JP2018522833A - キメラ抗原受容体(car)コンストラクト、及びcarコンストラクトを発現するt細胞(car−t)またはnk細胞(car−nk)による疾患治療 - Google Patents
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- C12N2510/00—Genetically modified cells
Abstract
本発明は、好ましくは、疾患関連抗原またはハプテンに対するscFv抗体断片を含むCAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクトに関する。より好ましくは、抗原は、TAA、例えば、Trop−2である。コンストラクトは、疾患関連細胞に対する免疫反応を誘導するために、癌、自己免疫疾患、または免疫不全疾患などの疾患を有する対象に投与してもよい。コンストラクトがハプテンに結合する場合、対象を、疾患関連抗原に結合するハプテン複合化抗体でまず治療する。療法を、減量手順(例えば、手術、化学療法、放射線療法)または他の薬剤の共投与などの他の治療で補ってもよい。より好ましくは、コンストラクトの投与が、同じ疾患関連抗原に結合する非複合化抗体を前投与することによって先行される。最も好ましくは、CD74またはHLA−DRに対する抗体を投与して、コンストラクトによって誘導された全身免疫毒性を減少させる。【選択図】図7
Description
本発明は、様々な疾患状態を治療するのに有用な、キメラ抗原受容体(CAR)コンストラクト、及びそのようなCARコンストラクトを発現するように操作されたT細胞(CAR−T)またはNK細胞(CAR−NK)に関する。CARコンストラクトは、標的細胞により発現された抗原に対する抗体を組み込むことによって標的細胞に直接結合する、またはハプテンに対する抗体を組み込むことによって標的細胞に間接的に結合するように設計されている。ハプテンは、標的細胞により発現された抗原に対するハプテン複合化抗体を用いて、標的細胞と会合し得る。ある特定の好ましい実施形態において、標的細胞抗原は、Trop−2であってもよく、治療される疾患は、Trop−2を発現する癌であってもよい。しかしながら、当業者であれば、多くの異なる疾患状態と関連する標的細胞により発現された抗原が知られており、任意のそのような抗原は、本明細書において開示されるCARコンストラクトにより標的化され得ることが認識されるであろう。好ましい実施形態において、CARは、scFvまたはFab抗体断片、CD8ヒンジ、CD28膜貫通ドメイン、CD28の共刺激シグナル伝達ドメイン、4−1BB(CD137)の共刺激シグナル伝達ドメイン、及び/またはCD3ζの細胞質シグナル伝達ドメインを含み得る。さらに好ましい実施形態において、scFvまたはFabは、抗体h679(抗HSG)、h734(抗In−DTPA)、hRS7(抗Trop−2)、またはhMN−15(抗CEACAM−6)から得られ得る。一実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトを生成するために使用したT細胞またはNK細胞は、治療される患者から得られた自己細胞である。より好ましくは、コンストラクトを生成するために使用したT細胞またはNK細胞は、同種細胞である。CAR−TまたはCAR−NK治療用コンストラクトをインビボで投与し、疾患関連標的細胞に対する免疫反応を誘導する。CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、ハプテン複合化抗体と共に、またはハプテン複合化抗体無しで投与してもよく、これは、サイトカイン、インターフェロン、抗体−薬物複合体(ADC)またはチェックポイント阻害剤抗体などの1つ以上の他の治療薬剤と併用して使用してもよい。組み合わせをまたは逐次的に投与してもよい。さらに好ましい実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKは、抗CD74または抗HLA−DR抗体と共に投与し、コンストラクトによって誘導された免疫毒性を減少させてもよい。
キメラ抗原受容体(CAR、キメラT細胞受容体としても知られる)は、宿主T細胞またはNK細胞で発現されて、特定の標的抗原及びその抗原を発現する細胞に対する免疫反応を誘導するように設計される合成コンストラクトである。CARは、典型的に、CD3−ζまたはCD28膜貫通ドメイン、ならびにCD3−ζ、CD28、OX40、4−1BB、Lck、及び/またはICOSのエンドドメインを含む、選択的T細胞活性化部分などの追加成分も含む融合タンパク質に組み込まれたscFvまたはFab断片などの抗体断片を含む。そのような要素の様々な組み合わせが使用されている。
CAR及びCAR−Tの構築及び使用は、Sadelain et al.(Cancer Discov 3:388−98,2013)が検討した。Sadelain et al.(2013)に記載されるように、CARコンストラクトの設計は、何世代も通じて進化している。第一世代CARは、細胞内CD3−ζまたはFcRγエンドドメインを有するCD3−ζ膜貫通ドメインに結合したscFvを含んだ。そのような早期のコンストラクトは、T細胞活性化のみに提供され、ヒト対象で試験すると臨床的に有効ではないことが一般的に判明している(Sadelain et al.,2013)。第二世代CARコンストラクトは、T細胞活性化をサイトカイン(例えば、IL−2、IL−7、IL−15、IL−21)放出などの共刺激シグナルと組み合わせるための二重シグナル伝達機能をもたらした(Sadelain et al.,2013)。第二世代のコンストラクトは、CD28エンドドメイン、CD3−ζエンドドメイン、ICOS、4−1BB、DAP10、及びOX40から選択された2つ以上の細胞内エフェクターに結合したCD28またはCD3−ζ膜貫通ドメインを含んだ。第三世代CARは、典型的には、4−1BB、OX−40またはLckのシグナル伝達サブユニット、及びCD3−ζの細胞質ドメインに結合したCD28膜貫通及びエンドドメインを組み込む3つ以上のシグナル伝達機能を含んだ。第二世代または第三世代CAR−Tによるより最近の臨床試験は、いくつかの有望な結果を示している。抗CD19 CAR−T療法は、B細胞悪性腫瘍の治療に効果的であることが報告されており、予備試験で治療した4名のCLL患者のうち1名の完全奏効(CR)及び1名の安定をもたらした(Kochendorfer et al.,Blood 119:2709−20、2012)。Ramos et al.(Cancer J 20:112−18,2014)は、B細胞悪性腫瘍を再発した患者における抗CD19 CAR−Tの公開フェーズ1治験を検討した。第二世代の抗CD19 CAR−Tを使用する1つの治験により、難治性のB細胞ALLを有する5名の患者のうち、5名全員がシクロホスファミド及びCAR−T注入による治療後に完全寛解(ネガティブ最小残存疾患)に達したことが報告された(Ramos et al.,2014)。寛解の潜在的な持続期間は分からなかった。Ritchie et al.(Mol Ther 21:2122−29,2013)は、フルダラビンで事前調整した後に第二世代の抗LeY CAR−TをAML患者に施したフェーズ1治験を報告した。4名の患者のうち1名が細胞遺伝学的寛解を達成した一方、残りは最長で23ヶ月間の長期寛解を示した。
より最近では、CARコンストラクトは、ナチュラルキラー(NK)細胞活性を指向させるために使用され、Hermanson & Kaufman(2015、Front Immunol 6:195)及びCarlsten & Childs(2015、Front Immunol 6:266)で検討されている。T細胞と同様、NK細胞は、CAR発現コンストラクトでトランスフェクトされ、免疫反応を誘導するために使用することができる。NK細胞はHLAマッチングを要しないため、同種エフェクター細胞として使用することができる(Harmanson & Kaufman、2015)。また、治療に有用な末梢血NK細胞(PB−NK)は、簡単な採血でドナーから単離され得る。有用なCARコンストラクトは、CAR−T細胞を作製するために使用した要素と同様の要素を含有し得る。CAR−NK細胞は、腫瘍関連抗原(TAA)などの疾患関連抗原、または標的可能なコンストラクト上のハプテンに結合するscFVまたはFabなどの標的化分子を含有し得る。これにより、NK細胞が、T細胞とは異なり、殺される標的化細胞に対する抗原特異性が欠けているという問題が回避される。細胞標的化scFvまたはFabは、膜貫通ドメインを介して1つ以上の細胞内シグナル伝達ドメインに連結されて、リンパ球活性化をもたらし得る。CAR−NK細胞と共に使用されたシグナル伝達ドメインには、CD3−ζ、CD28、4−1BB、DAP10、及びOX40が含まれている。有用なNK細胞株には、NK−92、NKG、YT、NK−YS、HANK−1、YTS、及びNKL細胞が含まれている。IL−2及び/またはIL−15をコードする遺伝子によるトランスフェクションは、インビボ持続性及び細胞集団の拡張に対する外因性サイトカインの必要性への依存度を低減することが提案されている。ハプロタイプ一致ドナーからのNK細胞を用いた臨床試験は、難治性の急性骨髄性白血病を有する患者における長期寛解が実証されている(Miller et al.,2004,Blood 105:3051−57)。乳癌及び卵巣癌に対する効力も実証されている(Geller et al.,2011,Cytotherapy 13:98−107)。
CARコンストラクトのcDNAをコードするヌクレオチド配列は、T細胞またはNK細胞に移すために、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターなどの発現ベクターに組み込まれる。感染、トランスフェクション、リポフェクション、またはベクターを宿主細胞(CAR−TまたはCAR−NK)に導入する代替手段の後、細胞を対象に投与して、抗原を発現する標的細胞に対する免疫反応を誘導させる。標的細胞により発現された抗原に対する、形質導入されたT細胞またはNK細胞の表面上のCARの結合は、T細胞またはNK細胞を活性化させる。CARによるT細胞またはNK細胞の活性化は、HLA系による抗原プロセシング及びプレゼンテーションを必要としない。
