JP2021006042A - 抗cd3抗体および使用方法 - Google Patents
抗cd3抗体および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021006042A JP2021006042A JP2020153481A JP2020153481A JP2021006042A JP 2021006042 A JP2021006042 A JP 2021006042A JP 2020153481 A JP2020153481 A JP 2020153481A JP 2020153481 A JP2020153481 A JP 2020153481A JP 2021006042 A JP2021006042 A JP 2021006042A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- seq
- domain
- hvr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 1375
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 460
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 121
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 76
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 76
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 76
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 230000003540 anti-differentiation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 271
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 184
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 184
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 115
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 110
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 93
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 91
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 91
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 73
- -1 Glu6 Proteins 0.000 claims description 64
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 64
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 59
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 56
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 55
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 50
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 49
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 45
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 45
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 43
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 43
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 43
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 41
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 38
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 38
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 36
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 35
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 35
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 32
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 28
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 24
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 22
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims description 22
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 22
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 claims description 20
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 20
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 18
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 18
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 claims description 18
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 claims description 17
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 14
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 claims description 12
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 12
- 101001038505 Homo sapiens Ly6/PLAUR domain-containing protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100040284 Ly6/PLAUR domain-containing protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000006039 nodal marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 9
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 8
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 8
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims description 8
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 8
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 7
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 7
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 6
- 101100401106 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) met-7 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061850 Extranodal marginal zone B-cell lymphoma (MALT type) Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012841 Gamma-heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012799 Mu-heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006569 extramedullary plasmacytoma Diseases 0.000 claims description 5
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008795 neuromyelitis optica Diseases 0.000 claims description 5
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 208000007525 plasmablastic lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 4
- 206010050245 Autoimmune thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 claims description 4
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 claims description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015325 multicentric Castleman disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 3
- 101100067721 Caenorhabditis elegans gly-3 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 claims description 2
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 2
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims 17
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims 17
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims 3
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 claims 3
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 claims 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 38
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 77
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 75
- 230000006870 function Effects 0.000 description 58
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 57
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 37
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 35
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 28
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 28
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 27
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 27
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 27
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 26
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 26
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 25
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 20
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 19
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 19
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 101000642536 Apis mellifera Venom serine protease 34 Proteins 0.000 description 16
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 16
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 16
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 14
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 13
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 13
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 13
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 13
- 102100034845 KiSS-1 receptor Human genes 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 11
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 10
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 10
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 10
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 9
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 9
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 9
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 9
- 229940127174 UCHT1 Drugs 0.000 description 9
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 9
- 102100026245 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Human genes 0.000 description 8
- 101001091205 Homo sapiens KiSS-1 receptor Proteins 0.000 description 8
- 101001065550 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6K Proteins 0.000 description 8
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 8
- 102100032131 Lymphocyte antigen 6E Human genes 0.000 description 8
- 102100032129 Lymphocyte antigen 6K Human genes 0.000 description 8
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 8
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 7
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 102100025218 B-cell differentiation antigen CD72 Human genes 0.000 description 6
- 102100024220 CD180 antigen Human genes 0.000 description 6
- 101710109241 E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 6
- 102100031511 Fc receptor-like protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 6
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 6
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 6
- 101000980829 Homo sapiens CD180 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 6
- 101001063456 Homo sapiens Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Proteins 0.000 description 6
- 101000958332 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Proteins 0.000 description 6
- 101000853730 Homo sapiens RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000713169 Homo sapiens Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000844504 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 description 6
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102100031036 Leucine-rich repeat-containing G-protein coupled receptor 5 Human genes 0.000 description 6
- 102100038210 Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6d Human genes 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 6
- 102100035928 RING finger and transmembrane domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 6
- 102100036862 Solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2 Human genes 0.000 description 6
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 6
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 6
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 6
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 6
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 6
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 5
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 5
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 5
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 5
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 5
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 5
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100020998 Aspartate beta-hydroxylase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100027205 B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Human genes 0.000 description 4
- 101710129514 B-cell differentiation antigen CD72 Proteins 0.000 description 4
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 4
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 4
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100031517 Fc receptor-like protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710120224 Fc receptor-like protein 1 Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000914489 Homo sapiens B-cell antigen receptor complex-associated protein alpha chain Proteins 0.000 description 4
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000846911 Homo sapiens Fc receptor-like protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001065568 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 4
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 4
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 4
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 4
- 101000825475 Homo sapiens Protein shisa-2 homolog Proteins 0.000 description 4
- 101000620554 Homo sapiens Ras-related protein Rab-38 Proteins 0.000 description 4
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 4
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010076800 Kisspeptin-1 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100038204 Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 4
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 4
- 101100515942 Mus musculus Nbl1 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 102100022938 Protein shisa-2 homolog Human genes 0.000 description 4
- 102100022305 Ras-related protein Rab-38 Human genes 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 108091006232 SLC7A5 Proteins 0.000 description 4
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 4
- 102100031228 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Human genes 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000003826 marginal zone b cell Anatomy 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester Chemical compound C=1C(O)=CC=C2C=1OC1=CC(O)=CC=C1C2(C1=C2)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)ON1C(=O)CCC1=O VDABVNMGKGUPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 3
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010056995 Perforin Proteins 0.000 description 3
- 102000004503 Perforin Human genes 0.000 description 3
- KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N Perforine Natural products COC1=C2CCC(O)C(CCC(C)(C)O)(OC)C2=NC2=C1C=CO2 KHGNFPUMBJSZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229930192851 perforin Natural products 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102100021222 ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 2
- 102100038778 Amphiregulin Human genes 0.000 description 2
- 108010033760 Amphiregulin Proteins 0.000 description 2
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 101710190338 Aspartate beta-hydroxylase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003455 BLyS receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 102100027052 Bone morphogenetic protein receptor type-1B Human genes 0.000 description 2
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100025588 Calcitonin gene-related peptide 1 Human genes 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 2
- 102100025473 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 2
- 102000011591 Cleavage And Polyadenylation Specificity Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010076130 Cleavage And Polyadenylation Specificity Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100032368 Coiled-coil domain-containing protein 110 Human genes 0.000 description 2
- 102100030886 Complement receptor type 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100032768 Complement receptor type 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024342 Contactin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000009508 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Human genes 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 102100037964 E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Human genes 0.000 description 2
- 108091012458 E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037238 E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Human genes 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100031334 Elongation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 2
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 2
- 108010055191 EphA3 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100030324 Ephrin type-A receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 102100033423 GDNF family receptor alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 108090000722 Glial cell line-derived neurotrophic factor receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 description 2
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 2
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 description 2
- 101000750222 Homo sapiens ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 2
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 2
- 101000765923 Homo sapiens Bcl-2-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000984546 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1B Proteins 0.000 description 2
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 2
- 101100165850 Homo sapiens CA9 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 101000932890 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000914326 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000741072 Homo sapiens Caspase-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000868824 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 110 Proteins 0.000 description 2
- 101000727061 Homo sapiens Complement receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000941929 Homo sapiens Complement receptor type 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000909516 Homo sapiens Contactin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000864646 Homo sapiens Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000692702 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RNF43 Proteins 0.000 description 2
- 101000807547 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase UBR4 Proteins 0.000 description 2
- 101100119857 Homo sapiens FCRL2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000614481 Homo sapiens Kidney-associated antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001027621 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF20A Proteins 0.000 description 2
- 101000971605 Homo sapiens Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000958312 Homo sapiens Lymphocyte antigen 6 complex locus protein G6f Proteins 0.000 description 2
- 101001014223 Homo sapiens MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Proteins 0.000 description 2
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 2
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 2
- 101000628535 Homo sapiens Metalloreductase STEAP2 Proteins 0.000 description 2
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 2
- 101000978949 Homo sapiens NADP-dependent malic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 101001024605 Homo sapiens Next to BRCA1 gene 1 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000619805 Homo sapiens Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001128963 Homo sapiens Protein Dr1 Proteins 0.000 description 2
- 101001130763 Homo sapiens Protein OS-9 Proteins 0.000 description 2
- 101000877404 Homo sapiens Protein enabled homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 2
- 101000613391 Homo sapiens Protocadherin beta-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 2
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 2
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665150 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein Sm D1 Proteins 0.000 description 2
- 101000665250 Homo sapiens Small nuclear ribonucleoprotein Sm D2 Proteins 0.000 description 2
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 description 2
- 101000834937 Homo sapiens Tomoregulin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000834948 Homo sapiens Tomoregulin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000664703 Homo sapiens Transcription factor SOX-10 Proteins 0.000 description 2
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102100040442 Kidney-associated antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037694 Kinesin-like protein KIF20A Human genes 0.000 description 2
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 101710113750 Lengsin Proteins 0.000 description 2
- 102100024144 Lengsin Human genes 0.000 description 2
- 101710157879 Lymphocyte antigen 6E Proteins 0.000 description 2
- 230000027311 M phase Effects 0.000 description 2
- 102100031520 MAPK/MAK/MRK overlapping kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 2
- 241001482085 Meloe Species 0.000 description 2
- 102100025096 Mesothelin Human genes 0.000 description 2
- 102100026711 Metalloreductase STEAP2 Human genes 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 2
- 101100182721 Mus musculus Ly6e gene Proteins 0.000 description 2
- 101000623899 Mus musculus Mucin-13 Proteins 0.000 description 2
- 101100042271 Mus musculus Sema3b gene Proteins 0.000 description 2
- 101100365741 Mus musculus Shisa2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- 102100022913 NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102100037603 P2X purinoceptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710189969 P2X purinoceptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 2
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 2
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010077519 Peptide Elongation Factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100022078 Peroxiredoxin-5, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 101710199379 Pituitary tumor-transforming gene 1 protein-interacting protein Proteins 0.000 description 2
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 2
- 102100031227 Protein Dr1 Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102100031492 Protein OS-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710150593 Protein beta Proteins 0.000 description 2
- 102100035093 Protein enabled homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 2
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 2
- 102100030616 Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Human genes 0.000 description 2
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 2
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 2
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 2
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 2
- 102100040927 Protocadherin beta-16 Human genes 0.000 description 2
- 108010080192 Purinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000000033 Purinergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 2
- 102100027336 Regenerating islet-derived protein 3-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100037421 Regulator of G-protein signaling 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710140403 Regulator of G-protein signaling 5 Proteins 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 2
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 2
- 108091058557 SILV Proteins 0.000 description 2
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 2
- 108700019345 SYT-SSX fusion Proteins 0.000 description 2
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031312 Secernin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710186590 Secernin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041216 Sirtuin 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100038707 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 2
- 102100026503 Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 108700019889 TEL-AML1 fusion Proteins 0.000 description 2
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- 102100026159 Tomoregulin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026160 Tomoregulin-2 Human genes 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038808 Transcription factor SOX-10 Human genes 0.000 description 2
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 2
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 2
- 102100033598 Triosephosphate isomerase Human genes 0.000 description 2
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710178300 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 2
- 102100031929 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Human genes 0.000 description 2
- 101710117112 UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase 110 kDa subunit Proteins 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 102000018265 Virus Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010066342 Virus Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108700020467 WT1 Proteins 0.000 description 2
- 101150084041 WT1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100022748 Wilms tumor protein Human genes 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 2
- 101100365738 Xenopus laevis shisa1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100040733 Zinc finger protein 395 Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 108010047295 complement receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006834 complement receptors Human genes 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 102000028557 immunoglobulin binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091009323 immunoglobulin binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 description 2
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 description 2
- 102200048795 rs121913428 Human genes 0.000 description 2
- 102200048929 rs121913444 Human genes 0.000 description 2
- 102200048951 rs121913465 Human genes 0.000 description 2
- 102200048796 rs28929495 Human genes 0.000 description 2
- 102200048979 rs28929495 Human genes 0.000 description 2
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 108010037277 thymic shared antigen-1 Proteins 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(difluoromethylamino)pentanoic acid Chemical compound NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(F)F LDLGBNXSBZFATB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminopiperidine-2,6-dione Chemical group N[C@H]1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dihydroxy-5-methyl-2-oxolanyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1C(O)C(C)OC1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000031852 Gastrointestinal stromal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010066896 HER-2 positive gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108010031030 Mammaglobin A Proteins 0.000 description 1
- 102100037273 Mammaglobin-A Human genes 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N Merphalan Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029488 Nodular melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010061336 Pelvic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Porfiromycine Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006959 SLC35D3 Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032281 Solute carrier family 35 member D3 Human genes 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001116500 Taxus Species 0.000 description 1
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 1
- 235000009065 Taxus cuspidata Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229940037127 actonel Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009827 complement-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 230000005574 cross-species transmission Effects 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126588 endocrine therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004692 intercellular junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000000032 nodular malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112726 skelid Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 229940099419 targretin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6881—Cluster-antibody conjugates, i.e. the modifying agent consists of a plurality of antibodies covalently linked to each other or of different antigen-binding fragments covalently linked to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
Abstract
Description
