KR20230066581A - 미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체 - Google Patents

미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체 Download PDF

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Abstract

CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체를 R-DHAX/C (리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴)의 표준 관리 요법과 조합하여 사용하여 인간 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) (예를 들어, 자가 줄기 세포 이식에 적격인 재발성 및/또는 불응성 DLBCL)을 임상 치료하는 방법이 제공된다.

Description

미만성 대 B-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 CD3 및 CD20에 대한 이중특이적 항체
본 발명은 CD3 및 CD20 둘 다를 표적화하는 이중특이적 항체 및 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 예를 들어 재발성 및/또는 재발된 (R/R) DLBCL (예를 들어, 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 적격인 R/R DLBCL)의 치료를 위한 표준 관리 R-DHAX/C (리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴) 요법과 조합된 이러한 항체의 용도에 관한 것이다. 유리한 치료 요법이 또한 제공된다.
DLBCL은 가장 흔한 비-호지킨 림프종 (NHL)이고, 표준 1차 요법은 R-CHOP이다. 새로-진단된 DLBCL의 전체 집단에 대한 이 조합의 치유율은 60% 내지 70%이다 (Sehn et al., Blood 2007;109:1867-61). 용량의 강화 및 다른 작용제의 첨가에 의한 요법의 강화를 포함한 1차 요법의 결과를 개선시키려는 시도는 표준 관리를 변경시키기에 충분한 증거를 제공하지 못했다.
1차 치료에 대한 CR의 비율, 질환 재발 및 OS에 영향을 미치는 위험 인자가 국제 예후 지수 (IPI) 또는 개정된-IPI (R-IPI)에 포함되어 있다: 연령 >60세, ECOG >1 또는 KPS <60, LDH > ULN; 결절외 질환 >1개 (2개 이상) 및 질환 3 또는 4기 (Project et al., N Engl J Med 1993;329:987-994; Sehn et al., 상기 문헌). 양호한 위험 군 (1-2개의 IPI 인자)의 환자는 표준 1차 R-CHOP 후에 80%의 4-년 PFS를 갖지만, 불량한 위험 (높은 위험) 군 (3-5개의 IPI 인자)의 환자의 45%는 단지 55%의 4-년 PFS 및 OS를 달성한다 (Sehn et al., 상기 문헌).
DLBCL을 갖는 환자의 대략 35%는 표준 제일선 화학면역요법에 대해 1차 불응성이거나 또는 그 후에 재발한다. 이러한 군에서, 장기 생존에 대한 유일한 옵션은 구제 화학요법, 예컨대 DHAX (덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴) 또는 DHAC (덱사메타손, 시타라빈 및 카르보플라틴)와 조합된 리툭시맙, 이어서 ASCT에 의한 고용량 요법 (HDT)이다 (Tixier et al., Hematol Oncol 2017;35:584-90). 그러나, R/R DLBCL을 갖는 환자의 단지 절반만이 HDT-ASCT를 받는데 적격이고, 이식-적격인 환자 중에서 일부는 구제 요법에 비감수성이어서 ASCT 절차를 불가능하게 한다. 최종적으로, HDT-ASCT 치료 후에 상당한 비율의 환자가 재발하며, 대략 45%가 3년 이내에 진행된다 (Gisselbrecht et al., J Clin Oncol 2010;28:4184-90). 종합하면, R/R DLBCL을 갖는 환자의 10% 미만이 표준 2차 요법에 의한 치유를 예상할 수 있다. HDTASCT 후에 재발하거나 또는 그에 부적격인 환자의 경우, 완화를 달성하고 생존을 연장시키는 것을 목적으로 하는 완화적 치료 옵션이 존재한다. 그러나, 합의 황금 표준은 존재하지 않고, 환자는 통상적으로 비집중적 개입 (예를 들어, R-GemOx, BR) 또는 다른 완화적 개입 (순차적 단일 작용제 화학요법, 국소 증상에 대한 국부 방사선 요법)을 제공받을 것이다. 최근에 승인된 CAR-T 세포 요법은 단지 환자의 작은 하위세트에서만 지속적인 반응을 입증한다 (Locke et al., Lancet Oncol 2019;20:31-42; Schuster et al., N Engl J Med 2019;380:45-56). 그러나, 이러한 고도로 전문화된 개입에 대한 접근은 제한적이다.
현재 이용가능한 치료의 제한된 효능 및 그에 대한 대상체의 반응, 특히 현재 이용가능한 치료에 대해 재발성이었거나 또는 불응성인 대상체의 반응을 고려하면, 신규하고 효과적인 요법이 필요하다.
CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체를 표준 관리 R-DHAX/C 요법, 특히 유리한 임상 치료 요법과 조합하여 투여함으로써 DLBCL, 예를 들어 불응성 및/또는 재발성 (R/R) DLBCL (예를 들어, ASCT에 적격인 R/R DLBCL)을 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 인간 대상체에게 엡코리타맙과 R-DHAX/C의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어 인간 대상체에게 유효량의 (a) 리툭시맙, (b) 덱사메타손, (c) 시타라빈, (d) 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 (f) 엡코리타맙을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 인간 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 이중특이적 항체 및 유효량의 (a) 리툭시맙, (b) 덱사메타손, (c) 시타라빈 및 (d) 옥살리플라틴/카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체는 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 여기서 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 21-일 주기로 투여되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 24 mg (또는 약 24 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 48 mg (또는 약 48 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받도록 계획된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 21-일 주기로, 예를 들어 3회 및 1/3회의 21-일 주기 (즉, 제1주기의 제15일 및 제2주기-제4주기의 제1일, 제8일 및 제15일) 동안 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 매주 1회 투여 (매주 투여/매주 용량)된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 ASCT가 제4 21-일 주기에서 수행되지 않는 경우에, 예를 들어 ASCT가 수행될 때까지 또는 5회의 28-일 주기 동안의 수행 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 매주 투여 후 28-일 주기로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 격주 투여의 5회의 28-일 주기 후에 ASCT가 수행되지 않은 경우에 ASCT가 수행될 때까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여된다. 추가 실시양태에서, 이중특이적 항체의 초회 용량 (예를 들어, 0.16 mg 또는 약 0.16 mg)은 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 초회 용량을 투여한 후 및 24 mg 또는 48 mg의 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량 (예를 들어, 0.8 mg 또는 약 0.8 mg)이 투여된다. 일부 실시양태에서, 초회 용량은 중간 용량 1주 전에 투여되고, 중간 용량은 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 1주 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 리툭시맙은 21-일 주기로, 예를 들어 3회의 21-일 주기 동안 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 덱사메타손은 21-일 주기로, 예를 들어 3회의 21-일 주기 동안 제1일 내지 제4일에 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 40 mg/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 시타라빈은, 예를 들어 3회의 21-일 주기 동안 21-일 주기로 3주마다 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 2 g/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2 g/m2의 용량은 21-일 주기의 제1일-제2일에 걸쳐 총 2회 투여된다. 추가 실시양태에서, 21-일 주기의 제2일에 시타라빈의 제2 투여는 21-일 주기의 제1일에 시타라빈의 제1 투여의 개시 12시간 후에 수행된다. 일부 실시양태에서, 2 g/m2의 용량은 제2일-제3일에 걸쳐 총 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 21-일 주기의 제3일에 시타라빈의 제2 투여는 21-일 주기의 제2일에 시타라빈의 제1 투여의 개시 12시간 후에 수행된다.
일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 21-일 주기로, 예를 들어 3회의 21-일 주기 동안 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 100 mg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 21-일 주기로, 예를 들어 3회의 21-일 주기 동안 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 칼버트 식을 사용하여 결정 시 AUC = 5 mg/ml/분의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는, 예를 들어 표 2에 제시된 바와 같이 동일한 날에 (예를 들어, 제1주기-제3주기의 제1일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 리툭시맙, 덱사메타손, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 투여된 다음 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 21-일 주기로 수행되며, 여기서
(a) 이중특이적 항체가 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기의 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 21-일 주기로 수행되며, 여기서
(a) 이중특이적 항체가 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기의 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 21-일 주기로 수행되며, 여기서
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기의 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 투여는 21-일 주기로 수행되며, 여기서
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기의 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (즉, 21-일 주기에서 28-일 주기로 전환됨) 제5주기로부터 제9주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ASCT가 28-일 주기의 제9주기의 종료까지 수행되지 않는 경우에는, 이중특이적 항체가 제10주기로부터 ASCT가 수행될 때까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 정맥내로 또는 경구로 투여된다. 추가 실시양태에서, 시타라빈은 정맥내로 투여된다. 추가 실시양태에서, 옥살리플라틴은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 덱사메타손이 첫번째로 투여되고, 리툭시맙이 두번째로 투여되고, 옥살리플라틴/카르보플라틴이 세번째로 투여되고, 이중특이적 항체가 네번째로 투여되고, 시타라빈이 마지막으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손, 리툭시맙, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손, 리툭시맙, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 동일한 날에 투여되고, 시타라빈의 제1 용량은 동일한 날에 투여되고, 시타라빈의 제2 용량은 다음 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손, 리툭시맙, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 동일한 날에 투여되고, 시타라빈의 제1 용량은 다음 날에 투여되고, 시타라빈의 제2 용량은 제1 용량 다음 날에 투여된다 (예를 들어, 21-일 주기의 제1일-제2일 또는 제2일-제3일에 걸쳐). 일부 실시양태에서, DLBCL은 이중-히트 또는 삼중-히트 DLBCL이다. 일부 실시양태에서, DLBCL은 여포성 림프종 등급 3B이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법 후에 재발하였다. 추가 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 예방은, 예를 들어 이중특이적 항체와 동일한 날에 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손, 예를 들어 40 mg/일의 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 21-일 주기의 제1일-제4일에 R-DHAX/C 요법의 일부로서 덱사메타손을 투여하는 것을 수반하는 본원에 기재된 방법의 경우, R-DHAX/C의 덱사메타손 성분이 CRS 예방의 코르티코스테로이드 성분으로서의 역할을 하기 때문에 CRS에 대한 추가의 예방은 제1일-제4일에 투여되지 않는다 (즉, 코르티코스테로이드의 이중-투여는 존재하지 않음). 그러나, 이러한 실시양태에서, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 또는 그의 등가물은 이중특이적 항체가 투여되지만 R-DHAX/C는 투여되지 않는 날에 CRS 예방을 위해 투여될 수 있다 (즉, 프레드니솔론 또는 그의 등가물은 제1 21-일 주기의 제8일-제11일 및 제15일-제18일에, 및 임의로, 예를 들어 이전 주기의 종료 시에 CRS >등급 1이 유지되는 경우에 제2 21-일 주기 (또는 이후 주기)의 제8일-제11일 및 제15일-제18일에 투여됨).
일부 실시양태에서, R-DHAX/C로부터의 덱사메타손이 이중특이적 항체의 투여 120분 초과 전에 투여되는 경우에는, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 약 30-120분 전에 CRS 예방으로서 프레드니솔론 또는 등가물을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약, 예컨대 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민, 정맥내로 또는 경구로, 예를 들어 50 mg의 용량, 또는 그의 등가물)를 투여받고/거나 해열제 (예를 들어, 아세트아미노펜, 예를 들어 650-1000 mg의 용량)를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 예방 및 예비투약은 21-일 주기의 제1주기 및 제2주기의 시작 시에 (즉, 제2주기의 제1일에 이중특이적 항체의 제1 용량과 함께) 투여된다. 일부 실시양태에서, 예방은 21-일 주기의 제2주기에서 이중특이적 항체의 제1 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 21-일 주기의 제2주기 동안 이중특이적 항체의 제2 및 제3 투여 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 예방은 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 후속 주기에서 계속된다. 추가 실시양태에서, 예비투약 및 예방은 21-일 주기의 제2주기 동안 투여된다. 추가 실시양태에서, 예비투약 및 예방은 후속 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 항생제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 2 또는 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 혈관수축제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 토실리주맙을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 메틸프레드니솔론)를 추가로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙은 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방을 투여받는다. 일부 실시양태에서, TLS에 대한 예방은 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀이 요산 감소제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 TLS의 징후를 나타내는 경우에, 지지적 요법, 예컨대 라스부리카제가 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 대상체는, 예를 들어 루가노(Lugano) 기준 또는 LYRIC에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고; 제2 항원-결합 영역은 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고; 제2 항원-결합 영역은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 22)로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체 (예를 들어, 서열식별번호: 23)로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역, 예를 들어 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 이중특이적 항체 형성을 촉진하는 치환을 포함하며, 예를 들어 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산은 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산은 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역 (예를 들어, L234, L235 및 D265에서의 치환 (예를 들어, L234F, L235E 및 D265A)) 및 이중특이적 항체 형성을 촉진하는 치환 (예를 들어, F405L 및 K409R) 둘 다를 갖는다. 추가 실시양태에서, 이중특이적 항체는 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 (또는 그로 이루어진) 제1 중쇄 및 제1 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 (또는 그로 이루어진) 제2 중쇄 및 제2 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러이다.
도 1은 전체 임상 시험 설계의 개략도이다.
도 2는 용량 증량 설계의 개략도이다.
본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린"은 두 쌍의 폴리펩티드 쇄, 즉 한 쌍의 저분자량 경쇄 (L) 및 한 쌍의 중쇄 (H)로 이루어져 있으며, 4개 모두가 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 것인, 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭한다. 이뮤노글로불린의 구조는 잘 특징화되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)] 참조). 간략하게, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH 또는 CH로 약칭됨)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 힌지 영역은 중쇄의 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역이고, 고도로 가요성이다. 힌지 영역 내의 디술피드 결합은 IgG 분자 내의 2개의 중쇄 사이의 상호작용의 일부이다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (본원에서 CL 또는 CL로 약칭됨)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 또한 불리는 초가변성 영역 (또는 서열 및/또는 구조적으로 정의된 루프의 형태에 있어서 초가변적일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J Mol Biol 1987;196:90117] 참조). 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 본원의 CDR 서열은 IMGT 규칙에 따라 확인된다 (Brochet X., Nucl Acids Res 2008;36:W503-508; Lefranc MP., Nucl Acids Res 1999;27:209-12; www.imgt.org/). 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 불변 영역 내의 아미노산 위치에 대한 언급은 EU-넘버링에 따른다 (Edelman et al., PNAS. 1969; 63:78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242). 예를 들어, 서열식별번호: 15는 IgG1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 118-447을 제시한다.
본원에 사용된 용어 "위치...에 상응하는 아미노산"은 인간 IgG1 중쇄 내의 아미노산 위치 번호를 지칭한다. 다른 이뮤노글로불린 내의 상응하는 아미노산 위치는 인간 IgG1과의 정렬에 의해 찾을 수 있다. 따라서, 또 다른 서열 내의 아미노산 또는 절편"에 상응하는" 한 서열 내의 아미노산 또는 절편은, 표준 서열 정렬 프로그램, 예컨대 ALIGN, ClustalW 또는 유사한 것을 전형적으로 디폴트 설정으로 사용하여 다른 아미노산 또는 절편과 정렬되고, 인간 IgG1 중쇄에 대해 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 것이다. 서열 또는 서열 내의 절편을 정렬함으로써 본 발명에 따른 아미노산 위치에 상응하는 서열 내의 위치를 결정하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "항체" (Ab)는 본 발명의 문맥에서 전형적인 생리학적 조건 하에 유의한 기간, 예컨대 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3, 4, 5, 6, 7일 이상 등의 반감기 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로-정의된 기간 (예컨대 항원에 대한 항체 결합과 연관된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 증진 및/또는 조정하는 데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하는 데 충분한 시간)으로 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 항체는, 달리 명시되지 않는 한, 또한 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 (mAb), 항체-유사 폴리펩티드, 키메라 항체 및 인간화 항체를 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 임의의 공지된 기술, 예컨대 효소적 절단, 펩티드 합성 및 재조합 기술에 의해 생성될 수 있는 이뮤노글로불린 분자의 단편을 지칭한다. 항체 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab' 또는 Fab 단편, 또는 WO2007059782 (젠맙(Genmab))에 기재된 바와 같은 1가 항체; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 본질적으로 이루어지고 또한 도메인 항체 (Holt et al.; Trends Biotechnol 2003;21:484-90)로 불리는 dAb 단편 (Ward et al., Nature 1989;341: 54446); (vi) 낙타류 또는 나노바디 (Revets et al.; Expert Opin Biol Ther 2005;5:111-24) 및 (vii) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 항체 또는 단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨, 예를 들어 문헌 [Bird et al., Science 1988;242:42326 및 Huston et al., PNAS 1988;85:587983] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 나타내지 않는 한 용어 항체 단편 내에 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "항체-결합 영역" 또는 "항원-결합 영역"은 항원과 상호작용하고 VH 및 VL 영역 둘 다를 포함하는 영역을 지칭한다. 본원에 사용된 경우의 용어 항체는 단일특이적 항체뿐만 아니라, 다수의, 예컨대 2개 이상, 예를 들어 3개 이상의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 다중특이적 항체를 지칭한다. 용어 항원-결합 영역은, 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 항원-결합 단편인, 즉 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 이뮤노글로불린 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM)를 지칭한다. 특정한 이소형, 예를 들어 IgG1이 언급되는 경우에, 용어는 특정 이소형 서열, 예를 들어 특정한 IgG1 서열로 제한되는 것이 아니라, 항체가 다른 이소형보다 그 이소형, 예를 들어 IgG1에 대해 서열이 더 가깝다는 것을 나타내는데 사용된다. 따라서, 예를 들어 IgG1 항체는 불변 영역에 변이를 포함할 수 있는 자연-발생 IgG1 항체의 서열 변이체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이중특이적 항체" 또는 "bs" 또는 "bsAb"는 상이한 항체 서열에 의해 정의되는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 임의의 포맷일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "절반 분자", "Fab-아암" 및 "아암"은 1개의 중쇄-경쇄 쌍을 지칭한다.
이중특이적 항체가 제1 모 항체"로부터 유래된" 절반-분자 항체 및 제2 모 항체"로부터 유래된" 절반-분자 항체를 포함하는 것으로 기재되는 경우에, 용어 "로부터 유래된"은 이중특이적 항체가 임의의 공지된 방법에 의해 각각의 상기 제1 및 제2 모 항체로부터의 상기 절반-분자를 상기 이중특이적 항체로 재조합함으로써 생성되었다는 것을 나타낸다. 이러한 문맥에서, "재조합"은 임의의 특정한 재조합 방법에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않고, 따라서 예를 들어 절반-분자 교환 (또한 "제어된 Fab-아암 교환"으로도 공지됨)에 의한 재조합, 뿐만 아니라 핵산 수준에서의 재조합 및/또는 동일한 세포에서의 2개의 절반-분자의 공동-발현을 통한 재조합을 포함한, 본원에 기재된 이중특이적 항체를 생산하는 모든 방법을 포함한다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "전장"은 항체가 단편이 아니라 자연에서 특정한 이소형에 대해 정상적으로 발견되는 그 이소형의 모든 도메인, 예를 들어 IgG1 항체의 경우 VH, CH1, CH2, CH3, 힌지, VL 및 CL 도메인을 함유하는 것을 나타낸다. 전장 항체는 조작될 수 있다. "전장" 항체의 예는 엡코리타맙이다.