様々なCAR−TまたはCAR−NK細胞が、疾患状態、主に造血器癌またはいくつかの固体腫瘍の治療に使用されている。標的化される抗原には、α−葉酸受容体(卵巣及び上皮癌)、CAIX(腎臓癌)、CD19(B細胞悪性腫瘍、CLL、ALL)、CD20(B細胞悪性腫瘍、リンパ腫)、CD22(B細胞悪性腫瘍)、CD23(CLL)、CD24(膵臓CA)、CD30(リンパ腫)、CD33(AML)、CD38(NHL)、CD44v7/8(子宮頸CA)、CEA(大腸CA)、EGFRvIII(神経膠芽腫)、EGP−2(複数の悪性腫瘍)、EGP−40(大腸CA)、EphA2(神経膠芽腫)、Erb−B2(乳房、前立腺、大腸CA)、FBP(卵巣CA)、GD2(神経芽細胞腫、黒色腫)、GD3(黒色腫)、HER2(膵臓CA、卵巣CA、神経膠芽腫、骨肉腫)、HMW−MAA(黒色腫)、IL−11Rα(骨肉腫)、IL−13Rα2(神経膠腫、神経膠芽腫)、KDR(腫瘍血管系)、κ−軽鎖(B細胞悪性腫瘍)、Lewis Y(様々な癌腫)、L1(神経芽細胞腫)、MAGE−A1(黒色腫)、メソテリン(中皮腫)、MUC1(乳癌及び卵巣CA)、MUC16(卵巣CA)、NKG2D(骨髄腫、卵巣CA)、NY−ESO−1(多発性骨髄腫)、癌胎児性抗原(様々な腫瘍)、PSCA(前立腺CA)、PSMA(前立腺CA)、ROR1(B−CLL)、TAG−72(腺癌)、及びVEGF−R2(腫瘍新生血管)が含まれている。(Sadelain et al.,Caner Discov 3:388−98,2013)。
CAR−T療法による大きな関心事は、多数の活性化T細胞により仲介される強烈な抗腫瘍反応と関連する「サイトカインストーム」の危険性である(Sadelain et al.,Cancer Discov 3:388−98,2013)。副作用には、高熱、低血圧及び/または臓器不全が含まれ、潜在的には死をもたらし得る。CAR−NK細胞により産生されたサイトカインは、CAR−T細胞と異なり、有害なサイトカイン媒介反応のリスクを減少させる。それにも関わらず、効力がより良く、全身毒性が減少した、改善されたCAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクト、及びサイトカインストームまたは他の全身毒性のリスクを減少するためのアジュバント療法に対する必要性が存在する。CEA標的化T細胞を受容した、転移性大腸癌を有する3名全員の癌患者における大きな過渡炎症性大腸炎の誘導によって例示されるように、標的抗原を発現する正常組織が、これらの細胞も含むCAR−TまたはCAR−NK療法による毒性により影響を受ける非腫瘍オンターゲット毒性を防止または軽減する必要性もまた存在する(Parkhurst et al.,Mol Ther,19:620−6,2010)。
本発明は、新規CAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクトの治療的用途のための組成物及び方法を提供する。コンストラクトは、リンカーを介して膜貫通ドメインに結合した抗体部分、好ましくは、scFvまたはFab、及び2つ以上の細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、CD28エンドドメイン、CD3−ζエンドドメイン、ならびにICOS、4−1BB(CD137)、DAP10、及び/またはOX40のシグナル伝達部分を含む。CARコンストラクトの好ましい実施形態の例を図1及び図2に示す。他の例示的構造には、scFv/CD28/CD3−ζ、またはscFv/CD28/CD137/CD3−ζを含み得る。融合タンパク質は、抗体とCARの残りとの間にリンカー配列を含み、抗原、ならびにscFvまたはFab及び細胞内エフェクターに接続する膜貫通ドメイン(典型的には、CD28)への結合の柔軟性を増加させることができる。図1及び図2に示されるように、融合タンパク質は、scFvのVH及びVL部分と、scFcを膜貫通ドメインに結合するCD8αヒンジなどのヒンジとの間に短リンカー(例えば、GGGGSGGGGSGGGGS、配列番号18)を含み得る。細胞内エフェクターは、CD28細胞内ドメイン(エンドドメイン)、CD3−ζ細胞内ドメイン(エンドドメイン)、及び4−1BB細胞内ドメイン(図1、図2)の2つ以上を含み得る。CAR−T及びCAR−NKコンストラクトに対する当該技術分野において知られている他の細胞内エフェクターもまた、本出願の他の場所で説明するように、使用してもよい。
様々な実施形態において、CAR、CAR−T、及びCAR−NKは、scFv、Fab、または他の抗体部分が、標的細胞により発現された細胞表面抗原に直接結合するように設計してもよい。代替の実施形態において、CAR、CAR−T、及びCAR−NKは、標的細胞に付着したハプテンに結合するscFvを含有し、CAR、CAR−T、及びCAR−NKが標的細胞に間接的に結合することを可能にする。後者の場合では、ハプテンは、標的細胞抗原に結合する異なる抗体または抗体断片に複合化されてもよい。好ましいハプテンとしては、HSG(ヒスタミン−スクシニル−グリシン)またはIn−DTPA(インジウム−ジエチレントリアミン五酢酸)が挙げられる。DTPAまたはHSGで標識された抗体の投与後、標識された抗体は、標的細胞または組織に局在化することができる。CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトが添加され、HSGまたはIn−DTPAに結合し、HSG−またはIn−DTPA−で標識された抗体と共局在化し、標的細胞に対する免疫反応を誘導する。任意の既知の抗ハプテン抗体が利用され得るが、好ましい実施形態において、抗HSG抗体は、h679(例えば、米国特許第号7,563,439を参照されたく、図面及び実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)であり、または抗In−DTPA抗体は、h734(例えば、公開PCT出願第WO99/66951号または米国特許第7,534,431号を参照されたく、それぞれの図面及び実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。HSGまたはIn−DTPAに複合化された標的化抗体は、以下の実施例に記載のように調製してもよい。
代替の実施形態において、疾患標的化CAR−TまたはCAR−NKコンストラクト、または疾患標的化抗体−ハプテン複合体(ハプテン結合CAR−TまたはCAR−NKに続く)を添加する前に、所定量の親の非複合化抗体を少なくとも1日、好ましくは1〜10日投与する。そのような前投与プロトコルは、CAR−T、CAR−NK、または抗体−ハプテン複合物において疾患標的化抗体によって認識された同じ抗原を発現する正常組織に対する腫瘍外のオンターゲット毒性を減少または排除するように設計される。前投与は、最長7日間の遅延の後に繰り返してもよい。GW−39ヒト結腸癌の異種移植を持つヌードマウスで実施した前臨床試験により、IMMU−130(抗CEACAM5 mAb hMN−14に複合化したSN−38を含むADC)の抗腫瘍活性が、IMMU−130による治療前に様々な用量の裸のhMN−14を投与することによる影響をほとんど受けないことが示され、親の抗体の前投与が、腫瘍上の同じ抗原または他の疾患細胞を認識する薬剤のその後の標的化を減少させないことが示された(図3)。しかしながら、そのような前投与は、正常組織に結合するCAR−T、CAR−NKまたはハプテン−mAb/CAR−TまたはCAR−NKの細胞毒性効果を軽減し得る。腫瘍関連抗原などの疾患関連抗原は、疾患細胞に特異的であり得るが、より一般的には、抗原は、典型的には正常細胞中ではより低い発現レベルであるが、いくつかの正常組織ならびに疾患細胞中で発現される。同じ疾患関連抗原に対する非複合化抗体による前投与は、より低い抗原発現レベルで正常組織を飽和し得る一方、腫瘍細胞などの疾患細胞で見られるより高い抗原レベルに対する細胞毒性効果がまだ可能になる。好ましくは、非複合化抗体は、1〜2回の前投与注射で、1〜16mg/kg、より好ましくは、約10mg/kgの用量で投与される。2回の前投与注射を施す場合、それらは、約1週間離して投与してもよく、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、2回目の前投与注射の4〜6日後に投与してもよい。
前投与がない場合には、T細胞ベースの標的化療法は、大腸炎などの全身毒性をもたらし得る。Bos et al.(Cancer Res 68:8446−55、2008)は、大腸癌を治療するためのCEA標的化組み換えT細胞受容体で形質導入された自己T細胞の使用について報告した。Bos et al.(2008)によれば、「CEA[CEACAM5]は、大腸癌で過剰発現されるが、この抗原のかなりのレベルは、正常な腸の上皮に存在する」。著者らは、CEA標的化免疫治療が自己免疫大腸炎を伴い、著しい体重減少が対象マウスに死を時にはもたらしたことを観察した。Parkhurst et al.(Mol Ther 19:620−26、2011)は、難治性の転移性大腸癌を有する3名のヒト患者に投与した場合、組み換えT細胞受容体で形質導入されたCEA標的化T細胞の同様の毒性を観察した。3名全ての患者は、用量制限毒性を表す大きな過渡炎症性大腸炎を示した。1名の患者は、肺及び肝臓への癌転移の客観的な退縮を示した。Katz et al.(Clin Cancer Res,Epub ahead of print,April 7,2015)は、CEA陽性肝臓転移の治療に使用した抗CEA CAR−TのフェーズI治験の結果について報告した。肝外毒性を制限しようと試みて肝動脈注入(HAI)を使用した。6名の患者のうち1名は、CAR−T療法の23ヶ月後に疾患が安定して、生存した。CAR−T療法に関するグレード3または4の有害事象に苦しんだ患者はいなかったが、熱性AE(有害事象)が4名の患者で観察され、1名の患者は、全身IL2注入に明らかに関連するグレード3の発熱及び頻脈を経験した。IL2及びCAR−T療法の両方を受けた1名の患者は、大腸炎を発症し、IL2用量の低減に至った。