「約」という用語は本明細書において使用される場合に本技術分野の当業者に容易に理解される各値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」がついた値またはパラメーターへの参照は、その値またはパラメーター自体に向けられている実施形態を含む(および、記載する)。
(a)アミノ酸残基26〜32(L1)、50〜52(L2)、91〜96(L3)、26〜32(H1)、53〜55(H2)、および96〜101(H3)において生じる超可変ループ(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901−917 (1987))、
(b)アミノ酸残基24〜34(L1)、50〜56(L2)、89〜97(L3)、31〜35b(H1)、50〜65(H2)、および95〜102(H3)において生じるCDR(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版、公衆衛生局、米国国立衛生研究所、ベセスダ、メリーランド州(1991年))、
(c)アミノ酸残基27c〜36(L1)、46〜55(L2)、89〜96(L3)、30〜35b(H1)、47〜58(H2)、および93〜101(H3)において生じる抗原接触部(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732−745 (1996))、および
(d)HVRアミノ酸残基46〜56(L2)、47〜56(L2)、48〜56(L2)、49〜56(L2)、26〜35(H1)、26〜35b(H1)、49〜65(H2)、93〜102(H3)、および94〜102(H3)を含む(a)、(b)、および/または(c)の組合せ
が含まれる。
100×分数X/Y。
1つの態様において本発明は部分的に抗CD3抗体を基礎とする。ある特定の実施形態ではそれら抗CD3抗体は多重特異性(例えば、二特異性)であり、CD3またはその断片に加えて第2の生体分子(例えば、細胞表面抗原、例えば、腫瘍抗原)に結合する。本発明の抗体は例えば細胞増殖性疾患(例えば、癌)または自己免疫疾患の治療またはその進行の遅延化、またはそのような疾患を有する対象における免疫機能の強化に有用である。
1つの態様において本発明はCD3(例えば、CD3εおよび/またはCD3γ)に結合する単離抗体を提供する。
HVR−H3(配列番号181)中の位置1、位置2、位置5、位置6、および位置7、ならびに
HVR−L3(配列番号182)中の位置1、位置2、位置4、および位置5
において置換される。
HVR−H3(配列番号181)中のD1TまたはS、S1DまたはT、T1DまたはS、G2AまたはS、A2GまたはS、S2AまたはG、R5N、N5R、Y6A、A6Y、A7Y、およびY7A、ならびに
HVR−L3(配列番号182)中のK1T、T1K、Q2A、A2Q、F4A、A4F、I5AおよびA5I
のうちのいずれか1つ以上をあらゆる組合せで行ってよい。
HVR−H2(配列番号183)中の位置9、位置12、位置13、位置14、位置15、および位置17
において置換される。
HVR−H2(配列番号183)中のS9T、T9S、N12A、A12N、Q13D、D13Q、K14S、S14K、F15V、V15F、D17G、およびG17D
のうちのいずれか1つ以上をあらゆる組合せで行ってよい。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体は1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、0.1nM以下、0.01nM以下、または0.001nM以下(例えば10−8M以下、例えば10−8Mから10−13Mまで、例えば、10−9Mから10−13Mまで)の解離定数(Kd)を有する。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体は抗体断片である。抗体断片にはFab断片、Fab’断片、Fab’−SH断片、F(ab’)2断片、Fv断片、およびscFv断片、および下に記載される他の断片が含まれるがこれらに限定されない。ある特定の抗体断片の総説についてはHudson et al. Nat. Med. 9:129−134 (2003)を参照されたい。scFv断片の総説については、例えば、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、第113巻、Rosenburg および Moore編、(シュプリンガー・フェアラーク、ニューヨーク)269〜315頁(1994年)内のPluckthunの著作を、また、国際公開第93/16185号パンフレット、および米国特許第5571894号明細書および第5587458号明細書を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、且つ、長くなったインビボ半減期を有するFab断片とF(ab’)2断片の考察については米国特許第5869046号明細書を参照されたい。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体はキメラ抗体である。ある特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4816567号明細書、および Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851−6855 (1984))に記載されている。一例ではキメラ抗体は非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域)とヒト定常領域を含む。その他の例ではキメラ抗体はクラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更されている「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体にはそれらの抗原結合断片が含まれる。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される抗体はヒト抗体である。当技術分野において知られている様々な技術を用いてヒト抗体を作製することができる。ヒト抗体はvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368−74 (2001) および Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450−459 (2008)において概ね説明されている。
本発明の抗体は所望の活性または所望の複数の活性を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることで単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを作製するための様々な方法、および所望の結合特性を有する抗体についてそのようなライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が当技術分野において知られている。そのような方法は、例えば、Methods in Molecular Biology 178:1−37(O’Brienら編、ヒューマンプレス、トトワ、ニュージャージー州、2001年)内のHoogenboomらの著作において論評されており、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552−554、Clackson et al., Nature 352: 624−628 (1991)、Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581−597 (1992)、Methods in Molecular Biology 248:161−175 (Lo編、ヒューマンプレス、トトワ、ニュージャージー州、 2003年)内のMarks and Bradburyの著作、Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299−310 (2004)、Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073−1093 (2004)、Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467−12472 (2004)、および Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1−2): 119−132(2004)においてさらに説明されている。
上記の態様のいずれにおいても、本明細書において提供される抗CD3抗体は多重特異性抗体、例えば、二特異性抗体である。多重特異性抗体は少なくとも2つの異なる部位に対する結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある特定の実施形態では二特異性抗体はCD3の2つの異なるエピトープ(例えば、CD3εまたはCD3γ)に結合し得る。ある特定の実施形態ではそれらの結合特異性のうちの一方はCD3(例えば、CD3εまたはCD3γ)に対するものであり、他方は他のいずれかの抗原(例えば、第2生体分子、例えば、細胞表面抗原、例えば、腫瘍抗原)に対するものである。したがって、二特異性抗CD3抗体はCD3と表1に記載されており、米国特許出願公開第2010/0111856号明細書に記載されている第2生体分子(例えば、腫瘍抗原)のような第2生体分子に対する結合特異性を有してよい。
トホモログ、ClpPカゼイン分解性プロテアーゼATP依存性タンパク質分解サブユニットホモログ、ミトコンドリア性推定ATP依存性Clpプロテアーゼタンパク質分解サブユニット;NP)、COA−1、CPSF、CRIPTO(CRIPTO、CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形癌腫由来増殖因子;Genbank受託番号NP_003203またはNM_00321)、Cw6、CXCR5 CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1、CXCL13ケモカインによって活性化され、リンパ球遊走と液性防御において機能し、HIV−2感染、およびおそらくAIDS、リンパ腫、骨髄腫および白血病の発症において役割を果たすGタンパク質共役受容体)、372アミノ酸、pI:8.54、MW:41959、TM:7[P] 遺伝子染色体:11q23.3;Genbank受託番号NP_001707)、CXORF61 CXORF61(X染色体オープン・リーディング・フレーム61[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_001017978.1)、サイクリンD1(CCND1、BCL1、PRAD1、D11S287E、B細胞CLL/リンパ腫1、B細胞リンパ腫1タンパク質、BCL−1オンコジーン、PRAD1オンコジーン、サイクリンD1(PRAD1:副甲状腺腺腫症1)、G1/S期特異的サイクリンD1、副甲状腺腺腫症1、U21B31、G1/S期特異的サイクリンD1、BCL−1;NCBI基準配列:NP_444284.1)、サイクリンA1(CCNA1、CT146、サイクリンA1;GenBank:AAH36346.1)、dek−can融合タンパク質、DKK1(ディックコップ(Dickkopf)WNTシグナル伝達経路阻害因子1、SK、hDkk−1、ディックコップ(アフリカツメガエル)ホモログ1、ディックコップ1ホモログ(アフリカツメガエル)、DKK−1、ディックコップ1ホモログ、ディックコップ関連タンパク質−1、ディックコップ−1様、ディックコップ様タンパク質1、ディックコップ関連タンパク質1、ディックコップ−1、Dkk−1;GenBank:AAQ89364.1)、DR1(転写下方制御因子1、TBP結合性(陰性補因子2)、陰性補因子2−β、TATA結合性タンパク質関連ホスホプロテイン、NC2、NC2−BETA、プロテインDr1、NC2−β、転写下方制御因子1;NCBI基準配列:NP_001929.1)、DR13(主要組織適合性複合体、クラスII、DRβ1、HLA−DR1B、DRw10、DW2.2/DR2.2、SS1、DRB1、HLA−DRB、HLAクラスII組織適合性抗原、DR−1β鎖、ヒト白血球抗原DRB1、リンパ球抗原DRB1、MHCクラスII抗原、MHCクラスII HLA−DRβ1鎖、MHCクラスII HLA−DR−β細胞表面糖タンパク質、MHCクラスII HLA−DRw10−β、DR−1、DR−12、DR−13、DR−14、DR−16、DR−4、DR−5、DR−7、DR−8、DR−9、DR1、DR12、DR13、DR14、DR16、DR4、DR5、DR7、DR8、DR9、DRw11、DRw8、HLA−DRB2、クローンP2−β−3、MHCクラスII抗原DRB1*1、MHCクラスII抗原DRB1*10、MHCクラスII抗原DRB1*11、MHCクラスII抗原DRB1*12、MHCクラスII抗原DRB1*13、MHCクラスII抗原DRB1*14、MHCクラスII抗原DRB1*15、MHCクラスII抗原DRB1*16、MHCクラスII抗原DRB1*3、MHCクラスII抗原DRB1*4、MHCクラスII抗原DRB1*7、MHCクラスII抗原DRB1*8、MHCクラスII抗原DRB1*9;NP)、E16(E16、LAT1、SLC7A5;Genbank受託番号NM_00348)、EDAR(EDAR−腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバーEDAR前駆体、EDA−A1受容体、ダウンレスホモログ、エクジスプラシンA受容体、外胚葉異形成症受容体、無汗性エクジスプラシン受容体1、DL、ECTD10A、ECTD10B、ED1R、ED3、ED5、EDA−A1R、EDA1R、EDA3、HRM1[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_071731.1)、EFTUD2(伸長因子Tu GTP結合ドメイン含有2、伸長因子Tu GTP−結合ドメイン含有タンパク質2、hSNU114、SNU114ホモログ、116KDa U5 SnRNP期特異的タンパク質、MFDGA、KIAA0031、116KD、U5 SnRNP特異的タンパク質、116KDa U5核内低分子リボ核タンパク質成分、MFDM、SNRNP116、Snrp116、Snu114、U5−116KD、SNRP116、U5−116KDa;GenBank:AAH02360.1)、EGFR(上皮成長因子受容体、ERBB、プロトオンコジーンC−ErbB−1、受容体チロシンプロテインキナーゼErbB−1、ERBB1、HER1、EC2.7.10.1、上皮成長因子受容体(トリ赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ)、赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ(鳥類)、PIG61、鳥類赤芽球性白血症ウイルス(V−Erb−B)オンコジーンホモログ、細胞増殖阻害タンパク質40、細胞増殖誘導タンパク質61、mENA、EC2.7.10;GenBank:AAH94761.1)、EGFR−G719A、EGFR−G719C、EGFR−G719S、EGFR−L858R、EGFR−L861Q、EGFR−S768I、EGFR−T790M、伸長因子2(EEF2、真核生物翻訳伸長因子2、EF2、ポリペプチジル−TRNAトランスロカーゼ、EF−2、SCA26、EEF−2;NCBI基準配列:NP_001952.1)、ENAH(hMena)(アネイブルド・ホモログ(ドロソフィラ)、MENA、哺乳類アネイブルド、ENA、NDPP1、プロテインアネイブルドホモログ;GenBank:AAH95481.1(「ENAH(hMena)」ではなくただの「ENAH」の結果である))、EpCAM(上皮細胞接着分子、M4S1、MIC18、腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサ−1、TACSTD1、TROP1、腺癌関連抗原、細胞表面糖タンパク質Trop−1、表皮糖タンパク質314、主要胃腸腫瘍関連タンパク質GA733−2、EGP314、KSA、DIAR5、HNPCC8、モノクローナル抗体AUA1特定抗原、EGP−2、EGP40、ESA、KS1/4、MK−1、ヒト表皮糖タンパク質−2、膜成分4番染色体由来表面マーカー(35kD糖タンパク質)、EGP、Ep−CAM、GA733−2、M1S2、CD326抗原、表皮細胞表面抗原、hEGP314、KS1/4抗原、ACSTD1;GenBank:AAH14785.1)、EphA3(EPH受容体A3、ETK1、ETK、TYRO4、HEK、Eph様チロシンキナーゼ1、チロシンプロテインキナーゼ受容体ETK1、EK4、EPH様キナーゼ4、EC2.7.10.1、EPHA3、HEK4、エフリンタイプ−A受容体3、ヒト胚キナーゼ1、TYRO4タンパク質チロシンキナーゼ、hEK4、ヒト胚キナーゼ、チロシンプロテインキナーゼTYRO4、EC2.7.10;GenBank:AAH63282.1)、EphB2R、エピレグリン(EREG、ER、プロエピレグリン;GenBank:AAI36405.1)、ETBR(EDNRB、 エンドセリン受容体タイプB、HSCR2、HSCR、エンドセリン受容体非選択タイプ、ET−B、ET−BR、ETRB、ABCDS、WS4A、ETB、エンドセリンB受容体;NP)、ETV6−AML1融合タンパク質、EZH2(エンハンサー・オブ・ゼステ・ホモログ2(ドロソフィラ)、リシンN−メチルトランスフェラーゼ6、ENX−1、KMT6、EC2.1.1.43、EZH1、WVS、エンハンサー・オブ・ゼステ(ドロソフィラ)ホモログ2、ENX1、EZH2b、KMT6A、WVS2、ヒストンリシンN−メチルトランスフェラーゼEZH2、エンハンサー・オブ・ゼステホモログ2、EC2.1.1;GenBank:AAH10858.1)、FcRH1(FCRL1、Fc受容体様1、FCRH1、Fc受容体ホモログ1、FcR様タンパク質1、免疫受容体移行関連タンパク質5、IFGP1、IRTA5、hIFGP1、IFGPファミリータンパク質1、CD307a、Fc受容体様タンパク質1、免疫グロブリンスーパーファミリーFc受容体、Gp42、FcRL1、CD307a抗原;GenBank:AAH33690.1)、FcRH2(FCRL2、Fc受容体様2、SPAP1、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1、Fc受容体ホモログ2、FcR様タンパク質2、免疫グロブリン受容体移行関連タンパク質4、FCRH2、IFGP4、IRTA4、IFGPファミリータンパク質4、SPAP1A、SPAP1B、SPAP1C、CD307b、Fc受容体様タンパク質2、免疫受容体移行関連タンパク質4、免疫グロブリンスーパーファミリーFc受容体、Gp42、SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1、FcRL2、CD307b抗原;GenBank:AAQ88497.1)、FcRH5(FCRL5、Fc受容体様5、IRTA2、Fc受容体ホモログ5、FcR様タンパク質5、免疫受容体移行関連タンパク質2、BXMAS1、FCRH5、CD307、CD307e、PRO820、Fc受容体様タンパク質5、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体移行関連2(IRTA2)、FcRL5、CD307e抗原;GenBank:AAI01070.1)、FLT3−ITD、FN1(フィブロネクチン1、寒冷不溶性グロブリン、FN、遊走促進因子、CIG、FNZ、GFND2、LETS、ED−B、FINC、GFND、MSF、フィブロネクチン;GenBank:AAI43764.1)、G250(MN、CAIX、炭酸脱水酵素IX、炭酸デヒドラターゼ、RCC関連タンパク質G250、炭酸デヒドラターゼIX、膜抗原MN、腎細胞癌関連抗原G250、CA−IX、P54/58N、pMW1、RCC関連抗原G250、炭酸脱水酵素9;NP(「G250/MN/CAIX」ではなく「G250」の別名の結果である))、GAGE−1,2,8、GAGE−3,4,5,6,7、GDNF−Ra1(GDNFファミリー受容体α1、GFRA1、GDNFR、GDNFRA、RETL1、TRNR1、RET1L、GDNFR−α1、GFR−ALPHA−、U95847、BC014962、NM_145793、NM_005264)、GEDA(Genbank受託番号AY26076)、GFRA1(GDNFファミリー受容体α−1、GDNF受容体α−1、GDNFR−α−1、GFR−α−1、RETリガンド1、TGF−β関連神経栄養因子受容体1[ホモ・サピエンス];ProtKB/Swiss−Prot:P56159.2)、グリピカン−3(GPC3、グリピカン3、SDYS、 グリピカンプロテオグリカン3、腸タンパク質OCI−5、GTR2−2、MXR7、SGBS1、DGSX、OCI−5.SGB、SGBS、ヘパラン硫酸プロテオグリカン、分泌グリピカン−3、OCI5;GenBank:AAH35972.1)、GnTVf、gp100(PMEL、プレメラノソームタンパク質、SILV、D12S53E、PMEL17、SIL、メラノサイトプロテインPmel17、メラノサイト系列特異的抗原GP100、黒色腫関連ME20抗原、シルバーローカスプロテインホモログ、ME20−M、ME20M、P1、P100、シルバー(マウスホモログ)様、シルバーホモログ(マウス)、ME20、SI、メラノサイトプロテインMel17、メラノサイトプロテインPMEL、メラノソームマトリックスタンパク質17、マウスシルバーのホモログ;GenBank:AAC60634.1)、GPC、GPNMB(糖タンパク質(膜貫
通)Nmb、糖タンパク質NMB、糖タンパク質Nmb様タンパク質、オステオアクチビン、膜貫通糖タンパク質HGFIN、HGFIN、NMB、膜貫通糖タンパク質、膜貫通糖タンパク質NMB;GenBank:AAH32783.1)、GPR172A(Gタンパク質共役受容体172A、GPCR41、FLJ11856、D15Ertd747e、NP_078807.1、NM_024531.3)、GPR19(Gタンパク質共役受容体19、Mm.478、NP_006134.1、NM_006143.2)、GPR54(KISS1受容体、KISS1R、GPR54、HOT7T175、AXOR1、NP_115940.2;NM_032551.4)、HAVCR1(A型肝炎ウイルス細胞受容体1、T−細胞免疫グロブリンムチンファミリーメンバー1、腎障害分子1、KIM−1、KIM1、TIM、TIM−1、TIM1、TIMD−1、TIMD1、T−細胞免疫グロブリンムチン受容体1、T−細胞膜タンパク質1、HAVCR、HAVCR−1、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメインタンパク質1、HAVcr−1、T−細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン−含有タンパク質1;GenBank:AAH13325.1)、HER2(ERBB2、V−Erb−B2鳥類赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2、NGL、NEU、神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、転移リンパ節遺伝子19タンパク質、プロトオンコジーンC−ErbB−2、プロトオンコジーンNeu、チロシンキナーゼ−タイプ細胞表面受容体HER2、MLN19、p185erbB2、EC2.7.10.1、V−Erb−B2鳥類赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2(神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ)、CD340、HER−2、HER−2/neu、TKR1、C−Erb B2/Neuタンパク質、ハースタチン、神経芽細胞腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、受容体チロシンプロテインキナーゼErbB−2、V−Erb−B2赤芽球性白血症ウイルスオンコジーンホモログ2、神経芽腫/膠芽腫由来オンコジーンホモログ、MLN19、CD340抗原、EC2.7.10;NP(HER−2/neuは上記のものの別名である))、HERV−K−MEL、HLA−DOB(ペプチドに結合し、それらをCD4+Tリンパ球に提示するMHCクラスII分子βサブユニット(Ia抗原)、273アミノ酸、 pI:6.56、MW:30820.TM:1[P] 遺伝子染色体:6p21.3;Genbank受託番号NP_002111)、hsp70−2(HSPA2、ヒートショック70kDaプロテイン2、ヒートショック70kDプロテイン2、HSP70−3、ヒートショック関連70KDaプロテイン2、ヒートショック70KDaプロテイン2;GenBank:AAD21815.1)、IDO1(インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ1、IDO、INDO、インドールアミン−ピロール2,3−ジオキシゲナーゼ、IDO−1、インドールアミン−ピロール2,3ジオキシゲナーゼ、インドール2,3ジオキシゲナーゼ、インドール2,3ジオキシゲナーゼ、EC1.13.11.52;NCBI基準配列:NP_002155.1)、IGF2B3、IL13Rα2(IL13RA2、インターロイキン13受容体α2、癌/精巣抗原19、インターロイキン−13結合タンパク質、IL−13R−α−2、IL−13RA2、IL−13受容体サブユニットα−2、IL−13Rサブユニットα−2、CD213A2、CT19、IL−13R、IL13BP、インターロイキン13結合タンパク質、インターロイキン13受容体α2鎖、インターロイキン−13受容体サブユニットα−2、IL13R、CD213a2抗原;NP)、IL20Rα、腸カルボキシルエステラーゼ、IRTA2(FcRH5の別名)、カリクレイン4(KLK4、カリクレイン関連ペプチダーゼ4、PRSS17、EMSP1、エナメルマトリックスセリンプロテイナーゼ1、カリクレイン様タンパク質1、セリンプロテアーゼ17、KLK−L1、PSTS、AI2A1、カリクレイン4(前立腺エナメルマトリックスプロスターゼ)、ARM1、EMSP、アンドロゲン制御メッセージ1、エナメルマトリックスセリンプロテアーゼ1、カリクレイン、カリクレイン−4、プロスターゼ、EC3.4.21.−、プロスターゼ、EC3.4.21;GenBank:AAX30051.1)、KIF20A(キネシンファミリーメンバー20A、RAB6KIFL、RAB6相互作用性キネシン様タンパク質(Rabキネシン6)、有糸分裂期a)、LAGE−1、LDLR−フコシルトランスフェラーゼAS融合タンパク質、レングシン(LGSN、レングシン、グルタミンシンテターゼドメイン含有レンズタンパク質、GLULD1、グルタミン酸アンモニアリガーゼドメイン含有タンパク質1、LGS、グルタミン酸アンモニアリガーゼ(グルタミンシンテターゼ)ドメイン含有1、グルタミン酸アンモニアリガーゼ(グルタミンシンターゼ)ドメイン含有1、レンズグルタミンシンターゼ様;GenBank:AAF61255.1)、LGR5(ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体5、GPR49、GPR6、NP_003658.1、NM_003667.2)、LY64(リンパ球抗原64(RP10、ロイシンリッチリピート(LRR)ファミリーI型膜タンパク質。B細胞活性化およびアポトーシスを制御する。機能喪失が全身性エリテマトーデスの患者における疾患活動度の上昇と関連する。)、661アミノ酸、pI:6.20、MW:74147、TM:1[P]遺伝子染色体:5q12;Genbank受託番号NP_005573)、Ly6E(リンパ球抗原6複合体E遺伝子座)、Ly67、RIG−E、SCA−2、TSA−、NP_002337.1、NM_002346.2)、Ly6G6D(リンパ球抗原6複合体G6D遺伝子座、Ly6−D、MEGT、NP_067079.2、NM_021246.2)、LY6K(リンパ球抗原6複合体K遺伝子座、LY6K、HSJ001348、FLJ3522、NP_059997.3、NM_017527.3)、LyPD1(LY6/PLAURドメイン含有1、PHTS[ホモ・サピエンス]、GenBank:AAH17318.1)、MAGE−A1(黒色腫抗原ファミリーA,1(抗原MZ2−Eの発現を制御、MAGE1、黒色腫抗原ファミリーA1、MAGEA1、黒色腫抗原MAGE−1、黒色腫関連抗原1、黒色腫関連抗原MZ2−E、抗原MZ2−E、癌/精巣抗原1.1、CT1.1、MAGE−1抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー1、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー1、MAGE1A;NCBI基準配列:NP_004979.3)、MAGE−A10(MAGEA10、黒色腫抗原ファミリーA,10、MAGE10、MAGE−10抗原、黒色腫関連抗原10、癌/精巣抗原1.10、CT1.10、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー10、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー10;NCBI基準配列:NP_001238757.1)、MAGE−A12(MAGEA12、黒色腫抗原ファミリーA,12、MAGE12、癌/精巣抗原1.12、CT1.12、MAGE12F抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー12、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー12、黒色腫関連抗原12、MAGE−12抗原;NCBI基準配列:NP_001159859.1)、MAGE−A2(MAGEA2、黒色腫抗原ファミリーA,2、MAGE2、癌/精巣抗原1.2、CT1.2、MAGEA2A、MAGE−2抗原、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー2、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー2、黒色腫抗原2、黒色腫関連抗原2;NCBI基準配列:NP_001269434.1)、MAGE−A3(MAGEA3、黒色腫抗原ファミリーA,3、MAGE3、MAGE−3抗原、抗原MZ2−D、黒色腫関連抗原3、癌/精巣抗原1.3、CT1.3、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー3、HIP8、HYPD、MAGEA6、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー3;NCBI基準配列:NP_005353.1)、MAGE−A4(MAGEA4、黒色腫抗原ファミリーA,4、MAGE4、黒色腫関連抗原4、癌/精巣抗原1.4、CT1.4、MAGE−4抗原、MAGE−41抗原、MAGE−X2抗原、MAGE4A、MAGE4B、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー4、MAGE−41、MAGE−X2、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー4;NCBI基準配列:NP_001011550.1)、MAGE−A6(MAGEA6、黒色腫抗原ファミリーA,6、MAGE6、MAGE−6抗原、黒色腫関連抗原6、癌/精巣抗原1.6、CT1.6、MAGE3B抗原、癌/精巣抗原ファミリー1、黒色腫抗原ファミリーA6、メンバー6、MAGE−3b、MAGE3B、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー6;NCBI基準配列:NP_787064.1)、MAGE−A9(MAGEA9、黒色腫抗原ファミリーA,9、MAGE9、MAGE−9抗原、黒色腫関連抗原9、癌/精巣抗原1.9、CT1.9、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー9、癌/精巣抗原ファミリー1メンバー9、MAGEA9A;NCBI基準配列:NP_005356.1)、MAGE−C1(MAGEC1、黒色腫抗原ファミリーC、1、癌/精巣抗原7.1、CT7.1、MAGE−C1抗原、癌/精巣抗原ファミリー7メンバー1、CT7、癌/精巣抗原ファミリー7メンバー1、黒色腫関連抗原C1;NCBI基準配列:NP_005453.2)、 MAGE−C2(MAGEC2、黒色腫抗原ファミリーC、2、MAGEE1、癌/精巣抗原10、CT10、HCA587、黒色腫抗原、ファミリーE、1、癌/精巣特異的、肝細胞癌関連抗原587、MAGE−C2抗原、MAGE−E1抗原、肝細胞癌抗原587、黒色腫関連抗原C2;NCBI基準配列:NP_057333.1)、マンマグロビンA(SCGB2A2、セクレトグロビンファミリー2Aメンバー2、MGB1、マンマグロビン1、UGB2、マンマグロビンA、マンマグロビン−A、マンマグロビン−1、セクレトグロビンファミリー2Aメンバー2;NP)、MART2(HHAT、ヘッジホッグアシルトランスフェラーゼ、SKI1、T−細胞認識黒色腫抗原2、スキニーヘッジホッグプロテイン1、Skn、T細胞認識黒色腫抗原2、プロテイン−システインN−パルミトイルトランスフェラーゼHHAT、EC2.3.1.−;GenBank:AAH39071.1)、M−CSF(CSF1、コロニー刺激因子1(マクロファージ)、MCSF、CSF−1、ラニモスチム、マクロファージコロニー刺激性因子1、ラニモスチム;GenBank:AAH21117.1)、MCSP(SMCP、精子ミトコンドリア関連システインリッチプロテイン、MCS、ミトコンドリア鞘セレノプロテイン、HSMCSGEN1、精子ミトコンドリア性関連システインリッチプロテイン;NCBI基準配列:NP_109588.2)、XAGE−1b/GAGED2a、WT1(ウィルムス腫瘍1、WAGR、GUD、WIT−2、WT33、EWSのアミノ末端ドメイン、NPHS4、WT1のDNA結合ドメインの最後の3ジンクフィンガー、AWT1、ウィルムス腫瘍タンパク質、EWS−WT1;GenBank:AAB33443.1)、VEGF、チロシナーゼ(TYR、OCAIA、OCA1A、チロシナーゼ、SHEP、NP_000363.1、NM_000372.4;GenBank:AAB60319.1)、TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容器電位カチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4;Genbank受託番号NM_01763)、TRP2−INT2、TRP−2、TRP−1/gp75(チロシナーゼ関連タンパク質1、5,6−ジヒドロキシインドール−2−カルボン酸オキシダーゼ、CAS2、CATB、TYRP、OCA3、カタラーゼB、b−プロテイン、糖タ
ンパク質75、EC1.14.18. 、黒色腫抗原Gp75、TYRP1、TRP、TYRRP、TRP1、SHEP11、DHICAオキシダーゼ、EC1.14.18、GP75、EC1.14.18.1)、トリオースリン酸イソメラーゼ(トリオースリン酸イソメラーゼ1、TPID、トリオースホスフェートイソメラーゼ、HEL−S−49、TIM、精巣上体分泌タンパク質Li49、TPI、トリオースリン酸イソメラーゼ、EC5.3.1.1)、TRAG−3(CSAGファミリーメンバー2、癌/精巣抗原ファミリー24、CSAG3B、メンバー2、CSAGファミリーメンバー3B、癌/精巣抗原ファミリー24メンバー2、癌/精巣抗原24.2、軟骨肉腫関連遺伝子2/3タンパク質、タキソール耐性関連遺伝子3タンパク質、軟骨肉腫関連遺伝子2/3タンパク質様、CT24.2、タキソール耐性関連遺伝子3、TRAG−3、CSAG3A、TRAG3)、TMEM46(shisaホモログ2(アフリカツメガエル)、SHISA、NP_001007539.1、NM_001007538.1)、TMEM118(膜貫通型リングフィンガータンパク質2、RNFT2、FLJ1462、NP_001103373.1、NM_001109903.1)、TMEFF1(EGF様ドメイン2ホリスタチン様ドメイン含有膜貫通タンパク質1、トモレグリン−、H7365、C9orf2、C9ORF2、U19878、X83961、NM_080655、NM_003692)、TGF−βRII(TGFBR2、トランスフォーミング増殖因子β受容体II(70/80kDa)、TGFβ−RII、MFS2、tbetaR−II、TGFR−2、TGF−β受容体タイプIIB、TGF−βタイプII受容体、TGF−β受容体タイプ−2、EC2.7.11.30、トランスフォーミング増殖因子β受容体タイプIIC、AAT3、TbetaR−II、トランスフォーミング増殖因子、β受容体II(70−80kD)、TGF−β受容体タイプII、FAA3、トランスフォーミング増殖因子−β受容体タイプII、LDS1B、HNPCC6、LDS2B、LDS2、RIIC、 EC2.7.11、TAAD2)、TENB2(TMEFF2、トモレグリン、TPEF、HPP1、TR、推定膜貫通型プロテオグリカン、EGF/ヘレグリンファミリー増殖因子およびホリスタチンに関連)、374アミノ酸;NCBI受託:AAD55776、AAF91397、AAG49451;NCBI RefSeq:NP_057276;NCBI Gene:23671;OMIM:605734;SwissProt Q9UIK5;Genbank受託番号AF179274、AY358907、CAF85723、CQ782436)、TAG−2、TAG−1(コンタクチン2(アクソン性)、TAG−1、AXT、アクソニン−1細胞接着分子、TAX、コンタクチン2(一過的発現性)、TAX1、コンタクチン−2、アクソン糖タンパク質TAG−1、一過的発現性アクソン糖タンパク質、一過性アクソン糖タンパク質、アクソニン−1、TAX−1、TAG1、FAME5、PRF:444868)、SYT−SSX1または−SSX2融合タンパク質、サービニン、STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺癌関連遺伝子1、前立腺癌関連タンパク質1、前立腺六回膜貫通上皮抗原2、六回膜貫通前立腺タンパク質;Genbank受託番号AF45513、STEAP1(前立腺6回膜貫通型上皮抗原;Genbank受託番号NM_01244)、SSX−4、SSX−2(SSX2、滑膜肉腫Xブレイクポイント2、Xブレイクポイント2 SSX、滑膜肉腫Xブレイクポイント2B、癌/精巣抗原5.2、滑膜肉腫X染色体関連2、腫瘍抗原HOM−MEL−40、CT5.2、HD21、癌/精巣抗原ファミリー5、HOM−MEL−40、アイソフォームB、癌/精巣抗原ファミリー5メンバー2a、メンバー2a、タンパク質SSX2、肉腫、肉腫、滑膜、X染色体関連2、滑膜、滑膜肉腫、Xブレイクポイント2B、滑膜サルコーマ、SSX2A)、Sp17、SOX10(SRY(性別決定領域Y)−ボックス10、マウス、PCWH、DOM、WS4、WS2E、WS4C、マウスドミナント・メガコロン、ドミナント・メガコロンのヒトホモログ、SRY関連HMG−ボックス遺伝子10、転写因子SOX−10のヒトホモログ、GenBank:CAG30470.1)、SNRPD1(核内低分子リボ核タンパク質D1、核内低分子リボ核タンパク質D1、ポリペプチド16kDa、ポリペプチド(16kD)、SNRPD、HsT2456、Sm−D1、SMD1、Sm−D自己抗原、核内低分子リボ核タンパク質D1ポリペプチド16kDa偽遺伝子、SnRNPコアプロテインD1、核内低分子リボ核タンパク質Sm D1)、SLC35D3(溶質輸送体ファミリー35、メンバーD3、FRCL1、フリンジ・コネクション様タンパク質1、bA55K22.3、Frc、フリンジ様1、溶質輸送体ファミリー35メンバーD3;NCBI GenBank:NC_000006.11、NC_018917.2、NT_025741.16)、SIRT2(サーチュイン2、NAD依存性デアセチラーゼサーチュイン−2、SIRL2、サイレント情報調節因子2、調節性タンパク質SIR2ホモログ2、Sir2関連タンパク質タイプ2、SIR2様プロテイン2、サーチュインタイプ2、サーチュイン(サイレントメイティングタイプ情報制御2ホモログ)2(出芽酵母)、サーチュイン−2、サーチュイン(サイレントメイティングタイプ情報制御2、出芽酵母、ホモログ)2、EC3.5.1. 、SIR2;GenBank:AAK51133.1)、Sema5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、セマフォリン5bホモログ、 semaドメイン・セブントロンボスポンジンリピート(タイプ1およびタイプ1様)・膜貫通ドメイン(TM)および短鎖細胞質ドメイン(セマフォリン)5B;Genbank受託番号AB04087)、セセルニン1(SCRN1、SES1、KIAA0193、セセリン−1;GenBank:EAL24458.1)、SAGE(SAGE1、肉腫抗原1、癌/精巣抗原14、CT14、推定腫瘍抗原;NCBI基準配列:NP_061136.2)、RU2AS(KAAG1、腎関連抗原1、RU2AS、RU2アンチセンス遺伝子タンパク質、腎臓関連抗原1;GenBank:AAF23613.1)、RNF43(E3ユビキチンプロテインリガーゼRNF43前駆体[ホモ・サピエンス]、RNF124、URCC;NCBI基準配列:NP_060233.3)、RhoC、RGS5(Gタンパク質シグナル伝達調節因子5、MSTP032、Gタンパク質シグナル伝達調節因子5、MSTP092、MST092、MSTP106、MST106、MSTP129、MST129;GenBank:AAB84001.1)、RET(retプロトオンコジーン、MEN2A、HSCR1、MEN2B、MTC1、PTC、CDHF12、Hs.168114、RET51、RET−ELE、NP_066124.1、NM_020975.4)、RBAF600(UBR4、ユビキチンプロテインリガーゼE3成分N−レコグニン4、ジンクフィンガーUBR1タイプ1、ZUBR1、E3ユビキチンプロテインリガーゼUBR4、RBAF600、600KDa網膜芽細胞腫タンパク質関連因子、ジンクフィンガーUBR1タイププロテイン1、EC6.3.2. 、N−レコグニン4、KIAA0462、p600、EC6.3.2、KIAA1307;GenBank:AAL83880.1)、RAGE−1(MOK、MOKプロテインキナーゼ、腎臓腫瘍抗原、RAGE、MAPK/MAK/MRKオーバーラッピングキナーゼ、腎臓腫瘍抗原1、腎細胞癌抗原、RAGE−1、EC2.7.11.22、RAGE1;UniProtKB/Swiss−Prot:Q9UQ07.1)、RAB38/NY−MEL−1(RAB38、NY−MEL−1、RAB38 RASオンコジーンファミリーメンバー、黒色腫抗原NY−MEL−1、Rab関連GTP結合タンパク質、Ras関連タンパク質Rab−38、rrGTPbp;GenBank:AAH15808.1)、PTPRK(DJ480J14.2.1(受容体型タンパク質チロシンホスファターゼκ、R−PTP−KAPPA、タンパク質チロシンホスファターゼ・カッパ、タンパク質チロシンホスファターゼκ)、受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ・κ、プロテインチロシンホスファターゼ・カッパ、受容体型プロテインチロシンホスファターゼκ、R−PTP−κ、受容体型チロシンプロテインホスファターゼ・カッパ、EC3.1.3.48、PTPK;GenBank:AAI44514.1)、PSMA、PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子;Genbank受託番号AY358628)、PSCA(前立腺幹細胞抗原前駆体;Genbank受託番号AJ29743)、PRDX5(ペルオキシレドキシン5、EC1.11.1.15、TPxタイプVI、B166、抗酸化酵素B166、HEL−S−55、 肝組織2D−PAGEスポット71B、PMP20、ペルオキシソーム抗酸化酵素、PRDX6、チオレドキシンペルオキシダーゼPMP20、PRXV、AOEB166、精巣上体分泌タンパク質Li 55、Aluコリプレッサー1、ミトコンドリア性ペルオキシレドキシン5、ペルオキシレドキシンV、prx−V、チオレドキシンレダクターゼ、Prx−V、ACR1、Alu補助抑制因子、PLP;GenBank:CAG33484.1)、PRAME(黒色腫優先発現抗原、黒色腫の優先発現抗原、MAPE、OIP−4、OIPA、CT130、癌/精巣抗原130、腫瘍優先発現黒色腫抗原、Opa相互作用タンパク質4、Opa相互作用タンパク質OIP4;GenBank:CAG30435.1)、pml−RARα融合タンパク質、PMEL17(シルバーホモログ、SILV、D12S53E、PMEL17、SI、SIL、ME20、gp10 BC001414、BT007202、M32295、M77348、NM_006928)、PBF(ZNF395、ジンクフィンガータンパク質395、PRF−1、ハンチントン病制御性、HD遺伝子調節領域結合性タンパク質、領域結合性プロテイン2、プロテイン2、パピローマウイルス調節因子1、HD制御因子2、パピローマウイルス調節因子、PRF1、HDBP−2、Si−1−8−14、HDBP2、ハンチントン病遺伝子調節領域結合プロテイン2、HDRF−2、パピローマウイルス調節因子PRF−1、PBF;GenBank:AAH01237.1)、PAX5(ペアード・ボックス5、ペアード・ボックスホメオティック遺伝子5、BSAP、ペアード・ボックスタンパク質Pax−5、 B細胞系列特異的活性化因子、ペアード・ドメイン遺伝子5、ペアード・ボックス遺伝子5(B細胞系列特異的活性化因子タンパク質)、B細胞特異的転写因子、ペアード・ボックス遺伝子5(B細胞系列特異的活性化因子))、PAP(REG3A、再生膵島由来3α、INGAP、PAP−H、肝臓小腸膵臓プロテイン、PBBCGF、ヒト膵島前駆ペプチド、REG−III、膵臓炎関連タンパク質1、Reg3、Reg III−α、ヘパトカルシノーマ・インテスティン・パンクレアス、再生膵島由来タンパク質III−α、膵臓β細胞増殖因子、HIP、PAP相同タンパク質、HIP/PAP、増殖誘導タンパク質34、PAP1、増殖誘導タンパク質42、REG−3−α、再生膵島由来タンパク質3−α、膵臓炎関連タンパク質;GenBank:AAH36776.1)、p53(TP53、腫瘍タンパク質P53、TPR53、P53、細胞腫瘍抗原P53、抗原
NY−CO−13、変異腫瘍タンパク質53、ホスホプロテインP53、P53腫瘍抑制因子、BCC7、トランスフォーメーション関連タンパク質53、LFS1、腫瘍タンパク質53、リ・フラウメニ症候群タンパク質、腫瘍抑制因子P53)、P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5、すなわち、シナプス伝達および神経形成に関与し、その欠損が特発性排尿筋不安定症の病態生理学に寄与し得る細胞外ATPによって開閉されるイオンチャネル、422アミノ酸、pI:7.63、MW:47206、TM:1[P] 遺伝子染色体:17p13.3;Genbank受託番号NP_002552)、OGT(O結合N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)トランスフェラーゼ、O−GlcNAcトランスフェラーゼP110サブユニット、O結合N−アセチルグルコサミン(GlcNAc)トランスフェラーゼ、UDP−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチド−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、UDP−N−アセチルグルコサミン−ペプチドN−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ110KDaサブユニット、UDP−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチド−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、ウリジンジホスホ−N−アセチルグルコサミン:ポリペプチドβ−N−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼ、O−GlcNAcトランスフェラーゼサブユニットP110、EC2.4.1.255、O結合N−アセチルグルコサミントランスフェラーゼ110KDaサブユニット、EC2.4.1、HRNT1、EC2.4.1.186、O−GLCNAC;GenBank:AAH38180.1)、OA1(骨関節炎QTL1、OASD;GenBank:CAA88742.1)、NY−ESO−1/LAGE−2(癌/精巣抗原1B、CTAG1B、NY−ESO−1、LAGE−2、ESO1、CTAG1、CTAG、LAGE2B、癌/精巣抗原1、自己免疫原癌/精巣抗原NY−ESO−1、アンサー(Ancer)抗原3、癌/精巣抗原6.1、ニューヨーク食道扁平上皮癌1、L抗原ファミリーメンバー2、LAGE2、CT6.1、 LAGE2A;GenBank:AAI30365.1)、NY−BR−1(ANKRD30A、アンキリンリピートドメイン30A、乳癌抗原NY−BR−1、血清学的識別乳癌抗原NY−BR−1、アンキリンリピートドメイン含有タンパク質30A;NCBI基準配列:NP_443723.2)、N−ras(NRAS、神経芽細胞腫RASウイルス(V−Ras)オンコジーンホモログ、NRAS1、トランスフォーミングプロテインN−Ras、GTPase NRas、ALPS4、N−Rasタンパク質パート4、NS6、オンコジーンホモログ、HRAS1;GenBank:AAH05219.1)、NFYC(核内転写因子Y,γ、HAP5、HSM、核内転写因子YサブユニットC、トランス活性化因子HSM−1/2、CCAAT結合因子サブユニットC、NF−YC、CCAAT転写結合因子サブユニットγ、CAATボックスDNA結合タンパク質サブユニットC、ヒストンH1転写因子ラージサブユニット2A、CBFC、核内転写因子Yサブユニットγ、CBF−C、トランス活性化因子HSM−1、H1TF2A、転写因子NF−Y,Cサブユニット)、ネオPAP(PAPOLG、ポリ(A)ポリメラーゼγ、ネオ−ポリ(A)ポリメラーゼ、核内ポリ(A)ポリメラーゼγ、ポリヌクレオチドアデニルトランスフェラーゼγ、SRP RNA3’アデニル化酵素/Pap2、PAP−γ、Neo−PAP、SRP RNA3’−アデニル化酵素PAP2、EC2.7.7.19、PAPG;NCBI基準配列:NP_075045.2)、NCA(CEACAM6;Genbank受託番号M1872)、Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質輸送体ファミリー34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム依存性リン酸トランスポーター3b;Genbank受託番号NM_00642)、クラスIミオシン、MUM−3、MUM−2(TRAPPC1、トラフィッキング・プロテイン・パーティクル・コンプレックス1、BET5、BET5ホモログ、MUM2、メラノーマ・ユビキタス・ミューテイテッド2、多発性骨髄腫プロテイン2、トラフィッキング・プロテイン・パーティクル・コンプレックスサブユニット1)、MUM−1f、ムチン(MUC1、ムチン1、細胞表面結合性、PEMT、PUM、CA15−3、MCKD1、ADMCKD、髄質性嚢胞性腎疾患1(常染色体優性)、ADMCKD1、膜貫通性ムチン1、CD227、乳癌関連抗原DF3、MAM6、癌抗原15−3、MCD、癌関連ムチン、MCKD、クレブス・フォン・デン・ルンゲン6、MUC−1/SEC、ピーナッツ反応性尿中ムチン、MUC1/ZD、腫瘍関連表皮膜抗原、DF3抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、EMA、H23抗原、H23AG、ムチン−1、KL−6、腫瘍関連表皮ムチン、MUC−1、エピシアリン、PEM、CD227抗原;UniProtKB/Swiss−Prot:P15941.3)、MUC5AC(オリゴマー粘液/ゲル形成性ムチン5AC、気管気管支内ムチン、MUC5、TBM、気管気管支内/胃内ムチン5サブタイプAおよびC、leB、胃内ムチン、オリゴマー粘液/ゲル形成性偽遺伝子性ムチン5AC、ルイスB血液型抗原、LeB、主要気道糖タンパク質、MUC−5AC、気管気管支内ムチン−5サブタイプAC)、MUC1(ムチン1、細胞表面結合性、PEMT、PUM、CA15−3、MCKD1、ADMCKD、髄質性嚢胞性腎疾患1(常染色体優性)、ADMCKD1、ムチン1、膜貫通、CD227、乳癌関連抗原DF3、MAM6、癌抗原15−3、MCD、癌関連ムチン、MCKD、クレブス・フォン・デン・ルンゲン6、MUC−1/SEC、ピーナッツ反応性尿中ムチン、MUC−1/X、多型性表皮ムチン、MUC1/ZD、腫瘍関連表皮膜抗原、DF3抗原、腫瘍関連ムチン、エピシアリン、EMA、h23抗原、H23AG、ムチン−1、KL−6、腫瘍関連表皮ムチン、MUC−1、エピシアリン、PEM、CD227抗原)、MSG783(RNF124、推定タンパク質FLJ20315;Genbank受託番号NM_01776)、MRP4(多剤耐性関連タンパク質4アイソフォーム3、MOAT−B、MOATB[ホモ・サピエンス];NCBI基準配列:NP_001288758.1)、MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、メソテリン;Genbank受託番号NM_00582)、MMP−7(MMP7、マトリリシン、MPSL1、マトリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ7(マトリリシン、ウテリン)、ウテリンマトリリシン、マトリックスメタロプロテイナーゼ−7、EC3.4.24.23、Pump−1プロテアーゼ、マトリン、ウテリンメタロプロテイナーゼ、PUMP1、MMP−7、EC3.4.24、PUMP−1;GenBank:AAC37543.1)、MMP−2(MMP2、マトリックスメタロペプチダーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDaゼラチナーゼ、72kDaタイプIVコラゲナーゼ)、MONA、CLG4A、マトリックスメタロプロテイナーゼ2(ゼラチナーゼA、72kDゼラチナーゼ、72kDタイプIVコラゲナーゼ)、CLG4、72kDaゼラチナーゼ、72kDaタイプIVコラゲナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ−2、MMP−II、72KDaゼラチナーゼ、コラゲナーゼタイプIV−A、MMP−2、マトリックスメタロプロテイナーゼ−II、TBE−1、好中球ゼラチナーゼ、EC3.4.24.24、EC3.4.24;GenBank:AAH02576.1)、およびMeloeからなる。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体のアミノ酸配列変異体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)が企図されている。例えば、本抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体のアミノ酸配列変異体はその抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような修飾には、例えば、その抗体のアミノ酸配列からの欠失、および/またはそのアミノ酸配列への挿入、および/またはそのアミノ酸配列内の残基の置換が含まれる。最終的な構築物が所望の特性、例えば抗原結合性を有することを条件として、その最終的な構築物に到達するためには欠失、挿入、および置換のあらゆる組合せを行うことができる。
ある特定の実施形態では1つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異形成のための目的部位にはHVRおよびFRが含まれる。表2において「好ましい置換」という見出しの下に保存的置換が示されている。アミノ酸側鎖クラスに関して下にさらに記載されるように表2において「例となる置換」という見出しの下により大きな変化が提供されている。目的の抗体にアミノ酸置換を導入してよく、それらの産物が所望の活性について、例えば、保持/改善された抗原結合性、減少した免疫原性、または改善されたADCCもしくはCDCについてスクリーニングされる。
アミノ酸は側鎖の共通する特性に応じてグループ分けされ得る。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖の方向に影響する残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、その抗体のグリコシル化の程度を上昇または低下させるように改変され得る。本発明の抗CD3抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は1つ以上のグリコシル化部位が作製または除去されるようにアミノ酸配列を改変することによって簡便に達成され得る。
ある特定の実施形態では1つ以上のアミノ酸修飾を本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のFc領域に導入することによってFc領域変異体を作製してよい(例えば、米国特許出願公開第2012/0251531号明細書を参照されたい)。そのFc領域変異体は1か所以上のアミノ酸位置にアミノ酸修飾(例えば、置換)を備えるヒトFc領域配列(例えば、ヒトIgG1 Fc領域、IgG2 Fc領域、IgG3 Fc領域、またはIgG4 Fc領域)を含み得る。
ある特定の実施形態では抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されているシステイン改変抗体、例えば「チオMAb」を作製することが望ましい場合があり得る。特定の実施形態では本抗体のアクセス可能な部位に置換残基が生じる。それらの残基をシステインで置換することで反応性チオール基がそれによって本抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書においてさらに説明されるように本抗体を薬品部分またはリンカー・薬品部分などの他の部分に結合して免疫複合体を作製するためにそれらの反応性チオール基が使用され得る。ある特定の実施形態では次の残基、すなわち、軽鎖のV205(Kabat番号付け)、重鎖のA118(EU番号付け)、および重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)のうちのいずれか1つ以上がシステインで置換され得る。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7,521,541号明細書に記載されるように作製され得る。
