CN116782933A - 用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对cd3和cd20的双特异性抗体 - Google Patents

用于治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对cd3和cd20的双特异性抗体 Download PDF

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Abstract

提供了与R‑DHAX/C(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂)的护理标准方案联合使用与CD3和CD20结合的双特异性抗体进行人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如符合自体干细胞移植物条件的复发性和/或难治性DLBCL)的临床治疗的方法。

Description

用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和 CD20的双特异性抗体
技术领域
本发明涉及靶向CD3和CD20两者的双特异性抗体，以及此类抗体联合护理标准R-DHAX/C(利妥昔单抗(rituximab)、地塞米松(dexamethasone)、阿糖胞苷(cytarabine)和奥沙利铂(oxaliplatin)/卡铂(carboplatin))方案用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，例如再发性(recurrent)和/或复发性(relapsed)(R/R)DLBCL(例如，符合自体干细胞移植物(ASCT)条件的R/RDLBCL)的用途。还提供了有利的治疗方案。
背景技术
DLBCL是最常见的非霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤(NHL)，并且标准一线疗法是R-CHOP。对于新诊断DLBCL的总体群体，这种组合的治愈率在60％至70％之间(Sehn等人，Blood2007；109:1867-61)。试图改善一线治疗的结局，包括加强剂量和添加其他药剂来强化方案，但未能提供足够的证据来改变护理标准。
影响对一线治疗的CR率、疾病复发和OS的风险因素包括在国际预后指数(International Prognostic Index，IPI)或修订的IPI(R-IPI)中：年龄>60岁，ECOG>1或KPS<60，LDH>ULN；结外疾病>1(2或以上)，以及3或4期疾病(Project等人，N Engl J Med1993；329:987-994；Sehn等人，同上)。尽管良好风险组(1-2个IPI因素)的患者在标准一线R-CHOP后具有80％的4年PFS，但是不良风险(高风险)组(3-5个IPI因素)的45％患者仅实现55％的4年PFS和OS(Sehn等人，同上)。
大约35％的DLBCL患者对标准前线化学免疫疗法原发性难治，或是在标准前线化学免疫疗法后复发。在该组中，长期生存的唯一选择是抢救性化疗，诸如利妥昔单抗联合DHAX(地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂)或DHAC(地塞米松、阿糖胞苷和卡铂)，继而用ASCT进行高剂量疗法(HDT)(Tixier等人，Hematol Oncol 2017；35:584-90)。然而，仅一半R/RDLBCL患者有资格接受HDT-ASCT，并且在有移植物资格的那些患者间，有些对抢救性疗法不敏感，妨碍ASCT规程。最后，相当大比例的患者在HDT-ASCT治疗后复发，大约45％的患者在3年内出现进展(Gisselbrecht等人，J Clin Oncol 2010；28:4184-90)。总的来说，少于10％的R/R DLBCL患者可以期望用标准二级疗法治愈。对于在HDTASCT后复发或不符合HDTASCT条件的患者，有姑息性治疗选项，目的是实现缓解和延长生存。然而，没有一致的黄金标准，并且患者通常将被提供非强化(例如R-GemOx、BR)或其他姑息性干预(序贯单一药剂化疗，针对灶症状的局部放射疗法)。最近批准的CAR-T细胞疗法仅在一小部分患者中表现出持久的响应(Locke等人，Lancet Oncol 2019；20:31-42；Schuster等人，N Engl J Med 2019；380:45-56)。然而，获得这种高度特异化干预是有限的。
鉴于受试者对目前可用治疗的功效和响应有限，特别是已复发或对目前可用治疗难治的那些受试者，需要新的和有效的疗法。
发明概述
本文提供了治疗患有DLBCL的人受试者，例如患有难治性和/或复发性(R/R)DLBCL(例如，符合ASCT条件的R/R DLBCL)的人受试者的方法，该方法通过与护理标准R-DHAX/C方案，特别是有利的临床治疗方案联合施用结合CD3和CD20的双特异性抗体进行。
在一个方面，本文提供了治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向受试者施用艾可瑞妥单抗(epcoritamab)与R-DHAX/C的组合，例如，该方法包括向受试者施用有效量的(a)利妥昔单抗、(b)地塞米松、(c)阿糖胞苷、(d)奥沙利铂/卡铂，和(f)艾可瑞妥单抗。
在一个方面，本文提供了治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，该方法包括向受试者施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗、(b)地塞米松、(c)阿糖胞苷，和(d)奥沙利铂/卡铂，其中该双特异性抗体包括：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，该第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，该第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
其中双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体以21天周期施用。
在一些实施方案中，双特异性抗体以(或约)24mg的剂量施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以(或约)48mg的剂量施用。
在一个实施方案中，计划使受试者接受自体干细胞移植(ASCT)。
在一个实施方案中，双特异性抗体按21天周期以24mg或48mg的剂量每周施用一次(每周施用/每周剂量)，例如，持续三又三分之一个21天周期(即第一周期的第15天和第2-4周期的第1、8和15天)。在一些实施方案中，如果在第四个21天周期不进行ASCT，则在每周施用后以28天周期每两周施用一次双特异性抗体，例如，直至进行ASCT或持续五个28天周期(以较早者为准)。在一些实施方案中，如果在五个28天周期的双周施用后，尚未进行ASCT，则以28天周期每四周施用一次双特异性抗体，直至进行ASCT。在进一步的实施方案中，在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用双特异性抗体的引发剂量(例如，0.16mg或约0.16mg)。在一些实施方案中，在施用引发剂量之后且施用24mg或48mg的每周剂量之前，施用双特异性抗体的中间剂量(例如0.8mg或约0.8mg)。在一些实施方案中，引发剂量在中间剂量前一周施用，并且中间剂量在24mg或48mg的首次每周剂量前一周施用。
在一些实施方案中，利妥昔单抗以21天周期每三周施用一次，例如，持续三个21天周期。在一些实施方案中，利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，地塞米松从21天周期的第1天至第4天每天施用一次，例如，持续三个21天周期。在一些实施方案中，地塞米松以40mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，阿糖胞苷以21天周期每三周施用两次，例如，持续三个21天周期。在一些实施方案中，阿糖胞苷以2g/m2的剂量施用。在一些实施方案中，2g/m2的剂量在21天周期的第1-2天施用总共两次。在进一步的实施方案中，在21天周期的第2天的阿糖胞苷的第二次施用在开始21天周期的第1天的阿糖胞苷的首次施用后12小时进行。在一些实施方案中，2g/m2的剂量在第2-3天施用总共两次。在一些实施方案中，在21天周期的第3天的阿糖胞苷的第二次施用在开始21天周期的第2天的阿糖胞苷的首次施用后12小时进行。
在一些实施方案中，奥沙利铂以21天周期每三周施用一次，例如，持续三个21天周期。在一些实施方案中，奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，卡铂以21天周期每三周施用一次，例如，持续三个21天周期。在一些实施方案中，奥沙利铂以AUC＝5mg/ml/min的剂量施用，如使用Calvert公式所确定的。
在一些实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体在同一天(例如，在第1-3周期的第1天)施用，例如，如表2所示。在一些实施方案中，阿糖胞苷在利妥昔单抗、地塞米松、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体施用之后那天施用。
在一些实施方案中，施用以21天周期进行，其中
(a)双特异性抗体如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一些实施方案中，施用以21天周期进行，其中
(a)双特异性抗体如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一些实施方案中，施用以21天周期进行，其中
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一些实施方案中，施用以21天周期进行，其中
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一个实施方案中，双特异性抗体从第5周期至第9周期或至进行ASCT时(以较早者为准)以28天周期(即从21天周期转换到28天周期)每两周施用一次。在一些实施方案中，如果在28天周期的第9周期结束时没有进行ASCT，则双特异抗体从第10周期至进行ASCT时以28天周期每四周施用一次。
在一些实施方案中，双特异性抗体在皮下施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗在静脉内施用。在一些实施方案中，地塞米松在静脉内或口服施用。在进一步的实施方案中，阿糖胞苷在静脉内施用。在又进一步的实施方案中，奥沙利铂在静脉内施用。在一些实施方案中，卡铂在静脉内施用。
在一些实施方案中，双特异性抗体、利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂序贯施用。例如，首先施用地塞米松，第二施用利妥昔单抗，第三施用奥沙利铂/卡铂，第四施用双特异抗体，并且最后施用阿糖胞苷。在一些实施方案中，地塞米松、利妥昔单抗、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体在同一天施用。在一些实施方案中，地塞米松、利妥昔单抗、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体在同一天施用，并且第一剂阿糖胞苷在同一天施用且次日施用第二剂阿糖胞苷。在一些实施方案中，地塞米松、利妥昔单抗、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体在同一天施用，并且次日施用第一剂阿糖胞苷且第二剂阿糖胞苷在第一剂之后那天(例如，在21天周期的第1-2天或第2-3天)施用。在一些实施方案中，DLBCL是双重打击(double-hit)或三重打击(triple-hit)DLBCL。在一些实施方案中，DLBCL是3B级滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，受试者在至少一次先前疗法后已复发。在进一步的实施方案中，受试者对至少一种先前疗法难治。
在一些实施方案中，受试者用针对细胞因子释放综合征(CRS)的防治来治疗。在一些实施方案中，防治包括在例如与双特异性抗体的同一天施用皮质类固醇(例如地塞米松，剂量为例如40mg/天或其当量，包括口服剂量)。在一些实施方案中，在施用双特异性抗体后的第二、第三和第四天进一步施用皮质类固醇。在一些实施方案中，对于涉及在每个21天周期的第1-4天施用地塞米松作为R-DHAX/C方案的一部分的本文所述方法，在第1-4天不施用针对CRS的额外防治，因为R-DHAX/C的地塞米松组分充当CRS防治的皮质类固醇组分(即不存在皮质类固醇的双重给药)。然而，在此类实施方案中，在施用双特异性抗体但不施用R-DHAX/C的那些天，可以施用皮质类固醇诸如泼尼松龙(prednisolone)或其等效物用于CRS防治(即，在第一个21天周期的第8-11天和第15-18天施用泼尼松龙或其等效物，并且如果例如在先前周期结束时仍然CRS>1级，任选地在第二个21天周期(或以后的周期)的第8-11天和第15-18天施用)施用。
在一些实施方案中，如果在施用双特异性抗体之前超过120分钟施用来自R-DHAX/C的地塞米松，那么在施用双特异性抗体前约30-120分钟向受试者施用泼尼松龙或等效物作为CRS防治。
在一些实施方案中，向受试者施用前驱用药(premedication)，诸如抗组胺药(例如苯海拉明(diphenhydramine)，静脉内或口服，例如50mg或其当量的剂量)和/或退热药(例如对乙酰氨基酚，例如650-1000mg的剂量)，以减少对注射的反应。在一些实施方案中，前驱用药与双特异性抗体在同一天施用。
在一些实施方案中，在21天周期的第1周期中和第2周期开始时施用防治和前驱用药(即，与第2周期第1天的双特异性抗体的第一剂一起)。在一些实施方案中，当受试者在21天周期的第2周期的双特异性抗体的首次施用后经历大于1级的CRS时，在21天周期的第2周期期间的双特异性抗体的第二次和第三次施用期间施用防治。在一些实施方案中，当在先前周期的双特异性抗体的末次施用中，受试者经历大于1级的CRS时，在随后的周期中继续进行防治。在进一步的实施方案中，在21天周期的第2周期期间施用前驱用药和防治。在又进一步的实施方案中，前驱用药和防治在随后的周期期间施用。
在一些实施方案中，如果受试者发展1级CRS，则向受试者施用抗生素。在一些实施方案中，如果受试者发展2级或3级CRS，则向受试者施用血管加压药。在一些实施方案中，如果受试者发展4级CRS，则向受试者施用至少两种血管加压药。
在一些实施方案中，如果受试者发展2级、3级或4级CRS，则向受试者施用托珠单抗(tocilizumab)。在一些实施方案中，向受试者进一步施用类固醇(例如地塞米松或甲泼尼龙(methylprednisolone))。在一些实施方案中，如果受试者对托珠单抗难治，则将托珠单抗换成抗IL-6抗体(例如，司妥昔单抗(siltuximab))或IL-1R拮抗剂(例如，阿那白滞素(anakinra))。
在一些实施方案中，向受试者施用针对肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome,TLS)的防治。在一些实施方案中，针对TLS的防治包括在施用双特异性抗体之前施用一种或多种降尿酸剂。在一些实施方案中，拉布立酶(rasburicase)和/或别嘌呤醇(allopurinol)作为降尿酸剂施用。在一些实施方案中，当受试者显示出TLS的体征时，可以使用支持性疗法，诸如拉布立酶。
在一些实施方案中，用本文所述方法治疗的受试者实现完全响应、部分响应或疾病稳定，例如，由Lugano标准或LYRIC定义的。
在一些实施方案中，双特异性抗体的第一抗原结合区包括VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，其分别包含SEQ ID NO:1、2和3中列出的氨基酸序列，以及VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其分别包含SEQ ID NO:4、序列GTN和SEQ ID NO:5中列出的氨基酸序列；第二抗原结合区包括VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，其分别包含SEQ ID NO:8、9和10中列出的氨基酸序列，以及VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3，其分别包含SEQ ID NO:11、序列DAS和SEQ ID NO:12中列出的氨基酸序列。
在一些实施方案中，双特异性抗体的第一抗原结合区包括包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL区；并且第二抗原结合区包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VL区。
在一些实施方案中，双特异性抗体的第一结合臂衍生自人源化抗体，优选衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体(例如SEQ ID NO:22)。在一些实施方案中，双特异性抗体的第二结合臂衍生自人源抗体，优选衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体(例如，SEQ ID NO:23)。在一些实施方案中，该双特异性抗体是具有人IgG1恒定区的全长抗体。
在一些实施方案中，该双特异性抗体包含惰性Fc区，例如，其中对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A的Fc区。在一些实施方案中，双特异性抗体包含促进双特异性抗体形成的取代，例如，其中在第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置处的氨基酸为L，并且其中在第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置处的氨基酸为R，或反之亦然。在一些实施方案中，双特异性抗体具有惰性Fc区(例如L234、L235和D265处的取代(例如L234F、L235E和D265A))和促进双特异性抗体形成的取代(例如F405L和K409R)两者。在进一步的实施方案中，该双特异性抗体包括包含SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列的重链恒定区。
在一些实施方案中，该双特异性抗体包含第一重链和第一轻链，其分别包含SEQID NO:24和25中列出的氨基酸序列(或由其组成)，以及第二重链和第二轻链，其分别包含SEQ ID NO:26和27中列出的氨基酸序列(或由其组成)。在一些实施方案中，双特异性抗体是艾可瑞妥单抗或其生物类似物。
附图简述
图1是总体临床试验设计的示意图。
图2是剂量递增设计的示意图。
发明详述
如本文所用，术语“免疫球蛋白”是指一类结构相关的糖蛋白，其由两对多肽链组成，一对轻(L)低分子量链和一对重(H)链，所有四条通过二硫键相互连接。免疫球蛋白的结构已被很好地表征(参见例如,Fundamental ImmunologyCh.7(Paul,W.编,第2版RavenPress,N.Y.(1989))。简而言之，每条重链通常由重链可变区(本文缩写为VH或VH)和重链恒定区(本文缩写为CH或CH)组成。重链恒定区通常由三个域CH1、CH2和CH3组成。铰链区是重链CH1和CH2域之间的区并且高度柔性。铰链区中的二硫键是IgG分子中两条重链之间相互作用的一部分。每条轻链通常由轻链可变区(本文缩写为VL或VL)和轻链恒定区(本文缩写为CL或CL)组成。轻链恒定区通常由一个域CL组成。VH区和VL区可以进一步细分为高变性区(或高变区，其在序列和/或结构定义环的形式上可以是高变的)，也称为互补决定区(CDR)，散布有更保守的区，称为框架区(FR)。每个VH和VL通常由三个CDR和四个FR构成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4(另见Chothia和Lesk J MolBiol 1987；196:90117)。除非另有说明或与上下文矛盾，否则本文的CDR序列根据IMGT规则(Brochet X.,Nucl Acids Res2008；36:W503-508；Lefranc MP.,Nucl Acids Res 1999；27:209-12；www.imgt.org/)鉴定。除非另有说明或与上下文矛盾，否则对恒定区中氨基酸位置的引用是根据EU编号(Edelman等人,PNAS.1969；63:78-85；Kabat等人,Sequences ofProteins of Immunological Interest,第五版1991NIH Publication No.91-3242)。例如，根据EU编号，SEQ ID NO:15示出IgG1重链恒定区的氨基酸位置118-447。
如本文所用，术语“对应于位置......的氨基酸”是指人IgG1重链中的氨基酸位置编号。其他免疫球蛋白中的相应氨基酸位置可通过与人IgG1比对发现。因此，一个序列中“对应于”另一序列中的氨基酸或区段的氨基酸或区段是使用标准序列比对程序(诸如ALIGN、ClustalW或类似程序)通常以默认设置与其他氨基酸或区段比对的氨基酸或区段，并且与人IgG1重链具有至少50％、至少80％、至少90％或至少95％的同一性。比对序列或序列中的区段并由此确定序列中与根据本发明的氨基酸位置对应的位置在本领域普通技术人员的能力范围内。
如本文所用，在本发明的上下文中，术语“抗体”(Ab)是指免疫球蛋白分子，其在典型生理条件下具有特异性结合抗原的能力，具有显著时间段的半衰期，诸如至少约30分钟、至少约45分钟、至少约1小时、至少约2小时、至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、约24小时或更长时间、约48小时或更长时间，约3、4、5、6、7天或更多天等，或任何其他相关的功能定义时期(诸如足以诱导、促进、增强和/或调节与抗体结合抗原相关的生理反应的时间和/或足以使抗体募集效应器活性的时间)。免疫球蛋白分子的重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合域。除非另有说明，否则术语抗体还涵盖多克隆抗体、单克隆抗体(mAb)、抗体样多肽、嵌合抗体和人源化抗体。
如本文所用，术语“抗体片段”或“抗原结合片段”是指保留特异性结合抗原的能力的免疫球蛋白分子的片段，并且可以通过任何已知技术，诸如酶促裂解、肽合成和重组技术生成。抗体片段的实例包括(i)Fab’或Fab片段，由VL、VH、CL和CH1域组成的单价片段，或如WO2007059782(Genmab)中所述的单价抗体；(ii)F(ab’)2片段，包含在铰链区通过二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)Fd片段，基本上由VH和CH1域组成；(iv)Fv片段，基本上由抗体单臂的VL和VH域组成；(v)dAb片段(Ward等人,Nature1989；341:54446)，其基本上由VH域组成并且也称为域抗体(Holt等人；Trends Biotechnol 2003；21:484-90)；(vi)骆驼科或纳米抗体(Revets等人；Expert Opin Biol Ther 2005；5:111-24)和(vii)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个域VL和VH由单独的基因编码，但可以使用重组方法通过合成接头连接它们，使它们能够制成单个蛋白质链，其中VL和VH区配对以形成单价分子(称为单链抗体或单链Fv(scFv)，参见例如，Bird等人,Science1988；242:42326以及Huston等人,PNAS 1988；85:587983)。此类单链抗体涵盖在术语抗体片段中，除非另有说明或上下文明确指出。
如本文所用，术语“抗体结合区”或“抗原结合区”是指与抗原相互作用并包含VH区和VL区两者的区。当在本文中使用时，术语抗体不仅指单特异性抗体，而且指包含多个，诸如两个或更多个，例如三个或更多个不同的抗原结合区的多特异性抗体。除非另有说明或与上下文明显矛盾，否则术语抗原结合区包括作为抗原结合片段的抗体片段，即保留特异性结合抗原的能力。