マウスモデル中で抗CEA CAR−Tの抗腫瘍効果を減少させずに大腸炎を抑制するための別のアプローチは、CAR−T療法の全身毒性を減らそうと試みて抗CEA−CAR−Treg細胞を使用したBlat et al.(Mol Ther 22:1018−28、2014)によって報告された。CEA特異的CAR Tregは、対照Tregと比較して大腸炎の重篤度を著しく減少させる一方、CEA特異的CAR Tregは、大腸全身腫瘍組織量を著しく減少させたことが報告された。
CAR−TまたはCAR−NK細胞の正常組織毒性を開示している研究において、同じ標的抗原に対して非複合化抗体を前投与することで全身毒性を減らそうと試みたものはない。疾患関連抗原も発現する正常細胞に対する毒性を減らすために非複合化抗体の前投与を組み込んだ、CAR−TまたはCAR−NKベース療法のより良い方法に対する必要性が、当該技術分野において存在する。
CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトの全身毒性を減らすための別の代替アプローチは、CAR−T、CAR−NK、またはチェックポイント阻害剤療法で頻繁に見られる超活性化T細胞応答を減少または防止する抗体を投与することである(例えば、Weber et al.,2015,J Clin Oncol 33:2092−99を参照されたい)。そのような全身免疫反応は、以下で説明するように、hL243またはhLL1(ミラツズマブ)などの抗CD74または抗HLA−DR抗体を投与することによって減少または排除され得る。当業者には、特許請求の範囲が、本明細書において開示される具体的な実施形態に限定されず、他の既知の抗CD74または抗HLA−DR抗体が利用され得ることが理解される。
抗CD74抗体の多くの例が、当該技術分野において知られており、任意のそのような既知の抗体、断片、免疫抱合体、またはそれらの融合タンパク質が利用され得る。好ましい実施形態において、抗CD74抗体は、hLL1抗体(ミラツズマブとしても知られる)である。使用に好適なヒト化LL1(hLL1)抗CD74抗体は、米国特許第7,312,318号に開示されており、35列目の1行目乃至42列目の27行目、及び図1乃至図4からの参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、代替の実施形態において、当該技術分野において知られているLS−B1963、LS−B2594、LS−B1859、LS−B2598、LS−05525、LS−C44929など(LSBio、Seattle、Wash.);LN2(BIOLEGEND(登録商標)、San Diego、Calif.);PIN.1、SPM523、LN3、CerCLIP.1(ABCAM(登録商標)、Cambridge、Mass.);Atl4/19、Bu45(SEROTEC(登録商標)、Raleigh、N.C.);1D1(ABNOVA(登録商標)、Taipei City、Taiwan);5−329(EBIOSCIENCE(登録商標)、San Diego、Calif.);及び任意の他の抗CD74抗体などの他の既知の抗CD74抗体が利用され得る。
好ましい実施形態において、抗HLA−DR抗体は、hL243抗体(IMMU−114としても知られる)である。使用に好適なヒト化L243抗HLA−DR抗体は、米国特許第7,612,180号に開示されており、46列目の45行目乃至60列目の50行目、及び図1乃至図6からの参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、代替の実施形態において、1D10(apolizumab)(Kostelny et al.,2001,Int J Cancer 93:556−65);MS−GPC−1、MS−GPC−6、MS−GPC−8、MS−GPC−10など(米国特許第7,521,047号);Lym−1、TAL8.1、520B、ML11C11、SPM289、MEM−267、TAL15.1、TAL 1B5、G−7、4D12、Bra30など(Santa Cruz Biotechnology、Inc.、Santa Cruz、Calif.);TAL 16.1、TU36、C120(ABCAM(登録商標)、Cambridge、Mass.);及び当該技術分野において知られている任意の他の抗HLA−DR抗体などの他の既知の抗HLA−DR抗体が利用され得る。
疾患と関連する細胞に結合する任意の標的化抗体が、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトで利用され得るが、好ましい実施形態において、抗体は、後述されるように、抗腫瘍関連抗原(TAA)抗体である。より好ましい実施形態において、CAR、CAR−T、及びCAR−NKで利用される抗体は、hRS7などの抗Trop−2抗体である。しかしながら、疾患関連細胞で発現される多くの他の抗原は知られており、利用され得る。好ましくは、腫瘍関連抗原は、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、α−アクチニン−4、A3、A33抗体に特異的な抗原、ART−4、B7、Ba733、BAGE、BrE3−抗原、CA125、CAMEL、CAP−1、炭酸脱水酵素IX、CASP−8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a−e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK−4/m、CDKN2A、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−1α、結腸特異的抗原−p(CSAp)、CEA(CEACAM−5)、CEACAM−6、c−Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP−1(TROP−2)、EGP−2、ELF2−M、Ep−CAM、線維芽細胞増殖因子(FGF)、Flt−1、Flt−3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO−β、HLA−DR、HM1.24、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及びそのサブユニット、HER2/neu、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF−1)、HSP70−2M、HST−2、Ia、IGF−1R、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IFN−λ、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−2、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−23、IL−25、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE−3、MART−1、MART−2、NY−ESO−1、TRAG−3、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM−1/2、MUM−3、NCA66、NCA95、NCA90、膵臓癌ムチン、PD1受容体、胎盤成長因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性フォスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF−1R、IL−6、IL−25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、スルビビン、スルビビン−2B、TAC、TAG−72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF−α、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGFR、ED−Bフィブロネクチン、WT−1、17−1A−抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管形成マーカー、bcl−2、bcl−6、Kras、癌遺伝子マーカー、または癌遺伝子産物である(例えば、Sensi et al.,Clin Cancer Res2006,12:5023−32;Parmiani et al.,J Immunol2007,178:1975−79;Novellino et al.Cancer Immunol Immunother 2005,54:187−207を参照されたい)。
TAAに対する例示的な抗体としては、hA19(抗CD19、米国特許第7,109,304号)、hR1(抗IGF−1R、米国特許出願第13/688,812号、3/12/10出願)、hPAM4(抗MUC5ac、米国特許第7,282,567号)、hA20(抗CD20、米国特許第7,151,164号)、hIMMU31(抗AFP、米国特許第7,300,655号)、hLL1(抗CD74、米国特許第7,312,318号)、hLL2(抗CD22、米国特許第5,789,554号)、hMu−9(抗CSAp、米国特許第7,387,773号)、hL243(抗HLA−DR、米国特許第7,612,180号)、hMN−14(抗CEACAM−5、米国特許第6,676,924号)、hMN−15(抗CEACAM−6、米国特許第8,287,865号)、hRS7(抗EGP−1、米国特許第7,238,785号)、hMN−3(抗CEACAM−6、米国特許第7,541,440号)、hRFB4(抗CD22、米国特許第9,139,649号)、Ab124、及びAb125(抗CXCR4、米国特許第7,138,496号)が挙げられるが、これらに限定されず、それぞれの引用された特許または特許出願の実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。