ある特定の実施形態では本明細書において提供される本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、当技術分野において知られており、且つ、容易に利用可能である追加の非タンパク質性部分を含むようにさらに改変され得る。本抗体の誘導体化に適切な部分には水溶性重合体が含まれるがこれらに限定されない。水溶性重合体の非限定的な例にはポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(ホモ重合体かランダム共重合体のどちらか)、およびデキストランまたはポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロプロピレングリコール・ホモ重合体、プロリプロピレン(prolypropylene)オキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えば、グリセロール)、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物が含まれるがこれらに限定されない。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中でのその安定性のために製造上の利点を有し得る。その重合体はどんな分子量でもよく、分岐していても分岐していなくてもよい。本抗体に結合している重合体の数は様々であってよく、1つより多くの重合体が結合している場合にそれらの重合体は同一の分子または異なる分子であり得る。一般に、誘導体化に使用される重合体の数および/または種類は、限定されないが、改善されるべきの抗体の特定の特性または機能、その抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるかどうか等をはじめとする考慮事項に基づいて決定され得る。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は、例えば米国特許第4,816,567号明細書に記載される組換えの方法と組成物を用いて作製され得る。1つの実施形態では本明細書に記載される抗CD3抗体をコードする単離核酸が提供される。そのような核酸は本抗体のVLを構成するアミノ酸配列および/または本抗体のVHを構成するアミノ酸配列(例えば、本抗体の軽鎖および/または重鎖)をコードし得る。さらなる実施形態ではそのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。さらなる実施形態ではそのような核酸を含む宿主細胞が提供される。1つのそのような実施形態では宿主細胞は(1)本抗体のVLを構成するアミノ酸配列および本抗体のVHを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または(2)本抗体のVLを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第1ベクターと本抗体のVHを構成するアミノ酸配列をコードする核酸を含む第2ベクターを含む(例えば、(1)または(2)のベクターで形質転換されている)。1つの実施形態ではその宿主細胞は真核細胞、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞またはリンパ系細胞(例えば、Y0細胞、NS0細胞、Sp20細胞)である。1つの実施形態では抗CD3抗体の作製方法であって、上で規定された本抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を本抗体の発現に適切な条件下で培養すること、および所望によりその宿主細胞(または宿主細胞培地)から本抗体を回収することを含む方法が提供される。
本明細書において提供される本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)は当技術分野において知られている様々なアッセイによって特定され、それらの物理的特性/化学的特性および/または生物活性についてスクリーニングされ、またはそれらについて特性分析され得る。
1つの態様において本発明の抗CD3抗体は例えばELISA、ウエスタンブロット等のような公知の方法によってその抗原結合活性について検査される。
本発明は、化学療法剤または化学療法薬、増殖抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌起源、真菌起源、植物起源、または動物起源の酵素活性型毒素、またはそれらの断片)、または放射性同位体などの1つ以上の細胞傷害剤に結合した本明細書における抗CD3抗体を含む免疫複合体も提供する。
ある特定の実施形態では本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のいずれも生体試料中のCD3の存在の検出に有用である。「検出すること(detecting)」という用語は本明細書において使用される場合に定量的検出または定性的検出を包含する。ある特定の実施形態では生体試料は細胞または組織を含む。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはその変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)の医薬製剤は所望の程度の純度を有するそのような抗体を1種類以上の選択的な薬学的に許容可能な担体(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版、Osol, A.編(1980年))と混合することにより凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製される。薬学的に許容可能な担体は採用される投薬量および濃度では受容者にとって概ね無毒であり、それらにはリン酸、クエン酸および他の有機酸などの緩衝剤;アスコルビン酸およびメチオニンをはじめとする抗酸化剤;保存剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノールアルコール、ブチルアルコール、またはベンジルアルコオール、メチルパラベンまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3−ペンタノール、およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性重合体;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンをはじめとする単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖;ナトリウムなどの塩形成性対イオン;金属複合体(例えばZnタンパク質複合体)、および/またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書における例となる薬学的に許容可能な担体には可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)のような間質薬物分散剤、例えばrHuPH20(HYLENEX(登録商標)、バクスター・インターナショナル社)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質がさらに含まれる。rHuPH20をはじめとするある特定の例となるsHASEGPと使用方法が米国特許出願公開第2005/0260186号明細書および第2006/0104968号明細書に記載されている。1つの態様においてsHASEGPはコンドロイチナーゼなどの1種類以上の追加のグリコサミノグリカナーゼと組み合わせられる。
本発明の抗CD3抗体(例えば、CD3と第2生体分子、例えば細胞表面抗原、例えば腫瘍抗原に結合する本発明のTDB抗体またはそれらの変異体などの本発明の二特異性抗CD3抗体)のいずれも治療方法に使用され得る。
本発明の別の態様において上記疾患の治療、予防および/または診断に有用な物質を含む製品が提供される。その製品は容器とその容器上の、またはその容器に添えられたラベルまたは添付文書を含む。適切な容器には、例えば、瓶、バイアル瓶、注射器、静脈内投与用溶液バッグ等が含まれる。それらの容器はガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成され得る。その容器は病気の治療、予防、および/または診断に単独で有効である、または別の組成物と組み合わされて有効である組成物を保持し、その容器は無菌アクセスポートを有してよい(例えば、その容器は皮下注射針によって突き刺すことができるストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル瓶であり得る)。その組成物中の少なくとも1種類の活性薬剤が本発明の抗体である。その組成物は選ばれた病状の治療に使用されることが前記ラベルまたは添付文書によって示される。また、その製品は(a)本発明の抗体を含む組成物を中に含む第1の容器、および(b)追加の細胞傷害薬またはそうでない場合は追加の治療薬を含む組成物を中に含む第2の容器を含んでよい。本発明のこの実施形態の製品はそれらの組成物が特定の病状を治療するために使用され得ることを示している添付文書をさらに含んでよい。あるいは、または加えて、その製品は静菌性注射用水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル溶液およびブドウ糖溶液などの薬学的に許容可能な緩衝液を含む第2の(または第3の)容器をさらに含んでよい。その製品は、他の緩衝液、希釈液、フィルター、針、および注射器をはじめとする商業的立場および使用者の立場から望ましい他の物をさらに含んでよい。
以降は本発明の方法および組成物の例である。これまでに提供された概要を考慮すると他の様々な実施形態が実施可能であることが理解される。
CD3ε抗原
A.マウスIgG2a−Fcに融合した二特異性ヒトおよびカニクイザルCD3ε+CD3γ(CD3εγ−muFc)
ヒトまたはカニクイザル(cyno)のCD3εまたはCD3γの細胞外部分をコードするcDNAをC末端でマウスIgG2a Fcに融合してCD3−Fc融合体を作製した。ヒトまたはカニクイザルのCD3εおよびCD3γの細胞外部分をコードするcDNAは、抗CD3/抗CD28活性化末梢血単核細胞(PBMC)に由来する全RNAを使用して作製された。通常のPBMCを10%FBS添加RPMI中でプレート固定化抗CD3および抗CD28によって72時間にわたって活性化した。Qiagen社のRNeasyミニキットを使用して全mRNAを単離した。Invitrogen社のTOPO TAクローニングキットと共に提供されるプロトコルに従って、Taqポリメラーゼで増幅されたPCR産物を使用してRT−PCRにより遺伝子特異的プライマーを使用してcDNAをTOPOベクターにクローン化した。その結果生じた断片を、PhusionハイフィデリティーDNAポリメラーゼ(ニューイングランド・バイオラブズ社、カタログ番号M0530L)を使用する制限酵素不使用サブクローニングによって、マウスIgG2a Fcドメインを含む哺乳類発現ベクターに導入した。このようにしてそれらのCD3断片をシグナル配列の直ぐ下流、且つ、マウスFcのN末端側に正しく配置するための鋳型プラスミドに含まれる重複領域と共にこれらの断片を増幅した。
カニクイザルとヒトのCD3εのN末端配列を含むペプチド断片を合成した。充分な免疫応答を生じさせるための広く使用されているキャリアータンパク質であるキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に免疫を目的としたそれらの断片を結合した。カニクイザルとヒトのCD3εの位置28に天然型システインを付加することでそのチオール含有C末端システインへのマレイミド活性化KLHの結合が可能になった。
ヒトのCD3εサブユニットおよびCD3γサブユニットの細胞外部分をコードするcDNAをPCRにより作製した。26アミノ酸の可動性ペプチドリンカーを使用してヒトCD3εのアミノ酸1〜97とヒトCD3γのアミノ酸1〜81を接続してCD3ε−26マー−CD3γコンストラクト(CD3εγ)(図1)を形成した。そのコンストラクトは、アルカリホスファターゼプロモーターとSTIII分泌シグナル配列を使用する大腸菌からの分泌のためにHisタグを有する発現ベクターにクローン化された。CD3εγをNiカラム上で精製し、その後でリフォールディングした。その後、OKT3親和性カラムを使用して、正しく折りたたまれたCD3εγを精製した。
A.マウスの免疫
BALB/cマウスまたはC57BL/6マウスを免疫した(マウス当たり一回の注射につき2μgまたは10μg)。モノホスホリルリピドA/トレハロースジコリノミコラートアジュバント中に懸濁した抗原を総計で12〜15回の追加免疫のために3日から4日の間隔で足蹠に注射した。灌流前の最後の追加免疫から3日後、免疫したマウスの脾臓とリンパ節のリンパ球を採取した。サイトパルスCEEF−50装置(Cyto Pulse Sciences社)を使用することにより、単離されたマウスリンパ球をSP2/0−Ag14骨髄腫細胞(米国培養細胞系統保存機関)と融合した。簡単に説明すると、サイトフュージョン・メディウムC(カタログ番号LCM−C)で2回洗浄した後、単離された脾臓細胞とSP2/0−Ag14細胞を1:1の比率で混合し、次に1000万細胞/mlの濃度でサイトフュージョン・メディウムCの中に懸濁し、製造業者の案内に従って電気融合を実施した。7%CO2培養器内で融合細胞をClonaCell−HYメディウムC(カタログ番号03803)中に37℃で一晩培養した。翌日、それらの融合細胞を遠心分離し、次に10mlのClonaCell−HYメディウムCに懸濁し、次にHAT成分を含む90mlのメチルセルロースベースのClonaCell−HYメディウムD(カタログ番号03804)と穏やかに混合した。それらの細胞をOmniTrayプレート(サーモ・サイエンティフィック社)に播種し、7%CO2培養器内において37℃で増殖させた。6〜7日の培養後、個々のハイブリドーマクローンをClonePix FL(Molecular Devices社)によって選別し、ウェル当たり200μLのClonaCell−HYメディウムE(カタログ番号03805)を含む96ウェル細胞培養プレート(353075番、Becton Dickinson社)に移動した。ハイブリドーマ培養培地をELISAスクリーニングの前に交換した。
ウサギの免疫は、5回の注射について2週間毎に(0日目、14日目、28日目、42日目、56日目)一回の注射につき0.5mgのCFA/IFAを添加したヒトおよびカニクイザルのCD3ε−KLHを使用して実施された。52日目と66日目に採血を行った。
A.マウスハイブリドーマのスクリーニング
培地交換から3日後に下に記載されるようにハイブリドーマ上清をヒトとカニクイザルの両方のCD3εへの結合についてELISAによりスクリーニングした。全てのELISA陽性クローンをヒトJurkat T細胞、ヒトPBMC、およびカニクイザルPBMCへの結合についてフローサイトメトリーによりさらにスクリーニングした(図2および3)。ハイブリドーマ上清をプロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、次に無菌濾過し(0.2μmの孔径、ナルジェヌンク・インターナショナル社、ニューヨーク州、米国)、PBS中に4℃で保存した。機能アッセイでさらに検査される前に、精製されたmAbをELISAにより確認した。ロッシュ・ダイアグノスティクス社のマウスモノクローナル抗体アイソタイピングキットを使用してmAbアイソタイプを決定した。
8種類の固有の重鎖配列と6種類の固有の軽鎖配列を前記ハイブリドーマ細胞株からクローン化した。図7はこれらの抗体のうちの1つであるRab17の重鎖配列および軽鎖配列を示している。高い配列類似性のため、6つの重鎖と軽鎖の対に集中することに決定した。それにより生じたそれらの6種類の抗体を小規模(293Sの100ml培養物)でキメラウサギ/ヒトIgGとして発現させ、ELISAによってCD3εへの結合についてスクリーニングした。
A.CD3εγ結合ELISAアッセイ
CD3εγ結合ELISAアッセイは、0.05M炭酸緩衝液(pH9.6)中に2μg/mlの濃度のTHY結合ヒト/カニクイザルCD3εN末端アミノ酸か、またはマウスFc融合ヒト/カニクイザルCD3ε/γのどちらかで被覆された96ウェルマイクロタイターELISAプレート(グライナー社、ドイツ)中において4℃で一晩にわたって実施された。洗浄緩衝液(PBS中の0.05%ツイーン20)で3回洗浄した後にBSAを含む200μLのELISAアッセイ希釈液でプレートをブロックした。100μLの培養上清または希釈された精製mAbを添加し、室温で1時間にわたってインキュベートした。それらのプレートを3回洗浄し、HRP複合体化ヤギ抗マウスIgG Fcと1時間にわたってインキュベートした。3回洗浄した後にウェル当たり100μLのTMB基質(BioFXラボラトリーズ社、メリーランド州、米国)を5分間にわたって添加することで結合した酵素を検出した。ウェル当たり100μLの停止試薬(BioFXラボラトリーズ社、メリーランド州、米国)を添加することで反応を停止させ、A630nmで発色を検出した。
ヒトJurkat T細胞、ヒトPBMC、またはカニクイザルPBMCをFACS染色用緩衝液(1%ウシ胎児血清を含むリン酸緩衝生理食塩水)で2回洗浄し、次に5×106細胞/mlの終濃度までFACS染色用緩衝液中に懸濁した。100μlの細胞をU底96ウェル組織培養プレート(353077番、Becton Dickinson社)に添加し、100μlのハイブリドーマ上清または希釈された精製mAbを添加した。氷上での30分のインキュベーションの後に細胞をFACS染色用緩衝液で2回洗浄し、その後に1:300の希釈度のFITC複合体化またはアロフィコシアニン(APC)複合体化ヤギ抗マウスIgG抗体(1012−11番、Southern Biotech社)で30分間にわたって染色した。FACS染色用緩衝液で2回洗浄した後に細胞をFACSCalibur(BDバイオサイエンス社)フローサイトメトリーによって分析した。FlowJoソフトウェア(Tree Star社)を使用してデータを分析した。
ヒト血液をヘパリン添加注射器中に採取し、Leucosep(グライナー・バイオワン社、カタログ番号227290P)およびFicoll Paque Plus(GEヘルスケアバイオサイエンス社、カタログ番号95038−168)を製造業者によって推奨されるように使用してPBMCを単離した。10%FBSを含有し、GlutaMax(Gibco社、カタログ番号35050−061)、ペニシリンとストレプトマイシン(Gibco社、カタログ番号15140−122)を添加されたRPMI培地中で細胞を洗浄し、約20万個の懸濁細胞を96ウェルU底プレートに添加した。抗CD3抗体を10μg/mlと0.01μg/mlの間の濃度で添加した。約20時間の培養後に細胞をFACS緩衝液(PBS中の0.5%BSA、0.05%アジ化ナトリウム)で洗浄した。その後、細胞をFACS緩衝液中の抗CD69−FITC(BD、カタログ番号555530)、抗CD25−PE(BD、カタログ番号555432)、抗CD4−APC(BD、カタログ番号555349)または抗CD8−APC(BD、カタログ番号555369)で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、1μg/mlのヨウ化プロピジウムを含む100ulのFACS緩衝液中に懸濁した。データをFACSCaliburフローサイトメーター上で収集し、FlowJoを使用して分析した。CD4+T細胞またはCD8+T細胞中のCD69+およびCD25+集団のパーセンテージを比較してT細胞活性化の程度を決定した。
カニクイザル血液をヘパリン添加チューブ中に採取した。赤血球をACK赤血球溶解緩衝液(0.874%NH4Cl、0.1%KHCO3、0.00368 EDTA二ナトリウム)で2回溶解した。10%FBSを含有し、GlutaMax(Gibco社、カタログ番号35050−061)、ペニシリンとストレプトマイシン(Gibco社、カタログ番号15140−122)を添加されたRPMI培地中で細胞を洗浄し、約20万個の懸濁細胞を96ウェルU底プレートに添加した。抗CD3抗体を10μg/mlの濃度で添加した。約20時間の培養後に細胞をFACS緩衝液(PBS中の0.5%BSA、0.05%アジ化ナトリウム)で洗浄した。その後、細胞をFACS緩衝液中の抗CD69−FITC(BD、カタログ番号555530)、抗CD25−PE(BD、カタログ番号555432)、抗CD4−APC(BD、カタログ番号551980)で染色し、FACS緩衝液で洗浄し、1μg/mlのヨウ化プロピジウムを含む100μgのFACS緩衝液中に懸濁した。データをFACSCaliburフローサイトメーター上で収集し、FlowJoを使用して分析した。CD4+T細胞中のCD69+およびCD25+集団のパーセンテージを比較することによってT細胞活性化の程度を決定した。
A.マウスCD3εγヒト/カニクイザル交差反応性ハイブリドーマのクローニングおよびシーケンシング
RNeasyキット(Qiagen社)を使用して全RNAをマウスハイブリドーマ細胞から抽出し、SuperScript III RTキット(Invitrogen社)を使用してファーストストランドcDNAを合成した。5’縮重プライマー混合物と3’Cγ特異的プライマー、3’Cκ特異的プライマー、3’Cλ特異的プライマーを使用するエラー校正TaqポリメラーゼPCRによって抗体遺伝子を増幅した。PCR産物を精製し、そのPCR産物をシーケンシングすることでそれらの抗体重鎖と抗体軽鎖の可変領域を得た。それらの抗体重鎖と抗体軽鎖の可変領域を適切な制限酵素で消化し、それぞれのpRK発現ベクターにクローン化した。それらのマウス抗体を293細胞内で発現させた。
ヒト/カニクイザルCD3εγ交差反応性ハイブリドーマの配列を最も相同性が高いヒトコンセンサス軽鎖および重鎖可変ドメインまたは生殖系列軽鎖および重鎖可変ドメインと整列させた(図7)。mu40G5cと呼ばれるコンセンサス配列が関連のハイブリドーマクローンの軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインから得られた(図7)。超可変領域(HVR)を操作して軽鎖ヒトアクセプターフレームワークおよび重鎖ヒトアクセプターフレームワークの中に組み入れてヒト化CDR移植体を作製した(例えば、図8A〜8Fを参照されたい)。ヒト化変異体をFab断片の形態で、またはIgGとして評価した。VLドメインの位置24〜34(L1)、位置50〜56(L2)および位置89〜97(L3)およびVHドメインの位置26〜35(H1)、位置50〜65(H2)および位置95〜102(H3)をそれらの移植体について使用した(図8A〜8F)。1か所以上のマウスバーニヤポジションの様々な組合せを含む追加の変異体も作製し、結合親和性について検査した(例えば、図9A〜9Fを参照されたい)。選択したバーニヤポジションにあるマウス可変ドメイン残基の結合親和性改善能力に基づいてそれらの残基を最終的なヒト化配列に組み入れた。選択されたヒト化抗体の様々なCD3ε抗原に対する一価結合親和性が図10に示されている。ヒト化抗CD3抗体38E4の親和性変異体(38E4v1〜38E4v9)および40G5cの結合親和性が図11に示されている。
クンケル突然変異形成を用いてhu38E4のHVR−L3およびHVR−H3の中の各残基を別々にアラニンに変異させた。加えて、HVR−H3中の位置95もセリン、トレオニン、またはグルタミン酸に変異させた。これらの単一点突然変異を有する変異体をHEK293細胞の中でFabとして発現させ、最初にBiacore T100上でシングルサイクルカイネティクス法によりスクリーニングした。選択された変異体のスケールアップと精製も従来のマルチサイクルカイネティクス法のために行った。シングルサイクルカイネティクスのため、BiacoreシリーズS CM5センサーチップに抗ヒトFab抗体を固定化した(ヒトFabキャプチャキット、GEヘルスケア社)。各Fabを培養上清から捕捉し、注入と注入の間に表面を再生させることなく一回の分析で濃度を上昇させながらヒトCD3εγ(HBSP緩衝液中に3nMから250nMまでの範囲)を30μl/分の流速で順次注入した。各サイクルに10分間の解離を得た。従来のマルチサイクルカイネティクスのため、Biacore社のアミンカップリングキットを使用してヒトCD3εγ、カニクイザルCD3εγ、または27マーペプチドをBiacoreシリーズS CM5センサーチップ上に固定化した。各Fab変異体の3倍段階希釈物を30μl/分の流速で注入した。3分間の結合と3分間の解離からなるプロトコルを用いて各試料を分析した。両方の方法において10mMグリシン(pH1.7)を使用してBiacoreチップを再生した。結合応答をブランクの減算により補正し、konとkoffの同時フィッティングの1:1ラングイル(Languir)モデルをカイネティクス分析に使用した。これらの突然変異の効果が図12に要約されており、軽鎖残基R96と重鎖残基Y97、R99およびF100bがCD3εγへの結合において重要な役割を果たすことを示している。
N末端結合性抗CD3ε抗体のエピトープ認識を評価するためにアラニン突然変異をCD3ε1〜27−Fcに導入した。PBS中に2μg/mlの濃度で各CD3ε1〜27−Fc変異体を4℃において一晩にわたってヌンク・マキシソーププレート上に固定化した。0.05%ツイーン20を含むPBS中の2%粉ミルクでそれらのプレートを1時間にわたってブロッキングした後に、100μlの3nM抗CD3εを各ウェルに添加し、1時間にわたって25℃で結合させた。0.05%ツイーン20を含むPBSで6回洗浄した後に抗マウスIgG−HRP二次抗体の添加により図13Aに示されているように抗体結合を検出した。
1.Hu38E4.v1 Fab
Hu38E4.v1 Fabを0.15MのNaCl、pH7.5で25mMのトリスに10mg/mlの濃度で溶解し、2倍モル過剰量(1mg)のCD3εペプチドであるQDGNEEMGGITQTPYK(配列番号284)(図14A)を混合し、結晶化試行に供した。シッティングドロップ蒸気拡散方式で沈殿剤のスパースマトリックスを用いて初期スクリーニングを行った。最適化結晶が70(体積/体積)%のペンタンジオール、およびpH7.5で0.1MのHEPES緩衝液を含むリザーバー溶液との1:1混合物から成長した。そのリザーバーを凍結保護物質として使用した。それらの結晶を急に液体窒素に浸すことにより極低温まで移行させた。
1括弧の中の値は2.02Å〜1.95Åである最外殻分解能での値である。
2Rsym=Σ|Ihi−Ih|/ΣIhiであり、Ihiは反射hのi番目の対称性関連観測値のスケーリング済み強度であり、Ihは平均値である。
3Rcryst=Σh|Fo,h−Fc,h|/ΣhFo,hであり、Fo,hとFc,hは反射hの構造因子振幅の観察値と計算値である。
4Rfree値は精密化に含まれていない5%の無作為に選択された反射について計算される。
*2つの側鎖間の水素結合を表す。
灰色の影をつけたセルは確かな水素結合性接点を表す。
太字の接点は側鎖と主鎖骨格との間に形成された水素結合である。
[訳者注:PCT/US2014/070951では、下線が引かれた文字は太字である。]
SP34v52 Fabを0.25MのNaCl、pH5.5で25mMのMESに10mg/mLの濃度で溶解した。シッティングドロップ蒸気拡散形式でスパースマトリックス(PEGII、Qiagen社)スクリーンを使用して初期結晶化スクリーニングを行った。0.2MのCaCl2、pH7.5で0.1MのHEPES、および30(重量/体積)%のPEG4000を含むリザーバー液を使用したドロップの中に結晶化の成功を見出した。最適化結晶が2μLのタンパク質と20〜23(重量/体積)%のPEG3350、pH7.2で0.1MのHEPES、0.1MのCaCl2を含む2μLのリザーバー溶液の混合物から成長した。ハンギングドロップ蒸気拡散法を用い、最終的な結晶化ドロップを18℃でインキュベートした。
1括弧の中の値は2.51Å〜2.50Åである最外殻分解能での値である。
2Rsym=Σ|Ihi−Ih|/ΣIhiであり、Ihiは反射hのi番目の対称性関連観測値のスケーリング済み強度であり、Ihは平均値である。
3Rcryst=Σh|Fo,h−Fc,h|/ΣhFo,hであり、Fo,hとFc,hは反射hの構造因子振幅の観察値と計算値である。
4Rfree値は精密化に含まれていない5%の無作為に選択された反射について計算される。
腫瘍細胞の撲滅にT細胞の高い細胞傷害能を利用する1つのアプローチはT細胞依存的二特異性(TDB)抗体の使用である。CD19/CD3二特異性BiTE抗体であるB細胞標的化ブリナツモマブなどの分子による臨床応答の促進が報告されている。しかしながら、多数の報告されている二特異性抗体治療法の治療上の有望性は、好ましくない薬物動態(PK)、毒性、および/または製造上の問題をはじめとする障害のために制限されている。したがって、我々は最初にノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製される抗CD3アームと抗腫瘍抗原アーム(例えば、抗CD20アーム、抗FcRH5アーム、抗HER2アーム、抗LYPD1アーム、抗LY6Eアーム、抗LY6G6Dアーム、抗PMEL17アーム、抗CD19アーム、抗CD22アーム、抗CD33アーム、抗CD79Aアーム、抗CD79Bアーム、抗EDARアーム、抗GFRA1アーム、抗MRP4アーム、抗RETアーム、抗Steap1アーム、抗TenB2アーム)の様々な組合せを有する抗CD3 TDB抗体を作製し、それらを特性分析した。予期せぬことに、我々は特定の組合せ(対)の抗CD3アームと抗腫瘍抗原アームが他のTDBよりも好ましい活性を示すTDBになることを見出した。
それらのCD3/CD20 TDBの各々の結合親和性を抗CD3抗体について上で記載されたようにBiacore分析またはFACS分析によって検査した。簡単に説明すると、Biacore結合アッセイについてはBiacore社のアミンカップリングキットを使用してヒトCD3εγをBiacoreシリーズS CM5センサーチップに固定化し、CD3/CD20 TDBまたはそれらのFab変異体をフロースルー画分に入れた。FACS結合アッセイのためにBjab細胞(B細胞抗原用)かJurkat細胞(CD3抗原用)のどちらかを様々な濃度のTDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)と別の15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図16はCD3/CD20 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結果は特定の組合せの抗CD3抗体アームと抗腫瘍抗原アーム(例えば、抗CD20アーム)がより好ましい結合特性を有するTDB抗体になることを示している。図17はこれらの特定のCD3/CD20 TDBの一価および二価結合親和性を示している。抗CD3アーム(例えば、UCHT1v9)と2H7v16の特定の対形成により、例えば、異なる抗CD20アームを有する他の検査されたCD3/CD20 TDBと比較して予期せぬほど強い結合をBjab細胞とJurkat細胞の両方に対して示すCD3/CD20 TDBが生じた。2H7v16抗CD20アームと様々な抗CD3アームを有する他のCD3/CD20 TDBの結合親和性も検査した(図18〜24を参照されたい)。
作製されたCD3/CD20 TDBはB細胞殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。これらのアッセイではB腫瘍細胞株(Bjab)をATCCから取得し、PBMCをフィコール分離によって健康なドナーの全血から単離した。必要な場合は製造業者の指示に従ってMiltenyiキットを使用してCD4+T細胞とCD8+T細胞を分離した。加湿標準細胞培養恒温器内で細胞を10%FBS(Sigma−Aldrich)添加RPMI1640中に37℃で培養した。Bjab細胞殺傷アッセイのため、様々な濃度のTDB抗体が存在する中で20,000個のBjab細胞をヒトhuPBMCまたは精製T細胞のどちらかのようなエフェクター細胞と表示されているアッセイ当たりの比率でアッセイ当たりの表示されている期間にわたってインキュベートした。内在性B細胞殺傷アッセイのため、200,000個のヒトhuPBMCを様々な濃度のTDB抗体と表示されているアッセイ当たりの時間にわたってインキュベートした。各アッセイの最後に生存B細胞をFACSによりPI−CD19+B細胞またはPI−CD20+B細胞としてゲートアウトし、内部計数対照として反応混合物に添加したFITCビーズを用いて絶対細胞数を得た。細胞殺傷のパーセント(%)を非TDB処理対照に基づいて計算した。活性化T細胞はCD69およびCD25の表面発現によって検出された。
我々は上記の例となるCD3/CD20 TDB(CD20 TDB)のうちの2つをさらに特性分析し、それらはインビトロB細胞殺傷アッセイおよびT細胞活性化アッセイにおいて高い効力を示した。各TDB抗体のCD20アームは抗CD20クローン2H7.v16であり(図50を参照されたい)、一方でCD3アームはクローンUCHT1v9(例えば、Zhu et al. Int. J. Cancer. 62: 319〜324, 1995を参照されたい)または同等の活性を有するカニクイザル交差反応性クローン40G5c(例えば、図51を参照されたい)であった。
A.抗体の作製
T細胞依存的二特異性(TDB)抗体をこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1としてノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌内で発現させることで非グリコシル化し、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。アニーリングの後にそれらの抗体を疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。それらの精製された抗体はゲル濾過で検出可能な凝集体が無い単一のピーク(シグナルの99%超)として挙動し(図52A)、ホモ二量体がマススペクトロメトリーによって検出されることはなかった(図52B)。
B腫瘍細胞株をATCCから取得し、PBMCをフィコール分離によって健康なドナーの全血から単離した。製造業者の指示に従ってMiltenyiキットを使用してCD4+T細胞とCD8+T細胞を分離した。細胞を10%FBS(Sigma−Aldrich社)添加RPMI1640中に培養した。B細胞殺傷アッセイのため、生存B細胞をFACSによりPI−CD19+B細胞としてゲートアウトし、内部計数対照として反応混合物に添加したFITCビーズを用いて絶対細胞数を得た。活性化T細胞はCD69およびCD25の表面発現によって検出された。細胞内グランザイムB誘導をFACSにより検出した。培地中のパーフォリン濃度はELISA(eBioscience社)によって検出される。全ての抗体をBDバイオサイエンス社から購入した。
ヒト化NSGマウスおよびヒト化SCIDマウスをジャクソン研究所から購入した。ヒトCD20遺伝子導入マウスおよびヒトCD3遺伝子導入マウスをこれまでに記載された(Gong et al. J. Immunol. 174: 817〜826, 2005およびde la Here et al. J. Exp. Med. 173: 7〜17, 1991)ように作製し、それら2種類の単一遺伝子導入マウスを交配することによりヒトCD20/CD3二重遺伝子導入マウスを作製した。ヒトリンパ腫マウスモデルは40匹のメスマウスの右脇腹にHBSS中の5×106個のBjab−ルシフェラーゼ細胞を単独で、または10×106個のヒトドナーPBMCと混合して皮下投与することにより作製された。ベヒクルまたは0.5mg/kgの用量のCD20 TDBを用いる静脈内投与による処理を接種から1時間後、およびその最初の処理から1週間後にマウスに行った。腫瘍を週に1、2回測定し、体重を最後の処理から7日後まで週に2回測定した。体重減少が観察されなかった場合には所与の動物についてそれ以上体重を測定しなかった。体重減少が総重量の15%を超えた場合には影響を受けたマウスの体重を毎日測定し、体重減少が20%を超えた場合にはそれらのマウスを安楽死させた(または獣医の診察を受けさせた)。試験期間中に臨床観察を週に2回行ってそれらの動物の健康状態をモニターした。その動物の健康または活動性を妨げ得るサイズまたは状態の腫瘍を有するあらゆる動物を安楽死させた。その他の場合では、最初の処理から6か月後に、または腫瘍が潰瘍化するか、腫瘍の体積が2500mm3を超えた場合に動物を安楽死させた。
実験用に繁殖させた無感作の中国起源カニクイザルを使用して全てのカニクイザル試験を実施した。単回投与PKPD試験のために3匹のオスカニクイザルに1mg/kgの用量のCD20 TDBからなる単回遅延ボーラス静脈内投与が行われ、反復投与試験のために4匹のカニクイザルに合計で4回の投与について1mg/kgの用量のCD20 TDBからなる遅延ボーラス静脈内投与を週に1回行った。FACSによるB細胞とT細胞の計数のために選択された時点で全血または組織を採取した。血清を採取し、各血清試料中の検査物品の量を決定するためにELISAを用いてアッセイされるまで−70Cで貯蔵した。WinNonlinソフトウェア(Pharsight社、マウンテイン・ビュー、カリフォルニア州)を使用して薬物動態(PK)パラメーターを推定するために各動物の血清中濃度時間プロファイルを使用した。
抗原同一性、細胞外ドメインのサイズ、および膜からのエピトープの距離をはじめとするB細胞標的化TDB能力に影響し得る標的化特性を調べるため、我々はCD3ε、CD19、CD20、CD22、CD79a、およびCD79bの上のエピトープを標的とする40種類を超える様々なTDBを作製した。代表的な結果が図56Iに示されている。我々は小細胞外ドメイン(ECD)および標的細胞膜の近傍にあるエピトープを有する癌標的抗原を標的とするTDBが最も強力なTDBであることを見出した。最も良好な標的の中には自家T細胞による正常ドナーB細胞の殺傷について約10ng/mlまたは約67pMで効力を有するCD20、CD79a、およびCD79bがあった。
CD20+B細胞悪性腫瘍などの細胞増殖性疾患の潜在的な治療法としてのCD20 TDBを評価するため、我々はT細胞動員性二特異性抗体としてのCD20 TDBの作用機序を最初に調べた。古典的なモノクローナル抗体療法の主要な作用機序であるADCC活性とは異なり、CD20 TDBはその活性にFc領域を必要としない。CD20 TDBのF(ab’)2部分が完全長IgG CD20 TDBと同じ効力をB細胞殺傷に関して保持した(図54A)。CD20 TDBは条件的アゴニストであり、標的の発現、T細胞、および抗体を活性に必要とする。CD3+T細胞を除いたPBMCを用いるとB細胞殺傷が検出されなかったので、CD20 TDBのB細胞殺傷活性はT細胞依存的である(図54B)。CD20の発現が無いとT細胞の活性化が起こらないので標的の発現がT細胞活性化に必要である(図54C)。T細胞上でのCD69とCD25の両方の誘導によって評価すると、CD20 TDBはCD4+T細胞とCD8+T細胞の両方を活性化することができる(図54D)。エフェクターとしてどちらかのT細胞を使用して同等のB細胞殺傷を達成することができ、一方でCD8+T細胞によって同数のCD4+T細胞よりも高い程度の細胞殺傷が生じたのでCD8+T細胞はBJAB細胞殺傷においてより有効であるように見える(図54C)。しかしながら、グランザイムの発現上昇がCD8+T細胞内でより広く認められ(図54E)、同様にCD8+T細胞と関連するより高いレベルのパーフォリン放出とグランザイムAおよびBの放出(示されず)がELISAによって培地中に検出された(図54F)。活性化T細胞が増殖可能である(図55)。しかしながら、全体的なT細胞数はインビトロではサイトカイン添加が無いとCD20 TDBおよびB細胞の存在下で24時間後でもあまり増加しなかった。これは培養条件に起因する可能性がある。実際に、マウスモデルを使用する効力試験およびカニクイザルにおける効力試験から堅調なT細胞増殖がインビボで観察された(図58Aおよび67C)。
CD20 TDBのB細胞殺傷効力はまた、インビトロで1ダースを超えるB白血病/リンパ腫細胞株を使用して検査された。そのCD20−TDBの効力を評価するため、広範囲のCD20発現レベルを有する細胞を代表する8株を選択した(図56B)。エフェクター細胞として健康なドナーから単離されたPBMCを用いた用量応答B細胞殺傷曲線がそれらの8細胞株について示されている(図56A)。有意なことに、CD20−TDBはCD20発現が無いSU−DHL1細胞に対しては何の活性も有しなかった。そのCD20−TDBの効力はフローサイトメトリーによって検出された表面CD20の様々なレベルとやや相関した(56A)。そうではあるが、CD20 TDBは用量依存的に8株全ての殺傷に効力を有し、EC50は24時間アッセイについて0.38〜11ng/mlまでの範囲である。細胞殺傷の程度は24時間アッセイにおいて最大で1000ng/mlまでのTDBによって60〜90%までやや変化する(図56C)。一般に、抗体濃度が上昇すると、またはアッセイ時間が長くなると完全なB細胞殺傷が達成され得る。SU−DHL−1細胞がその殺傷アッセイにCD20陰性対照として含まれており、その細胞では細胞殺傷が観察されず、CD20 TDB活性に標的の発現が必要であることを示している。このアッセイにおいて示されるNalm−6細胞およびSC−1細胞は全て非常に低いCD20表面発現を有しているので(図56B)、CD20 TDBの活性は非常に低いレベルの標的発現を必要とするようである。CD20に対するCD20 TDBの一価結合親和性は親抗CD20の二価結合親和性よりも弱く、スキャッチャードにより決定された54nMのKDを有する。まとめると、KD値およびCD20 TDB B細胞殺傷効力、CD20 TDB活性に必要な受容体占有率はわずかに0.1%未満である。様々なB細胞抗原を標的とするように作製されたTDBは図56Dにおいて示されているようにB細胞殺傷の媒介においても効果的である。その図ではCD20 TDB(TDB A:2H7v16/UCHT1v9)をはじめ、5種類の異なるB細胞抗原を標的とするTDBがB細胞の75%〜90%を殺滅した。CD20 TDBは可変的なCD20表面抗原発現を有するその他のBリンパ腫株の殺傷をさらに媒介することができる(図56E)。
我々が検査したCD20 TDBはマウスCD20抗原およびマウスCD3抗原を認識しないので、我々はヒトCD20遺伝子導入マウスとヒトCD3遺伝子導入マウス(上記)を利用して後のインビボでの効力試験用にヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスを作製した。図57Aに示されているように、ヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスはヒト由来のT細胞およびB細胞と比較して検出可能なレベルでCD19+B細胞の表面上にhuCD20を発現することに加えてCD4+T細胞およびCD8+T細胞の表面上にhuCD3εを発現する。ヒトCD20遺伝子導入マウスについて、CD20 TDBはヒトCD3を発現していないマウスT細胞を用いることができないのでリツキシマブのみがB細胞を除去することができる(図57B)。一方でヒトCD3/CD20二重遺伝子導入マウスについて、CD20 TDBはhuCD3を発現するマウスT細胞を用いることができ、huCD20を発現するマウスB細胞の除去に効力を有する(図57C)。リツキシマブを10mg/kgの用量で単回投与した後と比較して少ないB細胞がCD20 TDBを0.5mg/kgの用量で単回静脈内投与してから7日後のマウス脾臓において検出されるので、CD20 TDBはB細胞の除去により効力を有するように見える。同じCD3アームを有するが、一方で他方のアームがHER2に結合するHER2 TDBがこの実験でアイソタイプ対照として使用され、この実験では細胞除去に活性を示さなかった。
我々は、B腫瘍量が通常多い一方でT細胞数が少なく、且つ、T細胞機能が損なわれている可能性があり得る(Riches et al. Semin. Cancer Biol. 20(6): 431〜438, 2010)CLL患者の自家T細胞を使用するB白血病細胞の殺傷におけるCD20 TDBの効力も検査した。9人のCLL患者の末梢血液から単離されたPBMCを単回の1000ng/mLという高用量のCD20 TDBと共に最大で48時間にわたってインキュベートした。図61Aに示されているように、CD20 TDBは自家T細胞によるCLL B細胞の殺傷に効力を有する。示されている2試料について、患者試料番号1のPBMC中でB白血病腫瘍量が70%であり、8.4%がCD8+T細胞であり、患者試料番号2についてはB白血病腫瘍量が80%であり、4.4%がCD8+T細胞である。CD20 TDBは非常に低いエフェクター:標的比率(この実験で示されている2試料について1:8および1:18)で効率的なB細胞殺傷を明らかに達成することができる。CD20 TDBによる自家T細胞を使用するCLL B細胞の殺傷はCD8+T細胞数とよく相関する(図61B)。我々はT細胞含有量が(単核細胞の0.4%と8%の間で)著しく変化することを見出し、著しくは、我々は事前処理値と比較したB細胞の細胞溶解の程度がT細胞含有量とよく相関することを観察した。非常に少ない自家T細胞しか利用できないCLL PBMCに精製したCD8+T細胞を添加することにより、B白血病細胞がT細胞依存的にCD20 TDBによって効率的に殺滅された(図61C)。
従来の抗CD20と対照的なCD20 TDB活性への抗体Fc領域の異なる必要性、および腫瘍微小環境に対するおそらくは異なる依存性に加え、CD20 TDBは効率的なB細胞殺傷のためにより低レベルの抗原発現を必要とするようでもある。高レベルのCD20発現(図64A)を有するBjab細胞についてリツキシマブとCD20 TDBによって同等の細胞殺傷が達成された(図64B)。しかしながら、ずっと低いレベルのCD20発現(図64A)を有するNalm−6細胞、SC−1細胞、およびOCI−Ly19細胞はCD20 TDBだけで殺滅され、リツキシマブによる細胞殺傷は検出されなかった(図64C)。これらの低CD20細胞株の推定CD20コピー数はBJAB細胞との比較でスキャッチャードおよびFACS結合データに基づくと500未満である(データを示さず)。加えて、CD20へのCD20−TDBの一価結合親和性は約50〜100nMであり、リツキシマブの1〜5nMという親和性よりも著しく低い(両方ともスキャッチャードによって測定された)。まとめると、CD20−TDBの効力は、TCRの開始に10〜100分子という低い受容体占有率が必要とされるだけであるという考えと合致する(Purbhoo, M.A., et al. Nat Immunol 5:524〜530, 2004、Irvine, D.J.,et al. Nature 419:845〜849, 2002、Sykulev, Y., et al. Immunity 4:565〜571, 1996)。
リツキシマブおよび化学療法とのその組合せが病院でのB細胞悪性腫瘍の治療に広く使用されているので、CD20 TDBとリツキシマブが両方とも同じ抗原を標的とするのでどの位CD20 TDBをこの背景で使用することができるか調査することが重要である。我々は、ヒトCD20/CD3二重遺伝子導入マウスにおいて検査するとB細胞殺傷活性を有さずにCD20に結合するだけである(図64D)エフェクター機能欠損リツキシマブ変異体(残基265および残基297のアラニンへの置換(米国特許第7,332,581号明細書および第8,219,149号明細書に記載されるDANA突然変異)を含むリツキシマブ)であるリツキシマブ−DANAを利用した。CD20−TDB結合と競合するこの不活性リツキシマブ分子を使用する正常ドナーB細胞標的細胞の前処理は、CD20−TDBの活性の鈍化に著しく最低限の効果を有しただけであった。最大で250μg/mlまでのリツキシマブ−DANAの濃度(42ng/mlというEC50投与レベルよりも5000倍過剰)において、我々は用量応答曲線のわずかに控えめなシフトをインビトロで観察した(EC50において、42ng/ml対320ng/mlという7倍未満のシフト)。顕著なことに、CD20 TDBはこの状況でもなお活性を有する。CD20−TDBのEC50はリツキシマブ−DANA濃度が高くなると約7倍増加したが、B細胞殺傷の程度はあまり変化していない(図65A)。このことは非常に低い抗原発現レベルまたは非常に低い受容体占有率がCD20 TDBの効力に必要であるという我々のこれまでの発見と合致する。それらのインビトロの観察結果は2mg/kgまたは10mg/kgの用量のリツキシマブ−DANAタンパク質で前処置され、その後でCD20−TDBに曝露されたCD3/CD20二重遺伝子導入マウスにおいてインビボで再現された。ここで我々はCD20 TDBがリツキシマブ−DANAにより前処置されたマウスにおけるB細胞除去になお活性を有することをインビボで示す(図66)。これらの結果はB細胞悪性腫瘍に対する将来の併用療法における高い汎用性を示している。
CD20 TDBのパイロットPKPD試験をカニクイザルでも実施した。3匹の動物を静脈内投与により1mg/kgの用量のCD20 TDBで一度処置する単回投与試験において、抗体処置から7日後に完全なB細胞除去が血液中で観察され(図67A)、同様に脾臓およびリンパ節において観察された(図67Bおよび67C)。歴史的ベヒクル対照が4匹のベヒクル処理動物の平均値および標準偏差として示されている(図67D)。リンパ球のうちの割合(%)として計算するとCD8+T細胞とCD4+T細胞の両方が対照と同等またはそれより高いレベルにあったので、明確なT細胞消失は観察されなかった。投与から4時間後にT細胞活性化が血液において検出された。処置から7日後の血液ではT細胞の消失は観察されず、明らかに多くなったCD8+T細胞数が検出された(図67A)。
同質遺伝子腫瘍モデルにおけるPD−L1アンタゴニスト(DANA突然変異を有するマウスIgG2aアイソタイプ抗PD−L1抗体25A1)と組み合わせたCD20 TDBのインビボ効力も検査した。この試験ではヒトCD20およびマウスPD−L1を細胞表面上に発現するA20−huCD20マウスBリンパ腫細胞を同質遺伝子腫瘍モデルの作製のために利用した(例えば、図69Aを参照されたい)。使用したCD20 TDBはノブ・イン・ホール(K&H)形式(例えば、Atwell et al., J Mol Biol., 270:26〜35, 1997を参照されたい)で作製された、「ノブ」アームが抗CD20 2H7v16であり、「ホール」アームが抗CD3 2C11(Leo et al., Proc Natl Acad Sci USA, 84:1374〜8, 1987)であるマウスIgG2aアイソタイプ2H7v16/2C11 TDBであった。使用したPD−L1アンタゴニストはDANA Fc突然変異(残基265および残基297のアラニンへの置換;例えば、米国特許第7,332,581号明細書および第8,219,149号明細書を参照されたい)を有するマウスIgG2aアイソタイプ抗PD−L1抗体であった。
さらに、PD−1アンタゴニスト(DANA突然変異を有するマウスIgG2アイソタイプ抗PD1抗体8F11)と組み合わせたCD20 TDBのインビボ効力もA20/huCD20同質遺伝子Bリンパ腫マウスモデルにおいて検査した。この試験では使用したCD20 TDBはマウスIgG2aアイソタイプ2H7v16/2C11 TDBであり、使用したPD−1アンタゴニストはDANA Fc突然変異を有するマウスIgG2アイソタイプ抗PD−1抗体であった。
我々は、異なる細胞表面抗原であるFcRH5を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗FcRH5アームを有する二特異性抗CD3抗体(FcRH5 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのFcRH5 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌内で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。アニーリングの後にそれらのFcRH5 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。FcRH5 TDBの作製に使用された抗FcRH5アームは(a)配列番号268のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号269のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗FcRH5抗体1G7のアームであった。FcRH5 TDBの作製において検査された抗CD3アームにはUCHT1v9、40G5c、および38E4v1が含まれた。
それらのFcRH5 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析で検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにCD8+T細胞を様々な濃度のFcRH5 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)とさらに15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図70はFcRH5 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結果は抗FcRH5アーム1G7と対になった抗CD3抗体アーム38E4v1という特定の組合せによってエフェクター細胞に対して高めの結合親和性を有するFcRH5抗体が生じることを示している。
作製されたFcRH5 TDBは、FcRH5発現MOLP−2標的細胞の殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。フローサイトメトリーによってインビトロ細胞傷害をモニターした。標的細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識標的細胞およびヒトPBMCから精製されたCD8+T細胞を3:1の比率でTDBと共に、またはTDBを含まずに48時間にわたって混合した。それらの細胞を等量のPBS+2%FBS+1mM EDTA+ヨウ化プロピジウム(PI)の中に再懸濁した。フローサイトメトリー分析を自動操作形式のFACSCalibur上で行った。CFSE陽性/PI陰性細胞に対してゲーティングを行うことで生存標的細胞数を計数した。細胞傷害率(%)を次のように計算した:細胞傷害率(%)=(TDBを含まないときの生存標的細胞数−TDBを含むときの生存標的細胞)/(TDBを含まないときの生存標的細胞数)×100。図71Aおよび71Bに示されているように、抗CD3アームにUCHT1v9または38E4v1を有するFcRH5 TDBは抗CD3アームとして40G5cを有するFcRH5 TDBと比較して堅固なインビトロMOLP−2標的細胞殺傷を示した。
我々は、異なる細胞表面抗原であるHER2を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗HER2アームを有する二特異性抗CD3抗体(HER2 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのHER2 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のどちらかの中で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載された(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。CHO細胞内でTDB抗体生産を行った場合、その抗体は例えば残基N297に非グリコシル化突然変異(例えば、N297G)を含み、その結果としてそのTDB抗体はエフェクター機能欠損変異体であり、且つ、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を開始することができなかった。アニーリングの後にそれらのHER2 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。HER2 TDBの作製に使用された1つの抗HER2アームは(a)配列番号270のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号271のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗HER2抗体hu4D5のアームであった。HER2の細胞外ドメイン(ECD)の様々な領域を標的とするために追加のHER2 TDBを作製した。抗HER2抗体2C4が(a)配列番号593のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号594のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗Her2アームとして使用された。抗HER2アームとして使用された別の抗HER2抗体は(a)配列番号595のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号596のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗HER2抗体7C2のアームであった。HER2 TDBの作製に使用された他の抗HER2アームにはhu4D5親和性変異体であるhu4D5.91Aおよびhu4D5.Y100A(US米国特許第7,435,797号明細書に記載される)が含まれた。
それらのHER2 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析によって検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにJurkat細胞(CD3抗原用)、ヒトCD8+細胞(CD3抗原用)、またはSKBR3(Her2抗原用)を様々な濃度のHER2 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社、または抗huIgG−AlexaFluor647、Southern Biotech社)と別の15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。フローサイトメトリーによって蛍光の幾何平均を読み取った。図73、76A、78A〜78C、79A、および80A〜80BはHER2 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。HER2の様々な領域に結合する複数のHER2アームをCD3εの様々な領域に結合する複数のCD3アームと組み合わせて検査して各組合せの結合特性を分析した。図76AはHER2 ECDの結晶構造とCD3εの結晶構造を提供し、異なるHER2アームとCD3アームが相互に結合している領域を強調している。hu4D5 HER2抗体はトラスツズマブとして知られており、細胞膜に最も近接するタンパク質領域であるHER2のドメインIVの中のエピトープに結合する。組換えヒト化モノクローナル抗体2C4(rhuMAb 2C4)はペルツズマブとしても知られており、hu4D5が結合する場所から50オングストローム離れているHER2のドメインIIの中のエピトープに結合する。ペルツズマブ(パージェタ(登録商標)、Genentech社、サウス・サンフランシスコ)はHER二量体化阻害剤(HDI)として知られる新しいクラスの薬剤のうちの最初のものを代表し、他のHER受容体(EGFR/HER1、HER2、HER3およびHER4など)との活性ヘテロ二量体、またはホモ二量体を形成するHER2の能力(Harari and Yarden. Oncogene 19:6102〜6114, 2000、Yarden and Sliwkowski. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2:127〜137, 2001、Sliwkowski. Nat. Struct. Biol. 10:158〜159, 2003、Cho et al. Nature 421:756〜60, 2003、およびMalik et al. Pro. Am. Soc. Cancer Res. 44:176〜177, 2003)を抑制するように機能する。抗HER2マウス抗体7C2はhu4D5が結合するHER2領域から100オングストローム離れているHER2のドメインI(PCT国際公開第98/17797号パンフレット)の中のエピトープに結合する(図76A)。
HER2発現SKBR3細胞またはMCF7細胞の標的細胞殺傷を媒介する能力について、3種類の抗HER2アーム(hu4D5、2C4、および7C2)のうちの1つと高親和性38E4v1抗CD3アームまたは低親和性40G5c抗CD3アームのどちらかとのHER2 TDBの組合せをインビトロで検査した(図77)。どちらかの抗CD3アームを有するhu4D5 TDBのインビトロ活性は、それらのEC50によって評価すると、最大限のSKBR3細胞殺傷およびMCF7細胞殺傷の媒介に関して2C4 TDBおよび7C2 TDBよりも効果的であることが判明した(図78)。この殺傷活性は利用されたCD3アームにも依存した。抗HER2 hu4D5アーム、2C4アーム、または7C2アームのいずれか1つと抗CD3アーム38E4v1の組合せが40G5c HER2 TDBの組合せのものよりも高い効力を有した(図79)。それら6種類のHER2 TDBの組合せをさらに検査することでそれらの標的細胞殺傷活性が標的細胞におけるHER2発現レベルに依存していないことが明らかになった。図80はそれらのHER2 TDBが低HER2発現MCF7標的細胞よりも高HER2発現SKBR3標的細胞に対して選択的であったわけではないことを示している。代わりにHER2 TDBの活性はHER2に対する抗HER2アームの親和性に依存した(図81)。低HER2親和性TDBは低HER2発現MCF7細胞に対する活性を保持し、HER2増幅化SKBR3細胞を選択的に殺滅することができなかった(図82)。