본원에 사용된 용어 "Fc 영역"은 이뮤노글로불린의 2개의 중쇄의 Fc 서열로 이루어진 항체 영역을 지칭하며, 여기서 상기 Fc 서열은 적어도 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제1 및 제2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용"은 제1-CH3/제2-CH3 이종이량체 단백질에서 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이의 상호작용을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제1 및 제2 CH3 영역의 동종이량체 상호작용"은 제1-CH3/제1-CH3 동종이량체 단백질에서 제1 CH3 영역과 또 다른 제1 CH3 영역 사이의 상호작용 및 제2-CH3/제2-CH3 동종이량체 단백질에서 제2 CH3 영역과 또 다른 제2 CH3 영역 사이의 상호작용을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 추가로, CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 단리된 이중특이적 항체는 CD20 또는 CD3에 특이적으로 결합하는 단일특이적 항체가 실질적으로 없다.
본원에 사용된 용어 "CD3"은 T-세포 보조-수용체 단백질 복합체의 일부이고 4개의 별개의 쇄로 구성된 인간 분화 클러스터 3 단백질을 지칭한다. CD3은 또한 다른 종에서 발견되고, 따라서 용어 "CD3"은 문맥에 의해 모순되지 않는 한 인간 CD3으로 제한되지 않는다. 포유동물에서, 복합체는 CD3γ (감마) 쇄 (인간 CD3γ 쇄 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot) 번호 P09693 또는 시노몰구스 원숭이 CD3γ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI7), CD3δ (델타) 쇄 (인간 CD3δ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P04234 또는 시노몰구스 원숭이 CD3δ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI8), 2개의 CD3ε (엡실론) 쇄 (인간 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P07766, 서열식별번호: 28; 시노몰구스 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI5; 또는 레서스 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 G7NCB9) 및 CD3ζ-쇄 (제타) 쇄 (인간 CD3ζ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P20963, 시노몰구스 원숭이 CD3ζ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q09TK0)를 함유한다. 이들 쇄는 T-세포 수용체 (TCR)로 공지된 분자와 회합하고, T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. TCR 및 CD3 분자는 함께 TCR 복합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CD3 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 항원 CD3, 특히 인간 CD3ε (엡실론)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
용어 "인간 CD20" 또는 "CD20"은 인간 CD20 (유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P11836, 서열식별번호: 29)을 지칭하고, 종양 세포를 포함한 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 CD20 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 CD20의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 종 상동체는 레서스 원숭이 CD20 (마카카 물라타(macaca mulatta); 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 H9YXP1) 및 시노몰구스 원숭이 CD20 (마카카 파시쿨라리스(macaca fascicularis); 유니프롯KB 번호 G7PQ03)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CD20 항체" 또는 "항-CD20 항체"는 항원 CD20, 특히 인간 CD20에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "CD3xCD20 항체", "항-CD3xCD20 항체", "CD20xCD3 항체" 또는 "항-CD20xCD3 항체"는, 하나는 항원 CD20에 특이적으로 결합하고 하나는 CD3에 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 이중특이적 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "듀오바디-CD3xCD20"은 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 25에 정의된 바와 같은 제1 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함하고 서열식별번호: 26 및 서열식별번호: 27에 정의된 바와 같은 제2 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함하는 IgG1 이중특이적 CD3xCD20 항체를 지칭한다. 제1 중쇄 및 경쇄 쌍은 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하는 영역을 포함하고, 제2 중쇄 및 경쇄 쌍은 인간 CD20에 결합하는 영역을 포함한다. 제1 결합 영역은 서열식별번호: 6 및 7에 의해 정의된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함하고, 제2 결합 영역은 서열식별번호: 13 및 14에 의해 정의된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함한다. 이러한 이중특이적 항체는 WO 2016/110576에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
항체는 또한 본원에 제공된 바와 같은 실시예의 항체의 중쇄, 경쇄, VL 영역, VH 영역 또는 1개 이상의 CDR의 기능적 변이체를 포함한다. 항체와 관련하여 사용되는 중쇄, 경쇄, VL, VH 또는 CDR의 기능적 변이체는 여전히 항체가 "참조" 및/또는 "모" 항체의 기능적 특색, 예컨대 CD20 및/또는 CD3의 특정한 에피토프에 대한 친화도 및/또는 특이성/선택성, Fc 불활성 및 PK 파라미터, 예컨대 반감기, Tmax, Cmax의 적어도 상당한 비율 (적어도 약 90%, 95% 또는 그 초과)을 보유하도록 한다. 이러한 기능적 변이체는 전형적으로 모 항체에 대한 유의한 서열 동일성을 보유하고/거나 중쇄 및 경쇄의 실질적으로 유사한 길이를 갖는다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 예를 들어 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17(1988)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 문헌 [Needleman and Wunsch, J Mol Biol 1970;48:444-453] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 예시적인 변이체는 주로 보존적 치환에 의해 모 항체 서열의 중쇄 및/또는 경쇄, VH 및/또는 VL 및/또는 CDR 영역과 상이한 것을 포함하며; 예를 들어, 변이체 내의 치환 중 10개, 예컨대 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개는 보존적 아미노산 잔기 대체일 수 있다.
보존적 치환은 하기 표에 반영된 아미노산의 부류 내의 치환에 의해 정의될 수 있다:
표 1: 보존적 치환을 위한 아미노산 잔기 부류
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달리 나타내지 않는 한, 하기 명명법이 돌연변이를 기재하는 데 사용된다: i) 주어진 위치에서의 아미노산의 치환은, 예를 들어 K409R로서 기재되며, 이는 위치 409에서의 리신의 아르기닌으로의 치환을 의미하고; ii) 특정 변이체의 경우 임의의 아미노산 잔기를 나타내기 위해 코드 Xaa 및 X를 포함한 구체적 3 또는 1 문자 코드가 사용된다. 따라서, 위치 409에서의 리신의 아르기닌으로의 치환은 K409R로 지정되고, 위치 409에서의 리신의 임의의 아미노산 잔기로의 치환은 K409X로 지정된다. 위치 409에서의 리신이 결실된 경우에, 이는 K409*로 나타내어진다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 항체 불변 도메인 및 인간 가변 도메인에 대해 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 함유하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 CDR을 상동 인간 수용자 프레임워크 영역 (FR) 상에 그라프팅함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역으로의 치환 (복귀-돌연변이)이 요구될 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역 내의 아미노산 잔기를 확인하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열로의 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역 및 완전 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 듀오바디-CD3xCD20에서 본원에 사용된 CD3 아암의 VH 및 VL은 인간화 항원-결합 영역을 나타낸다. 임의로, 바람직한 특징, 예컨대 친화도 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 수득하기 위해, 반드시 복귀-돌연변이일 필요는 없는 추가의 아미노산 변형이 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 듀오바디-CD3xCD20에 사용되는 CD20 아암의 VH 및 VL은 인간 항원-결합 영역을 나타낸다. 본 발명의 인간 모노클로날 항체는 통상적인 모노클로날 항체 방법론, 예를 들어 문헌 [Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)]의 표준 체세포 혼성화 기술을 포함한 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다. 체세포 혼성화 절차가 바람직하지만, 원칙적으로, 모노클로날 항체를 생산하기 위한 다른 기술, 예를 들어 B-림프구의 바이러스 또는 종양원성 형질전환 또는 인간 항체 유전자의 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 기술이 사용될 수 있다. 인간 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 제조하기 위한 적합한 동물 시스템은 뮤린 시스템이다. 마우스에서의 하이브리도마 생산은 매우 잘-확립된 절차이다. 융합을 위한 면역화 프로토콜 및 면역화된 비장세포의 단리를 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 융합 파트너 (예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다. 따라서, 인간 모노클로날 항체는, 예를 들어 마우스 또는 래트 시스템보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 마우스 또는 래트를 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 인간 항체는 동물 이뮤노글로불린 서열 대신에 인간 배선 이뮤노글로불린 서열을 보유하는 트랜스제닉 동물, 예컨대 마우스 또는 래트로부터 수득된다. 이러한 실시양태에서, 항체는 동물에 도입된 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 기원하지만, 최종 항체 서열은 상기 인간 배선 이뮤노글로불린 서열이 내인성 동물 항체 기구에 의한 체세포 과다돌연변이 및 친화도 성숙에 의해 추가로 변형된 결과이다 (예를 들어, 문헌 [Mendez et al. Nat Genet 1997;15:146-56] 참조). 듀오바디-CD3xCD20에 사용되는 CD20 아암의 VH 및 VL 영역은 인간 항원-결합 영역을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "바이오시밀러" (예를 들어, 승인된 참조 제품/생물학적 약물의 것)는 (a) 생물학적 제품이 임상적으로 불활성인 성분에서의 경미한 차이에도 불구하고 참조 제품과 고도로 유사하다는 것을 입증하는 분석 연구; (b) 동물 연구 (독성의 평가 포함); 및/또는 (c) 참조 제품이 승인되고 사용될 것으로 의도되며 승인이 추구되는 용도의 하나 이상의 적절한 조건에서 안전성, 순도 및 효력을 입증하기에 충분한 임상 연구 또는 연구들 (면역원성 및 약동학 또는 약역학의 평가 포함)로부터의 데이터에 기초하여 참조 제품과 유사한 생물학적 제품 (예를 들어, 제품의 안전성, 순도 및 효력의 관점에서 생물학적 제품과 참조 제품 사이에 임상적으로 의미있는 차이가 존재하지 않음)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바이오시밀러 생물학적 제품 및 참조 제품은 제안된 라벨링에 처방, 권장 또는 제안된 용도의 조건 또는 조건들에 대해 동일한 작용 메카니즘 또는 메카니즘들을 이용하지만, 단지 작용 메카니즘 또는 메카니즘들이 참조 제품에 대해 공지된 정도까만 이용가능하다. 일부 실시양태에서, 생물학적 제품에 대해 제안된 라벨링에 처방, 권장 또는 제안된 용도의 조건 또는 조건들은 참조 제품에 대해 이전에 승인되었다. 일부 실시양태에서, 생물학적 제품의 투여 경로, 투여 형태 및/또는 강도는 참조 제품의 것과 동일하다. 바이오시밀러는, 예를 들어 시판 항체와 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 현재 공지된 항체일 수 있지만, 상이한 세포 유형에서 또는 상이한 생산, 정제 또는 제제화 방법에 의해 제조될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "환원 조건" 또는 "환원 환경"은 기질, 본원에서는 항체의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기가 산화되기보다 환원될 가능성이 더 큰 조건 또는 환경을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 발현 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 항체를 코딩하는 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 재조합 숙주 세포는, 예를 들어 트랜스펙토마, 예컨대 CHO, CHO-S, HEK, HEK293, HEK-293F, Expi293F, PER.C6 또는 NS0 세포 및 림프구성 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "미만성 대 B-세포 림프종" 또는 "DLBCL"은 미만성 성장 패턴 및 높은-중간 증식 지수를 갖는 배 중심 B 림프구의 신생물을 지칭한다. DLBCL은 모든 림프종의 대략 30%를 나타낸다. DLBCL의 하위유형은 치료에 대한 상이한 전망 (예후) 및 반응을 갖는 것으로 보인다. DLBCL은 임의의 연령 군에 이환될 수 있지만, 대부분 노인에서 발생한다 (평균 연령은 60대 중반임). "이중 히트" 및 "삼중 히트" DLBCL은 WHO 2016 분류 (문헌 [Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised ed. 4th). Lyon, France: IARC Press (2017)], 이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 따라 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 전위를 갖는 고등급 B 세포 림프종 (HGBCL)의 카테고리에 속하는, MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 전위를 갖는 DLBCL을 지칭한다. 여포성 림프종 등급 3B는 또한 종종 DLBCL과 등가인 것으로 간주되고, 따라서 그와 같이 치료된다.
본원에 사용된 용어 "재발성 DLBCL"은 항신생물 요법을 사용한 선행 치료에 대한 부분 반응 (PR) 또는 완전 반응 (CR)을 달성한 후에 진행된 DLBCL을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "불응성 DLBCL"은 적어도 1종의 선행 항신생물 요법으로 치료되었지만 요법에 대한 적어도 부분 반응을 달성하는 데 실패한 DLBCL을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "R/R DLBCL"은 달리 명시되지 않는 한, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "R-DHAX/C"는 "R-DHAX" 또는 "R-DHAC"를 지칭한다. "R-DHAX"는 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴을 함유하는 약물 조합을 지칭한다. "R-DHAC"는 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 카르보플라틴을 함유하는 약물 조합을 지칭한다. 본원에 사용된 "옥살리플라틴/카르보플라틴"은 옥살리플라틴 또는 카르보플라틴을 지칭하는 것으로 의도된다. 용어 "R-DHAX/C"는 또한 리툭시맙 성분이 그의 바이오시밀러로 대체되고/거나, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴 및/또는 카르보플라틴의 브랜드 또는 제네릭 버전 (제네릭 등가물), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 라세미체, 용매화물, 착물 및 수화물, 무수물 형태 및 그의 임의의 다형체 또는 무정형 형태 또는 그의 조합이 본원에 기재된 방법에 사용되는 것인 요법을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "리툭시맙" (CAS 번호: 174722-31-7; 드럭뱅크(DrugBank) - DB00073; 교토 유전자 및 게놈 백과사전(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes; KEGG) 엔트리 D02994)은 인간 CD20에 대한 모노클로날 항체를 함유하는 유전자 조작된 키메라 인간 감마 1 뮤린 불변 도메인을 지칭한다. 키메라 항체는 인간 감마 1 불변 도메인을 함유하고, 미국 특허 번호 5,736,137 (이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에서 "C2B8"로 지칭된다. 리툭시맙은, 예를 들어 리툭산(Rituxan)®, 맙테라(MabThera)® 또는 지툭스(Zytux)®로서 상업적으로 입수가능하다. 본원에 기재된 방법의 특정 실시양태에서, 리툭시맙은 그의 바이오시밀러로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "리툭시맙"은 리툭시맙의 바이오시밀러를 포괄하는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다. 또한, 용어 "리툭시맙"에는 리툭시맙의 CDR, 가변 영역 또는 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체가 포괄된다. 리툭시맙의 바이오시밀러의 비제한적 예는 트룩시마(Truxima)® (리툭시맙-abbs), 룩시엔스(Ruxience)® (리툭시맙-pvvr) 및 릭사톤(Rixathon)®을 포함한다. 바이오시밀러는 표준 관리 투여량에 따라 또는 리툭시맙에 대해 명시된 표준 관리 투여량과 등가인 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "덱사메타손"은 항염증 글루코코르티코이드이다. 그의 화학 명칭은, 예를 들어 (11β,16α)-9-플루오로-11,17,21-트리히드록시-16-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 (CAS 번호 50-02-2) 및 9α-플루오로-16α-메틸프레드니솔론을 포함한다. 덱사메타손은 데카드론(Decadron)®, 덱사메타손 인텐솔(Dexamethasone Intensol)®, 덱사메타손 경구 용액 USP 인텐솔® 및 베이카드론(Baycadron)®과 같은 상표명으로 시판된다. 용어 "덱사메타손"은 또한 덱사메타손의 브랜드 및 제네릭 버전 (제네릭 등가물), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 라세미체, 용매화물, 착물 및 수화물, 무수물 형태 및 그의 임의의 다형체 또는 무정형 형태 또는 그의 조합을 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "시타라빈"은 생체내에서 아라비노푸라노실시토신 트리포스페이트로 전환되는 아라비노스 당 및 시토신 염기를 포함하는 화합물을 지칭한다. 시타라빈은 또한 시토신 아라비노시드 또는 Ara-C (아라비노푸라노실 시티딘) (CAS 번호 147-94-4)로도 공지되어 있다. 시타라빈은, 예를 들어 상표명, 예를 들어 시토사르-U(Cytosar-U)®, 타라빈(Tarabine) PFS® 및 데포사이트(Depocyt)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 용어 "시타라빈"은 또한 시타라빈의 브랜드 및 제네릭 버전 (제네릭 등가물), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 라세미체, 용매화물, 착물 및 수화물, 무수물 형태 및 그의 임의의 다형체 또는 무정형 형태 또는 그의 조합을 포괄하는 것으로 의도된다.
"옥살리플라틴"은 DNA 복제 및 전사를 효과적으로 억제하여 세포-주기 비-특이적인 세포독성을 유발하는 DNA 가교제로서 작용하는 백금-기반 약물을 지칭한다. 옥살리플라틴은, 예를 들어 [SP-4-2-(1R-트랜스)]-(1,2-시클로헥산디아민-N,N')[에탄디오에이타(2--)-O,O']백금; [(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민](에탄디오에이토-O,O')백금(II)으로 지칭될 수 있다. 옥살리플라틴은 화학식 C8H14N2O4Pt (CAS 번호 61825-94-3)를 갖고, 예를 들어 상표명 엘록사틴(Eloxatin)® 및 옥살리플라틴 노바플러스(Oxaliplatin Novaplus)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 용어 "옥살리플라틴"은 또한 옥살리플라틴의 브랜드 및 제네릭 버전 (제네릭 등가물), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 라세미체, 용매화물, 착물 및 수화물, 무수물 형태 및 그의 임의의 다형체 또는 무정형 형태 또는 그의 조합을 포괄하는 것으로 의도된다.
"카르보플라틴"은 암 화학요법제로서 사용되는 백금 배위 화합물이다. 카르보플라틴은, 예를 들어 시스-디암민 (1,1-시클로부탄디카르복실레이토) 백금 (II)으로 지칭될 수 있다. 카르보플라틴은 화학식 C6H12N2O4Pt (CAS 번호 41575-94-4)를 갖고, 예를 들어 상표명 파라플라틴(Paraplatin)®, 카르보플라틴(CARBOplatin)®, 파라플라틴 노바플러스(Paraplatin NovaPlus)®, 카르보플라틴 노바플러스(Carboplatin Novaplus)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 용어 "카르보플라틴"은 또한 카르보플라틴의 브랜드 및 제네릭 버전 (제네릭 등가물), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 라세미체, 용매화물, 착물 및 수화물, 무수물 형태 및 그의 임의의 다형체 또는 무정형 형태 또는 그의 조합을 포괄하는 것으로 의도된다.
카르보플라틴에 대한 투여는 대상체의 사구체 여과율 (GFR (mL/분)) 및 카르보플라틴 표적 농도 대 시간 곡선하 면적 (AUC (mg/mL·분))에 기초하는 "칼버트 식"을 사용하여 결정될 수 있다. 칼버트 식은 하기와 같다:
총 용량 (mg) = (표적 AUC) x (GFR + 25)
본원에 사용된 용어 "자가 줄기 세포 이식" 또는 "ASCT"는 개체로부터 수집되고 그 개체에게 다시 제공되는 줄기 세포를 지칭한다.
용어 "치료"는 증상 또는 질환 상태, 예컨대 DLBCL을 완화, 호전, 정지 또는 근절 (치유)시키기 위한 목적으로의 유효량의 본원에 기재된 치료 활성 항체의 투여를 지칭한다. 치료는, 예를 들어 루가노 기준 및/또는 LYRIC에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 가져올 수 있다. 치료는, 예를 들어 ASCT가 수행되거나 또는 질환 진행 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지 계속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물 (또는 제제)을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 비제한적으로 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 치료제는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 본원에 기재된 방법에서, 이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)는 피하로 투여된다. 이중특이적 항체와 조합되어 사용되는 다른 작용제, 예컨대 R-DHAX/C, 시토카인 방출 증후군 예방 및/또는 종양 용해 증후군 (TLS) 예방 작용제는 다른 경로를 통해, 예컨대 정맥내로 또는 경구로 투여될 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 피하로 투여되는 이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)에 대해 본원에 정의된 바와 같은 투여량, 즉 24 mg 또는 48 mg이 이러한 "유효량" 또는 "치료 유효량"으로 정의될 수 있다. 항체의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 환자는 ECOG 수행 상태의 개선을 나타낼 것이다. 약물의 치료 유효량 또는 치료 유효 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환 또는 장애 (예를 들어, 시토카인 방출 증후군)가 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다.
