 5ег Туг 5ег Сув 5ег Маї Маї Нів ОЇи ОС1Уу І еи Нів Авп Нів Нів
Бо 305 310 315 320
Тіп Тіт Гуз 5ег Ре 5ег Аге ТНг Рго СТу Гув 325 330 «2105 277 «2115 332 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 277
Сп 5ег Ріе СЇи СІ Авп Аге Гуз Гей Авп Маї Туг Авп Сп Си Авр 1 5 10 15
СТУ 5ег Ма! І еи Геи ТНг Сув Нів МаїЇ був Авп Тіг Авп Це Тіг Ттр 20
РПе Гуз СОЇш СТУ був Меї Це Авр Це Гей Тіг Аа Нів Гуз Авп Гув
Тгр Авп Г еп ОС1у 5ег Азп Тг Гуз Авр Рго Аге СІу Маї Туг СІп Сув 25 50 55 60
Гуз СІу бег Губ Авр МГув бег Гу5 ТІг І еи Сіп Маї Туг Туг Аге Меї 65 70 75 80 30 Аа СіІп Авп Аа Пе Си Ге Авп Аа Аа Тіт Це 5ег Гув Маї ТОг 85 90 95
Авр Гуз Це Си Рго Аге ОСПТу Рго ТІПг Це Гуз Рго Сув Рго Рго Сув 100 105 110 35
Гуз Сув Рго Аа Рго Авп І еи Геп Оу О1у Рго 5ег Маї Рре Це Рре 115 120 125
Рго Рго Гуз Пе Гуз Авр Маї І еи Меї Це 5ег І еи 5ег Рго Це Маї 40 130 135 140
Ті Суз МУаї МУаї Маї Авр Маї 5ег ОЇпи Авр Авр Рго Авр Маї СіІп Це 145 150 155 160 45 5ег Ігр Ріе Маї Авп Авп Маї СОЇшпи Маї Нів Тіг Аа СіІп Тіг Сп Тог 165 170 175
Нів Агео ОЇ Авр Туг Авп 5ег ТПг І еп Аге Маї Маї 5ег Аа ГГ еп Рго 180 185 190
Це Сп Нів Сів Авр Тгр Меї 5ег ОТу Гуз ОЇи Ре Гуз Сув був Маї 195 200 205
Авп Авп Гуз Авр Гей Рго Аа Рго Це ОЇи Аге ТІг Це 5ег Гув Рго 210 215 220
Гуз О1Іу бег Маї Аге Аа Рго СіІп Маї Туг Ма! І еи Рго Рго Рго Си 225 230 235 240
ОЇ СОЇш Ме Тіт Гуз Гуз Сп Маї Тіт Гей Тог Сув Меї Маї ТНг Авр 245 250 255
Ре Меї Рго СІш Авр Це Туг МаїЇ ОЇши Ттр Тіг Авп Авп СІу був ТОг 260 265 270
СІ Гецп Авп Туг Гув Авзп Тг Он Рго Маї І еп Авр 5ег Авр О1у 5ег 215 280 285
Туг Рре Меї Туг 5ег Муз Гей Аге Ма! ОЇи Гуз Гув Авп Тгр Маї СЇи 290 295 300
Ате Авп 5ег Туг 5ег Сув 5ег МаїЇ Маї Ні СЇи СТУ Г еп Нів Авп Нів 305 310 315 320 Нів Тіт Тіт Гуз 5ег Ре 5ег Аге ТНг Рго СТу Гув 325 330 «2105» 278 «2115 28 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 278
СІп Авр ОЇу Авп СЇш СОЇш Меї СІу СТу Це Тіг Сп Тіт Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Ма! Це Геи ТІг Сув 20 25 «2105 279 «2115 28 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«4005» 279
СІп Авр ОЇ1уУ Авп СЇнй СЇєш Меї Оу 5ег Це Тг СІп ТІг Рго Туг СіІп в і 5 10 15
Уа! 5ег Це 5ег СОТу Тіг ТІПг Маї Це Геи ТІг Сув 20 25 «2105» 280 «2115 254 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 280
СІп Авр ОЇу Азп СЇш СЇш Меї СІу СТу Це Тіг СіІп Тіг Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Ма! Пе Геи ТІг Авр Гуз Тіг Нів ТОг 20 25 30
Сухв Рго Рго Сухв Рго Аа Рго Си Ге Гей ОІу СІу Рго 5ег Маї Ре
І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї Це 5ег Аге ТІг Рго
Ко 50 55 60
СІи Маї ТІ Сузв Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів ОЇни Авр Рго СІи Маї 65 70 75 80 35 ув Ре Авп Тгр Туг МаїЇ Авр СТУ Маї СОЇши Маї Нів Авп Аа Гуз Трг 85 90 95
Гуз Рго Аге Си ОЇмй СіІп Туг Авп 5ег Тг Туг Аге Маї Маї 5ег Маї 100 105 110 40
І ви ТІг Ма! І еи Нів СіІп Авр Тгр Гей Авп СТу був СЇи Туг Мув Сув 115 120 125
Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Це Си Гуз ТНг Це 5ег 45 130 135 140
Гуз АІа Гув СТУ ОЇп Рго Аге Си Рго Сіп Маї Туг Тіг Гей Рго Рго 145 150 155 160 5ег Аго СЇш СОЇш Меї Тіт Гу Авзп Сп Маї 5ег Геи Тіг Сув Гецп Маї
165 170 175
Гуз СІу Ре Туг Рго 5ег Авр Пе Аа Маї СІи Тгр СЇи 5ег Азп СТу 180 185 190
СіІп Рго СІ Авп Авп Туг Суб ТОг Тіг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр 195 200 205
СОІУ 5ег Ре Ре Ге Туг б5ег Суб Геи Тг Маї Авр Гуз 5ег Аго Ттр 210 215 220
СІп ОЇп ОС1у Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Ма! Меї Нів Си Аа ГІ еп Нів 225 230 235 240 Авп Нів Туг Тіт Сп Був бег І еи 5ег Г.еи 5ег Рго СІу Гуз 245 250 «2105» 281 «2115 254 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005» 281
СІп Авр ОЇу Авп СЇсш СЇш Меї СІу 5ег Це ТіПг СІп ТІг Рго Туг СіІп 1 5 10 15
Зо
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Ма! Пе Геи ТІг Авр Гуз Тіг Нів ТНг
Сухв Рго Рго Сухв Рго Аа Рго Си І еп Гей О1у О1у Рго 5ег Маї Ре 35 40 45
І еи Ре Рго Рго Гуз Рго Гуз Авр ТІг І еи Меї Це 5ег Аге Тг Рго 50 55 60
СІ Ма) ТІг Сузв Маї Маї Маї Авр Маї 5ег Нів ОЇни Авр Рго СІи Маї 65 70 75 80
Гуз Ріе Авп Ттр Туг МаїЇ Авр О1у Маї ОЇни Маї Нів Авп Аа Гуз Трг 85 90 95
Гуз Рго Аге Си ОЇнп Сп Туг Авп 5ег ТІг Туг Аге Маї Маї 5ег Маї 100 105 110
І ви ТІг Ма! І еи Нів СіІп Авр Тгр Гей Авп СТу був Си Туг був Сув 5О 115 120 125
Гуз Маї 5ег Авп Гуз Аа І еи Рго Аа Рго Це СЇш Гув5 ТІг Це 5ег 130 135 140 ув АІа був О1у Сп Рго Аге Оїи Рго Сіп Маї Туг ТПг ГГ еп Рго Рго 145 150 155 160
Зег Аг СЇш СЇи Меї Тіг Гуз Авп Сп Маї 5ег ІГеи Тіг Сув Геи Маї 165 170 175
Гуз СІу Ре Туг Рго 5ег Авр Це Аа Маї Спи Ттр Си 5ег Авзп СТу 180 185 190
СіІп Рго СЇи Авп Авп Туг Гувб ТОг Тіг Рго Рго Маї І еи Авр 5ег Авр 195 200 205
СОІУ 5ег Ре Ре Г еп Туг 5ег Гу5 Геи ТП Маї Авр Гуз 5ег Аге Ттр 210 215 220
СІп СЇп О1у Авп Маї Ріе 5ег Сув 5ег Маї! Меї Нів СЇми Аа І еп Нів 225 230 235 240
Авп Нів Туг Тіг СіІп Гуз 5ег Г.еи 5ег Гец 5ег Рго СТу Гуз 245 250 «2105 282 «2115 205 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 282
СІп Авр ОЇу Авп СЇш СОЇш Меї СІу СТу Це Тіг Сп Тіт Рго Туг Гуз 1 5 10 15
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Маї Це Іеи ТІг Сув Рго Сіп Туг Рго 20 25 30
СОІУ 5ег ОЇи Це Гей Тгр Сіп Нів Авп Авр Гуз Авп Це О1у О1у Авр 35 40 45 ОІш Авр Авр Гув Авп Це Оу бег Авр СіЇнп Авр Нів Гей 5ег Гей Гу 60
СІи Ре 5ег ОЇи І еп Сп СІп 5ег СТу Туг Туг Маї Сув Туг Рго Ага 65 70 75 80 50
СОІУ 5ег Гув Рго ОЇпи Авр Аа Азп Ре Тут І еи Туг Гей Аге Аа Аге 85 90 95
Уаї Авр Авр О1Уу 5ег Аа Авр Авр Аа Гуз Гув Авр Аа Аа Гуз Гу 100 105 110
Авр Авр Аа Гуз Гуз Авр Авр Аа Гуз Суб Авр Оу бег СІп 5ег Це 115 120 125
Був ОТу Авп Нів Гец Маї Гуз Маї Туг Авр Туг СІп СЇши Авр О1у 5ег 130 135 140
Уа! Ге Ге Тіг Сув Авр Аа Сни Аа Гуз Авп Це Тіт Тгр Ре Гув 145 150 155 160
Авр ОС1Іу Гуз Меї Це Оу Ре Гей Тіг Си Авр Гув був Суб Тгр Авп 165 170 175
І си СТУ 5ег Авзп Аа Гуз Авр Рго Аге ОС1Іу Меї Туг Сув був СТу 5ег 180 185 190
СІп Авп Гуз 5ег Гуз Рго І еп Сп Маї Туг Туг Аге Меї 195 200 205 х2105 283 «2115 27 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 283
СІп Авр ОЇу Азп СЇш СЇш Меї СІу СТу Це Тіг СіІп Тіг Рго Туг Гув 1 5 10 15
Уа! 5ег Це 5ег С1у Тіт Тіг Маї Це Гей Тог 20 25 «210» 284 «2115 16 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 284
СІп Авр ОЇу Авп СЇш СОЇш Меї СІу СТу Це Тіг Сп Тіт Рго Туг Гуз 1 5 10 15 «2105 285 «215 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 285
СІп МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Тіг Це 5ег Сув Тіг Аа 5ег СТу Рпе Тіт Ре Тнг 5ег Туг 20 Тут Це Нів Ттр Маї Аге Сіп Аге Рго О1Іу СіІп СІу Гей Оп Ттр Це
СІу Ттр Це Тут Рго ОЇйи Авп Авр Авп Тіг Гуз Тут Авп СОЇи Гуз Ре 60 25
Гуз Авр Гуз Аа ТНг Ге Тіг Аа Авр Тіг 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сів І еп 5ег 5ег Геи Тіг 5ег ОЇй Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув
Ко 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110 35 ТІПг Ті Г еп ТНг Маї 5ег 5ег 115 «210» 286 «2115 112 40 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 45 «4005» 286
Авр Це Уаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег Ре І еп Аа Маї 5ег Аа О1у 1 5 10 15 50
СІ Гув Ма! ТІг Меї 5ег Сув Муз бег 5ег Сп 5ег І еп ГГ еп Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут Гей Аа Ттр Туг Сіп Сіп Аге Рго С1у СІп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре Тіг О1у 5ег СТу 5ег О1у ТІіг Авр Ре ТПг еп ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег МаїЇ СіІп Аа Сни Авр І еп Аа Пе Туг Туг Сув був СОЇп 85 90 95
Зег Ре Це Гей Аге ТІг Рре СІу СТу СТу ТНг був Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105 287 20. «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 25 «223» Синтетична конструкція «4005 287
СІи МаїЇ Сів Г еп Маї Сів 5ег СОТу Аа СІи Маї Гуз Гуз Рго ОСІу Аа зо 1 5 10 15
Зег Ма! Це Маї 5ег Сувз Гув Аа 5ег О1у Рре Тіт Ріе Тіг 5ег Туг
Туг Це Нів Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго СТу Сп СТУ Гей ОЇи Тгр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Туг Рго СЇп Авп Авр Авп Аге Гуз Туг Авп ОЇи Суб Ре 50 55 60
Гуз Авр Аге Маї Тіт Пе 5ег Аа Авр ТІг 5ег СЇи 5ег Рре Аа Туг 65 70 75 80
І си СіІп Ге Нів 5ег Гей Аге 5ег СЇи Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Тут Тгтр С1у СІп О1у 100 105 110
ТІПгГепи МаїЇ Тнг Маї 5ег 5ег
«2105» 288 «2115 112 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 288
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 20 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Тіт 5ег ТІг Аге Гуз 5зег СІу Маї 50 55 60 25 Рго Авр Аге РНе 5ег СІу 5ег ОЇу 5ег О1у Тіт Авр Ре ТІг Гей ТОг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СЇп 85 90 95
Зо
Зег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТи Пе Гув 100 105 110 «2105» 289 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 289
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гуз Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре ТПг 5ег Туг 20 25 30
Тут Це Нів Ттр Маї Аге Сп Аа Рго СТу СіІп СТУ Гей Си Тгр Це
35 40 45
СІу Ттр Це Туг Рго СЇп Авп Авр Авп Аге Гуз Туг Авп ОЇи Суб Ре 50 55 60
Гуз Авр Аге Маї Тіт Пе ТІг Аге Авр ТІг 5ег Тг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Аге Туг Туг Ре Авр Туг Ттгр С1у СІп О1у 100 105 110
Ті Гей МаїЇ ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 290 «2115 112 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005» 290
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Рго Авр 5етг Гей Аа Маї 5ег І еп О1у 1 5 10 15
Зо
СІ Аге Аа Тіг Це Авп Сув Гув 5ег 5ег Сп 5ег Ге Гей Авп 5ег
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Рго Рго Муз Гец Г.еи Це Туг Ттр ТПг 5ег Тіг Аге Муз б5ег ОТу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге РНе 5ег СІу 5ег ОЇу 5ег О1у Тіг Авр Ре ТІг Гей ТОг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа ОЇпи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув був СОЇп 85 90 95
Зег Ре Це Гей Аге ТІг Ре СІу Сп СТу Тіг був Маї ОТи Пе Гув 100 105 110 «2105» 291 5000 «2115 119
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005» 291
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15
Зег Ма! Суб Меї 5ег Суб Гув Аа 5ег СТу Тут Тіг Рре Тіг Авп Туг 20 25 30
Туг Це Нів Тгр Маї Аге Сп Аге Рго О1Іу Сіп СІу Гей ОЇи Ттр Це 35 40 45
СІу Ттр Це Туг Рго О1у Авр Маї 5егт Тг Гуз Туг Авп ОЇи Гув Ре 50 55 60
Гуз СТу був ТІг Тіг Геи Тг Аа Авр Гуз 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Туг 65 70 75 80
Ме ени Геи 5ег С1у Гей Тіг 5ег СЇш Авр 5ег Аа Це Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Ріе Туг Туг Ріе Авр Туг Тгр СТу СІп СТу 100 105 110 зо ТОг Ті Г еп ТНг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 292 «2115 112 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 292
Авр Це Уаї І ви ТПг Сп 5ег Рго 5ег 5ет І.еи Аа Маї 5ег АІа СТу 1 5 10 15
СІ Гув Ма! Тіг Меї 5ег Сув Гуз 5ег 5ег СіІп 5ег Геи Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут ІГеи ТІг Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 5О 35 40 45
Зег Рго Муз Гей Гей Це Туг Тгтр Аа 5ег ТІг Аге Авр 5ег СО1у Маї 50 55 60
Рго Авр Агео Ре 5ег СО1у 5ег СІу 5ег СТУ Тіт Авр Ре ТНг Геп ТНг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег Ма! СіІп Аа Сни Авр І еи Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95
Зег Туг Тіт Гей Аге ТІг Ре СІу СТу СТЛу Тіг був Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105» 293 15. «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 293
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гув Аа 5ег СО1у Туг Тіт Рпе ТНг 20 25 30 з0 «210» 294 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 294
Ттр МаїЇ Гуз СІп Аге Рго О1Ту СіІп О1уУ Гей Си Тгр Це Су 1 5 10 «2105» 295 «2115 32 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005» 295
Гуз АІа Тіг Гей Тіг Аа Авр Тг 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Туг Меї СІп 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еп Тіг 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 296 «211511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 296
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 201 5 10 «2105 297 «2115 23 -212» ПРТ 25 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 297
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15 35 СІи був МаЇ Тіг Ме: 5ег Сув «2105» 298 «2115 15 «2125 ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 298
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15
«2105» 299 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 299
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув «2105» 300 «2115 10 -212» ПРТ 20 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005» 300
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 з0 «210» 301 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 301
СІ МаїЇ Сів Г еп Маї СІп 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТУ Туг ТІПг Ріе Трг 20 25 30 «2105» 302 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005» 302
Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго О1у СіІп СІу Гей ОЇи Тгр Це О1у 1 5 10 «2105» 303 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005 303
Ате Аа ТІ Ге ТІг Аа Авр ТНг 5ег ТІг 5ег Тг Аа Туг еп Сп 201 5 10 15
І си 5ег 5ег Гей Аге 5ег СОЇш Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 25 «2105 304 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 30 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 304 Ттр ОТу СОЇп СТу ТПг Ге Маї ТНг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 305 «2115 23 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 305
Авр Це УаїЇ Меї Тг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув «210» 306 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 306
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СОІУ Сп Рго Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 307 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 307
СІу Маї Рго Авр Аге Ріє 5ег СІу 5ег СОІу 5ег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 1 5 10 15
Зо Гецп ТНг Це 5ег 5ег І еи СІп Аа СЇи Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 308 «2115 10 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 308
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 309 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005» 309
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз МаїЇ 5ег Сув Гув Аа 5ег СІТу Рре ТІг Рре Тог 20 25 30 «210» 310 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 310
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго ОС1уУ Сп О1у Гей Си Тгр Це О1у 1 5 10 х2105» 311 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 311
Аге МаїЇ Тіт Пе ТІг Аа Авр ТІг 5ег Тіг 5ег Тг Аа Туг Ге Сп 1 5 10 15
І си 5ег 5ег Гей Аге 5ег СОЇш Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30 «2105» 312 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 312
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 313 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 313
Авр Це УаїЇ Меї Тг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув 20 «210» 314 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 314
Ттр Туг СОІп СІп Гуз Рго О1у Сіп 5ег Рго Гуз Гец І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 315 «2115 32 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 315
СІу Маї Рго Авр Аге РНе 5ег СТу 5ег СОТу бег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІши Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 316 «2115 10 а410
-212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «400» 316
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «210» 317 «2115 30 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 317
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15 бегІецй Аге І еи 5ег Сув Аа Аа 5ег СІу Туг 5ег Рпе ТНг 20 25 30 «210» 318 «2115 14 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 318
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго ОС1Іу Гуз Авр ГГ еп ОїЇи Ттр Маї Аа 1 5 10 «2105» 319 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 319
А
Ате Ріе Тг Це 5ег Ма! Авр Гуз 5ег Гув Авп Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Агео Аа ОЇи Авр ТІг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «2105» 320 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005» 320
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 х210» 321 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005» 321 зо Авр Це СЇІп Меї Тіг СІп 5ег Рго 5ег 5ег І еп 5ег Аа 5ег Ма! О1у 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 20 «2105 322 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 322
Тгр Туг СіІп СіІп Гув Рго О1у Гуз Аа Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 323 «2115 32
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005 323
СОІУ Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег СО1Ту 5ег СТу 5ег О1у Тіг Авр Туг ТІг 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 15. х2105 32А «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 20 «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 324 25 Ріе СТу СОЇп СТУ Тіт Гуз Гей Сн Гей Гув 1 5 10 «2105 325 «2115 30 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 325
СІи Маї СіІп ГГ еп Маї ОЇи 5ег СТу СОТу СТУ ГГ еп Маї СІп Рго СІу СТу 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Суб Аа Аа 5ег О1у Туг 5ег Рре ТІг 20 25 30 «2105» 326 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція а13
«4005» 326
Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго Су Гуз С1у Гей Оп Тгр Маї Аа в і 5 10 «2105 327 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005 327
Ате Ріе Тг Це 5ег Ма! Авр Гуз 5ег Гув Авп Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег Гей Аге Аа Си Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30 «2105» 328 «1511 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005» 328
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 329 «2115 23 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 329
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 5О 20
«2105» 330 «2115 15 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4005» 330
Тгр Туг СіІп СіІп Гув Рго О1у Гуз Аа Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105 331 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 331 ОІу Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег О1Ту 5ег СТу 5ег О1у ТІіг Авр Туг ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І ей Сп Рго ОЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30
Зо «2105» 332 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 332
РПе СІу СІп СТу ТіПг був Маї СОЇи Це Гу 1 5 10 «2105» 333 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«4005 333
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у в 11 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1Іу Туг 5ег Рпе ТНг 20 25 30 «2105 334 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 334
Ттр МаїЇ Атге Сп Аа Рго СІу був СТУ Геп ОЇи Ттр Маї Аа 1 5 10 «2105» 335 «2115 32 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005 335
Ате Ріе Тг Це 5ег Ма! Авр Гуз 5ег Гув Авп Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Агео Аа ОЇи Авр ТІг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 336 «211511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 336
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10
«2105» 337 «2115 23 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція к4005 337
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге МаЇ Тіт Це Тіг Сув «210» 338 «2115 15 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 338
Тгр Туг СіІп СіІп Гув Рго О1у Гуз Аа Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15
Зо «2105» 339 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 339
СОІУ Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег СО1Ту 5ег СТу 5ег О1у Тіг Авр Туг ТІг 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 340 «2115 10 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4абО» 340
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «210» 341 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 341
СІ МаїЇ Сів ГГ еи МаїЇ СЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ріе Тіт Ре Авп 20 25 30 «210» 342 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 342
Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго С1Іу Гуз СІу Гей Оп Ттр Маї Аа 1 5 10 «210» 343 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 343
Ате Рре ТІг Це 5ег Аге Авр Авр 5ег Суб Авп Тг Г еп Тут І еи Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Агео Аа ОЇпи Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув Маї Аге 20 25 30 «210» 344 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 344
Ттр СТУ СІп СТу ТПг Ге Маї ТНг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 345 «2115 22 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «400» 345
СІи Аа Маї Маї Тіг Сп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго СО1у О1у 1 5 10 15
Зо
Тіг Маї Тіг Ге Тіг Сув «210» 346 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 346
Тгр Маї Сіп Сп Гуз Рго О1у Сіп Аа Рго Аге О1у Геи Це СІу 1 5 10 15 «2105» 347 «2115 32 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4абО» 347
Тгр Ті Рго Аа Аге Ре 5ег СТу 5ег Гей еп О1у О1у Гув Аа Аа 1 5 10 15
Гей Тг Гей 5ег СТу Аа Сп Рго СЇи Авр Сп Аа Сни Туг Туг Сув «210» 348 «2115 10 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 20 «400» 348
Ріе СІу СТу СПУ Тіг Гуз Ге ТНг Ма! І ей 1 5 10 25 «210» 349 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 349
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго Гуз ОЇу 1 5 10 15
Зег Геи Гуз Гецп 5ег Сув Аа Аа 5ег СО1у Ре ТІг Ре Авп 20 25 30 «2105» 350 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5о х400» 350
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго Су Гуз О1у Гей СТ Тгр Маї Аа 1 5 10 «210» 351 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 351
Аге Рре ТПг Це 5ег Аге Авр Авр 5ег Сіп 5ег Це Гей Туг І еи СІп 1 5 10 15
Меї Авп Авп І еи Гуз Тіг ОЇш Авр Тіг Аа Меї Туг Туг Сув Маї Аге 20 «2105 352 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 25 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 352
Зо
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 353 52115 22 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005 353
СІп Аа Маї Маї Тіг ОСІп Си 5ег Аа Ге Тіт ТНг 5ег Рго СІу Си 1 5 10 15
Тіг Маї Тіг Ге Тіг Сув 20 «210» 354
«2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 354
Ттр МаїЇ СіІп СІ Гуз Рго Авр Нів ІГеи Ре ТП СТУ Геи Пе СТу 1 5 10 15 «2105 355 «2115 32 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 355
СІу Маї Рго Аа Аге Ре 5ег Оу 5ег Геи Це О1у Авр Гуз Аа Аа 1 5 10 15
І ви ТІПг Це Тіт О1у Аа СіІп Тіг ОЇй Авр Ой Аа Це Туг Ре Сув 20 25 30 «2105» 356 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005» 356
Ріе СІу СТу СПУ Тіг Гуз Ге ТНг Ма! І ей 401 5 10 «2105 357 «2115 30 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5о х400» 357
СІп МаїЇ Сів Г еп Маї СІп 5ег СТу 5ег ОЇи Гей Гув Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15 бег МаІ Гуз МаїЇ 5ег Суб був Аа 5ег СТу Тут Тіг Рре ТОг 20 25 30 «2105» 358 «2115 14 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 358
Тгр Маї Аге СіІп Аа Рго О1у СіІп СІу Гей ОЇпи Ттр Меї О1у 1 5 10 «2105» 359 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 359
Зо
Ате Ріє Маї Ре 5ег Геи Авр ТНг 5ег Ма! 5ег Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Це Сузв 5ег І еи Гу Аа ОЇп Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 360 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 360
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 361
«2115 22 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 361
СІп Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго С1у ОЇу 1 5 10 15
Тіг Маї Тіг Ге Тіг Сув 20 «2105» 362 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 362
Тгр Ре Сп СіІп Гуз Рго СІу Сіп Аа Рго Аге ТІг І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 363 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «400» 363
Тгр Ті Рго Аа Аге Ре 5ег СТу 5ег Гей еп О1у О1у Гув Аа Аа 401 5 10 15
І си ТІг Г еп 5ег Оу Аа Сіп Рго ОСЇйи Авр Си Аа СІи Туг Рре Сув 20 25 30 «2105 364 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «400» 364
Рре СОТу Тіт О1у Тіт Гуз Маї Тнг Ма! І ей 1 5 10 «210» 365 «2115 30 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 365
СІп Це Сіп І еи Маї СіІп 5ег О1у Рго ОЇи Гей Гув Гуз Рго О1у ОЇ 1 5 10 15
Ті МаїЇ Гуз Це 5ег Сув Гув Аа 5ег СТу Туг Тіг Ре ТНг 20 25 30 «210» 366 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 366
Тгр МаїЇ Гуз Сп Аа Рго С1у Гуз О1Уу Гей Гув Тгтр Ме С1у 1 5 10 «2105» 367 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 367
Ате Ріе Маї Ре 5ег Геи СІи Тіг 5ег Аа 5ег ТІг Тіг Туг Іеи СІп 1 5 10 15
Це Авп Авп Гей МГув Авп ОЇй Авр ТІг Аа ТІг Тут Рре Сув Аа Аге
20 25 30 «210» 368 «1511 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 368
Тгр О1У СіІп СІу Тіг Г еп Маї Тіг Маї 5ег Аа 1 5 10 «2105» 369 «2115 22 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 369
СІп Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си 5ег Аа Ге Тіт Тнг 5ег Рго ОЇу СІТу 1 5 10 15
Тіг Маї Це Ге Тіг Суб
Зо 20 «2105» 370 «2115 15 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 370
Тгр МаїЇ Сіп СЇш Гуз Рго Авр Нів Гей Рре Тіг СТу Ге Пе СТу 1 5 10 15 «2105 371 «2115 32 -212» ПРТ «2135 Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 371
Оу Маї Рго МаїЇ Аге Ре 5ег СІу 5ег Іеи Це О1у Авр Гув Аа Аа 1 5 10 15
І ви ТІПг Це Тіт О1у Аа СіІп Тіг ОЇй Авр Авр Аа Меї Туг РНе Сув 20 25 30 «2105 372 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 372
РПе СІу СІу СЛУ ТіПг Гуз Маї ТІг Маї 1 5 «2105» 373 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 373
СІи МаїЇ Сів Ге Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТУ Туг ТІПг Ріе Трг 20 25 30 «2105 374 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
АБО «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 374
Ттр МаїЇ Атя Сп Аа Рго С1Ту Сп СТу Гецп ОЇи Ттр Це СТу
1 5 10 «2105 375 «2115 32 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 375
Ате Маї ТІПг Це Тіт Аге Авр Тг 5ег Тіг 5ег ТПг Аа Туг Гей СЇи 1 5 10 15
І си 5ег 5ег Гей Аге 5ег СОЇш Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге «2105» 376 20. «211511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 25 «223» Синтетична конструкція «4005» 376
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег зо 1 5 10 «2105 377 «2115 23 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 377
Авр Це УаїЇ Меї Тг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 1 5 10 15
ОСІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув 20 «2105» 378 «2115 15 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005 378
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СОІУ Сп Рго Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 379 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 379
СІу Маї Рго Авр Аге Ріє 5ег СІу 5ег СОІу 5ег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІши Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 380 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 380
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 381 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205» «223» Синтетична конструкція «4005» 381
СІи МаїЇ СІп Гей Сп Со 5ег СТу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа
1 5 10 15
Зег Ма! Аге Це 5ег Сув Муз Аа 5ег СО1у Туг Тіт Рпе Тиг 20 25 30 «2105 382 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 382
Тгр Меї Гув Сп Аге Рго ОС1у СіІп О1у Гей Си Тгр Це С1у 1 5 10 «2105» 383 х2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 383
Гуз Аа Тіг Гей Тг Аа Авр Авп 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Авп Меї Сп зо 1 5 10 15
І си 5ег 5ег І еи Тг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Ріе Сув Аа Ага 20 25 30 з5 х2105» 384 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 384 Ттр ОТу СІп СТу Тіг ТНг Гени Тг Маї бег 5ег 1 5 10 «2105 385 «2115 23 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005 385
Авр Це МУаї І еи ТПг Сп 5ег Рго 5ег 5етг І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «210» 386 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 386
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у Сіп 5ег Рго Гуз ГГ ец І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105 387 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 387
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу 5ег СТУ Тіг Авр Рпе ТОг 1 5 10 15
Ге ТНг Це 5ег 5ег МаЇ СІп Аа СЇп Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 388 «2115 10 х212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005» 388
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 «2105» 389 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 389
СІп Маї Сів Г еп Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТУ Туг ТІПг Ріе Трг 20 25 30 «2105» 390 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо «400» 390
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго СОІУ Сіп Аге Гей ОЇп Тгтр Меї СІу 1 5 10 х210» 391 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 391
Аге МаїЇ Тіт Це ТІг Аа Авр ТІг 5ег Аа 5ег Тіг Аа Туг Меї Си 1 5 10 15
І си 5ег 5ег Гей Аге 5ег СОЇш Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30
«2105» 392 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 392
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 393 15. «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 393
Авр Це УаїЇ Меї Тг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув 20 з0 «210» 394 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 394
Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СІу Сп Рго Рго Гуз Ге І ей Це Туг 1 5 10 15 «2105» 395 «2115 32 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005 395
СІу Маї Рго Авр Аге Ріє 5ег СІу 5ег СОІу 5ег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІши Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 396 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 396
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 201 5 10 «2105» 397 «2115 30 -212» ПРТ 25 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 397
СІи Маї Сп ГІ еи МаїЇ СОЇи 5ег СІу Рго О1Ту Гей Маї Гуз Рго 5ег ОЇи 1 5 10 15 35 ТІПгІеи бег Геи Тг Сув ТІг Маї 5ег О1у Ріе 5ег Геи Трг «210» 398 «2115 14 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 398
Тгр Це Аге Сіп Рго Рго СІу Гуз О1У Гей Си Тгр Це О1у 1 5 10
«2105» 399 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 399
Ате Маї Тіг Це 5ег МаїЇ Авр ТПг 5ег Гуз Азп Сп Ре 5ег Гей Гуз 1 5 10 15
І си 5ег 5ег Ма! ТІПг Аа Аа Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага «210» 400 «1511 -212» ПРТ 20 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 хаб» 400
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 з0 «210» 401 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 401
Авр Пе МУаї Меї Тіг Сіп 5ег Рго Авр 5ег Гей Аа Маї 5ег І еи ОЇу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув 20 «210» 402 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 402
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СОІУ Сп Рго Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 403 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005» 403
СІу Маї Рго Авр Аге Ріє 5ег СІу 5ег СОІу 5ег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 201 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І ей СІп Аа СЇп Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 25 «2105» 404 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 30 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 404 Рре СІу СОІп СОТу Тіт Гуз Ма! ОЇш Пе Гув 1 5 10 «210» 405 «2115 30 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 405
СІп МаїЇ СІп Геп Гуз ОЇи 5ег СТу Рго СТУ ГГ еп Маї Аа Рго 5ег СІп 1 5 10 15
Зег Геи 5ег Це ТІПг Суб ТІг Маї 5ег СІу Ріре 5ег ІГеи Трг 20 25 30 «210» 406 к2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 406
Тгр Маї Аге СіІп Рго Рго С1у Гуз О1у Гей Авр Ттр І еи С1у 1 5 10 «210» 407 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 407
Атге І еи 5ег Ріе 5ег Гуз Авр Авп 5ег Муз б5ег СІп Маї Ріє Ге СТи 1 5 10 15
Це Авп 5ег Гей СІп ТІг Авр Авр Тіг Аа Меї Тут Туг Сув Аа Аге 20 25 30 «210» 408 «1511 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 408
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг 5ег Ма! Тнг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 409 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 409
Азвп Це УаїЇ Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «210» 410 «2115 15 «212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 410
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 411 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 411 ОТу МаїЇ Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СОТу 5ег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 412 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 412
РІе СІу Аа СІу Тіг Гуз Гей Оп Гей Гув 1 5 10 «210» 413 «2115 25 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 413
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге І еп 5ег Сув Аа Маї 5ег 20 «2105 414 «2115 13 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 25 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 414
Ттр Маї Атге Сп Аа Рго СІу був ОТу еп ОЇши Ттр Маї 1 5 10 «210» 415 «2115 15 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 415
Ате Рре Ті Це 5ег Аге Авр Авп 5ег був Авп ТІг Гей Туг Гей 1 5 10 15 «210» 416 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 416
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 417 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 417
Авр Це УаїЇ Меї Тг Сп 5ег Рго Авр 5ег І еп Аа Маї 5ег І еи СТу 201 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув «2105» 418 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 418
Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СІу Сп Рго Рго Гуз Ге І ей Це Туг 1 5 10 15 «210» 419 «2115 32 х212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 419
СІу Маї Рго Авр Аге Ріє 5ег СІу 5ег СОІу 5ег СТУ Тіг Авр Ріе Тіг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І ей Сп Аа СЇп Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 420 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 420
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 421 «2115 30 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 421
СІи МаїЇ Сів Г еп МаїЇ ОЇ 5ег СТу СТу СТУ Маї МаїЇ СІп Рго СОІу СТу 1 5 10 15 зо 5егІГеи Мув Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег СО1у Ре ТІг РБе 5ег 20 25 30 «2105» 422 «2115 14 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 422
Тгр Маї Аге Сіп Аа 5ег СОЇш був О1У Гец Си Тгр Маї О1у 1 5 10 «210» 423 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 423
Ате Рре Тг Це 5ег Аге Авр Авп 5ег був Авп Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Гув Тіт ОЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Це Аге 20 25 30 «2105» 424 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 424
Тгр О1уУ Сп СІу Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 425 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 425
Авр Це СЇп Меї Тіг СІп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег ЇГеи СТу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув 20 «2105» 426 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 426
Тгр Туг СіІп Сп Гув Гей СТу Сів Рго Рго Гуз Гей Ге Це Туг 1 5 10 15 «2105» 427 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 427
СОІУ Маї Рго Авр Аге РНе 5ег СТу 5ег СІу бег Оу Тіт Авр Ре ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег І еи СіІп Аа СІши Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув 20 «2105 428 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 25 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 428 зо Рре СТу СОІп О1Ту Тіт Гуз Маї ОЇш Пе Гув 1 5 10 «2105» 429 «2115 30 з35 5212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 429
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Аге Це 5ег Сув Муз Аа 5ег СО1у Туг Тіт Рпе Тиг 20 25 30 «210» 430 5000 «2115 14
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «400» 430
Тгр Меї Аге Сіп Аге Рго ОС1у Сіп СІу Гей ОЇи Тгр Пе Сіу 1 5 10 «210» 431 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 431
Гуз Аа Це Ге Тіг Аа Авр Гуз Ре 5ег 5ег ТІг Аа Туг Меї Сп 1 5 10 15 Іеиц 5ег 5ег Геи ТІг 5ег СОЇши Авр 5ег Аа Маї Туг Рре Сув Аа Аге 20 25 30 «210» 432 «1511 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 432
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 433 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 433
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «210» 434 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005» 434
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 435 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005» 435 зо ОтТу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СОТу 5ег СТУ ТІг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 436 «2115 10 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 436
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 437 «2115 30
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005» 437
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Суб Меї 5ег Суб Гув Аа 5ег СТу Тут ТНг Рре ТОг 20 25 30 х210» 438 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 438
Ттр МаїЇ Гуз СІп 5ег Рго СТу Сіп О1у Гей СІи Тгр Це Маї 1 5 10 «210» 439 «2115 32 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 439
Гуз Тіт Тіг Маї Тіг Аа Авр Аг 5ег 5ег ТПг ТП Маї Ні Меї Ре 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег еп Тіт 5ег Си Авр 5ег Аа Це Туг Ре Сув Аа Аге 20 25 30 «210» 440 «21511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«400» 440
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег в і 5 10 «210» 441 «2115 23 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 441
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
ОТ Пт Маї Тіт Меї Авп Сув 20 «210» 442 «2115 15 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 442
Тгр Туг СіІп Сіп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз Гепц І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 443 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 443
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег Тіг Маї СІп Аа Сп Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув 5О 20 25 30
«210» 444 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 444
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105 445 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 445 СІи МаїЇ СІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Суб Гув Аа 5ег О1у Туг 5ег Рре ТОг 20 25 30
Зо «210» 446 «2115 14 -212» ПРТ «2135 Штучна послідовність
З5 «220» «223» Синтетична конструкція «400» 446
Тгр МаїЇ Гуз Сіп Аге Рго ОІу СІп СТу Гей Ой Ттр Це СТу 1 5 10 «2105» 447 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005» 447
Гуз АІа Тіг Гей Тіг Аа Авр ТПг 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Тут Меї Сп в 11 5 10 15
І си 5ег 5ег І еи Тг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Ріе Сув Аа Ага 20 25 30 «2105» 448 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 448
Ттр ОТу СОІп СТу ТПг 5ег Маї Тіг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 449 «2115 23 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 449
СІи Це Маї І еи 5ег Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа О1у 1 5 10 15
СІ Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «210» 450 «2115 15 «212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 450
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15
«210» 451 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 451
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15 Геп Тг Це 5ег 5ег МаЇ СІп Аа СЇпй Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув «2105» 452 «2115 10 20. х212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005» 452
РНе СІу СТу СПу ТІг Гув Гей ОЇи Це Гув 1 5 10
Зо «210» 453 «2115 30 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 453
СІи Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго ОСІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Аге Це 5ег Сув Муз Аа 5ег СО1у Туг Тіт Рпе Тиг 20 25 30 «210» 454 «2115 14 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція хаб» 454
Тгр Меї Гув Сп Аге Рго ОС1у СіІп О1у Гей Си Тгр Це С1у 1 5 10 «2105 455 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 455 ув АІа Тг Гей Тіг Аа Авр Авп 5ег 5ег 5ег Тг Аа Авп Меї Сп 1 5 10 15
І си 5ег 5ег І еи Тг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Ріе Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 456 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 456
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 457 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 457
СІу Це МУаї Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув «210» 458 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 458
Ттр Туг СІп СіІп Гув Рго СІу СІп 5ег Рго Гуз Геи Гей Це Туг 1 5 10 15 «210» 459 «2115 32 20. х212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «400» 459
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
Зо
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр ГГ еп Аа Маї Туг Туг Сув «210» 460 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 460
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 «210» 461 «2115 30 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «аб» 461
СІп Це Сіп І еи Маї СіІп 5ег О1у Рго ОЇи Гей Гув Гуз Рго О1у ОЇ 1 5 10 15
Ті Маї Гуз Це 5ег Сув Гуз Аа 5ег СТУ Туг Тіг Ре Тиг «210» 462 «2115 14 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 20 «400» 462
Тгр МаїЇ Гуз Сп Аа Рго С1у Гуз О1Уу Гей Гуз Тгтр Ме СТу 1 5 10 25 «210» 463 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 463
Ате Ріе Аа Ре 5ег ІГеи Си Трг 5ег Аа 5ег Тіг Аа Тут І еп Сп 1 5 10 15
Це Авп Авп ГГ еи Гу Авзп СЇи Авр Тг Аа ТНг Туг Ре Сув Аа Аге 20 25 30 «210» 464 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5о х400» 464
Тгр О1У СіІп СІу Тіг Г еп Маї Тіг Маї 5ег Аа 1 5 10 «210» 465 «2115 22 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 465 СіІп Аа Маї Маї Тіт Сіп Си 5ег Аа Ге Тіт ТНг 5ег Рго О1у СІТу 1 5 10 15
Тіг Маї Це Ге Тіг Суб 20 «210» 466 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 466
Зо
Тгр МаїЇ Сіп СЇш Гуз Рго Авр Нів Гей Рре Тіг СТу Ге Пе СТу 1 5 10 15 «2105» 467 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 467
СОІУ Маї Рго Маї Аге Ре 5ег Оу 5ег Геи Це О1у Авр Гуз Аа Аа 1 5 10 15