HER2 TDBによってT細胞増殖が誘導されるか調査するため、CD8+T細胞、標的細胞(SKBR3)および0.1μg/mlのHER2 TDBを共培養し、その後で標的細胞とHER2 TDBが無い状態でT細胞培養を行った。3日目に細胞分裂によるCD8+/PI−細胞中のCFSEの希釈としてT細胞の増殖をフローサイトメトリーによって測定した。3日後に短時間のHER2 TDBと標的細胞による処理を受けたT細胞のうちの75%が図95Aに示されるように細胞分裂を起こしていた。精製したCD8+T細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識することにより、HER2 TDBによって誘導されたT細胞数をアッセイした。CFSE標識されたCD8+T細胞をTDBが存在する、または存在しない状態で標的細胞と19時間にわたってインキュベートした。T細胞を収集し、洗浄し、2〜7日間にわたって培養した(RPMI+10%FBS)。生存CD8+細胞数(CD8+/PI−)とCFSEが薄くなった細胞のパーセンテージをFACSにより検出した。図95Bではその細胞数が増加しなかった。培地にIL−2(20ng/ml)をさらに添加することでCD8+細胞に生存シグナルが与えられ、堅固なT細胞増殖がそれらのT細胞において検出されたが、それはそれらのT細胞がHER2 TDBと標的細胞の両方に曝露された場合にのみ起こった(図95C)。重要なことに、同じ培養物中の大半のHER2+細胞が殺滅される条件において、非標的発現細胞に対するバイスタンダー効果は検出されなかった。腫瘍浸潤性リンパ球の拡大にとって重要であり得るT細胞の増殖とポリクローン拡大がHER2 TDBによって誘導された。
標的コピー数とTDB活性との間の関係を調査するため、細胞膜上に所定の数のHER2受容体を有する一群の癌細胞株を選択した(Aguilar et al. Oncogene. 18:6050〜62, 1999)。HER2陰性細胞株(BJAB LUC)、3種類の低HER2細胞株(MDA435、MDA231、MCF7)、および3種類のHER2増幅/過剰発現細胞株(MD453、SKBR3、BT474)におけるHER2タンパク質発現レベルをウエスタンブロットにより検出した(図96A)。HER2陰性細胞株、低HER2発現細胞株、およびHER2過剰発現細胞株をHER2 TDBおよびエフェクターPBMCと25:1のE:T比率で26時間にわたってインキュベートした。この時点でLDH放出アッセイを用いて細胞傷害を検出した。図96Bは、HER2増幅/過剰発現細胞がTDB媒介性殺傷に対して有意に高い感受性を示し(p=0.015、t検定)、且つ、フェムトモル濃度から低ピコモル濃度で効率的に溶解された(EC50=0.8〜3pM)ことを示している。低レベルのHER2を発現する細胞株はHER2 TDB抗体に対して有意に低い感受性を示した(EC50=33〜51pM)。1000未満という低いコピー数の標的抗原がT細胞性殺傷を支援するのに充分であった。
次に式[D]/[D]+KD(式中、D=薬品であり、HER2 TDBのKDは5.4nMであった)を使用してHER2 TDBのEC50におけるHER2占有率を計算した。HER2コピー数は以前に報告されている(Aguilar et al. Oncogene. 18: 6050〜6062, 1999)。図97B中の用量応答データからEC50値を計算した。図96Eは全ての検査された細胞株で1%未満の標的占有率が効率的な殺傷にとって充分であったことを示している。HER2高発現細胞株の場合、必要な占有率はさらに低かった(0.01〜0.05%)。そのEC50においてHER2に結合したHER2 TDBの算出された絶対数は、低発現性細胞株ではわずかに10〜150であった。これらの結果はHER2 TDBの非常に強い効力を示しており、わずかに1〜25コピーのTCRがT細胞応答の誘起に関わる必要があることを示唆しているTCR刺激試験(Irvine et al. Nature. 419: 845〜849, 2002、Purbhoo et al. Nature Immunology. 5: 524〜530, 2004、Sykulev et al. Immunity. 4: 565〜571, 1996)と合致する。HER2 TDBの効力は一貫して低ピコモル濃度からフェムトモル濃度範囲であった。さらに、わずかに10〜500コピーのHER2結合TDBが著しいインビトロ細胞傷害の誘導に充分であった。細胞膜上のわずかに約1000コピーのHER2が殺傷の誘導に充分であった。これらの試験は標的の発現レベルとHER2 TDBに対するインビトロ感受性との間の相関も示した。
次に、高レベルのHER2を発現することが以前に示されているが、トラスツズマブおよびラパチニブの直接的な細胞作用に対してインビトロで非感受性である細胞株を調査した(Junttila et al., Cancer Cell, 15:429〜40, 2009、Junttila et al. Breast Cancer Res Treat, 2010)。幾つかの細胞株についてはPI3K触媒サブユニット中の獲得活性化突然変異(KPL4、HCC202)に起因する、またはPTENの喪失(HCC1596)によるPI3K経路の活性化が耐性の原因となり得る。一連の6種類の細胞株(5種類が乳房、1種類が肺)を10:1の比率でエフェクターPBMCが存在し、且つ、HER2 TDBが存在する状態で細胞傷害の尺度としてのLDH放出について19時間にわたってアッセイした。HER2 TDB媒介性殺傷のEC50はフェムトモル濃度範囲内または低ピコモル濃度範囲であった(図97A)。親BT474−M1クローンおよびT−DM1耐性BT474−M1クローンをT−DM1で3日間にわたって処理した。この時点でCELLTITERGLO(登録商標)を使用して細胞生存度を測定した(図97B)。それらの細胞株のT−DM1に対する感受性は以前に報告されている(Junttila et al. Breast Cancer Res Treat. 2010、Lewis Phillips et al. Cancer Research. 68: 9280〜9290, 2008)。これに対して親BT474−M1クローンおよびT−DM1耐性BT474−M1クローンを3:1の比率でエフェクターCD8+T細胞が存在する状態で24時間にわたってHER2 TDBで処理した。FACSアッセイを用いて細胞傷害性を検出した(図97C)。加えて、HER2 TDBはHER2+肺癌細胞の殺傷に効果的であった。2種類の独立した細胞株モデルKPL4およびBT474を使用したところ(図97B〜97C)、獲得されたT−DM1に対する耐性はHER2 TDBに対する感受性に影響しなかった。
HER2 TDBの薬物動態(PK)プロファイルを評価するためにスプラーグ・ドーリーラットを利用した。動物を次の2群に分けた:第1群:HER2 TDB(10mg/kg、単回静脈内投与、n=4)、第2群:トラスツズマブ(10mg/kg、単回静脈内投与、n=4)。投与から35日間にわたる時点で群当たり4匹のラットから試料を採取した。約0.2mlの全血を(CO2/O2麻酔下で)頸静脈から採取した。それらの試料を凝血させ、冷蔵下で遠心分離(2000×g、5℃で10分間)して血清を得た。ELISAによってヒトIgGについて血清試料をアッセイし、そのELISAにおいてマイクロタイタープレートに被覆されているロバ抗huFcを循環しているヒト化抗HER2抗体の捕捉に使用し、ヤギ抗huFc−HRP(マウス吸着済み)を検出に使用した。PKパラメーターは、WINNONLIN(登録商標)、バージョン5.2.1(Pharsight社、マウンテイン・ビュー、カリフォルニア州)を使用して2−コンパートメント法(モデル7)によって決定された。HER2 TDBはラットCD3またはラットHER2と交差反応せず、それは時間的に短い分布相と長い排出相を有するIgG1に特徴的な二相性置換を示した(図98)。HER2 TDBのクリアランスと半減期の両方がトラスツズマブに類似しており、且つ、ラット中で典型的なIgG1の予期される範囲内であった。
内在性機能性T細胞およびB細胞を欠いており、且つ、減少したレベルのNK細胞種、DC細胞種、およびマクロファージ細胞種を有するNOD−SCIDマウスにおいてHER2 TDBのインビボ効力を検査した。この実験では細胞接種の1〜3日前にNOD/SCIDマウス(NOD.CB17−Prkdcscid/J、ジャクソン研究所ウェスト)の腫瘍接種と反対側の脇腹に0.36mgの60日間持続放出性エストロゲンペレット(Innovative Research of America社)を皮下移植した。0日目に5×106個のMCF7−neo/HER2細胞を単独で、または2人の健康なドナーのうちの一方に由来するHBSSマトリゲル中の10×106個の未刺激ヒトPBMC(PBMC1、2)と共に右の第2/第3乳腺脂肪体に注入した。接種されたマウスを次の5群に分けた:第1群:ベヒクル(対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第2群:PBMC(1)(PBMC(1)+対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第3群:PBMC(1)+HER2 TDB(PBMC(1)とHER2 TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、第4群:PBMC(2)(PBMC(2)+対照TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)、および第5群:PBMC(2)+HER2 TDB(PBMC(2)とHER2 TDB、0.5mg/kg、週一回を3週間、静脈内投与、0日目に開始、n=5〜10)。最初の処置を接種後2時間目に行った。個々のマウスの腫瘍体積と処理群のフィッティング腫瘍体積が図99Aに提示されており、そこではHER2 TDBによってHER2発現腫瘍の増殖が妨げられた。
免疫適格マウスにおけるHER2 TDBの活性をモデル化するため、ヒトMMTV−huHER2遺伝子導入マウスを使用し(Finkle et al. Clinical Cancer Research. 10: 2499〜2511; 2004)、且つ、マウスIgG2A CD3反応性抗体クローン2C11(Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374〜1378, 1987)を備える代用HER2 TDBを作製してそのTDBに対する免疫応答を回避した。muIgG2aとしての発現のために同等のノブ・イントゥー・ホール突然変異(Atwell et al. J Mol Biol. 270: 26〜35, 1997)をFc領域に導入し、ならびにエフェクター機能を消失させるためにD265AおよびN297G(EU番号付け)をFc領域に導入した。muIgG2a HER2 TDBでは「ノブ」アームはマウス抗HER2 hu4D5であり、「ホール」はキメラ抗マウスCD3 2C11(Leo et al. Proc Natl Acad Sci USA. 84: 1374〜1378, 1987)(TDB 2C11/hu4D5)か、またはマウス抗huCD3 SP34(Pessano et al. The EMBO Journal. 4: 337〜344, 1985)(TDB SP34/hu4D5)のどちらかであった。それらのmuIgG2a二特異性抗体をCHO細胞内で発現させ、インビトロ集合によって組み立てた。二特異性抗体を別の文献で記載されている(Speiss et al. Nat Biotechnology. 31: 753〜758, 2013)ように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって混入汚染物質から精製した。その結果生じた物質をエンドトキシンレベルについてENDOSAFE(登録商標)ポータブル検査システム(チャールズリバー社、米国)を使用して分析し、必要なときには0.1%トリトン(商標)X−114でそのタンパク質を洗浄することでエンドトキシン含有量を減少させた。hu4D5/2C11−TDBのインビトロ活性はヒトCD3反応性HER2 TDBと同様であった(図101)。
ヒトCD3ε遺伝子導入マウス(de la Hera et al. J Exp Med. 173: 7〜17, 1991)を使用して免疫適格マウスにおけるHER2 TDBの活性をモデル化した。この実験ではhuCD3遺伝子導入BALB/cマウスの脾臓から、または健康なヒトドナーの末梢血液からhuCD3遺伝子導入T細胞を抽出した。細胞をマウスまたはヒトのCD8について染色し、且つ、図101AにおいてはヒトCD3(クローンUCHT1)または図101BにおいてはマウスCD3(クローン2C11)について染色した。フローサイトメトリーによってCD8+細胞を検出した。図101AはhuCD3遺伝子導入T細胞がヒトT細胞のレベルの約50%でヒトCD3を発現することを示しており、図101BはhuCD3遺伝子導入T細胞がBALB/cマウスのレベルの約50%でマウスCD3を発現することを示している。
我々は、異なる細胞表面抗原であるLYPD1を認識することによって腫瘍細胞の撲滅にT細胞の細胞傷害活性を動員するTDB抗体の能力も調査した。この目的のために我々は抗CD3アームと抗LYPD1アームを有する二特異性抗CD3抗体(LYPD1 TDB)を作製し、それらを特性分析した。上記のように、それらのLYPD1 TDBをこれまでに記載された(Atwell et al. J. Mol. Biol. 270: 26〜35, 1997)ようにヒトIgG1のようなノブ・イントゥー・ホール形式の完全長抗体として作製した。半抗体を大腸菌またはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞のどちらかの中で発現させ、プロテインA親和性クロマトグラフィーにより精製し、これまでに記載されている(Spiess et al. Nat. Biotechnol. 2013)ように適切な半抗体対をインビトロでアニールした。CHO細胞内でTDB抗体生産を行った場合、その抗体は例えば残基N297に非グリコシル化突然変異(例えば、N297G)を含み、その結果としてそのTDB抗体はエフェクター機能欠損変異体であり、且つ、抗体依存性細胞介在性細胞傷害(ADCC)を開始することができなかった。アニーリングの後にそれらのLYPD1 TDBを上で記載されたように疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)によって精製し、分析的ゲル濾過、マススペクトロメトリー、およびポリアクリルアミドゲル電気泳動によって特性分析した。LYPD1 TDBの作製に使用された抗LYPD1アームは(a)配列番号272のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号273のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える抗LYPD1抗体YWO.49.H6のアームであった。LYPD1 TDBの作製において検査された抗CD3アームにはUCHT1v9、40G5、SP34、および38E4v1が含まれた。
それらのLYPD1 TDBの各々の結合親和性をCD20 TDBについて上で記載されたようにFACS分析で検査した。簡単に説明すると、FACS結合アッセイのためにCD8+T細胞を様々な濃度のLYPD1 TDB抗体と4℃で30分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を洗浄し、二次抗体(抗huIgG−PE、BDバイオサイエンス社)とさらなる15分間にわたってインキュベートし、その後に細胞を再び洗浄してFACS分析の用意ができた。図104はLYPD1 TDBのインビトロFACS結合アッセイの結果を示している。それらの結合試験は抗CD3アームとしてUCHT1v9または38E4v1のどちらかを有するLYPD1 TDBが結果としてのエフェクター細胞に対してより高い結合親和性を示したことを示している。
作製されたLYPD1 TDBはLYPD1発現OVCAR3.Luc標的細胞の殺傷およびT細胞の細胞傷害作用の活性化を支援するそれらの能力についても検査された。フローサイトメトリーによってインビトロ細胞傷害をモニターした。標的細胞を製造業者のプロトコルに従ってCFSE(Invitrogen社、番号C34554)で標識した。カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)標識標的細胞およびヒトPBMCから精製されたCD8+T細胞を3:1の比率でTDBと共に、またはTDBを含まずに48時間にわたって混合した。それらの細胞を等量のPBS+2%FBS+1mM EDTA+ヨウ化プロピジウム(PI)の中に再懸濁した。フローサイトメトリー分析を自動操作形式のFACSCalibur上で行った。CFSE陽性/PI陰性細胞に対してゲーティングを行うことで生存標的細胞数を計数した。細胞傷害率(%)を次のように計算した:細胞傷害率(%)=(TDBを含まないときの生存標的細胞数−TDBを含むときの生存標的細胞)/(TDBを含まないときの生存標的細胞数)×100。図105に示されているように、抗CD3アームにUCHT1v9、38E4v1、またはSP34を有するLYPD1 TDBは抗CD3アームとして40G5を有するLYPD1 TDBと比較して堅固なインビトロOVCAR3.Luc標的細胞殺傷を示した。
理解を明確にするために図版および実施例によって前述の発明を幾らか詳細に説明してきたが、それらの説明および実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用された全ての特許文献および科学文献の開示の全体が参照によって明示的に援用される。
理解を明確にするために図版および実施例によって前述の発明を幾らか詳細に説明してきたが、それらの説明および実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用された全ての特許文献および科学文献の開示の全体が参照によって明示的に援用される。
本発明の更なる実施形態
[1]抗分化抗原群列3(CD3)抗体であって、次の6つの超可変領域(HVR)、すなわち、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[2]前記結合ドメインが(a)配列番号184のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号185のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[1]に記載の抗CD3抗体。
[3]前記VHドメインが配列番号184のアミノ酸配列を含む、[2]に記載の抗CD3抗体。
[4]前記VLドメインが配列番号185のアミノ酸配列を含む、[2]に記載の抗CD3抗体。
[5]抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[6]前記結合ドメインが(a)配列番号186のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号187のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[1]に記載の抗CD3抗体。
[7]前記VHドメインが配列番号186のアミノ酸配列を含む、[6]に記載の抗CD3抗体。
[8]前記VLドメインが配列番号187のアミノ酸配列を含む、[6]に記載の抗CD3抗体。
[9]抗CD3抗体であって、(a)配列番号186のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号187のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[10]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)X 1 がD、T、およびSからなる群より選択され、X 2 がG、A、およびSからなる群より選択され、X 3 がRまたはNであり、X 4 がYまたはAであり、且つ、X 5 がYまたはAであるX 1 X 2 YSX 3 X 4 X 5 FDY(配列番号181)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)X 1 がKまたはTであり、X 2 がQまたはAであり、X 3 がFまたはAであり、且つ、X 4 がIまたはAであるX 1 X 2 SX 3 X 4 LRT(配列番号182)のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[11]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[12]前記結合ドメインが(a)配列番号188のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号189のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[11]に記載の抗CD3抗体。
[13]前記VHドメインが配列番号188のアミノ酸配列を含む、[12]に記載の抗CD3抗体。
[14]前記VLドメインが配列番号189のアミノ酸配列を含む、[12]に記載の抗CD3抗体。
[15]抗CD3抗体であって、(a)配列番号188のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号189のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[16]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[17]前記結合ドメインが(a)配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号191のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[16]に記載の抗CD3抗体。
[18]前記VHドメインが配列番号190のアミノ酸配列を含む、[17]に記載の抗CD3抗体。
[19]前記VLドメインが配列番号191のアミノ酸配列を含む、[17]に記載の抗CD3抗体。
[20]抗CD3抗体であって、(a)配列番号190のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号191のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[21]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[22]前記結合ドメインが(a)配列番号192のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号193のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[21]に記載の抗CD3抗体。
[23]前記VHドメインが配列番号192のアミノ酸配列を含む、[22]に記載の抗CD3抗体。
[24]前記VLドメインが配列番号193のアミノ酸配列を含む、[22]に記載の抗CD3抗体。
[25]抗CD3抗体であって、(a)配列番号192のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号193のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[26]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[27]前記結合ドメインが(a)配列番号194のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号195のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[26]に記載の抗CD3抗体。
[28]前記VHドメインが配列番号194のアミノ酸配列を含む、[27]に記載の抗CD3抗体。
[29]前記VLドメインが配列番号195のアミノ酸配列を含む、[27]に記載の抗CD3抗体。
[30]抗CD3抗体であって、(a)配列番号194のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号195のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[31]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[32]前記結合ドメインが(a)配列番号196のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号197のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[31]に記載の抗CD3抗体。
[33]前記VHドメインが配列番号196のアミノ酸配列を含む、[32]に記載の抗CD3抗体。
[34]前記VLドメインが配列番号197のアミノ酸配列を含む、[32]に記載の抗CD3抗体。
[35]抗CD3抗体であって、(a)配列番号196のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号197のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[36]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[37]前記結合ドメインが(a)配列番号198のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号199のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[36]に記載の抗CD3抗体。
[38]前記VHドメインが配列番号198のアミノ酸配列を含む、[37]に記載の抗CD3抗体。
[39]前記VLドメインが配列番号199のアミノ酸配列を含む、[37]に記載の抗CD3抗体。
[40]抗CD3抗体であって、(a)配列番号198のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号199のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[41]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[42]前記結合ドメインが(a)配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号201のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[41]に記載の抗CD3抗体。
[43]前記VHドメインが配列番号200のアミノ酸配列を含む、[42]に記載の抗CD3抗体。
[44]前記VLドメインが配列番号201のアミノ酸配列を含む、[42]に記載の抗CD3抗体。
[45]抗CD3抗体であって、(a)配列番号200のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号201のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[46]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[47]前記結合ドメインが(a)配列番号202のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号203のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[46]に記載の抗CD3抗体。
[48]前記VHドメインが配列番号202のアミノ酸配列を含む、[47]に記載の抗CD3抗体。
[49]前記VLドメインが配列番号203のアミノ酸配列を含む、[47]に記載の抗CD3抗体。
[50]抗CD3抗体であって、(a)配列番号202のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号203のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[51]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[52]前記結合ドメインが(a)配列番号204のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号205のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[51]に記載の抗CD3抗体。
[53]前記VHドメインが配列番号204のアミノ酸配列を含む、[52]に記載の抗CD3抗体。
[54]前記VLドメインが配列番号205のアミノ酸配列を含む、[52]に記載の抗CD3抗体。
[55]抗CD3抗体であって、(a)配列番号204のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号205のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[56]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[10]に記載の抗CD3抗体。
[57]前記結合ドメインが(a)配列番号206のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号207のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[56]に記載の抗CD3抗体。
[58]前記VHドメインが配列番号206のアミノ酸配列を含む、[57]に記載の抗CD3抗体。
[59]前記VLドメインが配列番号207のアミノ酸配列を含む、[57]に記載の抗CD3抗体。
[60]抗CD3抗体であって、(a)配列番号206のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号207のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[61]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)X 1 がSまたはTであり、X 2 がNまたはAであり、X 3 がQまたはDであり、X 4 がKまたはSであり、X 5 がFまたはVであり、且つ、X 6 がDまたはGであるLINPYKGVX 1 TYX 2 X 3 X 4 X 5 KX 6 (配列番号183)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[62]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[61]に記載の抗CD3抗体。
[63]前記結合ドメインが(a)配列番号208のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号209のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[62]に記載の抗CD3抗体。
[64]前記VHドメインが配列番号208のアミノ酸配列を含む、[63]に記載の抗CD3抗体。
[65]前記VLドメインが配列番号209のアミノ酸配列を含む、[63]に記載の抗CD3抗体。
[66]抗CD3抗体であって、(a)配列番号208のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号209のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[67]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[61]に記載の抗CD3抗体。
[68]前記結合ドメインが(a)配列番号210のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号211のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[67]に記載の抗CD3抗体。
[69]前記VHドメインが配列番号210のアミノ酸配列を含む、[68]に記載の抗CD3抗体。
[70]前記VLドメインが配列番号211のアミノ酸配列を含む、[68]に記載の抗CD3抗体。
[71]抗CD3抗体であって、(a)配列番号210のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号211のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[72]前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、[61]に記載の抗CD3抗体。
[73]前記結合ドメインが(a)配列番号212のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号213のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[72]に記載の抗CD3抗体。
[74]前記VHドメインが配列番号212のアミノ酸配列を含む、[73]に記載の抗CD3抗体。
[75]前記VLドメインが配列番号213のアミノ酸配列を含む、[73]に記載の抗CD3抗体。
[76]抗CD3抗体であって、(a)配列番号212のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号213のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[77]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[78]前記結合ドメインが(a)配列番号214のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号215のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[77]に記載の抗CD3抗体。
[79]前記VHドメインが配列番号214のアミノ酸配列を含む、[78]に記載の抗CD3抗体。
[80]前記VLドメインが配列番号215のアミノ酸配列を含む、[78]に記載の抗CD3抗体。
[81]抗CD3抗体であって、(a)配列番号214のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号215のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[82]前記結合ドメインが(a)配列番号216のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号217のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[77]に記載の抗CD3抗体。
[83]前記VHドメインが配列番号216のアミノ酸配列を含む、[82]に記載の抗CD3抗体。
[84]前記VLドメインが配列番号217のアミノ酸配列を含む、[82]に記載の抗CD3抗体。
[85]抗CD3抗体であって、(a)配列番号216のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号217のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[86]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[87]前記結合ドメインが(a)配列番号218のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号219のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[86]に記載の抗CD3抗体。
[88]前記VHドメインが配列番号218のアミノ酸配列を含む、[87]に記載の抗CD3抗体。
[89]前記VLドメインが配列番号219のアミノ酸配列を含む、[87]に記載の抗CD3抗体。
[90]抗CD3抗体であって、(a)配列番号218のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号219のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[91]前記結合ドメインが(a)配列番号220のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号221のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[86]に記載の抗CD3抗体。
[92]前記VHドメインが配列番号220のアミノ酸配列を含む、[91]に記載の抗CD3抗体。
[93]前記VLドメインが配列番号221のアミノ酸配列を含む、[91]に記載の抗CD3抗体。
[94]抗CD3抗体であって、(a)配列番号220のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号221のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[95]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[96]前記結合ドメインが(a)配列番号222のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号223のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[95]に記載の抗CD3抗体。
[97]前記VHドメインが配列番号222のアミノ酸配列を含む、[96]に記載の抗CD3抗体。
[98]前記VLドメインが配列番号223のアミノ酸配列を含む、[96]に記載の抗CD3抗体。
[99]抗CD3抗体であって、(a)配列番号222のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号223のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[100]前記結合ドメインが(a)配列番号224のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号225のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[95]に記載の抗CD3抗体。
[101]前記VHドメインが配列番号224のアミノ酸配列を含む、[100]に記載の抗CD3抗体。
[102]前記VLドメインが配列番号225のアミノ酸配列を含む、[100]に記載の抗CD3抗体。
[103]抗CD3抗体であって、(a)配列番号224のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号225のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[104]前記結合ドメインが(a)配列番号226のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号227のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[95]に記載の抗CD3抗体。
[105]前記VHドメインが配列番号226のアミノ酸配列を含む、[104]に記載の抗CD3抗体。
[106]前記VLドメインが配列番号227のアミノ酸配列を含む、[104]に記載の抗CD3抗体。
[107]抗CD3抗体であって、(a)配列番号226のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号227のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[108]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[109]前記結合ドメインが(a)配列番号228のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号229のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[108]に記載の抗CD3抗体。
[110]前記VHドメインが配列番号228のアミノ酸配列を含む、[109]に記載の抗CD3抗体。
[111]前記VLドメインが配列番号229のアミノ酸配列を含む、[109]に記載の抗CD3抗体。
[112]抗CD3抗体であって、(a)配列番号228のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号229のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[113]前記結合ドメインが(a)配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号231のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[108]に記載の抗CD3抗体。
[114]前記VHドメインが配列番号230のアミノ酸配列を含む、[113]に記載の抗CD3抗体。
[115]前記VLドメインが配列番号231のアミノ酸配列を含む、[113]に記載の抗CD3抗体。
[116]抗CD3抗体であって、(a)配列番号230のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号231のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[117]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[118]前記結合ドメインが(a)配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号233のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[117]に記載の抗CD3抗体。
[119]前記VHドメインが配列番号232のアミノ酸配列を含む、[118]に記載の抗CD3抗体。
[120]前記VLドメインが配列番号233のアミノ酸配列を含む、[118]に記載の抗CD3抗体。
[121]抗CD3抗体であって、(a)配列番号232のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号233のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[122]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[123]前記結合ドメインが(a)配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号235のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[122]に記載の抗CD3抗体。
[124]前記VHドメインが配列番号234のアミノ酸配列を含む、[123]に記載の抗CD3抗体。
[125]前記VLドメインが配列番号235のアミノ酸配列を含む、[123]に記載の抗CD3抗体。
[126]抗CD3抗体であって、(a)配列番号234のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号235のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[127]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[128]前記結合ドメインが(a)配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号237のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[127]に記載の抗CD3抗体。
[129]前記VHドメインが配列番号236のアミノ酸配列を含む、[128]に記載の抗CD3抗体。
[130]前記VLドメインが配列番号237のアミノ酸配列を含む、[128]に記載の抗CD3抗体。
[131]抗CD3抗体であって、(a)配列番号236のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号237のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[132]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[133]前記結合ドメインが(a)配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号239のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[132]に記載の抗CD3抗体。
[134]前記VHドメインが配列番号238のアミノ酸配列を含む、[133]に記載の抗CD3抗体。
[135]前記VLドメインが配列番号239のアミノ酸配列を含む、[133]に記載の抗CD3抗体。
[136]抗CD3抗体であって、(a)配列番号238のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[137]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[138]前記結合ドメインが(a)配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号241のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[137]に記載の抗CD3抗体。
[139]前記VHドメインが配列番号240のアミノ酸配列を含む、[138]に記載の抗CD3抗体。
[140]前記VLドメインが配列番号241のアミノ酸配列を含む、[138]に記載の抗CD3抗体。
[141]抗CD3抗体であって、(a)配列番号240のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号241のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[142]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[143]前記結合ドメインが(a)配列番号242のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号243のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[142]に記載の抗CD3抗体。
[144]前記VHドメインが配列番号242のアミノ酸配列を含む、[143]に記載の抗CD3抗体。
[145]前記VLドメインが配列番号243のアミノ酸配列を含む、[143]に記載の抗CD3抗体。
[146]抗CD3抗体であって、(a)配列番号242のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[147]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[148]前記結合ドメインが(a)配列番号244のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号245のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[147]に記載の抗CD3抗体。
[149]前記VHドメインが配列番号244のアミノ酸配列を含む、[148]に記載の抗CD3抗体。
[150]前記VLドメインが配列番号245のアミノ酸配列を含む、[148]に記載の抗CD3抗体。
[151]抗CD3抗体であって、(a)配列番号244のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号245のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[152]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[153]前記結合ドメインが(a)配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号247のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[152]に記載の抗CD3抗体。
[154]前記VHドメインが配列番号246のアミノ酸配列を含む、[153]に記載の抗CD3抗体。
[155]前記VLドメインが配列番号247のアミノ酸配列を含む、[153]に記載の抗CD3抗体。
[156]抗CD3抗体であって、(a)配列番号246のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号247のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[157]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号108のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[158]前記結合ドメインが(a)配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号249のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[157]に記載の抗CD3抗体。
[159]前記VHドメインが配列番号248のアミノ酸配列を含む、[158]に記載の抗CD3抗体。
[160]前記VLドメインが配列番号249のアミノ酸配列を含む、[158]に記載の抗CD3抗体。
[161]抗CD3抗体であって、(a)配列番号248のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号249のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[162]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号109のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号113のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号114のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[163]前記結合ドメインが(a)配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[162]に記載の抗CD3抗体。
[164]前記VHドメインが配列番号250のアミノ酸配列を含む、[163]に記載の抗CD3抗体。
[165]前記VLドメインが配列番号251のアミノ酸配列を含む、[163]に記載の抗CD3抗体。
[166]抗CD3抗体であって、(a)配列番号250のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号251のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[167]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[168]前記結合ドメインが(a)配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号253のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[167]に記載の抗CD3抗体。
[169]前記VHドメインが配列番号252のアミノ酸配列を含む、[168]に記載の抗CD3抗体。
[170]前記VLドメインが配列番号253のアミノ酸配列を含む、[168]に記載の抗CD3抗体。
[171]抗CD3抗体であって、(a)配列番号252のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号253のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[172]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[173]前記結合ドメインが(a)配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号255のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[172]に記載の抗CD3抗体。
[174]前記VHドメインが配列番号254のアミノ酸配列を含む、[173]に記載の抗CD3抗体。
[175]前記VLドメインが配列番号255のアミノ酸配列を含む、[173]に記載の抗CD3抗体。
[176]抗CD3抗体であって、(a)配列番号254のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号255のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[177]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号127のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号130のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[178]前記結合ドメインが(a)配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号257のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[177]に記載の抗CD3抗体。
[179]前記VHドメインが配列番号256のアミノ酸配列を含む、[178]に記載の抗CD3抗体。
[180]前記VLドメインが配列番号257のアミノ酸配列を含む、[178]に記載の抗CD3抗体。
[181]抗CD3抗体であって、(a)配列番号256のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号257のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[182]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号135のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号136のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号137のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[183]前記結合ドメインが(a)配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号259のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[182]に記載の抗CD3抗体。
[184]前記VHドメインが配列番号258のアミノ酸配列を含む、[183]に記載の抗CD3抗体。
[185]前記VLドメインが配列番号259のアミノ酸配列を含む、[183]に記載の抗CD3抗体。
[186]抗CD3抗体であって、(a)配列番号258のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号259のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[187]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[188]前記結合ドメインが(a)配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号261のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[187]に記載の抗CD3抗体。
[189]前記VHドメインが配列番号260のアミノ酸配列を含む、[188]に記載の抗CD3抗体。
[190]前記VLドメインが配列番号261のアミノ酸配列を含む、[188]に記載の抗CD3抗体。
[191]抗CD3抗体であって、(a)配列番号260のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号261のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[192]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号149のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号150のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[193]前記結合ドメインが(a)配列番号262のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号263のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[192]に記載の抗CD3抗体。
[194]前記VHドメインが配列番号262のアミノ酸配列を含む、[193]に記載の抗CD3抗体。
[195]前記VLドメインが配列番号263のアミノ酸配列を含む、[193]に記載の抗CD3抗体。
[196]抗CD3抗体であって、(a)配列番号262のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号263のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[197]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号152のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号153のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号154のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[198]前記結合ドメインが(a)配列番号264のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号265のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[197]に記載の抗CD3抗体。
[199]前記VHドメインが配列番号264のアミノ酸配列を含む、[198]に記載の抗CD3抗体。
[200]前記VLドメインが配列番号265のアミノ酸配列を含む、[198]に記載の抗CD3抗体。
[201]抗CD3抗体であって、(a)配列番号264のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号265のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[202]抗CD3抗体であって、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3上のエピトープに結合する、抗CD3抗体。