본원에 사용된 용어 종양의 "성장을 억제한다"는 종양의 성장의 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어 종양의 성장의 적어도 약 10%, 예를 들어 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 99% 또는 100%의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 환자, 예를 들어 DLBCL을 갖는 인간 환자를 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "완충제"는 제약상 허용되는 완충제를 나타낸다. 용어 "완충제"는 용액의 pH 값을, 예를 들어 허용되는 범위로 유지시키는 작용제를 포괄하고, 아세테이트, 히스티딘, 트리스(TRIS)® (트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄), 시트레이트, 숙시네이트, 글리콜레이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 본원에 사용된 "완충제"는 약 5 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.5의 pH 범위에 적합한 pKa 및 완충 용량을 갖는다.
본원에 사용된 "질환 진행" 또는 "PD"는 DLBCL의 하나 이상의 지수가 치료에도 불구하고 질환이 진행중이라는 것을 나타내는 상황을 지칭한다. 한 실시양태에서, 질환 진행은 악성 림프종에 대한 루가노 반응 기준 ("루가노 기준") 및/또는 면역조정 요법에 대한 림프종 반응 기준 (LYRIC)에 기초하여 정의된다. 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 반응 없음/안정 질환 (NR/SD) 및 진행성 질환 (PD)에 대한 정의를 포함한, 루가노 기준/분류 시스템에 관한 세부사항은 문헌 [Cheson et al. J Clin Oncol 2014;32:3059-68]에 제공되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다 (특히, 문헌 [Cheson et al., 2014]의 표 3 참조). LYRIC에 관한 세부사항은 표 9에 제공된다.
본원에 사용된 "계면활성제"는 표면에의 약물 흡착 및/또는 응집을 방지하기 위해 제약 제제에 전형적으로 사용되는 화합물이다. 추가로, 계면활성제는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력 (또는 계면 장력)을 낮춘다. 예를 들어, 예시적인 계면활성제는 매우 낮은 농도 (예를 들어, 5% w/v 이하, 예컨대 3% w/v 이하, 예컨대 1% w/v 이하, 예컨대 0.4% w/v 이하, 예컨대 0.1% w/v 이하, 예컨대 0.04% w/v)로 존재하는 경우에 표면 장력을 유의하게 낮출 수 있다. 계면활성제는 친양쪽성이며, 이는 이들이 통상적으로 친수성 및 소수성 또는 친지성 기 둘 다로 구성되고, 따라서 수용액 중에서 미셀 또는 유사한 자기-조립 구조를 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 제약 용도를 위한 공지된 계면활성제는 글리세롤 모노올레에이트, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 도큐세이트, 인지질, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 트리카프릴린 (음이온성 계면활성제); 벤즈알코늄 클로라이드, 시트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 인지질 (양이온성 계면활성제); 및 알파 토코페롤, 글리세롤 모노올레에이트, 미리스틸 알콜, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실 히드록시스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 에스테르, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 트리카프릴린 및 TPGS (비이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제)를 포함한다.
본원에 사용된 "희석제"는 제약상 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 제약 조성물 또는 제약 제제의 희석물의 제조에 유용한 것이다 (용어 "조성물" 및 "제제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨). 바람직하게는, 이러한 조성물의 희석물은 항체 농축물만을 희석하고, 완충제 및 안정화제는 희석하지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 희석제는 본 발명의 제약 조성물에 존재하는 것과 동일한 농도의 완충제 및 안정화제를 함유한다. 추가의 예시적인 희석제는 멸균수, 정박테리아 주사용수 (BWFI), 바람직하게는 아세테이트 완충제인 pH 완충 용액, 멸균 염수 용액, 예컨대 주사용수, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 한 실시양태에서, 희석제는 아세테이트 완충제 및 소르비톨을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 값의 위로 10% 이하 및 아래로 10% 이하인 값을 지칭한다.
DLBCL 치료 요법
CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체 ("항-CD3xCD20 항체"), 예를 들어 인간 CD3 및 인간 CD20에 결합하는 단리된 항-CD3xCD20 항체, 예컨대 엡코리타맙을 R-DHAX (리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴) 또는 R-DHAC (리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 카르보플라틴) (본원에서 "R-DHAX/C"로 지칭됨)의 표준 관리 요법과 조합하여 사용하여 인간 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은, 예를 들어 재발성 및/또는 불응성 (R/R) DLBCL을 치료하는 데 유용하다. 본원에 기재된 CD3 및 CD20 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체로 DLBCL (예를 들어, R/R DLBCL, 예컨대 ASCT에 적격인 R/R DLBCL)을 치료하는 방법은 또한 인간 대상체에서 DLBCL (예를 들어, R/R DLBCL, 예컨대 ASCT에 적격인 R/R DLBCL)을 치료하기 위한 이중특이적 항체의 상응하는 용도를 포괄하는 것으로 이해된다.
따라서, 한 측면에서, 인간 대상체에서 DLBCL을 치료하는 방법으로서, 이중특이적 항체 및 유효량의 (a) 리툭시맙, (b) 덱사메타손, (c) 시타라빈 및 (d) 옥살리플라틴/카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체는 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 여기서 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 21-일 주기로 투여되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 24 mg의 용량 (또는 약 24 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 48 mg의 용량 (또는 약 48 mg의 용량)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역을 갖는 항체이다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역을 갖는 전장 항체이다.
투여될 이중특이적 항체의 24 mg 또는 48 mg의 용량 (또는 약 24 mg 또는 48 mg의 용량) 또는 임의의 다른 명시된 용량과 관련하여, 이러한 양은 전장 항체를 나타내는 이중특이적 항체, 예컨대 실시예 섹션에 정의된 바와 같은 엡코리타맙의 양을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 기재된 이중특이적 항체의 용량을 투여하는 것으로서 이중특이적 항체의 24 mg의 용량을 투여하는 것을 지칭할 수 있으며, 여기서 용량은 엡코리타맙의 24 mg의 용량에 상응한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 사용된 항체의 분자량이 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙의 분자량과 실질적으로 상이한 경우에 투여될 항체의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 항체의 양은 항체의 분자량을 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙의 분자량으로 나누고, 그 결과에 본원에 기재된 바와 같은 명시된 용량을 곱함으로써 계산될 수 있다. 이중특이적 항체 (예를 들어, 듀오바디 CD3xCD20의 기능적 변이체)가 혈장 반감기, Fc 불활성 및/또는 CD3 및 CD20에 대한 결합 특징과 관련하여, 즉 CDR 및 에피토프 결합 특색과 관련하여 듀오바디 CD3xCD20과 고도로 유사한 특색을 갖는 한, 이러한 항체는 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙에 대해 기재된 용량으로 본원에 제공된 방법에서 사용하기에 적합하다.
일부 실시양태에서, 대상체는 ASCT를 받도록 계획된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 21-일 주기로 1주 1회 투여 (매주 투여/매주 용량)된다. 일부 실시양태에서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 용량은 3회 및 1/3회의 21-일 주기 동안 (즉, 10회; 제1주기의 제15일 및 제2주기-제4주기의 제1일, 제8일 및 제15일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 매주 투여 후에, ASCT가 제4 21-일 주기에서 수행되지 않는 경우에는, ASCT가 수행될 때까지 이중특이적 항체가 28-일 주기로 단독요법으로서 (즉, R-DHAX/C 없이) 2주마다 1회 투여 (격주 투여)된다. 또 다른 일부 실시양태에서, 격주 투여는 ASCT가 수행될 때까지 또는 5회의 28-일 주기 동안의 수행 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 수행된다. 격주 투여의 5회의 28-일 주기 후에 ASCT가 수행되지 않은 경우에는, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 4주마다 1회 투여된다. 4주마다 1회 투여는 연장된 기간 동안, 예를 들어 ASCT가 수행될 때까지 또는 질환 진행까지, 예를 들어 적어도 1회의 주기, 적어도 2회의 주기, 적어도 3회의 주기, 적어도 4회의 주기, 적어도 5회의 주기, 적어도 6회의 주기, 적어도 7회의 주기, 적어도 8회의 주기, 적어도 9회의 주기, 적어도 10회의 주기, 적어도 11회의 주기, 적어도 12회의 주기, 적어도 13회의 주기, 적어도 14회의 주기, 적어도 15회의 주기, 예컨대 1-20회의 주기, 1-19회의 주기, 1-18회의 주기, 1-17회의 주기, 1-16회의 주기, 1-15회의 주기, 1-14회의 주기, 1-13회의 주기, 1-12회의 주기, 1-10회의 주기, 1-5회의 주기, 5-20회의 주기, 5-15회의 주기, 5-10회의 주기, 10-20회의 주기, 10-15회의 주기 또는 15-20회의 주기 동안 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 4주마다 1회 투여는 제14주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 또는 질환 진행 (예를 들어, 루가노 기준 또는 LYRIC에 의해 정의된 바와 같음)까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 수행된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 매주 투여 (21-일 주기)는 대상체가 조건화 요법 + ASCT를 받고 있는 주기에서 (예를 들어, 21-일 주기의 제4주기에서) 수행된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 매주 용량은 21-일 주기로 제1주기-제4주기에서 투여되고 (이는 하기 기재된 바와 같이 초회 및 중간 용량을 포함할 수 있음), 이중특이적 항체의 2주마다 1회 용량은 28-일 주기로 제5주기-제9주기에서 투여되고 (즉, 제5주기에서 시작하여 21-일 주기에서 28-일 주기로 전환됨), 4주마다 1회 용량은 28-일 주기로 제10주기 이후로, 예를 들어 제10주기-제14주기에서 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4주마다 1회의 용량은 제14주기를 지나, 예를 들어 ASCT가 수행될 때까지 또는 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성이 관찰될 때까지 연장된다.
본원에 언급된 용량은 또한, 예를 들어 매주 용량, 격주 용량 및/또는 4주마다의 용량이 동일한 수준으로 투여되는 상기 시나리오에서 전체 또는 균일 용량으로 지칭될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 48 mg의 용량이, 바람직하게는 각각의 매주 투여, 각각의 격주 투여 및 각각의 4주마다의 투여에서 선택되는 경우에, 48 mg의 동일한 용량이 투여된다. 용량을 투여하기 전에, 초회 또는 초회 및 후속 중간 (제2 초회) 용량이 투여될 수 있다. 이는 본원에 기재된 이중특이적 항-CD3xCD20 항체를 사용한 치료 동안 발생할 수 있는 부작용인 시토카인 방출 증후군 (CRS) 위험 및 중증도를 완화시키는 것을 도울 수 있으므로 유리할 수 있다. 이러한 초회 또는 초회 및 중간 용량은 균일 또는 전체 용량과 비교하여 더 낮은 용량이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 초회 용량은 제1주기에서 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여된다. 한 실시양태에서, 초회 용량은 전장 이중특이적 항체 0.16 mg (또는 약 0.16 mg)이다.
일부 실시양태에서, 초회 용량을 투여한 후 및 24 mg 또는 48 mg의 매주 용량을 투여하기 전에, 상기 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여된다. 한 실시양태에서, 초회 용량은 중간 용량 1주 전에 (즉, 제1주기의 제1일에) 투여되고, 중간 용량은 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 1주 전에 (즉, 제1주기의 제8일에) 투여된다. 한 실시양태에서, 중간 용량은 전장 이중특이적 항체 800 μg (0.8 mg) 또는 약 800 μg (0.8 mg)이다.
본원에 기재된 방법은 CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체를 R-DHAX/C (리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴)의 표준 관리 요법과 조합하여 사용하여 DLBCL을 갖는 인간 대상체를 치료하는 것을 수반한다.
일부 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은, 예를 들어 임상 연구에 의해 지지되는 바와 같이, 지역 가이드라인에 따라 및/또는 관련 지역 라벨에 따라 R-DHAX/C에 대한 표준 관리 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 리툭시맙은 관련 지역 제품 라벨 또는 제품 특징의 요약에 따라 투여된다 (예를 들어, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/103705s5414lbl.pdf에서 이용가능한 리툭산® (리툭시맙) 처방 정보 참조). 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 바이오시밀러가 본원에 기재된 방법에서 리툭시맙 대신에 사용된다.
일부 실시양태에서, 덱사메타손은 관련 지역 제품 라벨 또는 제품 특징의 요약에 따라 투여된다 (예를 들어, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/40572s002lbledt.pdf에서 이용가능한 덱사메타손 인산나트륨 주사 처방 정보 참조).
일부 실시양태에서, 시타라빈은 관련 지역 제품 라벨 또는 제품 특징의 요약에 따라 투여된다 (예를 들어, labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=4397에서 이용가능한 시타라빈® (시타라빈 주사, 용액) 처방 정보 참조).
일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 관련 지역 제품 라벨 또는 제품 특징의 요약에 따라 투여된다 (예를 들어, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/021759s023lbl.pdf에서 이용가능한 엘록사틴® 처방 정보 참조).
일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 관련 지역 제품 라벨 또는 제품 특징의 요약에 따라 투여된다 (예를 들어, www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020452s005lbl.pdf에서 이용가능한 파라플라틴® 처방 정보 참조).
한 실시양태에서, 리툭시맙은 지역 가이드라인 및 지역 라벨에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 375 mg/m2의 용량 (또는 약 375 mg/m2의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙은 21-일 주기로 3주마다 1회 (Q3W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙의 3주마다 1회 투여는 3회의 21-일 주기 동안 (즉, 3회) 수행된다.
한 실시양태에서, 덱사메타손은 지역 가이드라인 및 지역 라벨에 따라 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 덱사메타손은 40 mg (예를 들어, 40 mg/일)의 용량 (또는 약 40 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 정맥내로 투여된다. 추가 실시양태에서, 덱사메타손은 경구로 투여된다.
한 실시양태에서, 덱사메타손은 21-일 주기로 연속 4일 (즉, 제1일-제4일) 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 3회의 21-일 주기 동안 (예를 들어, 21-일 주기의 제1주기-제3주기의 제1일-제4일에) 투여된다.
한 실시양태에서, 시타라빈은 지역 가이드라인 및 지역 라벨에 따라 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 시타라빈은 2 g/m2의 용량 (또는 약 2 g/m2의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2 g/m2의 용량은 2회 투여되며, 여기서 시타라빈의 제2 투여는 제1 투여의 개시 12시간 또는 약 12시간 후에 수행된다. 추가 실시양태에서, 시타라빈은 21-일 주기의 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 걸쳐 총 2회 투여된다. 바람직하게는, 총 2회 용량은 21-일 주기의 제1일-제2일에 걸쳐 투여된다. 그러나, 투여가 다양한 이유로 지연될 수 있기 때문에 시타라빈은 제2일 및 제3일에 투여되는 것이 고려될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 시타라빈은 제1일-제3일 중 임의의 날에 걸쳐 총 2회 투여될 수 있으며, 투여 사이에 약 12시간의 간격을 갖는다. 예를 들어, 시타라빈은 동일한 날 (예를 들자면, 예를 들어 제1주기의 제1일; 또는 예를 들어 제2주기의 제2일)에 총 2회 또는 연속 일 (예를 들자면, 예를 들어 제1주기의 제1일-제2일 또는 예를 들어 제1주기의 제2일-제3일)에 총 2회 투여될 수 있다. 추가 실시양태에서, 시타라빈은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 시타라빈은 21-일 주기로 3주마다 총 2회 (Q3W) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 3주마다 2회 시타라빈의 투여는 3회의 21-일 주기 동안 수행된다 (즉, 총 6회 투여). 일부 실시양태에서, 시타라빈은 이러한 21-일 주기의 제1일에 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 시타라빈은 이러한 21-일 주기의 제1일에 첫번째로 및 제2일에 두번째로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 이러한 21-일 주기의 제2일에 2회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 시타라빈은 이러한 21-일 주기의 제2일에 첫번째로 및 제3일에 두번째로 투여된다.
한 실시양태에서, 옥살리플라틴은 지역 가이드라인 및 지역 라벨에 따라 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 옥살리플라틴은 100 mg/m2의 용량 (또는 약 100 mg/m2의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 옥살리플라틴은 21-일 주기로 3주마다 1회 (Q3W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴의 3주마다 1회 투여는 3회의 21-일 주기 동안 (즉, 3회) 수행된다.
한 실시양태에서, 카르보플라틴은 지역 가이드라인 및 지역 라벨에 따라 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 카르보플라틴은, 예를 들어 칼버트 식을 사용하여 AUC = 5 mg/ml/분의 용량 (또는 약 AUC = 5 mg/ml/분의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 카르보플라틴은 21-일 주기로 3주마다 1회 (Q3W) 투여된다. 일부 실시양태에서, 카르보플라틴의 3주마다 1회 투여는 3회의 21-일 주기 동안 (즉, 3회) 수행된다.
한 실시양태에서, 시타라빈의 용량은 2 g/m2 x 2 (즉, 2 g/m2 2회)로부터 다음의 경우에 감소된다: 대상체가 중증 호중구감소증을 나타내는 경우 (ANC <0.2 x 109개/L; 용량을 1 g/m2 x 2로 감소시킴), 중증 혈소판감소증을 나타내는 경우 (혈소판 <20 x 109개/L; 용량을 1 g/m2 x 2로 감소시킴), 호중구감소증과 연관된 패혈증을 나타내는 경우 (용량을 0.5 g/m2 x 1로 감소시킴), 및 대상체가 혈청 크레아티닌 1.5-3.0 mg/mL를 갖는 경우 (시타라빈을 유지함).
옥살리플라틴의 용량은 대상체가 신경병증 (기준선과 비교하여 악화됨)을 나타내는 경우에 감소될 수 있다. 한 실시양태에서, 시타라빈의 용량은 대상체가 각각의 투여 후 7 내지 13일 지속되는 중증 감각이상 (기준선으로부터 중증도의 증가)을 나타내는 경우에 75 mg/m2으로 감소된다. 예를 들어, 용량 조절 기준 또는 시타라빈에 대해서는 표 8을 참조한다. 일부 실시양태에서, 옥살리플라틴은 대상체가 신경학적 검사로부터의 비정상적 결과를 나타내는 경우 또는 대상체가 14일 이상 동안 지속되는 유의한 감각이상을 경험하는 경우에 중단된다. 옥살리플라틴은 증상이 개선되면 75 mg/m2의 용량으로 재시작될 수 있다.