如本文所用，术语“同种型”是指由重链恒定区基因编码的免疫球蛋白类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM)。当提及特定的同种型例如IgG1时，该术语不限于特定的同种型序列例如特定的IgG1序列，而是用于指示抗体在序列上更接近于该同种型例如IgG1，而不是其他同种型。因此，例如，IgG1抗体可以是天然存在的IgG1抗体的序列变体，其可以包括恒定区中的变异。
如本文所用，术语“双特异性抗体”或“bs”或“bsAb”是指具有由不同抗体序列定义的两个不同抗原结合区的抗体。双特异性抗体可以是任何形式。
如本文所用，术语“半分子”、“Fab-臂”和“臂”是指一个重链-轻链对。
当双特异性抗体被描述为包含“衍生自”第一亲本抗体的半分子抗体和“衍生自”第二亲本抗体的半分子抗体时，术语“衍生自”表示通过任何已知方法将来自所述第一和第二亲本抗体中的每一个的所述半分子重组为所得双特异性抗体来生成双特异性抗体。在此上下文中，“重组”不旨在受任何特定重组方法的限制，因此包括用于产生本文所述双特异性抗体的所有方法，包括例如通过半分子交换(也称为“受控Fab-臂交换”)重组，以及在核酸水平和/或通过在同一细胞中共表达两个半分子进行重组。
如本文所用，在抗体的上下文中，术语“全长”表示抗体不是片段，而是含有通常在自然界中发现的特定同种型的所有域，例如，IgG1抗体的VH、CH1、CH2、CH3、铰链、VL和CL域。全长抗体可以是工程化的。“全长”抗体的实例是艾可瑞妥单抗。
如本文所用，术语“Fc区”是指由免疫球蛋白的两条重链的Fc序列组成的抗体区，其中所述Fc序列至少包含铰链区、CH2域和CH3域。
如本文所用，术语“第一和第二CH3区之间的异二聚体相互作用”是指第一CH3/第二CH3异二聚体蛋白中第一CH3区和第二CH3区之间的相互作用。
如本文所用，术语“第一和第二CH3区的同二聚体相互作用”是指第一CH3/第一CH3同二聚体蛋白中的第一CH3区和另一个第一CH3区之间的相互作用以及第二CH3/第二CH3同二聚体蛋白中的第二CH3区和另一个第二CH3区之间的相互作用。
如本文所用，术语“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体。在优选的实施方案中，与CD20和CD3特异性结合的分离的双特异性抗体另外基本上不含与CD20或CD3特异性结合的单特异性抗体。
如本文所用，术语“CD3”是指人分化簇3蛋白，其为T细胞共受体蛋白复合物的一部分并且由四个不同的链构成。CD3也存在于其他物种中，因此，术语“CD3”不限于人CD3，除非与上下文相矛盾。在哺乳动物中，复合物含有CD3γ(gamma)链(人CD3γ链UniProtKB/Swiss-Prot No P09693，或食蟹猴CD3γUniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI7)、CD3δ(delta)链(人CD3δUniProtKB/Swiss-Prot No P04234，或食蟹猴CD3δUniProtKB/Swiss-Prot NoQ95LI8)、两条CD3ε(epsilon)链(人CD3εUniProtKB/Swiss-Prot No P07766，SEQ ID NO:28)；食蟹猴CD3εUniProtKB/Swiss-Prot No Q95LI5；或恒河猴CD3εUniProtKB/Swiss-ProtNo G7NCB9)和CD3ζ链(zeta)链(人CD3ζUniProtKB/Swiss-Prot No P20963，食蟹猴CD3ζUniProtKB/Swiss-Prot No Q09TK0)。这些链与称为T细胞受体(TCR)的分子缔合并在T淋巴细胞中生成激活信号。TCR和CD3分子共同构成TCR复合物。
如本文所用，术语“CD3抗体”或“抗-CD3抗体”是指特异性结合抗原CD3，特别是人CD3ε(epsilon)的抗体。
术语“人CD20”或“CD20”是指人CD20(UniProtKB/Swiss-Prot No P11836，SEQ IDNO:29)，并包括由细胞(包括肿瘤细胞)天然表达的或在用CD20基因或cDNA转染的细胞上表达的CD20的任何变体、同等型和物种同系物。物种同系物包括恒河猴CD2(恒河猴(macacamulatta)；UniProtKB/Swiss-Prot No H9YXP1)和食蟹猴CD20(食蟹猴(macacafascicularis)；UniProtKB No G7PQ03)。
如本文所用，术语“CD20抗体”或“抗CD20抗体”是指特异性结合抗原CD20，特别是人CD20的抗体。
如本文所用，术语“CD3xCD20抗体”、“抗CD3xCD20抗体”、“CD20xCD3抗体”或“抗CD20xCD3抗体”是指双特异性抗体，其包含两个不同的抗原结合区，其中一个与抗原CD20特异性结合并且其中一个与CD3特异性结合。
如本文所用，术语“DuoBody-CD3xCD20”是指IgG1双特异性CD3xCD20抗体，其包含分别如SEQ ID NO:24和SEQ ID NO:25所定义的第一重链和轻链对，并且包含如SEQ ID NO:26和SEQ ID NO:27所定义的第二重链和轻链对。第一重链和轻链对包含结合人CD3ε(epsilon)的区，第二重链和轻链对包含结合人CD20的区。第一结合区包含如SEQ ID NO:6和7所定义的VH和VL序列，并且第二结合区包含如SEQ ID NO:13和14所定义的VH和VL序列。这种双特异性抗体可以如WO 2016/110576所述进行制备。
本文还提供抗体，其包含实例的抗体的重链、轻链、VL区、VH区或一个或多个CDR的功能变体。在抗体的上下文中使用的重链、轻链、VL、VH或CDR的功能变体仍然允许抗体保留至少相当大比例(至少约90％、95％或更多)的“参考”和/或“亲本”抗体的功能性特征，包括对CD20和/或CD3的特定表位的亲和力和/或特异性/选择性、Fc惰性和PK参数，诸如半衰期、Tmax、Cmax。此类功能变体通常保留与亲本抗体的显著序列同一性和/或具有基本上相似长度的重链和轻链。两个序列之间的同一性百分比是考虑到为实现两个序列的最佳比对而需要引入的空位的数量和每个空位的长度，序列共享的相同位置数量的函数(即，同源性百分比＝相同位置的#/位置的总#x 100)。两个核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分比可以例如使用已纳入ALIGN程序(2.0版)的E.Meyers和W.Miller,Comput.Appl.Biosci 4,11-17(1988)的算法确定，使用PAM120重量残差表，空位长度罚分12和空位罚分4。此外，可以使用Needleman和Wunsch,J Mol Biol 1970；48:444-453算法确定两个氨基酸序列之间的同一性百分比。示例性变体包括与亲本抗体序列的重链和/或轻链、VH和/或VL和/或CDR区主要相差保守取代的变体；例如，变体中的10个，例如9、8、7、6、5、4、3、2或1个取代可以是保守氨基酸残基取代。
保守取代可以通过下表中反映的氨基酸类别内的取代来定义：
表1：保守取代的氨基酸残基类别
除非另有说明，否则使用以下命名法描述突变：i)给定位置的氨基酸取代被写为例如K409R，其意指用精氨酸取代位置409的赖氨酸；ii)对于特定变体，使用特定的三字母或一字母代码，包括代码Xaa和X以指示任何氨基酸残基。因此，在位置409用精氨酸取代赖氨酸称为：K409R，并且在位置409用任何氨基酸残基取代赖氨酸称为K409X。如果位置409的赖氨酸缺失，则其用K409*表示。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指遗传工程化改造的非人抗体，其含有人抗体恒定域和经修饰以含有与人可变域的高度序列同源性的非人可变域。这可以通过将一起形成抗原结合位点的六个非人抗体CDR移植到同源人接受体框架区(FR)上来实现(参见WO92/22653和EP0629240)。为了完全重建亲本抗体的结合亲和力和特异性，可能需要将亲本抗体(即非人抗体)的框架残基替换为人框架区(回复突变)。结构同源性建模可能有助于鉴定框架区中对抗体结合特性很重要的氨基酸残基。因此，人源化抗体可以包含非人CDR序列，主要是任选地包含相对于非人氨基酸序列的一个或多个氨基酸回复突变的人框架区，以及完全人恒定区。本文在DuoBody-CD3xCD20中使用的CD3臂的VH和VL代表人源化抗原结合区。任选地，可以应用不一定是回复突变的额外的氨基酸修饰，以获得具有优选特征诸如亲和力和生化特性的人源化抗体。
如本文所用，术语“人抗体”是指具有衍生自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体可以包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括其中衍生自另一哺乳动物物种(诸如小鼠)的种系的CDR序列已移植到人框架序列上的抗体。DuoBody-CD3xCD20中使用的CD20臂的VH和VL代表人抗原结合区。本发明的人单克隆抗体可以通过多种技术产生，包括常规的单克隆抗体方法，例如Kohler和Milstein,Nature 256:495(1975)的标准体细胞杂交技术。虽然体细胞杂交规程是优选的，但原则上，可以采用其他用于产生单克隆抗体的技术，例如B淋巴细胞的病毒或致癌转化或使用人抗体基因文库的噬菌体展示技术。用于制备分泌人单克隆抗体的杂交瘤的合适动物系统是鼠系统。在小鼠中产生杂交瘤是非常完善的规程。用于分离免疫化脾细胞进行融合的免疫方案和技术是本领域已知的。融合配偶体(例如，鼠骨髓瘤细胞)和融合规程也是已知的。因此，可以使用例如携带部分人免疫系统而不是小鼠或大鼠系统的转基因或转染色体小鼠或大鼠来生成人单克隆抗体。因此，在一个实施方案中，人抗体获得自转基因动物，诸如小鼠或大鼠，其携带人种系免疫球蛋白序列而不是动物免疫球蛋白序列。在此类实施方案中，抗体源自引入动物的人种系免疫球蛋白序列，但最终抗体序列是所述人种系免疫球蛋白序列通过内源性动物抗体机制的体细胞超突变和亲和力成熟进一步修饰的结果(参见例如，Mendez等人Nat Genet 1997；15:146-56)。DuoBody-CD3xCD20中使用的CD20臂的VH区和VL区代表人抗原结合区。
如本文所用，术语(例如，批准的参考产品/生物药物的)“生物类似物”是指基于来自以下的数据与参考产品类似的生物产品：(a)分析研究，其表明生物产品与参考产品高度类似，尽管临床非活性组分存在细微差异；(b)动物研究(包括毒性评估)；和/或(c)一项或多项临床研究(包括免疫原性和药代动力学或药效学的评估)，其足以证明在参考产品批准使用和将要使用以及寻求批准的一种或多种适当条件下的安全性、纯度和效力(例如，生物制品和参考产品在产品的安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异)。在一些实施方案中，生物类似物生物制品和参考产品针对建议标签中规定、推荐或建议的一个或多个使用条件使用相同的一个或多个作用机制，但仅限于参考产品已知的一个或多个作用机制的范围。在一些实施方案中，提议用于生物产品的标签中规定、推荐或建议的一个或多个使用条件先前已被批准用于参考产品。在一些实施方案中，生物产品的施用途径、剂型和/或规格(strength)与参考产品相同。生物类似物可以是，例如，与上市抗体具有相同一级氨基酸序列的目前已知的抗体，但可以在不同的细胞类型中或通过不同的生产、纯化或配制方法制备。
如本文所用，术语“还原条件”或“还原环境”是指其中底物(此处为抗体铰链区中的半胱氨酸残基)更可能被还原而不是被氧化的条件或环境。
如本文所用，术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)旨在指已引入表达载体，例如编码本文所述抗体的表达载体的细胞。重组宿主细胞包括，例如转染瘤，诸如CHO、CHO-S、HEK、HEK293、HEK-293F、Expi293F、PER.C6或NSO细胞，以及淋巴细胞。
如本文所用，术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤”或“DLBCL”是指具有弥漫性生长模式和高中间增殖指数的生发中心B淋巴细胞的赘生物。DLBCL占所有淋巴瘤的大约30％。DLBCL的亚型似乎具有不同的前景(预后)和对治疗的响应。DLBCL可以影响任何年龄组，但主要发生在老年人身上(平均年龄为60多岁)。“双重打击”和“三重打击”DLBCL是指具有MYC和BCL2和/或BCL6易位的DLBCL，根据WHO 2016分类，属于具有MYC和BCL2和/或BCL6易位的高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)的类别(Swerdlow SH,Campo E,Harris NL等人，WHO Classificationof Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues(修订版，第四版).Lyon,France:IARC Press(2017)，其内容通过引用并入本文)。3B级滤泡性淋巴瘤也常常被认为等同于DLBCL并因而照此治疗。
如本文所用，术语“复发性DLBCL”是指在对用抗赘生疗法的先前治疗实现部分响应(PR)或完全响应(CR)后进展的DLBCL。
如本文所用，术语“难治性DLBCL”是指用至少一种先前抗赘生疗法治疗但未能实现对该疗法的至少部分响应的DLBCL。
除非另有说明，如本文所用，术语“R/R DLBCL”旨在指复发性和/或难治性DLBCL。
如本文所用，术语“R-DHAX/C”是指“R-DHAX”或“R-DHAC”。“R-DHAX”是指含有利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂的药物组合。“R-DHAC”是指含有利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和卡铂的药物组合。如本文所用，“奥沙利铂/卡铂”旨在指奥沙利铂或卡铂。术语“R-DHAX/C”还旨在涵盖利妥昔单抗组分由其生物类似物替换的方案，和/或地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂和/或卡铂的品牌或仿制(generic)版本(仿制等效物)、以及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、复合物和水合物、无水物形式，及其任何多晶形或无定形形式或它们的组合，均用于本文所述的方法。
如本文所用，术语“利妥昔单抗”(CAS号174722-31-7；DrugBank-DB00073；KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes(KEGG)条目D02994)是指针对人CD20的含有遗传工程化嵌合人γ1鼠恒定域的单克隆抗体。该嵌合抗体含有人γ-1恒定域并且在美国专利号5,736,137(其全部内容通过引用并入本文)中称为“C2B8”。利妥昔单抗是市售的，例如或/>在本文所述方法的某些实施方案中，利妥昔单抗可以用其生物类似物替代。因此，应理解术语“利妥昔单抗”旨在涵盖利妥昔单抗的生物类似物。术语“利妥昔单抗”还涵盖具有利妥昔单抗的CDR、可变区或重链和轻链的抗体。利妥昔单抗生物类似物的非限制性实例包括/>(利妥昔单抗-abbs)、/>(利妥昔单抗-pvvr)和/>生物类似物可以根据指定用于利妥昔单抗的护理标准剂量或以与指定用于利妥昔单抗的护理标准剂量等效的剂量施用。
如本文所用，术语“地塞米松”是抗炎性糖皮质激素。其化学名称包括，例如，(11β,16α)-9-氟-11,17,21-三羟基-16-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(CAS号50-02-2)和9α-氟-16α-甲基孕甾醇酮。地塞米松以商品名称诸如Dexamethasone/>Dexamethasone Oral Solution USP/>以及/>在市场上销售。术语“地塞米松”还旨在涵盖地塞米松的品牌和仿制版本(仿制等效物)，以及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、复合物和水合物、无水物形式，及其任何多晶形或无定形形式或它们的组合。
如本文所用，术语“阿糖胞苷”是指包含胞嘧啶碱基和阿拉伯糖的化合物，其在体内转化为阿糖呋喃胞苷三磷酸(Arabinofuranosylcytosine triphosphate)。阿糖胞苷也被称为胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)或Ara-C(阿糖呋喃胞苷(Arabinofuranosyl Cytidine))(CAS号147-94-4)。阿糖胞苷以例如商品名称例如Tarabine/>和/>市售。术语“阿糖胞苷”还旨在涵盖阿糖胞苷的品牌和仿制版本(仿制等效物)，以及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、复合物和水合物、无水物形式，及其任何多晶形或无定形形式或它们的组合。
“奥沙利铂”是指基于铂的药物，其充当DNA交联剂以有效抑制DNA复制和转录，从而产生为非特异性细胞周期的细胞毒性。奥沙利铂可以称为例如，[SP-4-2-(1R-反式)]-(1,2-环己烷二胺-N,N’)[草酸(2--)-O,O’]铂；[(1R,2R)-环己烷-1,2-二胺](草酸-O,O’)铂(II)。奥沙利铂具有化学式C8H14N2O4Pt(CAS号61825-94-3)并且以例如商品名称和Oxaliplatin/>市售。术语“奥沙利铂”还旨在涵盖奥沙利铂的品牌和仿制版本(仿制等效物)，以及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、复合物和水合物、无水物形式，及其任何多晶形或无定形形式或它们的组合。
“卡铂”是用作癌症化疗剂的铂配位化合物。卡铂可以称为，例如，顺式二氨(1,1-环丁烷基二羟酸)铂(II)。卡铂具有化学式C6H12N2O4Pt(CAS No.41575-94-4)并且以例如商品名称Paraplatin/>Carboplatin/>市售。术语“卡铂”还旨在涵盖卡铂的品牌和仿制版本(仿制等效物)，以及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、复合物和水合物、无水物形式，及其任何多晶形或无定形形式或它们的组合。
卡铂的给药可以使用“Calvert公式”确定，该公式基于受试者的肾小球滤过率(GFR，以mL/min计)和卡铂靶标浓度与时间曲线下面积(AUC，以mg/mL·min计)。Calvert公式如下：
总剂量(mg)＝(靶标AUC)x(GFR+25)。
如本文所用，术语“自体干细胞移植物”或“ASCT”是指从个体收集并回馈给该个体的干细胞。
术语“治疗”是指为了缓解、改善、阻止或根除(治愈)症状或疾病状态诸如DLBCL的目的而施用有效量的本文所述的治疗活性抗体。治疗可以导致完全响应(CR)、部分响应(PR)或疾病稳定(SD)，例如，如由Lugano标准和/或LYRIC所定义。可以继续治疗，例如直至进行ASCT或疾病进展，以先发生者为准。
如本文所用，术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任一种将包含治疗剂的组合物(或配制剂)物理引入受试者。本文所述的抗体的优选施用途径包括静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、脊柱或其他胃肠外施用途径，例如通过注射或输注。如本文所用，短语“胃肠外施用”是指除肠内和表面施用以外的施用方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、腹膜内、肌肉内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病变内(intralesional)、囊内、眼眶内、心内、皮内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。替代性地，本文所述的治疗剂可以经由非胃肠外途径，诸如表面、表皮或粘膜施用途径施用，例如鼻内、经口、阴道、直肠、舌下或表面施用。也可以例如一次、多次和/或在一个或多个延长的时期内进行施用。在本文所述的方法中，皮下施用双特异性抗体(例如，艾可瑞妥单抗)。与双特异性抗体联合使用的其他药剂，诸如用于R-DHAX/C、细胞因子释放综合征防治和/或肿瘤溶解综合征(TLS)防治，可以经由其他途径，例如静脉内或口服施用。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望治疗结果的量。例如，如本文所定义的用于皮下施用双特异性抗体(例如，艾可瑞妥单抗)的剂量，即24mg或48mg，可以定义为此类“有效量”或“治疗有效量”。抗体的治疗有效量可根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及抗体在个体中引出期望响应的能力等因素而变化。治疗有效量也是其中抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用被治疗有益作用抵消的量。在一些实施方案中，用本文所述方法治疗的患者将表现出ECOG表现状态的改善。药物的治疗有效量或剂量包括“防治有效量”或“防治有效剂量”，其是当药物单独或联合另一种治疗剂施用于处于发展疾病或病症(例如，细胞因子释放综合征)的风险或处于患有疾病复发的风险的受试者时，抑制疾病的发展或复发的该药物的任何量。
如本文所用，术语“抑制肿瘤生长”包括肿瘤生长的任何可测量的减少，例如将肿瘤生长抑制了至少约10％，例如至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约99％或100％。
如本文所用，术语“受试者”是指人患者，例如患有DLBCL的人患者。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“缓冲液”表示药学上可接受的缓冲液。术语“缓冲液”涵盖将溶液的pH值保持在例如可接受范围内的那些试剂，并且包括但不限于乙酸盐、组氨酸、(三(羟甲基)氨基甲烷)、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐等。通常，如本文所用，“缓冲液”具有适合于约5至约6、优选约5.5的pH范围的pKa和缓冲能力。
如本文所用，“疾病进展”或“PD”是指其中DLBCL的一种或多种指数显示尽管治疗但疾病仍在进展的情况。在一个实施方案中，疾病进展是基于恶性淋巴瘤的Lugano响应标准(“Lugano标准”)和/或淋巴瘤对免疫调节疗法标准的响应(LYRIC)来定义的。Cheson等人J Clin Oncol 2014；32:3059-68提供了有关Lugano标准/分类系统的详细信息，包括完全响应(CR)、部分响应(PR)、无响应/疾病稳定(NR/SD)和疾病进展(PD)的定义，其内容通过引用并入本文(特别参见Cheson等人，2014的表3)。表9中提供了有关LYRIC的详细信息。
如本文所用，“表面活性剂”是通常用于药物配制剂中以防止药物吸附到表面和/或聚集的化合物。此外，表面活性剂降低两种液体之间或液体与固体之间的表面张力(或界面张力)。例如，当以非常低的浓度(例如，5％w/v或更小，诸如3％w/v或更小，诸如1％w/v或更小，诸如0.4％w/v或更小，诸如低于0.1％w/v或更小，诸如0.04％w/v)存在时，示例性表面活性剂可以显著降低表面张力。表面活性剂是两亲性的，这意味着它们通常由亲水和疏水或亲油基团构成，因此能够在水溶液中形成胶束或类似的自组装结构。已知的药用表面活性剂包括单油酸甘油酯、苄索氯铵、多库酯钠、磷脂、聚乙烯烷基醚(polyethylene alkylethers)、月桂基硫酸钠和三辛精(阴离子表面活性剂)；苯扎氯铵、柠檬酰亚胺、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)和磷脂(阳离子表面活性剂)；和α-生育酚、单油酸甘油酯、肉豆蔻醇、磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯(polyoxylhydroxystearate)、聚乙二醇甘油酯(polyoxylglyceride)、聚山梨醇酯诸如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇酯蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、三辛精和TPGS(非离子和两性离子表面活性剂)。
