BR112016014022B1 - Anticorpo anti-cd3, célula hospedeira procariótica, método de produção do anticorpo biespecífico, imunoconjugado, composição, usos do anticorpo biespecífico e kit - Google Patents

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Mark S. Dennis
Allen J. Ebens Jr.
Teemu T. Junttila
Robert F. Kelley
Mary A. Mathieu
Liping L. Sun
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Abstract

ANTICORPOS ANTI-CD3, ÁCIDO NUCLEICO, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, MÉTODO DE PRODUÇÃO DO ANTI CORPO BIESPECÍFICO, IMUNOCONJUGADO, COMPOSIÇÃO, USO DO ANTICORPO BIESPECÍFICO E KIT A invenção fornece anticorpos anti-grupo de diferenciação 3 (CD3) e métodos de uso dos mesmos.

Description

[01] A presente invenção se refere ao anticluster de anticorpos de diferenciação 3 (CD3) e métodos de uso do mesmo.
FUNDAMENTOS
[02] Distúrbios proliferativos de células, como câncer, são caracterizados pelo crescimento descontrolado das subpopulações de células. Eles são a principal causa de morte no mundo desenvolvido e a segunda principal causa de morte em países em desenvolvimento, com mais de 12 milhões de novos casos de câncer diagnosticados e 7 milhões de mortes por câncer ocorrendo a cada ano. O National Cancer Institute estima que mais de meio milhão de norte-americanos morrerão de câncer em 2013, representando cerca de um em cada quatro mortes no país. À medida que a população idosa tem crescido, a incidência do câncer tem aumentado, já que a probabilidade de desenvolver câncer é mais do que duas vezes maior após a idade de setenta anos. O tratamento do câncer representa, assim, um fardo social significativo e crescente.
[03] As abordagens de longa data para o tratamento do câncer incluem quimioterapia, radioterapia e cirurgia para remover tumores sólidos. Recentemente, foram desenvolvidas imunoterapias baseadas em anticorpos biespecíficos. Esses anticorpos biespecíficos são capazes de ligarem simultaneamente antígenos de superfície celular a células citotóxicas e células tumorais, com a intenção de que a célula citotóxica ligada destrua a célula tumoral ligada. Os anticorpos biespecíficos que são submetidos atualmente a ensaios clínicos para o tratamento de câncer são limitados pelas suas meias- vidas curtas e/ou eficácia variável. Assim, há uma necessidade não satisfeita no campo pelo desenvolvimento de anticorpos biespecíficos eficazes para serem usados no tratamento do câncer.
SUMÁRIO
[04] A presente invenção se refere ao anticluster de anticorpos de diferenciação 3 (CD3) e métodos de uso do mesmo.
[05] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis regiões hipervariáveis (HVRs) dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184; (b) um domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 186; (b) um domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 187; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 186. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 187.
[06] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos X1X2YSX3X4X5FDY, onde X1 é selecionado do grupo constituído por D, T e S; X2 é selecionado do grupo constituído por G, A e S; X3 é R ou N; X4 é Y ou A; e X5 é Y ou A (SEQ ID NO: 181); (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos X1X2SX3X4LRT, onde X1 é K ou T; X2 é Q ou A; X3 é F ou A; e X4 é I ou A (SEQ ID NO: 182). Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 188; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 188. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189.
[07] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 190; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 190. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191.
[08] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 14. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 192; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 193; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 192. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 193.
[09] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 194; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 194. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195.
[010] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 196; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 196. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197.
[011] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 198; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos possuindo pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 198. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199.
[012] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 200; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 200. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201.
[013] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 202; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 203; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 202. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 203.
[014] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 204; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 205; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 204. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 205.
[015] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 22. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 206; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 206. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207.
[016] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3 que compreende um domínio de ligação composto por: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 188 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 189; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 190 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 191; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 192 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 193; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 194 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 195; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 196 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 197; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 198 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 199; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 200 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 201; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 202 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 203; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 204 e (b) um domínio de VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 205; ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 206 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 207.
[017] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de LINPYKGVX1TYX2X3X4X5KX6, em que X1 é S ou T; X2 é N ou A; X3 é Q ou D; X4 é K ou S; X5 é F ou V; e X6 é D ou G (SEQ ID NO: 183); (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208; (B) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209.
[018] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 211; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 211.
[019] Em outras modalidades, o domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 28. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 212; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 213; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 212. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 213.
[020] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3 que compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 208 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 211; ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 212 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 213.
[021] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 36. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 214; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 215; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 214. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 215. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 216; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 217; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 216. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 217.
[022] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 214 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 215, ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 216 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 217.
[023] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 42. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 218; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 219; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 218. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 219. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 220; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 220. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221.
[024] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 218 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 219, ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 220 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221.
[025] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 48. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 223; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 223. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 224; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 224. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 226; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 227; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 226. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 227.
[026] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 223; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 224 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 226 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 227.
[027] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 54. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 228; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 229; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 228. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 229. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 230; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 231; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 230. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 231.
[028] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 228 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 229, ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 230 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 231.
[029] Em um aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 60. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 232; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 233; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 232. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 233.
[030] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 232 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 233.
[031] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 66. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 234; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 235; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 234. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 235.
[032] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 234 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 235.
[033] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 72. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 236; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 237; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 236. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 237.
[034] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 236 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 237.
[035] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 238; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 239; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 238. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 239.
[036] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 238 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 239.
[037] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 84. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 240; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 241; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 240. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 241.
[038] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 240 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 241.
[039] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 90. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 242; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 243; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 242. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 243.
[040] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 242 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 243.
[041] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 244; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 245; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 244. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 245.
[042] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 244 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 245.
[043] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 102. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 246; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 247; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 246. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 247.
[044] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 246 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 247.
[045] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 108. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 248; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 249; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 248. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 249.
[046] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 248 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 249.
[047] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 114. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 250; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 250. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251.
[048] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 250 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251.
[049] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 253; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 253.
[050] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 253.
[051] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 254; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 255; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 254. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 255.
[052] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 254 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 255.
[053] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 132. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 256; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 257; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 256. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 257.
[054] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 256 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 257.
[055] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 258; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 259; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 258. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 259.
[056] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 258 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 259.
[057] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 261; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 261.
[058] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 260 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 261.
[059] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 262; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 263; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 262. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 263.
[060] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 262 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 263.
[061] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 156. Em algumas modalidades, o domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 265; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 265.
[062] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 264 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 265.
[063] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 se liga a um epítopo ao CD3 compreendendo um resíduo de aminoácido Glu6 de CD3. Em certos aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o epítopo compreende ainda um ou mais resíduos de aminoácido adicionais selecionados do grupo que consiste em Gln1, Asp2 e Met7 de CD3. Em um aspecto adicional, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o epítopo compreende resíduos de aminoácido Gln1, Asp2 e Glu6 de CD3. Em certos aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o epítopo compreende resíduos de aminoácido Gln1, Asp2, Glu6 e Met7 de CD3. Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o epítopo não compreende um resíduo de aminoácido Glu5 de CD3. Em um aspecto adicional, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o epítopo não compreende resíduos de aminoácido Gly3 e Glu5 de CD3. Em certos aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o epítopo consiste em resíduos de aminoácido Gln1, Asp2, Glu6 e Met7 de CD3.
[064] Em aspectos relacionados, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3 que se liga a esse epítopo e que é um anticorpo multiespecífico. Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico compreende um segundo domínio de ligação que se liga a uma segunda molécula biológica, em que a segunda molécula biológica é um antígeno de superfície celular. Em algumas modalidades, o antígeno de superfície celular é um antígeno tumoral. Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em CD20; FcRH5 (5 similar ao receptor Fc); HER2; LYPD1; Ly6G6D (complexo de antígeno 6 de linfócito, lócus G61); Ly6-D, MEGT1); PMEL17 (homólogo silver; SILV; D12S53E; PMEL17; (SI); (SIL); ME20; gp100); Ly6E (complexo de antígeno 6 de linfócito, lócus E); Ly67, RIG-E, SCA-2, TSA-1); CD19; CD33; CD22 (isoforma CD22-B do receptor de célula B); CD79a (CD79A, CD79a, alfa associada à imunoglobulina; BMPR1B (proteína receptora morfogenética óssea-tipo IB); CD79b (CD79B, CD79β, 1 Gb (beta associada à imunoglobulina), B29) EDAR (Receptora de Ectodisplasina A); GFRA1 (GDNF- Ra1); MRP4 (Proteína de Resistência a Multidrogas 4); RET; STEAP1 (seis antígeno epitelial transmembrana de próstata); TENB2 (proteoglicano transmembrana putativo);E16 (LAT1, SLC7A5); 0772P (CA125, MUC16); MPF (MPF, MSLN, SMR, fator de potência de megacariócito, mesotelina); Napi2b (NAPI-2B, NPTIIb, SLC34A2, família 34 de transportador de soluto (fosfato de sódio), transportador 3b de fosfato dependente de sódio de tipo 2, membro II); Sema 5b; PSCA hlg (gene 2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12); ETBR (receptor de endotelina tipo B); MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315); STEAP2; TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal de cátion potencial de receptor transiente, subfamília M, membro 4); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma); CD21 (CR2 (Receptor 2 de complemento) ou C3DR (C3d/Receptor do vírus Epstein Barr) ou Hs.73792); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína âncora 1a da fosfatase contendo o domínio SH2), SPAP1B, SPAP1C); NCA; MDP; IL20Rα; Brevican; EphB2R; ASLG659; PSCA; GEDA; BAFF-R (receptor do fator de ativação de célula B, receptor 3 de BLyS, BR3); CXCR5 (receptor 1 de linfoma de Burkitt; HLA-DOB (subunidade Beta da molécula de classe II de MHC); P2X5 (canal 5 dependente de íon do ligante P2X de receptor purinérgico; CD72 (antígeno de diferenciação de célula B , Lyb-2); LY64 (antígeno 64 de linfócito (RP105), proteína de membrana tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR)); FcRH1 (proteína 1 similar receptor Fc); IRTA2 (translocação associada 2 do receptor da superfamília de imunoglobulina); TMEFF1; TMEM46 (homólogo 2 de shisa (Xenopus laevis); SHISA2); LGR5 (receptor 5 acoplado à proteína contendo G de repetição rica em leucina; GPR49, GPR67); LY6K (complexo de antígeno 6 de linfócito, lócus K; LY6K; HSJ001348; FLJ35226); GPR19 (receptor 19 acoplado à proteína G; Mm 4787); GPR54 (receptor KISS1; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR12); ASPHD1 (domínio 1 contendo aspartato beta-hidroxilase; LOC253982); Tirosinase (TYR; OCAIA; OCA1A; tirosinase; SHEP3); TMEM118 (proteína do dedo anelar, transmembrana 2; RNFT2; FLJ14627); GPR172A (receptor 172A acoplado à proteína G; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); GPC3 (Glipicano 3); CL11 (molécula 1 similar à lectina de tipo C); B7-H4 (B7x; B7S1); RNF43 (proteína 43 do dedo anelar); CD70; CXORF61 (frame de leitura 61 aberto do cromossomo X); HAVCR1; Epirregulina; Anfirregulina; EGFR ; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR-G719A; EGFR-G719S; EGFR-G719C; EGFR-T790M; EGFR-S768I; adipofilina; AIM-2; ALDH1A1; alfa-actina 4; alfafetoproteína; ARTC1; B-RAF; BAGE-1; BCLX (L); proteína de fusão de BCR-ABL (b3a2); beta-catenina; BING-4; CALCA; CASP-5; CASP-8; CD45; Cdc27; CDK4; CDKN2A; CEA; CLPP; COA-1; CPSF; Cw6; ciclina D1; Ciclina A1; proteína de fusão de dek- can; DKK1; DR1; DR13; EFTUD2; Fator 2 de alongamento; ENAH (hMena); EpCAM; EphA3; proteína de fusão de ETV6-AML1; EZH2; FLT3-ITD; FN1; G250; MN; CAIX; GAGE-1;2;8; GAGE-3;4;5;6;7; glipicano-3; GnTVf; gp100/Pmel17; GPNMB; HERV-K-MEL; hsp70-2; IDO1; IGF2B3; IL13Ralfa2; Carboxilesterase intestinal; K-ras; Calicreína 4; KIF20A; KK-LC-1; KM-HN-1; LAGE-1; proteína de fusão de fucosiltransferase AS de LDLR; Lengsina; M- CSF; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-C1; MAGE-C2; mamaglobina A; MART2; MCSP; mdm-2; ME1; Melan-A/MART-1; Meloe; MMP-2; MMP-7; MUC1; MUC5AC; mucina; MUM-1f; MUM-2; MUM-3; Miosina classe I; N-ras; NA88-A; neo-PAP; NFYC; NY-BR-1; NY-ESO-1/LAGE-2; OA1; OGT; OS-9; p53; PAP; PAX5; PBF; proteína de fusão de pml-RARalfa; RAME; PRDX5; PSMA; PTPRK; RAB38/NY-MEL-1; RAGE-1; RBAF600; RGS5; RhoC; RNF43; RU2AS; SAGE; secernina 1; SIRT2; SNRPD1; SOX10; Sp17; SSX-2; SSX-4; STEAP1; survivina; proteína de fusão de YT-SSX1 ou -SSX2; TAG-1; TAG-2; Telomerase; TGF-betaRII; TRAG-3; Triose-fosfato isomerase; TRP-1/gp75; TRP-2; TRP2-INT2; tirosinase; VEGF; WT1; XAGE-1b/GAGED2a; e SLC53SLC35D3. Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79a, CD79b, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1 e TenB2 . Em modalidades preferenciais, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em CD20, HER2, FcRH5 e LYPD1.
[065] Em algumas modalidades, o domínio de ligação de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 precedentes se liga a um polipeptídeo CD3 humano ou a um polipeptídeo CD3 de macaco cynomolgus (cyno). Em algumas modalidades, o polipeptídeo CD3 humano ou o polipeptídeo CD3 de cyno é um polipeptídeo CD3ε humano ou um polipeptídeo CD3ε de cyno, respectivamente. Em algumas modalidades, o polipeptídeo CD3 humano ou o polipeptídeo CD3 de cyno é um polipeptídeo CD3Y humano ou um polipeptídeo CD3Y de cyno, respectivamente.
[066] Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti- CD3 anteriores liga o polipeptídeo CD3ε a um Kd de 250 nM ou menor. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 liga o polipeptídeo CD3ε a um Kd de 100 nM ou menor. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 liga o polipeptídeo CD3ε a um Kd de 15 nM ou menor. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 liga o polipeptídeo CD3ε a um Kd de 10 nM ou menor. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 liga o polipeptídeo CD3ε a um Kd de 5 nM ou menor.
[067] Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti- CD3 anteriores pode compreender uma mutação no sítio de não glicosilação. Em algumas modalidades, a mutação no sítio de não-glicosilação é uma mutação de substituição. Em algumas modalidades, a mutação de substituição está no resíduo de aminoácido N297, L234, L235 e/ou D265 (numeração EU). Em algumas modalidades, a mutação de substituição é selecionada do grupo que consiste em N297G, N297A, L234A, L235A e D265A. Em algumas modalidades, a mutação de substituição é uma mutação de N297G. Em algumas modalidades, a mutação no sítio de não-glicosilação reduz a função efetora do anticorpo anti-CD3. Em algumas modalidades, a mutação no sítio de não-glicosilação reduz a função efetora do anticorpo anti-CD3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende uma mutação de substituição na região Fc que reduz a função efetora.
[068] Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti- CD3 anteriores pode ser monoclonal, humano, humanizado ou quimérico. Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores pode ser um fragmento de anticorpo que liga o CD3. Em algumas modalidades, o fragmento de anticorpo é selecionado do grupo que consiste nos fragmentos Fab, Fab’-SH, Fv, scFv e (Fab’)2 . Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD3 é um anticorpo de comprimento total. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é um anticorpo IgG (p.ex., anticorpo IgG1, IgG2 ou IgG3). Em algumas modalidades, anticorpo anti-CD3 é um anticorpo monoespecífico. Em algumas modalidades, anticorpo anti-CD3 é um anticorpo Engager de Célula T Biespecífico (BiTE®).
[069] Em algumas modalidades, anticorpo anti-CD3 é um anticorpo multiespecífico. Em algumas modalidades, o anticorpo multiespecífico é um anticorpo biespecífico. Em algumas modalidades, o anticorpo biespecífico compreende um segundo domínio de ligação que se liga a uma segunda molécula biológica, em que a segunda molécula biológica é um antígeno de superfície celular. Em algumas modalidades, o antígeno de superfície celular é um antígeno tumoral. Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em CD20; FcRH5 (5 similar ao receptor Fc); HER2; LYPD1; Ly6G6D (complexo de antígeno 6 de linfócito, lócus G61); Ly6-D, MEGT1); PMEL17 (homólogo silver; SILV; D12S53E; PMEL17; (SI); (SIL); ME20; gp100); Ly6E (complexo de antígeno 6 de linfócito, locus E); Ly67, RIG-E, SCA-2, TSA-1); CD19; CD33; CD22 (isoforma de CD22- B do receptor de célula B); CD79a (CD79A, CD79a, alfa associada à imunoglobulina; BMPR1B (proteína receptora morfogenética óssea-tipo IB); CD79b (CD79B, CD79β, 1 Gb (beta associada à imunoglobulina), B29) EDAR (Receptora de Ectodisplasina A); GFRA1 (GDNF-Ra1); MRP4 (Proteína de Resistência a Multidrogas 4); RET; STEAP1 (seis antígeno epitelial transmembrana de próstata); TENB2 (proteoglicano transmembrana putativo); E16 (LAT1, SLC7A5); 0772P (CA125, MUC16); MPF (MPF, MSLN, SMR, fator de potência de megacariócito, mesotelina); Napi2b (NAPI-2B, NPTIIb, SLC34A2, família 34 de transportador de soluto (fosfato de sódio), transportador 3b de fosfato dependente de sódio de tipo 2, membro II); Sema 5b; PSCA hlg (gene 2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA 2700050C12); ETBR (receptor de endotelina tipo B); MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315); STEAP2; TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal de cátion potencial de receptor transiente, subfamília M, membro 4); CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma); CD21 (CR2 (Receptor 2 de complemento) ou C3DR (C3d/Receptor do vírus Epstein Barr) ou Hs.73792); FcRH2 (IFGP4, IRTA4, SPAP1A (proteína âncora 1a da fosfatase contendo o domínio SH2), SPAP1B, SPAP1C); NCA; MDP; IL20Rα; Brevican; EphB2R; ASLG659; PSCA; GEDA; BAFF-R (receptor do fator de ativação de célula B, receptor 3 de BLyS, BR3); CXCR5 (receptor 1 de linfoma de Burkitt; HLA-DOB (subunidade Beta da molécula de classe II de MHC); P2X5 (canal 5 dependente de íon do ligante P2X de receptor purinérgico; CD72 (antígeno CD72 de diferenciação de célula B , Lyb-2); LY64 (antígeno 64 de linfócito (RP105), proteína de membrana tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR)); FcRH1 (proteína 1 similar receptor Fc); IRTA2 (translocação associada 2 do receptor da superfamília de imunoglobulina); TMEFF1; TMEM46 (homólogo 2 de shisa (Xenopus laevis); SHISA2); LGR5 (receptor 5 acoplado à proteína contendo G de repetição rica em leucina; GPR49, GPR67); LY6K (complexo de antígeno 6 de linfócito, lócus K; LY6K; HSJ001348; FLJ35226); GPR19 (receptor 19 acoplado à proteína G; Mm 4787); GPR54 (receptor KISS1; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR12); ASPHD1 (domínio 1 contendo aspartato beta-hidroxilase; LOC253982); Tirosinase (TYR; OCAIA; OCA1A; tirosinase; SHEP3); TMEM118 (proteína do dedo anelar, transmembrana 2; RNFT2; FLJ14627); GPR172A (receptor 172A acoplado à proteína G; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); GPC3 (Glipicano 3); CL11 (molécula 1 similar à lectina de tipo C); B7-H4 (B7x; B7S1); RNF43 (proteína 43 do dedo anelar); CD70; CXORF61 (frame de leitura 61 aberto do cromossomo X); HAVCR1; Epirregulina; Anfirregulina; EGFR ; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR-G719A; EGFR-G719S; EGFR-G719C; EGFR-T790M; EGFR-S768I; adipofilina; AIM-2; ALDH1A1; alfa-actina 4; alfafetoproteína; ARTC1; B-RAF; BAGE-1; BCLX (L); proteína de fusão de BCR-ABL (b3a2); beta-catenina; BING-4; CALCA; CASP-5; CASP-8; CD45; Cdc27; CDK4; CDKN2A; CEA; CLPP; COA-1; CPSF; Cw6; ciclina D1; Ciclina A1; proteína de fusão de dek- can; DKK1; DR1; DR13; EFTUD2; Fator 2 de alongamento; ENAH (hMena); EpCAM; EphA3; proteína de fusão de ETV6-AML1; EZH2; FLT3-ITD; FN1; G250; MN; CAIX; GAGE-1;2;8; GAGE-3;4;5;6;7; glypican-3; GnTVf; gp100/Pmel17; GPNMB; HERV-K-MEL; hsp70-2; IDO1; IGF2B3; IL13Ralfa2; Carboxilesterase intestinal; K-ras; Calicreína 4; KIF20A; KK-LC-1; KM-HN-1; LAGE-1; proteína de fusão de fucosiltransferase AS de LDLR; Lengsina; M- CSF; MAGE-A1; MAGE-A10; MAGE-A12; MAGE-A2; MAGE-A3; MAGE-A4; MAGE-A6; MAGE-A9; MAGE-C1; MAGE-C2; mamaglobina A; MART2; MCSP; mdm-2; ME1; Melan-A/MART-1; Meloe; MMP-2; MMP-7; MUC1; MUC5AC; mucina; MUM-1f; MUM-2; MUM-3; Miosina classe I; N-ras; NA88-A; neo-PAP; NFYC; NY-BR-1; NY-ESO-1/LAGE-2; OA1; OGT; OS-9; p53; PAP; PAX5; PBF; proteína de fusão de pml-RARalfa; RAME; PRDX5; PSMA; PTPRK; RAB38/NY-MEL-1; RAGE-1; RBAF600; RGS5; RhoC; RNF43; RU2AS; SAGE; secernina 1; SIRT2; SNRPD1; SOX10; Sp17; SSX-2; SSX-4; STEAP1; survivina; proteína de fusão de SYT-SSX1 ou -SSX2; TAG-1; TAG-2; Telomerase; TGF-betaRII; TRAG-3; Triose-fosfato isomerase; TRP-1/gp75; TRP-2; TRP2-INT2; tirosinase; VEGF; WT1; XAGE-1b/GAGED2a; e SLC53SLC35D3. Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é selecionado do grupo que consiste em CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79a, CD79b, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1 e TenB2 .
[070] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é CD20 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 162. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267.
[071] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é FcRH5 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 168. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 268. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 269.
[072] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é HER2 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 174. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 270. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 271.
[073] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é HER2 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 586. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 593. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 594.
[074] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é HER2 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 592. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 595. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 596.
[075] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é RET e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 618. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 619; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 620; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 619. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 620.
[076] Em algumas modalidades, o antígeno tumoral é LYPD1 e o segundo domínio de ligação compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 que compreende SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 180. Em algumas modalidades, o segundo domínio de ligação compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos com pelo menos 95% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b). Em algumas modalidades, o domínio VH compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 272. Em algumas modalidades, o domínio VL compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 273.
[077] Em alguns aspectos, a invenção exibe um anticorpo anti- CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um segundo domínio de ligação compreendendo: (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 267; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 268 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 269; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 270 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 271; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 272 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 273; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 593 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 594; (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 595 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 596; ou (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 619 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 620.
[078] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço do anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação que compreende seis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6; e um braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio que compreende eis HVRs dispostas a seguir: (a) HVR-H1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 162.
[079] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo: um primeiro domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185 e um braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267.
[080] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185, e um braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267, em que o anticorpo anti-CD3 compreende uma mutação de substituição N297G.
[081] Em outro aspecto, a invenção exibe um anticorpo anti-CD3, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185, e um braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267, em que (a) o braço anti-CD3 compreende mutações de substituição de T366S, L368A, Y407V e N297G e (b) anti-CD20 compreende mutações de substituição de T366W e N297G.
[082] Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti- CD3 anteriores pode compreender um ou mais domínios constantes de cadeia pesada, em que um ou mais domínios constantes de pesada são selecionados do primeiro domínio CH1 (CH11) , primeiro domínio CH2 (CH21) , primeiro domínio CH3 (CH31) , segundo domínio CH1 (CH12) , segundo domínio CH2 (CH22) e segundo domínio CH3 (CH32) . Em algumas modalidades, pelo menos um dentre um u mais domínios constantes de cadeia pesada é pareado com outro domínio constante de cadeia pesada. Em algumas modalidades, os domínios CH31 e CH32 , cada um, compreendem uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH31 posicionável na cavidade ou protuberância, respectivamente, no domínio CH32 . Em algumas modalidades, os domínios CH31 e CH32 se encontram numa interface entre a referida protuberância e a cavidade. Em algumas modalidades, os domínios CH21 e CH22, cada um, compreendem uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH21 é posicionável na cavidade ou protuberância, respectivamente, no domínio CH22 . Em algumas modalidades, os domínios CH21 e CH22 se encontram numa interface entre a referida protuberância e a cavidade.
[083] Em algumas modalidades, a meia-vida de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores pode compreender ser cerca de 7 dias.
[084] Em algumas modalidades, a invenção exibe um imunoconjugado compreendendo qualquer um dos anticorpos anti-CD3 conjugados a um agente citotóxico. É apresentada também uma composição que compreende qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição é uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda um antagonista de ligação ao eixo PD-1 ou um agente terapêutico adicional. Em outro aspecto, a invenção exibe um ácido nucleico isolado que codifica quaisquer anticorpos anti-CD3 descritos neste documento, compreendendo um vetor (por exemplo, um vetor de expressão) para a expressão do anticorpo.
[085] Em outro aspecto, a invenção exibe as células hospedeiras que compreendem ácidos nucleicos e/ou vetores anteriores. Em algumas modalidades, a célula hospedeira é uma célula de mamífero (por exemplo, células, de ovário de hamster chinês (CHO)). Em outras modalidades, a célula hospedeira é uma célula procariótica (por exemplo, uma célula E. coli). Um método de produção de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores também é fornecido, o método compreendendo a cultura da célula hospedeira que produz o anticorpo anti-CD3 e recuperando o anticorpo anti-CD3 a partir da célula hospedeira ou do meio de cultura.
[086] Em alguns aspectos, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores pode ser usado como um medicamento. Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores pode ser usado no tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune em um sujeito em necessidade. Em algumas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores pode ser usado na intensificação da função imune em um sujeito com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune.
[087] Em alguns aspectos, a invenção exibe o uso de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores na fabricação de um medicamento para o tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune. Em alguns aspectos, a invenção exibe o uso de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores na fabricação de um medicamento para a intensificação da função imunológica em um sujeito com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune.
[088] Outro aspecto da invenção é um método de tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune em um sujeito em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores. Em outro aspecto, a invenção exibe um método de intensificação da função imunológica em um sujeito com um distúrbio proliferativo de célula ou um distúrbio autoimune, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de qualquer um dos anticorpos anti- CD3 anteriores. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 se liga a (a) uma molécula CD3 localizada numa célula efetora imune e (b) uma segunda molécula biológica localizada numa célula alvo que não seja a célula efetora imune. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 ativa a célula efetora imune após a ligação a (a) e (b). Em algumas modalidades, a célula efetora imune ativada é capaz de exercer um efeito citotóxico e/ou um efeito apoptótico na célula alvo. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado ao sujeito numa dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado ao sujeito numa dosagem de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado ao sujeito numa dosagem de cerca de 1 mg/kg. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantação, por inalação, por via intratecal, intraventricular ou intranasal. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado por via subcutânea. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 é administrado por via intravenosa.
[089] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao sujeito de um antagonista de ligação ao eixo PD-1 ou um agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado antes ou após a administração do anticorpo anti-CD3. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado simultaneamente ao anticorpo anti-CD3. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao eixo PD-1 é selecionado dentre o grupo consistindo em um antagonista de ligação ao PD-1, um antagonista de ligação ao PD-L1 e um antagonista de ligação ao PD-L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao eixo PD-1 é um antagonista de ligação ao PD-1. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao PD-1 é selecionado a partir do grupo que consiste em MDX-1106 (nivolumab), MK-3475 (lambrolizumab), CT-011 (pidilizumab), e AMP-224. Em outras modalidades, o antagonista de ligação ao eixo PD-1 é um antagonista de ligação ao PD-L1. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao PD-L1 é selecionado do grupo que consiste em: YW243.55.S70, MPDL3280A, MDX-1105 e MEDI4736. Em outras modalidades, o antagonista de ligação ao eixo PD-1 é um antagonista de ligação ao PD-L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao PD- L2 é um anticorpo ou uma imunoadesina.
[090] Em alguns aspectos, a invenção exibe um método de tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune em um sujeito em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de um anticorpo anti-CD3 e um antagonista de ligação ao eixo PD-1, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 e um braço anti-CD20. Em alguns aspectos, a invenção exibe um método de intensificação da função imune num sujeito que tem um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune, sendo que o método compreende a administração ao sujeito de um anticorpo anti-CD3 e um antagonista de ligação ao eixo PD-1, em que o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 e um braço anti-CD20 (isto é, CD20 TDB). Em algumas modalidades, (a) o braço anti-CD3 compreende um primeiro domínio de ligação compreendendo (i) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 184, e (ii) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 185; (b) o braço anti-CD2 compreende um segundo domínio de ligação compreendendo (i) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 266, e (ii) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 267; e/ou (c) o antagonista de ligação ao eixo PD-1 é um anticorpo anti- PD-L1.
[091] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD20 compreendendo uma mutação de substituição N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo mutações de substituição T366S, L368A, Y407V e/ou N297G e um braço anti-CD20 compreendendo mutações de substituição T366W e/ou N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo uma mutação de substituição N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD3 compreende um braço anti-CD20 compreendendo mutações de substituição T366S, L368A, Y407V e/ou N297G e um braço anti-CD3 compreendendo mutações de substituição T366W e/ou N297G.
[092] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-HER2 compreendendo uma mutação de substituição N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo mutações de substituição T366S, L368A, Y407V e/ou N297G e um braço anti-HER2 compreendendo mutações de substituição N297G, N297A, L234A, L235A e/ou D265A. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD3 compreende um braço anti-CD3 compreendendo uma mutação de substituição N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreende um braço anti-HER2 compreendendo mutações de substituição T366S, L368A, Y407V e/ou N297G e um braço anti-CD3 compreendendo mutações de substituição N297G, N297A, L234A, L235A e/ou D265A.
[093] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao sujeito de um glicocorticoide. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é selecionado do grupo que consiste em dexametasona, hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triancinolona, parametasona, betametasona, fludrocortisona e seus ésteres, sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é a dexametasona. Em algumas modalidades, o glicocorticoide é um éster, sal ou complexo farmaceuticamente aceitável da dexametasona.
[094] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao sujeito de rituximab.
[095] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao sujeito de obinutuzumab.
[096] Em algumas modalidades, o método compreende ainda a administração ao sujeito de um conjugado anticorpo-droga (ADC).
[097] Em qualquer um dos usos ou métodos anteriores, o distúrbio proliferativo celular pode ser câncer. Em modalidades, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de não-pequenas células, linfoma não-Hodgkin (NHL), linfoma de células B, leucemia de células B, mieloma múltiplo, câncer renal, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer de ovário, mesotelioma, glioblastoma, DLBCL similar à célula B do centro germinativo (GCB), DLBCL similar à célula B ativada (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmacítico (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL), linfoma de Burkitt (BL), leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma de zona marginal esplênica, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma esplênica não classificado, linfoma esplênico de pequenas células B difuso de polpa vermelha, variante da leucemia de células pilosas, macroglobulinemia de Waldenstrom, doenças de cadeias pesadas, doença de cadeia pesada α , doença de cadeia pesada Y, doença de cadeia pesada μ, mieloma de células plasmáticas, Plasmacitoma solitário ósseo, Plasmacitoma extraósseo, Linfoma de zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT), Linfoma de zona marginal nodal, Linfoma de zona marginal nodal pediátrica, Linfoma folicular pediátrico, Linfoma cutâneo primário centrofolicular, linfoma de células B grandes ricas em histiócito/células T, DLBCL primário do SNC, DLBCL cutâneo primário do tipo perna, DLBCL positivo para EBV de idosos, DLBCL associado à inflamação crônica, Granulomatose linfomatoide, Linfoma mediastinal (tímico) de células B grandes, Linfoma intravascular de células B grandes, Linfoma de células B grandes positivo para ALK, Linfoma plasmablástico, Linfoma de células B grandes decorrente de doença de Castleman multicêntrica associada à infeção por HHV8, Linfoma de efusão primária: linfoma de células B, não classificado, com características intermediárias entre linfoma difuso de células B grandes e linfoma de Burkitt e linfoma de células B, não classificado, com características intermediárias entre linfoma difuso de células B grandes e linfoma de Hodgkin clássico. Em algumas modalidades, o câncer preferencial é o DLBCL similar à célula B do centro germinativo (GCB), DLBCL similar à célula B ativada (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL) , leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmacítico (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL) ou linfoma de Burkitt (BL).
[098] Em qualquer um dos usos ou métodos anteriores, distúrbio autoimune pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Wegener, doença inflamatória intestinal, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), trombocitopenia autoimune, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, miastenia grave, vasculite, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjogren, glomerulonefrite, Neuromielite Óptica (NMO) e neuropatia associada à IgG.
[099] Em outro aspecto, a invenção exibe um kit que compreende: (a) uma composição que compreende qualquer um dos anticorpos anti-CD3 anteriores e (b) uma bula que compreende instruções para a administração da composição a um sujeito para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio proliferativo celular.
[0100] Em qualquer um dos usos ou métodos anteriores, o sujeito pode ser humano.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0101] A FIGURA 1 mostra a sequência de aminoácido de CD3εY humano de cadeia simples com uma sequência de ligante de 26-mer usada em experimentos de mapeamento do epítopo CD3 (SEQ ID NO: 282).
[0102] A FIGURA 2A é uma tabela que resume a caracterização de clones de hibridoma seletos. A tabela resume os resultados dos experimentos de ligação ELISA CD3 usando CD3ε1-27-Fc humano e cyno; experimentos de ligação FACS usando células T Jurkat humanas, PBMCs humanas e PBMCs de cyno; experimentos de ativação de células T usando análise por FACS; e experimentos de determinação de isotipo.
[0103] A FIGURA 2B é uma tabela que resume as afinidades de ligação (valores de Kd) dos clones de hibridoma seletos para um antígeno CD3εY humano comercial.
[0104] A FIGURA 3A é uma tabela que resume a caracterização de clones de hibridoma seletos. A tabela resume os resultados dos experimentos de ligação ELISA CD3 usando CD3ε1-27-Fc humano e cyno; experimentos de ligação FACS usando células T Jurkat humanas, PBMCs humanas e PBMCs de cyno; experimentos de ativação de células T usando análise por FACS; e experimentos de determinação de isotipo.
[0105] As FIGURAS 3B e 3C são tabelas que resumem as afinidades de ligação (valores de Kd) de clones de hibridoma seletos.
[0106] A FIGURA 4A mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve dos anticorpos anti-CD3. As sequências HVR são delimitadas pelas caixas indicadas como para cada um dos anticorpos.
[0107] A FIGURA 4B mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve dos anticorpos anti-CD3.
[0108] A FIGURA 4C mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia pesada dos anticorpos anti-CD3.
[0109] A FIGURA 5A mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve dos anticorpos anti-CD3.
[0110] A FIGURA 5B mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia pesada dos anticorpos anti-CD3.
[0111] A FIGURA 6A mostra as sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve de anticorpo anti-CD3, 21A9 e Rab17.
[0112] A FIGURA 6B mostra as sequências de aminoácidos do domínio variável da cadeia pesada do anticorpo anti-CD3 21A9 e Rab17.
[0113] A FIGURA 7 é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) e as sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpos anti-CD3 que mostram a sequência de consenso, 40G5c, derivada de anticorpos clonais relacionados.
[0114] A FIGURA 8A é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 13A3 e seu variante humanizado (hu13A3).
[0115] A FIGURA 8B é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 30A1 e seu variante humanizado (hu30A1).
[0116] A FIGURA 8C é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 41D9a e seu variante humanizado (hu41D9a).
[0117] A FIGURA 8D é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 SP34 e seu variante humanizado (huSP34).
[0118] A FIGURA 8E é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 38E4 e seu variante humanizado (hu38E4).
[0119] A FIGURA 8F é um alinhamento de sequência de domínio variável de cadeia leve (superior) sequências de aminoácido (inferior) de domínio variável de cadeia pesada de anticorpo anti-CD3 40G5 e seu variante humanizado (hu40G5).
[0120] A FIGURA 9A é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 13A3 e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0121] A FIGURA 9B é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 30A1 e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0122] A FIGURA 9C é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 41D9a e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0123] A FIGURA 9D é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 SP34 e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0124] A FIGURA 9E é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 38E4 e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0125] A FIGURA 9F é uma tabela que resume variantes humanizados selecionados de anticorpo anti-CD3 40G5c e suas afinidades de ligação, testados usando CD3ε comercial (Creative Biomart, Shirley, NY; Número de Catálogo CD3E-2194H).
[0126] A FIGURA 10 é uma tabela que resume a afinidade de ligação de anticorpos anti-CD3 humanizados para vários antígenos CD3ε.
[0127] A FIGURA 11 é uma tabela que resume a afinidade de ligação de anticorpos anti-CD3 humanizados 38E4v1 através de 38E4v9 e 40G5c, conforme medido por Biacore com CD3SY humano em chip e anticorpos anti-CD3 em fluxo contínuo.
[0128] A FIGURA 12A é uma tabela que resume as afinidades de ligação relativas para mutantes únicos de alanina, serina, treonina ou glutamato de anticorpo anti-CD3 humanizado 38E4v1 com uma mutação única em HVR- L3 ou HVR-H3, em comparação com 38E4v1 usando análise Biacore cinética de ciclo único ou ciclo múltiplo convencional.
[0129] A FIGURA 12B mostra sequências de aminoácidos HVR- L3 (superior) e HVR-H3 (inferior) do anticorpo anti-CD3 humanizado 38E4v1.
[0130] A FIGURA 13A é uma série de gráficos que mostram a ligação relativa do anticorpo anti-CD3 indicado com variantes de alanina de CD3ε1-27-Fc.
[0131] A FIGURA 13B é um gráfico que mostra a fração relativa de mutantes de fagomídeo de varredura de CD3εy alanina ligados a anticorpos anti-CD3 38E4.v1, 40G5c e SP34.v52 em comparação com a ligação de fago de CD3SY de tipo selvagem.
[0132] A FIGURA 13C é uma série de gráficos que mostram a ligação relativa de anticorpos anti-CD3 38E4.v1, 40G5c e SP34.v52 com mutantes de fagomídeo de varredura de CD3εY alanina como uma função da concentração de fagos.
[0133] A FIGURA 13D é um conjunto de tabelas que mostram as afinidades de ligação relativas dos anticorpos anti-CD3 SP34.v52 e 38E4v1 com mutantes de varredura CD3εY alanina, conforme avaliado pela Biacore. NB = sem ligação detectável.
[0134] A FIGURA 14A mostra a sequência de polipeptídeo CD3ε de 16-mer usada em testes de co-cristalização com 38E4.v1 Fab.
[0135] AS FIGURAS 14B-14F é uma série de representações da estrutura cristalina que mostram diferentes visões do complexo de peptídeo hu38E4.v1 Fab/CD3ε.
[0136] A FIGURA 14G é um alinhamento de sequência de sequências de aminoácidos de domínio variável de cadeia leve (superior) e de domínio variável de cadeia pesada (inferior) de anticorpos anti-CD3 hu40G5c e hu38E4.v1, com resíduos de cada anticorpo que são importantes para ligação de CD3 (resíduos de contato) rodeados no alinhamento. Foi constatado que os resíduos rodeados estão dentro de 5 A do peptídeo CD3, conforme determinado pela análise cristalográfica. Δ representa posições de vernier (para referência, ver, por exemplo, Foote e Winter. JMB. 224: 487, 1992); * representa interações de FW-HVR (para referência, ver, por exemplo, Padlan et al. Mol. Immunol. 31: 169, 1994); e • representa interações de VH-VL (para referência, ver, por exemplo, Padlan et al. Mol. Immunol. 31: 169, 1994).
[0137] A FIGURA 14H é uma representação da estrutura cristalina do polipeptídeo CD3ε ligado por hu38E4.v1 Fab. Todos os resíduos de contato do antígeno são descritos em amarelo. Todos os resíduos de contato são idênticos entre hu38E4.v1 e hu40G5, exceto G96 (representado em laranja) é S96 em hu40G5.
[0138] AS FIGURAS 14I e 14J são representações em diagrama de fita de estruturas cristalinas de hu38E4.v1 Fab e SP34v52 Fab, respectivamente, na mesma orientação, sobrepostas com a região de VL com RMS = 2,24.
[0139] A FIGURA 14K é uma representação do modelo de espaço-preenchimento de hu38E4.v1 Fab complexado com o peptídeo de terminal N de CD3ε ligado na fenda entre as cadeias pesada (ciano) e leve (roxo).
[0140] A FIGURA 14L é uma representação do modelo espaço- preenchimento de SP34v52 Fab com o peptídeo de terminal N de CD3ε sobreposto na mesma orientação como no complexo CD3ε/hu38E4.v1 Fab representado na Figura 14K. Os resíduos R50 e R52 (em laranja) de HVR-H2 de SP34v52 Fab são importantes para CD3 de ligação. Os choques claros do peptídeo CD3 com SP34v52 Fab são indicados por setas.
[0141] A FIGURA 14M é uma representação da estrutura cristalina de hu38E4.v1 complexado com o peptídeo de terminal N de CD3εY e ilustra as principais interações intermoleculares envolvidas no primeiro resíduo de piroglutamina e no sexto resíduo (E6) em CD3εY. As ligações de hidrogênio potenciais são indicadas com linhas tracejadas.
[0142] A FIGURA 14N é uma representação do modelo de espaço-preenchimento de hu38E4.v1 Fab complexado com o peptídeo de terminal N de CD3εY ligado na fenda entre as cadeias pesada (ciano) e leve (roxo). O quinto resíduo (E5) ilustrado aponta para longe do sítio interativo que contém o sexto resíduo (E6) de peptídeo de terminal N de CD3εY e complexo Fab.
[0143] A FIGURA 15 representa uma generalização esquemática da formação de anticorpo TDB. O TDB particular representado é mostrado como um TDB de comprimento completo em formato knob-into-hole (KIH), que pode possuir uma mutação de não-glicosilação, se produzido por uma célula eucariótica (por exemplo, uma célula CHO). Em um formato alternativo, o knob pode estar presente no braço anti-CD3 e o hole pode estar presente no braço do antígeno antitumoral. Este formato pode possuir também uma mutação de não-glicosilação, se produzido por uma célula eucariótica (por exemplo, uma célula CHO).
[0144] A FIGURA 16 são gráficos que mostram os resultados de ensaios de ligação in vitro por FACS de vários TDBs de CD3/CD20 com combinações diferentes de braços anti-CD3 da série UCHT1 e braços anti- CD20 da série 2H7. Ligação da linha de célula tumoral B Bjab (ligação de CD20), à esquerda. Ligação da célula Jurkat (ligação de CD3), à direita.
[0145] A FIGURA 17 é um conjunto de tabelas que resumem afinidades de ligação monovalentes (superior) e bivalentes já que os valores de Kd para vários TDBs CD3/CD20 têm combinações diferentes de braços anti- CD3 da série UCHT1 e braços anti-CD20 da série 2H7.
[0146] A FIGURA 18 é um gráfico que mostra os resultados dos ensaios por FACS da ligação (ligação de CD3) da célula Jurkat in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0147] A FIGURA 19 é um gráfico que mostra os resultados de ensaios por FACS de ligação (ligação de CD3) de célula Jurkat in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0148] A FIGURA 20 é um gráfico que mostra os resultados dos ensaios por FACS de ligação (ligação de CD20) de célula Bjab in vitro Bjab de vários TDBs CD3/CD20 com combinações diferentes de braços anti-CD3 com braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0149] As FIGURAS 21A e 21B são gráficos que mostram os resultados de ensaios por FACS de ligação (ligação de CD3) de célula Jurkat in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti- CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0150] A FIGURA 21C é uma tabela que resume EC50 (μg/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 21A e 21B.
[0151] As FIGURAS 22A e 22B são gráficos que mostram os resultados de ensaios por FACS de ligação (ligação de CD20) de célula Bjab in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti- CD3 com braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0152] A FIGURA 23 é um gráfico que mostra os resultados de ensaios por FACS de ligação (ligação de CD3) de célula Jurkat in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0153] A FIGURA 24 é uma tabela que resume as afinidades de ligação para vários TDBs CD3/CD20 e Fabs, conforme medido por análise Biacore com CD3εY humano no chip e TDB CD3/CD20 ou Fab em fluxo contínuo.
[0154] A FIGURA 25A é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de células T, medida pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de TDB CD3/ CD20 especificado (série 2H7) com 20.000 células Bjab e 5x células T hu CD8+ purificadas.
[0155] A FIGURA 25B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de Bjab em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de TDB CD3/CD20 especificado (série 2H7) com 20.000 células Bjab e 5x células T hu CD8+ purificadas, conforme medido por análise por FACS.
[0156] A FIGURA 26A é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de células T, medida pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de TDB CD3/ CD20 especificado (série 2H7) com 200.000 PBMCs humanas por poço.
[0157] A FIGURA 26B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B (endo) endógena em relação a um controle tratado com não- TDB, após 24 horas de incubação de TDB CD3/CD20 especificado (série 2H7) com 200.000 PBMCs humanas por poço, conforme medido por análise por FACS.
[0158] A FIGURA 27A é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de células T, medida pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de TDB CD3/CD20 especificado (série UCHT1) com 20.000 células Bjab e 5x células T hu CD8+ purificadas.
[0159] A FIGURA 27B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de Bjab em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de TDB CD3/CD20 especificado (série UCHT1) com 20.000 células Bjab e 5x células T hu CD8+ purificadas, conforme medido por análise por FACS.
[0160] A FIGURA 28A é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de células T, medida pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de TDB CD3/ CD20 especificado (série UCHT1) com 200.000 PBMCs humanas por poço.
[0161] A FIGURA 28B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de TDB CD3/CD20 especificado (série UCHT1) com 200.000 PBMCs humanas por poço, conforme medido por análise por FACS.
[0162] A FIGURA 29A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0163] A FIGURA 29B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0164] A FIGURA 30A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/ CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 4) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0165] A FIGURA 30B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 4) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0166] A FIGURA 31A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0167] A FIGURA 31B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0168] A FIGURA 32A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0169] A FIGURA 32B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0170] A FIGURA 33A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula Bjab em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0171] A FIGURA 33B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs de cyno por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0172] A FIGURA 34A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0173] A FIGURA 34B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0174] A FIGURA 35A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0175] A FIGURA 35B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 3) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0176] A FIGURA 36A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 4) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0177] A FIGURA 36B é um gráfico que mostra a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 4) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0178] As FIGURAS 37A e 37B são gráficos que mostram a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti- CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0179] A FIGURA 37C é uma tabela que resume a ativação da célula T CD8+ EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 37A e 37B.
[0180] As FIGURAS 38A e 38B são um gráfico que mostram a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0181] A FIGURA 38C é uma tabela que resume a morte de célula B endo EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 38A e 38B.
[0182] As FIGURAS 39A e 39B são gráficos que mostram a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 48 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti- CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0183] A FIGURA 39C é uma tabela que resume a ativação da célula T CD8+ EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 39A e 39B.
[0184] As FIGURAS 40A e 40B são um gráfico que mostram a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 48 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0185] A FIGURA 40C é uma tabela que resume a morte de célula B endo EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 40A e 40B.
[0186] As FIGURAS 41A e 41B são gráficos que mostram a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti- CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0187] A FIGURA 41C é uma tabela que resume a ativação da célula T CD8+ EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 41A e 41B.
[0188] As FIGURAS 42A e 42B são um gráfico que mostram a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 24 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0189] A FIGURA 42C é uma tabela que resume a morte da célula B endo EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 TDB testado nas Figuras 42A e 42B.
[0190] As FIGURAS 43A e 43B são gráficos que mostram a porcentagem de ativação de célula T, conforme medido pela expressão da superfície de CD69 e CD25, após 48 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti- CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0191] A FIGURA 43C é uma tabela que resume a ativação da célula T CD8+ EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 testado nas Figuras 43A e 43B.
[0192] As FIGURAS 44A e 44B são um gráfico que mostram a porcentagem de morte de célula B endo em relação a um controle tratado com não-TDB, após 48 horas de incubação de vários TDBs CD3/CD20 com diferentes combinações de braços anti-CD3 com o braço anti-CD20 de 2H7v16, com 200.000 PBMCs humanas (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0193] A FIGURA 44C é uma tabela que resume a morte da célula B endo EC50 (ng/ml) para cada TDB CD3/CD20 TDB testado nas Figuras 44A e 44B.
[0194] A FIGURA 45A é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 72H6, não apresentam potência in vitro, conforme avaliado por ensaios de morte de Bjab.
[0195] As FIGURAS 45B e 45C são gráficos que mostram que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 72H6, não apresentam potência in vitro , conforme avaliado por ensaios de morte de célula B endo (B) e de ativação da célula T (C).
[0196] A FIGURA 46A é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 13A3, apresentam baixa potência in vitro , conforme avaliado por ensaios de morte de Bjab.
[0197] A FIGURA 46B é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 30A1, apresentam baixa potência in vitro , conforme avaliado por ensaios de morte de Bjab.
[0198] A FIGURA 46C é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 41D9a, apresentam baixa potência in vitro , conforme avaliado por ensaios de morte de Bjab. Os valores de EC50 (ng/ml) de morte da célula Bjab para cada CD3/CD20 TDB testado são mostrados.
[0199] A FIGURA 46D é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 41D9a, não apresentam potência in vitro, conforme avaliado por ensaios de morte de célula B endo. Os valores de EC50 (ng/ml) de morte da célula B endo para cada TDB CD3/CD20 testado são mostrados.
[0200] A FIGURA 46E é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como aquele com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de 41D9a, apresentam baixa potência in vitro , conforme avaliado por ensaios de ativação de célula T.
[0201] A FIGURA 47A é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como TDBs com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de UCHT1v9, 21A9 e 40G5c, não apresentam potência in vitro elevada, conforme avaliado por ensaios de morte de célula B endo usando 200.000 PBMCs (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0202] A FIGURA 47B é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como TDBs com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de UCHT1v9, 21A9 e 40G5c, não apresentam potência in vitro elevada, conforme avaliado por ensaios de ativação de célula T usando 200.000 PBMCs (isoladas do Doador N° 1) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0203] A FIGURA 48A é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como TDBs com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de UCHT1v9, 21A9 e 40G5c, não apresentam potência in vitro elevada, conforme avaliado por ensaios de morte de célula B endo usando 200.000 PBMCs (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0204] A FIGURA 48B é um gráfico que mostra que determinados TDBs CD3/CD20, como TDBs com um braço anti-CD20 de 2H7v16 e um braço anti-CD3 de UCHT1v9, 21A9 e 40G5c, não apresentam potência in vitro elevada, conforme avaliado por ensaios de ativação de células T usando 200.000 PBMCs (isoladas do Doador N° 2) por poço, conforme medido pela análise por FACS.
[0205] A FIGURA 49 é um gráfico que resume as potências in vitro de vários TDBs CD3/CD20 com combinações diferentes de braços anti- CD3 com braço anti-CD20 de 2H7v16.
[0206] A FIGURA 50 mostra as sequências de aminoácidos do domínio variável de cadeia leve (superior) e domínio variável de cadeia pesada (inferior) do anticorpo anti-CD20 2H7.v16.
[0207] A FIGURA 51 mostra as sequências de aminoácidos do domínio variável de cadeia leve (superior) e domínio variável de cadeia pesada (inferior) do anticorpo anti-CD3 hu40G5c.
[0208] As FIGURAS 52A e 52B mostram que TDB CD3/CD20 purificado (40G5c/2H7v16) não tem nenhuma formação de agregados detectável, conforme determinado pela cromatografia de exclusão de tamanho (SEC) (A) nem formação de homodímero detectável (isto é, formação de anticorpo CD3/CD3 ou CD20/CD20) conforme avaliado por espectrometria de massa (B).
[0209] A FIGURA 53A é um gráfico que mostra a farmacocinética das concentrações séricas de TDBs CD3/CD20 em doses variadas em ratos Sprague Dawley (SD) ao longo do tempo (em dias), conforme avaliado pela farmacocinética de imunoglobulina genérica (GRIP) ou ensaio específico.
[0210] A FIGURA 53B é uma tabela que resume os valores de depuração quantificada de anticorpos (ml/dia/kg) de anticorpos de TDB CD3/CD20 testados em cada dosagem testada na Figura 53A.
[0211] A FIGURA 54A é um gráfico que mostra a parte F(ab')2 de TDB CD20 manteve a mesma potência que TDB CD20 IgG de comprimento completo na morte de células B (morte de Bjab) in vitro. 20.000 células Bjab e 200.000 PBMCs isoladas de um doador saudável foram incubadas com várias concentrações TDB CD20 de comprimento completo ou TDB CD20 F(ab')2 por 24 horas.
[0212] A FIGURA 54B é um gráfico que mostra que a atividade de morte de células B de TDB CD20 é dependente de células T, já que não foi detectada nenhuma morte de células B com PBMC empobrecidas de células T CD3+. 20.000 células Bjab e 200.000 PBMCs isoladas de doador saudável, ou 200.000 PBMCs empobrecidas de células T CD3+, foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 24 horas.
[0213] A FIGURA 54C é um gráfico que mostra que a morte de células B comparável pode ser conseguida com células T CD4+ ou CD8+ como efetoras. 20.000 células Bjab e 100.000 células T CD8+ ou T CD4+ purificadas foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 24 horas. A morte celular e a ativação de células T marcadas como CD69+CD25+ foram medidas e calculadas como descrito abaixo.
[0214] A FIGURA 54D é um gráfico que mostra TDB CD20 é capaz de ativar células T CD4+ e CD8+. 20.000 células Bjab e 100.000 células T CD8+ ou T CD4+ purificadas foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 24 horas. A morte celular e a ativação de células T marcadas como CD69+CD25+ foram medidas e calculadas como descrito abaixo.
[0215] A FIGURA 54E é um gráfico que mostra que a regulação positiva de Granzima é mais predominante nas células T CD8+ após adição de TDB CD20. 20.000 células Bjab e 100.000 células T CD8+ ou T CD4+ purificadas foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 24 horas. A indução de Granzima B também foi detectada por FACS.
[0216] A FIGURA 54F é um gráfico que mostra que um nível mais elevado de liberação de perforina está associado a células T CD8+ após adição de TDB CD20. 20.000 células Bjab e 100.000 células T CD8+ ou T CD4+ purificadas foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 24 horas. A concentração de perforina foi medida por ELISA.
[0217] A FIGURA 55 é uma série de gráficos de fluxocitometria que mostram que as células T ativadas são capazes de proliferação na presença de TDB CD20 e células Bjab.
[0218] A FIGURA 56A é uma série de gráficos que mostram as curvas da morte de células B de dose-resposta de linhas de células tumorais de leucemia/linfoma 8 B (esquerda) e níveis de expressão de CD20 para determinadas linhas de células B com um controle de isotipo em cinza, conforme medido por FACS . As células B foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS. Para o ensaio de morte, 20.000 células B foram incubadas com 200.000 PBMCs isoladas de dadores saudáveis com várias concentrações de TDB CD20 TDB por 24 horas.