특정 실시양태에서, 이중특이적 항체, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은 동시에 투여된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은 순차적으로 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 덱사메타손이 첫번째로 투여되고, 리툭시맙이 두번째로 투여되고, 옥살리플라틴/카르보플라틴이 세번째로 투여되고, 이중특이적 항체가 네번째로 투여되고, 시타라빈이 마지막으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체, 리툭시맙, 덱사메타손 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은 동일한 날에 투여되고, 시타라빈은 다음 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 리툭시맙, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체의 투여 전에 CRS에 대한 예비투약 및/또는 예방을 투여받는다. 한 실시양태에서, R-DHAX/C 요법의 덱사메타손 성분은 CRS 예방에서 코르티코스테로이드로서 사용된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(d) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(d) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체 엡코리타맙은 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(d) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체 엡코리타맙은 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(d) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙 (예를 들어 정맥내로), 덱사메타손 (예를 들어 정맥내로 또는 경구로), 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 (예를 들어 정맥내로) 및 이중특이적 항체 (예를 들어 피하로)는 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 각각 칼버트 식을 사용하여 결정 시 100 mg/m2의 용량 및 AUC=5 mg/ml/분의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 2회 투여되고;
(d) 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙 (예를 들어 정맥내로), 덱사메타손 (예를 들어 정맥내로 또는 경구로), 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 (예를 들어 정맥내로) 및 이중특이적 항체 (예를 들어 피하로)는 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 각각 칼버트 식을 사용하여 결정 시 100 mg/m2의 용량 및 AUC=5 mg/ml/분의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 2회 투여되고;
(d) 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙 (예를 들어 정맥내로), 덱사메타손 (예를 들어 정맥내로 또는 경구로), 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 (예를 들어 정맥내로) 및 이중특이적 항체 엡코리타맙 (예를 들어 피하로)은 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 각각 칼버트 식을 사용하여 결정 시 100 mg/m2의 용량 및 AUC=5 mg/ml/분의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 2회 투여되고;
(d) 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
한 실시양태에서, 리툭시맙 (예를 들어 정맥내로), 덱사메타손 (예를 들어 정맥내로 또는 경구로), 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 (예를 들어 정맥내로) 및 이중특이적 항체 엡코리타맙 (예를 들어 피하로)은 하기 스케줄에 따라 투여된다:
(a) 이중특이적 항체 엡코리타맙이 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 각각 칼버트 식을 사용하여 결정 시 100 mg/m2의 용량 및 AUC=5 mg/ml/분의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 2회 투여되고;
(d) 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ASCT를 받도록 계획된다. 한 실시양태에서, 대상체가 21-일 주기의 제4주기의 종료까지 ASCT를 받지 않은 경우에는, 이중특이적 항체가 제5주기로부터 제9주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 28-일 주기로 2주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, ASCT가 제9주기까지 수행되지 않는 경우에, 이중특이적 항체는 제10주기로부터, 예를 들어 제10주기로부터 제15주기까지, 제10주기로부터 제17주기까지, 제10주기로부터 제20주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 또는 질환 진행까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ASCT가 수행되면, 이중특이적 항체의 투여는 중단된다.
따라서, 한 실시양태에서, 4회의 21-일 주기 후에, 이중특이적 항체는 대상체가 하기와 같이 ASCT를 받을 때까지 28-일 주기로 단독요법으로서 투여된다:
(e) 제5주기-제9주기에서 24 mg의 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
(f) 28-일 주기의 제10주기로부터 24 mg의 용량이 제1일에 투여된다.
한 실시양태에서, 4회의 21-일 주기 후에, 이중특이적 항체는 대상체가 하기와 같이 ASCT를 받을 때까지 28-일 주기로 단독요법으로서 투여된다:
(e) 제5주기-제9주기에서 48 mg의 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
(f) 28-일 주기의 제10주기로부터 48 mg의 용량이 제1일에 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 사용한 치료를 받고 있는 대상체는 WHO 2016 분류 (문헌 [Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised ed. 4th). Lyon, France: IARC Press (2017)], 이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 따라 기록된 DLBCL (신생 또는 무통성 림프종으로부터 조직학적으로 변환된 것, CLL 제외)을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 DLBCL, NOS (달리 명시되지 않음)를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 WHO 2016에서 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 전위를 갖는 HGBCL로 분류되는 "이중 히트" 또는 "삼중 히트" DLBCL을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 여포성 림프종 등급 3B를 갖는다. 추가 실시양태에서, 대상체는 적어도 1종의 선행 요법에 대해 재발하였거나 또는 그에 대해 불응성이다. 추가 실시양태에서, 대상체는 고용량 요법 (HDT)-ASCT를 받기에 적격이다.
한 실시양태에서, 대상체는 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (ECOG PS) 점수 0, 1 또는 2를 갖는다. ECOG PS 점수에 관한 정보는, 예를 들어 문헌 [Oken et al., Am J Clin Oncol 1982 Dec;5(6):649-55]에서 찾아볼 수 있다.
한 실시양태에서, 대상체는 CT 또는 MRI 상에서 (a) ≥1개의 측정가능한 결절 병변 (장축 >1.5 cm 및 단축 >1.0 cm) 또는 ≥1개의 측정가능한 결절외 병변 (장축 >1 cm)으로서 정의된 바와 같은 측정가능한 질환을 갖는다.
한 실시양태에서, 대상체는 (a) ANC ≥1.0 x 109개/L, (b) 혈소판 수 >75 x 109개/L, 또는 골수 침윤 또는 비장비대의 경우 ≥50 x 109개/L, (c) ALT 수준 ≤2.5배 ULN, (d) 총 빌리루빈 수준 ≤2 x ULN, (e) eGFR >50 mL/분 (콕크로프트-가울트 식에 의함) 및 (f) PT, INR 및 aPTT ≤ 1.5 x ULN (항응고제를 받지 않는 한)으로서 정의된 바와 같은 허용되는 기관 기능을 갖는다.
한 실시양태에서, 대상체는 항-CD20 항체 요법, DHAX/C의 임의의 성분 (즉, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴) 또는 이중특이적 항체에 대한 중증 알레르기성 또는 아나필락시스성 반응, 또는 리툭시맙, DHAX/C 및/또는 이중특이적 항체의 임의의 성분 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 불내성을 갖지 않는다.
한 실시양태에서, 대상체는 (a) 이중특이적 항체의 제1 용량 전 1년 이내의 심근경색, 또는 심장 기능과 관련되거나 그에 영향을 미치는 불안정한 또는 비제어된 질환/상태 (예를 들어, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, NYHA 부류 III-IV), 심장 부정맥 (CTCAE 버전 4 등급 2 이상) 또는 임상적으로 유의한 ECG 이상 및/또는 (b) 기준선 QTcF >470msec를 나타내는 12-리드 ECG를 포함한, 임상적으로 유의한 심장 질환을 갖지 않는다.
본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 실시예 2에 제시된 포함 기준 중 1개 이상을 갖거나 또는 실시예 2에 제시된 배제 기준 중 1개 이상을 갖지 않는 환자일 수 있다.
본원에 기재된 방법은 DLBCL, 예컨대 R/R DLBCL (예를 들어, ASCT에 적격인 대상체에서의 R/R DLBCL)을 치료하는 데 유리하다. 치료는 ASCT가 수행될 때까지 또는 진행성 질환이 발생하거나 또는 허용되지 않는 독성이 발생할 때까지, 예를 들어 본원에 기재된 치료 요법을 사용하여 연속적으로 유지된다.
본원에 기재된 방법을 사용한 치료에 대한 DLBCL을 갖는 대상체의 반응은 실시예 2에 기재된 바와 같은 악성 림프종에 대한 루가노 반응 기준 (또한 본원에서 "루가노 기준"으로 지칭됨) 및/또는 면역조정 요법 기준에 대한 림프종 반응 (또한 본원에서 "LYRIC"로 지칭됨)에 따라 평가될 수 있다. 한 실시양태에서, 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 및 안정 질환 (SD)은 루가노 기준을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 루가노 기준에 따라 질환 진행 (또한 진행성 질환 (PD)으로도 지칭됨)을 나타내는 환자는 LYRIC에 따라 추가로 평가된다. 완전 반응, 부분 반응, 반응 없음/안정 질환 및 진행성 질환에 대한 정의를 포함한, 루가노 기준/분류 시스템에 관한 세부사항은 문헌 [Cheson et al. J Clin Oncol 2014;32:3059-68]에 제공되어 있다 (특히, 문헌 [Cheson et al., 2014]의 표 3 참조). LYRIC에 관한 세부사항은 표 9에 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 이들이, 예를 들어 루가노 기준 및/또는 LYRIC에 의해 정의된 바와 같은 질환 진행 (PD)을 나타낼 때까지 본원에 기재된 방법으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ASCT를 받을 때까지 본원에 기재된 방법으로 치료된다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 바람직하게는 DLBCL의 적어도 1종의 징후의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 병변은 CT, PET-CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포학 또는 조직학이 요법에 대한 반응성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 흡인물 및 골수 생검이 요법에 대한 반응을 평가하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료된 대상체는 루가노 기준 또는 LYRIC에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 나타낸다 (표 9). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 임의로 또 다른 요법 또는 위약과 비교하여 장기간의 생존, 예컨대 무진행 생존 또는 전체 생존으로부터 선택된 적어도 1종의 치료 효과를 가져온다.
시토카인 방출 증후군 (CRS)은 면역 이펙터 세포의 활성화에 의해, 예컨대 CD3에 결속함으로써 기능하는 면역 세포- 및 이중특이적 항체-기반 접근법을 이용하는 방법이 인간 대상체에서 사용되는 경우에 발생할 수 있다 (문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25:625-38] (이는 본원에 참조로 포함됨)). 따라서, 일부 실시양태에서, CRS 완화는 본원에 기재된 방법과 함께 수행된다. CRS 완화의 일부로서, 초회 용량 및/또는 중간 용량의 선택은 본원에 기재된 바와 같이 전체 용량 (예를 들어, 24 또는 48 mg)을 투여하기 전에 수행된다. CRS는 표준 관례에 따라 분류될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-38] (이는 본원에 참조로 포함됨)에 약술된 바와 같음). CRS는 시토카인, 예를 들어 염증유발 시토카인, 예를 들어 IL-6, TNF-알파 또는 IL-8의 과도한 방출을 포함할 수 있으며, 이는 열, 오심, 구토 및 오한과 같은 유해 효과를 유발할 수 있다. 따라서, 이중특이적 항체, 예컨대 엡코리타맙의 독특한 항종양 활성에도 불구하고, 그의 면역학적 작용 방식은 원치않는 "부작용", 즉 원치않는 염증 반응의 유도를 촉발할 수 있다. 따라서, 환자는, 예를 들어 진통제, 해열제 및/또는 항염증 약물을 사용한 병용 치료, 예방 및/또는 예비투약을 추가로 받아 가능한 CRS 증상을 완화시킬 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서의 인간 대상체는 CRS에 대한 예방으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 예방은 코르티코스테로이드의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 예방은 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여된다. 예방은 또한 후속 일에, 보다 바람직하게는 후속 제2일, 제3일 및 제4일에 투여될 수 있다. 예방과 같은 추가 투약과 관련하여 제2일, 제3일 및 제4일은 제1일에 투여되는 이중특이적 항체의 투여에 관련된 것으로 이해된다. 예를 들어, 한 주기에서 항체가 제15일에 투여되고, 예방이 또한 투여되는 경우에, 제2일, 제3일 및 제4일에 상응하는 예방은 그 주기의 제16일, 제17일 및 제18일이다. 일부 실시양태에서, 예방은 이중특이적 항체가 투여되는 날 및 후속 제2일-제4일에 투여된다. 상기 예방이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 경우에, 예방은 바람직하게는 상기 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다. 본원에 기재된 방법을 위한 CRS 예방에 사용하기 위한 코르티코스테로이드는 바람직하게는 프레드니솔론이다. 일부 실시양태에서, R-DHAX/C의 덱사메타손 성분은 CRS 예방의 코르티코스테로이드 성분으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 프레드니솔론은 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여된다. CRS 예방에 사용될 수 있는 프레드니솔론의 예시적인 코르티코스테로이드 등가물은 투여량 등가물과 함께 표 5에 제시된다.
이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)가 R-DHAX/C가 또한 투여되는 날 (예를 들어, 각각의 21-일 주기의 제1일)에 투여되는 경우의 CRS 예방과 관련하여, R-DHAX/C 요법은 이미 CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드 성분 (즉, 덱사메타손 또는 등가물)을 제공할 뿐만 아니라, 예를 들어 후속 제2일, 제3일 및 제4일 동안 CRS 예방에서의 코르티코스테로이드의 후속 투여를 제공하는 것으로 이해된다. 그러나, 이중특이적 항체가 R-DHAX/C의 덱사메타손 성분의 투여 약 30-120분 이내에 투여되지 않는 경우에는, 일부 실시양태에서, CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드의 추가의 용량이 그 날에 투여될 수 있다. 그러나, 후속 일, 예를 들어 R-DHAX/C 및 이중특이적 항체가 투여된 제1일 후 제2일, 제3일 및 제4일에, 단지 1회 용량의 덱사메타손이 투여된다 (즉, 용량은 이중특이적 항체에 대한 CRS 예방 및 R-DHAX/C 요법의 성분 둘 다로서의 역할을 함). 이중특이적 항체가 R-DHAX/C 없이 투여되는 날 (예를 들어, 21-일 주기의 제8일 및 제15일)에, 덱사메타손 또는 등가물은 하기 기재된 바와 같이, 예를 들어 예비투약 (예를 들어, 항히스타민제/해열제)과 함께 CRS 예방으로서 투여된다.
한 실시양태에서, 덱사메타손이 21-일 주기 (예를 들어, 제1주기)의 제1일-제4일에 R-DHAX/C 요법의 일부로서 투여되고, 이중특이적 항체가 그 주기의 제1일에 투여되는 경우에, R-DHAX/C의 덱사메타손 성분이 이중특이적 항체가 투여되기 약 30-120분 전에 투여된다면, 어떠한 추가의 코르티코스테로이드도 CRS 예방을 위해 투여되지 않는다 (즉, 코르티코스테로이드의 이중 투여는 수행되지 않음). 일부 실시양태에서, 덱사메타손이 21-일 주기 (예를 들어, 제1주기)의 제1일-제4일에 R-DHAX/C 요법의 일부로서 투여되고, 이중특이적 항체가 그 주기의 제1일에 투여되는 경우에, R-DHAX/C의 덱사메타손 성분이 이중특이적 항체가 투여되기 120분 초과 전에 투여된다면, 추가의 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니솔론 100 mg 또는 그의 등가물)는 이중특이적 항체가 투여되기 전에 CRS 예방으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, R-DHAX/C가 21-일 주기의 제1일에 보류되고, 따라서 R-DHAX/C 요법의 덱사메타손 성분이 이중특이적 항체와 동일한 날에 대상체에게 투여되지 않는 경우에는, 대상체가 CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 또는 그의 등가물을 투여받는다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서의 인간 대상체는 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약으로 치료된다. 한 실시양태에서, 예비투약은 항히스타민제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 해열제의 투여를 포함한다. 추가 실시양태에서, 예비투약은 항히스타민제 및 해열제의 전신 투여를 포함한다.
예비투약에서 사용하기에 적합한 예시적인 항히스타민제는 디펜히드라민이다. 한 실시양태에서, 디펜히드라민은 정맥내 또는 경구 용량 50 mg, 또는 그의 등가물로 투여된다. 예비투약에서 사용하기에 적합한 예시적인 해열제는 아세트아미노펜이다. 한 실시양태에서, 아세트아미노펜은 650-1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 이중특이적 항체와 동일한 날에, 예를 들어 이중특이적 항체의 주사 전에, 예를 들어 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다.
CRS에 대한 예비투약 및/또는 예방은 적어도 치료의 초기 단계에서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및/또는 예방은 이중특이적 항체의 처음 4회 투여 동안 투여된다. 예를 들어, 예방 및/또는 예비투약은 제1 21-일 주기의 이중특이적 항체의 3회 투여 및 제2 21-일 주기의 이중특이적 항체의 제1 투여 동안 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 21-일 주기의 제1일에, R-DHAX/C 요법의 덱사메타손 성분은 CRS의 예방을 위한 코르티코스테로이드로서의 역할을 한다.
통상적으로, 초기 치료 동안 반응의 위험은 몇회의 투여 후에, 예를 들어 처음 4회의 투여 (제1주기에서 3회 투여 및 제2주기에서 제1 투여) 후에 사라진다. 따라서, 인간 대상체가 제4 투여로 CRS를 경험하지 않는 경우에, CRS에 대한 예방은 중단될 수 있다. 그러나, CRS 예방은, 특히 인간 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 계속될 수 있다. 마찬가지로, 예비투약은 또한 임의로 계속될 수 있다. CRS 등급화는 표 6 및 7에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서, CRS에 대한 예방은 인간 대상체가 제2주기에서 이중특이적 항체의 제4 투여 후에 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 제2 21-일 주기 (즉, 21-일 주기의 제2주기의 제1일)에 계속된다. 추가로, 예방은 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 인간 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 후속 주기 동안 계속될 수 있다. 임의의 예비투약이 제2 주기 동안 임의로 투여될 수 있다. 추가의 예비투약이 또한 후속 주기 동안 임의로 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 정맥내 또는 경구 용량 50 mg, 또는 그의 등가물), 해열제, 예컨대 아세트아미노펜 (예를 들어, 650-1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물) 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 (예를 들어, 100 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물)을 포함한, CRS에 대한 예비투약 및 예방이 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및 예방은 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다. 후속 제2일, 제3일 및 제4일에, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 (예를 들어, 100 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물)의 전신 투여를 포함하는 추가 예방이 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및 예방 스케줄은 바람직하게는 이중특이적 항체의 처음 4회 투여 동안, 예를 들어 본원에 기재된 이중특이적 항체 투여의 제1 21-일 주기 동안 및 제2 21-일 주기의 시작 시에 투여된다. 추가로, 후속 주기는, 예를 들어 이전 주기의 마지막 투여 동안 등급 1 초과의 CRS가 발생하는 경우에, 동일한 투여 스케줄을 포함할 수 있으며, 여기서 투여 스케줄의 일부로서의 예비투약은 임의적이다. 그러나, 상기 논의된 바와 같이, CRS 예방의 코르티코스테로이드 성분은 덱사메타손이 R-DHAX/C 요법의 일부로서 투여되는 경우에 각각의 21-일 주기의 제1일 및 후속 제2일-제4일에 이중특이적 항체의 제1 투여 동안 대상체에게 투여되지 않을 수 있다.
본원에 기재된 용량 및 치료 요법을 사용한 DLBCL을 갖는 인간 대상체의 치료 동안, CRS는 DLBCL을 효과적으로 제어 및/또는 치료하면서 동시에 잘 관리될 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 방법으로 치료된 대상체는 관리가능한 CRS를 경험할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 치료를 받는 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 1의 CRS가 발생할 수 있다. 다른 경우에, 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 2의 관리가능한 CRS가 발생할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료를 받는 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 1 또는 등급 2의 관리가능한 CRS를 가질 수 있다. CRS에 대한 표준 분류에 따르면, 등급 1 CRS는 적어도 38℃까지의 열, 저혈압 없음, 저산소증 없음을 포함하고, 등급 2 CRS는 적어도 38℃까지의 열 플러스 혈관수축제가 요구되지 않는 저혈압 및/또는 저유량 비강 캐뉼라 또는 블로우 바이에 의해 산소가 요구되는 저산소증을 포함한다. 이러한 관리가능한 CRS는 제1주기 동안 발생할 수 있다. 본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 또한 치료 동안 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 2 초과의 CRS를 가질 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 또한 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 상기 치료 동안 등급 3의 CRS를 가질 수 있다. 이러한 관리가능한 CRS는 제1주기 및 후속 주기 동안 추가로 발생할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간 대상체는 또한 발열, 피로 및 주사 부위 반응을 경험할 수 있다. 이들은 또한 신경독성, 부분 발작, CRS와 관련된 실서증 또는 CRS와 관련된 혼란 상태를 경험할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 대상체는 CRS 예방을 받았음에도 불구하고 본원에 기재된 방법을 사용한 치료 동안 CRS가 발생할 수 있다. CRS 등급화 기준은 표 6 및 7에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 등급 1 CRS가 발생한 대상체는 이들에 감염이 존재하는 경우에 항생제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 호중구감소증 (존재하는 경우)이 해소될 때까지 계속된다. 일부 실시양태에서, 전신 증상을 나타내는 등급 1 CRS를 갖는 대상체는 NSAID로 치료된다.