有用な抗体は、様々なアイソタイプのもの、好ましくは、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4、より好ましくは、ヒトIgG1ヒンジ、及び定常領域配列を含むものであってもよい。抗体またはその断片は、van der Neut Kolfschoten et al.(Science 2007;317:1554−1557)に記載されたように、キメラヒト−マウス、ヒト化(ヒトフレームワーク及びマウス超可変(CDR)領域)、または完全ヒトならびにそれが変化したもの、例えば半−IgG4抗体(「ユニボディ」と呼ばれる)であってもよい。より好ましくは、抗体またはその断片は、ヒト対象に投与された場合に低減された免疫原性をもたらし得る、特定のアロタイプに属するヒト定常領域配列を含むように設計または選択されてもよい。投与に好ましいアロタイプとしては、G1m3、G1m3,1、G1m3,2、またはG1m3,1,2などの非G1m1アロタイプ(nG1m1)が挙げられる。より好ましくは、アロタイプは、nG1m1、G1m3、nG1m1,2、及びKm3アロタイプからなる群から選択される。
他の実施形態は、サイトカイン治療、例えば、インターフェロン−α、インターフェロン−βまたはインターフェロン−λ(最も好ましくは、インターフェロン−α)とCAR−TまたはCAR−NK療法の組み合わせに関する。インターフェロンは、NK細胞及びマクロファージを活性化することにより免疫系機能を高めることができるサイトカイン型免疫賦活剤である。インターフェロンはまた、抗病原性薬剤としての直接的効果を有し、1つには標的抗原または他のエフェクタータンパク質の発現を誘導することにより作用する。主題のインターフェロンは、遊離インターフェロン、PEG化インターフェロン、インターフェロン融合タンパク質、または抗体に複合化したインターフェロンとして投与され得る。
免疫治療の別の有望なアプローチは、免疫チェックポイントタンパク質に対するアンタゴニスト抗体の使用に関する(例えば、Pardoll,Nature Reviews Cancer 12:252−64,2012)。免疫チェックポイントは、自己寛容を維持する、ならびに抗原刺激に対する免疫反応の期間及び程度を調整するように作用する、免疫系機能の外因性阻害経路として機能する(Pardoll,2012)。しかしながら、腫瘍組織、及びおそらくはある特定の病原体が、チェックポイント系を共選択(co−opt)して、宿主免疫反応の有効性を低減し、腫瘍成長及び/または慢性感染症をもたらすと思われる(例えば、Pardoll,Nature Reviews Cancer 12:252−64,2012;Nirschl&Drake,Clin Cancer Res 19:4917−24,2013を参照されたい)。チェックポイント分子としては、CTLA4(細胞毒性Tリンパ球抗原−4)、PD1(プログラム細胞死タンパク質1)、PD−L1(プログラム細胞死リガンド1)、LAG−3(リンパ球活性化遺伝子−3)、TIM−3(T細胞免疫グロブリン及びムチンタンパク質−3)、及び他のいくつかが挙げられる(Pardoll,Nature Reviews Cancer 12:252−64,2012;Nirschl&Drake,Clin Cancer Res 19:4917−24,2013)。ラムブロリズマブ(MK−3475、Merck)、ニボルマブ(BMS−936558、Bristol−Myers Squibb)、ピジリズマブ(CT−011、CureTech Ltd.)、AMP−224(Merck)、MDX−1105(Medarex)、MEDI4736(MedImmune)、MPDL3280A(Genentech)、BMS−936559(Bristol−Myers Squibb)、イピリムマブ(Bristol−Myers Squibb)、及びトレメリムマブ(Pfizer)などの多くのそのような抗体が、当該技術分野において知られている。いかなる既知のチェックポイント阻害剤抗体も、CAR−TまたはCAR−NK療法と組み合わせて使用されてもよい。チェックポイントタンパク質のいくつかに対する抗体が臨床試験中であり、標準治療に対し耐性を有していた腫瘍に対する予想外の効力を示した。CTLA4(CD152としても知られる)、PD1(CD279としても知られる)、PD−L1(CD274としても知られる)に対する例示的チェックポイント阻害剤抗体は、以下に記載されるが、疾患細胞、組織、または病原体に対する免疫反応の有効性を高めるために、CAR−TまたはCAR−NKと組み合わせて使用されてもよい。
疾患治療における免疫系誘導の効用は、例えば、CAR−TまたはCAR−NKの投与前に全身腫瘍組織量を低減する他の薬剤との組み合わせにより高めることができる。抗体−薬物複合体(ADC)は、TNBCのネオアジュバント療法における病理学的完全奏効(pCR)で文書化されるように、多くの種類の癌において全身腫瘍組織量を効果的に低減することができる。後述されるように、IMMU−130(ラベツズマブ−SN−38)、IMMU−132(hRS7−SN−38)及びミラツズマブ−ドキソルビシン、またはpro−2−ピロリノドキソルビシン(Pro2PDox)の抗体複合体などの数々の例示的ADCが、当該技術分野において知られている。他の例示的な有用なADCとしては、AMLに対するゲムツズマブオゾガマイシン(後に市場から回収された)、ALCL及びホジキンリンパ腫に対するブレンツキシマブベドチン、ならびにHER2陽性転移乳癌に対するトラスツズマブエムタンシンが挙げられ得る(Verma et al.,N Engl J Med 367:1783−91,2012;Bross et al.,Clin Cancer Res 7:1490−96,2001;Francisco et al.,Blood 102:1458−65,2003)。イノツズマブオゾガマイシン(Pfizer)、グレムバツモマブベドチン(Celldex Therapeutics)、SAR3419(Sanofi−Aventis)、SAR56658(Sanofi−Aventis)、AMG−172(Amgen)、AMG−595(Amgen)、BAY−94−9343(Bayer)、BIIB015(Biogen Idec)、BT062(Biotest)、SGN−75(Seattle Genetics)、SGN−CD19A(Seattle Genetics)、ボルセツズマブマホドチン(Seattle Genetics)、ABT−414(AbbVie)、ASG−5ME(Agensys)、ASG−22ME(Agensys)、ASG−16M8F(Agensys)、IMGN−529(ImmunoGen)、IMGN−853(ImmunoGen)、MDX−1203(Medarex)、MLN−0264(Millenium)、RG−7450(Roche/Genentech)、RG−7458(Roche/Genentech)、RG−7593(Roche/Genentech)、RG−7596(Roche/Genentech)、RG−7598(Roche/Genentech)、RG−7599(Roche/Genentech)、RG−7600(Roche/Genentech)、RG−7636(Roche/Genentech)、抗PSMA ADC(Progenics)、ロルボツズマブメルタンシン(ImmunoGen)、ミラツズマブ−ドキソルビシン(Immunomedics)、IMMU−130(Immunomedics)及びIMMU−132(Immunomedics)などの、他の多くの候補ADCが現在臨床試験中である。(例えば、Li et al.,Drug Disc Ther 7:178−84,2013;Firer&Gellerman,J Hematol Oncol 5:70,2012;Beck et al.,Discov Med10:329−39,2010;Mullard,Nature Rev Drug Discovery 12:329,2013を参照されたい。)任意のそのような公知のADCは、本明細書に記載されるように、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトと組み合わせて使用されてもよい。好ましくは、ADCがCAR−TまたはCAR−NKと組み合わせて使用される場合、ADCは、CAR−TまたはCAR−NKの前に投与される。
ある特定の実施形態において、CAR−TまたはCAR−NK療法は、癌の治療に有用となり得る。任意の種類の腫瘍及び任意の種類の腫瘍抗原も標的化され得ると予測される。標的化され得る癌の例示的な種類としては、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道、胃、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、肺癌、甲状腺髄様癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、神経膠腫、黒色腫、肝臓癌、前立腺癌、及び膀胱癌が挙げられる。しかしながら、当業者には、事実上任意の種類の癌に対して腫瘍関連抗原が知られていることが理解される。