如本文所用，“稀释剂”是药学上可接受的(对人施用安全且无毒)并且可用于制备药物组合物或药物配制剂的稀释物(术语“组合物”和“配制剂”在本文中可互换使用)。优选地，组合物的此类稀释物仅稀释抗体浓度而不稀释缓冲液和稳定剂。因此，在一个实施方案中，稀释剂含有与存在于本发明药物组合物中的浓度相同的缓冲液和稳定剂。进一步的示例性稀释剂包括无菌水、注射用抑菌水(BWFI)、pH缓冲溶液(优选为乙酸盐缓冲液)、无菌盐水溶液诸如注射用水、林格氏溶液或右旋糖溶液。在一个实施方案中，稀释剂包含乙酸盐缓冲液和山梨糖醇或基本上由乙酸盐缓冲液和山梨糖醇组成。
如本文所用，术语“约”是指高于规定值不超过10％且低于规定值不超过10％的值。
DLBCL治疗方案
本文提供了治疗人受试者的DLBCL的方法，其使用与CD3和CD20结合的双特异性抗体(“抗CD3xCD20抗体”)，例如与人CD3和人CD20结合的分离的抗CD3xCD20抗体诸如艾可瑞妥单抗，联合R-DHAX(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂)或R-DHAC(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和卡铂)的护理标准方案(在本文中称为“R-DHAX/C”)进行。这些方法对于治疗例如复发性和/或难治性(R/R)DLBCL是有用的。应理解，用本文描述的与CD3和CD20结合的双特异性抗体治疗DLBCL(例如R/R DLBCL，诸如符合ASCT条件的R/R DLBCL)的方法也涵盖双特异性抗体用于在人受试者中治疗DLBCL(例如R/R DLBCL，诸如符合ASCT条件的R/R DLBCL)的相应用途。
因此，在一个方面，本文提供了治疗人受试者的DLBCL的方法，该方法包括施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗，(b)地塞米松，(c)阿糖胞苷，和(d)奥沙利铂/卡铂，其中该双特异性抗体包括：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，该第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，该第二抗原结合区结合人CD20并包含VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
其中双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂，以及双特异性抗体以21天周期施用。
在一些实施方案中，双特异性抗体以24mg的剂量(或约24mg的剂量)施用。在一些实施方案中，双特异性抗体以48mg的剂量(或约48mg的剂量)施用。
在一些实施方案中，双特异性抗体是全长抗体。在其他实施方案中，该双特异性抗体是具有惰性Fc区的抗体。在又其他实施方案中，双特异性抗体是具有惰性Fc区的全长抗体。
关于待施用的双特异性抗体的24mg或48mg剂量(或约24mg或48mg剂量)，或任何其他指定剂量，应理解该量是指代表全长抗体的双特异性抗体的量，诸如实施例部分中定义的艾可瑞妥单抗。因此，可以将施用24mg的双特异性抗体的剂量称为施用本文所述的双特异性抗体的剂量，其中该剂量对应于艾可瑞妥单抗的24mg的剂量。当例如使用的抗体的分子量与全长抗体诸如艾可瑞妥单抗的分子量显著不同时，本领域的普通技术人员可以容易地确定待施用的抗体的量。例如，抗体的量可以通过将抗体的分子量除以全长抗体诸如艾可瑞妥单抗的重量并将其结果乘以特定剂量来计算，如本文所述的。只要双特异性抗体(例如，DuoBody CD3xCD20的功能变体)与DuoBody CD3xCD20在血浆半衰期、Fc惰性和/或对CD3和CD20的结合特征方面(即，在CDR和表位结合特征方面)具有高度相似的特征，此类抗体就适合于以对于全长抗体诸如艾可瑞妥单抗描述的剂量用于本文提供的方法。
在一些实施方案中，计划使受试者接受ASCT。在一个实施方案中，双特异性抗体以21天周期每周施用一次(每周施用/每周剂量)。在一些实施方案中，24mg或48mg的每周剂量施用三又三分之一个21天周期(即10次；在第1周期的第15天，以及第2-4周期的第1、8和15天)。在一些实施方案中，在每周施用后，如果在第四21天周期不进行ASCT，则双特异性抗体作为单一疗法(即没有R-DHAX/C)以28天周期每两周施用一次(双周施用)，直至进行ASCT。在又一些实施方案中，每两周施用一次直至进行ASCT或持续五个28天周期，以较早者为准。如果在五个28天周期的双周施用后，仍未进行ASCT，则双特异性抗体以28天周期每四周施用一次。每四周一次的施用可以进行较长时间，例如，直至进行ASCT或直至疾病进展，例如，持续至少1个周期、至少2个周期、至少3个周期、至少4个周期、至少5个周期、至少6个周期、至少7个周期、至少8个周期、至少9个周期、至少10个周期、至少11个周期、至少12个周期、至少13个周期、至少14个周期、至少15周期，诸如1-20个周期、1-19个周期、1-18个周期、1-17个周期、1-16个周期、1-15个周期、1-14个周期、1-13个周期、1-12个周期、1-10个周期、1-5个周期、5-20个周期、5-15个周期、5-10个周期、10-20个周期、10-15个周期，或15-20个周期。在一个实施方案中，每四周一次的施用进行直至第14周期或直至进行ASCT，或直至疾病进展(例如，如由Lugano标准或LYRIC所定义)，以较早者为准。在一个实施方案中，双特异性抗体的每周施用(21天周期)在受试者正在接受调理方案+ASCT期间的周期中进行(例如，在21天周期的第4周期)。
在一个实施方案中，双特异性抗体的每周剂量在第1-4周期以21天周期施用(其可以包括引发和中间剂量，如下所述)，双特异性抗体的每两周一次剂量在第5-9周期以28天周期施用(即从第5周期开始从21天周期转换为28天周期)，并且每四周一次剂量从10周期开始起以28天周期施用，例如，在第10-14周期或直至进行ASCT，以较早者为准。在一些实施方案中，每四周一次剂量延长到第14周期以后，例如，直至进行ASCT或直至观察到疾病进展或不可接受的毒性。
应当理解，本文所指的剂量在上述情况下也可称为全剂量或固定剂量(flatdose)，其中例如，每周剂量、双周剂量和/或每四周剂量以相同的水平施用。因此，当优选地在每个每周施用，在每个双周施用，和在每个每四周施用选择48mg的剂量时，应施用48mg的相同剂量。在施用该剂量之前，可以施用引发或引发和随后的中间(二次引发)剂量。这可能是有利的，因为其可能有助于减轻细胞因子释放综合征(CRS)的风险和严重性，这是可能在用本文所述的双特异性抗CD3xCD20抗体治疗期间发生的副作用。与固定剂量或全剂量相比，此类引发或引发和中间剂量处于较低剂量。
因此，在一些实施方案中，在施用24mg或48mg的每周剂量之前，可以施用双特异性抗体的引发剂量。在一个实施方案中，在第1周期中施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用引发剂量。在一个实施方案中，引发剂量是0.16mg(或约0.16mg)的全长双特异性抗体。
在一些实施方案中，在施用引发剂量之后且施用24mg或48mg的每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。在一个实施方案中，引发剂量在中间剂量之前一周(即，在第1周期的第1天)施用，并且中间剂量在24mg或48mg的首次每周剂量前一周(即第1周期的第8天)施用。在一个实施方案中，中间剂量是800μg(0.8mg)或约800μg(0.8mg)的全长双特异性抗体。
本文所述的方法涉及用与CD3和CD20结合的双特异性抗体联合R-DHAX/C(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂)的护理标准方案来治疗患有DLBCL的人受试者。
在一些实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂以R-DHAX/C的护理标准剂量施用，例如，根据临床研究所支持，根据当地指南，和/或根据相关当地标签。
在一些实施方案中，利妥昔单抗根据相关当地产品标签或产品特性概要施用(参见，例如(利妥昔单抗)处方信息，可在www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/103705s5414lbl.pdf获得)。在一些实施方案中，利妥昔单抗的生物类似物用于代替本文所述的方法中的利妥昔单抗。
在一些实施方案中，地塞米松根据相关当地产品标签或产品特性概要施用(参见，例如地塞米松磷酸钠注射剂，处方信息，可在www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/40572s002lbledt.pdf获得)。
在一些实施方案中，阿糖胞苷根据相关当地产品标签或产品特性概要施用(参见，例如(阿糖胞苷注射剂，溶液)处方信息，可在labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx？id＝4397获得)。
在一些实施方案中，奥沙利铂根据相关当地产品标签或产品特性概要施用(参见，例如处方信息，可在www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/021759s023lbl.pdf获得)。/>
在一些实施方案中，卡铂根据相关当地产品标签或产品特性概要施用(参见，例如处方信息，可在www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020452s005lbl.pdf获得)。
在一个实施方案中，利妥昔单抗根据当地指南和当地标签施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗以375mg/m2的剂量(或约375mg/m2的剂量)施用。在一些实施方案中，利妥昔单抗经静脉内施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗以21天周期每三周一次(Q3W)施用。在一些实施方案中，每三周施用一次利妥昔单抗进行三个21天周期(即3次)。
在一个实施方案中，地塞米松根据当地指南和当地标签施用。在另一个实施方案中，地塞米松以40mg的剂量(或约40mg的剂量)(例如40mg/天)施用。在一些实施方案中，地塞米松经静脉内施用。在进一步的实施方案中，地塞米松经口服施用。
在一个实施方案中，地塞米松以21天周期每天一次施用连续4天(即第1-4天)。在一些实施方案中，地塞米松施用三个21天周期(例如，在21天周期中的第1-3周期的第1-4天)。
在一个实施方案中，阿糖胞苷根据当地指南和当地标签来施用。在另一个实施方案中，阿糖胞苷以2g/m2的剂量(或约2g/m2的剂量)施用。在一些实施方案中，2g/m2的剂量施用两次，其中阿糖胞苷的第二次施用是在首次施用开始后12小时或约12小时进行。在进一步的实施方案中，阿糖胞苷在21天周期的第1天、或第1-2天、或第2天、或第2-3天施用总共两次。优选地，在21天周期的第1-2天内施用总共两次。然而，可以考虑在第2天和第3天施用阿糖胞苷，因为施用时间可能因各种原因而推迟。因此，在一个实施方案中，阿糖胞苷可以在第1-3天中的任一天施用总共两次，施用之间间隔约12小时。例如，阿糖胞苷可以在同一天(例如，在例如第1周期的第1天；或在例如第2周期的第2天)施用总共2次，或在连续天(例如，在例如第1周期的第1-2天，或在例如第1周期的第2-3天)施用总共2次。在进一步的实施方案中，阿糖胞苷经静脉内施用。在一个实施方案中，阿糖胞苷以21天周期每三周施用总共两次(Q3W)。在另一个实施方案中，每三周施用两次阿糖胞苷进行三个21天周期(即总共六次施用)。在一些实施方案中，阿糖胞苷在此类21天周期的第1天施用两次。在另一个实施方案中，阿糖胞苷在此类21天周期的第1天施用第一次并且在第2天施用第二次。在一些实施方案中，阿糖胞苷在此类21天周期的第2天施用两次。在另一个实施方案中，阿糖胞苷在此类21天周期的第2天施用第一次并且在第3天施用第二次。
在一个实施方案中，奥沙利铂根据当地指南和当地标签来施用。在另一个实施方案中，奥沙利铂以100mg/m2的剂量(或约100mg/m2的剂量)施用。在一些实施方案中，奥沙利铂经静脉内施用。
在一个实施方案中，奥沙利铂以21天周期每三周施用一次(Q3W)。在一些实施方案中，每三周施用一次奥沙利铂进行三个21天周期(即三次)。
在一个实施方案中，卡铂根据当地指南和当地标签来施用。在另一个实施方案中，卡铂以AUC＝5mg/ml/min的剂量(或约AUC＝5mg/ml/min的剂量)施用，例如，使用Calvert公式。在一些实施方案中，卡铂经静脉内施用。
在一个实施方案中，卡铂以21天周期每三周施用一次(Q3W)。在一些实施方案中，每三周施用一次卡铂进行三个21天周期(即3次)。
在一个实施方案中，阿糖胞苷的剂量从2g/m2 x 2(即，2g/m2两次)降低，当受试者出现重度中性粒细胞减少(ANC<0.2x 109/L；将剂量降低到1g/m2 x2)、重度血小板减少(血小板<20x 109/L；将剂量降低到1g/m2 x 2)、与中性粒细胞减少相关的败血症(将剂量降低到0.5g/m2 x 1)时，以及如果受试者具有1.5-3.0mg/mL的血清肌酐(暂停阿糖胞苷)。
当受试者出现神经病(与基线相比恶化)时，可以降低奥沙利铂的剂量。在一个实施方案中，当受试者在每次施用后出现持续7至13天的重度感觉异常(与基线相比严重程度增加)时，阿糖胞苷的剂量降低到75mg/m2。参见，例如表8的剂量修改标准或阿糖胞苷。在一些实施方案中，如果受试者出现神经学检查的异常结果，或者受试者经历持续14天或更长的明显感觉异常，则停止奥沙利铂。一旦症状改善，奥沙利铂可以以75mg/m2的剂量重新开始。
在某些实施方案中，双特异性抗体、利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂同时施用。
在一个实施方案中，双特异性抗体、利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂序贯施用。例如，在一个实施方案中，首先施用地塞米松，其次施用利妥昔单抗，第三施用奥沙利铂/卡铂，第四施用双特异抗体，并且最后施用阿糖胞苷。在另一个实施方案中，双特异性抗体、利妥昔单抗、地塞米松和奥沙利铂/卡铂在同一天施用，并在次日施用阿糖胞苷。
在一些实施方案中，在施用利妥昔单抗、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体之前，向受试者施用针对CRS的前驱用药和/或防治。在一个实施方案中，R-DHAX/C方案中的地塞米松组分在CRS防治中用作皮质类固醇。
在一个实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体艾可瑞妥单抗根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗以21天周期如下施用：
(i)在第一周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和双特异性抗体艾可瑞妥单抗根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗(例如静脉内)、地塞米松(例如静脉内或口服)、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂(例如静脉内)和双特异性抗体(例如皮下)根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第一周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天分别以使用Calvert公式所确定的100mg/m2的剂量和AUC＝5mg/mL/分钟的剂量施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天以2g/m2的剂量施用两次；和
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天以40mg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗(例如静脉内)、地塞米松(例如静脉内或口服)、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂(例如静脉内)和双特异性抗体(例如皮下)根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天分别以使用Calvert公式所确定的100mg/m2的剂量和AUC＝5mg/mL/分钟的剂量施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天以2g/m2的剂量施用两次；和
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天以40mg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗(例如静脉内)、地塞米松(例如静脉内或口服)、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂(例如静脉内)和双特异性抗体艾可瑞妥单抗(例如皮下)根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天以使用Calvert公式所确定的100mg/m2的剂量和AUC＝5mg/mL/分钟的剂量施用；
(c)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天以2g/m2的剂量施用两次；和
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天以40mg/天的剂量施用。
在一个实施方案中，利妥昔单抗(例如静脉内)、地塞米松(例如静脉内或口服)、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂(例如静脉内)和双特异性抗体艾可瑞妥单抗(例如皮下)根据以下时间表施用：
(a)双特异性抗体艾可瑞妥单抗以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天分别以使用Calvert公式所确定的100mg/m2的剂量和AUC＝5mg/mL/分钟的剂量施用；
(c)阿糖胞苷在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天以21天周期以2g/m2的剂量施用两次；和
(d)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天以40mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，计划使受试者接受ASCT。在一个实施方案中，如果受试者在21天周期的第4周期结束时没有接受ASCT，那么从第5周期至第9周期或至进行ASCT时(以较早者为准)以28天周期每两周施用一次双特异性抗体。在另一个实施方案中，如果在第9周期前未进行ASCT，则从第10周期，例如从第10周期到第15周期，从第10周期到第17周期，从第10周期到第20周期或直至进行ASCT或直至疾病进展(以较早者为准)，以28天周期每4周施用一次双特异性抗体。在一些实施方案中，一旦进行ASCT，则停止双特异性抗体的施用。
因此，在一个实施方案中，在4个21天周期后，双特异性抗体作为单一疗法以28天的周期如下施用，直至受试者接受ASCT：
(e)在第5-9周期中，在第1天和第15天施用24mg的剂量；
(f)从28天周期的第10周期起，在第1天施用24mg的剂量。
在一个实施方案中，在4个21天周期后，双特异性抗体作为单一疗法以28天周期如下施用，直至受试者接受ASCT：
(e)在第5-9周期中，在第1天和第15天施用48mg的剂量；
(f)从28天周期的第10周期起，在第1天施用48mg的剂量。
在一个实施方案中，经历用本文所述方法进行的治疗的受试者根据WHO 2016年的分类(Swerdlow SH,Campo E,Harris NL等人，WHO Classification of Tumours ofHaematopoietic and Lymphoid Tissues(修订第4版).Lyon,France:IARC Press(2017)，其内容通过引用并入本文)患有有记录的DLBCL(新发或由惰性淋巴瘤组织学上转化，CLL除外)。在另一个实施方案中，受试者患有DLBCL，NOS(未另行说明)。在另一个实施方案中，受试者患有“双重打击”或“三重打击”DLBCL，这在WHO 2016中被归类为HGBCL，伴有MYC和BCL2和/或BCL6易位。在一些实施方案中，受试者患有3B级滤泡性淋巴瘤。在进一步的实施方案中，受试者已经复发或对至少一种先前疗法难治。在又进一步的实施方案中，受试者有资格接受高剂量疗法(HDT)-ASCT。
在一个实施方案中，受试者具有0、1或2的东部肿瘤协作组(Eastern CooperativeOncology Group，ECOG)表现状态(ECOG PS)。有关ECOG PS评分的信息可以在例如Oken等人，Am J Clin Oncol 1982Dec；5(6):649-55中找到。
在一个实施方案中，受试者患有可测量疾病，如定义为(a)在CT或MRI上的≥1个可测量的结节病变(长轴>1.5cm且短轴>1.0cm)或≥1个可测量的结外病变(长轴>1cm)。
在一个实施方案中，受试者具有可接受的器官功能，如定义为：(a)ANC≥1.0×109/L，(b)血小板计数>75x 109/L，或如果骨髓浸润或脾肿大，则≥50x 109/L，(c)ALT水平≤2.5倍的ULN，(d)总胆红素水平≤2×ULN，(e)eGFR>50mL/min(通过Cockcroft-Gault公式)，以及(f)PT、INR和aPTT≤1.5xULN(除非接受抗凝剂)。
在一个实施方案中，受试者对抗CD20抗体疗法、DHAX/C的任何组分(即地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂)或双特异性抗体没有重度变应性或过敏性反应，或对利妥昔单抗、DHAX/C和/或双特异性抗体的任何组分或赋形剂没有已知的变态反应或不耐受。
在一个实施方案中，受试者没有临床上有意义的心脏病，包括(a)在第一剂双特异性抗体之前一年内的心肌梗塞，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控的疾病/病症(例如，不稳定心绞痛、充血性心力衰竭、NYHA III-IV级)、心律失常(CTCAE第4版2级或更高)或临床上有意义的ECG异常，和/或(b)显示基线QTcF>470msec的12导联ECG。
接受本文所述治疗的人受试者可以是具有实施例2中所示的一项或多项纳入标准，或不具有实施例2中所示的一项或多项排除标准的患者
本文所述的方法对治疗DLBCL，诸如R/R DLBCL(例如，符合ASCT条件的受试者的R/R DLBCL)是有利的。使用例如本文所述的治疗方案不断地维持治疗，直至进行ASCT，或直至发展进行性疾病或发生不可接受的毒性。
患有DLBCL的受试者对使用本文所述方法治疗的响应可以根据恶性淋巴瘤的Lugano响应标准(本文也称为“Lugano标准”)和/或淋巴瘤对免疫调节治疗标准的响应(本文也称为“LYRIC”)来评估，如实施例2中所述。在一个实施方案中，使用Lugano标准评估完全响应(CR)、部分响应(PR)和疾病稳定(SD)。在一些实施方案中，根据Lugano标准显示出疾病进展，也称为进行性疾病(PD)的患者根据LYRIC进一步评价。Cheson等人J ClinOncol2014；32:3059-68提供了有关Lugano标准/分类系统的详细信息，包括完全响应、部分响应、无响应/疾病稳定和疾病进展的定义(特别参见Cheson等人，2014的表3)。表9中提供了有关LYRIC的详细信息