한 실시양태에서, 등급 2 CRS가 발생한 대상체는 정맥내 유체 볼루스 및/또는 보충 산소로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 2 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 2 CRS와 동반이환을 갖는 대상체는 토실리주맙 (IL-6 수용체에 대한 인간화 항체, 예를 들어 악템라(ACTEMRA)®로서 상업적으로 입수가능함) 및/또는 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론)로 치료된다. 추가 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가, 예를 들어 6시간 이내에 CRS 증상의 개선을 나타내지 않는 경우 또는 대상체가 초기 개선 후에 악화되기 시작하는 경우에는, 토실리주맙의 제2 용량이 코르티코스테로이드의 용량과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 등급 3 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제 (예를 들어, 노르에피네프린) 지지 및/또는 보충 산소로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 3 CRS를 갖는 대상체는 토실리주맙 또는 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론)와 조합된 토실리주맙으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 등급 4 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제 지지 및/또는 보충 산소로 (예를 들어, 양압 환기, 예컨대 CPAP, BiPAP, 삽관 또는 기계적 환기를 통해) 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 토실리주맙 및 스테로이드를 투여받는다. 추가 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방적 치료를 받는다. 종양 용해 증후군의 분류 및 등급화는, 예를 들어 문헌 [Howard et al. N Engl J Med 2011;364:1844-54 및 Coiffier et al., J Clin Oncol 2008;26:2767-78]에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, TLS의 예방적 치료는 이중특이적 항체를 투여하기 전에 요산 감소제를 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 요산 감소제는 라스부리카제 및 알로퓨리놀을 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TLS의 예방적 치료는 이중특이적 항체를 투여하기 전에 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 TLS의 징후를 나타내는 경우에, 지지적 요법, 예컨대 라스부리카제가 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 리툭시맙을 투여받는 대상체는 지지적 요법으로 치료될 수 있다. 한 실시양태에서, 지지적 요법은 (a) 예를 들어, 각각의 리툭시맙 주입을 시작하기 30-60분 전에, 아세트아미노펜 (예를 들어, 650 mg 경구로), 디펜히드라민 (예를 들어, 50-100 mg 정맥내로 또는 경구로) 및 스테로이드로의 예비투약, (b) 뉴모시스티스 카리니이 폐렴에 대한 예방적 치료, (c) 표준 지역 관례에 따른 CNS 예방 (예를 들어, 메토트렉세이트), (d) 치료를 개시한지 5년 이내에 심부 정맥 혈전증 (DVT) 또는 폐 색전증 (PE)의 이전 병력이 없고 혈전증에 대한 표준 위험이 있는 것으로 간주되는 대상체에 대한 저용량 아스피린 (예를 들어, 1일 70-100 mg) 또는 또 다른 예방적 항혈전 치료 및/또는 (e) 치료를 시작한지 5년 이내에 DVT 또는 PE의 이전 병력을 갖는 대상체에 대한 항응고 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 피하로 투여되고, 따라서 피하 (s.c.) 투여와 상용성이도록, 즉 본원에 기재된 용량으로의 제약상 허용되는 s.c. 투여를 가능하게 하는 제제 및/또는 농도를 갖는 제약 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 피하 투여는 주사에 의해 수행된다. 예를 들어, 피하 제제와 상용성이고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 듀오바디 CD3xCD20에 대한 제제는 이전에 기재되었다 (예를 들어, WO2019155008 (이는 본원에 참조로 포함됨) 참조). 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 아세트산나트륨 3수화물, 아세트산, 수산화나트륨, 소르비톨, 폴리소르베이트 80 및 주사용수를 사용하여 제제화될 수 있고, 5.5 또는 약 5.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 5 mg/mL 또는 60 mg/mL 농축물로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체의 목적하는 용량은 피하 주사를 위해 약 1 mL의 부피로 재구성된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체에 적합한 제약 조성물은 이중특이적 항체, 20-40 mM 아세테이트, 140-160 mM 소르비톨 및 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있고, 5.3-5.6의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 5-100 mg/mL, 예를 들어 48 또는 60 mg/mL 범위의 항체 농도의 이중특이적 항체, 30 mM 아세테이트, 150 mM 소르비톨, 0.04% w/v 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있고, 5.5의 pH를 가질 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 제제 완충제로 희석되어 적절한 투여 및 피하 투여를 가능하게 할 수 있다.
제약 조성물의 부피는 항체의 피하 투여를 가능하게 하도록 적절하게 선택된다. 예를 들어, 투여될 부피는 약 0.3 mL 내지 약 3 mL, 예컨대 0.3 mL 내지 3 mL의 범위이다. 투여될 부피는 0.5 mL, 0.8 mL, 1 mL, 1.2 mL, 1.5 ml, 1.7 mL, 2 mL 또는 2.5 mL, 또는 약 0.5 mL, 약 0.8 mL, 약 1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.5 ml, 약 1.7 mL, 약 2 mL 또는 약 2.5 mL일 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 투여될 부피는 0.5 mL 또는 약 0.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 0.8 mL 또는 약 0.8 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1 mL 또는 약 1 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.2 mL 또는 약 1.2 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.5 mL 또는 약 1.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.7 mL 또는 약 1.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 2 mL 또는 약 2 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 2.5 mL 또는 약 2.5 mL이다.
한 실시양태에서, 리툭시맙은 지역 표준 관리 관례에 따라, 예를 들어 지역 가이드라인 또는 지역 제품 라벨에 의해 명시된 바와 같이 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)를 위한 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로 제제화된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 정맥내 투여를 위한 멸균, 투명, 무색, 보존제-무함유 액체 농축물로서 제공된다. 한 실시양태에서, 리툭시맙은 100 mg/10 mL 또는 500 mg/50 mL 단일-사용 바이알에 10 mg/mL의 농축물로 공급된다. 일부 실시양태에서, 리툭시맙은 주사용으로 pH 6.5에서 폴리소르베이트 80 (0.7 mg/mL), 시트르산나트륨 2수화물 (7.35 mg/mL), 염화나트륨 (9 mg/mL) 및 물 중에 제제화된다.
한 실시양태에서, DHAX/C 요법의 개별 성분 (즉, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴)은 지역 표준 관리 관례에 따라, 예를 들어 지역 가이드라인 또는 지역 제품 라벨에 의해 명시된 바와 같이 또는 제조업체에 의해 지시된 바와 같이 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)를 위한 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴은 원액으로부터 희석되거나 또는 동결건조 형태인 경우에, 예를 들어 제품 라벨의 지침서에 따라 (예를 들어, 0.9% 염수 용액으로) 재구성된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 경구 투여용 제약 조성물로 제제화된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암.
CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 가변 중쇄 및 경쇄 영역으로부터 확인될 수 있다. 상기 가변 중쇄 및 경쇄 영역으로부터의 CDR 영역은 IMGT에 따라 주석이 달릴 수 있다 (문헌 [Lefranc et al., Nucleic Acids Research 1999;27:209-12, 1999] 및 [Brochet. Nucl Acids Res 2008;36:W503-8] 참조).
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이고, 불활성 Fc 영역을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, CD3에 대한 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,λ (람다) 항체, 예컨대 WO2015001085 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 H1L1로부터 유래되고/거나, CD20에 대한 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,κ (카파) 항체, 예컨대 WO2004035607 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 클론 7D8로부터 유래된다. 이중특이적 항체는 2개의 절반 분자 항체로부터 생산될 수 있다. 각각의 2개의 절반 분자 항체는, 예를 들어 서열식별번호: 24 및 25 및 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 각각의 제1 및 제2 결합 아암을 포함한다. 절반-항체는 CHO 세포에서 생산될 수 있고, 이중특이적 항체는, 예를 들어 Fab-아암 교환에 의해 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 듀오바디 CD3xCD20의 기능적 변이체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 6에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VH 영역 및 서열식별번호: 7에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역 또는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VL 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 13에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 또는 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VH 영역 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역 또는 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 24에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 경쇄 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 26에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 27에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 경쇄 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
다양한 불변 영역 또는 그의 변이체가 이중특이적 항체에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 IgG 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, 예를 들어 서열식별번호: 15에 정의된 바와 같은 인간 IgG1 불변 영역 또는 임의의 다른 적합한 IgG1 동종이형을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래되고, 따라서 λ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 결합 아암은 서열식별번호: 22에 정의된 바와 같은 λ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래되고, 따라서 κ 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 결합 아암은 서열식별번호: 23에 정의된 바와 같은 κ 경쇄 불변 영역을 포함한다.
이중특이적 항체의 불변 영역 부분은 이중특이적 항체의 효율적인 형성/생산을 가능하게 하고/거나 불활성 Fc 영역을 제공하는 변형을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
이중특이적 항체의 상이한 포맷은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Kontermann, Drug Discov Today 2015;20:838-47; MAbs, 2012;4:182-97]에서 검토됨). 따라서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용된 이중특이적 항체는 임의의 특정한 이중특이적 포맷 또는 그의 생산 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 이종이량체화를 강제하는 상보적 CH3 도메인을 갖는 이중특이적 항체, 노브-인투-홀(Knobs-into-Holes) 분자 (제넨테크(Genentech), WO9850431), 크로스맙(CrossMAb) (로슈(Roche), WO2011117329) 또는 정전기적으로-매칭된 분자 (암젠(Amgen), EP1870459 및 WO2009089004; 츄가이(Chugai), US201000155133; 온코메드(Oncomed), WO2010129304)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 이중특이적 항체는 제1 CH3 영역을 포함하는 제1 Fc 서열을 갖는 제1 중쇄 및 제2 CH3 영역을 포함하는 제2 Fc 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 Fc-영역을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상기 제1 및 제2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용이 상기 제1 및 제2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 더 강하도록 되어 있다. 이들 상호작용 및 이들이 달성될 수 있는 방법에 대한 추가의 세부사항은, 예를 들어 WO2011131746 및 WO2013060867 (젠맙) (이는 본원에 참조로 포함됨)에 제공된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄에 (i) 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산 L을 포함하고, 제2 중쇄에 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산 R을 포함하거나, 또는 그 반대의 경우이다.
이중특이적 항체는 Fc 영역을 불활성 또는 비-활성화로 만드는 Fc 영역 내의 변형을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 이중특이적 항체에서, 하나 또는 둘 다의 중쇄는 항체가 변형을 갖지 않는 이중특이적 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하도록 변형될 수 있다. Fc-매개 이펙터 기능은 Fcγ 수용체에의 결합에 의해, C1q에의 결합에 의해 또는 FcγR의 Fc-매개 가교의 유도에 의해, T 세포 상의 Fc-매개 CD69 발현 (즉, CD3 항체-매개, Fcγ 수용체-의존성 CD3 가교의 결과로서의 CD69 발현)을 결정함으로써 측정될 수 있다. 특히, 중쇄 불변 영역 서열은 Fc-매개 CD69 발현이 야생형 (비변형된) 항체와 비교하였을 때 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%만큼 감소되도록 변형될 수 있으며, 여기서 상기 Fc-매개 CD69 발현은, 예를 들어 WO2015001085의 실시예 3에 기재된 바와 같은 PBMC-기반 기능적 검정으로 결정된다. 중쇄 및 경쇄 불변 영역 서열의 변형은 또한 상기 항체에 대한 C1q의 결합을 감소시킬 수 있다. 비변형된 항체와 비교하여, 감소는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 100%일 수 있고, C1q 결합은, 예를 들어 ELISA에 의해 결정될 수 있다. 추가로, Fc 영역은 항체가 비변형된 항체와 비교하여 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%만큼 감소된 Fc-매개 T-세포 증식을 매개하도록 변형될 수 있으며, 여기서 상기 T-세포 증식은 PBMC-기반 기능적 검정으로 측정된다. 예를 들어 IgG1 이소형 항체에서 변형될 수 있는 아미노산 위치의 예는 위치 L234 및 L235를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중쇄 및 제2 중쇄 둘 다에서, Eu 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치에서의 아미노산 잔기는 각각 F 및 E이다. 추가로, D265A 아미노산 치환은 모든 Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시키고 ADCC를 방지할 수 있다 (Shields et al., JBC 2001;276:6591-604). 따라서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중쇄 및 제2 중쇄 둘 다에서, Eu 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산 잔기는 A이다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 중쇄 및 제2 중쇄에서, 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산은 각각 F, E 및 A이다. 이들 위치에서의 이들 아미노산을 갖는 항체는 불활성 Fc 영역 또는 비-활성화 Fc 영역을 갖는 항체의 예이다.
본원에 기재된 이중특이적 항체와 관련하여, 상기 기재된 바와 같은 3개의 아미노산 치환 L234F, L235E 및 D265A 및 추가로 K409R 또는 F405L 돌연변이의 조합을 갖는 항체는 각각 접미어 "FEAR" 또는 "FEAL"로 지칭될 수 있다.
야생형 IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 본원에서 서열식별번호: 15로서 확인될 수 있다. 상기 개시된 실시양태와 일치하게, 이중특이적 항체는 F405L 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 가질 수 있고/거나, K409R 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 가질 수 있고, 추가로 Fc 영역을 불활성 또는 비-활성화로 만드는 치환을 가질 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역과, L234F, L235E, D265A 및 F405L 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역 중 하나의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 19에 제시된 바와 같음) 및 L234F, L235E, D265A 및 K409R 치환을 보유하는 다른 IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같음)의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용된 이중특이적 항체는 각각 서열식별번호: 24 및 25에 정의된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제1 결합 아암 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 정의된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제2 결합 아암을 포함한다. 이러한 항체는 본원에서 듀오바디 CD3xCD20으로 지칭된다. 또한, 이러한 항체의 변이체는 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 용도에서의 사용이 고려된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 엡코리타맙 (CAS 2134641-34-0) 또는 그의 바이오시밀러이다.
키트
본 발명에 따른 CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체, 예컨대 듀오바디 CD3xCD20 또는 엡코리타맙 및 제약상 허용되는 담체를 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합화된 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 또한 리툭시맙 (예를 들어, 정맥내 투여용), 덱사메타손 (예를 들어, 정맥내 또는 경구 투여용), 시타라빈 (예를 들어, 정맥내 투여용) 및/또는 옥살리플라틴/카르보플라틴 (예를 들어, 정맥내 투여용)을 함유하는 제약 조성물을 포함할 수 있다. 키트는 임의로 또한 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사 또는 환자)가 DLBCL을 갖는 환자에게 그 안에 함유된 조성물 또는 조성물들을 투여하는 것을 가능하게 하는 지침서, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지 또는 시린지들을 포함할 수 있다.
임의로, 키트는 본원에 기재된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 이중특이적 항체를 각각 함유하는 단일-용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 이들은 또한 표준 관리 요법에 따라 소정 용량의 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및/또는 옥살리플라틴/카르보플라틴을 함유하는 단일 용량 제약 조성물의 다중 패키지를 포함할 수 있다. 제약 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다.
추가 실시양태
1. 이중특이적 항체로서,
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는, 인간 대상체에서의 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 항체이며, 여기서 치료는 인간 대상체에게 이중특이적 항체 및 유효량의 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체는 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 여기서 이중특이적 항체, 덱사메타손, 시타라빈 및 옥살리플라틴/카르보플라틴은 21-일 주기로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
2. 실시양태 1에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
3. 실시양태 1에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받을 계획인 이중특이적 항체.
5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 이중특이적 항체.
6. 실시양태 5에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여가 3회 및 1/3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 매주 투여 후에, ASCT에 대한 고용량 요법 (HDT)이 제4 21-일 주기 후에 이루어지지 않는 경우에는, ASCT가 수행될 때까지 이중특이적 항체가 28-일 주기로 단독요법으로서 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 이중특이적 항체.
8. 실시양태 7에 있어서, 격주 투여가 ASCT가 수행될 때까지 또는 5회의 28-일 주기 동안의 수행 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 수행되는 것인 이중특이적 항체.
9. 실시양태 8에 있어서, 격주 투여의 5회의 28-일 주기 후에 ASCT가 수행되지 않은 경우에는, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
10. 실시양태 9에 있어서, 4주마다 1회 투여가 ASCT가 수행될 때까지 수행되는 것인 이중특이적 항체.
11. 실시양태 5-10 중 어느 하나에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 21-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 이중특이적 항체.
12. 실시양태 11에 있어서, 초회 용량이 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
13. 실시양태 11 또는 12에 있어서, 초회 용량이 0.16 mg인 이중특이적 항체.
14. 실시양태 11-13 중 어느 하나에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 이중특이적 항체.
15. 실시양태 14에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일에서의 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
16. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 중간 용량이 0.8 mg인 이중특이적 항체.
17. 실시양태 1-6 및 11-16 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 3주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
18. 실시양태 17에 있어서, 리툭시맙의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 375 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
20. 실시양태 1-6 및 11-19 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 1일 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
21. 실시양태 20에 있어서, 덱사메타손이 3회의 21-일 주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
23. 실시양태 1-6 및 11-22 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 3주마다 2회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
24. 실시양태 23에 있어서, 시타라빈의 3주마다 2회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
25. 실시양태 1-6 및 11-24 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
26. 실시양태 1-6 및 11-25 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 21-일 주기의 제1일-제3일에 걸쳐 총 2회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
27. 실시양태 26에 있어서, 시타라빈의 제2 투여가 시타라빈의 제1 투여의 개시 12시간 후에 수행되는 것인 이중특이적 항체.
28. 실시양태 1-6 및 11-27 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
29. 실시양태 28에 있어서, 옥살리플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
30. 실시양태 1-6 및 11-29 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 100 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
31. 실시양태 1-6 및 11-27 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
32. 실시양태 31에 있어서, 카르보플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
33. 실시양태 1-6, 11-27, 31 및 32 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 칼버트 식을 사용하여 결정 시 AUC = 5 mg/ml/분의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
34. 실시양태 1-6 및 11-33 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손 및 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
35. 실시양태 34에 있어서, 시타라빈이 리툭시맙, 덱사메타손, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 투여된 다음 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
36. 실시양태 1-35 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체에 대한 투여 스케줄이 표 2에 제시된 바와 같은 것인 이중특이적 항체.
37. 실시양태 1, 2, 4-6 및 11-36 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
38. 실시양태 1, 3-6 및 11-36 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
39. 실시양태 37 또는 38에 있어서, 이중특이적 항체가 제5주기로부터 제9주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 28-일 주기로 2주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
40. 실시양태 39에 있어서, ASCT가 제9주기의 종료까지 수행되지 않는 경우에, 이중특이적 항체가 제10주기로부터 ASCT가 수행될 때까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
41. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
42. 실시양태 1-41 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 정맥내로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
43. 실시양태 1-42 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 정맥내로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
45. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
46. 실시양태 1-45 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
47. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 순차적으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
48. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 첫번째로 투여되고, 리툭시맙이 두번째로 투여되고, 옥살리플라틴/카르보플라틴이 세번째로 투여되고, 이중특이적 항체가 네번째로 투여되고, 시타라빈이 마지막으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
49. 실시양태 48에 있어서, 덱사메타손, 리툭시맙, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되고, 시타라빈이 다음 날 투여되는 것인 이중특이적 항체.
50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, DLBCL이 이중-히트 또는 삼중-히트 DLBCL인 이중특이적 항체.
51. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, DLBCL이 여포성 림프종 등급 3B인 이중특이적 항체.
52. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법 후에 재발한 것인 이중특이적 항체.
53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법에 대해 불응성인 이중특이적 항체.
54. 실시양태 1-53 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 이중특이적 항체.
55. 실시양태 54에 있어서, 예방이 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
56. 실시양태 55에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
57. 실시양태 56에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
58. 실시양태 55-57 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니솔론인 이중특이적 항체.
59. 실시양태 58에 있어서, 프레드니솔론이 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
60. 실시양태 58 또는 59에 있어서, 프레드니오솔론이 21-일 주기의 제1주기의 제8일-제11일 및 제15일-제18일에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
61. 실시양태 55-57 중 어느 하나에 있어서, R-DHAX/C로부터의 덱사메타손이 CRS에 대한 예방을 위한 코르티코스테로이드로서의 역할을 하는 것인 이중특이적 항체.