免疫刺激抗体との併用療法は、例えば、腫瘍細胞に対する効力を高めることが報告されている。Morales−Kastresana et al.(Clin Cancer Res 19:6151−62,2013)は、抗PD−L1(10B5)抗体と抗CD137(1D8)及び抗OX40(OX86)抗体との組み合わせが、肝細胞癌のトランスジェニックマウスモデルにおいて効力の向上を提供することを示した。抗CTLA4及び抗PD1抗体の組み合わせもまた、極めて有効であることが報告されている(Wolchok et al.,N Engl J Med 369:122−33,2013)。リツキシマブとリルルマブ(Innate Pharma)またはIPH2101(Innate Pharma)などの抗KIR抗体との組み合わせもまた、造血器腫瘍に対してより有効であった(Kohrt et al.,2012)。当業者には、主題の併用療法が、免疫刺激、抗腫瘍、または抗感染薬剤である複数の抗体との組み合わせを含んでもよいことが理解される。
様々な疾患状態の治療に使用され得る代替の抗体としては、アブシキシマブ(抗糖タンパク質IIb/IIIa)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、トラスツズマブ(抗ErbB2)、ラムブロリズマブ(抗PD1受容体)、ニボルマブ(抗PD1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA4)、アバゴボマブ(抗CA−125)、アデカツムマブ(抗EpCAM)、アトリズマブ(抗IL−6受容体)、ベンラリズマブ(抗CD125)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、CC49(抗TAG−72)、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA、米国特許出願第11/983,372号、ATCCPTA−4405及びPTA−4406として寄託)、D2/B(抗PSMA、WO2009/130575)、トシリズマブ(抗IL−6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、GA101(抗CD20;Glycart Roche)、アタリズマブ(抗α4インテグリン)、オマリズマブ(抗IgE);抗TNF−α抗体、例えば、CDP571(Ofei et al.,Diabetes 45:881−85,2011)、MTNFAI、M2TNFAI、M3TNFAI、M3TNFABI、M302B、M303(Thermo Scientific、Rockford、IL)、インフリキシマブ(Centocor、Malvern、PA)、セルトリズマブペゴル(UCB、Brussels、Belgium)、抗CD40L(UCB、Brussels、Belgium)、アダリムマブ(Abbott、Abbott Park、IL)、ベリムマブ(Human Genome Sciences);抗CD38抗体、例えば、MOR03087(MorphoSys AG)、MOR202(Celgene)、HuMax−CD38(Genmab)、またはダラツムマブ(Johnson&Johnson);抗HIV抗体、例えば、P4/D10(米国特許第8,333,971号)、Ab75、Ab76、Ab77(Paulik et al.,Biochem Pharmacol 58:1781−90,1999)、さらに、Polymun(Vienna,Austria)により説明及び販売されている、また米国特許第5,831,034号、米国特許第5,911,989号、ならびにVcelar et al.,AIDS 2007;21(16):2161−2170及びJoos et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2006;50(5):1773−9にも記載されている抗HIV抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態において、CAR−TまたはCAR−NK療法は、細菌、ウイルス、または真菌などの病原生物に感染した対象を治療するために有用となり得る。治療され得る例示的な真菌としては、小胞子菌、白癬菌、表皮菌、スポロトリクス・シェンキィ、クリプトコックス・ネオフォルマンス、コクシジオイデス・イミチス、ヒストプラズマ・カプスラタム、ブラストミセス・デルマティティディス、またはカンジダ・アルビカンスが挙げられる。例示的なウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、ヒト乳頭腫ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、ヒト血清パルボ様ウイルス、シミアンウイルス40、呼吸器合胞体ウイルス、マウス乳癌ウイルス、Varicella−Zosterウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、Epstein−Barrウイルス、マウス白血病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスまたはブルータングウイルスが挙げられる。例示的な細菌としては、炭疽菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、レジオネラ・ニューモフィリア、ストレプトコッカス・ピオゲネス、大腸菌、ナイセリア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、肺炎球菌種、ヘモフィリスインフルエンザB、梅毒トレポネーマ、ライム病スピロヘータ、緑膿菌、らい菌、ウシ流産菌、結核菌、またはマイコプラズマ(Mycoplasma)が挙げられる。感染性物質に対するADCの例示的な使用は、Johannson et al.(AIDS20:1911−15,2006)及びChang et al.,PLos One 7:e41235,2012において開示されている。
病原体に対する既知の抗体としては、P4D10(抗HIV)、CR6261(抗インフルエンザ)、エクスビビルマブ(抗B型肝炎)、フェルビズマブ(抗呼吸器合胞体ウイルス)、フォラビルマブ(抗狂犬病ウイルス)、モタビズマブ(抗呼吸器合胞体ウイルス)、パリビズマブ(抗呼吸器合胞体ウイルス)、パノバクマブ(抗シュードモナス菌)、ラフィビルマブ(抗狂犬病ウイルス)、レガビルマブ(抗サイトメガロウイルス)、セビルマブ(抗サイトメガロウイルス)、チビルマブ(抗B型肝炎)、及びウルトキサズマブ(抗大腸菌)が挙げられるが、これらに限定されない。
主題の薬剤は、免疫反応を高めるために、1つ以上の他の免疫賦活剤と組み合わせて投与されてもよい。免疫賦活剤は、サイトカイン、ケモカイン、幹細胞成長因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、エリスロポエチン、トロンボポエチン、腫瘍壊死因子−α(TNF)、TNF−β、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターフェロン−λ、「S1因子」と指定される幹細胞成長因子、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、リラキシン、プロリラキシン、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)、黄体形成ホルモン(LH)、肝臓成長因子、プロスタグランジン、線維芽細胞成長因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、OBタンパク質、ミュラー管抑制物質、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮成長因子、インテグリン、NGF−β、血小板成長因子、TGF−α、TGF−β、インスリン様成長因子−I、インスリン様成長因子−II、マクロファージ−CSF(M−CSF)、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−21、IL−25、LIF、FLT−3、アンギオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、またはリンホトキシンが挙げられ得るが、これらに限定されない。
以下の図面は、本明細書の一部を成し、本発明のある特定の実施形態をさらに示すために含まれる。実施形態は、本明細書に示される具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の1つ以上を参照することにより、より良く理解され得る。
定義
別段に指定されない限り、「a」または「an」は、「1つ以上」を意味する。
別段に指定されない限り、「a」または「an」は、「1つ以上」を意味する。
本明細書で使用される場合、「及び」及び「または」という用語は、接続語または離接語のいずれかを意味するように使用され得る。つまり、両方の用語は、別段に指定されない限り、「及び/または」と同等として理解されるべきである。
「治療薬剤」は、疾患の治療において有用である原子、分子、または化合物である。治療薬剤の例としては、抗体、抗体断片、ペプチド、薬物、毒素、酵素、ヌクレアーゼ、ホルモン、免疫賦活剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉RNA(siRNA)、キレート剤、ホウ素化合物、光活性薬剤、染料、及び放射性同位体が挙げられる。
「抗体」は、本明細書で使用される場合、全長(すなわち、自然発生的である、または正常な免疫グロブリン遺伝子断片組換えプロセスにより形成される)免疫グロブリン分子(例えば、IgG抗体)、または免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な(すなわち、特異的結合)部分、例えば、抗体断片を指す。「抗体」は、モノクローナル、ポリクローナル、二重特異性、多重特異性、マウス、キメラ、ヒト化、及びヒト抗体を含む。