І ви ТІПг Це Тіт О1у Аа СіІп Тіг ОЇй Авр Авр Аа Меї Туг Ре Сув 20 25 30 «210» 468 4БА
«2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 468
Ріе СІу СТу СТУ Тіт Гуз Ма! Тнг Маї 1 5 «210» 469 «2115 30 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 469
СІи МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СІТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго СТу ТОг 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сувз Гув Аа 5ег О1у Ре 5ег Рпе ТНг 20 25 30 «210» 470 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «400» 470
Тгр Меї Гув Сп Аге Рго ОС1у СіІп О1у Гей Си Тгр Це С1у 401 5 10 «2105» 471 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5о х400» 471
Гуз АІа Тіг Гей Тг Аа Авр ТНг 5ег 5ег Тіг Тіг Аа Туг Меї Сп 1 5 10 15 ТІец б5ег 5ег І еи Тг 5ег ОЇп Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30 «2105» 472 «1511 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 472
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіт Тіг І еи Тг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 473 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 473
Зо
Авр Уаї Уа! Меї Тіг Сіп Тнг Рго 5ег 5етг І еп Аа Маї 5ег Тіг СІу 1 5 10 15
СІ Гув Ма! Тіг Меї Тіг Сув 20 «2105» 474 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «А00» 474
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СТУ Сіп 5ег Рго Гуз Гей Ге Пе Ре 1 5 10 15 «210» 475
«2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 475
СтІу Маї Рго Авр Аге Ре Тіг ОС1Ту 5ег СОТу бег О1Ту Тіт Авр Ре Трг 1 5 10 15
І ви ТІг Це Аге 5ег МаїЇ СІп Рго СОЇп Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 476 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 476
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 «2105» 477
Зо «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005» 477
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо 5ег СІТу 5ег ОЇн І еи Маї Аге Рго СІу Аа 401 5 10 15
Зег Геи Гу Гецп 5ег Сув Мув Аа 5ег ОТу Туг Тіг Ре Тиг 20 25 30 «2105 478 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «400» 478
Тр Маї Аге Сіп Аге Рго ОС1у Сп СІу Гей ОЇи Тгр Пе СІу 1 5 10 «210» 479 «2115 32 х212» ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 479
Гуз Ма!Ї Тіг Гей Аа Маї Авзр Тг 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Ре Ге СіІп 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еи Тг 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Тіг Аге 20 25 30 «210» 480 25. «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 480
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 481 «2115 23 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 481
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СЇши був МаЇ Тіг Ме: 5ег Сув
«210» 482 «2115 15 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 482
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 483 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 483
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег МаїЇ СІп Тіг ОЇнй Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув
Зо 20 25 30 «210» 484 «2115 10 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 484
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 х2105» 485 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «400» 485
ОЇп МаІ СІп Геп Сп Сп 5ег СТу Рго СЇш Гецп Маї Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Суб Гув Аа 5ег О1у Туг 5ег Рре ТОг 20 25 30 «210» 486 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 486
Тгр МаїЇ Гуз Сіп Аге Рго ОІу СІп СТу Гей Ой Ттр Це СТу 1 5 10 «210» 487 к2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 487
Гуз АІа Тіг Гей Тіг Аа Авр ТПг 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Тут Меї Сп 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еп Тіг 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 488 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
АБО «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 488
Ттр СОТу СЇп СТу ТІг ТНг Гени Тг Маї бег 5ег
1 5 10 «210» 489 «2115 23 «2125 ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 489
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Ма! Тіт Меї Тіг Сув «210» 490 20 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 490
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг зо 1 5 10 15 «210» 491 «2115 32 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 491
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
Ге Тг Це 5ег 5ег Ма! СІп Аа СІи Авр ГГ еп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 492 «2115 10 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «4005» 492
РПе СІу СІу СПу ТіПг Гуз Гей Оп Гей Гув 1 5 10 «210» 493 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 493
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Це 5ег Сув Гуз ТПг 5ег О1у Туг 5ег Рре Це 20 25 30 «210» 494 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 494
Тгр МаїЇ Гуз Сіп Аге Рго ОІу СІп СТу Гей Ой Ттр Це СТу 1 5 10 «210» 495 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
АБО «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 495
Був АІа Тг Ге Тіг Аа Авр Тіг 5ег 5ег Тіт Тіг Аа Нів Ме: Нів
1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еп Маї 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «210» 496 «1511 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 496
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «210» 497 20. «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 25 «223» Синтетична конструкція «4005» 497
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег Ма! СІТу зо 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 3500 «210» 498 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 498
Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СІу Сп 5ег Рго Гуз Геи І .еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 499 «2115 32 005212» ПРТ
-213» Штучна послідовність «223» Синтетична конструкція «400» 499
СОІУ Маї Рго Маї Аге Рре Тіг СТу 5ег О1у 5ег О1у Тіт Авр Ре ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув «2105» 500 15. «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 20 «223» Синтетична конструкція «4005 500
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 25 1 5 10 «2105» 501 «2115 30 -212» ПРТ 30 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 501
СІп Маї СіІп Гей Сп Со 5ег СІу Рго СіІн І еи Маї Гуз Рго СІу Тіг 1 5 10 15 бег Ма! Гув Це 5ег Сув був ТНг 5ег О1у Туг Авп Ріре Це 20 25 30 «2105 502 «2115 14 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005 502
Тгр МаїЇ Гуз Сіп Аге Рго О1у СІп СТу Гей Оп Ттгр Це СІу 1 5 10 «2105» 503 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 503
Гуз АІа Тіг Гей Тг Аа Авр ТНг 5ег 5ег Тіг Тг Аа Нів Меї Нів 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еп Маї 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «2105» 504 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 504
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 з35 х2105 505 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 505
Авр Це МУаї Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи Аа Маї 5ег Аа СТу 1 5 10 15
СІи Гув Ма! Тіт Меї Тіг Сув 20
«210» 506 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 506
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105 507 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 507
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 з0 «2105» 508 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 508
Рре СІу О1у ОТу Тіг Гуз Гей СЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 509 «2115 30 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005» 509
СІп МаїЇ СІп Гей Сп Оп 5ег СТу Рго СЇш Гейи Маї Гув Рго ОТу Аа 1 5 10 15
Зег Геи Мув Це 5ег Суб Суб Аа 5ег Су Туг 5ег Ріе Аа 20 25 30 «2105» 510 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 510
Тгр Маї Аге Сіп Аге Рго СІу СіІп СТу Ге ОЇи Ттр Це СТу 201 5 10 «2105» 511 «2115 32 -212» ПРТ 25 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 511
Гуз АІа Тіг Гей Тіг Аа Авр ТВг 5ег 5ег Авп ТІг Аа 5ег Меї Сіп 1 5 10 15 35 ТГеп Авп 5ег І еп Тг 5ег СОЇши Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Суб Тіг Аге «2105» 512 «1511 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 512
Тгр О1У СіІп СІу Тіг Тіг І ей Це Маї 5ег 5ег 1 5 10
«2105» 513 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 513
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув «2105» 514 «2115 15 -212» ПРТ 20 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «А00» 514
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СТУ Сіп 5ег Рго Гуз Гей Ге Пе Ре 1 5 10 15 з0 «210» 515 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 515
ОІТу МаїЇ Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СОТу 5ег СТУ Тіг Авр Рре ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег Маї СіІп Аа Си Авр Г еп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 516 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 516
РПе СІу СІу СПу ТіПг Гуз Ге Ой Гей Гув 1 5 10 «2105» 517 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «4005 517
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо 5ег СІТу 5ег ОЇн І еи Маї Аге Рго СІу Аа 201 5 10 15
Зег Геи Гу Гецп 5ег Сув Мув Аа 5ег ОТу Туг Тіг Ре Тиг 25 «2105 518 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 30 «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 518
Ттр МаїЇ Аге Сп Аге Рго С1Іу СІп О1уУ Гей Си Тгр Це Оу 1 5 10 «2105» 519 «2115 32 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 519
Гуз Ма!Ї Тіг Гей Аа Маї Авзр Тг 5ег 5ег 5ег ТІг Аа Ре Ге СіІп 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег І еи Тг 5ег СЇи Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Тіг Аге 20 25 30 «2105 520 кл 11 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 520
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 521 «2115 23 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 521
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15 зо СЇи був Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «2105 522 «2115 15 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 522
Тгр Туг СіІп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп 5ег Рго Гуз І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105 523 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005 523
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег МаїЇ СІп Тіг ОЇнй Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105 524 «2115 10 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 524
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 «2105 525 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 525
СІп МаїЇ Сів ГГ еп Сп Сп 5ег СО1у Рго СЇш Меї Маї Гуз Рго ОІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Тіг Це 5ег Суз був Тіг 5ег О1у Ріе ТІг Ре Трг 20 25 30 «2105 526 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 526
Тгр Меї Меї Сіп Аге Рго Оу Сп СІу Гей ОЇи Тгр Це Сіу 1 5 10 «2105 527 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 527
Гуз АІа Тіг І еи Тіг Аа Авр Гуз бег 5ег Тг ТНг Аа Туг Гени Туг 1 5 10 15
І си 5ег 5ег І еи Тг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Ріе Сув Аа Ага 20 «2105 528 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 25 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 528 зо Ттр СТУ СЇІп СТу Тіг ТНг Гени ТНг Маї бег 5ег 1 5 10 «2105 529 «2115 23 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 529
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Меї ХМаї Тнг ГГ еп Нів Сув 20 «2105» 530 «2115 15
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005 530
Тгр Туг Гей СіІп Гуз Рго О1у СіІп 5ег Рго Аге І еп І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105» 531 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 531
СІу Маї Рго Авр Аге Ре Тіт ОС1у 5ег СТу 5ег СТУ Тіг Авр Ре ТОг 1 5 10 15
Ге Тг Це 5ег 5ег Маї СІп Рго ОЇши Авр Геп Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105 532 «2115 10 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 532
РПе СІу СІу СПу ТіПг Гуз Ге Ой Гей Гув 1 5 10 «2105 533 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 533
СІп МаїЇ СІп Гей Сів Оп Рго С1Ту 5ег СОЇши Гей Маї Аге Рго СІу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Тіт Ге 5ег Суб ТНг Аа 5ег СІу Туг 5ег Рпе ТНг 20 25 30 «2105» 534 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція х4А005 534
Тгр МаїЇ Гуз Сіп Аге Рго О1у СІп С1Ту Гей Оп Тгтр Маї СТУ 1 5 10 «2105 535 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 535 з0 Був СТу ТІПг Ге Тіг Маї Авр Це 5ег 5ег 5ег Тіг Аа Туг Меї Нів 1 5 10 15
І си 5ег 5ег І еп Тіт 5ег Авр Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув ТПг Аге 20 25 30 «2105» 536 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 536
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 537 «2115 23
-212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 223» Синтетична конструкція «4005 537
Авр Це МУаї Меї Тіг Сп 5ег Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег АІа СІу 1 5 10 15
СІи Гув Маї Тіг Ме: 5ег Сув 20 «2105 538 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 538
Ттр Туг СІп СІп Гуз Рго СІу Гейи 5ег Рго Гу Г.еи І ей Це Туг 1 5 10 15 «2105 539 «2115 32 з0 005212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 539
СОІУ Маї Рго ОЇйи Аге Рре Тіг СТу 5ег СІу бег О1у Тіт Авр Ре ТОг 1 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег 5ег МаїЇ СІп Тіг ОЇнй Авр Гей Аа Маї Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 540 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«400» 540
РНе СІу ОТу СЛу ТНг Аге Гей ОЇи Це Гу в і 5 10 «2105» 541 «2115 29 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 541
СІп 5ег Ма! Гуз ОЇи 5ег СЇш С1у О1у Ге Ре Гуз Рго Тіг Авр ТОг 1 5 10 15
Гецп ТНг Ге Тіг Су Тіт Маї 5ег СОТу Сув 5ег Г еп 5ег 20 25 «2105» 542 «2115 14 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «4005» 542
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго Су Гуз О1у Гей СЇи Тгр Це О1у 1 5 10 «2105» 543 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 543
Ате 5ег Тіт Це ТПг Аге Авп ТІг Авп Сп Авп Тіг Маї ТНг Гей Гув 1 5 10 15
Меї Тіг Аге Ге Тіг Аа Аа Авр Тіг Аа Це Туг Ріре Сув Аа Аге 5О 20 25 30
«2105» 544 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція к4005 544
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 545 «2115 21 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 545
Авр Меї Тг СіІп Тг Рго 5ег 5ег Гуз 5ег Маї Рго МаїЇ СТУ Авр ТНг 1 5 10 15
Уа! Тіг Це Авп Сув 20
Зо «210» 546 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 546
Тгр Ре Сп СіІп Гуз Рго СОІУ Сіп Рго Рго Гуз Аге І еп Це Туг 1 5 10 15 «2105 547 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«4005 547
СІу Маї Рго Рго Аге Рре 5ег О1Ту 5ег СТу 5ег ОТу Тіт Сп Ріе Трг в 11 5 10 15
І ви ТІг Це 5ег Авр Маї МаїЇ Сувз Авр Авр Аа Аа Тіг Туг Туг Сув 20 25 30 «2105 548 «2115 10 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 548
Рре СІу ОТу ОТу Тіт Он І еи СІи Це Гей 1 5 10 «2105» 549 «2115 30 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 549
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ріе Авзп Пе Гув 20 25 30 «2105 550 «2115» 49 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 550
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ре Азп Пе Гув Авр Тиг 20 25 30
Тут Це Нів Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго С1у Гуз СТУ Гей ОІЇши Ттр Маї 35 40 45
Аа «2105 551 «2115 58 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 551
Рго С1у Гуз СОІУ І ей ОЇши Ттр Маї Аа Аге Це Туг Рго Тіг Авп СТу 1 5 10 15
Туг Ті Аге Туг Аа Авр 5ег Ма! Гуз С1у Аге Рпе ТП Це 5ег Аа 20 25 30
Авр ТІг 5ег Гувб Авп Тг Аа Туг І еп Сп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа 35 40 45
ОЇий Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув 5ег Аг 50 55 «2105 552 «1511 з35 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 552
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 553 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «4005 553
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 20 «2105 554 «2115 49 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 554
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15 Авр Аге МаїЇ Тіт Це Тіг Сув Агео Аа 5ег СіІп Авр МаїЇ Азп ТП Аа 20 25 30
Уа Аа Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго С1у Гуз Аа Рго Гуз Гец Гей Це
Зо
Туг «2105 555 35 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 40 х223» Синтетична конструкція «4005 555
СІу Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег О1у 5ег Аге 5ег СТУ Тіг Авр Ре Тиг 45 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30 х2105» 556
«2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 556
Ріе СІу СІп СТУ Тіт Гуз Ма! СОТш Пе Гув 1 5 10 «2105 557 «2115 25 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 557
СІи Маї Сів ГГ еп Маї ОЇ 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег 20 25 «2105 558 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005 558
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго О1Іу Гуз СІу Гей ОЇшп Ттр Маї СТу 401 5 10 «2105 559 «2115 32 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 5Бо х4005» 559
Ате Ріе ТІг Це 5ег Ма! Авр Гуз 5ег Гув Авзп ТІг Гец Тут І еи СІп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І ей Аге Аа СЇп Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30 «210» 560 «1511 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 560
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 561 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 561
Зо
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 20 «2105 562 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «А00» 562
Тгр Туг СіІп СіІп Гув Рго О1у Гуз Аа Рго Гуз Рго І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 563
«2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 563
СІТу Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег СОТу 5ег СТу б5ег О1у Тіт Авр Ре ТІг 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго ОЇпи Авр Ре Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30 «2105» 564 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 564
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105 565
Зо «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 005223» Синтетична конструкція «4005 565
СІп МаїЇ СІп Гей Гуз СіІп 5ег СТу Рго СОІУ ГГ еп Маї Сп Рго 5ег СіІп 401 5 10 15
Зег Геи 5ег Це ТІПг Суб ТІг Маї 5ег СІу Ріре 5ег ІГеи Трг 20 25 30 «2105 566 «2115 14 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «400» 566
Тр Маї Аге Сп 5ег Рго СОЇу Гуз С1у еп Си Ттр Гей Оу 1 5 10 «2105 567 «2115 32 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 567
Ате Їеи Тіг Це Тіт Гув Авр Авп 5ег Муз 5ег СіІп Маї Рре Ре Гув 1 5 10 15
І еи Авп 5ег І еи Гуз Маї Авр Авр ТІг Аа Це Туг Туг Сув 5ег Авп 20 25 30 «2105» 568 25. «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 568
Тгр О1уУ СіІп СІу Це 5ег Ма! Тг МУаї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 569 «2115 23 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «А00» 569
Авр Це Уаї Меї Тнг Сп 5ег Нів Гуз Це Меї 5ег ТПг 5ег Ма! СТУ 1 5 10 15
Авр Аге Маї 5ег Це ТІг Сув
«2105» 570 «2115 15 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 570
Тгр Ре Сп СіІп Гуз Рго О1у Сіп 5ег Рго Авп І еи І еи Це Туг 1 5 10 15 «2105 571 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 571
СІу Маї Рго Авр Аге Ріе Тіт ОС1у 5ег СТу бег СТУ ТіПг Авр Ре Тиг 1 5 10 15
Ре Ті Це 5ег 5ег Ма! СІп Аа Сни Авр І еп Аа Маї Туг Туг Сув
Зо 20 25 30 «2105 572 «2115 10 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 572
РНе СІу ОТу СПЛу ТНг Гув Гей ОЇи Це Гу 1 5 10 «2105 573 «2115 25 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 573
ОЇшп МаІ СІп Геп Маї ОЇи 5ег СТу СТу О1У Геи Маї СіІп Рго СО1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег 20 25 «2105 574 «2115 13 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 574
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго С1Іу Гуз О1у Гей СОЇ Ттр Маї 1 5 10 «2105 575 «2115 35 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 575
Уа! був СІ1у Аге Ре ТІг Пе 5ег Аа Авр ТІг 5ег Суб Авп Тіг Аа 1 5 10 15
Туг І еи СІп Меї Авп 5ег І .еи Аге Аа СІи Авр Тг Аа Маї Туг Туг 20 25 30
Сув Ада Аге 35 «2105 576 «1511 «2125 ПРТ «2135 Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005 576
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105 577 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 577
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СІТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 20 «2105 578 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х4005» 578
Тгр Туг СіІп СіІп Гув Рго О1у Гуз Аа Рго Гуз Ге І еи Це Туг 1 5 10 15 з35 х2105» 579 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005 579 ОІТу Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СТу 5ег СТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре ТОг 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30
«2105 580 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 580
РПе СІу СІп СТу ТіПг був Маї СЇи Це Гув Ага 1 5 10 «2105» 581 15. «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 581
СІу Рпе ТІг Ре Тіг Авр Туг Тіт Меї Авр 1 5 10 «2105 582 «2115 17 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х4005» 582
Авр Маї Авп Рго Авп 5ег СТу СТу 5ег Це Туг Авп Сп Аге Ре Гуз 1 5 10 15
Оу «2105 583 «2115 10 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«4005 583
Авп ГГ еп Оу Рго 5ег Ріе Туг Ре Авр Туг 1 5 10 «2105 584 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 584
Гуз Аа 5ег СІп Авр Маї 5ег Пе СІТу Маї Аа 1 5 10 «2105 585 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 585
Зег Аа 5ег Туг Аге Туг ТІг зо 1 5 «2105» 586 «2115 9 -212» ПРТ 0213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 586
СІп Сп Туг Туг Це Туг Рго Туг ТНг 1 5 х2105» 587 «2115 5 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
БО 0 «2205
«223» Синтетична конструкція «4005 587
Оу Тут Тгтр Меї Авп 1 5 «2105 588 «2115 17 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 588
Меї Це Ні»в Рго 5ег Авр 5ег СЇи Це Аге Аа Авп Сп Гуз Ре Аге 1 5 10 15
Авр «2105 589 «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 589
СІу Тіг Туг Авр ОС1у О1у Ре СІ Туг 1 5 «2105» 590 «2115 15 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 590
Ате Аа 5ег Сіп 5ег Маї 5ег О1у 5ег Аге Ре Тіт Туг Меї Нів 1 5 10 15 х210» 591
«2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «4005 591
Туг АІа 5ег Пе Ге Си 5ег 1 5 «2105 592 «2115 10 15. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 592
СІп Ні» 5ег Ттр Си Це Рго Рго Ттр ТНг 1 5 10 «2105 593 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «4005 593
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ріе Тіт Ре Тіг Авр Туг 20 25 30
Ті Меї Авр Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1у Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї 35 40 45
Аа Авр Маї Авп Рго Авп 5ег ОЇу СІу б5ег Це Туг Авп СІп Аге Ріе 60
Гуз СІу Аге Ре ТНг Гец 5ег Ма! Авр Аге 5ег Суб Авп Тг І ей Туг 65 70 75 80 50
І еи СІп Меї Авп 5ег І еи Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авп Ге Су Рго 5ег Ре Туг Ріе Авр Туг Тгр СОІУ СЇп СІу 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 «2105 594 «2115 107 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 594
Авр Це СІп Меї Тіг СіІп 5ег Рго 5ег 5ег І еп 5ег Аа 5ег Ма! О1у 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе ТІг Суб Гув Аа 5ег СіІп Авр Маї 5ег Це О1у 20 25 30
Уа Аа Тгр Туг Сіп Сп Гуз Рго С1у Гуз Аа Рго Гуз Гей Гей Це
Туг бег Аа 5ег Туг Аге Туг ТІПг СІу Маї Рго 5ег Аге Ре 5ег СТу
Ко 50 55 60
Зег ОТу бег СТУ Тіг Авр Ре ТІг І.еи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 65 70 75 80 35 СІ Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув Сп СіІп Туг Туг Це Туг Рго Туг 85 90 95
Ті Ріе О1у СіІп СІу Тг Гув Маї ОЇш Це Гув 100 105 40 «2105 595 «2115 118 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 45 «220» «223» Синтетична конструкція «4005 595
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо Рго ОС1у Аа Си Ге Маї Аге Рго ОС1у Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Гей 5ег Суб МЦув Аа 5ег СО1Ту Туг 5ег Рпе ТІг СТу Туг 20 25 30
Тгр Меї Авп Ттр Гей Гуз ОСіп Аге Рго СІу СіІп С1Ту Гей ОЇ Ттр Це 35 40 45
СтІу Меї Це Нів Рго 5ег Авр 5ег СЇи Це Аге Аа Авп Сп Гув Ре 50 55 60
Ате Авр Гуз Аа Тіт Ге Тіг Маї Авр Гуз б5ег 5ег ТПг Тіг Аа Туг 65 70 75 80
Меї Сів І ви 5ег 5ег Рго ТПг 5ег Си Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге СІу ТП Туг Авр ОТу О1Іу Ре Си Туг Ттгр С1у СіІп О1Іу Тіг 100 105 110
Ті Гей Тіг Маї 5ег бег 115 «2105 596 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 596
Авр Це Ма! І еп ТНг Сп 5ег Рго Аа 5ег І еп Маї Маї 5ег ЇГеи СТу 1 5 10 15
СіІп Аге Аа ТНг Це 5ег Сув Аге Аа 5ег Сіп 5ег МаїЇ 5ег Оу 5ег 20 25 30
Ате Рре ТП Туг Меї Нів Ттр Туг СОЇп СІп Гуз Рго СТУ Сп Рго Рго 35 40 45
Гуз еп Ге Це Гуз Туг Аа 5ег Це Гец Си 5ег СТу Маї Рго Аа 60
Ате Ріе 5ег СІу СІу СІу 5ег ОТу Тіт Авр Ре ТІг ГГ еп Авп Це Нів 65 70 75 80 50 Рго МаїЇ СЇш СЇш Авр Авр Ті Аа Тіг Туг Туг Сув Сп Нів 5ег Тгр
85 90 95
СТи Пе Рго Рго Ттр Тіт Рре СТу СТу СО1у Тіг Гуз Гей ОЇи Це Гув 100 105 110 «2105 597 «2115 25 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 597
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег 20 25 «2105 598 «2115 14 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х4005» 598
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго Су Гуз О1у Гей СТ Тгр Маї Аа 1 5 10 з35 х2105 599 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 599
Аг Ре ТПг І еи 5ег Маї Авр Аге 5ег Гуз Авп Тіт Гей Туг Гей Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Агео Аа ОЇпи Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге 20 25 30
«210» 600 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 600
Тгр О1уУ Сп СІу Тіг Гей Маї Тіг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 601 15. «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 601
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув 20 з0 «210» 602 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 602
Ттр Туг СОІп СІп Гув Рго СТУ Гув Аа Рго Гуз Гей ГГ еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 603 «2115 32 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
«400» 603
СІу Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег СТу 5ег СІу 5ег О1у Тіт Авр Ре ТІг 1 5 10 15
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇшпи Авр Ріє Аа Тг Туг Туг Сув 20 25 30 «210» 604 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 604
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 201 5 10 «210» 605 «2115 30 -212» ПРТ 25 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція зо х400» 605
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо Рго ОС1у Аа Си Ге Маї Аге Рго ОС1у Аа 1 5 10 15 з35 5ег Ма! був Гей 5ег Суб МЦув Аа 5ег СОТу Туг 5ег Ре Трг «210» 606 «2115 14 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 606
Тгр Гей Був СОЇ Аге Рго СТу СІп СТУ Ге Си Ттр Це С1у 1 5 10
«210» 607 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 607
Гуз АІа Тіг Гей Тіг Маї Авр Гуз б5ег 5ег ТІг Тіг Аа Туг Меї Сп 1 5 10 15
І еи 5ег 5ег Рго Тіг 5ег СЇши Авр 5ег Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге «210» 608 «1511 -212» ПРТ 20 «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «400» 608
Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг Тіг І еи ТОг Маї 5ег 5ег 1 5 10 з0 «210» 609 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 609
Авр Це Ма! І еп ТНг Сп 5ег Рго Аа 5ег І еп Маї Маї 5ег ІГеи СТу 1 5 10 15
СІп Аге Аа Тіг Це 5ег Суб 20 «210» 610 «2115 15 «212» ПРТ «2135 Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція «400» 610
Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СОІУ Сіп Рго Рго Гуз Гец Гей Це Гу 1 5 10 15 «210» 611 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 611
СОІУ Маї Рго Аа Аге Ре 5ег ОІу СІу ОСІу бег О1у Тіт Авр Ре ТОг 201 5 10 15
І си Авп Пе Нів Рго Маї ОЇпи ОЇи Авр Авр Тіг Аа ТНг Туг Туг Сув 25 х210» 612 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 30 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 612 Рре СІу О1у ОТу Тіг Гуз Гей СЇи Це Гув 1 5 10 «210» 613 «21156 х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 613
Зег Авр Туг Маї Тгр Авп 1 5
«210» 614 «2115 16 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 614
Туг Це Нів Туг 5ег Оу ОТу Тіг 5ег Туг Авп Рго 5ег Ге Гув 5ег 1 5 10 15 «210» 615 15. «2115 9 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 615
СОІУ Авп Туг Авр Тгр Аа Ре Аа Туг 1 5 «210» 616 «1511 -212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція з5 х400» 616
Ате Аа 5ег Мув 5ег Це 5ег Гув Туг Гей Аа 1 5 10 «2105 617 «2115 7 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 0 «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 617 бег ОЇу 5ег Тг Ге Сп 5ег
1 5 «210» 618 «2115 9 5212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 618
СІп Сп Нів Авп Сни Туг Рго Тгр Тіг 1 5 «210» 619 «2115 118 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 619
СІи Маї Сп ГІ еи МаїЇ СОЇи 5ег СІу Рго О1у Геи Маї Гув Рго 5ег ОЇ 1 5 10 15
Тіг Гей 5ег Геи Тіг Сувз Тіг Маї 5ег ОТу Туг 5ег Це Тіт 5ег Авр
Зо 20 25 30
Туг Маї Тгр Авп Тгр Це Аге Сіп Рго Рго СТу був О1У Гей Си Ттр 35 Це Оу Туг Це Нів Туг 5ег СІу ОІу Тіг 5ег Туг Авп Рго 5ег І еп 60
Гуз бег Аге Маї ТІіг Це 5ег Аге Авр ТІг 5ег Гуз Авп Сп РБе 5ег 65 70 75 80 40
І си Гуз Гец 5ег 5ег Ма! ТІПг Аа Аа Авр Тіт Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге ОС1Іу Авп Туг Авр Тгр Аа Ре Аа Туг Ттр СТУ Сіп О1Іу Тіг 45 100 105 110
І си Маї ТІг Маї 5ег бег 115 50 «210» 620
«2115 107 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 620
Авр Пе Сп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Ма! СОТу 1 5 10 15
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув Аге Аа 5ег Му 5ег Це 5ег Гув Туг 20 25 30
І еи Аа Тгр Туг СіІп СІп Гуз Рго СІу Гув Аа Авп Гуз Гец Гей Це 35 40 45
Зег зег СОТу 5ег ТІг Іеи СіІп 5ег О1Ту Маї Рго 5ег Аге Рре 5ег СІу 50 55 60
Зег ОТу бег СТу Тіг Авр Ре Тіт І.еи ТІг Це 5ег 5ег ІГеи Сп Рго 65 70 75 80 ОІп Авр Ре Аа Тіг Туг Туг Сув Сп СіІп Нів Авп СІи Туг Рго Ттр 85 90 95
Ті Ріе О1у СіІп СІу Тг Гув Маї ОЇю Це Гув 100 105
Зо «2105» 621 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 621
СІи Маї Сп ГІ еи МаїЇ СОЇи 5ег СІу Рго О1у Геи Маї Гув Рго 5ег ОЇ 1 5 10 15
Тіг Гей 5ег Гей Тіг Сувз Тіг Маї 5ег ОТу Туг бег Це ТНг 20 25 30 «2105» 622 «2115 14 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4аб0О» 622
Тгр Це Аге Сіп Рго Рго СІу Гуз О1У Гей Си Тгр Це О1у 1 5 10 «2105 623 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 623
Аг Маї ТПг Це 5ег Аге Авр ТІг 5ег Суб Авп Сп Ре 5ег І еи Гув 1 5 10 15
І си 5ег 5ег Ма! ТІПг Аа Аа Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Ага 20 25 30 «2105» 624 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 624
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 625 «2115 23 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005 625
Авр Це СіІп Меї Тіг Сіп 5ег Рго 5ег 5ег І еи 5ег Аа 5ег Уа! СТу 1 5 10 15 5О2
Авр Аге Маї Тіт Пе Тіг Сув «2105» 626 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 626
Ттр Туг СІп СІп Гув Рго СІу був Аа Авзп Гуз Гец Гей Це 5ег 1 5 10 15 «2105 627 «2115 32 20. х212» ПРТ «213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «4005 627
СІу Маї Рго 5ег Агео Ре 5ег СТу 5ег СІу 5ег О1у Тіт Авр Ре ТІг 1 5 10 15
Зо
І си ТІг Це 5ег 5ег І еи Сп Рго СЇши Авр Ре Аа Тг Туг Туг Сув «210» 628 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 628
Ре СІу СІп СТу Тіг був Маї ОЇи Це Гув 1 5 10 «2105» 629 «2115 471 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4абО» 629
Ме Гуз Гуз Авп Це Аа Ре ГГ еи І ей Аа 5ег Меї Ре Маї Рре 5ег 1 5 10 15
Це Аа Тіт Авп Аа Туг Аа ОїЇи Маї Сіп І еи Маї СЇи 5ег О1у Рго 20 25 30
СОІУ Гец Маї Гуз Рго 5ег СЇи Тіг Гей 5ег Геи Тіг Суб Тг Маї 5ег 35 40 45
СОІУ Туг 5ег Це ТНг 5ег Авр Туг Маї Тгр Авп Тгтр Це Аге Сп Рго 50 55 60
Рго С1у Гуз О1У І ей ОЇши Тгтр Це С1Іу Туг Це Нів Туг 5ег О1у СІТу 2065 70 75 80
Тіг 5ег Туг Авп Рго 5ег І еп Гув 5ег Аге Маї ТІ Це 5ег Аге Авр 85 90 95
ТІ бег Губ Авп СІп Ре 5ег Ге Муз Геи 5ег 5ег Ма! Тіг Аа Аа 100 105 110
Авр Тіг Аа Маї Туг Туг Сув Аа Аге ОС1Ту Авп Туг Авр Тгр Аа Ріе 115 120 125
Зо
Аа Тут Тгр О1Уу СіІп СІу Тіг І еи Маї ТПг Маї 5ег 5ег Аа 5ег ТНг 130 135 140
Гуз ОІу Рго 5ег Маї Ре Рго І еп Аа Рго 5ег 5ег Гув 5ег ТІг 5ег 145 150 155 160
СІу ОТу Тіг Аа Аа Геи ОСтТу Сув Гей Маї Гуз Авр Туг Ре Рго СЇи 165 170 175
Рго МаЇ Ті Маї 5ег Тгр Авп 5ег СОТу Аа Геи ТПг 5ег О1у Маї Нів 180 185 190
Ті Ре Рго Аа Маї І еп Сіп 5ег 5ег Оу Гей Туг б5ег І еи 5ег 5ег 195 200 205
Уа! Маї Тіг Маї Рго 5ег 5ег 5ег Гей СТу ТПг СІп ТІг Туг Це Сув 210 215 220
Авп Маї Авп Нів Гуз Рго 5ег Авп ТІг був МаїЇ Азр Гуз Гувз Маї ОЇйм
Бо 225 230 235 240 5О4
Рго Гуз 5ег Сув Авр Гуз ТІг Нів Тіг Сув Рго Рго Суз Рго Аа Рго 245 250 255 Ош Те ей ОТу СТу Рго 5ег Маї Ре Ге Ре Рго Рго Гув Рго ГЦув 260 265 270
Авр Тг І еи Ме Це 5ег Аге Тіг Рго СЇши Маї ТІг Сув Маї Маї Маї 215 280 285
Авр Уаї 5ег Нів СЇш Авр Рго СЇи Маї Гуз Ріе Авп Тгр Туг Маї Авр 290 295 300
СтТу МУаї ОЇш Маї Нів Авп Аа Гуз Тіг Гуз Рго Аге ОЇпи ОЇйи Сп Туг 305 310 315 320
Авп 5ег ТІг Туг Аге Маї Маї 5ег Ма! І еи ТНг Ма! І еи Нів СІп Авр 325 330 335
Ттр Гей Авп СІу був СЇши Туг був Сув Гув Маї бег Авп Гуз Аа Гей 340 345 350
Рго Аа Рго Це СІи Гув ТІг Це 5ег Гув АІа був СТу Сп Рго Ага 355 360 365
СІ Рго Сіп Маї Туг Тіг Ге Рго Рго 5ег Аге ОЇй СОЇ Меї Тг Гув 370 375 380
Авп Сп Маї 5ег І еи Ттр Сув Гецп МаїЇ Гуз О1у Ре Туг Рго 5ег Авр 385 390 395 400
Це Аа Маї ОЇи Ттр Си 5ег Азп СТУ Сіп Рго СЇй Авп Авп Туг Гуз 405 410 415 ТІг Тг Рго Рго Маї Гей Авр 5ег Авр СІу 5ег Ре Ре І еи Туг 5ег 420 425 430
Гуз еп Тг МУаї Авр Гуз 5ег Аге Ттр Сіп Сіп О1у Авп Маї Рре 5ег 435 440 445
Сув б5ег Ма! Меї Нів СІ Аа ГІ еи Нів Авп Нів Тут Тіг Сп Гуз бег 450 455 460
І си 5ег ІГ.еи 5ег Рго СТу Гуз 465 470 «210» 630 «2115 237 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція х4абО» 630
Ме Гуз Гуз Авп Це Аа Ре ГГ еи І ей Аа 5ег Меї Ре Маї Рре 5ег 1 5 10 15
Це Аа Ті Авп Аа Тутг Аа Авр Це СіІп Меї Тнг Сіп 5ег Рго 5ег 20 25 30
Зег ІГ.еи 5ег Аа 5ег Ма! СІу Авр Аге Маї ТІіг Це Тг Сув Аге Аа 35 40 45
Зег Гуз бег Це 5ег Гув Туг Гей Аа Тгр Туг СіІп Сп Гуз Рго СОЇу 50 55 60
Гуз Аа Авп Гуз І еп І .еи Це 5ег 5ег О1у 5ег ТПг Гей Сп 5ег СІТу 2065 70 75 80
Уа! Рго 5ег Аге Ре 5ег СІу бег Оу 5ег СТу Тіг Авр Ре Тіт І ей 85 90 95
ТІ Це 5ег 5ег І еи СІп Рго Си Авр Ріе Аа Тнг Туг Туг Сув СЇп 100 105 110
СІп Нів Авп Сни Туг Рго Тгр Тіг Рбе СТу Сп СТу ТПг був Маї СТи 115 120 125
Зо
Це Гуз Агео Тг Маї Аа Аа Рго 5ег Маї Ре Це Ре Рго Рго 5ег 130 135 140
Авр ОЇш Сп Гей Гув 5ег СОТу ТНг Аа 5ег МУаї Ма! Сув Гей Гей Авп 145 150 155 160
Авп Ре Туг Рго Аге ОЇпи Аа Гув Маї СІп Ттр Гув МаїЇ Авр Авп Аа 165 170 175
Ге Сп 5ег ОТу Авп 5ег СІп СЇи 5ег Ма!Ї Тіг СІ Сп Авр 5ег Гув 180 185 190
Авр 5ег ТІг Тут 5ег Ге 5ег 5ег ТПг Гей ТІ Гей 5ег Гуз Аа Авр 195 200 205
Туг ОЇш Гуз Нів Гуз Маї Туг Аа Сув СІи Маї Тіг Нів СІп СТУ Гей 210 215 220
Зег зег Рго Ма! ТІг Гув 5ег Рпе Авп Аге ОСТу Си Сув
Бо 225 230 235
«210» 631 «2115 5 -212» ПРТ 213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «4005» 631
Авр Туг Туг Пе Нів 1 5 «2105 632 «2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 632
Ттр Це Туг Рго ОС1Іу Авр Маї 5ег Тіг Аге Рре Авп Си Гув Ре Гув 1 5 10 15
ОСІу
Зо «210» 633 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 633
Авр 5ег Туг О1у Авп Туг Ріре Ре Авр Туг 1 5 10 «210» 634 45. к2115 17 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» 05223» Синтетична конструкція
«400» 634
Гуз бег 5ег СІп 5ег Гей І еп Авп 5ег Аге ТПг Агео ув Авп Тут І еп в 11 5 10 15
Аа «2105 635 «2115 7 «212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «4005» 635
Ттр Аа 5ег Тіг Аге СІи 5ег 1 5 «210» 636 «2115 9 212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція
Зо «400» 636
Сув ТІПг Сп 5ег Ріе Це Гей Аге ТІг 1 5 «210» 637 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 637
СІп МаїЇ Сів Гей Сп Спо 5ег СТу Рго Сп Геи Маї Гуз 5ег СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма!Ї Аге Це 5ег Сув Гуз Аа 5ег СТу Туг ТІПг Ре Тіг Авр Туг 5О 20 25 30
Туг Це Нів Тгтр Маї Гув СІп Аге Рго СІу СІп О1у Гей ОЇи Тгр Це 35 40 45
ОТу Ттр Це Туг Рго СІу Авр Маї 5ег ТІіг Аге Ре Авп ОЇпи Гув Ре 50 55 60
Гуз СІу був Аа Тіг Г еп 5ег Аа Авр ув бег 5ег Авп ТІг Аа 5ег 65 70 75 80
Меї Нів І ей 5ег 5етг І еи ТНг 5ег СЇши Авр 5ег Аа Маї Туг Рре Сув 85 90 95
Аа Аге Авр 5ег Туг СІу Азп Туг Ре Ре Авр Туг Тгр О1у СІп О1у 100 105 110
Тіп Тіг Гей ТІг Маї 5ег 5ег 115 «2105» 638 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 638 зо бег Це Маї Меї Тіг СіІп Тнг Рго 5ег 5ег І еп Аа Маї 5ег Аа СІу 1 5 10 15
СІ СЇп Маї Тіг Ме Тіг Сув Гуз 5ег б5ег СІп 5ег Ге Гей Авп 5ег 20 25 30
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут І ей Аа Тгтр Туг СіІп СіІп Гуз Рго О1у СЇп 35 40 45
Зег Рго Гуз Геи Гей Це Туг Ттр Аа 5ег ТІг Аге Си 5ег СІу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Рпе Тіг Оу б5ег СІТу 5ег СТУ Тіт Авр Ре Тг Геи ТНг 65 70 75 80
Це 5ег Авп Маї СіІп Аа Си Авр І еп Аа Ре Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95
Зег Ре Це Гей Аге ТІг Ре Сіу СТу СТу ТПг був Гецп Ой Гей Гув 100 105 110
«210» 639 «2115 119 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 639
СІи Маї СіІп Г еп Маї Сів 5ег СТу Аа СЇш Маї Гуз Гув Рго СОТу Аа 1 5 10 15
Зег Ма! Гуз Маї 5ег Сув Гув Аа 5ег СТу Туг ТІПг Ріе Тіг Авп Туг
Туг Це Нів Тгтр Маї Аге Сп Аа Рго СІу СіІп СІУу Гецп Оп Ттр Це 20 ОІу Тгр Це Тут Рго С1у Авр Маї 5егт Тіг Гуз Туг Авп ОЇи Гув Ре 60
Гуз СІу Аге Ма! ТІПг Це Тіг Аге Авр ТНг 5ег ТІіг 5ег Тіг Аа Туг 65 70 75 80 25
І си СІ Гейц 5ег 5ег Гей Агео 5ег ОЇй Азр ТПг Аа Маї Туг Туг Сув 85 90 95
Аа Аге Авр Су Тут 5ег Ріе Туг Туг Ріе Авр Туг Тгр СТу СІп СТу
Зо 100 105 110
Тіп Гей Маї Тг Маї 5ег 5ег 115 з35 «210» 640 «2115 112 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 40 «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 640 45 Авр Це МаїЇ Меї Тіт Сіп 5ег Рго Авр 5ег І еи Аа Маї 5ег І еи СІу 1 5 10 15
СІ Аге Аа ТНг Це Авп Сув Муз 5ег б5ег СІп 5ег Гей Гей Авп 5ег 20 25 30 50
Ате ТІг Аге Муз Авп Тут ІГеи ТІг Тгр Туг Сп СіІп Гуз Рго Оу СІп 35 40 45
Рго Рго Муз І еп І еи Це Туг Тгр Аа 5ег ТІг Аге Авр 5ег СТу Маї 50 55 60
Рго Авр Аге Ре 5ег СІу 5ег СОТу 5ег СТу ТІПг Авр Ріе Тіт Ге Трг 65 70 75 80
Це 5ег 5ег І еп СІп Аа СЇп Авр Маї Аа Маї Туг Туг Сув Тіг СІп 85 90 95
Зег Туг Тіт Гей Аге ТІг Ре СІу Сп Су Тіг був Маї ОТи Це Гув 100 105 110 «210» 641 «2115 125 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 641
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ре ТІг Ре Авп Тг Туг
Зо 20 25 30
Аа Меї Авп Ттр Маї Аге Сіп Аа Рго С1Ту Гуз О1у Гей ОЇши Ттр Маї 35 ОІу Аге Це Аге 5ег Гуз Туг Авп Авп Туг Аа Тіт Туг Туг Аа Авр 60
Зег Ма! Гуз Авр Аге Ре ТІг Це 5ег Аге Авр Авп 5ег Суб Авп ТОг 65 70 75 80 40
І си Туг Геп СІп Меї Авп 5ег Гей Аге Аа СЇй Авр Тіг Аа Маї Туг 85 90 95
Туг Сувз Маї Аге Нів СІу Азп Ре О1у Авп 5ег Туг Маї 5ег Тгр Ре 45 100 105 110
Аа Тут Тгр О1Уу Сіп СІу Тіг Геи Маї ТПг Маї 5ег 5ег 115 120 125 50 «210» 642
«2115 109 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205» «223» Синтетична конструкція «400» 642
СІ Аа Маї Маї Тіт ОСІп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго С1у ОЇу 1 5 10 15
Ті Маї Тіт Ге Тіг Сув Аге 5ег 5ег Тг СОТу Аа Маї ТПг Тг 5ег 20 25 30
Авп Туг Аа Авп Ттр Ре Сіп Сіп Гуз Рго О1у Сп Аа Рго Аге Тіг 35 40 45
І си Це Туг СІу Тіг Авп Гуз Аге Аа Рго Тгр ТНг Рго Аа Аге Ріе 50 55 60
Зег Оу бег І еп ІГеи СІу СТУ Гув Аа Аа ГГ еп ТНг Гец 5ег ОТу Аа 65 70 75 80
СІп Рго СІЇи Авр Оп Аа Си Туг Туг Сув Аа ГГ еп Тгр Туг 5ег Авп 85 90 95
І си Тгр Маї Рре СТу ОТу СТу Тіг Гуз Ге Тіг Ма! Гей 100 105
Зо «210» 643 «2115 30 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 643
СІи Маї Сів ГГ еп МаїЇ ОЇш 5ег СТу СТу СТУ І еи Маї Сіп Рго С1у О1у 1 5 10 15
Зег Гей Аге Ге 5ег Сув Аа Аа 5ег О1у Ре ТІг Ре Авп 20 25 30 «210» 644 «2115 14 -212» ПРТ 005213» Штучна послідовність
«223» Синтетична конструкція хаб» 644
Тгр Маї Аге Сіп Аа Рго О1Іу Гуз СІу Гей ОЇшп Ттр Маї СТу 1 5 10 «2105 645 «2115 32 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 645
Аг Ре ТНг Це 5ег Аге Авр Авп 5ег Гув Авп ТІг Гей Туг І ей Сп 1 5 10 15
Меї Авп 5ег І еп Агео Аа ОЇпи Авр Тг Аа Маї Туг Туг Сув Маї Аге 20 25 30 «210» 646 «1511 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» Синтетична конструкція «400» 646
Тгр О1уУ СіІп СІу Тіг Г еп Маї ТІг Маї 5ег 5ег 1 5 10 «2105» 647 «2115 22 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція «400» 647
СІи Аа Маї Маї Тіг СІп Си Рго 5ег ІГеи Тіг Маї 5ег Рго С1у О1у 1 5 10 15
Тіг Маї Тіг Ге Тіг Сув «210» 648 «2115 15 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність 10. «2205 «223» Синтетична конструкція «400» 648
Ттр Ре СіІп СІп Гуз Рго СІу СІп Аа Рго Аге Тг І еи Це Туг 1 5 10 15 «210» 649 «2115 32 20. х212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» «223» Синтетична конструкція 25 «400» 649
Тгр Ті Рго Аа Аге Ре 5ег СТу 5ег Гей еп О1у О1у Гув Аа Аа 1 5 10 15
Зо
І си ТІг Г еп 5ег Оу Аа Сіп Рго ОЇпи Авр Сп Аа Сни Туг Туг Сув «210» 650 «2115 10 -212» ПРТ -213» Штучна послідовність «220» х223» Синтетична конструкція «400» 650
Ріе СІу СТу СПУ Тіг Гуз Ге ТНг Ма! І ей 1 5 10

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Анти-СОЗ антитіло, яке являє собою біспецифічне антитіло, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить анти-СОЗ плече, що містить перший зв'язуючий домен, який містить наступні шість НУВ: (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 1; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 2; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: З; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10 МО: 4; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 5; і (У НУВ-І3, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 6; і анти-СО20 плече, що містить другий зв'язуючий домен, який містить наступні шість НУВ: (а) НУВ-НІ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 157; (б) НУВ-Н2, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІО МО: 158; (с) НУВ-НЗ, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 159; (а) НУВ-11, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 1О МО: 160; (є) НУВ-12, що містить амінокислотну послідовність ФЕО 10 МО: 161; і ( НУВ-І3, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮО МО: 162.