在一些实施方案中，受试者用本文所述的方法治疗直至他们表现出疾病进展(PD)，例如，如Lugano标准和/或LYRIC所定义的。在一些实施方案中，用本文所述的方法治疗受试者直至他们接受ASCT。
根据本文所述方法治疗的受试者优选经历DLBCL的至少一个体征的改善。在一个实施方案中，改善是通过可测量的肿瘤病变的数量和/或大小的减少来测量的。在一些实施方案中，可以在CT、PET-CT或MRI片上测量病变。在一些实施方案中，可以使用细胞学或组织学来评价对疗法的响应性。在一些实施方案中，可以使用骨髓抽吸物和骨髓生检来评价对疗法的响应。
在一个实施方案中，经治疗的受试者表现出完全响应(CR)、部分响应(PR)或疾病稳定(SD)，如Lugano标准或LYRIC所定义(表9)。在一些实施方案中，本文所述的方法产生选自延长生存(诸如无进展生存或总体生存)的至少一种治疗效果，任选地与另一种疗法或安慰剂相比。
当在人受试者中使用方法时，可以发生细胞因子释放综合征(CRS)，所述方法利用基于免疫细胞和双特异性抗体的办法，所述办法通过激活免疫效应细胞，例如通过衔接CD3发挥作用(Lee等人,Biol Blood Marrow Transplant2019；25:625-38，其通过引用并入本文)。因此，在一些实施方案中，CRS缓解与本文所述的方法一起进行。作为CRS缓解的一部分，如本文所述，在施用全剂量(例如，24或48mg)之前进行引发剂量和/或中间剂量的选择。CRS可以根据标准实践进行分类(例如，如Lee等人,Biol Blood Marrow Transplant2019；25:625-38所概述，其通过引用并入本文)。CRS可以包括细胞因子，例如促炎细胞因子，例如IL-6、TNF-α或IL-8的过度释放，这可以导致不良反应，如发热、恶心、呕吐和寒战。因此，尽管双特异性抗体诸如艾可瑞妥单抗具有独特的抗肿瘤活性，但它们的免疫学作用方式可能触发不必要的“副作用”，即诱导不需要的炎症反应。因此，患者可以进一步经受用例如止痛药、解热药和/或抗炎药的伴随治疗、防治和/或前驱用药以减轻可能的CRS症状。
因此，在一个实施方案中，本文所述方法中的人受试者用CRS防治来治疗。在一些实施方案中，防治包括皮质类固醇的施用。在一个实施方案中，防治与双特异性抗体在同一天施用。防治也可以在随后的一天施用，更优选在随后的第2、3和4天施用。应当理解，在涉及进一步用药(诸如防治)时，第2、3和4天是相对于在第1天施用的双特异性抗体的施用而言的。例如，当在周期的第15天施用抗体并且还施用防治时，对应于第2、3和4天的防治是该周期的第16、17和18天。在一些实施方案中，防治在施用双特异性抗体的当天和随后的第2-4天施用。当所述防治与双特异性抗体在同一天施用时，优选在所述双特异性抗体施用之前30-120分钟施用防治。用于本文所述方法的CRS防治的皮质类固醇优选为泼尼松龙。在一些实施方案中，R-DHAX/C的地塞米松组分用作CRS防治的皮质类固醇组分。在一些实施方案中，泼尼松龙以100mg的静脉内剂量或其当量(包括口服剂量)施用。表5中显示了可以用于CRS防治的泼尼松龙的示例性皮质类固醇当量，以及剂量当量。
当双特异性抗体(例如艾可瑞妥单抗)在也施用R-DHAX/C的那些天(例如每个21天周期的第1天)施用时，关于CRS防治，可以理解R-DHAX/C方案已经提供用于CRS防治的皮质类固醇组分(即，地塞米松或等效物)，以及在CRS防治中的皮质类固醇的随后施用，例如随后的第2、3和4天。然而，如果在R-DHAX/C的地塞米松组分施用后约30-120分钟内没有施用双特异性抗体，那么，在一些实施方案中，可以在该日施用用于CRS防治的皮质类固醇的额外剂量。然而，在施用R-DHAX/C和双特异性抗体的第1天后的后续天，例如第2、3和4天，施用仅一剂地塞米松(即该剂量充当针对双特异性抗体的CRS防治和R-DHAX/C方案的组分两者)。在施用双特异性抗体而没有R-DHAX/C的那些天(例如21天周期的第8天和第15天)，地塞米松或等效物作为CRS防治，例如，与前驱用药(例如，抗组胺药/退热药)一起施用，如下所述。
在一个实施方案中，当地塞米松作为R-DHAX/C方案的一部分在21天周期(例如第1周期)的第1-4天施用，并且在该周期的第1天施用双特异性抗体时，不施用额外的皮质类固醇用于CRS防治，条件是R-DHAX/C的地塞米松组分在施用双特异性抗体之前约30-120分钟施用(即不进行皮质类固醇的双重给药)。在一些实施方案中，当地塞米松作为R-DHAX/C方案的一部分在21天周期(例如第1周期)的第1-4天施用，并且在该周期的第1天施用双特异性抗体时，如果R-DHAX/C的地塞米松组分在施用双特异性抗体之前超过120分钟施用，则在施用双特异性抗体前施用进一步的皮质类固醇(例如，泼尼松龙100mg或其等效物)作为CRS防治。在一些实施方案中，如果在21天周期的第1天截留R-DHAX/C，并且因此R-DHAX/C方案的地塞米松组分不与双特异性抗体在同一天施用于受试者，那么向受试者施用皮质类固醇，诸如泼尼松龙或其等效物用于CRS防治。
此外，在一些实施方案中，在本文所述的方法中的人受试者用前驱用药治疗以减少对注射的反应。在一个实施方案中，前驱用药包括抗组胺药的施用。在一些实施方案中，前驱用药包括退热药的施用。在进一步的实施方案中，前驱用药包括抗组胺药和退热药的全身施用。
适用于前驱用药的示例性抗组胺药是苯海拉明。在一个实施方案中，苯海拉明以静脉内或口服剂量50mg或其当量施用。适用于前驱用药的示例性退热药是对乙酰氨基酚。在一个实施方案中，对乙酰氨基酚以650-1000mg的口服剂量或其当量施用。在一些实施方案中，前驱用药与双特异性抗体在同一天施用，例如，在注射双特异性抗体之前，例如，在施用双特异性抗体之前30-120分钟。
可以至少在治疗的初始阶段施用针对CRS的前驱用药和/或防治。在一些实施方案中，在双特异性抗体的前四次施用期间施用前驱用药和/或防治。例如，在第一个21天周期中双特异性抗体的三次施用和第二个21天周期中双特异性抗体的首次施用期间，可以如本文所述施用防治和/或前驱用药。在一个实施方案中，在第一个和第二个21天周期的第1天，R-DHAX/C方案的地塞米松组分充当用于防治CRS的皮质类固醇。
通常，初始治疗期间的反应风险会在数次施用后消退，例如，在前四次施用(第一周期中的三次施用和第二周期中的首次施用)后消退。因此，当人受试者在第四次施用后没有经历CRS时，可以停止对CRS的防治。然而，CRS防治可能继续，特别是当人受试者经历大于1级的CRS时。同样，前驱用药也可以任选地继续。CRS分级可以按照表6和表7中的描述进行。
在进一步的实施方案中，在本文所述的方法中，当人受试者在第2周期中双特异性抗体的第四次施用(即21天周期的第2周期的第1天)后经历大于1级的CRS时，在第二个21天周期中继续针对CRS的防治。此外，当人受试者在前一周期的双特异性抗体的末次施用中经历大于1级的CRS时，防治可以在随后的周期期间继续进行。在第二周期期间可以任选地施用任何前驱用药。也可以在随后的周期中任选地施用进一步的前驱用药。
在一个实施方案中，施用针对CRS的前驱用药和防治，包括抗组胺药诸如苯海拉明(例如，以静脉内或口服剂量50mg，或其当量)、退热药诸如对乙酰氨基酚(例如，以650-1000mg的口服剂量或其当量)和皮质类固醇诸如泼尼松龙(例如，以100mg的静脉内或口服剂量或其当量)。在一些实施方案中，在施用双特异性抗体之前30-120分钟施用前驱用药和防治。在随后的第2、3和4天，施用进一步的防治，包括全身施用皮质类固醇诸如泼尼松龙(例如，以100mg的静脉内或口服剂量或其当量)。在一些实施方案中，优选在双特异性抗体的前四次施用期间，例如在本文所述的双特异性抗体施用的第一个21天周期期间和第二个21天周期的开始，施用前驱用药和防治时间表。此外，在先前周期的末次施用期间发生例如大于1级的CRS的情况下，随后的周期可以包括相同的施用时间表，其中作为施用时间表的一部分的前驱用药是任选的。然而，如上所讨论，如果地塞米松作为R-DHAX/C方案的一部分施用，在双特异性抗体的首次施用期间，在每个21天周期的第1天和随后的第2-4天可能不施用CRS防治的皮质类固醇组分。
在使用本文所述的剂量和治疗方案治疗患有DLBCL的人受试者期间，CRS可以得到良好管理，同时有效地控制和/或治疗DLBCL。如实施例中所述，用本文所述方法治疗的受试者可能经历可管理的CRS。在一些情况下，接受本文所述治疗的受试者可以发展根据标准实践定义的1级的CRS。在其他情况下，受试者可以发展可管理的根据标准实践定义的2级的CRS。因此，接受本文所述治疗的受试者可以具有可管理的根据标准实践定义的1级或2级的CRS。根据CRS的标准分类，1级CRS包括发热至至少38℃、无低血压、无缺氧，并且2级CRS包括发热至至少38℃加不需要血管加压药的低血压和/需要通过低流量鼻套管吸氧或漏气的缺氧。此种可管理的CRS可以在第1周期发生。接受本文所述治疗的人受试者在治疗期间也可以具有根据标准实践定义的大于2级的CRS。因此，接受本文所述治疗的人受试者在所述治疗期间也可以具有根据标准实践定义的3级CRS。此种可管理的CRS可能在第1周期和随后的周期期间进一步发生。
根据本文所述方法治疗的人受试者也可以经历发热、疲乏和注射部位反应。他们还可能经历神经毒性、部分性癫痫发作、与CRS相关的失写症或与CRS相关的意识模糊状态。
如上所述，尽管已接受CRS防治，但受试者可能在用本文所述方法治疗期间发展CRS。CRS分级标准描述于表6和表7。
在一个实施方案中，发展1级CRS的受试者如果出现感染则用抗生素治疗。在一些实施方案中，继续抗生素直至中性粒细胞减少症(如果存在)消退。在一些实施方案中，表现出体格症状的患有1级CRS的受试者用NSAID治疗。
在一个实施方案中，发展2级CRS的受试者用静脉内液体推注(fluid bolus)和/或补氧治疗。在一些实施方案中，发展2级CRS的受试者用血管加压药治疗。在一些实施方案中，患有2级CRS伴合并症的受试者用托珠单抗(针对IL-6受体的人源化抗体，作为例如市售)和/或类固醇(例如，地塞米松或其甲泼尼龙等效物)治疗。在进一步的实施方案中，对出现并发ICANS的受试者施用地塞米松。在又一个实施方案中，如果受试者在例如6小时内未显示CRS症状改善，或者如果受试者在初始改善后开始恶化，则第二剂托珠单抗与一剂皮质类固醇一起施用。在一些实施方案中，如果受试者在三次施用后对托珠单抗难治，则向受试者施用额外的细胞因子疗法，例如抗IL-6抗体(例如，司妥昔单抗)或IL-1R拮抗剂(例如，阿那白滞素)。
在一个实施方案中，发展3级CRS的受试者用血管加压药(例如，去甲肾上腺素)支持和/或补氧治疗。在一些实施方案中，患有3级CRS的受试者用托珠单抗、或托珠单抗联合类固醇(例如，地塞米松或其甲泼尼龙等效物)治疗。在一些实施方案中，对出现并发ICANS的受试者施用地塞米松。在进一步的实施方案中，如果受试者在三次施用后对托珠单抗难治，则向受试者施用额外的细胞因子疗法，例如抗IL-6抗体(例如，司妥昔单抗)或IL-1R拮抗剂(例如，阿那白滞素)。
在一个实施方案中，发展4级CRS的受试者用血管加压药支持和/或补氧(例如，经由正压通气，诸如CPAP、BiPAP、插管或机械通气)治疗。在一些实施方案中，向受试者施用至少两种血管加压药。在一些实施方案中，向受试者施用托珠单抗和类固醇。在进一步的实施方案中，对出现并发ICANS的受试者施用地塞米松。在又进一步的实施方案中，如果受试者在三次施用后对托珠单抗难治，则向受试者施用额外的细胞因子疗法，例如抗IL-6抗体(例如，司妥昔单抗)或IL-1R拮抗剂(例如，阿那白滞素)。
在一些实施方案中，人受试者接受肿瘤溶解综合征(TLS)的防治性治疗。肿瘤溶解综合征的分类和分级可以使用本领域已知的方法进行，例如，如Howard等人N Engl J Med2011；364:1844-54以及Coiffier等人,J Clin Oncol2008；26:2767-78所述。在一些实施方案中，TLS的防治性治疗包括在施用双特异性抗体之前施用降尿酸剂。示例性降尿酸剂包括拉布立酶和别嘌呤醇。因此，在一个实施方案中，针对TLS的防治性治疗包括在施用双特异性抗体之前施用拉布立酶和/或别嘌呤醇。在一些实施方案中，当受试者显示出TLS的体征时，可以使用支持性疗法诸如拉布立酶。
正在根据本文所述方法施用利妥昔单抗的受试者可以用支持性疗法治疗。在一个实施方案中，支持性疗法包括但不限于，(a)用对乙酰氨基酚(例如，口服650mg)、苯海拉明(例如，静脉内或口服50-100mg)和类固醇进行的前驱用药，例如在开始每次利妥昔单抗输注前30-60分钟，(b)针对卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)肺炎的防治性治疗，(c)根据当地标准实践的CNS防治(例如，甲氨蝶呤)，(d)低剂量阿司匹林(例如，每天70-100mg)或另一种防治性抗血栓治疗，其用于在开始治疗后5年内没有深静脉血栓形成(DVT)或肺栓塞(PE)的既往史且被认为处于标准血栓形成风险的受试者，和/或(e)抗凝疗法，其用于在开始治疗后5年内具有DVT或PE的既往病史的受试者。
在一个实施方案中，双特异性抗体是皮下施用的，因此在药物组合物中配制以使其与皮下(s.c.)施用相容，即具有允许以本文所述的剂量药学可接受的s.c.施用的配制剂和/或浓度。在一些实施方案中，皮下施用通过注射进行。例如，与皮下配制剂相容并可用于本文所述方法的DuoBody CD3xCD20的配制剂先前已有描述(参见例如WO2019155008，其通过引用并入本文)。在一些实施方案中，双特异性抗体可以使用三水乙酸钠、乙酸、氢氧化钠、山梨糖醇、聚山梨酯80和注射用水配制，并且具有5.5或约5.5的pH。在一些实施方案中，双特异性抗体作为5mg/mL或60mg/mL浓缩物提供。在其他实施方案中，将期望剂量的双特异性抗体重构至约1mL的体积用于皮下注射。
在一个实施方案中，用于双特异性抗体的合适药物组合物可以包含双特异性抗体、20-40mM乙酸盐、140-160mM山梨糖醇和表面活性剂诸如聚山梨酯80，并且具有5.3-5.6的pH。在一些实施方案中，药物配制剂可以包含抗体浓度在5-100mg/mL范围内，例如48或60mg/mL的双特异性抗体、30mM乙酸盐、150mM山梨糖醇、0.04％w/v聚山梨醇酯80，并且具有5.5的pH。此类配制剂可以用例如配制剂缓冲液稀释以允许适当的给药和皮下施用。
适当地选择药物组合物的体积以允许抗体的皮下施用。例如，待施用的体积在约0.3mL至约3mL的范围内，诸如0.3mL至3mL。待施用的体积可以是0.5mL、0.8mL、1mL、1.2mL、1.5mL、1.7mL、2mL或2.5mL，或约0.5mL、约0.8mL、约1mL、约1.2mL、约1.5mL、约1.7mL、约2mL或约2.5mL。因此，在一个实施方案中，待施用的体积是0.5mL或约0.5mL。在一些实施方案中，待施用的体积为0.8mL或约0.8mL。在一些实施方案中，待施用的体积为1mL或约1mL。在一些实施方案中，待施用的体积为1.2mL或约1.2mL。在一些实施方案中，待施用的体积为1.5mL或约1.5mL。在一些实施方案中，待施用的体积为1.7mL或约1.7mL。在一些实施方案中，待施用的体积为2mL或约2mL。在一些实施方案中，待施用的体积为2.5mL或约2.5mL。
在一个实施方案中，利妥昔单抗在包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物中配制，该药物组合物用于根据当地护理标准实践(例如，如当地指南或当地产品标签所规定的)施用(例如，静脉内施用)。例如，在一些实施方案中，利妥昔单抗作为用于静脉内施用的无菌、澄清、无色、不含防腐剂的液体浓缩物提供。在一个实施方案中，利妥昔单抗以10mg/mL的浓度在100mg/10mL或500mg/50mL一次性小瓶中供应。在一些实施方案中，利妥昔单抗在聚山梨醇酯80(0.7mg/mL)、柠檬酸钠二水合物(7.35mg/mL)、氯化钠(9mg/mL)和水中配制，pH为6.5，用于注射。
在一个实施方案中，DHAX/C方案的各个组分(即地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂和卡铂)在包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物中配制，该药物组合物用于根据当地的护理标准实践(例如，如当地指南或当地产品标签所规定的)或按照制造商的指示施用(例如，静脉内施用)。在一些实施方案中，地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂和卡铂从储备溶液中稀释，或者如果是冻干形式，则根据例如产品标签中的说明进行重构(例如，用0.9％盐水溶液)。在一些实施方案中，地塞米松在用于口服施用的药物组合物中配制。
在一个实施方案中，用于本文所述方法的双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中VH区包含SEQ ID NO：6的氨基酸序列内的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO：7的氨基酸序列内的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含VH区和VL区，其中VH区包含SEQ ID NO：13的氨基酸序列内的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且VL区包含SEQ ID NO：14的氨基酸序列内的CDR1、CDR2和CDR3序列。
可以使用本领域已知的方法从可变重链区和可变轻链区鉴定CDR1、CDR2和CDR3区。来自所述可变重链区和可变轻链区的CDR区可以根据IMGT(参见Lefranc等人,NucleicAcids Research 1999；27:209-12,1999]以及Brochet.Nucl Acids Res 2008；36:W503-8)进行注释。
在一些实施方案中，双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含分别包含SEQ ID NO:1、2和3中所示氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO：4、GTN序列和SEQ ID NO：5中所示氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含分别包含SEQ ID NO:8、9和10中所示氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQID NO：11、序列DAS和SEQ ID NO：12中所示氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。
在一些实施方案中，双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的VH区和含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的VL区；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含含有SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH区和含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VL区。
在一个实施方案中，双特异性抗体是全长抗体并且可以具有惰性Fc区。在一些实施方案中，针对CD3的第一结合臂衍生自人源化抗体，例如衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体，如WO2015001085(其通过引用并入本文)中所述的H1L1，和/或针对CD20的第二结合臂衍生自人抗体，例如衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体，如WO2004035607(其通过引用并入本文)中所述的克隆7D8。双特异性抗体可以由两个半分子抗体产生。两个半分子抗体中的每个包含例如SEQ ID NO:24和25以及SEQ ID NO:26和27中所示的相应的第一和第二结合臂。半抗体可以在CHO细胞中产生，并且双特异性抗体可以通过例如Fab臂交换生成。在一个实施方案中，双特异性抗体是DuoBody CD3xCD20的功能变体。
因此，在一些实施方案中，双特异性抗体包含(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含含有与SEQ ID NO:6至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的VH区或含有SEQ ID NO:6的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的VH区，以及含有与SEQ ID NO:7至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列的VL区或含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的VL区；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含含有与SEQ ID NO:13至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的VH区或含有SEQ IDNO:13的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的VH区，以及含有与SEQ IDNO:14至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的VL区或含有SEQ ID NO:14的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的VL区。
在一个实施方案中，双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含含有SEQ ID NO：24的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：25的氨基酸序列的轻链；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含含有SEQ ID NO:26的氨基酸序列的VH区和含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列的VL区。
在一些实施方案中，双特异性抗体包含(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含含有与SEQ ID NO:24至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链或含有SEQ ID NO:24的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的重链，以及含有与SEQ ID NO:25至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链或含有SEQ ID NO:25的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的轻链；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，第二抗原结合区结合人CD20并包含含有与SEQ ID NO:26至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的重链或含有SEQ IDNO:26的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的重链，以及含有与SEQ IDNO:27至少85％、90％、95％、98％或99％相同的氨基酸序列的轻链或含有SEQ ID NO:27的氨基酸序列但具有1、2或3个突变(例如，氨基酸取代)的轻链。
