CN112390883A - 抗cd3抗体及使用方法 - Google Patents

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M·S·丹尼斯
小艾伦·J·埃本斯
T·T·云蒂拉
R·F·凯莱
M·A·马蒂厄
L·L·孙
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Abstract

本发明提供抗分化簇3(CD3)抗体及其使用方法。在一个方面，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合CD20的结合域。在另一个方面，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含抗CD3臂和抗CD20臂。本发明还提供编码该抗体的分离核酸，包含该分离核酸的载体，包含该载体的宿主细胞，和生成该抗体的方法。本发明进一步提供包含该抗体的免疫缀合物或组合物。

Description

抗CD3抗体及使用方法
本申请是申请日为2014年12月17日、中国申请号为201480075726.X、发明名称为“抗CD3抗体及使用方法”的发明申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及抗分化簇3(CD3)抗体及其使用方法。
背景
诸如癌症的细胞增殖性病症的特征在于细胞亚群的生长不受控制。其在发达世界中是死亡的主要原因且在发展中国家中是死亡的第二大主要原因，其中每年诊断出超过1千2百万个新癌症病例且出现7百万例癌症死亡。美国国家癌症研究院估计，2013年将有超过50万美国人死于癌症，近乎占国家死亡人数的四分之一。随着老年群体增长，癌症发病率同时上升，因为七十岁后罹患癌症的机率高出两倍多。因而癌症护理代表了一项沉重且不断增加的社会负担。
用于癌症治疗的长期方法包括化学疗法、放射疗法及用于移除实体肿瘤的手术。近来，已开发出基于双特异性抗体的免疫疗法。此类双特异性抗体能够同时结合细胞毒性细胞及肿瘤细胞上的细胞表面抗原，意在使所结合的细胞毒性细胞破坏所结合的肿瘤细胞。当前正处于癌症治疗临床试验阶段的现有双特异性抗体因其半衰期短和/或功效不定而受限制。因而，本领域中对开发用于癌症治疗的有效双特异性抗体的需要仍未得到满足。
发明内容
本发明涉及抗分化簇3(CD3)抗体及其使用方法。
在一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)重链可变(VH)域，其包含与SEQ ID NO:184的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)域，其包含与SEQ ID NO:185的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:184的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)重链可变(VH)域，其包含与SEQ ID NO:186的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)域，其包含与SEQ ID NO:187的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:186的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列。
在一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列X1X2YSX3X4X5FDY，其中X1选自由D、T及S组成的组；X2选自由G、A及S组成的组；X3为R或N；X4为Y或A；且X5为Y或A(SEQ ID NO:181)；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列X1X2SX3X4LRT，其中X1为K或T；X2为Q或A；X3为F或A；且X4为I或A(SEQ ID NO:182)。在一些实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:188的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:189的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:188的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:190的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:191的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:190的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:191的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:192的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:193的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:194的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:195的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:195的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:196的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:199的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:200的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:201的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:202的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:203的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:204的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:205的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:206的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:207的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:188的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:190的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:191的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:192的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ IDNO:197的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ IDNO:204的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ IDNO:207的氨基酸序列的VL域。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列LINPYKGVX1TYX2X3X4X5KX6，其中X1为S或T；X2为N或A；X3为Q或D；X4为K或S；X5为F或V；且X6为D或G(SEQ ID NO:183)；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:208的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:209的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:209的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ IDNO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:210的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:211的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:210的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列。
在其他实施方案中，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ IDNO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:212的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:213的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:209的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:210的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的VL域。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:214的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:217的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:216的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:218的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:219的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:218的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:220的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:221的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:220的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:218的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VL域。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:222的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:223的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:224的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:225的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:224的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:226的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:227的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL域。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:228的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:229的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:230的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:231的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ IDNO:230的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:232的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:233的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:234的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:235的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:236的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:237的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:238的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:239的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:240的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:241的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:242的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:243的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:244的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:245的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:245的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:246的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:247的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:248的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:249的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:250的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:251的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:252的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:253的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:254的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:255的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:254的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:255的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:254的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:256的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:257的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:258的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:259的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:258的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:259的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:260的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:261的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:260的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:262的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:263的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:262的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:263的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:262的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列。在一些实施方案中，该结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:264的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:265的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:264的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:265的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含结合域，该结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:265的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体结合CD3上包含CD3的氨基酸残基Glu6的表位。在某些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位进一步包含一个或多个选自由CD3的Gln1、Asp2及Met7组成的组的其他氨基酸残基。在另一方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位进一步包含CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2及Glu6。在某些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位包含CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2、Glu6及Met7。在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位不包含CD3的氨基酸残基Glu5。在另一方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位不包含CD3的氨基酸残基Gly3及Glu5。在某些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该表位由CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2、Glu6及Met7组成。
在相关方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其结合此类表位且为多特异性抗体。在一些实施方案中，该多特异性抗体为双特异性抗体。在一些实施方案中，该双特异性抗体包含可结合第二生物分子的第二结合域，其中该第二生物分子为细胞表面抗原。在一些实施方案中，该细胞表面抗原为肿瘤抗原。在一些实施方案中，该肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD20；FcRH5(Fc受体样蛋白5)；HER2；LYPD1；Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合体，基因座G61)；Ly6-D；MEGT1)；PMEL17(银同系物；SILV；D12S53E；PMEL17；(SI)；(SIL)；ME20；gp100)；Ly6E(淋巴细胞抗原6复合体，基因座E；Ly67、RIG-E、SCA-2、TSA-1)；CD19；CD33；CD22(B细胞受体CD22-B同种型)；CD79a(CD79A、CD79a、免疫球蛋白相关蛋白α；BMPR1B(IB型骨成形蛋白受体)；CD79b(CD79B、CD79β、1Gb(免疫球蛋白相关蛋白β)、B29)；EDAR(外异蛋白A受体)；GFRA1(GDNF-Ra1)；MRP4(多药物抗性蛋白4)；RET；STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原)；TENB2(推定跨膜蛋白聚糖)；E16(LAT1、SLC7A5)；0772P(CA125、MUC16)；MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞促进因子、间皮素)；Napi2b(NAPI-2B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载运蛋白家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b)；Sema 5b；PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKENcDNA 2700050C12基因)；ETBR(内皮素B型受体)；MSG783(RNF124、假设蛋白FLJ20315)；STEAP2；TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员4)；CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍生生长因子)；CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792)；FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C)；NCA；MDP；IL20Rα；短缩素；EphB2R；ASLG659；PSCA；GEDA；BAFF-R(B细胞活化因子受体，BLyS受体3，BR3)；CXCR5(伯特基氏淋巴瘤受体1；HLA-DOB(MHC II类分子的β亚单位)；P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5；CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-2)；LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富亮氨酸重复序列(LRR)家族I型膜蛋白)；FcRH1(Fc受体样蛋白1)；IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白2)；TMEFF1；TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾)；SHISA2)；LGR5(含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶合受体5；GPR49、GPR67)；LY6K(淋巴细胞抗原6复合体，基因座K；LY6K；HSJ001348；FLJ35226)；GPR19(G蛋白偶合受体19；Mm 4787)；GPR54(KISS1受体；KISS1R；GPR54；HOT7T175；AXOR12)；ASPHD1(含天冬氨酸β羟化酶结构域的蛋白1；LOC253982)；酪氨酸酶(TYR；OCAIA；OCA1A；酪氨酸酶；SHEP3)；TMEM118(环指蛋白，跨膜蛋白2；RNFT2；FLJ14627)；GPR172A(G蛋白偶合受体172A；GPCR41；FLJ11856；D15Ertd747e)；GPC3(磷脂酰肌醇聚糖3)；CLL1(C型凝集素样分子1)；B7-H4(B7x；B7S1)；RNF43(环指蛋白43)；CD70；CXORF61(染色体X开放阅读框61)；HAVCR1；上皮调节蛋白；双调蛋白；EGFR；EGFR-L858R；EGFR-L861Q；EGFR-G719A；EGFR-G719S；EGFR-G719C；EGFR-T790M；EGFR-S768I；脂肪分化相关蛋白(adipophilin)；AIM-2；ALDH1A1；α-辅肌动蛋白-4；α-胎蛋白；ARTC1；B-RAF；BAGE-1；BCLX(L)；BCR-ABL融合蛋白(b3a2)；β-连环蛋白；BING-4；CALCA；CASP-5；CASP-8；CD45；Cdc27；CDK4；CDKN2A；CEA；CLPP；COA-1；CPSF；Cw6；周期素D1；周期素A1；dek-can融合蛋白；DKK1；DR1；DR13；EFTUD2；延长因子2；ENAH(hMena)；EpCAM；EphA3；ETV6-AML1融合蛋白；EZH2；FLT3-ITD；FN1；G250；MN；CAIX；GAGE-1；2；8；GAGE-3；4；5；6；7；磷脂酰肌醇聚糖-3；GnTVf；gp100/Pmel17；GPNMB；HERV-K-MEL；hsp70-2；IDO1；IGF2B3；IL13Rα2；肠羧酸酯酶；K-ras；血管激肽释放酶4；KIF20A；KK-LC-1；KM-HN-1；LAGE-1；LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白；Lengsin；M-CSF；MAGE-A1；MAGE-A10；MAGE-A12；MAGE-A2；MAGE-A3；MAGE-A4；MAGE-A6；MAGE-A9；MAGE-C1；MAGE-C2；乳腺珠蛋白A；MART2；MCSP；mdm-2；ME1；Melan-A/MART-1；Meloe；MMP-2；MMP-7；MUC1；MUC5AC；粘蛋白；MUM-1f；MUM-2；MUM-3；I类肌凝蛋白；N-ras；NA88-A；新PAP；NFYC；NY-BR-1；NY-ESO-1/LAGE-2；OA1；OGT；OS-9；p53；PAP；PAX5；PBF；pml-RARα融合蛋白；PRAME；PRDX5；PSMA；PTPRK；RAB38/NY-MEL-1；RAGE-1；RBAF600；RGS5；RhoC；RNF43；RU2AS；SAGE；分离蛋白1；SIRT2；SNRPD1；SOX10；Sp17；SSX-2；SSX-4；STEAP1；存活蛋白；SYT-SSX1或SYT-SSX2融合蛋白；TAG-1；TAG-2；端粒酶；TGF-βRII；TRAG-3；磷酸丙糖异构酶；TRP-1/gp75；TRP-2；TRP2-INT2；酪氨酸酶；VEGF；WT1；XAGE-1b/GAGED2a；及SLC53SLC35D3。在一些实施方案中，该肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD20、FcRH5、HER2、LYPD1、LY6G6D、PMEL17、LY6E、CD19、CD33、CD22、CD79A、CD79B、EDAR、GFRA1、MRP4、RET、Steap1及TenB2。在优选实施方案中，该肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD20、HER2、FcRH5及LYPD1。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中任一者的结合域结合人类CD3多肽或食蟹猴(cyno)CD3多肽。在一些实施方案中，该人类CD3多肽或该cyno CD3多肽分别为人类CD3ε多肽或cyno CD3ε多肽。在一些实施方案中，该人类CD3多肽或该cyno CD3多肽分别为人类CD3γ多肽或cyno CD3γ多肽。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者与该人类CD3ε多肽结合的Kd为250nM或更低。在一些实施方案中，该抗CD3抗体与该人类CD3ε多肽结合的Kd为100nM或更低。在一些实施方案中，该抗CD3抗体与该人类CD3ε多肽结合的Kd为15nM或更低。在一些实施方案中，该抗CD3抗体与该人类CD3ε多肽结合的Kd为10nM或更低。在一些实施方案中，该抗CD3抗体与该人类CD3ε多肽结合的Kd为5nM或更低。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者可包含去糖基化位点突变。在一些实施方案中，该去糖基化位点突变为取代突变。在一些实施方案中，该取代突变处于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265处(EU编号)。在一些实施方案中，该取代突变选自由N297G、N297A、L234A、L235A及D265A组成的组。在一些实施方案中，该取代突变为N297G突变。在一些实施方案中，该去糖基化位点突变降低该抗CD3抗体的效应功能。在一些实施方案中，该去糖基化位点突变降低该抗CD3抗体的效应功能。在一些实施方案中，抗CD3抗体在Fc区中包含可降低效应功能的取代突变。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者可为单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者可为结合CD3的抗体片段。在一些实施方案中，该抗体片段选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2片段组成的组。在其他实施方案中，该抗CD3抗体为全长抗体。在一些实施方案中，该抗CD3抗体为IgG抗体(例如IgG1、IgG2或IgG3抗体)。在一些实施方案中，该抗CD3抗体为单特异性抗体。在一些实施方案中，该抗CD3抗体为双特异性T细胞衔接子
Figure BDA0002568859400000261
抗体。
在一些实施方案中，该抗CD3抗体为多特异性抗体。在一些实施方案中，该多特异性抗体为双特异性抗体。在一些实施方案中，该双特异性抗体包含可结合第二生物分子的第二结合域，其中该第二生物分子为细胞表面抗原。在一些实施方案中，该细胞表面抗原为肿瘤抗原。在一些实施方案中，该肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD20；FcRH5(Fc受体样蛋白5)；HER2；LYPD1；Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合体，基因座G61)；Ly6-D,MEGT1)；PMEL17(银同系物；SILV；D12S53E；PMEL17；(SI)；(SIL)；ME20；gp100)；Ly6E(淋巴细胞抗原6复合体，基因座E；Ly67、RIG-E、SCA-2、TSA-1)；CD19；CD33；CD22(B细胞受体CD22-B同种型)；CD79a(CD79A、CD79a、免疫球蛋白相关蛋白α；BMPR1B(IB型骨成形蛋白受体)；CD79b(CD79B、CD79β、1Gb(免疫球蛋白相关蛋白β)、B29)；EDAR(外异蛋白A受体)；GFRA1(GDNF-Ra1)；MRP4(多药物抗性蛋白4)；RET；STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原)；TENB2(推定跨膜蛋白聚糖)；E16(LAT1、SLC7A5)；0772P(CA125、MUC16)；MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞促进因子、间皮素)；Napi2b(NAPI-2B、NPTIIb、SLC34A2、溶质载运蛋白家族34(磷酸钠)成员2、II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b)；Sema 5b；PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKENcDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12基因)；ETBR(内皮素B型受体)；MSG783(RNF124、假设蛋白FLJ20315)；STEAP2；TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员4)；CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、畸胎瘤衍生生长因子)；CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792)；FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a)、SPAP1B、SPAP1C)；NCA；MDP；IL20Rα；短缩素；EphB2R；ASLG659；PSCA；GEDA；BAFF-R(B细胞活化因子受体、BLyS受体3、BR3)；CXCR5(伯特基氏淋巴瘤受体1；HLA-DOB(MHC II类分子的β亚单位)；P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5；CD72(B细胞分化抗原CD72,Lyb-2)；LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)、富亮氨酸重复序列(LRR)家族I型膜蛋白)；FcRH1(Fc受体样蛋白1)；IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白2)；TMEFF1；TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾)；SHISA2)；LGR5(含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶合受体5；GPR49、GPR67)；LY6K(淋巴细胞抗原6复合体，基因座K；LY6K；HSJ001348；FLJ35226)；GPR19(G蛋白偶合受体19；Mm 4787)；GPR54(KISS1受体；KISS1R；GPR54；HOT7T175；AXOR12)；ASPHD1(含天冬氨酸β羟化酶结构域的蛋白1；LOC253982)；酪氨酸酶(TYR；OCAIA；OCA1A；酪氨酸酶；SHEP3)；TMEM118(环指蛋白，跨膜蛋白2；RNFT2；FLJ14627)；GPR172A (G蛋白偶合受体172A；GPCR41；FLJ11856；D15Ertd747e)；GPC3(磷脂酰肌醇聚糖3)；CLL1(C型凝集素样分子1)；B7-H4(B7x；B7S1)；RNF43(环指蛋白43)；CD70；CXORF61(染色体X开放阅读框61)；HAVCR1；上皮调节蛋白；双调蛋白；EGFR；EGFR-L858R；EGFR-L861Q；EGFR-G719A；EGFR-G719S；EGFR-G719C；EGFR-T790M；EGFR-S768I；脂肪分化相关蛋白；AIM-2；ALDH1A1；α-辅肌动蛋白-4；α-胎蛋白；ARTC1；B-RAF；BAGE-1；BCLX(L)；BCR-ABL融合蛋白(b3a2)；β-连环蛋白；BING-4；CALCA；CASP-5；CASP-8；CD45；Cdc27；CDK4；CDKN2A；CEA；CLPP；COA-1；CPSF；Cw6；周期素D1；周期素A1；dek-can融合蛋白；DKK1；DR1；DR13；EFTUD2；延长因子2；ENAH(hMena)；EpCAM；EphA3；ETV6-AML1融合蛋白；EZH2；FLT3-ITD；FN1；G250；MN；CAIX；GAGE-1；2；8；GAGE-3；4；5；6；7；磷脂酰肌醇聚糖-3；GnTVf；gp100/Pmel17；GPNMB；HERV-K-MEL；hsp70-2；IDO1；IGF2B3；IL13Rα2；肠羧酸酯酶；K-ras；血管激肽释放酶4；KIF20A；KK-LC-1；KM-HN-1；LAGE-1；LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白；Lengsin；M-CSF；MAGE-A1；MAGE-A10；MAGE-A12；MAGE-A2；MAGE-A3；MAGE-A4；MAGE-A6；MAGE-A9；MAGE-C1；MAGE-C2；乳腺珠蛋白A；MART2；MCSP；mdm-2；ME1；Melan-A/MART-1；Meloe；MMP-2；MMP-7；MUC1；MUC5AC；粘蛋白；MUM-1f；MUM-2；MUM-3；I类肌凝蛋白；N-ras；NA88-A；新PAP；NFYC；NY-BR-1；NY-ESO-1/LAGE-2；OA1；OGT；OS-9；p53；PAP；PAX5；PBF；pml-RARα融合蛋白；PRAME；PRDX5；PSMA；PTPRK；RAB38/NY-MEL-1；RAGE-1；RBAF600；RGS5；RhoC；RNF43；RU2AS；SAGE；分离蛋白1；SIRT2；SNRPD1；SOX10；Sp17；SSX-2；SSX-4；STEAP1；存活蛋白；SYT-SSX1或SYT-SSX2融合蛋白；TAG-1；TAG-2；端粒酶；TGF-βRII；TRAG-3；磷酸丙糖异构酶；TRP-1/gp75；TRP-2；TRP2-INT2；酪氨酸酶；VEGF；WT1；XAGE-1b/GAGED2a；及SLC35D3。在一些实施方案中，该肿瘤抗原选自由以下组成的组：CD20、FcRH5、HER2、LYPD1、LY6G6D、PMEL17、LY6E、CD19、CD33、CD22、CD79A、CD79B、EDAR、GFRA1、MRP4、RET、Steap1及TenB2。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为CD20且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为FcRH5且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:168的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ IDNO:268的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ IDNO:269的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:269的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为HER2且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:271的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为HER2且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:593的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:594的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为HER2且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:596的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为RET且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:619的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:620的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:619的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:620的氨基酸序列。
在一些实施方案中，该肿瘤抗原为LYPD1且该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:180的氨基酸序列。在一些实施方案中，该第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ IDNO:272的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ IDNO:273的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些实施方案中，该VH域包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列。在一些实施方案中，该VL域包含SEQ ID NO:273的氨基酸序列。
在一些方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含第二结合域，该第二结合域包含：(a)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ IDNO:269的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQID NO:271的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:273的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:593的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:594的氨基酸序列的VL域；(a)包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:596的氨基酸序列的VL域；或(a)包含SEQ ID NO:619的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:620的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域，其中该抗CD3抗体包含N297G取代突变。
在另一个方面中，本发明的特征为一种抗CD3抗体，其中该抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域，其中(a)该抗CD3臂包含T366S、L368A、Y407V及N297G取代突变，且(b)该抗CD20臂包含T366W及N297G取代突变。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者可包含一个或多个重链恒定域，其中该一个或多个重链恒定域选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域及第二CH3(CH32)域。在一些实施方案中，该一个或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。在一些实施方案中，该CH31域及该CH32域各自包含隆凸或凹穴，且其中该CH31域中的隆凸或凹穴相应地可位于该CH32域中的凹穴或隆凸中。在一些实施方案中，该CH31域与该CH32域在该隆凸与凹穴之间的界面处相触。在一些实施方案中，该CH21域及该CH22域各自包含隆凸或凹穴，且其中该CH21域中的隆凸或凹穴相应地可位于该CH22域中的凹穴或隆凸中。在一些实施方案中，该CH21域与该CH22域在该隆凸与凹穴之间的界面处相触。
在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者的半衰期可为约7天。
在一些实施方案中，本发明的特征为一种免疫缀合物，其包含与细胞毒剂缀合的前述抗CD3抗体中的任一者。也提供一种包含前述抗CD3抗体中的任一者的组合物。在一些实施方案中，该组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。在一些实施方案中，该组合物为药物组合物。在一些实施方案中，该组合物进一步包含PD-1轴结合拮抗剂或另一治疗剂。在另一方面中，本发明的特征为一种编码本文中所公开的任何抗CD3抗体的经分离核酸，其包含载体(例如表达载体)以便表达该抗体。
在另一方面中，本发明的特征为包含前述核酸和/或载体的宿主细胞。在一些实施方案中，该宿主细胞为哺乳动物细胞(例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞)。在其他实施方案中，该宿主细胞为原核细胞(例如大肠杆菌细胞)。也提供一种产生前述抗CD3抗体中的任一者的方法，该方法包括培养可产生该抗CD3抗体的宿主细胞及由该宿主细胞或培养基回收该抗CD3抗体。
在一些方面中，前述抗CD3抗体中的任一者均可用作药剂。在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者均可用于在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展。在一些实施方案中，前述抗CD3抗体中的任一者均可用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能。
在一些方面中，本发明的特征为前述抗CD3抗体中的任一者的用途，其用于制造用以治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的药剂。在一些方面中，本发明的特征为前述抗CD3抗体中的任一者的用途，其用于制造用以在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的药剂。
本发明的另一方面为一种在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的方法，该方法包括向该个体施用有效量的前述抗CD3抗体中的任一者。在另一方面中，本发明的特征为一种在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，该方法包括向该个体施用前述抗CD3抗体中的任一者。在一些实施方案中，该抗CD3抗体结合(a)位于免疫效应细胞上的CD3分子及(b)位于除该免疫效应细胞以外的靶细胞上的第二生物分子。在一些实施方案中，该抗CD3抗体在结合(a)及(b)之后活化该免疫效应细胞。在一些实施方案中，该活化的免疫效应细胞能够对该靶细胞发挥细胞毒性效应和/或细胞凋亡效应。在一些实施方案中，该抗CD3抗体以约0.01mg/kg至约10mg/kg的剂量施用该个体。在一些实施方案中，该抗CD3抗体以约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用该个体。在一些实施方案中，该抗CD3抗体以约1mg/kg的剂量施用该个体。在一些实施方案中，该抗CD3抗体经皮下、静脉内、肌肉内、经局部、经口、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。在一些实施方案中，该抗CD3抗体经皮下施用。在一些实施方案中，该抗CD3抗体经静脉内施用。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用PD-1轴结合拮抗剂或另一治疗剂。在一些实施方案中，该另一治疗剂在施用该抗CD3抗体之前或之后施用。在一些实施方案中，该另一治疗剂与该抗CD3抗体同时施用。在一些实施方案中，该PD-1轴结合拮抗剂选自由PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂及PD-L2结合拮抗剂组成的组。在一些实施方案中，该PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。在一些实施方案中，该PD-1结合拮抗剂选自由MDX-1106(尼沃卢单抗(nivolumab))、MK-3475(兰洛珠单抗(lambrolizumab))、CT-011(皮地珠单抗(pidilizumab))及AMP-224组成的组。在其他实施方案中，该PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。在一些实施方案中，该PD-L1结合拮抗剂选自由以下组成的组：YW243.55.S70、MPDL3280A、MDX-1105及MEDI4736。在其他实施方案中，该PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。在一些实施方案中，该PD-L2结合拮抗剂为抗体或免疫粘附素。
在一些方面中，本发明的特征为一种在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的方法，该方法包括向该个体施用抗CD3抗体及PD-1轴结合拮抗剂，其中该抗CD3抗体包含抗CD3臂及抗CD20臂。在一些方面中，本发明的特征为一种在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，该方法包括向该个体施用抗CD3抗体及PD-1轴结合拮抗剂，其中该抗CD3抗体包含抗CD3臂及抗CD20臂(即，CD20TDB)。在一些实施方案中，(a)该抗CD3臂包含第一结合域，该第一结合域包含(i)包含SEQID NO:184的氨基酸序列的VH域及(ii)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；(b)该抗CD20臂包含第二结合域，该第二结合域包含(i)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(ii)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域；和/或(c)该PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含N297G取代突变的抗CD20臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含T366S、L368A、Y407V和/或N297G取代突变的抗CD3臂及包含T366W和/或N297G取代突变的抗CD20臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含N297G取代突变的抗CD3臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含T366S、L368A、Y407V和/或N297G取代突变的抗CD20臂及包含T366W和/或N297G取代突变的抗CD3臂。
在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含N297G取代突变的抗HER2臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含T366S、L368A、Y407V和/或N297G取代突变的抗CD3臂及包含N297G、N297A、L234A、L235A和/或D265A取代突变的抗HER2臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含N297G取代突变的抗CD3臂。在一些实施方案中，该抗CD3抗体包含有包含T366S、L368A、Y407V和/或N297G取代突变的抗HER2臂及包含N297G、N297A、L234A、L235A和/或D265A取代突变的抗CD3臂。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用糖皮质素。在一些实施方案中，该糖皮质素选自由以下组成的组：地塞米松(dexamethasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、甲泼尼松(methylprednisone)、曲安奈德(triamcinolone)、帕拉米松(paramethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟氢可的松(fludrocortisone)及其药学上可接受的酯、盐及复合物。在一些实施方案中，该糖皮质素为地塞米松。在一些实施方案中，该糖皮质素为地塞米松的药学上可接受的酯、盐或复合物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用利妥昔单抗(rituximab)。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用奥比妥珠单抗(obinutuzumab)。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用抗体-药物缀合物(ADC)。
在前述用途或方法中的任一者中，该细胞增殖性病症可为癌症。在一些实施方案中，该癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌、肝癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶母细胞瘤、生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，优选癌症为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或伯特基氏淋巴瘤(BL)。
在前述用途或方法中的任一者中，该自体免疫性病症可选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、韦格纳氏病、炎症性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、栓塞性血小板减少性紫癜(TTP)、自体免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、雷诺氏综合征(Reynaud's syndrome)、斯耶格伦氏综合征(Sjorgen's syndrome)、肾小球肾炎、视神经脊髓炎(NMO)及IgG神经病。
在另一方面中，本发明的特征为一种药盒，其包含：(a)包含前述抗CD3抗体中的任一者的组合物及(b)包括关于向个体施用该组合物以治疗细胞增殖性病症或延迟其进展的说明的包装插页。
在前述用途或方法中的任一者中，该个体可为人类。
本申请涉及下述实施方案。
1.一种抗分化簇3(CD3)抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
2.如实施方案1所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)重链可变(VH)域，其包含与SEQ ID NO:184的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)域，其包含与SEQ ID NO:185的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
3.如实施方案2所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列。
4.如实施方案2所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列。
5.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域。
6.如实施方案1所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ IDNO:186的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ IDNO:187的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
7.如实施方案6所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列。
8.如实施方案6所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列。
9.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:186的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列的VL域。
10.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含氨基酸序列X1X2YSX3X4X5FDY，其中X1选自由D、T及S组成的组；X2选自由G、A及S组成的组；X3为R或N；X4为Y或A；且X5为Y或A(SEQ ID NO:181)；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含氨基酸序列X1X2SX3X4LRT，其中X1为K或T；X2为Q或A；X3为F或A；且X4为I或A(SEQ ID NO:182)。
11.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
12.如实施方案11所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:188的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:189的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
13.如实施方案12所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:188的氨基酸序列。
14.如实施方案12所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列。
15.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:188的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:189的氨基酸序列的VL域。
16.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
17.如实施方案16所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:190的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:191的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
18.如实施方案17所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:190的氨基酸序列。
19.如实施方案17所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:191的氨基酸序列。
20.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:190的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:191的氨基酸序列的VL域。
21.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
22.如实施方案21所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:192的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:193的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
23.如实施方案22所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQID NO:192的氨基酸序列。
24.如实施方案22所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列。
25.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:192的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:193的氨基酸序列的VL域。
26.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。
27.如实施方案26所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:194的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:195的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
28.如实施方案27所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:194的氨基酸序列。
29.如实施方案27所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:195的氨基酸序列。
30.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:194的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:195的氨基酸序列的VL域。
31.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
32.如实施方案31所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:196的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:197的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
33.如实施方案32所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:196的氨基酸序列。
34.如实施方案32所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列。
35.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:196的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的VL域。
36.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
37.如实施方案36所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:198的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:199的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
38.如实施方案37所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列。
39.如实施方案37所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列。
40.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:198的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:199的氨基酸序列的VL域。
41.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
42.如实施方案41所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:200的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:201的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
43.如实施方案42所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:200的氨基酸序列。
44.如实施方案42所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列。
45.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:200的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:201的氨基酸序列的VL域。
46.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
47.如实施方案46所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:202的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:203的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
48.如实施方案47所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:202的氨基酸序列。
49.如实施方案47所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列。
50.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:202的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:203的氨基酸序列的VL域。
51.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。
52.如实施方案51所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:204的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:205的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
53.如实施方案52所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:204的氨基酸序列。
54.如实施方案52所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列。
55.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:204的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:205的氨基酸序列的VL域。
56.如实施方案10所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列。
57.如实施方案56所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:206的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:207的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
58.如实施方案57所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:206的氨基酸序列。
59.如实施方案57所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列。
60.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:206的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:207的氨基酸序列的VL域。
61.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含氨基酸序列LINPYKGVX1TYX2X3X4X5KX6，其中X1为S或T；X2为N或A；X3为Q或D；X4为K或S；X5为F或V；且X6为D或G(SEQ ID NO:183)；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
62.如实施方案61所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
63.如实施方案62所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:208的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:209的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
64.如实施方案63所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:208的氨基酸序列。
65.如实施方案63所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:209的氨基酸序列。
66.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:208的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:209的氨基酸序列的VL域。
67.如实施方案61所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
68.如实施方案67所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:210的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:211的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
69.如实施方案68所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:210的氨基酸序列。
70.如实施方案68所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列。
71.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:210的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:211的氨基酸序列的VL域。
72.如实施方案61所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
73.如实施方案72所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:212的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:213的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
74.如实施方案73所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:212的氨基酸序列。
75.如实施方案73所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列。
76.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:212的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:213的氨基酸序列的VL域。
77.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列。
78.如实施方案77所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:214的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:215的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
79.如实施方案78所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:214的氨基酸序列。
80.如实施方案78所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列。
81.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:214的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的VL域。
82.如实施方案77所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:216的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:217的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
83.如实施方案82所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列。
84.如实施方案82所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列。
85.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:216的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:217的氨基酸序列的VL域。
86.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列。
87.如实施方案86所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:218的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:219的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
88.如实施方案87所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:218的氨基酸序列。
89.如实施方案87所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列。
90.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:218的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:219的氨基酸序列的VL域。
91.如实施方案86所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:220的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:221的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
92.如实施方案91所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:220的氨基酸序列。
93.如实施方案91所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列。
94.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:220的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:221的氨基酸序列的VL域。
95.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。
96.如实施方案95所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:222的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:223的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
97.如实施方案96所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:222的氨基酸序列。
98.如实施方案96所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列。
99.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQID NO:222的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:223的氨基酸序列的VL域。
100.如实施方案95所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:224的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:225的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