62. 실시양태 61에 있어서, R-DHAX/C로부터의 덱사메타손이 이중특이적 항체의 투여 120분 초과 전에 투여되는 경우에는, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 약 30-120분 전에 프레드니솔론 또는 등가물을 투여받는 것인 이중특이적 항체.
63. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약을 투여받는 것인 이중특이적 항체.
64. 실시양태 63에 있어서, 예비투약이 항히스타민제를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
65. 실시양태 64에 있어서, 항히스타민제가 디펜히드라민인 이중특이적 항체.
66. 실시양태 65에 있어서, 디펜히드라민이 50 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
67. 실시양태 63-66 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 해열제를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
68. 실시양태 67에 있어서, 해열제가 아세트아미노펜인 이중특이적 항체.
69. 실시양태 68에 있어서, 아세트아미노펜이 650 mg 내지 1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
70. 실시양태 63-69 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
71. 실시양태 54-70 중 어느 하나에 있어서, 예방이 21-일 주기의 제1주기 및 제2주기의 시작 시에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
72. 실시양태 63-71 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 21-일 주기의 제1주기 및 제2주기의 시작 시에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
73. 실시양태 54-72 중 어느 하나에 있어서, 21-일 주기의 제2주기에서 이중특이적 항체의 제1 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 21-일 주기의 제2주기 동안 이중특이적 항체의 제2 및 제3 투여 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
74. 실시양태 73에 있어서, 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 후속 주기에서 계속되는 것인 이중특이적 항체.
75. 실시양태 63-74 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 21-일 주기의 제2주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
76. 실시양태 75에 있어서, 예비투약이 후속 주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
77. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 항생제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
78. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2 또는 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 혈관수축제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
79. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
80. 실시양태 1-79 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 토실리주맙을 투여받는 것인 이중특이적 항체.
81. 실시양태 80에 있어서, 대상체가 스테로이드를 추가로 투여받는 것인 이중특이적 항체.
82. 실시양태 81에 있어서, 스테로이드가 덱사메타손인 이중특이적 항체.
83. 실시양태 81에 있어서, 스테로이드가 메틸프레드니솔론인 이중특이적 항체.
84. 실시양태 80-83 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙)로 전환되는 것인 이중특이적 항체.
85. 실시양태 80-83 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환되는 것인 이중특이적 항체.
86. 실시양태 1-85 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 이중특이적 항체.
87. 실시양태 86에 있어서, TLS에 대한 예방이 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
88. 실시양태 87에 있어서, 1종 이상의 요산 감소제가 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
89. 실시양태 1-88 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 것인 이중특이적 항체.
90. 실시양태 1-89 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
(ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
91. 실시양태 1-90 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
(ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
92. 실시양태 1-91 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 이중특이적 항체.
93. 실시양태 92에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
94. 실시양태 1-93 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 이중특이적 항체.
95. 실시양태 94에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
96. 실시양태 1-95 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 이중특이적 항체.
97. 실시양태 1-96 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
98. 실시양태 1-97 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 이중특이적 항체.
99. 실시양태 1-98 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 이중특이적 항체.
100. 실시양태 1-99 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 하기인 이중특이적 항체:
(i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
(ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다.
101. 실시양태 100에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
102. 실시양태 1-101 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
103. 실시양태 1-102 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
104. 실시양태 1-103 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 이중특이적 항체.
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 진뱅크 서열, 저널 공개물, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
1a. 인간 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 이중특이적 항체 및 유효량의 (a) 리툭시맙, (b) 덱사메타손, (c) 시타라빈 및 (d) 옥살리플라틴/카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체는 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 여기서 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 21-일 주기로 투여되는 것인 방법.
2a. 실시양태 1a에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
3a. 실시양태 1a에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
4a. 실시양태 1a-3a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받을 계획인 방법.
5a. 실시양태 1a-4a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 방법.
6a. 실시양태 5a에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여가 3회 및 1/3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
7a. 실시양태 5a 또는 6a에 있어서, 매주 투여 후에, ASCT에 대한 고용량 요법 (HDT)이 제4 21-일 주기 후에 이루어지지 않는 경우에는, ASCT가 수행될 때까지 이중특이적 항체가 28-일 주기로 단독요법으로서 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 방법.
8a. 실시양태 7a에 있어서, 격주 투여가 ASCT가 수행될 때까지 또는 5회의 28-일 주기 동안의 수행 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 수행되는 것인 방법.
9a. 실시양태 8a에 있어서, 격주 투여의 5회의 28-일 주기 후에 ASCT가 수행되지 않은 경우에는, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
10a. 실시양태 9a에 있어서, 4주마다 1회 투여가 ASCT가 수행될 때까지 수행되는 것인 방법.
11a. 실시양태 5a-10a 중 어느 하나에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 21-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 방법.
12a. 실시양태 11a에 있어서, 초회 용량이 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 방법.
13a. 실시양태 11a 또는 12a에 있어서, 초회 용량이 0.16 mg인 방법.
14a. 실시양태 11a-13a 중 어느 하나에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 방법.
15a. 실시양태 14a에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일에서의 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 방법.
16a. 실시양태 14a 또는 15a에 있어서, 중간 용량이 0.8 mg인 방법.
17a. 실시양태 1a-6a 및 11a-16a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
18a. 실시양태 17a에 있어서, 리툭시맙의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
19a. 실시양태 1a-18a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 375 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
20a. 실시양태 1a-6a 및 11a-19a 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
21a. 실시양태 20a에 있어서, 덱사메타손이 3회의 21-일 주기 동안 투여되는 것인 방법.
22a. 실시양태 1a-21a 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
23a. 실시양태 1a-6a 및 11a-22a 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 3주마다 2회 투여되는 것인 방법.
24a. 실시양태 23a에 있어서, 시타라빈의 3주마다 2회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
25a. 실시양태 1a-6a 및 11a-24a 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
26a. 실시양태 1a-6a 및 11a-25a 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 21-일 주기의 제1일-제3일에 걸쳐 총 2회 투여되는 것인 방법.
27a. 실시양태 26a에 있어서, 시타라빈의 제2 투여가 시타라빈의 제1 투여의 개시 12시간 후에 수행되는 것인 방법.
28a. 실시양태 1a-6a 및 11a-27a 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
29a. 실시양태 28a에 있어서, 옥살리플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
30a. 실시양태 1a-6a 및 11a-29a 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 100 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
31a. 실시양태 1a-6a 및 11a-27a 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
32a. 실시양태 31a에 있어서, 카르보플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
33a. 실시양태 1a-6a, 11a-27a, 31a 및 32a 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 칼버트 식을 사용하여 결정 시 AUC = 5 mg/ml/분의 용량으로 투여되는 것인 방법.
34a. 실시양태 1a-6a 및 11a-33a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손 및 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
35a. 실시양태 34a에 있어서, 시타라빈이 리툭시맙, 덱사메타손, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 투여된 다음 날 투여되는 것인 방법.
36a. 실시양태 1a-35a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체에 대한 투여 스케줄이 표 2에 제시된 바와 같은 것인 방법.
37a. 실시양태 1a, 2a, 4a-6a 및 11a-36a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
38a. 실시양태 1a, 3a-6a 및 11a-36a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
(i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
(ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
(b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
(d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
(e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여된다.
39a. 실시양태 37a 또는 38a에 있어서, 이중특이적 항체가 제5주기로부터 제9주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 28-일 주기로 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
40a. 실시양태 39a에 있어서, ASCT가 제9주기의 종료까지 수행되지 않는 경우에, 이중특이적 항체가 제10주기로부터 ASCT가 수행될 때까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
41a. 실시양태 1a-40a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
42a. 실시양태 1a-41a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
43a. 실시양태 1a-42a 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 것인 방법.
44a. 실시양태 1a-43a 중 어느 하나에 있어서, 시타라빈이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
45a. 실시양태 1a-44a 중 어느 하나에 있어서, 옥살리플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
46a. 실시양태 1a-45a 중 어느 하나에 있어서, 카르보플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
47a. 실시양태 1a-46a 중 어느 하나에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
48a. 실시양태 1a-47a 중 어느 하나에 있어서, 덱사메타손이 첫번째로 투여되고, 리툭시맙이 두번째로 투여되고, 옥살리플라틴/카르보플라틴이 세번째로 투여되고, 이중특이적 항체가 네번째로 투여되고, 시타라빈이 마지막으로 투여되는 것인 방법.
49a. 실시양태 48a에 있어서, 덱사메타손, 리툭시맙, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되고, 시타라빈이 다음 날 투여되는 것인 방법.
50a. 실시양태 1a-49a 중 어느 하나에 있어서, DLBCL이 이중-히트 또는 삼중-히트 DLBCL인 방법.
51a. 실시양태 1a-49a 중 어느 하나에 있어서, DLBCL이 여포성 림프종 등급 3B인 방법.
52a. 실시양태 1a-51a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법 후에 재발한 것인 방법.
53a. 실시양태 1a-52a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법에 대해 불응성인 방법.
54a. 실시양태 1a-53a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 방법.
55a. 실시양태 54a에 있어서, 예방이 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
56a. 실시양태 55a에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
57a. 실시양태 56a에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여되는 것인 방법.
58a. 실시양태 55a-57a 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니솔론인 방법.
59a. 실시양태 58a에 있어서, 프레드니솔론이 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
60a. 실시양태 58a 또는 59a에 있어서, 프레드니오솔론이 21-일 주기의 제1주기의 제8일-제11일 및 제15일-제18일에 투여되는 것인 방법.
61a. 실시양태 55a-57a 중 어느 하나에 있어서, R-DHAX/C로부터의 덱사메타손이 CRS에 대한 예방을 위한 코르티코스테로이드로서의 역할을 하는 것인 방법.
62a. 실시양태 61에 있어서, R-DHAX/C로부터의 덱사메타손이 이중특이적 항체의 투여 120분 초과 전에 투여되는 경우에는, 대상체가 이중특이적 항체의 투여 약 30-120분 전에 프레드니솔론 또는 등가물을 투여받는 것인 방법.
63a. 실시양태 1-62a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약을 투여받는 것인 방법.
64a. 실시양태 63a에 있어서, 예비투약이 항히스타민제를 포함하는 것인 방법.
65a. 실시양태 64a에 있어서, 항히스타민제가 디펜히드라민인 방법.
66a. 실시양태 65a에 있어서, 디펜히드라민이 50 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
67a. 실시양태 63a-66a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 해열제를 포함하는 것인 방법.
68a. 실시양태 67a에 있어서, 해열제가 아세트아미노펜인 방법.
69a. 실시양태 68a에 있어서, 아세트아미노펜이 650 mg 내지 1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
70a. 실시양태 63a-69a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
71a. 실시양태 54a-70a 중 어느 하나에 있어서, 예방이 21-일 주기의 제1주기 및 제2주기의 시작 시에 투여되는 것인 방법.
72a. 실시양태 63a-71a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 21-일 주기의 제1주기 및 제2주기의 시작 시에 투여되는 것인 방법.
73a. 실시양태 54a-72a 중 어느 하나에 있어서, 21-일 주기의 제2주기에서 이중특이적 항체의 제1 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 21-일 주기의 제2주기 동안 이중특이적 항체의 제2 및 제3 투여 동안 투여되는 것인 방법.
74a. 실시양태 73a에 있어서, 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 후속 주기에서 계속되는 것인 방법.
75a. 실시양태 63a-74a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 21-일 주기의 제2주기 동안 투여되는 것인 방법.
76a. 실시양태 75a에 있어서, 예비투약이 후속 주기 동안 투여되는 것인 방법.
77a. 실시양태 1a-76a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 항생제를 투여받는 것인 방법.
78a. 실시양태 1a-76a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2 또는 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 혈관수축제를 투여받는 것인 방법.
79a. 실시양태 1a-76a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는 것인 방법.
80a. 실시양태 1a-79a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 토실리주맙을 투여받는 것인 방법.
81a. 실시양태 80a에 있어서, 대상체가 스테로이드를 추가로 투여받는 것인 방법.
82a. 실시양태 81a에 있어서, 스테로이드가 덱사메타손인 방법.
83a. 실시양태 81a에 있어서, 스테로이드가 메틸프레드니솔론인 방법.
84a. 실시양태 80a-83a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙)로 전환되는 것인 방법.
85a. 실시양태 80a-83a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환되는 것인 방법.
86a. 실시양태 1a-85a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 방법.
87a. 실시양태 86a에 있어서, TLS에 대한 예방이 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
88a. 실시양태 87a에 있어서, 1종 이상의 요산 감소제가 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀을 포함하는 것인 방법.
89a. 실시양태 1a-88a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 것인 방법.
90a. 실시양태 1a-89a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
(ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
91a. 실시양태 1a-90a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
(ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
92a. 실시양태 1a-91a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 방법.
93a. 실시양태 92a에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
94a. 실시양태 1a-93a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 방법.
95a. 실시양태 94a에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
96a. 실시양태 1a-95a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 방법.
97a. 실시양태 1a-96a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
98a. 실시양태 1a-97a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 방법.
99a. 실시양태 1a-98a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 방법.
100a. 실시양태 1a-99a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 하기인 방법:
(i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
(ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다.
101a. 실시양태 100a에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
102a. 실시양태 1a-101a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
103a. 실시양태 1a-102a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
104a. 실시양태 1a-103a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
실시예
듀오바디-CD3xCD20
듀오바디-CD3xCD20은 T-세포 항원 CD3 및 B-세포 항원 CD20을 인식하는 bsAb이다. 듀오바디-CD3xCD20은 CD20-발현 세포의 강력한 T-세포-매개 사멸을 촉발한다. 듀오바디-CD3xCD20은 규칙적인 IgG1 구조를 갖는다.
2종의 모 항체, 즉 각각 서열식별번호: 24 및 25에 열거된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 인간화 IgG1λ, CD3ε-특이적 항체인 IgG1-CD3-FEAL, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 열거된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 인간 IgG1κ CD20-특이적 항체 7D8로부터 유래된 IgG1-CD20-FEAR을 개별 생물학적 중간체로서 제조하였다. 각각의 모 항체는 듀오바디 분자의 생성에 요구되는 CH3 도메인 내의 상보적 돌연변이 중 하나를 함유한다 (각각 F405L 및 K409R). 모 항체는 Fc 영역 내에 3개의 추가의 돌연변이 (L234F, L235E 및 D265A; FEA)를 포함하였다. 표준 현탁 세포 배양 및 정제 기술을 사용하여 포유동물 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 모 항체를 생산하였다. 후속적으로 제어된 Fab-아암 교환 (cFAE) 과정에 의해 듀오바디-CD3xCD20을 제조하였다 (Labrijn et al. 2013, Labrijn et al. 2014, Gramer et al. 2013). 모 항체를 혼합하고, 제어된 환원 조건에 적용한다. 이는 재-산화 하에 재-조립되는 모 항체의 분리로 이어진다. 이러한 방식으로, 듀오바디-CD3xCD20의 고도로 순수한 제제 (~ 93-95%)를 수득하였다. 추가 폴리싱/정제 후, 100% 순도에 가까운 최종 생성물을 수득하였다. 이론적 흡광 계수 ε = 1.597 mL·mg-1cm-1을 사용하여 280 nm에서의 흡광도에 의해 듀오바디-CD3xCD20 농도를 측정하였다. 최종 생성물을 4℃에서 저장하였다. 생성물은 엡코리타맙의 국제 상품명을 받았다.
엡코리타맙은 피하 (SC) 주사용 용액을 위한 농축물로서 공급되는 멸균 투명 무색 내지 미황색 용액으로서 제조된다 (5 mg/mL 또는 60 mg/mL). 엡코리타맙은 완충제 및 장성 작용제를 함유한다. 제제화된 제품 중 모든 부형제 및 그의 양은 피하 주사 제품에 대해 제약상 허용되는 것이다. 적절한 용량이 피하 주사를 위해 약 1 mL의 부피로 재구성된다.
실시예 1: 항-CD20 치료 후 생체내 및 NHL 환자-유래 샘플에서 항-CD20 항체의 존재 하의 엡코리타맙의 항종양 활성
인간화 마우스 이종이식편 모델에서 엡코리타맙의 항종양 활성에 대한 항-CD20 항체의 존재의 효과는 하기 요약된 바와 같이 이전에 문헌 [Engelberts et al., EBioMedicine 2020;52:10265]에 기재되었다.
엡코리타맙은 심지어 불활성 Fc 도메인을 갖는 과량의 리툭시맙 변이체 (IgG1-RTX-FEAR, L234F, L235E, D265A 및 K409R 돌연변이를 함유함)의 존재 하에서도 이종이식편 모델 (CD20-발현 Raji-luc 종양 세포 및 PBMC가 주사된 NOD-SCID 마우스)에서 종양 성장을 효과적으로 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 엡코리타맙의 CD20 아암이 유래되어 나온 IgG1-CD20 및 리툭시맙은 이들이 상이한 에피토프에 결합하더라도 CD20 결합에 대해 경쟁하며, 이는 엡코리타맙이 표적 결합에 대해 경쟁할 수 있는 순환 항-CD20 항체의 존재 하에 효과적인 항종양 활성을 유도할 수 있다는 것을 나타낸다.
추가로, 엡코리타맙은 항-CD20 항체의 투여로부터 특정 양의 시간 후에 취한 원발성 DLBCL 및 여포성 림프종 환자 생검에서 T-세포-매개 세포독성을 유도하였다 (Van der Horst et al., Blood 2019;134 (Supplement 1):4066). 항-CD20 항체를 투여한지 2주 후에 취한 생검에서도, 엡코리타맙은 최대 40%의 종양 세포 사멸을 유도할 수 있었다.
실시예 2: 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)에 적격인 재발성 또는 불응성 (R/R) DLBCL의 치료를 위한 표준 관리 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 1b상, 개방-표지, 안전성 및 효능 연구
ASCT에 적격인 R/R DLBCL을 갖는 대상체에서 R-DHAX/C의 표준 관리 요법과 조합된 엡코리타맙의 안전성, 내약성, PK, 약역학/바이오마커, 면역원성 및 예비 효능을 평가하기 위해 개방-표지, 2-파트 (용량 증량 및 확장), 다국가, 다기관 개입 연구를 수행한다.
엡코리타맙을 사용한 진행중인 임상 시험의 요약
단독요법으로서의 엡코리타맙은 현재 재발성/불응성 (R/R) B-NHL의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다 (ClinicalTrials.gov 식별번호: NCT03625037). 예비 데이터는 약물이 R/R B-NHL 환자에서 60 mg을 포함한 적어도 48 mg까지의 용량에서 허용되며, 용량-제한 독성은 보고되지 않는다는 것을 시사한다.
목적
용량 증량
용량 증량 파트의 1차 목적은 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 안전성 및 내약성 (종점: 용량-제한 독성 (DLT)의 발생률, 유해 사건 (AE)의 발생률 및 중증도, 실험실 값에서의 변화의 발생률 및 중증도, 및 용량 중단 및 지연의 발생률)을 평가하는 것이다.
용량 증량 파트의 2차 목적은 엡코리타맙의 PK 특성을 특징화하는 것 (종점: 클리어런스, 분포 부피, AUC0-last, AUC0-x, Cmax, Tmax, 투여전 값 및 반감기를 포함한 PK 파라미터), 엡코리타맙의 효능 및 작용 메카니즘과 연관된 약역학적 마커를 평가하는 것 (종점: 혈액 샘플 및 종양 내에서의 약역학적 마커), 면역원성을 평가하는 것 (종점: 엡코리타맙에 대한 항-약물 항체 (ADA)의 발생률) 및 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 예비 항종양 활성을 평가하는 것 (종점: 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 전체 반응률 (ORR), 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 반응 지속기간 (DOR), 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 반응까지의 시간 (TTR), 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 무진행 생존 (PFS), 전체 생존 (OS), 다음 항-림프종 요법까지의 시간 (TTNT) 및 최소 잔류 질환 (MRD) 음성의 비율 및 지속기간)을 포함한다.