[0219] A FIGURA 56B é um gráfico que mostra uma grande variedade na expressão média de CD20 nas linhas de células 8 B testadas na Figura 56A. As células T CD4+ ou T CD8+, purificadas de todo o sangue de doador saudável e marcadas com CFSE, foram incubados sozinhas, apenas com Bjab, apenas com TDB CD20 ou com Bjab e TDB CD20 por 24 horas primeiro e, em seguida, as células foram lavadas e colocadas em meio fresco por mais 48 horas. A intensidade de CFSE das células T foi detectada por FACS, mostrando a proliferação de células T apenas na presença de Bjab e TDB CD20.
[0220] A FIGURA 56C é um conjunto de gráficos que mostra que TDB CD20 é potente para matar todas as 8 linhas de uma forma dependente da dose, com valores de EC50 de morte de células B (ng/ml) (superior) e a porcentagem de morte de células B (inferior) representada como uma função da expressão de CD20 na célula B alvo.
[0221] A FIGURA 56D é um gráfico que mostra que TDBs que direcionam 5 antígenos de células B diferentes são comparáveis na mediação da morte de células T de células Bjab. As células B foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS. Para o ensaio de morte, 20.000 células Bjab foram incubadas com 100.000 células T CD8+ purificadas de doador saudável com TDB CD20 (TDB A: 2H7v16/UCHT1v9) ou um TDB que direciona um antígeno de células B diferente (ou seja, TDBs B-E, cada um direcionando um antígeno de células B diferente) em uma concentração de 1000 ng/ml por 24 horas.
[0222] A FIGURA 56E é um gráfico que mostra a extensão da morte de células B para 10 linhas de células tumorais de leucemia/linfoma B. As células B foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de FBS. Para o ensaio de morte, 20.000 células B foram incubadas com 100.000 células T CD8+ de doador saudável e 1000 ng/ml de TDB CD20 (2H7v16/UCHT1v9) por 24 horas.
[0223] A FIGURA 56F é um gráfico que mostra as curvas de morte em resposta à dose para 8 doadores aleatórios.
[0224] A FIGURA 56G é uma representação gráfica resumida para EC50 (esquerda) e extensão da morte de células B (direita) com 1000 ng/ml de anticorpo em um ensaio de 24 horas para 30 doadores.
[0225] A FIGURA 56H é um conjunto de gráficos que mostra que a extensão de morte de células B em 24 horas por TDB CD20 é muito comparável ou superior à morte de células B por CD19 scFv. Para a morte de células B autólogas, 200.000 PBMCs isoladas de doador saudável foram incubadas por 24 horas com TDB CD20 na concentração indicada. A morte celular relatada foi calculada conforme descrito abaixo.
[0226] A FIGURA 56I é um conjunto de gráficos que mostra que a extensão de morte de células B em 24 horas por TDB CD20 é muito comparável ou superior à morte de células B por TDB CD19 ou TDB CD22 (painel superior) ou CD79a ou CD79Ab (painel inferior). Para a morte de células B autólogas, 200.000 PBMCs isoladas de doador saudável foram incubadas com 40.000 células BJAB por 24 horas com TDB CD20, CD19, CD22, CD79a ou CD79b na concentração indicada. A morte celular relatada foi calculada conforme descrito abaixo.
[0227] A FIGURA 57A é uma série de gráficos que mostra os valores de expressão relativos para CD3ε humano detectado em células T CD4+ (painel à esquerda) e células T CD8+ (painel central); e CD20 humano em células B CD19+ (painel à direita) detectados em PBMCs de camundongo (mu) ou humano (hu) conforme medido por FACS. As PBMCs de camundongo são provenientes do sangue de camundongos transgênicos duplos huCD3/huCD20; PBMCs humanas são provenientes do sangue de doador saudável.
[0228] A FIGURA 57B é um gráfico que mostra que TDB CD20 não pode envolver células T murinas para esgotar células B sem expressão de CD3 humano em camundongos transgênicos CD20 humanos. Os camundongos transgênicos huCD20 ou camundongos transgênicos duplos huCD20/CD3 foram tratados uma vez por via intravenosa com anticorpos indicados (10 mg/kg para rituximab, 0,5 mg/kg para TDB CD20 e TDB HER2). Os baços do camundongo foram coletados em D7 (7 dias após o tratamento com o anticorpo). Rituximab de anticorpo CD20 anti-humano é usado como um controle positivo. TDB CD3/HER2 usado como controle de isotipo negativo.
[0229] A FIGURA 57C é um gráfico que mostra que TDB CD20 é capaz de envolver células T murinas que expressam huCD3 em camundongos transgênicos duplos CD3/CD20 para esgotar potencialmente as células B murinas que expressam huCD20. Os camundongos transgênicos huCD20 ou os camundongos transgênicos duplos huCD20/CD3 foram tratados uma vez por via intravenosa com anticorpos indicados (10 mg/kg para rituximab, 0,5 mg/kg para TDB CD20 e TDB HER2). Os baços do camundongo foram coletados em D7 (7 dias após o tratamento com o anticorpo). TDB CD3/HER2 usado como controle de isotipo negativo.
[0230] A FIGURA 58A é uma série de gráficos de um estudo de tempo-curso que mostra que o tratamento com TDB CD20 resultou em depleção sustentada de células B até D15 (15 dias após a dosagem). Os camundongos transgênicos duplos huCD20/huCD3 foram tratados uma vez por via intravenosa com várias doses de TDB CD20. O sangue do camundongo (D1, D8 e D15) foi coletado.
[0231] A FIGURA 58B é um gráfico que mostra que a depleção quase completa de células B nos baços de camundongo foi possível apenas em D7 após uma dose única de 0,5 mg/kg, enquanto que uma dose mais baixa de 0,05 mg/kg resultou apenas na depleção parcial de células B do baço. Os camundongos transgênicos huCD20/CD3 foram tratados uma vez por via intravenosa com várias doses de TDB CD20. Os baços (D7) foram coletados.
[0232] A FIGURA 58C é um gráfico que mostra que a depleção robusta de células B em D7 é observada na circulação de camundongos huCD3/huCD20 transgênicos duplos com TDB CD20. Os camundongos transgênicos duplos huCD20/huCD3 foram tratados uma vez por via intravenosa com 0,5 mg/kg de TDB CD20. O sangue foi coletado em D0-5 minutos (5 minutos após o tratamento), D0-2h, D0-8h, D1, D2, D3 e D7. As células B que expressam huCD20 foram medidas por FACS.
[0233] A FIGURA 58D é uma série de gráficos que mostram a ativação de célula T em camundongos huCD3/huCD20 transgênicos duplos tratados com TDB CD20. Os camundongos huCD3/huCD20 transgênicos duplos tratados apresentaram um aumento de até 80% em CD3ε que expressam contagem de células T CD8+ 2 horas após o tratamento com TDB CD20, que voltou ao nível de referência em D2 e D7 (painel superior). Da mesma forma, CD3ε humano que expressa as células T CD4+ aumentou em 80% de 2 horas após o tratamento com TDB CD20 e, posteriormente, voltou ao nível de referência em D2. Camundongos huCD3/huCD20 transgênicos duplos tratados uma vez por via intravenosa com 0,5 mg/kg de TDB CD20. O sangue foi coletado em D0-5 minutos (5 minutos após o tratamento), D0-2h, D0-8h, D1, D2, D3 e D7. As células T CD4+ e CD8+ que expressam CD3ε foram medidas por FACS.
[0234] A FIGURA 59A é uma série de gráficos de fluxocitometria que mostra que TDB CD20 esgota as células B da zona marginal (MZB) de forma tão eficiente quanto as células B foliculares (FOB) após a administração de TDB aos camundongos huCD3/huCD20 transgênicos duplos. Dois animais transgênicos duplos (painéis da esquerda e direita, respectivamente) foram tratados com veículo (painéis superiores) ou uma dose intravenosa única de 0,5 mg/kg de TDB (painéis inferiores). Os baços do camundongo foram coletados em D7 e analisados por FACS.
[0235] A FIGURA 59B-59E é uma série de gráficos que mostra que TDB CD20 esgota as células B da zona marginal (MZB) (B) de forma tão eficiente quanto as células B foliculares (FOB) (C) após uma dose intravenosa única de 0,5 mg/kg de TDB, juntamente com a ativação de células T CD8+ (D) e proliferação de células T CD8+ (E) no baço nos pontos de tempo indicados. Os baços do camundongo foram coletados em D1, D2, D3, D5, D7 e D14.
[0236] A FIGURA 60A é um gráfico que mostra que camundongos NSG humanizados tratados com 3 doses semanais de TDB CD20 de 0,5 mg/kg (ajuste de dose repetida) apresentaram depleção dos níveis de células B no sangue em D7, com quase nenhuma célula B detectada em D21. Os camundongos NSG humanizados foram tratados com 3 doses de 0,5 mg/kg de TDB CD20 por via intravenosa semanalmente. O sangue foi coletado em D-5 (5 dias antes do tratamento), D7, D14 e D21. As contagens de células B murinas no sangue foram medidas por FACS.
[0237] A FIGURA 60B é um gráfico que mostra que a depleção robusta de células B em D21 é observada em baços de camundongos NSG humanizados tratados com TDB CD20. Os camundongos NSG humanizados foram tratados com 3 doses de 0,5 mg/kg de TDB CD20 por via intravenosa semanalmente. Os baços foram coletados em D21. As contagens de células B murinas no baço foram medidas por FACS.
[0238] A FIGURA 60C é uma série de gráficos de fluxocitometria que mostra que as células T huCD8+ proliferam e as células B huCD19+ são empobrecidas 7 dias após o tratamento (D7) de camundongos NSG humanizados com TDB CD20. Os camundongos NSG humanizados foram tratados com veículo ou 0,5 mg/kg de TDB CD20 (2H7v16/UCHT1v9). Os baços do controle e dos camundongos NSG humanizados tratados com TDB CD20 foram coletados em D7. As células B que expressam huCD19 e as células T que expressam huCD8 foram medidas por FACS.
[0239] A FIGURA 60D é um gráfico que mostra que camundongos NSG humanizados tratados com 3 doses semanais de TDB CD20 de 0,5 mg/kg (ajuste de dose repetida) apresentaram um aumento de até 10 vezes na contagem de T CD8+ em D7, que voltou ao nível de referência ou abaixou em D14 e D21. Os camundongos NSG humanizados foram tratados com 3 doses de 0,5 mg/kg de TDB CD20 por via iv semanalmente. O sangue foi coletado em D-5 (5 dias antes do tratamento), D7, D14 e D21. As contagens de células T CD8+ murinas no sangue e a ativação de células T foram medidas por FACS.
[0240] A FIGURA 60E é uma série de gráficos que fluxocitometria que mostra os níveis de referência de células B huCD20+ (painéis centrais) e células T huCD8+ e huCD4+ (painéis da direita) de 2 camundongos NSG humanizados medidos por FACS.
[0241] A FIGURA 60F é uma série de gráficos que mostra os níveis de expressão da superfície da célula de huCD3ε e expressão de CD20 em células B CD19+ (esquerda), células T CD8+ (centro) e células T CD4+ (direita), conforme detectado por FACS.
[0242] A FIGURA 61A é um gráfico que mostra que TDB CD20 é potente para matar células B CLL com células T autólogas. 200.000 PBMCs foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 48 horas em meio RPMI suplementado com 10% de FBS. A FIGURA 61B é um gráfico que mostra que TDB CD20 é potente para induzir a ativação de células T autólogas na presença de células B CLL. 200.000 PBMCs foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 por 48 horas em meio RPMI suplementado com 10% de FBS.
[0243] A FIGURA 61C é um conjunto de gráficos que mostra que a contagem de células T é altamente correlativa com a morte de células B CLL ex vivo. 200.000 PBMCs foram incubadas com 1000 ng/ml de TDB CD20 por 48 horas, isoladamente ou com células T CD8+ adicionadas purificadas do doador saudável. A porcentagem de células B CD19+CD5 e células T CD8+ em PBMCs CLL são 90/0,55 para amostra A1645, 76/3,5 para A1957, 87/0,63 para A1978, 69/1,3 para A1980. A morte celular, a indução de Granzima B e ativação de células T foram medidas por FACS conforme descrito abaixo.
[0244] A FIGURA 62A é um conjunto de gráficos que mostra que a ativação de células T (esquerda) após dosagens de 0,1 mg/kg ou 0,5 mg/kg de TDB CD20 para camundongos NSG com células de leucemia CLL enxertadas correlacionadas com a depleção potente de células B CLL enxertadas (direita) .
[0245] A FIGURA 62B é um conjunto de imagens de imuno- histoquímica das seções do baço dos camundongos NSG com células de leucemia CLL enxertadas, mostrando que algumas células B são detectáveis após o tratamento com TDB CD20. As células B e células T foram enxertadas em camundongos NSG, conforme descrito abaixo. Os camundongos foram tratados uma vez por via intravenosa com TDB HER2 e rituximab com 0,5 mg/kg de TDB CD20 a 0,1 e 0,5 mg/kg, e os baços foram coletados para análise por FACS 14 dias após o tratamento.
[0246] A FIGURA 63 é um gráfico que mostra o volume do tumor adaptado ao longo do tempo de tumores enxertados de Bjab de camundongos SCID para o Grupo 1 (veículo: 20 mM de Histidina/acetato pH 5,5, 240 mM de Sacarose, 0,02% de Tween 20); Grupo 2 (TDB CD20: 2H7v114/UCHT1.v9; 0,5 mg/kg); Grupo 3 (veículo: 20 mM de Histidina/acetato pH 5,5, 240 mM de Sacarose, 0,02% de Tween 20, PBMC); e Grupo 4 (TDB CD20: CD20 2H7v114/CD3 UCHT1.v9; 0,5 mg/kg, PBMC). As células efetoras eram PBMCs derivadas de doador humano saudável. Os camundongos foram tratados uma vez por semana por duas semanas
[0247] A FIGURA 64A é um gráfico que mostra o nível relativo de expressão de CD20 em células Bjab, NALM-6, SC-1 e OCI-LY 19. As células B e células T foram enxertadas em camundongos NSG, conforme descrito abaixo. Os camundongos foram tratados uma vez por via intravenosa com TDB HER2 e rituximab com 0,5 mg/kg de TDB CD20 a 0,1 e 0,5 mg/kg, e os baços foram coletados para análise por IHC 14 dias após o tratamento.
[0248] A FIGURA 64B é um gráfico que mostra que o rituximab e TDB CD20 são comparáveis na sua eficácia para matar células Bjab in vitro, o que expressa um nível elevado de CD20 na sua superfície celular. PBMCs isoladas do doador saudável foram esgotadas de células B e foram usadas como células efetoras no ensaio de morte celular in vitro. 20.000 células B e 200.000 células efetoras foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 ou rituximab por 24 horas. A expressão de TDB CD20 foi detectada por FACS.
[0249] A FIGURA 64C é um gráfico que mostra que TDB CD20, mas não rituximab, é capaz de matar células NALM-6, SC-1 e OCI-LY 19, que têm níveis relativamente baixos de CD20 na sua superfície celular. PBMCs isoladas do doador saudável foram esgotadas de células B e foram usadas como células efetoras no ensaio de morte celular in vitro. 20.000 células B e 200.000 células efetoras foram incubadas com várias concentrações de TDB CD20 ou rituximab por 24 horas. A expressão de TDB CD20 foi detectada por FACS.
[0250] A FIGURA 64D é um gráfico que mostra os níveis de expressão da superfície de células B do antígeno CD20 desbloqueado como uma função da concentração de Rituximab-DANA medida por FACS. Os camundongos transgênicos duplos CD20/CD3 foram tratados com uma dose única de veículo ou Rituximab-DANA (10 mg/kg). Os baços foram colhidos 5 dias após o tratamento.
[0251] AS FIGURAS 65A e 65B são gráficos que mostram que TDB CD20 está ativa na morte de células B in vitro na presença de níveis elevados de rituximab (A) ou dexametasona (B). 200.000 PBMCs isoladas de doador saudável foram incubadas primeiro com rituximab-DANA na concentração indicada por 1 hora, TDB CD20 foram então adicionados e incubados por 24 horas. Para o ensaio com dexametasona, as células foram pré-tratadas com 1 μM de dexametasona durante a noite antes da adição de TDB CD20. A morte celular foi calculada conforme descrito abaixo.
[0252] A FIGURA 66 é um conjunto de gráficos que mostra que TDB CD20 está ativo na depleção de células B no sangue (esquerda) e baço (direita) em camundongos pré-tratados com rituximab-DANA. Para o tratamento de agente isolado, os camundongos transgênicos duplos huCD20/CD3 foram tratados uma vez por via intravenosa na dose indicada; para o tratamento combinado, os camundongos foram primeiro tratados por via intravenosa com rituximab-DANA e TDB CD20 foram injetados por via intravenosa 30 minutos depois. O sangue foi coletado em D-7, D0-2h (2 horas após o tratamento com TDB) e D7; os baços foram coletados em D7. As contagens de células B foram medidas por FACS conforme descrito abaixo.
[0253] A FIGURA 67A é um conjunto de gráficos que mostra a contagem de célula B (esquerda), T CD4+ (meio) e T CD8+ (direita) nas amostras de sangue de 3 macacos cynomolgus antes e 7 dias após o tratamento com uma dose intravenosa única de 1 mg/kg de TDB CD20. Três macacos cynomolgus foram tratados uma vez por via intravenosa com 1 mg/kg TDB CD20. O sangue foi coletado em D-7 (7 dias antes da dosagem), D0-4h (4 horas logo após a dosagem); e D7.
[0254] A FIGURA 67B é um conjunto de gráficos que mostra os níveis de célula B, T CD4+ e T CD8+ nos linfonodos mandibulares (meio) e linfonodos mesentéricos (direita) de 3 macacos cynomolgus 7 dias após o tratamento com uma dose intravenosa única de 1 mg/kg de TDB CD20. Três macacos cynomolgus foram tratados uma vez por via intravenosa com 1 mg/kg TDB CD20. O sangue foi coletado em D-7 (7 dias antes da dosagem), D0-4h (4 horas logo após a dosagem); e D7.
[0255] A FIGURA 67C é um conjunto de gráficos que mostra a contagem de célula B, T CD4+ e T CD8+ no baço (esquerda), linfonodos mandibulares (meio) e linfonodos mensentéricos (direita) de 3 macacos cynomolgus antes do tratamento com uma dose intravenosa única de 1 mg/kg de TDB CD20. Três macacos cynomolgus foram tratados uma vez por via intravenosa com 1 mg/kg TDB CD20. O sangue foi coletado em D-7 (7 dias antes da dosagem), D0-4h (4 horas logo após a dosagem); e D7.
[0256] A FIGURA 67D é um conjunto de gráficos que mostra os níveis de célula B, T CD4+ e CD8+ como uma porcentagem do total de linfócitos detectado no baço (esquerda) e linfonodos mandibulares (direita) em animais tratados com controle de veículo.
[0257] A FIGURA 68A é um conjunto de gráficos que mostra a concentração sérica de TDB CD20 de amostras de sangue e soro coletadas de quatro macacos cynomolgus que foram tratados 4 vezes por semana com administração intravenosa de 1 mg/kg de TDB CD20.
[0258] A FIGURA 68B é um conjunto de gráficos que mostra a concentração de TDB CD20 de amostras de soro de animais descritos nas Figuras 65 e 66A. Desvio-padrão ± médio foi representado.
[0259] A FIGURA 69A é um histograma que mostra a expressão da expressão de PD-L1 nas células A20-huCD20 de camundongos Balb/C singeneicos A20-huCD20, conforme avaliado por fluxocitometria.
[0260] A FIGURA 69B é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (veículo); Grupo 2 (TDB CD20 a 0,5 mg/kg); Grupo 3 (anticorpo anti-PD-L1 a 10 mg/kg); e Grupo 4 (TDB CD20 a 0,5 mg/kg + anticorpo anti-PD-L1).
[0261] A FIGURA 70 é um gráfico que mostra as curvas de ligação para cada um dos três TDBs FcRH5 testados quanto ligação in vitro com células T que expressam CD8+ CD3.
[0262] A FIGURA 71A é um gráfico que mostra a porcentagem da morte da célula alvo MOLP-2 em função da concentração de TDB FcRH5, com células T CD8+ purificadas de PBMCs humanas do Doador N° 1.
[0263] A FIGURA 71B é um gráfico que mostra a porcentagem da morte da célula alvo MOLP-2 em função da concentração de TDB FcRH5, com células T CD8+ purificadas de PBMCs humanas do Doador N° 2.
[0264] A FIGURA 72A é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD69 em função da concentração de TDB FcRH5, conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram MOLP-2, e as células T CD8+ foram purificadas do Doador N° 1.
[0265] A FIGURA 72B é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD107a+ em função da concentração de TDB FcRH5, conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram MOLP-2 e as células T CD8+ foram purificadas do Doador N° 1.
[0266] A FIGURA 72C é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD69 em função da concentração de TDB FcRH5, conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram MOLP-2, e as células T CD8+ foram purificadas do Doador N° 2.
[0267] A FIGURA 72D é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD107a+ em função da concentração de TDB FcRH5, conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram MOLP-2, e as células T CD8+ foram purificadas do Doador N° 2.
[0268] A FIGURA 73 é um conjunto de gráficos que mostra as curvas de ligação para cada um dos três TDBs HER2 testados quanto ligação in vitro com células SKBR3 que expressam Her2 (superior) e células T que expressam CD8+ CD3 (inferior).
[0269] A FIGURA 74A é um gráfico que mostra as curvas de ligação para trastuzumab (bivalentes), trastuzumab (Fab) e TDB HER2 (UCHT1v9/hu4D5) (biespecífico) para ligação in vitro com células SKBR3 que expressam Her2.
[0270] A FIGURA 74B é um gráfico que mostra a porcentagem de células SKBR3 viáveis em função da concentração de trastuzumab (bivalente), trastuzumab (Fab) e TDB HER2 (UCHT1v9/hu4D5) (biespecífico), conforme avaliado pelo Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CELLTITERGLO®.
[0271] A FIGURA 74C é um gráfico que mostra a porcentagem de mortes da célula alvo SKBR mediadas pela citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC) na presença de trastuzumab (t-mab), trastuzumab produzido em E. coli (T-mAb E. coli), e TDB HER2 (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela liberação de lactato desidrogenase (LDH) das células lisadas.
[0272] A FIGURA 75 é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de TDB HER2 (hu4D5-TDB, hu4D5.91A-TDB e hu4D5.Y100A-TDB).
[0273] A FIGURA 76A é uma série de painéis. O painel superior é uma representação da estrutura cristalina do domínio extracelular de HER2 (ECD) ligado por Fab hu4D5 (Trastuzumab), 2C4 Fab (Pertuzumab) e 7C2. O painel inferior é uma estrutura de fita de CD3ε ligado por 2C11, 38E4v1 e 40G5c.
[0274] A FIGURA 76B é uma tabela que indica as afinidades de ligação, representadas pela constante de dissociação KD (nM), de HER2-TDB para três braços diferentes HER2: hu4D5, 2C4 e 7C2. O painel inferior à direita é uma tabela que indica as afinidades de ligação, representadas pela constante de dissociação KD (nM), de HER2-TDB para três braços diferentes CD3ε : 38E4v1, 40G5c e 2C11.
[0275] A FIGURA 76C é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo MCF7 que expressa HER2 em função da concentração de TDB HER2 (hu4D5-TDB, 264-TDB e 7C2-TDB). A citotoxicidade foi medida pela liberação de lactato desidrogenase (LDH).
[0276] A FIGURA 77 é um gráfico que mostra que os braços HER2 hu4D5 e 2C4 são potentes mediadores da morte celular, como mostrado pela porcentagem máxima de morte da célula alvo SKBR3 conseguida pelo tratamento com os seguintes variantes de HER2-TDB: hu4D5-38E4v1, hu4D5- 40G5c, 2C4- 38E4v1, 2C4-40G5c, 7C2-38E4v1 e 7C2-40G5c.
[0277] A FIGURA 78 é uma série de gráficos que mostra a potência de variantes de HER2-TDB na morte das linhas da célula SKBR3 que expressa HER2 (esquerda) e MCF7 que expressa HER2 em uma maneira dependente da dose, com valores de EC50 de morte da célula alvo (pM).
[0278] A FIGURA 79 é uma série de gráficos que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 que expressam HER2 para vários TDBs com braços HER2 (hu4D5, 2C4 e 7C2) emparelhado com braços CD3 de alta afinidade (38E4v1) ou baixa afinidade (40G5c) como uma função da concentração de TDB (ng/mL).
[0279] A FIGURA 80 é uma série de painéis. O painel à esquerda mostra a potência de variantes de HER2-TDB (hu4D5-38E4v1, 2C4-38E4v1, 7C2-38E4v1; hu4D5-40G5c, 2C4-40G5c, 7C2-40G5c) na morte de linhas de célula SKBR3 que expressa HER2 e MCF7 que expressa HER2 de uma forma dependente da dose, com valores de EC50 de morte da célula alvo (pM). O painel à direita é uma tabela com a razão entre a EC50 de determinados variantes de HER2-TDB em MCF7 e em células alvo SKBR3 para três experimentos.
[0280] A FIGURA 81 é uma série de painéis. O painel superior mostra uma tabela listando variantes do braço hu4D5 HER2 (hu4D5v7, hu4D5v5, hu4D5v10, hu4D5v31, hu4D5.Y100A) para HER2-TDB (braço CD3 40G5c) e o EC50 correspondente (ng/mL) para morte da célula alvo SKBR3, afinidade de ligação de HER2 (KD, NM) além da razão entre a afinidade de ligação de HER2 KDe EC50 da morte da célula alvo SKBR3 para os variantes hu4D5 em relação ao hu4D5. O painel inferior é um gráfico que mostra a correlação entre a razão de EC50 de SKBR3 para os variantes de hu4D5 HER2-TDB (hu4D5, hu4D5v7, hu4D5v5, hu4D5v10 e hu4D5v31) e a razão relativa KD razão para os variantes de hu4D5 HER2-TDB.
[0281] A FIGURA 82 é uma série de gráficos que mostra a porcentagem de morte das células alvo SKBR3 e MCF7 em função da concentração dos seguintes variantes de HER2-TDB: hu4D5-40G5c (superior à esquerda), hu4D5v7-40G5c (superior centro), hu4D5v5-40G5c (superior à direita), hu4D5v10-40G5c (inferior à esquerda), hu4D5v31-40G5c (inferior centro), hu4D5.Y100A-40G5c (inferior à direita).
[0282] A FIGURA 83 é uma série de gráficos. O gráfico da esquerda mostra a porcentagem da morte das células alvo em função da concentração (μg/mL) de anticorpos monoespecíficos bivalentes de bloqueio de HER2 específicos para o braço HER2 designada de HER2-TDB. (anticorpos de bloqueio de HER2: anticorpos monoespecíficos bivalentes para hu4D5, 2C4 e 7C2. HER2-TDBs: hu4D5-40G5c, 2C4-40G5c e 7C2-38E4v1 em concentração fixa: 10 ng/mL). O gráfico da direita mostra a porcentagem da morte de células viáveis em função da concentração de trastuzumab (hu4D5) do anticorpo HER2 na presença e ausência de HER2-TDB hu4D5-40G5c.
[0283] A FIGURA 84 é uma série de painéis. O painel superior é uma tabela que apresenta a reatividade de variantes do braço HER2 com HER2 conforme é medido por vários ensaios de ligação além da reatividade dos clones de HER2 com trastuzumab do anticorpo hu4D5. O painel inferior é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo em função da concentração (pM) de Fab biespecífico de HER2 para dados clones(hu4D5, 3H4 e 2H11). Os valores de EC50 são dados para cada clone em pM.
[0284] A FIGURA 85 é uma tabela que apresenta informações de afinidade e reatividade para os variantes do braço de HER2-TDB CD3 (38E4v1, 38E4, SP34, 40G5c e 2C11).
[0285] A FIGURA 86 é um gráfico que mostra a morte da célula alvo CT26 que expressa HER2 em função da concentração (ng/mL) de variantes HER2-TDB (hu4D5-2C11, hu4D5-SP34, 7C2-2C11 e 2C4-2C11). Células efetoras: células T derivadas de CD3-TG
[0286] A FIGURA 87A é um gráfico que mostra o volume do (mm3) medido ao longo do tempo (0-5 dias) em animal tratado com veículo ou HER2-TDB (.5 mg/kg).
[0287] A FIGURA 87B é uma série de gráficos. O gráfico superior esquerdo mostra a porcentagem de células CD45+ periféricas por 5 células detectadas no dia 6 após tratamento com veículo ou HER2-TDB (.5 mg/kg). O gráfico superior direito mostra a porcentagem de células CD45+ periféricas que são células CD8+ detectadas no dia 6 após veículo ou tratamento com HER2- TDB (.5 mg/kg). O gráfico inferior esquerdo mostra a porcentagem de células CD45+ periféricas que são células CD4+ detectadas no dia 6 após veículo ou tratamento com HER2-TDB (.5 mg/kg). O gráfico inferior direito mostra a porcentagem de células CD8+ periféricas que são IFN+ detectadas no dia 6 após veículo ou tratamento com HER2-TDB (.5 mg/kg).
[0288] A FIGURA 88A é uma série de gráficos. O gráfico superior mostra uma representação gráfica em waterfall da variação percentual no volume do tumor nos animais tratados com veículo ou variante de HER2-TDB (hu4D5-SP34 ou hu4D5-2C11;.5 mg/kg; IV, semanalmente, 5 semanas). O gráfico inferior mostra uma representação gráfica em waterfall da variação percentual no volume do tumor em animais tratados com variante de HER2- TDB (2C4-38E4;.5 mg/kg; IV, semanalmente, 5 semanas).
[0289] A FIGURA 88B é uma série de gráficos. O gráfico superior mostra o volume do tumor como uma porcentagem do volume de referência em função do tempo (dias) para animais tratados com veículo ou HER2-TDB (hu4D5-SP34). O gráfico inferior mostra o volume do tumor como uma porcentagem do volume de referência em função do tempo (dias) para animais tratados com veículo ou HER2-TDB (hu4D5-2C11). (HER2-TDB: .5 mg/kg; IV, semanalmente, 5 semanas).
[0290] A FIGURA 89 é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+C107a em função da concentração hu4D5 TDB HER2(hu4D5- TDB, hu4D5.91A-TDB e hu4D5.Y100A-TDB), conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram células SKBR3; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0291] A FIGURA 90A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de TDB HER2 (UCHT1v9/hu4D5 e SP34/hu4D5).
[0292] A FIGURA 90B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de HER2 TDB (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5 e 40G5c/hu4D5).
[0293] A FIGURA 90C é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de HER2 TDB (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5 e 40G5c/hu4D5).
[0294] A FIGURA 91A é um gráfico que mostra a curva de ligação para cada um dos três HER2-TDBs (SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5 e 40G5c/hu4D5) testados quanto ligação in vitro com células T que expressam CD8+ CD3 pela análise por FACS.
[0295] A FIGURA 91B é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD9+ em função da concentração de HER2-TDB(SP34/hu4D5, 38E4c/hu4D5 e 40G5c/hu4D5).
[0296] A FIGURA 92A é um gráfico que mostra a curva de ligação para os dois HER2 TDBs (38E4c/hu4D5 e 38E4/hu4D5) testado quanto à ligação in vitro com células T que expressam CD8+ CD3, conforme avaliado pela análise por FACS.
[0297] A FIGURA 92B é um gráfico que mostra a curva de ligação para os dois HER2 TDB (38E4c/hu4D5 e 38E4/hu4D5) testados quanto à ligação in vitro com células SKBR3 que expressam Her2, conforme avaliado pela análise FACS.
[0298] A FIGURA 92C é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de HER2 TDB (38E4c/hu4D5 e 38E4/hu4D5), conforme avaliado pela análise por FACS. As células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0299] A FIGURA 92D é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD9+ em função da concentração de HER2-TDB (38E4c/hu4D5 e 38E4/hu4D5).
[0300] A FIGURA 93A é um gráfico que mostra a porcentagem de células T CD8+CD69+Granzima B em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram células SKBR3; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0301] A FIGURA 93B é uma série de gráficos que mostra a exocitose de grânulos da célula alvo mediada pela célula T HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) detectada por ELISA para perforina e granzimas A e B e a porcentagem de morte da célula alvo, conforme avaliado pela liberação de LDH. As células alvo eram células SKBR3; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 30:1.
[0302] A FIGURA 93C é uma série de gráficos que mostram apoptose da célula alvo mediada por células T HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) , medida pelas atividades da caspase-3 e caspase-7 em um ensaio CASPASE- GLO® 3/7, apoptose no ensaio de Detecção de Morte Celular ELISAplus e liberação de LDH. As células alvo eram células SKBR3; as células efetoras eram PBMC; célula efetora:célula alvo = 10:1.
[0303] A FIGURA 93D é a imagem de Western blot (superior) que mostra a expressão de her2 em células transfectadas 3T3 e um gráfico (inferior) que mostra a porcentagem de morte da célula alvo por células T ativadas em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme medido pela liberação de LDH. As células alvo eram 3T3-Vetor e 3T3-HER2; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 10:1.
[0304] A FIGURA 93E é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo BT474 em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) na presença de trastuzumab Fab (T-Fab) ou domínio extracelular HER2 solúvel (ECD), avaliado pela liberação de LDH. As células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 5:1.
[0305] A FIGURA 99F é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) após a depleção de células CD3+ da população de célula efetora PBMC. Razão célula efetora:célula alvo = 20:1.
[0306] A FIGURA 94A é uma série de gráficos que mostra a porcentagem de células T CD8+CD69+ (esquerda) e células T CD8+CD107a+ (meio) em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise por FACS e a porcentagem de morte da célula alvo SKBR3 em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) (direita). As células alvo eram células SKBR3; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0307] A FIGURA 94B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo BT474 em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) (esquerda) e a porcentagem de células T CD8+CD9+Granzima B em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) (direita), conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram células BT474; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula conforme indicado.
[0308] A FIGURA 95A é uma série de histogramas que mostra a expressão de CFSE em células T CD8+ na presença de células alvo SKBR3 e/ou HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5).
[0309] A FIGURA 95B é um gráfico que mostra a mudança de multiplicação no número de células T CD8+ em função do tempo após a incubação com células alvo SKBR3 e HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise por FACS.
[0310] A FIGURA 95C é uma série de gráficos que mostra a mudança de multiplicação no número de células T CD8+ em função do tempo após a incubação com células alvo SKBR3 e HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) e 20 ng/ml de IL-2, conforme avaliado pela análise por FACS.
[0311] A FIGURA 96A é uma imagem de Western blot que mostra o nível de expressão de Her2 em um painel de linhas celulares de tumores humanos.
[0312] A FIGURA 96B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela liberação de LDH. As células alvo eram BJAB, MDA435, MDA231, MCF7, MDA453, SKBR3 e BT474; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 25:1.
[0313] A FIGURA 96C é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise de FACS. As células alvo eram células MCF7 e SKBR3; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 20:1.
[0314] A FIGURA 96D é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise de FACS. As células alvo eram células BJAB e SKBR3; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 20:1.
[0315] A FIGURA 96E é uma tabela que indica o número de cópias de HER2 por um painel de células alvo e para HER2 TDB e EC50 e a porcentagem de ocupação de HER2 nessa concentração. As células alvo são MDA435, MDA231, MCF7, MDA453, BT474 e SKBR3.
[0316] A FIGURA 97A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela liberação de LDH. As células alvo eram células SKBR3, HCC1569, KPL4, HCC202, JIMT1 e CALU3; as células efetoras eram PBMCs; razão célula efetora:célula alvo = 10:1.
[0317] A FIGURA 97B é um gráfico que mostra a porcentagem de células alvo viáveis em função da concentração de trastuzumab emtansina (T- DM1), conforme avaliado pelo Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CELLTITERGLO®. As células alvo eram BT474-M1 de origem e BT474-M1 resistente a T-DM1; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0318] A FIGURA 97C é um gráfico que mostra a porcentagem de células viáveis em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise de FACS. As células alvo eram BT474-M1 de origem e BT474-M1 resistente a T-DM1; as células efetoras eram células T CD8+; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0319] A FIGURA 98 é um gráfico e uma tabela que mostram a farmacocinética (PK) de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) em ratos Sprague- Dawley, conforme avaliado por ELISA.
[0320] A FIGURA 99A é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor para o Grupo 1 (Veículo a 0,5 mg/kg); Grupo 2 (PBMC(1) + veículo a 0,5 mg/kg); Grupo 3 (PBMC(1) + HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) em 0,5 mg/kg); e Grupo 4 (PBMC(2) + veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 5 (PBMC(2) + HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) em 0,5 mg/kg).
[0321] A FIGURA 99B é um gráfico que mostra a porcentagem de mudança no volume do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11) em 0,5 mg/kg).
[0322] A FIGURA 99C é um histograma que mostra a porcentagem relativa de mudança no volume do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11) em 0,5 mg/kg).
[0323] A FIGURA 99D é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11) em 0,5 mg/kg). Foram incluídos na resposta tumores que eram maiores a 1000 mm3 no início do tratamento.
[0324] A FIGURA 99E é um gráfico que mostra a porcentagem de mudança no volume do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (controle do braço CD3 HER2 TDB (hu4D5/SP34) em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (controle TDB (2C11) em 0,5 mg/kg).
[0325] A FIGURA 99F é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/SP34) em 0,5 mg/kg).
[0326] A FIGURA 99G é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/2C11) em 0,5 mg/kg); Grupo 3 (controle TDB (2C11) em 0,5 mg/kg); e Grupo 4 (T-DM1 em 15 mg/kg).
[0327] A FIGURA 100A é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Não tratado); e Grupo 2 (HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) em 0,5 mg/kg).
[0328] A FIGURA 100B é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); Grupo 2 (PBMC(3) + Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 3(PBMC(3) + controle TDB (2C11) em 0,5 mg/kg).
[0329] A FIGURA 101A é um gráfico que mostra a afinidade de ligação para anticorpo CD3-UCHT1 testado quanto à ligação in vitro a CD3 em células T humanas, células T CD3 TG e células T BALB/c, conforme avaliado pela análise por FACS.
[0330] A FIGURA 101B é um gráfico que mostra a afinidade de ligação para o anticorpo CD3-2C11 testado quanto à ligação in vitro com CD3 do camundongo em células T CD3 TG e células T BALB/c, conforme avaliado por análise por FACS.
[0331] A FIGURA 102A é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo CT26-HER2 em função da concentração de HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5), conforme avaliado pela análise de FACS. As células efetoras eram células T isoladas do sangue periférico humano, células T esplênicas transgênicas de huCD3 e células T esplênicas de BALB/c.
[0332] A FIGURA 102B é um gráfico que mostra a porcentagem de morte da célula alvo CT26-HER2 em função da concentração de HER2 TDB (hu4D5/2C11), conforme avaliado pela análise de FACS. As células efetoras eram células T isoladas do sangue periférico humano, células T esplênicas transgênicas de huCD3 e células T esplênicas de BALB/c.
[0333] A FIGURA 103 é um gráfico que mostra o volume relativo do tumor ao longo do tempo para o Grupo 1 (Veículo em 0,5 mg/kg); e Grupo 2 (HER2 TDB (hu4D5/SP34) em 0,5 mg/kg).
[0334] A FIGURA 104 é um gráfico que mostra as curvas de ligação para cada um dos três LYPD1 TDBs testados quanto ligação in vitro com células T que expressam CD8+ CD3.
[0335] A FIGURA 105 é um gráfico que mostra a porcentagem de OVCAR3.Morte da célula alvo Luc em função da concentração de LYPD1 TDB.
[0336] A FIGURA 106 é um conjunto de gráficos que mostra a porcentagem de células T CD8+CD69+ (esquerda) e CD8+CD25+ (direita) em função da concentração de LYPD1 TDB, conforme avaliado pela análise por FACS. As células alvo eram OVCAR3.células Luc; razão célula efetora:célula alvo = 3:1.
[0337] A FIGURA 107 mostra as sequências de aminoácidos do domínio variável de cadeia leve (superior) e domínio variável de cadeia pesada (inferior) do anticorpo anti-RET 41205.v6.
[0338] A FIGURA 108A é um gráfico que mostra o volume de tumor (3mm) em função do tempo (dias) para o Grupo 1 (veículo, qwx3, IV; n=9); Grupo 2 (CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0,5 mg/kg, qwx3, IV; n=9); Grupo 3 (anti-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP; n=9); e Grupo 4 (anti-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP+ CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=9).
[0339] A FIGURA 108B é um gráfico que mostra o volume de tumor (3mm) em função do tempo (dias) para o Grupo 1 (veículo, qwx3, IV, n=9); Grupo 2 (CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=9); Grupo 3 (anti-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP; n=9); e Grupo 4 (anti-PD1 (mu8F11 DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP+ CD20 TDB (2H7-mu2C11), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=9). A linha sólida em negrito representa o volume do tumor adaptado para o grupo especificado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO I. DEFINIÇÕES
[0340] O termo "cerca de", como utilizado neste documento, refere-se à faixa de erro usual para o respectivo valor prontamente conhecido pela pessoa versada neste campo técnico. Referência a "cerca de" um valor ou parâmetro neste documento inclui (e descreve) modalidades que são dirigidas a esse valor ou parâmetro per se.
[0341] Um "framework de aceptor humano" para as finalidades deste documento é um framework compreendendo a sequência de aminoácidos de um framework do domínio variável de cadeia leve (VL) ou um framework do domínio variável de cadeia pesada (VH) derivado de um framework de imunoglobulina humana ou um framework consenso humano, conforme definido abaixo. Um framework de aceptor humano "derivado de" um framework da imunoglobulina humana ou um framework consenso humano pode compreender a mesma sequência de aminoácidos do mesmo, ou pode conter mudanças na sequência de aminoácidos. Em algumas modalidades, o número de alterações de aminoácidos são 10 ou menos, 9 ou menos, 8 ou menos, 7 ou menos, 6 ou menos, 5 ou menos, 4 ou menos, 3 ou menos, ou 2 ou menos. Em algumas modalidades, o framework humano de aceptor de VL é idêntico na sequência à sequência de framework da imunoglobulina humana de VL ou à sequência de framework consenso humana.
[0342] "Afinidade" se refere à força da soma total de interações não covalentes entre um sítio de ligação simples de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de ligação (por exemplo, um antígeno). A menos que indicado de outra forma, como usado neste documento, "afinidade de ligação" se refere à afinidade de ligação intrínseca que reflete uma interação de 1:1 entre membros de um par de ligação (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade de uma molécula X por seu parceiro Y pode ser geralmente representada pela constante de dissociação (Kd). A afinidade pode ser medida por métodos comuns conhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos neste documento. Modalidades exemplares e ilustrativas específicas para medir a afinidade de ligação são descritas a seguir.
[0343] Um anticorpo "de afinidade maturada" se refere a um anticorpo com uma ou mais alterações em uma ou mais regiões hipervariáveis (HVRs), em comparação com um anticorpo de origem que não possui essas alterações, essas alterações resultando em uma melhoria na afinidade do anticorpo pelo antígeno.
[0344] Os termos "anticorpo anti-CD3", e "um anticorpo que se liga ao CD3" se refere a um anticorpo que seja capaz de se ligar ao CD3 com afinidade suficiente de tal modo que o anticorpo seja útil como um agente diagnóstico e/ou terapêutico em direcionar CD3. Em uma modalidade, o grau de ligação de um anticorpo anti-CD3 a uma proteína não-CD3, não relacionada, é menor do que cerca de 10% da ligação do anticorpo ao CD3, conforme medido, por exemplo, por um radioimunoensaio (RIA). Em certas modalidades, um anticorpo que se liga a CD3 tem uma constante de dissociação (Kd) de < 1μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0,1 nM, < 0,01 nM, ou < 0,001 nM (p.ex. 10-8 M ou menos, p.ex. de 10-8 M a 10-13M, p.ex., de 10—9 M a 10-13 M). Em determinadas modalidades, um anticorpo anti-CD3 se liga a um epítopo de CD3 que é conservado entre CD3 de diferentes espécies.
[0345] O termo "anticorpo" neste documento é usado no sentido o mais amplo e engloba várias estruturas de anticorpo, incluindo mas não limitado a anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos (por exemplo, anticorpos bioespecíficos), e os fragmentos de anticorpo por tanto tempo quanto eles exibam a atividade de ligação de antígeno desejada.
[0346] Um "fragmento de anticorpo" se refere a uma molécula diferente de um anticorpo intacto que compreende uma parte de um anticorpo intacto que se liga ao antígeno ao qual o anticorpo intacto se liga. Exemplos de fragmentos de anticorpo incluem, mas não estão limitados a Fv, Fab, Fab', Fab’-SH, F(ab’)2; diacorpos; anticorpos lineares; moléculas de anticorpo de cadeia única (por exemplo, scFv); e anticorpos multiespecíficos formados de fragmentos de anticorpo.
[0347] Entende-se por "domínio de ligação" uma parte de um composto ou de uma molécula que se liga especificamente a um epítopo antígeno, ligante ou receptor alvo. Os domínios de ligação incluem, entre outros, anticorpos (por exemplo, anticorpos monoclonais, policlonais, recombinantes, humanizados e quiméricos), fragmentos de anticorpos ou suas partes (por exemplo, fragmentos de Fab, Fab'2, anticorpos scFv, SMIP, anticorpos de domínio, diacorpos, minicorpos, scFv-Fc, aficorpos, nanocorpos e domínios de anticorpos VH e/ou VL ), receptores, ligantes, aptâmeros e outras moléculas com um parceiro de ligação identificado.
[0348] Um "agente quimioterapêutico" é um composto químico útil no tratamento do câncer. Exemplos de agentes quimioterápicos incluem agentes alquilantes como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquila como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); beta-lapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; camptotecina (incluindo topotecano análogo sintético (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecano, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopoletina e aminocamptotecina-9); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina e bizelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; teniposida; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictina; espongistatina; Mostardas de nitrogênio como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretamina, melfalano, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila; nitrosoureias como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina e ranimnustina; antibióticos como antibióticos de enediina (p.ex., calicheamicina, especialmente calicheamicina gama 1I e calicheamicina ômega II (ver, p. ex., Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); CDP323, inibidor de alfa-4 integrina oral; dinemicina, incluindo dinemicina A; esperamicina; bem como neocarzinostatina cromófora e cromóforos antibióticos de enediina de cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6- diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (incluindo ADRIAMYCIN®, morfolino- doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina, injeção de lipossomo de HCl de doxorrubicina (DOXIL®), doxorrubicina lipossomal TLC D-99 (MYOCET®), doxorrubicina lipossomal peguilada (CAELYX®) e desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicinas como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabólitos como metotrexato, gemcitabina (GEMZAR®), tegafur (UFTORAL®), capecitabina (XELODA®), epotilona e 5- fluorouracil (5-FU); combretastatina; análogos do ácido fólico como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos da purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos da pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-suprarrenais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; repositor de ácido fólico como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; asacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de elipitínio; epotilona; etoglucida; nitrato de gálio; hidroxiureia; lentina; lonidainina; maitansinoides como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitrazina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; complexo polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermânio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2'-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente T-2 toxina, verracurina A, roridina A e anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); tiotepa; taxoide, p.ex., paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), formulação de paclitaxel de nanopartícula manipulada por albumina (ABRAXANETM) e docetaxel (TAXOTERE®, Rhome-Poulene Rorer, Antony, França); cloranbucil; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; agentes de platina como cisplatina, oxaliplatina (p.ex., ELOXATIN®) e carboplatina; vincas que impedem a polimerização da tubulina de formar microtúbulos, incluindo vinblastina (VELBAN®), vincristina (ONCOVIN®), vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) e vinorelbina (NAVELBINE®); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; leucovorina; novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides como ácido retinoico, incluindo bexaroteno (TARGRETIN®); bisfosfonatos como clodronato (por exemplo, BONEFOS® ou OSTAC®), etidronato (DIDROCAL®), NE-58095, ácido zoledrônico/zoledronato (ZOMETA®), alendronato (FOSAMAX®), pamidronato (AREDIA®), tiludronato (SKELID®) ou risedronato (ACTONEL®); troxacitabina (análogo da citosina do nucleosídeo 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação de célula aberrante como, por exemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, e receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF-R) (p.ex., erlotinib (TarcevaTM)); e VEGF-A que reduz proliferação celular; vacinas como vacina THERATOPE® e vacinas de terapia de genes, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VAXID®; inibidor de topoisomerase 1 (p.ex., LURTOTECAN®); rmRH (p.ex., ABARELIX®); BAY439006 (sorafenib; Bayer); SU-11248 (sunitinib, SUTENT®, Pfizer); perifosina, inibidor COX-2 (p.ex. celecoxib ou etoricoxib), inibidor de proteassoma (e.g. PS341); bortezomib (VELCADE®); CCI-779; tipifarnib (R11577); orafenib, ABT510; inibidor de Bcl-2 como sódio oblimersen (GENASENSE®); pixantrona; inibidores de EGFR; inibidores de tirosina quinase; inibidores de serina-treonina quinase como rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®); inibidores de farnesiltransferase como lonafarnib (SCH 6636, SARASARTM); e seis farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos itens acima; bem como combinações de dois ou mais dos itens acima como CHOP, uma abreviação para uma terapia para uma terapia combinada de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona; e FOLFOX, uma abreviação para um regime de tratamento com oxaliplatina (ELOXATINTM) combinada com 5-FU e leucovorina e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos supracitados; bem como combinações de dois ou mais dos descritos acima.
[0349] Os agentes quimioterapêuticos definidos neste documento incluem "agentes anti-hormonais" ou "terapêuticos endócrinos" que atuam para regular, reduzir, bloquear ou inibir os efeitos de hormônios que podem promover o crescimento do câncer. Eles podem ser hormônios por si só, incluindo, entre outros: anti-estrogênios e moduladores do receptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluindo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona e FARESTON.cndot.toremifene; inibidores de aromatase que inibem a enzima aromatase, que regula a produção de estrogênio nas glândulas suprarrenais, como, por exemplo, 4 5- imidazois, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGASE®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® e anastrozol ARIMIDEX®; e antiandrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (análogo da citosina do nucleosídeo 1,3-dioxolano); oligonucleotídeos antisense, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em vias de sinalização implicadas na proliferação de células aberrantes como, por exemplo, PKC-alfa, Raf e H-Ras; ribozimas como um inibidor de expressão de VEGF (por exemplo, ribozima ANGIOZYME®) e um inibidor de expressão de HER2; vacinas como vacinas de terapia do gene, por exemplo, vacina ALLOVECTIN®, vacina LEUVECTIN® e vacina VAXID®; rIL-2 PROLEUKIN®; inibidor de topoisomerase 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; Vinorelbina e Espiramicinas (ver Pat. U.S. No. 4.675.187) e sais, ácidos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos exemplos supracitados; bem como combinações de dois ou mais dos mencionados acima.
[0350] O termo anticorpo "quimérico" se refere a um anticorpo no qual uma parte da cadeia pesada e/ou leve é derivada de uma fonte ou espécie específica, enquanto o restante da cadeia pesada e/ou leve é derivado de uma fonte ou espécie diferente.
[0351] O termo "cluster de diferenciação 3" ou "CD3", como usado neste documento, se refere a qualquer CD3 nativo de qualquer fonte de vertebrados, incluindo mamíferos, como primatas (por exemplo, seres humanos) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos), salvo indicação em contrário, incluindo, por exemplo, cadeias de CD3ε, CD3Y, CD3α e CD3β. O termo abrange CD3 não processado de "comprimento total" (p.ex., CD3ε ou CD3Y não processado ou não modificado), bem como qualquer forma de CD3 que resulte do processamento na célula. O termo engloba também variantes de CD3 de ocorrência natural incluindo, por exemplo, variantes de splice ou variantes alélicos. CD3 inclui, por exemplo, proteína CD3ε humana (NCBI RefSeq No. NP_000724), que tem 207 aminoácidos de comprimento e proteína CD3Y humana (NCBI RefSeq N° NP_000064), que tem 182 aminoácidos de comprimento.
[0352] A "classe" de um anticorpo se refere ao tipo de domínio constante ou região constante possuída por sua cadeia pesada. Existem cinco classes principais de anticorpos: IgA, IgD, IgE, IgG, e IgM, e várias destas podem ser ainda divididas em subclasses (isotipos), por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, e IgA2. Os domínios constantes da cadeia pesada que correspondem às diferentes classes de imunoglobulinas são denominados α,δ,ε,y e μ, respectivamente.
[0353] Entende-se que aspectos e modalidades da invenção descritos neste documento incluem "compreendendo", "consistindo" e "consistindo essencialmente em" aspectos e modalidades.
[0354] O termo "agente citotóxico" como usado neste documento se refere a uma substância que inibe ou impede uma função celular e/ou provoca a morte celular ou destruição. Agentes citotóxicos incluem, entre outros, isótopos radioativos (por exemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu); agentes quimioterapêuticos ou drogas (por exemplo, metotrexato, adriamicina, alcaloides da vinca (vincristina, vinblastina, etopósido), doxorrubicina, melfalano, mitomicina C, clorambucil, daunorrubicina ou outros agentes intercalantes); agentes inibidores do crescimento; enzimas e seus fragmentos como enzimas nucleolíticas; antibióticos; toxinas como toxinas de moléculas pequenas ou toxinas enzimaticamente ativas de origem bacteriana, fúngica, vegetal ou animal, incluindo seus fragmentos e/ou variantes; e vários agentes antitumorais ou anticancerígenos divulgados abaixo.
[0355] Um "distúrbio" é qualquer condição que se beneficiaria de tratamento, incluindo, mas não limitado a, distúrbios ou doenças crônicos e agudos incluindo aquelas condições patológicas que predispõem o mamífero ao distúrbio em questão.
[0356] Os termos "distúrbio proliferativo celular" e "distúrbio proliferativo" referem-se a distúrbios que estão associados a certo grau de proliferação celular anormal. Em uma modalidade, o distúrbio proliferativo celular é câncer. Em uma modalidade, o distúrbio de proliferação celular é um tumor.
[0357] Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se à ou descrevem a condição fisiológica nos mamíferos que é tipicamente caracterizada pelo crescimento desregulado de células. Exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma e leucemia ou malignidades linfoides. Exemplos mais particulares desses cânceres incluem, entre outros, câncer de célula escamosa (p.ex., câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não-pequena, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma escamoso de pulmão, câncer de peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou estomacal incluindo câncer gastrointestinal estromal gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer do trato urinário, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer de rim ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireoide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pênis, melanoma, melanoma extensivo superficial, melanoma maligno lentiginoso, melanomas lentiginosos acrais, melanomas nodulares, mieloma múltiplo e linfoma de célula B (incluindo linfoma de baixo grau/não-Hodgkin folicular (NHL); NHL linfocítico de células pequenas (SL); NHL de grau intermediário/; NHL difuso de grau intermediário; NHL imunoblástico de alto grau; NHL linfoblástico de alto grau; NHL de célula pequena não clivada de alto grau; NHL com doença de bulky; linfoma de célula do manto; linfoma relacionado à AIDS; e Macroglobulinemia de Waldenstrom); leucemia linfocítica crônica (CLL); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia de célula pilosa; leucemia mieloblástica crônica; e distúrbio linfoproliferativo pós-transplante (PTLD), bem como proliferação vascular anormal associada a facomatoses, edema (como aquele associado a tumores cerebrais), síndrome de Meigs, câncer cerebral bem como câncer de cabeça e pescoço e metástases associadas. Em certas modalidades, os cânceres que são suscetíveis ao tratamento com anticorpos da invenção incluem câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não-pequenas, glioblastoma, linfoma de não-Hodgkins (NHL), câncer de célula renal, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de pâncreas, sarcoma de tecido mole, sarcoma de Kaposi, carcinoma carcinoide, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário, mesotelioma e mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre: câncer de células pequenas do pulmão, glioblastoma, neuroblastomas, melanoma, carcinoma da mama, câncer gástrico, câncer colorretal (CRC) e carcinoma hepatocelular. Ainda, em algumas modalidades, o câncer é selecionado dentre: câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, glioblastoma e carcinoma da mama, incluindo formas metastáticas desses cânceres. Em outras modalidades, o câncer é selecionado dentre uma classe de cânceres de célula B madura excluindo Linfoma de Hodgkin, mas incluindo DLBCL similar à célula B do centro germinativo (CBG), DLBCL similar à célula B ativada (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmacítico (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL), linfoma de Burkitt (BL), leucemia prolinfocítica de células B, linfoma de zona marginal esplênica, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma esplênica não classificado, linfoma esplênico de pequenas células B difuso de polpa vermelha, variante da leucemia de células pilosas, macroglobulinemia de Waldenstrom, doenças de cadeias pesadas, doença de cadeia pesada α, doença de cadeia pesada Y, doença de cadeia pesada μ, mieloma de células plasmáticas, Plasmacitoma solitário ósseo, Plasmacitoma extraósseo, Linfoma de zona marginal extranodal do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT), Linfoma de zona marginal nodal, Linfoma de zona marginal nodal pediátrica, Linfoma folicular pediátrico, Linfoma cutâneo primário centrofolicular , linfoma de células B grandes ricas em histiócito/células T, DLBCL primário do SNC, DLBCL cutâneo primário do tipo perna, DLBCL positivo para VEB de idosos, DLBCL associado à inflamação crônica, Granulomatose linfomatoide, Linfoma mediastinal (tímico) de células B grandes, Linfoma intravascular de células B grandes, Linfoma de células B grandes de ALK positivo, Linfoma plasmablástico, Linfoma de células B grandes decorrente de doença de Castleman multicêntrica associada à infeção por HHV8, Linfoma de efusão primária: linfoma de células B, não classificado, com características intermediárias entre linfoma difuso de células B grandes e linfoma de Burkitt e linfoma de células B, não classificado, com características intermediárias entre linfoma difuso de células B grandes e linfoma de Hodgkin clássico.