101.如实施方案100所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:224的氨基酸序列。
102.如实施方案100所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列。
103.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:224的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:225的氨基酸序列的VL域。
104.如实施方案95所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQID NO:226的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQID NO:227的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
105.如实施方案104所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列。
106.如实施方案104所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列。
107.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:226的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:227的氨基酸序列的VL域。
108.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列。
109.如实施方案108所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:228的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:229的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
110.如实施方案109所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列。
111.如实施方案109所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列。
112.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:228的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:229的氨基酸序列的VL域。
113.如实施方案108所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:230的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:231的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
114.如实施方案113所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列。
115.如实施方案113所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列。
116.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:230的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:231的氨基酸序列的VL域。
117.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。
118.如实施方案117所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:232的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:233的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
119.如实施方案118所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列。
120.如实施方案118所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列。
121.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:232的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:233的氨基酸序列的VL域。
122.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列。
123.如实施方案122所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:234的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:235的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
124.如实施方案123所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列。
125.如实施方案123所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列。
126.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:234的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:235的氨基酸序列的VL域。
127.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。
128.如实施方案127所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:236的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:237的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
129.如实施方案128所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列。
130.如实施方案128所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列。
131.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:236的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:237的氨基酸序列的VL域。
132.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。
133.如实施方案132所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:238的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:239的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
134.如实施方案133所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列。
135.如实施方案133所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列。
136.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:238的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:239的氨基酸序列的VL域。
137.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。
138.如实施方案137所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:240的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:241的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
139.如实施方案138所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列。
140.如实施方案138所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列。
141.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:240的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:241的氨基酸序列的VL域。
142.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列。
143.如实施方案142所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:242的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:243的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
144.如实施方案143所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列。
145.如实施方案143所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列。
146.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:242的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:243的氨基酸序列的VL域。
147.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。
148.如实施方案147所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:244的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:245的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
149.如实施方案148所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列。
150.如实施方案148的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:245的氨基酸序列。
151.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:244的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:245的氨基酸序列的VL域。
152.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列。
153.如实施方案152所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:246的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:247的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
154.如实施方案153所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列。
155.如实施方案153所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列。
156.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:246的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:247的氨基酸序列的VL域。
157.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列。
158.如实施方案157所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:248的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:249的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
159.如实施方案158所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列。
160.如实施方案158所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列。
161.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:248的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:249的氨基酸序列的VL域。
162.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。
163.如实施方案162所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:250的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:251的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
164.如实施方案163所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列。
165.如实施方案163所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列。
166.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:250的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:251的氨基酸序列的VL域。
167.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。
168.如实施方案167所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:252的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:253的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
169.如实施方案168所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列。
170.如实施方案168所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列。
171.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:252的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:253的氨基酸序列的VL域。
172.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列。
173.如实施方案172所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:254的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:255的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
174.如实施方案173所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:254的氨基酸序列。
175.如实施方案173所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:255的氨基酸序列。
176.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:254的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:255的氨基酸序列的VL域。
177.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列。
178.如实施方案177所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:256的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:257的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
179.如实施方案178所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列。
180.如实施方案178所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列。
181.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:256的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:257的氨基酸序列的VL域。
182.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列。
183.如实施方案182所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:258的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:259的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
184.如实施方案183所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:258的氨基酸序列。
185.如实施方案183所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:259的氨基酸序列。
186.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:258的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:259的氨基酸序列的VL域。
187.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
188.如实施方案187所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:260的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:261的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
189.如实施方案188所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:260的氨基酸序列。
190.如实施方案188所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列。
191.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:260的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:261的氨基酸序列的VL域。
192.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列。
193.如实施方案192所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:262的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:263的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
194.如实施方案193所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:262的氨基酸序列。
195.如实施方案193所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:263的氨基酸序列。
196.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:262的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:263的氨基酸序列的VL域。
197.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列。
198.如实施方案197所述的抗CD3抗体，其中所述结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:264的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:265的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
199.如实施方案198所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:264的氨基酸序列。
200.如实施方案198所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:265的氨基酸序列。
201.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含结合域，所述结合域包含(a)包含SEQ ID NO:264的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:265的氨基酸序列的VL域。
202.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体结合CD3上包含CD3的氨基酸残基Glu6的表位。
203.如实施方案202所述的抗CD3抗体，其中所述表位进一步包含一个或多个选自由CD3的Gln1、Asp2及Met7组成的组的其他氨基酸残基。
204.如实施方案202或203所述的抗CD3抗体，其中所述表位包含CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2及Glu6。
205.如实施方案202至204中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述表位包含CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2、Glu6及Met7。
206.如实施方案202至205中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述表位不包含CD3的氨基酸残基Glu5。
207.如实施方案202至206中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述表位不包含CD3的氨基酸残基Gly3及Glu5。
208.如实施方案202至207中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述表位由CD3的氨基酸残基Gln1、Asp2、Glu6及Met7组成。
209.如实施方案1至208中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述结合域结合人类CD3多肽或食蟹猴(cyno)CD3多肽。
210.如实施方案209所述的抗CD3抗体，其中所述人类CD3多肽或所述cyno CD3多肽分别为人类CD3ε多肽或cyno CD3ε多肽。
211.如实施方案210所述的抗CD3抗体，其中所述人类CD3多肽或所述cyno CD3多肽分别为人类CD3γ多肽或cyno CD3γ多肽。
212.如实施方案1至211中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体与所述人类CD3ε多肽结合的Kd为250nM或更低。
213.如实施方案2122所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体与所述人类CD3ε多肽结合的Kd为100nM或更低。
214.如实施方案213所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体与所述人类CD3ε多肽结合的Kd为15nM或更低。
215.如实施方案214所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体与所述人类CD3ε多肽结合的Kd为10nM或更低。
216.如实施方案215所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体与所述人类CD3ε多肽结合的Kd为5nM或更低。
217.如实施方案1至216中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含去糖基化位点突变。
218.如实施方案217所述的抗CD3抗体，其中所述去糖基化位点突变为取代突变。
219.如实施方案217或218所述的抗CD3抗体，其中所述去糖基化位点突变降低所述抗CD3抗体的效应功能。
220.如实施方案1至218中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体在Fc区中包含降低效应功能的取代突变。
221.如实施方案218或220所述的抗CD3抗体，其中所述取代突变处于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265处(EU编号)。
222.如实施方案221所述的抗CD3抗体，其中所述取代突变选自由N297G、N297A、L234A、L235A及D265A组成的组。
223.如实施方案222所述的抗CD3抗体，其中所述取代突变为N297G突变。
224.如实施方案1至223中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体。
225.如实施方案1至224中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为结合CD3的抗体片段。
226.如实施方案225所述的抗CD3抗体，其中所述抗体片段选自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2片段组成的组。
227.如实施方案1至224中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为全长抗体。
228.如实施方案1至227中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为IgG抗体。
229.如实施方案1至228中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为单特异性抗体。
230.如实施方案1至228中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体为多特异性抗体。
231.如实施方案230所述的抗CD3抗体，其中所述多特异性抗体为双特异性抗体。
232.如实施方案231所述的抗CD3抗体，其中所述双特异性抗体包含结合第二生物分子的第二结合域，其中所述第二生物分子为细胞表面抗原。
233.如实施方案232所述的抗CD3抗体，其中所述细胞表面抗原为肿瘤抗原。
234.如实施方案233所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原选自由CD20、HER2、FcRH5(Fc受体样蛋白5)及LYPD1组成的组。
235.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原选自由CD20及HER2组成的组。
236.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为CD20且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列。
237.如实施方案235所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
238.如实施方案237所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列。
239.如实施方案237所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列。
240.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域。
241.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为FcRH5且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列。
242.如实施方案241所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
243.如实施方案242所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列。
244.如实施方案242所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:269的氨基酸序列。
245.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VL域。
246.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为HER2且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列。
247.如实施方案246所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
248.如实施方案247所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列。
249.如实施方案247所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:271的氨基酸序列。
250.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:271的氨基酸序列的VL域。
251.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为HER2且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列。
252.如实施方案251所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
253.如实施方案252所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:593的氨基酸序列。
254.如实施方案252所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:594的氨基酸序列。
255.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:593的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:594的氨基酸序列的VL域。
256.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为HER2且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列。
257.如实施方案256所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
258.如实施方案257所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列。
259.如实施方案257所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:596的氨基酸序列。
260.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:596的氨基酸序列的VL域。
261.如实施方案234所述的抗CD3抗体，其中所述肿瘤抗原为LYPD1且所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列。
262.如实施方案261所述的抗CD3抗体，其中所述第二结合域包含：(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
263.如实施方案262所述的抗CD3抗体，其中所述VH域包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列。
264.如实施方案262所述的抗CD3抗体，其中所述VL域包含SEQ ID NO:273的氨基酸序列。
265.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含第二结合域，所述第二结合域包含(a)包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:273的氨基酸序列的VL域。
266.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，所述第一结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；及
包含第二结合域的抗CD20臂，所述第二结合域包含以下6个HVR：
(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及
(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列。
267.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，所述第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，所述第二结合域包含(a)包含SEQ IDNO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域。
268.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，所述第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，所述第二结合域包含(a)包含SEQ IDNO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域，其中所述抗CD3抗体包含N297G取代突变。
269.一种抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，所述第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，所述第二结合域包含(a)包含SEQ IDNO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域，其中(a)所述抗CD3臂包含T366S、L368A、Y407V及N297G取代突变，且(b)所述抗CD20臂包含T366W及N297G取代突变。
270.如实施方案1至269中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体包含一个或多个重链恒定域，其中所述一个或多个重链恒定域选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域及第二CH3(CH32)域。
271.如实施方案270所述的抗CD3抗体，其中所述一个或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。
272.如实施方案271所述的抗CD3抗体，其中所述CH31域及所述CH32域各自包含隆凸或凹穴，且其中所述CH31域中的所述隆凸或凹穴相应地可位于所述CH32域中的所述凹穴或隆凸中。
273.如实施方案272所述的抗CD3抗体，其中所述CH31域与所述CH32域在所述隆凸与所述凹穴之间的界面处相触。
274.如实施方案270至273中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述CH21域及所述CH22域各自包含隆凸或凹穴，且其中所述CH21域中的所述隆凸或凹穴相应地可位于所述CH22域中的所述凹穴或隆凸中。
275.如实施方案274所述的抗CD3抗体，其中所述CH21域与所述CH22域在所述隆凸与所述凹穴之间的界面处相触。
276.如实施方案1至275中任一项所述的抗CD3抗体，其中所述抗CD3抗体的半衰期为约7天。
277.一种经分离核酸，其编码如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体。
278.一种载体，其包含如实施方案277所述的经分离核酸。
279.一种宿主细胞，其包含如实施方案278所述的载体。
280.如实施方案279所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为哺乳动物细胞。
281.如实施方案280所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。
282.如实施方案281所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞为原核细胞。
283.如实施方案282所述的宿主细胞，其中所述原核细胞为大肠杆菌。
284.一种产生如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体的方法，所述方法包括在培养基中培养如实施方案279所述的宿主细胞。
285.如实施方案284所述的方法，其中所述方法进一步包括自所述宿主细胞或所述培养基回收所述抗CD3抗体。
286.一种免疫缀合物，其包含如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体及细胞毒性剂。
287.一种组合物，其包含如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体。
288.如实施方案287所述的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
289.如实施方案288所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。
290.如实施方案287至289中任一项所述的组合物，其中所述组合物进一步包含PD-1轴结合拮抗剂或另一治疗剂。
291.如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体，其用作药剂。
292.如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体，其用于在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展。
293.如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体，其用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能。
294.如实施方案292或293所述的抗CD3抗体，其中所述细胞增殖性病症为癌症。
295.如实施方案294所述的抗CD3抗体，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌、肝癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶母细胞瘤、生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、腿型原发性皮肤DLBCL、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。
296.如实施方案295所述的抗CD3抗体，其中所述癌症为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或伯特基氏淋巴瘤(BL)。
297.如实施方案292或293所述的抗CD3抗体，其中所述自体免疫性病症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、韦格纳氏病、炎症性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、栓塞性血小板减少性紫癜(TTP)、自体免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、雷诺氏综合征、斯耶格伦氏综合征、肾小球肾炎、视神经脊髓炎(NMO)及IgG神经病。
298.一种如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体的用途，其用于制造用以治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的药剂。
299.一种如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体的用途，其用于制造用以在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的药剂。
300.如实施方案298或299所述的用途，其中所述细胞增殖性病症为癌症。
301.如实施方案300所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌、肝癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶母细胞瘤、生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。
302.如实施方案301所述的用途，其中所述癌症为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血症(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或伯特基氏淋巴瘤(BL)。
303.如实施方案298或299所述的用途，其中所述自体免疫性病症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、韦格纳氏病、炎症性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、栓塞性血小板减少性紫癜(TTP)、自体免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、雷诺氏综合征、斯耶格伦氏综合征、肾小球肾炎、视神经脊髓炎(NMO)及IgG神经病。
304.一种在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体。
305.一种在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如实施方案1至276中任一项所述的抗CD3抗体。
306.如实施方案304或305所述的方法，其中所述细胞增殖性病症为癌症。
307.如实施方案306所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌、肝癌、头颈癌、黑素瘤、卵巢癌、间皮瘤、神经胶母细胞瘤、生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。
308.如实施方案307所述的方法，其中所述癌症为生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血症(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或伯特基氏淋巴瘤(BL)。
309.如实施方案304或305所述的方法，其中所述自体免疫性病症选自由以下组成的组：类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、韦格纳氏病、炎症性肠病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、栓塞性血小板减少性紫癜(TTP)、自体免疫性血小板减少症、多发性硬化、牛皮癣、IgA肾病、IgM多发性神经病、重症肌无力、血管炎、糖尿病、雷诺氏综合征、斯耶格伦氏综合征、肾小球肾炎、视神经脊髓炎(NMO)及IgG神经病。
310.如实施方案304至309中任一项所述的方法，其中所述抗CD3抗体结合(a)位于免疫效应细胞上的CD3分子及(b)位于除所述免疫效应细胞以外的靶细胞上的第二生物分子。
311.如实施方案310所述的方法，其中所述抗CD3抗体在结合(a)及(b)之后活化所述免疫效应细胞。
312.如实施方案311所述的方法，其中所述活化的免疫效应细胞能够对所述靶细胞发挥细胞毒性效应和/或细胞凋亡效应。
313.如实施方案304至312中任一项所述的方法，其中所述抗CD3抗体以约0.01mg/kg至约10mg/kg的剂量施用所述个体。
314.如实施方案313所述的方法，其中所述抗CD3抗体以约0.1mg/kg至约10mg/kg的剂量施用所述个体。
315.如实施方案314所述的方法，其中所述抗CD3抗体以约1mg/kg的剂量施用所述个体。
316.如实施方案304至315中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用PD-1轴结合拮抗剂和/或另一治疗剂。
317.如实施方案316所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂或另一治疗剂在施用所述抗CD3抗体之前或之后施用。
318.如实施方案317所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂或另一治疗剂与所述抗CD3抗体同时施用。
319.如实施方案316至318中任一项所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂选自由PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂及PD-L2结合拮抗剂组成的组。
320.如实施方案319所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。
321.如实施方案320所述的方法，其中所述PD-1结合拮抗剂选自由MDX-1106(尼沃卢单抗)、MK-3475(兰洛珠单抗)、CT-011(皮地珠单抗)及AMP-224组成的组。
322.如实施方案319所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。
323.如实施方案322所述的方法，其中所述PD-L1结合拮抗剂选自由以下组成的组：YW243.55.S70、MPDL3280A、MDX-1105及MEDI4736。
324.如实施方案319所述的方法，其中所述PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。
325.如实施方案324所述的方法，其中所述PD-L2结合拮抗剂为抗体或免疫粘附素。
326.一种在有需要的个体中治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD3抗体及PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗CD3抗体包含抗CD3臂及抗CD20臂。
327.一种在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，所述方法包括向所述个体施用抗CD3抗体及PD-1轴结合拮抗剂，其中所述抗CD3抗体包含抗CD3臂及抗CD20臂。
328.如实施方案326或327所述的方法，其中：
(a)所述抗CD3臂包含第一结合域，所述第一结合域包含：
(i)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域，及
(ii)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及
(b)所述抗CD20臂包含第二结合域，所述第二结合域包含：
(i)包含SEQ ID NO:266的氨基酸序列的VH域，及
(ii)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域；且
(c)所述PD-1轴结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。
329.如实施方案304至328中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用糖皮质素。
330.如实施方案329所述的方法，其中所述糖皮质素为地塞米松。
331.如实施方案304至330中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用利妥昔单抗。
332.如实施方案304至330中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用奥比妥珠单抗。
333.如实施方案304至332中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体施用抗体-药物缀合物(ADC)。
334.如实施方案304至333中任一项所述的方法，其中所述抗CD3抗体经皮下、静脉内、肌肉内、经局部、经口、经皮、腹膜内、眶内、通过植入、通过吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。
335.如实施方案334所述的方法，其中所述抗CD3抗体经皮下施用。
336.如实施方案335所述的方法，其中所述抗CD3抗体经静脉内施用。
337.如实施方案304至336中任一项所述的方法，其中所述个体为人类。
338.一种药盒，其包含：
(a)如实施方案287至290中任一项所述的组合物；及
(b)包装插页，其包含关于向个体施用所述组合物以治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症或延迟其进展的说明。
附图说明
图1显示CD3表位定位实验中所使用的具有26聚体接头序列的单链人类CD3εγ的氨基酸序列(SEQ ID NO:282)。
图2A为汇总对选定杂交瘤克隆的表征结果的表。该表汇总以下实验的结果：使用人类及cyno CD3ε1-27-Fc的ELISA CD3结合实验；使用人类Jurkat T细胞、人类PBMC及cynoPBMC的FACS结合实验；使用FACS分析的T细胞活化实验；及同种型测定实验。
图2B为汇总选定杂交瘤克隆对市售人类CD3εγ抗原的结合亲和力(Kd值)的表。
图3A为汇总对选定杂交瘤的表征结果的表。该表汇总以下实验的结果：使用人类及cyno CD3ε1-27-Fc的ELISA CD3结合实验；使用人类Jurkat T细胞、人类PBMC及cyno PBMC的FACS结合实验；使用FACS分析的T细胞活化实验；及同种型测定实验。
图3B及图3C为汇总选定杂交瘤克隆的结合亲和力(Kd值)的表。
图4A显示抗CD3抗体的轻链可变域的氨基酸序列。对于各抗体，用指示框界定HVR序列。
图4B显示抗CD3抗体的轻链可变域的氨基酸序列。
图4C显示抗CD3抗体的重链可变域的氨基酸序列。
图5A显示抗CD3抗体的轻链可变域的氨基酸序列。
图5B显示抗CD3抗体的重链可变域的氨基酸序列。
图6A显示抗CD3抗体21A9及Rab17的轻链可变域的氨基酸序列。
图6B显示抗CD3抗体21A9及Rab17的重链可变域的氨基酸序列。
图7为抗CD3抗体的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对，其显示共有序列40G5c来源于相关克隆抗体。
图8A为抗CD3抗体13A3及其人源化变体(hu13A3)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图8B为抗CD3抗体30A1及其人源化变体(hu30A1)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图8C为抗CD3抗体41D9a及其人源化变体(hu41D9a)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图8D为抗CD3抗体SP34及其人源化变体(huSP34)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图8E为抗CD3抗体38E4及其人源化变体(hu38E4)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图8F为抗CD3抗体40G5及其人源化变体(hu40G5)的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对。
图9A为汇总抗CD3抗体13A3的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图9B为汇总抗CD3抗体30A1的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图9C为汇总抗CD3抗体41D9a的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图9D为汇总抗CD3抗体SP34的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图9E为汇总抗CD3抗体38E4的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图9F为汇总抗CD3抗体40G5c的选定人源化变体及使用市售CD3ε(CreativeBiomart，Shirley，NY；目录号CD3E-2194H)测定的其结合亲和力的表。
图10为汇总人源化抗CD3抗体对各种CD3ε抗原的结合亲和力的表。
图11为汇总如通过Biacore利用人类CD3εγ在芯片上及利用抗CD3抗体以流过方式所测量的人源化抗CD3抗体38E4v1至38E4v9及40G5c的结合亲和力的表。
图12A为汇总使用单循环或常规多循环动力学Biacore分析所获得的在HVR-L3或HVR-H3中具有单一突变的人源化抗CD3抗体38E4v1的单一丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸或谷氨酸突变体与38E4v1相比的相对结合亲和力的表。
图12B显示人源化抗CD3抗体38E4v1的HVR-L3(上)及HVR-H3(下)氨基酸序列。
图13A为显示所指示的抗CD3抗体对CD3ε1-27-Fc的丙氨酸变体的相对结合的一系列图。
图13B为显示结合抗CD3抗体38E4.v1、40G5c及SP34.v52的CD3εγ丙氨酸扫描噬菌粒突变体与野生型CD3εγ噬菌体结合相比的相对分数的图。
图13C为显示抗CD3抗体38E4.v1、40G5c及SP34.v52对选定CD3εγ丙氨酸扫描噬菌粒突变体的相对结合随噬菌体浓度变化的一系列图。
图13D为显示如通过Biacore评估的抗CD3抗体SP34.v52及38E4v1对选定CD3εγ丙氨酸扫描突变体的相对结合亲和力的一系列表。NB＝无可检测的结合。
图14小图A显示关于38E4.v1Fab的共结晶试验中所使用的16聚体CD3ε多肽的序列。
图14小图B-F为显示hu38E4.v1Fab/CD3ε肽复合物的不同视图的一系列晶体结构透视图。
图14小图G为抗CD3抗体hu40G5c及hu38E4.v1的轻链可变域(上)与重链可变域(下)氨基酸序列的序列比对，其中各抗体的残基对于结合该比对中所圈出的CD3(接触残基)非常重要。如通过结晶分析所测定，发现所圈出的残基处于CD3肽
Figure BDA0002568859400000971
内。Δ表示光标位置(关于参考文献，参见例如Foote及Winter.JMB.224:487,1992)；*表示FW-HVR相互作用(关于参考文献，参见例如Padlan等人,Mol.Immunol.31:169,1994)；且●表示VH-VL相互作用(关于参考文献，参见例如Padlan等人,Mol.Immunol.31:169,1994)。
图14小图H为由hu38E4.v1Fab所结合的CD3ε多肽的晶体结构的透视图。所有抗原接触残基均以黄色展示。hu38E4.v1与hu40G5之间的所有接触残基均为同一的，除了G96(以橘色展示)在hu40G5中为S96以外。
图14小图I及J分别为呈相同取向且与VL区重叠的hu38E4.v1Fab及SP34v52Fab的晶体结构的带状图解透视图，RMS＝2.24。
图14小图K为hu38E4.v1Fab与介于重链(青色)与轻链(紫色)之间的裂隙中所结合的CD3εN末端肽复合的空间填充模型透视图。
图14小图L为在与图14小图K中所展示的CD3ε/hu38E4.v1Fab复合物相同的取向上叠加的SP34v52Fab与CD3εN末端肽的空间填充模型透视图。SP34v52Fab的HVR-H2的残基R50及R52(呈橘色)对于结合CD3而言非常重要。以箭头指示CD3肽与SP34v52Fab的明显抵触。
图14小图M为hu38E4.v1与CD3εγ的N末端肽复合的晶体结构透视图且图示与CD3εγ中的第一焦谷氨酰胺残基与第六残基(E6)有关的关键分子间相互作用。潜在氢键以虚线显示。
图14小图N为hu38E4.v1Fab与介于重链(青色)与轻链(紫色)之间的裂隙中所结合的CD3εγN末端肽复合的空间填充模型透视图。如所显示，第五个残基(E5)指向远离含有CD3εγN末端肽-Fab复合物的第六个残基(E6)的相互作用位点。
图15展示TDB抗体形成的示意性概图。所示的特定TDB显示为呈旋钮入孔洞(knob-in-hole，KIH)形式的全长TDB，若由真核细胞(例如CHO细胞)产生，则其可具有去糖基化突变。在替代形式中，该旋钮状结构可存在于抗CD3臂上，且该孔洞状结构可存在于抗肿瘤抗原臂上。若由真核细胞(例如CHO细胞)产生，则此形式也可具有去糖基化突变。
图16为显示具有UCHT1系列抗CD3臂与2H7系列抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的FACS体外结合测定的结果的图。Bjab B肿瘤细胞株结合(CD20结合)，左。Jurkat细胞结合(CD3结合)，右。
图17为汇总具有UCHT1系列抗CD3臂与2H7系列抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的单价(上)及(二价)结合亲和力(Kd值)的一组表。
图18为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Jurkat细胞结合(CD3结合)FACS分析的结果的图。
图19为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Jurkat细胞结合(CD3结合)FACS分析的结果的图。
图20为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Bjab细胞结合(CD20结合)FACS分析的结果的图。
图21小图A及B为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Jurkat细胞结合(CD3结合)FACS分析的结果的图。
图21小图C为汇总图21小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的EC50(μg/ml)的表。
图22小图A及B为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Bjab细胞结合(CD20结合)FACS分析的结果的图。
图23为显示具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外Jurkat细胞结合(CD3结合)FACS分析的结果的图。
图24为汇总如通过Biacore分析利用人类CD3εγ在芯片上及利用CD3/CD20 TDB或Fab以流过方式测量的各种CD3/CD20 TDB及Fab的结合亲和力的表。
图25小图A为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(2H7系列)与20,000个Bjab细胞及5×纯化huCD8+T细胞一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图25小图B为显示如通过FACS分析所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(2H7系列)与20,000个Bjab细胞及5×纯化huCD8+T细胞一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的Bjab杀死百分比的图。
图26小图A为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(2H7系列)与每孔200,000个人类PBMC一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图26小图B为显示如通过FACS分析所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(2H7系列)与每孔200,000个人类PBMC一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源(endo)B细胞杀死百分比的图。
图27小图A为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(UCHT1系列)与20,000个Bjab细胞及5×纯化hu CD8+T细胞一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图27小图B为显示如通过FACS分析所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(UCHT1系列)与20,000个Bjab细胞及5×纯化huCD8+T细胞一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的Bjab杀死百分比的图。
图28小图A为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(UCHT1系列)与每孔200,000个人类PBMC一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图28小图B为显示如通过FACS分析所测量的在将指定CD3/CD20 TDB(UCHT1系列)与每孔200,000个人类PBMC一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图29小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图29小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图30小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自4号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图30小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自4号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图31小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图31小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图32小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图32小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图33小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的Bjab细胞杀死百分比的图。
图33小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个cyno PBMC一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图34小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图34小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图35小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图35小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自3号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图36小图A为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自4号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图36小图B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自4号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图37小图A及B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图37小图C为汇总图37小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的CD8+T细胞活化EC50(ng/ml)的表。
图38小图A及B为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图38小图C为汇总图38小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的内源B细胞杀死EC50(ng/ml)的表。
图39小图A及B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)一起温育48小时之后的T细胞活化百分比的图。
图39小图C为汇总图39小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的CD8+T细胞活化EC50(ng/ml)的表。
图40小图A及B为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)一起温育48小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图40小图C为汇总图40小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的内源B细胞杀死EC50(ng/ml)的表。
图41小图A及B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后的T细胞活化百分比的图。
图41小图C为汇总图41小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的CD8+T细胞活化EC50(ng/ml)的表。
图42小图A及B为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育24小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图42小图C为汇总图42小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的内源B细胞杀死EC50(ng/ml)的表。
图43小图A及B为显示如通过CD69及CD25表面表达所测量且如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育48小时之后的T细胞活化百分比的图。
图43小图C为汇总图43小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的CD8+T细胞活化EC50(ng/ml)的表。
图44小图A及B为显示如通过FACS分析所测量的在将具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB与每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)一起温育48小时之后相对于未经TDB处理的对照组的内源B细胞杀死百分比的图。
图44小图C为汇总图44小图A及B中所测试的各CD3/CD20TDB的内源B细胞杀死EC50(ng/ml)的表。
图45A为显示如通过Bjab杀死测定所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及72H6的抗CD3臂的TDB)不展现体外效能的图。
图45B及图45C为显示如通过内源B细胞杀死测定(B)及T细胞活化测定(C)所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及72H6的抗CD3臂的TDB)不展现体外效能的图。
图46A为显示如通过Bjab杀死测定所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及13A3的抗CD3臂的TDB)展现较低体外效能的图。
图46B为显示如通过Bjab杀死测定所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及30A1的抗CD3臂的TDB)展现较低体外效能的图。
图46C为显示如通过Bjab杀死测定所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及41D9a的抗CD3臂的TDB)展现较低体外效能的图。显示所测试的各CD3/CD20 TDB的Bjab细胞杀死EC50(ng/ml)值。
图46D为显示如通过内源B细胞杀死测定所评估，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及41D9a的抗CD3臂的TDB)展现较低体外效能的图。显示所测试的各CD3/CD20 TDB的内源B细胞杀死EC50(ng/ml)值。
图46E为显示如通过T细胞活化测定所评估，某些CD3/CD20TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及41D9a的抗CD3臂的TDB)展现较低体外效能的图。
图47A为显示如通过内源B细胞杀死测定使用每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)所评估且如通过FACS分析所测量，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及UCHT1v9、21A9及40G5c的抗CD3臂的TDB)展现较高体外效能的图。
图47B为显示如通过T细胞活化测定使用每孔200,000个人类PBMC(自1号供体分离)所评估且如通过FACS分析所测量，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及UCHT1v9、21A9及40G5c的抗CD3臂的TDB)展现较高体外效能的图。
图48A为显示如通过内源B细胞杀死测定使用每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)所评估且如通过FACS分析所测量，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及UCHT1v9、21A9及40G5c的抗CD3臂的TDB)展现较高体外效能的图。
图48B为显示如通过T细胞活化测定使用每孔200,000个人类PBMC(自2号供体分离)所评估且如通过FACS分析所测量，某些CD3/CD20 TDB(诸如具有2H7v16的抗CD20臂及UCHT1v9、21A9及40G5c的抗CD3臂的TDB)展现较高体外效能的图。
图49为汇总具有抗CD3臂与2H7v16的抗CD20臂的不同组合的各种CD3/CD20 TDB的体外效能的表。
图50显示抗CD20抗体2H7.v16的轻链可变域(上)及重链可变域(下)的氨基酸序列。
图51显示抗CD3抗体hu40G5c的轻链可变域(上)及重链可变域(下)的氨基酸序列。
图52A及图52B显示如通过尺寸排除色谱法(SEC)所测定经纯化CD3/CD20 TDB(40G5c/2H7v16)无可检测的聚集物形成(A)，且如通过质谱法所评估无可检测的同源二聚体形成(即，CD3/CD3或CD20/CD20抗体形成)(B)。
图53小图A为显示如通过通用免疫球蛋白药物动力学(GRIP)或特异性测定所评估的CD3/CD20 TDB在Sprague Dawley(SD)大鼠中在不同剂量下随时间(天)变化的血清浓度药物动力学概况的图。
图53小图B为汇总所测试的CD3/CD20 TDB抗体在图53小图A中所测试的各剂量下的定量清除(ml/d/kg)值的表。
图54小图A为显示CD20 TDB的F(ab')2部分保留与全长IgGCD20 TDB相同的体外B细胞杀死(Bjab杀死)效能的图。将自健康供体分离的20,000个Bjab细胞及200,000个PBMC与各种浓度的全长CD20 TDB或F(ab')2CD20 TDB一起温育24小时。
图54小图B为显示CD20 TDB的B细胞杀死活性具有T细胞依赖性的图，因为在已清除CD3+T细胞的PBMC的情况下未检测到B细胞杀死。将自健康供体分离的20,000个Bjab细胞及200,000个PBMC或200,000个已清除CD3+T细胞的PBMC与各种浓度的CD20TDB一起温育24小时。
图54小图C为显示可用CD4+或CD8+T细胞作为效应子达成相当的B细胞杀死的图。将20,000个Bjab细胞及100,000个经纯化CD8+T细胞或CD4+T细胞与各种浓度的CD20 TDB一起温育24小时。如下文所述测量且计算标记为CD69+CD25+的细胞杀死及T细胞活化。
图54小图D为显示CD20 TDB能够活化CD4+及CD8+T细胞的图。将20,000个Bjab细胞及100,000个经纯化CD8+T细胞或CD4+T细胞与各种浓度的CD20 TDB一起温育24小时。如下文所述测量且计算标记为CD69+CD25+的细胞杀死及T细胞活化。
图54小图E为显示在CD20 TDB添加后颗粒酶上调在CD8+T细胞内更普遍的图。将20,000个Bjab细胞及100,000个经纯化CD8+T细胞或CD4+T细胞与各种浓度的CD20 TDB一起温育24小时。也通过FACS检测颗粒酶B诱导。
图54小图F为显示在CD20 TDB添加后较高水平的穿孔蛋白释放与CD8+T细胞相关的图。将20,000个Bjab细胞及100,000个经纯化CD8+T细胞或CD4+T细胞与各种浓度的CD20TDB一起温育24小时。通过ELISA测量培养基中的穿孔蛋白浓度
图55为显示经活化的T细胞能够在CD20 TDB及Bjab细胞存在下增殖的一系列流式细胞术图。
图56A为显示如通过FACS所测量的8种B白血病/淋巴瘤肿瘤细胞株(左)的剂量-反应B细胞杀死曲线及指定B细胞株在同种型对照(灰色)下的CD20表达水平的一系列图。在补充有10％FBS的RPMI1640培养基中培养B细胞。在杀死测定中，将20,000个B细胞与自健康供体分离的200,000个PBMC与各种浓度的CD20 TDB一起温育24小时。
图56B为显示图56A中所测试的8种B细胞株上的平均CD20表达的广泛范围的图。首先将自健康供体全血纯化且经CFSE标记的CD4+T或CD8+T细胞单独、仅与Bjab一起、仅与CD20 TDB一起或与Bjab及CD20 TDB一起温育24小时，接着洗涤细胞且再于新鲜培养基中置放48小时。通过FACS检测T细胞的CFSE强度，仅在Bjab及CD20 TDB存在下显示T细胞增殖。
图56C为显示CD20 TDB在以剂量依赖性方式杀死所有8种细胞株方面有效的一组图，其中B细胞杀死EC50值(ng/ml)(上)及B细胞杀死百分比(下)表示为靶B细胞上的CD20表达的函数。
图56D为显示靶向5种不同B细胞抗原的TDB在介导Bjab细胞的T细胞杀死方面相当的图。在补充有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养B细胞。在杀死测定中，将20,000个Bjab细胞与100,000个得自健康供体的经纯化CD8+T细胞及浓度为1000ng/ml的CD20TDB(TDB A：2H7v16/UCHT1v9)或靶向不同的B细胞抗原的TDB(即，TDB B-E，各自靶向不同的B细胞抗原)一起温育24小时。
图56E为显示10种B白血病/淋巴瘤肿瘤细胞株的B细胞杀死程度的图。在补充有10％FBS的RPMI 1640培养基中培养B细胞。在杀死测定中，将20,000个B细胞与100,000个得自健康供体的经纯化CD8+T细胞及1000ng/ml CD20 TDB(2H7v16/UCHT1v9)一起温育24小时。
图56F为显示8个随机供体的剂量-反应杀死曲线的图。
图56G为在针对30个供体的24小时测定中在1000ng/ml抗体下的EC50(左)及B细胞杀死程度(右)的汇总性曲线图。