2. Біспецифічне антитіло за п. 1, яке відрізняється тим, що зв'язуючий домен містить: (а) варіабельний домен важкого ланцюга (МН), який містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО 1Ю МО: 184; (р) варіабельний домен легкого ланцюга (МІ), який містить амінокислотну послідовність, що має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО 10 МО: 185; або (с) домен УН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (Б).
3. Біспецифічне антитіло за п. 2, яке відрізняється тим, що домен МН містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 184 і/або домен МІ. містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО:
185.
4. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-3, яке відрізняється тим, що другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 266; (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність, яка має щонайменше 95 95 ідентичності послідовності з амінокислотною послідовністю 5ЕО ІО МО: 267; або (с) домен МН згідно з (а) і домен МІ. згідно з (р).
5. Біспецифічне антитіло за п. 4, яке відрізняється тим, що другий зв'язуючий домен містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮО МО: 266, і/або (Б) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність ХЕО 10 МО: 267.
6. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-5, яке відрізняється тим, що анти-СОЗ антитіло містить анти-СОЗ плече, що містить перший зв'язуючий домен, який містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 184, і (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 185, і анти-СО20 плече, що містить другий зв'язуючий домен, який містить (а) домен МН, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО І МО: 266, і (р) домен МІ, що містить амінокислотну послідовність 5ЕО ІЮ МО: 267.
7. Біспецифічне антитіло за п. 6, яке відрізняється тим, що (а) анти-СОЗ плече містить мутації заміщення 73665, 1 368А, У407М і М297С, ії (б) анти-СО20 плече містить мутації заміщення ТЗ6бМ і М297О.
8. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-7, яке відрізняється тим, що перший зв'язуючий домен зв'язується з поліпептидом СОЗ людини або поліпептидом СОЗ яванського макака (супо).
9. Біспецифічне антитіло за п. 8, яке відрізняється тим, що (а) поліпептид СОЗ людини є БО поліпептидом СОЗ»є людини або поліпептидом СОЗу людини; або (р) поліпептид СОЗ яванського макака є поліпептидом СОЗ:є яванського макака або поліпептидом СОЗу яванського макака.
10. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-9, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить мутацію ділянки аглікозилювання.
11. Біспецифічне антитіло за п. 10, яке відрізняється тим, що мутація ділянки аглікозилювання (а) є мутацією заміщення і/або (5) знижує ефекторну функцію біспецифічного антитіла.
12. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-11, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить у Ес-області мутацію заміщення, яка знижує ефекторну функцію.
13. Біспецифічне антитіло за п. 11 або 12, яке відрізняється тим, що мутація заміщення припадає на амінокислотний залишок М297, І 234, І 235 і/або 0265 (нумерація ЕМ).
14. Біспецифічне антитіло за п. 13, яке відрізняється тим, що мутацію заміщення вибрано із групи, що складається із М297С, М297А, І 234А, І 235А і 0265А.
15. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-14, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло є: () моноклональним, людським, гуманізованим або химерним; (ії) повнорозмірним антитілом; і/або (ії) антитілом да.
16. Біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-15, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло містить один або більше константних доменів важкого ланцюга, при цьому один або більше константних доменів важкого ланцюга вибрані із першого домену СНІ (СНІ), першого домену СНО (СН2), першого домену СНЗ (СНЗІ:), другого домену СНІ (СНІ»), другого домену СНа2 (СН2») і другого домену СНЗ (СНЗ»), і тим, що щонайменше один з одного або більше константних доменів важкого ланцюга зв'язаний з константним доменом іншого важкого ланцюга, причому: () кожен із доменів СНЗ: ії СНЗ» містить опуклість або западину, при цьому опуклість або западина в домені СНЗ;: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СНЗ»; або (ії) кожен із доменів СН2ї ії СНО: містить опуклість або западину, при цьому опуклість або западина в домені СНО: сумісна, відповідно, із западиною або опуклістю в домені СН2».
17. Виділена нуклеїнова кислота, яка кодує біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-16.
18. Вектор, що містить виділену нуклеїнову кислоту за п. 17.
19. Клітина-хазяїн, що містить вектор за п. 18.
20. Спосіб отримання біспецифічного антитіла за будь-яким із пп. 1-16, який включає культивування клітини-хазяїна за п. 19 у культуральному середовищі та виділення біспецифічного антитіла з клітини-хазяїна або культурального середовища.
21. Імунокон'югат, який містить біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-16 і цитотоксичний агент.
22. Композиція, яка містить біспецифічне антитіло за будь-яким із пп. 1-16 і фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розчинник.
23. Композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, або додатковий терапевтичний агент.
24. Застосування біспецифічного антитіла за будь-яким із пп. 1-16 для: () лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення або аутоїмунного порушення у суб'єкта, що потребує цього, або (і) підвищення імунної функції у суб'єкта, що має клітинно-проліферативне порушення або аутоїмунне порушення.
25. Застосування за п. 24, яке відрізняється тим, що клітинно-проліферативне порушення являє собою рак, що вибраний із групи, що складається із раку молочної залози, колоректального раку, недрібноклітинного раку легенів, неходжкінської лімфоми (НХЛ), В- клітинної лімфоми, В-клітинного лейкозу, множинної мієломи, раку нирок, раку простати, раку печінки, раку голови та шиї, меланоми, раку яєчника, мезотеліоми, гліобластоми, ДВККЛ з клітин, подібних В-клітинам зародкових центрів (В3Ц), ДВККЛ з клітин, подібних активованим В- клітинам (АВК), фолікулярної лімфоми (ФЛ), мантійноклітинної лімфоми (МКЛ), гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), хронічного лімфоїдного лейкозу (ХЛЛ), лімфоми маргінальної зони (ЛМ3), лімфоми з малих лімфоцитів (ЛМЛ), лімфоплазмоцитарної лімфоми (ЛЛ), макроглобулінемії Вальденстрема (МВ), лімфоми центральної нервової системи (ЛЦНО), лімфоми Беркітта (ЛЕ), В-клітинного пролімфоцитарного лейкозу, лімфоми маргінальної зони селезінки, лейкозу ворсистих клітин, селезінкової лімфоми/лейкемії, що не піддається класифікації, дифузної В-клітинної лімфоми червоної пульпи селезінки, варіанту лейкозу ворсистих клітин, макроглобулінемії Вальденстрема, хвороб важких ланцюгів, хвороби важких ланцюгів са, хвороби важких ланцюгів у, хвороби важких ланцюгів М, плазмоклітинної мієломи, солітарної плазмоцитоми кістки, екстраосальної плазмоцитоми, екстранодальної лімфоми маргінальної зони з лімфоїдної тканини слизових оболонок (МАЇТ-лімфоми), нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої нодальної лімфоми маргінальної зони, дитячої фолікулярної лімфоми, первинної шкірної лімфоми з клітин фолікулярного центру, В-клітинної крупноклітинної лімфоми з перевагою Т-клітин/гістіоцитів, первинної ДВККЛ ЦНС, первинної шкірної ДВККЛ ножного типу, ВЕБ-позитивної ДВККЛ літнього віку, ДВККЛ, пов'язаної з хронічним запаленням, лімфогранулематозу, первинної медіастинальної (тимусної) В-клітинної крупноклітинної лімфоми, внутрішньосудинної В-клітинної крупноклітинної лімфоми, КАЛ- позитивної В-клітинної крупноклітинної лімфоми, плазмобластної лімфоми, В-клітинної бо крупноклітинної лімфоми, що виникає внаслідок зв'язаної з ВГЛ-8 багатоосередкової хвороби
Кастлемана, первинної випітної лімфоми: В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та лімфоми Беркітта, та В-клітинної лімфоми, що не піддається класифікації, з ознаками дифузної В-клітинної крупноклітинної лімфоми та класичної лімфоми Ходжкіна.
26. Застосування за п. 24, яке відрізняється тим, що аутоїмунне порушення вибрано з групи, що складається із ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, системного червоного вовчаку (СЧВ), гранулематозу Вегенера, запального захворювання кишечнику, ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП), тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТПП), аутоїмунної тромбоцитопенії, множинного склерозу, псоріазу, ІдА-нефропатії, ІдМм- поліневропатій, міастенії гравіс, васкуліту, цукрового діабету, синдрому Рейно, синдрому Шегрена, гломерулонефриту, нейромієліту зорового нерва (НЗН) і ІдДс-невропатії.
27. Застосування за будь-яким із пп. 24-26, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло зв'язується з (а) молекулою СОЗ, розташованою на імунній ефекторній клітині, ії (Ю) молекулою СО20, розташованою на клітині-мішені, відмінній від імунної ефекторної клітини.
28. Застосування за п. 27, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло активує імунну ефекторну клітину після зв'язування з (а) і (Б).
29. Застосування за будь-яким із пп. 24-28, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло вводять суб'єкту в дозі, що становить від близько 0,01 мг/кг до близько 10 мг/кг, від близько 0,1 мг/кг до близько 10 мг/кг або близько 1 мг/кг.
30. Застосування за будь-яким із пп. 24-29, яке відрізняється тим, що суб'єкту вводять антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, або додатковий терапевтичний агент.
31. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, вибрано із групи, що складається із РО-1-зв'язуючого антагоніста, РО-Ї 1-зв'язуючого антагоніста та РО- 2-зв'язуючого антагоніста.
32. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, що антагоніст, що зв'язує вісь РО-1, являє собою: () РО-1-зв'язуючий антагоніст, що вибраний із групи, що складається із МОХ-1106 (ніволумабу), МК-3475 (ламбролізумабу), СТ-011 (підилізумабу) і АМР-224; (ії) РО-ІЇ 1-зв'язуючий антагоніст, що вибраний із групи, що складається із УМу/243.55.570, Зо МРОЇ 3280А, МОХ-1105 ї МЕ0І4736; або (ії) РО-І/2-зв'язуючий антагоніст, причому РО-І2-зв'язуючий антагоніст є антитілом або імуноадгезином.
33. Застосування за будь-яким із пп. 24-32, яке відрізняється тим, що суб'єкту вводять глюкокортикоїд, ритуксимаб, обінутузумаб або кон'югат антитіло-лікарський препарат (АОС).
34. Застосування за будь-яким із пп. 24-33, яке відрізняється тим, що біспецифічне антитіло вводять підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, місцево, перорально, трансдермально, внутрішньочеревно, інтраорбітально шляхом імплантації, шляхом інгаляції, інтратекально, інтравентрикулярно або інтраназально.
35. Застосування за будь-яким із пп. 24-34, яке відрізняється тим, що суб'єкт є людиною.
36. Набір, який містить: (а) композицію за п. 22 або 23; і (Б) вкладиш, що містить інструкції по введенню композиції суб'єкту для лікування або уповільнення прогресу клітинно-проліферативного порушення, або аутоїмунного порушення. МОСМЕКУКВ ТИТРУ ВІВ Т ТУ ТОРС ВЕНА ОКО ЧИМ ВОКОНІ БІК РЕК КОВО УК ДЕРЕ Я ВАВУВОСВАВОВККОВАККОВУККОВаККОВ ОКО УКУТВУ ОВО ЛЕ ТОВОЕАКИГ ВАЖКО ОХ ТЕОКККАСО З ОМАКОМНОКУ СЮ КОКО КА КО НО МОХ ЗВ
Фіг. 1 з ЕЕ КК кад скжнкжжАккАКАЛКАКАК ск Уоосоюоою ОО я НЯ еосрюю о вання КУКИ МКК З КН нки І КН КК ЗМО ОВО ЛЕЦИХИНИМИНМ ВИ КО о я КК КК КК КОХ ЗИ Ж ї ПИ А ОК ПИПНИНМН ин с с о ОО Я НН ОХ ОО Я ОО НН УКХ З ОО ЗО ІК М ОВ БО ях І ВХ КК КО А ССС ПК ух ВО У ВЖИ ПО ОО жк ин с КО ПІ ОККО ОХ ОКХ ОКО ЗК НИНІ ПН НВ АН Нм кенкенинии ни ииинии, ПЕПМИИИИНИ НН КК ОККО он ОО А М АЛ ЗВАНА СОМ ООКООВ ВО УВК ОО . ОК ввЯ у М Я ПИМИНИНННННЕ ПММ НИКИ ИНКИх ит ЕК КК КН КК ПИШНА З х ОО вро я нини ин ОО ооо МОБ ОК ОО я ПЕКИ ЕНН ДНЕМ З ОО ЗМ МИМО о ОО КВ І о ОО КК ПЕКИ я ЕК КО ЕХО їх З ПКИКИЕИИ КИНЕ ННИ ПИШИ ОХ ОО ОКХ ОКО НКИ ГИЕИИЕМИИХ В о У ПКЕЕ ОКО ОО У ПИ ОО В ооо ОО КН ДИНИ ОВК ОО ОМ С УОООУ ЗОООКО ОКО ПОН п у УМ У НИК, БЕ ОН ОО ОО КО ОО и ОХ ТЕО КК ОО КЕ о ВВЕ КО У у ОК Б ОО ЗО ДИ о в в ОХ ЕХ ОКО ПО ОО Кн ОН ОК ОО НИХ ОКО Ко НН Кн ОБ ОХ ОК ОО оон КО НИК ОН КК х М а С ОКО 7 ях ОК ОХ ОО я ОВО В и В КК У Я Бо ОС Є ОК я ОМ их КК МОХ ж х ОК ооо оо СЕ ПО Я ДИНИ КО Ен ИН ИН ПОН о ОО ПМ КИ ТИКИ ШНИННИИ и, КН ОК КУ БО ОО і о КОН НО ОО КО ЗО ПО ОО ОК ВО ОО ОО У Я п оо КК ОХ ПО КО КК ОККО КВК ПОКЛИК ЕК я ОК ОО АК ПИПИДИДИНИ нини ПКККЕККН НИКИ ПИКИПННИНИНИ КН п КС БО КОКО ПК СЕМИ ОК УОО ке ОО ВО п ОО а КО М У о ОН М КЗ З ДН ЕНН в ЕНН ОО СХ ОХ з мя ОО ОО о ово оо ооввв ППКП НН ОВ ММК ОК КК Ки ПЕНННННН в ЕЕ ЕН В У Ох МО М ОК УНН ОККО КК о: ОМ М М М М М ХХ Бо З НА я МА М М М М ПАХ ПКОЕМКИ МКК в -
фіг. 2А пеликнитетвия, ОО ОО ОО КК Кк КК ОО В Я пит ЕК я З с ПЕ с Ко М ЗК ОМ ПОН М ЖЕК: ЖЕ: КОНЯ Б С ОК ЖЕО СХ ПИК, Е ї ТЕ Х КЕ ї Е К По ЖК шо ЯК МК, ох ОК МНК ОО ПЕВ ЗИМИ ШИХ ОО Я
Б. | ПЕН ка Ух ХОМ 00 я ОО я сус ОО я сн: НК ОХО М: дом ОКО ЕМ п Я киипижаннвнн ПИШИ КОХ В НК ВА ве й КЕН КН КК Кк ооо ДИКЕ нн о нини М о ОО ПЕН ПЛИНИ Ки ОО ОДУ КОЮ ОО ІК ПО я Кі ОО ПЕД З ОО Ко ВЕ щх ОО ПЕК КА Я Ох и БОБ» М КОВО ОО и ОО Он он я МО ЕК НИИНК Ки ИН ОО ОО ОО МКК, ши МО Я с о ЕХ ОО ви БО ОМ ДУ ОК х ПК, ОК Я-х ОН я ОК ІМЯ ОО Я Ох сх; Я ПЕ ДИ А ДОК ЕКО я ПОКИ КК КН я ОК В ПТМ С: ОКО В 5. сс КК я жо хх. х ПН ОК хх МО КЕ пе НН, ПН КК їх В ово НН ОО еояя ПНО ня, ОО ОО ОО ОО о МКК СМИМИИМККН ОО В п СПК ИН я По ОО я а НШНКНП ї г шо ОО ОО ОК С КО МКУ ПЕН, ІІ НК нн ПО М ОК Я ПН - В ЖЕ КН ОО К МК не ОО ЕД ин КОНИК М ОО ох ПИПИПИИИИИИИИ о ПЕДМНИНВМВНИЕИНКИИх с ШИН, с ПО и ОК. ВуВ о ВО ОО и ОККО Я ОК МК в МК КОМ ПО ОТ З ЕНН ОО МДЖ ИЕ ОМ ІК МНН Я ЕІ М М М ПЕШИЦИТИТМИПИММ НИ похо ій й к-й ККИКННИ НКИ сети енвн нене ЗК ОО 0. че ї ОО я ОК МОм м косооооооре Я о ї . о я КО ПК У сен ОКО КК МОЖ ПК Кн КОХ Кн
- . пен се ЗВ ПК ХО о: ПЕК ОО "Бен 00 З ЗМУ З ЗХ КОСА ЗОЗ ОО Кон Кон ен З ЕК хе х КК ОО Кн ОХ КООХ до ОКО ння оо ОО ях ОК ОО ОО хе с ке х ЗО с о о ОХ УК УК ОК ОО УМ ОХ З С п с ВО о вх ее п мОнеа ОО Во ЕЕ о г в с щ. Я ПТ Ж З З КН є ОВ ОМ оо КК Є КК 5.
о . пн сеооооК КК ОО ОО МО ПО НК ОКО У КН НК ООН КЕ Кн ПОВ ОХ м о. ПИКООМ КУ ПК пніииИе НН КОХ НН ПИШКККИКИ ХК ВОНО В НН я Кх СЕ г . ПЕК ДО ОНИ Ка нн Не КК ее о ання -- ДЕКО А ОКО с с . . п ОХ с С ХО ОО ОО ПИОНКН КО ОН МОВНА ПН МЕН ПМК ЕНН ОКО ВО о. ПКЕЕ Ми ПМК о Кк Моя ОЗ СС о . ХО КО нвевоо МК М с С КЕ. Ощ3 ще ОКО ПЕНЯ ОО Кене КОХ ПЕОКНХ КОХ ДОКННН ПЕК о ОА КОВІ, БЕ хо п ОО ве СХ ЗО У ве ОО ПКУ пох ОКХ МЕН КК Ох Сх ОО ПК ОО КО ОХ ОККО КВК ЕКО КК ОО ККУ ОКО ОК о. ПЕН СХ ПЕ У КК ВО Я с о с о Ве о ОО о ОК ОККО ККУ ХУ я г. . Б ОКО Мн п СОКУ КК ОО СОС . о пе ККУ ОО КОКОН ОВК ОН ПО ОМВО ВО МО Ех ВУ ЕН п о о о ОО ОСНО ко СОУ ОО КХ КО ОО о КОМ ПОХООООЯ У КК ОО о о НИК я с о ОО КМ 0.