[0358] "Tumor", como utilizado neste documento, refere-se a todo o crescimento e proliferação de células neoplásicas, malignas ou benignas e a todas as células e tecidos pré-cancerosos e cancerosos. Os termos "câncer", "canceroso", "distúrbio proliferativo celular", "distúrbio proliferativo" e "tumor" não são mutuamente exclusivos, como referido neste documento.
[0359] O termo "antígeno tumoral", como usado neste documento, pode ser entendido como aqueles antígenos que são apresentados nas células tumorais. Estes antígenos podem ser apresentados na superfície da célula com uma parte extracelular, que é frequentemente combinada com uma transmembrana e parte citoplasmática da molécula. Estes antígenos podem ser, por vezes, apresentados apenas por células tumorais e nunca por células normais. Os antígenos tumorais podem ser expressos exclusivamente em células tumorais ou podem representar uma mutação específica do tumor em comparação com células normais. Neste caso, eles são chamados de antígenos específicos do tumor. Mais comuns são antígenos tumorais que são apresentados pelas células tumorais e células normais, e eles são chamados antígenos associados ao tumor. Estes antígenos associados ao tumor podem ser superexpresso em comparação com células normais ou são acessíveis para a ligação de anticorpos em células tumorais devido à estrutura menos compacta menos do tecido tumoral em comparação com o tecido normal. Em um aspecto, o antígeno tumoral é selecionado dentre aqueles representados na Tabela 1, abaixo.
[0360] "Funções efetoras" se referem àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc de um anticorpo, que varia com o isotipo do anticorpo. Exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem: ligação C1q e complemento dependente de citotoxicidade (CDC; ligação ao receptor de Fc; citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC); fagocitose; regulação negativa de receptores da superfície celular (por exemplo, receptor de células B); e ativação de células B.
[0361] Uma "quantidade eficaz" de um composto, por exemplo, um anticorpo anti-CD3 da invenção ou de uma composição (por exemplo, composição farmacêutica) da mesma, é pelo menos a quantidade mínima necessária para conseguir o resultado terapêutico ou profilático desejado, como uma melhoria mensurável ou prevenção de um distúrbio particular (por exemplo, um distúrbio proliferativo de células, por exemplo, câncer). Uma quantidade eficaz neste documento pode variar de acordo com fatores tais como o estado de doença, idade, sexo e peso do paciente, e a capacidade de o anticorpo induzir uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade eficaz também é uma na qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do tratamento são compensados pelos efeitos terapeuticamente benéficos. Para uso profilático, resultados benéficos ou desejados incluem resultados tais como a eliminação ou redução do risco, diminuição da gravidade, ou atraso do aparecimento da doença, incluindo sintomas bioquímicos, histológicos e/ou comportamentais da doença, suas complicações e fenótipos patológicos intermediários que se apresentam durante o desenvolvimento da doença. Para uso terapêutico, os resultados benéficos ou desejados incluem resultados clínicos tais como a diminuição de um ou mais sintomas resultantes da doença, aumento da qualidade de vida daqueles que sofrem da doença, diminuição da dose de outros medicamentos necessários para tratar a doença, potencializando o efeito de outro medicamento, tal como visando a, retardando a progressão da doença, e/ou prolongando a sobrevivência. No caso de câncer ou tumor, uma quantidade eficaz da droga pode ter o efeito na redução do número de células cancerosas; redução do tamanho do tumor; inibição (p.ex., retardo em alguma medida ou interrupção desejável) da infiltração de células cancerosas em órgãos periféricos; inibição (p.ex., retardo em alguma medida ou interrupção desejável) de metástase tumoral; inibição em alguma medida do crescimento tumoral; e/ou alívio em alguma medida de um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Para os fins desta invenção, uma quantidade eficaz de droga, composto, ou composição farmacêutica é uma quantidade suficiente para realizar o tratamento profilático ou terapêutico direta ou indiretamente. Como se entende no contexto clínico, uma quantidade eficaz de uma droga, composto ou composição farmacêutica pode ou não ser atingida em conjunto com outra droga, composto ou composição farmacêutica. Assim, uma "quantidade eficaz" pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes terapêuticos e um único agente pode ser considerado para ser dado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável puder ser ou for atingido.
[0362] O termo "região Fc" neste documento é usado para definir uma região de terminal C de uma cadeia pesada de imunoglobulina que contém pelo menos uma parte da região constante. O termo inclui sequência nativa de regiões Fc e regiões Fc variantes. Em uma modalidade, uma região Fc de cadeia pesada de IgG humano se estende a partir de Cys226, ou de Pro230, ao terminal carboxil da cadeia pesada. No entanto, a lisina do terminal C (Lys447) da região Fc pode ou não pode estar presente. A menos que especificado de outra forma neste documento, a numeração dos resíduos de aminoácidos na região de Fc ou região constante está de acordo com o sistema de numeração EU, também denominado o índice EU, conforme descrito em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
[0363] "Framework" ou "FR" se refere a resíduos de domínio variável diferentes dos resíduos de região hipervariável (HVR). O FR de um domínio variável geralmente consiste em quatro domínios de FR: FR1, FR2, FR3 e FR4. Nesse sentido, as sequências de HVR e FR geralmente aparecem na seguinte sequência em VH (ou VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)- FR4.
[0364] Os termos "anticorpo de comprimento total", "anticorpo intacto", e "anticorpo inteiro" são usados neste documento permutavelmente para se referir a um anticorpo tendo uma estrutura substancialmente similar a uma estrutura de anticorpo nativo ou tendo cadeias pesadas que contêm uma região Fc, conforme definido neste documento.
[0365] Um "agente inibidor do crescimento", quando aqui utilizado refere-se a um composto ou composição que inibe o crescimento de uma célula, in vitro ou in vivo. Em uma modalidade, um agente inibidor do crescimento é anticorpo inibidor do crescimento que impede ou reduz a proliferação de uma célula que expressa um antígeno ao qual o anticorpo se liga. Em outra modalidade, o agente inibidor do crescimento pode ser um que reduz significativamente a porcentagem de células em fase S. Exemplos de agentes inibidores do crescimento incluem agentes que bloqueiam a progressão do ciclo celular (em local diferente da fase S), como agentes que induzem a paragem em G1 e a paragem na fase M. Bloqueadores de fase M clássicos incluem as vincas (vincristina e vinblastina), taxanos e inibidores da topoisomerase II, tais como doxorrubicina, epirrubicina, daunorrubicina, etoposídeo e bleomicina. Os agentes que suspendem G1 também extravasam para suspensão da fase S, por exemplo, agentes alquilantes de DNA tais como tamoxifeno, prednisona, dacarbazina, mecloretamina, cisplatina, metotrexato, 5-fluorouracilo, e ara-C. Outras informações podem ser encontradas em The Molecular Basis of Cancer, Capítulo 1, intitulado “Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs” de Murakami et al. (W.B. Saunders, Filadélfia, 1995), por exemplo, p. 13. Os taxanos (paclitaxel e docetaxel) são fármacos anticancerígenos, ambos derivados do teixo. O docetaxel (TAXOTERE®, Rhône-Poulenc Rorer), derivado do teixo europeu, um análogo semissintético de paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb). Paclitaxel e docetaxel promovem a montagem de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina e estabiliza os microtúbulos através da prevenção da despolimerização, o que resulta na inibição da mitose em células.
[0366] O termo câncer "HER2 positivo" compreende células cancerosas que têm níveis mais elevados de HER2 do que o normal. Exemplos de câncer HER2 positivo incluem o câncer de mama HER2 positivo e câncer gástrico HER2 positivo. Opcionalmente, o câncer HER2 positivo tem uma pontuação de imuno-histoquímica (IHC) de 2+ ou 3+ e/ou uma razão de amplificação de hibridação in situ (ISH) > 2,0.
[0367] Os termos "célula hospedeira", "linhagem celular hospedeira", e "cultura celular hospedeira" são usados permutavelmente e se referem às células nas quais um ácido nucleico exógeno foi introduzido, incluindo a progênie dessas células. As células hospedeiras incluem "transformantes" e "células transformadas" que incluem a célula transformada primária e progênie derivada desta sem considerar o número de passagens. Progênie pode não ser completamente idênticas no conteúdo de ácido nucleico de uma célula parental, mas pode conter mutações. A progênie mutante que tem a mesma função ou atividade biológica, conforme triada ou selecionada na célula originalmente transformada, está incluída neste documento.
[0368] Um "anticorpo humano" é aquele que possui uma sequência de aminoácidos que corresponde a de um anticorpo produzido por um ser humano ou uma célula humana ou derivado de uma fonte não-humana que utiliza repertórios de anticorpo humano ou outras sequências codificadoras de anticorpo humano. Essa definição de um anticorpo humano exclui especificamente um anticorpo humanizado que compreende resíduos de ligação ao antígeno não humanos. Anticorpos humanos podem ser produzidos utilizando várias técnicas conhecidas na técnica, incluindo bibliotecas de exibição de fagos. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). Também estão disponíveis para a preparação de anticorpos monoclonais humanos são métodos descritos em Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1):86-95 (1991). Vide também van Dijk e van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001). Anticorpos humanos podem ser preparados pela administração do antígeno a um animal transgênico que foi modificado para produzir tais anticorpos em resposta ao desafio antigênico, mas cujos loci endógenos foram desativados, p.ex., xenocamundongos imunizados (vide, p.ex., Pat. U.S. 6.075.181 e 6.150.584 em relação à tecnologia XENOMOUSETM ). Vide também, por exemplo, Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 103:3557-3562 (2006) a respeito de anticorpos humanos gerados por meio de uma tecnologia de hibridoma de células B humanas.
[0369] Um "framework consenso humano" é um framework que representa os resíduos de aminoácidos de ocorrência mais comum em uma seleção de sequências de framework de VL ou VH da imunoglobulina humana. Geralmente, a seleção das sequências VL ou VH da imunoglobulina humana é de um subgrupo de sequências de domínio variável. Geralmente, o subgrupo das sequências é um subgrupo como em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, Publicação NIH 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3. Em uma modalidade, para a VL, o subgrupo é subgrupo kappa I como em Kabat et al., supra. Em uma modalidade, para a VH, o subgrupo é subgrupo III como em Kabat et al., supra.
[0370] O anticorpo "humanizado" se refere a um anticorpo quimérico compreendendo resíduos de aminoácidos de HVRs não humanos e resíduos de aminoácidos de FRs humanas. Em determinadas modalidades, um anticorpo humanizado compreenderá substancialmente todos de pelo menos um, e normalmente dois, domínios variáveis, nos quais todas ou substancialmente todas as HVRs (por exemplo, CDRs) correspondem àquelas de um anticorpo não-humano, e todas ou substancialmente todas as FRs correspondem àquelas de um anticorpo humano. Um anticorpo humanizado pode compreender opcionalmente pelo menos uma parte de uma região constante do anticorpo derivada de um anticorpo humano. Uma “forma humanizada” de um anticorpo, por exemplo, um anticorpo não-humano, se refere a um anticorpo que foi submetido à humanização.
[0371] O termo "região hipervariável" ou "HVR" neste documento refere-se a cada uma das regiões de um domínio variável do anticorpo que são hipervariáveis em sequência ("regiões determinantes de complementaridade" ou "CDRs") e/ou formam loops estruturalmente definidos ("loops hipervariável") e/ou contenham resíduos de contato com o antígeno ("contatos de antígeno"). Geralmente, os anticorpos compreendem seis HVRs; três na VH (H1, H2, H3), e três na VL (L1, L2, L3). Exemplares de HVRs neste documento incluem: (a) loops hipervariável ocorrendo nos resíduos de aminoácido 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) (Chothia e Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)); (b) CDRs que ocorrem em 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) resíduos de aminoácidos (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)); (c) contatos de antígeno ocorrendo nos resíduos de aminoácidos 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) e 93101 (H3) (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); e (d) combinações de (a), (b), e/ou (c), incluindo resíduos de aminoácidos de HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3) e 94-102 (H3).
[0372] A menos que indicado de outra forma, resíduos de HVR e outros resíduos no domínio variável (por exemplo, resíduos de FR) são numerados neste documento de acordo com Kabat et al., supra.
[0373] Um "imunoconjugado" é um anticorpo conjugado com uma ou mais moléculas heterólogas, incluindo, mas não se limitando a um agente citotóxico.
[0374] Um "sujeito" ou "indivíduo" é um mamífero. Mamíferos incluem, mas não estão limitados a, animais domesticados (por exemplo, vacas, ovelha, gatos, cães, e cavalos), primatas (por exemplo, primatas humanos e não humanos, tais como macacos), coelhos, e roedores (por exemplo, camundongos e ratos). Em certas modalidades, o sujeito ou indivíduo é um ser humano.
[0375] Um "anticorpo isolado" é um o qual foi separado de um componente de seu ambiente natural. Em algumas modalidades, um anticorpo é purificado para mais do que 95% ou 99% de pureza, conforme determinado, por exemplo, por eletroforese (por exemplo, SDS-PAGE, focagem isoelétrica (IEF), eletroforese capilar) ou cromatografia (por exemplo, troca iônica ou HPLC de fase reversa). Para revisão de métodos para a avaliação da pureza do anticorpo, vide, por exemplo, Flatman et al., J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007).
[0376] Um ácido nucleico "isolado" se refere a uma molécula de ácido nucleico que foi separada de um componente de seu ambiente natural. Um ácido nucleico isolado inclui uma molécula de ácido nucleico contida em células que contêm comumente a molécula de ácido nucleico, mas a molécula de ácido nucleico está presente extracromossomicamente ou em um local cromossômico que é diferente de seu local cromossômico natural.
[0377] "Ácido nucleico isolado que codifica um anticorpo anti- CD3" se refere a uma ou mais moléculas de ácido nucleico que codifica cadeias pesadas e leves do anticorpo (ou fragmentos das mesmas), incluindo tais moléculas de ácido nucleico em um único vetor ou vetores separados, e tais moléculas de ácido nucleico presentes em um ou mais locais em uma célula hospedeira.
[0378] O termo "anticorpo monoclonal", conforme usado neste documento, se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreendendo a população são idênticos e/ou se ligam ao mesmo epítopo, exceto por possíveis anticorpos variantes, por exemplo, contendo mutações de ocorrência natural ou originados durante a produção de uma preparação de anticorpo monoclonal, essas variantes geralmente estando presentes em quantidades menores. Em contraste com preparações de anticorpos policlonais, os quais tipicamente incluem diferentes anticorpos direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal de uma preparação de anticorpos monoclonais é direcionado contra um único determinante em um antígeno. Assim, o modificador "monoclonal" indica o caráter do anticorpo como sendo obtido de uma população substancialmente homogênea de anticorpos e não deve ser interpretado como exigindo a produção do anticorpo por qualquer método específico. Por exemplo, os anticorpos monoclonais a serem usados em conformidade com a presente invenção podem ser feitos por uma variedade de técnicas, incluindo, mas não se limitando ao método de hibridoma, métodos de DNA recombinante, métodos de exibição de fago, e métodos que utilizam animais transgênicos contendo todos ou parte dos loci de imunoglobulina humana, esses métodos e outros métodos exemplares para produzir anticorpos monoclonais sendo descritos neste documento.
[0379] Um "anticorpo nu" se refere a um anticorpo que não está conjugado com uma fração heteróloga (por exemplo, uma fração citotóxica) ou radiomarcação. O anticorpo puro pode estar presente em uma formulação farmacêutica.
[0380] "Anticorpos nativos" se referem a moléculas de imunoglobulina de ocorrência natural com estruturas variáveis. Por exemplo, os anticorpos IgG nativos são glicoproteínas heterotetraméricas de cerca de 150.000 daltons, compostos de duas cadeias leves idênticas e duas cadeias pesadas idênticas que são ligadas por dissulfeto. Do terminal N ao C, cada cadeia pesada tem uma região variável (VH), também denominada de domínio pesado variável ou um domínio variável de cadeia pesada, seguido por três domínios constantes (CH1, CH2 e CH3). Da mesma forma, a partir de N- para C-terminal, cada cadeia leve possui uma região variável (VL), também chamado de um domínio leve variável ou um domínio variável da cadeia leve, seguido por um domínio constante leve (CL). A cadeia leve de um anticorpo pode ser atribuída a um dos dois tipos, denominados kappa (K) e lambda (A), com base na sequência de aminoácidos de seu domínio constante.
[0381] O termo "bula" é usado para se referir às instruções habitualmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos, que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, terapia de combinação, contraindicações e/ou avisos em relação ao uso desses produtos terapêuticos.
[0382] O termo "antagonista de ligação ao eixo PD-1" refere-se a uma molécula que inibe a interação de um parceiro de ligação ao eixo PD-1 com um ou mais de seus parceiros de ligação, de modo a remover a disfunção de células T resultante da sinalização no eixo de sinalização PD-1 - com um resultado que é a restauração ou potencialização da função de células T (por exemplo, proliferação, produção de citocinas, matar células alvo). Conforme utilizado neste documento, um antagonista de ligação ao eixo PD-1 inclui um antagonista de ligação ao PD-1, um antagonista de ligação ao PD-L1 e um antagonista de ligação ao PD-L2.
[0383] O termo "antagonista de ligação PD-1" refere-se a uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere em uma transdução de sinal resultante da interação de PD-1 com um ou mais de seus parceiros de ligação, como PD-L1, PD-L2. Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao PD-1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-1 a um ou mais dos seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligação ao PD-1 inibe a ligação de PD-1 a PD-L1 e/ou PD-L2. Por exemplo, antagonistas de ligação PD-1 incluem anticorpos anti-PD-1, seus fragmentos de ligação do antígeno, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem na transdução do sinal resultante da interação entre PD-1 com PD-L1 e/ou PD-L2. Em uma modalidade, um antagonista de ligação ao PD-1 reduz o sinal coestimulatório negativo mediado por ou através de proteínas de superfície celular expressas em sinalização mediada por linfócitos T através de PD-1, de modo a tornar uma célula T disfuncional menos disfuncional (por exemplo, potencializando as respostas efetoras ao reconhecimento de antígenos). Em algumas modalidades, o antagonista de ligação ao PD-1 é um anticorpo anti- PD-1. Em um aspecto específico, um antagonista de ligação ao PD-1 é MDX- 1106 (nivolumab) descrito neste documento. Em outro aspecto específico, um antagonista de ligação ao PD-1 é MK-3475 (lambrolizumab) descrito neste documento. Em outro aspecto específico, um antagonista de ligação ao PD-1 é CT-011 (pidilizumab) descrito neste documento. Em outro aspecto específico, um antagonista de ligação ao PD-1 é AMP-224 descrito neste documento.
[0384] O termo "antagonista de ligação ao PD-L1" refere-se a uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere na transdução de sinal resultante da interação de PD-L1 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, como PD-1, B7-1. Em algumas modalidades, um antagonista de ligação ao PD-L1 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L1 aos seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligação ao PD-L1 inibe a ligação de PD-L1 a PD-1 e/ou B7-1. Em algumas modalidades, os antagonistas de ligação ao PD-L1 incluem anticorpos anti-PD-L1, fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem na transdução de sinal resultante da interação de PD-L1 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1, B7-1. Em uma modalidade, um antagonista de ligação ao PD-L1 reduz o sinal coestimulatório negativo mediado por ou através de proteínas de superfície celular expressas em sinalização mediada por linfócitos T através de PD-L1, de modo a tornar uma célula T disfuncional menos disfuncional (por exemplo, potencializando as respostas efetoras ao reconhecimento de antígenos). Em algumas modalidades, um antagonista de ligação ao PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1. Em um aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é YW243.55.S70.S70 aqui descrito. Em outro aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é MDX-1105, descrito neste documento. Em ainda um outro aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A aqui descrito. Em ainda outro aspecto específico, um anticorpo anti-PD-L1 é MEDI4736, descrito neste documento.
[0385] O termo "antagonista de ligação ao PD-L2" refere-se a uma molécula que diminui, bloqueia, inibe, anula ou interfere na transdução de sinal resultante da interação de PD-L2 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1. Em algumas modalidades, um antagonista de ligação ao PD-L2 é uma molécula que inibe a ligação de PD-L2 a um ou mais dos seus parceiros de ligação. Em um aspecto específico, o antagonista de ligação ao PD-L2 inibe a ligação de PD-L2 a PD-1. Em algumas modalidades, os antagonistas de ligação ao PD-L2 incluem anticorpos anti-PD-L2, fragmentos de ligação ao antígeno dos mesmos, imunoadesinas, proteínas de fusão, oligopeptídeos e outras moléculas que diminuem, bloqueiam, inibem, anulam ou interferem na transdução de sinal resultante da interação de PD-L2 com um ou mais dos seus parceiros de ligação, tais como PD-1. Em uma modalidade, um antagonista de ligação ao PD-L2 reduz o sinal coestimulatório negativo mediado por ou através de proteínas de superfície celular expressas em sinalização mediada por linfócitos T através de PD-L2, de modo a tornar uma célula T disfuncional menos disfuncional (por exemplo, potencializando as respostas efetoras ao reconhecimento de antígenos). Em algumas modalidades, um antagonista de ligação ao PD-L2 é uma imunoadesina.
[0386] O termo "proteína", como usado aqui, refere-se a qualquer proteína nativa de qualquer fonte de vertebrados, incluindo mamíferos, como primatas (por exemplo, os seres humanos) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos), salvo indicação em contrário. O termo abrange proteína não processada, "de comprimento total", bem como qualquer forma de proteína que resulte do processamento na célula. O termo também engloba as variantes de ocorrência natural da proteína, por exemplo, variantes de splice ou variantes alélicas. As proteínas, de acordo com a invenção, incluem, por exemplo, qualquer proteína listada na Tabela 1.
[0387] "Identidade de sequência de aminoácidos percentual (%)" em relação a uma sequência polipeptídica de referência é definida como a porcentagem de resíduos de aminoácidos em uma sequência candidata que é idêntica aos resíduos de aminoácidos na sequência polipeptídica de referência, após o alinhamento das sequências e introdução de lacunas, se necessário, para atingir a identidade de sequência percentual máxima, e não levando em consideração quaisquer substituições conservativas como parte da identidade de sequência. O alinhamento para fins de determinação da identidade de sequência de aminoácidos percentual pode ser atingido de várias formas que estão dentro da habilidade da técnica, por exemplo, usando o software de computador disponível publicamente tal como software BLAST, BLAST-2, ALIGN ou Megalign (DNASTAR). Aqueles versados na técnica podem determinar parâmetros apropriados para o alinhamento de sequências, incluindo quaisquer algoritmos necessários para atingir o alinhamento máximo sobre o comprimento total das sequências sendo comparadas. Para fins neste documento, no entanto, valores de identidade de sequência de aminoácidos de % são gerados usando o programa de computador de comparação de sequência ALIGN-2. O programa de computador de comparação de sequência ALIGN-2 foi de autoria de Genentech, Inc., e o código da fonte foi depositado com a documentação do usuário no U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, onde está registrado sob U.S. Copyright N° de Registro TXU510087. O programa ALIGN-2 está publicamente disponível a partir de Genentech, Inc., South San Francisco, Califórnia, ou pode ser compilado a partir do código da fonte. O programa ALIGN-2 deve ser compilado para utilização num sistema operativo UNIX, incluindo UNIX V4.0D digital. Todos os parâmetros de comparação de sequências são estabelecidos pelo programa ALIGN-2 e não variam.
[0388] Em situações onde ALIGN-2 é empregado para comparações de sequência de aminoácidos, a identidade de sequência de aminoácidos % de uma determinada sequência de aminoácidos A para, com, ou contra uma determinada sequência de aminoácidos B (que pode alternativamente ser expressa como uma determinada sequência de aminoácidos A que tem ou compreende uma certa % de identidade de sequências de aminoácidos para, com, ou contra uma determinada sequência de aminoácidos B) é calculada da seguinte forma: 100 vezes a fração X/Y onde X é o número de resíduos de aminoácidos marcados como correspondências idênticas pelo programa de sequência de alinhamento ALIGN-2 no alinhamento do programa de A e B, e onde Y é o número total de resíduos de aminoácidos em B. Será apreciado que onde o comprimento da sequência de aminoácidos A não é igual ao comprimento da sequência de aminoácidos B, a identidade de sequência de aminoácidos de A para B não igual a % de sequência de aminoácidos de B para A. A menos que especificamente indicado de outra forma, todos os valores de identidade sequência de % de aminoácidos, usados neste documento são obtidos conforme descrito no parágrafo imediatamente anterior usando o programa de computador ALIGN-2.
[0389] O termo "formulação farmacêutica" se refere a uma preparação em cuja forma permite que a atividade biológica de um ingrediente ativo contido nela seja eficaz, e que não contém componentes adicionais que sejam inaceitavelmente tóxicos a um sujeito ao qual a formulação será administrada.
[0390] Um "transportador farmaceuticamente aceitável" se refere a um ingrediente em uma formulação farmacêutica, diferente do ingrediente ativo, que é não tóxico a um sujeito. Um transportador farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, um tampão, excipiente, estabilizante, ou conservante.
[0391] Como usado neste documento, "tratamento" (e variações gramaticais do mesmo tal como "tratar" ou "tratando") se refere à intervenção clínica em uma tentativa de alterar o curso natural do indivíduo a ser tratado, e pode ser realizado para profilaxia ou durante o curso da patologia clínica. Efeitos desejáveis do tratamento incluem, mas não estão limitados a, prevenção da ocorrência ou recorrência da doença, alívio dos sintomas, diminuição de quaisquer consequências patológicas diretas ou indiretas da doença, prevenção de metástase, diminuição da taxa de progressão da doença, melhora ou paliação do estado da doença, e remissão ou prognóstico aprimorado. Em algumas modalidades, anticorpos da invenção são usados para atrasar desenvolvimento de uma doença ou para retardar a progressão de uma doença.
[0392] Como utilizado neste documento, "retardar a progressão" de um distúrbio ou doença significa adiar, impedir, desacelerar, retardar, estabilizar e/ou postergar o desenvolvimento da doença ou distúrbio (p.ex., distúrbio proliferativo, p.ex., câncer). Esse atraso pode ser de diferentes períodos de tempo, dependendo do histórico da doença e/ou indivíduo sendo tratado. Como é evidente para alguém versado na técnica, um atraso suficiente ou significativo pode, com efeito, incluir a prevenção, em que o indivíduo não desenvolve a doença. Por exemplo, uma fase tardia do câncer, tal como o desenvolvimento de metástase, pode ser retardada.
[0393] Por "reduzir' ou "inibir" significa-se a capacidade para causar uma diminuição global, por exemplo, de 20% ou mais, 50% ou mais ou 75%, 85%, 90%, 95%, ou mais. Em certas modalidades, reduzir ou inibir podem se referir à função efetora de um anticorpo que é mediado pela região Fc do anticorpo, como funções efetoras incluindo especificamente citotoxicidade dependente de complemento (CDC), citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP).
[0394] O termo "região variável" ou "domínio variável" se refere ao domínio de uma cadeia pesada ou leve do anticorpo que esteja envolvida na ligação do anticorpo ao antígeno. Os domínios variáveis da cadeia pesada e cadeia leve (VH e VL, respectivamente) de um anticorpo nativo geralmente tem estruturas similares, com cada domínio compreendendo quatro regiões de framework conservadas (FRs) e três regiões hipervariáveis (HVRs). (Vide, por exemplo, Kindt et al. Kuby Immunology, 6a ed., W.H. Freeman and Co., página 91 (2007).) Um único domínio VH ou VL pode ser suficiente para conferir especificidade de ligação ao antígeno. Além disso, os anticorpos que se ligam a um antígeno específico podem ser isolados usando um domínio VH ou VL de um anticorpo que se liga ao antígeno para fazer a triagem de uma biblioteca de domínios VL ou VH complementares, respectivamente. Vide, p.ex., Portolano et al., J. Immunol. 150:880-887 (1993); Clarkson et al., Nature 352:624-628 (1991).
[0395] O termo "vetor", como usado neste documento, se refere a uma molécula de ácido nucleico capaz de propagar outro ácido nucleico ao qual está ligado. O termo inclui o vetor como uma estrutura de ácidos nucleicos autorreplicante, bem como o vetor incorporado no genoma de uma célula hospedeira em que tem sido introduzido. Certos vetores são capazes de direcionar a expressão de ácidos nucleicos aos quais eles estão operativamente ligados. Tais vetores são referidos neste documento como "vetores de expressão".
[0396] Como usado neste documento, "administrar" se refere um método de dar uma dosagem de um composto (por exemplo, um anticorpo anti- CD3 da invenção ou ácido nucleico que codifica um anticorpo anti-CD3 da invenção) ou uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica que inclui um anticorpo anti-CD3 da invenção) a um sujeito. As composições utilizadas nos métodos descritos neste documento podem ser administradas, por exemplo, por via intramuscular, intravenosa, intradérmica, percutânea, intra-arterial, intraperitoneal, intralesional, intracraniana, intra-articular, intraprostática, intrapleural, intratraqueal, intratumoral, peritoneal, subcutânea, subconjuntiva, intravesicular, mucosal, intrapericardial, intraumbilical, intraocular, oral, tópica, local, por inalação, por injeção, por infusão, por infusão contínua, por banho de perfusão localizado diretamente nas células alvo, por cateter, por lavagem, em cremes ou em composições lipídicas. O método de administração pode variar dependendo de vários fatores (por exemplo, o composto ou composição a ser administrada e a gravidade da condição, doença ou distúrbio a ser tratado).
II. COMPOSIÇÕES E MÉTODOS
[0397] Em um aspecto, a invenção se baseia, em parte, em anticorpos anti-CD3. Em certas modalidades, os anticorpos anti-CD3 são multiespecíficos (por exemplo, biespecíficos) e se ligam, além do CD3 e ou de seu fragmento, a uma segunda molécula biológica (por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral) Os anticorpos da invenção são úteis, por exemplo, para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio proliferativo celular (por exemplo, câncer) ou um distúrbio autoimune ou para potencializar a função imunológica em um sujeito com esse distúrbio.
A. ANTICORPOS ANTI-CD3 EXEMPLARES
[0398] Em um aspecto, a invenção fornece anticorpos isolados que se ligam ao CD3 (p.ex., CD3ε e/ou CD3Y).
[0399] Por exemplo, em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 301-304, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 305-308, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) incluindo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 184 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 185. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 293-296, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR- L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 297-300, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 186 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 187. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 40G5c ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0400] Em outro aspecto, um anticorpo da invenção compreende (a) um domínio VH que compreende pelo menos uma, pelo menos duas ou todas as três sequências de VH HVR selecionadas dentre (i) HVR-H1 que compreende sequência de aminoácido SEQ ID NO: 1, (ii) HVR-H2 que compreende sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 2, e (iii) HVR-H3 que compreende sequência de aminoácido selecionada dentre SEQ ID NO: 3; e (b) um domínio VL que compreende pelo menos uma, pelo menos duas ou todas as três sequências VL HVR selecionadas dentre (i) HVR-L1 que compreende sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 4, (ii) HVR-L2 que compreende sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 5 e (iii) HVR-L3 que compreende sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 6. Em alguns casos, o anticorpo anti- CD3 podem ter um domínio VH que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 184 e um domínio VL que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 185. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 podem ter um domínio VH que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 186 e um domínio VL que compreende a sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 187. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 40G5c ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0401] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 181; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 182.
[0402] Em determinadas modalidades, qualquer um ou mais aminoácidos de um anticorpo anti-CD3 apresentados acima são substituídos nas seguintes posições de HVR: - em HVR-H3 (SEQ ID NO: 181): posições 1, 2, 5, 6 e 7; e - em HVR-L3 (SEQ ID NO: 182): posições 1, 2, 4 e 5
[0403] Em determinadas modalidades, as substituições são substituições conservativas, conforme previsto neste documento. Em determinadas modalidades, uma ou mais das seguintes substituições podem ser efetuadas em qualquer combinação: - em HVR-H3 (SEQ ID NO: 181): D1T ou S; S1D ou T; DM1 ou S; G2A ou S; A2G ou S; S2A ou G; R5N; N5R; Y6A; A6Y; A7Y; e Y7A; e - em HVR-L3 (SEQ ID NO: 182): K1T; T1K; Q2A; A2Q; F4A; A4F; I5A e A5I.
[0404] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 188 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 189. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0405] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 190 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 191. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0406] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 192 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 193. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v3 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0407] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 194 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 195. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v4 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0408] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 196 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 197. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v5 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0409] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 198 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 199. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v6 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0410] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 200 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 201. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v7 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0411] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 202 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 203. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v8 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0412] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 204 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 205. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4v9 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0413] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 206 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 207. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 38E4c ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0414] Em alguns casos, um dos anticorpos anti-CD3 de 38E4v1- 38E4v9 e 38E4c pode compreender pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 309-312, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 313-316, respectivamente.
[0415] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 183; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28.
[0416] Em determinadas modalidades, qualquer um ou mais aminoácidos de um anticorpo anti-CD3 apresentados acima são substituídos nas seguintes posições de HVR: - em HVR-H2 (SEQ ID NO: 183): posições 9, 12, 13, 14, 15 e 17.
[0417] Em determinadas modalidades, as substituições são substituições conservativas, conforme previsto neste documento. Em determinadas modalidades, uma ou mais das seguintes substituições podem ser efetuadas em qualquer combinação: - em HVR-H2 (SEQ ID NO: 183): S9t; T9s; N12A; A12N; Q13D; D13Q; K14S; S14K; F15V; V15F; D17G; e G17D.
[0418] Em um aspecto, em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti-CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 317320, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 321-324, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 208 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 209. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser UCHT1v9 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0419] Em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 325-328, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 329-332, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti- CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 210 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 211. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser UCHT1v1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0420] Em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 333-336, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 337-340, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti- CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 212 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 213. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser UCHT1vM1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0421] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 341344, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 345-348, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 214 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 215. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 349-352, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 353-356, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 216 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 217. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser SP34v52 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0422] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 357360, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 361-364, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 218 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 219. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 365-368, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 369-372, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 220 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 221. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 41D9a ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0423] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 373376, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 377-380, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 222 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 223. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 381-384, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 385-388, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 226 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 227. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 13A3 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0424] Em alguns casos, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis HVRs selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 389-392, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 393-396, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti- CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 224 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 225. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 13A3.v2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0425] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 397400, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 401-404, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 228 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 229. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 405-408, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 409-412, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 230 e/ou domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 231. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 30A1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0426] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 413416, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 417-420, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 232 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 233. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 30A1.v2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0427] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 421424, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 425-428, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 234 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 235. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser h21A9 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0428] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 429432, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 433-436, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 236 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 237. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 21B2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0429] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 437440, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 441-444, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 238 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 239. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 125A1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0430] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 445448, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 449-452, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 240 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 241. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 72H6 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0431] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 453456, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 457-460, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 242 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 243. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 19B1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0432] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 461464, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 465-468, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 244 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 245. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 71H7 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0433] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 469472, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 473-476, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 246 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 247. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 14C7 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0434] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 477480, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 481-484, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 248 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 249. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 127B3 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0435] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 485488, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 489-492, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 250 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 251. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 18F12 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0436] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 115; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 116; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 117; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 118; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 120. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 493496, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 497-500, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 252 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 253. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 27H5-1 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0437] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 121; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 122; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 123; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 124; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 126. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 501504, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 505-508, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 254 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 255. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 39B7 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0438] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 509512, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 513-516, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 256 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 257. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 40D2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0439] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 133; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 134; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 135; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 136; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 138. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 517520, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 521-524, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 258 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 259. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 79B7 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0440] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 139; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 140; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 141; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 142; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 144. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 525528, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 529-532, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 260 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 261. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 95A2 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0441] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 533536, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 537-540, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 262 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 263. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser 118G9 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0442] Em um aspecto, a invenção apresenta um anticorpo anti- CD3 com um domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR- H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 541544, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 545-548, respectivamente. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 pode ter um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% , 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou sequência de SEQ ID NO: 264 e/ou domínio variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência de aminoácido com uma sequência de pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) ou a sequência de SEQ ID NO: 265. Em um caso particular, o anticorpo anti-CD3 pode ser Rab17 ou um derivado ou seu relativo clonal.
[0443] Em qualquer uma das modalidades acima, um anticorpo anti-CD3 é humanizado. Em uma modalidade, um anticorpo anti-CD3 compreende HVRs como em qualquer uma das modalidades acima, e ainda compreende um framework de aceptor humano, por exemplo, um framework de imunoglobulina humana ou um framework consenso humano.
[0444] Em outro aspecto, um anticorpo anti-CD3 é fornecido, em que o anticorpo compreende VH como em qualquer uma das modalidades descritas acima e VL como em qualquer uma das modalidades descritas acima, em que uma ou ambas as sequências de domínio variável incluem modificações pós-translacionais.
[0445] Em um outro aspecto, a invenção fornece um anticorpo que liga o mesmo epítopo como um anticorpo anti-CD3 aqui apresentado. Por exemplo, em determinadas modalidades, um anticorpo é fornecido que liga o mesmo epítopo como um anticorpo anti-CD3, compreendendo uma sequência de VH da SEQ ID NO: 184 e uma sequência de VL da SEQ ID NO: 185. Em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga a um epítopo dentro de um fragmento de CD3 (por exemplo, CD3ε humano) que consiste em 1-26 aminoácidos (SEQ ID NO: 283) ou 1-27 (SEQ ID NO: 278) de CD3ε humano.
[0446] Em outro aspecto, a invenção fornece um anticorpo isolado que se liga ao epítopo único CD3. Em certas modalidades, o anticorpo anti- CD3 da invenção faz contatos únicos com os aminoácidos de CD3ε humano a uma distância de 3,5 Angstrom, 3,25 Angstroms, 3,00 Angstroms, 2,75 Angstroms ou menos. Em certas modalidades, um anticorpo é fornecido que se liga a um epítopo que consiste em um, dois, três, quatro ou cinco aminoácidos de CD3ε humano a uma distância de 3,5 Angstrom, 3,25 Angstroms, 3,00 Angstroms, 2,75 Angstroms ou menos. Em uma modalidade, o anticorpo anti- CD3 da invenção faz contatos únicos com os aminoácidos de CD3ε humano a uma distância de 3,5 Angstroms ou menos. Em certas modalidades, um anticorpo é fornecido que se liga a um epítopo que consiste em um, dois, três, quatro ou cinco aminoácidos de CD3ε humano a uma distância de 3,5 Angstrom ou menos. Por exemplo, em certas modalidades, um anticorpo é fornecido que se liga a um epítopo que consiste em aminoácidos de CD3ε humano selecionados dentre Gln1, Asp2, Asn4, Glu6 e Met7. Em uma modalidade particular, o anticorpo anti-CD3 se liga a um epítopo que inclui especificamente Glu6. Em determinadas modalidades, um anticorpo é fornecido que não se liga a um epítopo que inclui aminoácido de CD3ε humano Glu5. Em determinadas modalidades, um anticorpo é fornecido que não se liga a um epítopo que inclui aminoácido de CD3ε humano Gly3 e Glu5.
[0447] Um epítopo de anti-CD3 pode ser determinado pelo anticorpo anti-CD3 que se liga aos fragmentos de peptídeo do epítopo. Alternativamente, um epítopo anti-CD3 pode ser determinado pela mutagênese de varrimento de alanina. Em uma modalidade, uma redução na ligação de um anticorpo anti-CD3 com CD3 mutante em 20%, 30%, 50%, 80% ou mais, indica que o resíduo de aminoácido de CD3 mutante em um ensaio de mutagênese de varrimento de alanina é um resíduo de epítopo para aquele anticorpo anti- CD3. Alternativamente, um epítopo anti-CD3 pode ser determinado por espectrometria de massa. Em algumas modalidades, o epítopo é determinado por cristalografia (por exemplo, métodos de cristalografia descritos nos Exemplos).
[0448] Em algumas modalidades, o epítopo determinado por cristalografia é determinado utilizando aminoácidos Q1-M7 de CD3. Em algumas modalidades, o epítopo determinado por cristalografia é determinado utilizando aminoácidos QDGNEEMGGITQTPYK (SEQ ID NO: 284) de CD3.
[0449] Em algumas modalidades, o epítopo determinado por cristalografia pode ser realizado pela combinação de Fab anticorpo anti-CD3, dissolvido em 0,15 M de NaCl, 25 mM tris, pH 7,5 a 10 mg/ml, com um excesso molar duplo (1 mg) do peptídeo CD3ε e, inicialmente, selecionando uma matriz esparsa de precipitantes em um formato de difusão de vapor de gota de assentamento. Cristais otimizados podem ser cultivados a partir de uma mistura 1:1 com solução do reservatório contendo 70% v/v de metil-pentanodiol e tampão HEPES a 0,1 M em pH 7,5. O reservatório pode ser utilizado como crioprotetor. Os cristais podem ser transferidos para a temperatura criogênica súbita por imersão brusca em nitrogênio líquido.
[0450] Os dados de difração para cristais podem ser coletados na linha de feixe 22ID da Fonte de Fóton Avançada, usando um detector CCD MAR300. As difrações registradas podem ser integradas e escaladas usando o programa HKL2000.
[0451] A estrutura pode ser faseada pelo método de substituição molecular (MR) usando o programa Phaser. Por exemplo, o modelo de busca MR é uma subunidade Fab derivada de uma estrutura cristalina do complexo HGFA/Fab (código PDB: 2R0L). O peptídeo CD3ε é construído na estrutura baseada em um mapa Fo-Fc. A estrutura pode ser posteriormente refinada com programas REFMAC5 e PHENIX usando funções de alvo de probabilidade máxima, método de refinamento de fator B individual anisotrópico e método de refinamento TLS para conseguir a convergência.
[0452] Em outras modalidades, é fornecido um anticorpo que inclui um parátopo que se liga ao mesmo epítopo como um anticorpo anti-CD3 apresentado neste documento. Por exemplo, em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti-CD3 que compreende aminoácidos que formam contatos a uma distância de 3,5 Angstrom ou menos. Em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti- CD3 que consiste em aminoácidos da região VH de um anticorpo anti-CD3 selecionado do grupo que compreende 33Tyr, 35His, 50Trp, 97Tyr e 98Ser. Em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti-CD3 que consiste em um, dois, três, quatro ou cinco aminoácidos da região VH de um anticorpo anti-CD3 selecionado do grupo que compreende 33Tyr, 35His, 50Trp, 97Tyr e 98Ser. Em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti-CD3 que consiste em aminoácidos da região VL de um anticorpo anti-CD3 selecionado do grupo que compreende 27Arg, 27Asn, 30Lys, 32Tyr, 92Phe, 94Leu e 96Arg. Em certas modalidades, é fornecido um anticorpo que se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti-CD3 que consiste em um, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete aminoácidos da região VL de um anticorpo anti-CD3 selecionado do grupo que compreende 27Arg, 27Asn, 30Lys, 32Tyr, 92Phe, 94Leu e 96Arg. Em uma modalidade ideal, é fornecido um anticorpo que não se liga ao mesmo epítopo como um parátopo do anticorpo anti-CD3 que consiste em aminoácidos da região VL que compreende 91Ser. Em um aspecto adicional da invenção, um anticorpo anti-CD3 de acordo com qualquer uma das modalidades acima é um anticorpo monoclonal, compreendendo um anticorpo quimérico, humanizado ou humano. Em uma modalidade, um anticorpo anti-CD3 é um fragmento de anticorpo, por exemplo, um fragmento Fv, Fab, Fab’, scFv, diacorpo, ou F(ab’)2 . Em outra modalidade, o anticorpo é um anticorpo de comprimento total, por exemplo, um anticorpo IgG intacto (por exemplo, um anticorpo humano intacto de IgG1) ou outra classe de anticorpo ou isotipo conforme definido neste documento.
[0453] Em um aspecto adicional, um anticorpo anti-CD3 ou imunoconjugado, de acordo com qualquer uma das modalidades acima, pode incorporar qualquer uma das características, isoladamente ou em combinação, conforme descrito nas Seções 1-7 abaixo.
1. Afinidade do Anticorpo
[0454] Em certas modalidades, um anticorpo fornecido neste documento tem uma constante de dissociação (Kd) de < 1 μM, < 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, < 0,1 nM, < 0,01 nM, ou < 0,001 nM (por exemplo, 10-8 M ou menos, por exemplo, de 10-8 M a 10-13 M, por exemplo, de 10-9 M a 10-13 M).
[0455] Em uma modalidade, o Kd é medido por um ensaio de ligação a antígeno radiomarcado (RIA). Em uma modalidade, um RIA é realizado com a versão Fab de um anticorpo de interesse e seu antígeno. Por exemplo, a afinidade de ligação da solução de Fabs pelo antígeno é medida pelo equilíbrio do Fab com uma concentração mínima de antígeno marcado com (125I) na presença de uma série de titulação de antígeno não marcado, capturando, em seguida o antígeno ligado com uma placa revestida por anticorpo anti-Fab (ver, por exemplo, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865- 881(1999)). Para estabelecer condições para o ensaio, placas de poços múltiplos MICROTITER® (Thermo Scientific) são revestidas durante a noite com 5 μg/ml de um anticorpo de captura anti-Fab (Cappel Labs) em carbonato de sódio a 50 mM (pH 9,6) e subsequentemente bloqueado com albumina de soro bovino a 2% (p/v) em PBS por duas a cinco horas à temperatura ambiente (aproximadamente 23°C). Em uma placa não adsorvente (Nunc #269620), 100 pM ou 26 pM de antígeno com [125I] são misturados com diluições seriadas de um Fab de interesse (por exemplo, consistente com a avaliação do anticorpo anti-VEGF, Fab-12, em Presta et al., Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)). O Fab de interesse é então incubado durante a noite; no entanto, a incubação pode continuar por um período mais longo (por exemplo, cerca de 65 horas) para garantir que o equilíbrio seja atingido. A partir daí, as misturas são transferidas para a placa de captura para incubação à temperatura ambiente (por exemplo, por uma hora). A solução é então removida e a placa lavada oito vezes com polissorbato 20 a 0,1% (TWEEN-20®) em PBS. Quando as placas tiverem secado, 150 μl/poço de cintilante (MICROSCINT-20 TM; Packard) são adicionados, e as placas são contadas em um contador gama TOPCOUNT TM (Packard) por dez minutos. As concentrações de cada Fab que geram menos de ou igual a 20% de ligação máxima são escolhidas para uso em ensaios de ligação por competição.
[0456] De acordo com outra modalidade, o Kd é medido usando um BIACORE® de ensaio de ressonância plasmônica de superfície. Por exemplo, um ensaio usando um BIACORE®-2000 ou um BIACORE®-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) é realizado a 25°C, com fragmentos de CM5 de antígeno imobilizado em ~ 10 unidades de resposta (RU). Em uma modalidade, os fragmentos de biossensor de dextrano carboximetilado (CM5, BIACORE, Inc.) são ativados com cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetilaminopropil)-carbodi- imida (EDC) e N-hidroxisuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. O antígeno é diluído com acetato de sódio 10 mM, pH 4,8, a 5 μg/ml (~0,2 μM) antes da injeção a uma vazão de 5 μl/minuto para atingir aproximadamente 10 unidades de resposta (RU) da proteína acoplada. Após a injeção do antígeno, etanolamina a 1 M é injetada para bloquear os grupos não reagidos. Para medições de cinética, diluições em série em duas vezes de Fab (0,78 nM a 500 nM) são injetadas em PBS com surfactante polissorbato 20 a 0,05% (TWEEN-20TM) (PBST) a 25°C a uma vazão de aproximadamente 25 μl/min. As taxas de associação (kon) e de dissociação (koff) são calculadas usando um modelo de ligação de Langmuir de um para um simples (BIACORE® Evatuation Software versão 3.2) através do ajuste simultâneo dos sensorgramas de associação e dissociação. A constante de equilíbrio de dissociação (Kd) é calculada como a razão entre kon/ koff. Ver, por exemplo, Chen et al., J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999). Se a taxa de associação exceder 106 M-1 s-1 pelo ensaio de ressonância plasmônica de superfície acima, então a taxa de associação poderá ser determinada através do uso de uma técnica de extinção fluorescente que mede o aumento ou a diminuição da intensidade da emissão da fluorescência (excitação = 295 nm; emissão = 340 nm, passa-faixa 16 nm) a 25oC de um anticorpo anti-antígeno a 20 nM (forma Fab) em PBS, pH 7,2, na presença de concentrações crescentes de antígeno conforme medidas em um espectrômetro, tal como um espectrofotômetro equipado com parada de fluxo (Aviv Instruments) ou um espetrofotômetro SLM-AMINCOTM série 8000 (ThermoSpectronic) com uma cubeta agitada.
2. Fragmentos de Anticorpo
[0457] Em determinadas modalidades, um anticorpo fornecido neste documento é um fragmento de anticorpo. Fragmentos de anticorpo incluem, mas não estão limitados a, fragmentos Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv e scFv, e outros fragmentos descritos abaixo. Para uma revisão de certos fragmentos de anticorpos, ver Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003). Para uma revisão dos fragmentos scFv, ver, por exemplo, Pluckthün, em The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg e Moore eds., (Springer-Verlag, Nova York), pp. 269-315 (1994); ver também WO 93/16185; e Patente U.S. n° 5.571.894 e 5.587.458. Para uma discussão de fragmentos Fab e F(ab')2, compreendendo resíduos de epítopo de ligação do receptor de salvamento e tendo maior meia-vida in vivo, ver Patente U.S. n° 5.869.046.
[0458] Os diacorpos são fragmentos de anticorpo com dois sítios de ligação a antígeno que podem ser bivalentes ou biespecíficos. Ver, por exemplo, EP 404.097; WO 1993/01161; Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003); e Hollinger et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 90: 6444-6448 (1993). Ttriacorpos e tetracorpos também são descritos em Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003).
[0459] Os anticorpos de domínio único são fragmentos de anticorpo compreendendo todo ou uma parte do domínio variável da cadeia pesada ou todo ou uma parte do domínio variável da cadeia leve de um anticorpo. Em determinadas modalidades, um anticorpo de domínio único é um anticorpo de domínio único humano (Domantis, Inc., Waltham, MA; ver, por exemplo, Patente U.S. n° 6.248.516 B1).
[0460] Os fragmentos de anticorpo podem ser produzidos por várias técnicas, incluindo, mas não se limitando à digestão proteolítica de um anticorpo intacto, bem como a produção por células hospedeiras recombinantes (por exemplo, E. coli ou fago), conforme descrito neste documento.
3. Anticorpos Quiméricos e Humanizados
[0461] Em certas modalidades, um anticorpo fornecido neste documento é umanticorpo quimérico. Determinados anticorpos quiméricos são descritos, por exemplo, na Patente U.S. n° 4.816.567; e Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 81:6851-6855 (1984)). Em um exemplo, um anticorpo quimérico compreende uma região variável não humana (por exemplo, uma região variável derivada de um camundongo, rato, hamster, coelho ou primata não humano, tal como um macaco) e uma região constante humana. Em um exemplo adicional, um anticorpo quimérico é um anticorpo "de classe trocada", em que a classe ou subclasse foi alterada daquela do anticorpo de origem. Anticorpos quiméricos incluem fragmentos de ligação a antígeno dos mesmos.
[0462] Em certas modalidades, um anticorpo quimérico é um anticorpo humanizado. Normalmente, um anticorpo não humano é humanizado para reduzir a imunogenicidade a humanos, ao mesmo tempo em que mantém a especificidade e a afinidade do anticorpo não humano de origem. De modo geral, um anticorpo humanizado compreende um ou mais domínios variáveis, nos quais as HVRs, por exemplo, CDRs (ou partes das mesmas), são derivadas de um anticorpo não humano e as FRs (ou partes das mesmas) são derivadas das sequências de anticorpos humanos. Um anticorpo humanizado opcionalmente compreenderá também pelo menos uma parte de uma região constante humana. Em algumas modalidades, alguns resíduos de FR em um anticorpo humanizado são substituídos por resíduos correspondentes de um anticorpo não humano (por exemplo, o anticorpo do qual os resíduos de HVR são derivados), por exemplo, para restaurar ou aprimorar a especificidade ou afinidade do anticorpo.
[0463] Anticorpos humanizados e métodos de produção dos mesmos são revistos, por exemplo, em Almagro e Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008), são descritos ainda, por exemplo, em Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. EUA 86:1002910033 (1989); Patente US n° 5.821.337, 7.527.791, 6.982.321, e 7.087.409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (que descreve o enxerto da região determinante de especificidade (SDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (que descreve a “modificação de superfície”); Dall’Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) (que descreve o “shuffling de FR”); e Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) e Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (que descreve a abordagem da “seleção guiada” para o shuffling de FR).
[0464] As regiões de framework humanas que podem ser usadas para a humanização incluem, mas não estão limitadas a: regiões de framework selecionadas usando o método de "melhor ajuste" (ver, por exemplo, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); regiões de framework derivadas da sequência consenso de anticorpos humanos de um subgrupo específico de regiões variáveis de cadeia leve ou pesada (ver, por exemplo, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 89:4285 (1992); e Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); regiões de framework (mutantes somaticamente) maduras humanas ou regiões de framework de linha germinativa (ver, por exemplo, Almagro e Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); e regiões de framework derivadas da triagem de bibliotecas de FR (ver, por exemplo, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) e Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
4. Anticorpos Humanos
[0465] Em certas modalidades, um anticorpo fornecido neste documento é um anticorpo humano. Anticorpos humanos podem ser produzidos utilizando várias técnicas conhecidas na técnica. Anticorpos humanos são descritos de forma geral em van Dijk e van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) e Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008).
[0466] Os anticorpos humanos podem ser preparados pela administração de um imunógeno a um animal transgênico que foi modificado para produzir anticorpos humanos intactos ou anticorpos intactos com regiões variáveis humanas em resposta ao desafio antigênico. Tais animais normalmente contêm todos ou uma parte dos loci de imunoglobulina humana, com substituição dos loci de imunoglobulina endógena, ou que estão presentes extracromossomicamente ou integrados aleatoriamente nos cromossomos do animal. Em tais camundongos transgênicos, os loci de imunoglobulina endógena foram inativados de modo geral. Para uma revisão dos métodos de obtenção de anticorpos humanos de animais transgênicos, ver Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005). Ver também, por exemplo, Patente U.S. n° 6.075.181 e 6.150.584 que descreve a tecnologia XENOMOUSETM; Patente U.S. n° 5.770.429 que descreve a tecnologia HUMAB®; Patente U.S. n° 7.041.870 que descreve a tecnologia K-M MOUSE®, e Publicação de Pedido de Patente U.S. n° US 2007/0061900, que descreve a tecnologia VELOCIMOUSE®). As regiões variáveis humanas de anticorpos intactos gerados por tais animais podem ser modificadas adicionalmente, por exemplo, combinando-as com uma região constante humana diferente.