[203]前記エピトープがCD3のGln1、Asp2、およびMet7からなる群より選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、[202]に記載の抗CD3抗体。
[204]前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、およびGlu6を含む、[202]または[203]に記載の抗CD3抗体。
[205]前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、およびMet7を含む、[202]から[204]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[206]前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、[202]から[205]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[207]前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gly3およびGlu5を含まない、[202]から[206]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[208]前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、およびMet7からなる、[202]から[207]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[209]前記結合ドメインがヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザル(cyno)CD3ポリペプチドに結合する、[1]から[208]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[210]前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドがそれぞれヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、[209]に記載の抗CD3抗体。
[211]前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドがそれぞれヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、[210]に記載の抗CD3抗体。
[212]前記抗CD3抗体が250nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、[1]から[211]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[213]前記抗CD3抗体が100nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、[212]に記載の抗CD3抗体。
[214]前記抗CD3抗体が15nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、[213]に記載の抗CD3抗体。
[215]前記抗CD3抗体が10nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、[214]に記載の抗CD3抗体。
[216]前記抗CD3抗体が5nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、[215]に記載の抗CD3抗体。
[217]前記抗CD3抗体が非グリコシル化点突然変異を含む、[1]から[216]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[218]前記非グリコシル化点突然変異が置換突然変異である、[217]に記載の抗CD3抗体。
[219]前記非グリコシル化点突然変異によって前記抗CD3抗体のエフェクター機能が低下する、[217]または[218]に記載の抗CD3抗体。
[220]前記抗CD3抗体がエフェクター機能を低下させるFc領域中の置換突然変異を含む、[1]から[218]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[221]前記置換突然変異がアミノ酸残基N297、L234、L235、および/またはD265(EU付番)にある、[218]または[220]に記載の抗CD3抗体。
[222]前記置換突然変異がN297G、N297A、L234A、L235A、およびD265Aからなる群より選択される、[221]に記載の抗CD3抗体。
[223]前記置換突然変異がN297G突然変異である、[222]に記載の抗CD3抗体。
[224]前記抗CD3抗体がモノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、[1]から[223]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[225]前記抗CD3抗体がCD3に結合する抗体断片である、[1]から[224]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[226]前記抗体断片がFab断片、Fab’−SH断片、Fv断片、scFv断片、および(Fab’) 2 断片からなる群より選択される、[225]に記載の抗CD3抗体。
[227]前記抗CD3抗体が完全長抗体である。[1]から[224]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[228]前記抗CD3抗体がIgG抗体である、[1]から[227]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[229]前記抗CD3抗体が単特異性抗体である、[1]から[228]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[230]前記抗CD3抗体が多重特異性抗体である、[1]から[228]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[231]前記多重特異性抗体が二特異性抗体である、[230]に記載の抗CD3抗体。
[232]前記二特異性抗体が第2の生体分子に結合する第2結合ドメインを含み、前記第2生体分子が細胞表面抗原である、[231]に記載の抗CD3抗体。
[233]前記細胞表面抗原が腫瘍抗原である、[232]に記載の抗CD3抗体。
[234]前記腫瘍抗原がCD20、HER2、FcRH5(Fc受容体様分子5)、およびLYPD1からなる群より選択される、[233]に記載の抗CD3抗体。
[235]前記腫瘍抗原がCD20およびHER2からなる群より選択される、[234]に記載の抗CD3抗体。
[236]前記腫瘍抗原がCD20であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[237]前記第2結合ドメインが(a)配列番号266のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号267のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[235]に記載の抗CD3抗体。
[238]前記VHドメインが配列番号266のアミノ酸配列を含む、[237]に記載の抗CD3抗体。
[239]前記VLドメインが配列番号267のアミノ酸配列を含む、[237]に記載の抗CD3抗体。
[240]抗CD3抗体であって、(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[241]前記腫瘍抗原がFcRH5であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号167のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号168のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[242]前記第2結合ドメインが(a)配列番号268のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号269のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[241]に記載の抗CD3抗体。
[243]前記VHドメインが配列番号268のアミノ酸配列を含む、[242]に記載の抗CD3抗体。
[244]前記VLドメインが配列番号269のアミノ酸配列を含む、[242]に記載の抗CD3抗体。
[245]抗CD3抗体であって、(a)配列番号268のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号269のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[246]前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[247]前記第2結合ドメインが(a)配列番号270のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号271のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[246]に記載の抗CD3抗体。
[248]前記VHドメインが配列番号270のアミノ酸配列を含む、[247]に記載の抗CD3抗体。
[249]前記VLドメインが配列番号271のアミノ酸配列を含む、[247]に記載の抗CD3抗体。
[250]抗CD3抗体であって、(a)配列番号270のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号271のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[251]前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号581のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号582のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号583のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号584のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号585のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号586のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[252]前記第2結合ドメインが(a)配列番号593のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号594のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[251]に記載の抗CD3抗体。
[253]前記VHドメインが配列番号593のアミノ酸配列を含む、[252]に記載の抗CD3抗体。
[254]前記VLドメインが配列番号594のアミノ酸配列を含む、[252]に記載の抗CD3抗体。
[255]抗CD3抗体であって、(a)配列番号593のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号594のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[256]前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号587のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号588のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号589のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号590のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号591のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号592のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[257]前記第2結合ドメインが(a)配列番号595のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号596のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[256]に記載の抗CD3抗体。
[258]前記VHドメインが配列番号595のアミノ酸配列を含む、[257]に記載の抗CD3抗体。
[259]前記VLドメインが配列番号596のアミノ酸配列を含む、[257]に記載の抗CD3抗体。
[260]抗CD3抗体であって、(a)配列番号595のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号596のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[261]前記腫瘍抗原がLYPD1であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号179のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号180のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、[234]に記載の抗CD3抗体。
[262]前記第2結合ドメインが(a)配列番号272のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号273のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、[261]に記載の抗CD3抗体。
[263]前記VHドメインが配列番号272のアミノ酸配列を含む、[262]に記載の抗CD3抗体。
[264]前記VLドメインが配列番号273のアミノ酸配列を含む、[262]に記載の抗CD3抗体。
[265]抗CD3抗体であって、(a)配列番号272のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号273のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
[266]抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、ならびに
次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第2結合ドメインを備える抗CD20アーム
を含む、抗CD3抗体。
[267]抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体。
[268]抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体であり、N297G置換突然変異を含む、抗CD3抗体。
[269]抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体であり、(a)前記抗CD3アームがT366S置換突然変異、L368A置換突然変異、Y407V置換突然変異、およびN297G置換突然変異を含み、且つ、(b)前記抗CD20アームがT366W置換突然変異およびN297G置換突然変異を含む、抗CD3抗体。
[270]前記抗CD3抗体が1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが第1のCH1(CH1 1 )ドメイン、第1のCH2(CH2 1 )ドメイン、第1のCH3(CH3 1 )ドメイン、第2のCH1(CH1 2 )ドメイン、第2のCH2(CH2 2 )ドメイン、および第2のCH3(CH3 2 )ドメインから選択される、[1]から[269]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[271]前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが別の重鎖定常ドメインと対になる、[270]に記載の抗CD3抗体。
[272]前記CH3 1 ドメインと前記CH3 2 ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH3 1 ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH3 2 ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、[271]に記載の抗CD3抗体。
[273]前記CH3 1 ドメインと前記CH3 2 ドメインが前記出っ張りと前記窪みの間の接触面において接触する、[272]に記載の抗CD3抗体。
[274]前記CH2 1 ドメインと前記CH2 2 ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH2 1 ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH2 2 ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、[270]から[273]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[275]前記CH2 1 ドメインと前記CH2 2 ドメインが前記出っ張りと前記窪みの間の接触面において接触する、[274]に記載の抗CD3抗体。
[276]前記抗CD3抗体の半減期が約7日である、[1]から[275]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[277][1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体をコードする単離核酸。
[278][277]に記載の単離核酸を含むベクター。
[279][278]に記載のベクターを含む宿主細胞。
[280]哺乳類細胞である、[279]に記載の宿主細胞。
[281]チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、[280]に記載の宿主細胞。
[282]原核細胞である、[281]に記載の宿主細胞。
[283]大腸菌である、[282]に記載の宿主細胞。
[284][1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体の作製方法であって、培地中で[279]に記載の宿主細胞を培養することを含む前記方法。
[285]前記方法が前記宿主細胞または前記培地から前記抗CD3抗体を回収することをさらに含む、[284]に記載の方法。
[286][1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体および細胞傷害剤を含む免疫複合体。
[287][1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体を含む組成物。
[288]薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む[287]に記載の組成物。
[289]医薬組成物である、[288]に記載の組成物。
[290]前記組成物がPD−1軸結合性アンタゴニストまたは追加の治療薬をさらに含む、[287]から[289]のいずれか一項記載に記載の組成物。
[291]薬品として使用される[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[292]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患の治療、またはその進行の遅延化に、それを必要とする対象において使用される[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[293]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象における免疫機能の強化に使用される[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体。
[294]前記細胞増殖性疾患が癌である、[292]または[293]に記載の抗CD3抗体。
[295]前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、[294]に記載の抗CD3抗体。
[296]前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、[295]に記載の抗CD3抗体。
[297]前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、[292]または[293]に記載の抗CD3抗体。
[298]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患の治療用、またはその進行の遅延化用の薬品の製造における[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体の使用。
[299]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化するための薬品の製造における[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体の使用。
[300]前記細胞増殖性疾患が癌である、[298]または[299]に記載の使用。
[301]前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、[300]に記載の使用。
[302]前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、[301]に記載の使用。
[303]前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、[298]または[299]に記載の使用。
[304]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する、またはその進行を遅延化することを、それを必要とする対象において行う方法であって、[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
[305]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化する方法であって、[1]から[276]のいずれか一項記載に記載の抗CD3抗体の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
[306]前記細胞増殖性疾患が癌である、[304]または[305]に記載の方法。
[307]前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、[306]に記載の方法。
[308]前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、[307]に記載の方法。
[309]前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、[304]または[305]に記載の方法。
[310]前記抗CD3抗体が(a)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子および(b)前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置する第2の生体分子に結合する、[304]から[309]のいずれか一項記載に記載の方法。
[311]前記抗CD3抗体が(a)および(b)に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化する、[310]に記載の方法。
[312]前記活性化免疫エフェクター細胞が前記標的細胞に対して細胞傷害作用および/またはアポトーシス作用を働かせることができる、[311]に記載の方法。
[313]前記抗CD3抗体が約0.01mg/kgから約10mg/kgの投与量で前記対象に投与される、[304]から[312]のいずれか一項記載に記載の方法。
[314]前記抗CD3抗体が約0.1mg/kgから約10mg/kgの投与量で前記対象に投与される、[313]に記載の方法。
[315]前記抗CD3抗体が約1mg/kgの投与量で前記対象に投与される、[314]に記載の方法。
[316]PD−1軸結合性アンタゴニストおよび/または追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む[304]から[315]のいずれか一項記載に記載の方法。
[317]前記PD−1軸結合性アンタゴニストまたは前記追加治療薬が前記抗CD3抗体の投与前または投与後に投与される、[316]に記載の方法。
[318]前記PD−1軸結合性アンタゴニスト追加治療薬が前記抗CD3抗体と同時に投与される、[317]に記載の方法。
[319]前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−1結合性アンタゴニスト、PD−L1結合性アンタゴニスト、およびPD−L2結合性アンタゴニストからなる群より選択される、[316]から[318]のいずれか一項記載に記載の方法。
[320]前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−1結合性アンタゴニストである、[319]に記載の方法。
[321]前記PD−1結合性アンタゴニストがMDX−1106(ニボルマブ)、MK−3475(ランブロリズマブ)、CT−011(ピディリズマブ)、およびAMP−224からなる群より選択される、[320]に記載の方法。
[322]前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L1結合性アンタゴニストである、[319]に記載の方法。
[323]前記PD−L1結合性アンタゴニストがYW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、およびMEDI4736からなる群より選択される、[322]に記載の方法。
[324]前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L2結合性アンタゴニストである、[319]に記載の方法。
[325]前記PD−L2結合性アンタゴニストが抗体またはイムノアドヘンシンである、[324]に記載の方法。
[326]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する、またはその進行を遅延化することを、それを必要とする対象において行う方法であって、抗CD3抗体およびPD−1軸結合性アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記抗CD3抗体が抗CD3アームと抗CD20アームを含む、方法。
[327]細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化する方法であって、抗CD3抗体およびPD−1軸結合性アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記抗CD3抗体が抗CD3アームと抗CD20アームを含む、方法。
[328](a)前記抗CD3アームが
(i)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
(ii)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む第1結合ドメインを備え、且つ、
(b)前記抗CD20アームが
(i)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
(ii)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む第2結合ドメインを備え、且つ、
(c)前記PD−1軸結合性アンタゴニストが抗PD−L1抗体である、
[326]または[327]に記載の方法。
[329]グルココルチコイドを前記対象に投与することをさらに含む[304]から[328]のいずれか一項記載に記載の方法。
[330]前記グルココルチコイドがデキサメタゾンである、[329]に記載の方法。
[331]リツキシマブを前記対象に投与することをさらに含む[304]から[330]のいずれか一項記載に記載の方法。
[332]オビヌツズマブを前記対象に投与することをさらに含む[304]から[330]のいずれか一項記載に記載の方法。
[333]抗体薬品複合体(ADC)を前記対象に投与することをさらに含む[304]から[332]のいずれか一項記載に記載の方法。
[334]前記抗CD3抗体が皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される、[304]から[333]のいずれか一項記載に記載の方法。
[335]前記抗CD3抗体が皮下投与される、[334]に記載の方法。
[336]前記抗CD3抗体が静脈内投与される、[335]に記載の方法。
[337]前記対象がヒトである、[304]から[336]のいずれか一項記載に記載の方法。
[338](a)[287]から[290]のいずれか一項記載に記載の組成物、および
(b)細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するため、またはその進行を遅延化するために前記組成物を対象に投与するための指示を含む添付文書
を備えるキット。
Claims (338)
- 抗分化抗原群列3(CD3)抗体であって、次の6つの超可変領域(HVR)、すなわち、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号184のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)ドメイン、(b)配列番号185のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)ドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項1に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号184のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号185のアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号186のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号187のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項1に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号186のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号187のアミノ酸配列を含む、請求項6に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号186のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号187のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)X1がD、T、およびSからなる群より選択され、X2がG、A、およびSからなる群より選択され、X3がRまたはNであり、X4がYまたはAであり、且つ、X5がYまたはAであるX1X2YSX3X4X5FDY(配列番号181)のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)X1がKまたはTであり、X2がQまたはAであり、X3がFまたはAであり、且つ、X4がIまたはAであるX1X2SX3X4LRT(配列番号182)のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号188のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号189のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項11に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号188のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号189のアミノ酸配列を含む、請求項12に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号188のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号189のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号13のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号190のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号191のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項16に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号190のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号191のアミノ酸配列を含む、請求項17に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号190のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号191のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号14のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号192のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号193のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項21に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号192のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号193のアミノ酸配列を含む、請求項22に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号192のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号193のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号15のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号194のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号195のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項26に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号194のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号195のアミノ酸配列を含む、請求項27に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号194のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号195のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号9のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号16のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号196のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号197のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項31に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号196のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号197のアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号196のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号197のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号198のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号199のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項36に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号198のアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号199のアミノ酸配列を含む、請求項37に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号198のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号199のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号200のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号201のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項41に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号200のアミノ酸配列を含む、請求項42に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号201のアミノ酸配列を含む、請求項42に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号200のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号201のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号202のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号203のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項46に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号202のアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号203のアミノ酸配列を含む、請求項47に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号202のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号203のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号12のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号204のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号205のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項51に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号204のアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号205のアミノ酸配列を含む、請求項52に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号204のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号205のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号7のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号8のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号10のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号11のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項10に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号206のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号207のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項56に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号206のアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号207のアミノ酸配列を含む、請求項57に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号206のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号207のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)X1がSまたはTであり、X2がNまたはAであり、X3がQまたはDであり、X4がKまたはSであり、X5がFまたはVであり、且つ、X6がDまたはGであるLINPYKGVX1TYX2X3X4X5KX6(配列番号183)のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号24のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項61に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号208のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号209のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項62に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号208のアミノ酸配列を含む、請求項63に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号209のアミノ酸配列を含む、請求項63に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号208のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号209のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号29のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項61に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号210のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号211のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項67に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号210のアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号211のアミノ酸配列を含む、請求項68に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号210のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号211のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号23のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号30のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号25のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号26のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号27のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号28のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える、請求項61に記載の抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号212のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号213のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項72に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号212のアミノ酸配列を含む、請求項73に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号213のアミノ酸配列を含む、請求項73に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号212のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号213のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号31のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号32のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号214のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号215のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項77に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号214のアミノ酸配列を含む、請求項78に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号215のアミノ酸配列を含む、請求項78に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号214のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号215のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号216のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号217のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項77に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号216のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号217のアミノ酸配列を含む、請求項82に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号216のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号217のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号38のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号40のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号41のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号42のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号218のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号219のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項86に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号218のアミノ酸配列を含む、請求項87に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号219のアミノ酸配列を含む、請求項87に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号218のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号219のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号220のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号221のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項86に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号220のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号221のアミノ酸配列を含む、請求項91に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号220のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号221のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号43のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号44のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号45のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号46のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号47のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号48のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号222のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号223のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項95に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号222のアミノ酸配列を含む、請求項96に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号223のアミノ酸配列を含む、請求項96に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号222のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号223のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号224のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号225のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項95に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号224のアミノ酸配列を含む、請求項100に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号225のアミノ酸配列を含む、請求項100に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号224のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号225のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号226のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号227のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項95に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号226のアミノ酸配列を含む、請求項104に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号227のアミノ酸配列を含む、請求項104に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号226のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号227のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号49のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号50のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号51のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号52のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号53のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号54のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号228のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号229のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項108に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号228のアミノ酸配列を含む、請求項109に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号229のアミノ酸配列を含む、請求項109に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号228のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号229のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインが(a)配列番号230のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号231のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項108に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号230のアミノ酸配列を含む、請求項113に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号231のアミノ酸配列を含む、請求項113に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号230のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号231のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号55のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号56のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号57のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号58のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号59のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号60のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号232のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号233のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項117に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号232のアミノ酸配列を含む、請求項118に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号233のアミノ酸配列を含む、請求項118に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号232のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号233のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号61のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号62のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号63のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号64のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号65のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号66のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号234のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号235のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項122に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号234のアミノ酸配列を含む、請求項123に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号235のアミノ酸配列を含む、請求項123に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号234のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号235のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号67のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号68のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号69のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号70のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号71のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号72のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号236のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号237のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項127に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号236のアミノ酸配列を含む、請求項128に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号237のアミノ酸配列を含む、請求項128に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号236のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号237のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号73のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号74のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号75のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号76のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号77のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号78のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号238のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号239のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項132に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号238のアミノ酸配列を含む、請求項133に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号239のアミノ酸配列を含む、請求項133に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号238のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号239のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号79のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号80のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号81のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号82のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号83のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号84のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号240のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号241のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項137に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号240のアミノ酸配列を含む、請求項138に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号241のアミノ酸配列を含む、請求項138に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号240のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号241のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号85のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号86のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号87のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号88のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号89のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号90のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号242のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号243のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項142に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号242のアミノ酸配列を含む、請求項143に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号243のアミノ酸配列を含む、請求項143に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号242のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号243のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号91のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号92のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号93のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号94のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号95のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号96のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号244のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号245のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項147に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号244のアミノ酸配列を含む、請求項148に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号245のアミノ酸配列を含む、請求項148に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号244のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号245のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号97のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号98のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号99のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号100のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号101のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号102のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号246のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号247のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項152に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号246のアミノ酸配列を含む、請求項153に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号247のアミノ酸配列を含む、請求項153に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号246のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号247のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号103のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号104のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号105のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号106のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号107のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号108のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号248のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号249のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項157に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号248のアミノ酸配列を含む、請求項158に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号249のアミノ酸配列を含む、請求項158に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号248のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号249のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号109のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号110のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号111のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号112のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号113のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号114のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号250のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号251のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項162に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号250のアミノ酸配列を含む、請求項163に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号251のアミノ酸配列を含む、請求項163に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号250のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号251のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号115のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号116のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号117のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号118のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号119のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号120のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号252のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号253のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項167に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号252のアミノ酸配列を含む、請求項168に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号253のアミノ酸配列を含む、請求項168に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号252のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号253のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号121のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号122のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号123のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号124のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号125のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号126のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号254のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号255のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項172に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号254のアミノ酸配列を含む、請求項173に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号255のアミノ酸配列を含む、請求項173に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号254のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号255のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号127のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号128のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号129のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号130のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号131のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号132のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号256のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号257のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項177に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号256のアミノ酸配列を含む、請求項178に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号257のアミノ酸配列を含む、請求項178に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号256のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号257のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号133のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号134のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号135のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号136のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号137のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号138のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号258のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号259のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項182に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号258のアミノ酸配列を含む、請求項183に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号259のアミノ酸配列を含む、請求項183に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号258のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号259のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号139のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号140のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号141のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号142のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号143のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号144のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号260のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号261のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項187に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号260のアミノ酸配列を含む、請求項188に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号261のアミノ酸配列を含む、請求項188に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号260のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号261のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号145のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号146のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号147のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号148のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号149のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号150のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号262のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号263のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項192に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号262のアミノ酸配列を含む、請求項193に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号263のアミノ酸配列を含む、請求項193に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号262のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号263のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号151のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号152のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号153のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号154のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号155のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号156のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。 - 前記結合ドメインが(a)配列番号264のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号265のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項197に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号264のアミノ酸配列を含む、請求項198に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号265のアミノ酸配列を含む、請求項198に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号264のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号265のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、CD3のアミノ酸残基Glu6を含むCD3上のエピトープに結合する、抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のGln1、Asp2、およびMet7からなる群より選択される1つ以上の追加のアミノ酸残基をさらに含む、請求項202に記載の抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、およびGlu6を含む、請求項202または請求項203に記載の抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、およびMet7を含む、請求項202から請求項204のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Glu5を含まない、請求項202から請求項205のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gly3およびGlu5を含まない、請求項202から請求項206のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記エピトープがCD3のアミノ酸残基Gln1、Asp2、Glu6、およびMet7からなる、請求項202から請求項207のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記結合ドメインがヒトCD3ポリペプチドまたはカニクイザル(cyno)CD3ポリペプチドに結合する、請求項1から請求項208のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドがそれぞれヒトCD3εポリペプチドまたはカニクイザルCD3εポリペプチドである、請求項209に記載の抗CD3抗体。
- 前記ヒトCD3ポリペプチドまたは前記カニクイザルCD3ポリペプチドがそれぞれヒトCD3γポリペプチドまたはカニクイザルCD3γポリペプチドである、請求項210に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が250nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項1から請求項211のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が100nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項2122に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が15nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項213に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が10nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項214に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が5nM以下のKdで前記ヒトCD3εポリペプチドに結合する、請求項215に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が非グリコシル化点突然変異を含む、請求項1から請求項216のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記非グリコシル化点突然変異が置換突然変異である、請求項217に記載の抗CD3抗体。
- 前記非グリコシル化点突然変異によって前記抗CD3抗体のエフェクター機能が低下する、請求項217または請求項218に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体がエフェクター機能を低下させるFc領域中の置換突然変異を含む、請求項1から請求項218のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記置換突然変異がアミノ酸残基N297、L234、L235、および/またはD265(EU付番)にある、請求項218または請求項220に記載の抗CD3抗体。
- 前記置換突然変異がN297G、N297A、L234A、L235A、およびD265Aからなる群より選択される、請求項221に記載の抗CD3抗体。
- 前記置換突然変異がN297G突然変異である、請求項222に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体がモノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体である、請求項1から請求項223のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体がCD3に結合する抗体断片である、請求項1から請求項224のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗体断片がFab断片、Fab’−SH断片、Fv断片、scFv断片、および(Fab’)2断片からなる群より選択される、請求項225に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が完全長抗体である。請求項1から請求項224のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体がIgG抗体である、請求項1から請求項227のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が単特異性抗体である、請求項1から請求項228のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が多重特異性抗体である、請求項1から請求項228のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記多重特異性抗体が二特異性抗体である、請求項230に記載の抗CD3抗体。
- 前記二特異性抗体が第2の生体分子に結合する第2結合ドメインを含み、前記第2生体分子が細胞表面抗原である、請求項231に記載の抗CD3抗体。
- 前記細胞表面抗原が腫瘍抗原である、請求項232に記載の抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がCD20、HER2、FcRH5(Fc受容体様分子5)、およびLYPD1からなる群より選択される、請求項233に記載の抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がCD20およびHER2からなる群より選択される、請求項234に記載の抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がCD20であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号266のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号267のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項235に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号266のアミノ酸配列を含む、請求項237に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号267のアミノ酸配列を含む、請求項237に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がFcRH5であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号163のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号164のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号165のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号166のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号167のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号168のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号268のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号269のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項241に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号268のアミノ酸配列を含む、請求項242に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号269のアミノ酸配列を含む、請求項242に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号268のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号269のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号169のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号170のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号171のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号172のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号173のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号174のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号270のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号271のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項246に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号270のアミノ酸配列を含む、請求項247に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号271のアミノ酸配列を含む、請求項247に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号270のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号271のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号581のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号582のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号583のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号584のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号585のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号586のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号593のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号594のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項251に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号593のアミノ酸配列を含む、請求項252に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号594のアミノ酸配列を含む、請求項252に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号593のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号594のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がHER2であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号587のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号588のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号589のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号590のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号591のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号592のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号595のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号596のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項256に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号595のアミノ酸配列を含む、請求項257に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号596のアミノ酸配列を含む、請求項257に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号595のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号596のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 前記腫瘍抗原がLYPD1であり、且つ、前記第2結合ドメインが次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号175のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号176のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号177のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号178のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号179のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号180のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む、請求項234に記載の抗CD3抗体。 - 前記第2結合ドメインが(a)配列番号272のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVHドメイン、(b)配列番号273のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVLドメイン、または(c)(a)のとおりのVHドメインと(b)のとおりのVLドメインを含む、請求項261に記載の抗CD3抗体。
- 前記VHドメインが配列番号272のアミノ酸配列を含む、請求項262に記載の抗CD3抗体。
- 前記VLドメインが配列番号273のアミノ酸配列を含む、請求項262に記載の抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号272のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号273のアミノ酸配列を含むVLドメインを備える第2結合ドメインを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号1のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号2のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号3のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号4のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号5のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号6のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、ならびに
次の6つのHVR、すなわち、
(a)配列番号157のアミノ酸配列を含むHVR−H1、
(b)配列番号158のアミノ酸配列を含むHVR−H2、
(c)配列番号159のアミノ酸配列を含むHVR−H3、
(d)配列番号160のアミノ酸配列を含むHVR−L1、
(e)配列番号161のアミノ酸配列を含むHVR−L2、および
(f)配列番号162のアミノ酸配列を含むHVR−L3
を含む第2結合ドメインを備える抗CD20アーム
を含む、抗CD3抗体。 - 抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体であり、N297G置換突然変異を含む、抗CD3抗体。
- 抗CD3抗体であって、(a)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第1結合ドメインを備える抗CD3アーム、および(a)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメインと(b)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメインを含む第2結合ドメインを備える抗CD20アームを含む、抗CD3抗体であり、(a)前記抗CD3アームがT366S置換突然変異、L368A置換突然変異、Y407V置換突然変異、およびN297G置換突然変異を含み、且つ、(b)前記抗CD20アームがT366W置換突然変異およびN297G置換突然変異を含む、抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体が1つ以上の重鎖定常ドメインを含み、前記1つ以上の重鎖定常ドメインが第1のCH1(CH11)ドメイン、第1のCH2(CH21)ドメイン、第1のCH3(CH31)ドメイン、第2のCH1(CH12)ドメイン、第2のCH2(CH22)ドメイン、および第2のCH3(CH32)ドメインから選択される、請求項1から請求項269のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記1つ以上の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも1つが別の重鎖定常ドメインと対になる、請求項270に記載の抗CD3抗体。
- 前記CH31ドメインと前記CH32ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH31ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH32ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、請求項271に記載の抗CD3抗体。
- 前記CH31ドメインと前記CH32ドメインが前記出っ張りと前記窪みの間の接触面において接触する、請求項272に記載の抗CD3抗体。
- 前記CH21ドメインと前記CH22ドメインがそれぞれ出っ張りまたは窪みを含み、前記CH21ドメイン中の出っ張りまたは窪みがそれぞれ前記CH22ドメイン中の窪みまたは出っ張りに位置することができる、請求項270から請求項273のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記CH21ドメインと前記CH22ドメインが前記出っ張りと前記窪みの間の接触面において接触する、請求項274に記載の抗CD3抗体。
- 前記抗CD3抗体の半減期が約7日である、請求項1から請求項275のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体をコードする単離核酸。
- 請求項277に記載の単離核酸を含むベクター。
- 請求項278に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 哺乳類細胞である、請求項279に記載の宿主細胞。
- チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞である、請求項280に記載の宿主細胞。
- 原核細胞である、請求項281に記載の宿主細胞。
- 大腸菌である、請求項282に記載の宿主細胞。
- 請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体の作製方法であって、培地中で請求項279に記載の宿主細胞を培養することを含む前記方法。
- 前記方法が前記宿主細胞または前記培地から前記抗CD3抗体を回収することをさらに含む、請求項284に記載の方法。
- 請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体および細胞傷害剤を含む免疫複合体。
- 請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を含む組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む請求項287に記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項288に記載の組成物。
- 前記組成物がPD−1軸結合性アンタゴニストまたは追加の治療薬をさらに含む、請求項287から請求項289のいずれか一項に記載の組成物。
- 薬品として使用される請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患の治療、またはその進行の遅延化に、それを必要とする対象において使用される請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象における免疫機能の強化に使用される請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体。
- 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項292または請求項293に記載の抗CD3抗体。
- 前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、請求項294に記載の抗CD3抗体。
- 前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、請求項295に記載の抗CD3抗体。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、請求項292または請求項293に記載の抗CD3抗体。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患の治療用、またはその進行の遅延化用の薬品の製造における請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体の使用。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化するための薬品の製造における請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体の使用。
- 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項298または請求項299に記載の使用。
- 前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、請求項300に記載の使用。
- 前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、請求項301に記載の使用。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、請求項298または請求項299に記載の使用。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する、またはその進行を遅延化することを、それを必要とする対象において行う方法であって、請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化する方法であって、請求項1から請求項276のいずれか一項に記載の抗CD3抗体の有効量を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記細胞増殖性疾患が癌である、請求項304または請求項305に記載の方法。
- 前記癌が乳癌、大腸癌、非小細胞性肺癌、非ホジキンリンパ腫(NHL)、B細胞リンパ腫、B細胞性白血病、多発性骨髄腫、腎臓癌、前立腺癌、肝臓癌、頭頸部癌、黒色腫、卵巣癌、中皮腫、膠芽腫、胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、バーキットリンパ腫(BL)、B細胞性前リンパ球性白血病、脾臓周辺帯リンパ腫、有毛状細胞性白血病、脾リンパ腫/脾性白血病分類不能型、びまん性赤脾髄小型B細胞リンパ腫、有毛状細胞性白血病亜型、ワルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病、α重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、孤発性骨形質細胞腫、骨外性形質細胞腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫(MALTリンパ腫)、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫、中枢神経原発性DLBCL、皮膚原発性DLBCL下肢型、高齢者EBV陽性DLBCL、慢性炎症付随型DLBCL、リンパ腫様肉芽腫症、縦隔(胸腺)原発性大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫、形質芽球性リンパ腫、HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫の中間の特徴を有する原発性滲出性リンパ腫/B細胞リンパ腫分類不能型、およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫の中間の特徴を有するB細胞リンパ腫分類不能型からなる群より選択される、請求項306に記載の方法。
- 前記癌が胚中心B細胞様(GCB)DLBCL、活性化B細胞様(ABC)DLBCL、濾胞性リンパ腫(FL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LL)、ワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)、中枢神経系リンパ腫(CNSL)、またはバーキットリンパ腫(BL)である、請求項307に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がリウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、ウェゲナー病、炎症性腸疾患、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、自己免疫性血小板減少症、多発性硬化症、乾癬、IgA腎症、IgM多発ニューロパシー、重症筋無力症、脈管炎、糖尿病、レイノー症候群、シェーングレン症候群、糸球体腎炎、視神経脊髄炎(NMO)およびIgGニューロパシーからなる群より選択される、請求項304または請求項305に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が(a)免疫エフェクター細胞上に位置するCD3分子および(b)前記免疫エフェクター細胞以外の標的細胞上に位置する第2の生体分子に結合する、請求項304から請求項309のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が(a)および(b)に結合した後に前記免疫エフェクター細胞を活性化する、請求項310に記載の方法。
- 前記活性化免疫エフェクター細胞が前記標的細胞に対して細胞傷害作用および/またはアポトーシス作用を働かせることができる、請求項311に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が約0.01mg/kgから約10mg/kgの投与量で前記対象に投与される、請求項304から請求項312のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が約0.1mg/kgから約10mg/kgの投与量で前記対象に投与される、請求項313に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が約1mg/kgの投与量で前記対象に投与される、請求項314に記載の方法。
- PD−1軸結合性アンタゴニストおよび/または追加の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む請求項304から請求項315のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストまたは前記追加治療薬が前記抗CD3抗体の投与前または投与後に投与される、請求項316に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニスト追加治療薬が前記抗CD3抗体と同時に投与される、請求項317に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−1結合性アンタゴニスト、PD−L1結合性アンタゴニスト、およびPD−L2結合性アンタゴニストからなる群より選択される、請求項316から請求項318のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−1結合性アンタゴニストである、請求項319に記載の方法。