о. ІК ОККО ОКО дк пен КУ ик с. о с ОХ еВ о У Я ОО в ЗХ ЕВ ОВ Ох о о о ПИ ях ПЕН НИ ОМ ПЕК ИН ПН З Б. с о с о я ОО КЕ ЕК КК ОО Я її с ОО КОКО З ОК ЕНН, КОХ й ХХ М ОКО ПИКЦИКИК ХК Я ОБ УК У ЕН посое п о. ВОК КА с ОХ ос і. о Б о а.с ОЗ с . с - по РО МИХ КВ НВ с ОККО оно о 5 КОХ ТОК ПОКИ ОО СХ ОК Хе ОХ СОЯ Оу о СЕ Вова ОО ОК зн кн п о що НК я ЗО А СЕ КЕ ХВОЯ ХОМ ОК ке РО ОНА ОН У КК КК КМ о о с ПЕК ще ОМ КК В ОКХ Пн п. о. с -- о с с М ОБО с ООН ЕНН ЕК КО В З Ве КК ОК ПО СЕН КК ПО БО. ШНЕК КК ОО М ОЗ Ех с м 5 - ОКХ ОН ОО КЕ я с о ПЕК МКК ОК КО НН ПОКИ Кв п ЕК ДО ВВ ОО ПО ЩОКА ХНН оо ших о ПК я МК КК пе о оо. о ЕК ОО КК Я ОККО НН ЗК КВ ОШя ООН о Б оз ЕоВо ве ОО и і. с о с т о Хе В ОВ В о я. ОВО Ео я ОККО КЕН НО ОКО СОВОК О ЯК Я . с с ДЕН КЕН с ШІ ЕНН ИН Е ОН ОО ОХ ОО ЛИКУ ОК ооо с - о що п КК ПК м я ОО ОБОоЯ о о. ме ен С ОК КН ЗХ ЕЕ БОВОЯ іх с З с М о її ОВ КОН ВН КЕ Он СКК ЕН я ПО х Ко ох Ж М УВК с о ЕНН ання с ПУЕ с с о СЕН о ОО ОО о. о о КЕН с ооо . о її о по ТЕ ОВ КО 5 КО Зоя . с 3 їх с Ко а
ЇЇ. КЕ о КЕ с ОО У ОО Енн ВОК ОО У ЖЕ ОО Ух т ООККККИ МОЯ ННККНн нн ОКЯ ОО ЕМ о ОО МКК СКК 0. о. є о ОО ОО ОО ОХ ОКХ КК ОМ ЗХ ЗК КИМ ОХ ОО ОЕШЕЕ ЗОЗ с ОК ОК ке КОЕКЕ соя о. с ХХ ОО ЗХ ПОКО ОККО ОО о 5 БО ТК ПО БО КО КК В ОК НУ о ОК Я ПАК и ПК КОЖ с що ЛИН ЕК ККУ ОО КО ОК ОО ПО ХУ МКМ С МАКИ СО ОО Я я ОО ЕХ ОО ВВЕ ЕК ОК Кия Я що 0 В Ох но ово БЕ КОМ о о ОО о о і. З по ПК Я КОНЯ ОО ДЯ ОО ІК КК, МЕ САН ОК ПОМ ОК ОКХ ПЕК С ЕВ ж ПК МОЗ КОС я М ОК ОКХ ОО о : по ЕК М в МО У її о ХЕ НН ОО КК Ки ОН ОК В о с ОХ ОО . . 0. Сея ОА о 55 ПИВ СОЯ ПК ПК я ОК КОНЯ КК о. . а. її М с КК о сс зе У ШИН ник ОО ОК МОХ ЗЕ МКК КВ ОО; с . о Ко КК КЕНЕ КК КК ОКО МА ХХ КН ПО со ВЕК с с с Б СЕН: ПОККНННКИ ПЕН У и ОККО Я сх я м о с ТО КОКО МКК ОО НВ КК СОУ ЛИН я о ОН БО есе ее с о ПО ще ОО КЕ ОК КО ПН ЕН М С КЕ о ОК: ВЕ о що с о. г Кох 0 БК Б Іфня ОО т ОО о с ПЕЖО ТЕ ОН ПО КМ КН ШЕ ПО ПК КА З: ОКО МК Сх У В Ва с ЕК ня СУХО ОН КН ОО о ЕН . о п ОО А ОКО ОО ЕХ ОО КО: ОМ ПЕН Ох ОК ни М 5. с ШИНИ: ХЕ ОО ОК ПО МКМ еВ С КОН соку КОХ о с с с ПЕК ях ОККО ОО У ОО КОКО НЯ -х ше о. о. с с о ВХ о я с ОККО І п о о. У М СО КК НК КК: СЕЛОМ УК с ВХ с шен ПЕЕЕКН о. ОК Є ОО ах щ ПДК я ПО ОО ПОВ о, ПО ОКО ОО ОВО КН МОХ УМО ЕКО КК ЕК се о ОО ЖЕННЯ ЗК о о с ОО Я СО:
її. с о М Кн ОКО ОО По з п 5 ОКХ МО ОН ОО АХ БУ ОХ с о МО ПЕВНИХ КИМ МОМ в о КН НИ М ВО ОО ще М ОК х й Б АК я ши КАК ПММ в і ." 7 же. МО М Ко епотенкокек чн. пилок о щу 0 - Ух ПО Б ТУ ОО а тео о . щ-ї - с ЕХ ПМ 3 З КОКО 0 во оеввов тя аа ПІКИ Вова УМ ПО Кт МЕ м ОО МО ох о КЕКВ ях її; З нн с ОО: в ТИПИ НИ ПЕВ ПИ Б 1 - КУ. с ЗЕМНЕ 3. ХО до КОХ ЗКУ ОО С с ЛИПППНН НЕК ЗК и -о6ооОог ТВ с о Ох ЗК п кексу о КК : с ПЕНЯ ВК ТИНИ с. сн, З ОО УКХ Я пара ОО па ххх с с с о я х п. с - о ОХ но Х о і с я ж в. о ооо» с її ох М - ОВО по00- СКК шо о с ОВ Ж: У В СОЯ ПЕК Ж Кок. ОО КК ХО ОМ ММК о ОВ що у о я З с ПЕ і: 6 ОО 1-0 хх СС: КОЖ я о ОО о -оо: оо о ще о о ОМ хе ОО ПО Хе В ОКХ КОВО сх ше ї - -о в . с хх с с ПНЯ о: нн о З ї п на ОН сю с. кн ПЕКИ о ВО їх с о - що о її оо :- ПЕК п ВО о. с КК Оу хз ОО я ми с нг с вок ооооос- с. о ЕЕ Ка зн ЕМ ВЕК ох он 3 ОКУ ПК ІННИ УКХ Кн ХК ОО я с В ЕЕ МЕС нс шо ООН мети нс ок З с о ОХ КО 5 ек знято що ох ян х с і В нн с . п шо 1 нн ОКУ ня с ії - с нн ОО як с М ня | о ОО У ПК ПЕОНКЕНННОК ХК ЯК Ж ее ОО ххх п Нове с и з я ОК с ПК ОО с ЕХ СК М Я се о. ПЕ ОВНЕ я г ху шо ЖЖ ше. -00 с З у КОМИ ! ДЕБІООІсвокА 000 їх вижа . с п 0 х НН З шен ша І Пов 1 ВО ММК ; ПШШШИШИНВИ КИ К
М: вн с ша зізнання г пон ян вп а
Фіг. Тен лен; кала ввів вето; викнаняно віднеоно ТНК 3 У Ї НиОрНЦМІКНкХ х 5 Ж я ж й З Ж Фо ші» вія хв жи звиБваКЕвІ вини -а щ-не-е-вни іІУ:5цеЗз::ваУуУВЗАЗЕК ЧЕМ Я СЕ МИ М МО ЖК ізмзосою Щі его Богів АдЕУтТМЕіСКОоВЗсаЗ6наІВвТуВКМТаХ Но У І осі ааувАВЕКУ ТМ СІ ОВ МВВ ММ ! мин НИК нан НАЙШтя зу ж зе чи як о зе зв 6 о зо ЖЕ Ж БВ й Є ой М А ЯК Ж ЗО В В ДК ВХ Ще В ЗБ КК МЕ б Ох За оакРНЕОБВБИиХхХі:їЇУВАВТ В... .ї.ВуУВАаАЕтТОоВОокИивЕ ізо дев БОВВКкЬЬІ КАВА... .,.,. С 5ШУвОоНАРІСВЗОвВОТОВ БОС аква РК І В ЕУ В . . сллсей ВІВ ж вад Ето ! щщ ГОМООИО ВООЗ Ереваврхвуин КОВАО тк ХО я РУ ЗК ЖУ Вб ЗО ЖІ ФІ ВО Мб Фе в ва Во В ВК В В ХК Б Б ОК ЕК за мк мі як ще хе не ве жена чее ї уІТтіІБ»УАБВОВіАУЄКОВ "ТЕ... А СЕБЕ КЬ ЕЕ КаЗзижЗи ха т.АтіззвзУцавовачту щік БК т боюоюояохо» я ВИ КБ Є в Ж ХМ ОМ Б о ЕЕ Ма У з Ка тт УАВВІ АВТ ско "БЮ... . .. .І БЕ БО ЕЕ Її Ка вко Важхий паном: вени ватити, Виране відео ГЕ КИ ши НН: ЕНунвинниН ОО їі Ж Ж Я Б оф У й ФОХО 3; 5 ЖОВ В Б ЗУ БО БЖ ДЖ Ж ЯКО Ж ФК Б У вив ЗЕ Ж Ж Ве ЗР Же ех а ях вх а тео ве УкецавуУківсКкАВВУРКТВтТЙН. шжУКЦЕВВОВ аж) УдьЬООБотгіУквоавуіІЗСсКАБОУЮОТВУТІН., "ек оанова Іо "окоту крРаввУУіосКкАЮУЮВТІВххїІвн, МЩКОовеаоВ с | ПОН НИИННи т ЗНО І І кокер ЯЗНня ча б В а вх БЖ В В У ВО ВО БИ БЕ щи я ЩА З ше БК Ва ВИ Ж М Ту За т а о Ме ее ВІ І в'я Те и КИ дО уУМнЕКкКЕКшщКкКАТ ТАТІ тТАЧтТНЕ:ВТХ івжежою з Еєвісчіе. сит куУ ЕХ Ек окатіт я ов» тако ООН в Б . п ТЕ ув кКикакАтТутТа оо ТАШКЦЬЯЬТ Нускумаимя КИМ 85 б шт жк БЖ ЖЕ ЯЗ ЗБ Ж ів ЯК ЖК ще Й ккчккю ЗК ВМ КК МАК Одж Ж КЖК ВОК АЖ ЗАКОН МІЖ ЕХ ВК Те БОБАЕРОАВНИВУК ої»: МШУЖВОЮТ ВУ ТУ В Здеою Во ізо Вова тксякнмВМа, Що хжеов тт У 5 зовоюм ме вн НН ОН Яся ве ження АЙ В
Фіг. А 52гО
ПЕ УСТОБРОБЦАУСАСЕКУТМОСКОВОВ КБЕТЕКАМ АМАООКРООБЕК ГУ АМ 133 ТАЕБСУРОВЕТОВОВОТОКТОБУСАВОСАЧУТКОВИНТРОО ТК ЕК (БО 1 МО: 227) СТУМТЦЕРЕВ АУБАСЕКУТМЯОСКОВОВЬ НОТА МТА ООДКРСОЗРКЮ ГАМА 191 БІВ УВО М ПОВОЛІ ЧАЕС АУТТСКОВУЦ ТОСТИ (БЕО Ю МО: 243) Т2НЕ ТЕЕБСУРОВРТОВОЗСТОРТЦІЗЗУОАЕрСьАУТУСКОВУТКТРОСОТКЬВК СО МО: 24 НУМО АУБАСЕКУ МС ОК КАНТ АД УОСКРОЦаРК ТА зд БТЕЕОСУРОВЕТО ВОЗ ТОК УДАВОЬАУТУСКОВУ І ТЕОВОТКИВ СВО НО: ПАУМТОЧЕБАСТТОРОСТЛЬТСНБТОДУТТО М АМИУЧЕКРОНЬРТООСТОМНАРО чом УуУРУВЕБОВЛООКААСТТ ТОАОТЕОВАМТ САУНУ КУТУ (БЕБІ НС: 823) ОПАУМ ТОВ ТЯРОСТУТТ СНО ОВУ ГОНТА УЦЕКРОНЕ КТ ЛОСТОМКАРО тіні УРУКРЕ ВОЗ ЗО ОКААС ОО ВАМ УТ НЕУКОСОТКУТУ (Ї5ЕО О МО: 245)
Фіг. АВ ЕУОСООБОРЕУКРОАВУВЮТСКАВСОСТТЕ ТО У ЧНАМКОВРООСС ОПОРОМ УМТ ІЗАХ КУМЕКРКСКАНТАВНВОЗТАНМОЇ ЗБ ТОВ УУРСАНННО УКОСУ ПТУ (БО ПЗ МОН 238) ЕАНООБОВЕ УКРОАВУВТВСКАВОУТЕ ТОНИ МКОВРООСЬ ПОМ РОМУМТ ві КУМЕКЕКОКАПТАВНОЗОТАНМО БІТ ЕОЗАУУЕСвВМНОУУКОУ МОСТИ ТУ ЇБЕО ЦО ВОК 52) ЕМ ОЦОСРЕ УКРОАОУЮТОСКАЗОУ ЕТО У НА УКОВРОСС ЕУМСУЛЕВОЄОМТ Уена КУНЕКРКОКАПЛТАВТОЗОТАУМОЇ ЗВТ ЗЕОЮОДУУСАВНОМуАМОУ А ООСТУТУВ (БЕО НО МО: 50) ПУСІКЕЗОРОЇ УАРБОВЕ ВІТ СТУЗСЕ В ТМТАТНЖУВОРРОКО ПИЛ. ОЛИАСОМТК зді УВА МОВІ ЗЕОКОМОКООУ ВНОЇ ОТОСТАМСАНЕОБООУ АОС СТОУТ Уувя БВ о МО: 230) СОБОЮ ВОРЕККРОСЄТУЮВСКАВОХ ТЕТ МОМ ЧА ОАРСКО ЦО НИТОК з1р9а РТТАВЕРКСВЕУВ І ЕТЗАВТ ГИ ОН КЧЕОТАТУРСАВНООТ ВУАН УА СОСТ МТ УА БО НОМ: 220) ОКИМОБОРБЬККРОЄТУКЮТСКДАОСУТЕ ТМ ОМ М УКОАРСОКСИПОУМОМІМТ ТОК 7ІНІ ВТУАВЕОГЕСНРАВЕТЗАЗТА ОМ КМЕОТЕТУ САНУ УАДУ АВОСТЬТ УСАЇСЕО УМО 2
Фіг. С Б за реМНТОТРОх: УС ЕКУ ТМ КОВО МІВТИКОСЬ КК РОК ЛЕНА НУ РОВІ ТОК ТТ ТЕР ЕОІДУ - ЧУСТОБУТЕ ВТО ККІК (БЕ 0 МОХ 3873 тва ОДТРК ДУХАВЕКУТНОС КО ВО ВКНУ: КУЧЕР ОРКИ І ТУНАСТВЕСДУРОВЕ ТВО ТВ ТТ ВВА Ол ЧУОСОБРІС ЕТО ТК ВІК (КО Хо ВО: 85) зві: ПЕУМНТООО УА ЕКМ ІМК ОО ЕВ НКН АВ УКР КН КУРОК ТОВ КТ ТІВ УЦАВНЯМ ман УЧСКОБЕХЬКТРООЄТКВих СНО ЛВ ОО З зурже 0 ВОНТНРН АТАКУ ТМ СКК ММК ВКА: АКВА ТЕР Е ТОВ т ГТУ ЦаЕСЬКУ ми УУСТОБЕК ВІТРОВІ К (5КО ХВ ВО 2533 зак ОІУМТОСР ОК А ХАОККУ ТМ СК ВОЗНЯК НКУ: АИХОЗА ООРЗ ТАКО СРО ТЕО ТОКТ тІ55УОВЕрах -- УУСКОСР НАТО ТК КК (5БО б що: Хо5) зві ВВП ОБеКАуУ КУА КОНТ НКУ КК КР РК УМА ТЕО УР ОВ Е ТО ТОЕ ть ТОМУ АХ Ш те косект ато сеБо ТВ ще 5) «505 ПКУНТОНОві УВУ КО ІК ТНКМУ АМУСОКТ ОВК. ТРАС ТА КУ МРОВ ЕТО КОВО ТИСА Мне УеСКОБРІ ТВО СЕК іхвО ЩО НО: З що ПЕТРЕ ЛИС АВЕКУ ТИС КОКО І І ИОВТВКН ТИ УОКВООЕРКО І ТУМАОТВВО СУ ОНКО ТІВ АВК УУСПО УМАНІ ЗБ ЩО ЩО: Зохі жу ПІТОН АКА СЕКУ С КВОТ НКИ ТКУ АМУДОКООЦЕРКЕ І ГУМУ ТА КОСУВОКЕ ТО ОВО ТОВ АХ і УУССЦЕТі ВТР ТКАТІК (5ЕО ЩО ЩО: 258) за: ВЕУ КО ААУ АОВМуУ ТОК КАТ ВЕ МУ АМУСОКЕ ООН УНК ТВ ОО МУВО ВЕ ТО ОВТ ТІМ ЮА ши УЖСТОВЕІ АТЕОВЕТКІВІК (ЕМО НО КО: 3833 зівде 00 ОРУМТОРЕЕІААНЕКУТНЕСКОВОВИ НЕВТЕКН АМУР РК ТУНАЄТВЕК ТУ ЕНЕ ПОСЕЕЕ НВР ТІ Те ТВОЯ но УТСТОБККІ НОТ ЖК СЕБО ІВ ОВО: 353) сфріг. 5А заст ЕКВОКОЕРЕ КРОК ОСКАР ЗР Є ТНМК ОО ЕК ОМХУРОЗМЧ КЕМОКЕКОКАТ ТАС ОВТ ТУ ОВЕ і ТОБООДУЧЧ СВО НУО ОО ТУ (52 ЛО Ух З) ззуву 0/ ФОНОВІ ОАСЬКУ СК ВО РУ МНН ВОВК СН ОВ ИРОЄ МИН КК К АМЕ КК ТАКЕ ок, і ТеБОКАУУ СТИ НУК ОО ТУВе КО ЗОВ НО ЗО ївгух 0 КНЛЮБОРЕ УКОСУ СК АВТУХЕ ТМ УННИУК ОНР ОО ВИТОКОМ ССО КК УВЕКЕК СКАТ КАБ ХЕХ ТАНЕ 00 ЖЕО АЮУУСАВОВУІ ЕКОН ОВІТЬ ТУЮ СО ХВ ВО: 258) дтнеі 0 ФУОЦЮОРВУКРЕТ УК ТУСК ТКУ Е ТГУТННУКОКРЕОВІ ВИТОМЕУРОМОМІКУНЕКЕМЕКАТЕ ТАТКО ТАНМНЬВЕ т МВ АуусАнНвУЄВУТОУВТТУєЕ (КО ТВ ЩО: З) зва СИН ОКР УКР ВАМ ЕІ СТАВЕЕ ТЕ ТУТ КТ НОВО РОО КИОСН УР С МОН КУМЕКЕКОКАТІ ПАСТ УВО ТАМ Я. і ТОКІО УЧУСАНОСУ НУТ Уч (5ЕО Ж ВО: ЗИ) аву СН ОДХВРЕКРО ТОК ТС ТОБ УМЕ КУТ КОКРООС ЕНН УРОМОНІКМЕКРНОКАТІ ТАН ВУ ТТАННН Я УКЕВКАУУ УС АиНСУ У ОУН ТУЮУ (БО МВ Я: 2) 40: ПОС ОЮБВРЕ ІКРА КІСКАСВУ СКАН ТНИМВОКРЕОІ ВИТКИ УРОМООТКУЧЕКЕКОКАТЬ ТОВ ТУОНТАЗНОЯВ ї ТаРОХАУУ СТАВ УМУР СОВОК Ув (КО ЗВ НО: 356) ще ОУОСОСВНИВ СУКА УКНВ КАВУ ТЕ ТУ У ТНМУВ ОНР ОО НІ КНТОМ КУРОК УМЕК ЮК ТТ ТАКО ТАНЕ. Шан ТОКООАТЖРСАКОСТУ ВЕУ УНН СТтЬ ТУ (БО ХО Ме 53 зв СУС ОСОССЕ КУНА КУ ЗСКАВСУТЕТ У УМОВИ ЕН ОМ УР СОСНУНУСЕКЕКНКУТЬАУЮТ ОТАК ОВ. йо ТОЕОФЛУ УСТА ОАУЧА ЕКО Т и ТУ (БО ЗВ НО: ЗБ зкдо ПУСКОООЦР КНУ КРОВ ТЕСТ ТЕТУ ТНИМИО В ООІ КИТОМ УРЕ УЄ ТИ УМЕКЕНО КАТІ ТАКТУ ЯК, ТЕО ВУ ТЕ СВНОх А УтОО т ТУве (ЗБ М ЗБ зіва ПН ООРОС ВІ УКРСАСУ ТІ СТАС УСЕ ПАНУЄ МОНЕ УМСНКТІМНУАЕКЕКТИОТЕ ПИ ООЕ ТАН ОВ, : ТерА уУСТНИ Тео т т Тие (5БО Я ВОК ЗІ
Фіг. 58
ПюЮМТОЗеОВС АВ СЕВАТМОКОО ВУ УВИМНКМ ТІ ЛУК ВОРАКЦІУВАЄТЕ. «19 ЕЕ УРОВРЕОСБОЗИ ТОРТІ ОАКОУАН СОЦ УВА ТРОС КУВІК БНО МОБ ВІ ОМЕОТРЗЕКВУувУВИТУТІМСОАВЕТ У ВА АУКОСКРООВИКН Ге У ВП ОБОВ верх РЕЕБОБООСТОРТЬ ТОМ УСОВААТУУСАСУКТОВОКАТАРОСОТЕСЕ паві? вжи ря КІР. зх ЗО У МС; БО
Фіг. бА БАКУ ООУ УВО ОО ЗСААЧОКТЕКОЗАМНУУУВОАЗЕКО КОЛАІВЧНАНЯЧА 185 ТАТААБУКІКИ ПУКОНОКМ ТАТ ОММОКТЕОТАУ УСТ МУ ОТ АВООТУТУ ВО КК ОА МО: Ж «т ВОУКЕБЕСОКЕКиТОТ ТТ УВО ЗОСАТО М УКЮЗАРСКОССЕУМЛОРМОУТОЗАТТАН хв у; Кк. з ж х, Й Ку ч ча Є. Га ях І--В З Е. х Кав МАКОМ МЕН УТ КУТ СТААЮТАТУВСАВУСНОНІ МВА ТУГУ ЕС а МО: 23
Фіг. В Лена ланцює звукова Ка сови Баня ННЯ у дог ВЕК дико ПЕК КК КК ОК КК в ОВО п и и о п о а но ен а з вн А о нин ек з СКУ рІХВЗЧЕВУ КАК УМ КК мУ КВК КВ У Ки КН К ос ВЕК ХОІКЕрАКК У ВИК ку КЕ КЬКі Ши К ВРУКТИКУ ВВ КОМАХ УТІК ВІ ФК МеВТиКХР Оки КК ХНЕУ ДКЕУ ВЕ ККУ ТІ У КУ КК КВ Е ВТ КВУ У ВХ ЗКУ ОІІНЯя ВУХ ак хм яІ МЕТО КК РЕ Вис и СУК ДЕХКІ КОКО АЖ МІК укуК КК КИВИх Фах хх БІХНУЧС Вико ткани хек КУМ кки»х УВК гі Кетоюю-. КОКВЕТВКЕ ЖЕО КУСОК доку К СЕЗ Ва І Ніни ЕКХ М уко КОМ КТ ККи Кі КІВ а как КВУ ВЕКЕК ІК УЧ АКАКа У КУ К Іа ит кІХ ке коно щох ен а о А Ав КА ВИ о А ЗК и а Ук хо РІХБІЧЕКО ау НЕ СКЕКОКМІ КЕ хуаК и Как Уа ВВ Кок. оте Му іо АКВІ КМУ анти хе ме ху пизда кокос кок ак і вів ахнус так Аа свВкЕтТкЕВОхиВАККАхе. ВжУ ЕІ ТІ КУЦ ОО хх ЕзЗсВІКВИчЕМЕВИХ. кави рив овових ие во зу инумтах ак и ЖЕН кв КТС ЕХ В Я ВУЗЬКУ . тькчеусстиаЕуху ах я ЗМІШОІКУ СБІЖН ОКХ У КАК УМА Ж КВ ЕКО ЖК К У МЕТА КУ КК КТ ЕЕ ТРТХ КУ БЕ ККЯ ЯМУ КТ ами КЕ УВК ФСК інухекук. кіхмуц;зокихкоксттМиККутьиМи Вк всрИикусіс оц КІ КЕкЕУх ШК Ую: КТ ВеТтьхІ У вижУй Ус уки аОТКАяУ В Укл ВДН ЗЕКККІ УК ЖІ Бажний панцює че я фа. нквувиі КІВІ З воша й ноша ЕХ ск; ях о аж. с. о я 2 хх. же Ус й ЕЕ в КА оооднквевинян УТ КК зсеннмВкан КОВО хек МУКУ мае КТК КК Еф с. ТО УМХ ще 8 ро УМІВ К а Сех о еук ех ОЕДДІМК МІ УФВ КК КК т ТК КК КК Коко КОЮ ОН МКК КВК В ЗУ КОВІ Зах ККУ ОМВК вними кт Ух ШОВК ИН Кене я уко ка с позик во ; хе УВК це БО Ін ВН ЗІВА МойтМи: ШУМОК ЕКУКМ ХО УК ЗУМІВ КК век ЗИ КК ЕХ саке вет Комо ев крааттт свв вкаже У хе Зк деко ЗВО и а У ст» а З НК КА МАК ке ХІПІ Е КІВІ ік ику Уа така хВ хни ЗХ УМ ОСКОВК ик УВУКІ ее б УДНИХКОКУ У: ЖІ А: КК гвакех ТІ МОР КВ А а Жр Кай ваоіта іх дівати ВОРяЧиМеХ вудок мкио ук ях. ен с жк де Ех -Е КБ ких он НІ ОК В ж фихноох сЧедьосвоовьсавоккуєокаваткткехї мех о КоВі ні Ки МВКих ее в В ви В о Ка ВИ ок мох ЕІ ДЕД АК М а Іа ВІВ и я В а ВН веж че с И ЗУ КІ ще ьо КК СКИТ КВН и сь я т ККУ ЕР МТА АК Е КА ДК ХК тА АКТХ МКК ДУПИ од дкснкенсуся УФ УВХ Фу шко хек ом уки юю ткож ох х УзхідесгоенУкЮчКкУЄКВиХКекх хтів ху ХХІХ жаючи ж Тех ЗАМІЖ АК фіг. 7
Десна НИМИ; Кап МВА ЗНТИТО, рвана виднокне КК фетою о дет оче тт ЗАВ КИВТ ї х х 6 к з й Ж КОЮ ДЕК ОК ЯК я й УА ко ««зкЕЕВКІ як ЗИ В В ВК З як жк -е віт"вудзвозквезівеватію се А З во ізо віток хе о МО зо Б ВО Ох мух Ах возом бзжмтдстахкатвускватнскх о Ве ня АНТ мона т: МНН ВАН КОН ЖИ ЗУЄ СК ЖІ Я Ак ям У Я В В Я ВУ осно ВВ ЗАОЗА Ба ВІ ВЗ КУ Як йкОЯЬ що ще БИ СВОЇХ же докобвавекьь УА... ЕЖсуУувряхсютгвеватри зе ОЕшкеащЕк:хжчаАІв.,.. фата воте минав: аква двекь і ка сло а У ВВЕ ЕВ кт пиши вн ки ких МИХ А Канн он тут даєрувктсюмтт ат: С івоветкивік ТанЖОою тет хо а хх о М. 000000 т ще ХК їх веюжи ниви ОТ КОВО ОД Ж КО аж я ж СВ ВХ лоно М ВТ КОУ Є Б ОК Вед НУВОСІХ Нівоокей певної: ВАВоНачве. ЗЕМ, веерізнне: веднкаєсья ЯН Н Ул Е Несе ааня » й о 4 5 Б т Я Ж о хх й Зк їх ЗК ЗР Вб оз йо я: КО; Бк обо ро 8; Зх І У ОКО тв РОК ОК Я ж не Кок чи тБУуідзпльвуккРААКЧВЕКА в я їН еВ НН пет чвапавває кезоов ке о сок козо Уа скаватккта кін, КО ва міо соч аАЕУККиРОаКУЗсК У тТЕчтс»УтВ щЩУВОАВЕсТОВ Їду нт тонкою Керхер КНУ Кя ко як я в і КЕ ЩЕ ЗО ВИ ВК ЖИ ВХ МК МК ВА КК ро що ка б ЖЕО» ХОЛ ЗК МК ОМО Же ЯОЖК б 03 В 5 5 ос ВД ха семіІВДНІнНЕ еВ тТаАдКкЕцвяУтТІткОтьтЕтачікявьке р году : - тіж З кв У с кВ с т Ж ї ; и х Без: шина чі ши шк м ен м М З й и ВН мама ЕЖжІВИІМЖе ЗО и как У ІчтВвіІхтатаАТКЕВМЕ вуж т Менекюцівнсана ЧА жк же де як я ну ВК ВЕ ЕК Ж В мк зм зе нен ве ве нд» мо де хв БАШТИ. й така вать і» Іза Бещаххщськівночїх юю кобра ша т ВТ хз 5 Бо ют св ОВ З В ОД ВЕ В КОКО кА НК А и В В ВМ В ДОЛ Тнаткий лені: касля: кенае дитино, вирівняня віднеєно Ка руттхетк екю ес ук укжк юки кж кн жююжкк ї ЕНН Н НУМЕІІАКОЮАТМ й о З я в ож ох фо 0023 й О35 Мох М я? БК ОХЙ 2Ф ЖЖ 22 ЖІ 95 ДВ ОЯК 2 0. В лів ЗВ В ВАМ ЯМ Ю Хна ві»УкзЗаоувичьаУ з бваатіІМСЬКОоВвуМіуваЯМикХ У засо інт В а Вл ОВ ск хз З М МОБ мах зд с іУкТохвсяьяуУЗ отит нскохо5 кн хну НЕезоМецИН КиМУ же хе ям ЯК Ж 4 ля ах коки своих Ох ЖК ХК Бе Ук оо а ав жі 3о аж о Зк Ж Фе м Ком сдкеРИОРБКЦІУМАЗІВ.., КВ ЖиавехЙБОВИТОЕ зможе поко Мекочужшахтк. ЕТО УКОВЖ коза тТОок мирі іс бокова? кків! мВ». ВМРЕ кОвиЗвне : НИМИ У ПН Бе Во о ВО МО В Ж ШК ТИ гтееевтееетих, ОМ В МОМ фія Ху м ке ть укол УВУТУ СТУ тавцавткувік жісрю тт Ех са ОА У ВОМУ Ж. о ВИТ з» т хе Ех веокино ом зазпосн тітіІвіоаввУАнУ св МОМ. 0 Мао кВ: кавБаююухе Важкий зання: мама зісекісь верхню відносно Яма СОМИ і АН Кука В ШЕ М ЖЕ ЖЕ МЕ ШИ ШЕ ШЕТЕ ТІВ сн СО ВО ниви (СОЯ ЗБОЗо жа Фі ля хх ке Б НН Кен НМА НЄ Й как ОБ заіосом Же Ок з з ві ще МІ 5 сто з МОМ Ок ог ок а вки еУцічео РАЦІУКРВЕТІЗКСТУХ зизиаш натр ЖЕ докхетжсежовесюют ее тет се куннжеюсюсі стоїків Нечранін вата що сш ЕК ГКУ еивюнлиновияннимив тм кає вені. "КИТ УтНКЕЗІХачУтіІВ УЮ ТаКкНМОгВІКІВВЗУТА в ти як: сх МУ: ж ах БУК. я Я уко ше ц пожо о їі х к МОВІ КО и х ши нн не на А» інзиацжоа в кі: Ж. ЗМОЖУ пи о У Тіт кпОБЗУкіІхЗУТА онов ЕМАААНАНА А А АИ А И ОА НААНАК УЗ ЗАВ АНАИВААН З Нукрація Мати ат ях вх як бх ау ях ах о) кі БО у длллллллллллллллллллллллляллянлн Ай їх ММ іх Кю ВК М НЯ яма ХО МО ГУ вата АК , ши ОТ ї СОКУ кацатівтмая збі ЯКО ТАЖ ХХ СА ОВОУМА О.О... «ета т ту 5 ою сю озакціхсня аб тТАУХУ КАВОВИХ і кіл пло в ВЗ ла м т м з З ЕОМ га
Фіг. 885 ними поеми: леда: мая ВНТ ЯТЕл; ан вані пюдСьКОЇ зародовом ни КО ення Кене вк: ВК ЗА ЖИ ЖК ВЕ Ж НН КК ЕК КС ЕЕ СХ в ЕЕ НН КУ зач Оагетоквх тео хтіт сова... ЗИМУ «розесю дво. се» свттс звтеям В непо даУуУтовве. туУЄРВЕТУТ ТВ: тан БІ ДОМИ З ЕЕ КАнуЗ ВВ ИН Я де Ж? Же Я ях ха яф да я КР Я НЯ БИОХК ОБЖОВЬОЮ 0000000 ВВ ВИ ВО ЯМ ОБ В Я ВУ Як я яю ах ве жк о с ан оакРасАБЕТЬІ Ін Е.... ЧажтІРАВЕВоЮ.. ВОВК зсзосю ще ММС ІКТ з і... ОО ов ко по. Бо щЕх Новою бБаЕРОБАРЕТЬХ ВЕ... , ОБ ТпААЕЗВЗМ.,,Ї ЮВкА мен: ЗИ МемМервавя Катнея оте же ях ях як МР РК ЯР Ва Як ху фе оз зок зе МО ШЕ Ж М ВХ КУ ве з хиковю ких хх щік хіх кн же жкао-ечм літі свогногАвТУУ СЬО Е. С (УЄЮТОТКУТУ Жах шов АК "ще я ЗЕ и в нм я й ся ВВЕ зЩотечт «ВО свою нов Тезе ву вАБРЕВЕ а СВ М. си ВІ В КЗ Км м М ЗБОЮ Важенй лану: мицкена днттілю, вірівнине віднесни подснох зарсоцююв вне ГОДИН ЕП: МЕККА 5 5 хх 6 5 о Й б 5 ій у ій 2 м ЗК М ЖІ Же ХО ХУ й 22 ло де де 6 3 35 В ЗБОЇ БВ му В: Лю ЛЬ жа ев му яз щита здУцееовсвіккиавнкуУЄСЬАВВІТЕТтТовМИМ. УвоаАРОВИ досто ЗМО: ви све в кке У ки ока вої вт, ее о Р ще жеряно сУдціУдваохккиавІУКУсКАВСУТЕ ВН, МУКВАРОВЕ ! ож Гн й и ВУ ЖЖ я С лений В, У Я яй ЖІ Ва Хф ОТО ТЕ Ж 23 о ЖК ОТ У? Я с ЯК як ях з 5 ох ож? ях шила їої вима. МІШКУ СЕР ОТ З ТАНЬОІСЯВКА зшюзосою пасм. втече от о Ве о В Нині Ежен вт. ВІРІ АВ ЕВаВвто»татувіІювикаи ин МИ невваряіянкаюния вва» се ве т зі ква КЕ В КУБ ве як ок ок зх он вн як ок ох ох еко: В В КАХ СТИ Кз Уха Жнм «зо ВО АНУ СІАВНИаАрУНУАМЖ. О.О... БУТ їх 5 Ввомиомкхю МНК БОБ ОТ ОАОУ У У СІЯ ВВ ВЖК додому ВИ ЕЕ Ком Ж У З 5 ВУ ота
Фіг. С Легкнй ланцюг тивну: меекааачее ввптятіло, верівняне: відносно льної киродкової ня ШИ ; хх Кеннет монснненнон КреренКнк 5 2 я Я В й я й й дк Вам за уко м ев ВВ В не ех Мова: баумтцЕра ТУЯ втТУтЬе ких М нка УЖ. ще даму є «ТЕ В а УКАТЕВВа т вах УВО» ся. зе Що товкоуУРЕЄТУТЬТ свт сову. ТО я . ще оо т ЗИМИ | ми КЕТНОЦН АМНОЯКа ях фо божих КОЖ ВАСЖЯ ЯКО А Я ОВ КЕ В КК омели Зв Р ха Ж жа В жк йз фік ей ке ж 5 зу шк вч з табаквитьї хв нет сифютеавтови. вовк зак опе ех авь. орі А ие СФЕР ОЧЦАВЕТЬІ ВІ з нс І вАВТявВЬ..КОВк рою, по ; совки ї ще Ї ННМІ КУБИ Я 32 а Мк яр ЯР їв У ВК ВЕ ЯК яв іх Я дю й я ВВ дня «ВК ЯХ ЯКЕ М на ЖЖ док збе яко зо» БУ Я АуТЬ ОА ЕВЕАЕТТЕЬЬІ ЯКЕ ТМ Дао кт ММУММЕ ти ві се А ВСІ М. БЕ З жк т У Зав МУ Баш» вті ЕВЕАКУ У М: о. «ВЖЕ ЗТ Кіт ЗОНИ Важкий нанцю мине антикаю, вианяна віднасно людеожя зародка пінй КМумерацвакннет кт зе Ж Ж У Ж же БАК М ІВ ХК МК ЖЕ ЗЕ ЖЕ ЗК я вже ВК ЗК ЗЕ ЯК Ж В Со 6 а Ве дня ж яв жа же Севчеан УФЬКЕоввічоаРЕЮВВ нс АВЮЄТЕа АН хво НЮКО чи суми оавьчоаав и В з сват ХЕ А М сжувовнек В виз ЕУЦССЦЬУЕВЗБвВічУОвоаВвькьесваВиЕ її вЙх А ВВ. мУйодиика Ну инКОеа «5 мах как ВУ УК й Же БА МК Я ЗК й МО ЗЕ ОК БА Я КА й Яе ВУ йж БИ КИ ЗУ КУ ЖЖ Ра. ЗК ОО УК ОМВОЖК З ВА ДО ко вою й іа ня Божою ВЕК г МН аа Ук актІіІВКО а «ких й ва НЕО БВ Ж ОК З КІ М З УКХ ІК ЗМО УсСаких ТЗ Маша Б ЕЖУ І У ту т авсукЦВЕтТІЗВОНакктіт імя Рівне реня Кен 55 жеозю зу зе зх зх з а ММ У ОК КК ХК ВК насе мб м мб вк я схе ка ке Сині кт АВи АНУ 11 І КВУ вт мот м в Не НОЯ Б БТ АШУХ СВЕННОВАВНЯ МУ: хо. о: С БІУ М її ж М 8 еф зяешию в ФОТАМТ т СШВінНОМЕВНЕ Ук... 5 Ка вткмтУ я ШОН фіг. 30
Ткеасині гниє, яти: гулежнізаане зитьтілю, видівняна віднаєно КІН вемкщакія КВ 5 З 2 а 5 5 7 й ч щх ЯЗ іх Ж ЗМ 5 0 Ії за 5 во зх 25 ОВ З ККД хз З 5 ж ж ка гіч" сЕВАТІ. мік 5 як хни кКнУкАНУ ше бі«хмтудеРовіа»5оввАТІМсоКкьеОВМВ ва хну ами каже біІз"МІдорРОЗЇа»ЗОЕЛАТ:ІМсКЗ ОБ Вк их а ! Ще Гокнунюь В осотнснньо Крук КЯМаТЖ т ЗИ Зк Кок Яр ка ж ке я» еко ВОЗА БК СБК ЖК 55 УА Во ФОЗЗІ дя ях мога по жу ЗВ ОБО ОХ кан покер екії їни... єЕзмвувпмкеиУввавї з док РиІОИКЬ ЕЕ ВНЯ Тк... «іс чупРОовВЕБО Зп казка чокевОівикЬьї От... - соч рЕоавевс Конт МА дної Зкежфреціж Кайатя ож Хе же тб зу Ж Зо жу жу не Же ха яз ву во БО о Ж ППП ДУХ од ско хо ме юж ко хм хо м, ом І ТТ Іі0АЕОАУХУСОВУТЬІВ. ЕТ СсСобтТІКУВІК а ТК тТІБІОАКОВМА Хто ВОК. с. "(Тк БОБ КУ ІК якою ля важ ті ТІ АЦАБОМАУХ ЯК й тік вовком ех вБОюх а Ек леавінє: првахамиясання зак лилтйеноя, рвана відо КУН ; Соня Нзжеряяця Квячя 5 З 3 а 5 ж 7 я З я 33 15 Я Ж 5 б хо зя ж ж ль б мя о У 8-6 З ах БО и я я м б КІ Ес ПДі «ІП АЕУККкРОаУКИУИВЕАЗЄСТЕТЕУУ ТВ ючУчвавг?оавв жа гдз" пава УкиЕрРЕАСУЖУЗСсКАЗОЖІРІТ:УУХІНн,.,шжВУВцАРІаОВ аа є«пЩі«Ооб5ВАвХКкКкЕРрРЗАЗУКМУИККА зів; Жук тет», жна а урни нен нки ее В о С ВОД ВО ОК СВ см ов ВС и М СМ хана СЕМ НАЕ.. КК МАСИ ДУ ДИ ут «ЖАКА зе 1 бі мір. ОБО ВОК ям БО т З ОКА хх ЩЕ ої в з їмозвЕа УЕВІЛНІВЕ АИ й кв: хуУтТітнОтТи?ктТамівиквк и МЕН МАХНИТй б Ще ЯР ояю ях де бі ба ва ак БК Я А КП КОЖ о о хе шк ою хи не ме па пір аоме кі ЕВ Е о п о кВБежадютмв ща гЕВвіілУ тус ВвУЗЯУУ . ЕЕ В ж ОЗ Ю Т Ж Її У 5 З ВвБОоюКкоВІ с НЕ В ЕЕ С в аа и В ВН ЕН
Фіг. ЗЕ Легвний пани капи заваня ямтитіва, вирівнана віднекю КІН Нунун на їх хх Я 5 а» З З воль нь ою м нива КЗ вої ВИШ х ка бІ"МтТОвРОВіаУув:бЕнАТІ МОСК ОЗУЇ й КМУ АХ ов шини вки ши Би й БЕ Б о ВЕ теми СХ с Ж ВЕ: Ве Я и ВЕ с КВ ШЕ МЕ С В ВИ СЕ М а В о ЗВ ВД У ВЕ хе Я ВІК іи ННЯ ЗК Ж Же соб зд ек о ж вдо т ВВ ЗА ВК ЯК да МЕ БЖ Во Фа є я Ж ВЕ УЮ ЗХ ка ЗСОКРЕСЕРЕЕТУЮАВТЕ,.,,.,.,.. с ЗВУРОоОБЕВОБаИВОТВЕ зо; ОоОкозоекькіунавти.... ШОУ ВЕбОВСВОТО ка Ою Ока рекьіІВАТтТВ,... БВ ОУВВИВРаВОЦУЗБЕТВЕ Сн кни МОМОрацнІкоМауа ОМ МА У ОМ ЗО ВА ДЕ Б ОЯО КО ОБ ОЯ ЗОВ В УЖ У ЗК й ВУ ВАХ М ебх ЖУК ВІК ка тТеТіІБдкирУАчУУСЮЮДЕТОИ... - МБ коОовткУуЄК зкзосмю ть ті соя вОА У тт СВО ОО. 000 от от кКОЕ Кк зроювоова моз ТТБ пАЕБВУУ ВО 0 ВВЕ» Кк зааеНоВжеЯЮю Взкий лав зазмоече антитіло: виенянае підноси НІ Єва Ями аи 5 Ж ож лк жо? ФО Я А ДЖ ДУ ДЖ Ж УА ОК? Ж ОЗЖ ЖЕ МК Же ЗФОвФ ЯБ де ще Я т в З Ж З оо ДЖ ЖЕ Вона код у ка Е« В, уУВаАБвУКкККкКРаАВиКУвЕКАВВУТВУ ої Ті. оре лапа В «юзінозо ЩШео Що ой ие сі ее хбесказау тету тучзіно У воВевов в КЕКВ ЕЧЦОьЬ УДО БАЄУКНКРАКАЗНУИКчВОКАЗНУ ЕХ Зо он ВКА ВОВ но КИ С МИННННННННННН Звуки ОМ дж м же же с ВУ Я Хв 00 ОБ Я МО ВУ МУ КО Ше ЯМ Ж Жя Лк ЗА УЖ ХХ їх З Фк З М Я З Ж з бос и як ка кЕжІШЩИВІ ВИ. ОК ма ШККОоІК У КОВТАТИ вх В ке кв неа нив ше ке ша Мн Ом. в ЗАКО КАСОВІ -вжісві. МОБ Как ІтОівтзтачївьяниккв Ден ет тонн тт Мокерзція Ком в жа ВУ яв ок ми ж Як хо ще Я БК Бе я 00000000 ШЕ Аа в ме ху ме у сві ву а ОТ АФЖУКАА ся ГО умавцаті тив «юзоасжо ж ОБМАНУ ВСАА ВІЮ ВВ У... . ко оті б З ВТ У З 5 явОрвОо З кову СУЯ ЕВ ТА жу У СТА ВІВ ДО ХУ Я Б ЖЖ о осдооплллллвндотонй во Б ТМ Ж У ж 5 ЗБОИНО вза
Фіг. ЗЕ мини ТАЗ в ОТ на Гуманізовані зарізнти 133: паженй ланцюг Катране 0 Катранся ЗА, УНІ транс. І: НИ ШЕ ОУНітванея МЛМ УТА КВМАЖТЯЯМОС000000000 вам НВО "УНітраноя УМ З УБ7А Я НА КТЗ я пиши виш
Фіг. ЗА мишача ЗО з 04 М Гумаеніовані варіанти ЗВА: Ваза занцят Ка траве. Катраноя ЯЗ УНЗтодне а нм їй М Мав ам "УНІ транс. зал іІВУ чанм 0 зам УНатране» А2ЯУ «алі лу зам твиМ УНЗтранса ДІЯМ ад РЕЛЕ АИКНІВМ 0000 ЯнМо 0000 ЯНМ Кей дж ям Б унатренскіЗ7У ійШі я УБЛО БОЕ Я УЛІК ЯВИ 000осявМо 00000 УМ
Фіг. 98 мишщаче я ее Б нм Гуманізовані варівнуя Я: Аттрание ЕЗБУ з СЗВЕ я АТ я РАЯЕ Паженй ланцює То Та ОБО ж УВК УНОтрансз ага ДОВ я ТЕ на
Фіг. ОС ним З її М Гуманізовані зарівнтн ВР Лютий ланцюг УНЗтране, УМНЗтрана. УНатрано УМО трано. з5а8А зх ад е т трано. | свабке ДЯ тран. 1Банм о лівм ЗА за нМм му «то каб | й ! і Щ Мутране. зЯнМ вим злу ОББЕтАОВ;» рах тав є Бо ж ТБЕМ УВА ше шин НИ Аа тране. Її вамае з Аа |! зав'язування Ще тване. Й | р занм 7 ЯР нм ТАЗ» МІЖ «АВ з МОЛЬ «ТО іав'язування . «Фіг. 90 мешаче ЗВЕЯ « 0,75 НМ Гуманізовані вавішнти ЗБ: Вари ловцуюг Катовнох РАЗе УНітровиоя ВА овнМм
Фіг. ЗЕ СОН мівначого 405 буля отримані із консенсусної поспідовності Гуманізовані варіанти 4005; Важкий панцюг Катране, МН ітране МТА з КлА 7 нм УНІ транс. зів ла ЗНМ МНІтранех УВА ж 169, я КА 24 М
Фіг. ЗЕ в ХНН КК 5 х ЗО о В т в ї- ! 5 п Он ОК й НБН МНЕ нс Повх в ще КЕ ви ЕМКОН вен по що ОА Ве г шо а. 55 У КЕ не ов СЕК т ЕК г і. ї: ОВК -. п м о - о нс ппДеИІЕН ПИ, КО ПИШНИЙ ПЕКОММня ОО ОО ХО оо о с певен АН М у Ов ЕВ ОО . с. с я п ПОМ ОХ сх ОО ше. її г ЕК ек ро ше я Ми І в с НЕ Вин» Ь.ББЬ.ЬКММЬМККУІ А .УХ. Пи ВО я ПЕКИ с : сг ве с с : с о в ще с с с п М НН о. о : о с о о о ПО о ПОВ ВВЕ ИМЯ ОХ СО У ОК п пи ших с г М п ій В Й її з чо ше с з. ЕЕ с: на З ОВ З ще Ух ЗО с З Ов с т ОК ве вс і. я ОО о ВН ОО Кия ЕН ннннкх Ку ЛКК ЕНН ит, ПМШКЕНИХ КЕН о с с пе с - її о: Як її. ва 000 - ня о; ве М я па ПОВНЕ ЕВ о я о: . о г ОКОМ її по Я с с я ПК Ко Со с Б ||з(пД й г ПНО НЕ КЕШ, ПЕН Кв СЕОВаКЕ с пе и с ПІ чо У о ТЕ Я фулссссссскя ши. і ОО : ге шани вс яке шк жене є рА- 5 ло ши я шо А | п щ пот я ще пиши ий й - ЗЕ Ян нн фон ВН рен, ! ШЕ сронннннннн шо хе ср ше ОА лання ІЗ змен : і СК фу нини савани Х іа ни ше ин шй ча ШЕ С шо і ши ШЕ шия Ян ВЕ ; с ншини я шик я уААХАААААААААТЯ ки ІЗ ложки и ОН и ще ї як кни : ше -ь- тех пол шив ше -- с. ни нини: пет --- і же шен: жи г -- шк ши оон п я - щи ; я ШЕ й Я о А - ронннс НВ і Е ше сани ори ї сок оусеотес теє : шк я ше ши шк ше А ї ом р зни 3 ШИ рі ше ши ак ши т р и в ш г І АХ ОС Е с Кох ОМА 3 о ж ще УМ. п ї діжки й 2 с ни ТК ХХ я 2 КІ КО ОХ х УЖЕ ЖЖКХ о ЗОМ ОКХ о 5 КК ХХ о С як є т ВК о й ТК ХУ о Я УМХ 5. о о . Кв ШО хо ого ОО КО о. . ке ; зе я Ще їх Ух БУХ 2 В КК З ОО ОЗ ОКУ У ї ан -зЗ її з ой СІЙ Що п й я і г рн . . ее Б М МУКУ Мвт І о. шен 4 а Б шк т Зх с Се за ПКЕЕ ЗХ ККш Ох ОН Й й У до ВХ ше ОО еВ ТАЙ -х ен ОО г ОО я І я КЕ М ох ШУ : о о че ш-- в МО синте ГИЖКУЖЕХ В ВИХ ОКО М У ОО ПЕН М ВЕЖ В ект ПЕК ПІ УК : -
я о. З ЩЕ шо стохоя СЕК з» ОХ кон ї Ех ЗО в ХО УК комах Те ОО о х ГОНКА вся Ве ва ННЯ КЕ В в ЗБЕ вай я зон ре мА то ПОКЕ а ОО пок Я в. За. Ко ЕМВ КУ и ши шо УКХ ; а: СО С я ХУ за ПУ ЕВ Ве ООН Фк КК ОВ КЕ 5 . . ЗО ОВ ОУН ох ско й ча й І -й З ОБ . с Б Но 0 г ОЗ ОХ ОО НН ОК У шо о НОВ КК Ве ХХ . о. ОК З ОО ши її Б о.