「裸の抗体」は、治療または診断薬剤に結合していない抗体またはその抗原結合断片である。無傷の裸の抗体のFc部分は、補体結合及びADCCなどのエフェクター機能を提供し得る(例えば、Markrides,Pharmacol Rev 50:59−87,1998を参照されたい)。裸の抗体が細胞死を誘導する他の機構は、アポトーシスを含み得る。(Vaswani and Hamilton,Ann Allergy Asthma Immunol 81:105−119,1998。)
「抗体断片」は、例えば、F(ab’)2、F(ab)2、Fab’、Fab、Fv、scFv、dAbなどの無傷抗体の一部である。構造に関わらず、抗体断片は、本明細書で使用される場合、全長抗体により認識される同じ抗原と結合する。例えば、抗体断片は、可変領域からなる単離された断片、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片、または軽鎖及び重鎖可変領域がペプチドリンカーにより接続された組換え単鎖ポリペプチド分子(「scFvタンパク質」)を含む。しばしば「scFv」と省略される「単鎖抗体」は、相互作用して抗原結合部位を形成するVH及びVLドメインの両方を含むポリペプチド鎖からなる。VH及びVLドメインは、通常、1〜25アミノ酸残基のペプチドにより連結される。抗体断片はまた、ジアボディ、トリアボディ、及び単一ドメイン抗体(dAb)を含む。
「キメラ抗体」は、1つの種、好ましくは、げっ歯類抗体由来の抗体の相補性決定領域(CDR)を含む可変ドメインを含有する組換えタンパク質であり、一方、抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体の定常ドメインから得られる。獣医学的用途において、キメラ抗体の定常ドメインは、ネコまたはイヌなどの他の種の定常ドメインから得られてもよい。
「ヒト化抗体」は、1つの種からの抗体、例えば、げっ歯類抗体からのCDRが、げっ歯類抗体の可変重鎖及び軽鎖から、ヒトフレームワーク領域(FR)配列を含むヒト重鎖及び軽鎖可変ドメインに移された組換えタンパク質である。抗体分子の定常ドメインは、ヒト抗体の定常ドメインから得られる。結合活性を維持するために、親(例えば、マウス)抗体からの限定された数のFRアミノ酸残基が、対応するヒトFR残基に置換され得る。
「ヒト抗体」は、抗原負荷に応答して特定のヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたトランスジェニックマウス由来の抗体である。この技術において、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子座の要素は、内在性重鎖及び軽鎖遺伝子座の標的化された断絶を含有する胚幹細胞株から得られたマウスの株に導入される。トランスジェニックマウスは、ヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成することができ、マウスを使用して、ヒト抗体分泌ハイブリドーマを産生することができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を得るための方法は、Green et al.,Nature Genet.7:13(1994)、Lonberg et al.,Nature 368:856(1994)、及びTaylor et al.,Int.Immun.6:579(1994)により説明されている。ヒト抗体はまた、遺伝子または染色体トランスフェクション法、及びファージディスプレイ技術により構築することができ、これらは全て、当該技術分野において知られている。(例えば、非免疫化ドナーからの免疫グロブリン可変ドメイン遺伝子レパートリーからの、インビトロでのヒト抗体及びその断片の産生に関して、McCafferty et al.,1990,Nature 348:552−553を参照されたい)。この技術において、抗体可変ドメイン遺伝子は、繊維状バクテリオファージの主要または微量外被タンパク質遺伝子にインフレームでクローニングされ、ファージ粒子の表面上に機能性抗体断片として表示される。繊維状粒子はファージゲノムの一本鎖DNAコピーを含有するため、抗体の機能的特性に基づく選択はまた、それらの特性を示す抗体をコードする遺伝子の選択をもたらす。このようにして、ファージは、B細胞の特性のいくつかを模倣する。ファージディスプレイは、様々な形式で行うことができるが、それらの検討については、例えば、Johnson and Chiswell,Current Opinion in Structural Biology 3:5564−571(1993)を参照されたい。ヒト抗体はまた、インビトロ活性化B細胞により生成されてもよい。(米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号を参照されたい)。
本明細書で使用される場合、「抗体融合タンパク質」という用語は、抗体または抗体断片が別のタンパク質またはペプチド、例えば、同じまたは異なる抗体若しくは抗体断片または別のペプチドまたはタンパク質に連結した、組換えにより産生された抗原結合分子である。融合タンパク質は、単一の抗体成分、多価若しくは多重特異性の異なる抗体成分の組み合わせ、または同じ抗体成分の複数のコピーを含んでもよい。融合タンパク質は、抗体または抗体断片及び治療薬剤を追加的に含んでもよい。
本明細書に記載の抗体調製物または組成物は、投与される量が生理学的に重要である場合、「治療上効果的な量」で投与されると言われる。薬剤は、その存在が受容対象の生理学に検出可能な変化をもたらす場合、生理学的に重要である。具体的実施形態において、抗体調製物は、その存在が抗腫瘍反応を惹起する、または感染性疾患状態の兆候及び症状を軽減する場合、生理学的に重要である。生理学的に重要な効果はまた、標的細胞の成長阻害または死滅をもたらす、受容対象における体液性及び/または細胞性免疫反応の誘起であってもよい。
CAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクト
CARコンストラクトは、以下の実施例で開示されるように生成され、使用され得る。一般的に、コンストラクトは、scFvと膜貫通ドメインとの間にヒンジまたは他のリンカーを一般に有する、scFv、Fab、または他の抗体部分に連結するリーダー配列を含み得る。膜貫通ドメインは、CD28またはCD3−ζなどの細胞内シグナル伝達ドメインに結合し、典型的には、後述されるように、1つ以上の共刺激ドメインを含む。
CARコンストラクトは、以下の実施例で開示されるように生成され、使用され得る。一般的に、コンストラクトは、scFvと膜貫通ドメインとの間にヒンジまたは他のリンカーを一般に有する、scFv、Fab、または他の抗体部分に連結するリーダー配列を含み得る。膜貫通ドメインは、CD28またはCD3−ζなどの細胞内シグナル伝達ドメインに結合し、典型的には、後述されるように、1つ以上の共刺激ドメインを含む。
有用なCAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクトは、当該技術分野において知られている任意のそのようなコンストラクトを含み得る。幅広いCARコンストラクトが報告されている。Ren−Heidenreich et al.(2000、Hum Gene Ther 11:9−19)は、FcRIγの膜貫通/細胞質部分に直接融合した、またはscFvとγ鎖との間にCD8αヒンジを有するのいずれかの、GA733.2(抗EGP−2)抗体由来のscFvを含むキメラT細胞受容体を開示した。患者からの活性化T細胞は、エクスビボにて抗CD3抗体で刺激した後、キメラ受容体をコードする組換えレトロウイルスで形質導入された。
Urbanska et al.(2012、Cancer Res 72:1844−52)は、抗腫瘍抗体の代わりにアビジンを組み込んだビオチン結合免疫受容体(BBIR)を含むCARコンストラクトを報告した。ビオチン化された抗EpCAM抗体で腫瘍細胞を標識後、CAR−T細胞を投与し、アビジン−ビオチン結合によって標的細胞に局在化させた。CARコンストラクトは、レンチウイルスベクターに組み込まれ、CD8aヒンジ、及び膜貫通配列を含んだBBIRに加えて、CD3−ζのみ、またはCD28細胞内ドメインと組み合わされたCD3−ζの細胞内ドメインに結合した。ヒト卵巣癌のマウス異種移植モデルにおけるBBIR−CAR−T細胞及びビオチン化抗体の直接の腫瘍内注射は、腫瘍成長の減少をもたらした。これらのコンストラクトは、WO2013/044225にさらに記載されている。有用な追加の共刺激細胞内ドメインとしは、CD27、CD2、CD30、CD40、PD−1、LFA−1、CD7、LIGHT、NKG2C、及びB7−H3が挙げられた。有用な追加の膜貫通ドメインは、T細胞受容体、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、またはCD154のアルファ、ベータ、またはゼータ鎖から得ることができた。
Sadelain et al.(2013、Cancer Discov 3:388−98)は、スペーサー配列を介してCD3−ζまたはCD28膜貫通ドメインに結合したscFv結合部分を、及びCD3−ζエンドドメイン、CD28エンドドメイン、OX40、4−1BB、Lck及び/またはICOSなどの1つ以上の細胞内エフェクターを含む、当該技術分野において知られている多数のCAR及びCAR−Tコンストラクトを記載した。
Shirasu et al.(J Biomed Biotech 2012:853879)は、CD8リーダー配列、完全ヒト抗体から得られた抗EpCAM scFv、CD8ヒンジ、CD28膜貫通、及び細胞内ドメイン、及びCD3−ζ細胞内ドメインを組み込んだレンチウイルスCAR及びCAR−Tコンストラクトを生成した。