[0467] Os anticorpos humanos também podem ser produzidos por métodos baseados em hibridoma. Linhagens celulares de mieloma humano e de heteromieloma de camundongo-humano para a produção de anticorpos monoclonais humanos foram descritas. (Ver, por exemplo, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., Nova York, 1987); e Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) Os anticorpos humanos gerados através da tecnologia do hibridoma de células B humanas também são descritos em Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 103:3557-3562 (2006). Os métodos adicionais incluem aqueles descritos, por exemplo, na Patente U.S. n° 7.189.826 (que descreve a produção de anticorpos IgM humanos monoclonais de linhagens de células de hibridoma) e Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (que descreve hibridomas humano-humano). A tecnologia de hibridoma humano (tecnologia Trioma) também é descrita em Vollmers e Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) e Vollmers e Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005).
[0468] Os anticorpos humanos também podem ser gerados isolando-se as sequências de domínio variável de clone de Fv selecionadas a partir de bibliotecas de exibição de fago derivadas de humanos. Tais sequências de domínio variável podem então ser combinadas com um domínio constante humano desejado. As técnicas de seleção de anticorpos humanos a partir de bibliotecas de anticorpos são descritas abaixo.
5. Anticorpos Derivados da Biblioteca
[0469] Os anticorpos da invenção podem ser isolados através da triagem de bibliotecas combinatórias para anticorpos com a atividade ou atividades desejadas. Por exemplo, uma variedade de métodos é conhecida na técnica para a geração de bibliotecas de exibição de fago e triagem dessas bibliotecas para anticorpos que possuem as características de ligação desejadas. Esses métodos são revistos, por exemplo, em Hoogenboom et al. em Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001) e descritos ainda, por exemplo, em McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks e Bradbury, em Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340 (5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 101(34): 12467-12472 (2004); e Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004).
[0470] Em determinados métodos de exibição de fago, os repertórios de genes de VH e VL são separadamente clonados pela reação em cadeia da polimerase (PCR) e aleatoriamente recombinados em bibliotecas de fagos, que podem então ser triadas para o fago de ligação a antígeno, conforme descrito em Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994). O fago exibe normalmente fragmentos de anticorpos, tanto como fragmentos Fv de cadeia simples (scFv) quanto como fragmentos Fab. As bibliotecas de fontes imunizadas fornecem anticorpos de alta afinidade pelo imunógeno sem a necessidade de construir hibridomas. Alternativamente, o repertório virgem pode ser clonado (por exemplo, de ser humano) para fornecer uma única fonte de anticorpos a uma ampla gama de antígenos não-próprios e também próprios sem qualquer imunização conforme descrito por Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993). Por fim, as bibliotecas virgens também podem ser feitas sinteticamente, clonando-se segmentos de gene V não rearranjados de células-tronco, e usando iniciadores de PCR contendo sequência aleatória para codificar as regiões CDR3 altamente variáveis e para realizar o rearranjo in vitro , conforme descrito por Hoogenboom e Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992). As publicações de patentes que descrevem bibliotecas de fagos de anticorpos humanos incluem, por exemplo: a Patente US n° 5.750.373 e as Publicações de Patente US n° 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 e 2009/0002360.
[0471] Os anticorpos ou fragmentos de anticorpos isolados a partir de bibliotecas de anticorpos humanos são considerados anticorpos humanos ou fragmentos de anticorpos humanos neste documento.
6. Anticorpos Multiespecíficos
[0472] Em qualquer um dos aspectos acima, o anticorpo anti- CD3 fornecido neste documento é um anticorpo multiespecífico, por exemplo, um anticorpo biespecífico. Anticorpos multiespecíficos são anticorpos monoclonais que tem especificidades de ligação por pelo menos dois sítios diferentes. Em certas modalidades, os anticorpos biespecíficos podem se ligar a dois epítopos diferentes de CD3 (por exemplo, CD3ε ou CD3y). Em certas modalidades, uma das especificidades de ligação é por CD3 (por exemplo, CD3ε ou CD3y) e a outra é por qualquer outro antígeno (por exemplo, uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral). Nesse sentido, um anticorpo anti-CD3 biespecífico pode ter especificidades de ligação por CD3 e um segunda molécula biológica, tal como uma segunda molécula biológica (por exemplo, um antígeno tumoral) listada na Tabela 1 e descrita na Publicação de Patente U.S. n° 2010/0111856. TABELA 1. ALVOS DE ANTÍGENO TUMORAL DOS ANTICORPOS ANTI-CD3 BIESPECÍFICOS DA INVENÇÃO
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[0473] O anticorpo anti-CD3 biespecífico (por exemplo, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 descritos acima) pode ter especificidades de ligação por CD3 e uma segunda molécula biológica, tal como um complexo de antígeno de leucócito humano (HLA)-peptídeo apresentado na superfície celular pelo MHC. O anticorpo anti-CD3 biespecífico (por exemplo, qualquer um dos anticorpos anti-CD3 descritos acima) pode ter especificdades de ligação por CD3 e uma segundo molécula biológica compreendendo um complexo de HLA-peptídeo selecionado do grupo consistindo em 0772P (CA125, MUC16; n° de acesso Genbank AF36148); adipofilina (perilipina-2, proteína relacionada à diferenciação, ADRP, ADFP, MGC10598; sequência de referência do NCBI: NP_001113.2); AIM-2 (ausente no Melanoma 2, PYHIN4, proteína AIM2 induzível de interferon; sequência de referência do NCBI: NP_004824.1); ALDH1A1 (família da aldeído desidrogenase 1, membro A1, ALDH1, PUMB1, retinaldeído desidrogenase 1, ALDC, ALDH-E1, ALHDII, RALDH 1, EC 1.2.1.36, ALDH11, HEL-9, HEL-S-53e, HEL12, RALDH1, acetaldeído desidrogenase 1, aldeído desidrogenase 1, aldeído desidrogenase solúvel, proteína 12 do lúmen do epidídimo de classe 1 ALDH citosólica hepática, proteína 9 do lúmen do epidídimo, proteína Li 53e de ligação de esperma secretória do epidídimo, retinal desidrogenase 1, RalDH1, família 1 da aldeído desidrogenase membro A1, aldeíso desidrogenase citosólica, EC 1.2.1; sequência de referência do NCBI : NP_000680.2); alfa-actinina-4 (ACTN4, Actinina, Alfa 4, FSGS1, Glomerulosclerose segmentar focal 1, Alfa-Actinina 4 não muscular, proteína de reticulação da F-Actina, FSGS, ACTININA-4, Actinina Alfa4 Isoforma, alfa-actinina-4; sequência de referência NCBI: NP_004915.2); alfa-fetoproteína (AFP, HPAFP, FETA, alfa-1-fetoproteína, alfa- fetoglobulina, Alfa-1-fetoproteína, Alfa-fetoglobulina, HP; GenBank: AAB58754.1); Amfirregulina (AREG, SDGF, fator de crescimento derivado de Schwannoma, fator de crescimento derivado de células colorretais, AR, CRDGF; GenBank: AAA51781.1); ARTC1 (ART1, ADP-Ribosiltransferase 1, Mono(ADP-Ribosil)Transferase 1, ADP-Ribosiltransferase C2 e C3 Toxin tipo 1, ART2, CD296, RT6, ADP-Ribosiltransferase 2, NAD(P)(+) ligao a GPI--Arginina ADP-Ribosiltransferase 1, EC 2.4.2.31, antígeno CD296; NP); ASLG659; ASPHD1 (proteína 1 contendo domínio da Aspartato Beta-Hidroxilase, proteína 1 contendo domínio da Aspartato Beta-Hidroxilase, EC 1.14.11.-, EC 1.14.11; GenBank: AAI44153.1); B7-H4 (VTCN1, inibidor 1 da ativação de células T contendo o domínio V-Set, B7H4, superfamília B7 membro 1, proteína co- estimulante imune B7-H4, B7h.5, molécula B7x co-estimuladora de células T, B7S1, B7X, VCTN1, H4,membro da família B7, PRO1291, membro da família B7, H4, molécula B7x co-estimuladora de células T, inibidor 1 da ativação de células T contendo o domínio V-Set, proteína B7S1; GenBank: AAZ17406.1); BAFF-R (TNFRSF13C, superfamília do receptor do fator de necrose tumoral, membro 13C, BAFFR, receptor do fator de ativação de células B, receptor de BAFF, receptor 3 de BLyS, CVID4, BROMIX, CD268, receptor do fato de ativação de células B, prolixina, superfamília do receptor do fator de necrose tumoral, membro 13C, BR3, antígeno CD268; sequência de referência do NCBI: NP_443177.1); BAGE-1 ; BCLX (L); proteína de fusão BCR-ABL (b3a2) ; beta-catenina (CTNNB1, Catenina (proteína associada à caderina), Beta 1, 88kDa, CTNNB, MRD19, Catenina (proteína associada à caderina), Beta 1 (88kD), armadillo, Catenina Beta-1; GenBank: CAA61107.1); BING-4 (WDR46, WD domínio de repetição 46, C6orf11, BING4, proteína BING4 contendo repetição WD, quadro de leitura aberta 11 do cromossomo 6, FP221, UTP7, proteína 46 contendo repetição WD; NP); BMPR1B (receptor da proteína morfogenética óssea-tipo IB, n° de acesso do Genbank NM_00120; NP); B- RAF (Brevican (BCAN, BEHAB, n° de acesso do Genbank AF22905); Brevican (BCAN, proteoglicano 7 de sulfato de condroitina, proteína cerebral de ligação ao hialuronano enriquecido, BEHAB, CSPG7, proteoglicano de brevican, proteína nuclear de brevican, proteoglicano BEHAB de sulfato de condroitina; GenBank: AAH27971.1); CALCA (polipeptídeo alfa relacionado à calcitonina, CALC1, Calcitonina 1, calcitonina, alfa tipo CGRP, peptídeo I relacionado ao gene da calcitonina, CGRP-I, CGRP, CGRP1, CT, KC, Calcitonina/polipeptídeo relacionado à calcitonina, Alfa, catacalcina; NP); CASP-5 (CASP5, Caspase 5, cisteína peptidase relacionada à apoptose, Caspase 5, cisteína protease relacionada à apoptose, Protease ICH-3, Protease TY, ICE(rel)-III, ICE(rel)III, ICEREL-III, ICH-3, caspase-5, TY Protease, EC 3.4.22.58, ICH3, EC 3.4.22; NP); CASP-8 ; CD19 (precursor da isoforma 2 do antígeno de linfócitos B de CD19, B4,CVID3 [Homo sapiens], sequência de referência do NCBI: NP_001761.3); CD20 (antígeno CD20 de linfócitos B de CD20, 4 domínios transmembrana, subfamília A, membro 1, B1,Bp35,CD20,CVID5,LEU- 16,MS4A2,S7; sequência de referência do NCBI: NP_690605.1); CD21 (CD21 (CR2 (receptor do complemento ou C3DR (receptor de C3d/do vírus Epstein Barr) ou Hs.73792, n° de acesso do Genbank M2600); (CD22 (isoforma B de CD22 do receptor de célula B, BL-CAM, Lyb-8, Lyb8, SIGLEC-2, FLJ22814, n° de acesso do Genbank AK02646); CD22; CD33 (molécula CD33, antígeno CD33 (Gp67), lectina 3 tipo Ig de ligação ao ácido siálico, lectina 3 tipo Ig de ligação ao ácido siálico, SIGLEC3, gp67, SIGLEC-3, antígeno CD33 de superfície de célula mieloide, p67, Siglec-3, antígeno CD33; GenBank: AAH28152.1); CD45; CD70 (superfamília (ligante) do fator de necrose tumoral- CD70, membro 7; antígeno de superfície CD70; antígeno Ki-24; ligante CD27; CD27-L; membro 7 da superfamília do ligante do fator de necrose tumoral; sequência de referência do NCBI para espécie homo sapiens: NP_001243.1); CD72 (CD72 (antígeno CD72 de diferenciação de célula B, Lyb-; 359 aa, pI: 8.66, MW: 40225, TM: 1 [P] gene cromossomo: 9p13.3, n° de acesso do Genbank NP_001773.); CD79a (CD79a (CD79A, CD79a, alfa associado à imunoglobulina, proteína específica de células B que interage covalentemente com Ig beta (CD79B) e forma um complexo na superfície com moléculas de IgM, transduz um sinal envolvido na diferenciação de células B), pI: 4.84, MW: 25028 TM: 2 [P] Gene cromossomo: 19q13.2, n° de acesso do Genbank NP_001774.1); CD79b (CD79b (CD79B, CD79b, IGb (beta associado à imunoglobulina), B29, n° de acesso do Genbank NM_000626 ou 1103867); Cdc27 (ciclo de divisão celular 27, D0S1430E, D17S978E, subunidade 3 do complexo promotor de anáfase, subunidade 3 do complexo promotor de anáfase, ANAPC3, APC3, CDC27Hs, H-NUC, homólogo de CDC27, homólogo do ciclo de divisão celular 27 (S. Cerevisiae), HNUC, NUC2, complexo promotor de anáfase, proteína 3, homólogo do ciclo de divisão celular 27, homólogo da proteína 27 do ciclo de divisão celular, homólogo de Nuc2; GenBank: AAH11656.1); CDK4 (quinase 4 dependente de ciclina, proteína quinase 4 de divisão celular, PSK-J3, EC 2.7.11.22, CMM3, EC 2.7.11; sequência de referência NCBI: NP_000066.1); CDKN2A (inibidor 2A da quinase dependente de ciclina, MLM, CDKN2, MTS1, inibidor 2A da quinase dependente de ciclina (Melanoma, P16, inibe CDK4), inibidor A da quinase 4 dependente de ciclina, supressor de tumor múltiplo 1, CDK4I, MTS-1, CMM2, P16, ARF, INK4, INK4A, P14, P14ARF, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16, inibidor P16-INK4, de CDK4, regulador negativo de ciclo celular Beta, p14ARF, p16-INK4, p16-INK4a, p16INK4A, p19ARF; NP); CEA; CLL1 (CLL-1 (CLEC12A, MICL, e DCAL, codifica um membro da superfamília (CTL/CTLD) do domínio da lectina tipo C/semelhante à lectina tipo C. Os membros desta família compartilham uma dobra de proteína comum e têm diversas funções, tais como adesão celular, sinalização célula-célula, turnover de glicoproteína, e papéis na inflamação e resposta imune. A proteína codificada por este gene é um regulador negativo da função de granulócitos e monócitos. Vários transcritos de splice alternativos deste gene foram descritos, mas a natureza de comprimento total de algumas dessas variantes não foi determinada. Este gene está intimamente ligado a outros membros da superfamília de CTL/CTLD na região do complexo do gene natural killer no cromossomo 12p13 (Drickamer K Curr. Opin. Struct. Biol. 9 ):585-90; van Rhenen A, et al., Blood 110 ):2659-66; Chen CH, et al. Blood 107 ):1459-67; Marshall AS, et al. Eur. J. Immunol. 36 ):2159-69; Bakker AB, et al Cancer Res. 64 :8443—50; Marshall AS, et al J. Biol. Chem. 279 :14792-80. tem-se mostrado o CLL-1 como sendo um receptor transmembrana tipo II compreendendo um único domínio semelhante à lectina tipo C (que prevê-se que não se liga nem ao cálcio nem ao açúcar), uma região de base, um domínio transmembrana e uma cauda citoplasmática curta contendo um motivo ITIM).; CLPP (subunidade proteolítica da peptidase da matriz mitocondrial caseinolítica, Endopeptidase Clp, EC 3.4.21.92, PRLTS3, Protease ClpAP dependente de ATP (E. Coli), homólogo ClpP (protease caseinolítica, subunidade proteolítica dependente de ATP, E. Coli), peptidase caseinolítica ClpP, homólogo da subunidade proteolítica dependnete de ATP, homólogo da subunidade proteolítica (E. Coli), protease caseinolítica ClpP, homólogo da subunidade proteolítica dependente de ATP (E. Coli), subunidade proteolítica humana, protease ClpAP dependente de ATP, subunidade proteolítica, subunidade proteolítica dependente de ATP da peptidase caseinolítica ClpP humana, peptidase caseinolítica ClpP, homólogo da subunidade proteolítica dependente de ATP, protease caseinolítica ClpP, homólogo da subunidade proteolítica dependente de ATP, subunidade proteolítica da protease Clp dependente de ATP putativa, Mitocondrial; NP); COA-1; CPSF; CRIPTO (CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, fator de crescimento derivado de teratocarcinoma, n° de acesso do Genbank NP_003203 ou NM_00321); Cw6; CXCR5 CXCR5 (receptor 1 do linfoma de Burkitt, um receptor acoplado à proteína G que é ativado pela qimiocina CXCL13, funciona na migração de linfócitos e defesa humoral, desempenha um papel na infecção por HIV-2 e, talvez, no desenvolvimento da AIDS, linfoma, mieloma e leucemia); 372 aa, pI: 8.54 MW: 41959 TM: 7 [P] Gene cromossomo: 11q23.3, n° de acesso do Genbank NP_001707.); CXORF61 CXORF61 - quadro de leitura aberta 61 do cromossomo X [Homo sapiens], sequência de referência do NCBI: NP_001017978.1); ciclina D1 (CCND1, BCL1, PRAD1, D11S287E, 1 de CLL/linfoma de células B, proteína 1 de linfoma de células B, Oncogene de BCL-1 , PRAD1 Oncogene, Ciclina D1 (PRAD1: adenomatose da paratireoide 1), ciclina D1 de G1/S-específica, adenomatose da paratireoide 1, U21B31, ciclina D1 de G1/S-específica, BCL-1; sequência de referência do NCBI: NP_444284.1); Ciclina-A1 (CCNA1, CT146, Ciclina A1; GenBank: AAH36346.1); proteína de fusão dek-can ; DKK1 (inibidor 1 da via de sinalização de WNT de Dickkopf, SK, hDkk-1, homólogo 1 de Dickkopf (Xenopus Laevis), homólogo 1 de Dickkopf 1 (Xenopus Laevis), DKK-1, homólogo 1 de Dickkopf 1, proteína 1 relacionada a Dickkopf, 1 tipo Dickkopf, proteína 1 tipo Dickkopf, proteína 1 relacionada a Dickkopf, Dickkopf-1, Dkk-1; GenBank: AAQ89364.1); DR1 (regulador negativo de transcrição 1, (cofator negativo 2) de ligação a TBP, cofator negativo 2-Beta, fosfoproteína associada à proteína de ligação a TATA, NC2, NC2-BETA, proteína Dr1, NC2-beta, regulador negativo de transcrição 1; sequência de referência do NCBI: NP_001929.1); DR13 (complexo principal de histocompatibilidade, classe II, DR Beta 1, HLA-DR1B, DRw10, DW2.2/DR2.2, SS1, DRB1, HLA-DRB, antígeno HLA de histocompatibilidade de classe II, cadeia beta de DR-1, antígeno leucocitário humano DRB1, antígeno linfocitário DRB1, antígeno de MHC de classe II, cadeia beta 1 de HLA-DR do MHC de classe II, glicoproteína de superfície celular de HLA-DR-Beta do MHC de classe II, HLA-DRw10-Beta, do MHC de classe II DR-1, DR-12, DR-13, DR-14, DR-16, DR-4, DR-5, DR-7, DR- 8, DR-9, DR1, DR12, DR13, DR14, DR16, DR4, DR5, DR7, DR8, DR9, DRw11, DRw8, HLA-DRB2, Clone P2-Beta-3, antígeno DRB1*1, do MHC de classe II, antígeno DRB1*10 do MHC de classe II, antígeno DRB1*11 do MHC de classe II, antígeno DRB1*12 do MHC de classe II, antígeno DRB1*13 do MHC de classe II, antígeno DRB1*14 do MHC de classe II, antígeno DRB1*15 do MHC de classe II, antígeno DRB1*16 do MHC de classe II, antígeno DRB1*3 do MHC de classe II, antígeno DRB1*4 do MHC de classe II, antígeno DRB1*7 do MHC de classe II, antígeno DRB1*8 do MHC de classe II, antígeno DRB1*9 do MHC de classe II; NP); E16 (E16 (LAT1, SLC7A5, n° de acesso do Genbank NM_00348); EDAR (EDAR - precursor EDAR do membro da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral, receptor EDA-A1; homólogo de downless; receptor de ectodisplasina-A; receptor de displasia ectodérmica; receptor 1 de ectodisplasia anidrótica, DL; ECTD10A; ECTD10B; ED1R; ED3; ED5; EDA- A1R; EDA1R; EDA3; HRM1 [Homo sapiens]; sequência de referência do NCBI: NP_071731.1); EFTUD2 (2 contendo o domínio de ligação a GTP do fator de alongamento Tu, proteína 2 contendo o domínio de ligação a GTP do fator de alongamento Tu, hSNU114, homólogo de SNU114, proteína U5 SnRNP- específica, 116 KDa, MFDGA, KIAA0031, 116 KD, proteína U5 SnRNP- específica, componente de ribonucleoproteína nuclear pequena U5 de 116 KDa, MFDM, SNRNP116, Snrp116, Snu114, U5-116KD, SNRP116, U5-116 KDa; GenBank: AAH02360.1); EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico, ERBB, Proto-Oncogene C-ErbB-1, proteína do Receptor Tirosina- quinase ErbB-1, ERBB1, HER1, EC 2.7.10.1, receptor do fator de crescimento epidérmico (homólogo do oncogene viral da leucemia eritroblástica aviária (V Erb-B)), homólogo do oncogene viral da leucemia eritroblástica (V-Erb-B) (aviária), PIG61, homólogo do oncogene viral da leucemia eritroblástica aviária (V-Erb-B), proteína 40 de inibição do crescimento celular, proteína 61 indutora da proliferação celular, mENA, EC 2.7.10; GenBank: AAH94761.1); EGFR- G719A ; EGFR-G719C; EGFR-G719S; EGFR-L858R; EGFR-L861Q; EGFR- S768I; EGFR-T790M; fator de alongamento 2 (EEF2, fator de tradução eucariótica 2, EF2, Polipeptidil-TRNA Translocase, EF-2, SCA26, EEF-2; sequência de referência do NCBI: NP_001952.1); ENAH (hMena) (homólogo habilitado (Drosophila), MENA, mamífero habilitado, ENA, NDPP1, homólogo habilitado da proteína; GenBank: AAH95481.1) - resultados apenas para “ENAH”, não “ENAH (hMena)”; EpCAM (molécula de adesão celular epitelial, M4S1, MIC18, transdutor 1 de sinal de cálcio associado a tumor, TACSTD1, TROP1, antígeno associado a adenocarcinoma, glicoproteína de superfície celular Trop-1, glicoproteína epitelial 314, proteína GA733-2 associada ao tumor gastrointestinal maior, EGP314, KSA, DIAR5, HNPCC8, antígeno identificado por anticorpo monoclonal AUA1, EGP-2, EGP40, ESA, KS1/4, MK- 1, glicoproteína epitelial humana-2, componente de membrana, cromossomo 4, marcador de superfície (glicoproteína de 35kD), EGP, Ep-CAM, GA733-2, M1S2, antígeno CD326, antígeno de superfície celular epitelial, hEGP314, antígeno KS 1/4, ACSTD1; GenBank: AAH14785.1); EphA3 (receptor A3 de EPH, ETK1, ETK, TYRO4, HEK, tirosina-quinase 1 semelhante a Eph, proteína do receptor tirosina-quinase ETK1, EK4, quinase 4 semelhante a EPH, EC 2.7.10.1, EPHA3, HEK4, receptor 3 tipo A da efrina, quinase embrionária humana 1, proteína tirosina-quinase TYRO4, hEK4, quinase embrionária humana, proteína tirosina-quinase TYRO4, EC 2.7.10; GenBank: AAH63282.1); EphB2R ; Epirregulina (EREG, ER, proepirregulina; GenBank: AAI36405.1); ETBR (EDNRB, receptor de endotelina tipo B, HSCR2, HSCR, tipo não seletivo do receptor de endotelina, ET-B, ET-BR, ETRB, ABCDS, WS4A, ETB, receptor da endotelina B; NP); proteína de fusão ETV6-AML1; EZH2 (homólogo 2 de potenciador de Zeste (Drosophila), Lisina N-Metiltransferase 6, ENX-1, KMT6 EC 2.1.1.43, EZH1, WVS, homólogo 2 do potenciador de Zeste (Drosophila), ENX1, EZH2b, KMT6A, WVS2, Histona-Lisina N-Metiltransferase EZH2, homólogo 2 do potenciador de Zeste Homolog 2, EC 2.1.1; GenBank: AAH10858.1); FcRH1 (FCRL1, receptor Fc tipo 1, FCRH1, homólogo 1 do receptor Fc, proteína 1 semelhante a FcR, protéina 5 associada à translocação de receptor imune, IFGP1, IRTA5, hIFGP1, proteína 1 da família de IFGP, CD307a, proteína 1 do tipo receptor Fc, receptor Fc da superfamília de imunoglobulinas, Gp42, FcRL1, CD307a Antigen; GenBank: AAH33690.1); FcRH2 (FCRL2, receptor Fc tipo 2, SPAP1, proteína 1 de ancoragem da fosfatase contendo o domínio SH2, homólogo 2 do receptor Fc, proteína 2 semelhante a FcR, proteína 4 associada à translocação do receptor de imunoglobulina, FCRH2, IFGP4, IRTA4, proteína 4 da família de IFGP, SPAP1A, SPAP1B, SPAP1C, CD307b, proteína 2 do tipo receptor Fc, proteína 4 associada à translocação de receptor imune, receptor Fc da superfamília de imunoglobulinas, Gp42, proteína 1 de ancoragem da fosfatase contendo o domínio SH2, FcRL2, antígeno CD307b; GenBank: AAQ88497.1); FcRH5 (FCRL5, receptor Fc tipo 5, IRTA2, homólogo 5 do receptor Fc, proteína 5 semelhante a FcR, proteína 2 associada à translocação de receptor imune, BXMAS1, FCRH5, CD307, CD307e, PRO820, proteína 5 do tipo receptor Fc, 2 associado à translocação do receptor da superfamília de imunoglobulinas (IRTA2), FcRL5, antígeno CD307e; GenBank: AAI01070.1); FLT3-ITD; FN1(Fibronectina 1, globulina insolúvel a frio, FN, fator estimulante de migração, CIG, FNZ, GFND2, LETS, ED-B, FINC, GFND, MSF, fibronectina; GenBank: AAI43764.1); G250 ( MN, CAIX, anidrase carbônica IX, desidratase carbônica, proteína G250 associada a RCC, carbonato desidratase IX, antígeno de membrana MN, antígeno G250 associado a carcinoma de células renais, CA-IX, P54/58N, pMW1, antígeno G250 associado a RCC, anidrase carbônica 9; NP); - pseudônimo, resultados para “G250”, não“G250/MN/CAIX”; GAGE-1,2,8; GAGE-3,4,5,6,7; GDNF-Ra1 (receptor alfa 1 da família de GDNF; GFRA1; GDNFR; GDNFRA; RETL1; TRNR1; RET1L; GDNFR-alfa1; GFR- ALFA-; U95847; BC014962; NM_145793 NM_005264); GEDA (n° de acesso do Genbank AY26076); receptor alfa-1 da família de GFRA1 - GDNF; receptor alfa-1 de GDNF; GDNFR-alfa-1; GFR-alfa-1; ligante 1 de RET; receptor 1 neurotrófico relacionado ao TGF-beta [Homo sapiens]; ProtKB/Swiss-Prot: P56159.2; glipicano-3 (GPC3, Glipicano 3, SDYS, Glipicano Proteoglicano 3, proteína intestinal OCI-5, GTR2-2, MXR7, SGBS1, DGSX, OCI-5. SGB, SGBS, proteoglicano de sulfato de heparan, glipicano-3 secretado, OCI5; GenBank: AAH35972.1); GnTVf ; gp100 (PMEL, proteína de premelanossoma, SILV, D12S53E, PMEL17, SIL, proteína de melanócito Pmel 17, antígeno GP100 específico de linhagem de melanócitos, antígeno ME20 associado a melonoma, homólogo da proteína do locus de prata, ME20-M, ME20M, P1, P100, semelhante à prata (homólogo de camundongo), homólogo de prata (camundongo), ME20, SI, proteína de melanócito Mel 17, proteína de melanócito PMEL, proteína 17 de matriz melanossômica, prata, camundongo, Of homólogo; GenBank: AAC60634.1); GPC; GPNMB (gliproteína (transmembrana) Nmb, glicoproteína NMB, proteína semelhante à glicoproteína Nmb, osteoactivina, glicoproteína transmembrana HGFIN, HGFIN, NMB, glicoproteína transmembrana, glicoproteína transmembrana NMB; GenBank: AAH32783.1); GPR172A (receptor 172A acoplado à proteína G; GPCR41; FLJ11856; D15Ertd747e); NP_078807.1; NM_024531.3); GPR19 (receptor 19 acoplado à proteína G; Mm.478; NP_006134.1; NM_006143.2); GPR54 (receptor KISS1; KISS1R; GPR54; HOT7T175; AXOR1; NP_115940.2; NM_032551.4); HAVCR1 (receptor 1 celular do vírus da hepatite A, membro 1 da família da mucina de imunoglobulina de células T, molécula 1 de lesão renal, KIM-1, KIM1, TIM, TIM-1, TIM1, TIMD-1, TIMD1, receptor 1 da mucina de imunoglobulina de células T, proteína 1 membranar de células T, HAVCR, HAVCR-1, proteína 1 do domínio de imunoglobulina de células T e do domínio de mucina, HAVcr-1, proteína 1 contendo domínio de mucina e imunoglobulina de células T; GenBank: AAH13325.1); HER2 (ERBB2, homólogo 2 do oncogene viral de leucemia eritroblástica aviária V-Erb-B2, NGL, NEU, homólogo do oncogene derivado de Neuro/Glioblastoma, proteína do gene 19 de linfonodo metastático, Proto-Oncogene C-ErbB-2, Proto-Oncogene Neu, receptor HER2 de superfície celular do tipo tirosina quinase, MLN 19, p185erbB2, EC 2.7.10.1, homólogo 2 do oncogene viral de leucemia eritroblástica aviária V-Erb-B2 (homólogo do oncogene derivado de Neuro/Glioblastoma), CD340, HER-2, HER-2/neu, TKR1, proteína C-Erb B2/Neu, herstatina, homólogo do oncogene derivado de Neuroblastoma/Glioblastoma, proteína quinase do receptor de tirosina ErbB-2, homólogo 2 do oncogene viral de leucemia eritroblástica aviária V-Erb-B2, homólogo do oncogene derivado de Neuro/Glioblastoma, MLN19, antígeno CD340, EC 2.7.10; NP); HER-2/neu - pseudônimos dos acima; HERV-K-MEL ; HLA-DOB (subunidade beta da molécula de MHC de classe II (antígeno Ia) que se liga apeptídeos e os apresenta aos linfócitos T CD4+); 273 aa, pI: 6.56, MW: 30820.TM: 1 [P] Gene cromossomo: 6p21.3, n° de acesso do Genbank NP_002111); hsp70-2 (HSPA2, proteína 2 de choque térmico de 70kDa, protéina 2 de choque térmico de 70kD, HSP70-3, proteína 2 relacionada ao choque térmico de 70 KDa, protéina 2 de choque térmico de 70 KDa; GenBank: AAD21815.1); IDO1 (Indoleamina 2,3-Dioxigenase 1, IDO, INDO, Indoleamina- Pirrol 2,3-Dioxigenase, IDO-1, Indoleamina-Pirrol 2,3 Dioxigenase, Indolamina 2,3 Dioxigenase, Indol 2,3 Dioxigenase, EC 1.13.11.52; sequência de referência do NCBI: NP_002155.1); IGF2B3 ; IL13R alfa2 (IL13RA2,receptor da interleucina 13, Alfa 2, antígeno 19 de Câncer/testículos, proteína de ligação à interleucina-13, IL-13R-alfa-2, IL-13RA2, subunidade alfa-2 do receptor da IL- 13, subunidade alfa-2 do IL-13R, CD213A2, CT19, IL-13R, IL13BP, protéina de ligação à interleucina 13, cadeia do receptor alfa 2 da interleucina 13, subunidade alfa-2 do receptor da interleucina-13, IL13R, antígeno CD213a2; NP); IL20Rα; carboxil esterase intestinal; IRTA2 (pseudônimo de FcRH5); calicreína 4 (KLK4, peptidase 4 relacionada à calicreína, PRSS17, EMSP1, serina proteinase 1 de matriz enamel, proteína 1 semelhante à calicreína, Serina Protease 17, KLK-L1, PSTS, AI2A1, calicreína 4 (Prostase, matriz Enamel, próstata), ARM1, EMSP, mensageiro 1 regulado por androgênio, serina protease 1 de matriz enamel, calicreína, calicreína-4, prostase, EC 3.4.21.-, Prostase, EC 3.4.21; GenBank: AAX30051.1); KIF20A (membro 20A da família de cinesina, RAB6KIFL, interação de RAB6, (Rabcinesina6) semelhante à cinesina, mitótica a; LAGE-1; proteína de fusão LDLR- fucosiltransferaseAS; Lengsina (LGSN, Lengsina, proteína do cristalino com domínio da Glutamina Sintetase, GLULD1, proteína 1 contendo domínio da Glutamato-Amônia Ligase, LGS, 1 contendo o domínio da Glutamato-Amônia Ligase (Glutamina Sintetase), 1 contendo o domínio da Glutamato-Amônia Ligase (Glutamina Sintase), semelhante à glutamina sintase do cristalino; GenBank: AAF61255.1); LGR5 (receptor 5 acoplado à proteína G contendo repetição rica em leucina; GPR49, GPR6; NP_003658.1; NM_003667.2; LY64 (antígeno 64 de linfócitos (RP10, proteína membranar tipo I da família de repetição rica em leucina (LRR), regula a ativação de células B e apoptose, a perda de função está associada à maior atividade da doença em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico); 661 aa, pI: 6.20, MW: 74147 TM: 1 [P] Gene cromossomo: 5q12, n° de acesso do Genbank NP_005573.; Ly6E (complexo do antígeno 6 de linfócitos, locus E; Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-; NP_002337.1; NM_002346.2); Ly6G6D (complexo do antígeno 6 de linfócitos, locus G6D; Ly6- D, MEGT; NP_067079.2; NM_021246.2); LY6K (complexo do antígeno 6 de linfócitos, locus K; LY6K; HSJ001348; FLJ3522; NP_059997.3; NM_017527.3); 1 contendo domínio de LyPD1 - LY6/PLAUR, PHTS [Homo sapiens], GenBank: AAH17318.1); MAGE-A1 (família A1 do antígeno de melanoma, (direciona a expressão do antígeno MZ2-E, MAGE1, família A1 do antígeno de melanoma, MAGEA1, antígeno de melanoma MAGE-1, antígeno 1 associado ao melanoma, antígeno MZ2-E associado ao melanoma, antígeno MZ2-E, antígeno 1.1 de câncer/testículos, CT1.1, antígeno MAGE-1, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 1, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 1, MAGE1A; sequência de referência do NCBI: NP_004979.3); MAGE-A10 (MAGEA10, família A10 do antígeno de melanoma, MAGE10, antígeno MAGE-10, antígeno 10 associado ao melanoma, antígeno 1.10 de câncer/testículos, CT1.10, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 10, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 10; sequência de referência do NCBI: NP_001238757.1); MAGE-A12 (MAGEA12, família A12 do antígeno de melanoma, MAGE12, antígeno 1.12 de câncer/testículos, CT1.12, antígeno MAGE12F, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 12, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 12, antígeno 12 associado ao melanoma, antígeno MAGE-12; sequência de referência do NCBI: NP_001159859.1); MAGE-A2 (MAGEA2, família A2 do antígeno de melanoma, MAGE2, antígeno 1.2 de câncer/testículos, CT1.2, MAGEA2A, antígeno MAGE-2, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 2, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 2, antígeno 2 de melanoma, antígeno 2 associado ao melanoma; sequência de referência do NCBI: NP_001269434.1); MAGE-A3 (MAGEA3, família A3 do antígeno de melanoma, MAGE3, antígeno MAGE-3, antígeno MZ2-D, antígeno 3 associado ao melanoma, antígeno 1.3 de câncer/testículos, CT1.3, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 3, HIP8, HYPD, MAGEA6, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 3; sequência de referência do NCBI: NP_005353.1); MAGE-A4 (MAGEA4, família A4 do antígeno de melanoma, MAGE4, antígeno 4 associado ao melanoma, antígeno 1.4 de câncer/testículos, CT1.4, antígeno MAGE-4, antígeno MAGE-41, antígeno MAGE-X2, MAGE4A, MAGE4B, família 1 do antígeno de câncer/testículos, membro 4, MAGE-41, MAGE-X2, família 1 de câncer/testículos, membro 4; sequência de referência do NCBI: NP_001011550.1); MAGE-A6 (MAGEA6, família A6 do antígeno de melanoma, MAGE6, antígeno MAGE-6, antígeno 6 associado ao melanoma, antígeno 1.6 de câncer/testículos, CT1.6, antígeno MAGE3B, família do antígeno de câncer/testículos, família A6 do antígeno de melanoma, membro 6, MAGE-3b, MAGE3B, família 1 do antígeno de câncer/testículo, membro 6; sequência de referência do NCBI: NP_787064.1); MAGE-A9 (MAGEA9, família A9 do antígeno de melanoma, MAGE9, antígeno MAGE-9, antígeno 9 associado ao melanoma, antígeno 1.9 de câncer/testículos, CT1.9, família do antígeno de câncer/testículos, membro 9, família do antígeno de câncer/testículos, membro 9, MAGEA9A; sequência de referência do NCBI: NP_005356.1); MAGE-C1 (MAGEC1, família C1 do antígeno de melanoma, antígeno 7.1 de câncer/testículos, CT7.1, antígeno MAGE-C1, família 7 do antígeno de câncer/testículos, membro 1, CT7, família 7 do antígeno de câncer/testículos, membro 1, antígeno C1 associado ao melanoma; sequência de referência do NCBI: NP_005453.2); MAGE-C2 (MAGEC2, família C2 do antígeno de melanoma, MAGEE1, antígeno 10 de câncer/testículos, CT10, HCA587, antígeno de melanoma, família E1, específico de câncer/testículos, antígeno 587 associado ao carcinoma hepatocelular, antígeno MAGE-C2, antígeno MAGE-E1, antígeno 587 de câncer hepatocelular, antígeno C2 associado ao melanoma; sequência de referência do NCBI: NP_057333.1); mamaglobina-A (SCGB2A2, Secretoglobina, família 2A, membro 2, MGB1, Mamaglobina 1, UGB2, Mamaglobina A, mamaglobina-A, Mamaglobina-1, Secretoglobina, família 2A membro 2; NP); MART2 (HHAT, Hedgehog Aciltransferase, SKI1, antígeno 2 de melanoma reconhecido por células T, proteína 1 Skinny Hedgehog, Skn, antígeno 2 de melanoma reconhecido por células T, proteína cisteína N- Palmitoiltransferase HHAT, EC 2.3.1.-; GenBank: AAH39071.1); M-CSF (CSF1, fator 1 estimulador de colônia (macrófagos), MCSF, CSF-1, lanimostim, fator 1 estimulador de colônia de macrófagos, Lanimostim; GenBank: AAH21117.1); MCSP (SMCP, proteína rica em cisteína associada à mitocôndria de espermatozoides, MCS, selenoproteína de cápsula mitocondrial, HSMCSGEN1, proteína rica em cisteína associada à mitocôndria de espermatozoides; sequência de referência do NCBI: NP_109588.2); XAGE- 1b/GAGED2a; WT1 (tumor 1 de Wilms, WAGR, GUD, WIT-2, WT33, domínio amino-terminal de EWS, NPHS4, últimos três dedos de zinco do domínio de ligação ao DNA de WT1, AWT1, proteína do tumor de Wilms, EWS-WT1; GenBank: AAB33443.1); VEGF; Tirosinase (TYR; OCAIA; OCA1A; tirosinase; SHEP; NP_000363.1; NM_000372.4; GenBank: AAB60319.1); TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal de cátion com potencial de receptor transitório, subfamília M, membro 4, n° de acesso do Genbank NM_01763); TRP2-INT2; TRP-2 ; TRP-1/gp75 (proteína 1 relacionada à tirosinase, ácido 5,6-Dihidroxi-indol-2-Carboxílico Oxidase, CAS2, CATB, TYRP, OCA3, Catalase B, b-PROTEÍNA, glicoproteína 75, EC 1.14.18., antígeno Gp75 de melanoma, TYRP1, TRP, TYRRP, TRP1, SHEP11, DHICA Oxidase, EC 1.14.18, GP75, EC 1.14.18.1; Triosefosfato isomerase (Triosefosfato isomerase 1, TPID, Triose-fosfato Isomerase, HEL-S-49, TIM, proteína secretora do epidídimo Li 49, TPI, Triosefosfato Isomerase, EC 5.3.1.1; TRAG-3 (mebro 2 da família CSAG, família 24 do antígeno de câncer/testículos, CSAG3B, membro 2, membro 3B da família de CSAG, membro 2 da família 24 do antígeno de câncer/testículos, antígeno 24.2 de câncer/testículos, proteína do gene 2/3 associado a condrossarcoma, proteína do gene 3 associado à resistência ao taxol, semelhante à proteína do gene 2/3 associado ao condrossarcoma, CT24.2, gene 3 associado à resistência ao taxol, TRAG-3, CSAG3A, TRAG3; ); TMEM46 (homólogo 2 de shisa (Xenopus laevis); SHISA; NP_001007539.1; NM_001007538.1; TMEM118 (protéina de dedo do anel, transmembrana 2; RNFT2; FLJ1462; NP_001103373.1; NM_001109903.1; TMEFF1 (proteína transmembranar com domínios 1 semelhante a EGF e dois domínios semelhantes à folistatina; Tomorregulina-; H7365; C9orf2; C9ORF2; U19878; X83961; NM_080655; NM_003692; TGF- betaRII (TGFBR2, fator de transformação de crescimento, Receptor Beta II (70/80kDa), TGFbeta-RII, MFS2, tbetaR-II, TGFR-2, Receptor TGF-Beta tipo IIB, Receptor TGF-Beta tipo II, Receptor TGF-Beta tipo-2, EC 2.7.11.30, receptor Beta do fator de transformação de crescimento tipo IIC, AAT3, TbetaR-II, fator de transformação de crescimento, Receptor Beta II (70-80kD), Receptor TGF-Beta tipo II, FAA3, fator de transformação de crescimento- Receptor Beta tipo II, LDS1B, HNPCC6, LDS2B, LDS2, RIIC, EC 2.7.11, TAAD2; TENB2 (TMEFF2, tomorregulina, TPEF, HPP1, TR, proteoglicano transmembranar putativa, família de fatores de crescimento relacionada ao EGF/heregulina e folistatina); 374 aa, acesso do NCBI: AAD55776, AAF91397, AAG49451, sequência de referência do NCBI: NP_057276; NCBI Gene: 23671; OMIM: 605734; SwissProt Q9UIK5; n° de acesso do Genbank AF179274; AY358907, CAF85723, CQ782436; TAG-2; TAG-1 (Contactina 2 (Axonal), TAG-1, AXT, molécula de adesão celular Axonina-1, TAX, Contactina 2 (expressa transitoriamente), TAX1, Contactina-2, glicoproteína axonal TAG-1, glicoproteína axonal expressa transitoriamente, glicoproteína axonal transitória, Axonina-1, TAX-1, TAG1, FAME5; PRF: 444868); proteína de fusão SYT-SSX1 ou -SSX2; survivina; STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gene 1 associado ao câncer de próstata, proteína 1 associada ao câncer de próstata, antígeno epitelial com seis domínios transmembranares de próstata 2, proteína da próstata com seis domínios transmembranares, n° de acesso do Genbank AF45513; STEAP1 (antígeno epitelial com seis domínios transmembranas de próstata, n° de acesso do Genbank NM_01244; SSX-4; SSX-2 (SSX2, sarcoma sinovial, X Breakpoint (ponto de quebra) 2, X Breakpoint 2, SSX, X Breakpoint 2B, antígeno 5.2 de câncer/testículos, 2 relacionado ao cromossomo X, antígeno tumoral HOM-MEL-40, CT5.2, HD21, família 5 do antígeno de câncer/testículos, HOM-MEL-40, Isoforma B, membro 2a da família 5 do antígeno de câncer/testículos, membro 2a, proteína SSX2, Sarcoma, Sarcoma, Sinovial, 2 relacionado ao cromossomo X, sinovial, sarcoma sinovial, X Breakpoint 2B, sarcoma sinovial, SSX2A; Sp17; SOX10 (SRY (região Y determinante de sexo)-Box 10, camundongo, PCWH, DOM, WS4, WS2E, WS4C, Megacólon dominante, camundongo, homólogo humano de megacólon dominante, gene 10 da HMG-Box relacionado a SRY, homólogo humano do fator de transcrição SOX-10; GenBank: CAG30470.1); SNRPD1 (ribonucleoproteína nuclear pequena D1, ribonucleoproteína nuclear pequena D1, polipeptídeo 16kDa, polipeptídeo (16kD), SNRPD, HsT2456, Sm-D1, SMD1, autoantígeno Sm-D, pseudogene do polipeptídeo de 16kDa ribonucleoproteína nuclear pequena D1, proteína de núcleo D1 SnRNP, ribonucleoproteína nuclear pequena Sm D1; SLC35D3 (família 35 do carreador de soluto, membro D3, FRCL1, proteína 1 semelhante à conexão de fímbrias, bA55K22.3, Frc, 1 semelhante à fímbrias, membro D3 da família 35 do carreador de soluto; NCBI GenBank: NC_000006.11 NC_018917.2 NT_025741.16); SIRT2 (Sirtuína 2, sirtuína 2 de desacetilase dependente de NAD, SIRL2, regulador 2 silent, homólogo 2 da proteína reguladora SIR2, proteína tipo 2 relacionada a Sir2, proteína 2 semelhante a SIR2, Sirtuína tipo 2, Sirtuína (homólogo da proteína 2 de regulação de informações do tipo Silent Mating) 2 (S.Cerevisiae), Sirtuína-2, Sirtuína (regulação 2 de informações do tipo Silent Mating, S.Cerevisiae, homólogo) 2, EC 3.5.1., SIR2; GenBank: AAK51133.1); Sema 5b (FLJ10372, KIAA1445, Mm.42015, SEMA5B, SEMAG, Semaforina 5b Hlog, domínio sema, sete repetições de trombospondina (tipo 1 e semelhante ao tipo 1), domínio transmembrana (TM) e domínio citoplasmático curto, (semaforina) 5B, n° de acesso do Genbank AB04087; secernina 1 (SCRN1, SES1, KIAA0193, secerina-1; GenBank: EAL24458.1); SAGE (SAGE1, antígeno 1 de sarcoma, antígeno 14 de câncer/testículos, CT14, antígeno tumoral putativo; sequência de referência do NCBI: NP_061136.2); RU2AS (KAAG1, antígeno 1 associado aos rins, RU2AS, proteína do gene antisense de RU2, antígenos 1 associado aos rins; GenBank: AAF23613.1); precursor da RNF43 - E3 ubiquitina-proteína ligase RNF43 [Homo sapiens], RNF124; URCC; sequência de referência do NCBI: NP_060233.3; RhoC (RGS5 (regulador de 5 de sinalização de proteína G, MSTP032, regulador de 5 de sinalização de proteína G, MSTP092, MST092, MSTP106, MST106, MSTP129, MST129; GenBank: AAB84001.1); RET (protooncogene de ret; MEN2A; HSCR1; MEN2B; MTC1; PTC; CDHF12; Hs.168114; RET51; RET-ELE; NP_066124.1; NM_020975.4); RBAF600 (UBR4, N- recognina 4 do componente E3 da ubiquitina proteína ligase, dedo de zinco, UBR1 tipo 1, ZUBR1, E3 Ubiquitina-Proteína Ligase UBR4, RBAF600, fator associado à proteína de 600 KDa de retinoblastoma, proteína 1 do tipo UBR1 de dedo de zinco, EC 6.3.2., N-recognina-4, KIAA0462, p600, EC 6.3.2, KIAA1307; GenBank: AAL83880.1); RAGE-1 (MOK, proteína quinase MOK, antígeno tumoral renal, RAGE, quinase de sobreposição MAPK/MAK/MRK, antígeno tumoral renal 1, antígeno de carcinoma de células renais, RAGE-1, EC 2.7.11.22, RAGE1; UniProtKB/Swiss-Prot: Q9UQ07.1); RAB38/NY-MEL-1 (RAB38, NY-MEL-1, RAB38, família de oncogene de membro RAS, antígeno de melanoma NY-MEL-1, proteína de ligação a GTP relacionado a Rab, proteína Rab-38 relacionado a Ras, rrGTPbp; GenBank: AAH15808.1); PTPRK (DJ480J14.2.1 (proteína Tirosina fosfatase, Receptor Tipo, K R-PTP-KAPPA, proteína Tirosina fosfatase Kappa, proteína Tirosina fosfatase Kappa), proteína Tirosina fosfatase, Receptor tipo K, proteína Tirosina fosfatase Kappa, proteína Tirosina fosfatase, Receptor tipo Kappa, R-PTP-kappa, proteína de Receptor tipo Tirosina fosfatase Kappa, EC 3.1.3.48, PTPK; GenBank: AAI44514.1); PSMA; PSCA hlg(2700050C12Rik, C530008O16Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN cDNA gene 2700050C12, n° de acesso do Genbank AY358628); PSCA (precursor do antígeno de células-tronco da próstata, n° de acesso do Genbank AJ29743; PRDX5 (Peroxiredoxina 5, EC 1.11.1.15, TPx tipo VI, B166, enzima antioxidante B166, HEL-S-55, tecido hepático 2D-Page Spot 71B, PMP20, enzima antioxidante peroxisomal, PRDX6, Tioredoxina Peroxidase PMP20, PRXV, AOEB166, proteína secretora do epidídimo Li 55, Co-Repressor 1 de Alu, Peroxiredoxina-5, mitocondrial, Peroxiredoxina V, prx- V, Tioredoxina Redutase, Prx-V, ACR1, Co-repressor de Alu, PLP; GenBank: CAG33484.1); PRAME (antígeno expresso preferencialmente em melanoma, antígeno expresso preferencialmente em Melanoma, MAPE, OIP-4, OIPA, CT130, antígeno 130 de câncer/testículos, antígeno de melanoma expresso preferencialmente em tumores, proteína 4 de interação com Opa, proteína OIP4 de interação com Opa; GenBank: CAG30435.1); proteía de fusão pml- RAR alfa; PMEL17 (homólogo de prata; SILV; D12S53E; PMEL17; SI; SIL); ME20; gp10 BC001414; BT007202; M32295; M77348; NM_006928; PBF (ZNF395, proteína de dedo de zinco 395, PRF-1, regulador da doença de Huntington, proteína de ligação à região reguladora do gene de HD, proteína 2 de ligação à região, proteína 2, fator 1 regulador do Papillomavírus, fator 2 regulador de HD, fator regulador do Papillomavírus, PRF1, HDBP-2, Si-1-8-14, HDBP2, proteína 2 de ligação à região reguladora da doença de Huntington, HDRF-2, fator PRF-1 regulador do Papillomavírus, PBF; GenBank: AAH01237.1); PAX5 (Paired Box 5, gene 5 homeótico Paired Box, BSAP, proteína Pax-5 de Paired Box, ativador específico de linhagem de células B, gene 5 do domínio de Paired, gene 5 de Paired Box (proteína ativadora específica de linhagem de células B), fator de transcrição específico de células B, gene 5 de Paired Box (ativador específico de linhagem de células B); PAP (REG3A, 3 alfa derivado de ilhota de regeneração, INGAP, PAP-H, proteína pancreática hepatointestinal, PBBCGF, peptídeo pró-ilhota humano, REG-III, proteína 1 associada à pancreatite, Reg3, Reg III-Alfa, hepatocarcinoma- intestino-pâncreas, proteína III-alfa derivada de ilhota de regeneração, fator de crescimento de células beta pancreáticas, HIP, proteína homóloga PAP, HIP/PAP, proteína 34 de indução de proliferação, PAP1, proteína 42 de indução de proliferação, REG-3-alfa, proteína 3-alfa derivada de ilhota de regeneração, proteína associada à pancreatite; GenBank: AAH36776.1); p53 (TP53, proteína tumoral P53, TPR53, P53, antígeno tumoral celular P53, antígeno NY-CO-13, proteína 53 tumoral mutante, fosfoproteína P53, supressor tumoral P53, BCC7, proteína 53 relacionada à transformação, LFS1, proteína tumoral 53, síndrome de Li-Fraumeni, supressor tumoral P53; P2X5 (canal iônico 5 regulado pelo ligante P2X do receptor purinérgico, um canal iônico regulado por ATP extracelular pode estar envolvido na transmissão sináptica e neurogênese, a deficiência pode contribuir para a patofisiologia da instabilidade de detrusor idiopático); 422 aa), pI: 7.63, MW: 47206 TM: 1 [P] Gene cromossomo: 17p13.3, n° de acesso do Genbank NP_002552.; OGT (N- Acetilglucosamina (GlcNAc) Transferase ligada a O, subunidade P110 O- GlcNAc Transferase, N-Acetilglucosamina (GlcNAc) Transferase ligada a O (UDP-N-Acetilglucosamina:polipeptídeo-N-Acetilglucosaminil Transferase, subunidade de 110 kDa de UDP-N-Acetilglucosamina--peptídeo N- Acetilglucosaminiltransferase, UDP-N-Acetilglucosamina:polipeptídeo-N- Acetilglucosaminil Transferase, Uridinadifosfo-N-Acetilglucosamina:polipeptídeo Beta-N-Acetilglucosaminil Transferase, subunidade P110 da O-GlcNAc Transferase, EC 2.4.1.255, subunidade de 110 kDa da N-Acetilglucosamina Transferase ligada a O, EC 2.4.1, HRNT1, EC 2.4.1.186, O-GLCNAC; GenBank: AAH38180.1); OA1 (Osteoartrite QTL 1, OASD; GenBank: CAA88742.1); NY-ESO-1/LAGE-2 (antígeno 1B de câncer/testículos, CTAG1B, NY-ESO-1, LAGE-2, ESO1, CTAG1, CTAG, LAGE2B, antígeno 1 de câncer/testículos, antígeno NY-ESO-1 autoimunogênico de câncer/testículos, antígeno de câncer 3, antígeno 6.1 de câncer/testículos, carcinoma 1 de células escamosas esofágicas de Nova York, membro 2 da família do antígeno L, LAGE2, CT6.1, LAGE2A; GenBank: AAI30365.1); NY-BR-1 (ANKRD30A, domínio 30A de repetição da anquirina, antígeno de câncer de mama NY-BR-1, antígeno de câncer de mama definido sorologicamente NY-BR-1, protéina 30A contendo o domínio de repetição da anquirina; sequência de referência do NCBI: NP_443723.2); N-ras (NRAS, homólogo do oncogene viral RAS de Neuroblastoma (V-Ras), NRAS1, proteína de transformação N-Ras, GTPase NRas, ALPS4, parte 4 da proteína N-Ras, NS6, homólogo do oncogene, HRAS1; GenBank: AAH05219.1); NFYC (fator de transcrição nuclear Y, Gama, HAP5, HSM, subunidade C do fator de transcrição nuclear Y, Transativador HSM-1/2, subunidade C do fator de ligação a CCAAT, NF-YC, subunidade gama do fator de ligação e transcrição de CCAAT, subunidade C da proteína de ligação ao DNA de CAAT Box, subunidade 2A grande do fator de transcrição da histona H1, CBFC, subunidade gama do fator de transcrição nuclear Y, CBF-C, Transativador HSM-1, H1TF2A, fator de transcrição NF-Y, subunidade C; neo-PAP (PAPOLG, Poly(A) Polimerase Gama, Neo-Poly(A) Polimerase, polimerase gama nuclear Poly(A), Polinucleotídeo Adenililtransferase Gama, SRP enzima de adenilação de RNA 3'/Pap2, PAP- gama, Neo-PAP, enzima de adenilação de SRP RNA 3', PAP2, EC 2.7.7.19, PAPG; sequência de referência do NCBI: NP_075045.2); NCA (CEACAM6, n° de acesso do Genbank M1872); Napi3b (NAPI-3B, NPTIIb, SLC34A2, família 34 do carreador de soluto (fosfato de sódio), membro 2, transportador 3b de fosfato dependente de sódio tipo II, n° de acesso do Genbank NM_00642); Miosina classe I; MUM-3; MUM-2 (TRAPPC1, complexo 1 de partícula de proteína de tráfego, BET5, homólogo de BET5, MUM2, 2 mutante ubiquitoso de melanoma, proteína 2 de mieloma múltiplo, subunidade 1 do complexo de partícula de proteína de tráfego; MUM-1f; Mucina (MUC1, Mucina 1, associado à superfície celular, PEMT, PUM, CA 15-3, MCKD1, ADMCKD, doença renal cística medular 1 (autossÔmico dominante), ADMCKD1, Mucina 1, Transmembrana, CD227, antígeno DF3 associado ao carcinoma de mama, MAM6, antígeno de câncer 15-3, MCD, mucina associada a carcinoma, MCKD, Krebs Von Den Lungen-6, MUC-1/SEC, mucina urinária reativa a amendoim, MUC1/ZD, antígeno de membrana epitelial associado a tumor, antígeno DF3, mucina associada a tumor, episialina, EMA, antígeno H23, H23AG, Mucina-1, KL-6, mucina epitelial associada a tumor, MUC-1, Episialina, PEM, antígeno CD227; UniProtKB/Swiss-Prot: P15941.3); MUC5AC (Mucina 5AC, mucosa oligomérica/formadora de gel, Mucina traqueobrônquica, MUC5, TBM, Mucina 5, Subtipos A e C, traqueobrônquica/gástrica, leB, mucina gástrica, Mucina 5AC, pseudogene de mucosa oligomérica/formadora de gel, antígeno do grupo sanguíneo B de Lewis, LeB, glicoproteína das vias aéreas maiores, MUC-5AC, Mucina-5 subtipo AC, traqueobrônquica; MUC1 (Mucina 1, associada à superfície celular, PEMT, PUM, CA 15-3, MCKD1, ADMCKD, doença renal cística medular 1 (autossômica dominante), ADMCKD1, Mucina 1, Transmembrana, CD227, antígeno DF3 associado ao carcinoma de mama, MAM6, antígeno de câncer 15-3, MCD, mucina associada a carcinoma, MCKD, Krebs Von Den Lungen-6, MUC-1/SEC, mucina urinária reativa a amendoim, MUC-1/X, mucina epitelial polimórfica, MUC1/ZD, antígeno de membrana epitelial associado a tumor, antígeno DF3, mucina associada a tumor, episialina, EMA, antígeno h23, H23AG, mucina-1, KL-6, ucina epitelial associada a tumor, MUC-1, Episialina, PEM, antígeno CD227; MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, n° de acesso do Genbank NM— 01776; MRP4 - isoforma 3 da proteína 4 associada à resistência a múltiplas drogas, MOAT-B; MOATB [Homo sapiens]; sequência de referência do NCBI: NP_001288758.1; MPF (MPF, MSLN, SMR, fator potenciador de megacariócito, mesotelina, n° de acesso do Genbank NM_00582 ; MMP-7 (MMP7, matrilisina, MPSL1, matrina, Metaloproteinase de matriz 7 (Matrilisina, Uterina), Matrilisina uterina, Metaloproteinase de matriz 7, EC 3.4.24.23, Pump- 1 Protease, Matrina, Metaloproteinase uterina, PUMP1, MMP-7, EC 3.4.24, PUMP-1; GenBank: AAC37543.1); MMP-2 (MMP2, Metalopeptidase de matriz 2 (Gelatinase A, 72kDa Gelatinase, colagenase tipo IV de 72kDa), MONA, CLG4A, Metaloproteinase de matriz 2 (Gelatinase A, 72kD Gelatinase, colagenase tipo IV de 72kD), CLG4, gelatinase de 72kDa, colagenase tipo IV de 72kDa), Metaloproteinase-2 de matriz, MMP-II, gelatinase de 72 KDa, Colagenase tipo IV-A, MMP-2, Metaloproteinase de matriz II, TBE-1, Gelatinase de neutrófilos, EC 3.4.24.24, EC 3.4.24; GenBank: AAH02576.1); e Meloe.