图56H为显示由CD20 TDB所致的24小时内B细胞杀死程度与由CD19scFv所致的B细胞杀死相当或更高的一组图。在自体B细胞杀死中，将自健康供体分离的200,000个PBMC与所指示浓度的CD20 TDB一起温育24小时。如下文所描述来计算所报导的细胞杀死。
图56I为显示由CD20 TDB所致的24小时内B细胞杀死程度与由CD19-TDB或CD22-TDB(上图)或由CD79a或CD79b(下图)所致的B细胞杀死相当或更高的一组图。在自体B细胞杀死中，将自健康供体分离的200,000个PBMC与40,000个BJAB细胞及所指示浓度的CD20、CD19、CD22、CD79a或CD79b TDB一起温育24小时。如下文所描述来计算所报导的细胞杀死。
图57A为显示如通过FACS所测量的在CD4+T细胞(左图)及CD8+T细胞(中图)中所检测的人类CD3ε及在小鼠(mu)或人类(hu)PBMC中所检测的CD19+B细胞(右图)中的人类CD20的相对表达值的一系列图。小鼠PBMC源自于双转基因huCD3/huCD20小鼠的血液；人类PBMC源自于健康供体血液。
图57B为显示CD20 TDB在人类CD20转基因小鼠中在无人类CD3表达的情况下不能使鼠类T细胞参与清除B细胞的图。用如所指示的抗体(10mg/kg利妥昔单抗、0.5mg/kg CD20TDB及HER2TDB)经静脉内对huCD20转基因小鼠或huCD20/CD3双转基因小鼠进行一次处理。在D7(抗体处理之后7天)收集小鼠脾脏。使用抗人类CD20抗体利妥昔单抗作为阳性对照。CD3/HER2 TDB用作阴性同种型对照。
图57C为显示在人类CD3/CD20双转基因小鼠中CD20 TDB能够使表达huCD3的鼠类T细胞参与有效地清除表达huCD20的鼠类B细胞的图。用如所指示的抗体(10mg/kg利妥昔单抗、0.5mg/kgCD20 TDB及HER2 TDB)经静脉内对huCD20转基因小鼠或huCD20/CD3双转基因小鼠进行一次处理。在D7(抗体处理之后7天)收集小鼠脾脏。CD3/HER2 TDB用作阴性同种型对照。
图58A为显示用CD20 TDB处理导致持续性B细胞清除直至D15(给药后15天)的一系列时程研究图。用不同剂量的CD20 TDB经静脉内对huCD20/huCD3双转基因小鼠进行一次处理。收集小鼠血液(D1、D8及D15)。
图58B为显示小鼠脾脏中的B细胞接近完全清除仅在单剂量0.5mg/kg后D7时达成，而0.05mg/kg的较低剂量仅部分地导致脾脏B细胞清除的图。用不同剂量的CD20 TDB经静脉内对huCD20/CD3双转基因小鼠进行一次处理。收集脾脏(D7)。
图58C为显示在经CD20 TDB处理的双转基因huCD3/huCD20小鼠的循环中在D7时观测到稳固B细胞清除的图。用0.5mg/kgCD20 TDB经静脉内对huCD20/huCD3双转基因小鼠进行一次处理。在D0-5min(处理后5分钟)、D0-2h、D0-8h、D1、D2、D3及D7收集血液。通过FACS测量表达huCD20的B细胞。
图58D为显示经CD20 TDB处理的双转基因huCD3/huCD20小鼠中的T细胞活化的一系列图。经处理的双转基因huCD3/huCD20小鼠展现表达人类CD3ε的CD8+T细胞的计数在CD20 TDB处理后2小时增加多达80％且截至D2及D7时返回基线水平(上图)。类似地，在用CD20 TDB处理之后2小时，表达人类CD3ε的CD4+T细胞增加80％，且随后截至D2时返回基线水平。用0.5mg/kg CD20 TDB经静脉内对双转基因huCD3/huCD20小鼠进行一次处理。在D0-5min(处理后5分钟)、D0-2h、D0-8h、D1、D2、D3及D7收集血液。通过FACS测量表达CD3ε的CD4+及CD8+T细胞。
图59A为显示在向双转基因huCD3/huCD20小鼠施用TDB之后CD20 TDB同样有效地清除边缘区B细胞(MZB)及滤泡B细胞(FOB)的一系列流式细胞术图。用媒介物(上图)或单次静脉内剂量的0.5mg/kg TDB(下图)处理两种双转基因动物(分别为左图及右图)。在D7时收集小鼠脾脏且通过FACS加以分析。
图59B至图59E为显示在0.5mg/kg TDB的单次静脉内剂量之后CD20 TDB同样有效地清除边缘区B细胞(MZB)(B)及滤泡B细胞(FOB)(C)以及在脾脏中在所指示的时间点的CD8+T细胞活化(D)及CD8+T细胞增殖(E)的一系列图。在D1、D2、D3、D5、D7及D14收集小鼠脾脏。
图60A为显示经每周3次剂量的0.5mg/kg CD20 TDB(重复剂量设定)处理的人源化NSG小鼠在D7时展现血液中的B细胞含量已被清除，而在D21时几乎未检测到B细胞的图。用3次剂量的0.5mg/kgCD20 TDB每周经静脉内处理人源化NSG小鼠。在D-5(处理之前5天)、D7、D14及D21收集血液。通过FACS测量血液中的鼠类B细胞计数。
图60B为显示在D21时在经CD20 TDB处理的人源化NSG小鼠的脾脏中观测到稳固B细胞清除的图。用3次剂量的0.5mg/kg CD20TDB每周经由静脉内处理人源化NSG小鼠。在D21时收集脾脏。通过FACS测量脾脏中的鼠类B细胞计数。
图60C为显示huCD8+T细胞增殖且huCD19+B细胞在用CD20TDB对人源化NSG小鼠进行处理之后7天(D7)被清除的一系列流式细胞术图。用媒介物或0.5mg/kg CD20 TDB(2H7v16/UCHT1v9)处理人源化NSG小鼠。在D7收集对照及经CD20 TDB处理的人源化NSG小鼠的脾脏。通过FACS测量表达huCD19的B细胞及表达huCD8的T细胞。
图60D为显示经每周3次剂量的0.5mg/kg CD20 TDB(重复剂量设定)处理的人源化NSG小鼠展现CD8+T细胞计数在D7时增加多达10倍，且截至D14及D21返回基线水平或更低的图。用3次剂量的0.5mg/kg CD20 TDB每周经由静脉内处理人源化NSG小鼠。在D-5(处理之前5天)、D7、D14及D21收集血液。通过FACS测量血液中的鼠类CD8+T细胞计数及T细胞活化。
图60E为显示如通过FACS所测量的得自2只人源化NSG小鼠的huCD20+B细胞(中图)及huCD8+及huCD4+T细胞(右图)的基线水平的一系列流式细胞术图。
图60F为显示如通过FACS所检测的CD19+B细胞(左)、CD8+T细胞(中)及CD4+T细胞(右)上的huCD3ε细胞表面表达水平及CD20表达水平的一系列图。
图61A为显示CD20 TDB在自体T细胞下在杀死CLL B细胞方面有效的图。在补充有10％FBS的RPMI培养基中将200,000个PBMC与各种浓度的CD20 TDB一起温育48小时。图61B为显示CD20 TDB在CLL B细胞存在下在诱导自体T细胞活化方面有效的图。在补充有10％FBS的RPMI培养基中将200,000个PBMC与各种浓度的CD20 TDB一起温育48小时。
图61C为显示T细胞计数与离体杀死CLL B细胞高度相关的一组图。将200,000个PBMC与1000ng/ml CD20 TDB单独或在添加自健康供体纯化而来的CD8+T细胞的情况下温育48小时。CLL PBMC中的CD19+CD5+B细胞及CD8+T细胞百分比对于样品A1645为90/0.55，对于A1957为76/3.5，对于A1978为87/0.63，对于A1980为69/1.3。如下文所述通过FACS来测量细胞杀死、颗粒酶B诱导及T细胞活化。
图62A为显示向具有移植的CLL白血病细胞的NSG小鼠施用0.1mg/kg或0.5mg/kgCD20 TDB之后的T细胞活化(左)与所移植的CLL B细胞的有效清除(右)相关的一组图。
图62B为得自于具有移植CLL白血病细胞的NSG小鼠的脾脏切片的一组免疫组织化学影像，其显示在CD20 TDB处理之后可检测到极少B细胞。如下文所述将B细胞及T细胞移植于NSG小鼠中。用HER2 TDB及0.5mg/kg利妥昔单抗、0.1mg/kg及0.5mg/kg CD20TDB经静脉内对小鼠进行一次处理，且在处理之后14天收集脾脏以用于FACS分析。
图63为显示以下各组的SCID小鼠的Bjab移植肿瘤的拟合肿瘤体积随时间变化的图：第1组(媒介物：20mM组氨酸/乙酸盐pH 5.5、240mM蔗糖、0.02％Tween 20)；第2组(CD20TDB：2H7v114/UCHT1.v9；0.5mg/kg)；第3组(媒介物：20mM组氨酸/乙酸盐pH 5.5、240mM蔗糖、0.02％Tween 20，PBMC)；及第4组(CD20TDB：CD20 2H7v114/CD3UCHT1.v9；0.5mg/kg，PBMC)。效应细胞为来源于健康人类供体的PBMC。每周处理小鼠一次，持续两周。
图64A为显示Bjab、NALM-6、SC-1及OCI-LY 19细胞上的CD20表达的相对水平的图。如下文所述将B细胞及T细胞移植于NSG小鼠中。用HER2 TDB及0.5mg/kg利妥昔单抗、0.1mg/kg及0.5mg/kgCD20 TDB经静脉内对小鼠进行一次处理，且在处理之后14天收集脾脏以用于IHC分析。
图64B为显示利妥昔单抗及CD20 TDB在其体外杀死Bjab细胞的功效方面相当的图，此类细胞在其细胞表面上表达高水平CD20。自健康供体分离的PBMC中的B细胞经清除，且用作体外细胞杀死测定中的效应细胞。将20,000个B细胞及200,000个效应细胞与各种浓度的CD20 TDB或利妥昔单抗一起温育24小时。通过FACS检测CD20 TDB表达。
图64C为显示CD20 TDB而非利妥昔单抗能够杀死NALM-6、SC-1及OCI-LY 19细胞的图，此类细胞在其细胞表面上具有相对较低水平的CD20。自健康供体分离的PBMC中的B细胞经清除，且用作体外细胞杀死测定中的效应细胞。将20,000个B细胞及200,000个效应细胞与各种浓度的CD20 TDB或利妥昔单抗一起温育24小时。通过FACS检测CD20 TDB表达。
图64D为显示如通过FACS所测量未阻断CD20抗原的B细胞表面表达水平随利妥昔单抗-DANA的浓度而变化的图。用单次剂量的媒介物或利妥昔单抗-DANA(10mg/kg)处理CD20/CD3双转基因小鼠。处理后5天收集脾脏。
图65A及图65B为显示CD20 TDB在高水平的利妥昔单抗(A)或地塞米松(B)存在下具有体外杀死B细胞的活性的图。首先将自健康供体分离的200,000个PBMC与所指示浓度的利妥昔单抗-DANA一起温育1小时，接着添加CD20 TDB且温育24小时。在地塞米松分析中，用1μM地塞米松将细胞预处理过夜，接着添加CD20 TDB。如下文所描述来计算细胞杀死。
图66为显示CD20 TDB在经利妥昔单抗-DANA预处理的小鼠中具有清除血液(左)及脾脏(右)中的B细胞的活性的一组图。在单一试剂处理中，以所指示的剂量经静脉内对huCD20/CD3双转基因小鼠进行一次处理；在组合处理中，首先用利妥昔单抗-DANA经静脉内处理小鼠，且30分钟后经静脉内注射CD20 TDB。在D-7、D0-2h(TDB处理之后2小时)及D7时收集血液；在D7时收集脾脏。如下文所述通过FACS测量B细胞计数。
图67A为显示在利用单次静脉内剂量的1mg/kg CD20 TDB进行处理之前及处理之后7天得自于3只食蟹猴的血液样品中的B细胞(左)、CD4+T细胞(中)及CD8+T细胞(右)计数的一组图。利用1mg/kgCD20 TDB经静脉内对3只食蟹猴进行一次处理。在D-7(给药之前7天)、D0-4h(给药之后4小时)及D7时收集血液。
图67B为显示在利用单次静脉内剂量的1mg/kg CD20 TDB进行处理之后7天3只食蟹猴的脾脏(左)、下颌淋巴结(中)及肠系膜淋巴结(右)中的B细胞、CD4+T细胞及CD8+T细胞水平的一组图。利用1mg/kg CD20 TDB经静脉内对3只食蟹猴进行一次处理。在D-7(给药之前7天)、D0-4h(给药之后4小时)及D7时收集血液。
图67C为显示在利用单次静脉内剂量的1mg/kg CD20 TDB进行处理之前3只食蟹猴的脾脏(左)、下颌淋巴结(中)及肠系膜淋巴结(右)中的B细胞、CD4+T细胞及CD8+T细胞水平的一组图。利用1mg/kgCD20 TDB经静脉内对3只食蟹猴进行一次处理。在D-7(给药之前7天)、D0-4h(给药之后4小时)及D7时收集血液。
图67D为显示B细胞及CD4+及CD8+T细胞的基线水平(占经媒介物对照处理的动物中的脾脏(左)及下颌淋巴结(右)中所检测的总淋巴细胞的百分比)的一组图。
图68A为显示自每周以1mg/kg CD20 TDB经由静脉内给药处理4次的4只食蟹猴收集的血液及血清样品的CD20 TDB血清浓度的一组图。
图68B为显示自图65A和65B及图66左图中所描述的动物收集的血清样品的CD20TDB浓度的一组图。对平均值±标准偏差绘图。
图69A为显示如通过流式细胞术所评估的得自于A20-huCD20同基因Balb/C小鼠的A20-huCD20细胞上的PD-L1表达的直方图。
图69B为显示以下各组的相对肿瘤体积随时间变化的图：第1组(媒介物)；第2组(0.5mg/kg CD20 TDB)；第3组(10mg/kg抗PD-L1抗体)；及第4组(0.5mg/kg CD20 TDB+抗PD-L1抗体)。
图70为显示针对与表达CD8+CD3的T细胞的体外结合所测试的3种测试FcRH5 TDB各自的结合曲线的图。
图71A为显示MOLP-2靶细胞杀死百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图，其中CD8+T细胞由得自于1号供体的人类PBMC纯化而来。
图71B为显示MOLP-2靶细胞杀死百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图，其中CD8+T细胞由得自于2号供体的人类PBMC纯化而来。
图72A为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD69+T细胞百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图。靶细胞为MOLP-2，且CD8+T细胞由1号供体纯化而来。
图72B为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD107a+T细胞百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图。靶细胞为MOLP-2，且CD8+T细胞由1号供体纯化而来。
图72C为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD69+T细胞百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图。靶细胞为MOLP-2，且CD8+T细胞由2号供体纯化而来。
图72D为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD107a+T细胞百分比随FcRH5 TDB浓度变化的图。靶细胞为MOLP-2，且CD8+T细胞由2号供体纯化而来。
图73为显示针对与表达Her2的SKBR3细胞(上)及表达CD8+CD3的T细胞(下)的体外结合所测试的3种HER2 TDB各自的结合曲线的一组图。
图74小图A为显示曲妥珠单抗(二价)、曲妥珠单抗(Fab)及HER2TDB(UCHT1v9/hu4D5)(双特异性)与表达Her2的SKBR3细胞的体外结合的结合曲线的图。
图74小图B为显示如通过
Figure BDA0002568859400001171
发光细胞活力测定所评估，活SKBR3细胞百分比随曲妥珠单抗(二价)、曲妥珠单抗(Fab)及HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)(双特异性)浓度变化的图。
图74小图C为显示如通过来自于溶解细胞的乳酸脱氢酶(LDH)释放所评估，在曲妥珠单抗(T-mab)、大肠杆菌中所产生的曲妥珠单抗(大肠杆菌T-mab)及HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)存在下由抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)介导的SKBR靶细胞杀死百分比的图。
图75为显示SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(hu4D5-TDB、hu4D5.91A-TDB及hu4D5.Y100A-TDB)浓度变化的图。
图76A为一系列图。上图为hu4D5Fab(曲妥珠单抗)、2C4 Fab(帕妥珠单抗)及7C2所结合的HER2细胞外域(ECD)的晶体结构的透视图。下图为2C11、38E4v1及40G5c所结合的CD3ε的带状结构。
图76B为指示HER2-TDB对3种不同的HER2臂(即hu4D5、2C4及7C2)的结合亲和力(由解离常数KD(nM)表示)的表。右下图为指示HER2-TDB对3种不同的CD3ε臂(即38E4v1、40G5c及2C11)的结合亲和力(由解离常数KD(nM)表示)的表。
图76C为显示表达HER2的MCF7靶细胞杀死百分比随HER2-TDB(hu4D5-TDB、2C4-TDB及7C2-TDB)浓度变化的图。通过乳酸脱氢酶(LDH)的释放来测量细胞毒性。
图77为显示HER2 hu4D5及2C4臂为有效细胞杀死介体的图，如通过用以下HER2-TDB变体处理所达成的最大SKBR3靶细胞杀死百分比所示：hu4D5-38E4v1、hu4D5-40G5c、2C4-38E4v1、2C4-40G5c、7C2-38E4v1及7C2-40G5c。
图78为以靶细胞杀死EC50值(pM)显示HER2-TDB变体在以剂量依赖性方式杀死表达HER2的SKBR3细胞株(左)及表达HER2的MCF7细胞株(右)方面的效能的一系列图。
图79为显示具有HER2臂(hu4D5、2C4及7C2)与高亲和力(38E4v1)或低亲和力(40G5c)CD3臂配对的各种TDB对表达HER2的SKBR3靶细胞的杀死百分比随TDB浓度(ng/mL)变化的一系列图。
图80为一系列图。左图以靶细胞杀死EC50值(pM)显示HER2-TDB变体(hu4D5-38E4v1、2C4-38E4v1、7C2-38E4v1；hu4D5-40G5c、2C4-40G5c、7C2-40G5c)在以剂量依赖性方式杀死表达HER2的SKBR3细胞株及表达HER2的MCF7细胞株方面的效能。右图为在3个实验中指定HER2-TDB变体在MCF7靶细胞对比SKBR3靶细胞中的EC50比的表。
图81为一系列图。上图显示列出HER2-TDB(40G5c CD3臂)的hu4D5HER2臂的变体(hu4D5v7、hu4D5v5、hu4D5v10、hu4D5v31、hu4D5.Y100A)及相应SKBR3靶细胞杀死EC50(ng/mL)、HER2结合亲和力(KD，nM)以及hu4D5变体相对于hu4D5的HER2结合亲和力KD及SKBR3靶细胞杀死EC50的比的表。下图为显示hu4D5HER2-TDB变体(hu4D5、hu4D5v7、hu4D5v5、hu4D5v10及hu4D5v31)的SKBR3EC50比与hu4D5HER2-TDB变体的相对KD比之间的相关性的图。
图82为显示SKBR3及MCF7靶细胞杀死百分比随以下HER2-TDB变体的浓度变化的一系列图：hu4D5-40G5c(左上)、hu4D5v7-40G5c(中上)、hu4D5v5-40G5c(右上)、hu4D5v10-40G5c(左下)、hu4D5v31-40G5c(中下)、hu4D5.Y100A-40G5c(右下)。
图83为一系列图。左图显示靶细胞杀死百分比随对HER2-TDB的指定HER2臂具有特异性的二价单特异性HER2阻断抗体的浓度(μg/mL)的变化。(HER2阻断抗体：针对hu4D5、2C4及7C2的二价单特异性抗体。HER2-TDB：固定浓度(10ng/mL)的hu4D5-40G5c、2C4-40G5c及7C2-38E4v1。)右图显示在存在或不存在HER2-TDBhu4D5-40G5c的情况下，活细胞百分比随HER2抗体(hu4D5)曲妥珠单抗的浓度的变化。
图84为一系列图。上图为提供如通过各种结合测定法所测量的HER2臂变体与HER2的反应性以及HER2克隆与hu4D5抗体曲妥珠单抗的反应性的表。下图为显示靶细胞杀死百分比随指定克隆(hu4D5、3H4及2H11)的HER2双特异性Fab的浓度(pM)变化的图。提供各克隆的EC50值(pM)。
图85为提供HER2-TDB CD3臂的变体(38E4v1、38E4、SP34、40G5c及2C11)的亲和力及反应性信息的表。
图86为显示表达HER2的CT26靶细胞杀死随HER2-TDB变体(hu4D5-2C11、hu4D5-SP34、7C2-2C11及2C4-2C11)的浓度(ng/mL)变化的图。效应细胞：CD3-TG衍生T细胞
图87小图A为显示经媒介物或HER2-TDB(.5mg/kg)处理的动物中所测量的肿瘤体积(mm3)随时间(0至5天)变化的图。
图87小图B为一系列图。左上图显示在媒介物或HER2-TDB(.5mg/kg)处理后第6天所检测的每5个细胞中的外周CD45+细胞的百分比。右上图显示在媒介物或HER2-TDB(.5mg/kg)处理后第6天所检测的作为CD8+细胞的外周CD45+细胞的百分比。左下图显示在媒介物或HER2-TDB(0.5mg/kg)处理后第6天所检测的作为CD4+的外周CD45+细胞的百分比。右下图显示在媒介物或HER2-TDB(.5mg/kg)处理后第6天所检测的作为IFN+的外周CD8+细胞的百分比。
图88小图A为一系列图。上图显示经媒介物或HER2-TDB变体(hu4D5-SP34或hu4D5-2C11；.5mg/kg，静脉内，每周，5周)处理的动物的肿瘤体积变化百分比的瀑布图。下图显示经HER2-TDB变体(2C4-38E4；.5mg/kg；IV，每周，5周)处理的动物的肿瘤体积变化百分比的瀑布图。
图88小图B为一系列图。上图显示经媒介物或HER2-TDB(hu4D5-SP34)处理的动物的肿瘤体积(占基线体积的百分比)随时间(天)的变化。下图显示经媒介物或HER2-TDB(hu4D5-2C11)处理的动物的肿瘤体积(占基线体积的百分比)随时间(天)的变化。(HER2-TDB：.5mg/kg；IV，每周，5周)。
图89为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD107a+T细胞百分比随HER2 TDB(hu4D5-TDB、hu4D5.91A-TDB及hu4D5.Y100A-TDB)浓度变化的图。靶细胞为SKBR3细胞；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图90小图A为显示SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5及SP34/hu4D5)浓度变化的图。
图90小图B为显示SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(SP34/hu4D5、38E4c/hu4D5及40G5c/hu4D5)浓度变化的图。
图90小图C为显示SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(SP34/hu4D5、38E4c/hu4D5及40G5c/hu4D5)浓度变化的图。
图91小图A为显示如通过FACS分析所评估，针对与表达CD8+CD3的T细胞的体外结合所测试的3种HER2-TDB(SP34/hu4D5、38E4c/hu4D5及40G5c/hu4D5)各自的结合曲线的图。
图91小图B为显示CD8+CD69+T细胞百分比随HER2-TDB(SP34/hu4D5、38E4c/hu4D5及40G5c/hu4D5)浓度变化的图。
图92小图A为显示如通过FACS分析所评估，针对与表达CD8+CD3的T细胞的体外结合所测试的2种HER2 TDB(38E4c/hu4D5及38E4/hu4D5)的结合曲线的图。
图92小图B为显示如通过FACS分析所评估，针对与表达Her2的SKBR3细胞的体外结合所测试的2种HER2 TDB(38E4c/hu4D5及38E4/hu4D5)的结合曲线的图。
图92小图C为显示如通过FACS分析所评估，SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(38E4c/hu4D5及38E4/hu4D5)浓度变化的图。效应细胞为人类CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图92小图D为显示CD8+CD69+T细胞百分比随HER2-TDB(38E4c/hu4D5及38E4/hu4D5)浓度变化的图。
图93小图A为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD69+颗粒酶B+T细胞百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为SKBR3细胞；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图93小图B为显示通过ELISA针对穿孔蛋白及颗粒酶A及B所检测的HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)T细胞介导的靶细胞颗粒胞吐及如通过LDH释放所评估的靶细胞杀死百分比的一系列图。靶细胞为SKBR3细胞；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝30:1。
图93小图C为显示如在
Figure BDA0002568859400001221
3/7测定中通过胱天蛋白酶-3及胱天蛋白酶-7活性所测量的HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)T细胞介导的靶细胞凋亡、细胞死亡检测ELISAplus测定中的细胞凋亡及LDH释放的一系列图。靶细胞为SKBR3细胞；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝10:1。
图93小图D为显示3T3转染细胞中的Her2表达的Western印迹(上)及显示如通过LDH释放所测量，由活化T细胞所致的靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图(下)。靶细胞为3T3-载体及3T3-HER2；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝10:1。
图93小图E为显示如通过LDH释放所评估，在曲妥珠单抗Fab(T-Fab)或可溶性HER2细胞外域(ECD)存在下，BT474靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。效应细胞为人类CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝5:1。
图93小图F为显示在自PBMC效应细胞群体中清除CD3+细胞后SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。效应细胞:靶细胞比率＝20:1。
图94小图A为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD69+T细胞(左)及CD8+CD107a+T细胞(中)的百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化且SKBR3靶细胞杀死百分比随HER2TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化(右)的一系列图。靶细胞为SKBR3细胞；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图94小图B为显示如通过FACS分析所评估，BT474靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化(左)且CD8+CD69+颗粒酶B+T细胞百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化(右)的一系列图。靶细胞为BT474细胞；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率如所指示。
图95小图A为显示在SKBR3靶细胞和/或HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)存在下CD8+T细胞中的CFSE表达的一系列直方图。
图95小图B为显示如通过FACS分析所评估，在与SKBR3靶细胞及HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)一起温育之后CD8+细胞数变化倍数随时间变化的图。
图95小图C为显示如通过FACS分析所评估，在与SKBR3靶细胞、HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)及20ng/ml IL-2一起温育之后CD8+细胞数变化倍数随时间变化的一系列图。
图96小图A为显示Her2在一小组人类肿瘤细胞株中的表达水平的Western印迹。
图96小图B为显示如通过LDH释放所评估，靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为BJAB、MDA435、MDA231、MCF7、MDA453、SKBR3及BT474；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝25:1。
图96小图C为显示如通过FACS分析所评估，靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为MCF7及SKBR3；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝20:1。
图96小图D为显示如通过FACS分析所评估，靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为BJAB及SKBR3；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝20:1。
图96小图E为显示一小组靶细胞的HER2拷贝数及各自在该浓度下的HER2 TDBEC50及HER2占据百分比的表。靶细胞为MDA435、MDA231、MCF7、MDA453、BT474及SKBR3。
图97小图A为显示如通过LDH释放所评估，靶细胞杀死百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为SKBR3、HCC1569、KPL4、HCC202、JIMT1及CALU3；效应细胞为PBMC；效应细胞:靶细胞比率＝10:1。
图97小图B为显示如通过
Figure BDA0002568859400001241
发光细胞活力测定所评估，活靶细胞百分比随曲妥珠单抗安坦辛(emtansine)(T-DM1)浓度变化的图。靶细胞为亲本BT474-M1及T-DM1抗性BT474-M1；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图97小图C为显示如通过FACS分析所评估，活靶细胞百分比随HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。靶细胞为亲本BT474-M1及T-DM1抗性BT474-M1；效应细胞为CD8+T细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图98为显示如通过ELISA所评估的HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)于SD大鼠中的药物动力学概况(PK)的图及表。
图99小图A为显示以下各组的相对肿瘤体积随时间变化的图：第1组(0.5mg/kg媒介物)；第2组(PBMC(1)+0.5mg/kg媒介物)；第3组(PBMC(1)+0.5mg/kg HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5))；第4组(PBMC(2)+0.5mg/kg媒介物)；及第5组(PBMC(2)+0.5mg/kgHER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5))。
图99小图B为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)及第2组(0.5mg/kgHER2 TDB(hu4D5/2C11))的肿瘤体积变化百分比随时间变化的图。
图99小图C为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)及第2组(0.5mg/kgHER2 TDB(hu4D5/2C11))的相对肿瘤体积变化百分比随时间变化的直方图。
图99小图D为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)及第2组(0.5mg/kgHER2 TDB(hu4D5/2C11))的相对肿瘤体积随时间变化的图。反应者包括在开始处理时大于1000mm3的肿瘤。
图99小图E为显示第1组(0.5mg/kg CD3臂对照HER2 TDB(hu4D5/SP34))及第2组(0.5mg/kg对照TDB(2C11))的肿瘤体积变化百分比随时间变化的图。
图99小图F为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)及第2组(0.5mg/kgHER2 TDB(hu4D5/SP34))的相对肿瘤体积随时间变化的图。
图99小图G为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)、第2组(0.5mg/kgHER2 TDB(hu4D5/2C11))、第3组(0.5mg/kg对照TDB(2C11))及第4组(15mg/kg T-DM1)的相对肿瘤体积随时间变化的图。
图100小图A为显示第1组(未经处理)及第2组(0.5mg/kg HER2TDB(UCHT1v9/hu4D5))的相对肿瘤体积随时间变化的图。
图100小图B为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)、第2组(PBMC(3)+0.5mg/kg媒介物)及第3组(PBMC(3)+0.5mg/kg对照TDB(2C11))的相对肿瘤体积随时间变化的图。
图101小图A为显示如通过FACS分析所评估的针对与人类T细胞、CD3 TG T细胞及BALB/c T细胞上的人类CD3的体外结合所测试的CD3-UCHT1抗体的结合亲和力的图。
图101小图B为显示如通过FACS分析所评估的针对与CD3TGT细胞及BALB/c T细胞上的小鼠CD3的体外结合所测试的CD3-2C11抗体的结合亲和力的图。
图102小图A为显示如通过FACS分析所评估，CT26-HER2靶细胞杀死百分比随HER2TDB(UCHT1v9/hu4D5)浓度变化的图。效应细胞为人类外周血液分离T细胞、huCD3转基因脾脏T细胞及BALB/c脾脏T细胞。
图102小图B为显示如通过FACS分析所评估，CT26-HER2靶细胞杀死百分比随HER2TDB(hu4D5/2C11)浓度变化的图。效应细胞为人类外周血液分离T细胞、huCD3转基因脾脏T细胞及BALB/c脾脏T细胞。
图103为显示第1组(0.5mg/kg媒介物)及第2组(0.5mg/kg HER2TDB(hu4D5/SP34))的相对肿瘤体积随时间变化的图。
图104为显示针对与表达CD8+CD3的T细胞的体外结合所测试的3种LYPD1 TDB各自的结合曲线的图。
图105为显示OVCAR3.Luc靶细胞杀死百分比随LYPD1 TDB浓度变化的图。
图106为显示如通过FACS分析所评估，CD8+CD69+(左)及CD8+CD25+(右)T细胞百分比随LYPD1 TDB浓度变化的一组图。靶细胞为OVCAR3.Luc细胞；效应细胞:靶细胞比率＝3:1。
图107显示抗RET抗体41205.v6的轻链可变域(上)及重链可变域(下)的氨基酸序列。
图108小图A为显示以下各组的肿瘤体积(mm3)随时间(天)变化的图：第1组(媒介物，qwx3，IV；n＝9)；第2组(CD20 TDB(2H7-mu2C11)，0.5mg/kg，qwx3，IV；n＝9)；第3组(抗PD1(mu8F11DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP；n＝9)；及第4组(抗PD1(mu8F11DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP+CD20 TDB(2H7-mu2C11)，0.5mg/kg，qwx3，IV；n＝9)。
图108小图B为显示以下各组的肿瘤体积(mm3)随时间(天)变化的图：第1组(媒介物，qwx3，IV；n＝9)；第2组(CD20 TDB(2H7-mu2C11)，0.5mg/kg，qwx3，IV；n＝9)；第3组(抗PD1(mu8F11DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP；n＝9)；及第4组(抗PD1(mu8F11DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP+CD20 TDB(2H7-mu2C11)，0.5mg/kg，qwx3，IV；n＝9)。加粗实线表示所指组的拟合肿瘤体积。
具体实施方式
I.定义
如本文中所使用的术语”约”是指本领域技术人员容易获知的各别值的惯常误差范围。本文中提及”约”某一值或参数包括(且描述)针对该值或参数本身的实施方案。
“受体人类框架”出于本文的目的为如下文所定义，包含来源于人类免疫球蛋白框架或人类共同框架的轻链可变域(VL)框架或重链可变域(VH)框架的氨基酸序列的框架。“来源于”人类免疫球蛋白框架或人类共同框架的受体人类框架可包含与其相同的氨基酸序列，或其可含有氨基酸序列变化。在一些实施方案中，氨基酸变化数为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少，或2或更少。在一些实施方案中，VL受体人类框架序列与VL人类免疫球蛋白框架序列或人类共同框架序列一致。
“亲和力”是指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合伴侣(例如抗原)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另有指示，否则如本文中所使用，”结合亲和力”是指固有结合亲和力，其反映出结合伴侣成员(例如抗体与抗原)之间的1:1相互作用。分子X对其伴侣Y的亲和力一般可由解离常数(Kd)表示。亲和力可通过本领域中已知的常用方法加以测量，包括本文中所描述的那些方法。用于测量结合亲和力的特定说明性及例示性实施方案描述于下文中。
“亲和力突变”抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个变化的抗体，与不具有此类变化的亲本抗体相比，此类变化导致该抗体对抗原的亲和力的改善。
术语”抗CD3抗体”及”结合CD3的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD3，使得该抗体适用作靶向CD3的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在一个实施方案中，如例如通过放射免疫测定(RIA)所测量，抗CD3抗体与无关的非CD3蛋白的结合程度小于该抗体与CD3的结合的约10％。在某些实施方案中，抗体结合CD3的解离常数(Kd)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。在某些实施方案中，抗CD3抗体结合在来自于不同物种的CD3之间保守的CD3表位。
本文中的术语”抗体”以广义使用且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)及抗体片段，只要其展现所要抗原结合活性即可。
“抗体片段”是指除完整抗体以外包含完整抗体中结合该完整抗体所结合的抗原的一部分的分子。抗体片段的实例包括但不限于Fv、Fab、Fab'、Fab'-SH、F(ab')2；双功能抗体；线性抗体；单链抗体分子(例如scFv)；及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“结合域”意指化合物或分子中特异性结合靶表位、抗原、配体或受体的一部分。结合域包括但不限于抗体(例如单克隆、多克隆、重组、人源化及嵌合抗体)、抗体片段或其部分(例如Fab片段、Fab'2、scFv抗体、SMIP、域抗体、双功能抗体、迷你抗体、scFv-Fc、亲和体、纳米抗体及抗体的VH和/或VL域)、受体、配体、适体及具有所鉴别的结合伴侣的其他分子。
“化学治疗剂”为适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂，诸如噻替派(thiotepa)及环磷酰胺
Figure BDA0002568859400001281
烷基磺酸盐，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及保释芬(piposulfan)；氮丙啶，诸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及乌瑞替哌(uredopa)；乙烯亚胺及甲基三聚氰胺，包括六甲密胺(altretamine)、三乙撑密胺、三乙撑磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺及三羟甲基三聚氰胺；多聚乙酰(acetogenins)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，
Figure BDA0002568859400001291
)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓朴替康(topotecan)
Figure BDA0002568859400001293
CPT-11(伊立替康(irinotecan)，
Figure BDA0002568859400001292
)、乙酰基喜树碱、东莨菪素(scopolectin)及9-氨基喜树碱)；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin)合成类似物)；足叶草毒素(podophyllotoxin)；足叶草酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；度卡霉素(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；珊瑚素(sarcodictyin)；海绵素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯环磷酰胺(chlorophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲氮芥、氧化甲氮芥盐酸盐、美法仑、新恩比兴(novembichin)、苯芥胆固醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γ1I及卡奇霉素ωIl)(参见例如Nicolaou等人,Angew.ChemIntl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；CDP323、口服α-4整合素抑制剂；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、争光霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素(包括
Figure BDA0002568859400001301
N-吗啉基阿霉素、氰基(N-吗啉基)阿霉素、2-吡咯啉基阿霉素、脱氧阿霉素盐酸脂质体注射液
Figure BDA0002568859400001302
脂质体阿霉素TLC D-99
Figure BDA0002568859400001303
聚乙二醇化脂质体阿霉素
Figure BDA0002568859400001304
及脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)(诸如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(porfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，诸如氨甲蝶呤、吉西他滨(gemcitabine)
Figure BDA0002568859400001305
替加氟(tegafur)
Figure BDA0002568859400001306
卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA0002568859400001307
埃博霉素及5-氟尿嘧啶(5-FU)；康普立停(combretastatin)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如环胞苷、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯；抗肾上腺抗体，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝斯布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依洛尼塞(elformithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登素类，诸如美坦生及安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；
Figure BDA0002568859400001311
多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2'-三氯三乙胺；单端孢菌素(尤其T-2毒素、粘液霉素A(verracurinA)、漆斑菌素A(roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；长春地辛(vindesine)
Figure BDA0002568859400001312
达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇(
Figure BDA0002568859400001313
Bristol-MyersSquibbOncology，Princeton，N.J.)、紫杉醇的经白蛋白工程改造的纳米粒子制剂(ABRAXANETM)及多烯紫杉醇(docetaxel)(
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Rhome-Poulene Rorer，Antony，France)；苯丁酸氮芥；6-硫代鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂剂，诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)(例如
Figure BDA0002568859400001315
)及卡铂(carboplatin)；长春花，其防止微管蛋白聚合形成微管，包括长春花碱
Figure BDA0002568859400001316
长春新碱
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去乙酰长春酰胺
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及长春瑞滨(vinorelbine)
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依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；甲酰四氢叶酸；诺消灵(novantrone)；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；伊班膦酸盐(ibandronate)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄素，诸如视黄酸，包括蓓萨罗丁(bexarotene)
Figure BDA00025688594000013110
二膦酸盐，诸如氯膦酸盐(例如
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或
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)、依替膦酸盐(etidronate)
Figure BDA00025688594000013113
NE-58095、唑来膦酸(zoledronic acid)/唑来膦酸盐(zoledronate)
Figure BDA00025688594000013114
阿仑膦酸盐(alendronate)
Figure BDA00025688594000013115
帕米膦酸盐(pamidronate)
Figure BDA00025688594000013116
替鲁膦酸盐(tiludronate)
Figure BDA00025688594000013117
或利塞膦酸盐(risedronate)
Figure BDA00025688594000013118
曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其在异常细胞增殖中所牵涉的信号传导途径中抑制基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生长因子受体(EGF-R)(例如埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM))；及减轻细胞增殖的VEGF-A；疫苗，诸如
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疫苗及基因疗法疫苗，例如
Figure BDA0002568859400001322
疫苗、
Figure BDA0002568859400001323
疫苗及
Figure BDA0002568859400001324
疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如
Figure BDA0002568859400001325
)；rmRH(例如
Figure BDA0002568859400001326
)；BAY439006(索拉非尼(sorafenib)；Bayer)；SU-11248(舒尼替尼(sunitinib)，
Figure BDA0002568859400001327
Pfizer)；哌立福辛(perifosine)、COX-2抑制剂(例如塞来昔布或依托考昔)、蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)
Figure BDA0002568859400001328
CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；奥拉非尼、ABT510；Bcl-2抑制剂，诸如奥利默森钠(oblimersen sodium)
Figure BDA0002568859400001329
匹生群(pixantrone)；EGFR抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，诸如雷帕霉素(西罗莫司，
Figure BDA00025688594000013210
)；法尼基转移酶抑制剂，诸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH6636,SARASARTM)；及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述中两者或更多者的组合，诸如CHOP，即环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及氢化泼尼松的组合疗法的缩写；及FOLFOX，即奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU及甲酰四氢叶酸组合的治疗方案的缩写，及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述中两者或更多者的组合。
如本文中所定义的化学治疗剂包括用于调控、减轻、阻断或抑制会促进癌症生长的激素效应的”抗激素剂”或”内分泌治疗剂”。其可为激素自身，包括但不限于：抗雌激素及选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen)(包括
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他莫西芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫西芬、曲沃昔芬、雷洛西芬、LY117018、奥那司酮及FARESTON.cndot.托瑞米芬；抑制在肾上腺中调节雌激素产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，诸如，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、
Figure BDA00025688594000013212
甲地孕酮、
Figure BDA00025688594000013213
依西斯坦、福美司坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、
Figure BDA00025688594000013214
伏氯唑、
Figure BDA00025688594000013215
来曲唑及
Figure BDA0002568859400001331
阿那曲唑；及抗雄激素，诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其在异常细胞增殖中所牵涉的信号传导途径中抑制基因表达的那些反义寡核苷酸，诸如，例如PKC-α、Raf及H-Ras；核糖酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如
Figure BDA0002568859400001332
核糖酶)及HER2表达抑制剂；疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如
Figure BDA0002568859400001333
疫苗、
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疫苗及
Figure BDA0002568859400001335
疫苗；
Figure BDA0002568859400001336
rIL-2；
Figure BDA0002568859400001337
拓扑异构酶1抑制剂；
Figure BDA0002568859400001338
rmRH；长春瑞滨及埃斯培拉霉素(参见美国专利第4,675,187号)，及上述任一者的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两者或更多者的组合。
术语”嵌合”抗体是指重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同的来源或物种的抗体。
除非另外指出，否则如本文中所使用的术语”分化簇3”或”CD3”是指来自于任何脊椎动物来源的任何天然CD3，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)及啮齿动物(例如小鼠及大鼠)，包括例如CD3ε、CD3γ、CD3α及CD3β链。该术语涵盖”全长”未处理CD3(例如未处理或未修饰的CD3ε或CD3γ)，以及由在细胞中处理而产生的任何形式的CD3。该术语也涵盖天然存在的CD3变体，包括例如剪接变体或等位变体。CD3包括例如长度为207个氨基酸的人类CD3ε蛋白(NCBI参考序列号NP_000724)及长度为182个氨基酸的人类CD3γ蛋白(NCBI参考序列号NP_000064)。
抗体的”类别”是指其重链所具有的恒定域或恒定区的类型。有五种主要抗体类别：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且这些中的若干者可进一步分成子类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。对应于不同免疫球蛋白类别的重链恒定域分别称为α、δ、ε、γ及μ。
应了解，本文中所描述的本发明方面及实施方案包括”包含”方面及实施方案、”由方面及实施方案”组成”及”基本上由方面及实施方案”组成。
如本文中所使用的术语”细胞毒性剂”是指抑制或预防细胞功能和/或引起细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu的放射性同位素)；化学治疗剂或药物(例如氨甲蝶呤、亚德里米星、长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、依托泊苷)、阿霉素、美法仑、丝裂霉素C、苯丁酸氮芥、道诺红菌素或其他插入剂)；生长抑制剂；酶及其片段，诸如核分解酶；抗生素；毒素，诸如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体；及下文所公开的各种抗肿瘤或抗癌剂。
“病症”为将受益于治疗的任何病状，包括但不限于慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳动物易于患上所述病症的病理学病状。
术语”细胞增殖性病症”及”增殖性病症”是指与一定程度的异常细胞增殖相关的病症。在一个实施方案中，该细胞增殖性病症为癌症。在一个实施方案中，该细胞增殖性病症为肿瘤。
术语”癌症”及”癌性”是指或描述哺乳动物中典型地以失调的细胞生长为特征的生理病状。癌症的实例包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更特定实例包括但不限于鳞状细胞癌(例如，上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌及肺鳞状细胞癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌，包括胃肠癌及胃肠基质癌；胰腺癌；神经胶母细胞瘤；子宫颈癌；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；尿道癌；肝细胞癌；乳癌；结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌；前列腺癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；肛门癌；阴茎癌；黑素瘤、浅表扩散性黑素瘤、恶性小痣黑素瘤、肢端雀斑样黑素瘤、结节黑素瘤；多发性骨髓及B细胞淋巴瘤(包括低等/滤泡非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞NHL；高度淋巴母细胞NHL；高度小无核裂细胞NHL；大肿块NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；及瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴母细胞性白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性髓母细胞白血病；及移植后淋巴细胞增生性病症(PTLD)，以及与瘢痣病相关的异常血管增殖、浮肿(诸如与脑肿瘤相关的浮肿)、梅格斯氏综合征、脑癌以及头颈癌及相关的转移。在某些实施方案中，可用本发明抗体治疗的癌症包括乳癌、结肠直肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、神经胶母细胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、肾细胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、软组织肉瘤、卡波西氏肉瘤、类癌瘤型癌瘤、头颈癌、卵巢癌、间皮瘤及多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该癌症选自：小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、乳癌瘤、胃癌、结肠直肠癌(CRC)及肝细胞癌。而在一些实施方案中，该癌症选自：非小细胞肺癌、结肠直肠癌、神经胶母细胞瘤及乳癌瘤，包括那些癌症的转移性形式。在其他实施方案中，该癌症选自一类成熟B细胞癌症，不包括霍奇金氏淋巴瘤但包括生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。
如本文中所使用的”肿瘤”是指所有赘生性细胞生长及增殖，无论是恶性或是良性，及所有癌症前及癌性细胞及组织。如本文中所提及，术语”癌症”、”癌性”、”细胞增殖性病症”、”增殖性病症”及”肿瘤”不互相排斥。
如本文中所使用的术语”肿瘤抗原”可理解为肿瘤细胞上所呈现的那些抗原。这些抗原可与通常与分子的跨膜及细胞质部分组合的细胞外部分一起呈现于细胞表面上。这些抗原有时可能仅由肿瘤细胞呈现，而从不被正常细胞呈现。与正常细胞相比，肿瘤抗原可专门表达于肿瘤细胞上，或可代表肿瘤特异性突变。在此情况下，其被称为肿瘤特异性抗原。更常见的是由肿瘤细胞及正常细胞呈现的肿瘤抗原，且其被称为肿瘤相关抗原。这些肿瘤相关抗原与正常细胞相比可能被过度表达，或由于肿瘤组织与正常组织相比结构致密性较低而易于在肿瘤细胞中结合抗体。在一个方面中，该肿瘤抗原选自以下表1中所阐述者。
“效应功能”是指可归因于抗体Fc区且随抗体同种型而变化的那些生物学活性。抗体效应功能的实例包括：C1q结合及补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；吞噬；细胞表面受体(例如B细胞受体)下调；及B细胞活化。
化合物，例如本发明的抗CD3抗体或其组合物(例如药物组合物)的”有效量”至少为达成所要治疗或预防结果所需的最低量，该结果诸如有特定病症(例如细胞增殖性病症，例如癌症)的可测量的改善或预防。本文中的有效量可根据诸多因素而变化，诸如患者的疾病状态、年龄、性别及体重及抗体在个体中引发所要反应的能力。有效量也为治疗上有益的效应胜过治疗的任何毒性或不利效应的量。对于预防性使用，有益或所要结果包括以下结果，诸如消除或降低风险、减轻严重程度或延迟疾病发作，包括疾病的生物化学、组织学和/或行为学症状、其并发症及疾病发展期间呈现的中间病理学表型。对于治疗性使用，有益或所要结果包括以下临床结果，诸如减少一个或多个由该疾病产生的症状、提高那些罹患该疾病者的生活质量、降低治疗该疾病所需的其他药物处理的剂量、增强另一药物处理的效果(诸如经由靶向)、延迟疾病进展和/或延长存活时间。在癌症或肿瘤的情况下，有效量的药物可具有的效应为减少癌细胞数目；减小肿瘤大小；抑制(即，在一定程度上减缓或理想地终止)癌细胞浸润至周边器官中；抑制(即，在一定程度上减缓，且理想地终止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定程度上缓解一个或多个与该病症相关的症状。有效量可在一或多次施用中施用。出于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量为足以直接或间接实现预防性或治疗性治疗的量。如临床情形下所理解，药物、化合物或药物组合物的有效量可能或可能不联合另一药物、化合物或药物组合物来达成。因而，在施用一种或多种治疗剂的情形下可考虑有效量，且可考虑给予有效量的单一药剂，若与一种或多种其他药剂联合，则可为或达成理想结果。
本文中的术语”Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的含有恒定区的至少一部分的C末端区。该术语包括天然序列Fc区及变异Fc区。在一个实施方案中，人类IgG重链Fc区自Cys226或Pro230延伸至重链的羧基末端。然而，Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)可能存在或可能不存在。除非本文中另有规定，否则Fc区或恒定区中的氨基酸残基编号根据EU编号系统，也称为EU指数，如Kabat等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD,1991中所描述。
“框架”或”FR”是指除高变区(HVR)残基以外的可变域残基。可变域的FR一般由4个FR域组成：FR1、FR2、FR3及FR4。相应地，HVR及FR序列一般按以下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
术语”全长抗体”、”完整抗体”及”整个抗体”在本文中可互换用于指具有基本上与天然抗体结构相似的结构或具有含有如本文中所定义的Fc区的重链的抗体。
“生长抑制剂”当用于本文中时是指在体外或体内抑制细胞生长的化合物或组合物。在一个实施方案中，生长抑制剂为防止或减少表达为抗体所结合的抗原的细胞的增殖的生长抑制抗体。在另一实施方案中，生长抑制剂可为显著降低S期细胞的百分比的生长抑制剂。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进展(在除S期以外处)的药剂，诸如诱导G1停滞及M期停滞的药剂。经典M期阻断剂包括长春花类(长春新碱及长春花碱)、紫杉烷类及拓扑异构酶II抑制剂，诸如阿霉素、表柔比星、道诺红菌素、依托泊苷及争光霉素。阻滞G1的那些药剂也深入至S期停滞中，例如DNA烷化剂，诸如他莫西芬、泼尼松、氮烯唑胺、甲氮芥、顺铂、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其他信息可见于Mendelsohn及Israel编,The MolecularBasis of Cancer,第1章,Murakami等,标题为”Cell cycle regulation,oncogenes,andantineoplastic drugs”(W.B.Saunders,Philadelphia,1995)，例如第13页。紫杉烷(紫杉醇及多烯紫杉醇)为来源于紫杉树的抗癌药。来源于欧洲紫杉的多烯紫杉醇(
Figure BDA0002568859400001381
Rhone-Poulenc Rorer)为紫杉醇(
Figure BDA0002568859400001382
Bristol-Myers Squibb)的半合成类似物。紫杉醇及多烯紫杉醇促进由微管蛋白二聚物组装微管且通过防止解聚来稳定微管，由此抑制细胞中的有丝分裂。
术语”HER2阳性”癌症包含HER2水平高于正常水平的癌细胞。HER2阳性癌症的实例包括HER2阳性乳癌及HER2阳性胃癌。任选地，HER2阳性癌症的免疫组织化学(IHC)评分为2+或3+和/或原位杂交(ISH)扩增比≥2.0。
术语”宿主细胞”、”宿主细胞株”及”宿主细胞培养物”可互换使用且是指已引入外源核酸的细胞，包括此类细胞的子代。宿主细胞包括”转化体”及”转化细胞”，包括原代转化细胞及来源于其的子代，与继代数无关。子代在核酸内容上可能与亲本细胞不完全一致，而是可能含有突变。本文中包括具有与在最初转化细胞中所筛选或选择相同的功能或生物活性的突变子代。
“人类抗体”为氨基酸序列对应于由人类或人类细胞产生或来源于利用人类抗体谱系或其他人类抗体编码序列的非人类来源的抗体的氨基酸序列的抗体。此人类抗体定义特定地排除了包含非人类抗原结合残基的人源化抗体。人类抗体可使用本领域中已知的各种技术产生，包括噬菌体展示库。Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)。Cole等,Monoclonal Antibodies and CancerTherapy,Alan R.Liss,第77页(1985)；Boerner 等,J.Immunol.,147(1):86-95(1991)中所描述的方法也可用于制备人类单克隆抗体。也参见van Dijk及van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。人类抗体可通过向经修饰以响应于抗原攻击而产生此类抗体但其内源基因座已失能的转基因动物(例如免疫异种小鼠)施用抗原来制备(关于XENOMOUSETM技术，参见例如美国专利第6,075,181号及第6,150,584号)。关于经由人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体，也参见例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)。
“人类共同框架”为代表在选择人类免疫球蛋白VL或VH框架序列中最常存在的氨基酸残基的框架。一般而言，人类免疫球蛋白VL或VH序列选自于可变域序列的亚组。一般而言，序列亚组为如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIHPublication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中的亚组。在一个实施方案中，对于VL而言，亚组为如Kabat等人,同上中的亚组κI。在一个实施方案中，对于VH而言，亚组为如Kabat等人,同上中的亚组III。
“人源化”抗体是指包含来自于非人类HVR的氨基酸残基及来自于人类FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体将包含实质上所有的至少一个且典型地两个可变域，其中所有或实质上所有HVR(例如CDR)对应于非人类抗体的HVR，且所有或实质上所有FR对应于人类抗体的FR。人源化抗体任选地可包含来源于人类抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体，例如非人类抗体的”人源化形式”是指已进行人源化的抗体。
如本文中所使用的术语”高变区”或”HVR”是指抗体可变域中具有序列高变性(“互补决定区”或”CDR”)和/或形成结构确定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原触点”)的各区。一般而言，抗体包含6个HVR：3个处于VH中(H1、H2、H3)且3个处于VL中(L1、L2、L3)。本文中的例示性HVR包括：
(a)在氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)及96-101(H3)处出现的高变环(Chothia及Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)在氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)处出现的CDR(Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,第5版,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))；
(c)在氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)及93-101(H3)处出现的抗原触点(MacCallum等人,J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；及
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)及94-102(H3)。
除非另外指出，否则HVR残基及可变域中的其他残基(例如FR残基)在本文中根据Kabat等人,同上进行编号。
“免疫缀合物”为抗体与一个或多个异源分子(包括但不限于细胞毒性剂)的缀合物。
“受试者(subject)”或“个体(individual)”为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯化动物(例如牛、羊、猫、狗及马)、灵长类动物(例如人类及非人类灵长类动物，诸如猴)、兔及啮齿动物(例如小鼠及大鼠)。在某些实施方案中，个体为人类。
“经分离”的抗体为已与其自然环境的组分分离的抗体。在一些实施方案中，将抗体纯化至纯度大于95％或99％，如通过例如电泳(例如SDS-PAGE、等电聚焦(IEF)、毛细管电泳)或层析(例如离子交换或反相HPLC)所测定。关于抗体纯度评估方法的综述，参见例如Flatman等人,J.Chromatogr.B 848:79-87(2007)。
“经分离”的核酸是指已与其自然环境的组分分离的核酸分子。经分离的核酸包括通常含有该核酸分子但该核酸分子存在于染色体外或不同于其天然染色体位置的染色体位置的细胞中所含有的核酸分子。
“编码抗CD3抗体的经分离核酸”是指一种或多种编码抗体重链及轻链(或其片段)的核酸分子，包括处于单一载体或单独载体中的此类核酸分子，且此类核酸分子存在于宿主细胞中的一个或多个位置上。
如本文中所使用的术语”单克隆抗体”是指获自实质上均质的抗体的群体的抗体，即构成该群体的个别抗体为同一的和/或结合相同的表位，但除去可能的变异抗体，其例如含有天然存在的突变或在单克隆抗体制备期间出现，此类变体一般以微量存在。与典型地包括针对不同决定子(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂形成对比，单克隆抗体制剂的各单克隆抗体针对抗原上的单一决定子。因而，修饰语”单克隆”指示抗体的特征为获自实质上均质的抗体群体，而不应被视为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制造，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法及利用含有所有或部分人类免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，此类方法及其他用于制造单克隆抗体的例示性方法描述于本文中。
“裸抗体”是指未与异源部分(例如细胞毒性部分)或放射性标记结合的抗体。裸抗体可存在于药物制剂中。
“天然抗体”是指天然存在的具有不同结构的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体为由以二硫键键合的两个同一轻链及两个同一重链构成的约150,000道尔顿的异源四聚糖蛋白。自N末端至C末端，各重链具有可变区(VH)，也称为可变重链域或重链可变域，随后为三个恒定域(CH1、CH2及CH3)。类似地，自N末端至C末端，各轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链域或轻链可变域，随后为恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链可基于其恒定域的氨基酸序列而分至两个类型之一，称为κ(kappa)及λ(lambda)。
术语”包装插页”用于指通常包括在治疗产品的商业包装中的说明书，其含有关于适应症、用法、剂量、给药、组合疗法、禁忌症和/或关于使用此类治疗产品的警告的信息。
术语”PD-1轴结合拮抗剂”是指抑制PD-1轴结合伴侣与一个或多个其结合伴侣相互作用以便移除由PD-1信号传导轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，结果恢复或增强T细胞功能(例如增殖、细胞因子产生、靶细胞杀死)的分子。如本文中所使用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂及PD-L2结合拮抗剂。
术语”PD-1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-1与一个或多个其结合伴侣(诸如PD-L1、PD-L2)的相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与一个或多个其结合伴侣的结合的分子。在一个特定方面中，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽及减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂减少由或经由表达于介导经由PD-1进行的信号传导的T淋巴细胞上的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，以便使功能障碍T细胞的功能障碍减轻(例如增强对抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，该PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在一特定方面中，PD-1结合拮抗剂为如本文中所描述的MDX-1106(尼沃卢单抗)。在另一特定方面中，PD-1结合拮抗剂为如本文中所描述的MK-3475(兰洛珠单抗)。在另一特定方面中，PD-1结合拮抗剂为如本文中所描述的CT-011(皮地珠单抗)。在另一特定方面中，PD-1结合拮抗剂为如本文中所描述的AMP-224。
术语”PD-L1结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-L1与一个或多个其结合伴侣(诸如PD-1、B7-1)的相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合伴侣的结合的分子。在一特定方面中，PD-L 1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽及减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-L1与一个或多个其结合伴侣(诸如PD-1、B7-1)的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂减少由或经由表达于介导经由PD-L1进行的信号传导的T淋巴细胞上的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，以便使功能障碍T细胞的功能障碍减轻(例如增强对抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一特定方面中，抗PD-L1抗体为本文中所描述的YW243.55.S70。在另一特定方面中，抗PD-L1抗体为本文中所描述的MDX-1105。在另一特定方面中，抗PD-L1抗体为本文中所描述的MPDL3280A。在另一特定方面中，抗PD-L1抗体为本文中所描述的MEDI4736。
术语”PD-L2结合拮抗剂”是指减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-L2与一个或多个其结合伴侣(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与一个或多个其结合伴侣的结合的分子。在一特定方面中，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方案中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽及减少、阻断、抑制、阻止或干扰由PD-L2与一个或多个其结合伴侣(诸如PD-1)的相互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施方案中，PD-L2结合拮抗剂减少由或经由表达于介导经由PD-L2进行的信号传导的T淋巴细胞上的细胞表面蛋白介导的阴性共刺激信号，以便使功能障碍T细胞的功能障碍减轻(例如增强对抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
除非另外指出，否则如本文中所使用的术语”蛋白质”是指来自于任何脊椎动物来源的任何天然蛋白质，包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人类)及啮齿动物(例如小鼠及大鼠)。该术语涵盖”全长”未处理蛋白质以及该蛋白质的由在细胞中进行处理而产生的任何形式。该术语也涵盖该蛋白质的天然存在的变体，例如剪接变体或等位变体。根据本发明的蛋白质包括例如表1中所列出的任何蛋白质。