Се . . . ях З с х шен ХУ п КОМ МОХ о г Му ОО «ЕН що оЕ. їх о 3 .- хх КК нн че З сооо в оо дк. М ге Що ПИПИИНИНИОИИНИИ МЕ М ЕК ХМММАММММ х ОКХ МУ ОКОМ ' ! пн лін : що Кт с Хо ЇЇ. ї ТЕ я зано ТЗ с ( с ж ОХ Пе З ев ВВЕ ОВО ОВО їх нн ПОООя ОО М М ЗО Що пЛЙуо! ще ЧЕ І шк - "з ві І ча ін ооо ооо Пе "ШЕ т ши Я Ох ПОКИ ОЗ ок плов ше т Б. -- сш о ОМ а й ящй Ве Ви За ПЕОх Ох НЕ ВВВВ УК ней ТЕ шш МОБ ОХ ту ЕМО Ме Й ПАМ ООН ОБ ОО че п - . ща МО Ж МКК ЗВ КК НИ Бо Ж В х НВ; ПУХ ОО КИ КУКИ МК МНН БУВ Кро ! ще ес шк СКК Мо Кк З ай сх 5 5 Он ТЕКИКУМ М МК ОО ХВКЕХ ОО ОК т о п Пл мВ ВО ОО шк Я плин, МКК с о ипинини ІЙ пн. п. 7 я Уа мя по й Щі БІ с па М а соня МИШКИ о шо ОВ ЕЕЕЕК НВК КВ АК ВЕНВ кОм ше "Щ УНН. МО ПОЕМА ЕКНеМЬ ше Б Гщй КУТЖКЯ кер ММ Як Б я МКК МН ОО КУН В несе нн ник Яд ЗК Ж ВН вод я В за ОК я в им, ака од КК з В ї ж ме ше ОО В Ох МЕ: ОВО Ку Мн ння сеом п ї шо МКМКРКЕУ КВУ КА о КЕ У : ке М п лек акї кра БОБ сезонне шк сн нн: ва си» Е ; ; ВК У ПОКИ МИ КК й Пе КОХ МКК їх пон 4 їще: с нн не я ОХ ЕКОН ШІ МЕ пн а пон с п Що - ев: 5 1 пп «я ооо КК ОК Е понииини шо ши в Бе зн ою ВК уко ен АЕН т УКХ С КО ТОВ УК ЗО ще Фф ІГ 1 З д ОО М ов ВЕК М ЗЕМ
Ор шик ши С ЦО - ши ес я ж ж: НИ на НЕ
Фіг. 128 пи ЗОАї Шк ша вірую тн 1981 ("13АВІ Щ 41098 миши с ши шини шви, шо жо ож осв ке ше ж т СС Км: ЗЕ С В я ВИ З СКУ шо пранні А ії як пада дра пункних Ех Ей . я ежю кю, Моне ке а а а чи в що и дк б не ши й ж ДОВ еко в с ун я 2 АЖ ня Кок КУ вм г ВК, ще м г в мк їв - щ щ 5 шт Б зв Зв'язування вититіма з петтмдев жом НУСХ 3 З мА другою вилевчот МНК КН 950 на
Фіг. ЗА в г. ще
В . щ . 8 я о. зх : ШЕ ше ША ще НЯ зе
: . . о о - ! | ЗВЕЯ мі . шиї щі Ше її о нн ОНИ ши в до нон Но. ша м м а ши ши шо мн ши а не а а ОО
Фіг. 138
За'язуєвння ЗНЕЯУЇ з мутантоми ОМ ї ва В й » чай ее ВЕ: ін І : ен - НЕ аа у а с. оф не ни і ї ИН банани ЕЕ й ЖЕ Я ж Я к : Я К дае Знання ШЕОЧУБХ З мутвнтимя СЯ В : ; «? Й : Ж тих иикии ее ит жити. мин 5 шкі ней ; 4, т. нив еСССССЕСЕЕЕЕЕНЕЕЕНЕЕеИ Я їх Я х ДК. й і Ук ОКНЯЙ ї : що ее ІЙ Шен пе В м іх ї Бе з З 5 й ик кни й Али іт но шозяхіжжахнужкї З Ж ченновкв Ко зе НЕ не чч и ния я ; х ТЕ еейноКфх і й б ще з М Е Я ДЕ Е й Х 5 ; к де й Же г ШЕ ся За науввння КО з мкутентами СПУ : р; Х ій ІК Ка КІ ; дення Бе ми и ООП. Ж» - в о фежервнох : Я ру що Ех: я і: Р гаях я два й ї в и Жи КТ Ж юн о в Нео І ее ВК з о й в Ніни ВВ вові , шише Ш г й. яко як як з ;: НН фон Е Я Са ж ї Ж НЕ. З й КЕ «ек х ї «г і : шк ли За є Шк Кк й ах : ща ; ЖЖ -к Я ож ее й ї о КЗ зах зщУ з: че жі
Фіг. 13 ОК СХ ХХ ж : 25 ох М х М З МКК З КОКО КК ВОК З ОК У КК о. ОХ МК о. : о о КЕ, ЖК МК о о З СХ х ОХ р: х МКК КАК ОХ КО Ко ко ен КО ХХ Є ОКА о КК УКВ ХК ХХ МАК КК КК МИ КН ЕК А КК КК
НН.» ЕЕ. с о ПЕК К КК ОК ПММ, ПН ОО КУ хо ев о В я я МОВ а ОК Ен Ве ще ке Я М М ОК ОО ОМ ОО хх ММ ня ех а ОО и В В В Я ОК М ПШОНА КК ВО М ВК Я ОХ Я и В ОК ЕФЕ УМО ОО ПКП ни нен КО ев с КН А М ОО Я ВОЗ Ох НЕ ПЕН НИ ОК В М а ПЕ Я в ЕВ о Я КЕНЕ Нв В зо ИН ни и КН я о о ПЕ ов ЕН и и в ЕКО ЕЕ ПОШИ ОО. п ЛЕВА. ПОШИВ ши и Б ШОПНОИ ЕБА. ПОН О ТЯ ІК МОВ ЕВ "Еб Бе ЕЕ МА ДН ВВ У ЕВ Попит дво МТА пЕКТВе со З БЕ о ув А; о й ДИ, ве х по г ня н соте Є Пи т ДЕПО п в ПЕВНЕ Се З й . ПЕТЯ ЕТО в. ПЕТ ТИ ЕЕ в - Ве ПЕ ПЕ т ШЕ ЕКЕ Ин ШІ КЕКВ іі з ї.
Фіг. 130
АВ вва пентвдна кат ду МОУ ДК ТО БЕУЄК Во кс не 7 іо й ПЕК В и Сол у а : не ББЖ М ба і Мови. ПИЖМА М З ак. ЩЕ З З ШЕ» Е; 000 ши: ши Во со я З У У В ТЕХ ат х ОКО СО ОКО КИ У Ж А ТО ОО ШЕ СК ЗО ОО зн ох КК ни КО КВ ту шт З ЖЖ Б ОО В у ак ши Ши Ж В Ж в В Я й Бе Е ЗМ НУ; ен я ВО и Ф (ЩК в шаш и в що гі киш ши у ох ЖОМУ гостя КЕ о Знай з КУ ФУ З Я г НН су Е Я З ХУ ЗУ ВИХ. ХМК сх, че ща што а кх Зх й х оо ШКТ, Я РО ПН ; Я оо нн х хе Ка х ши т з дош Я ЕХ ДК сх пря м М ЕВ ше че Ше как З ОТю г Б З Ж ке як ке Бе Ок Й З НЕ КИ й фе» Кк х х Я и я ах ЗК с ШИ Ше ой осв, пс о ЗНя я З ї КТ ЩЕ В Я сх н 5 Уа ЕХ ее КУ ії я З с щої ше ше ши о не ! ХОДИВ Се ММ п вежкия Ж
Фіг. 14А-ЯАЕ фнтнтнтнякнлннн нн тянятяяяя тя іт ля длляляяяняяяяня я Нукворннх Ка. З Ж З я 5 Ж З 8 фо БЕ ОХ ЗХ ХВ а З Зб ЮК ХЖ ЖК ОХ ль ЗХ ЗВ а ЗА о В є з Ме й Я» К- ком) ВБІУнНТубкОвьаУБьшЕнАТЕІЮСКВВОВІ ен «чна БІВ ваАчУБувЕКнАТІВ СКБД жу КИНЕ ж ж й й і ж ж в в А ЕПОФМОНИИ НИ ет ЗИМИ: з р ВН В Ж сх КК ЮНИМ Ко конк С мона аква ніх хоюкох а В зву квас «опівоная бак зе шва нет жо, вод «Вів чкЕвиИтУЗУВваВИВЕ г я ж жі ж ж є й а дж ж а зд . а а КОНЮрВІВА ЯЗЯТЯТ Зк Же же Же Зк ХР ОХ Те ЗЮ ВО ЖК Ж Ж КОЖ ЯХ Як ОЙ ОК ВИ. дннннкнн КВ ДУ, МЕ МЕ М ДОК ам док ок ех «созвоеювн їі оАЕОУАУУЄВ ВУ ЖМИквавткивіх звоютюх яв жено їі) тва АВЮУАУЖХ ВО ій... МИ КадйБптиМЕІх вва з КЕ - о сенениь шо г щи й й щИ й нт м М я й Зк Ера зкавуноєх Прюнане нан яті, вра вісно коре ах ск ООН умер Мой.
3 Ж З ж Х 5 Б 8 Б УЖ 33 ЗК ГЕ ую їх ЖЕ У ЖК Я ХК да Ж ЖК Же ЖК Зв Ж ЗК й яе ЖК ЗХ 03 М 0 За го ва о ау чу Мово КО КаовЕККРВАВЖКУВСКИА НОЯ хорі. -«шкада кад «зві Ех УдОБвАЕЄКкКьвА БИКА ше Ким ши я Увцдаваеде ж СЯ а й ще ж з ння М нею Пвнарацня Кан. и ОК ОЗ За й І й ЯК А ВК ЖЖ ЖЕ БУ Ка КК ЯКО яе ЗБ Я: ТК Я РО Я ДЯКОТЖ За Я й Я ВХ Ж Я ок ЖЖ БЕ Совки ЕЕ ев "и. БОННІ НЕКККОСпАЗТАВТЕТЗАУЕІВВІВ «ерозії хх», ту палке вт АстхтУтатьківОьЕ а "й жо ж ж й кв й в А лав ій бор нн нн ння НуНОраН НИМ Я 8 Зав З» в о в я Й 5 ОБ УА МОУ Мох ЗИ БМК ЗК ХК ХХ УК рук ЗхЯ МЕ «знов Ота с нак Я зт чек БпВУуУОЗаХУТУВХ БЕ а рення) жа ТА СА ЯВКУ й меми: вужа тутив вано а я дж З т її й х Верижені поч Жрзйв які Ядсжех ЗНА ЗВО ДІВ ж Пак ЕН Рая МВ. Питна. «КРУІ) Зсїа е Бавемюци ЧЕ: Канкінек ВХ, гивник ГО Ви
Фіг. 1405
МА 1 0753 Сг ев, . Ше М 5 о о о: о о. Є о - о. с о.
С. З с 5. с :
о. а ОО ОО 0. я
/ . . с іх я Я М ЗХ. ї ХХ ХМК КК КЕ х с МИ В КСО З ОК с С АХ с З о. ПК . о.
іг. 14Н кодек ЖК БУ ЕЕ щ- УК скккжкк є: ОКХ ще ее ок пк ее ши. че ще т ОО о ші мере нюкю ЖОВ Я з ех Е ШЕ а УЗ ее Маре Х па о ща о. я га І ОА . зе "Ше; З с ві р С мех щи о ш- ї. о г ВОК : о 5 жа хро св я ж ОО ОО Зх о. х в: . що. я ш и щу Я реа Е В у я З ЯЙ СХ еВ. ВО ОХ Зх КОХ З с З Х я ска ак ЕІ С Хе ще ТЯ В ше Я о. п о. і ке В | ть 5 о: м Чу п с в КУ ЕЕ ж 5 о -
і м. МА Я М Би ОЗ Ж - - не Біне и Як. . а. ше ж м, пек Ше в; . її с її | а : Е х ва ! с БеЯ Х |пг юо6оюж.- Хо с г Ах в ; дв пк й Мн І.
йо кАКАоКи сх и Я г. по сих: НИ от кв ау. . є шк чт ДЦ а п» МАЕ що ! о. о 3 З Є пе и В п М 5 Пе чи ши с Е З ее ЕЕ о -: пе . с її фіг. 14М-14М кота з «Лтд Й Я и Її: М | Повнорозмірне : : З ОО ВУХИННИЙ ; се З ШЕ сіннинй - ТОВ , не и, Е он Я ни НН нні ВО ших в а М НЯ щи ОН и п і МУ то п В Ян ОТ МОВ ї ПО ОНининнннк СОЯНН : Кт ПВ ДИ КПК п В. | ше Б І ше в ООН ВИ ч У кеш и кн Я Вишні й
Фіг. 15 в ша пня Аа за КЕНеНВНКНУ ПОНІ Я тав БА ЗНАВ ЦК не КЕН ЗНАВ ОСНО «й КВН ЗНА Ви ЦСМ ак КЕНЕ НЕВІ ЦО «о КЕН НУО СНИ зве КЕННУАВВО СНИ як КЕНЯНІИЄТВ ЦЕНА за я ве в Х з Ж й як Я у вка : й ву й Й ї 4 Як І ше в Ще о ою зюхе г в
Фіг. 15
Афінність монаовалентного за язування ан.» пи НН. А о ОО ОО В В ОО Я ви нн В тан "Ка моновалентвого зязування за схетарнюм ша ї жк Жн - з с. сов з Афінність бівалентного зв'язування Вилка ЛЛЛЛ ЛЛЛЛЛ ЛЛЛ ЛЛ мО ЛЛ Лл лЛЛл нЛЛЛ Л н о нини ОО ОО КО В ВК КК ан в з в "Ки моновалетного ву неування ва Скатводом
Фіг. 17 КК КЕ В КК КК КК яке БРВ ЗИ ЩОСНТ ТВ Як КН ЯНІВ о я» ВМ ОВ ВНТ ето ЯЕ БАН СОМ ЗНАК ЗУ 0 ак КН ОВО ЗНТУ НМННОВОВе с Е Й з ЗОНІ ВИК ВІ ви: ! і виЗВБає: ЗО леви а і і вх Ще й й 48 і ЖК ее Ма Кобе: ЗУ тюх КВ й ж Е жи й еВНОВЕ: ВУ ТЯ ниви о щи р: козу яке Бе ОщОЮ .
Фіг. 15
ОВ В В В В ОМ а М чекн Одов онтУВАаюмнтю КН ОВ ЗНУ ВМО за ВН СО СНУ ВН
ПК . Ж нт завада ем БО е й К-ї тохх ЕК ВКМ ЕВИМК у ТеКМ УЧЕХ З Я Ї Е Ж й й ней ВЕК ОООЮ найми (4 НАМ і дення: НЕОН ЗВО ОО вен ПМ В щі от ей ЯООе КоБ мет В З ЩО Км Я: бл 1 В БЕЗ сріг. 19 ох КЕНЕ її: зак КН сбоо ЗНАНЬ Я КН СОМИ НУК УВК Я БНО Тен НЯ пуаунещія -к КН СОЮ ЗНТУ ТВЗВБЯ ФОН зб ани СОКУ В БРАВ ТІ вени 100 шк яв ВО мкм і Ки е ЗВБаУк до вима чо ГЕ, за і і й Що ТЕ і: чо й щ 4 ч й СА се а позна хх, свй І аж оди ща З ї їв ВЕНА
Фіг. 20 до жена ще є пе ше ше 0 ВЕ Ж ши ро яевацю їж М ж з. Нео у КО НН и ОЗ фяючною ; ПОН М о в ЇЙ шуй збе сно 00 ве в. гей ; М и НН "в й, в 5 ЯВНУ ОО ВЕНИ й Кая Що ПОН ЕН ЕЕ ПВ В Щі змен ня Тон вй Се ренні: ВУБУКУНО Шк де ші за і ПО В в я пики піни нн мини чинни пе вве. ж ХО Ж Н їх ще В В Я закелия нд Ук сне ен В с « ОМС п р щі Як ев ж НН їй КЕ Б сз ЗЕ й в ШИРОКИМ КИ ПЕИТОВИИШИИИНИИИМИ МІ ДИНИ КУМИ МИНУТИ НИМИ, У: Як ПЕК ТО з ся мех с. сусвх Оу ие як Я жк зеевсна й є Б «3 СНО Ів що век ой БК зон х ЗБОЮ Нео ре і М ка В я 0 НО ВМ да: й а В ППП ПИТИ ПИДИПИИИИНЙИХИПИИШКИМ: ПИПВШНИМИКИМИ ПИ ДИНИ - - А й й В сно хочу) з Я Ж зе й і: ІТИ ИИХИИ КИ ПИ ПИЛИ ИИ ИН ПИППИПИИИНИПТ ШИШКИ щі ек. й я па 59 БОБ : они нн но ОЙ ПТК ЕК «ЛОЛИ ИЦИМЕ ИН ХКИЕМ КИМ ППП ТЕМИМИИТх я пднютінаняцня ши "Варіант НОВУ С для ясього СНО миторівну ЯН ще Гі з Бе 1 КТЗ
Фіг. 21А-216 божої «й ЗХе Ко Я щен як зве СНО «Бк ЗЕ СНО я ЗВЕАЛ СНО «й ЗВУ ОНО -й- ЗВЕВЕ СНО зе ЗВУ ОСНО ск ЗДЕКЗ СНО «рн За СНО о щ що ; жу : де го Я й Б їЬ й З З : Х. д юне; щш | ДО зе ток 2 о за 1004 ща ох ще «оп Я ої Н Ку 305 ові Б а і іо че мими маля
Фіг. 22А-2285 з ХО сх са ОО ОК Ко Сх пк -н-н-н о хі Б 55555555 555, 5,55 555 5 жін СОХОКН НТУ ВАСУ) «в Спок нт амосва фе ООН НІВ ОА «в сОогжН ант -е че СОХОКН (ЗНТУ ВАВ їм окіст ІД БЯК ОО малі НВ ! , : ТА 1,6 заглая С НА а і Е; і | 8085: 8 маглаян (4 НА золи Ї, Ї и що звквімеаюиюто З КАДЮЕ й й й я є во я і ще о й шк й з ! аа ами ОЗ НМ -щм а ом в З В ки
Фіг. 23 он нн нн нн по в ХУ кн сн в ко пусто і Нева | ; Кар ї рака : КастЯМо о кдив о КДМО КДіНМ) каеиимс кис) КД: ОСОБИ со 0 ЗБВБНІ бор ТОВ 5 Я мезо 002533 83 ! с ще НО зате пощМме 5АБЕ-ОоВ 5 Е і рака 5ОВЕзОВ ООБ35 88656 ва. ; ар зов Од 15858 13 | вовечов ОБОЄ Я. : ща шин БД ЗАЗБОВ ща ЖОВ ООН Я. ї закнуа ав ЗОБОВ ЗОВ 32 еле ов ща кож: ЖЕ зна и нн м о В В ск З ОК Ж і ВЕБув заевяю бо5БНмМ дО 3606 Об НВ ом На: ее сп оо. «ЗТ. МОБ В ОН ке о. УК АК ОХ ЕН ЗХ о В МО В АК РУКУ ЕК МУМІЄ ОХ КО
Фіг. 24
ОВ З МОХ й шия ї в ОО же СПЗОКАМ НТУ «ек созокЕНонв яко срав кенонтна яко ср кання зак СПИ КЕН ЗНТУВ ян СОХО КАН ЯНІВ Ох Ще 00 З г: ї 5 щей й ї І . і зо4 й й 5 і , чек ад не шк ЕК кс нйв . че г. ! ЕН ВД нлав З й Ї Я МЕРА: ЗВ нах 5 Е КЕ, Я УТ. х я й » я Як Е. убік тра як Ж жі г Д Ши и Нок з й й ДК вв ; зи зн в ї жов й З й мА 09 З Ком ще жк ню що і а ее ве ою Муми ями КОЮ В» з Бк скзвцютях ле. ТЕТ СУК, вет ме в рама МУ в ОО нова, Се од.
Фіг. 25А-2583 КОХ СОЯ ПЕНЯ хо ке А ДН в . а СД ЕМ НІМ зе сор кан ЗНАВ Як спо кжН хНІм ія ко смоканонтне -йе СО Ка ЗНТУ тек Ото КВН НТУ зо 105 с м МА ТЕ жамя «й ж З щі г Х з УРН ДВ НЕйКА г ди и 5 як й Ка Е УЗ ТЯ ки гу і Бе г са о як М 5 . Я / Й зцралика 5 у ЖХ й Е гу БВ К о в Е. я є Е У ЗА НВ в 3 Я жа й "ж ; ска ний Е ок лави ж ж ща 5 ее В нена у їх їх і Х пох фекссвй ок НДО оди нн ля я тінь кн чик кх ї В В Сом | : Й 8 в З то зе мо ние р щі З ве а ня юю вима вив
Фіг. 26Д-2683
М Хо СВО ОО сх з оекекеевек зако: ща . . а ЩО ОО В З як СО КБ ШОН Т як СОХО КВН СНУ Я сво кан шентеи ШОК КВН ЦЮ -й СПО КЕНІЯ ТМ -йек ОКОМ ЦСМ УМ -к о кави ше З З тях в шй дені ми, З ; В ЩЕ Мі: во нище Е. ра що ма: на ВЗ ай ЗВ НУ вийди Я Е; | : МАК ЗЕ німи й хх у З ї ов Є й м й й ї 4 Ще І у вї Е в Ж я і г в г КЕ; Й рення Ок я тео ффрує я юнк нм мма лтуюуми
! в. ві я лелек днкаккк днк КК уки дос в а ЗИМ щі ге 7 1 о че зи щі 1 ж ща ке хх вгжа вища ОО Яна з ЗК людсьних МКОХ, амужчіво у Возвиденн яд ек Неки, Ха яд
Фіг. 27А-278 А В а КЕ БАНТОМ ак пра канон ее СВО Канн Як сте кан уюнтв й ее СОЮВ КОМ СМТ ТЯМ те ЦОДО КАН ШОН НЯМ Е (8 Бах « ! Ку ! ре шк з оса нийаи ре В В це ж; | Е ВЕУ і Я А з З мік зни й шо тн І ; і 4 : Ук ча Е З І ; К. г . й а, ШИ і і ; й | з І , і: Ві й" му я пі х долоні сенс й ща йо сь ВН Б задня й сне й панно а "Ве росее е зма. пишний ща " а з Н 5 «5 о ою пн нн нн нн о ши нн Я 5 Б. ЩЕ рез В ОЮ ва НТ ЖКИЕКУХ кімяноє ззераааноякх ЗИМУ, активних у родявавненх В від МН янь Код,
Фіг. 29А-208
Шо й НН нн в ОМ ММ М я КН она еВ я КОМИ ЗНТУ Не як Коен яко КНСрао ЗНТУ як КК СОЯ ЗНУ лов я КОВО ен алЬьнК че ВНОЮІО НТУ ЛАК ЯЄ че КНИОО ЗМИВАННЯ ЕК: зо і ВЕЖ ВК ВО кни й ж Ру ! я ЕРУВУ ду німи Ши т ку МАН ВАК БЕ ней ш | ВН КК км у; в 5 : БАЗА: Ва ляя В Я 0 возвшаю: свя нема і й Е і иа. ЗВО га я : і З що наве: ТОЮ яеел ; і і В в ; і ДИНИ І Гу 5 і і і Кощі І ж бо у Й. з Кк; К І ши а я й ї і г, я Ж З с окикннькіе З Е ї КУ Хе ої е В | 0 да М І ю оо ше юю б 1 чне КО Зою ак, зіми ша ЖХУКЮ ли: МЕП на луку. ЗЯ ад. ПУЖКУ Векппжни уткин ська ТВЕХІ
Фіг. 29А-298 й пяа КАСА . Е ОО і я КНООоО ЗигеаАМюНТ еВ ак кноро чию як КНОПОВ ОН ТКВР ЗВУ як КНСОго знітвезаю ее КМСОЗО ЗНА ОЛОВО як КН Сре ант У льне же КН НТУ ЕЯе чек КНОВОО ЕН НМвВиЗВЕЯе МЕ як яуре КО УСНІ кана ЩЕ» а Не Зб МЕТ: ЗІ НЕВКя г, М везе анна Ах ще: ВІ а нев Ж к і |. ВВ: ЗВ неВал ОК Е ТЕН 48 невдах ДЕ А ООН возвеєдт нови Га Шо похВВЕч ев неймя ГДК ї х Я. ве ші ; Ку с ей дж к я. ; ГІ 5 З дві я Ї Іі фе сно ві й, м з й й а я вон, в | й я ши ке нн п ЕТ ! ! ооо охо нВМи кни ДИКО пише МЕМЛК ке пунк 2 под ВКА МАЕлЕани малим ИН УКВО (ВО
Фіг. 3пд-зОвВ при а ВІ В ОО як кН Ора ІнНАИВАюЮМТвО як КН Сохо зн ННОСМтУВ як КНОорІВ ОНА аг як КН СОВО ЯНІВ еаяяХ -к Кн СВ ЗнНАВВОЬНОВЕ в Км СО ан нео сюе Же Як КН СВІ ІНТ ВМВЯЄ ! Зах ж КН СПОВНА ЕЯЄ я я А сні ОЗ шснтвення вий ! і з ен | ся БРІВ Янв у ко ра пенні Що воновет ЗВ иа Би я Ка В зі Везашвае вною РЕ Е; : і Я гий Ге а ї х ; я а Р Я, монтракна в ч/ че с. Я вени ваними . Я з й | п, і "й інкувке: а нин ї ке Й у;
; . | Ще ВИЙ Є сннноквнсвмвмнн НН ся і КЕ Ку пі 4 яй ча зо вода ж Во щі 3 я че що ЗНОВ ВИК тоди, меха ня пунк, Я тод В КТиннок ЗНаД: МІВКІВКЕ КВН у КВ В внут
Фіг. З1А-1В Лоноряо дело а кнорознАІВОСНТЬО як кН со ЗНАНИМ же КО НТУ НО як КН опо ані ОО КН ОВО ЗНУ бливо яко кн еоо знтУ лньОозое Зі Як КСВ НУТИ ї т ее КОП еНТУ ВНЗ НЕЯЕ М ей нш знІнтК Нд денді - ав Ши тн нон НА, ди : пр | яв вав: язки як Е Й: пионннннонойї і ніж аве: Я ния МЕ і де ду 5 ; но: 15 ножи Я «М ап Бош ЩЕ че у усне нд : о г в : ДІ ШЕУ: В на І: . ДЕ; ; 2 й риф: Я нки Є. і ла; ! вимі везшенстяняя // вої дл є 10 за чаю чаю Ж а і і о ще я охо ТЕЖ ВИК мес. мазка не сумкою, де под. Бекувилнямня нак. веакакає кети сус (енуте
Фіг. 32А-326
Е . о КН ОСО ХМ ТУ ВААС ТУ як КН МО злим аю те як КНСОВО ЗНА ОЮеЯХ Як КН ОО ЗНАлЛОюеЗяХ Я КНСЦОВНУ ТИВ ж КН ООХО ЗТУТ НРУ ово най шен - КНОооонл ль зв жк КН ОВО КИ РТВ е в як КН ОПІВ НИ ВВОВЕЯе З | Ті КВЗеК ВЯзная В -к Я вОЮ НН, ве в М ОЕ Ше : Є, поже за вже і -о щу жнпевну з х ко т в з жЖх - й вт. З ОК В Ж ув їз ЛВ ВЕН: СЯ нейнни І: ; ще пет на МГЯ ГУДи и ве З МВ ВАВ: ВОНО Ж й Я Що в ще Кк вис дня чне нн с В М ШИЯ певен с бнн нн нн нн он нн нм нн нн , , К гака зевяв ХОМЕККЕ ВТ вевни: мак ма зхуняр я ек. Калтяках ВІВО мітяля СЕНЕКА
Фіг. З3А-33Б як КОН ООН ве Канта юЮЧтнНа че КНОНТУТВВКЯє чйк КОНТ НУО ак КН ОНІЄВАВЕВУ т КІНА ВАНЯ. ба юна свя шк и НШШШ щ чн Й : викон са м 1 ЗКУ В, В ней г 0 у ВИЩЕ щанаМ Й ИЙ, о вва 5 они Янв щі мл/ в, знав т же и я Е: що Е й їй З З що Р; к й і ; з: як пий ! й / ЯК Х й ни ще ор УМ ПАН пес ет м ц г Щоки кт ЖІ каску Х я знання знана: Кйехм о я ща Ж жа КЕЙ зво КЗ щ ї за я вка нгЯах Не КВ пе МКК мя пунку. МФ В ЛИ Беклнини міти СОМ (ВЕК.
Фіг. З4АДА-3АВ ко Я Кк ОКОМ ОККО ЯК чек кнонтчавюнть; як кнзнтивюєнтне як КНІНВ ОМ я КИ ЗНО я КИНУВ: я КНЗНТУЧННВе як КНІНОЧНООНВЯ я ВИЗНАВ що еле и в. ЕКО КК ос - Б сосні коованнКК ! ще ФЛ, шай ШЕ ек з з М |. ОО Веб ВО зевае Ка а г г ж. МИ ж вк Ж зюшеекнажже Й паненннн, ЙЩ й о звненевзжев ! її І й У й ше КЖ ЩЕ ВОЕБОН кан оо ХХ ж Ж
ШЕ. КЕ. ее зежа о. шк М у. че ЕК Я ВО Бл нах с КЕ Уж шк; ШИ я Ж в й ї ка ке пу щі ї МО хе же нев ЗВО ка. МІКУ МЕ а ва ДО Пе. Воккенн мих СЕННЯ ВВ
Фіг. З5А-39 Донор ОВО ин нн Кн Я в Ок че кн знаивАюЮНтНО жк кн антивиєнтто як кнІнтаНОце че кнанНлиИВНОЗВе як КН ОнтуЙВНЯКЯН зе КІННІ КЯКі з З У жі зліва що З ї яд 00 ЗОМ З чив. ж зе й я ! зві 0 ЗоКве зве німа ЖООЖ ше ! ЩЕ | з : о везвее в Знея А нвкя й 2 ії Її ме со ; і що що ЖК / і й з й ШИ хх А М й ; Ко зв і ВОНА ЗВ ша - ще | Є. Шк! й ваза: г дж я є ж Бе ен нн пон п поні ; А ; Вся нн вв щі 1 Кг че ме жо й й Е К че ке же КЕН» пи: МИКТЇХ ке леку З гор Як. Вот межах СКУ НЕК
Фіг. ЗБбА-3068
Донор! «г До оееих Га МО ОКХ оо і Ше Кожен В а У и ча ООН ОО п Е - хе зар синку освсвсой її п Во бів ша г и в на а Ж КАС ай Ж І я КН НХ ПЕЛШННИКИВИЛИНКИ НИ КМИН КИЕВ КЕНЕ в р й Р шк сно т зве Ра. Ай ДЕ ВВ ВК В КО Ко Кв свв ще й ее.
ТЗ. ЗШ | г-З І Ка о во в В В Кк ень о ши: НИ Й ча сно ет в зкйат ЛКК о: не ев М ча СНО 5 козі Зк НМА СНО зак ЕКО КК В я НИ Кк як ЗВО и Й юна о в В В мі як аа но Й тент ВОСЮСКТНО А г й бе к звана. КЕ й ПКЕЕ ПЕ Кн з ві й п й щі ж є ча сно нд Ж ві вс і й У ПОВ КЕ ДОК КК КВ ЕК в ЕВ МК пес В не мими М А щі ; ме ще ов о
Фіг. З7ТА-3В єв аж Доновін ее : Ти зкеюв ех ефе соки Кен пок ЗК сію ВІКНО (не ЗБЕ о с с Ок ! й Ж ж с ши шик шк ши ши ше де тя нак ша В ВХ - НН нн ЗК ак ЗК вич ШИШКИ НИКИ ОО Я Її а ОХ ження ЗКЩЕКНО к зах жа шко Я шнек ЗВ я БНО чи ї во ШИ: ИН дення певно ен ПО 5 це пу ан ли с с ЗДШХ жо ЗХ ся со ДЕННЕ іш А» ча сно на й Шо В й ОО В шин с и ши нн КЗ Х З ноонсой Я оннжни на . кій о 5 Й ПЕН ИН М В я З т ; ОО ши Ов зовано ВО
Фіг. З8А-39С
А. | с Донор «4ве не з яке Не и, ЗНО БО ох І х ох Я фе ВЕрОКНа й один нн З Н ПН їж мані ее ду фут пон ев Я в г МЕ. п жк що с, й ПН НВ в ня Кк КЗ Ко й й і киш і ши ще гей є с її Еш - Фо зав Б 1 я шій Би ке а я як В я кН в в і А тк у зве у т -о ще ке кан ять БНО В я С щіооховенекиа же НН її Б 5 аесою ІЙ ши вн в Я ож же і ув сво на й КК НН ще г денні у ча ве на М Х р се ві р: ва ПИТИ ПП ПК КИ ПИ НИКИ ПИ КИЛИМИ ИН ПИ ИКИ КИ КОД лона ох: ЗМИВ ОМВНОМЕ: ЗМІНИ оооооокькх: Я М фреон ОАЕ сонні - З х о. и т М А я НН з ЕЗ в. зе ке чик си а ПЕК Б ДЕ й зу шо
Фіг. 394-396 «ой х Й ж ВИЗНАНО еВ КК я Я ке Ка я М і. їй Й Кк Я ОО що ї сй ей се НН 8 же й й СИФОН КИИККИНКИКИ З Кх: Я КН ся Й СО не НИ я Я фе ивоже о СО БА -к Ко КЕ Жов ЗО СНО За - - Б й ЗЕ КИ ИН НН НИ во Ко жона нн Ще в и М М ро С па ще ППП НН ВИП с В зва: ек зи ПИШЕ ТК ши Кт п ТТН МИМИКИТЕИИИМ ТИМИ Е пак ве ж в М - з несе и НО нн а ЩО ой КУ х а щу З СВ в о й 2 | яч х З З З З Я І: з ЕШЛІ КИ ПВЕК ПЕКИ Я дике ЕК; й шок Що Вл К, 5 сно я з зі с ай ча ен о й ще - ай дк а в В Е КОЖ о рай З о Б ОВ них в БО ОКО В ее : : че ення и НІ 3 З За БО ЗЕ ТЕ ПЕПНН НН НН т зяк ДОК мекв» вадою МК
Фіг. 40Дд-40С обр жвною щ МОМНОВЕИ ях Я да ОК - ЩЕ ОО ОО ОО сш я БИК СВ х й дикк ОК КЕ Я нн ЗВНЕНЮ ЗВ о: пок. КЗ Ех о ПИ Би ее с о со их БМеШНО а а УК: ще ож а жк: о В М о Й Ж ДНК НК В М що КО ж ЕЕ СНУ 5 г и КО і я СОН ях й и в ЕС як: о пос » й й. ПШТПЛИМЕЛИИ КИПИТЬ В олооло ВВ Во Кох о ; опію з ху. вих: реч ЕЕ В х Кя ж ня ЖЕ МН ще я ОО В о У
В. І. шко: В ней й «а З Зя . щи я веж повен в ов пут я а ШЕ в 5. ож з вею й В Е З я ЗЕМ : шк а й З зе я БЕ й че Не ща Х З ЗУ синий г й Я Я ко Ов ВН ; ! Ж жо а хі Сай і 8 Се нд
Ж о. ще ов носа й й : Б З за . о зве ос ЗОБІ ВОК дя ем КЕ кв
Фіг. 41А-41С й ен е Донор Мат І зі як щимкна мч ЧІ ОБО Бе он Ж рн ев за Й засне ПЕН З Я ев я М са "хх КО У р В М ОХ с т Є я ща Х ще же й Я Б Ж я й ПЕН НЕК ПЕД НЕ З Кей й й ке Бу КЗ о г і Й ОО и ШЕ й щи Ж Е-е з Що я о дек ПКЕЕ КК ПЕК Шк ши ни зва ов па С З в й вне с А в а ЗВ . ця нен зак ши о сдвняней ВИВІЗ я НО а Кок ЗВЕФК ИН й ОМ В р жк ке ки в: ВИНИ й Ок я В Як З иа С. ною й шив ча сно не Же Ки 5 а. ! я ШИ дек в С ("т щи Й, св на Шо о І ПЛИТИ ПИ КДД ПИЛИ ЕК ППКП їе внннй нс зи і з ВИБІНе МОВ В дови ово: КЕКВ
Фіг. 42А-42С
А ше чок зругуз Дечевеє Я г й а «ббниний жене ДОК ВК ВОВК оо ВО КК о ВК гай Шов ах ск В є ПЕК КК ВК Ж і. К ее ввів и Кай вена пеня ї з. У ШК Я ин в г ГАМУ 4 з ! ! в с Кен сна ти й | Й у х Кі в СОЯ Ши Е о в а КУ ІВ я г - та ПИЛКИ. ПІІ ПАПИ СТОПИ МЛИНКИ ИИИТИ ПЕИИМИИПИКТ ПИШИ МЕП ТИИЛИНКЕ я Цен снення ї погода з за за СН че що ! " в ча Б ск пк ту у пт ДВК ДИ кп нів вия ЕНН В я якою | я с Ще як ан я еко вам М ШІ ша он КИСНЮ | Що Що Е: Що очко ВНОКАНОНО я ча га ЕК М лай а ВАК НК , зве нн хни и Й т с єї «йй о їх ще кан тс щі причи Не Й в що на фріооввввоо со о ра оовававо розвавао ооо ро ооо гово давав вва пн юр ЕК пев вн нт щ 3 в ща що ко ПЕ НЕ З До Ух МИТ. й і ИЙ ПИу ТИ нт ПИПИИИТИТИ т ЛИЦІ х Кант ВОВК дев яко ОХ аву ДІККЮ тітьнх Вин: ВІК.
Фіг. 43А-43С -к пйй дення КК В ОО а р ов Я кв чик ПО о Б: р ке ОО Я 9 ев Кз Кай ОО В а ж ї | ща Б х де я же КЗ ЖЕ ПЛИНИ ТИПИ ПИ ИПИИ ПИ ПИТИ ПИ ПИ ПИ ЛИПИ ПИЛИП щи Ж т ЖД в | й «КУ кю се ИЙ ї - я Б Є й, ЯОБЕВЕ НВ ППП ШИНИ ПИТИ ППП ПИЛИП ПИ ве Ех. й кВА НО КО я щі. ше я б звесн ВЕН Бен: защ: ЗАМ скнінку ча сно їж ЕК У Ко ще Ма о дей пн ен и в аа Е: з КАК МИХ фо КК «КН ща Ь Кк Б т Вас а ЯК, З ен ви Я в ою А п В с Ко ж ВОК КИ є ЕК НК ДК ОК ЕК ОК ВД ПК ВК КК Ж О ж жов Ж. й й і і с ще Ж «е сно во КЗ Б ша Ян ей ий У пі: ЕН. її о о ше мен п оон -- а не пово мо ев В о баня Шо щи т єна на й Ї Ж я Ж й бою и нн «Нофес сенкан нка фка кн кі ран ТИЖ шва и о ка 7 КЗ - як Ва КИЛЖИ пл ПЕТМТУЮТ Я зажмя "ВЕК НК еВ мем; НО ме ткокх ОККО коквк арк МКК.