[0474] Por exemplo, em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primero domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 557-560, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 561-564, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0475] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 565-568, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 569-572, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0476] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 549-552, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 553-556, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0477] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 597-600, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 601-604, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0478] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 605-608, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 609-612, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0479] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 compreende pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia pesada FR-H1, FR-H2, FR-H3, e FR-H4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 573-576, respectivamente, e/ou pelo menos uma (por exemplo, 1, 2, 3, ou 4) das regiões de framework de cadeia leve FR-L1, FR-L2, FR-L3, e FR-L4 compreendendo as sequências das SEQ ID NOs: 577-580, respectivamente. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0480] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0481] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0482] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0483] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0484] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0485] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0486] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0487] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0488] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0489] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0490] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0491] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0492] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0493] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 tendo um primeiro domínio de ligação que compreende pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas dentre (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6, tal que 40G5c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0494] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0495] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0496] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0497] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0498] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0499] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0500] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0501] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0502] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0503] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0504] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0505] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0506] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0507] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0508] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0509] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0510] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0511] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0512] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0513] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0514] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0515] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0516] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0517] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0518] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0519] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0520] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0521] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0522] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0523] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0524] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0525] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0526] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0527] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0528] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0529] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0530] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0531] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0532] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0533] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 13; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0534] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0535] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0536] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0537] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0538] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0539] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0540] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0541] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0542] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0543] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0544] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0545] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0546] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0547] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0548] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0549] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0550] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0551] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0552] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0553] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 14, tal como 38E4v3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0554] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0555] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0556] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0557] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0558] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0559] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0560] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0561] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0562] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0563] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0564] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0565] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0566] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0567] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0568] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0569] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0570] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0571] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0572] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0573] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 15, tal como 38E4v4, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0574] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0575] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0576] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0577] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0578] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0579] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0580] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0581] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0582] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0583] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0584] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0585] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0586] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0587] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0588] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0589] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0590] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0591] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0592] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0593] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 9; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 16, tal como 38E4v5, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0594] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0595] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0596] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0597] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0598] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0599] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0600] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0601] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0602] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0603] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0604] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0605] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0606] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0607] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0608] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0609] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0610] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0611] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0612] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0613] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 17; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0614] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0615] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0616] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0617] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0618] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0619] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0620] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0621] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0622] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0623] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0624] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0625] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0626] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0627] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0628] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0629] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0630] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0631] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0632] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0633] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 18; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0634] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente n° US 7.799.900).
[0635] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0636] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0637] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0638] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0639] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0640] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0641] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0642] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0643] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0644] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0645] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0646] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0647] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0648] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0649] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0650] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0651] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0652] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0653] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 19; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0654] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0655] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0656] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0657] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0658] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0659] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0660] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0661] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0662] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0663] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0664] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0665] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0666] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0667] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0668] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0669] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0670] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0671] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0672] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0673] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 20; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 12, tal como 38E4v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0674] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0675] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0676] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0677] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0678] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0679] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0680] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0681] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0682] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0683] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0684] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0685] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0686] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0687] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0688] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0689] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0690] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0691] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0692] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0693] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 7; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 8; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 21; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 11; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 22, tal como 38E4c, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0694] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0695] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0696] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0697] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0698] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0699] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0700] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0701] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0702] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0703] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0704] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0705] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0706] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0707] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0708] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0709] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0710] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0711] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0712] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0713] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 24; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0714] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0715] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0716] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0717] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0718] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0719] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0720] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0721] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0722] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0723] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0724] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0725] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0726] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0727] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0728] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0729] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0730] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0731] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0732] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0733] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 29; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1v1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0734] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0735] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0736] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0737] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0738] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0739] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0740] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0741] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0742] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0743] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0744] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0745] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0746] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0747] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0748] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0749] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0750] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0751] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0752] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0753] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 23; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 30; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 25; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 26; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 27; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 28, tal como UCHT1vM1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0754] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0755] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0756] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0757] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0758] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0759] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0760] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0761] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0762] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0763] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0764] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0765] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0766] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0767] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0768] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0769] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0770] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0771] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0772] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 31; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 32; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 33; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 34; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 35; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 36, tal como SP34v52, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0773] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0774] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0775] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0776] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0777] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0778] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0779] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0780] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0781] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0782] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0783] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0784] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0785] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0786] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0787] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0788] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0789] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0790] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0791] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0792] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 37; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 38; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 39; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 40; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 41; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 42, tal como 41D9a, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0793] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0794] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0795] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0796] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0797] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0798] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0799] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0800] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0801] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0802] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0803] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0804] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0805] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0806] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0807] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0808] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0809] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0810] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0811] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0812] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0813] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0814] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0815] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0816] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0817] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0818] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0819] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0820] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0821] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0822] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0823] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0824] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0825] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0826] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0827] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0828] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0829] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0830] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0831] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0832] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 43; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 44; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 45; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 46; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 47; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 48, tal como 13A3.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0833] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0834] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0835] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0836] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0837] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0838] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0839] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0840] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0841] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0842] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0843] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0844] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0845] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0846] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0847] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0848] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0849] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0850] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0851] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0852] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 49; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 50; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 51; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 52; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 53; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 54, tal como 30A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0853] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0854] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0855] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0856] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0857] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0858] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0859] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0860] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0861] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0862] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0863] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0864] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0865] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0866] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0867] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0868] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0869] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0870] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0871] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0872] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 55; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 56; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 57; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 58; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 59; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 60, tal como 30A1.v2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0873] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0874] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0875] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0876] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0877] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0878] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0879] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0880] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0881] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0882] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0883] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0884] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0885] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0886] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0887] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0888] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0889] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0890] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0891] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0892] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 61; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 62; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 63; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 64; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 65; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 66, tal como h21A9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0893] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0894] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0895] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0896] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0897] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0898] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0899] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0900] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0901] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0902] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0903] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0904] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0905] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0906] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0907] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0908] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0909] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0910] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0911] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0912] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 67; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 68; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 69; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 70; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 71; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 72, tal como 21B2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0913] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0914] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0915] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0916] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0917] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0918] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0919] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0920] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0921] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0922] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0923] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0924] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0925] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0926] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0927] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0928] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0929] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0930] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0931] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0932] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 73; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 74; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 75; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 76; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 77; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 78, tal como 125A1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0933] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0934] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0935] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0936] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0937] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0938] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0939] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0940] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0941] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0942] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0943] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0944] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0945] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0946] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0947] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0948] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0949] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0950] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0951] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0952] Em alguns exemplos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 79; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 80; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 81; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 82; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 83; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 84, tal como 72H6, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0953] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0954] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0955] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0956] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0957] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0958] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0959] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0960] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0961] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0962] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0963] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0964] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0965] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 86; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 88; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 89; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0966] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0967] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 85; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 86; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 87; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 88; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 89; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0968] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0969] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0970] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0971] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0972] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 85; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 86; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 87; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 88; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 89; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 90, tal como 19B1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0973] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0974] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0975] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0976] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0977] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0978] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0979] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[0980] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[0981] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[0982] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[0983] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[0984] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[0985] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[0986] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[0987] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[0988] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[0989] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 91; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 92; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 93; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 94; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 95; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[0990] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti- RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0991] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[0992] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 91; (B) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 92; (C) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 93; (D) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 94; (E) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 95; e (f) HVR- L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 96, tal como 71H7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[0993] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[0994] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 97; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 98; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 99; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 100; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 102, tal como 14C7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0995] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0996] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0997] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0998] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[0999] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01000] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01001] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01002] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01003] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01004] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01005] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01006] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01007] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01008] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01009] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01010] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01011] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01012] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 97; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 98; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 99; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 100; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 101; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 102, tal como 14C7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01013] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01014] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 103; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 104; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 105; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 106; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 108, tal como 127B3 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01015] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01016] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01017] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01018] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01019] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01020] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01021] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01022] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01023] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01024] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01025] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 103; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 104; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 105; (dD) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01026] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01027] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01028] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01029] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01030] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01031] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01032] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 103; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 104; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 105; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 106; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 107; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 108, tal como 127B3, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01033] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01034] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 109; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 110; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 111; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 112; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 114, tal como 18F12 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01035] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01036] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01037] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01038] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01039] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01040] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01041] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01042] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01043] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01044] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01045] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01046] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01047] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01048] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01049] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01050] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01051] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01052] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 109; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 110; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 111; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 112; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 113; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 114, tal como 18F12, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01053] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 115; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 116; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 117; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 118; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01054] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01055] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01056] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01057] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01058] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01059] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01060] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01061] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01062] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01063] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01064] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01065] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01066] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01067] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01068] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01069] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01070] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01071] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01072] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 115; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 116; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 117; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 118; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 119; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 120, tal como 27H5-1 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01073] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 121; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 122; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 123; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 124; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 126, tal como 39B7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01074] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01075] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01076] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01077] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01078] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01079] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01080] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01081] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01082] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01083] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01084] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01085] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01086] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01087] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01088] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01089] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01090] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01091] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01092] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 121; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 122; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 123; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 124; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 126, tal como 39B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01093] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 121; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 122; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 123; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 124; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 125; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 126, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01094] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 127; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 128; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 130; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 132, tal como 40D2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01095] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01096] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01097] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01098] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01099] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01100] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01101] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01102] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01103] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01104] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01105] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01106] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01107] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01108] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01109] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01110] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01111] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01112] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 127; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 128; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 129; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 130; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 131; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 132, tal como 40D2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01113] Em outro exemplo, a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti- CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01114] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 631; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 632; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 633; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 634; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 636, tal como 40D2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01115] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01116] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01117] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01118] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01119] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 631; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 632; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 633; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 634; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01120] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PME17.
[01121] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01122] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01123] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01124] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01125] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01126] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01127] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01128] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01129] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01130] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01131] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01132] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 631; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 632; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 633; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 634; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 635; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 636, tal como 43H8, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01133] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 133; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 134; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 135; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 136; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 138, tal como 79B7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01134] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01135] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 133; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 134; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 135; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 136; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 138, tal como 79B7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01136] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01137] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 133; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 134; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 135; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 136; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 138, tal como 79B7, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01138] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01139] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01140] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01141] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01142] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01143] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01144] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01145] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01146] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01147] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01148] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01149] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01150] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01151] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01152] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 133; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 135; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 136; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 138, tal como 79B7 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01153] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 139; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 140; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 141; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 142; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 144, tal como 95A2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01154] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01155] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 139; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 140; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 141; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 142; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 144, tal como 95A2, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01156] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01157] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01158] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01159] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01160] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01161] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01162] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01163] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01164] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01165] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01166] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01167] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01168] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01169] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01170] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01171] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01172] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 140; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 141; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 142; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 143; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 144, tal como 95A2 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01173] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01174] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 145; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 146; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 147; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 148; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, tal como 118G9 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01175] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01176] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01177] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01178] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01179] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01180] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01181] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01182] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01183] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01184] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01185] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01186] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01187] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01188] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01189] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01190] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01191] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01192] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 145; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 146; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 147; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 148; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 149; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 150, tal como 118G9, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01193] Em outro caso, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD20. O segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900). Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a CD20 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b), tal como possuído pelo anticorpo anti-CD20, 2H7.v16 (descrito na Patente N° US 7.799.900).
[01194] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 possuindo um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos um, dois, três, quatro, cinco, ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionado a partir de (a) HVR- H1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151; (b) HVR- H2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 152; (c) HVR- H3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153; (d) HVR- L1 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 154; (e) HVR- L2 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 156, tal como Rab17 pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5. O segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 163; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 164; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 165; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 166; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 167; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 168, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-FcRH5, 1G7. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a FcRH5 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 268; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 269; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01195] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 169; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 170; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 171; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 172; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 173; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 174, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, hu4D5. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 270; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 271; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01196] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 581; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 582; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 583; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 584; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 585; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 586, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 2C4. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 593; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 594; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01197] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a HER2. O segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 587; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 588; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 589; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 590; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 591; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 592, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-HER2, 7C2. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a HER2 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 595; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 596; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01198] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1. O segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 175; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 176; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 177; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 178; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 179; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 180, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-LYPD1, YWO.49.H6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a LYPD1 pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 272; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 273; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01199] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6G6D.
[01200] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a PMEL17.
[01201] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a LY6E.
[01202] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD19.
[01203] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD33.
[01204] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD22.
[01205] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79A.
[01206] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a CD79B.
[01207] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a EDAR.
[01208] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a GFRA1.
[01209] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a MRP4.
[01210] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a RET. O segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 613; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 614; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 615; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 616; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 617; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 618, tais como as possuídas pelo anticorpo anti-RET, 41205.v6. Em alguns casos, o segundo domínio de ligação que se liga a RET pode, por exemplo, compreender (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 629; (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácidos que tem pelo menos 90% de identidade de sequência (por exemplo, pelo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99% de identidade de sequência) com, ou a sequência da, SEQ ID NO: 630; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
[01211] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a Steap1.
[01212] Em alguns casos, um anticorpo anti-CD3 que possui um primeiro domínio de ligação compreendendo pelo menos uma, duas, três, quatro, cinco ou seis regiões hipervariáveis (HVRs) selecionadas a partir de (a) HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 151; (b) HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 152; (c) HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 153; (d) HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 154; (e) HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 155; e (f) HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 156, tal como Rab17, pode ter um segundo domínio de ligação que se liga a TenB2.
[01213] Em algumas modalidades, os anticorpos biespecíficos também podem ser utilizados para localizar agentes citotóxicos em células que expressam um antígeno de tumor, como um antígeno de tumor listado na Tabela 1 (por exemplo, CD20, FcRH5, HER2, LYPD1, LY6G6D, PMEL17, LY6E, CD19, CD33, CD22, CD79A, CD79B, EDAR, GFRA1, MRP4, RET, Steap1 ou TenB2). Os anticorpos biespecíficos podem também ser preparados como anticorpos de comprimento total ou fragmentos de anticorpo.
[01214] Técnicas para preparação de anticorpos multiespecíficos incluem, mas não estão limitadas a, co-expressão recombinante de dois pares de imunoglobulina de cadeia pesada-cadeia leve possuindo especificidades diferentes (ver Milstein e Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829 e Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)), e de engenharia "knob-in-hole" (ver, por exemplo, Patente US n° 5,731,168). Engenharia "knob-in-hole" de anticorpos multiespecíficos pode ser utilizada para gerar um primeiro braço que contém um knob e um segundo braço que contém o hole ao qual o knob do primeiro braço pode se ligar. O knob dos anticorpos multiespecíficos da invenção pode ser um braço de anti-CD3 em uma modalidade. Alternativamente, o knob dos anticorpos multiespecíficos da invenção pode ser um braço anti-alvo/antígeno em uma modalidade. O hole dos anticorpos multiespecíficos da invenção pode ser um braço de anti-CD3 em uma modalidade. Alternativamente, o hole dos anticorpos multiespecíficos da invenção pode ser um braço de anti-alvo/antígeno em uma modalidade. Anticorpos multiespecíficos também podem ser fabricados usando tecnologia de imunoglobulina cruzada (ver, por exemplo, WO2009/080253; Schaefer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA, 108:11187-11192 (2011)). Anticorpos multiespecíficos também podem ser fabricados por efeitos eletrostáticos de direção eletrostáticos para produzir moléculas de anticorpo Fc-heterodiméricas (WO 2009/089004A1); reticulando dois ou mais anticorpos ou fragmentos (ver, por exemplo, Patente US n° 4.676.980 e Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)); utilizando zíperes de leucina para produzir anticorpos biespecíficos (ver, por exemplo, e.g., Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)); usando tecnologia "diabody" para preparar fragmentos de anticorpo biespecíficos (ver, por exemplo, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)); e usando dímeros de cadeia única Fv (sFv) (ver por exemplo, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)); e preparando anticorpos triespecíficos como descrito, por exemplo em Tutt et al. J. Immunol. 147:60 (1991).
[01215] Os anticorpos manipulados com três ou mais sítios de ligação ao antígeno funcionais, incluindo “anticorpos octopus”, são também incluídos neste documento (vide, por exemplo, US 2006/0025576A1).
[01216] Os anticorpos ou seus fragmentos de anticorpo, podem também incluir um "Dual Acting Fab" ou "DAF" que compreende um local de ligação ao antígeno que se liga a CD3, bem como a um antígeno diferente (por exemplo, uma segunda molécula biológica) (ver, por exemplo, US 2008/0069820).
A. Variantes de Anticorpos
[01217] Em certas modalidades, são contempladas variantes de sequência de aminoácidos dos anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam a CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral , tal como anticorpos TDB da invenção ou variantes destes). Por exemplo, pode ser desejável melhorar a afinidade de ligação e/ou outras propriedades biológicas do anticorpo. As variantes da sequência de aminoácidos de um anticorpo podem ser preparadas pela introdução de modificações apropriadas na sequência nucleotídica que codifica o anticorpo, ou pela síntese de peptídeos. Essas modificações incluem, por exemplo, deleções de, e/ou inserções em e/ou substituições de resíduos dentro das sequências de aminoácidos do anticorpo. Qualquer combinação de deleção, inserção e substituição pode ser feita para chegar ao construto final, desde que o construto final possua as características desejadas, por exemplo, ligação ao antígeno.
a. Variantes de Substituição, Inserção e Deleção
[01218] Em certas modalidades, são fornecidas variantes de anticorpos com uma ou mais substituições de aminoácidos. Os sítios de interesse para mutagênese substitucional incluem as HVRs e FRs. As substituições conservativas são mostradas na Tabela 2, sob o título de "substituições preferidas". Alterações mais substanciais são fornecidas na Tabela 2, sob o título de "substituições exemplares" e como adicionalmente descrito abaixo em referência às classes de cadeia lateral dos aminoácidos. As substituições de aminoácidos podem ser introduzidas em um anticorpo de interesse e os produtos triados para uma atividade desejada, por exemplo, ligação ao antígeno mantida/aprimorada, imunogenicidade diminuída, ou ADCC ou CDC aprimorada. TABELA 2. SUBSTITUIÇÕES EXEMPLARES E PREFERENCIAIS DE AMINOÁCIDOS
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[01219] Os aminoácidos podem ser agrupados de acordo com as propriedades de cadeia lateral comuns: (1) hidrofóbicos: Norleucina, Met, Ala, Val, Leu, Ile; (2) hidrofílicos neutros: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln; (3) ácidos: Asp, Glu; (4) básicos: His, Lys, Arg; (5) resíduos que influenciam a orientação de cadeia: Gly, Pro; (6) aromáticos: Trp, Tyr, Phe.
[01220] As substituições não conservadoras requererão a troca de um membro de uma dessas classes por outra classe.
[01221] Um tipo de variante substitucional envolve a substituição de um ou mais resíduos da região hipervariável de um anticorpo de origem (por exemplo, um anticorpo humanizado ou humano). Geralmente, a(s) variante(s) resultante(s) selecionada(s) para estudo adicional terão modificações (por exemplo, aprimoramentos) em determinadas propriedades biológicas (por exemplo, afinidade aumentada, imunogenicidade reduzida) em relação ao anticorpo de origem e/ou terão mantidas determinadas propriedades biológicas substancialmente do anticorpo de origem. Uma variante de substituição exemplar é um anticorpo de afinidade maturada, que pode ser convenientemente gerado, por exemplo, usando técnicas de maturação de afinidade baseadas na exibição de fago, tais como aquelas descritas neste documento. Brevemente, um ou mais resíduos de HVR são mutados e os anticorpos variantes exibidos no fago e triados para uma atividade biológica em particular (por exemplo, afinidade de ligação).
[01222] As alterações (por exemplo, substituições) podem ser feitas em HVRs, por exemplo, para aprimorar a afinidade do anticorpo. Essas alterações podem ser feitas nos "pontos principais" da HVR, isto é, resíduos codificados por códons que sofrem mutação em uma frequência alta durante o processo de maturação somática (ver, por exemplo, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)), e/ou resíduos que entrem em contato com o antígeno, com a variante resultante de VH ou VL sendo testada para afinidade de ligação. A maturação da afinidade pela construção e nova seleção de bibliotecas secundárias foi descrita, por exemplo, em Hoogenboom et al. em Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001).) Em algumas modalidades de maturação da afinidade, a diversidade é introduzida nos genes variáveis escolhidos para a maturação por qualquer um de uma variedade de métodos (por exemplo, PCR error-prone, shuffling de cadeia ou mutagênese direcionada ao oligonucleotídeo). Uma biblioteca secundária é então criada. A biblioteca é então triada para identificar quaisquer variantes de anticorpos com a afinidade desejada. Outro método para introduzir diversidade envolve abordagens direcionadas a HVR, em que vários resíduos de HVR (por exemplo, 4-6 resíduos por vez) são randomizados. Os resíduos de HVR envolvidos na ligação ao antígeno podem ser especificamente identificados, por exemplo, usando mutagênese de escaneamento de alanina ou modelagem. CDR-H3 e CDR-L3 em particular são frequentemente direcionadas.
[01223] Em certas modalidades, as substituições, inserções, ou deleções podem ocorrer dentro de uma ou mais HVRs, desde que essas alterações não reduzam substancialmente a capacidade do anticorpo de se ligar ao antígeno. Por exemplo, alterações conservadoras (por exemplo, substituições conservadoras conforme fornecido neste documento) que não reduzem substancialmente a afinidade de ligação podem ser feitas nas HVRs. Tais alterações podem, por exemplo, estar fora dos resíduos que entram em contato com o antígeno nas HVRs. Em determinadas modalidades das sequências VH e VL da variante fornecidas acima, cada HVR ou é inalterada ou contém não mais de uma, duas ou três substituições de aminoácidos.
[01224] Um método útil para a identificação de resíduos ou regiões de um anticorpo que podem ser direcionados para a mutagênese é denominado "mutagênese de varredura de alanina", conforme descrito por Cunningham e Wells (1989) Science, 244:1081-1085. Neste método, um resíduo ou grupo de resíduos alvo (por exemplo, resíduos carregados, tais como arg, asp, his, lys, e glu) é identificado e substituído por um aminoácido neutro ou carregado negativamente (por exemplo, alanina ou polialanina) para determinar se a interação do anticorpo com o antígeno é afetada. Substituições adicionais podem ser introduzidas nos locais dos aminoácidos que demonstram sensibilidade funcional às substituições iniciais. Alternativa ou adicionalmente, uma estrutura cristalina de um complexo antígeno-anticorpo é obtida para identificar pontos de contato entre o anticorpo e o antígeno. Tais resíduos de contato e resíduos vizinhos podem ser direcionados ou eliminados como candidatos para a substituição. As variantes podem ser triadas para determinar se elas contêm as propriedades desejadas.
[01225] As inserções de sequência de aminoácidos incluem fusões amino e/ou carboxi-terminais variando de comprimento de um resíduo a polipeptídeos contendo cem ou mais resíduos, bem como inserções intrassequência de resíduos de aminoácidos únicos ou múltiplos. Exemplos de inserções terminais incluem um anticorpo com um resíduo de metionila N- terminal. Outras variantes de inserção da molécula de anticorpo incluem a fusão à extremidade N ou C-terminal do anticorpo a uma enzima (por exemplo, para ADEPT) ou um polipeptídeo que aumenta a meia-vida sérica do anticorpo.
b. Variantes de Glicosilação
[01226] Em certas modalidades, os anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, antígeno de superfície celular, por exemplo um antígeno tumoral, tal como anticorpos TDB da invenção ou suas variantes) podem ser alterados para aumentar ou diminuir o grau em que o anticorpo é glicosilado. A adição ou deleção de sítios de glicosilação a um anticorpo anti-CD3 da invenção pode ser convenientemente realizada alterando a sequência de aminoácidos de forma tal que um ou mais sítios de glicosilação sejam criados ou removidos.
[01227] Sempre que o anticorpo compreender uma região Fc, o carboidrato ligado ao mesmo poderá ser alterado. Os anticorpos nativos produzidos por células de mamíferos normalmente compreendem um oligossacarídeo ramificado biantenário que está geralmente ligado por uma ligação N a Asn297 do domínio CH2 da região Fc. Vide, por exemplo, Wright et al. TIBTECH 15:26-32 (1997). O oligossacarídeo pode incluir vários carboidratos, por exemplo, manose, N-acetil glicosamina (GlcNAc), galactose, e ácido siálico, bem como uma fucose ligada a um GlcNAc na "haste" da estrutura do oligossacarídica biantenária. Em algumas modalidades, modificações do oligossacarídeo em um anticorpo da invenção podem ser feitas a fim de criar variantes do anticorpo com certas propriedades melhoradas.
[01228] Em uma modalidade, variantes de anticorpo anti-CD3 são fornecidas tendo uma estrutura de carboidrato em que falta a fucose ligada (direta ou indiretamente) a uma região Fc. Por exemplo, a quantidade de fucose nesse anticorpo pode ser de 1% a 80%, de 1% a 65%, de 5% a 65% ou de 20% a 40%. A quantidade de fucose é determinada calculando-se a quantidade média de fucose dentro da cadeia de açúcar em Asn297, em relação à soma de todas as glicoestruturas ligadas a Asn297 (por exemplo, estruturas complexas, híbridas e com alto teor de manose) conforme medido pela espectrometria de massa MALDI-TOF, conforme descrito em WO 2008/077546, por exemplo. Asn297 se refere ao resíduo de asparagina localizado aproximadamente na posição 297 na região Fc (numeração EU dos resíduos da região Fc); no entanto, Asn297 também pode estar localizado aproximadamente em ± 3 aminoácidos a montante ou a jusante da posição 297, isto é, entre as posições 294 e 300, devido a menores variações de sequência nos anticorpos. Tais variantes de fucosilação podem ter função de ADCC melhorada. Veja, por exemplo, Publicação da Patente US n° US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Exemplos de publicações relacionadas a variantes de anticorpo "defucosilada" ou "deficiente de fucose" incluem: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO2005/053742; WO2002/031140; Okazaki et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). Exemplos de linhagens celulares capazes de produzir anticorpos desfucosilados incluem células CHO Lec13 deficientes na fucosilação de proteína (Ripka et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); Pedido de Patente US n° US 2003/0157108 A1, Presta, L; e WO 2004/056312 A1, Adams et al., especialmente no Exemplo 11), e linhagens de células nocaute, tais como gene da alfa-1,6-fucosiltransferase, FUT8, células CHO nocaute (ver, por exemplo, Yamane-Ohnuki et al. Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); e WO2003/085107).
[01229] As variantes de anticorpos anti-CD3 são fornecidas ainda com oligossacarídeos bisseccionados, por exemplo, nos quais um oligossacarídeo biantenário ligado à região Fc do anticorpo é bisseccionado por GlcNAc. Tais variantes de anticorpos podem ter fucosilação reduzida e/ou função de ADCC melhorada. Exemplos dessas variantes de anticorpo são escritos, por exemplo, em WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); Patente US n° 6.602.684 (Umana et al.); e US 2005/0123546 (Umana et al.). Também são fornecidas variantes de anticorpos com pelo menos um resíduo de galactose no oligossacarídeo ligado à região Fc. Tais variantes de anticorpos podem ter função de CDC melhorada. Essas variantes de anticorpo são descritas, por exemplo, em WO 1997/30087 (Patel et al.); WO 1998/58964 (Raju, S.); e WO 1999/22764 (Raju, S.).
c. Variantes de região Fc
[01230] Em certas modalidades, uma ou mais modificações de aminoácidos podem ser introduzidas na região Fc de um anticorpo anti-CD3 da invenção (por exemplo, um anticorpo anti-CD3 biespecífico da invenção que se liga à CD3 e uma segunda molécula biologica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como um anticorpo TDB da invenção ou sua variante), gerando, desse modo, uma variante da região Fc (ver, por exemplo, US 2012/0251531). A variante da região Fc pode compreender uma sequência da região Fc (por exemplo, uma região Fc IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4 humana) compreendendo uma modificação de aminoácidos (por exemplo, uma substituição) em uma ou mais posições de aminoácidos.
[01231] Em certas modalidades, a invenção contempla uma variante de anticorpo anti-CD3 que possui algumas, mas não todas as funções efetoras que a tornam um candidato desejável para aplicações, nas quais a meia-vida do anticorpo in vivo é importante, no entanto, certas funções efetoras (tais como complemento e ADCC) são desnecessárias ou deletérias. Ensaios de citotoxicidadein vitro e/ou in vivo podem ser realizados para confirmar a redução/depleção das atividades de CDC e/ou ADCC. Por exemplo, os ensaios de ligação do receptor de Fc (FcR) podem ser realizados para garantir que o anticorpo careça de ligação de FcyR (consequentemente provável de carecer da atividade de ADCC), mas mantenha a capacidade de ligação ao FcRn. As células primárias para mediação de ADCC, as células NK, expressam Fc(RIII apenas, enquanto que os monócitos expressam FcyRI, FcyRII e FcyRIII. A expressão de FcR em células hematopoiéticas está resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991). Exemplos não-limitantes de ensaios in vitro para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse são descritos na Patente U.S. n° 5.500.362 (vide, por exemplo, Hellstrom, I. et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. EUA 83:7059-7063 (1986)) e Hellstrom, I et al., Proc. Nat’l Acad. Sci. EUA 82:1499-1502 (1985); 5.821.337 (ver Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987)). Alternativamente, métodos de ensaios não radioativos podem ser empregados (vide, por exemplo, ensaio de citotoxicidade não radioativo para citometria de fluxo ACTI™ (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA; e ensaio de citotoxicidade não radioativo CytoTox 96® (Promega, Madison, WI). Células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e células Natural Killer (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, em um modelo animal, tal como aquele divulgado em Clynes et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. EUA 95:652-656 (1998). Ensaios de ligação a C1q também podem ser realizados para confirmar que o anticorpo é incapaz de se ligar a C1q e, consequentemente, carece da atividade de CDC. Vide, por exemplo, ELISA de ligação a C1q e C3c em WO 2006/029879 e WO 2005/100402. Para avaliar a ativação do complemento, um ensaio de CDC pode ser realizado (vide, por exemplo Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. et al. Blood. 101:1045-1052 (2003); e Cragg, M.S. e M.J. Glennie Blood. 103:2738-2743 (2004)). As determinações de ligação a FcRn e da depuração/meia-vida in vivo também podem ser realizadas usando métodos conhecidos na técnica (vide, por exemplo, Petkova, S.B. et al. Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006)).
[01232] Anticorpos com função efetora reduzida incluem aqueles com substituição de um ou mais dos resíduos 238, 265, 269, 270, 297, 327 e 329 da região Fc (Patente U.S. n° 6.737.056 e 8.219.149). Tais mutantes de Fc incluem mutantes de Fc com substituições em duas ou mais das posições de aminoácidos 265, 269, 270, 297 e 327, incluindo o assim denominado mutante de Fc "DANA" com substituição de resíduos 265 e 297 por alanina (Patente US n° 7.332.581 e 8.219.149).
[01233] Em certas modalidades, a prolina na posição 329 de uma região Fc humana do tipo selvagem no anticorpo é substituída por um resíduo de glicina ou arginina ou de um aminoácido grande o suficiente para destruir o sanduíche de prolina dentro da interface do receptor gama Fc/Fc que é formada entre a prolina 329 do Fc e os resíduos de triptofano Trp 87 e Trp 110 de FcyRIII (Sondermann et al.: Nature 406, 267-273 (20 Jul. 2000)). Em certas modalidades, o anticorpo compreende pelo menos outra substituição de aminoácido. Em uma modalidade, a outra substituição de aminoácido é S228P, E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D, ou P331S, e, ainda em outra modalidade, a pelo menos outra substituição de aminoácido é L234A e L235A da região Fc da IgG1 humana ou S228P e L235E da região Fc de IgG4 humana (ver, por exemplo, US 2012/0251531), e, ainda em outra modalidade, a pelo menos outra substituição de aminoácido é L234A e L235A e P329G da região Fc da IgG1 humana.
[01234] Certas variantes de anticorpos com ligação melhorada ou diminuída a FcRs são descritas. (Ver, por exemplo, Patente U.S. n° 6.737.056; WO 2004/056312, e Shields et al., J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001).)
[01235] Em determinadas modalidades, uma variante do anticorpo compreende uma região Fc com uma ou mais substituições de aminoácidos que aprimoram ADCC, por exemplo, substituições nas posições 298, 333 e/ou 334 da região Fc (numeração EU dos resíduos).
[01236] Em algumas modalidades, alterações são feitas na região Fc que resultam na ligação a C1q alterada (isto é, ou aprimorada ou diminuída) e/ou Citotoxicidade Dependente do Complemento (CDC), por exemplo, conforme descrito na Patente US n° 6.194.551, WO 99/51642, e Idusogie et al. J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000).
[01237] Os anticorpos com maior meia-vida e melhor ligação ao receptor de Fc neonatal (FcRn), que é responsável pela transferência de IgGs maternos para o feto (Guyer et al., J. Immunol. 117:587 (1976) e Kim et al., J. Immunol. 24:249 (1994)), são descritos em US2005/0014934A1 (Hinton et al.). Esses anticorpos compreendem uma região Fc com uma ou mais substituições ali que aprimoram a ligação da região Fc ao FcRn. Essas variantes Fc incluem aquelas substituições em um ou mais resíduos da região Fc: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 ou 434, por exemplo, substituição do resíduo 434 da região Fc (Patente US n° 7.371.826).
[01238] Ver também Duncan & Winter, Nature 322:738-40 (1988); Patente US n° 5.648.260; Patente US n° 5.624.821; e WO 94/29351 sobre outros exemplos de variantes de região Fc.
[01239] Em alguns aspectos, o anticorpo anti-CD3 (por exemplo, anticorpo anti-CD3 biespecífico) compreende uma região Fc compreendendo uma mutação N297G. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreendendo a mutação N297G compreende um braço anti-CD3 que compreende um primeiro domínio de ligação compreendendo as seguintes seis HVRs: (a) uma HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) uma HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) uma HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) uma HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) uma HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) uma HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6; e um braço anti-CD20 que compreende um segundo domínio de ligação compreendendo as seguintes seis HVRs: (a) uma HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (b) uma HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (c) uma HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 159; (d) uma HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (e) uma HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (f) uma HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162.
[01240] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 que compreende a mutação N297G compreende um braço anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação compreendendo (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 185, e um braço anti-CD20 compreendendo um segundo domínio e ligação (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 266 e (b) e um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 267.
[01241] Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreendendo a mutação N297G compreende um ou mais domínios constantes de cadeia pesada, em que o um ou mais domínios constantes de cadeia pesada são selecionados dentre um primeiro domínio CH1 (CH1 1), um primeiro domínio CH2 (CH21), um primeiro domínio CH3 (CH31), um segundo domínio CH1 (CH12), um segundo domínio CH2 (CH22), e um segundo domínio CH3 (CH32). Em alguns casos, pelo menos um dentre um ou mais domínios constantes de cadeia pesada é pareado com outro domínio constante de cadeia pesada. Em alguns casos, os domínios CH31 e CH32 compreendem, cada um, uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH31 é posicionável na cavidade ou protuberância, respectivamente, no domínio CH32 . Em alguns casos, os domínios CH31 e CH32 se encontram numa interface entre a referida protuberância e a cavidade. Em alguns casos, os domínios CH21 e CH22 compreendem, cada um, uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH21 é posicionável na cavidade ou protuberância, respetivamente, no domínio CH22 . Em outros casos, os domínios CH21 e CH22 se encontram em uma interface entre a referida protuberância e cavidade. Em alguns casos, o anticorpo anti-CD3 é um anticorpo IgG1.
[01242] Em outras modalidades, o anticorpo anti-CD3 compreendendo a mutação N297G compreende um braço anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação compreendendo (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminácidos da SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminácidos da SEQ ID NO: 185, e um braço anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação compreendendo (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminácidos da SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminácidos da SEQ ID NO: 267, em que (a) o braço anti-CD3 compreende mutações de substituição T366S, L368A, Y407V e N297G e (b) o braço anti-CD20 compreende mutações de substituição T366W e N297G.
d. Variantes de anticorpo projetadas com cisteína
[01243] Em determinadas modalidades, pode ser desejável criar anticorpos projetados com cisteína, por exemplo, "tioMAbs," em que um ou mais resíduos de um anticorpo são substituídos por resíduos de cisteína. Em modalidades específicas, os resíduos substituídos ocorrem em sítios acessíveis do anticorpo. Substituindo esses resíduos por cisteína, os grupos tiol reativos são posicionados, desse modo, em sítios acessíveis do anticorpo e podem ser usados para conjugar o anticorpo com outras frações, tais como frações da droga ou frações de ligador-droga, para criar um imunoconjugado, conforme descrito ainda neste documento. Em certas modalidades, qualquer um ou mais dos seguintes resíduos pode ser substituído por cisteína: V205 (numeração de Kabat) da cadeia leve; A118 (numeração EU) da cadeia pesada; e S400 (numeração EU) da região Fc da cadeia pesada. Os anticorpos projetados com cisteína podem ser gerados conforme descrito, por exemplo, na Patente U.S. n° 7.521.541.
e. Derivados de anticorpos
[01244] Em certas modalidades, um anticorpo anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpo anti-CD3 biespecífico da invenção que se liga à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como um anticorpo TDB da invenção ou sua variante) fornecido neste documento pode ser ainda mais modificado para conter frações não proteicas adicionais que são conhecidas na técnica e facilmente disponíveis. As frações adequadas para a derivação do anticorpo incluem, mas não estão limitados a, polímeros solúveis em água. Exemplos não limitantes de polímeros solúveis em água incluem, mas não estão limitados a, polietilenoglicol (PEG), copolímeros de etilenoglicol/propilenoglicol, carboximetilcelulose, dextrano, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, poli-1,3-dioxolano, poli-1,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anidrido maleico, poliaminoácidos (homopolímeros ou copolímeros aleatórios) e dextrano ou poli(n-vinil pirrolidona)polietilenoglicol, homopolímeros de propropilenoglicol, copolímeros de óxido de prolipropileno/óxido de etileno, polióis polioxietilados (por exemplo, glicerol), álcool polivinílico e misturas dos mesmos. Propionaldeído de polietileno glicol pode ter vantagens na fabricação devido à sua estabilidade na água. O polímero pode ser de qualquer peso molecular, e pode ser ramificado ou não ramificado. O número de polímeros ligados ao anticorpo pode variar, e se mais de um polímero estiver ligado, eles poderão ser moléculas iguais ou diferentes. Em geral, o número e/ou tipo de polímeros usados para derivação pode ser determinado com base em considerações, incluindo, mas não se limitando às propriedades ou funções específicas do anticorpo a ser aprimorado, se o derivado do anticorpo será usado em uma terapia sob condições definidas, etc.
[01245] Em outra modalidade, conjugados de um anticorpo e fração não proteica que podem ser seletivamente aquecidos pela exposição à radiação são fornecidos. Em uma modalidade, a fração não proteica é um nanotubo de carbono (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 102: 11600-11605 (2005)). A radiação pode ser de qualquer comprimento de onda e inclui, mas não está limitada a, comprimentos de onda que não prejudicam as células normais, mas que aquecem a fração não proteica a uma temperatura na qual as células próximas à fração não proteica do anticorpo são mortas.
B. Métodos e Composições Recombinantes
[01246] Os anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como anticorpos TDB da invenção ou suas variantes) podem ser produzidos usando métodos e composições recombinantes, por exemplo, como descrito na Patente U.S. n° 4.816.567. Em uma modalidade, é fornecido o ácido nucleico isolado que codifica um anticorpo anti-CD3 descrito neste documento. Tal ácido nucleico pode codificar uma sequência de aminoácidos que compreende a VL e/ou uma sequência de aminoácidos compreendendo a VH do anticorpo (por exemplo, as cadeias leves e/ou pesadas do anticorpo). Em uma modalidade adicional, um ou mais vetores (por exemplo, vetores de expressão) compreendendo esses ácidos nucleicos são fornecidos. Em uma modalidade adicional, é fornecida uma célula hospedeira compreendendo esse ácido nucleico. Em uma modalidade dessas, uma célula hospedeira compreende (por exemplo, foi transformada com): (1) um vetor compreendendo um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos compreendendo a VL do anticorpo e uma sequência de aminoácidos compreendendo a VH do anticorpo, ou (2) um primeiro vetor compreendendo um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos compreendendo a VL do anticorpo e um segundo vetor compreendendo um ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos compreendendo a VH do anticorpo. Em uma modalidade, a célula hospedeira é eucariótica, por exemplo, uma célula de Ovário de Hamster Chinês (CHO) ou células linfoides (por exemplo, células Y0, NS0, Sp20). Em uma modalidade, um método de produção de um anticorpo anti-CD3 é fornecido, em que o método compreende cultivar uma célula hospedeira compreendendo um ácido nucleico codificando o anticorpo, como fornecido acima, sob condições adequadas para a expressão do anticorpo, e opcionalmente recuperando o anticorpo a partir da célula hospedeira (ou meio de cultura de célula hospedeira).
[01247] Para a produção recombinante de um anticorpo anti-CD3, o ácido nucleico que codifica um anticorpo, por exemplo, conforme descrito acima, é isolado e inserido em um ou mais vetores para posterior clonagem e/ou expressão em uma célula hospedeira. Esse ácido nucleico pode ser facilmente isolado e sequenciado usando procedimentos convencionais (por exemplo, usando sondas de oligonucleotídeos que são capazes de se ligar especificamente a genes que codificam as cadeias pesadas e leves do anticorpo).
[01248] Células hospedeiras adequadas para a clonagem ou expressão de vetores codificantes de anticorpos incluem células procarióticas ou eucarióticas descritas neste documento. Por exemplo, os anticorpos podem ser produzidos em bactérias, em particular quando a glicosilação e função efetora de Fc não forem necessárias. Para a expressão dos fragmentos de anticorpo e polipeptídeos em bactérias, vide, por exemplo, Patentes U.S. n° 5.648.237, 5.789.199, e 5.840.523. (Ver também Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254, quedescreve a expressão de ragmentos de anticopo em E. coli.) Após a expressão, o anticorpo pode ser isolado da massa de células bacterianas em uma fração solúvel e pode ser ainda purificada.
[01249] Além de procariontes, micróbios eucariontes tais como fungos filamentosos ou leveduras são hospedeiros de clonagem ou expressão adequados para vetores codificantes de anticorpo, incluindo cepas de fungos e leveduras cujas vias de glicosilação foram "humanizadas", resultando na produção de um anticorpo com um padrão de glicosilação parcial ou totalmente humano. Ver Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004), e Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
[01250] As células hospedeiras adequadas para a expressão do anticorpo glicosilado também são derivadas de organismos multicelulares (invertebrados e vertebrados). Exemplos de células de invertebrados incluem células vegetais e de insetos. Foram identificadas inúmeras cepas de baculovírus que podem ser usadas em conjunto com células de insetos, particularmente para a transfecção de células de Spodoptera frugiperda .
[01251] Culturas de células vegetais também podem ser utilizadas como hospedeiras. Ver, por exemplo, Patente US n° 5.959.177, 6.040.498, 6.420.548, 7.125.978, e 6.417.429 (que descreve a tecnologia PLANTIBODIESTM para a produção de anticorpos em plantas transgênicas).
[01252] Células de vertebrados também podem ser usadas como hospedeiras. Por exemplo, linhagens de células de mamíferos que são adaptadas para crescer em suspensão podem ser úteis. Outros exemplos de linhagens de células hospedeiras de mamíferos são uma linhagem de CV1 de rim de macaco transformadas por SV40 (COS-7); linhagem de rim embrionário humano (células 293 ou 293 conforme descrito, por exemplo, em Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); células de rim de hamster bebê (BHK); células de sertoli de camundongos (células TM4 como descrito, por exemplo, em Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)); células de rim de macaco (CV1); células de rim de macaco verde africano (VERO-76); células de carcinoma cervical humano (HELA); células de rim canino (MDCK; células de fígado de rato do tipo búfalo (BRL 3A); células de pulmão humano (W138); células de fígado humano (Hep G2); tumor de mamífero de camundongo (MMT 060562); células TRI, conforme descrito, por exemplo, em Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982); células MRC 5; e células FS4. Outras linhagens de células hospedeiras de mamíferos úteis incluem células de ovário de hamster chinês (CHO), incluindo células DHFR-CHO (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 77:4216 (1980)); e linhagens de células de mieloma, tais como Y0, NS0 e Sp2/0. Para uma revisão de certas linhagens de células hospedeiras de mamífero adequadas para a produção de anticorpos, veja, por exemplo, Yazaki e Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003).
C. Ensaios
[01253] Os anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como anticorpos TDB da invenção ou suas variantes) fornecidos neste documento podem ser identificados, triados, ou caracterizados por sua propriedades físicas/químicas e/ou atividades biológicas por vários ensaios conhecidos na técnica.
1. Ensaios de ligação e outros ensaios
[01254] Em um aspecto, um anticorpo anti-CD3 da invenção é testado para sua atividade de ligação ao antígeno, por exemplo, por métodos conhecidos, tais como ELISA, Western blot, etc.
[01255] Em outro aspecto, os ensaios de competição podem ser usados para identificar um anticorpo que compete com um anticorpo anti-CD3 da invenção pela ligação à CD3.
[01256] Em um ensaio de competição exemplar, a CD3 imobilizada é incubada em uma solução que compreende um primeiro anticorpo marcado que se liga à CD3 e um segundo anticorpo marcado que está sendo testado quanto à sua capacidade de competir com o primeiro anticorpo pela ligação à CD3. O segundo anticorpo pode estar presente em um sobrenadante do hibridoma. Como um controle, a CD3 imobilizada é incubada em uma solução compreendendo o primeiro anticorpo marcado, mas não o segundo anticorpo não marcado. Após a incubação sob condições permissivas para a ligação do primeiro anticorpo à CD3, o excesso de anticorpo não ligado é removido, e a quantidade de marcação associada à CD3 imobilizada é medida. Se a quantidade de marcação associada à CD3 imobilizada for substancialmente reduzida na amostra de teste em relação à amostra de controle, então isso indica que o segundo anticorpo está competindo com o primeiro anticorpo para a ligação à CD3. Ver, por exemplo, Harlow e Lane (1988) Antibodies: A Laboratory Manual. Ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY).
2. Ensaios de atividade
[01257] Num aspecto, os ensaios são fornecidos para identificar anticorpos anti-CD3 dos mesmos possuindo atividade biológica. Atividade biológica pode incluir, por exemplo, a ligação à CD3 (por exemplo, CD3 na superfície de uma célula T), ou um fragmento peptídico, tanto in vivo, in vitro, quanto ex vivo. NO caso de um anticorpo anti-CD3 multiespecífico (por exemplo, biespecífico) da invenção (por exemplo, um anticorpo TDB tendo um braço anti-CD3 e um braço que reconhece uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral), a atividade biológica também pode incluir, por exemplo, ativação de célula efetora (por exemplo, ativação de células T (por exemplo, células T CD8+ e/ou CD4+)), expansão da população de células efetoras (isto é, um aumento na contagem de células T), redução da população de células alvo (isto é, uma diminuição na população de células que expressam a segunda molécula biológica em suas superfícies celulares), e/ou morte de células alvo. Anticorpos com essa atividade biológica in vivo e/ou in vitro são fornecidos. Em certas modalidades, um anticorpo da invenção é testado para essa atividade biológica, como descrito em detalhes nos Exemplos abaixo neste documento.
[01258] Em algumas modalidades, a atividade compreende a capacidade de apoiar a morte de células B e/ou a ativação das células T citotóxicas. Em certas modalidades, um anticorpo anti-CD3 direcionado à célula anti-B da invenção (tal como um TDB anti-CD20) é testado para a morte de células B e/ou ativação do efeito citotóxico da atividade biológica de células T por qualquer um dos métodos descritos neste documento, em particular, nos Exemplos. Em algumas modalidades de qualquer um desses ensaios de atividade, as PBMCs podem ser isoladas do sangue total de doadores saudáveis por separação de Ficoll. Em particular, o sangue humano pode ser coletado em seringas heparinizadas, e as PBMCs isoladas usando Leucosep e Ficoll Paque Plus. Se necessário, as células T CD4+ e T CD8+ podem ser separadas com kits Miltenyi de acordo com as instruções do fabricante.
[01259] Além disso, as células podem ser lavadas em meio RPMI contendo FBS 10%, complementado com GlutaMax, penicilina & estreptomicina, e ~0,2 milhões de células suspensas adicionadas a uma placa de fundo em U de 96 poços. As células podem ser cultivadas em RPMI1640 complementado com FBS 10% a 37°C em uma incubadora de cultura celular padrão umidificada. Para ensaios de morte de células BJAB, 20.000 células BJAB podem ser incubadas com células efetoras, tanto como células huPBMCs quanto T purificadas, conforme as razões indicadas por ensaio, na presença de diversas concentrações de anticorpos TDB por 24 horas. Para ensaios de morte de células B endógenos, 200.000 huPBMCs podem ser incubadas com várias concentrações de anticorpos TDB por 24 horas.
[01260] Após a cultura, as células podem ser lavadas com tampão FACS (BSA 0,5%, Azida de Na 0,05% em PBS). As células podem então ser coradas em tampão FACS, lavadas com tampão FACS e suspensas em 100 μl de tampão FACS contendo 1 μg/ml de iodeto de propídio. Os dados podem ser coletados em um citômetro de fluxo FACSCalibur e analisados usando FlowJo. Células B vivas podem ser agrupadas como células B PI-CD19+ ou PI-CD20+ por FACS, e a contagem de células absoluta pode ser obtida com esferas de FITC adicionadas ao mix de reação como um controle de contagem interno. A porcentagem (%) de morte celular pode ser calculada com base em controles não tratados com TDB. As células T ativadas podem ser detectadas por expressão de superfície de CD69 e CD25 usando anti-CD69-FITC e anti-CD25- PE.
D. Imunoconjugados
[01261] A invenção também fornece imunoconjugados compreendendo um anticorpo anti-CD3 neste documento conjugado a um ou mais agentes citotóxicos, tais como agentes quimioterápicos ou drogas, agentes inibidores de crescimento, toxinas (por exemplo, toxinas de proteínas, toxinas ativas enzimaticamente de bactérias, fungos, plantas, ou origem animal ou respectivos fragmentos) ou isótopos radioativos.
[01262] Em uma modalidade um imunoconjugado é um conjugado de anticorpo-droga (ADC) no qual um anticorpo é conjugado a uma ou mais drogas, incluindo, mas não se limitando a um maitansinoide (ver as Patentes U.S. n° 5.208.020, 5.416.064 e Patente Europeia EP 0 425 235 B1); uma auristatina, tal como frações da droga monometilauristatina DE e DF (MMAE e MMAF) (ver Patente U.S. n° 5.635.483 e 5.780.588, e 7.498.298); uma dolastatina; uma caliqueamicina ou derivado dos mesmos (ver Patentes U.S. n° 5.712.374, 5.714.586, 5.739.116, 5.767.285, 5.770.701, 5.770.710, 5.773.001, e 5.877.296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); e Lode et al., Cancer Res. 58:2925-2928 (1998)); uma antraciclina, tal como daunomicina ou doxorrubicina (ver Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EUA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:15291532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); e Patente U.S. n° 6.630.579); metotrexato; vindesina; um taxano, tal como docetaxel, paclitaxel, larotaxel, tesetaxel e ortataxel; um tricoteceno; e CC1065.
[01263] Em outra modalidade, um imunoconjugado compreende um anticorpo anti-CD3 conforme descrito neste documento conjugado a uma toxina enzimaticamente ativa ou fragmento da mesma, incluindo mas não limitado a, cadeia A de difteria, fragmentos ativos não ligantes da toxina da difteria, cadeia A da exotoxina (de Pseudomonas aeruginosa), cadeia A de ricina, cadeia A de abrina, cadeia A de modecina, alfa-sarcina, proteínas de Aleurites fordii, proteínas diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII e PAP-S), inibidor de Momordica charantia, curcina, crotina, inibidor de Sapaonaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina e o tricotecenos.