关于参考多肽序列的”氨基酸序列同一性百分比(％)”定义为在将候选序列与参考多肽序列对准且必要时引入间隙以达成最大序列同一性百分比后且在任何保守取代均不被视为序列同一性的一部分的情况下，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基一致的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的目的的比对可用本领域技能范围内的多种方式实现，例如使用公开可得的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可确定适用于比对序列的参数，包括在所比较的序列全长上达成最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，氨基酸序列同一性％值使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生。ALIGN-2序列比较计算机程序由Genentech,Inc.授权，且原始码已在美国著作权局(Washington D.C.，20559)与用户文件一起提交，在此处以美国著作权登记号TXU510087寄存。ALIGN-2程序可公开得自Genentech,Inc.(South SanFrancisco，California)，或可由原始码编译。ALIGN-2程序应经编译以用于UNIX操作系统，包括数字UNIX V4.0D。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设定且不发生变化。
在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情形下，指定氨基酸序列A同、与或相对于指定氨基酸序列B(其可选地表述为同、与或相对于指定氨基酸序列B具有或包含一定氨基酸序列同一性％的指定氨基酸序列A)的氨基酸序列同一性％计算如下：
100×分数X/Y
其中X为在对A与B进行程序比对时由序列比对程序ALIGN-2评分为相同匹配的氨基酸残基数目，且其中Y为B中的氨基酸残基总数。应了解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外特定陈述，否则本文中所使用的所有氨基酸序列同一性％值使用ALIGN-2计算机程序如前一段落中所描述而获得。
术语”药物制剂”是指呈允许其中所含的活性成分的生物学活性有效的形式且不含对将施用制剂的个体具有不可接受的毒性的附加成分的制剂。
“药学上可接受的载体”是指药物制剂中除活性成分以外对个体无毒的成分。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂或防腐剂。
如本文中所使用，”治疗”(及其语法变化形式)是指试图改变所治疗个体的天然过程的临床干预，且可为了预防而进行或在临床病理学过程中进行。理想治疗效果包括但不限于防止疾病发生或复发、减轻症状、消除疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展速率、改善或减缓疾病状态及缓解或改善预后。在一些实施方案中，本发明的抗体用于延迟疾病发展或减缓疾病进展。
如本文中所使用，”延迟”病症或疾病的”进展”意指延缓、阻碍、减缓、延迟、稳定和/或推迟疾病或病症(例如，细胞增殖性病症，例如癌症)的发展。此延迟可具有变化的持续时间，视病史和/或所治疗的个体而定。如本领域技术人员所显而易见，充分或显著延迟实际上可涵盖预防，因为个体未发展该疾病。例如，可延迟晚期癌症，诸如转移的发展。
“降低”或”抑制”意指能够引起总体上降低例如20％或更多、50％或更多，或75％、85％、90％、95％或更多。在某些实施方案中，降低或抑制可指由抗体Fc区介导的抗体效应功能，具体而言，此类效应功能包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)及抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)。
术语”可变区”或”可变域”是指与抗体与抗原结合有关的抗体重链或轻链结构域。天然抗体的重链及轻链(分别为VH及VL)的可变域一般具有类似结构，其中各域包含4个保守框架区(FR)及3个高变区(HVR)。(参见例如Kindt等人,Kuby Immunology,第6版,W.H.Freeman and Co.,第91页(2007)。)单一VH或VL域可足以赋予抗原结合特异性。此外，可使用来自于结合特定抗原的抗体的VH或VL域分离结合该抗原的抗体，以分别筛选互补VL或VH域文库。参见例如Portolano等人,J.Immunol.150:880-887(1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628(1991)。
如本文中所使用的术语”载体”是指能够使其所连接的另一核酸增殖的核酸分子。该术语包括呈自复制核酸结构形式的载体以及并入已引入其的宿主细胞的基因组中的载体。某些载体能够指导与其可操作地连接的核酸的表达。此类载体在本文中称为”表达载体”。
如本文中所使用，”施用”意指给予个体一定剂量的化合物(例如本发明的抗CD3抗体或编码本发明的抗CD3抗体的核酸)或组合物(例如药物组合物，例如包括本发明的抗CD3抗体的药物组合物)的方法。本文中所描述的方法中所利用的组合物可例如经肌肉内、静脉内、皮内、经皮肤、动脉内、腹膜内、病灶内、颅骨内、关节内、前列腺内、胸膜内、气管内、鼻内、玻璃体内、阴道内、直肠内、局域、肿瘤内、腹膜、皮下、结膜下、囊泡内、黏膜、心囊内、脐索内、眼内、经口、经皮、局部、通过吸入、通过注射、通过输注、通过连续输注、通过直接局部灌注洗浴靶细胞、通过导管、通过灌洗、于乳膏中或于脂质组合物中施用。施用方法可视各种因素(例如所施用的化合物或组合物及所治疗的病状、疾病或病症的严重程度)而变化。
II.组合物及方法
在一个方面中，本发明部分基于抗CD3抗体。在某些实施方案中，抗CD3抗体为多特异性(例如双特异性)且除CD3或其片段以外也结合第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)。本发明的抗体适用于例如治疗细胞增殖性病症(例如癌症)或自体免疫性病症或延迟其进展，或用于在患有此类病症的个体中增强免疫功能。
A.例示性抗-CD3抗体
在一个方面中，本发明提供结合CD3(例如CD3ε和/或CD3γ)的经分离抗体。
例如，在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:301-304的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:305-308的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的重链可变(VH)域可包括与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:184的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:185的序列。在其他情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:293-296的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:297-300的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:186具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:186的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:187具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:187的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为40G5c或其相关衍生物或克隆。
在另一方面中，本发明的抗体包含(a)VH域，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的VH HVR序列：(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HVR-H1、(ii)包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HVR-H2及(iii)包含选自SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HVR-H3；及(b)VL域，其包含至少一个、至少两个或所有三个选自以下的VL HVR序列：(i)包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的HVR-L1、(ii)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的HVR-L2及(iii)包含SEQ IDNO:6的氨基酸序列的HVR-L3。在一些情况下，抗CD3抗体可具有包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域。在一些情况下，抗CD3抗体可具有包含SEQ ID NO:186的氨基酸序列的VH域及包含SEQ ID NO:187的氨基酸序列的VL域。在特定情况下，抗CD3抗体可为40G5c或其相关衍生物或与克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:181的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:182的氨基酸序列。
在某些实施方案中，如上文所提供的抗CD3抗体的任何一个或多个氨基酸在以下HVR位置处经取代：
-在HVR-H3(SEQ ID NO:181)中：位置1、2、5、6及7；及
-在HVR-L3(SEQ ID NO:182)中：位置1、2、4及5。
在某些实施方案中，此类取代为如本文中所提供的保守取代。在某些实施方案中，以下取代中的任何一或多者可以任何组合进行：
-在HVR-H3(SEQ ID NO:181)中：D1T或S；S1D或T；T1D或S；G2A或S；A2G或S；S2A或G；R5N；N5R；Y6A；A6Y；A7Y；及Y7A；及
-在HVR-L3(SEQ ID NO:182)中：K1T；T1K；Q2A；A2Q；F4A；A4F；I5A及A5I。
例如，在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:188具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:188的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:189具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:189的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v1或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:190具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:190的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:191具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:191的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v2或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:192具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:192的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:193具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:193的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v3或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:194具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:194的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:195具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:195的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v4或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:196具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:196的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:197具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:197的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v5或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:198具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:198的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:199具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:199的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v6或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:200具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:200的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:201具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:201的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v7或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:202具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:202的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:203具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:203的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v8或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:204具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:204的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:205具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:205的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4v9或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:206具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:206的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:207具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:207的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为38E4c或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，38E4v1-38E4v9及38E4c抗CD3抗体中的任一者均可包含分别包含SEQ ID NO:309-312的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:313-316的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:183的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
在某些实施方案中，如上文所提供的抗CD3抗体的任何一个或多个氨基酸在以下HVR位置上经取代：
-在HVR-H2(SEQ ID NO:183)中：位置9、12、13、14、15及17。
在某些实施方案中，此类取代为如本文中所提供的保守取代。在某些实施方案中，以下取代中的任何一或多者可以任何组合进行：
-在HVR-H2(SEQ ID NO:183)中：S9T；T9S；N12A；A12N；Q13D；D13Q；K14S；S14K；F15V；V15F；D17G；及G17D。
例如，在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:317-320的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:321-324的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:208具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:208的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:209具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:209的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为UCHT1v9或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQID NO:325-328的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:329-332的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQID NO:210具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:210的序列，和/或其VL域包含与SEQID NO:211具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:211的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为UCHT1v1或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQID NO:333-336的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:337-340的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQID NO:212具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:212的序列，和/或其VL域包含与SEQID NO:213具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:213的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为UCHT1vM1或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:341-344的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:345-348的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:214具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:214的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:215具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:215的序列。在其他情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:349-352的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQID NO:353-356的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:216具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:216的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:217具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:217的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为SP34v52或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:357-360的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:361-364的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:218具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:218的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:219具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:219的序列。在其他情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:365-368的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQID NO:369-372的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:220具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:220的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:221具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:221的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为41D9a或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:373-376的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:377-380的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:222具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:222的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:223具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:223的序列。在其他情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:381-384的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQID NO:385-388的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:226具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:226的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:227具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:227的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为13A3或其相关衍生物或克隆。
在一些情况下，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的HVR的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQID NO:389-392的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:393-396的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQID NO:224具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:224的序列，和/或其VL域包含与SEQID NO:225具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:225的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为13A3.v2或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:397-400的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:401-404的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:228具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:228的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:229具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:229的序列。在其他情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:405-408的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQID NO:409-412的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的VH域可包含与SEQ ID NO:230具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:230的序列，和/或其VL域包含与SEQ ID NO:231具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:231的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为30A1或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:413-416的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:417-420的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:232具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:232的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:233具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:233的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为30A1.v2或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:421-424的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:425-428的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:234具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:234的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:235具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:235的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为h21A9或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:429-432的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:433-436的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:236具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:236的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:237具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:237的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为21B2或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:437-440的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:441-444的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:238具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:238的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:239具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:239的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为125A1或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:445-448的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:449-452的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:240具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:240的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:241具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:241的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为72H6或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:453-456的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:457-460的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:242具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:242的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:243具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:243的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为19B1或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:461-464的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:465-468的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:244具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:244的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:245具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:245的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为71H7或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:469-472的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:473-476的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:246具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:246的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:247具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:247的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为14C7或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:477-480的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:481-484的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:248具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:248的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:249具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:249的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为127B3或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:485-488的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:489-492的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:250具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:250的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:251具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:251的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为18F12或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:493-496的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:497-500的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:252具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:252的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:253具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:253的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为27H5-1或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:501-504的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:505-508的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:254具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:254的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:255具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:255的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为39B7或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:509-512的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:513-516的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:256具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:256的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:257具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:257的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为40D2或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:517-520的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:521-524的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:258具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:258的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:259具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:259的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为79B7或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:525-528的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:529-532的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:260具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:260的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:261具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:261的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为95A2或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:533-536的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:537-540的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:262具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:262的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:263具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:263的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为118G9或其相关衍生物或克隆。
在一个方面中，本发明提供一种抗CD3抗体，其具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD3抗体包含分别包含SEQ ID NO:541-544的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:545-548的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，抗CD3抗体所具有的氨基酸序列重链可变(VH)域可包含与SEQ ID NO:264具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:264的序列，和/或其轻链可变(VL)域包含与SEQ ID NO:265具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:265的序列。在特定情况下，抗CD3抗体可为Rab17或其相关衍生物或克隆。
在任何上述实施方案中，抗CD3抗体经人源化。在一个实施方案中，抗CD3抗体包含如任何上述实施方案中的HVR，且进一步包含受体人类框架，例如人类免疫球蛋白框架或人类共同框架。
在另一方面中，提供抗CD3抗体，其中该抗体包含如上文所提供的任何实施方案中的VH及如上文所提供的任何实施方案中的VL，其中此类可变域序列的一或两者均包括翻译后修饰。
在另一方面中，本发明提供一种与本文中所提供的抗CD3抗体结合相同的表位的抗体。例如，在某些实施方案中，所提供的抗体与包含SEQ ID NO:184的VH序列及SEQ IDNO:185的VL序列的抗CD3抗体结合相同的表位。在某些实施方案中，提供结合由人类CD3ε的氨基酸1-26(SEQ ID NO:283)或1-27(SEQ ID NO:278)组成的CD3(例如人类CD3ε)片段内的表位的抗体。
在另一方面中，本发明提供一种结合独特CD3表位的抗体。在某些实施方案中，本发明的抗CD3抗体与同其相距
Figure BDA0002568859400001731
Figure BDA0002568859400001732
或更近的人类CD3ε的氨基酸形成独特接触。在某些实施方案中，所提供的抗体结合同其相距
Figure BDA0002568859400001733
Figure BDA0002568859400001734
或更近的由人类CD3ε的1、2、3、4或5个氨基酸组成的表位。在一个实施方案中，本发明的抗CD3抗体独特地接触距离
Figure BDA0002568859400001735
或更近的人类CD3ε的氨基酸。在某些实施方案中，所提供的抗体结合距离
Figure BDA0002568859400001736
或更近的由人类CD3ε的1、2、3、4或5个氨基酸组成的表位。例如，在某些实施方案中，所提供的抗体结合由选自Gln1、Asp2、Asn4、Glu6及Met7的人类CD3ε的氨基酸组成的表位。在一个特定实施方案中，抗CD3抗体结合特定地包括Glu6的表位。在某些其他实施方案中，所提供的抗体不结合包括人类CD3ε氨基酸Glu5的表位。在某些其他实施方案中，所提供的抗体不结合包括人类CD3ε氨基酸Gly3及Glu5的表位。
抗CD3表位可通过抗CD3抗体与该表位的肽片段的结合来测定。可选地，抗CD3表位可通过丙氨酸扫描突变诱发来测定。在一个实施方案中，抗CD3抗体与突变CD3的结合减少20％、30％、50％、80％或更多指示丙氨酸扫描突变诱发测定中的突变CD3氨基酸残基为该抗CD3抗体的表位残基。可选地，抗CD3表位可通过质谱法来测定。在一些实施方案中，表位通过结晶学(例如实施例中所描述的结晶学方法)来测定。
在一些实施方案中，如通过结晶学测定的表位使用CD3的氨基酸Q1-M7来测定。在一些实施方案中，如通过结晶学测定的表位使用CD3的氨基酸QDGNEEMGGITQTPYK(SEQ IDNO:284)来测定。
在一些实施方案中，如通过结晶学测定的表位可通过以下方式来进行：将溶解于0.15M NaCl、25mM tris pH 7.5(10mg/ml)中的抗CD3抗体Fab与2倍摩尔过量(1mg)的CD3ε肽组合，且以座滴气相扩散形式初步筛选沉淀物的稀疏矩阵。可由与含有70％v/v甲基戊二醇及0.1M HEPES缓冲液pH 7.5的储备溶液的1:1混合物生长经优化的晶体。该储备液可用作低温保护剂。可通过突然浸入液氮中将晶体转移至极冷温度。
可使用MAR300CCD检测器在先进光子源光束22ID下收集晶体的衍射数据。可使用程序HKL2000对所记录的衍射进行积分及定标。
该结构可使用程序Phaser通过分子置换(MR)方法进行定相。例如，MR检索模型为来源于HGFA/Fab复合物晶体结构的Fab亚单位(PDB编码：2R0L)。基于Fo-Fc谱图将CD3ε肽建入该结构中。随后可使用最大概率目标函数、各向异性个别B因子精修方法及TLS精修方法，用程序REFMAC5及PHENIX对该结构进行精修，以达成收敛。
在某些其他实施方案中，所提供的抗体包括与本文中所提供的抗CD3抗体结合相同的表位的抗体决定簇。例如，在某些实施方案中，所提供的抗体与包含以
Figure BDA0002568859400001741
或更近的距离形成接触的氨基酸的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在某些实施方案中，所提供的抗体与由选自包含33Tyr、35His、50Trp、97Tyr及98Ser的组的抗CD3抗体VH区氨基酸组成的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在某些实施方案中，所提供的抗体与由1、2、3、4或5个选自包含33Tyr、35His、50Trp、97Tyr及98Ser的组的抗CD3抗体VH区氨基酸组成的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在某些实施方案中，所提供的抗体与由选自包含27Arg、27Asn、30Lys、32Tyr、92Phe、94Leu及96Arg的组的抗CD3抗体VL区氨基酸组成的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在某些实施方案中，所提供的抗体与由1、2、3、4、5、6或7个选自包含27Arg、27Asn、30Lys、32Tyr、92Phe、94Leu及96Arg的组的抗CD3抗体VL区氨基酸组成的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在一任选实施方案中，所提供的抗体不与由包含91Ser的VL区氨基酸组成的抗CD3抗体决定簇结合相同的表位。在本发明的另一方面中，根据任何上述实施方案的抗CD3抗体为单克隆抗体，包含嵌合抗体、人源化抗体或人类抗体。在一个实施方案中，抗CD3抗体为抗体片段，例如Fv、Fab、Fab’、scFv、双功能抗体(diabody)或F(ab’)2片段。在另一实施方案中，该抗体为全长抗体，例如完整IgG抗体(例如完整IgG1抗体)或如本文中所定义的其他抗体类别或同种型。
在另一方面中，根据任何上述实施方案的抗CD3抗体均可并入如以下第1部分至第7部分中所描述的任何单一特征或其组合。
1.抗体亲和力
在某些实施方案中，本文中所提供的抗体的解离常数(Kd)≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9M至10-13M)。
在一个实施方案中，Kd通过放射性标记抗原结合测定法(RIA)来测量。在一个实施方案中，RIA利用相关抗体及其抗原的Fab形式进行。例如，Fab对抗原的溶液结合亲和力通过在未标记抗原的滴定系列存在下用极低浓度的(125I)标记抗原平衡Fab，接着用经抗Fab抗体涂布的平板捕获已结合抗原来测量(参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999))。为了建立用于该测定的条件，将
Figure BDA0002568859400001751
多孔平板(ThermoScientific)用含5μg/ml捕获抗Fab抗体(Cappel Labs)的50mM碳酸钠(pH 9.6))涂布过夜，且随后在室温(约23℃)下用含2％(w/v)牛血清白蛋白的PBS阻断2至5小时。在非吸附性平板(Nunc#269620)中，将100pM或26pM[125I]-抗原与相关Fab的连续稀释混合(例如，按照Presta等人,Cancer Res.57:4593-4599(1997)中对抗VEGF抗体Fab-12的评定)。接着将相关Fab温育过夜；然而，该温育可持续更长时期(例如约65小时)以确保达到平衡。此后，将此类混合物转移至捕获板以便在室温下温育(例如1小时)。接着移除该溶液且用含0.1％聚山梨酸酯20
Figure BDA0002568859400001761
的PBS将平板洗涤8次。当平板已干燥时，添加150μl/孔闪烁剂(MICROSCINT-20TM；Packard)，且在TOPCOUNTTMγ计数器(Packard)上对平板计数10分钟。选择可提供小于或等于20％最大结合的各Fab浓度用于竞争性结合测定法。
根据另一实施方案，Kd使用
Figure BDA0002568859400001762
表面等离子体共振测定来测量。例如，使用
Figure BDA0002568859400001763
或
Figure BDA0002568859400001764
(BIAcore,Inc.，Piscataway，NJ)的测定在25℃下用经固定的抗原CM5芯片以约10个反应单位(RU)进行。在一个实施方案中，根据制造商说明用N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)及N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖酐生物传感器芯片(CM5，BIACORE,Inc.)。用10mM乙酸钠pH 4.8将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM)，随后以5μl/min的流速注入以达成约10个反应单位(RU)偶合蛋白质。在注入抗原后，注入1M乙醇胺以阻断未反应的基团。在动力学测量中，在25℃下将Fab的两倍连续稀释(0.78nM至500nM)以约25μl/min的流速注入含0.05％聚山梨酸酯20(TWEEN-20TM)表面活性剂(PBST)的PBS中。缔合速率(kon)及离解速率(koff)使用简单一对一Langmuir结合模型(
Figure BDA0002568859400001765
Evaluation Software 3.2版)，通过同时拟合缔合及解离感应谱来计算。平衡解离常数(Kd)计算为比率kon/koff。参见例如Chen等人,J.Mol.Biol.293:865-881(1999)。若以上表面等离子体共振测定所得的缔合速率超过106M-1s-1，则可通过使用荧光淬灭技术来测定缔合速率，该技术测量含20nM抗抗原抗体(Fab形式)的PBS pH 7.2在25℃下在抗原浓度逐渐增加的情况下的荧光发射强度增加或降低(激发＝295nm；发射＝340nm，16nm带通)，如在诸如停流装备光谱仪(Aviv Instruments)或具有搅拌比色杯(cuvette)的8000系列SLM-AMINCOTM光谱仪(ThermoSpectronic)的光谱仪中所测量。
2.抗体片段
在某些实施方案中，本文中所提供的抗体为抗体片段。抗体片段包括但不限于Fab、Fab’、Fab’-SH、(Fab’)2、Fv及scFv片段及下文所描述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg andMoore编,(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)；也参见WO 93/16185；及美国专利第5,571,894号及第5,587,458号。关于包含救助受体结合表位残基且体内半衰期增加的Fab及F(ab’)2片段的论述，参见美国专利第5,869,046号。
双功能抗体为具有两个抗原结合位点的抗体片段，其可为二价或双特异性的。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)；及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。三功能抗体及四功能抗体也描述于Hudson等人,Nat.Med.9:129-134(2003)中。
单域抗体为包含抗体的所有或部分重链可变域或所有或部分轻链可变域的抗体片段。在某些实施方案中，单域抗体为人类单域抗体(Domantis,Inc.，Waltham，MA；参见例如美国专利第6,248,516B1号)。
抗体片段可通过各种技术产生，包括但不限于完整抗体的蛋白水解消化以及由如本文中所描述的重组宿主细胞(例如大肠杆菌或噬菌体)产生。
3.嵌合抗体及人源化抗体
在某些实施方案中，本文中所提供的抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利第4,816,567号；及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人类可变区(例如来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或诸如猴的非人类灵长类动物的可变区)及人类恒定区。在另一实例中，嵌合抗体为”类别转换”抗体，其中类别或子类已由亲本抗体发生改变。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施方案中，嵌合抗体为人源化抗体。典型地，非人类抗体经人源化以降低对人类的免疫原性，同时保留亲本非人类抗体的特异性及亲和力。一般而言，人源化抗体包含一个或多个可变域，其中HVR，例如CDR，(或其部分)源自于非人类抗体，且FR(或其部分)源自于人类抗体序列。人源化抗体任选地也将包含人类恒定区的至少一部分。在一些实施方案中，人源化抗体中的一些FR残基经来自于非人类抗体(例如获得HVR残基的抗体)的相应残基取代，例如以修复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体及其制造方法可查阅例如Almagro及Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008)，且进一步描述于例如以下文献中：Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988)；Queen等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；美国专利第5,821,337号、第7,527,791号、第6,982,321号及第7,087,409号；Kashmiri等人,Methods36:25-34(2005)(描述特异性决定区(SDR)移植)；Padlan,Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述”表面重整”)；Dall’Acqua等人,Methods36:43-60(2005)(描述”FR改组”)；及Osbourn等人,Methods 36:61-68(2005)及Klimka等人,Br.J.Cancer,83:252-260(2000)(描述针对FR改组的”指导选择”法)。
可用于人源化的人类框架区包括但不限于：使用”最佳拟合”法选择的框架区(参见例如Sims等人,J.Immunol.151:2296(1993))；来源于特定轻链或重链可变区亚群的人类抗体的共有序列的框架区(参见例如Carter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285(1992)；及Presta等人,J.Immunol.,151:2623(1993))；人类成熟(体细胞突变)框架区或人类生殖系框架区(参见例如Almagro及Fransson,Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；及由筛选FR库获得的框架区(参见例如Baca等人,J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)及Rosok等人,J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
4.人类抗体
在某些实施方案中，本文中所提供的抗体为人类抗体。人类抗体可使用本领域中已知的各种技术产生。人类抗体一般描述于van Dijk及van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)及Lonberg,Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)中。
人类抗体可通过将免疫原施用经修饰的转基因动物以响应于抗原攻击产生完整人类抗体或具有人类可变区的完整抗体而制备。此类动物典型地含有所有或部分人类免疫球蛋白基因座，其置换内源免疫球蛋白基因座或存在于染色体外或随机整合于动物染色体中。在此类转基因小鼠中，内源免疫球蛋白基因座一般已灭活。关于由转基因动物获得人类抗体的方法，参见Lonberg,Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。也参见例如美国专利第6,075,181号及第6,150,584号(描述XENOMOUSETM技术)；美国专利第5,770,429号(描述
Figure BDA0002568859400001791
技术)；美国专利第7,041,870号(描述K-M
Figure BDA0002568859400001792
技术)；及美国申请公布第US 2007/0061900号(
Figure BDA0002568859400001793
技术)。得自于由此类动物产生的完整抗体的人类可变区可经进一步修饰，例如通过与不同的人类恒定区组合。
人类抗体也可通过基于杂交瘤的方法制造。已描述用于产生人类单克隆抗体的人类骨髓瘤及小鼠-人类杂交骨髓瘤细胞株。(参见例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications,第51-63页(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987)；及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)。)经由人类B细胞杂交瘤技术产生的人类抗体也描述于Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中。其他方法包括例如美国专利第7,189,826号(描述由杂交瘤细胞株产生单克隆人类IgM抗体)及Ni,Xiandai Mianyixue,26(4):265-268(2006)(描述人类-人类杂交瘤)中所描述的方法。人类杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology,20(3):927-937(2005)以及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and ClinicalPharmacology,27(3):185-91(2005)中。
人类抗体也可通过分离选自人类来源噬菌体展示库的Fv克隆可变域序列来产生。接着可将此类可变域序列与所要人类恒定域组合。以下描述用于自抗体库选择人类抗体的技术。
5.源自库的抗体
可通过针对具有所要活性的抗体筛选组合库来分离本发明的抗体。例如，本领域中已知用于产生噬菌体展示库及针对具有所要结合特征的抗体筛选此类库的多种方法。此类方法可查阅例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,2001)，且进一步描述于例如以下文献中：McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352:624-628(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology248:161-175(Lo编,Human Press,Totowa,NJ,2003)；Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；及Lee等人,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链反应(PCR)单独克隆VH及VL基因谱系，且随机重组于噬菌体库中，接着可如Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述针对抗原-结合噬菌体进行筛选。噬菌体典型地将抗体片段呈现为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自于免疫源的库提供针对免疫原的高亲和力抗体，而无需构建杂交瘤。可选地，可如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所描述克隆天然谱系(例如自人类)以提供针对广泛非自体抗原以及自体抗原的单一抗体来源，而不进行任何免疫。最后，也可如Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所描述通过自干细胞克隆未重排V基因区段且使用含有随机序列的PCR引物编码高变CDR3区及实现体外重排而合成产生天然库。描述人类抗体噬菌体库的专利公布包括例如：美国专利第5,750,373号及美国专利公布第2005/0079574号、第2005/0119455号、第2005/0266000号、第2007/0117126号、第2007/0160598号、第2007/0237764号、第2007/0292936号及第2009/0002360号。
自人类抗体库分离的抗体或抗体片段在本文中被视为人类抗体或人类抗体片段。
6.多特异性抗体
在任何上述方面中，本文中所提供的抗CD3抗体为多特异性抗体，例如双特异性抗体。多特异性抗体为对至少两个不同的位点具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中，双特异性抗体可结合CD3的两个不同的表位(例如CD3ε或CD3γ)。在某些实施方案中，一个结合特异性针对CD3(例如CD3ε或CD3γ)，而另一结合特异性针对任何其他抗原(例如第二生物分子，例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)。相应地，双特异性抗CD3抗体可对CD3及表1中所列出及美国公布第2010/0111856号中所描述的诸如第二生物分子(例如肿瘤抗原)的第二生物分子具有结合特异性。
表1.本发明的双特异性抗CD3抗体的肿瘤抗原靶
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双特异性抗CD3抗体(例如上述抗CD3抗体中的任一者)可对CD3及诸如细胞表面上由MHC呈现的人类白细胞抗原(HLA)-肽复合物的第二生物分子具有结合特异性。双特异性抗CD3抗体(例如上述抗CD3抗体中的任一者)可对CD3及选自由以下组成的组的包含HLA-肽复合物的第二生物分子具有结合特异性：0772P(CA125、MUC16；Genbank登记号AF36148)；脂肪分化相关蛋白(围脂素2、脂肪分化相关蛋白、ADRP、ADFP、MGC10598；NCBI参考序列NP_001113.2)；AIM-2(黑素瘤2中不存在，PYHIN4，干扰素诱导蛋白AIM2；NCBI参考序列NP_004824.1)；ALDH1A1(醛脱氢酶1家族成员A1、ALDH1、PUMB1、视黄醛脱氢酶1、ALDC、ALDH-E1、ALHDII、RALDH 1、EC 1.2.1.36、ALDH11、HEL-9、HEL-S-53e、HEL12、RALDH1、乙醛脱氢酶1、醛脱氢酶1、可溶性醛脱氢酶、肝细胞溶质抗原、1类ALDH、副睾管腔蛋白12、副睾管腔蛋白9、副睾分泌精液结合蛋白Li 53e、视黄醛脱氢酶1、RaIDH1、醛脱氢酶家族1成员A1、醛脱氢酶、细胞溶质抗原、EC 1.2.1；NCBI参考序列NP_000680.2)；α-辅肌动蛋白-4(ACTN4、辅肌动蛋白、α4、FSGS1、病灶节段性肾小球硬化症1、非肌肉α-辅肌动蛋白4、F肌动蛋白交联蛋白、FSGS、辅肌动蛋白-4、辅肌动蛋白α4同种型、α-辅肌动蛋白-4；NCBI参考序列：NP_004915.2)；α-胎蛋白(AFP、HPAFP、FETA、α-1-胎蛋白、α-胎球蛋白、α-1-胎蛋白、α-胎球蛋白、HP；GenBank：AAB58754.1)；双调蛋白(AREG、SDGF、施万细胞瘤衍生生长因子、结肠直肠细胞衍生生长因子、AR、CRDGF；GenBank：AAA51781.1)；ARTC1(ART1、ADP-核糖基转移酶1、单(ADP-核糖基)转移酶1、ADP-核糖基转移酶C2及C3毒素样蛋白1、ART2、CD296、RT6、ADP-核糖基转移酶2、GPI连接NAD(P)(+)--精氨酸ADP-核糖基转移酶1、EC 2.4.2.31、CD296抗原；NP)；ASLG659；ASPHD1(含天冬氨酸β羟化酶结构域的蛋白1、含天冬氨酸β羟化酶结构域的蛋白1、EC1.14.11.-、EC 1.14.11；GenBank：AAI44153.1)；B7-H4(VTCN1、含V-Set域的T细胞活化抑制剂1、B7H4、B7超家族成员1、免疫共刺激蛋白B7-H4、B7h.5、T细胞共刺激分子B7x、B7S1、B7X、VCTN1、H4、B7家族成员、PRO1291、B7家族成员、H4、T细胞共刺激分子B7x、含V-Set域的T细胞活化抑制剂1、蛋白B7S1；GenBank：AAZ17406.1)；BAFF-R(TNFRSF13C、肿瘤坏死因子受体超家族成员13C、BAFFR、B细胞活化因子受体、BAFF受体、BLyS受体3、CVID4、BROMIX、CD268、B细胞活化因子受体、氟非那嗪(prolixin)、肿瘤坏死因子受体超家族成员13C、BR3、CD268抗原；NCBI参考序列NP_443177.1)；BAGE-1；BCLX(L)；BCR-ABL融合蛋白(b3a2)；β-连环蛋白(CTNNB1、连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白)β1 88kDa、CTNNB、MRD19、连环蛋白(钙粘蛋白相关蛋白)β1(88kD)、犰狳连环蛋白β-1；GenBank：CAA61107.1)；BING-4(WDR46、WD重复域46、C6orf11、BING4、含WD重复序列的蛋白BING4、染色体6开放阅读框11、FP221、UTP7、含WD重复序列的蛋白46；NP)；BMPR1B(IB型骨成形蛋白受体，Genbank登记号NM_00120；NP)；B-RAF(短缩素(BCAN、BEHAB，Genbank登记号AF22905)；短缩素(BCAN、硫酸软骨素蛋白聚糖7、脑富集透明质酸结合蛋白、BEHAB、CSPG7、短缩素蛋白聚糖、短缩素核心蛋白、硫酸软骨素蛋白聚糖BEHAB；GenBank：AAH27971.1)；CALCA(降钙素相关多肽α、CALC1、降钙素1、降钙素、α型CGRP、降钙素基因相关肽I、CGRP-I、CGRP、CGRP1、CT、KC、降钙素/降钙素相关多肽α、钙抑肽；NP)；CASP-5(CASP5、胱天蛋白酶5、凋亡相关半胱氨酸肽酶、胱天蛋白酶5、凋亡相关半胱氨酸蛋白酶、蛋白酶ICH-3、蛋白酶TY、ICE(rel)-III、ICE(rel)III、ICEREL-III、ICH-3、胱天蛋白酶-5、TY蛋白酶、EC3.4.22.58、ICH3、EC 3.4.22；NP)；CASP-8；CD19(CD19-B淋巴细胞抗原CD19同种型2前驱物、B4,CVID3[智人]，NCBI参考序列NP_001761.3)；CD20(CD20-B淋巴细胞抗原CD20、跨膜4域，超家族A，成员1、B1,Bp35、CD20、CVID5、LEU-16、MS4A2、S7；NCBI参考序列NP_690605.1)；CD21(CD21(CR2(补体受体或C3DR(C3d/EB病毒受体)或Hs.73792，Genbank登记号M2600)；(CD22(B细胞受体CD22-B同种型、BL-CAM、Lyb-8、Lyb8、SIGLEC-2、FLJ22814，Genbank登记号AK02646)；CD22；CD33(CD33分子、CD33抗原(Gp67)、唾液酸结合Ig样凝集素3、唾液酸结合Ig样凝集素3、SIGLEC3、gp67、SIGLEC-3、骨髓细胞表面抗原CD33、p67、Siglec-3、CD33抗原；GenBank：AAH28152.1)；CD45；CD70(CD70-肿瘤坏死因子(配体)超家族成员7；表面抗原CD70；Ki-24抗原；CD27配体；CD27-L；肿瘤坏死因子配体超家族成员7；智人物种的NCBI参考序列NP_001243.1)；CD72(CD72(B细胞分化抗原CD72，Lyb-；359aa，pI：8.66，MW：40225，TM：1[P]基因染色体：9p13.3，Genbank登记号NP_001773.)；CD79a(CD79a(CD79A，CD79a，免疫球蛋白相关蛋白α，与Igβ(CD79B)共价相互作用且在表面上与IgM分子形成复合物、转导涉及B细胞分化的信号的B细胞特异性蛋白)，pI：4.84，MW：25028TM：2[P]基因染色体：19q13.2，Genbank登记号NP_001774.1)；CD79b(CD79b(CD79B，CD79b，IGb(免疫球蛋白相关蛋白β)，B29，Genbank登记号NM_000626或1103867)；Cdc27(细胞分裂周期蛋白27，D0S1430E，D17S978E，分裂后期促进复合物亚单位3，分裂后期促进复合物亚单位3，ANAPC3，APC3，CDC27Hs，H-NUC，CDC27同系物，细胞分裂周期蛋白27同系物(酿酒酵母)，HNUC，NUC2，分裂后期促进复合物，蛋白3，细胞分裂周期蛋白27同系物，细胞分裂周期蛋白27同系物，Nuc2同系物；GenBank：AAH11656.1)；CDK4(周期素依赖性激酶4，细胞分裂蛋白激酶4，PSK-J3，EC 2.7.11.22，CMM3，EC 2.7.11；NCBI参考序列NP_000066.1)；CDKN2A(周期素依赖性激酶抑制剂2A，MLM，CDKN2，MTS1，周期素依赖性激酶抑制剂2A(黑素瘤，P16，抑制CDK4)、周期素依赖性激酶4抑制剂A，多肿瘤抑制剂1、CDK4I、MTS-1、CMM2、P16、ARF、INK4、INK4A、P14、P14ARF、P16-INK4A、P16INK4、P16INK4A、P19、P19ARF、TP16、CDK4抑制剂P16-INK4、细胞周期负调节蛋白β、p14ARF、p16-INK4、p16-INK4a、p16INK4A、p19ARF；NP)；CEA；CLL1(CLL-1(CLEC12A、MICL及DCAL，编码C型凝集素/C型凝集素样结构域(CTL/CTLD)超家族成员。该家族成员具有共同的蛋白折叠且具有多样性功能，诸如细胞粘附、细胞-细胞信号传导、糖蛋白转换及在炎症及免疫反应中的作用。由此基因编码的蛋白质为粒细胞及单核细胞功能的负性调节剂。已描述此基因的若干种交替剪接转录变体，但一些这些变体的全长性质尚未确定。此基因与染色体12p13上的天然杀手基因复合区中的其他CTL/CTLD超家族成员紧密连接(Drickamer K Curr.Opin.Struct.Biol.9:585-90；van Rhenen A等人,Blood 110):2659-66；Chen CH等人,Blood107):1459-67；Marshall AS等人,Eur.J.Immunol.36):2159-69；Bakker AB等人,Cancer Res.64:8443-50；Marshall AS等人,J.Biol.Chem.279:14792-80。已证明CLL-1为II型跨膜受体，其包含单一C型凝集素样结构域(预计其不结合钙或糖)、杆区、跨膜域及含有ITIM基元的短细胞质尾；CLPP(酪蛋白水解线粒体基质肽酶蛋白水解亚单位，内肽酶Clp，EC 3.4.21.92，PRLTS3，ATP依赖性蛋白酶ClpAP(大肠杆菌)、ClpP(酪蛋白水解蛋白酶ATP依赖性蛋白水解亚单位、大肠杆菌)同系物、ClpP酪蛋白水解肽酶ATP依赖性蛋白水解亚单位同系物(大肠杆菌)、ClpP酪蛋白水解蛋白酶ATP依赖性蛋白水解亚单位同系物(大肠杆菌)、人类蛋白水解亚单位、人类ATP依赖性蛋白酶ClpAP蛋白水解亚单位、ClpP酪蛋白水解肽酶ATP依赖性蛋白水解亚单位、ClpP酪蛋白水解肽酶ATP依赖性蛋白水解亚单位同系物、ClpP酪蛋白水解蛋白酶ATP依赖性蛋白水解亚单位同系物、推定ATP依赖性Clp蛋白酶蛋白水解亚单位线粒体；NP)；COA-1；CPSF；CRIPTO(CRIPTO(CR，CR1，CRGF，CRIPTO，TDGF1，畸胎瘤衍生生长因子，Genbank登记号NP_003203或NM_00321)；Cw6；CXCR5CXCR5(1，由CXCL13趋化因子活化、在淋巴细胞迁移及体液防卫方面发挥功能、在HIV-2感染且可能在罹患AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤及白血病中起作用的G蛋白偶合受体)；372aa，pI：8.54，MW：41959TM:7[P]基因染色体：11q23.3，Genbank登记号NP_001707.)