Фіг. 44А-Я4С че КН ОПеО НТУ ВУСТ як кн осо (знтУвувРа як КН СПО (НТУ Там з кнеспинантУвутина жк , їм Ш млн че МИ ж удуии ЕСь 0.48 нимя
В. р 8.5 ; 1 Е Є щ Ед й Ково 0ОО невже х. Жом й г: ї щ ЕЕ: ЕС 0.80 нейди ше г Ж чо ЖІ 104 Й, З Ге КК ; Я с ооо ОНИ іх миши мерннннй нн нон ин 10 ти дя 4 7 Мі чо чо гума КН клітин Біай-в на лунку з їх пюде. МЕЛК, 4 год.
Фіг. 45А за КИ Ого НААН се ж Соник НО Знишення периферичних Активація СОВА ше ч сіні ! а за нн вн У ! Бору Я нищи я х з» . | Й БО НВ ння Ом Дн ши в ж не Ж З : й 5 | во ї Е | зо рез в й о . «і ш ши ши ши ши нини ши 5 сх ше се и а ЕХО ОЙ за БО «Вр ння ч Ж свв й ; пооввавоввввавдоввваньккнн, , зни и а зх аю зо зав ВМ ЗК; зічьки виє. МКК, В код.
Фіг. 456-450
«че Вще СОМОКАН ЯР. «де Вів СОУОКаН 13 во г о звютюддтнннннн БКбнх ЗО МЕйщЯ рий косе нка тка какотеннінекоченняоттоотеепетковсесоосостотх г а З З т ча ЕЕ чо ГоХКЗВІ яОЦОЮ клктим Відні ва лунку З Ох люде. МКК. С вод. ДО БОЮ вим амемтіна.
Фіг. А6А «ве Вів СОООКаМ БИ ча Вів СОЗОКаН А ВО ж ко. ! Ше ен ЕСех ОО нуня "шк шк и
І. м З я Кз Б ї о че чию но ная ЖОВОЮ клітин Віве-е на лунку З Ох люде. МКИК, 28 год. Де ОО неми антитіла.
Фіг. 4А6БЕ
Знапення ЗНВІценнВ Ве ендо «ек зЕсоМОаНОМИе мів свв сповкн як С -ак ВІВ СОМКЕН ЯНВ В «ж нев Няця» з в З Кк з ! і і. ій й ; -й ? ЩЕ ї / М КУ Я ї Ж жи Є ! | / бот нан | че ; У ббулляа і Я І о. У Я шш Н Ше Шо а ни ОМ Й ж . Ж ЯКННВ зав» ак нний ; з ШЕ ШИН нн тя все ЯН Я зминання У ; ше де вне зни вва ЗЕВКА ХНУ киян НЕ не мунне Я ЗО ло ВІКИ ве пене ВАВ СЯ В,
Фіг. 460-460 Активвця СОВКТ зе ОВТ еще СПОВКВБН ЯРМ я СО жов СОХОКІН Цена о ОВТ ав СОМИ Яна ня БО че . дню Мою ЗО НгВят Ка З ЖК я Безе б ема ок тя Фо в . з Где Я Я Кі щи ЩІ ї ЕЕ Ж як ОнЕже НАБУ НК паьке люде МКК, СЯ год.
Фіг. АбЕ
Донер я Знищення ендо ча» СЕВЗКН СНР Є ТК ЗВ я СЕК ОТ ОНКО мін СПООКН ЗНВИВНОВАТЬ УМО НІВ ВО ож ни а ЗА - | нон в Ей зе зов х перен секгна Я ї юю що КО
Фіг. 47А Активація СЮВЕКТ «а СЕМОКН НОВА ТВ «аксраокн знтеіваюєве «і СОООКН ДНР ВАТ «аорожн нує я ООН НРУ НВІЛАІ і жк ООНТаК вн Ко Ж 0 мабенє ї я Й - жюБлазними й а я я х ! Як кни й и НИЩн ло У оон ; мій Дос парною оіобооовоов, оз енонанняквненнх З 1 ! з ще ЗО ВОЮ пе, БАБИ на пунк ОД,
Фіг. 476
Донор Же вия Донор Знищення я СОН ОНА ВА ЮН А «ве ОбВзокНн (ЗНО іОНОсве; щік СПООКН НА ВНОВАТ Як созжЖнонл ча ВОВК ЗНААВАНАВІ Щ яко аюНнтек ення в щ Ж даю ун во сан "а ж ЗаФКОбб вия їй Тра -- оо НВ охо хю хулкнюгимя оолнлясит ще Ши що "дк зеоннниЙ званий нива МНК лю. МИМЖ малу де под.
Фіг. 4ВА дзативація СЮ ян СТОКОМ (ВНТ ВАННИ НЯ як СОСОК ВНТ ВА тій СТМОКН НТ ЕМОБАТ чек спежнонтНМНа «ак СПООКН ЗНТУ ТОН АВ я К. МОН: Ні ні я « і ДІВ ЯР вк ЩІ пн внкнній яння вок і Й є Зоо: З ная я-к Ж Її Кі Я ж и шщМ У и | мІВх На Й я як з Ши а Ме свв зані ЕКО МКК де МКК ма пух В Од
Фіг. 45 с г АН ЯНА АЮ КН еко НС г ЕН нс ши І с 3 с їй о ЯНЯАМЕ 00 125Аї 00 Кано дує ннзьк АВС "Фіг. 49 Легннй памцює капа: Привиноване зититімо, вираанинае відносно ЕТНО фемеачнуйам ії Я 5 х ж ж х ж 5 що дух м ок аз ЩІ о ник зи ОЖ Кк 3) Ж ЗА З 25 35 З різнтІцявлічзаахуУвОНнУТІ СТВА ВАИ..... КК нуля Ін цЗРЕв хау СсВВМУТКІТ НН НН У р дети Міемереція Кааке же зя За ло аа Ж є бе яв ях Вк я ЖЕО ВОК Ж ЖЖ ЗВ ОЗ Я А БЕ БЕ ВК БЕ во ях БЕ дя УВО кінЗ дакРакарКІ ій кової су авкавиаВато Знімань пак кКАРКИ І А. нний г: Не УРяЕВКЕВЗВБ5аВатТВЕ нннораців ання з 5 Оле ж жа кі вія в ж я КК ЕВ НД в ке везвою веж ше Тут ОВО вАТУУ с Ка в ше щі ; сОосткУуУКІВ нів? ТТ ІБяЬОБЕБВЕАТ со ЕР... .,. БІТ км І Кк БОЮ Важкий панцюх: Гризнізоване античною, вирівняне відносно КНУ Нузпраци мене з 8 З Я 5 б т й 4 НК) ха 3 я 35 2 8 9 МО викахнннюввии ЗБ ЗІ ЗК З од а жу а КВ БЕУВІУ"ЕБСабічУОРОБвіВіБвсСЯв «вав ТГЕЕТАНЕ» Шев АВОКВ зрблив кі УввовавіуУдв нос ее в УААН ВКВ Мумереа Козака «коту аж ек вин кит сивина кин БРА Є Ме ВЕ ЗЕ ОКУ же УКОЛ УК МК п; де ЖК ЖЖ Фо» Ж ВЕ В кінз аж Бій 1 5Б..ї. 58558 5 ка "т5 й кс:хнті ів Янулівнй ЕХУх іо повз вве "етіІБШоКехнтуткомебкА 02020204 Мірмеровин КУ КЕ Ше ВУ ВИ ех хх же ВЗ АБ Б В Я Я о М ХО ЖОВ... МО о хх вх кою хе хом ж ВЕ КІ киз ЕВТАЧХ Ж АЖ, оч я хін» хх КВИУЩоВтТіУтТУВ Знітіванюь БотТаАМт САВУХ МДЕ НЕ ж ИН НН ствще авт ув ВЕОюЮТЄСЬНУ
Фіг. 50
Дегкий панцюх капа: Гуменксванае янтивно, виринане нідносна КАН
! . снення нути ЗбУсра ри ик її 2 а ж 5 й Ж В 8 М ЗХ 4 ВХ Ж Кб М іт М УЗ ХО 3) ВХ 2) ЗХ Й ШУ вок ок б ок т со Ж ік в У в кан ВІВ РОЗАУЗСКНАТІ У КЕ С У з ах Ян КУБ бвічнтахвоіАУВіВвЕЛННА ТІВ віх в я «5 5 Ох м вамуУ вені вікні су кій пісенне З
З. оду чткис Монети Нусфзя КУБИ ЗУ У ЗО у Зі ЖК ЧК ЗК Я кб У. а а ВИННИК яко що ді За ж дя Ва я ж б ве хм я каві ж и си ие ши и же ДЕ З В ЗМЕН БУРЕ тва -ном ук хаРвКиіІ тікати. осінні ВО М РАБОТЕ рентна КхЖЕЦІВ МІ 2Х КОЛА УЖ МЕ Ж?ОРК ОК жа В: ВЖ ОХ ва ях ве У ЖЕ БКОЗМОВЬ ЖЕ ЯКО ІБ Ж ЯЖ р БУХ ЖЕ ДФ ЖАХ, Мб; ЗКУ ою ЩА КАНІ тТЕЮТІВЗВОАЕВИВвУУХсВЦУЄВУК.. о будо тТиУКЮІКК НОМ тЕІЕТтТІВОвЕрУ Уч ВОМУ, БК с ОТ Км коник Бижкий вану Гумановане антатіно, вуднанння відносно Ка Мемер Кия Я Ж З ж х 6 2 Ж Ж І ЗК ЗБ ай ую ЗКОАЄ 12 ВЕ 59 ФУ ХА ОХ 45 б б 3 З ув о МЕ У В 0035 У ЗВ ВО кр яз ху я каНі ЕчбчУчбапАЄМЧК кесвавжкЕчУскаАвИЕ Є Ж об з. Чууваливої ве ЕЧчЧ ЧО ЗвАВУКЕВВА УкевскаВ У хх У ТВ сновок тт ення Немераціз Виоятя 5 й ж» ож зх 3 3 М г ЗМО Ж МИ Я ЯК ОЗ охо п. хх хх Ох СО ОБОВ? Я ОБЖ З ЛІ ЖЖ У» З т ЛОТУ ЖК ОО ВО ОК а З ж ща я кані уЕМІвШІН;. БК: ек УтТІТАОТВІВТАЬЕЗІЯВ тав г сжініе Вс» УМ осо тет зтАТІксе вина Земна Кт» я ще ЖІ ЗЕ БУ За У я зх ; В БУ ОК вка 5 КМ УЖЕ ОМ укя ФММ МК сою 225 зх ОТ» кЯві БаВТАМУХ АК. КВУ ОВТтТІіУТУВ се НИ ВМ В а С в о и и ви А В В В В вв
Фіг. 51 Анапіз ККдля СОСЮ?ОО ТОВ ЕХ-ананпіх: Агрепації не виявлено шини Ор п а 150 яд їй р ми и !
о. шЕчи : ї фенечки тот гостю зх сн; кв нн: х айва йон моно вро іо тина ех Зк вір кінні» юн нні, он нів я вірян поле -к с Денні ей ве Шк ЩІ - ай б Що и КО он ЗВ сиди ЗЕ СВО ЗАМ Зв
Фіг. 52А
МС-зиалі: Виявлено тільки тетередимевні антитіла («виступ у-западиную СОо20/С03 АБО) : ше ши ше : Ж рвав тяворо завод авою зЯвоОю МаЗоЮ мно Число відпіків уз маса вом пеля деканвопюції
Фіг. 528 д еноовиткова концентрація чо Анта-СОВОСОЗ КН у Сбчщурів Щі сна Вютае (специфі шої ес он (ЗВІР. ї мене он ВАНН Ге ще - вх жетзн . щі Бе Бе мо Шк ши ни Щ їЗ : Бо, ване. ша щі З я к 4 ' і: мно й пе й я й яв йо зо Ко Її ші Сиве с Бета Ні. вЛЕНВСТЯВЕТТ СТЛИЄТИТ ТАНЯ ах се пев) маевню | восов
Фіг. 5348-53
Знеуви БАА- В А во зи | ав ля ВО 2 - МЕЖ як не щі он з вини: ШК. . яв 17 | ж ! ж ак -а З Я - «ЖЕ з як я ря я ЛИ з Ж дуг кутоттотртттсттеттти нт тетусотилтч стютня : нн п и В Бо 0 це же ав і я жк Втвіно Кох декнв в п
Фіг. 54-54 с о Я в . У хх В ж у ШЕ сексу я ВІВ сш Я ООН я В я Шия сит Зк совтевв Е ЖЖ дк От ВО ій ва ж че дра ВЕ» з одн 0 оф уіхнве ПОВ ї ; ЛУ і щез Е Е ДЯ 5 Ех / ос Я Не Кк віх Й се Ж й і Де пули Е р фр ожеі ке пл ЖТИ ТИ КТ ТЕКА Туя 53 Ос ко ннкоми вим 0 до ж " - З й кох «В Вк й й з 2 х 3 зе кФ В БІ З Ек ще зх ЗВ'ЕУЕК Да знтвтва вчиі
Фіг. 5405-5402 Е Е Зк т? в» й сш ЗВУ Я ж М нини «М СВТ я В є гч «ак СОТ ВДВ ї КО й « яю СК» ВІВ Е мем м Вк; «в СОТ» Ве а ; З шк , е З ; м : -. За ча З зе то , н З І 5. ще кю осе ; - ще дана -в зи щ м тк не яка ЗВ ві ї їй На ка зм иНх СКіХ Ва ДН
Фіг. 54Е-54Е
СОТ » Вів ТВ ТОВ 10 ними СІВ 5 Від ЯАВАКИ тоб вгяви джем тя А пт т КАК ЄЮ, пекли жук ДУХ КИМ юю жди і. Дня ря кпк меня я Ку т тд йон ви и шк емхчкттвкх я Мох ния зх ВОЗ у ФК пов З і НЯ а ШИ вн в ШЕ - З ня зл, РО і ЕН З з У лЯки 7. 5. й Му, ШОЕ : йо ї ше а; ек Оу Н з пи. 00: Во : МОЯ УК : Я ї с й Желе х А, У ї МВ: УК 4 С фошк. с КА 3 А, Н фол Ю ВБХ я БМ С Є СПІЮВ Ж КУ Хя і ВІД. С СО. з Бе ї УОШНе У З СУС: КСО и 5 свати 5 МВ у я і ЗВ ее: З НЕ НН У х зай УК жи Що "ОБННН ак о ОЦЯ , не сн нн з Яка Он ЗЕ нн Е се не: М 5 ВЕ 2 с Хе ШЕ и Н о ОС і ; р о НК Я Е ПО о ОВ із А НЯ Н «ОО Н КО Оу М т щ г до І шо п. МО Н З " Є Зх то В у : о хи КК ИН ЗИ і ЗМ й ТО ин ІЗ ва вої рез щі 4 хБ. у 5. Рано Й ії Сх НК У ДЖ осока ; о пед ри К, МКФОя кре сети М, в и с ях ОМ не і с ШЕ М ЗД с ШК ОДН З - кана пед ' кон вто т тільки СІ ТеТОВ бли ; тільки СІВ Тен 1днеВми пдентюнтетютнд я покине дню тернн умію днх , ДЕ и І ЗП о С: че «В лк Н м о МИ МЕ НН с НВ ть хе ГО ХО дже ЯКЕ ях ТО ні х Е : ЗБ 3 їй ЗК о і х ї х ОК з ще и ЗБ пе ЯК. роя ОВ ще ЕНН її Її Е є : СИ Б ОКХ 1 1 й : Зх 4 КОС ХХ, і не: ШЕ ЗШ х М ще ЩА шк ШЕ: зх ЕН: ЗБ ї ВО ї Е г ОС Н Яся Ії. сс Увай х хе т У п І Б і тк ї ОТ Її ІЗ Ж .Х С х Ж 1 ПИ 1 Ж іти злити Кл А Х х "п 3 пили ки лк МНН З | сет тла Ду ти ВВ З пн ов в р фрески кни осн Н В що : . в Її т Я і У ОК Н Е Не : го НН ; хо и р Ан Ж. х : у Її хО.Е ї : В ишн «М 5 з я ШТОК ї Е : Боя Н Е ОВО х х Зв ОК щі З ТЕ дії 235» Я с Ма зб з Зх КОДИ ув щ- ПИ за З учні чен Б офертою а ЗБ очетуече мете се В, Ь ВОК ке кує, с М І Є ВЕ МИ ДИ ЗВИК с м: ШЕ МИ НН ох ооо вак пе дека вакл полк ппджжчжнк се сот т отой юку ето нододедефов ооо оветкк кт Ка кдек оре юовопоєтоовосоесмо кю одекододічедеогвсовсеєкечантВ.
Фіг. 55 А ! як ой А я, Х -к, Й ке Сен т. - з З Х. Ж Е Б ДН НК Яеох ЗДО ж; її ЗЕ І З М Ше ЗОВ: -- 3 Я; У СЕ К Же жи ШК айви ; В В Бу З І 5 З я З Ї і з ж З й. ек ПЕНЯ Не кл Е ен : мо Я ОЗ: зок МК ОХ : ВЕ Е С з Я хек ВЕК ЗОЕКЯН й Зак. ЖІ Са Б у се УВИНОЬОМ й х х ЕЕ і КЗ КК х ; Я :щЕ Я М ев Ве и УК їх х Е і ря їх е; ; Ва в е 5 - щУ х КО, ЧА КЗ і «ще ХМ х У З ТО, їх м Ж х ї т та, КВ ет ер о ов устор кн понти | о БВ ЕС й ще вч Сл о І йо й КБеетрасія КО
Фіг. ЗбА і чини шин ци чи ши ту шо М / мя "М в і 17 ШЕ щі і в БЕ: її й ше. І и її Ех чі. ЯЗ З. З: МОЯ Кс У -ЧХ їй ців! Не че 16 ВДУНОВЕ а Е с ОК 5 Ох КІ о ; с сени НН и и ЛИН ШІ с КА вали кН ШИ дення БЗ0110307-Майтнв-СОЗОР ЕМ 1.3 Є Стооофівов ово денно сор 0; НА нь пен Ар оссхо ОЗНННННННИЙ ШЕТ Дінннннні ВМО РЕМ СОР ОО
Фіг. 5683 зе ши МО Я їі ж З 8 і! 45 шк о е -- чо чо чо чо Ккспросів СВІ СВ в Міра знищення 5) ик ши . | т" шок и ия ЕЕ й Ок з ча чо з ни Єкеноавів СО СН
Фіг.56С й шЩ -ш-- зак.
: . шщщ- ще що . я ж і З ЗЕ БО ВО СО ху нини ТИПИ КНИШ КОИИЦИНИ УМХ чи ше ще що 5 ша ше і щ З НН ПИ ИН ЗО ОХ Кз о ща щу о. о. , зу 5 ЗБЕ ЗНаНннн КО ЗО КО як . шк ще ШЕ в і ВО я ях дО: 00 З - Е ЗБЕ зв ВЕ ВХ Е Дднойеной Й Мнонсннній Й нновнно Й ДО носно Ж В Б ка в екю Но За в ке що КО ДЕН с : 5 с: Зх ж КЕ ВВ ан Я са ОН вен я я її з ш ши . "--к щ щ шї . . ЩЕ. як і . ше ЩЕ що ше ше ще я ЕЕ шщ ж щ ж і. г лю щу Б ж За В ОО КО МО ОЗ і ж 0 я девоввкх Ух ше. ще щ ж і щщ щ щ щ с й У жнн ЗОВ. ЗБОНК ЗО ЕХ ХО Бе ЕО ОХ дя м х ВВ М КЕЕЕЕВОО МОХ З 00 Б ОК Де: МОБ КО шк т шо ше ші ще ЩЕ щи 5 ї я ти ей е я зе ся Я М щи Б че а Веклгтая з свиня Тевлеванаввя СБ
Фіг. 560-56Е
З ШИН сою Б де во ей р «ще данорії і : ли шк; «фе доноріЗ де М в с СА і «м І Шу. зе донорій В я / КІ; «ре донорея Ж | й є дв | з з жу донори г 204 т. Ж р. є а зе ДОНОрКУ Ж де ; Ж ж це в ї 10 100 нюо вититіло (гл
Фіг. 56Е Шо 1993 вва . / "винцйн»,
- . Щ ще с ще | н Ж Бе й . «? до а ш 80Є . жк ще зага 5 : щ , я ї а в Е 40) щк З за 3 ща що г в я и шин и ни ож а Ж зо Я : во зе й заз?
Фіг. 5605 5в2 з «ДИКО КАИ я СМО еру «о» щи ле й ке и і. Дек я з са у г . й і ї як | о і з | РІКУ / ;. Я я БО я у же вк нн З ДИ дення о щей й щ ши я з М ом оми ії я б зо зам о Я Я 0300 ОБ зО000 с вий 0» га , ко ; г - р З Фе понос То снонососо Ж ЖІ м щі ші . В я
8 У. Вбоннтсня й сени ,
Фіг. 56Н вит Бе ТОВ, анееОоб о ТОВ зн ТОВ: вся Їж» З» ке, Е НЕ МН Е ща вд З й щ ! г щи й -- ДОВ ТОВ Е є ілі «ШИ / вон МО ТОВ щи Ло. : ши ши де пон З он ни ж ко Н я не ак У і: ще Зо аа чи. Анти ОО ТОВ, анти Об Уба ТОВ і вит Сто ТО щу Гой БУ х у; Я ї о г ща Тх і. я БАК ТОВ Ж о М 5 ВО зо У -е СБИВИ ТОВ. ж й Же -і Й і» Ж Ь- БУ Е хо й з Й р У | БІ Ще и й ие й ех щі ; як жа Бокс жа жа
Фіг. 561 а. посох місозе писозе висраю 0 ПОСООТЬ, (сраєт) совет) (соте) щі овен ней ОЦК» ХО ЖКНЮ» е зво» мк а ; «Фе 10000 сере мив люд. миш. люд. зам. яд.
Фіг. 57А в писого вт Є посогасоз ато . я РО ДОЗ щі ши 8 2 ЗО ееоооюсюююююсоюсюосоох їж 55
До. свпезнка г. Ж лннййи шо З од, ва й щ м З і КЕ т об мг ТОВ зв " шк щи мет ритуксимабу 1 і і: : ря раки я в х. ше --к Ов вот г КИ НЕ: же ши ж
Фіг. 578-570
Доза-відповід»: В-клітини у крові ді НУ діб 2 я ча г ї зай к ї «8 І «й в 5 ав я Ж ях Ж кож Ж ее ше сво іт Ме и м меч Барт пива вк ІЗ ї ж ж : у т Як К 8 ж пе ме ши Ки ан и я а я с Я КІ а ож я К «и Й С СЯ я «й «й й
Фіг. 58А 1005 «ра0,0235 ие ШИЯ -е Шини че р:г0.0004 щі: як ВО е огеооооооо водо воно ев вованво: КЕ Ко | а щі Бі т же | " в з ГІ ом ананнноння скканйннннаанй нанні йннннннх звнавннвн неання солена ЗК чне моду Кя ге ж в. Фо дк е У ай
Фіг. 58835
І а Активація Т-клітин Биснаження Б.клітин ; » -о й- че і я х 5 Кк Е: В о Е 7 З ї ех я фол ' в ії Кля ук ща З ; схлеж й ще З : ШЕ ШЕ: їі о биз розв ! і Я -й ! ї "ей е : ЩЕ М Я і ї54 ; «и ! | ; ОБЖ п жи м М Я Ф і ши ; 5 ща і гу о, Б маглкг од, ВВ Шк ій а й З щі У" а Ж?
Фіг. 580-550 МВ о пп ЕЕ с ". зі - КЗ .- ї пов Я - | ЗЕ не і Ше с ЩО стік, і З ГУ с У дереву нших пк В Я ж" Е; ект дека МКУ Сов ША ЯН ДОК СОЯ «У х ВЕН ОВ їх З М ОН М ВХ З М ЗО аз ібн п Б (МС ФБ5, з У ЗИ КК ОН ВО ЗХ сах й г ї У. я ро ж, розчин зн ДЕС ме В дерева ; пн Вин ок ВК ЕК ДЕ вия ї Е У ПКД КВ КВ я. Я ДЕ й вия подання АНА АНА А ААНАННАЧАц кекс 8 ее ШЕ НН г Бу ев Б я в На антТиТИлОо Є ох я У х. Ні Ж ЗИ МК су ше с ан в с НИЙ я КК З Я (з Н МИ дн т ТО) ж 5 ин сте: ДЕ Не сте: ДЕ НС, ення | дво СУ 0 фронт ук іакевканя
Фіг. 59А
Каізжна БМ у селезінці е Клітини ФО У сепазінці В 355 яВж їЕ : з ке ї Е Й Ек ши и ШИ 7 ж о. - шк -- з Фев и а Я й иа сш МЕ М В м и А М «г - і Дктивація СВТ у свпавінці ДЕ Чеспекоітнн совет у свлезіниці хм вт КЗ ж ії ж я ше я виш
З я. ж Я Як як ки ки же З Зоже щі о мк й ми в: ше . пиши ЗБК ойбдвввахх м ав | щі «в » ко Ф що Ф ршШе лиж я ке я. и я й - «г я зе «:Е с гу ЕІ Го я? я? «е а шк " «У
Фіг. 598-59Е В-клітини у крові 57 я «в фаз, розчин 1 -к СОгО ТОВ ов ка 5. Е чн в вл і г піч я жк І Її ж, з А їх Я х - «т Ф
Фіг. бОД
В.кпітини у селозінці і-й ж Р зрад ооо ВО, ння : З ще : ж ще ; їй в т ще ши чи вах с не нан с я «и ай У я «г щі
Фіг. 606 ТБ й ШЕ п: вові іБЕа. Контрої їв їн І низьке щи я цИЧУЦИКИ - В і співвідношення | ши 5 у ЕВ БОМ Я ії З у но і ча що : Проліферація іх Як ; Т-клітин ! ще КА х піспя ж: и зве ЗА: З Бі (Д?7, кров) опариша и ШИ : ЕЕ .- З: І ей СИН: Кз и ши ши ше й вибрав
Фіг. 60С
СО у крові ш- і «ее баз, возчин з і -а- СОгО ТОВ х і ! Ж х Е Ї . ; вк ; и. ВУ ем | , І У х «У ч с Ф
Фіг. 600 Е ау тв осо об висот тоб льСОеТ у посбаб» кининах, гайт: 7-АКВ- тайк: ТААВлЮЮВІВЬ Гейт: 7-АКОеОЮі» т Ши ше и З А їні р є Я ЩЕ і шо і решШее |В ВЕР ен ШИ ар с мне нннне бе і м А З в. пи нн а В п, Ні вті - Я. 3 а жк ми Я ри киш Ше. Ох шк в Ай і скул В Зі ех ою Єві вкл че вла ож че дю КОТЬРБСИТА т СОТОАРСА ЇЇ даю СОТЕРИСА пе 048 В СОЗ Ви СО наб: У асо, З всю Я НВО НОСОК у Ява кпітинах. Гойт 7-БАВ. Гайт 7 ААУ тей: 7-ААВРВЮЮІ» іх НИ те х яку Мк Ек Ще ря з 5 те с Б | я щі 1 1 х ше ! ВЕ тя а пай г ВИ 1 З Я дв деніееннрннннттнннннняя у СХ мк ши о Ка вес кон нннниии "5 З У и З Ж дово 0 ри, Же се р ї сну і й с їй ж я - й щі щі . щі Ек голе ва й Зі ! вл я че че шві км вач з Котр-РЕ-УКА Е СотрАРСА ; соте А пк 345 пи 53 МЕСОВ Е тод, СВД на клина х СВОЄ шюод, СВО ва ткнітинах СВК тен, ЗОЗ ни чн нах СА. Б ово Оу ; ран ї пане 5 воою : Дно пнннннднннннях с тн нттеікіірічтатт 5 чн
; . . я КО з Е І я Же Ж» т Ж жк КИ Ки 5 Й як У Ки
Фіг. 6ОЕ-6ОЕ д в ВОЄ зав АТЗ е НРК она ДІВ « я -е АТО шві г. он нік ДІВО двомовно Ж я хв Воді г шо слони ши ВИШ Шо: г шк р Во ї го тя пов оссвь сна Й дну кон ід к нік дмкнкме Е як Е, гай «яв обобоо с зовн й ШК Є чо я Е ї. ви и и виб и вититі (нелми) зитила (ла
Фіг. 61А-61835 іх! ; 82209006 і е о 5 4 щи з 2 ; ще» 0 40 20 30 40 50 8 70 80 чо З знищання КЕ т Е й її ІЗ без додавання Е ш я «В Ех п шк совет ЕЕ ще й нео 000 ВЩЩ совет ши ши що шани 5 зв и В її ОК В ЕЕ Е-З ,'
5 1. 0 ії ЕЕ. З Же и з. - я, МИНЕ ш ка и Тис ши шко яке й дібав АіВБТ ан ліва
Фіг. 616
«вітини Б-кпітиния СО , у 77 се; ИЙ в Е. р ще Я Кз жа й ЗЕ оо БИ г її.
В. є: жк мех бе у ВЕ ї З З Кох Ж ване ПО Ж ВОМВНмЯЄ оку, я ВИПИВ В ОКО В Ж ДОМ КЯ рік К КОХ оон ОК ки. ЛІМИНИИ НИ й Ж ВИХ оо диких ГЕ Вена в ох КО пенні Мая а. й кОм Й І В ух, 4 ЩО жен В я 55 Ме в йо я пз, Ред 2У85 же ее Я Веоовя х І Й й ВНУ Я У х ШИ ТА Ес в Ше І пи с та ою шо ВОМ З ШЕ ПО ЕКО нн І Ме БОБ :
ВЗ. ОН Б Бах ка ;
" Ж. Ок Ух ще. В о ж Жив соромом Е мою ї: ЗКЕВния Е їх БОЯ у ПЕКИ ЛУКИ й 4 збо ооо ЯН МК Ж ВОВМ ШВНН: БОЯ ШИ з зни ах пня (ува ши ще Гібо в С ххх Й «е я хі їх Ко Я й Ка я г я Є ке КУ Я «ї і-й ее КІ С з
Фіг. 62А з ум, зе - Базови тукримав : й я туксимай НЕВО ТОВ сорго тов сорго тов возчин (5 вки (Од мк) 4 Мей) ; і Уч а М, МУ вагкг) А ме (ми ОК ХК ен ММ ОКО ОВК х кокон ОХ М о ОБО НН и ММ ЗХ ОО ох о. . с с с ОХ БО З ЗХ КК В С МО М ЕЕ ВО СХ | -х ОККО ОК В о. ОК - ОО ЗОШ ЗК С що М МО АВ 7 згзітчомих М ОКО хх АХ З ХА ХУ М МО КК ОК Я ГеклітиМи Ох Х ЗК МК СХОЖА: ВИКО КК У ММ МКК М МОЖ х ОО о У в В ОККО хх СХ ОВ ХК М М ККУ ПОН КК КОКО БУ ЗКУ ОЗ ОХ КОН НК КО Е ОКХ М ЗК ОК І В МОВ о в
: о. У МК о. ОВ ОХ а ЕК ЕКО З : МО Б ОХ МО ОО ШЕ ЗОВ Пе М ВО ша С Ме М ВО ВОМ МНН о в у ЕОМ ОКО обо км, с. Й КК В юю юеФф см мн пов Оу М ЕХ Б ОК ОО МО КВК МК В-клі 5 о о ОО МОХ ІЕБОЄ ОО КК КАЛ г Б ОКО ОО ЗМО В ОН ВХ ОО ВОМ КК З КЕ Хе Я Я ОН У ПКИКНМК Кн КК АК Я У ОХ х п и М ОХ ; : о. п І ОХ В п ВЕ ОО с ВО ен о о ОВ о У М СО М ОО ОКО Б и ВВ Кн в ОХ ММ ОВО КЕ МУ о
Фіг. 6285
Ксенографт Віаб п вк. ш / Е | / / Е 7 і сн жек низ. воачин, аз ШКИК г, І зане З ТОВ, без ШКПК і 507 К, Рі зеннж ей баз. дозчин, МЕЛЕ . у й ! аінн й тов, МКПК ї : і Ї : Що р І
0. а ник з Кенія ї Коко є Я ссофв обобвовоооо В ооодо ов п уко ен ІЗ 5 з НЕ ше: с: ШИ о ії 7 День до де 0,5 мг/кг внта-СО20/СО30 у мишей ТКІН
Фіг. 63 ех 010012 мам те ЕжЕ А ше ЩО "ЕЕ о | Ї 7 з 8 5 її З і Мо « осі Ш о Гоа: Щи ї Ши нн ПНО ни ИН 18 19 їй 16
Фіг. 64А я ще , жуще що як й й 7 Б "и - Вів СОго ТОВ ж «м й че ДІА Я ритунсимаб Е зо ; ФО ЇЇ я Що о , - в Ж то . т. КЕ Її гЗ ; нене вен мо п нн В 15; ШЕ м НИ 0303 000 зо000 100000 НЕЛВА
Фіг. АВ 790 о 8 / Кк ЕІ Ї сн зе Маютв з СО2О ТОВ о / КЕ Яке 50-14 СО2О ТОВ ж що і , Я че ОСІ ут є СО2О ТОВ до і У Ще МВТ-В я. ритукснмаб Зо Їй Ще З я ритуксямаб З 20: і шкі ен ОСАДУ ж ритуксимає со Мах: дона и КАК оо ж ад ЧИ в -е о ШУ Мк свити почи ах ло я з "да? о 0 1 10 що Зою нглмгі
Фіг. 640
700ч ВО є о що вона, Й й що ; в Незаблокований антиген ще і.