- 前記PD−1結合性アンタゴニストがMDX−1106(ニボルマブ)、MK−3475(ランブロリズマブ)、CT−011(ピディリズマブ)、およびAMP−224からなる群より選択される、請求項320に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L1結合性アンタゴニストである、請求項319に記載の方法。
- 前記PD−L1結合性アンタゴニストがYW243.55.S70、MPDL3280A、MDX−1105、およびMEDI4736からなる群より選択される、請求項322に記載の方法。
- 前記PD−1軸結合性アンタゴニストがPD−L2結合性アンタゴニストである、請求項319に記載の方法。
- 前記PD−L2結合性アンタゴニストが抗体またはイムノアドヘンシンである、請求項324に記載の方法。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療する、またはその進行を遅延化することを、それを必要とする対象において行う方法であって、抗CD3抗体およびPD−1軸結合性アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記抗CD3抗体が抗CD3アームと抗CD20アームを含む、方法。
- 細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を有する対象において免疫機能を強化する方法であって、抗CD3抗体およびPD−1軸結合性アンタゴニストを前記対象に投与することを含み、前記抗CD3抗体が抗CD3アームと抗CD20アームを含む、方法。
- (a)前記抗CD3アームが
(i)配列番号184のアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
(ii)配列番号185のアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む第1結合ドメインを備え、且つ、
(b)前記抗CD20アームが
(i)配列番号266のアミノ酸配列を含むVHドメイン、および
(ii)配列番号267のアミノ酸配列を含むVLドメイン
を含む第2結合ドメインを備え、且つ、
(c)前記PD−1軸結合性アンタゴニストが抗PD−L1抗体である、
請求項326または請求項327に記載の方法。 - グルココルチコイドを前記対象に投与することをさらに含む請求項304から請求項328のいずれか一項に記載の方法。
- 前記グルココルチコイドがデキサメタゾンである、請求項329に記載の方法。
- リツキシマブを前記対象に投与することをさらに含む請求項304から請求項330のいずれか一項に記載の方法。
- オビヌツズマブを前記対象に投与することをさらに含む請求項304から請求項330のいずれか一項に記載の方法。
- 抗体薬品複合体(ADC)を前記対象に投与することをさらに含む請求項304から請求項332のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が皮下に、静脈内に、筋肉内に、局所に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、移植によって、吸入によって、髄腔内に、脳室内に、または鼻腔内に投与される、請求項304から請求項333のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が皮下投与される、請求項334に記載の方法。
- 前記抗CD3抗体が静脈内投与される、請求項335に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項304から請求項336のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項287から請求項290のいずれか一項に記載の組成物、および
(b)細胞増殖性疾患または自己免疫疾患を治療するため、またはその進行を遅延化するために前記組成物を対象に投与するための指示を含む添付文書
を備えるキット。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022098883A JP2022137074A (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2022098882A JP7418501B2 (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2024081559A JP2024119828A (ja) | 2013-12-17 | 2024-05-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Applications Claiming Priority (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361917346P | 2013-12-17 | 2013-12-17 | |
US61/917,346 | 2013-12-17 | ||
US201461949950P | 2014-03-07 | 2014-03-07 | |
US61/949,950 | 2014-03-07 | ||
US201462026594P | 2014-07-18 | 2014-07-18 | |
US62/026,594 | 2014-07-18 | ||
US201462053582P | 2014-09-22 | 2014-09-22 | |
US62/053,582 | 2014-09-22 | ||
US201462091441P | 2014-12-12 | 2014-12-12 | |
US62/091,441 | 2014-12-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019044073A Division JP6764968B2 (ja) | 2013-12-17 | 2019-03-11 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022098882A Division JP7418501B2 (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2022098883A Division JP2022137074A (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021006042A true JP2021006042A (ja) | 2021-01-21 |
Family
ID=52394341
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016539276A Active JP6449295B2 (ja) | 2013-12-17 | 2014-12-17 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2017221759A Active JP6526158B2 (ja) | 2013-12-17 | 2017-11-17 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2019044073A Active JP6764968B2 (ja) | 2013-12-17 | 2019-03-11 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2020153481A Withdrawn JP2021006042A (ja) | 2013-12-17 | 2020-09-14 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2022098883A Withdrawn JP2022137074A (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2022098882A Active JP7418501B2 (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2024081559A Pending JP2024119828A (ja) | 2013-12-17 | 2024-05-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016539276A Active JP6449295B2 (ja) | 2013-12-17 | 2014-12-17 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2017221759A Active JP6526158B2 (ja) | 2013-12-17 | 2017-11-17 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2019044073A Active JP6764968B2 (ja) | 2013-12-17 | 2019-03-11 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022098883A Withdrawn JP2022137074A (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2022098882A Active JP7418501B2 (ja) | 2013-12-17 | 2022-06-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
JP2024081559A Pending JP2024119828A (ja) | 2013-12-17 | 2024-05-20 | 抗cd3抗体および使用方法 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10174124B2 (ja) |
EP (4) | EP3736292B1 (ja) |
JP (7) | JP6449295B2 (ja) |
KR (5) | KR102225489B1 (ja) |
CN (4) | CN110156893B (ja) |
AU (3) | AU2014364805B2 (ja) |
BR (3) | BR122021025085B1 (ja) |
CA (3) | CA3131724A1 (ja) |
CL (1) | CL2016001556A1 (ja) |
CR (1) | CR20160314A (ja) |
DK (3) | DK3083689T3 (ja) |
EA (1) | EA038933B1 (ja) |
ES (2) | ES2811923T3 (ja) |
FI (1) | FI3736292T3 (ja) |
FR (1) | FR22C1048I2 (ja) |
HR (2) | HRP20201143T1 (ja) |
HU (3) | HUE050159T2 (ja) |
IL (3) | IL263466B2 (ja) |
LT (4) | LT3083689T (ja) |
MX (2) | MX2020001752A (ja) |
NL (1) | NL301194I2 (ja) |
NZ (1) | NZ721309A (ja) |
PE (3) | PE20161217A1 (ja) |
PH (1) | PH12016501186A1 (ja) |
PL (2) | PL3192812T3 (ja) |
PT (3) | PT3192812T (ja) |
RS (3) | RS60453B1 (ja) |
SG (3) | SG10201800250XA (ja) |
SI (3) | SI3083689T1 (ja) |
TW (3) | TWI643873B (ja) |
UA (1) | UA120753C2 (ja) |
WO (1) | WO2015095392A1 (ja) |
ZA (2) | ZA201603755B (ja) |
Families Citing this family (226)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2647707T3 (pl) | 2010-11-30 | 2019-02-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Środek terapeutyczny wywołujący cytotoksyczność |
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
US9758591B2 (en) | 2012-08-24 | 2017-09-12 | The Regents Of The University Of California | Antibodies and vaccines for use in treating ROR1 cancers and inhibiting metastasis |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP3620473A1 (en) | 2013-01-14 | 2020-03-11 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
TWI635098B (zh) | 2013-02-01 | 2018-09-11 | 再生元醫藥公司 | 含嵌合恆定區之抗體 |
NZ708182A (en) | 2013-02-26 | 2019-08-30 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
CN105143270B (zh) | 2013-02-26 | 2019-11-12 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化抗原结合分子 |
SG10201707855YA (en) * | 2013-03-13 | 2017-10-30 | Prothena Biosciences Ltd | Tau immunotherapy |
EP2970505A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-19 | California Inst Biomedical Res | SPECIFIC ANTIBODIES AND USES THEREOF |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
AU2014232416B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-28 | Xencor, Inc. | Modulation of T Cells with Bispecific Antibodies and FC Fusions |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
TWI725931B (zh) | 2013-06-24 | 2021-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗fcrh5抗體 |
KR102363220B1 (ko) | 2013-07-05 | 2022-02-15 | 젠맵 에이/에스 | 인간화 또는 키메라 cd3 항체 |
WO2015095392A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
CN112062853B (zh) | 2013-12-20 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性her2抗体及使用方法 |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
KR20230097209A (ko) | 2014-03-12 | 2023-06-30 | 예다 리서치 앤드 디벨럽먼트 캄파니 리미티드 | Cns의 질환 및 손상을 치료하기 위한 전신적 조절 t 세포 수준 또는 활성의 감소 |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
JP2017510577A (ja) * | 2014-03-26 | 2017-04-13 | フラウンホーファ−ゲゼルシャフト ツァー フォルデルング デア アンゲバンデン フォルシュンク エー. ファオ.Fraunhofer−Gesellschaft Zur Forderung Der Angewandten Forschung E. V. | 抗TNF−α抗体療法の賦活剤としてのCD64ブロック剤の使用法 |
CN111410691B (zh) | 2014-03-28 | 2024-02-13 | Xencor公司 | 结合至cd38和cd3的双特异性抗体 |
ES2900898T3 (es) | 2014-04-07 | 2022-03-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos biespecíficos inmunoactivadores |
DK3129470T3 (da) * | 2014-04-07 | 2021-07-05 | Novartis Ag | Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor |
CA2947157A1 (en) | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
EP3936145A1 (en) * | 2014-07-31 | 2022-01-12 | The University Of Western Australia | A method for the identification of immunotherapy-drug combinations using a network approach |
MX2017001556A (es) | 2014-08-04 | 2017-05-15 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t. |
WO2016019969A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer |
MX2017003022A (es) | 2014-09-12 | 2017-05-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados. |
US9616114B1 (en) | 2014-09-18 | 2017-04-11 | David Gordon Bermudes | Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity |
KR102614189B1 (ko) * | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
LT3789402T (lt) | 2014-11-20 | 2022-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kompleksinė terapija, naudojant t ląsteles aktyvinančias bispecifines antigeną surišančias molekules ir pd-1 ašį surišančius antagonistus |
WO2016086196A2 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
LT3223845T (lt) | 2014-11-26 | 2021-08-25 | Xencor, Inc. | Heterodimeriniai antikūnai, kurie suriša cd3 ir cd20 |
MA40938A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Hoffmann La Roche | Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps |
EP3237449A2 (en) | 2014-12-22 | 2017-11-01 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
SG11201705496SA (en) * | 2015-01-08 | 2017-08-30 | Genmab As | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
JP6773679B2 (ja) | 2015-03-30 | 2020-10-21 | リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. | Fcガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 |
HUE059218T2 (hu) | 2015-04-08 | 2022-11-28 | Novartis Ag | CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel |
PL3283106T3 (pl) * | 2015-04-13 | 2022-05-02 | Pfizer Inc. | Przeciwciała terapeutyczne i ich zastosowania |
CN107709363A (zh) | 2015-05-01 | 2018-02-16 | 基因泰克公司 | 掩蔽抗cd3抗体和使用方法 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
AU2016280102B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use |
EP3310811B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
CA2986592A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
CA2985718A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity |
WO2017010423A1 (ja) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | 中外製薬株式会社 | 内因性cd3遺伝子をヒトcd3遺伝子に置換した非ヒト動物 |
SG10201913303XA (en) | 2015-07-13 | 2020-03-30 | Cytomx Therapeutics Inc | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
TWI717375B (zh) * | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Cd70及cd3抗體構築體 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
WO2017055389A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-ceaxcd3 t cell activating antigen binding molecules |
PE20231655A1 (es) | 2015-10-02 | 2023-10-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso |
US11660340B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination therapy using T cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function |
US11649293B2 (en) | 2015-11-18 | 2023-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for enhancing humoral immune response |
US10227410B2 (en) | 2015-12-07 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and PSMA |
EP4026848A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome |
UA125611C2 (uk) | 2015-12-14 | 2022-05-04 | Макродженікс, Інк. | Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування |
FI3394103T3 (fi) * | 2015-12-22 | 2023-08-30 | Regeneron Pharma | Anti-PD-1-vasta-aineiden ja bispesifisten anti-CD20-/anti-CD3-vasta-aineiden yhdistelmä syövän hoitoon |
PL3400246T3 (pl) | 2016-01-08 | 2021-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3 |
CN113817059B (zh) * | 2016-01-09 | 2024-03-08 | 嘉立医疗科技(广州)有限公司 | 用于癌症治疗的钙粘蛋白-17特异性抗体和细胞毒性细胞 |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
JP6951826B2 (ja) | 2016-02-04 | 2021-10-20 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化抗cd3抗体、その複合体、およびその使用 |
TW202409084A (zh) | 2016-03-04 | 2024-03-01 | 美商Jn生物科學有限責任公司 | 針對tigit之抗體 |
HUE061946T2 (hu) | 2016-03-22 | 2023-09-28 | Hoffmann La Roche | Proteáz-aktivált T-sejt bispecifikus molekulák |
BR112018072394A2 (pt) | 2016-05-02 | 2019-02-19 | Prothena Biosciences Limited | anticorpos que reconhecem a tau |
CA3022673A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Prothena Biosciences Limited | Tau immunotherapy |
EP3452508A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Prothena Biosciences Limited | Antibodies recognizing tau |
TWI755395B (zh) | 2016-05-13 | 2022-02-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
TW201902512A (zh) | 2016-06-02 | 2019-01-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 治療方法 |
SG10201913326UA (en) * | 2016-06-07 | 2020-02-27 | Macrogenics Inc | Combination therapy |
US10787518B2 (en) | 2016-06-14 | 2020-09-29 | Xencor, Inc. | Bispecific checkpoint inhibitor antibodies |
KR102531889B1 (ko) | 2016-06-20 | 2023-05-17 | 키맵 리미티드 | 항-pd-l1 및 il-2 사이토카인 |
MY196869A (en) | 2016-06-27 | 2023-05-05 | Univ California | Cancer treatment combinations |
KR20190020341A (ko) | 2016-06-28 | 2019-02-28 | 젠코어 인코포레이티드 | 소마토스타틴 수용체 2에 결합하는 이종이량체 항체 |
US10870709B2 (en) | 2016-07-22 | 2020-12-22 | New York University | Specific murine and humanized monoclonal antibodies detecting pathology associated secondary structure changes in proteins and peptides |
WO2018038046A1 (ja) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | 中外製薬株式会社 | ヒトgpc3ポリペプチドを発現する遺伝子改変非ヒト動物 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
US20180064758A1 (en) * | 2016-09-05 | 2018-03-08 | Ucl Business Plc | Chimeric antigen receptor |
US10621236B2 (en) * | 2016-09-16 | 2020-04-14 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Concept based querying of graph databases |
EP3512548B1 (en) * | 2016-09-16 | 2023-03-22 | Bionomics Limited | Antibody and checkpoint inhibitor combination therapy |
RS64691B1 (sr) * | 2016-09-23 | 2023-11-30 | Regeneron Pharma | Bispecifična anti-muc16-cd3 antitela i konjugati anti-muc16 sa lekom |
WO2018060301A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against cd3 |
AU2017342560B2 (en) | 2016-10-14 | 2022-03-17 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Ralpha heterodimeric Fc-fusion proteins |
US11466094B2 (en) * | 2016-11-15 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
US11180535B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-11-23 | David Gordon Bermudes | Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria |
US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
AU2017384126A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies and 4-1BB (CD137) agonists |
KR102628557B1 (ko) | 2017-02-21 | 2024-01-29 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체 |
KR20190133005A (ko) * | 2017-03-24 | 2019-11-29 | 젠야쿠코교가부시키가이샤 | 항 IgM/B 세포 표면 항원 이중 특이성 항체 |
US20210138213A1 (en) | 2017-03-30 | 2021-05-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
US11603407B2 (en) | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
KR102329635B1 (ko) * | 2017-04-24 | 2021-11-22 | 재단법인 목암생명과학연구소 | Her3 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체 |
JP2020518584A (ja) * | 2017-05-02 | 2020-06-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
IL270375B1 (en) | 2017-05-02 | 2024-08-01 | Prothena Biosciences Ltd | Antibodies that recognize tau |
EP3621641A4 (en) * | 2017-05-08 | 2021-03-03 | Adimab, LLC | ANTI-CD3 BINDING DOMAINS AND ANTIBODIES CONTAINING THEM AND THE METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEM |
EP3409322A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Treatment method |
WO2018223004A1 (en) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 |
JP2020529832A (ja) | 2017-06-30 | 2020-10-15 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15Rαおよび抗原結合ドメインを含む標的化ヘテロダイマーFc融合タンパク質 |
CR20200014A (es) | 2017-07-14 | 2020-06-11 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Molécula de polipéptido con especificidad dual mejorada |
CN111108119B (zh) * | 2017-09-21 | 2022-11-15 | 上海药明生物技术有限公司 | 新型抗CD3ε抗体 |
EP3461841B1 (en) * | 2017-10-02 | 2019-09-11 | Certest Biotec, S.L. | Anti-dps antibodies and test devices for the detection of bacteria of the genus campylobacter |
KR101973060B1 (ko) * | 2017-10-20 | 2019-04-26 | 주식회사 녹십자 | 항-cd3 항체 및 이를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물 |
MX2020004100A (es) | 2017-10-30 | 2020-07-24 | Hoffmann La Roche | Metodo para generacion in vivo de anticuerpos multiespecificos a partir de anticuerpos monoespecificos. |
BR112020008031A2 (pt) | 2017-11-01 | 2020-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpo multiespecíficos, método para a preparação do anticorpo multiespecífico, conjunto de ácidos nucleicos, vetor de expressão, célula hospedeira e composição farmacêutica |
KR20200085828A (ko) | 2017-11-08 | 2020-07-15 | 젠코어 인코포레이티드 | 신규의 항-pd-1 서열을 사용한 이중특이적 및 단일특이적 항체 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG11202005732XA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Xencor Inc | Engineered il-2 fc fusion proteins |
KR102575787B1 (ko) | 2017-12-21 | 2023-09-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Hla-a2/wt1에 결합하는 항체 |
EP3737400A4 (en) | 2018-01-09 | 2021-10-27 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TARGETING CLEC12A-EXPRESSING CANCERS |
CA3088649A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
KR20200118065A (ko) | 2018-02-08 | 2020-10-14 | 제넨테크, 인크. | 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법 |
CN110218256B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-12-08 | 广西医科大学 | 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb29及其制备方法与应用 |
CN110218253B (zh) * | 2018-03-02 | 2020-12-04 | 广西医科大学 | 抗CD3的纳米抗体CD3/Nb14及其制备方法与应用 |
AU2019235523A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-10-29 | Novimmune Sa | Anti-CD3 epsilon antibodies and methods of use thereof |
CN110305217B (zh) * | 2018-03-27 | 2022-03-29 | 广州爱思迈生物医药科技有限公司 | 双特异性抗体及其应用 |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
CR20200459A (es) | 2018-04-13 | 2020-11-11 | Hoffmann La Roche | Moléculas de unión a antígeno dirigidas a her2 que comprendan 4-1bbl |
US11524991B2 (en) | 2018-04-18 | 2022-12-13 | Xencor, Inc. | PD-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing IL-15/IL-15Ra Fc-fusion proteins and PD-1 antigen binding domains and uses thereof |
CN112437777A (zh) | 2018-04-18 | 2021-03-02 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15RA Fc融合蛋白和TIM-3抗原结合结构域的靶向TIM-3的异源二聚体融合蛋白 |
CN112912397A (zh) * | 2018-05-24 | 2021-06-04 | 詹森生物科技公司 | 抗cd3抗体及其用途 |
US11746157B2 (en) | 2018-05-24 | 2023-09-05 | Janssen Biotech, Inc. | PSMA binding agents and uses thereof |
US20210380710A1 (en) * | 2018-05-29 | 2021-12-09 | WuXi Biologics Ireland Limited | A novel anti-cd3/anti-cd20 bispecific antibody |
AU2019280900A1 (en) * | 2018-06-09 | 2020-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DLL3-CD3 bispecific antibodies |
WO2019246312A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
TWI728400B (zh) * | 2018-07-26 | 2021-05-21 | 美商美國禮來大藥廠 | Cd226促效劑抗體 |
US11590223B2 (en) | 2018-08-31 | 2023-02-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for therapeutic antibodies |
CN110872356B (zh) * | 2018-09-03 | 2023-06-13 | 广西慧宝源健康产业有限公司 | 双特异性抗体及其使用方法 |
US11573226B2 (en) | 2018-09-10 | 2023-02-07 | Genentech, Inc. | Systems and methods for affinity capillary electrophoresis |
CA3109067A1 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Genentech,Inc. | Systems and methods for affinity capillary electrophoresis |
SG11202103192RA (en) | 2018-10-03 | 2021-04-29 | Xencor Inc | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
TW202028244A (zh) | 2018-10-09 | 2020-08-01 | 美商建南德克公司 | 用於確定突觸形成之方法及系統 |
WO2020076992A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Inhibrx, Inc. | 5t4 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
EP3864044A1 (en) | 2018-10-11 | 2021-08-18 | Inhibrx, Inc. | B7h3 single domain antibodies and therapeutic compositions thereof |
CN113166263A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-23 | 印希比股份有限公司 | Dll3单域抗体及其治疗性组合物 |
CN113166262A (zh) | 2018-10-11 | 2021-07-23 | 英伊布里克斯公司 | Pd-1单结构域抗体及其治疗组合物 |
CN109400710A (zh) * | 2018-11-02 | 2019-03-01 | 山西大医院(山西医学科学院) | 一种靶向kif20a阳性胰腺癌双特异性抗体及其制备方法和应用 |
WO2020095866A1 (en) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Her2 s310f specific antigen-binding molecules |
EP3883635A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
TW202039567A (zh) | 2018-12-21 | 2020-11-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 靶向腫瘤之促效cd28抗原結合分子 |
GB201901305D0 (en) * | 2019-01-30 | 2019-03-20 | Immunocore Ltd | Specific binding molecules |
CN114173875A (zh) | 2019-03-01 | 2022-03-11 | Xencor股份有限公司 | 结合enpp3和cd3的异二聚抗体 |
TW202100550A (zh) | 2019-03-03 | 2021-01-01 | 愛爾蘭商普羅帝納生物科學公司 | 識別tau之抗體 |
AU2020236015A1 (en) | 2019-03-14 | 2021-09-09 | Genentech, Inc. | Treatment of cancer with HER2XCD3 bispecific antibodies in combination with anti-HER2 MAB |
KR102239781B1 (ko) * | 2019-04-08 | 2021-04-13 | 주식회사 녹십자 | Gpnmb 및 cd3에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체 및 이의 용도 |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
AU2020259404A1 (en) | 2019-04-19 | 2021-09-23 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti- PSMA/CD3 antibody |
WO2020232247A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for preventing type 1 diabetes |
EP3973000A4 (en) * | 2019-06-07 | 2023-09-06 | Adimab, LLC | HIGH AFFINITY ANTI-CD3 ANTIBODIES AND METHODS OF GENERATION AND USE THEREOF |
KR20220024594A (ko) * | 2019-06-21 | 2022-03-03 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Psma 및 cd3에 결합하는 이중 특이적 항원 결합 분자와 4-1bb 공동 자극의 병용 |
KR20220030956A (ko) | 2019-07-05 | 2022-03-11 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Pd-1/cd3 이중 특이성 단백질에 의한 혈액암 치료 |
DE102019121007A1 (de) | 2019-08-02 | 2021-02-04 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Antigenbindende Proteine, die spezifisch an MAGE-A binden |
TW202112364A (zh) * | 2019-08-16 | 2021-04-01 | 美商蜻蛉治療股份有限公司 | 投與替司他賽(tesetaxel)與cyp3a4誘導劑之糖皮質素之方法 |
TW202135860A (zh) * | 2019-12-10 | 2021-10-01 | 美商再生元醫藥公司 | 含有抗cd20x抗cd3雙特異性抗體之穩定調配物 |
KR20220113790A (ko) * | 2019-12-13 | 2022-08-16 | 제넨테크, 인크. | 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법 |
CN115666704A (zh) | 2019-12-13 | 2023-01-31 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
WO2021231976A1 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3 |
US10981996B1 (en) * | 2020-06-01 | 2021-04-20 | Abexxa Biologics, Inc. | Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use |
US11976120B2 (en) * | 2020-06-01 | 2024-05-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antibodies targeting a complex comprising non-classical HLA-I and neoantigen and their methods of use |
PE20231078A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-17 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos anti-tigit |
BR112022025381A2 (pt) | 2020-06-11 | 2023-01-24 | Provention Bio Inc | Métodos e composições para prevenir diabetes tipo 1 |
EP4168447A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to cd3 and cd19 |
CN111705084B (zh) * | 2020-08-18 | 2020-12-08 | 江苏集萃药康生物科技有限公司 | 一种稳定表达荧光素酶及人cd20敲除鼠cd20的小鼠b细胞淋巴瘤细胞系构建方法 |
KR102607909B1 (ko) | 2020-08-19 | 2023-12-01 | 젠코어 인코포레이티드 | 항-cd28 조성물 |
BR112023004327A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar leucemia linfocítica crônica em um sujeito humano |
MX2023002542A (es) | 2020-09-10 | 2023-03-15 | Genmab As | Anticuerpo biespecifico contra cumulo de difirenciacion 3 (cd3) y cumulo de difirenciacion 20 (cd20) en terapia combinada para el tratamiento del linfoma difuso de celulas b grandes. |
US20230312758A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-10-05 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma |
AU2021341509A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating follicular lymphoma |
AU2021340232A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating diffuse large B-cell lymphoma |
EP4222171A1 (en) | 2020-10-02 | 2023-08-09 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome |
JP7402381B2 (ja) * | 2020-11-04 | 2023-12-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体による処置のための投与 |
WO2022098648A2 (en) * | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
CA3201219A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Mir Ali | Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof |
CA3207090A1 (en) | 2021-01-06 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody |
US20240059789A1 (en) | 2021-01-28 | 2024-02-22 | Janssen Biotech, Inc. | Psma binding proteins and uses thereof |
AU2022232375A1 (en) | 2021-03-09 | 2023-09-21 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
EP4329800A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
CN117321078A (zh) | 2021-04-30 | 2023-12-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药 |
EP4334358A1 (en) * | 2021-05-06 | 2024-03-13 | Amgen Research (Munich) GmbH | Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases |
CN115490770A (zh) * | 2021-06-17 | 2022-12-20 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | 一种能与人eta和人cd3结合的双特异性抗体及其应用 |
CN117957256A (zh) | 2021-06-17 | 2024-04-30 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 新颖三特异性结合分子 |
CN115558023A (zh) * | 2021-07-02 | 2023-01-03 | 安源医药科技(上海)有限公司 | 抗cd3抗体及其用途 |
AU2022335573A1 (en) * | 2021-08-27 | 2024-03-07 | CSPC Megalith Biopharmaceutical Co., Ltd. | Anti-nectin-4 antibody, drug conjugate, and preparation method therefor and use thereof |
WO2023056391A1 (en) * | 2021-09-30 | 2023-04-06 | City Of Hope | Anti-cd3 antibodies and uses thereof |
CN118076387A (zh) * | 2021-10-08 | 2024-05-24 | 艾贝乐医药科技有限公司 | 靶向表达cdh17的肿瘤的多特异性抗体及其制备和使用方法 |
CA3236006A1 (en) * | 2021-11-16 | 2023-05-25 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for treating systemic lupus erythematosus (sle) with mosunetuzumab |
AU2022413444A1 (en) | 2021-12-14 | 2024-06-27 | Cdr-Life Ag | Dual mhc-targeting t cell engager |
US20230295310A1 (en) * | 2022-03-20 | 2023-09-21 | Abcellera Biologics Inc. | CD3 T-Cell Engagers and Methods of Use |
TW202346365A (zh) | 2022-03-23 | 2023-12-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體及化學療法之組合治療 |
TW202346337A (zh) | 2022-03-29 | 2023-12-01 | 美商恩格姆生物製藥公司 | Ilt3及cd3結合劑以及其使用方法 |
TW202406571A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-16 | 美商建南德克公司 | 莫蘇妥珠單抗之醫藥組成物及其使用方法 |
US20230406930A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
WO2023219613A1 (en) * | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
TW202413430A (zh) * | 2022-05-12 | 2024-04-01 | 日商安斯泰來製藥股份有限公司 | 抗cd37和cd3的雙特異性抗體 |
TW202423482A (zh) | 2022-06-08 | 2024-06-16 | 美商泰德治療公司 | 可電離陽離子脂質和脂質奈米顆粒、及其合成方法和用途 |
TW202417504A (zh) | 2022-07-22 | 2024-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗steap1抗原結合分子及其用途 |
WO2024086617A2 (en) * | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Adimab, Llc | Ph-dependent anti-cd3 antibodies and methods relating thereto |
WO2024088987A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