；CXORF61CXORF61-染色体X开放阅读框61[智人]，NCBI参考序列NP_001017978.1)；周期素D1(CCND1，BCL1，PRAD1，D11S287E，B细胞CLL/淋巴瘤1，B细胞淋巴瘤1蛋白，BCL-1致癌基因，PRAD1致癌基因，周期素D1(PRAD1：副甲状腺腺瘤基因1)，G1/S特异性周期素D1，副甲状腺腺瘤基因1，U21B31，G1/S特异性周期素D1，BCL-1；NCBI参考序列NP_444284.1)；周期素A1(CCNA1，CT146，周期素A1；GenBank：AAH36346.1)；dek-can融合蛋白；DKK1(Dickkopf WNT信号传导路径抑制剂1，SK，hDkk-1，Dickkopf(非洲爪蟾)同系物1，Dickkopf 1同系物(非洲爪蟾)，DKK-1，Dickkopf 1同系物，Dickkopf相关蛋白1，Dickkopf-1样蛋白；Dickkopf样蛋白1，Dickkopf相关蛋白1，Dickkopf-1，Dkk-1；GenBank：AAQ89364.1)；DR1(转录下调蛋白1，TBP结合(负性辅因子2)，负性辅因子2-β，TATA结合蛋白相关磷蛋白，NC2，NC2-β，蛋白Dr1，NC2-β，转录下调蛋白1；NCBI参考序列NP_001929.1)；DR13(主要组织兼容性复合物，II类，DRβ1，HLA-DR1B，DRw10，DW2.2/DR2.2，SS1，DRB1，HLA-DRB，HLA II类组织兼容性抗原，DR-1β链，人类淋巴细胞抗原DRB1，淋巴细胞抗原DRB1，MHCII类抗原，MHC II类HLA-DRβ1链，MHC II类HLA-DR-β细胞表面糖蛋白，MHC II类HLA-DRw10-β，DR-1，DR-12，DR-13，DR-14，DR-16，DR-4，DR-5，DR-7，DR-8，DR-9，DR1，DR12，DR13，DR14，DR16，DR4，DR5，DR7，DR8，DR9，DRw11，DRw8，HLA-DRB2，克隆P2-β-3，MHC II类抗原DRB1*1，MHC II类抗原DRB1*10，MHC II类抗原DRB1*11，MHC II类抗原DRB1*12，MHC II类抗原DRB1*13，MHC II类抗原DRB1*14，MHC II类抗原DRB1*15，MHC II类抗原DRB1*16，MHC II类抗原DRB1*3，MHC II类抗原DRB1*4，MHC II类抗原DRB1*7，MHC II类抗原DRB1*8，MHC II类抗原DRB1*9；NP)；E16(E16(LAT1，SLC7A5，Genbank登记号NM_00348)；EDAR(EDAR-肿瘤坏死因子受体超家族成员EDAR前驱物，EDA-A1受体；dl同系物；外异蛋白A受体；外胚层发育不良受体；无汗性外胚层发育不良受体1，DL；ECTD10A；ECTD10B；ED1R；ED3；ED5；EDA-A1R；EDA1R；EDA3；HRM1[智人]；NCBI参考序列NP_071731.1)；EFTUD2(含延长因子Tu GTP结合域2，含延长因子Tu GTP结合域的蛋白2，hSNU114，SNU114同系物，U5SnRNP特异性蛋白，116KDa，MFDGA，KIAA0031，116KD，U5SnRNP特异性蛋白，116KDa U5小核核糖核蛋白组分，MFDM，SNRNP116，Snrp116，Snu114，U5-116KD，SNRP116，U5-116KDa；GenBank：AAH02360.1)；EGFR(上皮生长因子受体，ERBB，原癌基因C-ErbB-1，受体酪氨酸蛋白激酶ErbB-1，ERBB1，HER1，EC 2.7.10.1，上皮生长因子受体(鸟类红血球母细胞白血病病毒(V-Erb-B)致癌基因同系物)，红血球母细胞白血病病毒(V-Erb-B)致癌基因同系物(鸟类)，PIG61，鸟类红血球母细胞白血病病毒(V-Erb-B)致癌基因同系物，细胞生长抑制蛋白40，细胞增殖诱导蛋白61，mENA，EC 2.7.10；GenBank：AAH94761.1)；EGFR-G719A；EGFR-G719C；EGFR-G719S；EGFR-L858R；EGFR-L861Q；EGFR-S768I；EGFR-T790M；延长因子2(EEF2，真核生物翻译延长因子2，EF2，多肽基-TRNA易位酶，EF-2，SCA26，EEF-2；NCBI参考序列NP_001952.1)；ENAH(hMena)(启动同系物(果蝇)，MENA，哺乳动物启动，ENA，NDPP1，蛋白启动同系物；GenBank：AAH95481.1)-仅针对”ENAH”而非”ENAH(hMena)”的结果；EpCAM(上皮细胞粘附分子，M4S1，MIC18，肿瘤相关钙信号转导蛋白1，TACSTD1，TROP1，腺癌相关抗原，细胞表面糖蛋白Trop-1，上皮糖蛋白314，主要胃肠肿瘤相关蛋白GA733-2，EGP314，KSA，DIAR5，HNPCC8，由单克隆抗体AUA1鉴别的抗原，EGP-2，EGP40，ESA，KS1/4，MK-1，人类上皮糖蛋白-2，膜组分，染色体4，表面标记物(35kD糖蛋白)，EGP，Ep-CAM，GA733-2，M1S2，CD326抗原，上皮细胞表面抗原，hEGP314，KS 1/4抗原，ACSTD1；GenBank：AAH14785.1)；EphA3(EPH受体A3，ETK1，ETK，TYRO4，HEK，Eph样酪氨酸激酶1，酪氨酸蛋白激酶受体ETK1，EK4，EPH样激酶4，EC 2.7.10.1，EPHA3，HEK4，Ephrin A型受体3，人胚激酶1，TYRO4蛋白酪氨酸激酶，hEK4，人胚激酶，酪氨酸蛋白激酶TYRO4，EC 2.7.10；GenBank：AAH63282.1)；EphB2R；上皮调节蛋白(EREG，ER，促上皮调节蛋白；GenBank：AAI36405.1)；ETBR(EDNRB，B型内皮素受体，HSCR2，HSCR，非选择型内皮素受体，ET-B，ET-BR，ETRB，ABCDS，WS4A，ETB，内皮素B受体；NP)；ETV6-AML1融合蛋白；EZH2(Zeste同系物增强子2(果蝇)，赖氨酸N-甲基转移酶6，ENX-1，KMT6 EC 2.1.1.43，EZH1，WVS，Zeste(果蝇)同系物增强子2，ENX1，EZH2b，KMT6A，WVS2，组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH2，Zeste同系物增强子2，EC 2.1.1；GenBank：AAH10858.1)；FcRH1(FCRL1，Fc受体样蛋白1，FCRH1，Fc受体同系物1，FcR样蛋白1，免疫受体易位相关蛋白5，IFGP1，IRTA5，hIFGP1，IFGP家族蛋白1，CD307a，Fc受体样蛋白1，免疫球蛋白超家族Fc受体，Gp42，FcRL1，CD307a抗原；GenBank：AAH33690.1)；FcRH2(FCRL2，Fc受体样蛋白2，SPAP1，含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1，Fc受体同系物2，FcR样蛋白2，免疫球蛋白受体易位相关蛋白4，FCRH2，IFGP4，IRTA4，IFGP家族蛋白4，SPAP1A，SPAP1B，SPAP1C，CD307b，Fc受体样蛋白2，免疫受体易位相关蛋白4，免疫球蛋白超家族Fc受体，Gp42，含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1，FcRL2，CD307b抗原；GenBank：AAQ88497.1)；FcRH5(FCRL5，Fc受体样蛋白5，IRTA2，Fc受体同系物5，FcR样蛋白5，免疫受体易位相关蛋白2，BXMAS1，FCRH5，CD307，CD307e，PRO820，Fc受体样蛋白5，免疫球蛋白超家族受体易位相关蛋白2(IRTA2)，FcRL5，CD307e抗原；GenBank：AAI01070.1)；FLT3-ITD；FN1(纤网蛋白1，冷不溶性球蛋白，FN，迁移刺激因子，CIG，FNZ，GFND2，LETS，ED-B，FINC，GFND，MSF，纤网蛋白；GenBank：AAI43764.1)；G250(MN，CAIX，碳酸酐酶IX，碳酸脱水酶，RCC相关蛋白G250，碳酸盐脱水酶IX，膜抗原MN，肾细胞癌相关抗原G250，CA-IX，P54/58N，pMW1，RCC相关抗原G250，碳酸酐酶9；NP；针对”G250”而非”G250/MN/CAIX”的其他结果；GAGE-1,2,8；GAGE-3,4,5,6,7；GDNF-Ra1(GDNF家族受体α1；GFRA1；GDNFR；GDNFRA；RETL1；TRNR1；RET1L；GDNFR-α1；GFR-α-；U95847；BC014962；NM_145793NM_005264)；GEDA(Genbank登记号AY26076)；GFRA1-GDNF家族受体α-1；GDNF受体α-1；GDNFR-α-1；GFR-α-1；RET配体1；TGF-β相关神经营养因子受体1[智人]；ProtKB/Swiss-Prot:P56159.2；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3，磷脂酰肌醇聚糖3，SDYS，磷脂酰肌醇聚糖蛋白聚糖3，肠蛋白OCI-5，GTR2-2，MXR7，SGBS1，DGSX，OCI-5，SGB，SGBS，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，分泌磷脂酰肌醇聚糖-3，OCI5；GenBank：AAH35972.1)；GnTVf；gp100(PMEL，前黑素体蛋白，SILV，D12S53E，PMEL17，SIL，黑素细胞蛋白Pmel 17，黑素细胞谱系特异性抗原GP100，黑素瘤相关ME20抗原，银基因座蛋白同系物，ME20-M，ME20M，P1，P100，银(小鼠同系物)样，银同系物(小鼠)，ME20，SI，黑素细胞蛋白Mel 17，黑素细胞蛋白PMEL，黑素体基质蛋白17，银，小鼠，同系物；GenBank：AAC60634.1)；GPC；GPNMB(糖蛋白(跨膜)Nmb，糖蛋白NMB，糖蛋白Nmb样蛋白，骨活素，跨膜糖蛋白HGFIN，HGFIN，NMB，跨膜糖蛋白，跨膜糖蛋白NMB；GenBank：AAH32783.1)；GPR172A(G蛋白偶合受体172A；GPCR41；FLJ11856；D15Ertd747e)；NP_078807.1；NM_024531.3)；GPR19(G蛋白偶合受体19；Mm.478；NP_006134.1；NM_006143.2)；GPR54(KISS1受体；KISS1R；GPR54；HOT7T175；AXOR1；NP_115940.2；NM_032551.4)；HAVCR1(肝炎A病毒细胞受体1，T细胞免疫球蛋白粘蛋白家族成员1，肾脏损伤分子1，KIM-1，KIM1，TIM，TIM-1，TIM1，TIMD-1，TIMD1，T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1，T细胞膜蛋白1，HAVCR，HAVCR-1，T细胞免疫球蛋白结构域及粘蛋白结构域蛋白1，HAVcr-1，含T细胞免疫球蛋白及粘蛋白结构域的蛋白1；GenBank：AAH13325.1)；HER2(ERBB2，V-Erb-B2鸟类红血球母细胞白血病病毒致癌基因同系物2，NGL，NEU，Neuro/胶质母细胞瘤衍生致癌基因同系物，转移性淋巴结基因19蛋白，原癌基因C-ErbB-2，原癌基因Neu，酪氨酸激酶型细胞表面受体HER2，MLN 19，p185erbB2，EC 2.7.10.1，V-Erb-B2鸟类红血球母细胞白血病病毒致癌基因同系物2(Neuro/胶质母细胞瘤衍生致癌基因同系物)，CD340，HER-2，HER-2/neu，TKR1，C-Erb B2/Neu蛋白，herstatin，神经母细胞瘤/胶质母细胞瘤衍生致癌基因同系物，受体酪氨酸蛋白激酶ErbB-2，V-Erb-B2红血球母细胞白血病病毒致癌基因同系物2，Neuro/胶质母细胞瘤衍生致癌基因同系物，MLN19，CD340抗原，EC 2.7.10；NP)；HER-2/neu-上述各物的别名；HERV-K-MEL；HLA-DOB(结合肽且将其呈递至CD4+T淋巴细胞的MHC II类分子(Ia抗原)的β亚单位)；273aa，pI：6.56，MW：30820.TM：1[P]基因染色体：6p21.3，Genbank登记号NP_002111)；hsp70-2(HSPA2，热休克70kDa蛋白2，热休克70kD蛋白2，HSP70-3，热休克相关70KDa蛋白2，热休克70KDa蛋白2；GenBank：AAD21815.1)；IDO1(吲哚胺2,3-双加氧酶1，IDO，INDO，吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶，IDO-1，吲哚胺-吡咯2,3-双加氧酶，吲哚胺2,3-双加氧酶，吲哚2,3-双加氧酶，EC 1.13.11.52；NCBI参考序列NP_002155.1)；IGF2B3；IL13Rα2(IL13RA2，介白素13受体α2，癌症/睾丸抗原19，介白素-13-结合蛋白，IL-13R-α-2，IL-13RA2，IL-13受体亚单位α-2，IL-13R亚单位α-2，CD213A2，CT19，IL-13R，IL13BP，介白素13结合蛋白，介白素13受体α2链，介白素-13受体亚单位α-2，IL13R，CD213a2抗原；NP)；IL20Rα；肠羧酸酯酶；IRTA2(别名FcRH5)；血管激肽释放酶4(KLK4，血管激肽释放酶相关肽酶4，PRSS17，EMSP1，牙釉基质丝氨酸蛋白酶1，血管激肽释放酶样蛋白1，丝氨酸蛋白酶17，KLK-L1，PSTS，AI2A1，血管激肽释放酶4(前列腺酶，牙釉基质，前列腺)，ARM1，EMSP，雄激素调节信使1，牙釉基质丝氨酸蛋白酶1，血管激肽释放酶，血管激肽释放酶-4，前列腺酶，EC 3.4.21.-，前列腺酶，EC 3.4.21；GenBank：AAX30051.1)；KIF20A(驱动蛋白家族成员20A，RAB6KIFL，RAB6相互作用，驱动蛋白样(Rab驱动蛋白6)，有丝分裂a；LAGE-1；LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白；晶状体蛋白(LGSN，晶状体蛋白，具有谷氨酸合成酶结构域的晶状体蛋白，GLULD1，含谷氨酸-氨连接酶结构域的蛋白1，LGS，含谷氨酸-氨连接酶(谷氨酸合成酶)结构域的1，含谷氨酸-氨连接酶(谷氨酸合成酶)结构域的1，类晶状体谷氨酸合成酶；GenBank：AAF61255.1)；LGR5(含富亮氨酸重复序列的G蛋白偶合受体5；GPR49，GPR6；NP_003658.1；NM_003667.2；LY64(淋巴细胞抗原64(RP10，富亮氨酸重复序列(LRR)家族I型膜蛋白，调节B细胞活化及凋亡，功能损失与患有全身性红斑狼疮的患者中的疾病活性增加相关)；661aa，pI：6.20，MW：74147TM：1[P]基因染色体：5q12，Genbank登记号NP_005573.；Ly6E(淋巴细胞抗原6复合体，基因座E；Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-；NP_002337.1；NM_002346.2)；Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合体，基因座G6D；Ly6-D，MEGT；NP_067079.2；NM_021246.2)；LY6K(淋巴细胞抗原6复合体，基因座K；LY6K；HSJ001348；FLJ3522；NP_059997.3；NM_017527.3)；含LyPD1-LY6/PLAUR结构域的1，PHTS[智人]，GenBank：AAH17318.1)；MAGE-A1(黑素瘤抗原家族A1(指导抗原MZ2-E、MAGE1、黑素瘤抗原家族A1、MAGEA1、黑素瘤抗原MAGE-1、黑素瘤相关抗原1、黑素瘤相关抗原MZ2-E、抗原MZ2-E、癌症/睾丸抗原1.1、CT1.1、MAGE-1抗原、癌症/睾丸抗原家族1成员1、癌症/睾丸抗原家族1成员1、MAGE1A的表达；NCBI参考序列NP_004979.3)；MAGE-A10(MAGEA10，黑素瘤抗原家族A10，MAGE10，MAGE-10抗原，黑素瘤相关抗原10，癌症/睾丸抗原1.10，CT1.10，癌症/睾丸抗原家族1成员10，癌症/睾丸抗原家族1成员10；NCBI参考序列NP_001238757.1)；MAGE-A12(MAGEA12，黑素瘤抗原家族A12，MAGE12，癌症/睾丸抗原1.12，CT1.12，MAGE12F抗原，癌症/睾丸抗原家族1成员12，癌症/睾丸抗原家族1成员12，黑素瘤相关抗原12，MAGE-12抗原；NCBI参考序列NP_001159859.1)；MAGE-A2(MAGEA2，黑素瘤抗原家族A2,MAGE2，癌症/睾丸抗原1.2，CT1.2，MAGEA2A，MAGE-2抗原，癌症/睾丸抗原家族1成员2，癌症/睾丸抗原家族1成员2，黑素瘤抗原2，黑素瘤相关抗原2；NCBI参考序列NP_001269434.1)；MAGE-A3(MAGEA3，黑素瘤抗原家族A3，MAGE3，MAGE-3抗原，抗原MZ2-D，黑素瘤相关抗原3，癌症/睾丸抗原1.3，CT1.3，癌症/睾丸抗原家族1成员3，HIP8，HYPD，MAGEA6，癌症/睾丸抗原家族1成员3；NCBI参考序列NP_005353.1)；MAGE-A4(MAGEA4，黑素瘤抗原家族A4，MAGE4，黑素瘤相关抗原4，癌症/睾丸抗原1.4，CT1.4，MAGE-4抗原，MAGE-41抗原，MAGE-X2抗原，MAGE4A，MAGE4B，癌症/睾丸抗原家族1成员4，MAGE-41，MAGE-X2，癌症/睾丸抗原家族1成员4；NCBI参考序列NP_001011550.1)；MAGE-A6(MAGEA6，黑素瘤抗原家族A6，MAGE6，MAGE-6抗原，黑素瘤相关抗原6，癌症/睾丸抗原1.6，CT1.6，MAGE3B抗原，癌症/睾丸抗原家族1，黑素瘤抗原家族A 6成员6，MAGE-3b，MAGE3B，癌症/睾丸抗原家族1成员6；NCBI参考序列NP_787064.1)；MAGE-A9(MAGEA9，黑素瘤抗原家族A9，MAGE9，MAGE-9抗原，黑素瘤相关抗原9，癌症/睾丸抗原1.9，CT1.9，癌症/睾丸抗原家族1成员9，癌症/睾丸抗原家族1成员9，MAGEA9A；NCBI参考序列NP_005356.1)；MAGE-C1(MAGEC1，黑素瘤抗原家族C1，癌症/睾丸抗原7.1，CT7.1，MAGE-C1抗原，癌症/睾丸抗原家族7成员1，CT7，癌症/睾丸抗原家族7成员1，黑素瘤相关抗原C1；NCBI参考序列NP_005453.2)；MAGE-C2(MAGEC2，黑素瘤抗原家族C2，MAGEE1，癌症/睾丸抗原10，CT10，HCA587，黑素瘤抗原家族E1、癌症/睾丸特异性，肝细胞癌相关抗原587，MAGE-C2抗原，MAGE-E1抗原，肝细胞癌抗原587，黑素瘤相关抗原C2；NCBI参考序列NP_057333.1)；乳腺珠蛋白A(SCGB2A2，分泌球蛋白家族2A成员2，MGB1，乳腺珠蛋白1，UGB2，乳腺珠蛋白A，乳腺珠蛋白A，乳腺珠蛋白1，分泌球蛋白家族2A成员2；NP)；MART2(HHAT，刺猬因子酰基转移酶，SKI1，T细胞识别的黑素瘤抗原2，Skinny刺猬蛋白1，Skn，T细胞识别的黑素瘤抗原2，蛋白-半胱氨酸N-棕榈酰转移酶HHAT，EC 2.3.1.-；GenBank：AAH39071.1)；M-CSF(CSF1，群落刺激因子1(巨噬细胞)，MCSF，CSF-1，拉莫司亭(lanimostim)，巨噬细胞群落刺激因子1，拉莫司亭；GenBank：AAH21117.1)；MCSP(SMCP，精液线粒体相关富半胱氨酸蛋白，MCS，线粒体胶囊状硒蛋白，HSMCSGEN1，精液线粒体相关富半胱氨酸蛋白；NCBI参考序列NP_109588.2)；XAGE-1b/GAGED2a；WT1(威尔姆氏肿瘤(Wilms Tumor)1，WAGR，GUD，WIT-2，WT33，EWS的氨基末端域，NPHS4，WT1的DNA结合域的最后三个锌指，AWT1，威尔姆氏肿瘤蛋白，EWS-WT1；GenBank：AAB33443.1)；VEGF；酪氨酸酶(TYR；OCAIA；OCA1A；酪氨酸酶；SHEP；NP_000363.1；NM_000372.4；GenBank：AAB60319.1)；TrpM4(BR22450，FLJ20041，TRPM4，TRPM4B，瞬时受体电位阳离子通道蛋白亚家族M成员4，Genbank登记号NM_01763)；TRP2-INT2；TRP-2；TRP-1/gp75(酪氨酸酶相关蛋白1，5,6-二羟基吲哚-2-羧酸氧化酶，CAS2，CATB，TYRP，OCA3，过氧化氢酶B，b-PROTEIN，糖蛋白75，EC 1.14.18.，黑素瘤抗原Gp75，TYRP1，TRP，TYRRP，TRP1，SHEP11，DHICA氧化酶，EC 1.14.18，GP75，EC 1.14.18.1；磷酸丙糖异构酶(磷酸丙糖异构酶1，TPID，磷酸丙糖异构酶，HEL-S-49，TIM，附睾分泌蛋白Li 49，TPI，磷酸丙糖异构酶，EC 5.3.1.1；TRAG-3(CSAG家族成员2，癌症/睾丸抗原家族24，CSAG3B成员2，CSAG家族成员3B，癌症/睾丸抗原家族24成员2，癌症/睾丸抗原24.2，软骨肉瘤相关基因2/3蛋白，紫杉醇抗性相关基因3蛋白，类软骨肉瘤相关基因2/3蛋白，CT24.2，紫杉醇抗性相关基因3，TRAG-3，CSAG3A，TRAG3)；TMEM46(shisa同系物2(非洲爪蟾)；SHISA；NP_001007539.1；NM_001007538.1；TMEM118(跨膜环指蛋白2；RNFT2；FLJ1462；NP_001103373.1；NM_001109903.1；TMEFF1(具有EGF样结构域及两个滤泡抑素样结构域的跨膜蛋白1；肿瘤抑素-；H7365；C9orf2；C9ORF2；U19878；X83961；NM_080655；NM_003692；TGF-βRII(TGFBR2，转化生长因子β受体II(70/80kDa)，TGFβ-RII，MFS2，tβR-II，TGFR-2，IIB型TGF-β受体，II型TGF-β受体，2型TGF-β受体，EC 2.7.11.30，IIC型转化生长因子β受体，AAT3，TβR-II，转化生长因子β受体II(70-80kD)，II型TGF-β受体，FAA3，II型转化生长因子β受体，LDS1B，HNPCC6，LDS2B，LDS2，RIIC，EC2.7.11，TAAD2；TENB2(TMEFF2，肿瘤抑素，TPEF，HPP1，TR，推定跨膜蛋白聚糖，与EGF/HRG家族生长因子及滤泡抑素相关)；374aa，NCBI登记号：AAD55776、AAF91397、AAG49451，NCBI参考序列：NP_057276；NCBI基因：23671；OMIM：605734；SwissProt Q9UIK5；Genbank登记号AF179274；AY358907、CAF85723、CQ782436；TAG-2；TAG-1(接触蛋白2(轴突)，TAG-1，AXT，轴突糖蛋白-1细胞粘附分子，TAX，接触蛋白2(短暂表达)，TAX1，接触蛋白-2，轴突糖蛋白TAG-1，短暂表达的轴突糖蛋白，短暂轴突糖蛋白，轴突糖蛋白-1，TAX-1，TAG1，FAME5；PRF：444868)；SYT-SSX1或SYT-SSX2融合蛋白；存活蛋白；STEAP2(HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因1、前列腺癌相关蛋白1，前列腺六跨膜上皮抗原2，六跨膜前列腺蛋白，Genbank登记号AF45513；STEAP1(前列腺六跨膜上皮抗原，Genbank登记号NM_01244；SSX-4；SSX-2(SSX2，滑膜肉瘤，X断点2，X断点2，SSX，X断点2B，癌症/睾丸抗原5.2，X染色体相关抗原2，肿瘤抗原HOM-MEL-40，CT5.2，HD21，癌症/睾丸抗原家族5，HOM-MEL-40，同种型B，癌症/睾丸抗原家族5成员2a，成员2a，蛋白SSX2，肉瘤，肉瘤，滑膜，X染色体相关抗原2，滑膜，滑膜肉瘤，X断点2B，滑膜肉瘤，SSX2A；Sp17；SOX10(SRY(性别决定区Y)-盒10，小鼠，PCWH，DOM，WS4，WS2E，WS4C，显性巨结肠，小鼠，人类同系物，显性巨结肠，SRY相关HMG-盒基因10，人类同系物，转录因子SOX-10；GenBank：CAG30470.1)；SNRPD1(小核核糖核蛋白D1，小核核糖核蛋白D1，多肽16kDa，多肽(16kD)，SNRPD，HsT2456，Sm-D1，SMD1，Sm-D自体抗原，小核核糖核蛋白D1多肽16kDa伪基因，SnRNP核心蛋白D1，小核核糖核蛋白Sm D1；SLC35D3(溶质载运蛋白家族35成员D3，FRCL1，边缘连接样蛋白1，bA55K22.3，Frc，边缘样蛋白1，溶质载运蛋白家族35成员D3；NCBI GenBank：NC_000006.11，NC_018917.2，NT_025741.16)；SIRT2(长寿蛋白2，NAD依赖性去乙酰化酶长寿蛋白2，SIRL2，静默信息调节蛋白2，调节蛋白SIR2同系物2，2型Sir2相关蛋白，SIR2样蛋白2，2型长寿蛋白，长寿蛋白(静默交配型信息调节蛋白2同系物)2(酿酒酵母)，长寿蛋白-2，长寿蛋白(静默交配型信息调节蛋白2，酿酒酵母，同系物)2，EC 3.5.1.，SIR2；GenBank：AAK51133.1)；Sema 5b(FLJ10372，KIAA1445，Mm.42015，SEMA5B，SEMAG，信号素5b同系物sema结构域，七血小板反应蛋白重复(1型及类1型)，跨膜域(TM)及短细胞质域，(信号素)5B，Genbank登记号AB04087；分离蛋白1(SCRN1，SES1，KIAA0193，secerin-1；GenBank：EAL24458.1)；SAGE(SAGE1，肉瘤抗原1，癌症/睾丸抗原14，CT14，推定肿瘤抗原；NCBI参考序列NP_061136.2)；RU2AS(KAAG1，肾相关抗原1，RU2AS，RU2反义基因蛋白，肾相关抗原1；GenBank：AAF23613.1)；RNF43-E3泛素蛋白连接酶RNF43前驱物[智人]，RNF124；URCC；NCBI参考序列NP_060233.3；RhoC(；RGS5(G蛋白信号传导调节因子5，MSTP032，G蛋白信号传导调节因子5，MSTP092，MST092，MSTP106，MST106，MSTP129，MST129；GenBank：AAB84001.1)；RET(ret原癌基因；MEN2A；HSCR1；MEN2B；MTC1；PTC；CDHF12；Hs.168114；RET51；RET-ELE；NP_066124.1；NM_020975.4)；RBAF600(UBR4，泛素蛋白连接酶E3组分N-识别蛋白4，锌指，1型UBR1，ZUBR1，E3泛素蛋白连接酶UBR4，RBAF600，600KDa视网膜母细胞瘤蛋白相关因子，锌指UBR1型蛋白1，EC 6.3.2.，N-识别蛋白-4，KIAA0462，p600，EC 6.3.2，KIAA1307；GenBank：AAL83880.1)；RAGE-1(MOK，MOK蛋白激酶，肾肿瘤抗原，RAGE，MAPK/MAK/MRK重叠激酶，肾肿瘤抗原1，肾细胞癌抗原，RAGE-1，EC2.7.11.22，RAGE1；UniProtKB/Swiss-Prot：Q9UQ07.1)；RAB38/NY-MEL-1(RAB38，NY-MEL-1，RAB38，RAS致癌家族成员，黑素瘤抗原NY-MEL-1，Rab相关GTP结合蛋白，Ras相关蛋白Rab-38，rrGTPbp；GenBank：AAH15808.1)；PTPRK(DJ480J14.2.1(蛋白酪氨酸磷酸酶受体型，K R-PTP-κ，蛋白酪氨酸磷酸酶K，蛋白酪氨酸磷酸酶K)，蛋白酪氨酸磷酸酶受体型K，蛋白酪氨酸磷酸酶K，蛋白酪氨酸磷酸酶受体型K，R-PTP-κ，受体型酪氨酸蛋白磷酸酶K，EC 3.1.3.48，PTPK；GenBank：AAI44514.1)；PSMA；PSCA hlg(2700050C12Rik，C530008O16Rik，RIKEN cDNA2700050C12，RIKEN cDNA 2700050C12基因，Genbank登记号AY358628)；PSCA(前列腺干细胞抗原前驱物，Genbank登记号AJ29743；PRDX5(过氧化物还原酶5，EC 1.11.1.15，VI型TPx，B166，抗氧化酶B166，HEL-S-55，肝组织2D-Page Spot 71B，PMP20，过氧化物酶体抗氧化酶，PRDX6，硫氧化还原蛋白过氧化物酶PMP20，PRXV，AOEB166，附睾分泌蛋白Li 55，Alu共阻遏因子1，过氧化物氧化还原酶-5，线粒体，过氧化物氧化还原酶V，prx-V，硫氧化还原蛋白还原酶，Prx-V，ACR1，Alu共阻遏因子，PLP；GenBank：CAG33484.1)；PRAME(黑素瘤中的优先表达抗原，黑素瘤的优先表达抗原，MAPE，OIP-4，OIPA，CT130，癌症/睾丸抗原130，优先表达于肿瘤中的黑素瘤抗原，Opa相互作用蛋白4，Opa相互作用蛋白OIP4；GenBank：CAG30435.1)；pml-RARα融合蛋白；PMEL17(银同系物；SILV；D12S53E；PMEL17；SI；SIL)；ME20；gp10BC001414；BT007202；M32295；M77348；NM_006928；PBF(ZNF395，锌指蛋白395，PRF-1，亨廷顿病调节因子，HD基因调节区结合蛋白，区结合蛋白2，蛋白2，乳头状瘤病毒调节因子1，HD调节因子2，乳头状瘤病毒调节因子，PRF1，HDBP-2，Si-1-8-14，HDBP2，亨廷顿氏病基因调节区结合蛋白2，HDRF-2，乳头状瘤病毒调节因子PRF-1，PBF；GenBank：AAH01237.1)；PAX5(配对盒5，配对盒同源异型基因5，BSAP，配对盒蛋白Pax-5，B细胞系特异性活化因子，配对域基因5，配对盒基因5(B细胞系特异性活化蛋白)，B细胞特异性转录因子，配对盒基因5(B细胞系特异性活化因子)；PAP(REG3A，再生胰岛衍生3α，INGAP，PAP-H，肝肠胰蛋白，PBBCGF，人类前胰岛肽，REG-III，胰脏炎相关蛋白1，Reg3，Reg III-α，肝癌-肠-胰脏，再生胰岛衍生蛋白III-α，胰脏β细胞生长因子，HIP，PAP同源蛋白，HIP/PAP，增殖诱导蛋白34，PAP1，增殖诱导蛋白42，REG-3-α，再生胰岛衍生蛋白3-α，胰脏炎相关蛋白；GenBank：AAH36776.1)；p53(TP53，肿瘤蛋白P53，TPR53，P53，细胞肿瘤抗原P53，抗原NY-CO-13，突变肿瘤蛋白53，磷蛋白P53，P53肿瘤阻抑因子，BCC7，转化相关蛋白53，LFS1，肿瘤蛋白53，李弗劳明综合征(Li-Fraumeni Syndrome)，肿瘤阻抑因子P53；P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5，即由细胞外ATP门控的离子通道，可能参与突触传导及神经生成，缺乏可有助于特发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；422aa)，pI：7.63，MW：47206TM：1[P]基因染色体：17p13.3，Genbank登记号NP_002552.；OGT(O-连接的N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)转移酶，O-GlcNAc转移酶P110亚单位，O-连接的N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)转移酶(UDP-N-乙酰基葡糖胺:多肽-N-乙酰基葡糖胺基转移酶，DP-N-乙酰基葡糖胺--肽N-乙酰基葡糖胺基转移酶110KDa亚单位，UDP-N-乙酰基葡糖胺:多肽-N-乙酰基葡糖胺基转移酶，尿苷二磷酸-N-乙酰基葡糖胺:多肽β-N-乙酰基葡糖胺基转移酶，O-GlcNAc转移酶亚单位P110，EC 2.4.1.255，O-连接的N-乙酰基葡糖胺转移酶110KDa亚单位，EC 2.4.1，HRNT1，EC2.4.1.186，O-GLCNAC；GenBank：AAH38180.1)；OA1(骨关节炎QTL 1，OASD；GenBank：CAA88742.1)；NY-ESO-1/LAGE-2(癌症/睾丸抗原1B，CTAG1B，NY-ESO-1，LAGE-2，ESO1，CTAG1，CTAG，LAGE2B，癌症/睾丸抗原1，自体免疫原性癌症/睾丸抗原NY-ESO-1，癌症抗原3，癌症/睾丸抗原6.1，纽约食道鳞状细胞癌1，L抗原家族成员2，LAGE2，CT6.1，LAGE2A；GenBank：AAI30365.1)；NY-BR-1(ANKRD30A，锚蛋白重复域30A，乳癌抗原NY-BR-1，血清学界定的乳癌抗原NY-BR-1，含锚蛋白重复域的蛋白30A；NCBI参考序列NP_443723.2)；N-ras(NRAS，神经母细胞瘤RAS病毒(V-Ras)致癌基因同系物，NRAS1，转化蛋白N-Ras，GTPase NRas，ALPS4，N-Ras蛋白部分4，NS6，致癌基因同系物，HRAS1；GenBank：AAH05219.1)；NFYC(核转录因子Y，γ，HAP5，HSM，核转录因子Y亚单位C，反式活化因子HSM-1/2，CCAAT结合因子亚单位C，NF-YC，CCAAT转录结合因子亚单位γ，CAAT盒DNA结合蛋白亚单位C，组蛋白H1转录因子大亚单位2A，CBFC，核转录因子Y亚单位γ，CBF-C，反式活化因子HSM-1，H1TF2A，转录因子NF-Y，C亚单位；新PAP(PAPOLG，Poly(A)聚合酶γ，Neo-Poly(A)聚合酶，核Poly(A)聚合酶γ，聚核苷酸腺苷酰转移酶γ，SRP RNA 3'腺苷化酶/Pap2，PAPγ，新PAP，SRP RNA 3'-腺苷化酶，PAP2，EC 2.7.7.19，PAPG；NCBI参考序列NP_075045.2)；NCA(CEACAM6，Genbank登记号M1872)；Napi3b(NAPI-3B，NPTIIb，SLC34A2，溶质载运蛋白家族34(磷酸钠)成员2，II型钠依赖性磷酸盐转运蛋白3b，Genbank登记号NM_00642)；I类肌凝蛋白；MUM-3；MUM-2(TRAPPC1，运输蛋白粒子复合物1，BET5，BET5同系物，MUM2，黑素瘤扩散突变2，多发性黑素瘤蛋白2，运输蛋白粒子复合物亚单位1；MUM-1f；粘蛋白(MUC1，粘蛋白1，细胞表面相关，PEMT，PUM，CA 15-3，MCKD1，ADMCKD，髓质囊性肾病1(常染色体显性)，ADMCKD1，粘蛋白1，跨膜，CD227，乳癌相关抗原DF3，MAM6，癌症抗原15-3，MCD，癌瘤相关粘蛋白，MCKD，间质肺部疾病-6，MUC-1/SEC，花生反应性尿粘蛋白，MUC1/ZD，肿瘤相关上皮膜抗原，DF3抗原，肿瘤相关粘蛋白，episialin，EMA，H23抗原，H23AG，粘蛋白-1，KL-6，肿瘤相关上皮粘蛋白，MUC-1，Episialin，PEM，CD227抗原；UniProtKB/Swiss-Prot：P15941.3)；MUC5AC(粘蛋白5AC，寡聚黏液/凝胶形成，气管支气管粘蛋白MUC5，TBM，粘蛋白5，亚型A及C，气管支气管/胃，leB，胃粘蛋白，粘蛋白5AC，寡聚黏液/凝胶形成伪基因，路易斯B血型抗原，LeB，主要气道糖蛋白，MUC-5AC，粘蛋白-5亚型AC，气管支气管；MUC1(粘蛋白1，细胞表面相关，PEMT，PUM，CA 15-3，MCKD1，ADMCKD，髓质囊性肾病1(常染色体显性)、ADMCKD1、粘蛋白1、跨膜、CD227、乳癌相关抗原DF3、MAM6、癌症抗原15-3、MCD、癌症相关粘蛋白、MCKD、间质肺部疾病-6、MUC-1/SEC、花生反应性尿粘蛋白、MUC-1/X、多形性上皮粘蛋白、MUC1/ZD、肿瘤相关上皮膜抗原、DF3抗原、肿瘤相关粘蛋白、episialin、EMA、h23抗原、H23AG、粘蛋白-1、KL-6、肿瘤相关上皮粘蛋白、MUC-1、Episialin、PEM、CD227抗原；MSG783(RNF124，假设蛋白FLJ20315，Genbank登记号NM_01776；MRP4多药物抗性相关蛋白4同种型3、MOAT-B；MOATB[智人]；NCBI参考序列NP_001288758.1；MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核细胞促进因子、间皮素，Genbank登记号NM_00582；MMP-7(MMP7、间质酶、MPSL1、基质蛋白、基质金属蛋白酶7(间质酶，子宫)、子宫间质酶、基质金属蛋白酶-7、EC 3.4.24.23、Pump-1蛋白酶、基质蛋白、子宫金属蛋白酶、PUMP1、MMP-7、EC 3.4.24、PUMP-1；GenBank：AAC37543.1)；MMP-2(MMP2、基质金属蛋白酶2(明胶酶A、72kDa明胶酶、72kDa IV型胶原酶)、MONA、CLG4A、基质金属蛋白酶2(明胶酶A、72kD明胶酶、72kD IV型胶原酶)、CLG4、72kDa明胶酶、72kDa IV型胶原酶)、基质金属蛋白酶-2、MMP-II、72KDa明胶酶、IV型胶原酶-A、MMP-2、基质金属蛋白酶II、TBE-1、中性粒细胞明胶酶、EC 3.4.24.24、EC 3.4.24；GenBank：AAH02576.1)；及Meloe。
例如，在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，结合CD20的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:557-560的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:561-564的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，结合FcRH5的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:565-568的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:569-572的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，结合HER2的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:549-552的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:553-556的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:597-600的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:601-604的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:605-608的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:609-612的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ IDNO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域包含分别包含SEQ ID NO:573-576的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3及FR-H4中的至少一个(例如1、2、3或4个)和/或分别包含SEQ ID NO:577-580的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3及FR-L4中的至少一个(例如1、2、3或4个)。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ IDNO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列，诸如40G5c，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D 的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列，诸如38E4v3，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，诸如38E4v4，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列，诸如38E4v5，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v6，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v7，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v8，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列，诸如38E4v9，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ IDNO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:8的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQID NO:10的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，诸如38E4c，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:24的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v9，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:29的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1v1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:30的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列，诸如UCHT1vM1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ IDNO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:32的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列，诸如SP34v52，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:38的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:41的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:42的氨基酸序列，诸如41D9a，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:44的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:45的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:47的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:48的氨基酸序列，诸如13A3.v2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:49的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:50的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:53的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:54的氨基酸序列，诸如30A1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:55的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:56的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:58的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:59的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列，诸如30A1.v2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:62的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:64的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:65的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:66的氨基酸序列，诸如h21A9，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:67的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:68的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:72的氨基酸序列，诸如21B2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D 的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:73的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:74的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:75的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:76的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:77的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:78的氨基酸序列，诸如125A1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:79的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:80的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:82的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:83的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:84的氨基酸序列，诸如72H6，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:85的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:86的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:87的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:88的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列，诸如19B1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:91的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:92的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:93的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:94的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:96的氨基酸序列，诸如71H7，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ IDNO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:97的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:98的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:100的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:101的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:102的氨基酸序列，诸如14C7，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:103的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:104的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:105的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:106的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列，诸如127B3，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:109的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:110的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:111的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:112的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:113的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:114的氨基酸序列，诸如18F12，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:115的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:116的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:118的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:119的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:120的氨基酸序列，诸如27H5-1，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:121的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:122的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:123的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:124的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列，诸如39B7，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:128的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:129的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:130的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:131的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:132的氨基酸序列，诸如40D2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，选自：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:631的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:632的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:633的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:634的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:635的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:636的氨基酸序列，诸如43H8，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:133的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:134的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:136的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:137的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:138的氨基酸序列，诸如79B7，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:139的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:140的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:141的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:142的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列，诸如95A2，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:145的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:146的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:147的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:148的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:149的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:150的氨基酸序列，诸如118G9，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在另一情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD20的第二结合域。该结合CD20的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。在一些情况下，该结合CD20的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:266具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:266的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:267具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:267的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域，诸如抗CD20抗体2H7.v16所具有的结合域(描述于美国专利第7,799,900号中)。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合FcRH5的第二结合域。该结合FcRH5的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:166的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列，诸如抗FcRH5抗体1G7所具有的结合域。在一些情况下，该结合FcRH5的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:268具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:268的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:269具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:269的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:172的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体hu4D5所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:270具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:270的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:271具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:271的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:581的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:582的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:583的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:584的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:585的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:586的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体2C4所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:593具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:593的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:594具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:594的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合HER2的第二结合域。该结合HER2的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:587的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:588的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:589的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:590的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:591的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:592的氨基酸序列，诸如抗HER2抗体7C2所具有的结合域。在一些情况下，该结合HER2的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:595具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:595的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:596具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:596的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合LYPD1的第二结合域。该结合LYPD1的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ IDNO:178的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列，诸如抗LYPD1抗体YWO.49.H6所具有的结合域。在一些情况下，该结合LYPD1的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:272具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:272的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:273具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:273的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合LY6G6D的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合PMEL17的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合LY6E的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD19的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD33的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD22的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD79A的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合CD79B的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合EDAR的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合GFRA1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合MRP4的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合RET的第二结合域。该结合RET的第二结合域可包含例如至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:613的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:614的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:615的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:616的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:617的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:618的氨基酸序列，诸如抗RET抗体41205.v6所具有的结合域。在一些情况下，该结合RET的第二结合域可包含例如(a)VH域，其包含与SEQ ID NO:629具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:629的序列；(b)VL域，其包含与SEQ ID NO:630具有至少90％序列同一性(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性)的氨基酸序列或SEQ ID NO:630的序列；或(c)如(a)中的VH域及如(b)中的VL域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合Steap1的第二结合域。
在一些情况下，抗CD3抗体具有包含至少1、2、3、4、5或6个选自以下的高变区(HVR)的第一结合域：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:151的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:152的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:153的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:154的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:155的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:156的氨基酸序列，诸如Rab17，该抗CD3抗体可具有结合TenB2的第二结合域。
在一些实施方案中，双特异性抗体也可用于将细胞毒性剂定位于表达肿瘤抗原的细胞中，诸如表1中所列出的肿瘤抗原(例如CD20、FcRH5、HER2、LYPD1、LY6G6D、PMEL17、LY6E、CD19、CD33、CD22、CD79A、CD79B、EDAR、GFRA1、MRP4、RET、Steap1或TenB2)。双特异性抗体也可制备为全长抗体或抗体片段。
用于制造多特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链配对的重组共表达(参见Milstein及Cuello,Nature 305:537(1983))；WO 93/08829；及Traunecker等人,EMBO J.10:3655(1991))及”旋钮入孔洞”工程改造(参见例如美国专利第5,731,168号)。多特异性抗体的”旋钮入孔洞”工程改造可用于产生含有旋钮状结构的第一臂及含有该第一臂的旋钮状结构可结合的孔洞状结构的第二臂。在一个实施方案中，本发明的多特异性抗体的旋钮状结构可为抗CD3臂。可选地，在一个实施方案中，本发明的多特异性抗体的旋钮状结构可为抗靶/抗原臂。在一个实施方案中，本发明的多特异性抗体的孔洞状孔构可为抗CD3臂。可选地，在一个实施方案中，本发明的多特异性抗体的孔洞状孔构可为抗靶/抗原臂。也可使用免疫球蛋白交换(也称为Fab域交换或CrossMab形式)技术对多特异性抗体进行工程改造(参见例如WO2009/080253；Schaefer等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,108:11187-11192(2011))。也可通过以下技术制造多特异性抗体：对用于制造抗体Fc异源二聚分子的静电转向效应进行工程改造(WO 2009/089004A1)；使两个或更多个抗体或片段交联(参见例如美国专利第4,676,980号及Brennan等人,Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见例如Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用“双功能抗体”技术制造双特异性抗体片段(参见例如Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；及使用单链Fv(sFv)二聚物(参见例如Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994))；及如例如Tutt等人,J.Immunol.147:60(1991)中所描述制备三特异性抗体。
本文中也包括具有3个或更多个功能抗原结合位点的工程改造抗体，包括”章鱼抗体(Octopus antibodies)”(参见例如US2006/0025576A1)。
抗体或其抗体片段也可包括包含可结合CD3以及另一个不同抗原(例如第二生物分子)的抗原结合位点的”双作用FAb”或”DAF”(参见例如US 2008/0069820)。
7.抗体变体
在某些实施方案中，涵盖本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)的氨基酸序列变体。例如，可能需要改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学性质。抗体的氨基酸序列变体可通过向编码该抗体的核苷酸序列中引入适当修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内的残基缺失和/或插入和/或取代。可对缺失、插入及取代进行任何组合以获得最终构建体，条件为最终构建体具有所要特征，例如抗原结合。
a.取代变体、插入变体及缺失变体
在某些实施方案中，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗体变体。取代型突变诱发的相关位点包括HVR及FR。保守取代显示于表2中的”优选取代”标题下。更多实质性变化提供于表2中的”例示性取代”标题下，且如下文参考氨基酸侧链类别进一步描述。可将氨基酸取代引入相关抗体中且针对所要活性(例如保留/改善抗原结合、降低免疫原性或改善ADCC或CDC)来筛选产物。
表2.例示性氨基酸取代及优选氨基酸取代
Figure BDA0002568859400005281
Figure BDA0002568859400005291
可根据共同侧链性质对氨基酸进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp、Glu；
(4)碱性：His、Lys、Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly、Pro；
(6)芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守取代将必然伴有将这些类别之一的成员交换成另一类别。
一种类型取代型变体涉及取代亲本抗体(例如人源化抗体或人类抗体)的一个或多个高变区残基。一般而言，选择用于进一步研究的所得变体将在某些生物学性质(例如增加亲和力、降低免疫原性)方面相对于亲本抗体得以修饰(例如改善)和/或将实质上保留亲本抗体的某些生物学性质。例示性取代型变体为亲和力成熟抗体，其可使用例如基于噬菌体展示的亲和力成熟技术(诸如本文中所描述的那些)便利地产生。简言之，使一个或多个HVR残基突变且使变异抗体展现于噬菌体上，且针对特定生物活性(例如结合亲和力)进行筛选。
可在HVR中进行变化(例如取代)，例如以改善抗体亲和力。此类变化可在HVR”热点”，即，由在体细胞成熟过程中以较高频率发生突变的密码子所编码的残基(参见例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或接触抗原的残基中进行，且测试所得变异VH或VL的结合亲和力。通过构建二级文库且自其中再选择来进行亲和力成熟已描述于例如以下文献中：Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人编,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。在亲和力成熟的一些实施方案中，通过多种方法(例如易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变诱发)中的任一种向选择用于成熟的可变基因中引入多样性。接着创建二级文库。接着筛选该文库以鉴别具有所要亲和力的任何抗体变体。用于引入多样性的另一方法包括HVR定向方法，其中随机选取若干HVR残基(例如每次4至6个残基)。参与抗原结合的HVR残基可通过使用例如丙氨酸扫描突变诱发或模型化而特异性地鉴别。具体而言，通常靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些实施方案中，一个或多个HVR内可发生取代、插入或缺失，只要此类变化实质上不削弱抗体结合抗原的能力即可。例如，可在HVR中进行实质上不降低结合亲和力的保守变化(例如，如本文中所提供的保守取代)。例如，此类变化可在HVR中的抗原接触残基以外。在以上所提供的变异VH及VL序列的某些实施方案中，各HVR未改变或含有不超过1、2或3个氨基酸取代。
用于鉴别可靶向以进行突变诱发的抗体残基或区域的适用方法称为"丙氨酸扫描突变诱发”，如Cunningham及Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述。在此方法中，鉴别靶残基中的一个残基或一组靶残基(例如带电残基，诸如arg、asp、his、lys及glu)且以中性或带负电氨基酸(例如丙氨酸或聚丙氨酸)置换以确定抗体与抗原的相互作用是否受影响。可在此类氨基酸位置上引入其他取代，从而显示对初始取代的功能敏感性。可选地，或另外，抗原-抗体复合物的晶体结构鉴别抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除此类接触残基及相邻残基作为取代候选物。可筛选变体以确定其是否含有所要性质。
氨基酸序列插入包括长度在1个残基至含有100个或更多个残基的多肽范围内的氨基和/或羧基末端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰基残基的抗体。抗体分子的其他插入型变体包括使抗体的N或C末端与酶(例如，对于ADEPT)或可增加抗体的血清半衰期的多肽融合。
b.糖基化变体
在某些实施方案中，可改变本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)以增加或降低抗体的糖基化程度。对本发明的抗CD3抗体添加或缺失糖基化位点可通过改变氨基酸序列从而创建或移除一个或多个糖基化位点而便利地实现。
在抗体包含Fc区的情况下，可改变与其连接的碳水化合物。由哺乳动物细胞产生的天然抗体典型地包含一般通过N-键联连接于Fc区的CH2域的Asn297的支链双触角寡糖。参见例如Wright等人,TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如甘露糖、N-乙酰基氨基葡萄糖(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及连接于双触角寡糖结构的“茎干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中，可修饰本发明抗体中的寡糖，以便产生具有某些改善性质的抗体变体。
在一个实施方案中，提供具有碳水化合物结构的抗CD3抗体变体，该碳水化合物结构缺乏(直接或间接)连接于Fc区的岩藻糖。例如，此类抗体中的岩藻糖的量可为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。例如，岩藻糖的量通过以下方式确定：如WO2008/077546中所描述，计算如通过MALDI-TOF质谱所测量的Asn297处糖链内的岩藻糖平均量相对于连接于Asn297的所有糖结构(例如复合型、混合型及高甘露糖型结构)之和。Asn297是指位于Fc区中的约位置297上的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可位于位置297上游或下游约±3个氨基酸处，即，介于位置294与300之间。此类岩藻糖基化变体可具有经改善的ADCC功能。参见例如美国专利公布第US 2003/0157108号(Presta,L.)；第US 2004/0093621号(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与”去岩藻糖基化”或”岩藻糖缺乏型”抗体变体相关的公开文献的实例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞株的实例包括缺乏蛋白质岩藻糖基化的Lec13CHO细胞(Ripka等人,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请案第US 2003/0157108 A1号，Presta,L；及WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其实例11)及基因敲除细胞株，诸如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因、FUT8、基因敲除CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；及WO2003/085107)。
进一步提供具有二等分寡糖的抗CD3抗体变体，例如，其中通过GlcNAc将连接于抗体Fc区的双触角寡糖二等分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的实例描述于例如以下文献中：WO 2003/011878(Jean-Mairet等人)；美国专利第6,602,684号(Umana等人)；及US 2005/0123546(Umana等人)。也提供寡糖中的至少一个半乳糖残基连接于Fc区的抗体变体。此类抗体变体可具有经改善的CDC功能。此类抗体变体描述于例如以下文献中：WO 1997/30087(Patel等人)；WO 1998/58964(Raju,S.)；及WO 1999/22764(Raju,S.)。
c.Fc区变体
在某些实施方案中，可在本发明的抗CD3抗体(例如本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)的Fc区中引入一个或多个氨基酸修饰，从而产生Fc区变体(参见例如US2012/0251531)。Fc区变体可包含在一个或多个氨基酸位置上包含氨基酸修饰(例如取代)的人类Fc区序列(例如人类IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)。
在某些实施方案中，本发明涵盖具有一些而非所有效应功能的抗CD3抗体变体，由此使其成为抗体体内半衰期非常重要而某些效应功能(诸如补体及ADCC)不必要或有害的应用的理想候选物。可进行体外和/或体内细胞毒性测定以证实CDC和/或ADCC活性的降低/清除。例如，可进行Fc受体(FcR)结合测定以确保抗体缺乏FcγR结合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn结合能力。用于介导ADCC的原代细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血细胞上的FcR表达汇总于Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)第464页的表3中。用于评估相关分子的ADCC活性的体外测定的非限制性实例描述于以下文献中：美国专利第5,500,362号(参见例如Hellstrom,I.等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))；及Hellstrom,I.等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；5,821,337(参见Bruggemann,M.等人,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。可选地，可采用非放射性测定(参见例如用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology,Inc.Mountain View，CA)；及CytoTox
Figure BDA0002568859400005331
非放射性细胞毒性测定(Promega，Madison，WI))。用于此类测定的适用效应细胞包括外周血液单核细胞(PBMC)及天然杀手(NK)细胞。可选地，或另外，可在例如动物模型(诸如Clynes等人,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:652-656(1998)中所公开者)中体内评估相关分子的ADCC活性。也可进行C1q结合测定法以证实抗体不能结合C1q且因此缺乏CDC活性。参见例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q及C3c结合ELISA。为了评估补体活化，可进行CDC测定(参见例如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.等人Blood.101:1045-1052(2003)；及Cragg,M.S.and M.J.GlennieBlood.103:2738-2743(2004))。FcRn结合及体内清除/半衰期测定也可使用本领域中已知的方法来进行(参见例如Petkova,S.B.等人,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应功能的抗体包括具有Fc区残基238、265、269、270、297、327及329中的一或多者的取代的那些抗体(美国专利第6,737,056号及第8,219,149号)。此类Fc突变体包括在氨基酸位置265、269、270、297及327中的两者或更多者处具有取代的Fc突变体，包括残基265及297取代为丙氨酸的所谓”DANA”Fc突变体(美国专利第7,332,581号及第8,219,149号)。
在某些实施方案中，抗体中的野生型人类Fc区的位置329上的脯氨酸经甘氨酸或精氨酸或大小足以破坏在Fc的脯氨酸329与FcgRIII的色氨酸残基Trp 87及Trp 110之间所形成的Fc/Fcγ受体界面内的脯氨酸夹层结构的氨基酸残基取代(Sondermann等人：Nature406,267-273(2000年7月20日))。在某些实施方案中，该抗体包含至少一个其他氨基酸取代。在一个实施方案中，其他氨基酸取代为S228P、E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S，且在另一实施方案中，该至少一个其他氨基酸取代为人类IgG1Fc区的L234A及L235A或人类IgG4Fc区的S228P及L235E(参见例如US 2012/0251531)，且在另一实施方案中，该至少一个其他氨基酸取代为人类IgG1 Fc区的L234A及L235A及P329G。