4 СО20, виявлений за допомогою Фо х анти-СО20-ФЕ ве й сь 005 У С У Мав! з 0, Зоо У 8 є КО ! з -, а ОД рої оо о в 1 то щЮ Ритуксан САМА (мкг/мл)
Фіг. 640 90 я ЖК ов ; Ф ТОВ, без В-ОАМА Мо Й ш ТОВ мкг/мл К-ОАМА Е 504 у А ТОВаБО мкг/мл Е-ОАМА У Зо ві ОЗ ТОВж250 мкг/мл В-ЮВАМА
:
4. ш ША, МО 04-х -0 0 1 ст то 0004000 10000 СО2О ТОВ (нг/мл)
Фіг. 65А
Е де й п. й «Ве донор ТОВ Е и «ь донорй! ТОВ т бах Б ам і е «ШЕ донорб» ТОВ зд м, й же у як пк ок Як донорйю ТОВ Я Дех КОКО вв 5 Ко З Тк з ван о а "а с є ПД і Не но ОО тд витявіпе(винми
Фіг. 6585 Влилітини У крові В-кнітини у селезінці в ; ж но « ЗБ й ШЕ Пиши миня ж зо» . пононннноконнння М, х роя т т | , с ЩЕ В І: шко Е І: о 5 Є 5 ги 5 тв за : З У в. З : ПИ ВИХ ник аа - К Ки ай Кс я во «о ой щі є
В.кпітини у крові клітинна у селезінці ф зе | зв реч й ш чо 1 зро - Х я Ж Е. жа "«КБК ВЕК ЕК ККНККЕКВКНЕ. м че ие - - 824 сосооесогосогю во З З м а, є ! ж «г
ВЗ . ЕТ Шк ши и , : в « : х3: -- ж ; й : і «В К-Я я | ді «ЕЕ І а е я т г ей щі їх й я ко Кс «Й
Фіг. 66
; й Я Перед дозуванням. Число ВЛ-клітин у крові же День? Винна Тканини СМ Теквіхвна СВ жк и ОХ Я
Б. і : шк Н - ши: | 5 583 зве в я ві ЩО й 5 и за п Х Ян оо : ЖЕ ЖК : хх у КЕ 7 змня З Як З ми ше ши ма її як є я є ши : як ше й че а та за ща за ча ча ча
Фіг. 67А вк ст Мисло В/И-клітин у тканині наДень 7 ве спаТ Я бпітини кевезінка Підщяезенні ВИ Бривові ЛВ а 85 Бо і В я Щі ї - щ ши ще шия ще а. її я о о я 5 іш хх ; ще З З ЕК ЗВ хх Я УЗ І ВСУ ; З : м з шк ше. Е І. шко ШЕ . ЕК КЗ ще З ях Е: я і КОХ Я. ! З БК я КЗ ЗІ БІЯ чи з ча
Фіг. 678 шт о смт Вихідне число ЕУТ-клітин у тканині що сорат ВО бокпітеми Селезінка Підделенні ЛВ. Брохові ЛВ йде ж 3 ве шк ї з - Б ак | Ж я 5 Кі. 5 | о шо в 3 В В бо 5 Ж ж 5
КК. З 5 ще 5 ща ЩЕ. ХУ 5 Й Дао В ув осося сов ооо гу БАБУ СК КК х ле» о. пу Мей «55 в 3808 че чям зва чай
Фіг. 670 с | Підщелепні ЛВ елезнка (попередній контроль) (попередній контроль) во 7о ж шк со тої ша совт 2 БО В-клетки 2 504 б й с і - 404 о 404 ш- 8. 304 в. ших - 0 Ї і зам Я Е ех що яке Ре ! Б ке СОІДКТСОАНТ В-клітини СОМАТ СОВКТ. В-клітини
Фіг. 670 тварице 2001 соатовія виг) спооо тов г меж) но Тварина 3993 - Твяричи «ПОЗ ША ЖЕ 000 ек. ВШ» живі: іш ; ньо: я З ; Еч з, п КА я " ро чн я аж Ся куртка Р. ! кв ще лк ч ож ФЕМ джнижна Н Бо "ж, ШЕ кое. і ме їз. й і ак, у | З | Кз беж Е ! Г що: й вк, Х, зо 5 ; - і Я я о сяк х ками ша х- в хх х ЩЕ | ; ЕН Ко Ї є Кен, х і » х | і ТЯ - 3 Ма» : у од о 7 У Й х Чу є бведодатю, ШЕ Я ше й ї шк т де саич НН - ! нс и и и ми вот вом м о об ж б М ; ни и и и и и часідн) Часів сто тов мкг) сом тові алко Ез І Тварина 4592 жк Таврина БО с ес митними ан ин нина г сову о ксенону ЖК х вче | в я М. жорен те Б вас | й «ее ай ТК СО Тарини я "є Ши щі , ї їх їх Ше ічиквйна ж ія - ! В сжсооютвіжи КО й й Е шк п о ї. ж Е ТЕ в ШЕ 5 ? ні ї , може Ваня г ! г. зві і й к х Яве г: З гей Е ЕЕ ЕН Х Її гу ря х й і " х й х щ -ї г 2 7 бе Мшья ше о но ЗИ фо Феї ! " ? і ха ях, Стеж. и о Усе вни ов В Ви ИМЕМ ВИ Л гЗ ; Її», ПОМ с зх м ВИН Є 6 дон он п с п п С КО Е и ново ж я ж и м т Часідні Й Чак ідн)
Фіг. ЗА
Серодне сні са КД мя ОО ненні вно о ний вн о иа - МО. ТО АК УА УК КК АК КК КАХ ук нт Кт Е 1 Деньо-т Сі є 17 мп/деньйт ! совок я я ї : - своем ОЇ В їх В вв я чі й | Мк: зо ї м Н З к- Я ге Но ше щі те ши ще Ше | Е, День21-»8 Сі «бмлідвньмг ко А она кину АкА АК КАК ААК о Кук й чо Х й плато до укаркаю щ ! лили ни ли п п п В а у з гЗ: - Час іні) час пі А вндов Ж А А
Фіг. 56883 с Око ОО хесефбююе ФУ КОКО А ОК КК уоіне фаз, Ввозчим
А о. о о. в сення СО ТОВ, 0.5 мік Б Б . ОЗ сеофюнн ВН ЕІЯ, 1О вве зерня ОО ТОВ ж анти РОЯЛ ж? ши оба. фея пон пн ці жов нені я - - Ні Експресія РІЗЦЯ -- і ! і ї 2 Н на клітанах А2О-НІСЮВО не. Ї Я. 7 Ї ро ня ди ї Я : : те | | щі їй : Й в Ка Ж: і ІЙ й й : ШЕ 7 Ж ся ШЕ й и ря ж н. 7 ві | Пяток, що Н ЗЕ і ї У бдннняннннянннМИНИ НН ПИутнтнененнннрийх де і 5 М а що й щі 5 ше. ії Ж с з день н- че шИ: ЩО д?о/діє чк зе не « не ТЕеМОМЕ о. вала
Фіг. 69А-69655
Зв'язування з клітинами СЮВ'Ж 5000 в ОТАК ко 4000 я а 10о74005с о м жо 1б7звЕам - 3000 /4 Б Я ще Е Я 9 2000- Я 5 й О 1000 ТУ, З ще ре
0.1 1 10 100 ч000 ню ЕСКНЯ ТОВ (нг/мл Зв'язування; ЗВЕЯ із СНІ уз» 40
Фіг. 70 Цільове знищення кпітин (МЗС) А Донор 1 в Донор 2 З « с. о зБРИСВтяа же жо ж юн Ж ж уже Ж | Ж ж зано л, ж залавекм я в а зотавкаи й Я г й , м | Мені Я 7 в 9 йо осн Ж і зі ' зе їб5 00 гЙ 1 зе 8Ю 003000 ВЕН ТОВінимМ ЕСЕНЯ ТОВ (німу яко нсво ЗТ СМТ: 363 р звтюнті м: 333 вм НОТ ОБУ; па ОТАК; па зазна ле: ЗУБ в зала: 73 ви Ефекторні клітини: счиуені пюдо СОВЄ ЦСНТ ув» ЗВЕАл » 4005 лен мішені Мор Час: 48 годи»
Фіг. 71д-718 дктивація Т-клітин Донор 1, СОДдБВе 6 СВ) КЕ І : ш Ваня В Ж що й а тебе во Я 00000 ж мап іі . ле І ї -к уд и е ! сон нич С, я ній й шк ві 3 за як оо РеВНОЛОВ (ном) Акрпавоція Тк: поза їй і нн тощо. спе» СН уд зе Вам ? 40ООЕ Мазі ок: ЗА подиня
Фіг. 72А Активація Т-клітин Денов З, СО1ТО7а» (35 СОвю) що ет» ЩО звтШентх КУ ; рам в таке Го зо Е з зайве Ж | Е що 30 Е як у Кок Е дінннтрнннннртнтнннетренннннн ва 1 10 ча 805 ен ТОВ (нм Бфекторні тими: очищені люде СО Активація Тут: Киітиннміовні: МО ВЗ цОНТі ле зе ЗВЕЯ Уі » 4005с це за години
Фіг. 728
Дктивація Т-кпітин Денов є, СО 6 СВ за й . в бинт ха т а ри в | ев а ЗБКЗВКам вв Ден х
ГНЕ. вс є й В ї» «кни ко Ку особ ох тн ве 4 1 КК че ЗО ВЕКНОТОВ ін) Бфрвхлорні иіеин: зчнені вию. СОЯ» Активація Т-лнин: винна МОХ МСНТі мое ЗВ » ОВ ас: За години
Фіг. 720 дктивація Т-клітин донев, ССО Тає п Са щі ш НОВ, Ку і. а зевниоБ. З з - зам. х ї я Ши ї- 48. я ГІ А: і іх й з - 8 Я че зво БЕН ВЕН ТОВ інгмл октерні кажтння: семан мюде СО ик зу. я хх АХ хтиваців Тіни Хввничвівині КАРІ ЗСНТі мае ЗНО У » 4035 мак: ОЯ години
Фіг. 720
НК Ж ж Нибловаої заа8ч Її « вилов зквиз а / я З 285, У ТОВ Я нка ! Я ! ще: 2 » Везуввавьна ЗІВКАТ де Ж сСобзплено б зи каш Ко ; | і З фрфоююютююютьй соснові ння же. 4 ча че че ном МНее ТОВ дні
Фіг. 73 дфінність НЕВО | Пропіферація Ка ін) 7 зо Ех АК ша и и во ся : - х и 1 40 Бівапант. ій ОБ я в СЮ З о Ши ї В. ; і оз зас кількості (ЯМ) АВ(вбо Ко), миглав с АК Во й хе зд а 50 і ШЕ Же ух: ЕК х ЩІ ши є 20 немов за ос золою тв, ТМ» жаб НЕК Бе СНО боб ЛЕ Ав
Фіг. 74А-74С
ХОМ У ММ М т ен зв КЗ Кз з Ж Ще Ж пи а | іс ! і є й Н в ще і і Мега ТОВАЄК ТЯ мовам оз МУ ММ : Б : і ето ок небхл к 178 КМ ! У «о щ і нев ТВ ОК ЛеНЮА я ; КУ є : КУ Мннтттеттоєкоттооуоотетоостсттттососеттотоовтогосоттосеотестостччноної
У. Р й Я чо ск ще З ЖЕ - Ні ж Ей ї ее Е кс М і З і х а т овоч чин Дочнкннкннннннх ки І ЕЕ ШЕ ге ВЕК ї 8 не нео ай си СЯ я НЕВБЗУТОВ (нелят
Фіг. 75 й В хо щі плече (Біасоге) М нн ВНЗ | : шо ОО ОА ово КН КОЖ, кі. ще ЕЕ М. я Є : пу пЖУ ОК З ХХ й еВ МЕМ ММА МО ен дуйнка венбраня не зання інв в ніванання знгланоня у ях : їх ЗМО ОН З бр : ВАДОоМОН, Кк: МХНЕНІ ! (Біде) , ЗвЕЯчи / 4005 зна ам уж ЗВ Бик З КОКО. Аа «2 о ех роя ИН нн ТТ ЧУ ВИНИ й МВ ЗБ ду Овни ж и ж ЗВОБИШННЯ я іх сані ЩЕ т с тий Ж АБ пОя Вон вен о ех о МК Кн А но НК й г СО п - шк ік жи Б ох УНН Н . 5 о, що "ввузлннеь специфічна. засторовується а якості КК о ідвитифіктора ій мо захнтманості у У ху МІ «БЖ їж н. 00 бод 154:
Фіг. 76А-768
7 во СК во / Б во 405-ТОВ о -
з К. 3 ЧА сне ен, Й ТСе-тОов по ЕД З 30 т ТОВ неомл
Фіг. 76С Мане. знишення ЗКИКЗ 4299 - Ел й а 405-3ВЕМІ "ши й аю . «054005 нище 2 204-ЗВЕМІ Е шо | -? те й т збаосде Ку н Ф Уа ВЕУ ї ї І « УА я и ще ! ж й чк М Х КУ Сей «ек Я в і «й Кй й ж К- А ле жи ес и
Фіг. 77 БВА що Знищення ЗКЕНО Знищення МОСК
10. -к зво Ж а о Ж в г. я ш 5 шт щ їОю вро Я ю. з с й ш Ей й г я й ' | ї ЩІ ш щі !
01. в ен 0. ща 9 г "
щи. а | ох щи ЕД АД НН ЗА ЗА ЗА ЗА пон ша и и «де за нш ж о ох» «З Се 702 405 В но а п Й зх з Бисоковфннний Низековофінний Високовфінний /Мезькогфінний СО (ЗВЕЯ ОЗ Осо СОЗ(ЗВЕЯТ СОозЗанво Фіг 78 405 са 7 зрив щ -
за . го | о р Ще « ШКВНЗ АБ НМаВЕ - БКИДІ Я05 4005е зо ; я КВН 805 ЗВеймі 5 іх Я я ВКВНЗ4ОБ зве шк а й шк ше. й шк й види Н чо 00нюоб ие вк се и «ай ЖХому. (мими) 4 - Кому. (имжт 703 ові « ВКАВІ ОБОВ . » ЗКВЯЗ ОБ Звейуз із й пк -х а фазою чо в 7 Конц. пила
Фіг. 79 ча Знищення ЗК і сноок НЕК Знищення МОСКУ імнязье. НЕК 1 Фе ЕсСеь МОСК? Ебь, ЗКВНЗ пи с о М ОО ОВ ОН : й Мо п ТУЯ НК ще У 1006. В. е нин нин нн що - ж КлЕЯ ; : пе 5 Оса ІЯ і 45 З 2
Ю . ев ому мо 5 с З в Бо : ВО І Во МІ ЗЕ зни шишши ск яю зо щі я Бе и щих с з в і а. шк. Ш » Фе Я ннняжннююколтучннтт ун чинники Конан ння мин Варення Різака фінний созіаеям созснюве
Фіг. 80
ПН. . с с ан ОО 0. 4 : я Ди ше а шшш ШИ ши ше з ши ше ше шк ше ве и вх ЕНН НО НН НС зе но нн нн ан ВОК нен вия н о наннни зн ооо я кн ВО зай --- вв За дз і еще: ше ше шим чи наш саке ше: я и ШИ ше ЕТО о СД У А КИ о А зе ще х й ж КЯ Кратність візниці « Порівняно з ДТ 405 пе нг, нед ВКА ВК ію МОВЕКХ Кч Б ав г мі я КК ЕС ми ч ВЖК т го Е ж ки : уз р ! и й Ан сн и, нн а м З В М КД Кратн. ДТ 40)
Фіг. 81
405-ДТ пов Уя на х5 зач х МЕТ НН о МОКТВМОХУ «| кох ЗАНОВО АХХ Щ ю БМВВАВАЮВАЮ ; які ша | Я і КЕ: й щи в 1 х во Вл пев Моз с я : ск й ! те Її м й Х ої х 2 х 4 я ще Я 0 г я Ї В ; Ка я Е! ї сдучуєя селу хі К К ке ЕК, пи НА р. я, ме ши ше і пли ШИ кс ї ІМ жене не вали ке ва: в « що шик ОС о М як ЗХФ аю а і М ; Кому. фнгйкий Ж ю Кома (не С Кона. чаті во УТО НЯ ОБ м но ТОВ А я МОБ МИ і: ще як 5 КВИЗ МИС ж Ж 1 Я 5 х ї щ З жи ї х МОБТВНОБМ т ж МОГБУ ВПБ УОВА ще я х ВКННІЯОВ ВКМ Е те З ж ВЕ ЗУНР ОвА Воя Ж й 5 є і В без і ? . хх 5 з х 5 у й о. в ЕІ т ки ї Я же Ж в фев вно ке їв У З ЯКО Зо слоуне шо їв же ах з фа 88 Я 5 Хо» Зою» ож Врни, ІНнелмя У Коні. птн як Ол Мен а
Фіг. 82 -- в вх; З Й ж Пльки трастузуюай ух : нак Е в ї ч я ВДОВИ уки и ШИ У що Трастузутає і
КЕ. і я ОКОНИХЕК КТ Кука р їх зе ними ОБ 5 З РО ВНІЯУІ з ПІДЗМюкох 8 В й й ; | ! Е Ії І о. ш ще Ж... ЕВ Ши шк пен не В ша , Ше ше зма зн І ве ве ' зва | вої т 19 Яцкавантна вокосваціфічня НЕБІ паж Трастузутий гикеи
Фіг. 83 дюслійни Й і . Й ств бвовуються ще КОН о вах" ве БАС" ДОМЕН плен" бе че зо Грн ка е З ! Пенн зи і : ї ях и З ЗОМ КК ЗИ АН С НИ ЕС Я ЕД вка аючанють сс ВВ НИВИ НО ЗИ НИ ШЕ ЕЕ ши СОН ж І С ШИ 000 ну УК й ч х у ж Х о Я. ши ни и с НН НН НЕ ря жк ОН о Мизакеаютенть ж В нн до З хе З щі ОБ Ов и ЗНЯ влям КЗ 5 і; ; ІЙ М 5 зв ї Я зо ВВЕОТВ В ям З дер я унляхужжесює нь Кетюх КОЖ єсьКючкк цик зни клкАкх хво оолн бі 4 0 збо нООлеюо ся нега Ав (і
Фіг. 84 б плече 0000000 МоновюдодД о - ї я очну Гіопктивність її п їнмМ, Бізсоге) у мишаче За 35 Б ВДВ МС му знізоване ЗПС пе ен и В ПМ туманізоване ЧОСБС 61111111 людояв має Пе я ші й «чо ХХ с КО я с
Фіг. 85 лою МК гай Е Фе ДЕБОСІ (тпроа БААРВ во | ший Фо МБЗРІЯ пірогаї ЛАРО) НІ вон й ЩО ТОХОСН (пов АГАР)
ЩЕ . а ЗООСИ воді льАу і ав й Г ; І гЗ : - Ж щу і- З З і знане ех нене НЕ ШИ Ж. ж ше як я ле; ВИНОМ ЗИ: "з мМ о Е 0 300 зо НЕНОТОВ (нг/мл
Фіг. 86 а в св. | ве УК МУКУ Е ї : : ШИ ж сов» спваєнах В яю г К гу -- Кобея 5 скхкуркю а зво бзгзаяах ЗИ во нер с - шо День | - Її ' ни Ср ТЕМНЕ Шеешжнии 0 НЕМОВ
Фіг. 87А-8783 5В9
А в й . Баз.
раз. пожо джну шк : і У розчин ОБ ЯСНО -о розчині 405-534 рр опе вотюотуднннсеси ення Ж й : ж . й і КИТ. 8 с Еосонина Бе Ж ГУ ш- ЩЕ а ! : | | Ї; Аж Ї ке І. т Б ШИК саке Її ШЕ М ом Е р ши у: па жи нин. 8 В па РУ Ко Баш возчані ДОН ЕС ОУН Що ; жк БУ : й и ВУХО В |: Й Ак ВЕ ЗЕ Б І зано Ме Кс Е: отри | йон, 2 в Й Дякь» Фіг, вад-888 ! Шк я Нана ОО ж « НейловловтА я ав КЕ. же ее Нештоваввутод в ; вв ща пен пс КАН й Коко соововвовос по 001 04 1 48 чі0а ча0а
Не. ТОВ (ними) Ефекторні кпітини: Т-кпітини СОВЯ Клітини-мйрені: ЗК ЕН ж З Мас 4 години
Фіг. 89 д ПОНІ ув. ЗЕ Б в фреенимх» й Я у м з ав Ж щі й вовк Е й ДЕН Ві ком й й ЗнеВкух віх жук НЕВЕТЮВ нс В Род ув. ЗВЕТО ув. КОВО с ВЕЗЯ че. ЗВКЯс У МНОБЮ і: ет в кава ко за В ОБВеМ Ж зм ж х адряах йо КВ 0 ЗБК : ий й з вик «й й з дек ще у й во: 5 КЕ ак й й ВОВНИ: ВХ міг ї жо ЗНАВ: КВ сію ЕК» ЕЕ: ВО може Е: панни и ЯК ЗНО сек «Я очеооодр асо особова вар ков ЗВЕЛИ: ОХ міма Кох: ми: ла М МИ В КЕ ВУ забавами а ві 3 щю ро МО ВИ ЗИ В СЯ
Фіг. З30А-90С А зв'язування з людськими і хвітинама СВ ЗБООз ; по ще ШЕ ж «Вбае ЕР: ЕССаЙ й джу : Е - ДЖЕ: т й щі о Й ЗО ще о Хот ка до Кен МУ АААКХ і та зе зош за ага ОВ ей в Активаців кітни СОВ / Оп шив хх Х з Й 000 вва а З ЗЕ, з ОБ - ЖК Ку / Ух 4 ї жи В Я НОВ ї 10 5 НОТ (ем
Фіг. 914-918 д Зв'язуюимня СОУ овчини СОВЇ в Зв'язування Не (ККЗ) о ше Вуж а Ж зжхенях , зе рай дим зі К-я уко ї яко я ; 4 З жу й Її 5; г вір я му «ко й план ше ка й г ях ; хо АЙ 5 У веВй ай пен з о зе о з ню 300 за ме ко Не ТОВ ів МТА інтра Є Цільове зназщення в Активація Тк і: пеню т | здох й ме фтевннно вже я Ме сені важно и Х, Б й й вок 5 за ра М я ; мя Х ча ї дз ними 5 З уз х у й ДОХ ки Її кі «о і . І ка й ча ен Е ОК ща : ой, у го ун лин пиши ж й заюощи об ве яю закрале вм бЯее Нет? ТОВ інт Міна ТЕ фест)
Фіг. 932А-9320 ! І що Аитиваців ТклітиносСс- 5 двоптоз і под: да до. Ффой ес ГІ яв; М. сдедютнннов БЕЗ НА КИТОВУ сл | ра - ща зі Ге4 Бісія ад Кочце ВОї Би ШИ як в п а: ка: ШИ БЕ й , тю / Ї ов зл Ка Ко сова ГЕН нен НН ФО рекореовтьою Мі Ж. Фін мЕНУ КОР ЗБ од В БЮ пл Е ек Й МЕКОТОВ нави В У вк | в НЕВО-ОВ ними се тох п вх і | : в кзоцитоз грану! З | де дя Е і, у Ж а | я ДИВ Е : . р й Вквво МКК ЕЕ - : ік З ЗЕ зо. Мвт як Ж с : Ж ЗВИК з аксихк СОЗ сою ух 05 ; ж Е т е о би ку шт яв. в аг яз мя «КН нЕдотов Й 1 о. ЕНЕТОВ яп - Зх ї Сеат Кр жо МенеміякниЗ ОККО : 5 за 15 Тризон мо ее Що цитотоксичність Кая я Ї НМю: ж їх ЕХ що непо й тусеч» ВІВ 8 жо о. г що і в комин: о и окон з Уанкве ! й 5 й Е ре М НИ вх Бо ж іє Я Е 3 ід я ЗтЗажт я зв Зоб нят - МНЕНОМТОВ Фе кагвтоВ м ах м од ові і б о пофектори ЯКИХ; жов їх я ЗЕВох їні мішені (ЗКЯКУ; ОО НЕНОТОВ нена
Фіг. 9330-93
Активація Тека А Ота Цитотоцичноть Моя ях Ку я ах З Ве : " нн и 5 обриси Фа хз» ши Ж. я» м ЕС Ясен В Х ж я дове ЕК - хх й 5 ВК ж в» Кй кі О шк й з рі и | З ва ж ве Са: зни в 5 в й КЕ Ж Ж її о же и ди Ж. ж х и ння Вояж КУ ще ДА т ї щі» ме КЗ Ж щу й а Й
5. г. си: й и пи ши. є сту с З у. З о. од Я я й З я й один . сек де шк 7 т ффукоко ся ей Й З, кютосой шик ооо З шен М ооествеєчюю чик в ОО 54 4 З зви м Я Ся В ОКю ЯК ОА ООДе З Ме НЕНОЮТОВ фени) НЕНЕТОВ (ном НЕНЕТОВ (нем в Цитотекснчність дрктивація Т-клітив ва ; ню га Ж ва : дяка КЕ дае Я не винні ее : Б Е дя К -к В " і Ї соожах й І ї де в не осв 5 і 2 й - Я с із го, ; ї Ка І ж Й днк ЕЕ Б У у ин ник З ; 5 й в ОКО жйм ря З що пе ; ; 8 : уфрсуесу " в со ОЧНА Ше ва тт о ото 5 квт пек не НЕВОТОВ неви
Фіг. 34А-94835 ШЕ клини С. чіт ги тет тку В в о я ОККО ток ж и нЕВЕТОВ ШЕ 78600030 ом ; х їі рі з з сі : І ши ши ше з й ше Не о г носка На канон : Тонке І ок як : І пеКУерикь ЖЕНЯ З до роли Вериютчі БАтННН ! Тенжкфруючи фани; нн Керуюка баня : с М ВН їі ве: НН а В С и ЕЕ ДЕ
: . їх Й Н НИ | Н зі : НЕ рові р: ро з Бе « ех в оопоотедтенсєдювессовнендустнсної є со ем мн месосонникя о Я х ж А НН Я М ке ЗІННСЗ ме сей ож ок ж Шк. ВплЖаЕ РАНОК ВНУ СЕВЕ ВТНЗ ; задніми ВА: в РВЕ Є
2.3 В ки дк г ага | х 1 и це у ВЕК с шк шини ЕВ т Е я г Кз ! з у дя 4 ду й тов вв її й а х 4 5 В КЕ: х г: в В де ди А ле ОДВБКВВЗНЕВО ТОВ З ха СФОВЕНЕНОТВ З -а- СОвУВКВИЗ Я зве ПОВ
Фіг. З5А-95С
А Б жна Не ЇМ «в, якшна С зе ни «бе, виь Ж вв МОН Ж вв си вка ще ее ЛИШЕ Бі ШИ ШИ; шо ТИ и ши я вах ВОВТЬ їх ге ку збути як о не оо ИН як М МИ Он зоба яю в Е НЕВУТОВ яви НЕОН ними З к Ж ва 3. зонтннх Мк Зианетість НЕКУ За Б їн вквяз ит пн ик я щі ката Кк ше ся ше: т ; М І, ш ши ше ше же
Е.Ф Ж дова ОКО не З на шо с ЩИХ БО я 3 Гек на Я др я зи нн ва її І Не МЕНЕ ТОВ вими
Фіг. 96А-96Е А лов чутно Чия. че во чу фе акано мопс ФК - Б тт ссфновлню мими 003000 Ко ШК зеЯіж о крия жвми 000. х «о у ши 2 яфе МНОСКОІ шопозав. 04 ж - 28 ей 5 зе МВИВЯ Мопозвн. ЯЗ « 5 ща ба сь пожиі /2 . з: й ово воол 1 юною НЕН-ТОВ ней в з Батьків. БТЯТЯ М с я РОМ стін. ВІЯМИ ТО зутниеіють й НЕНФТОВ чутвивість бе у Ж ді все М Ж ем зан аБн мМ з зо сх з: Вих п ЕЕ ет ТОМИ (мил) НЕКО-ТОВ (немл)
Фіг. 97А-97С
Й. нн КВ ОВ о сс З с М М г її ВО ус с
Й.» її ВО зе 5 І МО 55555555, В В ССС її ус 55555 В ОККО С ОХ КЕКВ ОМ А М А М М М М КОМ о ЇЇ С ВХ С ус ос СИосСсСсСсСсСс,КкшКоеоОоСМК,ЖЙФжФоо.СС..ссМССС ях с
С
С.» п 5555,5,, ОО я у я ОО я і ЕС в І ЦО її ЕЕ С с » С с ї З(ЗЦГ: КМУ З Д З-Д ХЬ С
Фіг. 98 Й ев зововннних сек кре мека : ; ; н ще, о. пуквини дае групи обро жойбох уза Ви, ВМКТЕОЧ, зх хою уки. об. ПУХЛИН Для ВОНТрОальн руки без ЯКИК МКК КН ОКУ КО З у й с ледми 4 й Ба п. я в овен іі МЕТА Днаха. змен КОТ р ЕК ПО В І ПО Сокоаоя - кави кх ев ВЕ В ЕЕ В МОНО о як м Е ї Й КМ ко Ж КК У щи і ; : : Як | Е ! : г Ж а Н ї : : і : ї ї Й ї : : : ша : ї ї ї Ж ї Ж ме х : Її Її : Н ї щщк В Н 1 Ї : ї ще ж а Еш : : З : 7 х З ЕЕ 3 х 5 Н 4 я : їі зако Вб ше я і Я Е у. : ше М НИ те ! - ї щу є "іюшх і ек КК ї ГТ р З ї Ж: Н можем ш її ЩЕ: Е я ШК, : ЕН: ї Ка З К 5 ї х У кх. кв х се я ї оз ЗК Ма ОО г ей ї КЗ Й : у Ж ж 5 ЯКО їх ов ї ох ї БОКИ ї х и ; и Ки З х. її: їх У Ех з її Ку а НЕ: т; й ТО жо ак; і За З оди ії ЕН, їх: СПЕ: вай М кит ЕК кет с їй 12 У : : ше: Уа їх ооЖомекех й КК с жк В ЛИ; іон Б їж Як Я осв кока кмкн Х кож В ОК жа НЯ ЗИ; Н з з кашка нн о и КК ооо ох : Е Зоо жо в Ж з ж тя в че я я ж ж Я В ветпеюла ня золю Кох : Ко і : ; Ши | хе жав: пу мк 1 ВЕкревии 5 - ми 0 собчетеве жантр, ДІ Кк СМ гхухуххх КеМИЯ см Є З о ш я ї Я ІМК, КОМ че І З ке че. Ж і Її З З : а інв оо г ХЕ ж Х Хв й ке ся й Вже Її ден Х а я я ха ях й ; Я А. й ча зе «ДЕК усу фу руни хх Х со 5 де брквзаев Ж лох Н : З «р М нення МЕБНН М, -ї ен и у м ПИШНІ в ШИН с а й: ше Ко ше ик ра у СК Ка : г КК КИ Єш ау ОКж 5 СЛьсше ек І Б х ХО ММ : у ох ом ск зве В нний ія 33 Кз БЕ Ма тк їх як З удкючнкннвоввня Др ана крови й фено мох х З ЩЕ У -ХЕ КЗ а Дезекле норов Е вас пуд Мне КО ми шоком х вен мий, сурепоранлече том ооо ох вн 5 я Ба я їй х в йо й й Й " м В о о в З ЗВ о и ну ва. ке ДМ ин Ко ОМ ВО ОВ В ОО : ває 5 НЕЮ У варом І ОЗ ох Я х Х Ой І й а маш а у ше й б ша ТЖ її ї ТО ОтТОХ : ККУ ї ОА Фо: КЕНЕ : МАЯ с 5 Є ; ї ТЕ, і аю, с З пов м 2: : Ії 7 Ж: ех : и : Й р ї їй Кг: й ГопЖ ж Ж ок ДК : ТК Ї БОНН ї пох ї Ух Де ї ЗЕ дю І код : У кг . ї ї ОВ в ши и ши ск нн ї ЗЕ 1 ЕЕ - ї ой На я ау 7: ЕК : х «В З БО ИЙ Е КИШКУ 5 РОК де ї Ж: в о НИК я КІ Ко 2005 ТК В : РОМ ся ее Е Ї х ї Е Ек око. ї ох зво ЖК - З МОЖ Е Кук Кк оку Кк ; ВЕ ж жі х м мех кит КАЙНАДЕЯ З ОО Ко ово, ОЙ х МО их і ЕЕ Ку БЕ ї Кому ТОВ ІТ я ОН : У ме 5 М РИНКУ 7 ІЗ х МИ І ща Ей ми З Ж ом Кк. У еЗ и (о х ВНЗ : си ГО яті х Ж: з Ж ЕІ ЖЕ жи її Є 7 УК Ї СХ Ян Ух кі щи - ї х Ж ї ОКА хв С г Он : в: ЗАНИНИ и Те : х х їй З : я я Н х Її й ве й пен нин нн Дена День
'.
Фіг. З9А-990
Окрема миша чан Дпрокс. об. пухлини для пупи обробки заонне Окрема миша, виключ. -жозне Дпроко, об. пухлини для контр. групи А Без МКК 0 Без МКК Ж о /везмкок Мкик(з) МКК) -- Меоброби. СМНЕНОТОВ, с розчин Бвав. розчин ж 0802ЗМ КОНТРО В ча и в нн ми пон т рон Ж АЙ ж г в і ОД ШИ не ОА ше ЗЕ: ш о Бони "| ав Є се І. й Ой Е 8 ж мн перекрито ай - В укр са поннння пив заміни вені с Ф ж юс ю ю 5 "ше У НЕ НК ВИ: В: М НИ ШУ День
Фіг. 100д-1008 6оо у Пюде. З «оо У Такпітини а ; о Ї, Ж о / ств ри Й дит тагітини ОО щи, вашіс з 10 10 1000 109000 Ан-ло до СОЗ (вгімл) 50005 ЕнвА; 8 4000 Тачтани 23 3000- о І Е 2000- и щ- і світа в 1000 з р Т-клітини о . щи коор У зма МНН ' чо 109 1000 10000 Ан-по до СО3 (нем)
Фіг. 101А-1018 і: | Люк. ме ще Таклігвни: ЕСке 8.4 гм че 8о « ії « б ТЕ Там: ЕС 4 нем - 80 ЕЗ й і : 294 Фе Е у спон ЗМ ШИ З що Тлітини б одої о0ї 01040100 400 1000 ПСИ ГАЮ ТОВ (нгімл) ще МЮ Вайнс й : Тавітина: Се 10 ними су 80 Ма Е ; Т.кпізина Свв 15 немл бо . Е 40 Кк ЕЗ ї її х фея ск кит доменний з їн а нн Люда. Е ок слини Т-клітин а 001 001 0 З 19 а 000 2с1Нар5лпідога ТОВ (ними)
Фіг. 102А-1028 вв ю вв пи ил ооо я . Баз. розчин кі НЕБО-ТОВ : й ще й КІ х «б з г : ху -Е й ков УВК пон х Шк Кв я Гей А а Ж ке с ши я С НН ЕЕ щк Ж и З ях ок з Кл м 7 УЖ т до й ! Са НИ ж Ж ДЯ й і Ко Жов те й :
у я. я - 3 я й я я я З З з - жи . з шо пет. й Ж КЗ га 2. «Ж : у и ІА Аа - ков я Х Му ре як ою же лкоово те с фо ж ВВ ек ле тоне же ЖЕК пов жі й Тк ї КУ й рек В х ша А ! ке и 5 це як Ге й ВОСК я й Я Я ча х Ще ше ня м ня и Ж щих й щі по х
Б.Я . ек ЯК Сак Ж КІ -2 Ре ще я ! в Я І г і с Я 5 еч й 2 Б КІ день
Фіг. 103
ОО ий я Ка ЩО осн ї ква» ий ше и ЗБЕ ж ГА " «в г 40004 у "ИЩИЩ и со 000 й Ф 20005 ли я і 78 чо ню нин МУРОН.ТОВ (нг/мл)
Фіг. 104 жк 1004 обов но. | і о НТ ше ки у " ж що ча 8 во ли к ча Я і м с т замі Я во ої 00040010 000 1000 ГУРОМ.ТОВ (нг/мл) НЕШСНТІ. У 9.5 пд НС а Я в нео в п
Фіг. 105 ср Бора срака сь СО) й Ши НН іа ї Ш пн нн р КИ кн: зам ЕІ | Во ПН а З Ку на в : Ж з ни КЕ о ан Ж Сава А я з : я І ' й в Й Я зак х Ех Я зо ко Я зм. и у ; Тая КО Я ше ДИ ри и 2 ЩО аж ев: є в. в з ча за я в 4 з за зо0а ето фени БЕТОН ем)
Фіг. 106 Бажабольна облають полю ланцюг антена ев ПОМ ОКО ЗАВУОКУ ТТ АВ ОМОККА ОКА КАМНК ПОВЕ ТОМУ. ЗАРОСТІ РЕОКАТ УТОМИ МЕУКУІСОЮТКУВК 0 (БЕ 3 МС: 630 Варінбєльна сбвжетх важкою понцими вити КЕТІ МУ ЕМОБУКОСРОУКРЕЄТЬВ СТУ ВО ОВО МВ УВО КЕЛИХОМ ТІК КМ БМТААСТАМУТУСАВОМІ ВИДЕО УТ 58 НО Осо
Фіг. 107 А в ксеВки тт : х з . и и ШЕ НЕ МЕС що ння о Ми вкаоожхо же ок ри СВО. я пе М НЕ : Ї й З 0 ли. і ще : і : : : Бо нис шйе ЖЕ ше ше Ї о й ї р сзи нн нн НИМ нн ни нн у КЕ лен з: з: КАХ Не : бе : ї : й КУ х у Я р ; -еі ! . і: . Е ; з ; і в В ереніннях пон ше ен, вд ннняя ен нки форт з єв М НН НТ НН МНН ох 5ороеють | Пи ШЕ : КЗ щи ши ши ще й же-ї ення щи понти ВЕЛО коня й й й а й ; » т ї й ї : Я ї ра яв и ШЕ ко тиа ї ки. ик нин з ст ЕВ Ще око Я : Шо зо ше св щі, Кі -к кв пед я зей дин мопеди З Зх КН Н ї зо А КО :і Е о и, Не хо: Ж Ж ОТО т зав «ефек вн м Мей я нен ! ово не пе КК у ДН А з А рн КТК пня : З пон нн нн нн нн нн нн нн нн за -к ж с-м я З а Зо День Дешв ман М -бБазх рони цех, За зкоуйннн ЯКО се ВНС ТИВНО мови. НІКИ), ОБ их; яжхЗ. ВВ селяни ДЖ ВЕН ЕТ МАМА ОЮІ М мк ка; В соондюня ПК я ВВОЯ ВК ОДА пе). 10 мех; ВА, В пит ОПОВ ТОВ НІХ АСЯ Я зх НИЗ), 0.5 вглю; дах, ВВ
Фіг. 105А-1080
UAA201607113A 2013-12-17 2014-12-17 Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 UA120753C2 (uk)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361917346P 2013-12-17 2013-12-17
US201461949950P 2014-03-07 2014-03-07
US201462026594P 2014-07-18 2014-07-18
US201462053582P 2014-09-22 2014-09-22
US201462091441P 2014-12-12 2014-12-12
PCT/US2014/070951 WO2015095392A1 (en) 2013-12-17 2014-12-17 Anti-cd3 antibodies and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120753C2 true UA120753C2 (uk) 2020-02-10

Family

ID=52394341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607113A UA120753C2 (uk) 2013-12-17 2014-12-17 Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20

Country Status (32)

Country Link
US (7) US10174124B2 (uk)
EP (3) EP3736292B1 (uk)
JP (6) JP6449295B2 (uk)
KR (5) KR20230132612A (uk)
CN (4) CN110156893B (uk)
AU (3) AU2014364805B2 (uk)
BR (3) BR112016014022B1 (uk)
CA (3) CA3131724A1 (uk)
CL (1) CL2016001556A1 (uk)
CR (1) CR20160314A (uk)
DK (2) DK3083689T3 (uk)
EA (1) EA038933B1 (uk)
ES (2) ES2811923T3 (uk)
FR (1) FR22C1048I2 (uk)
HR (2) HRP20201143T1 (uk)
HU (3) HUE050156T2 (uk)
IL (3) IL302303A (uk)
LT (3) LT3192812T (uk)
MX (2) MX2016007958A (uk)
NL (1) NL301194I2 (uk)
NZ (1) NZ721309A (uk)
PE (3) PE20210648A1 (uk)
PH (1) PH12016501186A1 (uk)
PL (2) PL3083689T3 (uk)
PT (2) PT3083689T (uk)
RS (2) RS60443B1 (uk)
SG (3) SG10201800250XA (uk)
SI (2) SI3192812T1 (uk)
TW (3) TWI747385B (uk)
UA (1) UA120753C2 (uk)
WO (1) WO2015095392A1 (uk)
ZA (2) ZA201603755B (uk)

Families Citing this family (224)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2663123C2 (ru) 2010-11-30 2018-08-01 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент
RU2605390C2 (ru) 2011-08-23 2016-12-20 Рош Гликарт Аг Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
EP2888283B1 (en) 2012-08-24 2018-09-19 The Regents of The University of California Antibodies and vaccines for use in treating ror1 cancers and inhibiting metastasis
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
BR112015007120A2 (pt) 2012-10-08 2017-12-12 Roche Glycart Ag anticorpo biespecífico, composição farmacêutica, uso, célula hospedeira e método de produção de um anticorpo
US9605084B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
US10487155B2 (en) 2013-01-14 2019-11-26 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
EP2943511B1 (en) 2013-01-14 2019-08-07 Xencor, Inc. Novel heterodimeric proteins
US11053316B2 (en) 2013-01-14 2021-07-06 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
TWI682941B (zh) 2013-02-01 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
RU2015140915A (ru) 2013-02-26 2017-04-03 Роше Гликарт Аг Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки
KR101833602B1 (ko) 2013-02-26 2018-02-28 로슈 글리카트 아게 이중특이적 t 세포 활성화 항원 결합 분자
JP6674888B2 (ja) 2013-03-13 2020-04-01 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド タウ免疫療法
EP2968552B1 (en) 2013-03-14 2020-03-11 The Scripps Research Institute Targeting agent antibody conjugates and uses thereof
US10519242B2 (en) 2013-03-15 2019-12-31 Xencor, Inc. Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins
WO2014145907A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Xencor, Inc. Targeting t cells with heterodimeric proteins
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
TWI654206B (zh) 2013-03-16 2019-03-21 諾華公司 使用人類化抗－ｃｄ１９嵌合抗原受體治療癌症
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
SG10201800982QA (en) * 2013-07-05 2018-03-28 Genmab As Humanized or chimeric cd3 antibodies
CN110156893B (zh) 2013-12-17 2023-03-03 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法
RU2016129517A (ru) 2013-12-20 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Биспецифические антитела к her2 и способы применения
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
NZ747418A (en) 2014-03-12 2023-05-26 Yeda Res & Dev Reducing systemic regulatory t cell levels or activity for treatment of disease and injury of the cns
TWI701042B (zh) * 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP3122778A1 (en) * 2014-03-26 2017-02-01 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Use of cd-64-blocking agents as enhancer of an anti-tnf-alpha antibody therapy
SG10202008629XA (en) 2014-03-28 2020-10-29 Xencor Inc Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3
NZ724710A (en) 2014-04-07 2024-02-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Immunoactivating antigen-binding molecule
HUE054588T2 (hu) * 2014-04-07 2021-09-28 Novartis Ag Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával
BR112016026299A2 (pt) 2014-05-13 2018-02-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha molécula de ligação ao antígeno redirecionado à célula t para células tendo função de imunossupressão
EP3195168B1 (en) * 2014-07-31 2022-09-07 The University Of Western Australia A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach
MA40510A (fr) 2014-08-04 2017-06-14 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
EP3191520B1 (en) 2014-09-12 2020-01-01 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
PL3221359T3 (pl) * 2014-11-17 2020-11-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia nowotworów przy użyciu dwuswoistego przeciwciała CD3XCD20
ES2835823T3 (es) 2014-11-20 2021-06-23 Hoffmann La Roche Politerapia de moléculas de unión a antígeno biespecíficas activadoras de linfocitos T para CD3 y para el receptor de folato 1 (FolR1) y antagonistas de la unión al eje de PD-1
JP2017536830A (ja) 2014-11-26 2017-12-14 ゼンコー・インコーポレイテッドＸｅｎｃｏｒ、 Ｉｎｃ． Ｃｄ３及びｃｄ３８に結合するヘテロ二量体抗体
IL252480B2 (en) 2014-11-26 2023-12-01 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
US10259887B2 (en) 2014-11-26 2019-04-16 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens
EP3227336B1 (en) 2014-12-05 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd79b antibodies and methods of use
EP3237449A2 (en) 2014-12-22 2017-11-01 Xencor, Inc. Trispecific antibodies
US10544220B2 (en) * 2015-01-08 2020-01-28 Genmab A/S Bispecific antibodies against CD3 and CD20
US10227411B2 (en) 2015-03-05 2019-03-12 Xencor, Inc. Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions
AU2016242866B2 (en) 2015-03-30 2021-06-03 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Heavy chain constant regions with reduced binding to FC gamma receptors
SI3280729T1 (sl) 2015-04-08 2022-09-30 Novartis Ag Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR)
IL290488B1 (en) * 2015-04-13 2024-03-01 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
AR105026A1 (es) * 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
AU2016280159A1 (en) 2015-06-17 2017-12-07 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and methods of use
LT3313879T (lt) 2015-06-24 2022-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu
WO2017010423A1 (ja) * 2015-07-10 2017-01-19 中外製薬株式会社 内因性ｃｄ３遺伝子をヒトｃｄ３遺伝子に置換した非ヒト動物
US10513558B2 (en) 2015-07-13 2019-12-24 Cytomx Therapeutics, Inc. Anti-PD1 antibodies, activatable anti-PD1 antibodies, and methods of use thereof
TWI717375B (zh) * 2015-07-31 2021-02-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
TWI744242B (zh) 2015-07-31 2021-11-01 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Egfrviii及cd3抗體構築體
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
BR112018000835A2 (pt) 2015-10-02 2018-09-11 Hoffmann La Roche molécula, um ou mais polinucleotídeos, um ou mais vetores, célula, método de produção da molécula, composição, uso da molécula, método de tratamento de uma doença e método para induzir a lise de uma célula-alvo
EP3378488A4 (en) * 2015-11-18 2019-10-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha METHOD FOR ENHANCING THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE
WO2017086367A1 (ja) 2015-11-18 2017-05-26 中外製薬株式会社 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法
US11623957B2 (en) 2015-12-07 2023-04-11 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA
PL3387015T3 (pl) 2015-12-09 2022-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych
TWI758267B (zh) 2015-12-14 2022-03-21 美商宏觀基因股份有限公司 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法
HUE063377T2 (hu) * 2015-12-22 2024-01-28 Regeneron Pharma Anti-PD-1 antitestek és bispecifikus anti-CD20/anti-CD3 antitestek kombinációja a rák kezelésére
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
JP6974348B2 (ja) * 2016-01-09 2021-12-01 アーベル リミテッドArbele Limited がん処置のためのカドヘリン−１７特異的抗体及び細胞傷害性細胞
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
WO2017136659A2 (en) 2016-02-04 2017-08-10 The California Institute For Biomedical Research Humanized anti-cd3 antibodies, conjugates and uses thereof
UA125898C2 (uk) 2016-03-04 2022-07-06 Джн Байосайєнсіз, Ллк Антитіла до tigit
PE20231511A1 (es) 2016-03-22 2023-09-26 Hoffmann La Roche Moleculas biespecificas de celulas t activadas por proteasas que se unen especificamente al receptor 1 de folato (folr1) y cd3
FI3452507T3 (fi) 2016-05-02 2022-12-15 Tau-immuunihoito
KR102533675B1 (ko) 2016-05-02 2023-05-22 프로테나 바이오사이언시즈 리미티드 타우 인식 항체
EA201892417A1 (ru) 2016-05-02 2019-05-31 Протена Биосайенсис Лимитед Антитела, распознающие тау
TWI786044B (zh) 2016-05-13 2022-12-11 美商再生元醫藥公司 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
BR112019022558A2 (pt) 2016-06-02 2020-05-19 Hoffmann La Roche anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
MX2018014950A (es) * 2016-06-07 2019-04-25 Macrogenics Inc Terapia de combinacion.