Hermanson & Kaufman(2015、Front Immunol 6:195)は、抗HER−2/mCD8αヒンジ/CD3ζ;抗CD20/mCD8αヒンジ/CD3ζ;抗CD19/CD8α TM/CD3ζ;抗EpCAM/CD8αヒンジ/CD28/CD3ζ;抗HLA−A2 EBNA3C/CD8αヒンジ/CD28/CD3ζ;抗GD2/mCD8αヒンジ/CD3ζ;抗CS1/CD28 TM/CD28/CD3ζ;抗CD138/CD8αヒンジ/CD3ζ;抗HER−2/CD8αヒンジ/CD137/CD3ζ;抗PSCA/CD28ヒンジ/CD28 TM/CD3ζ;及び抗PSCA/DAP12 TM、及びシグナル伝達を含む、CAR−NK細胞株で使用される多数のCARコンストラクトを報告した。当業者には、CARコンストラクトの既知の成分のいずれかをT細胞またはNK細胞に組み込んで、本発明の範囲内のCAR−TまたはCAR−NK細胞を産生することが理解される。
CD28、ICOS、CTLA4、PD1、PTLA、HVEM、CD27、4−1BB、OX40、DR3、DcR3、FAS(CD95)、GITR、CD30、CD40、SLAM、CD2、2B4、TIM1、TIM2、TIM3、TIM4、TNFR1(CD120a)、TNFR2(CD120b)、LTβR、Lyl08、CD84、Ly9、CRACC、BTN1、BTN2、BTN3、TIGIT、CD226、CRTAM(CD355)、CD96、CD160、LAG3、LAIR1、B7−1、RANK(CD265)、TACI、BAFFR、BCMA、TWEAKR、EDAR、XEDAR、RELT、DR6、TROY、NGFR、OPG、TRAILR1−4、及びB7−H1を含む、他の共刺激及び共阻害受容体が報告されている(例えば、Chen & Flies,Nat Rev Immunol 12:227−42,2013を参照されたい)。T細胞依存性の免疫反応に対するこれらまたは他の既知の補助因子を主題のCAR、CAR−T、及びCAR−NKに組み込んでもよく、あるいは、CAR−TまたはCAR−NK免疫治療のアジュバントとして投与されてもよい。
CAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクトの大半は、疾患細胞標的化のためのscFv抗体断片に基づいているが、この目的のための他の抗体断片の使用も開示されている。例示的な開示において、Nolan et al.(1999、Clin Cancer Res 5:3928−41)は、キメラ免疫グロブリン−T細胞受容体を作製するための抗CEA Fab抗体断片の使用を開示した。直接の比較により、Fab断片は、発現及び抗原結合についてscFv断片と同じく効果的であることが示された。Fab断片は、抗原結合親和性の安定性の面においてscFv断片を上回って有利であり得る。
CAR配列は、発現ベクターに組み込まれる。様々な発現ベクターが当該技術分野において知られており、任意のそのようなベクターが利用され得る。好ましい実施形態において、ベクターは、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクターである。癌免疫治療用のNK細胞の遺伝子操作技術は、Carlsten & Childsによって記載されている(2015、Front Immunol 6:266)。NK細胞感染に使用されるウイルスベクターには主に、レトロウイルス、及びレンチウイルスベクターが含まれる(Carlsten & Childs、2015)。しかしながら、レトロウイルス形質導入を受けた初代NK細胞の生存率の減少は、このアプローチを制限し得る(Carlsten & Childs、2015)。レンチウイルス形質導入は、ある程度有効であり、15〜40%の効率であった(Carlsten & Childs、2015)。エレクトロポレーションまたはリポフェクションによるトランスフェクションは、ウイルス形質導入よりもアポトーシスの誘導がより低くなり、導入遺伝子(複数可)のより急速であるが一過性の発現をもたらすことを報告した(Carlsten & Childs、2015)。効力を増すために使用戦略には、移動を改善するための(クローン持続性及び拡張を促進する)IL−2またはIL−15、CCR7、及びCXCR3、ならびに細胞毒性を増すためのCAR、CD17、IL−2、IL−15、NKG2A、及び二重陰性TGF−β II受容体などの様々な遺伝子が含まれている。当業者には、CAR、CAR−T、及びCAR−NKコンストラクトに対して有用であると知られているこれら及び他のエフェクターが、本発明の方法及び組成物で利用され得ることが理解される。
インターフェロン療法
様々な実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、インターフェロン−α、インターフェロン−β、またはインターフェロン−λなどの1つ以上のインターフェロンと組み合わせて使用され得る。ヒトインターフェロンは、当該技術分野において周知であり、ヒトインターフェロンのアミノ酸配列は、公開データベース(例えば、GenBank Accession Nos.AAA52716.1;AAA52724;AAC41702.1;EAW56871.1;EAW56870.1;EAW56869.1)から容易に入手することができる。ヒトインターフェロンはまた、様々な販売会社(例えば、Cell Signaling Technology,Inc.、Danvers、MA;Genentech、South San Francisco、CA;EMD Millipore、Billerica、MA)から商業的に入手することができる。
様々な実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、インターフェロン−α、インターフェロン−β、またはインターフェロン−λなどの1つ以上のインターフェロンと組み合わせて使用され得る。ヒトインターフェロンは、当該技術分野において周知であり、ヒトインターフェロンのアミノ酸配列は、公開データベース(例えば、GenBank Accession Nos.AAA52716.1;AAA52724;AAC41702.1;EAW56871.1;EAW56870.1;EAW56869.1)から容易に入手することができる。ヒトインターフェロンはまた、様々な販売会社(例えば、Cell Signaling Technology,Inc.、Danvers、MA;Genentech、South San Francisco、CA;EMD Millipore、Billerica、MA)から商業的に入手することができる。
インターフェロン−α(IFNα)は、癌の動物モデル(Ferrantini et al.,1994,J Immunol 153:4604−15)及びヒト癌患者(Gutterman et al.,1980,Ann Intern Med93:399−406)において抗腫瘍活性を有することが報告されている。IFNαは、癌遺伝子の下方制御、腫瘍抑制因子の上方制御、腫瘍表面MHCクラスIタンパク質の発現の増加による免疫認識の向上、アポトーシスの増強、及び化学療法薬に対する感作を含む、様々な直接的抗腫瘍効果を発揮することができる(Gutterman et al.,1994,PNAS USA 91:1198−205;Matarrese et al.,2002,Am J Pathol 160:1507−20;Mecchia et al.,2000,Gene Ther 7:167−79;Sabaawy et al.,1999,Int J Oncol 14:1143−51;Takaoka et al,2003,Nature 424:516−23)。いくつかの腫瘍に対しては、IFNαは、STAT1の活性化による直接的及び強力な抗増殖効果を有し得る(Grimley et al.,1998 Blood 91:3017−27)。インターフェロン−α2bは、hL243抗HLA−DR抗体などの抗腫瘍抗体に複合化されており、インビトロ及びインビボでリンパ腫及び黒色腫細胞を枯渇させる(Rossi et al.,2011,Blood 118:1877−84)。
間接的には、IFNαは、血管形成を阻害し得(Sidky and Borden,1987,Cancer Res 47:5155−61)、宿主免疫細胞を刺激し得るが、これは、全体的な抗腫瘍反応に不可欠となり得るがほとんど正当に評価されていない(Belardelli et al.,1996,Immunol Today 17:369−72)。IFNαは、骨髄細胞(Raefsky et al,1985,J Immunol 135:2507−12;Luft et al,1998,J Immunol 161:1947−53)、T細胞(Carrero et al,2006,J Exp Med 203:933−40;Pilling et al.,1999,Eur J Immunol 29:1041−50)、及びB細胞(Le et al,2001,Immunity 14:461−70)に対する効果を通して、免疫反応に対し多面的な影響を有する。自然免疫系の重要な調整因子として、IFNαは、樹状細胞の急速な分化及び活性化を誘導し(Belardelli et al,2004,Cancer Res 64:6827−30;Paquette et al.,1998,J Leukoc Biol 64:358−67;Santini et al.,2000,J Exp Med 191:1777−88)、NK細胞の細胞毒性、遊走、サイトカイン産生及び抗体依存性細胞毒性(ADCC)を高める(Biron et al.,1999,Ann Rev Immunol 17:189−220;Brunda et al.1984,Cancer Res 44:597−601)。
インターフェロン−βは、様々な固形腫瘍の治療に有効であることが報告されている。HCV関連肝臓癌を有する患者における原発腫瘍の完全切除またはアブレーション後、600万単位のIFN−βで週2回36ヶ月間治療された患者は、肝細胞癌の再発の低下を示した(Ikeda et al.,2000,Hepatology 32:228−32)。インターフェロン−βによる遺伝子治療は、神経膠腫、黒色腫、及び腎細胞癌のアポトーシスを誘導した(Yoshida et al.,2004,Cancer Sci 95:858−65)。内因性のIFN−βは、インビボで血管形成を阻害することにより、腫瘍成長を阻害することが観察されている(Jablonska et al.,2010,J Clin Invest.120:1151−64)。