描述与FcR的结合有所改善或削弱的某些抗体变体。(参见例如美国专利第6,737,056号；WO 2004/056312；及Shields等人,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。)
在某些实施方案中，抗体变体所包含的Fc区具有一个或多个可改善ADCC的氨基酸取代，例如Fc区的位置298、333和/或334上的取代(残基的EU编号)。
在一些实施方案中，Fc区中进行的变化改变(即，改善或削弱)C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)，例如，如美国专利第6,194,551号、WO 99/51642及Idusogie等人,J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所描述。
US2005/0014934A1(Hinton等人)中描述具有增加的半衰期及改善的新生儿Fc受体(FcRn)结合的抗体，此类抗体负责将母体IgG转移至胎儿(Guyer等人,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等人,J.Immunol.24:249(1994))。那些抗体包含其中具有一个或多个可改善Fc区与FcRn的结合的取代的Fc区。此类Fc变体包括在以下Fc区残基中的一或多者上具有取代的Fc变体：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如对Fc区残基434的取代(美国专利第7,371,826号)。
关于Fc区变体的其他实例，也参见Duncan及Winter,Nature322:738-40(1988)；美国专利第5,648,260号；美国专利第5,624,821号；及WO 94/29351。
在一些方面中，抗CD3抗体(例如，双特异性抗CD3抗体)包含有包含N297G突变的Fc区。在一些实施方案中，包含N297G突变的抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含以下6个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列；及(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列。
在一些实施方案中，包含N297G突变的抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含(a)包含SEQID NO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域。
在一些实施方案中，包含N297G突变的抗CD3抗体包含一个或多个重链恒定域，其中该一个或多个重链恒定域选自第一CH1(CH11)域、第一CH2(CH21)域、第一CH3(CH31)域、第二CH1(CH12)域、第二CH2(CH22)域及第二CH3(CH32)域。在一些情况下，该一个或多个重链恒定域中的至少一者与另一重链恒定域配对。在一些情况下，该CH31域及该CH32域各自包含隆凸或凹穴，且其中该CH31域中的隆凸或凹穴相应地可位于该CH32域中的凹穴或隆凸中。在一些情况下，该CH31域与该CH32域在该隆凸与该凹穴之间的界面处相触。在一些情况下，该CH21域及该CH22域各自包含隆凸或凹穴，且其中该CH21域中的隆凸或凹穴相应地可位于该CH22域中的凹穴或隆凸中。在其他情况下，该CH21域与该CH22域在该隆凸与该凹穴之间的界面处相触。在一些情况下，该抗CD3抗体为IgG1抗体。
在其他实施方案中，包含N297G突变的抗CD3抗体包含有包含第一结合域的抗CD3臂，该第一结合域包含(a)包含SEQ ID NO:184的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:185的氨基酸序列的VL域；及包含第二结合域的抗CD20臂，该第二结合域包含(a)包含SEQIDNO:266的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:267的氨基酸序列的VL域，其中(a)该抗CD3臂包含T366S、L368A、Y407V及N297G取代突变且(b)该抗CD20臂包含T366W及N297G取代突变。
d.经半胱氨酸工程改造的抗体变体
在某些实施方案中，可能需要产生经半胱氨酸工程改造的抗体，例如“thioMAb”，其中抗体的一个或多个残基经半胱氨酸残基取代。在特定实施方案中，此类经取代的残基存在于抗体的可及位点上。通过用半胱氨酸取代那些残基，反应性硫醇基从而位于抗体的可及位点上，且可用于使抗体与诸如药物部分或接头-药物部分的其他部分结合，以产生如本文中进一步描述的免疫缀合物。在某些实施方案中，以下残基中的任何一或多者可经半胱氨酸取代：轻链的V205(Kabat编号)；重链的A118(EU编号)；及重链Fc区的S400(EU编号)。可如例如美国专利第7,521,541号中所描述产生经半胱氨酸工程改造的抗体。
e.抗体衍生物
在某些实施方案中，本文中所提供的本发明抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)可经进一步修饰以含有本领域中已知且容易获得的其他非蛋白质部分。适用于对抗体进行衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮、聚-1,3-二氧六环、聚-1,3,6-三氧杂环己烷、乙烯/顺丁烯二酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)及葡聚糖或聚(n-乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚醚型多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性而可在制造方面具有优势。该聚合物可具有任何分子量，且可为分支型或无分支型。连接于抗体的聚合物数目可变化，且若连接一个以上聚合物，则其可为相同或不同的分子。一般而言，用于衍生化的聚合物数目和/或类型可基于诸多考虑而确定，包括但不限于欲改善的特定抗体性质或功能、抗体衍生物是否将在规定条件下用于疗法中等等。
在另一实施方案中，提供抗体与非蛋白质部分的缀合物，此类缀合物可通过暴露于辐射而选择性地加热。在一个实施方案中，该非蛋白质部分为碳纳米管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。该辐射可具有任何波长，且包括但不限于不伤害普通细胞但可将非蛋白质部分加热至可杀死与抗体-非蛋白质部分相邻的细胞的温度的波长。
B.重组方法及组合物
本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)可使用重组方法及组合物来产生，例如，如美国专利第4,816,567号中所描述。在一个实施方案中，提供编码本文中所描述的抗CD3抗体的经分离核酸。此类核酸可编码包含该抗体(例如该抗体的轻链和/或重链)的VL的氨基酸序列和/或包含其VH的氨基酸序列。在另一实施方案中，提供包含此类核酸的一种或多种载体(例如表达载体)。在另一实施方案种，提供包含此类核酸的宿主细胞。在一个此类实施方案中，宿主细胞包含(例如，经转化而具有)：(1)包含编码包含该抗体的VL的氨基酸序列及包含该抗体的VH的氨基酸序列的核酸的载体；或(2)包含编码包含该抗体的VL的氨基酸序列的核酸的第一载体及包含编码包含该抗体的VH的氨基酸序列的核酸的第二载体。在一个实施方案中，该宿主细胞为真核细胞，例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或淋巴样细胞(例如Y0、NS0、Sp20细胞)。在一个实施方案中，提供制造抗CD3抗体的方法，其中该方法包括在适合表达该抗体的条件下培养如上文所提供的包含编码该抗体的核酸的宿主细胞，及任选地自该宿主细胞(或宿主细胞培养基)回收该抗体。
为了重组产生抗CD3抗体，分离编码抗体的核酸(例如，如上所描述)且插入一个或多个载体中以便在宿主细胞中进行进一步克隆和/或表达。此类核酸可使用常规程序(例如，通过使用能够特异性结合编码该抗体的重链及轻链的基因的寡核苷酸探针)容易地分离并测序。
适用于克隆或表达抗体编码载体的宿主细胞包括本文中所描述的原核细胞或真核细胞。例如，可在细菌中产生抗体，尤其在不需要糖基化及Fc效应功能时。对于在细菌中表达抗体片段及多肽，参见例如美国专利第5,648,237号、第5,789,199号及第5,840,523号。(也参见Charlton,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,HumanaPress,Totowa,NJ,2003),第245-254页，其描述在大肠杆菌中表达抗体片段。)在表达之后，可自细菌细胞浆中分离处于可溶性部分中的抗体且可进一步纯化。
除原核生物以外，诸如丝状真菌或酵母的真核微生物也为抗体编码载体的合适克隆或表达宿主，包括糖基化途径已”人源化”从而产生具有部分或完全人类糖基化模式的抗体的真菌及酵母菌株。参见Gerngross,Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；及Li等人,Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
适用于表达糖基化抗体的宿主细胞也来源于多细胞生物体(无脊椎动物及脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物及昆虫细胞。已鉴别许多可用于结合昆虫细胞，尤其用于转染草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞的杆状病毒菌株。
植物细胞培养物也可用作宿主。参见例如美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号及第6,417,429号(描述用于在转基因植物中产生抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞株可能适用。适用哺乳动物宿主细胞株的其他实例为经SV40转化的猴类肾CV1细胞株(COS-7)；人类胚肾细胞株(例如，如Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977)中所描述的293或293细胞)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利细胞(例如，如Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所描述的TM4细胞)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人类子宫颈癌细胞(HELA)；犬类肾细胞(MDCK)；布法罗大鼠肝细胞(BRL3A)；人类肺细胞(W138)；人类肝细胞(HepG2)；小鼠乳房肿瘤(MMT 060562)；例如，如Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)中所描述的TRI细胞；MRC 5细胞；及FS4细胞。其他适用哺乳动物宿主细胞株包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))；及骨髓瘤细胞株，诸如Y0、NS0及Sp2/0。关于适用于产生抗体的某些哺乳动物宿主细胞株的综述，参见例如Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology,第248卷(B.K.C.Lo编,Humana Press,Totowa,NJ),第255-268页(2003)。
C.测定
本文中所提供的本发明抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)可通过本领域中已知的各种测定来鉴别、筛选或表征其物理/化学性质和/或生物学活性。
1.结合测定及其他测定
在一个方面中，测试本发明的抗CD3抗体的抗原结合活性，例如通过诸如ELISA、Western印迹等已知方法。
在另一个方面中，可使用竞争测定来鉴别与本发明的抗CD3抗体竞争结合CD3的抗体。
在例示性竞争测定中，在包含可结合CD3的第一经标记抗体及据测试能够与该第一抗体竞争结合CD3的第二未经标记抗体的溶液中温育经固定的CD3。该第二抗体可存在于杂交瘤上清液中。作为对照，在包含该第一经标记抗体但不包含该第二未经标记抗体的溶液中温育经固定的CD3。在允许该第一抗体与CD3结合的条件下温育之后，移除过量未结合抗体，且测量与经固定的CD3缔合的标记的量。若测试样品中与经固定的CD3缔合的标记的量相对于对照样品实质上有所降低，则指示该第二抗体与该第一抗体竞争结合CD3。参见例如Harlow及Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual.第14章(Cold Spring HarborLaboratory,Cold Spring Harbor,NY)。
2.活性测定
在一个方面中，提供用于鉴别其具有生物活性的抗CD3抗体的测定。生物活性可包括例如体内、体外或离体结合CD3(例如T细胞表面上的CD3)或其肽片段。在本发明的多特异性(例如双特异性)抗CD3抗体(例如具有一个抗CD3臂及一个可识别第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的臂的TDB抗体)的情况下，生物活性也可包括例如效应细胞活化(例如T细胞(例如CD8+和/或CD4+T细胞)活化)、效应细胞群体扩增(即，T细胞计数增加)、靶细胞群体减少(即，在其细胞表面上表达该第二生物分子的细胞群体减少)和/或靶细胞杀死。提供在体内和/或体外具有此类生物活性的抗体。在某些实施方案中，如下文于实例中所描述测试本发明抗体的此类生物活性。
在一些实施方案中，该活性包含支持B细胞杀死和/或细胞毒性T细胞活化的能力。在某些实施方案中，通过本文中(尤其是实例中)所描述的任何方法来测试本发明的抗B细胞靶向抗CD3抗体(诸如抗CD20 TDB)的此类B细胞杀死和/或活化T细胞细胞毒性效应的生物活性。在这些活性测定中任一者的一些实施方案中，可通过Ficoll分离自健康供体的全血分离PBMC。具体而言，可将人类血液收集于肝素化注射器中，且使用Leucosep及FicollPaque Plus分离PBMC。若有需要，则可利用Miltenyi试剂盒根据制造商说明分离CD4+T细胞与CD8+T细胞。
此外，可在含有10％FBS且补充有GlutaMax、青霉素及链霉素的RPMI培养基中洗涤细胞，且将约200,000个悬浮细胞添加至96孔U形底平板中。可在37℃下在湿润标准细胞培养温育器中在补充有10％FBS的RPMI1640中培养细胞。在BJAB细胞杀死测定中，可将20,000个BJAB细胞与效应细胞(作为huPBMC或经纯化T细胞)一起以根据分析所指示的比率在各种浓度的TDB抗体存在下温育24小时。在内源B细胞杀死测定中，可将200,000个huPBMC与各种浓度的TDB抗体一起温育24小时。
在培养之后，可用FACS缓冲液(含0.5％BSA、0.05％叠氮化钠的PBS)洗涤细胞。接着可在FACS缓冲液中对细胞进行染色，用FACS缓冲液洗涤且悬浮于100μl含有1μg/ml碘化丙锭的FACS缓冲液中。可在FACSCalibur流式细胞仪上收集数据且使用FlowJo加以分析。可通过FACS门控出活B细胞作为PI-CD19+或PI-CD20+B细胞，且利用添加至反应混合物中作为内部计数对照的FITC珠粒获得绝对细胞计数。可基于未经TDB处理的对照计算细胞杀死百分比(％)。可使用抗CD69-FITC及抗CD25-PE，通过CD69及CD25表面表达来检测活化T细胞。
D.免疫缀合物
本发明也提供包含本文中的抗CD3抗体与一种或多种细胞毒性剂结合的免疫缀合物，此类细胞毒性剂为诸如化学治疗剂或化学治疗药物、生长抑制剂、毒素(例如蛋白毒素、细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素。
在一个实施方案中，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体与一种或多种药物结合，包括但不限于美登素(参见美国专利第5,208,020号、第5,416,064号及欧洲专利EP 0 425 235 B1)；奥利司他汀，诸如单甲基奥利司他汀药物部分DE及DF(MMAE及MMAF)(参见美国专利第5,635,483号及第5,780,588号及第7,498,298号)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号及第5,877,296号；Hinman等人,CancerRes.53:3336-3342(1993)；及Lode等人,Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类，诸如道诺霉素或阿霉素(参见Kratz等人,Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人,Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人,Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人,Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人,J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；及美国专利第6,630,579号)；氨甲蝶呤；长春地辛；紫杉烷，诸如多烯紫杉醇、紫杉醇、拉洛紫杉醇(larotaxel)、特西紫杉醇(tesetaxel)及欧塔紫杉醇(ortataxel)；单端孢霉毒素(trichothecene)；及CC1065。
在另一实施方案中，免疫缀合物包含如本文中所描述的抗CD3抗体与酶活性毒素或其片段的缀合物，该酶活性毒素包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(得自于绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A链、相思子毒素A链、莫迪素(modeccin)A链、α-帚曲菌素、油桐蛋白、石竹素蛋白、美国商陆(Phytolacaamericana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制剂、麻疯树毒素、巴豆毒素、肥阜草(sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素(gelonin)、米托菌素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、伊诺霉素及单端孢霉毒素。
在另一实施方案中，免疫缀合物包含如本文中所描述的抗CD3抗体与放射性原子结合形成的反射性缀合物。多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，其可包含用于闪烁研究的放射性原子，例如tc99m或I123；或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
抗体与细胞毒性剂的缀合物可使用多种双官能蛋白偶合剂制造，诸如N-丁二酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)、丁二酰亚胺基-4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亚胺基硫杂环戊烷(IT)、酰亚胺酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二丁二酰亚胺酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对重氮苯甲酰)乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)及双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，可如Vitetta等人,Science238:1098(1987)中所描述来制备篦麻毒素免疫毒素。经碳14标记的1的异硫氰酸酯基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为用于使放射性核苷酸与抗体结合的例示性螯合剂。参见WO94/11026。接头可为有助于在细胞中释放细胞毒性药物的”可裂解接头”。例如，可使用酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、光不稳定接头、二甲基接头或含二硫化物的接头(Chari等人,Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利第5,208,020号)。
本文中的免疫缀合物或ADC明确涵盖但不限于用交联剂试剂制备的此类缀合物，此类试剂包括但不限于BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB，及市售SVSB(丁二酰亚氨基-(4-乙烯砜)苯甲酸酯)(例如得自PierceBiotechnology,Inc.，Rockford，IL.，U.S.A)。
E.用于诊断及检测的方法及组合物
在某些实施方案中，本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)中的任一者适用于在生物样品中检测CD3的存在。如本文中所使用的术语”检测”涵盖定量或定性检测。在某些实施方案中，生物样品包含细胞或组织。
在一个实施方案中，提供用于诊断或检测方法中的抗CD3抗体。在另一方面中，提供在生物样品中检测CD3的存在的方法。在某些实施方案中，该方法包括使该生物样品与如本文中所描述的抗CD3抗体在允许该抗CD3抗体与CD3结合的条件下接触，及检测该抗CD3抗体与CD3之间是否形成复合物。此类方法可为体外或体内方法。
在某些实施方案中，提供经标记的抗CD3抗体。标记包括但不限于例如通过酶反应或分子间相互作用直接检测的标记或部分(诸如荧光标记、发色标记、电子致密标记、化学发光标记及放射性标记)，以及间接检测的部分，诸如酶或配体。例示性标记包括但不限于放射性同位素32P、14C、125I、3H及131I；荧光团，诸如稀土螯合物或荧光素及其衍生物、若丹明及其衍生物、丹酰、伞形酮；荧光素酶，例如荧光虫荧光素酶及细菌荧光素酶(美国专利第4,737,456号)；荧光素；2,3-二氢酞嗪二酮；辣根过氧化物酶(HRP)；碱性磷酸酶；β-半乳糖苷酶；葡糖淀粉酶；溶菌酶；糖类氧化酶，例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；杂环氧化酶，诸如尿酸酶及黄嘌呤氧化酶，此类标记与采用过氧化氢来氧化染料前驱物的酶偶合，诸如HRP、乳酸过氧化物酶或微过氧化物酶、生物素/亲和素、自旋标记、噬菌体标记、稳定自由基及其类似物。
F.药物制剂
本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)的药物制剂通过将具有所要纯度的抗体与一种或多种任选的药学上可接受的载体(Remington’sPharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980))混合呈冻干制剂或水溶液形式来制备。药学上可接受的载体在所采用的剂量及浓度下一般对受体无毒，且包括但不限于：缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸及甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苯甲基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；及间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯啶酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷酰氨酸、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖，诸如蔗糖、甘露醇、岩藻糖或山梨糖醇；成盐相对离子，诸如钠；金属配合物(例如锌-蛋白配合物)；和/或非离子表面活性剂，诸如聚乙二醇(PEG)。本文中的例示性药学上可接受的载体进一步包括间质性药物分散剂，诸如可溶性中性活性透明质酸酶糖蛋白(sHASEGP)，例如人类可溶性PH-20透明质酸酶糖蛋白，诸如rHuPH20(
Figure BDA0002568859400005461
Baxter International,Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法(包括rHuPH20)描述于美国专利公布第2005/0260186号及第2006/0104968号中。在一个方面中，sHASEGP与一种或多种其他糖胺聚糖酶(诸如软骨素酶)组合。
例示性冻干抗体制剂描述于美国专利第6,267,958号中。水性抗体制剂包括美国专利第6,171,586号及WO2006/044908中所描述的那些，后者的制剂包括组氨酸-乙酸盐缓冲液。
本文中的制剂也可含有超过一种对于所治疗的特定适应症而言必需存在的活性成分，优选具有不会对彼此造成不利影响的互补活性的活性成分。例如，可能需要进一步提供额外治疗剂(例如化学治疗剂、细胞毒性剂、生长抑制剂和/或抗激素剂，诸如上文中所述的那些)。此类活性成分适合以组合形式以对预定目的有效的量存在。
活性成分可嵌埋在所制备的微胶囊中，例如通过团聚技术或通过界面聚合，例如羟甲基纤维素或明胶微胶囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，分别嵌埋于胶体药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球体、微乳液、纳米粒子及纳米胶囊)或粗乳液中。此类技术公开于Remington’s Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.编(1980)中。
可制备持续释放制剂。持续释放制剂的适合实例包括含有该抗体的固体疏水性聚合物的半透性基质，此类基质呈成形物品形式，例如膜或微胶囊。
欲用于体内施用的制剂一般为无菌的。无菌可通过例如通过无菌过滤膜进行过滤而容易地实现。
G.治疗方法及组合物
本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)中的任一者均可用于治疗方法中。
在一个方面中，提供一种抗CD3抗体，该抗CD3抗体用作药剂。在其他方面中，提供一种抗CD3抗体，该抗CD3抗体用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)或自体免疫性病症(例如关节炎)或延迟其进展。在某些实施方案中，提供一种抗CD3抗体，该抗CD3抗体用于治疗方法。在某些实施方案中，本发明提供一种抗CD3抗体，其用于治疗患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体的方法，该方法包括向该个体施用有效量的抗CD3抗体。在一个此类实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用有效量的至少一种额外治疗剂，例如，如下文所描述。在其他实施方案中，本发明提供一种抗CD3抗体，该抗CD3抗体用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能。在某些实施方案中，本发明提供一种抗CD3抗体，该抗CD3抗体用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，该方法包括向该个体施用有效量的抗CD3抗体以活化效应细胞(例如，T细胞，例如CD8+和/或CD4+T细胞)、扩增(增加)效应细胞群体、减少靶细胞(例如表达本发明的抗CD3抗体(诸如本发明的双特异性TDB抗体)所识别的第二生物分子的细胞)群体和/或杀死靶细胞(例如靶肿瘤细胞)。根据上述实施方案中任一者的”个体”可为人类。
在另一方面中，本发明提供抗CD3抗体用于制造或制备药剂的用途。在一个实施方案中，该药剂用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)或自体免疫性病症(例如关节炎)。在另一实施方案中，该药剂用于治疗细胞增殖性病症或自体免疫性病症的方法，该方法包括向患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体施用有效量的该药剂。在一个此类实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用有效量的至少一种额外治疗剂，例如，如下文所描述。在另一实施方案中，该药剂用于在该个体中活化效应细胞(例如，T细胞，例如CD8+和/或CD4+T细胞)、扩增(增加)效应细胞群体、减少靶细胞(例如表达本发明的抗CD3抗体(诸如本发明的双特异性TDB抗体)所识别的第二生物分子的细胞)群体和/或杀死靶细胞(例如靶肿瘤细胞)。在另一实施方案中，该药剂用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法，该方法包括向该个体施用有效量的该药剂以活化效应细胞(例如，T细胞，例如CD8+和/或CD4+T细胞)、扩增(增加)效应细胞群体、减少靶细胞(例如表达本发明的抗CD3抗体(诸如本发明的双特异性TDB抗体)所识别的第二生物分子的细胞)群体和/或杀死靶细胞(例如靶肿瘤细胞)。根据上述实施方案中任一者的”个体”可为人类。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗细胞增殖性病症(例如癌症)或自体免疫性病症(例如关节炎)的方法。在一个实施方案中，该方法包括向患有此类细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体施用有效量的抗CD3抗体。在一个此类实施方案中，该方法进一步包括向该个体施用有效量的至少一种额外治疗剂，例如，如下文所描述。根据上述实施方案中任一者的”个体”可为人类。
在另一方面中，本发明提供一种用于在患有细胞增殖性病症或自体免疫性病症的个体中增强免疫功能的方法。在一个实施方案中，该方法包括向该个体施用有效量的抗CD3抗体以活化效应细胞(例如，T细胞，例如CD8+和/或CD4+T细胞)、扩增(增加)效应细胞群体、减少靶细胞(例如表达本发明的抗CD3抗体(诸如本发明的双特异性TDB抗体)所识别的第二生物分子的细胞)群体和/或杀死靶细胞(例如靶肿瘤细胞)。在一个实施方案中，”个体”为人类。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗诸如B细胞癌(例如成熟B细胞淋巴瘤)的血液学癌症的方法，该方法通过施用有效量的本发明的抗CD3抗体，诸如本发明的双特异性TDB抗体，诸如抗B细胞靶向TDB，诸如具有抗CD3臂及抗CD20臂的CD20-TDB。在该实施方案的另一方面中，成熟B细胞淋巴瘤为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在该实施方案的另一方面中，该NHL选自由以下各项组成的组：生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血症(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia，WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、伯特基氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma，BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病、脾边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、未分类脾淋巴瘤/白血病、脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变异型、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重链病、α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、黏膜相关淋巴组织的结节外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区淋巴瘤、小儿结节边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、T细胞/组织细胞富大B细胞淋巴瘤、CNS原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL腿型、老年EBV阳性DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿病、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特尔曼氏病中发生的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与伯特基氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤及以介于弥漫性大B细胞淋巴瘤与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间状态为特征的未分类B细胞淋巴瘤。在本发明的一优选实施方案中，该方法包括治疗癌症，包括生发中心B细胞样(GCB)DLBCL、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞白血病(SLL)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或伯特基氏淋巴瘤(BL)。
在一个实施方案中，该方法包括向患有此类血液学癌症(例如B细胞癌，例如B细胞淋巴瘤)的个体施用有效量的本发明的抗CD3抗体，诸如双特异性TDB抗体，诸如包含抗CD20靶向臂及抗CD3靶向臂的CD20 TDB。在其他实施方案中，CD20 TDB与一种或多种其他治疗剂共同施用。在一个实施方案中，该治疗剂为靶向CD20的抗体。在一个实施方案中，CD20 TDB与一种或多种选自嵌合单克隆CD20抗体利妥昔单抗
Figure BDA0002568859400005501
或单克隆CD20抗体奥比妥珠单抗
Figure BDA0002568859400005502
的靶向CD20的抗体共同施用。在一个实施方案中，CD20TDB与利妥昔单抗共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及利妥昔单抗共同施用。
在另一实施方案中，本发明的抗CD3抗体(例如CD20 TDB)在有或无CD20单克隆抗体的情况下与另一化学治疗剂和/或抗体-药物缀合物(ADC)一起施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与一种或多种选自环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及氢化泼尼松(CHOP)的附加化学治疗剂共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与ADC共同施用。在一个实施方案中，CD20TDB与CHOP共同施用，其中以ADC替换长春新碱。在一个实施方案中，CD20 TDB与选自抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或U.S.8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者中所描述的抗CD79b抗体药物缀合物或泼妥珠单抗维朵汀(polatuzumab vedotin))、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45药物缀合物及抗CD32药物缀合物的ADC共同施用。
在一个其他实施方案中，该治疗剂为生物调节剂。在一个实施方案中，CD20 TDB与一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺(lenalidomide)
Figure BDA0002568859400005511
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布(idelalisib)
Figure BDA0002568859400005512
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(ipilimumab)(也称MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005513
)、曲美木单抗(tremelimumab)(也称为替西木单抗(ticilimumab)或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(urelumab)(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(metelimumab)(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(fresolimumab)(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在一个实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗及一种或多种化学治疗剂共同施用。在一个此类实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗及CHOP共同施用。在一个实施方案中，CD20TDB与利妥昔单抗及ADC共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗及CHOP共同施用，其中以ADC替换长春新碱。在一个实施方案中，CD20 TDB与选自抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或U.S.8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者中所描述的抗CD79b抗体药物缀合物或泼妥珠单抗维朵汀)、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45药物缀合物及抗CD32药物缀合物的ADC共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗及一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺
Figure BDA0002568859400005521
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布
Figure BDA0002568859400005522
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(也称MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005523
)、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在一个实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗、一种或多种化学治疗剂及一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺
Figure BDA0002568859400005524
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布
Figure BDA0002568859400005525
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(也称MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005531
)、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在一个实施方案中，CD20 TDB与利妥昔单抗、ADC及一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺
Figure BDA0002568859400005532
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布
Figure BDA0002568859400005533
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(也称MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005534
)、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及一种或多种化学治疗剂共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及CHOP共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及ADC共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及CHOP共同施用，其中以ADC替换长春新碱。在一个实施方案中，CD20 TDB与选自抗CD79b抗体药物缀合物(诸如抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE或U.S.8,088,378和/或US 2014/0030280中的任一者中所描述的抗CD79b抗体药物缀合物或泼妥珠单抗维朵汀)、抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45药物缀合物及抗CD32药物缀合物的ADC共同施用。在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗及一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺
Figure BDA0002568859400005541
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布
Figure BDA0002568859400005542
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(也称为MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005543
)、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在一个实施方案中，CD20 TDB与奥比妥珠单抗、ADC及一种或多种选自以下的生物调节剂共同施用：BCL-2抑制剂(诸如GDC-0199/ABT-199)；来那度胺
Figure BDA0002568859400005544
PI3K-δ抑制剂(诸如伊德拉昔布
Figure BDA0002568859400005545
)；PD-1轴结合拮抗剂；针对以下活化共刺激分子的激动剂(例如激动剂抗体)：例如CD40、CD226、CD28、OX40(例如AgonOX)、GITR、CD137(也称为TNFRSF9、4-1BB或ILA)、CD27(例如CDX-1127)、HVEM或CD127；针对以下抑制性共刺激分子的拮抗剂(例如拮抗剂抗体)：例如CTLA-4(也称为CD152)、PD-1、TIM-3、BTLA、VISTA、LAG-3、B7-H3、B7-H4、IDO(例如1-甲基-D-色氨酸(也称为1-D-MT))、TIGIT、MICA/B、GITR(例如，TRX518)或精氨酸酶；伊匹单抗(也称为MDX-010、MDX-101或
Figure BDA0002568859400005551
)、曲美木单抗(也称为替西木单抗或CP-675,206)、乌瑞芦单抗(也称为BMS-663513)；MGA271；针对TGFβ的拮抗剂，例如美替木单抗(也称为CAT-192)、夫苏木单抗(也称为GC1008)、LY2157299k及表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞(例如细胞毒性T细胞或CTL)的过继转移，例如包含显性-阴性TGFβ受体(例如显性-阴性TGFβII型受体)的T细胞的过继转移。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括抗CD20抗体。在一个实施方案中，该抗CD20抗体为利妥昔单抗。在一个实施方案中，该抗CD20抗体为人源化B-Ly1抗体。在一个实施方案中，该人源化B-Ly1抗体为奥必妥珠单抗(obinituzumab)。在一个实施方案中，该抗CD20抗体为奥法木单抗(ofatumumab)、乌妥昔单抗(ublituximab)和/或替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括烷化剂。在一个实施方案中，烷化剂为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸及其盐。在一个实施方案中，该烷化剂为苯达莫司汀。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括BCL-2抑制剂。在一个实施方案中，该BCL-2抑制剂为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺及其盐。在一个实施方案中，该BCL-2抑制剂为维奈托来(venetoclax)(CAS号：1257044-40-8)。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂抑制PI3K的δ同种型(即，P110δ)。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(7H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)-喹唑啉酮及其盐。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂为伊德拉昔布(CAS号：870281-82-6)。在一个实施方案中，该PI3K抑制剂抑制PI3K的α及δ同种型。在一些实施方案中，该PI3K抑制剂为2-{3-[2-(1-异丙基-3-甲基-1H-1,2-4-三唑-5-基)-5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]氧氮
Figure BDA0002568859400005561
-9-基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基丙酰胺及其盐。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮及其盐。在一个实施方案中，该BTK抑制剂为依鲁替尼(ibrutinib)(CAS号：936563-96-1)。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括沙利度胺或其衍生物。在一个实施方案中，该沙利度胺或其衍生物为(RS)-3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其盐。在一个实施方案中，该沙利度胺或其衍生物为来那度胺(CAS号：191732-72-6)。
在本发明的另一方面中，该额外疗法包括环磷酰胺、阿霉素、长春新碱或氢化泼尼松(CHOP)中的一或多者。在一个实施方案中，该额外疗法进一步包括如上所述的抗CD20抗体(例如GA-101和/或
Figure BDA0002568859400005562
)。上述方法及疗法中的任一种均可但不限于用于任何癌症，包括例如治疗B细胞癌或乳癌。
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗HER2阳性癌症的方法。在一个实施方案中，该方法包括向患有此类癌症的个体施用有效量的本发明的抗HER2抗体，诸如具有抗HER2靶向臂及抗CD3靶向臂的双特异性TDB抗体。在优选实施方案中，该HER2-TDB当以有效剂量于患者中施用时具有可接受的毒性特征。在一个实施方案中，具有可接受的毒性概况的HER2-TDB的CD3臂为低亲和力CD3臂。在一个实施方案中，具有可接受的毒性概况的HER2-TDB的CD3臂为40G5c。
在优选实施方案中，HER2阳性癌症为HER2阳性乳癌或HER2阳性胃癌。在一个实施方案中，HER2 TDB与一种或多种靶向HER途径的额外治疗剂共同施用。在一个实施方案中，靶向HER途径的治疗剂选自EGFR抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂和/或HER4抑制剂。在一个实施方案中，HER2 TDB与一种或多种选自曲妥珠单抗
Figure BDA0002568859400005571
T-DM1
Figure BDA0002568859400005572
及帕妥珠单抗
Figure BDA0002568859400005573
的额外治疗剂共同施用。在一个实施方案中，HER2 TDB与曲妥珠单抗共同施用。在一个实施方案中，HER2 TDB与T-DM1共同施用。在一个实施方案中，HER2 TDB与帕妥珠单抗共同施用。在一个实施方案中，HER2 TDB与曲妥珠单抗及帕妥珠单抗共同施用。在一个实施方案中，HER2 TDB与T-DM1及帕妥珠单抗共同施用。
在另一方面中，本发明提供包含本文中所提供的抗CD3抗体中的任一者的药物制剂，其用于例如任何上述治疗方法。在一个实施方案中，药物制剂包含本文中所提供的抗CD3抗体中的任一者及药学上可接受的载体。在另一实施方案中，药物制剂包含本文中所提供的抗CD3抗体中的任一者及至少一种额外治疗剂，例如，如本文中所描述。
本发明的抗体可单独或与其他药剂组合用于疗法中。例如，本发明的抗体可与至少一种额外治疗剂共同施用。在某些实施方案中，额外治疗剂为化学治疗剂、生长抑制剂、细胞毒性剂、用于放射疗法的药剂、抗血管生成剂、细胞凋亡剂、抗微管蛋白剂或其他药剂，诸如表皮生长因子受体(EGFR)拮抗剂(例如酪氨酸激酶抑制剂)、HER1/EGFR抑制剂(例如埃罗替尼(TarcevaTM)、血小板衍生生长因子抑制剂(例如GleevecTM(甲磺酸伊马替尼))、COX-2抑制剂(例如塞来昔布)、干扰素、细胞因子、除本发明的抗CD3抗体以外的抗体，诸如结合以下靶中的一或多者的抗体：ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-β、BlyS、APRIL、BCMA VEGF或VEGF受体、TRAIL/Apo2、PD-1、PD-L1、PD-L2或另一生物活性剂或有机化学药剂。
在一些实施方案中，本发明提供一种方法，其中该另一治疗剂为糖皮质素。在一个实施方案中，该糖皮质素为地塞米松。
上文指出的此类组合疗法涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括于相同或独立制剂中)及独立施用，在该情况下，可在施用额外治疗剂之前、同时和/或之后施用本发明的抗体。在一个实施方案中，施用抗CD3抗体及施用额外治疗剂彼此在约1个月内，或在约1、2或3周内，或在约1、2、3、4、5或6天内进行。本发明的抗CD3抗体(例如，本发明的可结合CD3及第二生物分子(例如细胞表面抗原，例如肿瘤抗原)的双特异性抗CD3抗体，诸如本发明的TDB抗体或其变体)也可与放射疗法组合使用。
本发明的抗体(和/或任何额外治疗剂)可通过任何合适的方法施用，包括胃肠外、肺内及鼻内及希望用于局部治疗时的病灶内施用。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下输注。在一些实施方案中，该抗体通过皮下施用来施用。在一些实施方案中，与通过静脉内注射施用相同抗CD3抗体相比，通过皮下注射施用该抗CD3抗体在患者中展现较少毒性反应。给药可通过任何合适的途径进行，例如通过注射，诸如静脉内或皮下注射，部分视施用为短暂施用或是长期施用而定。本文中涵盖各种给药时程，包括但不限于在不同的时间点进行单次或多次施用、团注施用及脉冲式输注。
将以符合良好医学实践的方式配制、给与及施用本发明的抗体。在此情形下要考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个别患者的临床病状、病症的病因、药剂的递送部位、施用方法、施用时程及医学从业者已知的其他因素。抗体不必而是任选地与一种或多种当前用于预防或治疗所述病症的药剂一起配制。此类其他药剂的有效量视制剂中所存在的抗体的量、病症或治疗的类型及上文论述的其他因素而定。这些一般以与如本文中所描述相同的剂量及施用途径，或以本文总所描述的剂量的约1％至99％，或用凭经验/以临床方式确定适当的任何剂量及任何途径使用。
为了预防或治疗疾病，本发明抗体的适当剂量(当单独或与一种或多种其他额外治疗剂组合使用时)将视欲治疗的疾病类型、抗体类型、疾病严重程度及病程、是出于预防目的或是治疗目的施用抗体、先前疗法、患者的临床病史及对抗体的反应及主治医师的判断而定。该抗体适合一次性或经一系列治疗施用患者。
作为一般建议，施用人类的抗CD3抗体的治疗有效量将在约0.01至约100mg/kg患者体重范围内，无论是一次或是多次施用。在一些实施方案中，所使用的抗体为例如每日施用约0.01至约45mg/kg、约0.01至约40mg/kg、约0.01至约35mg/kg、约0.01至约30mg/kg、约0.01至约25mg/kg、约0.01至约20mg/kg、约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.01至约5mg/kg或约0.01至约1mg/kg。在一个实施方案中，本文中所描述的抗CD3抗体在21天循环的第1天以约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg或约1400mg的剂量施用人类。该剂量可作为单次剂量或作为多次剂量(例如2或3次剂量)施用，诸如输注。对于经若干天或更久重复施用，视病状而定，治疗一般将持续直至出现对疾病症状的所要抑制。该抗体的一个例示性剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg范围内。因而，可向患者施用一个或多个约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg的剂量(或其任何组合)。此类剂量可间歇性地施用，例如每周或每三周(例如，使得患者接收约2至约20个剂量，或例如约6个剂量的抗CD3抗体)。可施用初始较高负载体量，随后施用一个或多个较低剂量。此疗法的进展通过常规技术及测定容易地监测。
在一些实施方案中，此类方法可进一步包括额外疗法。该额外疗法可为放射疗法、手术、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、骨髓移植、纳米疗法、单克隆抗体疗法或前述各项的组合。该额外疗法可呈辅助疗法或新辅助疗法形式。在一些实施方案中，该额外疗法为施用小分子酶抑制剂或抗转移剂。在一些实施方案中，该额外疗法为施用副作用限制剂(例如意欲减少治疗副作用发生和/或减轻其严重程度的药剂，诸如抗恶心剂等)。在一些实施方案中，该额外疗法为放射疗法。在一些实施方案中，该额外疗法为手术。在一些实施方案中，该额外疗法为放射疗法与手术的组合。在一些实施方案中，该额外疗法为γ照射。在一些实施方案中，该额外疗法可为独立施用一种或多种上述治疗剂。
H.制品
在本发明的另一方面中，提供含有适用于治疗、预防和/或诊断上述病症的材料的制品。该制品包含容器及处于该容器上或与该容器相关联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。此类容器可由各种材料形成，诸如玻璃或塑料。该容器容纳可有效治疗、预防和/或诊断病状的组合物自身或该组合物与另一组合物的组合，且可具有无菌进入口(例如，该容器可为静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的瓶塞的小瓶)。该组合物中的至少一种活性剂为本发明的抗体。该标签或包装插页指示该组合物用于治疗选定病状。此外，该制品可包含(a)其中含有组合物的第一容器，其中该组合物包含本发明的抗体；及(b)其中含有组合物的第二容器，其中该组合物包含另一细胞毒性剂或其他治疗剂。本发明的此实施方案中的制品可进一步包含指示此类组合物可用于治疗特定病状的包装插页。可选地，或另外，该制品可进一步包括第二(或第三)容器，该容器包含药学上可接受的缓冲剂，诸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可进一步包括自商业及使用者的立场来看合乎需要的其他材料，包括其他缓冲剂、稀释剂、过滤器、针及注射器。
III.实施例
以下为本发明的方法及组合物的实施例。应了解，鉴于以上所提供的一般描述，可实践各种其他实施方案。
实施例1.产生抗CD3抗体
CD3ε抗原
A.与小鼠IgG2a-Fc融合的双特异性人类及cyno CD3ε+CD3γ(CD3εγ-muFc)
使编码人类或食蟹猴(cyno)CD3ε或CD3γ的细胞外部分的cDNA融合在小鼠IgG2aFc的C末端以产生CD3-Fc融合物。使用得自于抗CD3/抗CD28活化外周血液单核细胞(PBMC)的总RNA产生编码人类或cyno CD3ε及CD3γ的细胞外域的cDNA。在补充有10％FBS的RPMI中通过经平板固定的抗CD3及抗CD28将正常PBMC活化72h。使用得自于Qiagen的RNeasy迷你试剂盒分离总mRNA。按照得自于Invitrogen的与TOPO TA克隆试剂盒一起提供的方案，使用Taq聚合酶扩增的PCR产物，通过RT-PCR使用基因特异性引物将cDNA克隆至TOPO载体中。使用Phusion高保真度DNA聚合酶(NewEngland Biolabs，目录号M0530L)，通过无限制亚克隆将所得片段引入含有鼠类IgG2a Fc域的哺乳动物表达载体中。因而用模板质粒中所含的重叠区扩增CD3片段，以直接将其定向于信号序列下游及鼠类Fc N末端。
对于人类及cyno构建体，在哺乳动物CHO细胞中短暂共表达含有CD3ε-Fc的质粒与含有CD3γ-Fc的质粒。通过蛋白A-琼脂糖(Pharmacia Biotech)纯化CD3ε/γ异源二聚体。
B.N末端肽-KLH缀合物(CD3ε-KLH)
合成含有cyno及人类CD3ε的N末端序列的肽片段。使意欲用于免疫的片段与广泛使用的载体蛋白钥孔虫戚血蓝蛋白(KLH)结合，以便产生显著免疫反应。在cyno及人类CD3ε的位置28上附接天然存在的半胱氨酸允许经顺丁烯二酰亚胺活化的KLH与含硫醇的C末端半胱氨酸偶合。
C.单链CD3ε-26聚体-CD3γ(CD3εγ)
通过PCR产生编码人类CD3ε及CD3γ亚单位的细胞外部分的cDNA。使用具有26个氨基酸的柔性肽接头连接人类CD3ε的氨基酸1-97及人类CD3γ的氨基酸1-81，以形成CD3ε-26聚体-CD3γ构建体(CD3εγ)(图1)。使用碱性磷酸酶启动子及STIII分泌信号序列将该构建体克隆于具有His标签的表达载体中以便由大肠杆菌分泌。在Ni柱上纯化CD3εγ且随后再折叠。接着使用OKT3亲和力柱纯化经适当折叠的CD3εγ。
除一些结合实验以外，市售CD3ε购自Creative Biomart(Shirley，New York11967)(目录号CD3E-2194H)。
免疫
A.小鼠免疫
对BALB/c或C57BL/6小鼠进行免疫(2μg或10μg/注射/小鼠)。将悬浮于单磷酰基脂质A/海藻糖二棒分枝菌酸酯佐剂中的抗原以3至4天的时间间隔注入足垫中，总计12至15次加强。在最后一次融合前加强之后3天，自经免疫的小鼠脾脏及淋巴结收集淋巴细胞。使用Cyto Pulse CEEF-50设备(Cyto Pulse Sciences)使经分离的小鼠淋巴细胞与SP2/0-Ag14骨髓瘤细胞(美国菌种保藏中心)融合。简言之，在用Cytofusion培养基C(目录号LCM-C)洗涤两次之后，将经分离的脾脏细胞与SP2/0-Ag14细胞以1:1比率混合，且接着以10,000,000个细胞/ml悬浮于Cytofusion培养基C中，根据制造商的指导进行电融合。在37℃下，在7％CO2温育器中，在ClonaCell-HY培养基C(目录号03803)中将融合的细胞培养过夜。第二天，对融合的细胞进行离心，且接着悬浮于10ml ClonaCell-HY培养基C中，且接着与90ml含有HAT组分的基于甲基纤维素的ClonaCell-HY培养基D(目录号03804)轻轻地混合。将细胞涂于OmniTray平板(Thermo Scientific)中且允许在37℃下在7％CO2温育器中生长。在6至7天温育之后，通过ClonePix FL(Molecular Devices)拣选单一杂交瘤克隆且转移至含200μL/孔ClonaCell-HY培养基E(目录号03805)的96孔细胞平板(编号353075，BectonDickinson)中。在进行ELISA筛选之前更换杂交瘤培养基。
B.兔免疫
每2周利用CFA/IFA人类及cyno CD3ε-KLH，使用0.5mg/注射进行兔免疫，持续5次注射(d0、d14、d28、d42、d56)。在第52天及第66天进行取血。
如下进行PEG融合及筛选。通过ELISA针对跟与甲状腺球蛋白(THY)结合的CD3ε的N末端部分的结合对克隆进行筛选。通过ELISA也发现所有阳性克隆均与cyno CD3ε交叉反应，且选择16个独特克隆用于亚克隆。自冰冻细胞球粒萃取总RNA，且使用Qiagen RNeasy试剂盒，按照制造商的说明进行纯化。使用RT-PCR一步法(Qiagen)合成第一股cDNA。使用针对产生兔免疫文库所描述的方案(Kontermann及Dubel.Antibody Engineering.1:115-123,2010)对兔VH及VL域进行进一步PCR扩增。设计适度简并度以代表共同兔生殖系免疫球蛋白基因。
抗体筛选
A.小鼠杂交瘤筛选
在更换培养基之后3天，如下文所描述通过ELISA针对与人类及cyno CD3ε的结合对杂交瘤上清液进行筛选。通过流式细胞术针对与人类Jurkat T细胞、人类PBMC及cynoPBMC的结合对所有ELISA阳性克隆进行进一步筛选(图2A和2B及图3A至3C)。通过蛋白质A亲和力色谱法纯化杂交瘤上清液，接着进行无菌过滤(0.2μm孔隙尺寸，Nalge NuncInternational，NY，USA)且储存于4℃PBS中。通过ELISA确定经纯化的mAb，随后在功能分析中进一步测试。使用得自于Roche Diagnostics Corporation的小鼠单克隆抗体同种型测定试剂盒测定mAb同种型。
抗CD3抗体13A3、72H6及19B1的轻链及重链可变域的氨基酸序列示于图4A中。图4A也界定三种抗体中每一者的HVR序列。图4B、图4C、图5A及图5B显示其他抗CD3抗体的轻链及重链可变域的其他氨基酸序列。
B.在兔免疫之后进行筛选
自杂交瘤细胞株中克隆出8个独特重链序列及6个独特轻链序列。图7显示这些抗体之一，即Rab17的重链及轻链序列。高序列相似性使得决定聚焦于6个重链与轻链配对。将所得6种抗体小规模(293S的100ml培养物)表达为嵌合兔/人类IgG，且通过ELISA针对与CD3的结合进行筛选。
抗体表征-结合亲和力及T细胞活化活性分析
A.CD3εγ结合ELISA测定
在4℃下，在经含2μg/ml人类/cyno CD3εN末端氨基酸与THY的缀合物或人类/cynoCD3ε/γ与鼠类Fc的融合物的0.05M碳酸盐缓冲液(pH 9.6)涂布的96孔微量滴定ELISA平板(Greiner，Germany)中进行CD3εγ结合ELISA分析过夜。在用洗涤缓冲液(含0.05％Tween20的PBS)洗涤3次之后，用200μL含BSA的ELISA分析稀释剂阻断平板。添加100μL所培养的上清液或经稀释的纯化mAb，且在室温下温育1h。将平板洗涤3次且与跟HRP结合的山羊抗小鼠IgG Fc一起温育1小时。在洗涤3次之后，通过添加100μL/孔TMB底物(BioFX Laboratories，MD，USA)检测结合的酶，持续5min。通过添加100μL/孔终止试剂(BioFX Laboratories，MD，USA)来终止反应，且检测在A630nm下的色彩。
B.流式细胞术分析
用FACS染色缓冲液(含1％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水)将人类Jurkat T细胞、人类PBMC或cyno PBMC洗涤两次，且接着悬浮于FACS染色缓冲液中，最终浓度为5×106个细胞/ml。将100μl细胞添加至U形底96孔组织平板(编号353077，Becton Dickinson)中，且添加100μl杂交瘤上清液或经稀释的纯化mAb。在冰上温育30min之后，用FACS染色缓冲液将细胞洗涤两次且随后用与FITC或别藻蓝蛋白(APC)结合的山羊抗小鼠IgG抗体(编号1012-11，Southern Biotech)以1:300稀释度染色30min。在用FACS染色缓冲液洗涤两次之后，通过FACSCalibur(BD Biosciences)流式细胞术分析细胞。使用FlowJo软件(Tree Star,Inc.)分析数据。
C.人类T细胞活化测定
将人类血液收集于肝素化注射器中，且使用Leucosep(Greiner Bio-one，目录号227290P)及Ficoll Paque Plus(GE Healthcare Biosciences，目录号95038-168)，如制造商所推荐来分离PBMC。在含有10％FBS且补充有GlutaMax(Gibco，目录号35050-061)、青霉素及链霉素(Gibco，目录号15140-122)的RPMI培养基中洗涤细胞，且将约200,000个悬浮细胞添加至96孔U形底平板中。添加10μg/ml与0.01μg/ml之间的抗CD3抗体。在培养约20小时之后，用FACS缓冲液(含0.5％BSA、0.05％叠氮化钠的PBS)洗涤细胞。接着用含抗CD69-FITC(BD，目录号555530)、抗CD25-PE(BD，目录号555432)、抗CD4-APC(BD，目录号555349)或抗CD8-APC(BD，目录号555369)的FACS缓冲液对细胞进行染色，用FACS缓冲液洗涤且悬浮于100ul含1μg/ml碘化丙锭的FACS缓冲液中。在FACSCalibur流式细胞仪上收集数据且使用FlowJo加以分析。通过比较CD4+或CD8+T细胞中的CD69+及CD25+群体的百分比来确定T细胞活化程度。
D.Cyno T细胞活化测定
将Cyno血液收集于肝素化管中。用ACK红血球溶解缓冲液(0.874％NH4Cl、0.1％KHCO3、0.00368EDTA二钠)将红血球溶解两次。在含有10％FBS且补充有GlutaMax(Gibco，目录号35050-061)、青霉素及链霉素(Gibco，目录号15140-122)的RPMI培养基中洗涤细胞，且将约200,000个悬浮细胞添加至96孔U形底平板中。添加10μg/ml抗CD3抗体。在培养约20小时之后，用FACS缓冲液(含0.5％BSA、0.05％叠氮化钠的PBS)洗涤细胞。接着用含抗CD69-FITC(BD，目录号555530)、抗CD25-PE(BD，目录号555432)、抗CD4-APC(BD，目录号551980)的FACS缓冲液对细胞进行染色，用FACS缓冲液洗涤且悬浮于100μg含1μg/ml碘化丙锭的FACS缓冲液中。在FACSCalibur流式细胞仪上收集数据且使用FlowJo加以分析。通过比较CD4+T细胞中的CD69+及CD25+群体的百分比来确定T细胞活化程度。
产生抗CD3抗体变体
A.小鼠CD3εγ人类/cyno交叉反应性杂交瘤的克隆及测序
利用RNeasy试剂盒(Qiagen)自小鼠杂交瘤细胞中萃取总RNA，且使用SuperScriptIII RT试剂盒(Invitrogen)合成第一股cDNA。通过误差证明型Taq聚合酶PCR，利用5'简并引物混合物及3'Cγ-、Cκ-、Cλ-特异性引物来扩增抗体基因。纯化PCR产物且通过对PCR产物进行测序来获得抗体重链及轻链的可变区。利用适当的限制酶消化抗体重链及轻链的可变区，且克隆于相应pRK表达载体中。在293细胞中表达鼠类抗体。
B.人源化
将人类/cyno CD3εγ交叉反应性杂交瘤的序列与最同源的人类共同或生殖系轻链及重链可变域进行比对(图7)。称为mu40G5c的共有序列源自于相关杂交瘤克隆的轻链及重链可变域(图7)。将高变区(HVR)工程改造至轻链及重链人类受体框架中以产生人源化CDR移植物(参见例如图8A至图8F)。评估呈Fab片段形式或呈IgG形式的人源化变体。将VL域位置24-34(L1)、50-56(L2)及89-97(L3)及VH域位置26-35(H1)、50-65(H2)及95-102(H3)用于此类移植物(图8A至图8F)。也产生包括一个或多个小鼠光标位置的各种组合的其他变体且测试结合亲和力(参见例如图9A至图9F)。基于选定光标位置上的鼠类可变域残基改善结合亲和力的能力将其并入最终人源化序列中。选定人源化抗体对不同的CD3ε抗原的单价结合亲和力示于图10中。对人源化抗CD3抗体38E4(38E4v1-38E4v9)及40G5c的亲和力变体的结合亲和力示于图11中。
C.抗体决定簇定位
使用Kunkle突变诱发使hu38E4的HVR-L3及HVR-H3中的各残基单独突变成丙氨酸。另外，也使HVR-H3中的位置95突变成丝氨酸、苏氨酸或谷氨酸。在HEK293细胞中将具有这些单点突变的变体表达为Fab，且在Biacore T100上利用单循环动力学方法进行初步筛选。也按比例扩增选定变体且加以纯化，以用于常规多循环动力学方法。在单循环动力学分析中，用抗人类Fab抗体(人类Fab捕获试剂盒，GE Healthcare)固定Biacore S系列CM5传感器芯片。自培养物上清液中捕获各Fab，且在单一分析循环中以30μl/min的流速依序注射递增浓度的人类CD3εγ(在3nM至250nM范围内，于HBSP缓冲液中)，在多次注射之间无表面再生；各循环中获得10min解离。在常规多循环动力学分析中，使用得自于Biacore的胺偶合试剂盒将人类CD3εγ、cyno CD3εγ或27聚体肽固定于Biacore S系列CM5传感器芯片上。以30μl/min的流速注入连续3倍稀释的各Fab变体。利用3分钟缔合及3分钟解离的方案来分析各样品。在两种方法中，均使用10mM甘氨酸(pH 1.7)再生Biacore芯片。通过减去空白来修正结合反应，且使用同时拟合kon及koff的1:1Languir模型进行动力学分析。图12A和12B中所汇总的这些突变的效应指示轻链残基R96及重链残基Y97、R99及F100b在与CD3εγ结合方面起重要作用。
D.CD3表位定位
将丙氨酸突变引入CD3ε1-27-Fc中，以便评估N末端结合抗CD3ε抗体的表位识别。在4℃下将以2μg/ml处于PBS中的各CD3ε1-27-Fc变体固定于Nunc Maxisorp平板上过夜。在用处于含0.05％Tween 20的PBS中的2％奶粉将平板阻断1h之后，向各孔中添加100μl 3nM抗CD3ε且允许在25℃下结合1h。在利用含0.05％Tween 20的PBS洗涤6次之后，通过添加抗小鼠IgG-HRP二级抗体来检测抗体结合，如图13A中所展示。
将CD3εγ亚克隆于含有C末端gD标签，随后为琥珀终止密码子的M13噬菌粒中，以便可将其展现于噬菌体上或表达于大肠杆菌的非抑制性菌株中。将此CD3εγ噬菌粒用作模板以便通过Kunkel突变诱发在CD3ε中形成单一丙氨酸突变。通过DNA测序来确定噬菌体上所展现的各CD3ε丙氨酸突变体，自单一群落分离，在2YT/Carb+KO7辅助噬菌体中生长过夜且通过PEG沉淀加以纯化。使用噬菌体ELISA评估CD3εγ中的丙氨酸突变对抗CD3抗体结合的效应。在4℃下将以2μg/ml处于PBS缓冲液中的各抗CD3抗体固定在NUNC maxisorp平板上过夜。将展现CD3εγ丙氨酸变体(1.0OD450)的经纯化噬菌体上清液添加至该平板中，且允许在室温下在振荡下结合1h。在洗涤之后，利用抗M13-HRP(GE Healthcare，目录号45-001-419)检测结合的噬菌体。将各CD3εγ丙氨酸变体的结合与野生型CD3εγ噬菌体结合相比较(图13B)。通过评估结合随噬菌体浓度的变化来进一步表征影响抗CD3抗体结合的丙氨酸变体(图13C)。
为了定量CD3中的丙氨酸突变对抗体结合的影响，将选定CD3丙氨酸突变体表达于大肠杆菌的非抑制性菌株中。使用抗CD3抗体UCHT1v9自粗制外周胞质部分中捕获所分泌的CD3εγ变体。经由胺偶合使用得自于GE Healthcare的抗人类IgG(Fc)抗体捕获试剂盒(BR-1008-39)将UCHT1v9固定于CM5S系列芯片上。在Biacore 4000仪器上利用动力学评估软件进行SPR测量。为了测量单价结合亲和力，使用抗CD3双特异性抗体，其中一个臂为欲测试的抗CD3且该臂识别非相关抗原。使双特异性抗CD3抗体以0.39至100nM的两倍稀释浓度系列通过捕获上清液。测量所得动力学性质(图13D)且使用Biacore 4000BIAevaluation软件(产品编码28-9664-57)加以计算。
E.CD3ε结合位点的结构定位
1.Hu38E4.v1Fab
将以10mg/ml溶解于0.15M NaCl、25mM tris pH 7.5中的Hu38E4.v1Fab与2倍摩尔过量(1mg)的CD3ε肽QDGNEEMGGITQTPYK(SEQ ID NO:284)(图14小图A)混合且进行结晶试验。利用沉淀物的稀疏矩阵以座滴气相扩散形式进行初步筛选。由与含有70％v/v甲基戊二醇及0.1M HEPES缓冲液pH 7.5的储备溶液的1:1混合物生长经优化的晶体。该储备液用作低温保护剂。通过突然浸入液氮中将晶体转移至极冷温度。
使用MAR300CCD检测器在先进光子源光束22ID下收集hu38E4.v1Fab与CD3ε肽共晶的衍射数据。接着使用程序HKL2000对所记录的衍射进行积分及定标。
该结构使用程序Phaser通过分子置换(MR)方法进行定相。MR检索模型为来源于HGFA/Fab复合物(PDB编码：2R0L)晶体结构的Fab亚单位。基于Fo-Fc谱图将CD3ε肽建入该结构中。随后使用最大概率目标函数、各向异性个别B因子精修方法及TLS精修方法，用程序REFMAC5及PHENIX对该结构进行精修，以达成收敛。数据及精修统计数据示于表3A中。
表3A.hu38E4.v1/CD3ε复合物的数据收集及精修统计数据
Figure BDA0002568859400005701
1括号中的值具有
Figure BDA0002568859400005702
至
Figure BDA0002568859400005703
的最高分辨率壳。
2Rsym＝Σ|Ihi-Ih|/ΣIhi，其中Ihi为反射率h的第i个对称性相关观测值的定标强度，且Ih为平均值。
3Rcryst＝Σh|Fo,h-Fc,h|/ΣhFo,h，其中Fo,h及Fc,h为反射率h的观测及计算结构因子幅度。
4Rfree的值针对5％随机选择的反射率计算且不包括在精修中。
以
Figure BDA0002568859400005704
分辨率测定hu38E4.v1Fab/CD3ε肽复合物的晶体结构。该结构显示CD3ε肽形成较小转向且深度插入38E4.v1Fab的重链与轻链之间的裂缝中(图14小图B及图14小图C)。结合埋藏介于肽与Fab片段之间的
Figure BDA0002568859400005711
溶剂可及表面积且涉及疏水性氢键合及离子相互作用的缠结网络(图14小图D)。N末端焦谷氨酸(pyroglu)环与重链Tyr33相抵而堆积，且与HVR-H1中的重链His35形成氢键。HVR-H3中的残基F100b的庞大侧链促使His35呈适当取向以便其与pyroglu相互作用，且解释当F100b突变成小侧链残基丙氨酸时所观测的结合损失。另外，与丙氨酸扫描结果一致，CDR-L3中的R96与pyroglu中的羧基形成重要氢键，而CDR-H3中的Y97与CD3ε肽的Met7形成氢键(图14小图E)。令人感兴趣的是，尽管CDR-H3中的R99处的丙氨酸取代对抗原结合具有显著效应，但该结构显示此侧链指向远离CD3ε肽处且不参与任何与该肽的相互作用。可选地，R99与CDR-H3中的若干残基形成广泛接触，包括与D101的氢键及针对Y100a的疏水性堆积，由此进一步影响光标残基LC Y49(图14小图F)。这些相互作用通过组织重链与轻链之间的重要中心裂缝以使得能够进行CD3ε肽结合而可能对38E4.v1Fab中的CDR环的支撑及总体排列而言非常重要。
图14小图G标示38E4.v1Fab中据测定存在于距CD3ε肽
Figure BDA0002568859400005712
以内的所有残基。这些抗原接触残基在hu38E4.v1与hu40G5c之间为同一的，但hu38E4.v1的残基G96在hu40G5中为丝氨酸残基(S96)(参见图14小图H，其展示hu38E4.v1的接触残基G96的位置)。
基于丙氨酸扫描计算抗CD3(38E4.v1)与CD3εγ肽之间的接触。由38E4v1抗CD3所识别的表位以
Figure BDA0002568859400005713
或更近的距离接触，如以下表3B所提供。由此分析发现CD3表位Gln1(PCA1、焦谷氨酸)、Asp2、Glu6及Met7为具有CD3抗体轻链及重链可变区的抗体决定簇的重要接触形成残基。
表3B.hu38E4.v1/CD3ε复合物的CD3接触
Figure BDA0002568859400005721
Figure BDA0002568859400005722
*表示两个侧链之间的氢键合。
灰色阴影单元格表示可靠氢键合接触。
加粗的接触为侧链与主链骨架之间所形成的氢键。
2.SP34v52 Fab
将SP34v52 Fab以10mg/mL溶解于0.25M NaCl、25mM MES pH5.5中。以座滴气相扩散形式用稀疏矩阵(PEGII，Qiagen)筛选进行初步结晶筛选。在含0.2M CaCl2、0.1M HEPESpH 7.5及30％w/v PEG4000的储备液液滴中发现成功结晶。由2μL蛋白质与2μL含有20％-23％w/v PEG 3350、0.1M HEPES pH 7.2、0.1M CaCl2的储备溶液的混合物生长经优化的晶体。使用悬滴气相扩散法且在18℃下温育最终结晶滴。
使用PILATUS检测器在史丹福(Stanford)同步加速器光源光束线12-2下收集SP34v52 Fab的衍射数据。然后使用程序XDS对所记录的衍射进行积分且使用程序SCALA进行定标。该结构使用程序Phaser通过分子置换(MR)方法进行定相。MR检索模型为来源于HGFA/Fab复合物(PDB编码：2R0L)晶体结构的Fab亚单位。基于Fo-Fc谱图将CD3ε肽建入该结构中。随后使用最大概率目标函数、各向异性个别B因子精修方法及TLS精修方法，用程序REFMAC5及PHENIX对该结构进行精修，以达成收敛。数据及精修统计数据示于以下表4中。
表4.SP34v52的数据收集及精修统计数据
Figure BDA0002568859400005731
Figure BDA0002568859400005741
1括号中的值具有
Figure BDA0002568859400005742
至
Figure BDA0002568859400005743
的最高分辨率壳。
2Rsym＝Σ|Ihi-Ih|/ΣIhi，其中Ihi为反射率h的第i个对称性相关观测值的定标强度，且Ih为平均值。
3Rcryst＝Σh|Fo,h-Fc,h|/ΣhFo,h，其中Fo,h及Fc,h为反射率h的观测及计算结构因子幅度。
4Rfree的值针对5％随机选择的反射率计算且不包括在精修中。
在图14小图I至图14小图L中，在相同取向下比较hu38E4.v1Fab及SP34v52Fab的晶体结构。当以与hu38E4.v1中相同的取向将CD3ε肽叠加在SP34v52Fab上时，观测到该肽与SP34v52明显抵触(图14小图L)。发现SP34v52的HVR-H2残基R50及R52(hu38E4.v1或hu40G5c中不存在此类残基)对于SP34v52结合CD3非常重要(图14小图L)。这些数据显示hu38E4.v1及hu40G5c以不同于SP34v52的方式结合CD3。