IL263542B1 (en) 2016-06-14 2024-06-01 Xencor Inc Bispecific antibodies inhibit immunological checkpoint
EP3471754A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
US10688181B2 (en) 2016-06-27 2020-06-23 The Regents Of The University Of California Cancer treatment combinations
WO2018005706A1 (en) 2016-06-28 2018-01-04 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2
WO2018018031A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 New York University Specific murine and humanized monoclonal antibodies detecting pathology associated secondary structure changes in proteins and peptides
EP3502250B1 (en) 2016-08-22 2024-04-24 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Gene-modified rodent expressing human gpc3 polypeptide
US10793632B2 (en) 2016-08-30 2020-10-06 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US20180064758A1 (en) * 2016-09-05 2018-03-08 Ucl Business Plc Chimeric antigen receptor
US10621236B2 (en) * 2016-09-16 2020-04-14 At&T Intellectual Property I, L.P. Concept based querying of graph databases
CN109789206A (zh) * 2016-09-16 2019-05-21 生态有限公司 抗体和检查点抑制剂的组合疗法
IL265369B2 (en) * 2016-09-23 2024-03-01 Regeneron Pharma Antibodies against (MUCIN 16) MUC16
ES2897217T3 (es) 2016-09-30 2022-02-28 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecíficos frente a p95HER2
AU2017342559B2 (en) 2016-10-14 2022-03-24 Xencor, Inc. Bispecific heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ralpha Fc-fusion proteins and PD-1 antibody fragments
TWI791471B (zh) * 2016-11-15 2023-02-11 美商建南德克公司 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
PL3559034T3 (pl) 2016-12-20 2021-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapia skojarzona dwuswoistymi przeciwciałami anty-CD20/anty-CD3 i agonistami 4-1BB (CD137)
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
JP7050333B2 (ja) * 2017-03-24 2022-04-08 全薬工業株式会社 抗ＩｇＭ／Ｂ細胞表面抗原二重特異性抗体
EP3600416B1 (en) 2017-03-30 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
WO2018199593A1 (ko) * 2017-04-24 2018-11-01 재단법인 목암생명과학연구소 Her3 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체
CN110881274A (zh) 2017-05-02 2020-03-13 普罗塞纳生物科学有限公司 识别tau的抗体
JP2020518584A (ja) * 2017-05-02 2020-06-25 中外製薬株式会社 細胞傷害誘導治療剤
SG11201910096RA (en) * 2017-05-08 2019-11-28 Adimab Llc Anti-cd3-binding domains and antibodies comprising them, and methods for their generation and use
WO2018223004A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
EP3409322A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment method
WO2019006472A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Xencor, Inc. TARGETED HETETRODIMERIC FUSION PROTEINS CONTAINING IL-15 / IL-15RA AND ANTIGEN-BINDING DOMAINS
EP3428194B1 (en) 2017-07-14 2021-08-18 Immatics Biotechnologies GmbH Improved dual specificity polypeptide molecule
CA3074130A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 WuXi Biologics Ireland Limited Novel anti-cd3epsilon antibodies
ES2759622T3 (es) 2017-10-02 2020-05-11 Certest Biotec S L Anticuerpos anti-Dps y dispositivos de prueba para la detección de bacterias del género Campylobacter
KR101973060B1 (ko) * 2017-10-20 2019-04-26 주식회사 녹십자 항-cd3 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
BR112020007736A2 (pt) 2017-10-30 2020-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag composição e método de tratamento
KR102559706B1 (ko) 2017-11-01 2023-07-25 에프. 호프만-라 로슈 아게 Trifab-콘톨스바디
CA3082383A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Xencor, Inc. Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-pd-1 sequences
US10981992B2 (en) 2017-11-08 2021-04-20 Xencor, Inc. Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors
US11319355B2 (en) 2017-12-19 2022-05-03 Xencor, Inc. Engineered IL-2 Fc fusion proteins
PE20201149A1 (es) 2017-12-21 2020-10-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos de union a hla-a2/wt1
BR112020013954A2 (pt) 2018-01-09 2020-12-01 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. composições e métodos para alvejamento de cânceres que expressam clec12a
CA3088649A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target
AR115360A1 (es) * 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
CN110218256B (zh) * 2018-03-02 2020-12-08 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb29及其制备方法与应用
CN110218253B (zh) * 2018-03-02 2020-12-04 广西医科大学 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb14及其制备方法与应用
JP7377590B2 (ja) 2018-03-14 2023-11-10 ノビミューン エスアー 抗ｃｄ３イプシロン抗体およびそれを使用する方法
CN110305217B (zh) * 2018-03-27 2022-03-29 广州爱思迈生物医药科技有限公司 双特异性抗体及其应用
US10982006B2 (en) 2018-04-04 2021-04-20 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein
PE20210652A1 (es) 2018-04-13 2021-03-26 Hoffmann La Roche Moleculas de union a antigeno dirigidas a her2 que comprenden 4-1bbl
US11505595B2 (en) 2018-04-18 2022-11-22 Xencor, Inc. TIM-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15RA Fc-fusion proteins and TIM-3 antigen binding domains
JP2021521784A (ja) 2018-04-18 2021-08-30 ゼンコア インコーポレイテッド ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａＦｃ融合タンパク質とＰＤ−１抗原結合ドメインを含むＰＤ−１標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用
SG11202011270QA (en) * 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Anti-cd3 antibodies and uses thereof
SG11202011633SA (en) 2018-05-24 2020-12-30 Janssen Biotech Inc Psma binding agents and uses thereof
WO2019228406A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. A novel anti-cd3/anti-cd20 bispecific antibody
TW202016151A (zh) * 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
TWI728400B (zh) * 2018-07-26 2021-05-21 美商美國禮來大藥廠 Cd226促效劑抗體
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
CN110872356B (zh) * 2018-09-03 2023-06-13 广西慧宝源健康产业有限公司 双特异性抗体及其使用方法
US11573226B2 (en) 2018-09-10 2023-02-07 Genentech, Inc. Systems and methods for affinity capillary electrophoresis
AU2019340647A1 (en) 2018-09-10 2021-03-11 Genentech, Inc. Systems and methods for affinity capillary electrophoresis
WO2020072821A2 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
TW202028244A (zh) 2018-10-09 2020-08-01 美商建南德克公司 用於確定突觸形成之方法及系統
CA3115089A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Inhibrx, Inc. Dll3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof
CN113166261A (zh) 2018-10-11 2021-07-23 印希比股份有限公司 B7h3单域抗体及其治疗性组合物
TW202021986A (zh) 2018-10-11 2020-06-16 美商英伊布里克斯公司 5t4單域抗體及其治療性組合物
JP7453219B2 (ja) 2018-10-11 2024-03-19 インヒブリックス， インコーポレイテッド Ｐｄ－１単一ドメイン抗体およびその治療用組成物
CN109400710A (zh) * 2018-11-02 2019-03-01 山西大医院（山西医学科学院） 一种靶向kif20a阳性胰腺癌双特异性抗体及其制备方法和应用
EP3877420A4 (en) * 2018-11-05 2022-08-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha HER2-S310F-SPECIFIC ANTIGEN BINDING MOLECULE
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
WO2020127618A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor-targeted agonistic cd28 antigen binding molecules
GB201901305D0 (en) * 2019-01-30 2019-03-20 Immunocore Ltd Specific binding molecules
SG11202109406TA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Xencor Inc Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3
BR112021016947A2 (pt) 2019-03-03 2021-11-03 Prothena Biosciences Ltd Anticorpos que reconhecem tau
WO2020186176A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Genentech, Inc. Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab
KR102239781B1 (ko) * 2019-04-08 2021-04-13 주식회사 녹십자 Gpnmb 및 cd3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 및 이의 용도
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
AR118720A1 (es) 2019-04-19 2021-10-27 Janssen Biotech Inc Métodos para tratar el cáncer de próstata con un anticuerpo anti-psma / cd3
WO2020232247A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
SG11202111329SA (en) * 2019-06-07 2021-12-30 Adimab Llc High affinity anti-cd3 antibodies, and methods for their generation and use
CN114025802B (zh) * 2019-06-21 2024-04-23 瑞泽恩制药公司 结合psma和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激组合的用途
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
DE102019121007A1 (de) 2019-08-02 2021-02-04 Immatics Biotechnologies Gmbh Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden
WO2021034335A1 (en) * 2019-08-16 2021-02-25 Odonate Therapeutics, Inc. Methods of administering tesetaxel with glucocorticoids that are cyp3a4 inducers
TW202135860A (zh) * 2019-12-10 2021-10-01 美商再生元醫藥公司 含有抗ｃｄ２０ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
US11976120B2 (en) 2020-06-01 2024-05-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
US10981996B1 (en) * 2020-06-01 2021-04-20 Abexxa Biologics, Inc. Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use
JP2023528036A (ja) 2020-06-02 2023-07-03 アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド Ｔｉｇｉｔに対する抗体
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
CN115916825A (zh) 2020-06-19 2023-04-04 豪夫迈·罗氏有限公司 与cd3和cd19结合的抗体
CN111705084B (zh) * 2020-08-18 2020-12-08 江苏集萃药康生物科技有限公司 一种稳定表达荧光素酶及人cd20敲除鼠cd20的小鼠b细胞淋巴瘤细胞系构建方法
IL300666A (en) 2020-08-19 2023-04-01 Xencor Inc ANTI–CD28 COMPOSITIONS
IL301085A (en) 2020-09-10 2023-05-01 Genmab As A bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma
KR20230066581A (ko) 2020-09-10 2023-05-16 젠맵 에이/에스 미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체
BR112023004351A2 (pt) 2020-09-10 2023-04-04 Genmab As Método para tratar linfoma folicular em um sujeito humano
CA3190349A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Brian Elliott Bispecific antibodies against cd3 and cd20 for treating chronic lymphocytic leukemia
CA3189883A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Brian Elliott Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma
WO2022072762A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
EP4240493A2 (en) * 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
MX2023005132A (es) * 2020-11-04 2023-05-25 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos biespecificos anti-cd20/anti-cd3.
MX2023006604A (es) 2020-12-04 2023-06-19 Tidal Therapeutics Inc Lipidos cationicos ionizables y nanoparticulas lipidicas, y metodos de sintesis y uso de los mismos.
EP4274658A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody
BR112023015097A2 (pt) 2021-01-28 2023-10-03 Janssen Biotech Inc Proteínas de ligação a psma e usos das mesmas
CN117157319A (zh) 2021-03-09 2023-12-01 Xencor股份有限公司 结合cd3和cldn6的异二聚抗体
JP2024509274A (ja) 2021-03-10 2024-02-29 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｇｐｃ３に結合するヘテロ二量体抗体
KR20240004462A (ko) 2021-04-08 2024-01-11 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Tcr에 결합하는 다기능성 분자 및 이의 용도
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
IL307672A (en) * 2021-05-06 2023-12-01 Amgen Res Munich Gmbh CD20 and CD22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases
EP4355778A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel tri-specific binding molecules
CN115490770A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 一种能与人eta和人cd3结合的双特异性抗体及其应用
CN115558023A (zh) * 2021-07-02 2023-01-03 安源医药科技（上海）有限公司 抗cd3抗体及其用途
WO2023025243A1 (zh) * 2021-08-27 2023-03-02 石药集团巨石生物制药有限公司 抗Nectin-4抗体、药物缀合物及其制备方法和用途
WO2023056391A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 City Of Hope Anti-cd3 antibodies and uses thereof
WO2023060277A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 Arbele Limited Composition of multispecific antibodies targeting cdh17-expressing tumors and method of making and using thereof
TW202337494A (zh) * 2021-11-16 2023-10-01 美商建南德克公司 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡（ｓｌｅ）之方法及組成物
CA3240046A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Cdr-Life Ag Dual mhc-targeting t cell engager
WO2023183766A1 (en) * 2022-03-20 2023-09-28 Abcellera Biologics Inc. Anti-cd3 antibodies and t-cell engagers and methods of use
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
TW202346337A (zh) 2022-03-29 2023-12-01 美商恩格姆生物製藥公司 Ilt3及cd3結合劑以及其使用方法
WO2023201291A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of mosunetuzumab and methods of use
WO2023201299A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
WO2023219613A1 (en) * 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219120A1 (ja) * 2022-05-12 2023-11-16 アステラス製薬株式会社 抗ｃｄ３７－抗ｃｄ３二重特異性抗体
US20240002331A1 (en) 2022-06-08 2024-01-04 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2024020564A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 Genentech, Inc. Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof
WO2024086617A2 (en) * 2022-10-18 2024-04-25 Adimab, Llc Ph-dependent anti-cd3 antibodies and methods relating thereto
WO2024088987A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024094741A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody
WO2024104988A1 (en) 2022-11-15 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant binding proteins with activatable effector domain
WO2024112867A1 (en) 2022-11-23 2024-05-30 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses

Family Cites Families (214)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4675187A (en) 1983-05-16 1987-06-23 Bristol-Myers Company BBM-1675, a new antibiotic complex
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
EP0307434B2 (en) 1987-03-18 1998-07-29 Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. Altered antibodies
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5750373A (en) 1990-12-03 1998-05-12 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants
ES2052027T5 (es) 1988-11-11 2005-04-16 Medical Research Council Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991003493A1 (en) 1989-08-29 1991-03-21 The University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
EP1400536A1 (en) * 1991-06-14 2004-03-24 Genentech Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
AU675929B2 (en) 1992-02-06 1997-02-27 Curis, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
JPH08511420A (ja) 1993-06-16 1996-12-03 セルテック・セラピューテイクス・リミテッド 抗 体
ES2233928T3 (es) 1993-10-01 2005-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Derivados de dolastatina.
US5798100A (en) 1994-07-06 1998-08-25 Immunomedics, Inc. Multi-stage cascade boosting vaccine
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
ES2246069T3 (es) 1997-05-02 2006-02-01 Genentech, Inc. Procedimiento de preparacion de anticuerpos multiespecificos que tienen componentes comunes y multimericos.
US20030054987A1 (en) 1997-06-16 2003-03-20 Genentech, Inc. Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same
ATE296315T1 (de) 1997-06-24 2005-06-15 Genentech Inc Galactosylierte glykoproteine enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur deren herstellung
US6248564B1 (en) 1997-08-29 2001-06-19 Harvard University Mutant MHC class I molecules
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
DK1034298T3 (da) 1997-12-05 2012-01-30 Scripps Research Inst Humanisering af murint antistof
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
EP1068241B1 (en) 1998-04-02 2007-10-10 Genentech, Inc. Antibody variants and fragments thereof
PT1071700E (pt) 1998-04-20 2010-04-23 Glycart Biotechnology Ag Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos
CN1689646A (zh) 1998-08-11 2005-11-02 拜奥根Idec公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
DK2055313T3 (en) 1998-11-09 2015-07-27 Biogen Inc Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody
KR100940380B1 (ko) 1999-01-15 2010-02-02 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
CA2393126C (en) 1999-11-29 2016-05-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
US7105149B1 (en) 1999-11-29 2006-09-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma
US20030180714A1 (en) 1999-12-15 2003-09-25 Genentech, Inc. Shotgun scanning
US20040005561A1 (en) 2000-03-01 2004-01-08 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
NZ521540A (en) 2000-04-11 2004-09-24 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
CN102311986B (zh) 2000-10-06 2015-08-19 协和发酵麒麟株式会社 产生抗体组合物的细胞
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20040018194A1 (en) 2000-11-28 2004-01-29 Francisco Joseph A. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
ES2405944T3 (es) 2000-11-30 2013-06-04 Medarex, Inc. Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas
TWI255272B (en) 2000-12-06 2006-05-21 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
CU23007A1 (es) 2001-04-06 2004-12-17 Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
JP2005500034A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 プロション バイオテク リミテッド 受容体型タンパク質チロシンキナーゼ活性化を遮断する抗体、そのスクリーニング方法、及びその使用
CA2838062C (en) 2001-08-03 2015-12-22 Roche Glycart Ag Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity
KR101008758B1 (ko) 2001-09-18 2011-01-14 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 방법 및 이를 위한 조성물
US7858330B2 (en) 2001-10-19 2010-12-28 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
WO2005063299A2 (en) 2003-12-24 2005-07-14 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20050226869A1 (en) 2001-10-19 2005-10-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US7888478B2 (en) 2002-09-11 2011-02-15 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
CA2467242A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Seattle Genetics, Inc. Treatment of immunological disorders using anti-cd30 antibodies
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
US20050031613A1 (en) 2002-04-09 2005-02-10 Kazuyasu Nakamura Therapeutic agent for patients having human FcgammaRIIIa
JPWO2003084569A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物含有医薬
AU2003236018A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. METHOD OF ENHANCING ACTIVITY OF ANTIBODY COMPOSITION OF BINDING TO FcGamma RECEPTOR IIIa
AU2003236020B2 (en) 2002-04-09 2009-03-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Cell with depression or deletion of the activity of protein participating in GDP-fucose transport
WO2003085118A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede de production de composition anticorps
CN102911987B (zh) 2002-04-09 2015-09-30 协和发酵麒麟株式会社 基因组被修饰的细胞
AU2003224916B2 (en) 2002-04-10 2009-01-08 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
NZ556507A (en) 2002-06-03 2010-03-26 Genentech Inc Synthetic antibody phage libraries
US20050180972A1 (en) 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
EP1391213A1 (en) 2002-08-21 2004-02-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
BRPI0316779B1 (pt) 2002-12-16 2020-04-28 Genentech Inc anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados
WO2004065416A2 (en) 2003-01-16 2004-08-05 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
KR20060027801A (ko) * 2003-06-05 2006-03-28 제넨테크, 인크. Ｂ 세포 장애에 대한 조합 요법
AU2004279742A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused protein composition
CA2542125A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase
RS58420B1 (sr) 2003-11-05 2019-04-30 Roche Glycart Ag Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
GB0404187D0 (en) 2004-02-25 2004-03-31 Biotransformations Ltd Binding agents
WO2005097832A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Genentech, Inc. Humanized anti-tgf-beta antibodies
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
PL1737891T3 (pl) 2004-04-13 2013-08-30 Hoffmann La Roche Przeciwciała przeciw selektynie p
KR101200133B1 (ko) 2004-06-01 2012-11-13 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
CA2580141C (en) 2004-09-23 2013-12-10 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
WO2006039238A2 (en) 2004-09-30 2006-04-13 The Goverment Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Irta2 antibodies and methods of use
US20070134243A1 (en) 2004-12-01 2007-06-14 Gazzard Lewis J Antibody drug conjugates and methods
US7947839B2 (en) 2004-12-01 2011-05-24 Genentech, Inc. Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use
AU2006204709A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Medarex, Inc. IRTA-2 antibodies and their uses
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
EP1874821B1 (de) 2005-04-26 2013-04-17 Trion Pharma Gmbh Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs
KR20080031001A (ko) * 2005-06-02 2008-04-07 아스트라제네카 아베 Ｃｄ20에 대한 항체 및 그의 용도
PT2135881E (pt) 2005-06-20 2011-12-21 Genentech Inc Anticorpos que se ligam ao antigénio tat10772 associado a tumor para o diagnóstico e tratamento de tumor
US8219149B2 (en) 2005-06-29 2012-07-10 Nokia Corporation Mobile communication terminal
SI1907424T1 (sl) * 2005-07-01 2015-12-31 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1)
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
US8236308B2 (en) 2005-10-11 2012-08-07 Micromet Ag Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
EP2465870A1 (en) 2005-11-07 2012-06-20 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences
US20070237764A1 (en) 2005-12-02 2007-10-11 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
EP1820513A1 (en) 2006-02-15 2007-08-22 Trion Pharma Gmbh Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies
PT1999154E (pt) 2006-03-24 2013-01-24 Merck Patent Gmbh Domínios proteicos heterodiméricos modificados
WO2007134050A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
WO2008109533A2 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Medarex, Inc. Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof
CN101687915B8 (zh) 2007-04-03 2018-08-03 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 跨物种特异性CD3-ε结合结构域
BRPI0809594A2 (pt) 2007-04-03 2019-08-27 Micromet Ag polipeptídeo, seqüência de ácido nucléico, vetor, hospedeiro, processo para a produção de um polipeptídeo, composição farmacêutica, uso de um polipeptídeo, método para prevenção, tratamento ou melhora de uma doença, em um indivíduo com necessidade do mesmo, kit, método para a identificação de um polipeptídeo(s)
MX2009010611A (es) * 2007-04-03 2010-03-26 Micromet Ag Enlazadores biespecificos, especificos para especies.
ES2390243T3 (es) 2007-04-03 2012-11-07 Amgen Research (Munich) Gmbh Agentes de unión biespecíficos específicos de especies cruzadas
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
JP6035009B2 (ja) 2007-08-22 2016-11-30 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用
WO2009070642A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Medimmune, Llc Protein formulation
RU2010130467A (ru) 2007-12-21 2012-01-27 Дженентек, Инк. (Us) Кристаллизация анти-cd20-антител
EP2238169A1 (en) 2007-12-26 2010-10-13 Biotest AG Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates
US8742076B2 (en) 2008-02-01 2014-06-03 Genentech, Inc. Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods
WO2009106096A1 (en) * 2008-02-27 2009-09-03 Fresenius Biotech Gmbh Treatment of resistant tumors with trifunctional antibodies
CN102159248B (zh) 2008-07-15 2013-09-11 健泰科生物技术公司 蒽环类衍生物缀合物、它们的制备方法以及它们作为抗肿瘤化合物的用途
US8895702B2 (en) 2008-12-08 2014-11-25 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies
JP2012511033A (ja) 2008-12-08 2012-05-17 テゴファーム コーポレーション 多価化合物の可逆阻害用マスキングリガンド
US20110178279A1 (en) 2009-08-03 2011-07-21 Williams John C Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects: application to anti-egfr antibodies
WO2010120561A1 (en) 2009-04-01 2010-10-21 Genentech, Inc. Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CA2756988A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Genentech, Inc. Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates
EP2424567B1 (en) * 2009-04-27 2018-11-21 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. Method for making heteromultimeric molecules
CN102471378B (zh) * 2009-06-26 2014-04-02 瑞泽恩制药公司 容易地分离的具有天然免疫球蛋白形式的双特异性抗体
WO2011028952A1 (en) 2009-09-02 2011-03-10 Xencor, Inc. Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens
JP2013505707A (ja) 2009-09-25 2013-02-21 上海抗体薬物国家工程研究中心有限公司 コンピュータ支援設計により高親和性の抗体又はタンパク質分子を得る方法
US20130129723A1 (en) * 2009-12-29 2013-05-23 Emergent Product Development Seattle, Llc Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof
PT2519543T (pt) 2009-12-29 2016-10-07 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações
TWI653333B (zh) 2010-04-01 2019-03-11 安進研究（慕尼黑）有限責任公司 跨物種專一性之ＰＳＭＡｘＣＤ３雙專一性單鏈抗體
BR112012026213B1 (pt) 2010-04-15 2021-12-28 Medimmune Limited Compostos de pirrolobenzodiazepinas, conjugado das mesmas, composição farmacêutica compreendendo o conjugado e uso do mesmo para o tratamento de uma doença proliferativa
MX353144B (es) 2010-04-20 2017-12-20 Genmab As Proteinas que contienen fc de anticuerpos heterodimericos y metodos para produccion de las mismas.
EP2569337A1 (en) * 2010-05-14 2013-03-20 Rinat Neuroscience Corp. Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them
CN103153339B (zh) 2010-05-27 2021-05-04 根马布股份公司 针对her2表位的单克隆抗体
CA3051311A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-01 Genmab A/S Monoclonal antibodies against her2
US9193791B2 (en) 2010-08-03 2015-11-24 City Of Hope Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects
JP5753903B2 (ja) 2010-08-24 2015-07-22 ロシュ グリクアート アーゲー 活性化可能な二重特異性抗体
US8962804B2 (en) 2010-10-08 2015-02-24 City Of Hope Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof
CN103429620B (zh) 2010-11-05 2018-03-06 酵活有限公司 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计
US10130638B2 (en) 2010-11-10 2018-11-20 Amgen Research (Munich) Gmbh Prevention of adverse effects caused by CD3 specific binding domains
RU2663123C2 (ru) 2010-11-30 2018-08-01 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент
WO2012075581A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Ym Biosciences Inc. Antibodies selective for cells presenting erbb2 at high density
US10689447B2 (en) * 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
CN103732628B (zh) 2011-03-03 2017-06-23 酵活有限公司 多价杂多聚体骨架设计和构建体
EP2686348B1 (en) 2011-03-17 2015-12-30 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Bi- and monospecific, asymmetric antibodies and methods of generating the same
SG10201602371VA (en) 2011-03-25 2016-04-28 Glenmark Pharmaceuticals Sa Hetero-dimeric immunoglobulins
MX354359B (es) 2011-03-29 2018-02-28 Roche Glycart Ag Variantes de fragmento cristalizable (fc) de los anticuerpos.
US20140170148A1 (en) 2011-04-20 2014-06-19 Genmab A/S Bispecific antibodies against her2
JP2014514314A (ja) 2011-04-20 2014-06-19 ゲンマブ エー／エス Ｈｅｒ２およびｃｄ３に対する二重特異性抗体
CN107936121B (zh) 2011-05-16 2022-01-14 埃泰美德(香港)有限公司 多特异性fab融合蛋白及其使用方法
KR20190105112A (ko) 2011-05-21 2019-09-11 마크로제닉스, 인크. 사람 및 비-사람 cd3에 결합할 수 있는 cd3-결합 분자
EP2578230A1 (en) 2011-10-04 2013-04-10 Trion Pharma Gmbh Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage
US10851178B2 (en) 2011-10-10 2020-12-01 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
US20130165638A1 (en) * 2011-12-27 2013-06-27 Development Center For Biotechnology Light chain-bridged bispecific antibody
GB201203442D0 (en) 2012-02-28 2012-04-11 Univ Birmingham Immunotherapeutic molecules and uses
WO2013128027A1 (en) 2012-03-01 2013-09-06 Amgen Research (Munich) Gmbh Long life polypeptide binding molecules
CN104736174B (zh) 2012-07-06 2019-06-14 根马布私人有限公司 具有三重突变的二聚体蛋白质
WO2014022540A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
CA2874864C (en) 2012-08-14 2023-02-21 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
US9562110B2 (en) 2012-11-21 2017-02-07 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Bispecific antibody
CA2889298C (en) 2012-11-30 2024-01-02 Anton Belousov Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy
US10131710B2 (en) 2013-01-14 2018-11-20 Xencor, Inc. Optimized antibody variable regions
US10968276B2 (en) 2013-03-12 2021-04-06 Xencor, Inc. Optimized anti-CD3 variable regions
JO3529B1 (ar) 2013-02-08 2020-07-05 Amgen Res Munich Gmbh مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد
PL2956175T3 (pl) 2013-02-15 2018-05-30 The Regents Of The University Of California Chimeryczny receptor antygenowy i sposoby jego zastosowania
EP2968552B1 (en) 2013-03-14 2020-03-11 The Scripps Research Institute Targeting agent antibody conjugates and uses thereof
EP2968535A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Low concentration antibody formulations
US20140302037A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Amgen Inc. BISPECIFIC-Fc MOLECULES
CA2908988A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Covagen Ag Novel bispecific binding molecules with antitumoral activity
US20160090416A1 (en) 2013-05-28 2016-03-31 Numab Ag Novel antibodies
EP3003370B1 (en) 2013-05-28 2020-01-22 Dcb-Usa Llc Antibody locker for the inactivation of protein drug
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
EP3019622A4 (en) 2013-07-12 2017-06-14 Zymeworks Inc. Bispecific cd3 and cd19 antigen binding contructs
CA2918795A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Cytomx Therapeutics, Inc. Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same
US9493563B2 (en) 2013-11-04 2016-11-15 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Production of T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins
CA2931356A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Zymeworks Inc. Bispecific antigen-binding constructs targeting her2
CN110156893B (zh) 2013-12-17 2023-03-03 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
TWI707872B (zh) 2014-05-29 2020-10-21 美商宏觀基因股份有限公司 特異性結合多種癌症抗原的三特異性結合分子和其使用方法
US9611325B2 (en) 2014-07-21 2017-04-04 Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. Construction and application of bispecific antibody HER2xCD3
EP3172236B1 (en) 2014-07-25 2020-09-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Bispecific her2 and cd3 binding molecules
CN107108738A (zh) 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法
MA40510A (fr) 2014-08-04 2017-06-14 Hoffmann La Roche Molécules bispécifiques de liaison à l'antigène activant les lymphocytes t
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
WO2016036678A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 Medimmune, Llc Formulations of bispecific antibodies
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
PL3221359T3 (pl) 2014-11-17 2020-11-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia nowotworów przy użyciu dwuswoistego przeciwciała CD3XCD20
EP3227336B1 (en) 2014-12-05 2019-07-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-cd79b antibodies and methods of use
US10544220B2 (en) 2015-01-08 2020-01-28 Genmab A/S Bispecific antibodies against CD3 and CD20
KR102286801B1 (ko) 2015-02-24 2021-08-09 바이오아트라, 인코퍼레이티드 조건부 활성 생체 단백질
WO2016135239A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Biotecnol Limited Fusion protein comprising three binding domains to her2
EP3288981A1 (en) 2015-05-01 2018-03-07 Genentech, Inc. Masked anti-cd3 antibodies and methods of use
CN107646038B (zh) 2015-05-28 2021-08-20 基因泰克公司 用于检测抗cd3同二聚体的基于细胞的测定
AU2016274989A1 (en) 2015-06-12 2017-11-02 Immunomedics, Inc. Disease therapy with chimeric antigen receptor (car) constructs and t cells (car-t) or nk cells (car-nk) expressing car constructs
EP3916018A1 (en) 2015-06-16 2021-12-01 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
AU2016280159A1 (en) 2015-06-17 2017-12-07 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibodies and methods of use
WO2016210447A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 University Of Southern California Masking chimeric antigen receptor t cells for tumor-specific activation
PL3387015T3 (pl) 2015-12-09 2022-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych
CN109073635A (zh) 2016-01-25 2018-12-21 豪夫迈·罗氏有限公司 用于测定t细胞依赖性双特异性抗体的方法
TWI791471B (zh) 2016-11-15 2023-02-11 美商建南德克公司 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
US10561686B2 (en) 2018-01-12 2020-02-18 Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. Modified cell expansion and uses thereof
CA3088649A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Lakepharma, Inc. Bispecific antibody that binds cd3 and another target

Also Published As

Publication number Publication date
NZ721309A (en) 2019-11-29
IL263466B2 (en) 2023-10-01
TWI701261B (zh) 2020-08-11
EP3736292B1 (en) 2024-05-08
RS60443B1 (sr) 2020-07-31
CN106029696B (zh) 2020-07-28
AU2014364805B2 (en) 2020-01-16
AU2020200101B2 (en) 2022-03-03
KR102357961B1 (ko) 2022-02-08
CR20160314A (es) 2016-08-29
MX2016007958A (es) 2016-08-03
NL301194I1 (uk) 2022-08-24
IL245945B (en) 2020-11-30
FR22C1048I2 (fr) 2023-11-17
KR20220018628A (ko) 2022-02-15
KR102225489B1 (ko) 2021-03-10
KR20210028735A (ko) 2021-03-12
LT3192812T (lt) 2020-08-10
TWI643873B (zh) 2018-12-11
JP2022137074A (ja) 2022-09-21
RS60453B1 (sr) 2020-07-31
IL263466A (en) 2019-01-31
SG10201800250XA (en) 2018-02-27
IL302303A (en) 2023-06-01
LTPA2022519I1 (uk) 2022-10-10
ES2813074T3 (es) 2021-03-22
CN110156893A (zh) 2019-08-23
US20190112389A1 (en) 2019-04-18
SG10201809385RA (en) 2018-11-29
HUE050156T2 (hu) 2020-11-30
AU2022203605A1 (en) 2022-06-16
DK3083689T3 (da) 2020-08-03
EP3192812B1 (en) 2020-05-27
JP7418501B2 (ja) 2024-01-19
CA3055708A1 (en) 2015-06-25
US20170204194A1 (en) 2017-07-20
JP6764968B2 (ja) 2020-10-07
US10174124B2 (en) 2019-01-08
IL245945A0 (en) 2016-07-31
PL3192812T3 (pl) 2020-10-19
EP3083689B1 (en) 2020-05-27
JP2021006042A (ja) 2021-01-21
PL3083689T3 (pl) 2020-10-19
EP3192812A1 (en) 2017-07-19
CL2016001556A1 (es) 2017-02-03
CA2932288A1 (en) 2015-06-25
PH12016501186A1 (en) 2016-08-15
PE20210648A1 (es) 2021-03-26
US11732054B2 (en) 2023-08-22
BR112016014022A2 (pt) 2019-10-01
HUS2200041I1 (hu) 2022-09-28
IL263466B1 (en) 2023-06-01
CA2932288C (en) 2021-11-16
US20150166661A1 (en) 2015-06-18
BR122021025085B1 (pt) 2023-04-04
BR122021025087B1 (pt) 2023-04-04
FR22C1048I1 (fr) 2022-12-09
TW202118786A (zh) 2021-05-16
HUE050159T2 (hu) 2020-11-30
SI3083689T1 (sl) 2020-10-30
JP6526158B2 (ja) 2019-06-05
TWI747385B (zh) 2021-11-21
US10865251B2 (en) 2020-12-15
JP2019129831A (ja) 2019-08-08
ZA202206078B (en) 2023-11-29
US10640572B2 (en) 2020-05-05
WO2015095392A1 (en) 2015-06-25
KR20220116581A (ko) 2022-08-23
NZ753232A (en) 2021-10-29
CA3055708C (en) 2023-01-31
DK3192812T3 (da) 2020-07-13
NZ758346A (en) 2021-10-29
EA201691266A1 (ru) 2017-05-31
MX2020001752A (es) 2021-01-15
BR112016014022B1 (pt) 2023-04-18
TW201527323A (zh) 2015-07-16
JP6449295B2 (ja) 2019-01-09
HRP20201144T1 (hr) 2020-10-30
SG11201604990PA (en) 2016-07-28
CN110156893B (zh) 2023-03-03
US20230002506A1 (en) 2023-01-05
PT3083689T (pt) 2020-08-27
AU2014364805A1 (en) 2016-06-16
US20200299409A1 (en) 2020-09-24
KR20230132612A (ko) 2023-09-15
US11530275B2 (en) 2022-12-20
KR102433591B1 (ko) 2022-08-18
HRP20201143T1 (hr) 2020-10-30
EP3736292A1 (en) 2020-11-11
CN112390883A (zh) 2021-02-23
EP3083689A1 (en) 2016-10-26
KR20160098464A (ko) 2016-08-18
AU2020200101A1 (en) 2020-01-30
EA038933B1 (ru) 2021-11-11
ZA201603755B (en) 2023-06-28
US20190016823A1 (en) 2019-01-17
SI3192812T1 (sl) 2020-10-30
LT3083689T (lt) 2020-08-10
JP2017504314A (ja) 2017-02-09
PT3192812T (pt) 2020-08-28
JP2022137073A (ja) 2022-09-21
CA3131724A1 (en) 2015-06-25
ES2811923T3 (es) 2021-03-15
PE20210107A1 (es) 2021-01-19
JP2018082698A (ja) 2018-05-31
US11186650B2 (en) 2021-11-30
CN106029696A (zh) 2016-10-12
US20200299408A1 (en) 2020-09-24
NL301194I2 (nl) 2023-09-13
CN116041529A (zh) 2023-05-02
TW201902932A (zh) 2019-01-16
PE20161217A1 (es) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120753C2 (uk) Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20
US20210023177A1 (en) Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer
JP6552621B2 (ja) 抗ｐｄ−１抗体およびその使用方法
UA124615C2 (uk) АНТИТІЛО ПРОТИ ПОДІБНОГО ДО Fc-РЕЦЕПТОРА БІЛКА 5 (FcRH5)
JP2021000132A (ja) 抗ｍｕｃ１６抗体及びその使用
ES2527521T3 (es) Anticuerpos antihumanos frente a Dlk-1 que tienen actividad antitumoral
BR112020023872A2 (pt) agentes de ligação de psma e seus usos
CN107074936B (zh) 抗半乳糖凝集素9并且是调节性t细胞抑制活性的抑制剂的抗体
UA120102C2 (uk) АНТИТІЛО ДО CD79b І ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ
CN108350505A (zh) 用于测定icos表达的基因标志
UA125898C2 (uk) Антитіла до tigit
UA118013C2 (uk) Комбінована терапія з використанням антитіла до клаудину 18.2 для лікування раку
CN106103486A (zh) 抗ox40抗体和使用方法
CN109154613A (zh) 用于监测和治疗癌症的方法
CN107847568A (zh) 抗cll‑1抗体和使用方法
CN107810011A (zh) 使用抗ox40抗体治疗癌症的方法
UA120247C2 (uk) Антитіло до ceacam5 і його застосування
CN106102774A (zh) 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
UA115641C2 (uk) Виділене антитіло, яке зв'язує мезотелін, та імунокон'югат, що його містить
CN110267678A (zh) 抗mic抗体和使用方法
UA98762C2 (uk) Моноклональне антитіло, яке зв'язується з tat226, та імунокон'югат
CN104024276A (zh) Lsr抗体及其用于癌症治疗的用途
SG185583A1 (en) Anti-human trop-2 antibody having antitumor activity in vivo
UA126561C2 (uk) Застосування антитіла проти с5
UA123428C2 (uk) Спосіб лікування раку, що характеризується раковими клітинами, які експреcують cldn6