各种恒定区或其变体可用于双特异性抗体。在一个实施方案中，抗体包含IgG恒定区，诸如人IgG1恒定区，例如，如SEQ ID NO：15中定义的人IgG1恒定区，或任何其他合适的IgG1同种异型。在一个实施方案中，双特异性抗体的第一结合臂衍生自人源化抗体，例如衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体，并因此包含λ轻链恒定区。在一些实施方案中，第一结合臂包含如SEQ ID NO:22中定义的λ轻链恒定区。在一些实施方案中，双特异性抗体的第二结合臂衍生自人抗体，优选衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体，并因此可以包含κ轻链恒定区。在一些实施方案中，第二结合臂包含如SEQ ID NO:23中定义的κ轻链恒定区。
应当理解，双特异性抗体的恒定区部分可以包含允许双特异性抗体的高效形成/产生和/或提供惰性Fc区的修饰。此类修饰在本领域中是众所周知的。
不同格式的双特异性抗体是本领域已知的(由Kontermann,Drug Discov Today2015；20:838-47；MAbs,2012；4:182-97综述)。因此，本文所述的方法和用途中使用的双特异性抗体不限于任何特定的双特异性格式或生产其的方法。例如，双特异性抗体可以包括但不限于具有互补CH3域以强制异二聚化的双特异性抗体、旋钮入孔(Knob-into-Hole)分子(Genentech，WO9850431)、CrossMAb(Roche，WO2011117329)或静电匹配分子(Amgen,EP1870459和WO2009089004；Chugai，US201000155133；Oncomed，WO2010129304)。
优选地，双特异性抗体包含含有第一重链和第二重链的Fc区，第一重链具有包含第一CH3区的第一Fc序列，第二重链具有包含第二CH3区的第二Fc序列，其中第一和第二CH3区的序列是不同的并且使得所述第一和第二CH3区之间的异二聚体相互作用强于所述第一和第二CH3区的同二聚体相互作用中的每一者。有关这些相互作用以及如何实现它们的更多详细信息，提供于例如WO2011131746和WO2013060867(Genmab)，其通过引用并入本文。在一个实施方案中，双特异性抗体包含(i)在第一重链中对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中的F405的位置处的氨基酸L，并且在第二重链中包含对应于SEQ ID NO：15的人IgG1重链恒定区中的K409的位置处的氨基酸R，或反之亦然。
双特异性抗体可以包含Fc区中的修饰以使Fc区惰性或非活化。因此，在本文公开的双特异性抗体中，可以修饰一条或两条重链，使得相对于没有修饰的双特异性抗体，该抗体诱导Fc介导的效应器功能的程度更小。Fc介导的效应器功能可以通过测定T细胞上Fc介导的CD69表达(即CD3抗体介导的、Fcγ受体依赖性CD3交联导致的CD69表达)、通过结合Fcγ受体、通过结合Clq、或通过诱导Fc介导的FcγR交联来测量。特别地，可以修饰重链恒定区序列，使得在与野生型(未修饰的)抗体相比时，Fc介导的CD69表达降低至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或100％，其中所述Fc介导的CD69表达在基于PBMC的功能测定中测定，例如如WO2015001085的实施例3所述。重链和轻链恒定区序列的修饰也可以导致Clq与所述抗体的结合减少。与未修饰的抗体相比，降低可以是至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或100％，并且Clq结合可以例如通过ELISA测定。此外，可以修饰Fc区以使得抗体介导与未修饰的抗体相比Fc介导的T细胞增殖降低了至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少99％或100％，其中所述T细胞增殖是在基于PBMC的功能测定中测量的。可以经修饰的氨基酸位置的实例，例如在IgG1同种型抗体中包括位置L234和L235。因此，在一个实施方案中，双特异性抗体可以包含第一重链和第二重链，并且其中在第一重链和第二重链中，对应于根据Eu编号的人IgG1重链中位置L234和L235的位置处的氨基酸残基分别为F和E。此外，D265A氨基酸取代可以降低与所有Fcγ受体的结合并防止ADCC(Shields等人,JBC 2001；276:6591-604)。因此，双特异性抗体可以包含第一重链和第二重链，其中在第一重链和第二重链中，对应于根据Eu编号的人IgG1重链中位置D265的位置处的氨基酸残基为A。
在一个实施方案中，双特异性抗体的第一重链和第二重链中，对应于人IgG1重链中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A。在这些位置具有这些氨基酸的抗体是具有惰性Fc区或非活化Fc区的抗体的实例。
关于本文所述的双特异性抗体，那些具有三个氨基酸取代L234F、L235E和D265A的组合以及另外地K409R或F405L突变的双特异性抗体，如上所述，可以分别用后缀“FEAR”或“FEAL”表示。
野生型IgG1重链恒定区的氨基酸序列在本文中可以鉴定为SEQ ID NO:15。与上文公开的实施方案一致，双特异性抗体可以包含携带F405L取代的IgG1重链恒定区并且可以具有SEQ ID NO:17中所示的氨基酸序列和/或携带K409R取代的IgG1重链恒定区并且可以具有SEQ ID NO：18中所示的氨基酸序列，并且具有使Fc区惰性或非活化的进一步取代。因此，在一个实施方案中，双特异性抗体包含IgG1重链恒定区的组合，其中IgG1重链恒定区之一的氨基酸序列携带L234F、L235E、D265A和F405L取代(例如，如SEQ ID NO：19中所示)并且另一个IgG1重链恒定区的氨基酸序列携带L234F、L235E、D265A和K409R取代(例如，如SEQID NO：20中所示)。
在一些实施方案中，用于本文所述的方法和用途的双特异性抗体包含含有分别如SEQ ID NO:24和25中定义的重链和轻链的第一结合臂，以及含有分别如SEQ ID NO：26和27中定义的重链和轻链的第二结合臂。此类抗体在本文中称为DuoBody CD3xCD20。此外，此类抗体的变体被考虑用于本文所述的方法和用途。在一些实施方案中，双特异性抗体是艾可瑞妥单抗(CAS 2134641-34-0)或其生物类似物。
试剂盒
本文还提供包括药物组合物的试剂盒，该药物组合物含有以适于在本文所述方法中使用的治疗有效量的根据本发明的与CD3和CD20结合的双特异性抗体，诸如DuoBodyCD3xCD20或艾可瑞妥单抗，以及药学上可接受的载剂。试剂盒还可以包括含有利妥昔单抗(例如，用于静脉内施用)、地塞米松(例如，用于静脉内或口服施用)、阿糖胞苷(例如，用于静脉内施用)和/或奥沙利铂/卡铂(例如，用于静脉内施用)的药物组合物。试剂盒任选地还可以包括例如包括施用时间表的说明书，以允许从业者(例如，医师、护士或患者)将包含在其中的一种或多种组合物施用于患有DLBCL的患者。试剂盒还可以包括一个或多个注射器
任选地，试剂盒包括多个包装的单剂量药物组合物，其各自含有有效量的双特异性抗体，用于根据本文所述的方法进行单次施用。它们还可以包括多个包装的单剂量药物组合物，其含有根据护理标准方案的利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和/或奥沙利铂/卡铂的剂量。用于施用药物组合物所必需的仪器或装置也可以包括在试剂盒中。
进一步的实施方案
1.双特异性抗体，其包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区结合人CD3ε(epsilon)并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO：6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO：7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区结合人CD20并包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO：13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO：14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
所述双特异性抗体用于治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其中所述治疗包括向所述人受试者施用所述双特异性抗体和有效量的利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、和奥沙利铂/卡铂，并且其中所述双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中所述双特异性抗体、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂/卡铂以21天周期施用。
2.实施方案1的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。
3.实施方案1的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。
4.实施方案1-3中任一项的双特异性抗体，其中计划使所述受试者接受自体干细胞移植物(ASCT)。
5.实施方案1-4中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。
6.实施方案5的双特异性抗体，其中24mg或48mg的所述每周施用进行三又三分之一个21天周期。
7.实施方案5或6的双特异性抗体，其中在所述每周施用之后，如果在第四个21天周期后没有发生ASCT的高剂量疗法(HDT)，则以28天周期每两周施用一次(双周施用)作为单一疗法的所述双特异性抗体，直至进行ASCT。
8.实施方案7的双特异性抗体，其中进行所述双周施用直至进行ASCT或持续五个28天周期(以较早者为准)。
9.实施方案8的双特异性抗体，其中如果在五个28天周期的双周施用后尚未进行ASCT，则以28天周期每四周施用一次所述双特异性抗体。
10.实施方案9的双特异性抗体，其中进行所述每四周施用一次直至进行ASCT。
11.实施方案5-10中任一项的双特异性抗体，其中在24mg或48mg的所述每周施用之前，在所述21天周期的第1周期施用所述双特异性抗体的引发剂量。
12.实施方案11中任一项的双特异性抗体，其中在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用所述引发剂量。
13.实施方案11或12的双特异性抗体，其中所述引发剂量是0.16mg。
14.实施方案11-13中任一项的双特异性抗体，其中在施用所述引发剂量之后且施用24mg或48mg的首次每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。
15.实施方案14的双特异性抗体，其中在第1周期的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15天的24mg或48mg的首次每周剂量。
16.实施方案14或15的双特异性抗体，其中所述中间剂量是0.8mg。
17.实施方案1-6和11-16中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗每三周施用一次。
18.实施方案17的双特异性抗体，其中所述每三周施用一次利妥昔单抗进行三个21天周期。
19.实施方案1-18中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
20.实施方案1-6和11-19中任一项的双特异性抗体，其中地塞米松从所述21天周期的第1天至第4天每天施用一次。
21.实施方案20的双特异性抗体，其中地塞米松施用三个21天周期。
22.实施方案1-21中任一项的双特异性抗体，其中地塞米松以40mg/天的剂量施用。
23.实施方案1-6和11-22中任一项的双特异性抗体，其中阿糖胞苷每三周施用两次。
24.实施方案23的双特异性抗体，其中所述每三周施用两次阿糖胞苷进行三个21天周期。
25.实施方案1-6和11-24中任一项的双特异性抗体，其中阿糖胞苷以2g/m2的剂量施用。
26.实施方案1-6和11-25中任一项的双特异性抗体，其中阿糖胞苷在21天周期的第1-3天施用总共两次。
27.实施方案26的双特异性抗体，其中阿糖胞苷的第二次施用在开始阿糖胞苷的首次施用后12小时进行。
28.实施方案1-6和11-27中任一项的双特异性抗体，其中奥沙利铂每三周施用一次。
29.实施方案28的双特异性抗体，其中所述每三周施用一次奥沙利铂进行三个21天周期。
30.实施方案1-6和11-29中任一项的双特异性抗体，其中奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。
31.实施方案1-6和11-27中任一项的双特异性抗体，其中卡铂每三周施用一次。
32.实施方案31的双特异性抗体，其中所述每三周施用一次卡铂进行三个21天周期。
33.实施方案1-6、11-27、31和32中任一项的双特异性抗体，其中卡铂以AUC＝5mg/ml/min的剂量施用，如使用Calvert公式所确定的。
34.实施方案1-6和11-33中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗、地塞米松和奥沙利铂/卡铂以及所述双特异性抗体在同一天施用。
35.实施方案34的双特异性抗体，其中阿糖胞苷在利妥昔单抗、地塞米松、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体施用之后那天施用。
36.实施方案1-35中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体的给药时间表如表2中所示。
37.实施方案1、2、4-6和11-36中任一项的双特异性抗体，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
38.实施方案1、3-6和11-36中任一项的双特异性抗体，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
39.实施方案37或38的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体从第5周期至第9周期或至进行ASCT时(以较早者为准)以28天周期每两周施用一次。
40.实施方案39的双特异性抗体，其中如果在第9周期结束时没有进行ASCT，则所述双特异性抗体从第10周期至进行ASCT时以28天周期每四周施用一次。
41.实施方案1-40中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体在皮下施用。
42.实施方案1-41中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗在静脉内施用。
43.实施方案1-42中任一项的双特异性抗体，其中地塞米松在静脉内或口服施用。
44.实施方案1-43中任一项的双特异性抗体，其中阿糖胞苷在静脉内施用。
45.实施方案1-44中任一项的双特异性抗体，其中奥沙利铂在静脉内施用。
46.实施方案1-45中任一项的双特异性抗体，其中卡铂在静脉内施用。
47.实施方案1-46中任一项的双特异性抗体，其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体序贯施用。
48.实施方案1-47中任一项的双特异性抗体，其中首先施用地塞米松，第二施用利妥昔单抗，第三施用奥沙利铂/卡铂，第四施用所述双特异抗体，并且最后施用阿糖胞苷。
49.实施方案48的双特异性抗体，其中地塞米松、利妥昔单抗、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体在同一天施用，并且次日施用阿糖胞苷。
50.实施方案1-49中任一项的双特异性抗体，其中DLBCL是双重打击或三重打击DLBCL。
51.实施方案1-49中任一项的双特异性抗体，其中DLBCL是3B级滤泡性淋巴瘤。
52.实施方案1-51中任一项的双特异性抗体，其中所述受试者在至少一次先前疗法后已复发。
53.实施方案1-52中任一项的双特异性抗体，其中所述受试者对至少一种先前疗法难治。
54.实施方案1-53中任一项的双特异性抗体，其中所述受试者用针对细胞因子释放综合征(CRS)的防治来治疗。
55.实施方案54中任一项的双特异性抗体，其中所述防治包括向所述受试者施用皮质类固醇。
56.实施方案55的双特异性抗体，其中所述皮质类固醇与所述双特异性抗体在同一天施用。
57.实施方案56的双特异性抗体，其中在施用所述双特异性抗体后的第二、第三和第四天进一步施用所述皮质类固醇。
58.实施方案55-57中任一项的双特异性抗体，其中所述皮质类固醇是泼尼松龙。
59.实施方案58的双特异性抗体，其中所述泼尼松龙以100mg的静脉内剂量，或其当量(包括口服剂量)施用。
60.实施方案58或59的双特异性抗体，其中泼尼松龙在21天周期的第1周期的第8-11天和15-18天施用。
61.实施方案55-57中任一项的双特异性抗体，其中来自R-DHAX/C的地塞米松充当皮质类固醇用于针对CRS的防治。
62.实施方案61的双特异性抗体，其中如果在施用所述双特异性抗体之前超过120分钟施用来自R-DHAX/C的地塞米松，那么在施用所述双特异性抗体前约30-120分钟向所述受试者施用泼尼松龙或等效物。
63.实施方案1-62中任一项的双特异性抗体，其中向所述受试者施用前驱用药以减少对注射的反应。
64.实施方案63的双特异性抗体，其中所述前驱用药包括抗组胺药。
65.实施方案64的双特异性抗体，其中所述抗组胺药是苯海拉明。
66.实施方案65的双特异性抗体，其中所述苯海拉明以50mg的静脉内或口服剂量或其当量施用。
67.实施方案63-66中任一项的双特异性抗体，其中所述前驱用药包括退热药。
68.实施方案67的双特异性抗体，其中所述退热药是对乙酰氨基酚。
69.实施方案68的双特异性抗体，其中所述对乙酰氨基酚以650mg至1000mg的口服剂量或其当量施用。
70.实施方案63-69中任一项的双特异性抗体，其中所述前驱用药与所述双特异性抗体在同一天施用。
71.实施方案54-70中任一项的双特异性抗体，其中所述防治在21天周期的第1周期和第2周期开始时施用。
72.实施方案63-71中任一项的双特异性抗体，其中所述前驱用药在21天周期的第1周期和第2周期开始时施用。
73.实施方案54-72中任一项的双特异性抗体，其中当所述受试者在21天周期的第2周期中的所述双特异性抗体的首次施用后经历大于1级的CRS时，在21天周期的第2周期期间的双特异性抗体的第二次和第三次施用期间施用防治。
74.实施方案73的双特异性抗体，其中当在先前周期的双特异性抗体的末次施用中，所述受试者经历大于1级的CRS时，在随后的周期中继续所述防治。
75.实施方案63-74中任一项的双特异性抗体，其中所述前驱用药在21天周期的第2周期期间施用。
76.实施方案75的双特异性抗体，其中所述前驱用药在随后的周期期间施用。
77.实施方案1-76中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者发展1级CRS，则向所述受试者施用抗生素。
78.实施方案1-76中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者发展2级或3级CRS，则向所述受试者施用血管加压药。
79.实施方案1-76中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者发展4级CRS，则向所述受试者施用至少两种血管加压药。
80.实施方案1-79中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者发展2级、3级或4级CRS，则向所述受试者施用托珠单抗。
81.实施方案80的双特异性抗体，其中向所述受试者进一步施用类固醇。
82.实施方案81的双特异性抗体，其中所述类固醇是地塞米松。
83.实施方案81的双特异性抗体，其中所述类固醇是甲泼尼龙。
84.实施方案80-83中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者对托珠单抗难治，则将托珠单抗换成抗IL-6抗体(例如司妥昔单抗)。
85.实施方案80-83中任一项的双特异性抗体，其中如果所述受试者对托珠单抗难治，则将托珠单抗换成IL-1R拮抗剂(例如阿那白滞素)。
86.实施方案1-85中任一项的双特异性抗体，其中所述受试者用针对肿瘤溶解综合征(TLS)的防治来治疗。
87.实施方案86的双特异性抗体，其中针对TLS的所述防治包括在施用所述双特异性抗体之前施用一种或多种降尿酸剂。
88.实施方案87的双特异性抗体，其中所述一种或多种降尿酸剂包括拉布立酶和/或别嘌呤醇。
89.实施方案1-88中任一项的双特异性抗体，其中所述受试者实现完全响应、部分响应或疾病稳定。
90.实施方案1-89中任一项的双特异性抗体，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区包括分别包含SEQ ID NO:1、2和3中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:4、序列GTN和SEQ IDNO:5中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；和
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区包括分别包含SEQ ID NO:8、9和10中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:11、序列DAS和SEQID NO:12中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。
91.实施方案1-90中任一项的双特异性抗体，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区包括包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL区；并且
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VL区。
92.实施方案1-91中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的第一结合臂衍生自人源化抗体，优选地衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体。
93.实施方案92的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的第一结合臂包含λ轻链恒定区，所述λ轻链恒定区包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列。
94.实施方案1-93中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的第二结合臂衍生自人抗体，优选地衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体。
95.实施方案94的双特异性抗体，其中所述第二结合臂包含κ轻链恒定区，所述κ轻链恒定区包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列。
96.实施方案1-95中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体是具有人IgG1恒定区的全长抗体。
97.实施方案1-96中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含惰性Fc区。
98.实施方案1-97中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链和所述第二重链两者中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A。