[01264] Em outra modalidade, um imunoconjugado compreende um anticorpo anti-CD3, conforme descrito neste documento, conjugado a um átomo radioativo para formar um radioconjugado. Uma variedade de isótopos radioativos estão disponíveis para a produção de radioconjugados. Exemplos incluem At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 e isótopos radioativos de Lu. Quando o radioconjugado é usado para a detecção, isso pode compreender um átomo radioativo para estudos cintilográficos, por exemplo, tc99m ou I123, ou uma marca de rotação para imagens de ressonância magnética nuclear (NMR) (também conhecido como imagem por ressonância magnética, mri), tais como o iodo-123 novamente, iodo-131, índio- 111, flúor-19, carbono-13, nitrogênio-15, oxigênio-17, gadolínio, manganês ou ferro.
[01265] Conjugados de um anticorpo e agente citotóxico podem ser feitos usando uma variedade de agentes de acoplamento de proteínas bifuncionais, tais como propionato de N-sucinimidil-3-(2-piridilditio) (SPDP), ciclo-hexano-1-carboxilato de sucinimidil-4-(N-maleimidometil)(SMCC), iminotiolano (IT), derivados bifuncionais de imidoésteres (como adipimidato de dimetil HCl), ésteres ativos (tais como, suberato de disucinimidil ), aldeídos (tais como o glutaraldeído), compostos de bis-azido (como bis (p-azidobenzoil)- hexanodiamina), derivados de bis-diazônio (tais como bis-(p-diazoniumbenzoil)- etilenediamina), di-isocianatos (tais como, di-isocianato de 2,6-tolueno) e compostos de flúor bis-ativo (tais como, 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzeno). Por exemplo, uma imunotoxina de ricina pode ser preparada como descrito em Vitetta et al., Science 238:1098 (1987). O ácido 1-isotiocianatobenzil-3- metildietileno triaminopenta-acético marcado no carbono 14 (MX-DTPA) é um agente quelante exemplar para a conjugação de radionucleotídeo ao anticorpo. Ver WO94/11026. O ligante pode ser um "ligante clivável" facilitando a liberação de uma droga citotóxica na célula. Por exemplo, um ligante lábil em ácido, ligante sensível à peptidase, ligante fotolábel, ligante dimetílico ou liante contendo dissulfeto (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); Patente U.S. n° 5.208.020) podem se usados.
[01266] O imunoconjugado ou o ADCs deste documento contemplam expressamente, mas não estão limitados a tais conjugados preparados com reagentes reticuladores incluindo, mas não limitados a, BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, sulfo-EMCS, sulfo-GMBS, sulfo-KMUS, sulfo-MBS, sulfo-SIAB, sulfo-SMCC e sulfo-SMPB e SVSB (sucinimidil-(4-vinilsulfona)benzoato), que são comercialmente disponíveis (por exemplo, pela PierceBiotechnology, Inc., Rockford, IL., EUA).
E. Métodos e Composições para Diagnósticos e Detecção
[01267] Em certas modalidades, qualquer um dos anticorpos anti- CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos dainvenção que se ligam à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como anticorpos TDB da invenção ou suas variantes) é útil para a detecção da presença de CD3 em uma amostra biologica. O termo "detectar" como usado neste documento abrange a detecção quantitativa ou qualitativa. Em determinadas modalidades, uma amostra biológica compreende uma célula ou tecido.
[01268] Em uma modalidade, um anticorpo anti-CD3 para uso em um método de diagnóstico ou detecção é fornecido. Em um aspecto adicional, é fornecido um método de detecção da presença de CD3 em uma amostra biológica. Em determinadas modalidades, o método compreende colocar em contato a amostra biológica com um anticorpo anti-CD3 conforme descrito neste documento sob condições permissivas para a ligação do anticorpo anti- CD3 à CD3, e detectar se um complexo é formado entre o anticorpo anti-CD3 e CD3. Esse método pode ser um método in vitro ou in vivo .
[01269] Em determinadas modalidades, anticorpos anti-CD3 marcados são fornecidos. As marcações incluem, mas não estão limitadas a, marcações ou frações que são detectadas diretamente (tais como marcações fluorescentes, cromóforas, eletrodensas, quimioluminescentes, e radioativas), bem como frações, tais como enzimas ou ligantes, que são detectados indiretamente, por exemplo, através de uma reação enzimática ou interação molecular. Marcações exemplares incluem, mas não estão limitadas a, radioisótopos 32P, 14C, 125I, 3H e 131I, fluóforos, tais como quelatos de terra rara ou fluoresceína e seus derivados, rodamina e seus derivados, dansil, umbeliferona, luceriferases, por exemplo, luciferase de vagalume e luciferase bacteriana (Patente U.S. n° 4.737.456), luciferina, 2,3-dihidroftalazinadionas, peroxidase de raiz forte (HRP), fosfatase alcalina, β-galactosidase, glicoamilase, lisozima, sacarídeo oxidases, por exemplo, glicose oxidase, galactose oxidase, e glicose-6-fosfato desidrogenase, oxidases heterocíclicas, tais como uricase e xantina oxidase, acopladas com uma enzima que emprega o peróxido de hidrogênio para oxidar um precursor de corante, tal como HRP, lactoperoxidase ou microperoxidase, biotina/avidina, marcadores de spin, marcadores de bacteriófago, radicais livres estáveis, e similares.
F. Formulações Farmacêuticas
[01270] As formulações farmacêuticas de um anticorpo anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpo anti-CD3 biespecífico da invenção que se liga à CD3 e uma segunda molécula biológica, pore xemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como um anticorpo TDB da invenção ou sua variante) são preparadas pela mistura desse anticorpo tendo o grau desejado de pureza com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis opcionais (Remington’s Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980)), na forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis são geralmente não tóxicos aos recebedores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem, mas não estão limitados a: tampões, tais como fosfato, citrato, e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (tais como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio; cloreto de benzetônio; álcool fenólico, butílico ou benzílico; alquilparabenos, tais como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos de cerca de 10 resíduos); proteínas, tais como albumina sérica, gelatina, ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, tais como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tais como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros carboidratos, incluindo glicose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes, tais como EDTA; açúcares, tais como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contra-íons formadores de sal, tais como sódio; complexos metálicos (por exemplo complexos de Zn-proteína); e/ou surfactantes não iônicos, tais como polietilenoglicol (PEG). Veículos farmaceuticamente aceitáveis exemplares neste documento incluem adicionalmente agentes de dispersão de drogas intersticiais, tais como glicoproteínas de hialuronidase ativas neutras solúveis (sHASEGP), por exemplo, glicoproteínas da hialuronidase PH-20 solúveis humanas, tais como rHuPH20 (HYLENEX®, Baxter International, Inc.). Determinados sHASEGPs exemplares e métodos de uso, incluindo rHuPH20, são descritos na Publicação de Patente US n° 2005/0260186 e 2006/0104968. Em um aspecto, uma sHASEGP é combinada com uma ou mais glicosaminoglicanases adicionais, tais como condroitinases.
[01271] Formulações de anticorpo liofilizadas exemplares são descritas na Patente US n° 6.267.958. Formulações de anticorpo aquosas incluem aquelas descritas na Patente US n° 6.171.586 e WO2006/044908, as últimas formulações incluindo um tampão de histidina-acetato.
[01272] A formulação neste documento também pode conter mais de um ingrediente ativo conforme necessário para a indicação específica sendo tratada, preferencialmente aquelas com atividades complementares que não prejudiquem umas às outras. Por exemplo, pode ser desejável fornecer ainda um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente quimioterapêutico, um agente citotóxico, um agente inibidor do crescimento, e/ou um agente anti- hormonal, tais como aqueles relatados acima). Tais ingredientes ativos estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para a finalidade pretendida.
[01273] Os ingredientes ativos podem ser aprisionados em microcápsulas preparadas, por exemplo, por técnicas de coacervação ou por polimerização interfacial, por exemplo, hidroximetilcelulose ou microcápsulas de gelatina e microcápsulas de poli(metilmetacilato), respectivamente, em sistemas de distribuição de drogas coloidais (por exemplo, lipossomas, microesferas de albumina, microemulsões, nanopartículas e nanocápsulas) ou em macroemulsões. Essas técnicas são divulgadas em Remington’s Pharmaceutical Sciences 16a edição, Osol, A. Ed. (1980).
[01274] Preparações de liberação prolongada podem ser preparadas. Exemplos adequados de preparações de liberação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o anticorpo, cujas matrizes estão na forma de artigos moldados, por exemplo, películas ou microcápsulas.
[01275] As formulações a serem usadas para a administração in vivo são geralmente estéreis. A esterilidade pode ser facilmente realizada, por exemplo, pela filtração através de membranas de filtração estéreis.
G. Métodos e Composições Terapêuticas
[01276] Qualquer um dos anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam à CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como anticorpos TDB da invenção ou suas variantes) pode ser usado nos métodos terapêuticos.
[01277] Em um aspecto, um anticorpo anti-CD3 para uso como o medicamento é fornecido. Em outros aspectos, um anticorpo anti-CD3 para uso no tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio celular proliferativo (por exemplo, câncer) ou um distúrbio autoimune (por exemplo, artrite) é fornecido. Em determinadas modalidades, é fornecido um anticorpo anti-CD3 para uso em um método de tratamento. Em certas modalidades, a invenção fornece um anticorpo anti-CD3 para uso em um método de tratamento de um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do anticorpo anti-CD3 Em tal modalidade, o método compreende ainda a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, conforme descrito abaixo. Em outras modalidades, a invenção fornece um anticorpo anti-CD3 para uso na potencialização da função imune em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune. Em certas modalidades, a invenção fornece um anticorpo anti-CD3 para uso em um método de potencialização da função imune em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do anticorpo anti-CD3 para ativar as células efetoras (por exemplo, células T, por exemplo, células T CD8+ e/ou CD4+), expandir (aumentar) uma população de células efetoras, reduzir uma população de células alvo (por exemplo, uma célula que expressa uma segunda molécula biológica reconhecida por um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico da invenção), e/ou matar uma célula alvo (por exemplo, célula tumoral alvo). Um "indivíduo", de acordo com qualquer uma das modalidades acima, pode ser um humano.
[01278] E outro aspecto, a invenção fornece o uso de um anticorpo anti-CD3 na fabricação ou preparação de um medicamento. Em uma modalidade, o medicamento é para o tratamento de um distúrbio proliferativo celular (por exemplo, câncer) ou distúrbio autoimune (por exemplo, artrite). Em outra modalidade, o medicamento é para uso em um método de tratamento de um distúrbio proliferativo celular ou distúrbio autoimune compreendendo a administração a um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou distúrbio autoimune de uma quantidade eficaz do medicamento. Em tal modalidade, o método compreende ainda a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, conforme descrito abaixo. Em outra modalidade, o medicamento é para ativar células efetoras (por exemplo, células T, por exemplo, células T CD8+ e/ou CD4+), expandir (aumentar) uma população de células efetora, reduzir uma população de células alco (por exemplo, uma célula que expressa uma segunda molécula biológica reconhecida por um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um aanticorpo TDB biespecífico da invenção), e/ou matar células alvo (por exemplo, células tumorais alvo) no indivíduo. Em outra modalidade, o medicamento é para uso em um método de potencialização da função imune em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz do medicamento para ativar as células efetoras (por exemplo, células T, por exemplo, células T CD8+ e/ou CD4+), expandir (aumentar) uma população de células efetoras, reduzir uma população de células alvo (por exemplo, uma célula que expressa uma segunda molécula biológica reconhecida por um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico da invenção), e/ou matar uma célula alvo (por exemplo, célula tumoral alvo). Um "indivíduo", de acordo com qualquer uma das modalidades acima, pode ser um humano.
[01279] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um distúrbio proliferativo celular (por exemplo, câncer) ou um distúrbio autoimune (por exemplo, artrite). Em uma modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo com tal distúrbio proliferativo celular ou distúrbio autoimune de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti- CD3. Em tal modalidade, o método compreende ainda a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, conforme descrito abaixo. Um "indivíduo", de acordo com qualquer uma das modalidades acima, pode ser um humano.
[01280] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para potencializar a função imune em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou distúrbio autoimune em um indivíduo com um distúrbio proliferativo celular ou distúrbio autoimune. Em uma modalidade, o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD3 para ativar as células efetoras (por exemplo, células T, por exemplo, células T CD8+ e/ou CD4+), expandir (aumentar) uma população de células efetoras, reduzir uma população de células alvo (por exemplo, uma célula que expressa uma segunda molécula biológica reconhecida por um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico da invenção), e/ou matar uma célula alvo (por exemplo, célula tumoral alvo). Em uma modalidade, um "indivíduo" é um humano.
[01281] Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento de um câncer hematológico, tal como um câncer de células B (por exemplo, linfoma de células B maduras) através da administração de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico da invenção, tal como um TDB de direcionamento de células anti-B, tal como um CD20-TDB tendo um braço anti-CD3 e um braço anti-CD20. Em outro aspecto da modalidade, o linfoma de células B madurasé um linfoma não Hodgkin (NHL). Em outro aspecto da modalidade, o NHL é selecionado do grupo compreendendo: DLBCL semelhante a células B de centro germinativo (GCB), DLBCL semelhante a células B ativadas (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmacítico (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL), linfoma de Burkitt (BL), leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma da zona marginal esplênico, leucemia de células pilosas, linfoma/leucemia esplênico, não classificável, linfoma difuso esplênico de pequenas células B da polpa vermelha, variante da leucemia de células pilosas, macroglobulinemia de Waldenstrom, doenças de cadeia pesada, doença de cadeia pesada α, doença de cadeia pesada Y, doença de cadeia pesada μ, mieloma de células plasmáticas, plasmacitoma solitário ósseo, plasmacitoma extraósseo, linfoma de zona marginal extranodal de tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT), linfoma de zona marginal nodal, linfoma de zona marginal nodal pediátrico, linfoma folicular pediátrico, linfoma do centro folicular cutâneo primário, linfoma de células B rico em histiócitos/células T, DLBCL primário do SNC, DLBCL cutâneo primário, tipo perna, DLBCL da velhice positivo para EBV, DLBCL associado à inflamação crônica, granulomatose linfomatoide, linfoma de grandes células B mediastinal (tímico) primário, linfoma de grandes células B intravascular, linfoma de grandes células B positivo para ALK, linfoma plasmablástico, linfoma de grandes células B decorrente da doença de Castleman multicêntrica associada a HHV8, linfoma de efusão primária: linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma de grandes células B difuso e linfoma de Burkitt, e linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre linfoma de grandes células B difuso e linfoma de Hodgkin clássico. Em uma modalidade preferencial da invenção, o método compreende o tratamento de um câncer que compreende DLBCL similar a células B do centro germinativo (GCB), DLBCL similar a células B ativadas (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL) , leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmacítico (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL) ou linfoma de Burkitt (BL)
[01282] Em uma modalidade, o método compreende a administração a um indivíduo com esse câncer hematológico (por exemplo, câncer de células B, por exemplo, linfoma de células B) de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico, tal como um TDB CD20 compreendendo um braço de direcionamento anti-CD20 e um braço de direcionamento anti-CD3. Em outras modalidades, um TDB CD20 é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, o agente terapêutico é um anticorpo direcionado a CD20. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ou mais anticorpos direcionados a CD20 selecionados do anticorpo CD20 monoclonal quimérico, rituximab (Rituxan®) ou o anticorpo CD20 monoclonal, obinutuzumab (Gazyva®). Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e rituximab.
[01283] Em outra modalidade, o anticorpo anti-CD3 da invenção (por exemplo, o TDB CD20), com ou sem um anticorpo monoclonal CD20, é administrado com outro agente quiomioterápico e/ou conjugado de anticorpo- droga (ADC). Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ou mais agentes quimioterápicos adicionais selecionados dentre ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisolona (CHOP). Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com CHOP, em que a vincristina é substituída por um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ADC selecionado de um conjugado de anticorpo anti- CD79b-droga (tal como anti-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE ou o conjugado de anticorpo anti-CD79b-droga descrito em qualquer um de U.S. 8.088.378 e/ou US 2014/0030280, ou polatuzumab-vedotina), um conjugado de anticorpo anti- CD19-droga, um conjugado de anticorpo anti-CD22-droga, um conjugado de anticorpo anti-CD45-droga, e um conjugado de anti-CD32-droga.
[01284] Em outra modalidade, o agente terapêutico é um modificador biológico. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT-199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula co-estimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4- 1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, um antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado contra uma molécula co-estimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX-101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP-675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, um antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressa um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T compreendendo um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II de TGF beta negativo dominante.
[01285] Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab e um ou mais agentes quimioterápicos. Nessa modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab e CHOP. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab e um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab e CHOP, em que a vincristina é substituída por um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ADC selecionado de um conjugado de anticorpo anti-CD79b-droga (tal como anti-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE ou o conjugado de anticorpo anti-CD79b- droga descrito em qualquer um de U.S. 8.088.378 e/ou US 2014/0030280, ou polatuzumab-vedotina), um conjugado de anticorpo anti-CD19-droga, um conjugado de anticorpo anti-CD22-droga, um conjugado de anticorpo anti- CD45-droga, e um conjugado de anti-CD32-droga. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab e um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT- 199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula co- estimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4-1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, um antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado contra uma molécula co- estimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX-101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP-675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, un antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressa um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T compreendendo um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II de TGF beta negativo dominante.
[01286] Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab, um ou mais agentes quimioterápicos, e um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT-199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula co-estimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4-1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, um antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado contra uma molécula co- estimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX-101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP-675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, um antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressa um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T compreendendo um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II de TGF beta negativo dominante.
[01287] Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com rituximab, um ADC, e um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT-199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula co-estimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4-1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, um antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado com uma molécula co-estimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM-3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX-101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP-675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, um antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressam um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T compreendendo um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II TGF beta negativo dominante.
[01288] Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e um ou mais agentes quimioterápicos. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e CHOP. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e CHOP, em que a vincristina é substituída por um ADC. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com um ADC selecionado de um conjugado de anticorpo anti-CD79b-droga (tal como anti-CD79b-MC-vc- PAB-MMAE ou o conjugado de anticorpo anti-CD79b-droga descrito em qualquer um de U.S. 8.088.378 e/ou US 2014/0030280, ou polatuzumab- vedotina), um conjugado de anticorpo anti-CD19-droga, um conjugado de anticorpo anti-CD22-droga, um conjugado de anticorpo anti-CD45-droga, e um conjugado de anti-CD32-droga. Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab e um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT-199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula coestimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4-1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, um antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado contra uma molécula coestimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM- 3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP- 675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, um antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressa um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T que compreende um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II de TGF beta negativo dominante.
[01289] Em uma modalidade, um TDB CD20 é coadministrado com obinutuzumab, um ADC, e um ou mais modificadores biológicos selecionados dentre um inibidor de BCL-2 (tal como GDC-0199/ABT-199), lenalidomida (Revlimid®), um inibidor de PI3K-delta (tal como idelalisib (Zydelig®)), um antagonista de ligação ao eixo PD-1, um agonista, por exemplo, anticorpo agonista, direcionado contra uma molécula coestimuladora ativadora, por exemplo, CD40, CD226, CD28, OX40 (por exemplo, AgonOX), GITR, CD137 (também conhecido como TNFRSF9, 4-1BB, ou ILA), CD27 (por exemplo, CDX-1127), HVEM, ou CD127, uma antagonista, por exemplo, anticorpo antagonista, direcionado contra uma molécula coestimuladora inibitória, por exemplo, CTLA-4 (também conhecido como CD152), PD-1, TIM- 3, BTLA, VISTA, LAG-3, B7-H3, B7-H4, IDO (por exemplo, 1-metil-D-triptofano (também conhecido como 1-D-MT)), TIGIT, MICA/B, GITR (por exemplo, TRX518) ou arginase, ipilimumab (também conhecido como MDX-010, MDX101, ou Yervoy®), tremelimumab (também conhecido como ticilimumab ou CP- 675,206, urelumab (também conhecido como BMS-663513), MGA271, um antagonista direcionado contra um TGF beta, por exemplo, metelimumab (também conhecido como CAT-192), fresolimumab (também conhecido como GC1008), LY2157299k, e uma transferência adotiva de uma célula T (por exemplo, uma célula T citotóxica ou CTL) que expressa um receptor de antígeno quimérico (CAR), por exemplo, transferência adotiva de uma célula T compreendendo um receptor de TGF beta negativo dominante, por exemplo, um receptor tipo II de TGF beta negativo dominante.
[01290] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um anticorpo anti-CD20. Em uma modalidade, o anticorpo anti- CD20 é rituximab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD20 é um anticorpo B-Ly1 humanizado. Em uma modalidade, o anticorpo B-Ly1 humanizado é o obinituzumab. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD20 é o ofatumumab, ublituximab e/ou ibritumomab tiuxetano.
[01291] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um agente alquilante. Em uma modalidade, o agente alquilante é ácido 4-[5-[Bis(2-cloroetil)amino]-1-metilbenzimidazol-2-il]butanoico e seus sais. Em uma modalidade, o agente alquilante é a bendamustina.
[01292] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um inibidor de BCL-2. Em uma modalidade, o inibidor de BCL-2 é 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3- nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzamida e seus sais. Em uma modalidade, o inibidor de BCL- 2 é venetoclax (CAS#: 1257044-40-8).
[01293] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K). Em uma modalidade, o inibidor da PI3K inibe a PI3K de isoforma delta (isto é, P110δ). Em algumas modalidades, o inibidor da PI3K é a 5-fluoro-3-fenil-2-[(1S)-1-(7H- purin-6-ilamino)propil]-4(3H)-quinazolinona e seus sais. Em algumas modalidades, o inibidor da PI3K é idelalisib (CAS#: 870281-82-6). Em uma modalidade, o inibidor da PI3K inibe as isoformas alfa e delta da PI3K. Em algumas modalidades, o inibidor da PI3K é a 2-{3-[2-(1-isopropil-3-metil-1H- 1,2-4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il]-1H- pirazol-1-il}-2-metilpropanamida e seus sais.
[01294] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK). Em uma modalidade, o inibidor de BTK é a 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona e seus sais. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinib (CAS#: 936563-96-1).
[01295] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende talidomida ou um derivado da mesma. Em uma modalidade, a talidomida ou seu derivado é a (RS)-3-(4-amino-1-oxo 1,3-dihidro-2H-isoindol- 2-il)piperidina-2,6-diona e seus sais. Em uma modalidade, a talidomida ou seu derivado é a lendalidomida (CAS#: 191732-72-6).
[01296] Em outro aspecto da invenção, a terapia adicional compreende um ou mais dentre ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, ou prednisolona (CHOP). Em uma modalidade, a terapia adicional compreende ainda um anticorpo anti-CD20, conforme descrito acima (por exemplo, GA-101 e/ou Rituxan®). Qualquer um dos métodos acima e terapias pode ser usado, sem limitação, para qualquer câncer, incluindo, por exemplo, tratamento de um câncer de células B ou câncer de mama.
[01297] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de cânceres positivos para HER2. Em uma modalidade, o método compreende a administração, a um indivíduo com tal câncer, de uma quantidade eficaz de um anticorpo anti-HER2 da invenção, tal como um anticorpo TDB biespecífico com um braço de direcionamento anti-HER2 e um braço de direcionamento anti-CD3. Em uma modalidade preferencial, o HER2- TDB possui um perfil de toxicidade aceitável quando administrado em uma dose eficaz em um paciente. Em uma modalidade, o braço CD3 do HER2-TDB com um perfil de toxicidade aceitável é um braço de CD3 de baixa afinidade. Em uma modalidade, o braço de CD3 do HER2-TDB com um perfil de toxicidade aceitável é 40G5c.
[01298] Em uma modalidade preferencial, o câncer positivo para HER2 é um câncer de mama positivo para HER2 ou câncer gástrico positivo para HER2. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que visam a via de HER. Em uma modalidade, o agente terapêutico que visa a via de HER é selecionado dentre um inibidor de EGFR, um inibidor de HER2, um inibidor de HER3 e/ou um inibidor de HER4. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados dentre trastuzumab (Herceptin®), T-DM1 (Kadcyla®) e pertuzumab (Perjeta®). Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com trastuzumab. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com T-DM1. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com pertuzumab. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com trastuzumab e pertuzumab. Em uma modalidade, o TDB HER2 é coadministrado com T-DM1 e pertuzumab.
[01299] Em outro aspecto, a invenção fornece formulações farmacêuticas compreendendo qualquer um dos anticorpos anti-CD3 fornecidos neste documento, por exemplo, para uso em qualquer um dos métodos terapêuticos acima. Em uma modalidade, uma formulação farmacêutica compreende qualquer um dos anticorpos anti-CD3 fornecidos neste documento e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, uma formulação farmacêutica compreende qualquer um dos anticorpos anti-CD3 fornecidos neste documento e pelo menos um agente terapêutico adicional, por exemplo, conforme descrito neste documento.
[01300] Os anticorpos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes em uma terapia. Por exemplo, um anticorpo da invenção pode ser coadministrado com pelo menos um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente quimioterápico, agente inibidor de crescimento, agente citotóxico, agente usado em radioterapia, agente anti-angiogênese, agente apoptótico, agente anti-tubulina, ou outro agente, tal como antagonista do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) (por exemplo, um inibidor tirosina quinase), inibidor de HER1/EGFR (por exemplo, erlotinib (TarcevaTM), inibidor do fator de crescimento derivado de plaquetas (por exemplo, GleevecTM (Imatinib Mesylate)), um inibidor da COX-2 (por exemplo, celecoxib), interferon, citocina, anticorpo diferente do anticorpo anti-CD3 da invenção, tal como um anticorpo que se liga a um ou mais dos seguintes alvos ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR- beta, BlyS, APRIL, BCMA VEGF, ou rceptor(es) VEGF, TRAIL/Apo2, PD-1, PD- L1, PD-L2, ou outro agente químico orgânico ou bioativo.
[01301] Em algumas modalidades, a invenção fornece um método em que o agente terapêutico adicional é um glicocorticoide. Em uma modalidade, o glicocorticoide é a dexametasona.
[01302] Essas terapias de combinação observadas acima abrangem a administração combinada (onde dois ou mais agentes terapêuticos estão incluídos nas mesmas formulações ou formulações separadas), e a administração separada, em cujo caso, a administração do anticorpo ou do imunoconjugado da invenção pode ocorrer antes, simultaneamente, e/ou após, a administração do agente terapêutico adicional e/ou agentes. Em uma modalidade, a administração do anticorpo anti-CD3 e administração de um agente terapêutico adicional ocorrerem dentro de aproximadamente um mês, ou dentro de cerca de uma, duas ou três semanas, ou dentro de cerca de um, dois, três, quatro, cinco ou seis dias, uns dos outros. Anticorpos anti-CD3 da invenção (por exemplo, anticorpos anti-CD3 biespecíficos da invenção que se ligam a CD3 e uma segunda molécula biológica, por exemplo, um antígeno de superfície celular, por exemplo, um antígeno tumoral, tal como um anticorpo TDB da invenção ou sua variante) também podem ser usados em combinação com a radioterapia.
[01303] Um anticorpo da invenção (e/ou qualquer agente terapêutico adicional) pode ser administrado por qualquer meio adequado, incluindo parentérico, intrapulmonar e intranasal, e, se desejado para tratamento local, administração intralesional. As infusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea. Em algumas modalidades, o anticorpo é administrado por administração subcutânea. Em algumas modalidades, um anticorpo anti-CD3 administrado por injeção subcutânea apresenta uma resposta menos tóxica em um paciente do o mesmo anticorpo anti-CD3 administrado por injeção intravenosa. A dosagem pode ser por qualquer via apropriada, por exemplo, por injeções, como injeções intravenosas ou subcutâneas, dependendo em parte se a administração for breve ou crônica. São fornecidos neste documento vários esquemas de dosagem incluindo, mas não se limitando a administrações únicas ou múltiplas durante vários momentos, a administração em bolus e a infusão em pulso.
[01304] Anticorpos da invenção iriam ser formulados, dosados e administrados de forma consistente com as boas práticas médicas. Os fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio específico sendo tratado, o mamífero específico sendo tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de distribuição do agente, o método de administração, o esquema da administração, e outros fatores conhecidos aos profissionais médicos. O anticorpo não precisa ser, mas opcionalmente é formulado com um ou mais agentes, atualmente usados para prevenir ou tratar o distúrbio em questão. A quantidade eficaz de tais outros agentes depende da quantidade de anticorpos da presente na formulação, o tipo de distúrbio ou tratamento, e outros fatores discutidos acima. Estes são geralmente usados nas mesmas dosagens e com vias de administração como descritas neste documento, ou cerca de 1 a 99% das dosagens descritas neste documento, ou em qualquer dosagem e por qualquer via que seja empiricamente/clinicamente determinada como apropriada.
[01305] Para a prevenção ou tratamento da doença, a dosagem apropriada de um anticorpo ou imunoconjugado da invenção (quando utilizado sozinho ou em combinação com um ou mais outros adicionais agentes terapêuticos) dependerá do tipo de doença a ser tratada, o tipo de anticorpo, a gravidade e o curso da doença, se o anticorpo é administrado para fins preventivos ou terapêuticos, terapia anterior, a histórico clínico do paciente e resposta ao anticorpo, e o critério do médico atendente. O anticorpo é devidamente administrado ao paciente em um momento ou ao longo de uma série de tratamentos.
[01306] Como uma proposição geral, a quantidade terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-CD3 administrada a um ser humano estará na faixa de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do paciente, por uma ou mais administrações. Em algumas modalidades, o anticorpo utilizado é de cerca de 0,01 a cerca de 45 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 40 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 25 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 15 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,01 a cerca de 5 mg/kg, ou cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/kg administrado diariamente, por exemplo. Em uma modalidade, um anticorpo anti-CD3 descrito neste documento é administrado a um ser humano a uma dose de cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1100 mg, cerca de 1200 mg, cerca de 1300 mg ou cerca de 1400 mg no dia 1 de ciclos de 21 dias. A dose pode ser administrada como uma dose única ou como doses múltiplas (por exemplo, 2 ou 3 doses), como infusões. Para administrações repetidas ao longo de vários dias ou mais, dependendo da condição, o tratamento geralmente seria sustentado até que ocorra uma supressão desejada dos sintomas de doença. Uma dosagem exemplar do anticorpo estaria no intervalo de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. Assim, uma ou mais doses de cerca de 0,5 mg/kg, 2,0 mg/kg, 4,0 mg/kg, ou 10 mg/kg (ou qualquer combinação das mesmas) podem ser administradas ao paciente. Essas doses podem ser administradas intermitentemente, por exemplo, a cada semana ou a cada três semanas (por exemplo, tal que o paciente receba de cerca de duas a cerca de vinte, ou por exemplo, cerca de seis doses do anticorpo anti-CD3). Uma dose de carga inicial maior, seguida por uma ou mais doses mais baixas, pode ser administrada. O progresso desta terapia é facilmente monitorado por técnicas e ensaios convencionais.
[01307] Em algumas modalidades, os métodos podem compreender adicionalmente uma terapia adicional. A terapia adicional pode ser radioterapia, cirurgia, quimioterapia, terapia gênica, terapia de DNA, terapia viral, terapia de RNA, imunoterapia, transplante de medula óssea, nanoterapia, terapia de anticorpos monoclonais, ou uma combinação das anteriores. A terapia adicional pode estar na forma de terapia adjuvante ou neoadjuvante. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a administração de inibidor enzimático de molécula pequena ou agente antimetastático. Em algumas modalidades, a terapia adicional é a administração de agentes limitantes de efeitos colaterais (por exemplo, agentes destinados a diminuir a ocorrência e/ou gravidade dos efeitos colaterais do tratamento, tais como agentes antináuseas, etc.). Em algumas modalidades, a terapia adicional é radioterapia. Em algumas modalidades, a terapia adicional é cirurgia. Em algumas modalidades, a terapia adicional é uma combinação de radioterapia e cirurgia. Em algumas modalidades, a terapia adicional é radiação gama. Em algumas modalidades, a terapia adicional pode ser uma administração separada de um ou mais dos agentes terapêuticos descritos acima.
H. Artigos de Fabricação
[01308] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um artigo de fabricação que contém materiais úteis para o tratamento, prevenção e/ou diagnóstico dos distúrbios descritos acima. O artigo de fabricação compreende um recipiente e um rótulo ou bula dentro ou associado ao recipiente. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas, bolsas de solução IV, etc. Os recipientes podem ser formados a partir de uma variedade de materiais, tais como vidro ou plástico. O recipiente contém uma composição que é por si só ou combinado com outra composição eficaz para tratar, prevenir e/ou diagnosticar a condição e pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma rolha perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um anticorpo da invenção. O rótulo ou bula indica que a composição é usada para o tratamento da condição de escolha. Além disso, o artigo de fabricação pode compreender (a) um primeiro recipiente com uma composição contida nele, em que a composição compreende um anticorpo da invenção; e (b) um segundo recipiente com uma composição contida nele, em que a composição compreende um agente mais citotóxico ou outra forma terapêutica. O artigo de fabricação nesta modalidade da invenção pode compreender ainda uma bula que indica que as composições podem ser usadas para tratar uma condição específica. Alternativa ou adicionalmente, o artigo de fabricação pode compreender ainda um segundo (ou terceiro) recipiente compreendendo um tampão farmaceuticamente aceitável, tal como água bacteriostática para injeção (BWFI), solução salina tamponada com fosfato, solução de Ringer e solução de dextrose. Ele pode incluir ainda outros materiais desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário, incluindo outros tampões, diluentes, filtros, agulhas e seringas.
111. EXEMPLOS
[01309] A seguir são exemplos de métodos e composições da invenção. Entende-se que várias outras modalidades podem ser praticadas, dada a descrição geral fornecida acima. EXEMPLO 1. GERAÇÃO DE ANTICORPOS ANTI-CD3 ANTÍGENOS CD3E A. CD3ε + CD3y cyno e humano biespecífico fundido a IgG2a- Fc (CD3εy-muFc) de camundongo.
[01310] cDNA que codifica porções extracelulares de CD3ε ou CD3y de macaco cynomolgus (cyno) ou humano foi fundido ao terminal C de uma Fc de IgG2a de camundongo para gerar fusões de CD3-Fc. Os cDNA que codificam domínios extracelulares de CD3ε e CD3y cyno e humano foram gerados usando RNA total de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) ativadas por anti-CD3/anti-CD28. PBMCs normais foram ativadas por anti-CD3 imobilizados em placas e anti-CD28 em RPMI complementado com FBS 10% por 72h. O mRNA total foi isolado usando um kit RNeasy mini da Qiagen. cDNA foi clonado usando primers gene- específicos por RT-PCR em vetores TOPO usando produtos de PCR amplificados com Taq polimerase seguindo o protocolo fornecido com o kit de clonagem TOPO TA da Invitrogen. Os fragmentos resultante foram introduzidos em um vator de expressão de mamífero contendo um domínio Fc de IgG2a murino por subclonagem sem restrição usado Phusion High- Fidelity DNA Polymerase (New England Biolabs, catálogo# M0530L). Os fragmentos CD3 foram assim amplificados com regiões sobrepostas contidas no plasmídeo modelo para orientá-los diretamente a jusante da sequência sinal e N-terminal para o Fc murino.
[01311] Para os construtos cyno e humano, o CD3ε-Fc contendo plasmídeo foi transitoriamente co-expresso com o CD3y-Fc contendo plasmídeo em células CHO de mamíferos. Heterodímeros de CD3ε/y foram purificados por Protein A-Sepharose (Pharmacia Biotech).
B. Conjugados de peptídeo N-terminal-KLH (CD3ε-KLH).
[01312] Fragmentos de peptídeo contendo sequências N- terminais de CD3ε cyno e humano foram sintetizados. Os fragmentos pretendidos para imunização foram conjugados à hemocianina de lapa californiana (KLH), uma proteína carreadora amplamente usada para gerar uma resposta imune substancial. A anexação da cisteína de ocorrência natural na posição 28 para a CD3ε cyno e humana permitiu o acoplamento de KLH ativada por maleimida à cisteína C-terminal contendo tiol.
C. CD3ε-26mer-CD3y de cadeia única (CD3εy).
[01313] Os cDNA que codificam porções extracelulares de subunidades de CD3ε e CD3y humanas foram gerados por PCR. Os aminoácidos 1-97 da CD3ε humana e os aminoácidos 1-81 da CD3y humana foram conectados usando um ligante peptídico flexível de 26 aminoácidos para formar um construto CD3ε-26mer-CD3y (CD3εy) (Figura 1). O construto foi clonado em um vetor de expressão com um His-tag para secreção a partir de E. coli usando o promotor da fosfatase alcalina e a sequência sinal de secreção STIII. CD3εy foi purificado em uma coluna de Ni e subsequentemente redobrado. O CD3εy adequadamente dobrado foi então purificado usando uma coluna de afinidade OKT3.
[01314] Além de alguns experimentos de ligação, o CD3εy comercial foi comprado da Creative Biomart, Shirley, Nova York 11967 (catálogo número CD3E-2194H).
IMUNIZAÇÕES A. Imunizações de camundongo.
[01315] Camundongos BALB/c ou C57BL/6 foram imunizados (2 μg ou 10 μg/injeção por camundongo). Os antígenos, suspensos no adjuvante de monofosforil lipídio A/trealose dicorinomicolato , foram injetados no coxim das patas em intervalos de 3 a 4 dias para um total de 12-15 reforços. Três dias após o reforço de pré-fusão final, os linfócitos de baços de camundongos imunizados e linfonodos foram colhidos. Os linfócitos de camundongo isolados foram fundidos com células de mieloma SP2/0-Ag14 (American Type Culture Collection) usando o aparelho Cyto Pulse CEEF-50 (Cyto Pulse Sciences). Resumidamente, após a lavagem duas vezes com Cytofusion Medium C (Cat# LCM-C), as células esplênicas isoladas e as células SP2/0-Ag14 foram misturadas numa razão de 1:1 e, em seguida, suspensas em 10 milhões de células/ml em Cytofusion Medium C, a eletrofusão foi realizada de acordo com as orientações do fabricante. As células fundidas foram cultivadas em ClonaCell-HY Medium C (Cat# 03803) durante a noite a 37°C em uma incubadora com 7% de CO2. No dia seguinte, as células fundidas foram centrifugadas e então suspensas em 10 ml de ClonaCell-HY Medium C e, em seguida, gentilmente misturadas com 90 ml de ClonaCell-HY Medium D à base de metilcelulose (Cat# 03804) contendo componentes de HAT. As células foram plaqueadas em placas OmniTray (Thermo Scientific) e deixadas crescer em 37°C em uma incubadora com 7% de CO2. Após 6-7 dias de incubação, os clones de hibridoma único foram selecionados por ClonePix FL (Molecular Devices) e transferidos em placas de cultura de 96 poços (#353075, Becton Dickinson) com 200 μL/poço de ClonaCell-HY Medium E (Cat# 03805). Os meios de cultura de hibridoma foram alterados antes da triagem por ELISA.
B. imunizar coelhos.
[01316] As imunizações de coelhos foram realizadas usando 0,5 mg/injeção com CFA/IFA humano e CD3ε-KLH cyno a cada 2 semanas para 5 injeções (d0, d14, d28, d42, d56). As sangrias foram feitas nos dias 52 e 66.
[01317] As fusões de PEG e a triagem foram realizadas como se segue. Os clones foram triados para a porção N-terminal de CD3ε conjugado à tiroglobulina (THY) por ELISA. Também foi encontrado que todos os clones positivos reagiram cruzadamente com CD3ε cyno por ELISA e 16 clones únicos foram selecionados para a subclonagem. O RNA total foi extraído dos péletes de células congeladas e purificado usando o kit Qiagen RNeasy seguindo-se as instruções do fabricante. o cDNA de primeira fita foi sintetizado usando RT- PCR one-step (Qiagen). Os domínios VH e VL de coelho foram ainda amplificados por PCR usando um protocolo descrito para gerar bibliotecas imunes de coelho (Kontermann e Dubel. Antibody Engineering. 1: 115-123, 2010) . A degeneração moderada foi designada para representar os genes comuns de imunoglobulina da linhagem germinativa de coelho.
TRIAGEM DE ANTICORPOS A. Triagem de hibridoma de camundongo.
[01318] 3 dias após a alteração do meio, os sobrenadantes do hibridoma foram triados por ELISA para a ligação a CD3εhumano e cyno, conforme descrito abaixo. Todos os clones positivos do ELISA foram triados ainda mais por citometria de fluxo para a ligação às células T Jurkat, PBMCs humanos, e PBMCs cyno (Figuras 2 e 3). Ossobrenadantes do hibridoma foram purificados por cromatografia de afinidade de Proteína A, em seguida, filtrados de forma estéril (0,2-μm de tamanho de poros, Nalge Nunc International, NY, EUA) e armazenados a 4°C em PBS. Os mAbs purificados foram confirmados por ELISA antes do teste adicional em ensaios funcionais. O isotopo de mAb foi determinado usando um kit de isotipagem de anticorpo monoclonal de camundongo da Roche Diagnostics Corporation.
[01319] As sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve e pesada dos anticorpos anti-CD3 13A3, 72H6 e 19B1 são mostrados na Figura 4A. A Figura 4A também delimita as sequências de HVR para cada um dos três anticorpos. As Figuras 4B, 4C, 5A e 5B mostram sequências de aminoácidos dos domínios variáveis de cadeia leve e pesada de outros anticorpos anti-CD3.
B. Triagem após imunizações de coelhos.
[01320] Oito sequências de cadeia pesada únicas e seis sequências de cadeia leve únicas foram clonadas a partir de linhagens celulares de hibridoma. A Figura 7 mostra as sequências de cadeia pesada e de cadeia leve para um desses anticorpos, Rab17. A alta semelhança de sequência levou à decisão de focar em 6 pares leves e pesados. Os 6 anticorpos resultantes foram expressos como IgGs quiméricas de coelho/humano em uma pequena escala (100 ml de culturas de 293S), e triados para a ligação a CD3 épsilon por ELISA.
CARACTERIZAÇÃO DE ANTICORPO - ENSAIOS DE AFINIDADE DE LIGAÇÃO E DE ATIVIDADE DE ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T A. Ensaio ELISA de ligação de CD3εy.
[01321] O ensaio ELISA de ligação de CD3εy foi realizado em placas de ELISA de microtitulação com 96 poços Greiner, Alemanha) revestidas com aminoácidos N-terminais de CD3ε humano/cyno conjugados a THY ou CD3ε/y humano/cyno fundidos a Fc murino em 2 μg/ml em tampão carbonato 0,05 M (pH 9,6), 4°C durante a noite. Após lavagem três vezes com tampão de lavagem (0,05% Tween 20 em PBS), as placas foram bloqueadas com 200 μL de diluentes de ensaio ELISA com BSA. 100 μL de sobrenadantes cultivados ou mAbs purificados diluídos foram adicionados e incubados por 1 h em temperatura ambiente. As placas foram lavadas três vezes e incubadas com Fc de IgG anti-camundongo de cabra conjugado a HRP por 1 hora. Após lavagem três vezes, a enzima ligada foi detectada por adição de 100 μL/poço de substrato TMB (BioFX Laboratories, MD, EUA) por 5 min. As reações foram interrompidas pela adição de 100 μL/poço de reagente de parada (BioFX, Laboratories, MD, EUA) e detecção de cor em A630 nm.
B. Análise de Citometria de Fluxo.
[01322] Células T Jurkat humanas, PBMCs humanas, ou PBMCs cyno foram lavadas duas vezes com tampão de coloração FACS (salina tamponada com fosfato contendo 1% de soro bovino fetal) e então suspensas em tampão de coloração FACS para uma concentração final de 5 x 106 células/ml. 100 μl de células foram adicionadas a uma placa de cultura de tecido de 96 poços com fundo em forma de U (#353077, Becton Dickinson), e 100 μl de sobrenadantes de hibridoma ou mAbs purificados diluídos foram adicionados. Após 30 min de incubação em gelo, as células foram lavadas duas vezes com tampão de coloração FACS e subsequentemente coradas com anticorpo IgG anti-camundongo conjugado a FITC ou à aloficocianina (APC) (#1012-11, Southern Biotech) em diluição de 1:300 por 30 min. Após lavagem duas vezes com tampão de coloração FACS, as células foram analisadas por citometria de fluxo FACSCalibur (BD Biosciences). Os dados foram analisados usando o software FlowJo (Tree Star, Inc.).
C. Ensaio de ativação de células T humanas.
[01323] Sangue humano foi coletado em seringas heparinizadas, e PBMC foram isoladas usando Leucosep (Greiner Bio-one, cat#227290P) e Ficoll Paque Plus (GE Healthcare Biosciences, cat#95038-168), conforme recomendado pelo fabricante. As células foram lavadas em meio RPMI contendo 10% de FBS, complementado com GlutaMax (Gibco, cat#35050- 061), penicilina & estreptomicina (Gibco, cat#15140-122), e ~0,2 milhão de células suspensas foram adicionadas a uma placa com fundo em forma de U de 96 poços. Os anticorpos anti-CD3 foram adicionados entre 10 e 0,01 μg/ml. Após a cultura por ~20 horas, as células foram lavadas com tampão FACS (0,5% BSA, 0,05% azida de Na em PBS). As células foram então coradas com anti-CD69-FITC (BD, cat# 555530), anti-CD25-PE (BD, cat#555432) anti-CD4- APC (BD, cat#555349) ou anti-CD8-APC (BD, cat#555369) em tampão FACS, lavadas com tampão FCAS e suspensas em 100 ul de tampão FACS contendo 1μg/ml de iodeto de propídio. Os dados foram coletados em um citômetro de fluxo FACSCalibur e analisados usando FlowJo. A extensão de ativação de células T foi determinada comparando-se a porcentagem de população CD69+ e CD25+ em células T CD4+ ou CD8+.
D. Ensaio de ativação de células T cyno.
[01324] O sangue de cyno foi coletado em tubos heparinizados. As células sanguíneas vermelhas foram lisadas duas vezes com tampão de lise de células sanguíneas vermelhas ACK (0,874% NH4Cl, 0,1% KHCO3, 0,00368 EDTA dissódico). As células foram lavadas em meio RPMI contendo 10% de FBS, complementado com GlutaMax (Gibco, cat#35050-061), penicilina & estreptomicina (Gibco, cat#15140-122), e ~0,2 milhão de células suspensas foram adicionadas a uma placa com fundo em forma de U de 96 poços. Os anticorpos anti-CD3 foram adicionados a 10 μg/ml. Após a cultura por ~20 horas, as células foram lavadas com tampão FACS (0,5% BSA, 0,05% azida de Na em PBS). As células foram então coradas com anti-CD69-FITC (BD, cat# 555530), anti-CD25-PE (BD, cat#555432) anti-CD4-APC (BD, cat#551980) em tampão FACS, lavadas com tampão FACS e suspensas em 100 μg de tampão FACS contendo 1 μg/ml de iodeto de propídio. Os dados foram coletados em um citômetro de fluxo FACSCalibur e analisados usando FlowJo. A extensão de ativação de células T foi determinada comparando-se a porcentagem de população CD69+ e CD25+ em células T CD4+.
GERAÇÃO DE VARIANTES DE ANTICORPO ANTI-CD3 A. Clonagem e sequenciamento de hibridomas de reação cruzada humanos/cyno de CD3ε/ de camundongo.
[01325] O RNA total foi extraído de células de hibridoma de camundongo com kit RNeasy (Qiagen), e o cDNA de primeira fita foi sintetizado usando um kit SuperScript III RT (Invitrogen). Os genes do anticorpo foram amplificados por PCR com Taq polimerase de prova de erro com mistura de primers degenerados 5’ e primers específicos para 3’ Cy-, CK-, Ck Os produtos de PCR foram purificados e as regiões variáveis das cadeias pesada e leve do anticorpo foram obtidas pelo sequenciamento do produto de PCR. As regiões variáveis das cadeias pesada e leve do anticorpo foram digeridas com enzimas de restrição apropriadas e clonadas em vetores de expressão pRK respectivos. Os anticorpos murinos foram expressos em células 293.
B. Humanização.
[01326] Sequências de hibridomas de reação cruzada de CD3εy humano/cyno foram alinhadas aos domínios variáveis leve e pesado de linhagem germinativo ou consenso humanos mais homólogos (Figura 7). Uma sequência consenso chamada mu40G5c foi derivada de domínios variáveis de cadeia leve e pesada de clones de hibridoma relacionados (Figura 7). As regiões hipervariáveis (HVRs) foram projetadas em frameworks de aceptor humano leve e pesado para gerar enxertos de CDR humanizados (ver, por exemplo, as Figuras 8A-8F). As variantes humanizadas foram avaliadas na forma de fragmentos Fab ou como IgG. As posições do domínio VL 24-34 (L1), 50-56 (L2) e 89-97 (L3) e as posições do domínio VH 26-35 (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) foram usadas para os enxertos (Figuras 8A-8F). As variantes adicionais que incluíam várias combinações de uma ou mais posições vernier de camundongo também foram geradas e testadas para afinidade de ligação (ver, por exemplo, as Figuras 9A-9F). Os resíduos do domínio variável murino em posições vernier selecionadas foram incorporadas em uma sequência humanizada final com base em sua capacidade de melhorar a afinidade de ligação. As afinidades de ligação monovalente para anticorpos humanizados selecionados para diferentes antígenos CD3ε são mostradas na Figura 10. As afinidades de ligação para as variantes de afinidade do anticorpo 38E4 anti- CD3 humanizado (38E4v1-38E4v9) e 40G5c são mostradas na Figura 11.
C. Mapeamento parátopo.
[01327] Cada resíduo em HVR-L3 e HVR-H3 de hu38E4 sofreu mutação separadamente para alanina usando mutagênese de Kunkle. Além disso, a posição 95 em HVR-H3 também sofreu mutação para serina, treonina ou glutamato. As variantes com essas mutações pontuais únicas foram expressas como Fabs em células HEK293 e triadas inicialmente com um método de cinética de ciclo único em um Biacore T100. As variantes selecionadas também foram aumentadas e purificadas para um método de cinética de múltiplos ciclos convencional. Para cinética de ciclo único, chips de sensor Biacore Series S CM5 foram imobilizados com anticorpos Fab anti- humanos (kit de captura Fab Human, GE Healthcare). Cada Fab foi capturado do sobrenadante da cultura e as concentrações crescentes (variando de 3 nM a 250 nM em tampão HBSP) de CD3εy humano foram injetados sequencialmente a uma vazão de 30 μl/min em um ciclo de análise único sem regeneração da superfície entre as injeções; 10 min de dissociação foram adquiridos para cada ciclo. Para cinética de múltiplos ciclos convencional, CD3εy humano, CD3εy cyno ou um peptídeo de 27-mer foram imobilizados em um chip de sensor Biacore Series S CM5 usando o kit de acoplamento de amina da Biacore. Diluições em série de 3 vezes de cada variante Fab foram injetadas a uma vazão de 30 μl/min. Cada amostra foi analisada com um protocolo de associado em 3 minutos e dissociação em 3 minutos. Em ambos os métodos, os chips Biacore foram regenerados usando glicina 10 mM (pH 1,7). A resposta de ligação foi corrigida por subtração em branco e um modelo de Languir 1:1 de ajuste simultâneo de kon e koff foi usado para a análise de cinética. Os efeitos dessas mutações, resumidos na Figura 12, indicam que o resíduo R96 da cadeia leve e os resíduos Y97, R99 e F100b da cadeia pesada desempenham papéis críticos na ligação a CD3εy.
D. Mapeamento de epítopo de CD3.
[01328] As mutações de alanina foram introduzidas em CD3ε1-27- Fc a fim de avaliar o reconhecimento do epítopo de anticorpos anti-CD3ε de ligação N-terminal. Cada variante de CD3ε1-27-Fc foi imobilizada em placas Nunc Maxisorp durante a noite em PBS a 2 μg/ml a 4oC. Após o bloqueio das placas com 2% de leite em pó em PBS contendo 0,05% Tween 20 por 1h, 100 μl de 3 nM anti-CD3ε foram adicionados a cada poço e deixados se ligar por 1h a 25oC. Após 6 lavagens com PBS contendo 0,05% Tween 20, a ligação do anticorpo foi detectada pela adição de anticorpo secundário IgG-HRP anti- camundongo, conforme representado na Figura 13A.
[01329] CD3εy foi subclonado em um fagomídeo M13 que contém uma marcação gD C-terminal seguida por um códon de parada âmbar para que pudesse ser exibido no fago ou expresso em uma cepa naõ supressora de E. coli. Este fagomídeo CD3εy foi usado como um modelo para produzir mutações únicas de alanina em CD3ε pela mutagênese de Kunkel. Cada mutante de alanina de CD3ε exibido no fago foi confirmado por sequenciamento de DNA, isolado de uma única colônia, cultivado durante a noite em 2YT/Carb mais fago KO7 helper e purificado por precipitação de PEG. O efeito da mutação de alanina em CD3εy na ligação do anticorpo anti-CD3 foi avaliado usando um ELISA com fago. Cada anticorpo anti-CD3 foi imobilizado em uma placa NUNC maxisorp em 2 μg/ml em tampão PBS durante a noite a 4°C. O sobrenadante de fago purificado exibindo uma variante de alanina de CD3εy (1,0 OD450) foi adicionado à placa e deixado se ligar em temperatura ambiente com agitação por 1 h. Após a lavagem, o fago ligado foi detectado com um anti-M13-HRP (GE Healthcare cat # 45-001-419). A ligação de cada variante de alanina de CD3εy foi comparada à ligação do fago de CD3εy do tipo selvagem (Figura 13B). As variantes de alanina que afetaram a ligação do anticorpo anti-CD3 foram ainda caracterizadas pela avaliação da ligação em função da concentração de fago (Figura 13C).
[01330] Para quantificar o impacto das mutações de alanina no CD3 na ligação do anticorpo, os mutantes de alanina de CD3 selecionados foram expressos em uma cepa não supressora de E. coli. As variantes de CD3εy foram capturadas a partir da fração periplásmica bruta usando o anticorpo UCHT1v9 anti-CD3. UCHT1v9 foi imobilizado em um chip CM5 serios S através do acoplamento de amina usando o kit de captura de anticorpo de IgG (Fc) anti-humana (BR-1008-39) da GE Healthcare. As medições de SPR foram realizadas no instrumento Biacore 4000, utilizando o software de avaliação de cinética. A fim de medir as afinidades de ligação monovalente, os anticorpos biespecíficos anti-CD3 foram usados em que um braço era o anti- CD3 a ser testado e o braço reconhecia um antígeno irrelevante. Os anticorpos anti-CD3 biespecíficos foram passados sobre o sobrenadante capturado em uma série de concentração de diluições em duas vezes de 0,39 a 100 nM. A cinética resultante (Figura 13D) foi medida e calculada usando o software Biacore 4000 BIAevaluation software (código do produto 28-9664-57).
E. Mapeamento estrutural do sítio de ligação de CD3ε 1. Hu38E4.v1 Fab.
[01331] Hu38E4.v1 Fab, dissolvido em 0,15 M NaCl, 25mM tris, pH 7,5 a 10 mg/ml, e um excesso molar de 2 vezes (1 mg) de peptídeo CD3ε , QDGNEEMGGITQTPYK (SEQ ID NO: 284) (Figura 14A), foram misturados e submetidos à ensaios de cristalização. A triagem inicial foi feita com uma matriz esparsa de precipitantes em um formato de difusão de vapor em gota sentada. Cristais otimizados foram cultivados a partir de uma mistura 1:1 com solução do reservatório contendo 70% v/v de metil-pentanodiol, e tampão HEPES 0,1 M em pH 7,5. O reservatório foi usado como crioprotetor. Os cristais foram transferidos para a temperatura criogênica por imersão brusca em nitrogênio líquido.
[01332] Os dados da difração para co-cristal de hu38E4.v1 Fab e peptídeo CD3ε foram coletados na linha de feixe Advanced Photon Source 22ID, usando um detector MAR300 CCD. As difrações registradas foram então integradas e aumentadas usando o programa HKL2000.