용량 증량 파트의 탐색적 목적은 엡코리타맙에 대한 임상 반응을 예측하는 잠재적 바이오마커를 평가하는 것 (종점: 치료전 및 치료 동안 CD3, CD20 및 다른 분자/표현형 마커, DNA 돌연변이 상태 및 유전자 프로파일)을 포함한다.
확장
확장 파트의 1차 목적은 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 예비 항종양 활성을 평가하는 것 (종점: 루가노 기준에 의한 ORR)이다.
확장 파트의 2차 목적은 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 예비 항종양 활성을 평가하는 것 (종점: 종점: 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 DOR, 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 TTR, 루가노 기준 및 LYRIC에 의한 PFS, LYRIC에 의한 ORR, OS, TTNT 및 최소 잔류 질환 (MRD) 음성의 비율 및 지속기간), R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 안전성 및 내약성을 추가로 평가하는 것 (종점: 실험실 값에서의 변화의 발생률 및 중증도, 및 용량 중단 및 지연의 발생률), 엡코리타맙의 PK 특성을 특징화하는 것 (클리어런스, 분포 부피, AUC0-last, AUC0-x, Cmax, Tmax, 투여전 값 및 반감기를 포함한 PK 파라미터), 엡코리타맙의 효능 및 작용 메카니즘과 연관된 약역학적 마커를 평가하는 것 (종점: 혈액 샘플 및 종양 내에서의 약역학적 마커) 및 면역원성을 평가하는 것 (종점: 엡코리타맙에 대한 ADA의 발생률)을 포함한다.
확장 파트의 탐색적 목적은 엡코리타맙에 대한 임상 반응을 예측하는 잠재적 바이오마커를 평가하는 것 (종점: 종양에서의 CD20의 발현, 분자 및 유전자 종양 마커, 면역 집단, 종양 및 혈액에서의 표현형 및 기능, 및 DNA 돌연변이 상태 및 유전자 프로파일의 평가) 및 환자-보고 결과 (PRO)를 평가하는 것 (종점: FACT-Lym에 의해 평가된 바와 같은 림프종 증상 및 전반적 건강 상태의 변화)을 포함한다.
연구 설계 개관
시험을 2개 파트: 용량 증량 (파트 1) 및 확장 (파트 2)으로 수행한다. 대상체는 단지 한 파트에만 참여한다. 전체 시험 설계의 개략도가 도 1에 제시된다. 파트 둘 다는 스크리닝 기간, 치료 기간, 안전성 추적 기간 및 생존 추적 기간으로 이루어진다.
용량 증량 (파트 1) 및 확장 (파트 2)
파트 1 용량 증량은 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙의 초기 안전성, 내약성 및 임상 활성을 평가한다. 엡코리타맙을 처음에 3명-대상체 코호트에서 R-DHAX/C와 조합하여 투여한다. DLT를 제1 28일 동안 평가한다. 처음 3명의 대상체에서 관찰된 DLT의 수에 따라, 도 2에 제시된 바와 같이 추가의 3명의 대상체에서 R-DHAX/C와 조합된 엡코리타맙 (전체 용량: 48 mg 또는 24 mg)의 투여를 수행한다.
파트 2에서, 엡코리타맙을 R-DHAX/C와 조합하여 (용량 증량 파트에서 결정된 투여 요법으로) 투여한다. 확장은 안전성, 내약성, PK, 약역학 및 면역원성 데이터에 추가로 조합의 예비 임상 활성을 평가하기 위해 20명의 대상체를 포함할 것이다.
파트 1 및 파트 2 둘 다에서, 엡코리타맙을 하기와 같이 R-DHAX/C와 조합하여 피하 (SC) 주사 (24 mg 또는 48 mg; 단계적-증대 투여)로서, ASCT 또는 질환 진행 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지 투여한다:
표 2: 투여 스케줄
Figure pct00002
QW: 1주 1회 (제1일, 제8일 및 제15일), Q2W: 2주마다 1회 (제1일 및 제8일), Q3W: 3주마다 1회 (제1일), Q4W: 4주마다 1회 (제1일)
*ASCT가 지연되면, 엡코리타맙이 ASCT 또는 질환 진행까지 제공된다. ASCT 후에는 엡코리타맙이 제공되지 않는다.
CRS에 대한 잠재력을 완화시키기 위해 엡코리타맙에 대해 단계적-증대 투여 방법을 사용한다: 제1주기 제1일에 초회 용량 (0.16 mg), 이어서 제1주기 제8일에 중간 용량 (0.8 mg), 제1주기 제15일에 전체 용량 (24 mg 또는 48 mg) 및 후속 주기에서 전체 용량. 리툭시맙 (375 mg/m2)을 제1주기-제3주기 동안 3주마다 1회 (Q3W) 제1일에 정맥내로 투여한다. 덱사메타손 (40 mg)을 제1주기-제3주기 동안 3주마다 1회 (Q3W) 주기의 제1일-제4일에 정맥내로 또는 경구로 투여한다. 시타라빈 (2 g/m2)을 제1일에 (통상적으로 3시간에 걸쳐) 정맥내로 투여하고, 12시간 후에 반복하고 (제1 용량의 시기에 따라 제2 용량을 제2일에 생성할 수 있음), 제1주기-제3주기 동안 3주마다 1회 (Q3W) 투여된다. 옥살리플라틴 (DHAX의 경우) (100 mg/m2)을 제1주기-제3주기 동안 3주마다 1회 (Q3W) 제1일에 정맥내로 투여한다. 카르보플라틴 (DHAC의 경우) (AUC=5 mg/ml/분; 칼버트 식)을 제1주기-제3주기 동안 3주마다 1회 (Q3W) 제1일에 정맥내로 투여한다.
치료 순서는 하기와 같다:
표 3. 치료 투여 순서
Figure pct00003
포함 기준
1. 대상체는 적어도 18세이어야 한다
2. ECOG PS 점수 0, 1 또는 2
3. 대표적인 종양 생검에서의 CD20-양성 NHL
4. CT 또는 MRI 상에서 ≥1개의 측정가능한 결절 병변 (장축 >1.5 cm 및 단축 >1.0 cm) 또는 ≥1개의 측정가능한 결절외 병변 (장축 >1.0 cm)으로서 정의된 바와 같은 측정가능한 질환
5. 하기와 같이 정의되는, 스크리닝 시에 허용되는 기관 기능:
a. ANC ≥1.0 x 109개/L (성장 인자 사용은 허용됨)
b. 혈소판 수 >75 x 109개/L, 또는 골수 침윤 또는 비장비대의 경우 ≥50 x 109개/L
c. ALT 수준 ≤ 2.5배 ULN
d. 총 빌리루빈 수준 ≤2 x ULN
e. eGFR >50 mL/분 (콕크로프트-가울트 식에 의함)
f. PT, INR 및 aPTT ≤ 1.5 x ULN, 항응고제를 받지 않는 한
6. 하기를 포함한 2016 WHO 분류에 따른 기록된 DLBCL (신생 또는 무통성 림프종으로부터 조직학적으로 변환된 것, CLL 제외):
a. DLBCL, NOS
b. "이중 히트" 또는 "삼중 히트" DLBCL (WHO 2016에서 MYC 및 BCL2 및/또는 BCL6 전위를 갖는 HGBCL로 기술적으로 분류됨) - 다른 이중-/삼중-히트 림프종은 적격이 아니다
c. FL 등급 3B
7. 적어도 1종의 선행 요법에 대해 재발성 또는 불응성
8. HDT-ASCT를 받기에 적격이다
9. R-DHAX/C를 받기에 적격이다
배제 기준
1. R-DHAX/C 요법에서의 임의의 개별 약물에 대한 금기
2. 항-CD20 mAb 요법에 대한 중증 알레르기성 또는 아나필락시스성 반응의 병력, 또는 엡코리타맙의 임의의 성분 또는 부형제에 대한 알려진 알레르기 또는 불내성
3. CD3 및 CD20을 표적화하는 이중특이적 항체를 사용한 선행 치료
4. 엡코리타맙의 제1 용량 전 4주 이내에 화학요법, 방사선 요법 또는 대수술
5. 엡코리타맙의 제1 용량 전 4주 또는 5회 반감기 중 어느 것이든 더 긴 기간 이내에 임상시험용 약물을 사용한 치료
6. 엡코리타맙의 제1 용량 전 30일 이내에 CAR-T 요법을 사용한 치료
7. 엡코리타맙의 제1 용량 전 2-주 기간 이내에 ≥ 140 mg의 프레드니손 또는 등가물의 코르티코스테로이드의 누적 용량
8. 엡코리타맙의 제1 용량 전 28일 이내에 생백신을 사용한 백신접종
9. 하기를 포함한 임상적으로 유의한 심장 질환:
a. 엡코리타맙의 제1 용량 전 1년 이내의 심근경색, 또는 심장 기능과 관련되거나 그에 영향을 미치는 불안정한 또는 비제어된 질환/상태 (예를 들어, 불안정형 협심증, 울혈성 심부전, 뉴욕 심장 학회 부류 III-IV), 심장 부정맥 (CTCAE 버전 4 등급 2 이상) 또는 임상적으로 유의한 ECG 이상
b. 기준선 QTcF >470 msec를 나타내는 12-리드 ECG 스크리닝
10. 프로토콜의 준수 또는 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있는 유의한 비제어된 동반 질환의 증거
11. 시험 등록 시에 알려진 활성 박테리아, 바이러스, 진균, 미코박테리아, 기생충 또는 다른 감염 (손발톱 바닥의 진균 감염 제외) 또는 엡코리타맙의 제1 용량 전 2주 이내에 유의한 감염
12. CNS 림프종 또는 뇌의 MRI/CT 스캔에 의해 및 임상적으로 지시되는 경우에 요추 천자에 의해 확인된 바와 같은 스크리닝 시에 알려진 림프종에 의한 CNS 침범
13. 급성 또는 만성 감염을 나타내는 B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 대한 시험에서 활성 양성
14. HIV 항체 양성의 병력, 또는 스크리닝 시에 HIV에 대한 시험에서 양성
15. HTLV-1에 대한 시험 결과 양성
16. 의심되는 활성 또는 잠복 결핵
17. 하기를 제외한, 포함 진단 이외의 다른 과거 또는 현재 악성종양:
a. 1B기 이하의 자궁경부 암종
b. 비-침습성 기저 세포 또는 편평 세포 피부 암종
c. 비-침습성, 표재성 방광암
d. 현재 PSA 수준이 < 0.1 ng/mL인 전립선암
e. > 2년 지속기간의 CR을 갖는 임의의 치유가능한 암
18. 신경병증 >등급 1
19. 임신이거나, 모유 수유 중이거나 또는 이 시험에 등록되어 있는 동안 또는 엡코리타맙의 마지막 용량 후 12개월 이내에 임신할 계획 중인 여성
20. 이 시험에 등록되어 있는 동안 또는 엡코리타맙의 마지막 용량 후 12개월 이내에 아이의 아버지가 될 계획이 있는 남성
21. 참여가 대상체에게 최선의 이익이 아니거나 (예를 들어, 웰빙을 손상시키거나) 또는 프로토콜-명시된 평가를 방지, 제한 또는 혼동시킬 수 있는 임의의 상태를 갖는 대상체.
CRS 예방
각각의 용량의 엡코리타맙에 대한 잠재적 CRS로부터의 증상의 중증도를 감소/예방하기 위해 4일 동안 코르티코스테로이드의 투여를 수행한다. R-DHAX/C 요법에서의 덱사메타손은 21-일 주기의 제1주기의 제1일-제4일 동안 CRS 예방 요법의 코르티코스테로이드 성분으로서의 역할을 하지만, 21-일 주기의 제1주기의 제8일-제11일 및 제15일-제18일 동안은 그렇지 않으며, 여기서는 프레드니솔론 100 mg 또는 등가물을 사용할 것이다. 제2주기 및 그 이후에서의 엡코리타맙의 투여에 대해, CRS 예방은 임의적이다. 덱사메타손 투여는 권장 용량 또는 등가물을 사용한 정맥내 또는 경구 경로일 수 있다.
리툭시맙을 함유하는 치료에 권장되는 지지적 요법은 하기를 포함한다:
● 각각의 리툭시맙 주입을 시작하기 30 내지 60분 전에 아세트아미노펜 (650 mg 경구로), 디펜히드라민 (50 내지 100 mg IV 또는 경구로) 및 스테로이드로 예비투약하여 주입 반응을 약화시킴
● 뉴모시스티스 카리니이 폐렴에 대한 예방적 치료
● 중추 신경계 (CNS) 예방; 1) 2개의 결절외 부위의 침범 및 상승된 LDH 또는 2) 골수, 고환 또는 수막주위 부위의 림프종 침범을 갖는 대상체는 CNS 질환이 발생할 위험이 높은 것으로 간주되고, CNS 예방을 받아야 한다. IV 메토트렉세이트를 사용한 CNS 예방은 DLT 기간의 완료 (연구 치료의 제1 용량으로부터 28일) 후에 허용된다.
표 4. 예비-투약 및 CRS 예방
Figure pct00004
Figure pct00005
*엡코리타맙의 투여 30분 내지 2시간 전
주: 엡코리타맙 용량이 R-DHAX/C의 시작 24시간 초과 후에 투여되는 경우에, 예비투약은 엡코리타맙 용량 전에 투여되고, 코르티코스테로이드 예방은 엡코리타맙 투여 후 3일 동안 계속된다.
표 5: 코르티코스테로이드 용량 등가물 - 전환 표
Figure pct00006
시토카인 방출 증후군에 대한 지지적 관리
CRS는 CRS에 대한 ASTCT 등급에 따라 등급화되고 (표 6 및 7), CRS의 치료에 대해, 대상체는 지지적 관리를 받아야 한다. 지지적 관리는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
● 염수의 주입
● 전신 글루코코르티코스테로이드, 항히스타민제, 해열제
● 혈압에 대한 지지 (바소프레신, 혈관수축제)
● 저-유량 및 고-유량 산소 및 양압 환기에 대한 지지
● IL-6R에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 토실리주맙의 IV 투여
● 반복된 토실리주맙에 반응하지 않는 경우에 IL-6에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 IV 실툭시맙.
표 6: 시토카인 방출 증후군의 등급화 및 관리
이전에 미국 혈액 및 골수 이식 학회 (ASBMT)였던 미국 이식 및 세포 요법 학회 (ASTCT)에 따른 CRS에 대한 조화된 정의 및 등급화 기준이 하기에 제시된다.
시토카인 방출 증후군의 등급화
Figure pct00007
표 7: 시토카인 방출 증후군의 등급화 및 관리
Figure pct00008
Figure pct00009
종양 용해 증후군 방지 및 관리
종양 용해 증후군의 예방적 치료를 위해, 대상체는 엡코리타맙의 투여 전에 수화 및 요산 감소제를 받는다. 종양 용해 증후군 (TLS)의 징후가 발생하는 경우에, 라스부리카제를 포함한 지지적 요법을 사용한다.
용량 조절 지침 및 안전성 관리
엡코리타맙에 대한 용량 조절은 없을 것이지만 (용량 증량 코호트에서의 예외에 대해서는 도 2 참조), 다만 그의 사용 동안 대상체에서 발생하는 독성의 성질 (및 독성의 등급)에 따라 유지되거나 중단될 수 있다.
리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴에 대한 용량 조절은 하기 제공된 용량 조절 권장사항과 상이한 상황에서 각각의 제품 라벨에 따라 수행되어야 한다.
리툭시맙
리툭시맙은 임의의 등급 4 독성 또는 임의의 리툭시맙-관련된, 임상적으로 유의한, 관리불가능한 등급 3 유해 사건에 대해 유지되어야 한다. 리툭시맙은 유해 사건이 기준선으로 돌아오거나 완전히 해소될 때까지 유지되어야 한다.
DHAX/C
표 8은 R-DHAX/C에 대한 용량 감소 단계를 기재한다.
표 8: R-DHAX/C 용량 감소 단계
Figure pct00010
신경병증 (기준선과 비교하여 악화됨)에 대한 옥살리플라틴 용량 감소:
● 각각의 투여 후 1 내지 6일 사이에 지속되는 감각이상에 대한 용량 감소는 없다.
● 각각의 투여 후 7 내지 13일 사이에 지속되는 유의한 감각이상 (기준선으로부터 중증도의 증가)에 대해 용량을 75 mg/m2로 감소시킨다. 신경계 검사에 의한 비정상적 결과의 경우에 또는 대상체가 14일 이상 동안 지속되는 유의한 감각이상을 경험하는 경우에, 옥살리플라틴은 증상이 개선될 때까지 중단되어야 하고, 이어서 75 mg/m2의 용량에서 재시작되어야 한다. 인두후두 이상감각의 경우에, 옥살리플라틴 주입의 지속기간은 2 내지 6시간 연장되어야 한다.
연구 평가
인구통계 및 기준선 평가
대상체의 인구통계 세부사항이 림프종 진단 날짜, 전신 증상 (B 증상)을 포함한 진단 시의 앤 아버 병기 및 CD20 양성의 선행 증거와 같은 정보와 마찬가지로 수집된다. 의료 병력, 선행 및 병용 의약, 병용 절차 및 선행 암 요법 및 수술 (NHL에 대한 선행 항암 요법, 예컨대 수술, 방사선요법, 화학-방사선요법 및 전신 치료 요법 포함)에 관한 정보가 또한 수집된다.
효능 평가
적격 대상체는 질환 평가를 위해 적어도 1개의 측정가능한 질환 부위를 갖는다 (포함 기준에 지시된 바와 같음). 림프종의 측정가능한 부위는 림프절, 림프절 종괴 또는 결절외 부위로서 정의된다. 측정은 영상화 평가에 의해 결정되며, 6개 이하의 측정가능한 부위가 각각의 대상체에 대한 표적 병변으로서 추적된다. 상기 정의된 바와 같은 측정가능하지 않은 부위는 질환의 객관적 증거 (즉, 방사선촬영 영상화, 신체 검사 또는 다른 절차)에 의해 평가가능한 것으로 간주된다. 평가가능한 질환의 예는, 예를 들어 골수 침범, 골 병변, 삼출 또는 장 벽의 비후를 포함한다.
종양 및 골수 생검
2개의 신선한 코어 종양 생검을 엡코리타맙을 사용한 치료 전에 (스크리닝 기간 동안) 수집하고, 접근가능한 종양을 갖는 모든 대상체에 대해 제2주기 제15일 (±1주)의 시작 시에 2개의 신선한 코어 종양 생검을 수집한다. 보관 종양 생검은, 등록 전 3개월 이내에 수집된 경우에, 스크리닝 시에 신선한 생검이 수집될 수 없다면 허용된다. 생검은 전체 림프절 또는 핵 생검일 수 있다. 종양 생검은 FFPE이어야 한다. 종양 생검을 MRD 평가 및 탐색적 바이오마커에 대해 검사한다.