99.实施方案1-98中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置处的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置处的氨基酸为R，或反之亦然。
100.实施方案1-99中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中
(i)在所述第一和第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A，和
(ii)在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置处的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置处的氨基酸为R，或反之亦然。
101.实施方案100的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包括包含SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列的重链恒定区。
102.实施方案1-101中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包括分别包含SEQ ID NO:24和25中所示氨基酸序列的重链和轻链，以及分别包含SEQ ID NO:26和27中所示氨基酸序列的重链和轻链。
103.实施方案1-102中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含分别由SEQ ID NO:24和25的氨基酸序列组成的重链和轻链，以及分别由SEQ ID NO:26和27的氨基酸序列组成的重链和轻链。
104.实施方案1-103中任一项的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体为艾可瑞妥单抗或其生物类似物。
本公开通过以下实施例进一步说明，实施例不应解释为进一步限制。本申请中引用的所有附图和所有参考文献、Genbank序列、期刊出版物、专利和公开的专利申请的内容通过引用明确并入本文。
1a.治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗、(b)地塞米松、(c)阿糖胞苷，和(d)奥沙利铂/卡铂，其中所述双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
其中所述双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体以21天周期施用。
2a.实施方案1a的方法，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。
3a.实施方案1a的方法，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。
4a.实施方案1a-3a中任一项的方法，其中计划使所述受试者接受自体干细胞移植物(ASCT)。
5a.实施方案1a-4a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。
6a.实施方案5a的方法，其中24mg或48mg的所述每周施用进行三又三分之一个21天周期。
7a.实施方案5a或6a的方法，其中在所述每周施用之后，如果在第四个21天周期后没有发生ASCT的高剂量疗法(HDT)，则以28天周期每两周以单一疗法施用一次(双周施用)所述双特异性抗体，直至进行ASCT。
8a.实施方案7a的方法，其中进行所述双周施用直至进行ASCT或持续五个28天周期(以较早者为准)。
9a.实施方案8a的方法，其中如果在五个28天周期的双周施用后尚未进行ASCT，则以28天周期每四周施用一次所述双特异性抗体。
10a.实施方案9a的方法，其中进行所述每四周施用一次直至进行ASCT。
11a.实施方案5a-10a中任一项的方法，其中在24mg或48mg的所述每周施用之前，在所述21天周期的第1周期施用所述双特异性抗体的引发剂量。
12a.实施方案11a的方法，其中在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用所述引发剂量。
13a.实施方案11a或12a的方法，其中所述引发剂量是0.16mg。
14a.实施方案11a-13a中任一项的方法，其中在施用所述引发剂量之后且施用24mg或48mg的首次每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。
15a.实施方案14a的方法，其中在第1周期的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15天的24mg或48mg的首次每周剂量。
16a.实施方案14a或15a的方法，其中所述中间剂量是0.8mg。
17a.实施方案1a-6a和11a-16a中任一项的方法，其中利妥昔单抗每三周施用一次。
18a.实施方案17a的方法，其中所述每三周施用一次利妥昔单抗进行三个21天周期。
19a.实施方案1a-18a中任一项的方法，其中利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
20a.实施方案1a-6a和11a-19a中任一项的方法，其中地塞米松从所述21天周期的第1天至第4天每天施用一次。
21a.实施方案20a的方法，其中地塞米松施用三个21天周期。
22a.实施方案1a-21a中任一项的方法，其中地塞米松以40mg/天的剂量施用。
23a.实施方案1a-6a和11a-22a中任一项的方法，其中阿糖胞苷每三周施用两次。
24a.实施方案23a的方法，其中所述每三周施用两次阿糖胞苷进行三个21天周期。
25a.实施方案1a-6a和11a-24a中任一项的方法，其中阿糖胞苷以2g/m2的剂量施用。
26a.实施方案1a-6a和11a-25a中任一项的方法，其中阿糖胞苷在21天周期的第1-3天施用总共两次。
27a.实施方案26a的方法，其中阿糖胞苷的第二次施用在开始阿糖胞苷的首次施用后12小时进行。
28a.实施方案1a-6a和11a-27a中任一项的方法，其中奥沙利铂每三周施用一次。
29a.实施方案28a的方法，其中所述每三周施用一次奥沙利铂进行三个21天周期。
30a.实施方案1a-6a和11a-29a中任一项的方法，其中奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。
31a.实施方案1a-6a和11a-27a中任一项的方法，其中卡铂每三周施用一次。
32a.实施方案31a的方法，其中所述每三周施用一次卡铂进行三个21天周期。
33a.实施方案1a-6a、11a-27a、31a和32a中任一项的方法，其中卡铂以AUC＝5mg/ml/min的剂量施用，如使用Calvert公式所确定的。
34a.实施方案1a-6a和11a-33a中任一项的方法，其中利妥昔单抗、地塞米松和奥沙利铂/卡铂以及所述双特异性抗体在同一天施用。
35a.实施方案34a的方法，其中阿糖胞苷在利妥昔单抗、地塞米松、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体施用之后那天施用。
36a.实施方案1a-35a中任一项的方法，其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体的给药时间表如表2所示。
37a.实施方案1a、2a、4a-6a和11a-36a中任一项的方法，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
38a.实施方案1a、3a-6a和11a-36a中任一项的方法，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
39a.实施方案37a或38a的方法，其中所述双特异性抗体从第5周期至第9周期或至进行ASCT时(以较早者为准)以28天周期每两周施用一次。
40a.实施方案39a的方法，其中如果在第9周期结束时没有进行ASCT，则所述双特异性抗体从第10周期至进行ASCT时以28天周期每四周施用一次。
41a.实施方案1a-40a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体经皮下施用。
42a.实施方案1a-41a中任一项的方法，其中利妥昔单抗经静脉内施用。
43a.实施方案1a-42a中任一项的方法，其中地塞米松经静脉内或口服施用。
44a.实施方案1a-43a中任一项的方法，其中阿糖胞苷经静脉内施用。
45a.实施方案1a-44a中任一项的方法，其中奥沙利铂经静脉内施用。
46a.实施方案1a-45a中任一项的方法，其中卡铂经静脉内施用。
47a.实施方案1a-46a中任一项的方法，其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体序贯施用。
48a.实施方案1a-47a中任一项的方法，其中首先施用地塞米松，第二施用利妥昔单抗，第三施用奥沙利铂/卡铂，第四施用所述双特异抗体，并且最后施用阿糖胞苷。
49a.实施方案48a的方法，其中地塞米松、利妥昔单抗、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体在同一天施用，并且次日施用阿糖胞苷。
50a.实施方案1a-49a中任一项的方法，其中DLBCL是双重打击或三重打击DLBCL。
51a.实施方案1a-49a中任一项的方法，其中DLBCL是3B级滤泡性淋巴瘤。
52a.实施方案1a-51a中任一项的方法，其中所述受试者在至少一次先前疗法后已复发。
53a.实施方案1a-52a中任何一项的方法，其中所述受试者对至少一种先前疗法难治。
54a.实施方案1a-53a中任一项的方法，其中所述受试者用针对细胞因子释放综合征(CRS)的防治来治疗。
55a.实施方案54a的方法，其中所述防治包括向所述受试者施用皮质类固醇。
56a.实施方案55a的方法，其中所述皮质类固醇与所述双特异性抗体在同一天施用。
57a.实施方案56a的方法，其中在施用所述双特异性抗体后的第二、第三和第四天进一步施用所述皮质类固醇。
58a.实施方案55a-57a中任一项的方法，其中所述皮质类固醇是泼尼松龙。
59a.实施方案58a的方法，其中所述泼尼松龙以100mg的静脉内剂量，或其当量(包括口服剂量)施用。
60a.实施方案58a或59a的方法，其中泼尼松龙在21天周期的第1周期的第8-11天和15-18天施用。
61a.实施方案55a-57a中任一项的方法，其中来自R-DHAX/C的地塞米松充当皮质类固醇用于针对CRS的防治。
62a.实施方案61的方法，其中如果在施用所述双特异性抗体之前超过120分钟施用来自R-DHAX/C的地塞米松，那么在施用所述双特异性抗体前约30-120分钟向所述受试者施用泼尼松龙或等效物。
63a.实施方案1-62a中任一项的方法，其中向所述受试者施用前驱用药以减少对注射的反应。
64a.实施方案63a的方法，其中所述前驱用药包括抗组胺药。
65a.实施方案64a的方法，其中所述抗组胺药是苯海拉明。
66a.实施方案65a的方法，其中所述苯海拉明以50mg的静脉内或口服剂量或其当量施用。
67a.实施方案63a-66a中任一项的方法，其中所述前驱用药包括退热药。
68a.实施方案67a的方法，其中所述退热药是对乙酰氨基酚。
69a.实施方案68a的方法，其中所述对乙酰氨基酚以650mg至1000mg的口服剂量或其当量施用。
70a.实施方案63a-69a中任一项的方法，其中所述前驱用药与所述双特异性抗体在同一天施用。
71a.实施方案54a-70a中任一项的方法，其中所述防治在21天周期的第1周期和第2周期开始时施用。
72a.实施方案63a-71a中任一项的方法，其中所述前驱用药在21天周期的第1周期和第2周期开始时施用。
73a.实施方案54a-72a中任一项的方法，其中当所述受试者在21天周期的第2周期中的所述双特异性抗体的首次施用后经历大于1级的CRS时，在21天周期的第2周期期间的双特异性抗体的第二次和第三次施用期间施用防治。
74a.实施方案73a的方法，其中当在先前周期的双特异性抗体的末次施用中，受试者经历大于1级的CRS时，在随后的周期中继续所述防治。
75a.实施方案63a-74a中任一项的方法，其中所述前驱用药在21天周期的第2周期期间施用。
76a.实施方案75a的方法，其中所述前驱用药在随后的周期期间施用。
77a.实施方案1a-76a中任一项的方法，其中如果所述受试者发展1级CRS，则向所述受试者施用抗生素。
78a.实施方案1a-76a中任一项的方法，其中如果所述受试者发展2级或3级CRS，则向所述受试者施用血管加压药。
79a.实施方案1a-76a中任一项的方法，其中如果所述受试者发展4级CRS，则向所述受试者施用至少两种血管加压药。
80a.实施方案1a-79a中任一项的方法，其中如果所述受试者发展2级、3级或4级CRS，则向所述受试者施用托珠单抗。
81a.实施方案80a的方法，其中向所述受试者进一步施用类固醇。
82a.实施方案81a的方法，其中所述类固醇是地塞米松。
83a.实施方案81a的方法，其中所述类固醇是甲泼尼龙。
84a.实施方案80a-83a中任一项的方法，其中如果所述受试者对托珠单抗难治，则将托珠单抗换成抗IL-6抗体(例如司妥昔单抗)。
85a.实施方案80a-83a中任一项的方法，其中如果所述受试者对托珠单抗难治，则将托珠单抗换成IL-1R拮抗剂(例如阿那白滞素)。
86a.实施方案1a-85a中任一项的方法，其中所述受试者用针对肿瘤溶解综合征(TLS)的防治来治疗。
87a.实施方案86a的方法，其中针对TLS的所述防治包括在施用所述双特异性抗体之前施用一种或多种降尿酸剂。
88a.实施方案87a的方法，其中所述一种或多种降尿酸剂包括拉布立酶和/或别嘌呤醇。
89a.实施方案1a-88a中任一项的方法，其中所述受试者实现完全响应、部分响应或疾病稳定。
90a.实施方案1a-89a中任一项的方法，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区包括分别包含SEQ ID NO:1、2和3中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:4、序列GTN和SEQ IDNO:5中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；和
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区包括分别包含SEQ ID NO:8、9和10中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:11、序列DAS和SEQID NO:12中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。
91a.实施方案1a-90a中任一项的方法，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区包括包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL区；并且
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区包括包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VL区。
92a.实施方案1a-91a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体的第一结合臂衍生自人源化抗体，优选地衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体。
93a.实施方案92a的方法，其中所述双特异性抗体的第一结合臂包含λ轻链恒定区，所述λ轻链恒定区包含SEQ ID NO:22中所示的氨基酸序列。
94a.实施方案1a-93a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体的第二结合臂衍生自人抗体，优选地衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体。
95a.实施方案94a的方法，其中所述第二结合臂包含κ轻链恒定区，所述κ轻链恒定区包含SEQ ID NO:23中所示的氨基酸序列。
96a.实施方案1a-95a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体是具有人IgG1恒定区的全长抗体。
97a.实施方案1a-96a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含惰性Fc区。
98a.实施方案1a-97a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链和所述第二重链两者中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A。
99a.实施方案1a-98a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置处的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置处的氨基酸为R，或反之亦然。
100a.实施方案1a-99a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中
(i)在所述第一和第二重链两者中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置处的氨基酸分别为F、E和A，和
(ii)在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置处的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置处的氨基酸为R，或反之亦然。
101a.实施方案100a的方法，其中所述双特异性抗体包括包含SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列的重链恒定区。
102a.实施方案1a-101a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包括分别包含SEQ ID NO:24和25中所示氨基酸序列的重链和轻链，以及分别包含SEQ ID NO:26和27中所示氨基酸序列的重链和轻链。
103a.实施方案1a-102a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含分别由SEQID NO:24和25的氨基酸序列组成的重链和轻链，以及分别由SEQ ID NO:26和27的氨基酸序列组成的重链和轻链。
104a.实施方案1a-103a中任一项的方法，其中所述双特异性抗体为艾可瑞妥单抗或其生物类似物。
实施例
DuoBody-CD3xCD20
DuoBody-CD3xCD20是识别T细胞抗原CD3和B细胞抗原CD20的bsAb。DuoBody-CD3xCD20触发T细胞介导的对CD20表达细胞的有力杀伤。DuoBody-CD3xCD20具有规则的IgG1结构。
将两种亲本抗体，IgG1-CD3-FEAL(人源化IgG1λ,CD3ε特异性抗体，其具有分别如SEQ ID NO：24和25中所列的重链和轻链序列)以及IgG1-CD20-FEAR(衍生自具有分别如SEQID NO：26和27中所列的重链和轻链序列的人IgG1κCD20-特异性抗体7D8)制备为单独的生物中间体。每个亲本抗体含有生成DuoBody分子所需的CH3域中的互补突变之一(分别为F405L和K409R)。亲本抗体在Fc区中包含三个额外的突变(L234F、L235E和D265A；FEA)。使用标准悬浮细胞培养和纯化技术在哺乳动物中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系中产生亲本抗体。随后，通过受控Fab臂交换(cFAE)过程(Labrijn等人2013,Labrijn等人2014,Gramer等人2013)制备DuoBody-CD3xCD20。将亲本抗体混合并经受受控还原条件。这导致在再氧化下重新组装的亲本抗体的分离。这样，获得了DuoBody-CD3xCD20的高纯度制备物(约93％-95％)。进一步精制(polishing)/纯化后，获得接近100％纯度的最终产物。DuoBody-CD3xCD20浓度使用理论消光系数ε＝1.597mL·mg-1cm-1，通过280nm处的吸光度测量。最终产物储存在4℃。该产物的国际专有名称为艾可瑞妥单抗。
艾可瑞妥单抗制备为无菌透明无色至淡黄色溶液(5mg/mL或60mg/mL)，作为皮下(SC)注射用溶液的浓缩物提供。艾可瑞妥单抗含有缓冲剂和补强剂(tonicifyingagents)。配制产品中的所有赋形剂及其量对于皮下注射产品是药学上可接受的。将合适的剂量重构至约1mL的体积用于皮下注射。
实施例1：艾可瑞妥单抗在抗CD20抗体存在下在体内以及在抗CD20治疗后的NHL患者衍生样品中的抗肿瘤活性
Engelberts等人,EBioMedicine 2020；52:10265中先前已经描述抗CD20抗体的存在对人源化小鼠异种移植物模型中艾可瑞妥单抗的抗肿瘤活性的影响，总结如下。
发现即使在过量的具有惰性Fc域的利妥昔单抗变体(IgG1-RTX-FEAR，含有L234F、L235E、D265A和K409R突变)存在下，艾可瑞妥单抗有效降低异种移植物模型(注射有表达CD20的Raji-luc肿瘤细胞和PBMC的NOD-SCID小鼠)中的肿瘤生长。利妥昔单抗和IgG1-CD20(其中衍生艾可瑞妥单抗的CD20臂)竞争CD20结合，即使它们结合不同的表位，这表明艾可瑞妥单抗能够在存在可以竞争靶标结合的循环抗CD20抗体的情况下诱导有效的抗肿瘤活性。
此外，在施用抗CD20抗体后一定时间量取得的原发性DLBCL和滤泡性淋巴瘤患者生检中，艾可瑞妥单抗诱导T细胞介导的细胞毒性(Van der Horst等人,Blood 2019；134(Supplement 1):4066)。即使在施用抗CD20抗体后2周取得的生检中，艾可瑞妥单抗能够诱导高达40％的肿瘤细胞杀伤。
实施例2：艾可瑞妥单抗联合护理标准R-DHAX/C用于治疗符合自体干细胞移植物(ASCT)条件的复发性或难治性(R/R)DLBCL的1b期、开放标签、安全性和功效研究
进行了开放标签、两部分(剂量递增和扩展)、多国、多中心干预研究，以评价艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C护理标准方案在符合ASCT条件的R/RDLBCL患者中的安全性、可耐受性、PK、药效学/生物标志物、免疫原性和初步功效。
正在进行的艾可瑞妥单抗的临床试验的汇总
作为单一疗法的艾可瑞妥单抗目前处于用于复发性/难治性(R/R)B-NHL治疗的临床试验中(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03625037)。初步数据表明，在R/R B-NHL患者中，该药物在高达至少48mg，包括60mg的剂量下得到耐受，没有报道剂量限制性毒性。
目标
剂量递增
剂量递增部分的主要目标是评价艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的安全性和可耐受性(终点：剂量限制性毒性(DLT)的发生率、不良事件(AE)的发生率和严重程度、实验室值变化的发生率和严重程度，以及剂量中断和延迟的发生率)。
剂量递增部分的次要目标包括表征艾可瑞妥单抗的PK特性(终点：PK参数，包括清除率、分布容积、AUC0-last、AUC0-x、Cmax、Tmax、给药前值和半衰期)、评价与艾可瑞妥单抗的功效和作用机制相关的药效学标志物(终点：血液样品中和肿瘤内的药效学标志物)、评价免疫原性(终点：针对艾可瑞妥单抗的抗药物抗体(ADA)的发生率)，并评估艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的初步抗肿瘤活性(终点：根据Lugano标准和LYRIC的总体响应率(ORR)、根据Lugano标准和LYRIC的响应持续时间(DOR)、根据Lugano标准和LYRIC的响应前时间(timeto response,TTR)、根据Lugano标准和LYRIC的无进展生存(PFS)、总体生存(OS)、至下次抗淋巴瘤疗法的时间(TTNT)以及微小残留疾病(minimal residual disease，MRD)阴性的比率和持续时间)。