[01333] A estrutura foi faseada pelo método de substituição molecular (MR) usando o programa Phaser. O modelo de busca MR era uma subunidade Fab derivada de uma estrutura em cristal do complexo HGFA/Fab (código PDB: 2R0L). O peptídeo CD3ε foi construído na estrutura com base em um mapa de Fo-Fc. A estrutura foi posteriormente refinada com programas REFMAC5 e PHENIX usando funções de alvo de probabilidade máxima, método de refinamento de fator B individual anisotrópico e método de refinamento TLS para obter a convergência. Os dados e as estatísticas de refinamento são mostrados na Tabela 3A. TABELA 3A. COLETA DE DADOS E ESTATÍSTICAS DE REFINAMENTO PARA O COMPLEXO HU38E4.V1/CD3E
Figure img0006
1Os valores entre parênteses são para a cásula de maior resolução que é 2,02 Å – 1,95 Å; 2Rsym = Σ|Ihi - Ih|/ΣIhi , onde Ihi é a intensidade em escala da observação relacionada à simetria da reflexão ith e h e Ih é o valor médio; 3Rcrist = Σ h|Fo,h - Fc,h|/Σ hFo,h, onde Fo,h e Fc,h são as amplitudes do fator de estrutura observadas e calculadas para a reflexão h; 4O valor de Rlivre é calculado para 5% das reflexões escolhidas aleatoriamente não incluídas no refinamento.
[01334] A estrutura em cristal do complexo de peptídeo hu38E4.v1 Fab/CD3ε foi determinada na resolução de 1,9Å. A estrutura revelou que o peptídeo CD3ε faz um pequeno giro e se insere profundamente na fenda entre as cadeias pesada e leve do 38E4.v1 Fab (Figuras 14B e 14C). A ligação encobre 666 Å2 da área de superfície acessível do solvente entre o peptídeo e o fragmento Fab e envolve uma rede intrincada de interações hidrofóbicas, de ligação de hidrogênio e iônicas (Figura 14D). O anel de piroglutamato Nterminal (pyroglu) se empacota contra Tyr33 de cadeia pesada e faz uma ligação de hidrogênio com His35 de cadeia pesada em HVR-H1. A cadeia lateral volumosa do resíduo F100b em HVR-H3 empurra His35 em uma orientação apropriada para sua interação com pyroglu e explica a perda de ligação observada quando F100b sofre mutação para alanina, um resíduo de cadeia lateral pequena. Além disso, consistente com os resultados da varredura de alanina, R96 em CDR-L3 faz uma ligação de hidrogênio crítica com o grupo carboxila no pyroglu, enquanto Y97 em CDR-H3 faz uma ligação de hidrogênio com Met7 do peptídeo CD3ε (Figura 14E). Curiosamente, enquanto a substituição de alanina em R99 em CDR-H3 tem um efeito dramático na ligação de antígeno, a estrutura revela que esta cadeia lateral aponta para longe do peptídeo CD3ε e não se envolve em nenhuma interação com o peptídeo. Em vez disso, R99 faz contatos extensos com vários resíduos em CDR-H3, incluindo uma ligação de hidrogênio com D101 e empacotamento hidrofóbico contra Y100a que afeta ainda mais o resíduo vernier, LC Y49 (Figura 14F). Essas interações são provavelmente importantes para o suporte e arranjo geral das alças de CDR no 38E4.v1 Fab pela organização da fenda central crítica entre as cadeias pesada e leve para permitir a ligação do peptídeo CD3ε.
[01335] A Figura 14G identifica todos os resíduos do 38E4.v1 Fab que foram determinados para residir dentro de 5 A a partir do peptídeo CD3ε. Esses resíduos de contato de antígeno são idênticos entre hu38E4.v1 e hu40G5c, exceto que o resíduo G96 de hu38E4.v1 é um resíduo de serina (S96) em hu40G5 (ver a Figura 14H, que representa a localização do resíduo de contato G96 de hu38E4.v1).
[01336] Os contatos entre anti-CD3 (38E4.v1) e o peptídeo CD3εY foram calculados com base na varredura de alanina. Os epítopos reconhecidos pelo 38E4v1 anti-CD3 são contatos com uma distância de 3,5 Angstroms ou mais curtos, conforme fornecido na Tabela 3B abaixo. A partir desta análise, descobriu-se que os epítopos de CD3 Gln1 ( PCA1, ácido piroglutâmico), Asp2, Glu6 e Met7 são importantes resíduos de formação de contato com os parátopos das regiões variáveis de cadeia leve e cadeia pesada do anticorpo CD3. TABELA 3B. CONTATOS DE CD3 PARA O COMPLEXO DE HU38E4.V1/CD3E
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Figure img0008
* Representa a ligação de hidrogênio entre duas cadeias laterais.
[01337] As células sombreadas em cinza representam conatos de ligação de hidrogênio confiáveis.
[01338] Os contatos em negrito são ligações de hidrogênio formadas entre as cadeias laterais e estruturas principais de cadeia.
2. SP34v52 Fab
[01339] SP34v52 Fab foi dissolvido em 0,25 M NaCl, 25 mM MES pH 5,5 em 10 mg/mL. A varredura de cristalização inicial foi feita com uma tela de matriz esparsa (PEGII, Qiagen) em um formato de difusão de vapor em gota sentada. Um hit de cristalização foi encontrado em uma gota com o reservatório contendo 0,2M CaCl2, 0,1M HEPES pH 7,5, e 30% p/v PEG 4000. Os cristais otimizados foram cultivados a partir de uma mistura de 2 μL de proteína e 2 μL de solução de reservatório contendo 20-23% p/v PEG 3350, 0,1M HEPES pH 7,2, 0,1M CaCl2. O método de difusão de vapor em gota suspensa foi usado e a gota de cristalização final foi incubada a 18 °C.
[01340] Os dados de difração para SP34v52 Fab foram coletados em linhagem de feixe de fonte de luz Stanford Synchrotron 12-2, usando um detector PILATUS. As difrações registradas foram então integradas usando o programa XDS e aumentadas usando o programa SCALA. A estrutura foi faseada pelo método de substituição molecular (MR) usando o programa Phaser. O modelo de busca MR era uma subunidade Fab derivada de uma estrutura em cristal do complexo HGFA/Fab (código PDB: 2R0L). O peptídeo CD3ε foi construído na estrutura com base em um mapa de Fo-Fc . A estrutura foi posteriormente refinada com programas REFMAC5 e PHENIX usando funções de alvo de probabilidade máxima, método de refinamento de fator B individual anisotrópico e método de refinamento TLS para obter a convergência. Os dados e estatísticas de refinamento são mostrados na Tabela 4 abaixo. TABELA 4. COLETA DE DADOS E ESTATÍSTICAS DE REFINAMENTO PARA SP34V52
Figure img0009
1Os valores entre parênteses são para a cásula de maior resolução que é 2,51 Å – 2,50 Å; 2Rsym = Σ|Ihi - Ih|/ ΣIhi , onde Ihi é a intensidade em escala da observação relacionada à simetria da reflexão ith e h e Ih é o valor médio; 3Rcrist = Σ h|Fo,h - Fc,h|/Σ hFo,h, onde Fo,h e Fc,h são as amplitudes do fator de estrutura observadas e calculadas para a reflexão h; 4O valor de Rlivre é calculado para 5% das reflexões escolhidas aleatoriamente não incluídas no refinamento.
[01341] Nas Figuras 14I -14L, as estruturas de cristal dos Fabs hu38E4.v1 e SP34v52 foram comparadas na mesma orientação. Quando o peptídeo CD3ε foi sobreposto no Fab SP34v52 com a mesma orientação que no hu38E4.v1, são observados conflitos claros do peptídeo com SP34v52 (Figura 14L). Descobriu-se que os resíduos R50 e R52 de HVR-H2 de SP34v52, que não estavam presentes em hu38E4.v1 ou hu40G5c, são importantes para a ligação de CD3 por SP34v52 (Figura 14L). Esses dados demonstram que hu38E4.v1 e hu40G5c se ligam a CD3 de uma forma distinta daquela de SP34v52.
[01342] A estrutura de cristal do hu38E4.v1 no complexo com o peptídeo N-terminal de CD3SY é ilustrada nas Figuras 14M e 14N . A Figura 14M fornece uma ampliação na vista das principais interações intermoleculares envolvidas no contato no sexto resíduo em CD3 εy. Em uma vista ampliada, a Figura 14N representa um modelo de preenchimento de espaço do complexo de Fab/peptídeo CD3 onde o quinto resíduo está apontando completamente para longe do sítio de interação. O sexto resíduo, como mostrado, está envolvido nas interações com o Fab e aponta para o sítio ativo.
EXEMPLO 2. GERAÇÃO E SELEÇÃO DE ANTICORPOS BIESPECÍFICOS DEPENDENTES DE CÉLULAS T (TDB)
[01343] Uma abordagem para aproveitar o alto potencial citotóxico de células T na erradicação de células tumorais tem sido o uso de anticorpos biespecíficos dependente de células T (TDB). Respostas clínicas encorajadoras foram relatadas com moléculas, tais como células B direcionadas a blinatumomab, o anticorpo BiTE biespecífico CD19/CD3. No entanto, a promessa terapêutica de muitas modalidades de anticorpo biespecíficas relatadas tem sido limitada por desvantagens, incluindo farmacocinética desfavorável (PK), toxicidade e/ou problemas de produção. Nesse sentido, geramos e caracterizamos inicialmente anticorpos TDB anti- CD3 tendo combinações variadas de antígeno anti-CD3 e anti-tumoral (por exemplo, braços anti-CD20, anti-FcRH5, anti- HER2, anti-LYPD1, anti-LY6E, anti-LY6G6D, anti-PMEL17, anti-CD19, anti-CD22, anti-CD33, anti-CD79A, anti-CD79B, anti-EDAR, anti-GFRA1, anti-MRP4, anti-RET, anti-Steap1, anti- TenB2), produzidos como anticorpos de comprimento total no formato de knob- into-hole. Inesperadamente, descobrimos que combinações específicas (pares) de braços de antígeno anti-CD3 e anti-tumoral resultaram em TDBs que exibem atividade favorável sobre outros TDBs.
[01344] Os anticorpos TDB foram produzidos como anticorpos de comprimento total no formado de knob-into-hole como IgG1 humana, conforme descrito anteriormente (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). Metade dos anticorpos foi expressa em E. coli ou em células de ovário de hamster chinês (CHO), purificados por cromatografia de afinidade de Proteína A, e a metade apropriada dos pares de anticorpos foi anelada in vitro conforme descrito anteriormente (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). Se a produção de anticorpo TDB for realizada em células CHO, o anticorpo pode incluir uma mutação de aglicosilação, por exemplo, no resíduo N297 (por exemplo, N297G), tal que o anticorpo TDB fosse uma variante menos efetora e incapaz de iniciar a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC). A Figura 15 mostra uma vista esquemática da produção de TDB CD3/CD20.
[01345] Após o anelamento, os TDBs CD3/CD20 foram purificados por Cromatografia de Interação Hidrofóbica (HIC) e caracterizados por filtração em gel analítico, espectrometria de massa e eletroforese em gel de poliacrilamida. Os anticorpos purificados correram como um pico único (>99% do sinal) em filtração de gel com menos de 0,2% de agregados. Não foram detectados homodímeros por espectrometria de massa. Os braços anti-CD20 testados na geração de TDBs CD3/CD20 incluíam 2H7v16, 2H7v114, 2H7v511 e GA101. Os braços anti-CD3 testados na geração de TDBs CD3/CD20 incluíam UCHT1v1, UCHT1v9, UCHT1vM1, 72H6, 13A3, 30A1, 41D9a, SP34v52, 40G5c, 38E4v1-38E4v9, 21B2, 125A1 e 21A9. Os TDBs CD3/CD20 foram testados para a ligação a CD3, bem como a atividade, conforme avaliado por ensaios de morte de células B e ensaios de ativação de células T in vitro.
A. Afinidade de ligação.
[01346] As afinidades de ligação para cada um dos TDBs CD3/CD20 foram testadas por análise de Biacore ou FACS, conforme descrito acima para os anticorpos anti-CD3. Resumidamente, paa os ensaios de ligação de Biacore, CD3εy humano foi imobilizado em um chip de sensor Biacore Series S CM5 usando o kit de acoplamento de amina da Biacore e TDBs CD3/CD20 ou suas variantes de Fab estavam no fluxo passante. Para os ensaios de ligação de FACS, tanto as células Bjab (para antígenos de células B) quanto células Jurkat (para o antígeno CD3) foram incubadas com várias concentrações de anticorpos TDB a 4°C por 30 minutos, em seguida, as células foram lavadas e incubadas com o 2o anticorpo (anti-huIgG-PE; BD Bioscience) por mais 15 minutos, antes das células serem lavadas novamente e prontas para a análise de FACS. A Figura 16 mostra os resultados dos ensaios de ligação de FACS in vitro de TDBs CD3/CD20. Os resultados demonstram que combinações específicas do braço do anticorpo anti- CD3 e o braço do antígeno anti-tumoral (por exemplo, braço anti-CD20) resultam em anticorpos TDB com propriedades de ligação mais favoráveis. A Figura 17 mostra as afinidades de ligação monovalente e bivalente para esses TDBs CD3/CD20 específicos. O pareamento específico de 2H7v16 com os braços anti- CD3 (por exemplo, UCHT1v9), por exemplo, resultou em um TDB CD3/CD20 que exibia forte ligação inesperada a células Bjab e Jurkat em comparação aos outros TDBs CD3/CD20 testados com diferentes braços anti-CD20. A afinidade de ligação de outros TDBs CD3/CD20 tendo um braço anti-CD20 de 2H7v16 e vários braços anti-CD3 também foram testados (ver as Figuras 18-24).
B. Ensaios de morte de células B e de ativação de células T in vitro.
[01347] Os TDBs CD3/CD20 gerados também foram testados para sua capacidade de suportar morte de células B e a ativação do efeito citotóxico de células T. Nesses ensaios, as linhagens de células B tumorais (Bjab) foram obtidas a partir de ATCC, e PBMCs foram isoladas do sangue total de doadores saudáveis por separação de Ficoll. Se necessário, as células T CD4+ e T CD8+ seriam separadas com kits Miltenyi de acordo com as instruções do fabricante. As células foram cultivadas em RPMI1640 complementado com 10% FBS (Sigma-Aldrich) a 37°C em uma incubadora de cultura celular padrão umidificada. Para ensaios de morte de células Bjab, 20.000 células Bjab foram incubadas com células efetoras, tanto como huPBMCs quanto células T purificadas, conforme as razões indicadas por ensaio, na presença de diversas concentrações de anticorpos TDB por um período de tempo conforme indicado por ensaio. Para ensaios de morte de células B endógenos, 200.000 huPBMCs podem ser incubadas com várias concentrações de anticorpos TDB por horas indicada por ensaio. No final de cada ensaio, as células B vivas foram agrupadas como células B PI-CD19+ ou PI-CD20+ por FACS, e a contagem de células absoluta foi obtida com esferas de FITC adicionados ao mix de reação como controle de contagem interno. A % da morte celular foi calculada com base em controles tratados sem TDB. As células T ativadas foram detectadas por expressão de superfície de CD69 e CD25.
[01348] As eficácias variadas dos anticorpos TDB gerados com biespecificidade para CD3 e uma segunda molécula biológica (neste caso, CD20) ressaltam as contribuições críticas e imprevisíveis de ambos os braços de anticorpo na geração de TDB exemplar possuindo alta eficácia (ver as Figuras 25-49).
EXEMPLO 3. CARACTERIZAÇÃO DE CD3/CD20 TDBS EXEMPLARES (CD20 TDBS)
[01349] Caracterizamos ainda dois dos CD3/CD20 TDBs exemplares (TDBs CD20) descritos acima, o que mostrou alta eficácia nos ensaios de morte de células B e de ativação de células T in vitro . O braço CD20 de cada anticorpo TDB era o clone 2H7.v16 de anti-CD20 (ver a Figura 50), enquanto o braço CD3 era o clone UCHT1v9 (ver, por exemplo, Zhu et al. Int. J. Cancer. 62: 319-324, 1995) ou o clone 40G5c cyno de reação cruzada (ver, por exemplo, Figura 51), que compartilha atividades comparáveis.
MATERIAIS E MÉTODOS A. Produção de Anticorpos.
[01350] Os anticorpos biespecíficos dependentes de células T (TDB) foram produzidos como anticorpos de comprimento total no formado de knob-into-hole como IgG1 humana, conforme descrito anteriormente (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). Metade dos anticorpos foi expressa em E. coli, e, assim, não glicosilada, purificada por cromatografia de afinidade de Proteína A e a metade apropriada dos pares de anticorpos foi anelada in vitro conforme descrito anteriormente (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). Após o anelamento, os anticorpos foram purificados por Cromatografia de Interação Hidrofóbica (HIC) e caracterizados por filtração em gel analítico, espectrometria de massa e eletroforese em gel de poliacrilamida. Os anticorpos putrificados correram como um pico único (>99% do sinal) na filtração com gel sem nenhum agregado detectável (Figura 52A), e nenhum homodímero foi detectado por espectrometria de massa (Figura 52B).
B. Ensaios de morte de células B e de ativação de células T in vitro.
[01351] As linhagens de células B tumorais de ATCC e PBMCs foram isoladas do sangue total de doadores saudáveis por separação de Ficoll. As células T CD4+ e T CD8+ seriam separadas com kits Miltenyi de acordo com as instruções do fabricante. As células foram cultivadas em RPMI1640 complementado com 10% FBS (Sigma-Aldrich). Para os ensaios de morte de células B, as células B vivas foram agrupadas como células B PI-CD19+ por FACS, e a contagem de células absoluta pode ser obtida com esferas de FITC adicionadas ao mix de reação como um controle de contagem interno. As células T ativadas foram detectadas por expressão de superfície de CD69 e CD25. A indução de Granzima B intracelular foi detectada por FACS. A concentração de perforina nos meios é detectada por ELISA (eBioscience). Todos os anticorpos foram comprados da BD Bioscience.
C. Estudos de eficácia in vivo em modelos murinos.
[01352] Camundongos NSG e SCID humanizados foram comprados da Jackson Labs. Camundongos transgênicos com CD20 humana e camundongos transgênicos com CD3 humana foram produzidos conforme descrito anteriormente (Gong et al. J. Immunol. 174: 817-826, 2005 e de la Here et al. J. Exp. Med. 173: 7-17, 1991), e camundongos transgênicos duplos com CD20/CD3 humana foram produzidos pelo cruzamento dos dois camundongos transgênicos únicos. Modelos de camundongo com linfoma humano foram gerados, injetando-se 5 x 106 células Bjab-luciferase sozinhas ou misturadas com 10 x 106 PBMCs de doador humano em HBSS por via subcutânea nos flancos direitos de 40 camundongos fêmeas. Os camundongos foram tratados intravenosamente com veículo ou 0,5 mg/kg de TDB CD20 uma hora após a inoculação e uma semana após o tratamento inicial. Os tumores foram medidos 1-2 vezes por semana, e os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana até 7 dias após o tratamento final. Se nenhuma perda de peso foi observada, os pesos não foram mais medidos para um determinado animal. Se a perda de peso fosse maior que 15% do peso corporal total, os camundongos afetados seriam pesados diariamente e sacrificados (ou levado aos cuidados da equipe veterinária) se a perda de peso excedesse 20%. As observações clínicas foram realizadas duas vezes por semana durante toda a duração do estudo para monitorar a saúde dos animais; qualquer animal com um tumor de um tamanho ou condição que possa interferir com a saúde ou atividade do animal era sacrificado. Por outro lado, os animais foram sacrificados 6 meses após o tratamento inicial ou se o tumor se tornasse ulcerado ou seu volume excedesse 2500 mm3.
[01353] Modelos de camundongo com leucemia linfocítica crônica (CLL) derivada de paciente foram gerados conforme descrito anteriormente (Bagnara et al. Blood. 117: 5463-5472, 2011). Resumidamente, 5 x 105 as células T ativadas foram purificadas de PBMCs de CLL e injetadas por via retro-orbital em camundongos NSG. Após o enxerto de células T, 2 x 107 PBMCs de CLL foram injetadas por via retro-orbital. Após 14 dias, a circulação de células B e T transplantadas foi confirmada por análise de FACS. Os animais com enxerto bem sucedido foram subsequentemente tratados 3,5 semanas mais tarde com anticorpos TDB administrados por via intravenosa através de injeção na veia caudal. Os animais foram sacrificados 6 ou 14 dias após o tratamento. O sangue total foi coletado por punção do sinus retro-orbital usando pipetas heparinizadas e imediatamente transferido para tubos heparinizados, enquanto os animais estavam sob anestesia, ou por punção cardíaca terminal, com uma seringa heparinizada após o sacrifício com CO2. Os baços foram coletados após o sacrifício com CO2. Para cada estudo, foram realizadas observações clínicas duas vezes por semana para monitorar a saúde dos animais. Os pesos corporais dos animais foram medidos pelo menos uma vez por semana. As PBMCs foram isoladas após a lise das células sanguíneas vermelhas, e analisadas por FACS para as células B (muCD45+CD19+) e células T (muCD90.2+CD4+, ou muCD90.2+CD8+). Todos os anticorpos usados são comprados da BD Biosciences ou eBiosciences.
D. Estudo de PKPD em macacos cynomolgus.
[01354] Todos os estudos de macacos cynomolgus foram realizados usando macacos cynomolgus, não expostos, para fins de procriação, de origem chinesa. Para o estudo de PKPD de dose única, 3 macacos cynomolgus machos foram administrados com uma única dose em bolus IV lenta de 1mg/kg de TDB CD20; para o estudo de dose de repetição, 4 macacos cynomolgus foram administrados com uma dose em bolus IV lenta de 1mg/kg de TDB CD20 uma vez por semana por um total de 4 doses. O sangue total ou tecidos foram coletados em momentos selecionados para contagem de células B e células T por FACS. O soro foi coletado e armazenado a -70°C até a análise usando um ELISA ara determinar a quantidade de artigo de teste em cada amostra de soro. Os perfis de concentração sérica-tempo de cada animal foram usados para estimar os parâmetros farmacocinéticos (PK) usando o software WinNonlin (Pharsight; Mountain View, CA).
TDB CD20 DE ALTA QUALIDADE PRODUZIDO COMO UMA IGG HUMANIZADA DE COMPRIMENTO TOTAL COM PROPRIEDADE PK DE ANTICORPO
[01355] Para explorar as propriedades de direcionamento que poderiam afetar a potência de TDB de direcionamento de células B, incluindo identidade de antígeno, tamanho do domínio extracelular, e distância do epítopo da membrana, criamos mais de 40 TDBs diferentes direcionados a epítopos em CD3ε, CD19, CD20, CD22, CD79a e CD79b. Os resultados representativos são mostrados na Figura 56I. Descobrimos que os TDBs mais potentes foram aqueles antígenos alvo de câncer direcionado com pequenos domínios extracelulares (ECDs) e epítopos próximos à membrana celular alvo. Dentre os melhores alvos estavam CD20, CD79a e CD79b com potências em torno de 10 ng/ml ou 67 pM para a morte de células B doadoras normais por células T autólogas.
[01356] TDB anti-CD20/CD3 (CD20-TDB) é descrito aqui como uma prova da molécula conceitual que apresenta a atividade farmacológica desses TDBs direcionados a células B. TBDs CD20 foram produzidos como IgGs totalmente humanizadas de comprimento total com arquitetura do anticorpo natural de bactérias, livre de homodímeros e agregados (Figura 52). A propriedade farmacocinética (PK) de TDB CD20 em ratos, uma espécie não ligante, se assemelha a de outros anticorpos IgG humanos, com uma meia-vida de cerca de 7 dias (Figura 53).
[01357] A Morte De Células B Com TDB CD20 É Dependente De Células T Através Da Via De Granzima-Perforina.
[01358] Para avaliar o TDB CD20 como uma terapia potencial para distúrbios proliferativos celulares, tais como malignidades de célula B CD20+, primeiro investigamos seu mecanismo de ação como um anticorpo biespecífico de recrutamento de células T. Diferente da atividade de ADCC, que é o mecanismo principal de ação para a terapia com anticorpo monoclonal clássica, o TDB CD20 não necessita da região Fc para sua atividade. A porção F(ab’)2 de TDB CD20 manteve a mesma potência que a IgG TDB CD20 de comprimento total na morte de células B (Figura 54A). O TDB CD20 é um agonista condicional, que necessita da expressão do alvo, células T e anticorpo para a atividade. A atividade de morte de células B de TDB CD20 é dependente de células T, já que não foi detectada nenhuma morte de células B com PBMCs pobres em células T CD3+ (Figura 54B). A expressão do alvo é necessária para a ativação de células T, uma vez que nenhuma expressão de CD20 resultou em células T ativadas (Figura 54C). O TDB CD20 é capaz de ativar as células T CD4+ e CD8+, como medido pela indução de CD69 e CD25 nas células T (Figura 54D). A morte de células B comparável pode ser obtida com células T como efetoras, enquanto células T CD8+ parecem ser mais potentes na morte de células BJAB, uma vez que as células T CD8+ resultaram numa maior extensão de morte celular do que o número igual de células T CD4+ (Figura 54C). No entanto, a regulação positiva da granzima é mais prevalente dentro de células T CD8+ (Figura 54E), bem como maiores níveis de perforina e Ganzimas A e B (não mostradas) liberam, associadas a células T CD8+, foram detectados nos meios por ELISA (Figura 54F). As células T ativadas são capazes de proliferação (Figura 55). A contagem geral de células T, no entanto, não aumenta significativamente após 24 horas na presença de TDB CD20 e células B sem complemento de citocinain vitro, provavelmente devido às condições da cultura. A expansão robusta de células T foi de fato observada in vivo a partir de estudos de eficácia com modelos murinos e em macacos cynomolgus (Figuras 58A e 67C).
TDB CD20 POTENTE NA MORTE DE CÉLULAS B DE LEUCEMIA/LINFOMA, E NA MORTE DE CÉLULAS B AUTÓLOGAS in vitro
[01359] A potência da morte de células B do TDB CD20 também foi testada com mais de uma dúzia de linhagens de células B de leucemia/linfoma in vitro. Para avaliar a potência do CD20-TDB, foram selecionadas 8 linhagens que representam células com uma ampla faixa de nível de expressão de CD20 (Figura 56B). As curvas de morte de células B de dose-resposta são mostradas com 8 linhagens celulares, com PBMC isoladas de doaro saudável como células efetoras (Figura 56A). Significativamente, o CD20-TDB não teve atividade contra as células SU-DHL1 que eram desprovidas da expressão de CD20. A potência do CD20-TDB foi de alguma forma correlacionada com os diversos níveis de CD20 de superfície detectado por citometria de fluxo (56A). No entanto, o TDB CD20 é potente na morte de todas as 8 linhagens de uma forma dependente da dose, com a EC50 variando de 0,38 a 11 ng/ml para um ensaio de 24 horas. A extensão da morte celular varia de alguma forma de 60 a 90% com até 1000 ng/ml de TDB em um ensaio de 24 horas (Figura 56C). Em geral, a morte de células B completa pode ser atingida com maior concentração de anticorpos ou tempo do ensaio prolongado. As células SU-DHL-1 são incluídas no ensaio de morte como um controle negativo de CD20, onde nenhuma morte celular é observada demonstrando a necessidade da expressão alvo para a atividade de TDB CD20. A atividade de TDB CD20 parece necesstar de um nível muito baixo de expressão do alvo, uma vez que as células Nalm-6 e SC-1 mostradas aqui têm todas uma expressão de superfície muito baixa de CD20 (Figura 56B). A afinidade de ligação monovalente do TDB CD20 para CD30 é mais fraca que a afinidade de ligação bivalente do anti-CD20 de origem, com um KD de 54 nM determinado por Scatchard. Em conjunto, o valor de KD e a potência da morte de células B TDB CD20, ocupação do receptor necessária para a atividade de TDB CD20 é apenas menor que 0,1%. Os TDBs gerados para visar diferentes antígenos de células B também foram eficazes na mediação da morte de células B, como mostrado na Figura 56D, onde os TDBs direcionados a diferentes antígenos de células B, incluindo um TDB CD20 (TDB A: 2H7v16/UCHT1v9), matou 75% a 90% de células B. O TDB CD20 pode mediar ainda a morte de linhagens de linfoma B adicionais com expressão de antígeno de superfície CD20 variável (Figura 56E).
[01360] O TDB CD20 também é altamente potente na morte de células B, testado com PBMCs humanas isoladas do sangue periférico de doadores saudáveis (Figura 56F). Mostradas na Figura 56F estão as curvas de morte de dose-resposta para 8 doadores aleatórios, bem como um gráfico de resumo para a EC50 e extensão da morte de células B (Figura 56G) com 1000 ng/ml de anticorpo em um ensaio de 24 horas para 30 doadores. Das 30 amostras testadas, 57 a 96% de células B foram mortas com até 1000 ng/ml de anticorpo dentro de 24 horas, com EC50 variando de 0,43 a 135 ng/ml com um valor mediano menor que 3 ng/ml. A extensão da morte de células B dentro de 24 horas por TDB CD20 é bem comparável ou maior que a morte de células B por um scFv anti-CD3/anti-CD19 (Figura 56H).
TDB CD20 TDB É POTENTE NA DEPLEÇÃO DE CÉLULAS Bin vivo EM MODELOS MURINOS
[01361] Uma vez que nosso TDB CD20 testado não reconheceu os antígenos CD20 e CD3, aproveitamos os camundongos transgênicos CD3 humano e CD20 humano (descritos acima) para produzir camundongos transgênicos duplos CD3/CD20 humano para estudos de eficácia subsequentes in vivo. Como mostrado na Figura 57A, os camundongos transgênicos duplos CD3/CD20 expressam huCD3ε na superfície de células T CD4+ e CD8+ além de huCD20 na superfície de células B CD19+ em níveis detectáveis em comparação às células T e B derivadas de humanos. Com camundongos transgênicos CD20 humanos, apenas o rituximab é capaz de esgotar as células B, uma vez que TDB CD20 não pode se encaixar nas células T murinas sem a expressão de CD3 humano (Figura 57B). Enquanto com os camundongos transgênicos duplo CD3/CD20, o TDB CD20 é capaz de se encaixar em células T murinas que expressam huCD3, e é potente na depleção de células B murinas que expressam huCD20 (Figura 57C). O TDB CD20 parece ser mais potente na depleção de células B in vivo, uma vez que menos células B são detectadas nos baços dos camundongos 7 dias após uma dose única IV de TDB CD20 a 0,5 mg/kg, em comparação a após uma dose única de rituximab a 10 mg/kg. Um TDB HER2, que tinha o mesmo braço CD3 embora com o outro braço se ligando a HER2, foi usado como um controle de isótopo aqui, e não mostrou nenhuma atividade aqui na depleção de células.
[01362] Para explorar a menor dose eficaz para TDB CD20 na depleção de células B com camundongos transgênicos duplos CD3/CD20 humana, os camundongos foram tratados com uma única dose de TDB CD20, iniciando em 0,5 mg/kg diminuindo até 0,00005 mg/kg. Em seguida, a contagem de células B no sangue foi monitorada em D1 (24 horas após a dose), D8 e D15. A contagem de células B diminuída foi observada em D1, e a depleção de células B foi mantida até D15 após o tratamento com TDB CD20 (Figura 58A). Consistente com esta observação da contagem de células B no sangue, a depleção quase completa de células B nos baços dos camundongos foi atingida em D7 após uma única dose de 0,5 mg/kg, enquanto uma dose menor de 0,05 mg/kg resultou na depleção parcial de células B do baço e um nível de dose de EC50 aproximado (Figura 58B). Um estudo do curso de tempo com os camundongos transgênicos duplos revelou que a depleção de células B está quase completa nos baços logo em 3 dias após o tratamento com dose única a 0,5 mg/kg, sem sinal significativo da recuperação de células até D14 (Figura 58A). Como visto na Figura 58C, o TDB CD20 medeia a depleção de células B na periferia de huCD20/huCD3 transgênicos duplos, que é detectado no sangue logo em duas horas após o tratamento e mantido por até sete dias após o tratamento. Além disso, as células T CD8+ e CD4+ são detectáveis no sangue dentro de duas horas da administração de TDB CD20 e então diminuem em dois dias após o tratamento (Figura 58D).
[01363] Além disso, o TDB CD20 esgotou as células B da zona marginal (MZB) (Figura 59A e Figura 59B) tão eficazmente quanto as células B foliculares (FOB) (Figura 59A e Figura 59C) em baços de camundongos, após uma dose IV única de 0,5 mg/kg. Observamos que as células B esplênicas diminuíram ~50% da base de referência no dia 1 (24 horas após a dose) e continuaram a diminuir rapidamente para atingir um nadir no dia 3 que foi mantido por todo o estudo. Isto é aparentemente diferente do relatório anterior com rituximab, onde pensa-se que o microambiente desempenhe um papel na eficácia do rituximab, sugerindo um modo diferente de ação para o TDB CD20 in vivo em relação ao rituximab. A ativação de células T murinas é geralmente observada logo nos 30 minutos após o tratamento com TDB CD20 no sangue, e principalmente dentro das primeiras 24 horas no baço (Figuras 59D e 59E). Após a ativação das células T, o aumento da contagem de células T foi observado em torno de D2-D3 (Figura 59D e 59E), como um resultado da proliferação celular. No dia 2, a maior parte das células T não eram mais positivas para CD69, embora os níveis de células CD69+CD8+ continuassem a variar de 10-30% para o restante das duas semanas do estudo. No entanto, possivelmente devido à morte celular induzida pela ativação, a contagem de células T diminui após a fase de expansão. A contagem de células T se recuperará ocasionalmente após o tratamento com TDB, sugerindo nenhum efeito inibidor do tratamento com TDB CD20 na regeneração de células T murinas.
[01364] Os camundongos NSG humanizados também foram usados para validar ainda mais a potência de TDB CD20 na depleção de células B em modelos murinos, e num cenário de dose repetida. Os camundongos reais que participaram do estudo mostrados nas Figuras 60A- 60D tinham 35-80 % de células CD45+ humanas no sangue periférico, e a faixa de células CD4+, CD8+ e CD20+ eram de 12-25, 2,1-8,7 e 32-60 % respectivamente (porcentagem relatada como fora do grupo de leucócitos viáveis). Os exemplos representativos desta caracterização da base de referência são mostrados na Figura 60E. Os níveis de antígenos alvo CD3 e CD20 dessas camundongos foram comparados àqueles de doadores humanos normais e encontrou-se não ser significativamente diferentes (Figura 60F). Mostrado na Figura 59, os camundongos NSG humanizados foram tratados com 3 doses semanais de TDB CD20 a 0,5 mg/kg. As células B foram esgotadas no sangue em D7, com quase nenhuma célula B detectada em D21 (Figura 60A). A depleção robusta de células B também foi observada em baços de camundongos tratados com TDB em D21 (Figura 60B). Além disso, o tratamento de camundongos NSG humanizados com TDB CD20 estimulou a proliferação de células T e levou à depleção de células B, como mostrado na Figura 60C. Para as células T CD8+, suas contagens celulares aumentaram até 10 vezes no sangue em D7, e voltaram à base de referência ou menos em D14 e D21 (Figura 60D). Uma tendência semelhante também foi observada para as células T CD4+.
O TDB CD20 É POTENTE NA MORTE DE CÉLULAS B DE CLL in vitro E in vivo
[01365] Testamos também a potência TDB CD20 na morte de células B de leucemia com células T autólogas de pacientes com CLL, onde a carga tumoral de B é geralmente alta, enquanto a contagem de células T é baixa e a função de células T poderia ser potencialmente comprometida (Riches et al. Semin. Cancer Biol. 20(6): 431-438, 2010). As PBMCs isoladas do sangue periférico de nove pacientes com CLL foram incubadas com uma única dose alta de 1000 ng/mL de TDB CD20 por até 48 horas. Como mostrado na Figura 61A, o TDB CD20 é potente na morte de células B de CLL com células T autólogas. Para as 2 amostras mostradas, a carga tumoral de B de leucemia é de 70% com 8,4% de células T CD8+ em PBMCs para a amostra de paciente #1, e 80% com 4,4% de células T CD8+ para a amostra de paciente #2. O TDB CD20 aparentemente pode atingir uma morte de células B eficaz com razões entre efetor e alvo muito baixas (1:8 e 1:18 com as 2 amostradas mostradas aqui). A morte de células B de CLL com células T autólogas por TDB CD20 é altamente correlacionada com a contagem de células T CD8+ (Figura 61B). Descobrimos que o teor de células T variou significativamente (entre 0,4 e 8% de células mononucleares), e surpreendentemente, observamos que a extensão de citólise de células B em comparação aos valores de pré-tratamento estava altamente correlacionada ao teor de células T. Ao complementar as células T CD8+ purificadas em PBMCs de CLL, onde muito poucas células T autólogas estão disponíveis, as células B de leucemia foram eficazmente mortas por TDB CD20 de uma forma dependente de células T (Figura 61C).
[01366] O TDB CD20 também é potente na depleção de células de leucemia CLL enxertadas em camundongos (Figura 62A). Em resumo, os camundongos NSG enxertados com células de leucemia de pacientes subsequente ao enxerto de células T ativadas autólogas derivadas de paciente, e o tratamento é iniciado após o estabelecimento confirmado do enxerto leucêmico. A coloração com IHC de exemplos representativos de baços de camundongos mostrou o enxerto bem sucedido de células B de leucemia e células T autólogas de paciente com CLL em camundongos NSG. Após uma única dose do tratamento com CD20-TDB em 0,1 ou 0,5 mg/kg, poucas células B poderiam ser detectadas. A depleção de células B também foi observada com o tratamento com rituximab, enquanto nenhuma depleção de células B é detectada com HER2-TDB como um controle de isotipo. (Figura 62B).
[01367] No contexto da progressão do tumor, o tratamento com TDB CD20 é eficaz na prevenção do crescimento e tumores de linfoma de células B na presença de PBMCs de doador humano. Camundongos com SCID (imunodeficiência combinada grave) transplantados com células Bjab humanas desenvolveram tumores detectáveis quando tratados com veículo ou CD20 TDB sozinho por 12 dias após a inoculação. Além disso, o transplante de PBMCs sozinhas retardou o desenvolvimento do tumor, no entanto, esses camundongos desenvolveram tumores detectáveis até o 25° dia após a inoculação. Assim, CD20 TDB também é eficaz na prevenção do crescimento tumoral in vivo na presença de células efetoras PBMC (Figura 63).
A POTÊNCIA DE CD20 TDB REQUER NÍVEL DE EXPRESSÃO DE CD20 MUITO BAIXO
[01368] Além da exigência diferente para a região Fc do anticorpo para atividade de CD20 TDB em comparação com anti-CD20 convencional e da dependência possivelmente diferente do microambiente tumoral, parece também que CD20 TDB requerer um nível mais baixo de expressão de antígeno para matar células B eficientes. Para as células Bjab, que têm alto nível de expressão de CD20 (Figura 64A), a morte celular comparável foi efetuada com rituximab e CD20 TDB (Figura 64B). No entanto, as células Nalm-6, SC-1 e OCI-Ly19 com nível de expressão de CD20 muito reduzido (Figura 64A) foram mortas apenas por CD20 TDB, enquanto que não foi detectada nenhuma morte celular com rituximab (Figura 64C). O número de cópias estimado de CD20 para estas linhas de células CD20-baixo é inferior a 500, com base em dados de ligação de FACS e scatchard em comparação com as células BJAB (dados não mostrados). Além disso, a afinidade de ligação monovalente de CD20-TDB para CD20 é ~50-100 nM, significativamente inferior a 1-5 nM de afinidade de rituximab (ambos medidos por scatchard). Tomada em conjunto, a potência de CD20-TDB é consistente com a noção de que o desencadeamento de TCR requer apenas a ocupação do receptor baixo de 10-100 moléculas (Purbhoo, M.A., et al. Nat Immunol 5:524-530, 2004; Irvine, D.J.,et al. Nature 419:845-849, 2002; Sykulev, Y., et al. Immunity 4:565-571, 1996).
CD20 TDB É ATIVO NA PRESENÇA DE RITUXIMAB E ESTEROIDE
[01369] Uma vez que rituximab e sua combinação com a quimioterapia são amplamente utilizados no tratamento de malignidades da célula B na clínica, é importante explorar como CD20 TDB pode ser usado neste contexto, como TDB CD20 e rituximab direcionam o mesmo antígeno. Tiramos vantagem do rituximab-DANA, um variante de rituximab menos efetor (rituximab contendo substituições de 265 e 297 resíduos por alanina (mutações de DANA descritas na Patente US Nos 7.332.581 e 8.219.149.)), que só se liga ao CD20 sem atividade de morte de células B, conforme testado em camundongos transgênicos duplos CD20/CD3 humano (Figura 64D). O pré-tratamento das células alvo de células B do doador com molécula de rituximab inerte que compete com a ligação de CD20-TDB teve um efeito notavelmente mínimo no embotamento da atividade de CD20-TDB. Nas concentrações de até 250 μg/ml de rituximab-DANA (um excesso de 5000 vezes em relação ao nível de dose EC50 de 42ng/ml), observamos apenas modificações modestas das curvas de dose-resposta in vitro (mudança inferior a 7 vezes em EC50, 42 versus 320 ng/ml). Notavelmente, CD20 TDB ainda está ativo neste cenário. Embora EC50 para CD20-TDB aumentou em até ~7 vezes com concentração mais elevadas de rituximab-DANA, a extensão da morte da célula B não teve alteração significativa (Figura 65A). Isto é consistente com nossos achados anteriores de que um nível de expressão de antígeno muito baixo ou uma ocupação do receptor muito baixa é necessária para a potência de CD20 TDB. As observações in vitro foram recapituladas in vivo em camundongos transgênicos duplos CD3/CD20 que foram pré-tratados com 2 ou 10 mg/kg de proteína rituximab- DANA e, posteriormente, foram desafiados com CD20-TDB. Aqui nós mostramos in vivo que CD20 TDB ainda está ativo na depleção de células B em camundongos pré-tratados com rituximab-DANA (Figura 66). Estes resultados indicam uma grande versatilidade em terapias de combinação em potencial para malignidades de células B.
[01370] CD20 TDB é um anticorpo de recrutamento de células T e a sua potência depende da ativação de células T. Foi explorado também para observar se o pré-tratamento com esteroide, o que poderia impactar potencialmente a resposta imunológica das células T, afetaria a atividade de CD20 TDB. CD20 TDB in vitroainda estava ativo na morte de células B na presença de concentração elevada de dexametasona (Figura 65B).
VALIDAÇÃO PRÉ-CLÍNICA DE CD20 TDB COMO UMA TERAPIA POTENCIAL PARA MALIGNIDADES DE CD20+ CÉLULAS B EM MACACOS CYNOMOLGUS
[01371] O estudo piloto de PKPD para CD20 TDB também foi conduzido em macacos cynomolgus. Em um estudo de dose única, onde 3 animais foram tratados uma vez por via intravenosa com 1 mg/kg de CD20 TDB, foi observada depleção completa de células B no sangue (Figura 67A), bem como em baços e nódulos linfáticos (Figuras 67B e 67C), 7 dias após tratamento com anticorpo. Os controles de veículo histórico são mostrados como a média e desvio padrão de 4 animais tratados com veículo (Figura 67D). Não foi observada perda aparente de células T, já que as células T CD8+ e as células T CD4+ tinham nível comparável ou superior ao dos controles, quando calculado como % de linfócitos. A ativação de células T foi detectada no sangue 4 horas depois da dosagem. Não foi observada nenhuma perda de células T e, aparentemente, mais a contagem elevada de células T CD8+ foi detectada no sangue 7 dias após o tratamento (Figura 67A).
[01372] O efeito a longo prazo do tratamento de CD20 TDB em células imunológicas também foi testado com um estudo de dose repetida de 4 semanas, seguido de um período de recuperação de 8 semanas. No sangue de 4 animais tratados com uma dose semanal de 1 mg/kg, as contagens de células B e T, bem como a concentração sérica de CD20 TDB, foram medidas e representadas graficamente para cada animal individual ao longo de 77 dias (Figura 68A). Em todos os 4 animais, as células B não foram detectadas no sangue logo após o tratamento e não voltaram desde que a concentração sérica de CD20 TDB permanecesse acima de 100 ng/ml (animais 4502 versus animais 4001, 4002 e 4503). As contagens de células T CD8+, bem como as das células T CD4+ em menor grau aumentaram significativamente após a primeira dose e voltaram gradualmente para os valores de referência de 25150%. Tomados em conjunto, CD20 TDB é altamente ativo na depleção de células B, sem comprometer as células T.
[01373] A propriedade de PK de CD20 TDB também foi resumida na Figura 68B, com a concentração sérica de CD20 TDB medida em ambos os estudos. Como mostrado no estudo de dose repetida, CD20 TDB manteve boa exposição do começo ao fim, com CL em cerca de 17 ml/dia/kg durante a primeira dose (D0-D7). A depuração mediada alvo parece ser maior durante a primeira dose (D0-D7), conforme o valor de CL diminuiu para cerca de 6 ml/ dia/kg durante a quarta dose (D21-28).
COMBINAÇÃO DE CD20 TDB COM ANTAGONISTA DE PD-L1 EM UM MODELO DE TUMOR SINGÊNICO
[01374] A eficácia in vivo de CD20 TDB em combinação com um antagonista de PD-L1 (um anticorpo anti-PD-L1 de isotipo IgG2a de murino, 25A1, com mutações de DANA) em um modelo de tumor singênico também foi testada. Neste estudo, as células de linfoma B de camundongos A20-huCD20 que expressam o CD20 humano e PD-L1 de camundongos na sua superfície celular foram utilizados para a geração de um modelo de tumor singênico (ver, por exemplo, Figura 69A). O CD20 TDB usado foi um isotipo de IgG2a de mufino 2H7v16/2C11 TDB produzido no formato knob-in-hole (K&H) (ver, por exemplo, Atwell et al., J Mol Biol., 270:26-35, 1997), em que o braço "knob" é anti-CD20 2H7v16 e o braço "hole" é anti-CD3 2C11 (Leo et al., Proc Natl Acad Sci USA, 84:1374-8, 1987). O antagonista PD-L1 utilizado foi um anticorpo anti- PD-L1 de isotipo IgG2a de murino com mutações de DANA Fc (substituição de 265 e 297 resíduos por alanina; ver, por exemplo, Patentes US Nos 7.332.581 e 8.219.149.).
[01375] No 7° dia, 65 camundongos Balb/C foram inoculados por via subcutânea na área torácica unilateral direita com 2,5 milhões de células A20pRK-CD20-GFP em HBSS, em um volume de 100 μl (para não exceder 200 μl). Foi permitido que os tumores dos camundongos crescessem. Os ratos camundongos foram então pesados e medidos 1-2 vezes por semana até que os tumores atingissem um volume médio de tumor de aproximadamente 100200 mm3 (aproximadamente 7 dias após a inoculação). Os animais foram então divididos nos seguintes quatro grupos de tratamento: Grupo 1: 2,5 milhões A20/CD20, Veículo, qwx3, IV, n=9; Grupo 2: 2,5 milhões A20/CD20, anti- CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 IgG2 de murino), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=9; Grupo 3: 2,5 milhões A20/CD20, aPDL1 (25A1, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP, n=9; e Grupo 4: 2,5 milhões A20/CD20, aPDL1 (25A1, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP + anti-CD20xCD3 K&H TDB (2H7-2C11 IgG2 de murino), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=9. Os camundongos não recrutados para um dos grupos de tratamento acima em função do volume do tumor ser dissimilar foram sacrificados. O tratamento começou no Dia 0 e todas as dosagens com anticorpo foram realizadas por via intravenosa em um volume de 100 ml, como descrito acima.
[01376] Os tumores foram medidos 1-2 vezes por semana. Os pesos corporais foram medidos duas vezes por semana até 7 dias após o tratamento final. Se não foi observada perda de peso, os pesos não eram mais registrados. Se a perda de peso foi observada como sendo >15%, os camundongos afetados foram pesados diariamente e sacrificados se a perda de peso foi maior ou igual a 20%. Durante todo o estudo, observações clínicas foram realizadas duas vezes por semana para monitorar a saúde dos animais e qualquer animal com um tumor que tivesse tamanho ou condição que pudesse interferir na saúde ou na atividade do animal foi sacrificado.
[01377] Como representado na Figura 69B, o tratamento combinado de CD20 TDB com anticorpo anti-PD-L1 (Grupo 4) apresentou um efeito sinergístico e inesperado na inibição do crescimento tumoral em comparação com o tratamento com CD20 TDB, anticorpo anti-PD-L1 ou veículo sozinho.
COMBINAÇÃO DE CD20 TDB COM ANTAGONISTA DE PD-1 EM UM MODELO DE TUMOR SINGÊNICO
[01378] Além disso, a eficácia in vivo de CD20 TDB em combinação com um antagonista de PD-1 (um anticorpo anti-PD1 de isotipo IgG2 de murino, 8F11, com mutações de DANA) também foi testada em um modelo de camundongo com linfoma de células B singênico de A20/huCD20. Neste estudo, CD20 TDB utilizado foi um isotipo de IgG2a de murno 2H7v16/2C11 TDB e o antagonista PD-1 usado foi um anticorpo anti-PD-1 de isotipo IgG2 de murino com mutações de DANA Fc.
[01379] As células de linfoma B de camundongo A20 foram transfectadas para expressar CD20 humana e GFP e, posteriormente, célula única classificada quanto à escolha clonal e expansão para implantação. Camundongos fêmeas Balc/C (Charles River; Hollister, CA) de 8-10 semanas foram inoculados por via subcutânea na região torácica unilateral direita com 2,5 milhões de células A20.hCD20-GFP. Quando os tumores atingiram um volume de tumor médio de 100-200 mm3, os camundongos foram recrutados e randomizados em um dos quatro grupos de tratamento (n=9 camundongos/grupo) e o tratamento com o anticorpo começou no próximo 1° dia: Grupo 1 (2,5 milhões A20/CD20, veículo, qwx3, IV); Grupo 2 (2,5 milhões A20/CD20, anti-CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 IgG2 de murino), 0,5 mg/kg, qwx3, IV); Grupo 3 (2,5 milhões A20/CD20, anti-PD1 (8F11, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP); e Grupo 4 (2,5 milhões A20/CD20, anti-PD1 (8F11, mIgG2a DANA), 10 mg/kg, tiwx3, IP + anti-CD20xCD3 K&H TDB (2H7v16-2C11 IgG2 de murino), 0,5 mg/kg, qwx3, IV).
[01380] Os camundongos foram tratados com veículo ou CD20 TDB a 0,5 mg/kg IV semanalmente por 3 semanas e/ou anticorpo anti-PD-1 a 10 mg/kg IV para a primeira dose, seguida por IP dosagem 3 vezes por semana por 3 semanas . (N=9 camundongos/grupo)
[01381] Como representado na Figura 108A e 108B, o tratamento combinado de CD20 TDB com anticorpo anti-PD-1 (Grupo 4) apresentou um efeito sinergístico e inesperado na inibição do crescimento tumoral em comparação com o tratamento com CD20 TDB, anticorpo anti-PD-1 ou veículo sozinho.
EXEMPLO 4. GERAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE CD3/FCRH5 TDBS (FCRH5 TDBS) EXEMPLAR
[01382] Exploramos também a capacidade de anticorpos TDB para recrutar as atividades citotóxicas das células T na erradicação de células tumorais pelo reconhecimento de um antígeno da superfície celular diferente, FcRH5. Para este fim, geramos e caracterizamos anticorpos anti-CD3 biespecíficos com um braço anti-CD3 e um braço anti-FcRH5 (FcRH5 TDBs). Como descrito acima FcRH5 TDBs foram produzidos como anticorpos de comprimento total no formato de knob-into-hole como IgG1 humana, conforme descrito anteriormente (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). Metade dos anticorpos foi expressa em E. coli, purificada por cromatografia de afinidade de Proteína A e a metade apropriada dos pares de anticorpos foi anelada in vitro conforme descrito anteriormente (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). Após o anelamento, FcRH5 TDBs foram purificados por Cromatografia de Interação Hidrofóbica (HIC) e caracterizados por filtração em gel analítico, espectrometria de massa e eletroforese em gel de poliacrilamida, conforme descrito acima. O braço anti-FcRH5 usado na geração de FcRH5 TDBs era o do anticorpo anti- FcRH5 1G7, que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 268 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 269. Os braços anti-CD3 testados na geração de FcRH5 TDBs incluíram UCHT1v9, 40G5c e 38E4v1.
[01383] Os FcRH5 TDBs foram testados quanto à ligação de células T CD8+ (ligação de CD3), bem como a atividade, conforme avaliado por ensaios de citotoxicidade in vitro e ensaios de ativação de células T.
A. Afinidade de Ligação.
[01384] As afinidades de ligação para cada um dos FcRH5 TDBs foram testadas por análise por FACS, conforme descrito acima para CD20 TDBs. Resumidamente, para os ensaios de ligação de FACS, células T CD8+ foram incubadas com várias concentrações de anticorpos FcRH5 TDB a 4°C por 30 minutos, em seguida, as células foram lavadas e incubadas com o 2o anticorpo (anti-huIgG-PE; BD Bioscience) por mais 15 minutos, antes de as células serem lavadas novamente e ficarem prontas para a análise de FACS. A Figura 70 mostra os resultados dos ensaios de ligação de FACS in vitro de FcRH5 TDBs. Os resultados demonstram que a combinação específica do braço do anticorpo anti-CD3, 38E4v1, emparelha com o braço anti-FcRH5, 1G7, resulta em um anticorpo FcRH5 com maior afinidade de ligação para células efetoras. B. Ensaios de morte de células alvo MOLP-2 in vitro e de ativação de células T.
[01385] Os FcRH5 TDBs gerados também foram testados quanto à sua capacidade de suportar morte de células alvo MOLP-2 que expressam FcRH5 e a ativação do efeito citotóxico de células T. A citotoxicidadein vitro foi monitorada por citometria de fluxo. As células alvo foram marcadas com CFSE de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen, #C34554). As células-alvo rotuladas com éster de succinimidilo carboxifluoresceína (CFSE) e as células T CD8+ purificadas de PBMC humana foram misturadas em uma razão de 3:1 com ou sem TDB por 48 horas. As células foram ressuspensas em volume igual de PBS + 2% de FBS + EDTA à 1 mM + iodo de propidio (PI). A análise de citometria de fluxo foi realizada em um FACSCalibur em formato de automação. A quantidade de células alvo vivas foi contada por meio de agrupamento em células CFSE+/PI negativas. A porcentagem de citotoxicidade foi calculada como se segue: % de citotoxicidade (número de células alvo vivas sem TDB - número de células alvo vivas com TDB/(número de células alvo vivas sem TDB) x 100. Como representado nas Figuras 71A e 71B, FcRH5 TDB com UCHT1v9 ou 38E4v1 para seu braço anti-CD3 mostraram morte robusta da célula alvo MOLP-2 in vitro em comparação com FcRH5 TDB com 40G5c como seu braço anti-CD3.
[01386] Quando testados quanto a ensaios de ativação de células T, as Figuras 72A e 72D mostram que FcRH5 TDB com UCHT1v9 ou 38E4v1 para seu braço anti-CD3 foram capazes de induzir robustamente a atividade de células T in vitroem comparação com FcRH5 TDB com 40G5c como seu braço anti-CD3. Nesses ensaios, as células alvo e células T CD8+ purificadas foram misturadas na presença ou ausência de TDB e a ativação de células T foi analisada por citometria de fluxo. No final da incubação, as células foram coradas com CD8-FITC (BD Bioscience, 555,634), CD69-PE (BD Bioscience, 555,531) e CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079). Alternativamente, depois de a superfície ter sido corada com CD8-FITC e CD69-PE, as células foram fixadas e permeabilizadas com uma solução Cytofix/Cytoperm (BD Bioscience, 554,722) e foram coradas de forma intracelular com anti-granzima B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560,212). A ativação de células T foi avaliada pela porcentagem de células CD8+CD69+, CD8+CD107a+ e CD8+CD69+GranzimaB+.