图14小图M及图14小图N示出hu38E4.v1与CD3εγ的N末端肽复合的晶体结构。图14小图M提供与接触CD3εγ中的第6个残基相关的关键分子间相互作用的放大视图。在缩小视图中，图14小图N展示Fab/CD3肽复合物的间隔填充模型，其中第5个残基完全指向远离相互作用位点处。如所示，第6个残基参与与Fab的相互作用且指向活性位点。
实施例2.T细胞依赖性双特异性(TDB)抗体的产生及选择
利用T细胞在消除肿瘤细胞方面的高细胞毒性潜力的一种方法已使用T细胞依赖性双特异性(TDB)抗体。已报导诸如靶向B细胞的CD19/CD3双特异性BiTE抗体布尔妥莫单抗(blinatumomab)的分子促进临床反应。然而，许多已报导的双特异性抗体形式的治疗前景受不利条件(包括不利的药物动力学(PK)、毒性和/或生产问题)限制。因此，我们初步产生并表征具有抗CD3臂与抗肿瘤抗原(例如抗CD20、抗FcRH5、抗HER2、抗LYPD1、抗LY6E、抗LY6G6D、抗PMEL17、抗CD19、抗CD22、抗CD33、抗CD79A、抗CD79B、抗EDAR、抗GFRA1、抗MRP4、抗RET、抗Steap1、抗TenB2)臂的不同组合的抗CD3TDB抗体，所产生的此类抗体为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体。出乎意料地，我们发现抗CD3臂与抗肿瘤抗原臂的特定组合(配对)产生与其他TDB相比展现有利活性的TDB。
所产生的TDB抗体为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体，如人类IgG1，如先前所描述(Atwell等人,J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。将半抗体表达于大肠杆菌或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，通过蛋白质A亲和力色谱法加以纯化，且如先前所描述在体外退火适当的半抗体配对(Spiess等人,Nat.Biotechnol.2013)。若在CHO细胞中产生TDB抗体，则该抗体可包括去糖基化突变，例如，在残基N297处(例如N297G)，使得TDB抗体为无效应变体且不能够引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。图15显示CD3/CD20 TDB产生的示意性概述。
在退火之后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)纯化CD3/CD20TDB且通过分析型凝胶过滤、质谱法及聚丙烯酰胺凝胶电泳加以表征。经纯化的抗体在凝胶过滤中跑成单峰(>99％的信号)，其中聚集物少于0.2％。质谱法未检测到同源二聚体。产生CD3/CD20 TDB时所测试的抗CD20臂包括2H7v16、2H7v114、2H7v511及GA101。产生CD3/CD20 TDB时所测试的抗CD3臂包括UCHT1v1、UCHT1v9、UCHT1vM1、72H6、13A3、30A1、41D9a、SP34v52、40G5c、38E4v1-38E4v9、21B2、125A1及21A9。如通过体外B细胞杀死测定及T细胞活化测定所评估，测试CD3/CD20 TDB与CD3的结合以及活性。
A.结合亲和力
如上文针对抗CD3抗体所描述，通过Biacore或FACS分析测试各CD3/CD20 TDB的结合亲和力。简言之，在Biacore结合测定中，使用得自于Biacore的胺偶合试剂盒将人类CD3εγ固定于Biacore S系列CM5传感器芯片上，且使CD3/CD20 TDB或其Fab变体流过。在FACS结合测定中，在4℃下将Bjab细胞(用于B细胞抗原)或Jurkat细胞(用于CD3抗原)与各种浓度的TDB抗体一起温育30分钟，接着洗涤细胞且与第二抗体(抗huIgG-PE；BD Bioscience)一起再温育15分钟，随后再洗涤细胞且准备用于FACS分析。图16显示CD3/CD20TDB的体外FACS结合测定的结果。结果显示抗CD3抗体臂与抗肿瘤抗原臂(例如抗CD20臂)的特定组合产生具有更有利的结合性质的TDB抗体。图17显示这些特定CD3/CD20 TDB的单价及二价结合亲和力。例如，2H7v16与抗CD3臂(例如UCHT1v9)的特定配对所产生的CD3/CD20 TDB与具有不同抗CD20臂的其他测试CD3/CD20 TDB相比显示出乎意料地强的与Bjab细胞及Jurkat细胞的结合。也测试具有2H7v16抗CD20臂及各种抗CD3臂的其他CD3/CD20 TDB的结合亲和力(参见图18至图24)。
B.体外B细胞杀死及T细胞活化测定
也测试所产生的CD3/CD20 TDB支持B细胞杀死及T细胞的细胞毒性效应活化的能力。在这些分析中，B肿瘤细胞株(Bjab)获自ATCC，且PBMC通过Ficoll分离自健康供体的全血分离。若有需要，则利用Miltenyi试剂盒根据制造商说明分离CD4+T细胞与CD8+T细胞。在37℃下，在湿润标准细胞培养温育器中在补充有10％FBS(Sigma-Aldrich)的RPMI1640中培养细胞。在Bjab细胞杀死测定中，将20,000个Bjab细胞与效应细胞(huPBMC或经纯化T细胞)一起以每次分析所指示的比率在各种浓度的TDB抗体存在下温育针对每次分析所指示的时间周期。在内源B细胞杀死测定中，将200,000个huPBMC与各种浓度的TDB抗体一起温育针对每次分析所指示的小时数。在各分析结束时，通过FACS门控出活B细胞作为PI-CD19+或PI-CD20+B细胞，且利用添加至反应混合物中作为内部计数对照的FITC珠粒获得绝对细胞计数。基于未经TDB处理的对照来计算细胞杀死％。通过CD69及CD25表面表达来检测活化的T细胞。
所产生的对CD3及第二生物分子(在此情况下，CD20)具有双特异性的TDB抗体的不同功效强调了两个抗体臂在产生具有高功效的例示性TDB中重要且不可预测的贡献(参见图25至图49)。
实施例3.例示性CD3/CD20 TDB(CD20 TDB)的表征
我们进一步表征了上述例示性CD3/CD20 TDB(CD20 TDB)中的两者，其显示在体外B细胞杀死及T细胞活化测定中具有高功效。各TDB抗体的CD20臂为抗CD20克隆2H7.v16(参见图50)，而CD3臂为克隆UCHT1v9(参见例如Zhu等人,Int.J.Cancer.62:319-324,1995)或具有相当活性的cyno交叉反应性克隆40G5c(参见例如图51)。
材料及方法
A.抗体产生
所产生的T细胞依赖性双特异性(TDB)抗体为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体，如人类IgG1，如先前所描述(Atwell等人,J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。将半抗体表达于大肠杆菌中且因而进行去糖基化，通过蛋白质A亲和力色谱法加以纯化，且如先前所描述在体外退火适当的半抗体配对(Spiess等人,Nat.Biotechnol.2013)。在退火之后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)纯化该抗体且通过分析型凝胶过滤、质谱法及聚丙烯酰胺凝胶电泳加以表征。经纯化的抗体在凝胶过滤中跑成单峰(>99％的信号)，其中无可检测的聚集物(图52A)，且质谱法未检测到同源二聚体(图52B)。
B.体外B细胞杀死及T细胞活化测定
B肿瘤细胞株获自ATCC，且PBMC通过Ficoll分离自健康供体的全血分离。用Miltenyi试剂盒根据制造商说明分离CD4+T细胞与CD8+T细胞。在补充有10％FBS(Sigma-Aldrich)的RPMI1640中培养细胞。在B细胞杀死测定中，通过FACS门控出活B细胞作为PI-CD19+B细胞，且利用添加至反应混合物中作为内部计数对照的FITC珠粒获得绝对细胞计数。通过CD69及CD25表面表达来检测活化的T细胞。通过FACS检测细胞内颗粒酶B诱导。通过ELISA(eBioscience)检测培养基中的穿孔蛋白浓度。所有抗体均购自BDBioscience。
C.鼠类模型中的体内功效研究
人源化NSG及SCID小鼠购自Jackson Labs。如先前所描述(Gong等人,J.Immunol.174:817-826,2005；及de la Here等人,J.Exp.Med.173:7-17,1991)产生人类CD20转基因小鼠及人类CD3转基因小鼠，且通过使两种单转基因小鼠杂交来产生人类CD20/CD3双转基因小鼠。通过将含单独或与10×106个人类供体PBMC混合的5×106个Bjab荧光素酶细胞的HBSS经皮下注入40只雌性小鼠的右腹胁部来产生人类淋巴瘤小鼠模型。在接种后1小时及初步处理后一周，用媒介物或0.5mg/kg CD20 TDB经静脉内处理小鼠。每周测量肿瘤1至2次，且每周测量体重两次，直至最终处理后7天。若未观测到体重损失，则不再获取指定动物的体重。若体重损失大于总体重的15％，则每日对受影响的小鼠进行称重，且若体重损失超过20％，则施以安乐死(或引起兽医工作人员注意)。在该项研究的整个持续时间期间每周进行临床观测两次，以监测动物的健康状况；对肿瘤尺寸或病状可能干扰动物的健康或活动的任何动物施以安乐死。否则，在初步处理之后6个月或在肿瘤变得溃烂或其体积超过2500mm3时，对动物施以安乐死。
如先前所描述(Bagnara等人,Blood.117:5463-5472,2011)产生患者源性慢性淋巴细胞性白血病(CLL)小鼠模型。简言之，自CLL PBMC纯化得到5×105个活化T细胞且经眼眶后注入NSG小鼠中。在T细胞移植后，经眼眶后注入2×107个CLL PBMC。在14天之后，通过FACS分析确定所移植的B细胞及T细胞的循环。随后，在3.5周后利用通过尾静脉注射经静脉内施用的TDB抗体对成功移植的动物进行处理。在处理之后6或14天对动物施以安乐死。在动物处于麻醉状态时通过眶窦后穿刺使用肝素化吸移管收集全血且立即转移至肝素化管中，或在CO2安乐死之后通过末端心脏穿刺用肝素化注射器收集全血。在CO2安乐死之后收集脾脏。在每一研究中，每周进行两次临床观测以监测动物的健康状况。每周至少获取动物体重一次。在红血球溶解之后分离PBMC，且通过FACS分析B细胞(muCD45+CD19+)及T细胞(muCD90.2+CD4+，或muCD90.2+CD8+)。所使用的所有抗体均购自BD Biosciences或eBiosciences。
D.在食蟹猴中进行的PKPD研究
所有食蟹猴研究均使用来源于中国的有目的育种的天然食蟹猴进行。在单剂量PKPD研究中，向3只雄性食蟹猴施用1mg/kg单次缓慢团注IV剂量的CD20 TDB；在重复剂量研究中，每周一次向4只食蟹猴施用1mg/kg IV缓慢团注剂量的CD20 TDB，总计4次剂量。在选定时间点收集全血或组织以便通过FACS进行B细胞及T细胞计数。收集血清，且储存在-70C下直至使用ELISA加以分析，以测定各血清样品中的测试物品的量。使用WinNonlin软件(Pharsight；Mountain View，CA)，使用得自于各动物的血清浓度-时间曲线来估算药物动力学(PK)参数。
呈具有常规抗体PK性质的全长人源化IgG形式产生的高质量CD20 TDB
为了探测可能影响B细胞靶向TDB效能的靶向性质，包括抗原特性、细胞外域尺寸及距细胞膜的表位距离，我们产生超过40种靶向CD3ε、CD19、CD20、CD22、CD79a及CD79b上的表位的不同TDB。代表性结果示于图56I中。我们发现最有效的TDB为靶向具有小细胞外域(ECD)及靠近靶细胞膜的表位的癌症靶抗原者。在最佳靶的中有CD20、CD79a及CD79b，其中自体T细胞杀死正常供体B细胞的效能为约10ng/ml或67pM。
抗CD20/CD3TDB(CD20-TDB)在此描述为显示这些B细胞靶向TDB的药理学活性的验证性分子的证据。所产生的CD20 TDB呈全长完全人源化IgG形式，其具有来自于细菌的天然抗体结构、不含同源二聚体及聚集物(图52A和52B)。CD20 TDB在大鼠(非结合物种)中的药物动力学(PK)性质类似于其他人类IgG抗体，半衰期为约7天(图53)。
CD20 TDB经由颗粒酶-穿孔蛋白途径所致的B细胞杀死具有T细胞依赖性
为了评估CD20 TDB作为针对细胞增殖性病症(诸如CD20+B细胞恶性病)的潜在疗法，我们首先研究其作为双特异性T细胞募集抗体的作用机制。不同于作为经典单克隆抗体疗法的主要作用机制的ADCC活性，CD20 TDB的活性不需要Fc区。CD20 TDB的F(ab')2部分保留与全长IgG CD20 TDB相同的B细胞杀死效能(图54小图A)。CD20 TDB为条件性激动剂，其活性需要靶表达、T细胞及抗体。CD20 TDB的B细胞杀死活性具有T细胞依赖性，因为用已清除CD3+T细胞的PBMC未检测到B细胞杀死(图54小图B)。T细胞活化需要靶表达，因为无CD20表达会导致无活化的T细胞(图54小图C)。如通过诱导T细胞上的CD69及CD25所测量，CD20TDB能够活化CD4+及CD8+T细胞(图54小图D)。利用T细胞作为效应子可达成相当的B细胞杀死，而CD8+T细胞似乎在BJAB细胞杀死方面更有效，因为CD8+T细胞所导致的细胞杀死程度高于相等数目的CD4+T细胞(图54小图C)。然而，颗粒酶上调在CD8+T细胞内更普遍(图54小图E)，而且通过ELISA在培养基中检测到较高水平的与CD8+T细胞相关的穿孔蛋白及颗粒酶A及B(未显示)释放(图54小图F)。活化的T细胞能够增殖(图55)。然而，在体外，在CD20 TDB及B细胞存在下在无细胞因子补充的情况下24小时之后总T细胞计数未显著增加，此可能由于培养条件所致。在体内由利用鼠类模型及在食蟹猴中进行的功效研究确实观测到稳固T细胞扩增(图58A及图67C)。
在体外B白血病/淋巴瘤细胞杀死及自体B细胞杀死方面有效的CD20 TDB
也利用超过一打的B白血病/淋巴瘤细胞株在体外测试CD20TDB的B细胞杀死效能。为了评估CD20-TDB的效能，选择代表具有广泛CD20表达水平范围的细胞的8种细胞株(图56B)。显示该8种细胞株的剂量-反应B细胞杀死曲线，其中以自健康供体分离的PBMC作为效应细胞(图56A)。显然，CD20-TDB对缺乏CD20表达的SU-DHL1细胞不具活性。CD20-TDB的效能在一定程度上与通过流式细胞术检测的各种表面CD20水平相关(56A)。尽管如此，CD20TDB在以剂量依赖性方式杀死所有8种细胞株方面仍有效，其中在24小时测定中，EC50在0.38至11ng/ml范围内。在24小时测定中，在多达1000ng/ml TDB的情况下，细胞杀死程度在一定程度上自60％至90％变化(图56C)。一般而言，可利用较高抗体浓度或延长的测定时间来达成完全B细胞杀死。在杀死测定中包括SU-DHL-1细胞作为CD20阴性对照，其中未观测到细胞杀死，从而显示CD20 TDB活性需要靶表达。CD20 TDB的活性似乎需要极低靶表达水平，因为Nalm-6及SC-1细胞显示在此均具有极低CD20表面表达(图56B)。CD20 TDB对CD20的单价结合亲和力弱于亲本抗CD20的二价结合亲和力，其中由scatchard测定的KD为54nM。综合KD值及CD20 TDBB细胞杀死效能，为CD20 TDB活性所需的受体占用率仅为小于0.1％。如图56D所示，所产生的靶向不同B细胞抗原的TDB在介导B细胞杀死方面也有效，其中靶向5种不同B细胞抗原的TDB，包括CD20TDB(TDB A：2H7v16/UCHT1v9),杀死75％至90％B细胞。CD20 TDB可进一步介导具有不同CD20表面抗原表达的其他B淋巴瘤细胞株的杀死(图56E)。
CD20 TDB在用自健康供体的外周血液分离的人类PBMC测试的自体B细胞杀死方面也高度有效(图56F)。图56F中显示8个随机供体的剂量反应性杀死曲线，以及在30个供体的24小时测定中在1000ng/ml抗体下的EC50及B细胞杀死程度的汇总图(图56G)。在所测试的30种样品中，用多达1000ng/ml抗体在24小时内杀死57％至96％B细胞，其中EC50在0.43至135ng/ml范围内，中值小于3ng/ml。由CD20 TDB在24小时内所致的B细胞杀死程度与由抗CD3/抗CD19scFv所致的B细胞杀死相当或更高(图56H)。
CD20 TDB在鼠类模型中体内清除B细胞方面有效
由于我们测试的CD20 TDB不识别鼠类CD20及CD3抗原，故我们利用人类CD20及人类CD3转基因小鼠(如上所述)来产生人类CD3/CD20双转基因小鼠，以便随后在体内进行功效研究。如图57A中所示，与人类源性T细胞及B细胞相比，人类CD3/CD20双转基因小鼠以可检测的水平表达CD4+及CD8+T细胞表面上的huCD3ε以及CD19+B细胞表面上的huCD20。在人类CD20转基因小鼠的情况下，仅利妥昔单抗能够清除B细胞，因为CD20 TDB在无人类CD3表达的情况下无法使鼠类T细胞参与(图57B)。而在人类CD3/CD20双转基因小鼠的情况下，CD20 TDB能够啮合表达huCD3的鼠类T细胞，且在清除表达huCD20的鼠类B细胞方面有效(图57C)。CD20TDB似乎在体内清除B细胞方面更有效，因为与10mg/kg利妥昔单抗的单次剂量之后相比，在0.5mg/kg CD20 TDB的单次IV剂量之后7天在小鼠脾脏中检测到较少B细胞。具有相同CD3臂而以另一臂结合HER2的HER2 TDB在此用作同种型对照，且在此显示在细胞清除方面不具活性。
为了利用人类CD3/CD20双转基因小鼠探测CD20 TDB在清除B细胞方面的最低有效剂量，用以0.5mg/kg起下降至0.00005mg/kg的单次剂量CD20 TDB处理小鼠。接着在D1(给药后24小时)、D8及D15监测血液中的B细胞计数。在D1观测到B细胞计数减少，且持续清除B细胞直至CD20 TDB处理之后D15(图58A)。与此血液B细胞计数观测结果一致，在0.5mg/kg的单次剂量之后在D7达成小鼠脾脏中的接近完全的B细胞清除，而0.05mg/kg的较低剂量导致部分脾脏B细胞清除及近似的ED50剂量水平(图58B)。利用双转基因小鼠进行的时程研究显示脾脏中的B细胞清除早在以0.5mg/kg进行单次剂量处理之后3天即接近完全，而无显著B细胞恢复迹象，直至D14(图58A)。如图58C中所见，CD20 TDB在双转基因huCD20/huCD3的外周介导B细胞清除，早在处理之后两小时即在血液中检测到此结果且维持直至处理后7天。此外，施用CD20 TDB两小时内即可在血液中检测到活化的CD8+及CD4+T细胞，且接着截至处理后两天有所下降(图58D)。
此外，在0.5mg/kg的单次IV剂量之后，在小鼠脾脏中，CD20TDB清除边缘区B细胞(MZB)(图59A及图59B)的效力与清除滤泡B细胞(FOB)(图59A及图59C)相同。我们观测到脾脏B细胞截至第1天(给药后24小时)自基线下降约50％且继续快速下降直至在第3天达到最低点，且在整个研究中维持该水平。此结果显然不同于关于利妥昔单抗的先前报导，其中认为微环境在利妥昔单抗有效性方面起作用，表明CD20 TDB的体内作用模式不同于利妥昔单抗。通常一旦在CD20 TDB处理之后30分钟即在血液中且主要在前24小时内在脾脏中观测到鼠类T细胞活化(图59D及图59E)。在T细胞活化之后，观测到T细胞计数在D2-D3左右由于细胞增殖而有所增加(图59D及图59E)。截至第2天，大多数T细胞不再呈CD69阳性，但在两周研究的其余时间，CD69+CD8+细胞的含量仍持续在10％至30％范围内。然而，可能由于活化诱导的细胞死亡，T细胞计数在扩增期之后倾向于减少。T细胞计数最终将在TDB处理之后恢复，表明CD20 TDB处理在鼠类T细胞再生中无抑制效应。
也使用人源化NSG小鼠来进一步验证CD20 TDB在鼠类模型中且在重复剂量情形下在B细胞清除方面的效能。图60A至图60D所示的研究中所参与的实际小鼠在外周血液中具有35％至80％人类CD45+细胞，且CD4+、CD8+及CD20+细胞的范围分别为12％至25％、2.1％至8.7％及32％至60％(百分比报导为占活白血球门控的百分比)。此基线表征的代表性实例示于图60E中。将得自于这些小鼠的CD3及CD20靶抗原的水平与正常人类供体相比较且发现无显著不同(图60F)。如图59A至59E中所示，用每周3次剂量的0.5mg/kg CD20 TDB处理人源化NSG小鼠。血液中的B细胞在D7时被清除，其中在D21时几乎未检测到B细胞(图60A)。在D21时，在经TDB处理的小鼠的脾脏中也观测到稳固B细胞清除(图60B)。此外，如图60C中所示，用CD20 TDB处理人源化NSG小鼠刺激T细胞增殖且导致B细胞清除。对于CD8+T细胞，在D7时，其在血液中的细胞计数增加多达10倍，且在D14及D21时返回基线或更低(图60D)。对于CD4+T细胞，也观测到类似倾向。
CD20 TDB在体外及体内杀死CLL B细胞方面有效
我们也测试CD20 TDB在得自于CLL患者的自体T细胞下杀死B白血病细胞的效能，其中B肿瘤负荷通常较高而T细胞计数较低且T细胞功能可能受损(Riches等人,Semin.Cancer Biol.20(6):431-438,2010)。将自9名CLL患者的外周血液分离的PBMC与单次高剂量的1000ng/mL CD20 TDB一起温育多达48小时。如在图61A中所示，CD20 TDB在自体T细胞下在杀死CLL B细胞方面有效。对于所显示的2种样品，B白血病肿瘤负荷对于1号患者样品为70％(PBMC中具有8.4％CD8+T细胞)且对于2号患者样品为80％(PBMC中具有4.4％CD8+T细胞)。CD20 TDB似乎可在极低效应子对靶比率(对于此处显示的两个样品为1:8及1:18)下达成有效B细胞杀死。在自体T细胞下由CD20 TDB所致的CLL B细胞的杀死与CD8+T细胞计数高度相关(图61B)。我们发现T细胞含量显著变化(在单核细胞的0.4与8％之间)，且惊人的是，我们观测到与预处理值相比的B细胞溶解程度与T细胞含量高度相关。通过向其中有极少自体T细胞可利用的CLL PBMC中补充经纯化的CD8+T细胞，CD20 TDB以T细胞依赖性方式有效地杀死B白血病细胞(图61C)。
CD20 TDB在清除移植于小鼠中的CLL白血病细胞方面也有效(图62A)。简言之，向NSG小鼠移植患者白血病细胞，随后移植患者源性自体活化T细胞，且在证实形成白血病移植物之后起始处理。小鼠脾脏的代表性实例的IHC染色显示来自于CLL患者的B白血病细胞及自体T细胞成功移植于NSG小鼠中。在0.1或0.5mg/kg的单次剂量CD20-TDB处理之后，可检测到极少B细胞。在利妥昔单抗处理的情况下也观测到B细胞清除，而在作为同种型对照的HER2-TDB的情况下未检测到B细胞清除。(图62B)。
在肿瘤进展的情形下，CD20 TDB处理在人类供体PBMC存在下有效地防止B细胞淋巴瘤肿瘤生长。当以媒介物或CD20 TDB单独处理时，截至接种后第12天移植有人类Bjab细胞的SCID(严重组合型免疫缺乏)小鼠即显现出可检测的肿瘤。此外，单独移植PBMC延迟肿瘤长出，但截至接种后第25天，这些小鼠即显现出可检测的肿瘤。因而，CD20 TDB在PBMC效应细胞存在下也有效地防止体内肿瘤生长(图63)。
CD20 TDB效能需要极低CD20表达水平
除抗体Fc区对CD20 TDB活性的需要与常规抗CD20相比有所不同且可能具有不同的肿瘤微环境依赖性以外，CD20 TDB为达成有效B细胞杀死所需的抗原表达水平似乎也较低。对于具有高CD20表达水平的Bjab细胞(图64A)，用利妥昔单抗及CD20 TDB实现相当的细胞杀死(图64B)。然而，CD20 TDB仅杀死CD20表达水平大大降低的Nalm-6、SC-1及OCI-Ly19细胞(图64A)，而在利妥昔单抗的情况下未检测到细胞杀死(图64C)。基于scatchard及FACS结合数据(数据未显示)，与BJAB细胞相比较，这些低CD20细胞株的估计CD20拷贝数少于500。另外，CD20-TDB对CD20的单价结合亲和力为约50-100nM，显著小于利妥昔单抗的1-5nM亲和力(两者皆由scatchard测量)。总之，CD20-TDB的效能与TCR触发仅需要10至100个分子的低受体占用率的意向一致(Purbhoo,M.A.等人,Nat Immunol5:524-530,2004；Irvine,D.J.等人,Nature 419:845-849,2002；Sykulev,Y.等人,Immunity 4:565-571,1996)。
CD20 TDB在利妥昔单抗及类固醇存在下具有活性
因为利妥昔单抗及其与化学疗法的组合在临床上广泛用于治疗B细胞恶性病，故其对探测CD20 TDB可如何用于此类情形而言非常重要，此是因为CD20 TDB及利妥昔单抗两者靶向相同抗原。我们利用利妥昔单抗-DANA，即无效应利妥昔单抗变体(含有残基265及297取代成丙氨酸(美国专利第7,332,581号及第8,219,149号中所描述的DANA突变)的利妥昔单抗)，其仅在无B细胞杀死活性的情况下结合CD20，如在人类CD20/CD3双转基因小鼠中所测试(图64D)。用此竞争与CD20-TDB结合的惰性利妥昔单抗分子预处理正常供体B细胞靶细胞在使CD20-TDB活性钝化方面具有非常微小的作用。在多达250μg/ml利妥昔单抗-DANA的浓度(相对于42ng/ml EC50剂量水平为5000倍过量)下，我们仅在体外剂量反应曲线中观测到适度变化(EC50变化小于7倍，42ng/ml对比320ng/ml)。显然，CD20 TDB在此情形下仍具活性。尽管在较高利妥昔单抗-DANA浓度下CD20-TDB的EC50增加多达约7倍，但B细胞杀死程度也无显著变化(图65A)。此与我们的先前发现，即CD20 TDB效能需要极低抗原表达水平或极低受体占用率一致。在用2或10mg/kg利妥昔单抗-DANA蛋白预处理且随后用CD20-TDB攻击的CD3/CD20双转基因小鼠中体内重现体外观测结果。在此，我们在体内显示CD20 TDB在清除经利妥昔单抗-DANA预处理的小鼠中的B细胞方面仍具活性(图66)。这些结果指示用于B细胞恶性病的前瞻性组合疗法的多样性。
CD20 TDB为T细胞募集抗体，且其效能视活化T细胞而定。也对其进行探测以观察可能影响T细胞免疫反应的类固醇预处理是否会影响CD20 TDB活性。在体外，CD20 TDB在高浓度地塞米松存在下在杀死B细胞方面仍具活性(图65B)。
CD20 TDB作为用于CD20+B细胞恶性病的潜在疗法在食蟹猴中的临床前验证
也在食蟹猴中进行CD20 TDB的先导性PKPD研究。在用1mg/kgCD20 TDB经静脉内对3只动物进行一次处理的单次剂量研究中，在抗体处理之后7天在血液(图67A)以及脾脏及淋巴结(图67B及图67C)中观测到完全B细胞清除。历史媒介物对照经显示为4只经媒介物处理的动物的平均值及标准偏差(图67D)。当计算为淋巴细胞％时，未观测到明显T细胞损失，因为CD8+T细胞及CD4+T细胞两者的水平均与对照相当或更高。在给药之后4小时即在血液中检测到T细胞活化。未观测到T细胞损失且在处理之后7天，在血液中检测到明显较高的CD8+T细胞计数(图67A)。
也用4周重复剂量研究、随后以8周恢复时期来测试CD20 TDB处理对免疫细胞的长期效应。在得自于经1mg/kg的每周剂量处理的4只动物的血液中，经77天对各个别动物测量B细胞及T细胞计数以及CD20 TDB血清浓度且绘图(图68A)。在所有4只动物中，在处理之后短期内在血液中未检测到B细胞，且只要CD20 TDB血清浓度保持在100ng/ml以上即不会恢复(动物4502对比动物4001、4002及4503)。CD8+T细胞计数以及CD4+T细胞计数(在较低程度上)在第一剂量之后显著增加，且逐渐返回基线值的25％至150％以内。总之，CD20 TDB在清除B细胞方面具有高活性，而不损害T细胞。
CD20 TDB的PK性质也汇总于图68B中，其中CD20 TDB血清浓度由两项研究测量出。如针对重复剂量研究所示，CD20 TDB始终维持良好暴露，其中CL在第一剂量期间(D0至D7)为约17ml/天/kg。靶介导的清除在第一剂量期间(D0-D7)似乎较高，因为CL值在第四剂量期间(D21-28)降至约6ml/天/kg。
CD20 TDB与PD-L1拮抗剂在同基因肿瘤模型中的组合
也测试CD20 TDB与PD-L1拮抗剂(鼠类IgG2a同种型抗PD-L1抗体25A1，具有DANA突变)的组合在同基因肿瘤模型中的体内功效。在此研究中，将在细胞表面上表达人类CD20及小鼠PD-L1的A20-huCD20小鼠B淋巴瘤细胞用于产生同基因肿瘤模型(参见例如图69A)。所使用的CD20 TDB为以旋钮入孔洞(K&H)形式产生的鼠类IgG2a同种型2H7v16/2C11 TDB(参见例如Atwell等人,J Mol Biol.,270:26-35,1997)，其中”旋钮”状臂为抗CD20 2H7v16且”孔洞”状臂为抗CD3 2C11(Leo等人,Proc Natl Acad Sci USA,84:1374-8,1987)。所使用的PD-L1拮抗剂为具有DANA Fc突变的鼠类IgG2a同种型抗PD-L1抗体(残基265及297取代为丙氨酸；参见例如美国专利第7,332,581号及第8,219,149号)。
在第7天，在65只Balb/C小鼠的右侧胸部经皮下接种含2,500,000个A20pRK-CD20-GFP细胞的HBSS，体积为100μl(不超过200μl)。允许小鼠生长肿瘤。接着对小鼠进行称重且每周测量1至2次，直至肿瘤达成约100-200mm3的平均肿瘤体积(接种后约7天)。接着将动物分成以下4个处理组：第1组：2,500,000个A20/CD20，媒介物，qwx3，IV，n＝9；第2组：2,500,000个A20/CD20，抗CD20xCD3K&H TDB(2H7v16-2C11鼠类IgG2)，0.5mg/kg，qwx3，IV，n＝9；第3组：2,500,000个A20/CD20，aPDL1(25A1，mIgG2a DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP，n＝9；及第4组：2,500,000个A20/CD20，aPDL1(25A1，mIgG2a DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP+抗CD20xCD3K&HTDB(2H7-2C11鼠类IgG2)，0.5mg/kg，qwx3，IV，n＝9。对由于肿瘤体积不相似而未募集至上述处理组之一中的小鼠施以安乐死。在第0天开始处理，且如上文所描述，所有抗体给药均以100ml的体积经静脉内进行。
每周测量肿瘤1至2次。每周测量体重两次，直至最终处理之后7天。若未观测到体重损失，则不再获取体重。若观测到体重损失>15％，则每天对受影响的小鼠进行称重，且若体重损失大于或等于20％，则施以安乐死。在整个研究中，每周进行两次临床观测以监测动物的健康状况，且对肿瘤尺寸或状况可能干扰动物健康或活动的任何动物施以安乐死。
如图69B中所展示，当与用CD20 TDB、抗PD-L1抗体或媒介物单独处理相比时，CD20TDB与抗PD-L1抗体的组合处理(第4组)在抑制肿瘤生长方面展现出乎意料的协同效应。
CD20 TDB与PD-1拮抗剂在同基因肿瘤模型中的组合
另外，也在A20/huCD20同基因B淋巴瘤小鼠模型中测试CD20TDB与PD-1拮抗剂(鼠类IgG2同种型抗PD1抗体8F11，具有DANA突变)的组合的体内功效。在此研究中，所使用的CD20 TDB为鼠类IgG2a同种型2H7v16/2C11 TDB，且所使用的PD-1拮抗剂为具有DANA Fc突变的鼠类IgG2同种型抗PD-1抗体。
转染A20小鼠B淋巴瘤细胞以表达人类CD20和GFP以及随后表达为用于植入的克隆选择和扩增而分选的单一细胞。在8-10周龄雌性Balb/c小鼠(Charles River；Hollister,CA)的右侧胸部中经皮下接种2,500,000个A20.hCD20-GFP细胞。当肿瘤达成约100-200mm3的平均肿瘤体积时，募集小鼠并将其随机分成四个处理组之一(n＝9个小鼠/组)并且抗体处理在接下来的第1天开始：第1组(2,500,000个A20/CD20，媒介物，qwx3，IV)；第2组(2,500,000个A20/CD20，抗CD20xCD3K&H TDB(2H7v16-2C11鼠类IgG2)，0.5mg/kg，qwx3，IV)；第3组(2,500,000个A20/CD20，抗PD1(8F11，mIgG2a DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP)；及第4组(2,500,000个A20/CD20，抗PD1(8F11，mIgG2a DANA)，10mg/kg，tiwx3，IP+抗CD20xCD3K&H TDB(2H7v16-2C11鼠类IgG2)，0.5mg/kg，qwx3，IV)。
小鼠以0.5mg/kg每周IV用媒介物或CD20 TDB处理，持续3周，和/或IV用抗PD-1抗体以10mg/kg进行第一剂量，随后每周IP给药3次，持续3周(N＝9个小鼠/组)。
如图108小图A及B中所展示，当与用CD20 TDB、抗PD-1抗体或媒介物单独处理相比时，CD20 TDB与抗PD-1抗体的组合处理(第4组)在抑制肿瘤生长方面展现出乎意料的协同效应。
实施例4.例示性CD3/FcRH5 TDB(FcRH5 TDB)的产生及表征
我们也探测了TDB抗体通过识别不同的细胞表面抗原FcRH5来募集T细胞的细胞毒性活性以根除肿瘤细胞的能力。为此，我们产生并表征了具有抗CD3臂及抗FcRH5臂的双特异性抗CD3抗体(FcRH5TDB)。如上文所描述，所产生的FcRH5 TDB为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体，如人类IgG1，如先前所描述(Atwell等人,J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。将半抗体表达于大肠杆菌中，通过蛋白质A亲和力色谱法加以纯化，且如先前所描述在体外退火适当的半抗体配对(Spiess等人,Nat.Biotechnol.2013)。如上文所描述，在退火之后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)纯化FcRH5 TDB且通过分析型凝胶过滤、质谱法及聚丙烯酰胺凝胶电泳加以表征。产生FcRH5 TDB时所使用的抗FcRH5臂为抗FcRH5抗体1G7的抗FcRH5臂，其包含(a)包含SEQ ID NO:268的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:269的氨基酸序列的VL域。产生FcRH5 TDB时所测试的抗CD3臂包括UCHT1v9、40G5c及38E4v1。
测试特异性FcRH5 TDB与CD8+T细胞的结合(CD3结合)以及活性，如通过体外细胞毒性分析及T细胞活化测定所评估。
A.结合亲和力
如上文针对CD20 TDB所描述，通过FACS分析测试各FcRH5TDB的结合亲和力。简言之，在FACS结合测定中，在4℃下将CD8+T细胞与各种浓度的FcRH5 TDB抗体一起温育30分钟，接着洗涤细胞且与第二抗体(抗huIgG-PE；BD Bioscience)一起再温育15分钟，随后再洗涤细胞且准备用于FACS分析。图70显示FcRH5 TDB的体外FACS结合测定的结果。结果显示抗CD3抗体臂38E4v1与抗FcRH5臂1G7配对的特定组合产生对效应细胞具有较高结合亲和力的FcRH5抗体。
B.体外MOLP-2靶细胞杀死及T细胞活化测定
也测试所产生的FcRH5 TDB支持杀死表达FcRH5的MOLP-2靶细胞及活化T细胞的细胞毒性效应的能力。通过流式细胞术监测体外细胞毒性。利用CFSE根据制造商的方案(Invitrogen，编号C34554)标记靶细胞。将经羧基荧光素丁二酰亚胺酯(CFSE)标记的靶细胞及得自于人类PBMC的经纯化CD8+T细胞以3:1比率在有或无TDB的情况下混合48小时。将细胞再悬浮于相等体积的PBS+2％FBS+1mM EDTA+碘化丙锭(PI)中。在FACSCalibur上以自动化形式进行流式细胞术分析。通过对CFSE+/PI阴性细胞进行门控来对活靶细胞数目进行计数。如下计算细胞毒性百分比：细胞毒性％(无TDB下的活靶细胞数目-有TDB下的活靶细胞数目)/(无TDB下的活靶细胞数目)×100。如图71A及图71B中所展示，与具有40G5c作为其抗CD3臂的FcRH5 TDB相比，具有UCHT1v9或38E4v1作为其抗CD3臂的FcRH5 TDB显示稳固体外MOLP-2靶细胞杀死。
当在T细胞活化测定中进行测试时，图72A至图72D显示与具有40G5c作为其抗CD3臂的FcRH5 TDB相比，具有UCHT1v9或38E4v1作为其抗CD3臂的FcRH5 TDB能够稳固诱导体外T细胞活性。在这些测定中，在存在或不存在TDB的情况下将靶细胞与经纯化的CD8+T细胞混合，且通过流式细胞术分析T细胞活化。在温育结束时，用CD8-FITC(BD Bioscience，555634)、CD69-PE(BD Bioscience，555531)及CD107a-Alexa-Fluor647(eBioscience，51-1079)将细胞染色。可选地，在用CD8-FITC及CD69-PE进行表面染色之后，将细胞固定且用Cytofix/CytoPerm溶液(BD Bioscience，554722)渗透，且用抗颗粒酶B-Alexa-Fluor647(BD Bioscience，560212)进行细胞内染色。通过CD8+CD69+、CD8+CD107a+及CD8+CD69+颗粒酶B+细胞的百分比评估T细胞活化。
实施例5.例示性CD3/HER2 TDB(HER2 TDB)的产生及表征
我们也探测了TDB抗体通过识别不同的细胞表面抗原HER2来募集T细胞的细胞毒性活性以根除肿瘤细胞的能力。为此，我们产生并表征了具有抗CD3臂及抗HER2臂的双特异性抗CD3抗体(HER2TDB)。如上文所描述，所产生的HER2 TDB为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体，如人类IgG1，如先前所描述(Atwell等人,J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。将半抗体表达于大肠杆菌或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，通过蛋白质A亲和力色谱法加以纯化，且如先前所描述在体外退火适当的半抗体配对(Spiess等人,Nat.Biotechnol.2013)。若在CHO细胞中产生TDB抗体，则该抗体包括去糖基化突变，例如，在残基N297处(例如N297G)，使得该TDB抗体为无效应变体且不能够引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。如上文所描述，在退火之后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)纯化HER2 TDB且通过分析型凝胶过滤、质谱法及聚丙烯酰胺凝胶电泳加以表征。产生HER2 TDB时所使用的一个抗HER2臂为抗HER2抗体hu4D5的抗HER2臂，其包含(a)包含SEQ ID NO:270的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ IDNO:271的氨基酸序列的VL域。产生靶向HER2的细胞外域(ECD)的不同区域的其他HER2 TDB。使用抗HER2抗体2C4作为抗Her2臂，其包含(a)包含SEQ ID NO:593的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:594的氨基酸序列的VL域。用作抗HER2臂的另一抗HER2抗体为抗HER2抗体7C2的抗HER2臂，其包含(a)包含SEQ ID NO:595的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ IDNO:596的氨基酸序列的VL域。用于产生HER2 TDB的其他抗HER2臂包括hu4D5亲和力变体hu4D5.91A及hu4D5.Y100A(描述于US 7,435,797中)。
测试特异性HER2 TDB与CD8+T细胞的结合(CD3结合)及与SKBR3细胞的结合(Her2结合)以及活性，如通过体外细胞毒性测定及T细胞活化测定所评估。
A.结合亲和力
如上文针对CD20 TDB所描述，通过FACS分析测试各HER2TDB的结合亲和力。简言之，在FACS结合测定中，在4℃下将Jurkat细胞(用于CD3抗原)、人类CD8+细胞(用于CD3抗原)或SKBR3(用于Her2抗原)与各种浓度的HER2 TDB抗体一起温育30分钟，接着洗涤细胞且与第二抗体(抗huIgG-PE；BD Bioscience；或抗huIgG-AlexaFluor647，Southern Biotech)一起再温育15分钟，随后再洗涤细胞且准备用于FACS分析。通过流式细胞术读取荧光的几何平均值。图73、图76A、图78、图79及图80显示HER2 TDB的体外FACS结合测定的结果。测试结合HER2的不同区域的多个HER2臂与结合CD3ε的不同区域的多个CD3臂的组合以表征各组合的结合性质。图76A提供HER2 ECD及CD3ε的晶体结构且突出显示不同的HER2及CD3臂各自结合的区域。hu4D5 HER2抗体称为曲妥珠单抗且结合HER2的结构域IV中的表位，该结构域为最接近细胞膜的蛋白质区域。重组人源化单克隆抗体2C4(rhuMAb 2C4)也称为帕妥珠单抗，其结合HER2中距hu4D5所结合处
Figure BDA0002568859400005931
的结构域II中的表位。帕妥珠单抗(
Figure BDA0002568859400005932
Genentech,Inc，South San Francisco)代表称为HER二聚抑制剂(HDI)的一类新药剂中的第一种，且其功能在于抑制HER2与其他HER受体(诸如EGFR/HER1、HER2、HER3及HER4)形成活性异源二聚体或同源二聚体的能力(Harari及Yarden.Oncogene 19:6102-6114,2000；Yarden及Sliwkowski.Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2:127-137,2001；Sliwkowski.Nat.Struct.Biol.10:158-159,2003；Cho等人,Nature 421:756-60,2003；及Malik等人,Pro.Am.Soc.Cancer Res.44:176-177,2003)。抗HER2鼠类抗体7C2结合HER2中与hu4D5所结合的HER2区域相距
Figure BDA0002568859400005941
的结构域I中的表位(PCT公布第WO 98/17797号)(图76A)。
另外，用多个抗CD3臂测试HER2 TDB的结合亲和力。将指定抗HER2臂之一与诸如SP34及38E4v1的高亲和力人类CD3靶向臂组合。其他HER2 TDB组合包括低亲和力人类CD3靶向臂40G5c或2C11的鼠类CD3靶向臂。在竞争性Scatchard测定中比较用作其抗CD3臂的UCHT1v9及用作其抗HER2臂的hu4D5(在本文中称为HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)或HER2 TDB)与抗HER2抗体曲妥珠单抗及曲妥珠单抗-Fab片段(Ramirez-Carrozzi等人,NatureImmunology.12:1159-1166,2011)。在此测定中，通过125I-曲妥珠单抗Fab与曲妥珠单抗、曲妥珠单抗-Fab或双特异性HER2 TDB的竞争结合测定与SKBR-3的结合。图74小图A显示HER2 TDB的体外竞争性Scatchard测定的结果。
B.体外SKBR3及MCF7靶细胞杀死及T细胞活化测定
在体外测试3种抗HER2臂(hu4D5、2C4及7C2)之一与高亲和力38E4v1或低亲和力40G5c抗CD3臂的HER2 TDB组合介导表达HER2的SKBR3或MCF7细胞的靶细胞杀死的能力(图77)。具有任一抗CD3臂的hu4D5 TDB的体外活性经证明在介导最大SKBR3及MCF7细胞杀死方面比2C4及7C2 TDB更有效，如通过其EC50所测量(图78)。此杀死活性也视所利用的CD3臂而定。抗CD3臂38E4v1与抗HER2 hu4D5、2C4或7C2中任一者的组合比40G5c HER2 TDB组合更有效(图79)。对6种HER2 TDB组合的进一步测试显示其靶细胞杀死活性不依赖于靶细胞中的HER2表达水平。图80显示相对于低HER2表达MCF7靶细胞，HER2 TDB对高HER2表达SKBR3靶细胞不具选择性。可选地，HER2 TDB的活性视抗HER2臂对HER2的亲和力而定(图81)。低HER2亲和力TDB保留对低HER2表达MCF7细胞的活性且不能够选择性地杀死HER2扩增的SKBR3细胞(图82)。
也测定HER2 TDB的抗HER2臂对其个别HER2表位的特异性。当与递增浓度的曲妥珠单抗(hu4D5)组合时，hu4D5-40G5cHER2-TDB的杀死活性受限制。然而，曲妥珠单抗的功效不受hu4D5TDB与hu4D5抗体的组合影响(图83)。相比之下，分别通过共同施用二价单特异性抗体帕妥珠单抗(2C4)或7C2来阻断2C4-40G5c或7C2 38E4v1所介导的靶细胞杀死(图83)。当在多重亲和力分析中测试其他抗HER2臂时，显示高度或中度HER2 TDB活性的所有克隆均与曲妥珠单抗或帕妥珠单抗竞争(图84)。为了鉴别欲在体内测定的候选TDB，与hu4D5、2C4及7C2抗HER2臂结合，利用小鼠源性人源化CD3+T细胞在体外测试高亲和力CD3臂(38E4v1、38E4及SP34)及低亲和力CD3臂(40G5c及2C11)(图85至图86)。根据此测定，基于其杀死活性选择3种候选TDB以便在体内进一步表征：hu4D5-SP34、hu4D5-2C11及2C4-38E4。用hu4D5-2C11 HER2 TDB处理表达HER2的携带肿瘤的动物早在处理后4小时即导致肿瘤中的CD45+及CD8+细胞增加。在进一步分析后，经HER2-TDB处理的肿瘤显示IFNγ+及PD1+CD8+T细胞增加以及T调节(Treg)细胞的存在增加(图87小图B)。检测到肿瘤中的免疫浸润物增加也与经HER2-TDB处理的动物的肿瘤体积与媒介物对照处理相比有所减小相关(图87小图A)。在图88小图A中，抗HER2臂hu4D5与低亲和力抗CD3臂2C11或高亲和力抗CD3臂SP34的组合在转基因HER2小鼠中均导致肿瘤消退。然而，在低亲和力2C4抗HER2臂与38E4高亲和力抗CD3臂组合的情况下未观测到此反应(图88小图A至B)。
也比较HER2 TDB与二价曲妥珠单抗及曲妥珠单抗-Fab片段的直接抑制SKBR3增殖的能力。将表达HER2的SKBR3靶细胞以5×103个细胞/孔的密度涂于96孔平板中且培养过夜以便达成细胞附着，随后用指定抗体或片段抗体进行处理。在处理6天之后通过
Figure BDA0002568859400005961
荧光细胞活力测定(Promega，Madison，WI)分析细胞增殖/活力。此测定的结果示于图74小图B中。另外，利用曲妥珠单抗、大肠杆菌中所产生的曲妥珠单抗及HER2 TDB进行体外细胞毒性测定，以测量其诱导NK细胞介导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的能力(Jefferis Trends in Pharmacological sciences.30:356-362,2009；Simmons等人Journal of Immunological Methods.263:133-147,2002)。大肠杆菌中所产生的抗体未经糖基化，由此导致为介导ADCC所需的FcγR结合减少。如Junttila等人(CancerResearch.70:4481-4489,2010)中利用细胞毒性检测试剂盒(LDH)(Roche，Mannheim，Germany)进行细胞毒性分析。简言之，在用规定抗体处理4小时之后通过乳酸脱氢酶(LDH)释放检测溶解的细胞。结果示于图74小图C中。
也测试所产生的HER2 TDB支持杀死表达HER2的SKBR3靶细胞及活化T细胞的细胞毒性效应的能力。通过流式细胞术监测体外细胞毒性。利用羧基荧光素丁二酰亚胺酯(CFSE)根据制造商的方案(Invitrogen，编号C34554)标记靶细胞。在有或无TDB的情况下，将经CFSE标记的靶细胞及得自于人类PBMC的经纯化CD8+T细胞以一定E:T比率(如图例说明中所指示)混合24小时。在温育结束时，用胰蛋白酶提升细胞且自平板中收集。将细胞再悬浮于相等体积的PBS+2％FBS+1mM EDTA+碘化丙锭(PI)中。在FACSCalibur上以自动化形式进行流式细胞术分析。通过对CFSE+/PI阴性细胞进行门控来对活靶细胞数目进行计数。如下计算细胞毒性百分比：细胞毒性％(无TDB下的活靶细胞数目-有TDB下的活靶细胞数目)/(无TDB下的活靶细胞数目)×100。如图75中所展示，与具有hu4D5亲和力变体91A或Y100A作为其抗HER2臂的HER2 TDB相比，HER2 TDB显示稳固体外SKBR3靶细胞杀死(hu4D5/UCHT1v9TDB的EC50＝0.1ng/ml；hu4D5.91A/UCHT1v9 TDB的EC50＝25.5ng/ml；hu4D5.Y100A/UCHT1v9 TDB的EC50＝未能测定)。
另外，抗HER2 hu4D5变体对HER2细胞外域(ECD)的结合亲和力(.4nM)高于HER2臂2C4(2.0nM)及7C2(1.7nM)，如图76B中所示。此外，图76C显示hu4D5HER2-TDB与2C4HER2-TDB及7C2HER2-TDB相比为更有效的MCF7靶细胞杀死介体。另外测定由HER2 TDB诱导的杀死的动力学性质。如图94小图A中所示，在4至12小时未检测到显著杀死活性。在24小时检测到稳固杀死且杀死活性随时间而增加。如图90小图A至C及图92小图C中所示，对hu4D5 HER2-TDB的抗CD3臂的进一步比较显示不同克隆在介导表达HER2的SKBR3细胞的杀死方面的有效性。具体而言，令人惊讶的是，两种HER2 TDB，即hu4D5/38E4c及hu4D5/40G5c，在介导靶细胞杀死方面与HER2 TDB hu4D5/SP34同样有效或更有效(图90小图B及C)。
当在T细胞活化测定中进行测试，图89显示与具有hu4D5亲和力变体91A或Y100A作为其抗HER2臂的HER2 TDB相比，HER2TDB能够在体外稳固诱导T细胞活性。如图91小图A中可见，所分析的hu4D5 HER2-TDB的3种抗CD3臂(SP34、38E4c及40G5c)对人类CD8+T细胞上的CD3抗原展示不同的结合亲和力。尽管如此，所有3种HER2-TDB均能够介导CD8+T细胞活化(图91小图B)。对hu4D5 HER2-TDB的38E4及38E4c抗CD3臂介导CD8+T细胞活化的能力的额外分析示于图92小图D中。进一步测定由HER2 TDB诱导的T细胞活化的动力学性质。T细胞活化(CD69)的早期迹象在起始HER2 TDB处理之后4小时出现。然而，稍后在24小时时间点检测到晚期活化标记物(细胞外CD107a)(图94小图A)。另外，当将CD8+细胞与HER2 TDB或不表达人类HER2的靶细胞(BJAB细胞)一起温育时，在48小时之后未检测到T细胞活化。当使用HER2+SKBR3细胞作为靶时可见稳固T细胞活化，伴随有细胞毒性颗粒释放(图93小图A)。
我们也测试HER2 TDB诱导BT474靶细胞杀死的能力，且针对以下5个效应子CD8+T细胞对靶细胞的比率测定活化的T细胞：1:5、1:2、1:1、3:1及5:1。此实验显示效应细胞滴定显著降低通过LDH释放所测量的细胞毒性；然而，即使在≤1:1的E:T比率下，也检测到弱LDH信号及稳固T细胞活化(图94小图B)。
在这些测定中，在存在或不存在TDB的情况下将靶细胞与经纯化的CD8+T细胞混合，且通过流式细胞术分析T细胞活化。在温育结束时，用CD8-FITC(BD Bioscience，555634)、CD69-PE(BDBioscience，555531)及CD107a-Alexa-Fluor647(eBioscience，51-1079)将细胞染色。任选地，用CD8-FITC及CD69-PE对细胞进行染色，其中通过CD8+细胞中的CD8+CD69+百分比来评估T细胞活化。可选地，在用CD8-FITC及CD69-PE进行表面染色之后，将细胞固定且用Cytofix/CytoPerm溶液(BD Bioscience，554722)渗透，且用抗颗粒酶B-Alexa-Fluor647(BD Bioscience，560212)进行细胞内染色。通过CD8+CD107a+细胞的百分比评估T细胞活化。
所测量的针对HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)的T细胞介导的细胞毒性的另一测量方法为颗粒胞吐测定。图93小图B显示通过ELISA根据制造商的方案自生长培养基中检测的可溶性穿孔蛋白(Cell Sciences)、颗粒酶A及颗粒酶B(eBioscience)的结果。在此测定中，利用与HER2 TDB具有相同的CD3臂但具有非相关靶臂的对照TDB(10ng/ml)或HER2 TDB(10ng/ml)。将此类抗体个别地与SKBR3靶细胞及使用淋巴细胞分离介质(MP Biomedicals，Solon，OH)自健康志愿者的血液中分离的效应外周血液单核细胞(PBMC)一起温育18小时。如上所述通过LDH释放测量体外细胞毒性。利用HER2 TDB(1ng/ml)、效应PBMC及SKBR3靶细胞进行一系列细胞凋亡测定。在处理24小时之后，颗粒胞吐与HER2 TDB诱导的胱天蛋白酶3/7活性(
Figure BDA0002568859400005981
3/7分析，Promega)、细胞凋亡(细胞死亡检测ELISAplus分析，Roche)及如上所述通过乳酸脱氢酶(LDH)释放所测量的细胞毒性显著升高一致(图93小图C)。
通过上述LDH细胞毒性测定来测量HER2 TDB诱导经HER2或载体转染的3T3细胞的杀死的能力，其中在19小时之后未检测到经载体转染的3T3细胞的杀死；相比之下，非常有效地杀死经HER2转染的3T3细胞(图93小图D)。在24小时之后，修改该杀死测定以使用曲妥珠单抗Fab(1μg/ml)或可溶性HER2细胞外域(HER2 ECD)(1μg/ml)阻断HER2臂结合，且使得有效抑制杀死活性(图93小图E)。为了确定杀死的T细胞依赖性，使用得自于Miltenyi的CD3+微珠粒(编号130-050-101)自PBMC中清除CD3+细胞。图93小图F显示在HER2 TDB存在下，在19小时之后，该清除导致靶细胞杀死活性损失，如通过FACS分析所评估。
HER2 TDB诱导T细胞增殖
为了研究HER2 TDB是否诱导T细胞增殖，共同培养CD8+T细胞、靶细胞(SKBR3)及0.1μg/ml HER2 TDB，随后在不存在靶细胞及HER2 TDB的情况下进行T细胞培养。在第3天通过流式细胞术以CFSE于具有细胞分裂的CD8+/PI细胞中的稀释液测量T细胞增殖。在3天之后，脉冲添加HER2 TDB的T细胞及靶细胞中的75％已经历细胞分裂，如图95小图A中所示。通过根据制造商的方案(Invitrogen，编号C34554)以CFSE标记经纯化的CD8+T细胞来测定HER2 TDB诱导的T细胞数目。在存在或不存在TDB的情况下将经CFSE标记的CD8+T细胞与靶细胞一起温育19小时。收集T细胞，洗涤，且培养2至7天(RPMI+10％FBS)。通过FACS检测活CD8+细胞数目(CD8+/PI-)及CFSE模糊(dim)细胞百分比。在图95小图B中，细胞数目未增加。对生长培养基进一步补充IL-2(20ng/ml)向CD8+细胞提供存活信号，且在T细胞中检测到稳固T细胞增殖，但仅在其暴露于HER2 TDB及靶细胞两者时(图95小图C)。重要的是，在杀死同一培养基中的大部分HER2+细胞的条件下未检测到对非靶表达细胞的旁观者效应。HER2TDB诱导T细胞的增殖及多克隆扩增，此对于肿瘤浸润淋巴细胞的扩增非常重要。
HER2 TDB活性与靶细胞HER2表达水平相关
为了研究靶拷贝数与TDB活性之间的关系，选择细胞膜上具有预定数目的HER2受体的一组癌细胞株(Aguilar等人,Oncogene.18:6050-62,1999)。通过Western印迹检测HER2阴性细胞株(BJABLUC)、3种低HER2细胞株(MDA435、MDA231、MCF7)及3种HER2扩增/过度表达细胞株(MD453、SKBR3、BT474)中的HER2蛋白表达水平(图96小图A)。将HER2阴性细胞株、低HER2细胞株及HER2过度表达细胞株与HER2 TDB及与效应PBMC以E:T 25:1的比率温育26小时。在此时间点，使用LDH释放测定检测细胞毒性。图96小图B显示HER2扩增/过度表达细胞对TDB介导的杀死显著更敏感(p＝0.015，t检验)且以飞摩尔至低皮摩尔浓度有效地溶解(EC50＝0.8-3pM)。表达低水平HER2的细胞株对HER2 TDB抗体的敏感性显著较低(EC50＝33-51pM)。低达<1000个靶抗原拷贝足以支持T细胞杀死。
在图96小图C至D中所进行的研究中，在同一杀死测定中，在HER2 TDB存在下以SKBR3细胞共同靶向MCF7细胞株或BJAB细胞株。在此测定中，用CFSE标记MCF7或BJAB细胞，且与SKBR3及PBMC(E:T 20:1)混合，随后用HER2 TDB处理19小时。用抗HER2APC及PI对细胞进行染色。图96小图C显示通过FACS检测且针对荧光珠粒加以标准化的活SKBR3(高HER2，PI-)及MCF7(CFSE+，PI-)细胞的百分比。在SKBR3杀死的EC50下未检测到MCF7细胞杀死。显示通过FACS检测且针对荧光珠粒加以标准化的活SKBR3(高HER2，PI-)及BJAB(CFSE+PI-)细胞的百分比。在任何HER2 TDB浓度下均不可检测到显著BJAB细胞杀死(图96小图D)。
极低靶占用率对TDB活性即足够
接着，使用公式[D]/[D]+KD(其中D＝药物且HER2 TDB的KD＝5.4nM)来计算在HER2TDB的EC50下的HER2占用率。先前已报导HER2拷贝数(Aguilar等人,Oncogene.18:6050-6062,1999)。由图97小图B中的剂量反应数据计算EC50值。图96小图E显示在所有测试细胞株中，小于1％的靶占用率足以达成有效杀死。在高HER2表达细胞株的情况下，所需占用率甚至更低(0.01-0.05％)。在低表达细胞株中，HER2在EC50下所结合的HER2 TDB的计算绝对数低达10-150。这些结果显示HER2 TDB的效能极高且与TCR触发研究一致，后者提出需要少达1-25个TCR参与来触发T细胞反应(Irvine等人,Nature.419:845-849,2002；Purbhoo等人,Nature Immunology.5:524-530,2004；Sykulev等人,Immunity.4:565-571,1996)。HER2TDB的效能在低皮摩尔至飞摩尔范围内一致。此外，少达10-500个HER2结合型TDB足以诱导显著体外细胞毒性。浆膜上的少达约1000个HER2拷贝足以诱导杀死。这些研究也显示靶表达水平与对HER2TDB的体外敏感性之间的相关性。
HER2 TDB有效杀死对抗HER2疗法难治的HER2+癌细胞
接着，检验先前已显示表达高水平HER2但对曲妥珠单抗及拉帕替尼的体外直接细胞效应不敏感的细胞株(Junttila等人,Cancer Cell,15:429-40,2009；Junttila等人,Breast Cancer Res Treat,2010)。对于一些细胞株，由于PI3K催化亚单位中的获得型活化突变(KPL4、HCC202)或由PTEN损失(HCC1596)而活化PI3K途径可能造成抗性。在以10:1比率存在的效应PBMC及HER2 TDB存在下测定6个细胞株(5个胸部、1个肺部)的小组的LDH释放(作为细胞毒性的量度)，持续19小时。HER2 TDB介导的杀死的EC50在飞摩尔或低皮摩尔范围内(图97小图A)。用T-DM1将亲本及T-DM1抗性BT474-M1克隆处理3天。在此时间点，使用
Figure BDA0002568859400006011
测量细胞活力(图97小图B)。先前已报导细胞株对T-DM1的敏感性(Junttila等人,Breast Cancer Res Treat.2010；Lewis Phillips等人,CancerResearch.68:9280-9290,2008)。相较之下，在效应CD8+T细胞存在下以3:1的比率用HER2TDB将亲本及T-DM1抗性BT474-M1克隆处理24小时。使用FACS测定检测细胞毒性(图97小图C)。另外，HER2 TDB可有效杀死HER2+肺癌细胞。使用两个独立的细胞株模型KPL4及BT474(图97小图B至C)，对T-DM1的获得型抗性不影响对HER2 TDB的敏感性。
用HER2 TDB募集T细胞杀死活性视HER2表达而定，但与HER2信号传导途径无关，由此表明HER2 TDB可能在治疗当前抗HER2疗法难治愈的肿瘤方面有效。因此，数据显示在处理多个曲妥珠单抗/拉帕替尼抗性细胞株方面与敏感细胞相比具有相等活性。这些细胞中的抗性由影响HER2途径的不同机制产生。在此呈现的数据表明，通过使用HER2 TDB转换至替代作用机制可广泛地使得能够克服对抗体-药物缀合物(例如T-DM1)、所靶向的小分子抑制剂(例如拉帕替尼)及可阻断该途径信号传导的治疗性单克隆抗体(例如曲妥珠单抗)的抗性。
HER2 TDB在大鼠中的药物动力学性质
为了评估HER2 TDB的药物动力学(PK)概况，利用SD大鼠。将动物分成以下两组：第1组：HER2 TDB(10mg/kg，单次IV，n＝4)；第2组：曲妥珠单抗(10mg/kg，单次IV，n＝4)。在多个时间点自每组的4只大鼠获取样品直至给药后35天。经由颈静脉收集约0.2ml全血(在CO2/O2麻醉下)。允许样品凝结且在冷冻下离心(5℃，10分钟，2000×g)，以获得血清。通过ELISA分析血清样品中的人类IgG，其中将涂布于微量滴定盘的驴抗huFc用于捕获循环中的人源化抗HER2抗体及山羊抗huFc-HRP(小鼠吸附)以便检测。使用
Figure BDA0002568859400006021
5.2.1版(Pharsight Corp.，Mountain View，CA)，利用双隔室方法(模型7)测定PK参数。HER2 TDB不与大鼠CD3或大鼠HER2交叉反应且显示IgG1所特有的双阶段倾向性，即短暂分布阶段及缓慢消除阶段(图98)。在大鼠中，HER2 TDB的清除及半衰期均类似于曲妥珠单抗，且在典型IgG1的期望范围内。
HER2 TDB体内抑制免疫受损小鼠的肿瘤生长
在缺乏内源功能T细胞及B细胞且具有降低水平的NK细胞、DC细胞及巨噬细胞类型的NOD-SCID小鼠中测试HER2 TDB的体内功效。在此实验中，在细胞接种之前1至3天在肿瘤接种的相对侧上经皮下对NOD/SCID小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/J，Jackson Labs West)植入0.36mg 60天持续释放雌激素球粒(Innovative Research of America)。在第0天，在右2/3乳房脂肪垫中的HBSS基质胶中注入单独或与10×106个得自于两个健康供体之一的未刺激人类PBMC(PBMC 1、2)一起的5×106个MCF7-neo/HER2细胞。将经接种的小鼠分成以下五组：第1组：媒介物(对照TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝5-10)；第2组：PBMC(1)(PBMC(1)+对照TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝5-10)；第3组：PBMC(1)+HER2 TDB(PBMC(1)+HER2 TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝5-10)；第4组：PBMC(2)(PBMC(2)+对照TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝5-10)；及第5组：PBMC(2)+HER2TDB(PBMC(2)+HER2 TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝5-10)。在接种后2小时施用第一次处理。图99小图A中呈现个别小鼠的肿瘤体积及处理组的拟合肿瘤体积，其中HER2 TDB阻碍表达HER2的肿瘤生长。
在类似免疫受损小鼠模型中进一步测试HER2 TDB对人类PBMC的依赖性。再次在右2/3乳房脂肪垫中的HBSS基质胶中注入单独或与10×106个得自于健康供体的未刺激人类PBMC(PBMC 3)一起的5×106个MCF7-neo/HER2细胞，且在接种后2小时施用第一次处理。在图100小图A中，将经接种的小鼠分成以下两组：第1组：未处理(n＝7)；第2组：HER2 TDB(HER2 TDB，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝7)。在图100小图B中，将经接种的小鼠分成以下三组：第1组：未处理(n＝7)；第2组：PBMC(3)(PBMC(3)+媒介物，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝7)；第3组：PBMC(3)+对照TDB(PBMC(3)+对照TDB-2C11，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝7)。所得肿瘤体积测量值显示在经对照TDB处理的动物中对肿瘤生长无影响。
HER2 TDB导致huHER2转基因小鼠中的大乳房肿瘤消退
为了模仿HER2 TDB在免疫胜任小鼠中的活性，使用人类MMTV-huHER2转基因小鼠(Finkle等人,Clinical Cancer Research.10:2499-2511；2004)，且产生包含鼠类IgG2ACD3反应性抗体克隆2C11(Leo等人,Proc Natl Acad Sci USA.84:1374-1378,1987)的替代HER2TDB，以避免针对TDB的免疫反应。为了表达为muIgG2a，向Fc区中引入等效旋钮入孔洞突变(Atwell等人,J Mol Biol.270:26-35,1997)，以及D265A及N297G(EU编号)，以废除效应功能。在muIgG2aHER2 TDB中，”旋钮”状臂为鼠类抗HER2 hu4D5且”孔洞”为嵌合抗鼠类CD3 2C11(Leo等人,Proc Natl Acad Sci USA.84:1374-1378,1987)(TDB 2C11/hu4D5)或小鼠抗hu CD3SP34(Pessano等人,TheEMBO Journal.4:337-344,1985)(TDB SP34/hu4D5)。在CHO细胞中表达muIgG2a双特异性抗体且通过体外组装进行组装。通过如其他文献(Speiss等人,Nat Biotechnology.31:753-758,2013)中所描述的疏水性相互作用色谱法(HIC)自污染物中纯化得到双特异性抗体。使用
Figure BDA0002568859400006041
可携式测试系统(CharlesRiver，USA)分析所得材料的内毒素水平，且当需要时，通过用0.1％TRITONTM X-114洗涤蛋白质来降低内毒素含量。hu4D5/2C11-TDB的体外活性类似于人类CD3反应性HER2 TDB(图101)。
在图99小图B至D中，将具有确立的乳房肿瘤的MMTV-huHER2转基因动物分成以下两组：第1组：媒介物(0.5mg/kg，qwk×5，IV，在第0天开始，n＝7)；及第2组：HER2 TDB(HER2TDB(2C11/hu4D5)，0.5mg/kg，qwk×5，IV，在第0天开始，n＝7)。图99小图B显示在57％小鼠中检测到消退且43％小鼠在处理后不具有可检测的肿瘤。图99小图C显示HER2 TDB(2C11/hu4D5)产生超过50％的肿瘤消退，但有一个肿瘤除外。反应者包括开始处理时>1000mm3的肿瘤，如图99小图D中所观测。在一类似实验中，利用两种对照TDB，其中一种为将鼠类特异性CD3臂转变成人类特异性CD3臂的CD3臂对照TDB(HER2 TDB(SP34/hu4D5))，且一种为与HER2 TDB(2C11/hu4D5)具有相同CD3臂但具有非相关靶臂的对照TDB(CTRL TDB-2C11)。在图99小图E中，将具有确立的乳房肿瘤的MMTV-huHER2转基因动物分成以下两组：第1组：CD3臂对照TDB(HER2 TDB(SP34/hu4D5)，0.5mg/kg，qwk×5，IV，在第0天开始，n＝5)；及第2组：对照TDB(对照TDB-2C11，0.5mg/kg，qwk×5，IV，在第0天开始，n＝5)。MMTV-huHER2转基因肿瘤的生长不受对照TDB影响。
在huCD3转基因小鼠中进一步测试HER2 TDB的体内功效。先前已描述人类CD3ε转基因小鼠((huCD3转基因)，de la Hera等人,JExp Med.173:7-17,1991)。在此研究中，将100,000个CT26-HER2细胞经皮下注入huCD3转基因小鼠中。在确立CT26-HER2肿瘤后，将动物分成以下两组：第1组：媒介物(0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝7)；第2组：HER2TDB(HER2 TDB(SP34/hu4D5)，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝7)。HER2 TDB抑制已确立的肿瘤生长，但该效应为暂时性的且未见完整反应(图99小图F)。本研究显示HER2 TDB在MMTV-huHER2转基因小鼠中的有效体内活性，包括显著反应。
在一类似实验中，在Balb/c小鼠中测试小鼠反应性HER2 TDB(2C11/hu4D5)的体内功效。再次，通过经皮下注入1×105个CT26-HER2细胞而在Balb/c小鼠中确立同基因肿瘤。将携带肿瘤的动物分入以下四组之一中：第1组：媒介物(0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝10)；第2组：HER2 TDB(HER2 TDB(2C11/hu4D5)，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝10)；第3组：对照TDB(CTRL TDB(2C11/hu4D5)，0.5mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝10)；及第4组：TDM-1(TDM-1，15mg/kg，qwk×3，IV，在第0天开始，n＝10)。图99小图G显示尽管存在不完全反应，但HER2 TDB显著延长肿瘤进展时间(对数秩p值<0.0001)。相比之下，具有非相关肿瘤臂的对照TDB对肿瘤生长无影响。另外，肿瘤对TDM-1不敏感。
HER2 TDB抑制免疫胜任小鼠体内所确立的肿瘤的生长
使用人类CD3ε转基因小鼠(de la Hera等人,J Exp Med.173:7-17,1991)来模仿HER2 TDB在免疫胜任小鼠中的活性。在此实验中，自huCD3转基因小鼠及BALB/c小鼠的脾脏或自健康人类供体的外周血液中提取huCD3转基因T细胞。用小鼠或人类CD8及图101小图A中的人类CD3(克隆UCHT1)或图101小图B中的小鼠CD3(克隆2C11)对细胞进行染色。通过流式细胞术检测CD8+细胞。图101小图A显示huCD3转基因T细胞表达人类CD3的水平为人类T细胞水平的约50％，且图101小图B显示huCD3转基因T细胞表达鼠类CD3的水平为BALB/c小鼠水平的约50％。
接着，测定huCD3转基因T细胞在体外杀死表达人类HER2的CT26靶细胞的能力。在此研究中，自huCD3转基因小鼠、BALB/c小鼠的脾脏或自健康人类供体的外周血液中提取T细胞。使用图102小图A中的人类CD3特异性HER2 TDB(UCHT1v9/hu4D5)或图102小图B中的小鼠CD3特异性HER2 TDB(2C11/hu4D5)测试CT26-HER2细胞的体外杀死活性。在指定HER2 TDB存在下以20:1的比率向靶细胞中添加效应T细胞后维持40小时。通过流式细胞术监测体外细胞毒性。尽管小鼠脾脏T细胞的杀死活性(EC50＝2.4ng/ml)与人类外周T细胞(EC50＝0.4ng/ml)相比始终较低，但huCD3转基因T细胞在体外杀死表达人类HER2的靶细胞，如图102小图A中所见。小鼠特异性HER2 TDB(2C11/hu4D5)通过来自两种huCD3转基因小鼠(EC50＝11ng/ml)及BALB/c小鼠(EC50＝10ng/ml)的T细胞诱导靶细胞杀死，如图102小图B中所见。
在同基因肿瘤模型中进一步分析HER2 TDB的抗肿瘤活性的T细胞依赖性。如上所述，将1×105个CT26-HER2细胞经皮下注入BALB/c小鼠中。将具有确立的肿瘤的小鼠分入以下两组之一中：第1组：媒介物(n＝10)；第2组：HER2 TDB(SP34/hu4D5)(HER2 TDB(SP34/hu4D5)，0.5mg/kg，qwx3，IV,n＝10)。图103显示HER2 TDB的活性视T细胞而定，因为HER2TDB在非huCD3转基因小鼠中不具效应。此研究显示huCD3转基因小鼠可用作huCD3靶向分子的新颖功效模型。
实施例6.例示性CD3/LYPD1 TDB(LYPD1 TDB)的产生及表征
我们也探测了TDB抗体通过识别不同的细胞表面抗原LYPD1来募集T细胞的细胞毒性活性以根除肿瘤细胞的能力。为此，我们产生并表征了具有抗CD3臂及抗LYPD1臂的双特异性抗CD3抗体(LYPD1 TDB)。如上文所描述，所产生的LYPD1 TDB为呈旋钮入孔洞形式的全长抗体，如人类IgG1，如先前所描述(Atwell等人,J.Mol.Biol.270:26-35,1997)。将半抗体表达于大肠杆菌或中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中，通过蛋白质A亲和力色谱法加以纯化，且如先前所描述在体外退火适当的半抗体配对(Spiess等人,Nat.Biotechnol.2013)。若在CHO细胞中产生TDB抗体，则该抗体包括去糖基化突变，例如，在残基N297处(例如N297G)，使得该TDB抗体为无效应变体且不能够引发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。如上文所描述，在退火之后，通过疏水性相互作用色谱法(HIC)纯化LYPD1 TDB且通过分析型凝胶过滤、质谱法及聚丙烯酰胺凝胶电泳加以表征。产生LYPD1 TDB时所使用的抗LYPD1臂为抗LYPD1抗体YWO.49.H6的抗LYPD1臂，其包含(a)包含SEQ ID NO:272的氨基酸序列的VH域及(b)包含SEQ ID NO:273的氨基酸序列的VL域。产生LYPD1TDB时所测试的抗CD3臂包括UCHT1v9、40G5、SP34及38E4v1。
测试特异性HER2 TDB与CD8+T细胞的结合(CD3结合)以及活性，如通过体外细胞毒性测定及T细胞活化测定所评估。
A.结合亲和力
如上文针对CD20 TDB所描述，通过FACS分析测试各LYPD1TDB的结合亲和力。简言之，在FACS结合测定中，在4℃下将CD8+T细胞与各种浓度的LYPD1 TDB抗体一起温育30分钟，接着洗涤细胞且与第二抗体(抗huIgG-PE；BD Bioscience)一起再温育15分钟，随后再洗涤细胞且准备用于FACS分析。图104显示LYPD1 TDB的体外FACS结合测定的结果。结合研究显示具有UCHT1v9或38E4v1作为其抗CD3臂的LYPD1 TDB对所得效应细胞显示较高结合亲和力。
B.体外OVCAR3.Luc靶细胞杀死及T细胞活化测定
也测试所产生的LYPD1 TDB支持杀死表达LYPD1的OVCAR3.Luc靶细胞及活化T细胞的细胞毒性效应的能力。通过流式细胞术监测体外细胞毒性。利用CFSE根据制造商的方案(Invitrogen，编号C34554)标记靶细胞。将经羧基荧光素丁二酰亚胺酯(CFSE)标记的靶细胞及得自于人类PBMC的经纯化CD8+T细胞以3:1比率在有或无TDB的情况下混合48小时。将细胞再悬浮于相等体积的PBS+2％FBS+1mM EDTA+碘化丙锭(PI)中。在FACSCalibur上以自动化形式进行流式细胞术分析。通过对CFSE+/PI阴性细胞进行门控来对活靶细胞数目进行计数。如下计算细胞毒性百分比：细胞毒性％(无TDB下的活靶细胞数目-有TDB下的活靶细胞数目)/(无TDB下的活靶细胞数目)×100。如图105中所展示，与具有40G5作为其抗CD3臂的LYPD1 TDB相比，具有UCHT1v9、38E4v1或SP34作为其抗CD3臂的LYPD1 TDB显示稳固体外OVCAR3.Luc靶细胞杀死。
当在T细胞活化测定中进行测试时，图106显示与具有40G5c作为其抗CD3臂的LYPD1 TDB相比，具有38E4v1及(在较低程度上)UCHT1v9及SP34作为其抗CD3臂的LYPD1 TDB能够稳固诱导体外T细胞活性。在这些分析中，在存在或不存在TDB的情况下将靶细胞与经纯化的CD8+T细胞混合，且通过流式细胞术分析T细胞活化。在温育结束时，用CD8-FITC(BDBioscience，555634)、CD69-PE(BD Bioscience，555531)及CD107a-Alexa-Fluor647(eBioscience，51-1079)将细胞染色。可选地，在用CD8-FITC及CD69-PE进行表面染色之后，将细胞固定且用Cytofix/CytoPerm溶液(BD Bioscience，554722)渗透，且用抗颗粒酶B-Alexa-Fluor647(BD Bioscience，560212)进行细胞内染色。通过CD8+CD69+及CD8+CD25+细胞的百分比评估T细胞活化。
其他实施方案
尽管已出于清楚理解的目的通过说明及实施例在一定程度上详细地描述了上述发明，但此类描述及实施例不应被视为限制本发明的范围。本文中所引用的所有专利及科学文献的公开内容明确地以全文引用的方式并入。
序列表
<110> 基因泰克公司（GENENTECH, INC.）
<120> 抗CD3抗体及使用方法
<130> 50474-052WO6
<150> 62/091,441
<151> 2014-12-12
<150> 62/053,582
<151> 2014-09-22
<150> 62/026,594
<151> 2014-07-18
<150> 61/949,950
<151> 2014-03-07
<150> 61/917,346
<151> 2013-12-17
<160> 650
<170> PatentIn 3.5版
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 75
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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Gly
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 82
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 84
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Synthetic Construst
<400> 85
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 94
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<212> PRT
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<213> 人工序列
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<220>
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Gly
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<220>
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Ala
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Gly
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Ala
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 122
Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Met
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 123
Asp Ser Tyr Gly Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 124
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Ser Tyr Trp Met His
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<223> 合成构建体