剂量递增部分的探索性目标包括评估预测对艾可瑞妥单抗的临床响应的潜在生物标志物(终点：治疗前和治疗期间的CD3、CD20和其他分子/表型标志物、DNA突变状态和基因谱)。
扩展
扩展部分的主要目的是评估艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的初步抗肿瘤活性(终点：根据Lugano标准的ORR)。
扩展部分的次要目标包括评价艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的初步抗肿瘤活性(终点：终点：根据Lugano标准和LYRIC的DOR、根据Lugano标准和LYRIC的TTR、根据Lugano标准和LYRIC的PFS、根据LYRIC的ORR、OS、TTNT以及微小残留疾病(MRD)阴性的比率和持续时间)、进一步评价艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的安全性和可耐受性(终点：实验室值变化的发生率和严重程度、以及剂量中断和延迟的发生率)、表征艾可瑞妥单抗的PK特性(PK参数，包括清除率、分布容积、AUC0-last、AUC0-x、Cmax、Tmax、给药前值和半衰期)、评价与艾可瑞妥单抗的功效和作用机制相关的药效学标志物(终点：血液样品中和肿瘤内的药效学标志物)、以及评价免疫原性(终点：针对艾可瑞妥单抗的ADA的发生率)。
扩展部分的探索性目标包括评估预测对艾可瑞妥单抗的临床响应的潜在生物标志物(终点：肿瘤中CD20的表达、分子和遗传肿瘤标志物的评价、免疫群体、肿瘤和血液中的表型和功能、以及DNA突变状态和基因谱)，并评价患者报告结局(PRO)(终点：淋巴瘤症状的变化和由FACT-Lym评价的一般健康状况)。
研究设计概述
该试验分两部分进行：剂量递增(第1部分)和扩展(第2部分)。受试者只参与一个部分。总体试验设计的示意图如图1所示。两部分均由筛选期、治疗期、安全性随访期和生存随访期组成。
剂量递增(第一部分)和扩展(第二部分)
第1部分剂量递增评估艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C的初始安全性、可耐受性和临床活性。艾可瑞妥单抗最初在3名受试者队列中联合R-DHAX/C施用。在前28天期间评价DLT。根据在最初的3名受试者中观察到的DLT的数量，如图2所示对另外3名受试者进行艾可瑞妥单抗(全剂量：48mg或24mg)联合R-DHAX/C的施用。
在第2部分中，艾可瑞妥单抗联合R-DHAX/C施用(用剂量递增部分中确定的给药方案)。除了安全性、可耐受性、PK、药效学和免疫原性数据外，扩展将包括20名受试者，以便评价该组合的初步临床活性。
在第一部分和第二部分两者中，如下将艾可瑞妥单抗作为皮下(SC)注射(24mg或48mg；递增剂量)，联合R-DHAX/C施用，直至ASCT或疾病进展(以先发生者为准)：
表2：给药方案
QW：每周一次(第1、8和15天)，Q2W：每两周一次(第1和8天)，Q3W：每三周一次(第1天)，Q4W：每四周一次(第1天)。
*如果ASCT延迟，则给予艾可瑞妥单抗直至ASCT或疾病进展。ASCT后不给予艾可瑞妥单抗。
将递升给药方法用于艾可瑞妥单抗以减轻CRS的可能性：第1周期第1天的引发剂量(0.16mg)，然后是第1周期第8天的中间剂量(0.8mg)，第1周期第15天的全剂量(24mg或48mg)，以及在随后的周期中的全剂量。利妥昔单抗(375mg/m2)在第1天每3周一次(Q3W)静脉内施用，持续第1-3周期。地塞米松(40mg)在周期的第1-4天每3周一次(Q3W)静脉内或口服施用，持续第1-3周期。阿糖胞苷(2g/m2)在第1天静脉内施用(通常3小时内)，12小时后重复(取决于第一剂的时机，可能导致第2天的第二剂)，每3周一次(Q3W)持续1-3周期。奥沙利铂(用于DHAX)(100mg/m2)在第1天每3周一次(Q3W)静脉内施用，持续第1-3周期。卡铂(用于DHAC)(AUC＝5mg/ml/min；Calvert公式)在第1天每3周一次(Q3W)静脉内施用，持续第1-3周期。
治疗的顺序如下：
表3.治疗施用顺序
纳入标准
1.受试者必须至少18岁龄
2.ECOG PS评分为0、1或2
3.CD20阳性NHL代表性肿瘤生检
4.可测量疾病，其定义为在CT或MRI上≥1个可测量的结节病变(长轴>1.5cm且短轴>1.0cm)或≥1个可测量的结外病变(长轴>1.0cm)。
5.筛选时可接受的器官功能，定义为：
a.ANC≥1.0×109/L(允许使用生长因子)
b.如果骨髓浸润或脾肿大，则血小板计数>75x 109/L，或≥50x 109/L
c.ALT水平≤2.5倍ULN
d.总胆红素水平≤2x ULN
e.eGFR>50mL/min(根据Cockcroft-Gault公式)
f.PT、INR和aPTT≤1.5x ULN，除非接受抗凝剂
6.根据2016年WHO的分类，有记录的DLBCL(新发或由惰性淋巴瘤组织学上转化，CLL除外)，包括：
a.DLBCL，NOS
b.“双重打击”或“三重打击”DLBCL(WHO 2016中在技术上被归类为HGBCL，伴有MYC和BCL2和/或BCL6易位)-其他双重打击/三重打击淋巴瘤不符合条件
c.3B级FL
7.对至少一种先前疗法复发或难治
8.有资格接受HDT-ASCT
9.有资格接受R-DHAX/C。
排除标准
1.对R-DHAX/C治疗方案中的个体药物中的任一者的禁忌症
2.对抗CD20 mAb疗法的重度变应性或过敏性反应史或对艾可瑞妥单抗的任何组分或赋形剂的已知变态反应或不耐受
3.使用靶向CD3和CD20的双特异性抗体的先前治疗
4.第一剂艾可瑞妥单抗前4周内的化疗、放疗或大手术
5.在第一剂艾可瑞妥单抗前4周或5个半衰期(以较长者为准)内用试验药进行的治疗
6.在第一剂艾可瑞妥单抗前30天内用CAR-T疗法进行的治疗
7.在第一剂艾可瑞妥单抗前2周内，皮质类固醇的累积剂量≥140mg泼尼松或当量
8.在第一剂艾可瑞妥单抗前28天内用活疫苗进行的疫苗接种
9.临床上有意义的心脏病，包括：
a.第一剂艾可瑞妥单抗前1年内的心肌梗死、或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不受控的疾病/病症(例如，不稳定心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏协会(NewYork Heart Association)III-IV级)、心律失常(CTCAE第4版2级或更高)、或临床上有意义的ECG异常
b.筛查12导联ECG，显示基线QTcF>470msec
10.可影响方案依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据
11.在试验入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生物或其他感染(不包括甲床真菌感染)或第一剂艾可瑞妥单抗前2周内的显著感染
12.CNS淋巴瘤或筛查时淋巴瘤的已知CNS受累，如通过脑部MRI/CT扫描确认，并且如果有临床指征，通过腰椎穿刺确认
13.表明急性或慢性感染的乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的活动性阳性检测
14.HIV抗体阳性史，或筛查时HIV检测呈阳性
15.HTLV-1的阳性测试结果
16.疑似活动性或潜伏性肺结核
17.不同于纳入诊断的既往或当前恶性肿瘤，但以下情况除外：
a.1B期或以下的宫颈癌
b.非侵入性基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
c.非侵入性浅表性膀胱癌
d.当前PSA水平<0.1ng/mL的前列腺癌
e.CR持续时间>2年的任何可治愈癌症
18.神经病>1级
19.妊娠、正在哺乳或计划在入组本试验时或在最后一剂艾可瑞妥单抗后12个月内妊娠的女性
20.计划在入组本试验时或最后一剂艾可瑞妥单抗后12个月内为人父的男性
21.具有参与不符合受试者最大利益(例如，损害福祉)或可能阻止、限制或混淆方案指定的评估的任何状况的受试者。
CRS防治
进行四天的皮质类固醇施用以降低/预防来自每剂艾可瑞妥单抗的潜在CRS的症状的严重程度。对于21天周期的第1周期的第1-4天，但不在21天周期的第1周期的第8-11天和第15-18天，R-DHAX/C方案中的地塞米松充当CRS防治方案的皮质类固醇组分，其将使用泼尼松龙100mg或当量。对于在第2周期及以后的艾可瑞妥单抗施用，CRS防治是任选的。地塞米松施用可以是静脉内或口服途径，以推荐剂量或当量。
推荐用于含有利妥昔单抗的治疗的支持性疗法包括：
·使用对乙酰氨基酚(口服650mg)、苯海拉明(50至100mg IV或口服)和类固醇的前驱用药，在开始每次利妥昔单抗输注前30至60分钟，以减轻输注反应
·针对卡氏肺囊虫肺炎的防治性治疗
·中枢神经系统(CNS)防治；具有1)2个结外部位受累和LDH升高，或2)骨髓、睾丸或脑膜旁(para-meningeal)部位的淋巴瘤受累的受试者被认为处于发生CNS疾病的高风险并且应接受CNS防治。在DLT期完成后(从第一剂研究治疗起的第28天)，允许使用IV甲氨蝶呤的CNS防治
表4.前驱用药和CRS防治
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*在艾可瑞妥单抗施用前30分钟到2小时注释：如果在R-DHAX/C开始后超过24小时施用艾可瑞妥单抗剂量，则在艾可瑞妥单抗剂量之前施用前驱用药并在艾可瑞妥单抗施用后继续皮质类固醇防治3天。
表5：皮质类固醇剂量当量--转换表
细胞因子释放综合征的支持性护理
CRS根据CRS的ASTCT分级进行分级(表6和7)，并且对于CRS的治疗，受试者应接受支持性护理。支持性护理可以包括但不限于
·盐水输注
·全身性糖皮质激素、抗组胺药、抗发热剂(antipyrexia)
·血压的支持(加压素、血管加压药)
·低流量和高流量氧和正压通气的支持
·针对IL-6R的单克隆抗体，例如托珠单抗的IV施用
·如果不响应重复的托珠单抗，则是针对IL-6的单克隆抗体，例如IV司妥昔单抗。
表6：细胞因子释放综合征的分级和管理
根据美国移植和细胞疗法学会(ASTCT)，先前是美国血液和骨髓移植学会(ASBMT)，CRS的统一定义和分级标准呈现如下。
细胞因子释放综合征的分级
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缩写：BiPAP，双水平气道正压(bilevel positive airway pressure)；CPAP，持续气道正压(continuous positive airway pressure)；CRS，细胞因子释放综合征；IV，静脉内。
注释：可以根据CTCAE对与CRS相关联的器官毒性或体质症状进行分级，但它们不影响CRS分级。
1.发热定义为不归因于任何其他原因的温度≥38.0℃，伴或不伴体质症状(例如，肌痛、关节痛、乏力)。在接受退热药、抗细胞因子疗法和/或皮质类固醇的CRS受试者中，不再需要发热来对随后的CRS严重程度进行分级。在这种情况下，CRS分级是由低血压和/或缺氧驱动的。
2.CRS等级由更严重的事件确定：不归因于任何其他原因的低血压或缺氧。例如，具有39.5℃的温度、需要1种血管加压剂的低血压和需要低流量鼻套管的缺氧的受试者分类为3级CRS。收缩压和平均动脉压两者用于血压测量是可接受的。不需要具体的限制，但低血压应考虑到年龄和受试者的个体基线根据具体情况确定，即低于给定环境中个体预期的正常值的血压。
3.出于单独的未闭气道的可能神经系统损害或规程，对没有缺氧的受试者进行插管不是根据定义4级CRS。
来源：改编自Lee等人,Biol Blood Marrow Transplant 2019；25:625-638
表7：细胞因子释放综合征的分级和管理
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肿瘤溶解综合征预防和管理
为了防治性治疗肿瘤溶解综合征，受试者在艾可瑞妥单抗施用之前接受水化(hydration)和降尿酸剂。如果出现肿瘤溶解综合征(TLS)的体征，则使用包括拉布立酶的支持性疗法。
剂量修改指导和安全管理
不对艾可瑞妥单抗进行剂量修改(剂量递增队列中的例外情况参见图2)，尽管可能根据受试者在使用期间发展的毒性(和毒性等级)的性质而暂停或中止。
利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂和卡铂的剂量修改应按照各自的产品标签进行，其情况与下面提供的剂量修改推荐不同。
利妥昔单抗
对于任何4级毒性或任何与利妥昔单抗相关的、临床上有意义的、不可管理的3级不良事件都应暂停利妥昔单抗。应暂停利妥昔单抗直至该不良事件恢复到基线或完全消退。
DHAX/C
表8描述了R-DHAX/C的剂量减少步骤。
表8：R-DHAX/C剂量降低步骤
对于针对神经病(与基线相比恶化)的奥沙利铂剂量降低：
·对于每次施用后持续1至6天的感觉异常，不降低剂量。
·在每次施用后持续7至13天的显著的感觉异常(自基线的严重程度增加)的情况下，将剂量降低至75mg/m2。如果通过神经学检查得到异常结果或如果受试者经历持续14天或更长时间的显著感觉异常，则应停止奥沙利铂，直至症状改善，然后以75mg/m2的剂量重新开始。如果发生咽喉感觉迟钝，则奥沙利铂输注的持续时间应从2小时延长到6小时。
研究评估
人口统计学和基线评估
收集受试者的人口统计学细节，如诸如淋巴瘤诊断日期、诊断时的Ann Arbor分期(包括体质症状(B症状))和CD20阳性的先前证据等信息。还收集了病史、有关先前和伴随用药、伴随规程以及先前癌症疗法和外科学(包括针对NHL的先前抗癌疗法，诸如外科学、放疗、化学-放射疗法和全身治疗方案)的信息。
功效评估
符合条件的受试者具有至少1个可测量的疾病部位(如纳入标准所示)用于疾病评价。淋巴瘤的可测量部位定义为淋巴结、淋巴结肿块或结外部位。测量值通过成像评价确定，追踪多达6个可测量位点作为每个受试者的靶病变。如上所定义的不可测量的部位被认为通过疾病的客观证据(即放射成像、体格检查或其他规程)可评估。可评估病的实例包括例如骨髓受累、骨病变、积液(effusion)或肠壁增厚。
肿瘤和骨髓生检
对于所有具有可及肿瘤的受试者，在用艾可瑞妥单抗治疗之前(在筛选期期间)收集两个新鲜的核心肿瘤生检以及在第2周期第15天(±1周)开始时收集2个新鲜的核心肿瘤生检。如果无法收集筛选时的新鲜生检，则在入组前3个月内收集时的存档肿瘤生检是可接受的。生检可以是整个淋巴结或核心生检。肿瘤生检应当是FFPE。对于MRD评估和探索性生物标志物，检查肿瘤生检。
放射线照相术评估
在筛选期间进行FDG PET-CT扫描(或在PET-CT扫描不可用时，CT/MRI和FDG PET)。对于筛选时患有FDG-avid肿瘤的受试者，所有后续疾病评估包括使用Barrington等人所述的5分量表的FDG-PET(J Clin Oncol2014；32:3048-58；1分：无摄取；2分：摄取≤纵隔；3分：更新>纵隔但≤肝脏；4分：摄取中度高于肝脏；5分：摄取显著高于肝脏和/或新病变；X分：更新的新区域不太可能与淋巴瘤相关)。对于患有非avid或可变FDG-avid肿瘤的受试者，可以对颈部/胸部/腹部/骨盆/其他已知病变进行具有IV造影的CT扫描。如果CT组件与在没有PET的情况下进行的造影增强CT具有类似的诊断质量，PET-CT的CT组件可以用来代替独立运行的CT/MRI。如果造影增强PET-CT不可用，则进行独立运行诊断CT/MRI和标准FDG-PET。不耐受IV CT造影剂的受试者经历口服造影剂的CT扫描。
MRI可以用于评价无法使用CT充分成像的疾病部位或用于对CT造影剂不耐受的受试者。如果MRI是选择的成像方式，则在筛选时和随后的所有响应评价时获得MRI。
骨髓评估
在筛选时获取所有患者的骨髓生检(存档的或新鲜的)，有或没有抽吸物，以记录淋巴瘤的骨髓受累。如果在第一剂艾可瑞妥单抗之前长达42天采集，则可以使用作为常规SOC获得的骨髓生检。如果获得骨髓抽吸物，则可以通过流式细胞术确定骨髓受累的测定。如下采集骨髓生检：(1)筛选时；(2)对于筛选时具有骨髓受累但后来通过影像学实现CR的受试者—骨髓评价包括形态学检查和流式细胞术或IHC(如果有必要)，以确认淋巴瘤的存在或不存在(完全缓解)；(3)对于具有在筛选时记录的骨髓受累且后来通过影像学实现CR的受试者—为确认CR而收集的一部分抽吸物将用于MRD评估。
微小残留疾病评估
MRD是通过追踪编码由癌细胞特异性表达的B细胞受体(BCR)的DNA的存在来评估的。该BCR的DNA序列通过筛选时提交的肿瘤生检进行鉴定。治疗开始后，在固定时间点和CR时采集血样，以评估癌症DNA的量是否下降，作为(早期)响应的潜在测量，并评估MRD。作为探索性分析，当受试者达到代谢/放射学CR并且具有在筛选时记录的骨髓受累时，为确认CR而收集的一部分抽吸物用于MRD评估。
疾病响应和进行性疾病评估
根据Lugano标准(描述于Cheson等人,J Clin Oncol 2014；32:3059-68(特别参见Cheson等人,2014中的表3))和LYRIC(表9)两者评估疾病响应，以通知继续治疗的决定。
终点定义如下：
总体响应率(ORR)定义为在开始后续疗法之前达到PR或CR的响应的受试者的比例。
响应前时间(TTR)在响应者间定义为第一剂艾可瑞妥单抗(从第1周期，第1天)到PR或CR的初始记录之间的时间。
响应持续时间(DOR)在响应者间定义为从PR或CR的初始记录到疾病进展或死亡日期(以较早发生者为准)的时间。
无进展生存(PFS)定义为从艾可瑞妥单抗首次给药日期(第1周期第1天)到疾病进展或死亡日期(以较早发生者为准)的时间。
总体生存(OS)定义为从艾可瑞妥单抗首次给药日期(第1周期第1天)到死亡日期的时间。
至下次抗淋巴瘤疗法的时间(TTNT)定义为从第1周期的第1天到随后的抗淋巴瘤疗法的首次记录施用的天数。
MRD阴性率定义为在开始后续疗法之前，根据特定阈值具有至少1个检测不到的MRD结果的受试者的比例。
Lugano标准(参见例如，Cheson等人,J Clin Oncol 2014；32:3059-68，有关完全响应、部分响应、无响应/疾病稳定和进行性疾病的定义)。
(a)靶病变和非靶病变
Lugano标准的靶病变包括最大的明显结节(dominant nodes)、结节块或在两个直径上可测量的其他淋巴瘤病变的多达6个，并且优选来自代表受试者总体疾病负荷的不同身体区域，包括纵隔和腹膜后病变(在适用的情况下)。在基线时，可测量结节的最长直径(LDI)>15mm。可测量的结外疾病可以包括在六个代表性靶标病变中。在基线时，可测量的结外病变的LDi应大于10mm。
可以追踪所有其他病变(包括结节、结外和可评估疾病)作为非靶病变(例如，皮肤、GI、骨、脾脏、肝脏、肾脏、胸膜或心包积液、腹水、骨、骨髓)。
(b)分裂性病变(split lesion)和融合性病变(confluent lesion)
随着时间的推移，病变可能分裂或可能变为融合。在分裂性病变的情况下，应将结节的单独的垂直直径乘积(PPD)加在一起，以表示分裂性病变的PPD；将此PPD加到剩余病变的PPD总和以测量响应。如果发生这些离散结节的任何或全部的后续生长，则使用每个单独结节的最低点来确定进展。在融合性病变的情况下，应将融合性块的PPD与单独结节的PPD之和进行比较，融合性块的PPD与单独结节的总和相比必需增加50％以上才能指示进行性疾病(PD)。不再需要LDi和最小直径(SDi)来确定进展。
LYRIC
临床研究已表明，癌症免疫疗法可能导致早期明显的放射学成像进展(包括新病变的出现)，然后是延迟的响应。由于肿瘤大小的此种初始增加可能是由T细胞应答背景下的免疫细胞浸润引起的，因此此种进展可能并不指示真正的疾病进展，因此称为“假性进展”(Wolchok等人,Clin Cancer Res2009；15:7412-20)。
目前的Lugano响应评估标准(Cheson等人,J Clin Oncol 2014；32:3059-68)没有考虑假性进展，并且在观察到非典型响应后存在过早停用潜在有效的免疫调节药物的重大风险。非典型响应的特征在于现有病变的早期进展，随后是响应或者是新病变的发展，伴或不伴在其他地方的肿瘤收缩。
LYRIC是对Lugano响应评估标准的修改，该标准已适用于基于免疫的疗法，并其实行新的缓解响应类别：“不确定响应”(IR)名称(Cheson等人,Blood2016；128:2489-96)。引入这一IR名称是为了潜在地鉴定“非典型响应”病例，直到通过生检或随后的影像学确认为闪烁(flare)/假性进展或真正的PD。
根据Lugano标准/分类显示出PD的受试者在以下3种情况的一种或多种中将被视为具有IR：
IR(1)：在疗法的前12周内，多达6个靶病变的总体肿瘤负荷增加(通过直径乘积之和[SPD]评估)≥50％，而无临床恶化。
IR(2)：治疗期间任何时间时的新病变的出现或一个或多个现有病变的生长≥50％；在总体肿瘤负荷的总体进展(SPD<50％增加)缺乏的情况下发生，如在治疗期间的任何时间通过多达6个病变的SPD所测量的。
IR(3)：1个或多个病变的FDG摄取增加，而没有病变大小或数量的伴随增加。
有可能的是，在单一时间点，受试者可以满足IR(1)或IR(2)和IR(3)两者的标准：例如，在没有总体进展的情况下可存在新的FDG-avid病变(IR[2])，同时单独病变的FDG摄取增加(IR[3])。在这种情况下，应优先指定IR(1)或IR(2)(例如，以上实施例中的IR[2])。
表9.LYRIC
再过12周(或如果有临床指征则更早)后，被归类为具有IR类型中的任一者的受试者接受重复成像。届时，应对响应进行重新评价，并考虑以下因素将受试者视为具有真正的PD：
随访IR(1)：在IR(1)的情况下，应在第一IR(1)和当前SPD之间进行比较。如果(a)SPD从第一IR1起增加了≥10％并且(b)对于≤2cm的病变，≥1个病变增加≥5mm(任一维度)，并且对于>2cm的病变，增加≥10mm，以与Lugano标准一致，那么IR(1)将变为PD。
随访IR(2)：在IR(2)的情况下，将新的或正在生长的病变添加到靶病变，直至总共不超过6个总病变。如果(a)SPD(新定义的靶病变组)从最低值起增加≥50％，那么IR(2)将变为PD。
随访IR(3)：如果FDG摄取增加的病变也显示尺寸增加，则IR(3)将变为PD。
临床安全性评估
通过测量不良事件、实验室测试结果、ECG、生命体征测量、体格检查发现结果和ECOG表现状态来评估安全性。还评估了免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(例如，如Lee等人,Biol Blood Marrow Transplant 2019；25:625-638所述)、体格症状(B症状)、肿瘤闪烁反应和生存。
患者报告结局
使用FACT-Lym健康相关生活质量(QOL)问卷评价患者报告结局，该问卷评估淋巴瘤患者的QOL。
初步结果
截至2021年9月8日，总共已给药了22名患者。2021年6月28日开放48mg的扩展阶段。在递增阶段中观察到4名响应者，并且在扩展阶段中观察到0名。最常见的相关AE是血小板减少症和CRS。所有CRS均为1/2级。报告了1级免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)的一个事件，其中患者已经恢复。这些数据是初步的、未经验证的，未清洁的数据并且响应数据没有按部位完全输入。
表10：序列的汇总
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粗体和下划线是分别对应于位置234和235；265；405和409的FE；A；L和R，所述位置是根据EU编号。在可变区中，根据IMGT定义注释的所述CDR区带有下划线。
序列表
<110> 健玛保
<120> 用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的联合疗法中的针对CD3和CD20的双特异性抗体
<130> P/0166-WO-PCT
<160> 29
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 2
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
1 5 10