WO2024094741A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with anti-cd19/anti-cd28 bispecific antibody |
WO2024104988A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Recombinant binding proteins with activatable effector domain |
WO2024108032A2 (en) * | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Jn Biosciences Llc | Anti-cd3 antibodies |
WO2024112867A1 (en) | 2022-11-23 | 2024-05-30 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Compositions and methods of use thereof for increasing immune responses |
WO2024155807A1 (en) | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies and uses thereof |
Family Cites Families (214)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4675187A (en) | 1983-05-16 | 1987-06-23 | Bristol-Myers Company | BBM-1675, a new antibiotic complex |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
AU6290090A (en) | 1989-08-29 | 1991-04-08 | University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
WO1994029351A2 (en) | 1993-06-16 | 1994-12-22 | Celltech Limited | Antibodies |
AU689131B2 (en) | 1993-10-01 | 1998-03-26 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel peptide derivative |
US5798100A (en) | 1994-07-06 | 1998-08-25 | Immunomedics, Inc. | Multi-stage cascade boosting vaccine |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
EP0979281B1 (en) | 1997-05-02 | 2005-07-20 | Genentech, Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20030054359A1 (en) | 1997-06-16 | 2003-03-20 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
CA2293829C (en) | 1997-06-24 | 2011-06-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for galactosylated glycoproteins |
US6248564B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-06-19 | Harvard University | Mutant MHC class I molecules |
EP1028751B1 (en) | 1997-10-31 | 2008-12-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
EP1034298B1 (en) | 1997-12-05 | 2011-11-02 | The Scripps Research Institute | Humanization of murine antibody |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
CN1320044A (zh) | 1998-08-11 | 2001-10-31 | Idec药物公司 | 包括施用抗-cd20抗体的b-细胞淋巴瘤联合疗法 |
ES2543819T3 (es) | 1998-11-09 | 2015-08-24 | Biogen Inc. | Tratamiento de neoplasias hematológicas asociadas con células tumorales circulantes utilizando anticuerpo quimérico dirigido contra CD20 |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
JP4668498B2 (ja) | 1999-10-19 | 2011-04-13 | 協和発酵キリン株式会社 | ポリペプチドの製造方法 |
AU2048901A (en) | 1999-11-29 | 2001-06-04 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
US7105149B1 (en) | 1999-11-29 | 2006-09-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma |
IL149809A0 (en) | 1999-12-15 | 2002-11-10 | Genentech Inc | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
US20040005561A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-08 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
KR20020093029A (ko) | 2000-04-11 | 2002-12-12 | 제넨테크, 인크. | 다가 항체 및 그의 용도 |
EP1331266B1 (en) | 2000-10-06 | 2017-01-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
US20040018194A1 (en) | 2000-11-28 | 2004-01-29 | Francisco Joseph A. | Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof |
JP3523245B1 (ja) | 2000-11-30 | 2004-04-26 | メダレックス,インコーポレーテッド | ヒト抗体作製用トランスジェニック染色体導入齧歯動物 |
TWI255272B (en) | 2000-12-06 | 2006-05-21 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2004-12-17 | Ct De Inmunologia Molecular Ct De Inmunologia Mole | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
JP2005500034A (ja) | 2001-06-20 | 2005-01-06 | プロション バイオテク リミテッド | 受容体型タンパク質チロシンキナーゼ活性化を遮断する抗体、そのスクリーニング方法、及びその使用 |
NZ592087A (en) | 2001-08-03 | 2012-11-30 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
ATE516042T1 (de) | 2001-09-18 | 2011-07-15 | Genentech Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung und diagnose von tumoren |
US7888478B2 (en) | 2002-09-11 | 2011-02-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US20050226869A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-10-13 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
WO2005063299A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
US7858330B2 (en) | 2001-10-19 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
JP2005511627A (ja) | 2001-11-20 | 2005-04-28 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 抗cd30抗体を使用する免疫学的疾患の治療 |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
CN102911987B (zh) | 2002-04-09 | 2015-09-30 | 协和发酵麒麟株式会社 | 基因组被修饰的细胞 |
AU2003236015A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-20 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition |
ATE503829T1 (de) | 2002-04-09 | 2011-04-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins |
US20040259150A1 (en) | 2002-04-09 | 2004-12-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of enhancing of binding activity of antibody composition to Fcgamma receptor IIIa |
JP4832719B2 (ja) | 2002-04-09 | 2011-12-07 | 協和発酵キリン株式会社 | FcγRIIIa多型患者に適応する抗体組成物含有医薬 |
JPWO2003084569A1 (ja) | 2002-04-09 | 2005-08-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 抗体組成物含有医薬 |
SI2289942T1 (sl) | 2002-04-10 | 2013-11-29 | Genentech, Inc. | Variante protitelesa proti HER2 |
JP4753578B2 (ja) | 2002-06-03 | 2011-08-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 合成抗体ファージライブラリー |
US20050180972A1 (en) | 2002-07-31 | 2005-08-18 | Wahl Alan F. | Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
BRPI0316779B1 (pt) | 2002-12-16 | 2020-04-28 | Genentech Inc | anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados |
US20050079574A1 (en) | 2003-01-16 | 2005-04-14 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
ES2538469T3 (es) * | 2003-06-05 | 2015-06-22 | Genentech, Inc. | Terapia de combinación para trastornos de células B |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
CA2542125A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
DK2489364T3 (en) | 2003-11-06 | 2015-03-02 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds conjugated to antibodies |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
US7375078B2 (en) | 2004-02-23 | 2008-05-20 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
GB0404187D0 (en) | 2004-02-25 | 2004-03-31 | Biotransformations Ltd | Binding agents |
RU2386638C2 (ru) | 2004-03-31 | 2010-04-20 | Дженентек, Инк. | Гуманизированные анти-тфр-бета-антитела |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
RU2368622C2 (ru) | 2004-04-13 | 2009-09-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к р-селектину |
AU2005249490B2 (en) | 2004-06-01 | 2010-07-29 | Genentech, Inc. | Antibody drug conjugates and methods |
TWI309240B (en) | 2004-09-17 | 2009-05-01 | Hoffmann La Roche | Anti-ox40l antibodies |
AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
US20100111856A1 (en) | 2004-09-23 | 2010-05-06 | Herman Gill | Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates |
WO2006039238A2 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-13 | The Goverment Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Irta2 antibodies and methods of use |
US20070134243A1 (en) | 2004-12-01 | 2007-06-14 | Gazzard Lewis J | Antibody drug conjugates and methods |
US7947839B2 (en) | 2004-12-01 | 2011-05-24 | Genentech, Inc. | Heterocyclic-substituted bis-1,8 naphthalimide compounds, antibody drug conjugates, and methods of use |
JP2008526260A (ja) | 2005-01-12 | 2008-07-24 | メダレックス インコーポレーティッド | Irta−2抗体およびその使用法 |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
PL1874821T3 (pl) | 2005-04-26 | 2013-09-30 | Trion Pharma Gmbh | Kombinacja przeciwciał i glikokortykoidów do leczenia raka |
JP2008541758A (ja) * | 2005-06-02 | 2008-11-27 | アストラゼネカ エービー | Cd20に対する抗体およびその使用 |
CN101948541B (zh) | 2005-06-20 | 2014-08-06 | 健泰科生物技术公司 | 用于肿瘤诊断和治疗的组合物和方法 |
US8219149B2 (en) | 2005-06-29 | 2012-07-10 | Nokia Corporation | Mobile communication terminal |
SI1907424T1 (sl) * | 2005-07-01 | 2015-12-31 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Humana monoklonska protitelesa proti programiranem smrtnem ligandu 1 (PD-L1) |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
EP1940881B1 (en) | 2005-10-11 | 2016-11-30 | Amgen Research (Munich) GmbH | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
EP1957531B1 (en) | 2005-11-07 | 2016-04-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
WO2007064919A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
WO2007110205A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Merck Patent Gmbh | Engineered heterodimeric protein domains |
AR060871A1 (es) | 2006-05-09 | 2008-07-16 | Genentech Inc | Union de polipeptidos con supercontigos optimizados |
US8409577B2 (en) | 2006-06-12 | 2013-04-02 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Single chain multivalent binding proteins with effector function |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
WO2008109533A2 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Medarex, Inc. | Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof |
WO2008119566A2 (en) * | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific bispecific binders |
HUE040467T2 (hu) | 2007-04-03 | 2019-03-28 | Amgen Res Munich Gmbh | Keresztfaj-specifikus kötõdomén |
ES2432792T5 (es) | 2007-04-03 | 2023-01-16 | Amgen Res Munich Gmbh | Dominio de unión a CD3-épsilon específico de especies cruzadas |
DK2155788T3 (da) | 2007-04-03 | 2012-10-08 | Amgen Res Munich Gmbh | Krydsartsspecifikke bispecifikke bindemidler |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
CA2697032C (en) | 2007-08-22 | 2021-09-14 | The Regents Of The University Of California | Activatable binding polypeptides and methods of identification and use thereof |
JP5490714B2 (ja) | 2007-11-28 | 2014-05-14 | メディミューン,エルエルシー | タンパク質製剤 |
CN101945890A (zh) | 2007-12-21 | 2011-01-12 | 健泰科生物技术公司 | 抗cd20抗体的结晶 |
AR069979A1 (es) | 2007-12-26 | 2010-03-03 | Biotest Ag | Metodo para disminuir los efectos secundarios citotoxicos y mejorar la eficacia de los inmunoconjugados |
ES2547552T3 (es) | 2008-02-01 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Metabolito de nemorrubicina y reactivos análogos, conjugados anticuerpo-fármaco y métodos |
WO2009106096A1 (en) * | 2008-02-27 | 2009-09-03 | Fresenius Biotech Gmbh | Treatment of resistant tumors with trifunctional antibodies |
RU2523419C2 (ru) | 2008-07-15 | 2014-07-20 | Дженетек, Инк. | Конъюгаты производного антрациклина, способы их получения и их применение в качестве противоопухолевых соединений |
US8895702B2 (en) | 2008-12-08 | 2014-11-25 | City Of Hope | Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects; application to anti-EGFR antibodies |
EP2356131A4 (en) | 2008-12-08 | 2012-09-12 | Tegopharm Corp | MASKING LIGANDS FOR REVERSIBLE INHIBITION OF VERSATILE COMPOUNDS |
US20110178279A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-07-21 | Williams John C | Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects: application to anti-egfr antibodies |
AU2010236787A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-10 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
US8362213B2 (en) | 2009-04-01 | 2013-01-29 | Genentech, Inc. | Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
ES2708124T3 (es) * | 2009-04-27 | 2019-04-08 | Oncomed Pharm Inc | Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas |
MX342623B (es) * | 2009-06-26 | 2016-10-06 | Regeneron Pharma | Anticuerpos biespecificos facilmente aislados con formato de inmunoglobulina original. |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
JP2013505707A (ja) | 2009-09-25 | 2013-02-21 | 上海抗体薬物国家工程研究中心有限公司 | コンピュータ支援設計により高親和性の抗体又はタンパク質分子を得る方法 |
US20130129723A1 (en) * | 2009-12-29 | 2013-05-23 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Heterodimer Binding Proteins and Uses Thereof |
JP5856073B2 (ja) | 2009-12-29 | 2016-02-09 | エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー | Ron結合構築体およびその使用方法 |
TWI653333B (zh) | 2010-04-01 | 2019-03-11 | 安進研究(慕尼黑)有限責任公司 | 跨物種專一性之PSMAxCD3雙專一性單鏈抗體 |
EP2528625B1 (en) | 2010-04-15 | 2013-07-10 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CN103097417B (zh) * | 2010-04-20 | 2019-04-09 | 根马布股份公司 | 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法 |
JP6022444B2 (ja) * | 2010-05-14 | 2016-11-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ヘテロ二量体タンパク質ならびにそれを生産および精製するための方法 |
JP6082344B2 (ja) | 2010-05-27 | 2017-02-15 | ゲンマブ エー/エス | Her2エピトープに対するモノクローナル抗体 |
CN103154035B (zh) * | 2010-05-27 | 2017-05-10 | 根马布股份公司 | 针对her2的单克隆抗体 |
US9193791B2 (en) | 2010-08-03 | 2015-11-24 | City Of Hope | Development of masked therapeutic antibodies to limit off-target effects |
CN103068847B (zh) | 2010-08-24 | 2019-05-07 | 罗切格利卡特公司 | 可活化的双特异性抗体 |
US8962804B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-02-24 | City Of Hope | Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof |
AU2011325833C1 (en) | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
RS55995B2 (sr) | 2010-11-10 | 2024-04-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Prevencija neželjenih efekata uzrokovanih cd3-specifičnim vezujućim domenima |
PL2647707T3 (pl) | 2010-11-30 | 2019-02-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Środek terapeutyczny wywołujący cytotoksyczność |
US10208129B2 (en) | 2010-12-06 | 2019-02-19 | National Research Council Of Canada | Antibodies selective for cells presenting ErbB2 at high density |
US10689447B2 (en) * | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
AU2012222833B2 (en) | 2011-03-03 | 2017-03-16 | Zymeworks Inc. | Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs |
BR112013023653A2 (pt) | 2011-03-17 | 2016-12-13 | Univ Ramot | anticorpo biespecífico, método de preparação do anticorpo, e composição farmacêutica |
BR112013023918A2 (pt) | 2011-03-25 | 2016-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | imunoglobulina hetero-dimérica ou fragmento hetero-dimérico da mesma, método para produzir uma imunoglobulina hetero-dimérica ou fragmento hetero-dimérico da mesma, método para construir uma interface proteína-proteína de um domínio de uma proteína de múltiplos domínios e uso de um domínio doador de um primeiro e de um segundo membro de uma super-família de imunoglobulina de ocorrência natural |
RU2607014C2 (ru) | 2011-03-29 | 2017-01-10 | Рош Гликарт Аг | Fc варианты антитела |
WO2012143524A2 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against her2 and cd3 |
US20140170148A1 (en) | 2011-04-20 | 2014-06-19 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against her2 |
WO2012158818A2 (en) | 2011-05-16 | 2012-11-22 | Fabion Pharmaceuticals, Inc. | Multi-specific fab fusion proteins and methods of use |
SG10201509588TA (en) * | 2011-05-21 | 2015-12-30 | Macrogenics Inc | CD3-Binding Molecules Capable Of Binding To Human And Non-Human CD3 |
EP2578230A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-10 | Trion Pharma Gmbh | Removal of Tumor Cells from Intraoperative Autologous Blood Salvage |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EP2797958B1 (en) * | 2011-12-27 | 2023-07-19 | Development Center for Biotechnology | Light chain-bridged bispecific antibody |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
AU2013224919B2 (en) | 2012-03-01 | 2017-12-07 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Long life polypeptide binding molecules |
EP2869845B1 (en) | 2012-07-06 | 2019-08-28 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
US20150203591A1 (en) | 2012-08-02 | 2015-07-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Mutivalent antigen-binding proteins |
US9315567B2 (en) | 2012-08-14 | 2016-04-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
JP6571527B2 (ja) | 2012-11-21 | 2019-09-04 | ウーハン ワイゼットワイ バイオファルマ カンパニー リミテッドWuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | 二重特異性抗体 |
MX363188B (es) | 2012-11-30 | 2019-03-13 | Hoffmann La Roche | Identificación de pacientes con necesidad de coterapia del inhibidor de pd-l1. |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
JO3529B1 (ar) | 2013-02-08 | 2020-07-05 | Amgen Res Munich Gmbh | مضاد التصاق خلايا الدم البيض من أجل التخفيف من الاثار السلبية الممكنة الناتجة عن مجالات ارتباط cd3- المحدد |
EP3881868B1 (en) | 2013-02-15 | 2023-09-27 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
EP2970505A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-19 | California Inst Biomedical Res | SPECIFIC ANTIBODIES AND USES THEREOF |
EP3686217A1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-29 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Low concentration antibody formulations |
US20140302037A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | BISPECIFIC-Fc MOLECULES |
MX2015014608A (es) | 2013-04-19 | 2016-03-03 | Covagen Ag | Novedosas moleculas de union biespecifica con actividad antitumoral. |
EP3003370B1 (en) | 2013-05-28 | 2020-01-22 | Dcb-Usa Llc | Antibody locker for the inactivation of protein drug |
US20160090416A1 (en) | 2013-05-28 | 2016-03-31 | Numab Ag | Novel antibodies |
TWI725931B (zh) | 2013-06-24 | 2021-05-01 | 美商建南德克公司 | 抗fcrh5抗體 |
US20160355588A1 (en) | 2013-07-12 | 2016-12-08 | Zymeworks Inc. | Bispecific CD3 and CD19 Antigen Binding Constructs |
AU2014292924B2 (en) | 2013-07-25 | 2019-11-21 | Cytomx Therapeutics, Inc | Multispecific antibodies, multispecific activatable antibodies and methods of using the same |
JP2016538275A (ja) | 2013-11-04 | 2016-12-08 | グレンマーク ファーマシューティカルズ, エセ.アー. | T細胞再標的化ヘテロ二量体免疫グロブリン(hetero−dimeric immunoglobulin)の製造 |
AU2014357292B2 (en) | 2013-11-27 | 2020-06-25 | Zymeworks Bc Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting HER2 |
EP3083686B2 (en) | 2013-12-17 | 2023-03-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes |
WO2015095392A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
TWI754319B (zh) | 2014-03-19 | 2022-02-01 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
RU2718692C2 (ru) | 2014-05-29 | 2020-04-13 | Мэкроудженикс, Инк. | Триспецифичные связывающие молекулы, которые специфически связывают антигены множества злокачественных опухолей, и способы их применения |
US9611325B2 (en) | 2014-07-21 | 2017-04-04 | Wuhan Yzy Biopharma Co., Ltd. | Construction and application of bispecific antibody HER2xCD3 |
RU2017105849A (ru) | 2014-07-25 | 2018-08-29 | Мемориал Слоан Кеттеринг Кэнсер Сентер | Биспецифические молекулы, связывающие her2 и cd3 |
JP7020909B2 (ja) | 2014-07-25 | 2022-02-16 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | 抗-cd3抗体、活性化可能抗-cd3抗体、多重特異的抗-cd3抗体、多重特異的活性化可能抗-cd3抗体、及びそれらの使用方法 |
MX2017001556A (es) | 2014-08-04 | 2017-05-15 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t. |
WO2016019969A1 (en) | 2014-08-08 | 2016-02-11 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer |
WO2016036678A1 (en) | 2014-09-02 | 2016-03-10 | Medimmune, Llc | Formulations of bispecific antibodies |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
KR102614189B1 (ko) | 2014-11-17 | 2023-12-18 | 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. | Cd3xcd20 이특이적 항체를 이용한 종양의 치료 방법 |
MA40938A (fr) | 2014-12-05 | 2017-10-11 | Hoffmann La Roche | Anticorps anti-cd79b et méthodes d'utilisation desdits anticorps |
SG11201705496SA (en) | 2015-01-08 | 2017-08-30 | Genmab As | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 |
WO2016138071A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Short Jay M | Conditionally active biological proteins |
WO2016135239A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Biotecnol Limited | Fusion protein comprising three binding domains to her2 |
CN107709363A (zh) | 2015-05-01 | 2018-02-16 | 基因泰克公司 | 掩蔽抗cd3抗体和使用方法 |
EP3303400B1 (en) | 2015-05-28 | 2020-09-09 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
JP2018522833A (ja) | 2015-06-12 | 2018-08-16 | イミューノメディクス、インコーポレイテッドImmunomedics, Inc. | キメラ抗原受容体(car)コンストラクト、及びcarコンストラクトを発現するt細胞(car−t)またはnk細胞(car−nk)による疾患治療 |
TW201718647A (zh) | 2015-06-16 | 2017-06-01 | 建南德克公司 | 抗-cll-1抗體及使用方法 |
EP3310811B1 (en) | 2015-06-16 | 2021-06-16 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
AU2016280102B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use |
CA2986592A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
EP3313874B1 (en) | 2015-06-26 | 2021-03-10 | University of Southern California | Masking chimeric antigen receptor t cells for tumor-specific activation |
EP4026848A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome |
JP7438662B2 (ja) | 2016-01-25 | 2024-02-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | T細胞依存性二重特異的抗体をアッセイするための方法 |
US11466094B2 (en) | 2016-11-15 | 2022-10-11 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
US10561686B2 (en) | 2018-01-12 | 2020-02-18 | Innovative Cellular Therapeutics CO., LTD. | Modified cell expansion and uses thereof |
CA3088649A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
-
2014
- 2014-12-17 WO PCT/US2014/070951 patent/WO2015095392A1/en active Application Filing
- 2014-12-17 BR BR122021025085-5A patent/BR122021025085B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-17 PT PT171563521T patent/PT3192812T/pt unknown
- 2014-12-17 RS RS20200791A patent/RS60453B1/sr unknown
- 2014-12-17 HU HUE14828608A patent/HUE050159T2/hu unknown
- 2014-12-17 AU AU2014364805A patent/AU2014364805B2/en active Active
- 2014-12-17 SI SI201431637T patent/SI3083689T1/sl unknown
- 2014-12-17 DK DK14828608.1T patent/DK3083689T3/da active
- 2014-12-17 KR KR1020167019223A patent/KR102225489B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2014-12-17 TW TW103144203A patent/TWI643873B/zh active
- 2014-12-17 TW TW107134362A patent/TWI701261B/zh active
- 2014-12-17 EP EP20170466.5A patent/EP3736292B1/en active Active
- 2014-12-17 KR KR1020227003049A patent/KR102433591B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-17 RS RS20200773A patent/RS60443B1/sr unknown
- 2014-12-17 CA CA3131724A patent/CA3131724A1/en active Pending
- 2014-12-17 EA EA201691266A patent/EA038933B1/ru unknown
- 2014-12-17 FI FIEP20170466.5T patent/FI3736292T3/fi active
- 2014-12-17 CN CN201910446481.1A patent/CN110156893B/zh active Active
- 2014-12-17 CA CA3055708A patent/CA3055708C/en active Active
- 2014-12-17 MX MX2020001752A patent/MX2020001752A/es unknown
- 2014-12-17 TW TW109124003A patent/TWI747385B/zh active
- 2014-12-17 UA UAA201607113A patent/UA120753C2/uk unknown
- 2014-12-17 CN CN201480075726.XA patent/CN106029696B/zh active Active
- 2014-12-17 RS RS20240770A patent/RS65715B1/sr unknown
- 2014-12-17 EP EP17156352.1A patent/EP3192812B1/en active Active
- 2014-12-17 SI SI201431638T patent/SI3192812T1/sl unknown
- 2014-12-17 PL PL17156352T patent/PL3192812T3/pl unknown
- 2014-12-17 DK DK20170466.5T patent/DK3736292T3/da active
- 2014-12-17 EP EP24170644.9A patent/EP4410315A2/en active Pending
- 2014-12-17 JP JP2016539276A patent/JP6449295B2/ja active Active
- 2014-12-17 PE PE2016000830A patent/PE20161217A1/es unknown
- 2014-12-17 PT PT148286081T patent/PT3083689T/pt unknown
- 2014-12-17 PE PE2020001924A patent/PE20210648A1/es unknown
- 2014-12-17 KR KR1020217006446A patent/KR102357961B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-17 NZ NZ72130914A patent/NZ721309A/en unknown
- 2014-12-17 US US14/574,132 patent/US10174124B2/en active Active
- 2014-12-17 DK DK17156352.1T patent/DK3192812T3/da active
- 2014-12-17 SI SI201432087T patent/SI3736292T1/sl unknown
- 2014-12-17 LT LTEP14828608.1T patent/LT3083689T/lt unknown
- 2014-12-17 BR BR112016014022-2A patent/BR112016014022B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-17 MX MX2016007958A patent/MX2016007958A/es active IP Right Grant
- 2014-12-17 LT LTEP20170466.5T patent/LT3736292T/lt unknown
- 2014-12-17 KR KR1020237029926A patent/KR20230132612A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-17 SG SG10201800250XA patent/SG10201800250XA/en unknown
- 2014-12-17 PL PL14828608T patent/PL3083689T3/pl unknown
- 2014-12-17 HU HUE17156352A patent/HUE050156T2/hu unknown
- 2014-12-17 CN CN202010636573.9A patent/CN112390883A/zh active Pending
- 2014-12-17 ES ES14828608T patent/ES2811923T3/es active Active
- 2014-12-17 CR CR20160314A patent/CR20160314A/es unknown
- 2014-12-17 IL IL263466A patent/IL263466B2/en unknown
- 2014-12-17 SG SG10201809385RA patent/SG10201809385RA/en unknown
- 2014-12-17 ES ES17156352T patent/ES2813074T3/es active Active
- 2014-12-17 SG SG11201604990PA patent/SG11201604990PA/en unknown
- 2014-12-17 IL IL302303A patent/IL302303A/en unknown
- 2014-12-17 CN CN202310133492.0A patent/CN116041529A/zh active Pending
- 2014-12-17 PE PE2020000702A patent/PE20210107A1/es unknown
- 2014-12-17 PT PT201704665T patent/PT3736292T/pt unknown
- 2014-12-17 LT LTEP17156352.1T patent/LT3192812T/lt unknown
- 2014-12-17 BR BR122021025087-1A patent/BR122021025087B1/pt active IP Right Grant
- 2014-12-17 CA CA2932288A patent/CA2932288C/en active Active
- 2014-12-17 KR KR1020227027967A patent/KR20220116581A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-12-17 EP EP14828608.1A patent/EP3083689B1/en active Active
-
2016
- 2016-05-31 IL IL245945A patent/IL245945B/en active IP Right Grant
- 2016-06-02 ZA ZA2016/03755A patent/ZA201603755B/en unknown
- 2016-06-17 PH PH12016501186A patent/PH12016501186A1/en unknown
- 2016-06-17 CL CL2016001556A patent/CL2016001556A1/es unknown
-
2017
- 2017-03-29 US US15/473,242 patent/US10640572B2/en active Active
- 2017-11-17 JP JP2017221759A patent/JP6526158B2/ja active Active
-
2018
- 2018-09-27 US US16/144,452 patent/US10865251B2/en active Active
- 2018-09-27 US US16/144,686 patent/US11186650B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-11 JP JP2019044073A patent/JP6764968B2/ja active Active
-
2020
- 2020-01-07 AU AU2020200101A patent/AU2020200101B2/en active Active
- 2020-02-13 US US16/790,656 patent/US11732054B2/en active Active
- 2020-02-13 US US16/790,616 patent/US11530275B2/en active Active
- 2020-07-21 HR HRP20201143TT patent/HRP20201143T1/hr unknown
- 2020-07-22 HR HRP20201144TT patent/HRP20201144T1/hr unknown
- 2020-09-14 JP JP2020153481A patent/JP2021006042A/ja not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-05-27 AU AU2022203605A patent/AU2022203605A1/en active Pending
- 2022-06-01 ZA ZA2022/06078A patent/ZA202206078B/en unknown
- 2022-06-20 JP JP2022098883A patent/JP2022137074A/ja not_active Withdrawn
- 2022-06-20 JP JP2022098882A patent/JP7418501B2/ja active Active
- 2022-08-22 NL NL301194C patent/NL301194I2/nl unknown
- 2022-09-01 HU HUS2200041C patent/HUS2200041I1/hu unknown
- 2022-09-06 US US17/930,018 patent/US20230002506A1/en active Pending
- 2022-09-22 LT LTPA2022519C patent/LTPA2022519I1/lt unknown
- 2022-09-26 FR FR22C1048C patent/FR22C1048I2/fr active Active
-
2024
- 2024-05-20 JP JP2024081559A patent/JP2024119828A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6764968B2 (ja) | 抗cd3抗体および使用方法 | |
NZ758555B2 (en) | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof | |
NZ758555A (en) | Atropine pharmaceutical compositions | |
NZ753232B2 (en) | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201012 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201012 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210906 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220222 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20220620 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20220623 |