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Asn
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10 15
Asp
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 141
Asp Ser Ser Ala Ser Tyr Tyr Phe Asp Phe
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 142
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ile Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 143
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 144
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<211> 5
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Ser Tyr Trp Met His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 146
Asn Ile Tyr Pro Gly Gly Glu Ile Ile Asn Tyr Ala Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Thr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 147
Asp Thr Thr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 148
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 149
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<211> 8
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 150
Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 151
Ser Cys Ala Ile Ser
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 152
Phe Met Ser Val Thr Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Ser
1 5 10 15
<210> 153
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 153
Val Gly Ile Gly Ser Gly Leu Asn Ile
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 154
Gln Ala Ser Glu Thr Val Tyr Ser Asn Asn Tyr Leu Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Asn Met His
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 158
Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 159
Val Val Tyr Tyr Ser Asn Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 160
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 161
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 161
Ala Pro Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 162
Gln Gln Trp Ser Phe Asn Pro Pro Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 163
Arg Phe Gly Val His
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 164
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 165
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 165
Val Ile Trp Arg Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Met Ser
1 5 10 15
<210> 166
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 166
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Asn Ile Val Val
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 167
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 168
Gln Gln His Tyr Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 169
Asp Thr Tyr Ile His
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 170
Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 171
Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 172
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 172
Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 173
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 174
Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 175
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 175
Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr Gly Ile His
1 5 10
<210> 176
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 176
Gly Arg Ile Tyr Pro Asp Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
<210> 177
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 177
Lys Leu Trp Ile Ser Ile Ala Gly Met Asp Tyr
1 5 10
<210> 178
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 178
Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala Val Ala
1 5 10
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 179
Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 180
Gln His Ser Tyr Ala Thr Pro Phe Thr
1 5
<210> 181
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Asp、Thr或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Gly、Ala或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Arg或Asn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa是Tyr或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> Xaa是Tyr或Ala
<400> 181
Xaa Xaa Tyr Ser Xaa Xaa Xaa Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是Lys或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Gln或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (4)..(4)
<223> Xaa是Phe或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是Ile或Ala
<400> 182
Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Arg Thr
1 5
<210> 183
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是Ser或Thr
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (12)..(12)
<223> Xaa是Asn或Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa是Gln或Asp
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa是Lys或Ser
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是Phe或Val
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(17)
<223> Xaa是Asp或Gly
<400> 183
Leu Ile Asn Pro Tyr Lys Gly Val Xaa Thr Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Lys
1 5 10 15
Xaa
<210> 184
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<223> 合成构建体
<400> 209
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 214
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 215
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<213> 小家鼠
<400> 216
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20 25 30
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<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 224
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<220>
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<400> 225
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<400> 232
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 233
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<220>
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<400> 234
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<220>
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<400> 237
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<220>
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<400> 238
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 239
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 241
Glu Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
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<210> 242
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<212> PRT
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<223> 合成构建体
<400> 242
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Asn
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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
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<400> 266
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 267
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<223> 合成构建体
<400> 268
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<400> 269
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 271
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 271
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 272
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 272
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Tyr Pro Asp Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Leu Trp Ile Ser Ile Ala Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 273
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 273
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Tyr Ala Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 274
<211> 340
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 274
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro
20 25 30
Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp
35 40 45
Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys
50 55 60
Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg
65 70 75 80
Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Met Ala Arg
85 90 95
Val Ala Glu Asn Ser Met Glu Met Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro
100 105 110
Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu
115 120 125
Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu
130 135 140
Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145 150 155 160
Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu
165 170 175
Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr
180 185 190
Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser
195 200 205
Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro
210 215 220
Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln
225 230 235 240
Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val
245 250 255
Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val
260 265 270
Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu
275 280 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg
290 295 300
Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val
305 310 315 320
Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg
325 330 335
Thr Pro Gly Lys
340
<210> 275
<211> 333
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 275
Gln Ser Ile Lys Gly Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu
1 5 10 15
Asp Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr
20 25 30
Trp Phe Lys Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys
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Lys Trp Asn Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Gln
50 55 60
Cys Lys Gly Ser Gln Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg
65 70 75 80
Met Ala Gln Asn Ala Ile Glu Leu Asn Ala Ala Thr Ile Ser Lys Val
85 90 95
Thr Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro
100 105 110
Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile
115 120 125
Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile
130 135 140
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln
145 150 155 160
Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
165 170 175
Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu
180 185 190
Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys
195 200 205
Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys
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Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro
225 230 235 240
Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr
245 250 255
Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys
260 265 270
Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
275 280 285
Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val
290 295 300
Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn
305 310 315 320
His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
<210> 276
<211> 331
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 276
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Ser Gln His Leu
20 25 30
Gly Ser Glu Ala Gln Trp Gln His Asn Gly Lys Asn Lys Glu Asp Ser
35 40 45
Gly Asp Arg Leu Phe Leu Pro Glu Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly
50 55 60
Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Asn Pro Glu Asp Ala Ser His
65 70 75 80
His Leu Tyr Leu Met Ala Arg Val Ala Glu Asn Pro Met Glu Met Asp
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Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys
100 105 110
Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
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Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr
130 135 140
Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser
145 150 155 160
Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His
165 170 175
Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile
180 185 190
Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn
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Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys
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Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu
225 230 235 240
Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe
245 250 255
Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu
260 265 270
Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr
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Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg
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Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His
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Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
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<211> 332
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 277
Gln Ser Phe Glu Glu Asn Arg Lys Leu Asn Val Tyr Asn Gln Glu Asp
1 5 10 15
Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys His Val Lys Asn Thr Asn Ile Thr Trp
20 25 30
Phe Lys Glu Gly Lys Met Ile Asp Ile Leu Thr Ala His Lys Asn Lys
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Trp Asn Leu Gly Ser Asn Thr Lys Asp Pro Arg Gly Val Tyr Gln Cys
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Lys Gly Ser Lys Asp Lys Ser Lys Thr Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met
65 70 75 80
Ala Gln Asn Ala Ile Glu Leu Asn Ala Ala Thr Ile Ser Lys Val Thr
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Asp Lys Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe
115 120 125
Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val
130 135 140
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile
145 150 155 160
Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr
165 170 175
His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro
180 185 190
Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val
195 200 205
Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro
210 215 220
Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu
225 230 235 240
Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp
245 250 255
Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr
260 265 270
Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
275 280 285
Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu
290 295 300
Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His
305 310 315 320
His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys
325 330
<210> 278
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 278
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys
20 25
<210> 279
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 279
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys
20 25
<210> 280
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 280
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Asp Lys Thr His Thr
20 25 30
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
35 40 45
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
50 55 60
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
65 70 75 80
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
85 90 95
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
100 105 110
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
115 120 125
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
130 135 140
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
145 150 155 160
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
165 170 175
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
180 185 190
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
195 200 205
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
210 215 220
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
225 230 235 240
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 250
<210> 281
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 281
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Asp Lys Thr His Thr
20 25 30
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
35 40 45
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
50 55 60
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
65 70 75 80
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
85 90 95
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
100 105 110
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
115 120 125
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
130 135 140
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
145 150 155 160
Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
165 170 175
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
180 185 190
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
195 200 205
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
210 215 220
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
225 230 235 240
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245 250
<210> 282
<211> 205
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 282
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro
20 25 30
Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp
35 40 45
Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys
50 55 60
Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg
65 70 75 80
Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg
85 90 95
Val Asp Asp Gly Ser Ala Asp Asp Ala Lys Lys Asp Ala Ala Lys Lys
100 105 110
Asp Asp Ala Lys Lys Asp Asp Ala Lys Lys Asp Gly Ser Gln Ser Ile
115 120 125
Lys Gly Asn His Leu Val Lys Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser
130 135 140
Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys
145 150 155 160
Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn
165 170 175
Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp Pro Arg Gly Met Tyr Cys Lys Gly Ser
180 185 190
Gln Asn Lys Ser Lys Pro Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met
195 200 205
<210> 283
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 283
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
20 25
<210> 284
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 284
Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys
1 5 10 15
<210> 285
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 285
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 286
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 286
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Ile Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 287
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 287
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Ile Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Arg Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
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Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Glu Ser Phe Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu His Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 288
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 288
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 289
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 289
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Asn Asp Asn Arg Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Arg Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 290
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 290
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 291
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 291
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 292
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 292
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Asp Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 359
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 360
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 362
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 363
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
<400> 365
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<210> 515
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<220>
<223> 合成构建体
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1 5 10
<210> 521
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 521
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1 5 10 15
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20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 522
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 523
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<223> 合成构建体
<400> 525
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<220>
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<220>
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Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Tyr
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 559
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<213> 人工序列
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<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 561
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 562
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 563
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 564
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 565
Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln
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20 25 30
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<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 566
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1 5 10
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 567
Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 569
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 570
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Asn Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 571
Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 572
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 573
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<223> 合成构建体
<400> 574
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 575
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 576
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1 5 10
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<211> 23
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 577
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 578
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 579
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 579
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 580
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 581
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 581
Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr Thr Met Asp
1 5 10
<210> 582
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 582
Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 583
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 583
Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 584
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 584
Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly Val Ala
1 5 10
<210> 585
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 585
Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
1 5
<210> 586
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 586
Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 587
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 587
Gly Tyr Trp Met Asn
1 5
<210> 588
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 588
Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe Arg
1 5 10 15
Asp
<210> 589
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 589
Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr
1 5
<210> 590
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 590
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser Arg Phe Thr Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 591
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 591
Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 592
Gln His Ser Trp Glu Ile Pro Pro Trp Thr
1 5 10
<210> 593
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 593
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 594
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 595
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
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Trp Met Asn Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Met Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Ile Arg Ala Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Arg Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Asp Gly Gly Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
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Thr Leu Thr Val Ser Ser
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<220>
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<400> 596
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1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Ser
20 25 30
Arg Phe Thr Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Ile Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp
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Glu Ile Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<220>
<223> 合成构建体
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
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Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys
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<220>
<223> 合成构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
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<223> 合成构建体
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<220>
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 620
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser Ile Ser Lys Tyr
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<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 622
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 623
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<220>
<223> 合成构建体
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 626
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 627
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 628
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<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 629
Met Lys Lys Asn Ile Ala Phe Leu Leu Ala Ser Met Phe Val Phe Ser
1 5 10 15
Ile Ala Thr Asn Ala Tyr Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro
20 25 30
Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser
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Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp Tyr Val Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro
50 55 60
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Gly
65 70 75 80
Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp
85 90 95
Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala
100 105 110
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Tyr Asp Trp Ala Phe
115 120 125
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 630
Met Lys Lys Asn Ile Ala Phe Leu Leu Ala Ser Met Phe Val Phe Ser
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Ile Ala Thr Asn Ala Tyr Ala Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
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Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
35 40 45
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Lys Ala Asn Lys Leu Leu Ile Ser Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly
65 70 75 80
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Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
130 135 140
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
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Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala
165 170 175
Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys
180 185 190
Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp
195 200 205
Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu
210 215 220
Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
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<223> 合成构建体
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Gly
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 633
Asp Ser Tyr Gly Asn Tyr Phe Phe Asp Tyr
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<211> 17
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 634
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
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Ala
<210> 635
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 635
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 636
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 636
Cys Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5
<210> 637
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 637
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1 5 10 15
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Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 638
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 638
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65 70 75 80
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Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 639
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 639
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 640
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Sythetic Construct
<400> 640
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
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100 105 110
<210> 641
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 641
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 642
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 642
Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 643
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 643
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn
20 25 30
<210> 644
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 644
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 645
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 645
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg
20 25 30
<210> 646
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 646
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 647
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 647
Glu Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys
20
<210> 648
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 648
Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Thr Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 649
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 649
Trp Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala
1 5 10 15
Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 650
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 650
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
1 5 10

Claims (10)

1.一种结合CD20和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含(a)包含第一结合域的抗CD20臂和(b)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域分别包含六个高变区(HVR)-H1，HVR-H2，HVR-H3，HVR-L1，HVR-L2，和HVR-L3序列的下述集合任一的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1-6；
SEQ ID NO:7，8，181，10，11，和182；
SEQ ID NO:23，183，25，26，27，和28；
SEQ ID NO:31-36；
SEQ ID NO:37-42；
SEQ ID NO:43-48；
SEQ ID NO:49-54；
SEQ ID NO:55-60；
SEQ ID NO:61-66；
SEQ ID NO:67-72；
SEQ ID NO:73-78；
SEQ ID NO:79-84；
SEQ ID NO:85-90；
SEQ ID NO:91-96；
SEQ ID NO:97-102；
SEQ ID NO:103-108；
SEQ ID NO:109-114；
SEQ ID NO:115-120；
SEQ ID NO:121-126；
SEQ ID NO:127-132；
SEQ ID NO:133-138；
SEQ ID NO:139-144；
SEQ ID NO:145-150；
SEQ ID NO:151-156；或
SEQ ID NO:631-636。
2.一种结合HER2和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含(a)包含第一结合域的抗HER2臂和(b)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域分别包含六个高变区(HVR)-H1，HVR-H2，HVR-H3，HVR-L1，HVR-L2，和HVR-L3序列的下述集合任一的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1-6；
SEQ ID NO:7，8，181，10，11，和182；
SEQ ID NO:23，183，25，26，27，和28；
SEQ ID NO:31-36；
SEQ ID NO:37-42；
SEQ ID NO:43-48；
SEQ ID NO:49-54；
SEQ ID NO:55-60；
SEQ ID NO:61-66；
SEQ ID NO:67-72；
SEQ ID NO:73-78；
SEQ ID NO:79-84；
SEQ ID NO:85-90；
SEQ ID NO:91-96；
SEQ ID NO:97-102；
SEQ ID NO:103-108；
SEQ ID NO:109-114；
SEQ ID NO:115-120；
SEQ ID NO:121-126；
SEQ ID NO:127-132；
SEQ ID NO:133-138；
SEQ ID NO:139-144；
SEQ ID NO:145-150；
SEQ ID NO:151-156；或
SEQ ID NO:631-636。
3.一种结合FcRH5和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含(a)包含第一结合域的抗FcRH5臂和(b)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域分别包含六个高变区(HVR)-H1，HVR-H2，HVR-H3，HVR-L1，HVR-L2，和HVR-L3序列的下述集合任一的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1-6；
SEQ ID NO:7，8，181，10，11，和182；
SEQ ID NO:23，183，25，26，27，和28；
SEQ ID NO:31-36；
SEQ ID NO:37-42；
SEQ ID NO:43-48；
SEQ ID NO:49-54；
SEQ ID NO:55-60；
SEQ ID NO:61-66；
SEQ ID NO:67-72；
SEQ ID NO:73-78；
SEQ ID NO:79-84；
SEQ ID NO:85-90；
SEQ ID NO:91-96；
SEQ ID NO:97-102；
SEQ ID NO:103-108；
SEQ ID NO:109-114；
SEQ ID NO:115-120；
SEQ ID NO:121-126；
SEQ ID NO:127-132；
SEQ ID NO:133-138；
SEQ ID NO:139-144；
SEQ ID NO:145-150；
SEQ ID NO:151-156；或
SEQ ID NO:631-636。
4.一种结合LYPD1和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含(a)包含第一结合域的抗LYPD1臂和(b)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域分别包含六个高变区(HVR)-H1，HVR-H2，HVR-H3，HVR-L1，HVR-L2，和HVR-L3序列的下述集合任一的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1-6；
SEQ ID NO:7，8，181，10，11，和182；
SEQ ID NO:23，183，25，26，27，和28；
SEQ ID NO:31-36；
SEQ ID NO:37-42；
SEQ ID NO:43-48；
SEQ ID NO:49-54；
SEQ ID NO:55-60；
SEQ ID NO:61-66；
SEQ ID NO:67-72；
SEQ ID NO:73-78；
SEQ ID NO:79-84；
SEQ ID NO:85-90；
SEQ ID NO:91-96；
SEQ ID NO:97-102；
SEQ ID NO:103-108；
SEQ ID NO:109-114；
SEQ ID NO:115-120；
SEQ ID NO:121-126；
SEQ ID NO:127-132；
SEQ ID NO:133-138；
SEQ ID NO:139-144；
SEQ ID NO:145-150；
SEQ ID NO:151-156；或
SEQ ID NO:631-636。
5.一种结合Ly6G6D和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含(a)包含第一结合域的抗Ly6G6D臂和(b)包含第二结合域的抗CD3臂，所述第二结合域分别包含六个高变区(HVR)-H1，HVR-H2，HVR-H3，HVR-L1，HVR-L2，和HVR-L3序列的下述集合任一的氨基酸序列：
SEQ ID NO:1-6；
SEQ ID NO:7，8，181，10，11，和182；
SEQ ID NO:23，183，25，26，27，和28；
SEQ ID NO:31-36；
SEQ ID NO:37-42；
SEQ ID NO:43-48；
SEQ ID NO:49-54；
SEQ ID NO:55-60；
SEQ ID NO:61-66；
SEQ ID NO:67-72；
SEQ ID NO:73-78；
SEQ ID NO:79-84；
SEQ ID NO:85-90；
SEQ ID NO:91-96；
SEQ ID NO:97-102；
SEQ ID NO:103-108；
SEQ ID NO:109-114；
SEQ ID NO:115-120；
SEQ ID NO:121-126；
SEQ ID NO:127-132；
SEQ ID NO:133-138；
SEQ ID NO:139-144；
SEQ ID NO:145-150；
SEQ ID NO:151-156；或
SEQ ID NO:631-636。
6.一种结合CD20和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含包含第一结合域的抗CD20臂，所述第一结合域包含下述六个HVR：
(a)包含SEQ ID NO:157的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:158的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:159的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的HVR-L3；和
结合CD3上包含氨基酸残基Glu6的表位的抗CD3臂。
7.一种结合HER2和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含包含第一结合域的抗HER2臂，所述第一结合域包含下述六个HVR：
(a)包含SEQ ID NO:169的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:170的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:171的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:172的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:173的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:174的氨基酸序列的HVR-L3；和
结合CD3上包含氨基酸残基Glu6的表位的抗CD3臂。
8.一种结合FcRH5和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含包含第一结合域的抗FcRH5臂，所述第一结合域包含下述六个HVR：
(a)包含SEQ ID NO:163的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:164的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:165的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:166的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:168的氨基酸序列的HVR-L3；和
结合CD3上包含氨基酸残基Glu6的表位的抗CD3臂。
9.一种结合LYPD1和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含包含第一结合域的抗LYPD1臂，所述第一结合域包含下述六个HVR：
(a)包含SEQ ID NO:175的氨基酸序列的HVR-H1；
(b)包含SEQ ID NO:176的氨基酸序列的HVR-H2；
(c)包含SEQ ID NO:177的氨基酸序列的HVR-H3；
(d)包含SEQ ID NO:178的氨基酸序列的HVR-L1；
(e)包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的HVR-L2；和
(f)包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的HVR-L3；和
结合CD3上包含氨基酸残基Glu6的表位的抗CD3臂。
10.一种结合Ly6G6D和CD3的双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含抗Ly6G6D臂和结合CD3上包含氨基酸残基Glu6的表位的抗CD3臂。
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