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 3
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10 15
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 4
Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 5
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val
1 5
<210> 6
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区序列l
<400> 6
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 7
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区序列
<400> 7
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 8
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 8
Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr Ala
1 5
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 9
Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile
1 5
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 10
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 11
Gln Ser Val Ser Ser Tyr
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CDR序列
<400> 12
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile Thr
1 5
<210> 13
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链可变区序列
<400> 13
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Asp Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链可变区序列
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
<211> 329
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 16
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 16
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 17
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 17
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 18
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 18
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 19
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 19
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 20
<211> 329
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链恒定区
<400> 20
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
325
<210> 21
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 21
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
1 5 10 15
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
20 25 30
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
50 55 60
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
65 70 75 80
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
85 90 95
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
100 105
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> 智人
<400> 22
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<400> 23
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 24
<211> 454
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体重链
<400> 24
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly
450
<210> 25
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体轻链
<400> 25
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro
100 105 110
Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 26
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体重链
<400> 26
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Asp Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 27
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗体轻链
<400> 27
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 28
<211> 207
<212> PRT
<213> 智人
<400> 28
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
<210> 29
<211> 297
<212> PRT
<213> 智人
<400> 29
Met Thr Thr Pro Arg Asn Ser Val Asn Gly Thr Phe Pro Ala Glu Pro
1 5 10 15
Met Lys Gly Pro Ile Ala Met Gln Ser Gly Pro Lys Pro Leu Phe Arg
20 25 30
Arg Met Ser Ser Leu Val Gly Pro Thr Gln Ser Phe Phe Met Arg Glu
35 40 45
Ser Lys Thr Leu Gly Ala Val Gln Ile Met Asn Gly Leu Phe His Ile
50 55 60
Ala Leu Gly Gly Leu Leu Met Ile Pro Ala Gly Ile Tyr Ala Pro Ile
65 70 75 80
Cys Val Thr Val Trp Tyr Pro Leu Trp Gly Gly Ile Met Tyr Ile Ile
85 90 95
Ser Gly Ser Leu Leu Ala Ala Thr Glu Lys Asn Ser Arg Lys Cys Leu
100 105 110
Val Lys Gly Lys Met Ile Met Asn Ser Leu Ser Leu Phe Ala Ala Ile
115 120 125
Ser Gly Met Ile Leu Ser Ile Met Asp Ile Leu Asn Ile Lys Ile Ser
130 135 140
His Phe Leu Lys Met Glu Ser Leu Asn Phe Ile Arg Ala His Thr Pro
145 150 155 160
Tyr Ile Asn Ile Tyr Asn Cys Glu Pro Ala Asn Pro Ser Glu Lys Asn
165 170 175
Ser Pro Ser Thr Gln Tyr Cys Tyr Ser Ile Gln Ser Leu Phe Leu Gly
180 185 190
Ile Leu Ser Val Met Leu Ile Phe Ala Phe Phe Gln Glu Leu Val Ile
195 200 205
Ala Gly Ile Val Glu Asn Glu Trp Lys Arg Thr Cys Ser Arg Pro Lys
210 215 220
Ser Asn Ile Val Leu Leu Ser Ala Glu Glu Lys Lys Glu Gln Thr Ile
225 230 235 240
Glu Ile Lys Glu Glu Val Val Gly Leu Thr Glu Thr Ser Ser Gln Pro
245 250 255
Lys Asn Glu Glu Asp Ile Glu Ile Ile Pro Ile Gln Glu Glu Glu Glu
260 265 270
Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser
275 280 285
Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro
290 295

Claims (68)

1.治疗人受试者的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，所述方法包括向所述受试者施用双特异性抗体和有效量的(a)利妥昔单抗、(b)地塞米松、(c)阿糖胞苷，和(d)奥沙利铂/卡铂，其中所述双特异性抗体包含：
(i)包含第一抗原结合区的第一结合臂，所述第一抗原结合区与人CD3ε(epsilon)结合并包含可变重链(VH)区和可变轻链(VL)区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:6的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:7的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；和
(ii)包含第二抗原结合区的第二结合臂，所述第二抗原结合区与人CD20结合并包含VH区和VL区，其中所述VH区包含SEQ ID NO:13的VH区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列，并且所述VL区包含SEQ ID NO:14的VL区序列中的CDR1、CDR2和CDR3序列；
其中所述双特异性抗体以24mg或48mg的剂量施用，并且其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体以21天周期施用。
2.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以24mg的剂量施用。
3.权利要求1的方法，其中所述双特异性抗体以48mg的剂量施用。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中计划使所述受试者接受自体干细胞移植物(ASCT)。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述双特异性抗体每周施用一次(每周施用)。
6.权利要求5的方法，其中24mg或48mg的所述每周施用进行三又三分之一个21天周期。
7.权利要求5或6的方法，其中在所述每周施用之后，如果在第四个21天周期后没有发生ASCT的高剂量疗法(HDT)，则以28天周期以单一疗法每两周施用一次(双周施用)所述双特异性抗体，直至进行ASCT。
8.权利要求7的方法，其中进行所述双周施用直至进行ASCT或持续五个28天周期，以较早者为准。
9.权利要求8的方法，其中如果在五个28天周期的双周施用后尚未进行ASCT，则以28天周期每四周施用一次所述双特异性抗体。
10.权利要求9的方法，其中进行所述每四周施用一次直至进行ASCT。
11.权利要求5-10中任一项的方法，其中在24mg或48mg的所述每周施用之前，在所述21天周期的第1周期施用所述双特异性抗体的引发剂量。
12.权利要求11的方法，其中在施用24mg或48mg的首次每周剂量之前两周施用所述引发剂量。
13.权利要求11或12的方法，其中所述引发剂量是0.16mg。
14.权利要求11-13中任一项的方法，其中在施用所述引发剂量之后且施用24mg或48mg的首次每周剂量之前，施用所述双特异性抗体的中间剂量。
15.权利要求14的方法，其中在第1周期的第1天施用所述引发剂量并且在第8天施用所述中间剂量，之后是在第15天的24mg或48mg的首次每周剂量。
16.权利要求14或15的方法，其中所述中间剂量是0.8mg。
17.权利要求1-6和11-16中任一项的方法，其中利妥昔单抗每三周施用一次。
18.权利要求17的方法，其中所述每三周施用一次利妥昔单抗进行三个21天周期。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中利妥昔单抗以375mg/m2的剂量施用。
20.权利要求1-6和11-19中任一项的方法，其中地塞米松从所述21天周期的第1天至第4天每天施用一次。
21.权利要求20的方法，其中地塞米松施用三个21天周期。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中地塞米松以40mg/天的剂量施用。
23.权利要求1-6和11-22中任一项的方法，其中阿糖胞苷每三周施用两次。
24.权利要求23的方法，其中所述每三周施用两次阿糖胞苷进行三个21天周期。
25.权利要求1-6和11-24中任一项的方法，其中阿糖胞苷以2g/m2的剂量施用。
26.权利要求1-6和11-25中任一项的方法，其中阿糖胞苷在21天周期的第1-3天施用总共两次。
27.权利要求26的方法，其中阿糖胞苷的第二次施用在开始阿糖胞苷的首次施用后12小时进行。
28.权利要求1-6和11-27中任一项的方法，其中奥沙利铂每三周施用一次。
29.权利要求28的方法，其中所述每三周施用一次奥沙利铂进行三个21天周期。
30.权利要求1-6和11-29中任一项的方法，其中奥沙利铂以100mg/m2的剂量施用。
31.权利要求1-6和11-27中任一项的方法，其中卡铂每三周施用一次。
32.权利要求31的方法，其中所述每三周施用一次卡铂进行三个21天周期。
33.权利要求1-6、11-27、31和32中任一项的方法，其中根据使用Calvert公式所确定，卡铂以AUC＝5mg/ml/min的剂量施用。
34.权利要求1-6和11-33中任一项的方法，其中在同一天施用利妥昔单抗、地塞米松和奥沙利铂/卡铂以及所述双特异性抗体。
35.权利要求34的方法，其中在利妥昔单抗、地塞米松、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体施用之后那天施用阿糖胞苷。
36.权利要求1-35中任一项的方法，其中利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体的给药时间表如表2中所示。
37.权利要求1、2、4-6和11-36中任一项的方法，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用24mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用24mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
38.权利要求1、3-6和11-36中任一项的方法，其中：
(a)所述双特异性抗体以21天周期如下施用：
(i)在第1周期中，在第1天施用0.16mg的引发剂量，在第8天施用0.8mg的中间剂量，并且在第15天施用48mg的剂量；和
(ii)在第2-4周期中，在第1、8和15天施用48mg的剂量；
(b)利妥昔单抗以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(c)奥沙利铂/卡铂以21天周期在第1-3周期的第1天施用；
(d)阿糖胞苷以21天周期在第1-3周期的第1天或第1-2天或第2天或第2-3天施用；以及
(e)地塞米松以21天周期在第1-3周期的第1-4天施用。
39.权利要求37或38的方法，其中所述双特异性抗体从第5周期至第9周期或至进行ASCT时以28天周期每两周施用一次，以较早者为准。
40.权利要求39的方法，其中如果到第9周期结束没有进行ASCT，则所述双特异性抗体从第10周期至进行ASCT时以28天周期每四周施用一次。
41.权利要求1-40中任一项的方法，其中皮下施用所述双特异性抗体。
42.权利要求1-41中任一项的方法，其中静脉内施用利妥昔单抗。
43.权利要求1-42中任一项的方法，其中静脉内或口服施用地塞米松。
44.权利要求1-43中任一项的方法，其中静脉内施用阿糖胞苷。
45.权利要求1-44中任一项的方法，其中静脉内施用奥沙利铂。
46.权利要求1-45中任一项的方法，其中静脉内施用卡铂。
47.权利要求1-46中任一项的方法，其中序贯施用利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体。
48.权利要求1-47中任一项的方法，其中首先施用地塞米松，第二施用利妥昔单抗，第三施用奥沙利铂/卡铂，第四施用所述双特异抗体，并且最后施用阿糖胞苷。
49.权利要求48的方法，其中在同一天施用地塞米松、利妥昔单抗、奥沙利铂/卡铂和所述双特异性抗体，并且次日施用阿糖胞苷。
50.权利要求1-49中任一项的方法，其中所述DLBCL是双重打击或三重打击DLBCL。
51.权利要求1-49中任一项的方法，其中所述DLBCL是3B级滤泡性淋巴瘤。
52.权利要求1-51中任一项的方法，其中所述受试者在至少一次先前疗法后已复发。
53.权利要求1-52中任一项的方法，其中所述受试者对至少一种先前疗法难治。
54.权利要求1-53中任一项的方法，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区包含分别包含SEQ ID NO:1、2和3中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:4、序列GTN和SEQ ID NO:5中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3；和
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区包含分别包含SEQ ID NO:8、9和10中列出的氨基酸序列的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3，以及分别包含SEQ ID NO:11、序列DAS和SEQ IDNO:12中列出的氨基酸序列的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。
55.权利要求1-54中任一项的方法，其中：
(i)所述双特异性抗体的第一抗原结合区含有包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的VL区；并且
(ii)所述双特异性抗体的第二抗原结合区含有包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列的VH区和包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的VL区。
56.权利要求1-55中任一项的方法，其中所述双特异性抗体的第一结合臂衍生自人源化抗体，优选地衍生自全长IgG1,λ(lambda)抗体。
57.权利要求56的方法，其中所述双特异性抗体的第一结合臂包含λ轻链恒定区，所述λ轻链恒定区包含SEQ ID NO:22中列出的氨基酸序列。
58.权利要求1-57中任一项的方法，其中所述双特异性抗体的第二结合臂衍生自人抗体，优选地衍生自全长IgG1,κ(kappa)抗体。
59.权利要求58的方法，其中所述第二结合臂包含κ轻链恒定区，所述κ轻链恒定区包含SEQ ID NO:23中列出的氨基酸序列。
60.权利要求1-59中任一项的方法，其中所述双特异性抗体是具有人IgG1恒定区的全长抗体。
61.权利要求1-60中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含惰性Fc区。
62.权利要求1-61中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链和所述第二重链两者中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置中的氨基酸分别为F、E和A。
63.权利要求1-62中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置中的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置中的氨基酸为R，或反之亦然。
64.权利要求1-63中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含第一重链和第二重链，其中
(i)在所述第一和第二重链两者中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中位置L234、L235和D265的位置中的氨基酸分别为F、E和A，和
(ii)在所述第一重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中F405的位置中的氨基酸为L，并且其中在所述第二重链中，对应于SEQ ID NO:15的人IgG1重链恒定区中K409的位置中的氨基酸为R，或反之亦然。
65.权利要求64的方法，其中所述双特异性抗体含有包含SEQ ID NO:19和20的氨基酸序列的重链恒定区。
66.权利要求1-65中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含分别包含SEQ ID NO:24和25中列出的氨基酸序列的重链和轻链，以及分别包含SEQ ID NO:26和27中列出的氨基酸序列的重链和轻链。
67.权利要求1-66中任一项的方法，其中所述双特异性抗体包含分别由SEQ ID NO:24和25的氨基酸序列组成的重链和轻链，以及分别由SEQ ID NO:26和27的氨基酸序列组成的重链和轻链。
68.权利要求1-67中任一项的方法，其中所述双特异性抗体为艾可瑞妥单抗或其生物类似物。
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