EXEMPLO 5. GERAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE CD3/HER2 TDBS (HER2 TDBS) EXEMPLAR
[01387] Exploramos também a capacidade de anticorpos TDB para recrutar as atividades citotóxicas das células T na erradicação de células tumorais pelo reconhecimento de um antígeno da superfície celular diferente, HER2. Para este fim, geramos e caracterizamos anticorpos anti-CD3 biespecíficos com um braço anti-CD3 e um braço anti-HER2 (HER2 TDBs). Como descrito acima HER2 TDBs foram produzidos como anticorpos de comprimento total no formato de knob-into-hole como IgG1 humana, conforme descrito anteriormente (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). Metade dos anticorpos foram expressos em E. coli ou em células de ovário de hamster chinês (CHO), purificados por cromatografia de afinidade de Proteína A, e a metade apropriada dos pares de anticorpos foi anelada in vitro conforme descrito anteriormente (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). Se a produção de anticorpo TDB for realizada em células CHO, o anticorpo incluiu uma mutação de aglicosilação, por exemplo, no resíduo N297 (por exemplo, N297G), tal que o anticorpo TDB fosse uma variante menos efetora e incapaz de iniciar a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC). Após o anelamento, HER2 TDBs foram purificados por Cromatografia de Interação Hidrofóbica (HIC) e caracterizados por filtração em gel analítico, espectrometria de massa e eletroforese em gel de poliacrilamida, conforme descrito acima. Um braço anti-HER2 usado na geração de HER2 TDB foi o do anticorpo anti-HER2 hu4D5, que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 270 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 271. Os HER2 TDBs adicionais foram gerados para direcionar diferentes regiões do domínio extracelular (ECD) de HER2. Um anticorpo anti-HER2, 2C4 foi usado como um braço anti-Her2 que compreende (a) um domínio VH que compreende sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 593 e (b) domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido da SEQ ID NO: 594. Outro anticorpo anti-HER2 usado como um braço anti-HER2 foi o que o anticorpo anti-HER2, 7C2 que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 595 e (b) uma domínio VL que compreende uma sequência de aminácido de SEQ ID NO: 596. Outros braços anti-HER2 utilizados na geração de HER2 TDBs incluíram variantes de afinidade hu4D5, hu4D5.91A e hu4D5.Y100A (descrito em US 7.435.797).
[01388] Os HER2 TDBs específicos foram testados quanto à ligação de células T CD8+ (ligação de CD3) e SKBR3 (ligação de Her2), bem como a atividade, conforme avaliado por ensaios de citotoxicidade in vitro e ensaios de ativação de células T.
A. Afinidade de Ligação.
[01389] As afinidades de ligação para cada um dos HER2 TDBs foram testadas por análise por FACS, conforme descrito acima para CD20 TDBs. Resumidamente, para os ensaios de ligação de FACS, células Jurkat (para antígeno de CD3), células CD8+ huanas (para antígeno de CD3) ou SKBR3 (para antígeno de Her2) foram incubadas com várias concentrações de anticorpos HER2 TDB a 4°C por 30 minutos, em seguida, as células foram lavadas e incubadas com o 2o anticorpo (anti-huIgG-PE, BD Bioscience; ou anti-huIgG-AlexaFluor647, Southern Biotech) por mais 15 minutos, antes de as células serem lavadas novamente e ficarem prontas para a análise de FACS. A média geo de fluorescência foi lida por citometria de fluxo. As Figuras 73, 76A, 78A-78C, 79A, e 80B-80A mostram os resultados dos ensaios de ligação de FACS in vitro de HER2 TDBs. Braços HER2 múltiplos que se ligam a diferentes regiões de HER2 foram testados em combinação com braços CD3 múltiplos que se ligam a várias regiões do CD3ε para caracterizar as propriedades de ligação de cada combinação. A Figura 76A apresenta a estrutura de cristal de HER2 ECD e a de CD3ε e destaca as regiões às quais os diferentes braços HER2 e CD3 se ligam. O anticorpo hu4D5 HER2 é conhecido como trastuzumab e se liga a um epítopo no domínio de HER2 IV que é a região de proteína mais próxima da membrana celular. O anticorpo monoclonal humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4) é também conhecido como pertuzumab que se liga a um epítopo no domínio II de HER2 que tem 50 Angstroms a partir de onde hu4D5 se liga. Pertuzumab (PERJETA®, Genentech, Inc., South San Francisco) representa o primeiro em uma uma nova classe de agentes conhecidos como inibidores de dimerização de HER (HDI) e funciona para inibir a capacidade de HER2 formar heterodímeros ou homodímeros ativos com outros receptores HER (como EGFR/HER1, HER2, HER3 e HER4) (Harari e Yarden. Oncogene 19:6102-6114, 2000; Yarden e Sliwkowski. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:127-137, 2001; Sliwkowski. Nat. Struct. Biol. 10:158-159, 2003; Cho et al. Nature 421:756-60, 2003; e Malik et al. (Pro. Am. Soc. Cancer Res. 44:176-177, 2003). Anticorpo de murino anti-HER2 7C2 se liga a um epítopo no domínio I de HER2 (Publicação PCT No. WO 98/17797) que está a 100 Angstroms de distância da região de HER2 ligada por hu4D5 (Figura 76A).
[01390] Além disso, a afinidade de ligação de HER2 TDB foi testada com braços anti-CD3 múltiplos. Um dos braços anti-HER2 foi combinado com braços de direcionado de CD3 humano de alta afinidade como SP34 e 38E4v1. Outras combinações de HER2 TDB incluíram braços de direcionamento de CD3 humano de baixa afinidade 40G5c ou braço de direcionamento de CD3 de murino de 2C11. O UCHT1v9 para seu braço anti- CD3 e hu4D5 para seu braço anti-HER2, referido neste documento como HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) ou HER2 TDB foi comparado com o anticorpo anti-HER2, trastuzumab e fragmentos trastuzumab-Fab em um ensaio scatchard competitivo (Ramirez-Carrozzi et al. Nature Immunology. 12: 11591166, 2011). Neste ensaio, a ligação com SKBR-3 foi determinada pela ligação de competição de 125I-trastuzumab Fab com trastuzumab, trastuzumab-Fab, HER2 TDB biespecífico. A Figura 74A mostra os resultados do ensaio Scatchard competitivo in vitro de HER2 TDB. B. Ensaios de morte de células alvo SKBR3 e MCF7 in vitro e de ativação de células T.
[01391] As combinações de HER2 TDB de um dos três braços anti-HER2 (hu4D5, 2C4 e 7C2 e) com o braço anti-CD3 de alta afinidade 38E4v1 ou baixa afinidade 40G5c foram testadas 38E4v1 in vitro quanto a sua capacidade de mediar a morte de células alvo de células SKBR3 ou MCF7 que expressam HER2 (Figura 77). A atividade in vitro de hu4D5 TDB com braço anti-CD3 provou ser mais eficaz do que TDBs 2C4 e 7C2 na mediação da morte celular de SKBR3 e MCF7 máxima, conforme medido pelo seu EC50 (Figura 78). Esta atividade de morte também dependia do braço CD3 utilizado. A combinação do braço anti-CD3 38E4v1 com qualquer um dos braços anti- HER2 hu4D5, 2C4 ou 7C2 era mais eficaz do que o das combinações 40G5c HER2 TDB (Figura 79). Outros testes das 6 combinações de HER2 TDB revelaram que a sua atividade de morte de células alvo não é dependente do nível de expressão de HER2 em células alvo. A Figura 80 mostra que HER2 TDBs não foram seletivos para células alvo SKBR3 que expressam HER2 sobre células alvo MCF7 que expressam HER2. A atividade da HER2 TDB era então dependente da afinidade do braço anti-HER2 para HER2 (Figura 81). Os TDBs de baixa afinidade de HER2 mantiveramatividade em células MCF7 que expressam HER2 e não foram capazes de matar seletivamente as células SKBR3 amplificadas por HER2 (Figura 82).
[01392] As HER2 TDB também foram testados quanto à especificidade do braço anti-HER2 para os seus respectivos epítopos de HER2. A atividade de morte de hu4D5-40G5c HER2-TDB foi limitada quando combinada com concentrações crescentes de Trastuzumab (hu4D5). No entanto, a eficácia de trastuzumab não é afetada pela combinação de hu4D5 TDB com o anticorpo de hu4D5 (Figura 83). Por outro lado, a morte de células alvo mediada por 2C4-40G5c ou 7C2 38E4v1 foi bloqueada pela co- administração de pertuzumab de anticorpos monoespecíficos bivalentes (2C4) ou 7C2, respectivamente (Figura 83). Quando os braços anti-HER2 adicionais foram testados em ensaios de afinidade múltiplos, todos os clones que demonstram alta e baixa atividade de HER2 TDB competiram com trastuzumab ou pertuzumab (Figura 84). Para a identificação de TDBs candidatos que devem ser testados in vivo, braços CD3 de alta (38E4v1, 38E4 e SP34) e baixa (40G5c e 2C11) atividade foram testados in vitro com células T CD3+ humanizadas derivadas de camundongo em combinação com braços anti- HER2 hu4D5, 2C4 e 7C2 (Figuras 85-86). A partir deste ensaio, três TDBs candidatos foram selecionados com base na sua atividade de morte para caracterização adicional in vivo: Hu4D5-SP34, hu4D5-2C11 e 2C4-38E4. O tratamento de animais portadores de tumor que expressam HER2 com hu4D5- 2C11 HER2 TDB resultou em um aumento de células CD45+ e CD8+ no tumor tão logo quanto 4 horas após o tratamento. Após uma análise mais aprofundada, os tumores tratados com HER2-TDB revelaram um aumento de IFNY+ e células T PD1+ CD8+, bem como um aumento da presença de células T reguladoras (Treg) (Figura 87B). A detecção do aumento de infiltrados imunológicos em tumores também estava correlacionada com uma diminuição no volume do tumor de animais tratados com HER2-TDB em comparação com o tratamento de controle com veículo (Figura 87A). Na Figura 88A, o braço anti- HER2 hu4D5 combinado com braço anti-CD3 de baixa afinidade, 2C11 ou braço anti-CD3 de alta afinidade, SP34, resultaram na regressão do tumor em camundongos HER2 transgênicos. No entanto, esta resposta não foi observada com braço anti-HER2 2C4 de baixa afinidade combinado com braço anti-CD3 de alta afinidade 38E4 (Figuras 88A-88B).
[01393] O HER2 TDB também foi comparado com trastuzumab bivalente e fragmentos de trastuzumab-Fab para a sua capacidade de inibir diretamente a proliferação de SKBR3. As células alvo SKBR3 que expressam HER2 foram semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 5 x 103 células/poço e incubadas durante a noite para a fixação celular antes do tratamento com o anticorpo ou fragmento de anticorpo designado. A proliferação/viabilidade celular foi analisada após 6 dias de tratamento usando CellTiterGlo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega, Madison, WI). Os resultados deste ensaio são mostrados na Figura 74B. Além disso, um ensaio de citotoxicidade in vitro foi realizado com trastuzumab, trastuzumab produzido em E. coli, e HER2 TDB para medir a sua capacidade de induzir citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos mediados por células NK (ADCC) (Jefferis Trends in Pharmacological sciences. 30: 356-362, 2009; Simmons et al. Journal of Immunological Methods. 263: 133-147, 2002). Os anticorpos produzidos em E. coli não são glicosilados, o que resulta no comprometimento da ligação de FCYR, que é necessária para mediar ADCC. O ensaio de citotoxicidade foi realizado como em Junttila et al. (Cancer Research. 70: 4481-4489, 2010) com um Kit de Detecção de Citotoxicidade; LDH (Roche, Mannheim, Alemanha). Resumidamente, as células lisadas foram detectadas pela liberação de lactato desidrogenase (LDH) após 4 horas de tratamento com o anticorpo especificado. Os resultados são mostrados na Figura 74C.
[01394] Os HER2 TDBs gerados também foram testados quanto à sua capacidade de suportar a morte de células alvo SKBR3 que expressam HER2 e a ativação do efeito citotóxico de células T. A citotoxicidadein vitro foi monitorada por citometria de fluxo. As células alvo foram marcadas com éster de succinimidilo carboxifluoresceína (CFSE) de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen, #C34554). As células-alvo rotuladas com CFSE e as células T CD8+ purificadas a partir de PBMC humana foram misturadas em razão E:T (conforme indicado nas legendas da figura), com ou sem TDB por 24 horas. No final da incubação, as células foram suspensas por meio de tripsina e coletadas da placa. As células foram ressuspensas em volume igual de PBS + 2% de FBS + EDTA à 1 mM + iodo de propidio (PI). A análise de citometria de fluxo foi realizada em um FACSCalibur em formato de automação. A quantidade de células alvo vivas foi contada por meio de gitagem em células CFSE+/PI negativas. A porcentagem de citotoxicidade foi calculada como se segue: % de citotoxicidade (número de células alvo vivas sem número de célula alvo viva-TDB w/TDB)/(número de células alvo vivas sem TDB) x 100. Como representado na Figura 75, HER2 TDB mostrou morte de célula alvo SKBR3 in vitro robusta em comparação com HER2 TDB com variante de afinidade de hu4D5 91A ou Y100A como seu braço anti-HER2 (EC50 de hu4D5/UCHT1v9 TDB = 0,1 ng/ml; hu4D5.91A/UCHT1v9 TDB = 25,5 ng/ml; hu4D5.Y100A/UCHT1v9 TDB = não é possível ser determinado).
[01395] Além disso, a afinidade de ligação de anti-HER2 variante de hu4D5 (0,4 nM) para o domínio extracelular de HER2 (ECD) é maior do que os braços HER2 2C4 (2,0 nM) e 7C2 (1,7 nM), o que é mostrado na Figura 76B. Além disso, a Figura 76C mostra o hu4D5 HER2-TDB é um mediador mais potente da morte da célula alvo MCF7 do que 2C4 HER2-TDB e 7C2 HER2-TDB. A cinética da morte induzida por HER2 TDB foi adicionalmente analisada. Como observado na Figura 94A, não foi detectada nenhuma atividade significativa em 4-12 horas. Foi detectada morte robusta em 24 horas e a atividade de morte aumentou ao longo do tempo. Como mostrado nas Figuras 90A-90C e 92C, outra comparação dos braços anti-CD3 de hu4D5 HER2-TDB demonstraram a eficácia dos clones diferenciais na mediação da morte de células SKBR3 que expressam HER2. Em particular, dois HER2 TDBs, hu4D5/38E4c e hu4D5/40G5c foram surpreendentemente tão eficazes ou melhores na mediação da morte de células alvo do que HER2 TDB hu4D5/SP34 (Figuras 90B e 90C).
[01396] Quando testados quanto as ensaios de ativação de células T, a Figura 89 mostra que HER2 TDB foi capaz de induzir robustamente a atividade de células T in vitro, em comparação com HER2 TDB com variante de afinidade de hu4D5 91A ou Y100A como seu braço anti-HER2. Três braços anti-CD3 (SP34, 38E4c e 40G5c) de hu4D5 HER2-TDB analisados apresentaram afinidades de ligação diferentes para o antígeno CD3 sobre as células T CD8+ humanas, como visto na Figura 91A. No entanto, todos os três HER2-TDBs foram capazes de mediar a ativação de células T CD8+ (Figura 91B). A análise adicional da capacidade de braços anti-CD3 38E4 e 38E4c de hu4D5 HER2-TDB para mediar a ativação de células T CD8 + é mostrada na Figura 92D. A cinética da ativação de células T induzida por HER2 TDB foi adicionalmente analisada. Os sinais precoces de ativação de células T (CD69) apareceram 4h depois que o tratamento com HER2 TDB foi iniciado. No entanto, os marcadores de ativação tardia (CD107a extracelular) foram detectados mais tarde no ponto de tempo de 24 horas (Figura 94A). Além disso, a ativação das células T não foi detectada após 48 horas quando as células CD8+ foram incubadas com HER2 TDB ou células alvo que não expressam HER2 humano (células BJAB). A ativação robusta de células T foi observada quando as células SKBR3 HER2+ foram usadas como alvos acompanhados pela liberação de grânulos citotóxicos (Figura 93A).
[01397] Também testamos a capacidade de HER2 TDB de induzir a morte de células alvo BT474 e a ativação de células T foi analisada quanto as cinco razões dispostas a seguir entre células T CD8+ e células alvo: 1:5, 1:2, 1:1, 3:1 e 5:1. Este experimento revela que a citotoxicidade medida pela liberação de LDH foi reduzida significativamente pela titulação de células efetoras; no entanto, mesmo com uma razão E:T de <1:1, um sinal de LDH fraco e a ativação robusta de células T foram detectados (Figura 94B).
[01398] Nesses ensaios, as células alvo e células T CD8+ purificadas foram misturadas na presença ou ausência de TDB e a ativação de células T foi analisada por citometria de fluxo. No final da incubação, as células foram coradas com CD8-FITC (BD Bioscience, 555,634), CD69-PE (BD Bioscience, 555,531) e CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079). Opcionalmente, as células foram coradas com CD8-FITC e CD69-PE, onde a ativação de células T foi avaliada pela porcentagem de células CD8+CD69+ em células CD8+. Alternativamente, depois de a superfície ter sido corada com CD8-FITC e CD69-PE, as células foram fixadas e permeabilizadas com uma solução Cytofix/Cytoperm (BD Bioscience, 554,722) e foram coradas de forma intracelular com anti-granzima B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560,212). A ativação de células T foi avaliada pela porcentagem de células CD8+CD107a+.
[01399] Outra medida para a citotoxicidade mediada por células T para HER2 TDB (UCHT1v9/hu4D5) medida é um ensaio de exocitose de grânulos. A Figura 93B mostra os resultados para a perforina solúvel (Cell Sciences), granzima A e granzima B (eBioscience) detectadas a partir de meio de crescimento por ELISA de acordo com os protocolos do fabricante. Neste ensaio, foi utilizado um TDB controle (10 ng/ml), um que compartilha o mesmo braço CD3 que HER2 TDB mas que tem um braço alvo irrelevante ou HER2 TDB (10 ng/ml). Os anticorpos foram individualmente incubados por 18 horas com células alvo SKBR3 e células mononucleares de sangue periférico efetoras (PBMCs) que foram separadas do sangue de voluntários saudáveis usando meio de separação de linfócitos (MP Biomedicals, Solon, OH). A citotoxicidadein vitro foi medida por LDH conforme descrito acima. Uma série de ensaios de apoptose foram efetuados com HER2 TDB (1 ng/ml), PBMCs efetoras e células alvo SKBR3. Após 24 horas de tratamento, a exocitose de grânulo coincidiu com HER2 TDB elevação induzida por HER2 TDB significante da atividade da caspase 3/7 (ensaio CASPASE-GLO® 3/7, Promega), apoptose (Ensaio de Detecção de Morte Celular ELISAplus, Roche) e citotoxicidade medida pela liberação de lactato desidrogenase (liberação de LDH), que está descrita acima (Figura 93C).
[01400] A capacidade de HER2 TDB de induzir a morte de células HER2 ou 3T3 transfectadas por vetor foi medida por ensaio de citotoxicidade de LDH supracitado, onde não foi detectada nenhuma morte de células 3T3 transfectadas por vetor após 19 horas; por outro lado, as células 3T3 transfectadas por HER2 foram mortas de forma muito eficiente (Figura 93D). O ensaio de morte foi modificado para bloquear a ligação do braço HER2 usando trastuzumab Fab (1 μg/ml) ou domínio extracelular de HER2 solúvel (HER2 ECD) (1 μg/ml) e resultou na inibição eficaz da atividade de morte depois de 24 horas (Figura 93E ). Para confirmar a dependência de morte das células T, as células CD3+ foram empobrecidas a partir de PBMC usando Microesferas de CD3+ de Miltenyi (#130-050-101). A Figura 93F mostra a depleção que resultou na perda de atividade de morte de células alvo após 19 horas conforme avaliado pela análise de FACS na presença de HER2 TDB.
HER2 TDB INDUZ PROLIFERAÇÃO DE CÉLULAS T
[01401] Para investigar se HER2 TDB induz a proliferação de células T, as células T CD8+, as células alvo (SKBR3) e 0,1 μg/ml de HER2 TDB foram co-cultivadas, seguido da cultura de células T na ausência de células alvo e HER2 TDB. A proliferação de células T foi medida no 3° dia por fluxocitometria como uma diluição de CFSE em células CD8+/PI- com divisões celulares. Após 3 dias, 75% das células T pulsadas com HER2 TDB e as células alvo foram submetidas a uma divisão celular, como mostrado na Figura 95A. O número de células T induzidas por HER2 TDB foi analisado quanto à marcação de células T CD8+ purificadas com CFSE de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen, #C34554). As células T CD8+ marcadas com CFSE foram incubadas com células alvo na presença ou ausência de TDB por 19 horas. As células T foram recolhidas, lavadas e cultivadas por 2-7 dias (RPMI+10% de FBS). O número de células T CD8+ vivas (CD8+/PI-) e a porcentagem de células dim CFSE foram detectados por FACS. Na Figura 95B, o número de células não aumentou. A complementação adicional do meio de crescimento com IL-2 (20 ng/ml) proporcionou um sinal de sobrevivência para as células CD8+ e uma proliferação robusta de células T foi detectada nas células T, mas apenas se elas foram expostas a HER2 TDB e às células alvo (Figura 95C). Mais importante, não foi detectado nenhum efeito espectador nas células que expressam não-alvo em condições em que a maioria das células HER2+ na mesma cultura foram mortas. O HER2 TDB induziu a proliferação e a expansão policlonal de células T, o que pode ser crítico para a amplificação de linfócitos que se infiltram no tumor.
A ATIVIDADE DE HER2 TDB ESTÁ CORRELACIONADA COM O NÍVEL DE EXPRESSÃO DE HER2 DA CÉLULA ALVO
[01402] Para investigar a relação entre o número de cópias do alvo e a atividade de TDB, um painel de linhas celulares cancerosas com um número predeterminado de receptores de HER2 na membrana celular foi selecionado (Aguilar et al. Oncogene. 18:6050-62, 1999). Os níveis de expressão de proteína de HER2 em uma linha de células negativa de HER2 (BJAB LUC), 3 linhas de células com baixo HER2 (MDA435, MDA231, MCF7) e 3 linhas celulares amplificadas/superexpressoras de HER2 (MD453, SKBR3, BT474) foram detectadas por Western blot (Figura 96A). As linhas celulares de HER2-negativo, HER2-baixo e superexposição de HER2 foram incubadas com HER2 TDB e com PBMCs efetoras em uma razão de E:T de 25:1 por 26 horas. Neste ponto de tempo, a citotoxicidade foi detectada utilizando o ensaio de liberação de LDH. A Figura 96B mostra que as células amplificadas/de superexpressão de HER2 eram significativamente mais sensíveis à morte mediada por TDB (p= 0,015, t-teste) e foram lisadas com eficiência em fentomolar em baixas concentrações picomolares (EC50=0,8-3 pM). As linhas de células que expressam níveis baixos de HER2 foram significativamente menos sensíveis ao anticorpo HER2 TDB (EC50=33-51 pM). O valor de <1000 cópias baixo do antígeno alvo foi suficiente para suportar a morte de células T.
[01403] Para os estudos realizados nas Figuras 96C-96D, a linha de células MCF7 ou a linha de células BJAB foi co-direcionado com células SKBR3 na presença de HER2 TDB no mesmo ensaio de morte. Neste ensaio, as células MCF7 ou BJAB foram marcadas com CFSE e misturadas com SKBR3 e PBMC (E:T 20:1) seguidas por 19 horas de tratamento com HER2 TDB. As células foram coradas com anti-HER2 APC e PI. A Figura 96C mostra a porcentagem de células SKBR3 vivas (HER2 alta, PI-) e MCF7 (CFSE+. PI-) detectadas por FACS e normalizadas para esferas fluorescentes. Não foi detectada nenhuma morte de células MCF-7 em EC50 para a morte de SKBR3. É mostrada a porcentagem de células SKBR3 (HER2 alto, PI-) e BJAB (CFSE+ PI-) vivas detectadas por FACS e normalizadas para esferas fluorescentes. Não foi detectada nenhuma morte significativa de células BJAB em qualquer concentração de HER2 TDB (Figura 96D).
OCUPAÇÃO DE ALVO MUITO BAIXA É SUFICIENTE PARA A ATIVIDADE DE TDB
[01404] Em seguida, a ocupação de HER2 em EC50 para HER2 TDB foi calculada usando a fórmula [D]/[D]+KD (onde D = droga e KD para HER2 TDB foi de 5,4 nM). O número de cópias de HER2 foi anteriormente relatado (Aguilar et al. Oncogene. 18: 6050-6062, 1999). Os valores de EC50 foram calculados a partir de dados de resposta à dose na Figura 97B. A Figura 96E mostra que em todas as linhas celulares testadas menos de que 1% de ocupação alvo foi suficiente para matar com eficácia. No caso de linhas celulares que expressam HER2 alto, a ocupação necessária era ainda mais baixa (0,01-0,05%). O número absoluto calculado de HER2 TDB ligado a HER2 em EC50 era tão baixo quanto 10-150 nas linhas celulares de baixa expressão. Estes resultados mostram a extrema potência de HER2 TDB e são consistentes com estudos do desencadeamento de TCR, o que sugere que 125 TCRs precisam ser envolvidos para desencadear respostas de células T (Irvine et al. Nature. 419: 845-849, 2002; Purbhoo et al. Nature Immunology. 5: 524-530, 2004; Sykulev et al. Immunity. 4: 565-571, 1996). A potência de HER2 TDB era consistente em baixo picomolar para a variação de femtomolar. Além disso, 10-500 TDBs ligados a HER2 foram suficientes para induzir citotoxicidade in vitro significante. Aproximadamente 1000 cópias de HER2 na membrana plasmática foram suficientes para induzir a morte. Esses estudos demonstraram também uma correlação entre os níveis de expressão de alvo e a sensibilidade in vitro para HER2 TDB.
HER2 TDB É EFICIENTE NA MORTE DO REFRATÁRIO DE CÉLULAS CANCEROSAS DE HER2+ PARA TERAPIAS COM ANTI-HER2
[01405] A seguir, linhas celulares que foram mostradas anteriormente para expressar níveis elevados de HER2, mas que são insensíveis aos efeitos celulares diretos de trastuzumab e lapatinibe in vitro foram examinadas (Junttila et al., Cancer Cell, 15:429-40, 2009; Junttila et al. Breast Cancer Res Treat, 2010). Para algumas linhas celulares, a ativação da via PI3K devido às mutações de ativação adquiridas na subunidade catalítica de PI3K (KPL4, HCC202) ou pela perda de PTEN (HCC1596) podem causar resistência. Um painel de seis linhas celulares (5 mama, 1 pulmão) foi testado quanto à liberação de LDH como uma medida da citotoxicidade na presença de PBMCs efetoras em uma razão de 10:1 e HER2 TDB por 19 horas. O EC50 para a morte mediada por HER2 TDB estava na variação femtomolar ou picomolar baixa (Figura 97A). Os clones de origem e BT474-M1 resistentes a T-DM1 foram tratados com T-DM1 por 3 dias. Neste ponto de tempo, a viabilidade celular foi medida utilizando CELLTITERGLO® (Figura 97B). A sensibilidade das linhas celulares para T-DM1 foi previamente relatada (Junttila et al. Breast Cancer Res Treat. 2010; Lewis Phillips et al. Cancer Research. 68: 9280-9290, 2008). Por comparação, os clones de origem e BT474-M1 resistentes a T-DM1 foram tratados com HER2 TDB na presença de células T CD8+ em uma razão de 3:1 por 24 horas. A citotoxicidade foi detectada utilizando ensaio de FACS (Figura 97C). Além disso, HER2 TDB foi eficaz em matar células de câncer de pulmão HER2+. Usando dois modelos de linhas celulares independentes KPL4 e BT474, (Figura 97B-97C), a resistência adquirida a T-DM1 não afetou a sensibilidade a HER2 TDB.
[01406] O recrutamento da atividade de morte de células T com HER2 TDB é dependente da expressão de HER2, mas independente da via de sinalização de HER2, o que sugere que HER2 TDB pode ser eficiente no tratamento de tumores que são refratários às terapias com anti-HER2 atuais. Em conformidade, os dados demonstraram atividade equivalente no tratamento de múltiplas linhas de células resistentes a trastuzumab/lapatinibe em comparação com as células sensíveis. A resistência nestas células é gerada por vários mecanismos que afetam a via de HER2. Os dados apresentados neste documento sugerem que a mudança para um mecanismo de ação alternativo pelo uso de HER2 TDB pode possibilitar amplamente a superação da resistência aos conjugados anticorpo-droga (por exemplo, T-DM1), inibidores de moléculas pequenas direcionadas (por exemplo, lapatinibe) e anticorpos monoclonais terapêuticos que bloqueiam a via sinalização (por exemplo, trastuzumab).
FARMACOCINÉTICA DE HER2 TDB EM RATOS
[01407] Para avaliar o perfil farmacocinético (PK) de HER2 TDB, ratos Sprague-Dawley foram utilizados. Os animais foram separados em dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: HER2 TDB (10 mg/kg, IV única, n = 4); Grupo 2: trastuzumab (10 mg/kg, IV única, n = 4). As amostras foram retiradas de 4 ratos por grupo em pontos de tempo 35 dias após a dose. Aproximadamente 0,2 ml de todo o sangue foi coletado da veia jugular (em anestesia de CO 2/ O2). As amostras foram deixadas coagular e foram centrifugadas em refrigeração (5°C por 10 minutos a 2000 x g) para obter soro. As amostras de soro foram analisadas quanto a IgG humano por ELISA, onde anti-huFc de burro revestido para placa de microtitulação foi usado para capturar os anticorpos anti-HER2 humanizados em circulação e de anti-huFc-HRP de cabra (adsorvido do camundongo) para a detecção. Os parâmetros PK foram determinados com método de 2 compartimentos (Modelo 7) usando WINNONLIN® versão 5.2.1 (Pharsight Corp., Mountain View, CA). HER2 TDB não reage em cruzado com CD3 de rato ou HER2 de rato e apresentou uma disposição bifásica típica de IgG1 com uma fase de distribuição curta e fase de eliminação lenta (Figura 98). Tanto o depuramento quanto a meia-vida de HER2 TDB eram similares ao trastuzumab e dentro da faixa esperada de IgG1 típico em ratos.
HER2 TDB INIBE O CRESCIMENTO TUMORAL IN VIVO EM CAMUNDONGOS IMUNOCOMPROMETIDOS
[01408] A eficáciain vivo eficácia de HER2 TDB foi testada em camundongos NOD-SCID, que carecem de células T e B funcionais e endógenas têm níveis reduzidos de NK, DC e tipos de células de macrófagos. Neste experimento, os camundongos NOD/SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/ J, Jackson Labs West) foram implantados com 0,36 mg, páletes de estrogênio de liberação sustentada de 60 dias (Innovative Research of America) 1 a 3 dias antes da inoculação celular, por via subcutânea sobre o flanco oposto à inoculação do tumor. No Dia 0, 5 x 106 MCF7-neo/HER2 células foram injetadas isoladamente ou em conjunto com 10 x 106 PBMC humana não estimulada de um de dois doadores saudáveis (PBMC 1, 2) em HBSS-matrigel em 2/3 do coxim gorduroso mamário direito. Os camundongos inoculados foram divididos em cinco grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Veículo (controle TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=5-10); Grupo 2: PBMC(1) (PBMC(1) + controle TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=5- 10); Grupo 3: PBMC(1) + HER2 TDB (PBMC (1) + HER2 TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=5-10); Grupo 4: PBMC(2) (PBMC(2) + controle TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=5-10); e Grupo 5: PBMC(2) + HER2 TDB (PBMC (2) + HER2 TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=5-10). Os primeiros tratamentos foram administrados 2 horas após a inoculação. Os volumes de tumor de camundongos individuais e os volumes de tumor embutidos dos grupos de tratamento são apresentados na Figura 99A, onde HER2 TDB impediu o crescimento de tumores que expressam HER2.
[01409] A dependência de HER2 TDB em PBMCs humanas foi testada ainda em um modelo de camundongo imunocomprometido. Novamente, 5x106 MCF7-neo/HER2 células foram injetadas isoladamente ou em conjunto com 10x106 PBMC humana não estimulada de um doador saudável (PBMC 3) em HBSS-matrigel em 2/3 do coxim gorduroso mamário direito e os primeiros tratamentos foram administrados 2 horas após inoculação. Na Figura 100A, os camundongos inoculados foram divididos em dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Não tratado (n=7); Grupo 2: HER2 TDB (HER2 TDB, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=7). Na Figura 100B, os camundongos inoculados foram divididos em três grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Não tratado (n=7); Grupo 2: PBMC(3) (PBMC (3) + veículo, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=7); Grupo 3: PBMC(3) + controle TDB (PBMC (3) + controle TDB-2C11, 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=7). As medições do volume do tumor resultantes não revelam nenhum efeito sobre o crescimento do tumor em animais tratados com TDB de controle.
HER2 TDB PROVOCA REGRESSÃO DE TUMORES MAMÁRIOS GRANDES EM CAMUNDONGOS TRANSGÊNICOS HUHER2
[01410] Para modelar a atividade de HER2 TDB em camundongos imunocompetentes, foram utilizados camundongos transgênicos MMTV-huHER2 humanos (Finkle et al. Clinical Cancer Research. 10: 2499 2511; 2004), e um HER2 TDB substituto que compreende um clone 2C11 de anticorpo reativo de CD3 de IgG2A de murino (Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374-1378, 1987) foi gerado para evitar resposta imunológica para TDB. Para a expressão como muIgG2a, mutações knob-into-hole equivalentes (Atwell et al. J Mol Biol. 270: 26-35, 1997) foram introduzidas na região Fc, assim como D265A e N297G (numeração UE) para suprimir a função efetora. Em muIgG2a HER2 TDBs o braço "knob" é anti-HER2 hu4D5 de muruno e "hole" é CD3 2C11 anti-murino quimérico (Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374-1378, 1987) (TDB 2C11/hu4D5) ou anti-hu CD3 SP34 de camundongo (Pessano et al. The EMBO Journal. 4: 337-344, 1985) (TDB SP34/hu4D5). Os anticorpos biespecíficos muIgG2a foram expressos em células CHO e reunidos pela montagem in vitro . Os anticorpos biespecíficos foram purificados a partir de contaminantes por cromatografia de interação hidrofóbica (HIC) conforme descrito mais adiante (Speiss et al. Nat Biotechnology. 31: 753-758, 2013). O material resultante foi analisado quanto a níveis de endotoxina usando um sistema de teste portátil ENDOSAFE® (Charles River, EUA) e, quando necessário, o teor de endotoxinas foi reduzido lavando-se a proteína com 0,1% de TRITONTM X-114. A atividade in vitro de hu4D5/2C11-TDB foi semelhante a do HER2 TDB reativo de CD3 humano (Figura 101).
[01411] Nas Figuras 99B-99D, os animais transgênicos MMTV- huHER2 com tumores mamários estabelecidos foram divididos em dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Veículo (0,5 mg/kg, qwk x 5, IV, começando no dia 0, n=7); e Grupo 2: HER2 TDB (HER2 TDB (2C11/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwk x 5, IV, começando no dia 0, n=7). A Figura 99B mostra que a regressão foi detectada em 57% dos camundongos e 43% dos camundongos não tinha tumor detectável após o tratamento. A Figura 99C mostra HER2 TDB (2C11/hu4D5) resultou na regressão do tumor em mais de 50%, com a exceção de um tumor. Foram incluídos na resposta tumores que eram >1000 mm3 no início do tratamento, conforme observado na Figura 99D. Em um experimento semelhante foram utilizados dois TDBs de controle onde um é um TDB de controle de braço CD3, um com o braço CD3 específico de murino mudado para o braço CD3 específico humano (HER2 TDB (SP34/hu4D5)) e um é um TDB de controle, um que compartilha o mesmo braço CD3 como HER2 TDB (2C11/hu4D5), mas que tem um braço alvo irrelevante (CTRL TDB-2C11). Nas Figuras 99E, os animais transgênicos MMTV-huHER2 com tumores mamários estabelecidos foram divididos em dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: TDB de controle de CD3 (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwk x 5, IV, começando no dia 0, n=5); e Grupo 2: TDB de controle (TDB-2C11 de controle, 0,5 mg/kg, qwk x 5, IV, começando no dia 0, n=5). O crescimento de tumores transgênicos MMTV-huHER2 não foi afetado pelos TDBs de controle.
[01412] O HER2 TDB foi testado ainda quanto à eficácia in vivo em camundongos transgênicos huCD3. Os camundongos transgênicos CD3ε humanos foram previamente descritos ((huCD3 transgênico), de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7-17, 1991). Neste estudo, 0,1 milhão de células CT26-HER2 foram injetadas por via subcutânea em camundongos transgênicos huCD3. Uma vez que os tumores CT26-HER2 foram estabelecidos, os animais foram divididos em dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Veículo (0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=7); Grupo 2: HER2 TDB (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=7). HER2 TDB inibiu o crescimento de tumores estabelecidos, mas o efeito foi transitório e não foram observadas respostas completas (Figura 99F). O estudo demonstrou a atividade in vivo potente de HER2 TDB, incluindo respostas dramáticas em camundongos transgênicos MMTV-huHER2.
[01413] Em um experimento similar, a eficácia in vivo do HER2 TDB reativo de camundongo (2C11/hu4D5) foi testada em camundongos Balb/c. Mais uma vez, os tumores singênicos foram estabelecidos em camundongos Balb/c por injeção de 1x105 células CT26-HER2 por via subcutânea. Os animais portadores de tumor foram divididos em um dos quatro grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Veículo (0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n = 10); Grupo 2: HER2 TDB (HER2 TDB (2C11/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=10); Grupo 3: TDB de controle (CTRL TDB (2C11/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=10); e Grupo 4: TDM-1 (TDM-1, 15 mg/kg, qwk x 3, IV, começando no dia 0, n=10). A Figura 99G mostra que, apesar de respostas incompletas, HER2 TDB prolongou significativamente o tempo para a progressão do tumor (valor de p Log-rank < 0,0001). Por outro lado, o controle TDB com um braço de tumor irrelevante não teve efeito sobre o crescimento do tumor. Além disso, os tumores eram insensíveis a TDM-1.
HER2 TDB INIBE O CRESCIMENTO DE TUMORES ESTABELECIDOS EM CAMUNDONGOS IMUNOCOMPETENTES
[01414] Os camundongos transgênicos CD3ε humanos (de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7-17, 1991) foram utilizadas para modelar a atividade de HER2 TDB em camundongos imunocompetente. Neste experimento, as células T transgênicas huCD3 foram extraídas dos baços de camundongos transgênicos huCD3 e BALB/c ou do sangue periférico de doadores humanos saudáveis. As células foram coradas com CD8 de camundongo ou humano e CD3 humano (clone UCHT1) na Figura 101A ou CD3 de camundongo (clone 2C11) na Figura 101B. As células CD8+ foram detectados por fluxocitometria. A Figura 101A mostra que células T transgênicas huCD3 expressam CD3 humano em aproximadamente 50% do nível de células T humanas e a Figura 101B mostra que células T transgênicas huCD3 expressam CD3 de murino em aproximadamente 50% do nível de camundongos BALB/c.
[01415] Em seguida, as células T transgênicas huCD3 foram analisadas quanto à sua capacidade de matar células alvo CT26 que expressam HER2 humana in vitro. Neste estudo, as células T foram extraídas dos baços de camundongos transgênicos huCD3, camundongos BALB/c ou do sangue periférico de doadores humanos saudáveis. A atividade de mortein vitro de células CT26-HER2 foi testada utilizando HER2 TDB específico de CD3 humano (UCHT1v9/hu4D5) na Figura 102A ou HER2 TDB específico de CD3 (2C11/hu4D5) na Figura 102B. As células T efetoras foram adicionadas a uma razão de 20:1 para células alvo na presença do HER2 TDB designado por 40 horas. A citotoxicidadein vitro foi monitorada por citometria de fluxo. Apesar da atividade de morte de células T esplênicas de camundongo (EC50 = 2,4 ng/mL) ter sido consistentemente mais baixa em comparação com as células T periféricas humanas (EC50 = 0,4 ng/ml), as células T transgênicas huCD3 mataram as células alvo que expressam HER2 humano in vitro como observado na Figura 102A. O HER2 TDB específico do camundongo (2C11/hu4D5) induziu morte de células alvo pelas células T a partir de camundongos transgênicos huCD3 (EC50 = 11 ng/ml) e BALB/c (EC50 = 10 ng/ml) como observado na Figura 102B.
[01416] A dependência de células T da atividade anti-tumoral de HER2 TDB foi testada ainda num modelo de tumor singênico. Como descrito acima, 1x105 células CT26-HER2 foram injetadas por via subcutânea em camundongos BALB/c. Os camundongos com tumores estabelecidos foram divididos em um dos dois grupos dispostos a seguir: Grupo 1: Veículo (n=10); Grupo 2: HER2 TDB (SP34/hu4D5) (HER2 TDB (SP34/hu4D5), 0,5 mg/kg, qwx3, IV, n=10). A Figura 103 mostra a atividade de HER2 TDB era dependente de células T, uma vez que HER2 TDB não teve nenhum efeito em camundongos transgênicos não-huCD3. Este estudo demonstrou que camundongos transgênicos huCD3 podem ser usados como um novo modelo de eficácia para as moléculas de direcionamento huCD3.
EXEMPLO 6. GERAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE CD3/LYPD1 TDBS (LYPD1 TDBS) EXEMPLAR
[01417] Exploramos também a capacidade de anticorpos TDB para recrutar as atividades citotóxicas das células T na erradicação de células tumorais pelo reconhecimento de um antígeno da superfície celular diferente, LYPD1. Para este fim, geramos e caracterizamos anticorpos anti-CD3 biespecíficos com um braço anti-CD3 e um braço anti-LYPD1 (LYPD1 TDBs). Como descrito acima LYPD1 TDBs foram produzidos como anticorpos de comprimento total no formato de knob-into-hole como IgG1 humana, conforme descrito anteriormente (Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26-35, 1997). Metade dos anticorpos foi expressa em E. coli ou em células de ovário de hamster chinês (CHO), purificada por cromatografia de afinidade de Proteína A, e a metade apropriada dos pares de anticorpos foi anelada in vitro conforme descrito anteriormente (Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013). Se a produção de anticorpo TDB for realizada em células CHO, o anticorpo incluiu uma mutação de aglicosilação, por exemplo, no resíduo N297 (por exemplo, N297G), tal que o anticorpo TDB fosse uma variante menos efetora e incapaz de iniciar a citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC). Após o anelamento, LYPD1 TDBs foram purificados por Cromatografia de Interação Hidrofóbica (HIC) e caracterizados por filtração em gel analítico, espectrometria de massa e eletroforese em gel de poliacrilamida, conforme descrito acima. O braço anti-LYPD1 usado na geração de LYPD1 TDBs era o do anticorpo anti- LYPD1 YWO.49.H6, que compreende (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 272 e (b) um domínio VL que compreende uma sequência de aminoácido de SEQ ID NO: 273. Os braços anti-CD3 testados na geração de LYPD1 TDBs incluíram UCHT1v9, 40G5c, SP34 e 38E4v1.
[01418] Os HER2 TDBs foram testados quanto à ligação de células T CD8+ (ligação de CD3), bem como a atividade, conforme avaliado por ensaios de citotoxicidade in vitro e ensaios de ativação de células T.
A. Afinidade de Ligação
[01419] As afinidades de ligação para cada um dos LYPD1 TDBs foram testadas por análise por FACS, conforme descrito acima para CD20 TDBs. Resumidamente, para os ensaios de ligação de FACS, células T CD8+ foram incubadas com várias concentrações de anticorpos LYPD1 TDB a 4°C por 30 minutos, em seguida, as células foram lavadas e incubadas com o 2o anticorpo (anti-huIgG-PE; BD Bioscience) por mais 15 minutos, antes de as células serem lavadas novamente e ficarem prontas para a análise de FACS. A Figura 104 mostra os resultados dos ensaios de ligação de FACS in vitro de LYPD1 TDBs. Os estudos de ligação mostraram que LYPD1 TDB com UCHT1v9 ou 38E4v1 como seu braço anti-CD3 demonstraram uma afinidade de ligação mais elevada para células efetoras resultantes.
B. Em OVCAR3 in vitro.morte de célula alvo Luc e ensaios de ativação de células T
[01420] Os LYPD1 TDBs gerados também foram testados quanto à sua capacidade de suportar a morte de OVCAR3 que expressa LYPD1.células alvo Luc e a ativação do efeito citotóxico de células T. A citotoxicidadein vitro foi monitorada por citometria de fluxo. As células alvo foram marcadas com CFSE de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen, #C34554). As células-alvo rotuladas com éster de succinimidilo carboxifluoresceína (CFSE) e as células T CD8+ purificadas de PBMC humana foram misturadas em uma razão de 3:1 com ou sem TDB por 48 horas. As células foram ressuspensas em volume igual de PBS + 2% de FBS + EDTA à 1 mM + iodo de propidio (PI). A análise de citometria de fluxo foi realizada em um FACSCalibur em formato de automação. A quantidade de células alvo vivas foi contada por meio de gitagem em células CFSE+/PI negativas. A porcentagem de citotoxicidade foi calculada como se segue: % de citotoxicidade (número de células alvo vivas sem número de célula alvo viva-TDB c/TDB)/(número de células alvo vivas sem TDB) x 100. Como representado na Figura 105, LYPD1 TDB com UCHT1v9, 38E4v1 ou SP34 para seu braço anti-CD3 mostraram OVCAR3 in vitro em robusta.Morte de célula alvo Luc em comparação com LYPD1 TDB com 40G5 como seu braço anti-CD3.
[01421] Quando testados quanto as ensaios de ativação de células T, a Figura 106 mostra que LYPD1 TDBs com 38E4v1, e, em menor grau, UCHT1v9 e SP34, para seu braço anti-CD3 foram capazes de induzir robustamente a atividade de células T in vitro em comparação com LYPD1 TDB com 40G5c como seu braço anti-CD3. Nesses ensaios, as células alvo e células T CD8+ purificadas foram misturadas na presença ou ausência de TDB e a ativação de células T foi analisada por citometria de fluxo. No final da incubação, as células foram coradas com CD8-FITC (BD Biosciences, 555,634), CD69-PE (BD Biosciences, 555531) e CD107a-Alexa-Fluor647 (eBioscience, 51-1079). Alternativamente, depois de a superfície ter sido corada com CD8-FITC e CD69-PE, as células foram fixadas e permeabilizadas com uma solução Cytofix/Cytoperm (BD Bioscience, 554,722) e foram coradas de forma intracelular com anti-granzima B-Alexa-Fluor647 (BD Bioscience, 560.212). A ativação de células T foi avaliada pela percentagem de células CD8+CD69+ e CD8+CD25+.
OUTRAS MODALIDADES
[01422] Embora a invenção supracitada tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo, para fins de clareza de entendimento, as descrições e exemplos não devem ser interpretados como limitantes ao escopo da invenção. As divulgações de toda a literatura científica e de patente citadas neste documento estão expressamente incorporadas em sua totalidade por referência.

Claims (24)

1. ANTICORPO ANTI-CD3 que é um anticorpo biespecífico, caracterizado por compreender um braço de anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação compreendendo as seguintes seis HVRs: (a) uma HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1; (b) uma HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2; (c) uma HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3; (d) uma HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4; (e) uma HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 5; e (f) uma HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 6; e (g) braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação compreendendo as seguintes seis HVRs: (h) uma HVR-H1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 157; (i) uma HVR-H2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 158; (j) uma HVR-H3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO:159 (k) uma HVR-L1 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 160; (l) uma HVR-L2 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 161; e (m) uma HVR-L3 compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 162.
2. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo primeiro domínio de ligação compreender: (a) um domínio variável de cadeia pesada (VH) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 184; (b) um domínio variável de cadeia leve (VL) compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 185; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
3. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo segundo domínio de ligação compreender: (a) um domínio VH compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 266; (b) um domínio VL compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 267; ou (c) um domínio VH como em (a) e um domínio VL como em (b).
4. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por compreender um braço de anti-CD3 compreendendo um primeiro domínio de ligação compreendendo (a) um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 184 e (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 185, e um braço de anti-CD20 compreendendo um segundo domínio de ligação compreendendo (a) um domínio VH que compreende uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 266 e (b) um domínio VL compreendendo uma sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 267.
5. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo primeiro domínio de ligação se ligar a um polipeptídeo CD3 humano ou a um polipeptídeo CD3 de macaco cynomolgus (cyno) CD3, preferencialmente em que (a) o polipeptídeo CD3 humano é um polipeptídeo CD3ε humano ou um polipeptídeo CD3Y humano; ou (b) o polipeptídeo CD3 cyno é um polipeptídeo CD3ε cyno ou um polipeptídeo CD3Y cyno.
6. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por compreender uma mutação do sítio de aglicosilação, preferencialmente em que o sítio de aglicosilação (a) é uma mutação de substituição e/ou (b) reduz a função efetora do anticorpo biespecífico.
7. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender uma mutação de substituição na região Fc que reduz a função efetora, preferencialmente em que a mutação de substituição está no resíduo de aminoácido N297, L234, L235 e/ou D265 (numeração da UE).
8. ANTICORPO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela mutação de substituição ser selecionada do grupo que consiste em N297G, N297A, L234A, L235A e D265A.
9. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser: (i) monoclonal, humano, humanizado ou quimérico; (ii) um anticorpo de comprimento total; e/ou (iii) um anticorpo IgG.
10. ANTICORPO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por compreender um ou mais domínios constantes de cadeia pesada, em que o um ou mais domínios constantes de cadeia pesada são selecionados de um primeiro domínio CH1 (CH11), um primeiro domínio CH2 (CH21), um primeiro domínio CH3 (CH31), um segundo domínio CH1 (CH12), um segundo domínio CH2 (CH22) e um segundo domínio CH3 (CH32) e em que pelo menos um dos um ou mais domínios constantes de cadeia pesada é pareado com outro domínio constante de cadeia pesada, em que: (i) os domínios CH31 e CH32 compreendem cada um, uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH31 é posicionável na cavidade ou protuberância, respectivamente, no domínio CH32; ou (ii) os domínios CH21 e CH22 compreendem cada um uma protuberância ou cavidade, e em que a protuberância ou cavidade no domínio CH21 são posicionáveis na cavidade ou protuberância, respectivamente, no domínio CH22.
11. CÉLULA HOSPEDEIRA PROCARIÓTICA, caracterizada por compreender um ácido nucleico isolado ou um vetor que codifica o anticorpo biespecífico, conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
12. MÉTODO DE PRODUÇÃO DO ANTICORPO BIESPECÍFICO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por compreender a cultura da célula hospedeira, conforme definida na reivindicação 11, em um meio de cultura e a recuperação do anticorpo biespecífico da célula hospedeira ou do meio de cultura.
13. IMUNOCONJUGADO, caracterizado por compreender o anticorpo biespecífico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um agente citotóxico.
14. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender o anticorpo biespecífico, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável, preferencialmente em que a composição compreende ainda um antagonista de ligação ao eixo PD-1 ou um agente terapêutico adicional.
15. USO DO ANTICORPO BIESPECÍFICO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para: (i) tratamento ou retardo da progressão de um distúrbio proliferativo celular em um sujeito necessitado do mesmo, ou (ii) intensificação da função imune em um sujeito com transtorno proliferativo celular; em que o distúrbio proliferativo celular câncer selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de mama, câncer colorretal, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de células B, leucemia de células B, mieloma múltiplo, câncer de rim, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de cabeça e pescoço, melanoma, câncer de ovário, mesotelioma, glioblastoma, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), DLBCL semelhante à célula B do centro germinativo (GCB), linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) semelhante à célula B ativada (ABC), linfoma folicular (FL), linfoma de células do manto (MCL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoide crônica (CLL), linfoma de zona marginal (MZL), leucemia linfocítica de pequenas células (SLL), linfoma linfoplasmocitário (LL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma do sistema nervoso central (CNSL), linfoma de Burkitt (BL), leucemia pró-linfocítica de células B, linfoma da zona marginal esplênico, leucemia de células pilosas, leucemia/linfoma esplênico, linfoma esplênico de pequenas células B difuso da polpa vermelha, não classificável, variante de leucemia de células pilosas, doenças de cadeias pesadas, doença de cadeia pesada α, doença de cadeia pesada Y, doença de cadeia pesada μ, mieloma múltiplo de células plasmáticas, plasmocitoma ósseo solitário, plasmocitoma extraósseo, linfoma da zona marginal extranodal de tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT), linfoma centrofolicular cutâneo primário, linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos, DLBCL primário do sistema nervoso central (SNC), DLBCL cutâneo primário, tipo perna, DLBCL vírus Epstein-Barr (EBV)-positivo dos idosos, DLBCL associado à inflamação crônica, granulomatose linfomatoide, linfoma de grandes células B primário do mediastino (tímico), linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de grandes células B linfoma cinase anaplásico (ALK)-positivo, linfoma plasmablástico, linfoma de grandes células B originado de doença de Castleman multicêntrica associada ao HHV-8, linfoma de efusão primária, linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Burkitt, e linfoma de células B, não classificável, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico.
16. USO DO ANTICORPO BIESPECÍFICO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para: (i) tratamento ou retardo da progressão de uma desordem autoimune em um sujeito necessitado do mesmo, ou (ii) intensificação da função imune em um sujeito com desordem autoimune; em que o distúrbio autoimune ser selecionado a partir do grupo que consiste em artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), doença de Wegener, doença inflamatória intestinal, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), púrpura trombocitopênica trombótica (TTP), trombocitopenia autoimune, esclerose múltipla, psoríase, nefropatia por IgA, polineuropatias por IgM, miastenia grave, vasculite, diabetes mellitus, síndrome de Reynaud, síndrome de Sjogren, glomerulonefrite, Neuromielite Óptica (NMO), e neuropatia associada a IgG.
17. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 16, caracterizado pelo anticorpo biespecífico se ligar a (a) uma molécula de CD3 localizada numa célula efetora imune e (b) uma molécula CD20 localizada numa célula alvo diferente da célula efetora imune, preferencialmente em que o anticorpo biespecífico ativa a célula efetora imune após a ligação a (a) e (b).
18. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo medicamento ser formulado para ser administrado numa dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ou cerca de 1 mg/kg.
19. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, caracterizado pelo medicamento ser formulado para administração em uma combinação com um antagonista de ligação ao eixo PD-1 e/ou um agente terapêutico adicional, preferencialmente em que o antagonista de ligação do eixo PD-1 é selecionado do grupo que consiste num antagonista de ligação a PD-1, um antagonista de ligação PD-L1, e um antagonista de ligação a PD-L2.
20. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo de ligação ao eixo PD-1 ser: (i) um antagonista de ligação PD-1 selecionado do grupo que consiste em MDX-1106 (nivolumab), MK-3475 (lambrolizumab), e AMP-224; (ii) um antagonista de ligação a PD-L1 selecionado do grupo que consiste em: MPDL3280A, MDX-1105, e MEDI4736; ou (iii) um antagonista de ligação a PD-L2, em que o antagonista de ligação a PD-L2 é um anticorpo ou uma imunoadesina.
21. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo medicamento ser formulado para administração em combinação com um glicocorticóide, rituximab, obinutuzumab, ou um conjugado anticorpo-fármaco (ADC).
22. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo medicamento ser formulado para administração por via subcutânea, por via intravenosa, por via intramuscular, por via tópica, por via oral, por via transdérmica, por via intraperitoneal, por via intraorbital, por implantação, por inalação, por via intratecal, por via intraventricular ou por via intranasal.
23. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, caracterizado pelo sujeito ser um ser humano.
24. KIT, caracterizado por compreender: (a) a composição, conforme definida na reivindicação 14; e (b) uma bula que compreende instruções para o uso da composição para tratar ou retardar a progressão de um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio autoimune em um sujeito que dela necessite.
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