방사선촬영 평가
FDG PET-CT 스캔 (또는 PET-CT 스캔이 이용가능하지 않은 경우 CT/MRI 및 FDG PET)을 스크리닝 동안 수행한다. 스크리닝 시에 FDG-활성 종양을 갖는 대상체의 경우, 모든 후속 질환 평가는 문헌 [Barrington et al. (J Clin Oncol 2014;32:3048-58; Score 1: No uptake; Score 2: Uptake ≤ mediastinum; Score 3: Update > mediastinum but ≤ liver; Score 4: Uptake moderately higher than liver; Score 5: Uptake markedly higher than liver and/or new lesions; Score X: new areas of update unlikely to be related to lymphoma)]에 기재된 5-포인트 척도를 사용하는 FDG-PET를 포함한다. 비-활성 또는 가변적 FDG-활성 종양을 갖는 대상체의 경우, 경부/흉부/복부/골반/추가의 알려진 병변의 IV 조영제를 사용한 CT 스캔이 수행될 수 있다. PET-CT의 CT 성분은, CT 성분이 PET 없이 수행된 조영 증강 CT와 유사한 진단 품질을 갖는 경우에, 독립형 CT/MRI 대신에 사용될 수 있다. 조영 증강 PET-CT가 이용가능하지 않은 경우에, 독립형 진단 CT/MRI 및 표준 FDG-PET가 수행된다. IV CT 조영제에 대해 불내성인 대상체는 경구 조영제로 CT 스캔을 받는다.
MRI는 CT를 사용하여 적절하게 영상화될 수 없는 질환 부위를 평가하는 데 또는 CT 조영제에 대해 불내성인 대상체에 대해 사용될 수 있다. MRI가 선택된 영상화 양식인 경우에, MRI는 스크리닝 및 모든 후속 반응 평가에서 수득된다.
골수 평가
림프종에 의한 골수 침범을 기록하기 위해 모든 환자에 대한 스크리닝에서 흡인의 존재 또는 부재 하에 골수 생검 (보관 또는 신선)이 수득된다. 상용 SOC로서 수득된 골수 생검은 엡코리타맙의 제1 용량의 최대 42일 전에 취해지는 경우에 사용될 수 있다. 골수 흡인물이 수득되는 경우에, 골수 침범의 결정은 유동 세포측정법에 의해 확인될 수 있다. 골수 생검은 하기의 경우에 취해진다: (1) 스크리닝 시, (2) 스크리닝 시에 골수 침범을 갖고 이후에 영상화에 의해 CR을 달성하는 대상체의 경우 - 골수 평가는 림프종의 존재 또는 부재 (완전 완화)를 확인하기 위한 형태학적 검사 및 유동 세포측정법 또는 IHC (필요로 하는 경우)를 포함함; (3) 스크리닝 시에 골수 침범이 기록되고 이후에 영상화에 의해 CR을 달성하는 대상체의 경우 - CR을 확인하기 위해 수집된 흡인물의 부분이 MRD 평가에 사용될 것임.
최소 잔류 질환 평가
MRD는 암 세포에 의해 특이적으로 발현되는 B 세포 수용체 (BCR)를 코딩하는 DNA의 존재를 추적함으로써 평가된다. 이 BCR의 DNA 서열은 스크리닝 시에 제출된 종양 생검에 의해 확인된다. 치료 시작 후, 고정된 시점 및 CR 시점에 혈액 샘플을 취하여, (초기) 반응의 잠재적인 척도로서 암 DNA의 양이 감소하는지 여부를 평가하고, MRD를 평가한다. 탐색적 분석으로서, 대상체가 대사적/방사선학적 CR에 도달하고 스크리닝 시에 골수 침범이 기록된 경우에, CR을 확인하기 위해 수집된 흡인물의 부분을 사용하여 MRD를 평가한다.
질환 반응 및 진행성 질환 평가
질환 반응을 루가노 기준 (문헌 [Cheson et al., J Clin Oncol 2014;32:3059-68]에 기재됨 (특히, 문헌 [Cheson et al., 2014]의 표 3 참조)) 및 LYRIC (표 9) 둘 다에 따라 평가하여 치료의 계속에 대한 결정을 통지하였다.
종점 정의는 하기와 같다:
전체 반응률 (ORR)은 후속 요법의 개시 전에 PR 또는 CR의 반응을 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다.
반응까지의 시간 (TTR)은 반응자 중에서 엡코리타맙의 제1 용량 (제1주기, 제1일로부터)과 PR 또는 CR의 처음 기록 사이의 시간으로서 정의된다.
반응 지속기간 (DOR)은 반응자 중에서 PR 또는 CR의 처음 기록으로부터 질환 진행 또는 사망 중 어느 것이든 더 일찍 발생하는 날까지의 시간으로서 정의된다.
무진행 생존 (PFS)은 엡코리타맙의 제1 투여 일 (제1주기, 제1일)로부터 질환 진행 또는 사망 중 어느 것이든 더 일찍 발생하는 날까지의 시간으로서 정의된다.
전체 생존 (OS)은 엡코리타맙의 제1 투여 일 (제1주기, 제1일)로부터 사망 일까지의 시간으로서 정의된다.
다음 항-림프종 요법까지의 시간 (TTNT)은 제1주기의 제1일로부터 후속 항-림프종 요법의 최초 기록된 투여까지의 일수로서 정의된다.
MRD 음성 비율은 후속 요법의 개시 전에 특정 한계값에 따라 적어도 1개의 검출불가능한 MRD 결과를 갖는 대상체의 비율로서 정의된다.
루가노 기준 (예를 들어, 완전 반응, 부분 반응, 반응 없음/안정 질환 및 진행성 질환의 정의에 대해 문헌 [Cheson et al., J Clin Oncol 2014;32:3059-68] 참조).
(a) 표적 및 비-표적 병변
루가노 기준에 대한 표적 병변은 6개 이하의 최대 우성 결절, 결절 종괴, 또는 2개의 직경에서 측정가능하고 바람직하게는 적용가능한 경우에 종격 및 복막후 질환을 포함한 대상체의 전체 질환 부담을 나타내는 상이한 신체 영역으로부터의 것인 다른 림프종 병변을 포함한다. 기준선에서, 측정가능한 결절은 최장 직경 (LDi) >15 mm이다. 측정가능한 결절외 질환은 6개의 대표적인 표적 병변에 포함될 수 있다. 기준선에서, 측정가능한 결절외 병변은 LDi >10 mm이어야 한다.
모든 다른 병변 (결절, 결절외 및 평가가능한 질환 포함)은 비-표적 병변 (예를 들어, 피부, GI, 골, 비장, 간, 신장, 흉막 또는 심막 삼출액, 복수, 골, 골수)으로서 추적될 수 있다.
(b) 분할 병변 및 융합성 병변
병변은 분할될 수 있거나 또는 시간 경과에 따라 융합성이 될 수 있다. 분할 병변의 경우에, 결절의 개별 수직 직경의 곱 (PPD)을 함께 합계내어 분할 병변의 PPD를 나타내도록 해야하며; 이 PPD를 나머지 병변의 PPD의 합계에 더하여 반응을 측정한다. 이들 별개의 결절 중 임의의 것 또는 모두의 후속 성장이 발생하는 경우에, 각각의 개별 결절의 최저점을 사용하여 진행을 결정한다. 융합성 병변의 경우에, 융합성 종괴의 PPD를 개별 결절의 PPD의 합계와 비교하여야 하며, 개별 결절의 합계와 비교하여 융합성 종괴의 PPD의 50% 초과의 증가가 진행성 질환 (PD)을 나타내는 데 필요하다. LDi 및 최소 직경 (SDi)은 진행을 결정하는 데 더 이상 필요하지 않다.
LYRIC
임상 연구는 암 면역요법이 초기 분명한 방사선촬영상 진행 (새로운 병변의 출현 포함)에 이어서 지연된 반응을 유발할 수 있다는 것을 제시하였다. 이러한 종양 크기의 초기 증가는 T-세포 반응의 세팅에서 면역-세포 침윤에 의해 유발될 수 있기 때문에, 이러한 진행은 진정한 질환 진행을 나타내지 않을 수 있고, 따라서 "가성진행"으로 불린다 (Wolchok et al., Clin Cancer Res 2009;15:7412-20).
현재의 루가노 반응 평가 기준 (Cheson et al., J Clin Oncol 2014;32:3059-68)은 가성진행을 고려하지 않고, 비정형 반응의 관찰 후에 잠재적으로 효과적인 면역조정 약물을 조기 중단할 위험이 상당하다. 비정형 반응은 기존 병변의 초기 진행 이후에 이어지는 반응, 또는 다른 곳에서의 종양 수축의 존재 또는 부재 하의 새로운 병변의 발생을 특징으로 한다.
LYRIC는 면역-기반 요법에 적합화된 루가노 반응 평가 기준의 변형이며, 이는 새로운 완화 반응 카테고리: "불확정 반응" (IR) 명칭을 구현한다 (Cheson et al., Blood 2016;128:2489-96). 이러한 IR 명칭을 도입하여, 생검 또는 후속 영상화에 의해 플레어/가성진행 또는 진정한 PD로서 확인될 때까지 "비정형 반응" 사례를 잠재적으로 확인하였다.
루가노 기준/분류에 따른 PD를 나타내는 대상체는 하기 3가지 상황 중 1가지 이상에서 IR을 갖는 것으로 간주될 것이다:
IR (1): 임상 악화 없이, 요법의 처음 12주에서 6개 이하의 표적 병변의 ≥ 50%의 전체 종양 부담의 증가 (직경의 곱의 합계 [SPD]에 의해 평가 시).
IR (2): 치료 동안 임의의 시점에서 새로운 병변의 출현 또는 1개 이상의 기존 병변(들)의 성장 ≥50%; 치료 동안 임의의 시점에서 6개 이하의 병변의 SPD에 의해 측정 시, 전체 종양 부담의 전체 진행의 결여 (SPD <50% 증가)와 관련하여 발생함.
IR (3): 병변 크기 또는 수의 동반 증가 없이 1개 이상의 병변(들)의 FDG 흡수의 증가.
단일 시점에서, 대상체는 IR(1) 또는 IR(2) 및 IR(3) 둘 다에 대한 기준을 충족시킬 수 있는 것이 가능하며: 예를 들어, 전체 진행의 부재 하에 새로운 FDG-활성 병변 (IR[2]) 및 동시에 개별 병변의 FDG 흡수의 증가 (IR[3])가 존재할 수 있다. 이러한 경우에, IR(1) 또는 IR(2)의 명칭이 우선순위를 갖는다 (예를 들어, 상기 예에서 IR[2]).
표 9. LYRIC
Figure pct00011
IR 유형 중 임의의 것을 갖는 것으로 카테고리화된 대상체는 추가의 12주 후에 (또는 임상적으로 지시되는 경우에 더 일찍) 반복 영상화를 받는다. 그 때, 반응은 재평가되어야 하고, 대상체는 하기 고려사항 하에 진정한 PD를 갖는 것으로 간주되어야 한다:
IR(1) 추적: IR(1)의 경우에, 제1 IR(1)과 현재 SPD 사이에 비교가 이루어져야 한다. IR(1)은 (a) SPD가 제1 IR1로부터 ≥10% 증가하고, (b) 루가노 기준과 일치하게, ≤2 cm의 병변의 경우 ≥1개의 병변에 대해 ≥5 mm (어느 한 치수에서) 및 >2 cm의 병변의 경우 ≥10 mm 증가인 경우에, PD가 될 것이다.
IR(2) 추적: IR(2)의 경우에, 새로운 또는 성장하는 병변(들)을 표적 병변(들)에 총 6개 이하의 총 병변까지 추가한다. IR(2)은 (a) 최저점 값으로부터 SPD의 ≥50% 증가 (표적 병변의 새로 정의된 세트)인 경우에, PD가 될 것이다.
IR(3) 추적: IR(3)은 FDG 흡수가 증가된 병변이 또한 크기 증가를 나타내는 경우에, PD가 될 것이다.
임상 안전성 평가
유해 사건, 실험실 시험 결과, ECG, 활력 징후 측정, 신체 검사 소견 및 ECOG 수행 상태를 측정함으로써 안전성을 평가한다. 또한, 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-638]에 기재된 바와 같음), 전신 증상 (B 증상), 종양 플레어 반응 및 생존을 평가한다.
환자-보고 결과
FACT-Lym 건강-관련 삶의 질 (QOL) 설문지 (이는 림프종 환자에서의 QOL을 평가함)를 사용하여 환자-보고 결과를 평가한다.
예비 결과
2021년 9월 8일 당시에, 총 22명의 환자가 투여받았다. 확장 단계 48mg이 2021년 6월 28일에 시작되었다. 4명의 반응자가 증량 단계에서 관찰되었고, 확장 단계에서는 0명이었다. 가장 흔한 관련 AE는 혈소판감소증 및 CRS이다. 모든 CRS는 등급 1/2였다. 등급 1 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (ICANS)의 한 에피소드가 보고되었으며, 환자는 회복되었다. 이들 데이터는 예비 및 비-검증된 것이고, 불확실한 데이터 및 반응 데이터는 현장에서 완전히 입력되지 않았다.
표 10: 서열의 요약
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
볼드체 및 밑줄표시는 각각 위치 234 및 235; 265; 405 및 409에 상응하는 FE; A; L 및 R이며, 상기 위치는 EU-넘버링에 따른다. 가변 영역에서, IMGT 정의에 따라 주석이 달린 상기 CDR 영역은 밑줄표시된다.
SEQUENCE LISTING <110> Genmab A/S <120> BISPECIFIC ANTIBODY AGAINST CD3 AND CD20 IN COMBINATION THERAPY FOR TREATING DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA <130> P/0166-WO-PCT <160> 29 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> CDR sequence <400> 1 Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala 1 5 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> CDR sequence <400> 2 Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 1 5 10 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> CDR sequence <400> 3 Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr 1 5 10 15 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> CDR sequence <400> 4 Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> CDR sequence <400> 5 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val 1 5 <210> 6 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Heavy chain variable region sequence l <400> 6 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 7 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Light chain variable region sequence <400> 7 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys 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Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 385 390 395 400 Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 405 410 415 Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 420 425 430 Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 435 440 445 Ser Pro Gly 450 <210> 27 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Antibody light chain <400> 27 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 28 <211> 207 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 28 Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser 1 5 10 15 Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr 20 25 30 Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 35 40 45 Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys 50 55 60 Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp 65 70 75 80 His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr 85 90 95 Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu 100 105 110 Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met 115 120 125 Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu 130 135 140 Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys 145 150 155 160 Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn 165 170 175 Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg 180 185 190 Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile 195 200 205 <210> 29 <211> 297 <212> PRT <213> Homo Sapiens <400> 29 Met Thr Thr Pro Arg Asn Ser Val Asn Gly Thr Phe Pro Ala Glu Pro 1 5 10 15 Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg 20 25 30 Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu 35 40 45 Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile 50 55 60 Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile 65 70 75 80 Cys Val Thr Val Trp Tyr Pro Leu Trp Gly Gly Ile Met Tyr Ile Ile 85 90 95 Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu 100 105 110 Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile 115 120 125 Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser 130 135 140 His Phe Leu Lys Met Glu Ser Leu Asn Phe Ile Arg Ala His Thr Pro 145 150 155 160 Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Cys Glu Pro Ala Asn Pro Ser Glu Lys Asn 165 170 175 Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly 180 185 190 Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile 195 200 205 Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys 210 215 220 Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile 225 230 235 240 Glu Ile Lys Glu Glu Val Val Gly Leu Thr Glu Thr Ser Ser Gln Pro 245 250 255 Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu 260 265 270 Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser 275 280 285 Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro 290 295

Claims (68)

  1. 인간 대상체에서 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 이중특이적 항체 및 유효량의 (a) 리툭시맙, (b) 덱사메타손, (c) 시타라빈 및 (d) 옥살리플라틴/카르보플라틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는
    (i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
    (ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
    을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체는 24 mg 또는 48 mg의 용량으로 투여되고, 여기서 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체는 21-일 주기로 투여되는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 자가 줄기 세포 이식 (ASCT)을 받을 계획인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여가 3회 및 1/3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 매주 투여 후에, ASCT에 대한 고용량 요법 (HDT)이 제4 21-일 주기 후에 이루어지지 않는 경우에는, ASCT가 수행될 때까지 이중특이적 항체가 28-일 주기로 단독요법으로서 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 격주 투여가 ASCT가 수행될 때까지 또는 5회의 28-일 주기 동안의 수행 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 수행되는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 격주 투여의 5회의 28-일 주기 후에 ASCT가 수행되지 않은 경우에는, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 4주마다 1회 투여가 ASCT가 수행될 때까지 수행되는 것인 방법.
  11. 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 24 mg 또는 48 mg의 매주 투여 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 21-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 초회 용량이 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 초회 용량이 0.16 mg인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일에서의 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 중간 용량이 0.8 mg인 방법.
  17. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 리툭시맙의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙이 375 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손이 21-일 주기의 제1일 내지 제4일에 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 덱사메타손이 3회의 21-일 주기 동안 투여되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손이 40 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 시타라빈이 3주마다 2회 투여되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 시타라빈의 3주마다 2회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 시타라빈이 2 g/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 시타라빈이 21-일 주기의 제1일-제3일에 걸쳐 총 2회 투여되는 것인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 시타라빈의 제2 투여가 시타라빈의 제1 투여의 개시 12시간 후에 수행되는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살리플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 옥살리플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살리플라틴이 100 mg/m2의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴이 3주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 카르보플라틴의 3주마다 1회 투여가 3회의 21-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제6항, 제11항 내지 제27항, 제31항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴이 칼버트 식을 사용하여 결정 시 AUC = 5 mg/ml/분의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제6항 및 제11항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손 및 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 시타라빈이 리툭시맙, 덱사메타손, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 투여된 다음 날 투여되는 것인 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체에 대한 투여 스케줄이 표 2에 제시된 바와 같은 것인 방법.
  37. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제6항 및 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
    (i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
    (ii) 제2주기-제4주기에서, 24 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
    (b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
    (c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
    (d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
    (e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여되는 것인
    방법.
  38. 제1항, 제3항 내지 제6항 및 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 이중특이적 항체가 21-일 주기로 하기와 같이 투여되고:
    (i) 제1주기에서, 0.16 mg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.8 mg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 용량이 제15일에 투여되고;
    (ii) 제2주기-제4주기에서, 48 mg의 용량이 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되고;
    (b) 리툭시맙이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
    (c) 옥살리플라틴/카르보플라틴이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일에 투여되고;
    (d) 시타라빈이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일 또는 제1일-제2일 또는 제2일 또는 제2일-제3일에 투여되고;
    (e) 덱사메타손이 21-일 주기로 제1주기-제3주기에서 제1일-제4일에 투여되는 것인
    방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 이중특이적 항체가 제5주기로부터 제9주기까지 또는 ASCT가 수행될 때까지 중 어느 것이든 더 이른 시점까지 28-일 주기로 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, ASCT가 제9주기의 종료까지 수행되지 않는 경우에, 이중특이적 항체가 제10주기로부터 ASCT가 수행될 때까지 28-일 주기로 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손이 정맥내로 또는 경구로 투여되는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 시타라빈이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 옥살리플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 카르보플라틴이 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 리툭시맙, 덱사메타손, 시타라빈, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손이 첫번째로 투여되고, 리툭시맙이 두번째로 투여되고, 옥살리플라틴/카르보플라틴이 세번째로 투여되고, 이중특이적 항체가 네번째로 투여되고, 시타라빈이 마지막으로 투여되는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 덱사메타손, 리툭시맙, 옥살리플라틴/카르보플라틴 및 이중특이적 항체가 동일한 날에 투여되고, 시타라빈이 다음 날 투여되는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL이 이중-히트 또는 삼중-히트 DLBCL인 방법.
  51. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, DLBCL이 여포성 림프종 등급 3B인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법 후에 재발한 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 1종의 선행 요법에 대해 불응성인 방법.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
    (ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 것인
    방법.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
    (ii) 이중특이적 항체의 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인
    방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
  58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서
    (i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
    (ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인
    방법.
  65. 제64항에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
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