III型インターフェロンと指定されるIFN−λは、IFN−λ1、2、3からなるサイトカイン(それぞれインターロイキン−29、28A、及び28Bとも呼ばれる)の新しく説明された群であり、それらは染色体19上に位置する3つの異なる遺伝子により遺伝的にコードされている(Kotenko et al.,2003,Nat Immunol 4:69−77;Sheppard et al.,2003,Nat Immunol 4:63−8)。タンパク質レベルでは、IFN−λ2及びIFN−λ3は極めて相同性であり、96%のアミノ酸同一性を有し、一方、IFN−λ1は、IFN−λ2及びIFN−λ3と約81%の相同性を共有している(Sheppard et al.,2003,Nat Immunol 4:63−8)。IFN−λは、JAK1及びTYK2キナーゼの活性化、STATタンパク質のリン酸化、ならびにIFN刺激遺伝子因子3(ISGF3)の転写複合物の活性化を含む、I型IFNにより誘導されるものと同様のJAK/STAT経路を介してシグナル伝達を活性化する(Witte et al.,2010,Cytokine Growth Factor Rev 21:237−51;Zhou et al.,2007,J Virol 81:7749−58)。
III型IFN系とI型IFN系との間の大きな違いは、それぞれの受容体複合物の分布である。IFN−α/βは、2つの広範囲に発現したI型インターフェロン受容体を介してシグナル伝達し、IFN−α/β投与に関連した結果的な全身毒性が、その治療薬剤としての使用を制限している(Pestka et al.,2007,J Biol Chem 282:20047−51)。対照的に、IFN−λは、固有のIFN−λ受容体1(IFN−λR1)及びIL−10受容体2(IL−10R2)からなるヘテロ二量体受容体複合物を介してシグナル伝達する。以前に報告されたように(Witte et al.,2009,Genes Immun 10:702−14)、IFN−λR1は、非常に制限された発現パターンを有し、上皮細胞、メラニン細胞、及び肝細胞において最も高いレベルであり、原発中枢神経系(CNS)細胞において最も低いレベルである。血液免疫系細胞は、IFN−λ作用を阻害する、高レベルの短いIFN−λ受容体スプライス変異(sIFN−λR1)を発現する。神経細胞及び免疫細胞の制限された反応性は、IFN−α療法に関連することの多い重度の毒性が、IFN−λにより存在しない、または大幅に低減され得ることを示唆している(Witte et al.,2009,Genes Immun 10:702−14;Witte et al.,2010,Cytokine Growth Factor Rev 21:237−51)。最近の出版物によれば、IFN−α及びIFN−λは肝細胞においてISG(インターフェロン刺激遺伝子)の共通の組の発現を誘導するが、IFN−αとは異なり、IFN−λの投与は、精製されたリンパ球または単球において、STAT活性化またはISG発現を誘導しないことが報告されている(Dickensheets et al.,2013,J Leukoc Biol.93、12/20/12にオンラインで公開)。IFN−λは、IFN−α療法に関連することの多い白血球減少症を誘導する可能性が低いため、慢性HCV感染の治療においてIFN−αよりも優れている可能性があることが示唆された(Dickensheets et al.,2013)。
IFN−λは、IL−10関連サイトカインに類似した構造的特徴を示すが、機能的にはI型IFN様抗ウイルス及び抗増殖活性を有する(Witte et al.,2009,Genes Immun 10:702−14;Ank et al.,2006,J Virol 80:4501−9;Robek et al.,2005,J Virol 79:3851−4)。IFN−λ1及びIFN−λ2は、DNAウイルス(B型肝炎ウイルス(Robek et al.,2005,J Virol 79:3851−4、Doyle et al.,2006,Hepatology 44:896−906)及び単純ヘルペスウイルス2型(Ank et al.,2008,J Immunol 180:2474−85))、ss(+)RNAウイルス(EMCV;Sheppard et al.,2003,Nat Immunol 4:63−8)及びC型肝炎ウイルス(Robek et al.,2005,J Virol 79:3851−4、Doyle et al.,2006,Hepatology 44:896−906;Marcello et al.,2006,Gastroenterol 131:1887−98;Pagliaccetti et al.,2008,J Biol Chem 283:30079−89)、ss(−)RNAウイルス(水疱性口内炎ウイルス;Pagliaccetti et al.,2008,J Biol Chem 283:30079−89)及びインフルエンザAウイルス(Jewell et al.,2010,J Virol 84:11515−22)及び二本鎖RNAウイルス、例えばロタウイルス(Pott et al.,2011,PNAS USA 108:7944049)を含む、様々なウイルスのウイルス複製または細胞変性効果を低減することが実証されている。IFN−λ3は、遺伝子研究から、HCV感染における重要なサイトカインとして同定されており(Ge et al.,2009,Nature 461:399−401)、またEMCVに対する強力な活性を示している(Dellgren et al.,2009,Genes Immun 10:125−31)。ライノウイルス誘導IFN−λ産生の欠如が、ライノウイルス誘導喘息増悪の重症度と極めて相関することが報告され(Contoli et al.,2006,Nature Med 12:1023−26)、IFN−λ療法は、アレルギー性喘息の治療の新たなアプローチとして示唆されている(Edwards and Johnston,2011,EMBO Mol Med 3:306−8;Koltsida et al.,2011,EMBO Mol Med 3:348−61)。
IFN−λの抗増殖活性が、神経内分泌癌BON1(Zitzmann et al.,2006,Biochem Biophys Res Commun 344:1334−41)、膠芽腫LN319(Meager et al.,2005,Cytokine 31:109−18)、不死化ケラチノサイトHaCaT(Maher et al.,2008,Cancer Biol Ther 7:1109−15)、黒色腫F01(Guenterberg et al.,2010,Mol Cancer Ther 9:510−20)、及び食道癌TE−11(Li et al.,2010,Eur J Cancer 46:180−90)を含むいくつかのヒト癌細胞株において確立されている。動物モデルにおいて、IFN−λは、自然及び適応免疫反応を通して腫瘍のアポトーシスと破壊の両方を誘導し、IFN−λの局所送達がヒト悪性腫瘍の治療において有用な付加的戦略となり得ることが示唆されている(Numasaki et al.,2007,J Immunol 178:5086−98)。Fab連結インターフェロン−λは、標的細胞において強力な抗腫瘍及び抗ウイルス活性を有することが実証されている(Liu et al.,2013,PLoS One 8:e63940)。
臨床設定において、PEG化IFN−λ1(PEG−IFN−λ1)は、慢性C型肝炎ウイルス感染患者に対して暫定的に使用されている。第Ib相試験(n=56)において、IFN−α療法後に再発した遺伝子型1型HCV患者にPEG−IFN−λ1を投与すると、抗ウイルス活性が、全ての用量レベル(0.5〜3.0μg/kg)で観察され、ウイルス量が2.3logから4.0logに低下した(Muir et al.,2010,Hepatology 52:822−32)。第IIb相試験(n=526)では、HCV遺伝子型1及び4型の患者が、PEG−IFN−αと比較して、PEG−IFN−λ1による治療に対する大幅に高い反応率を有することが示された。同時に、I型インターフェロン治療に一般的に関連する有害事象の割合が、PEG−IFN−αよりもPEG−IFN−λ1において低かった。好中球減少症及び血小板減少症は稀にしか観察されず、インフルエンザ様症状、貧血、及び骨格筋症状の割合が、PEG−IFN−α処理で観察された割合の約1/3に減少した。しかしながら、重篤な有害事象、うつ病、及び他の一般的な有害事象の割合(≧10%)は、PEG−IFN−λ1とPEG−IFN−αとの間で同様であった。PEG−IFN−αと比較して、より高い割合の肝毒性が、最高用量のPEG−IFN−λ1で観察された(「Investigational Compound PEG−Interferon Lambda Achieved Higher Response Rates with Fewer Flu−like and Musculoskeletal Symptoms and Cytopenias Than PEG−Interferon Alfa in Phase IIb Study of 526 Treatment−Naive Hepatitis C Patients,」April 2,2011,Press Release from Bristol−Myers Squibb)。
IFNの治療有効性は、現在まで、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性白血病、悪性黒色腫、濾胞性リンパ腫、尖圭コンジローム、AIDs関連カポジ肉腫、及び慢性B型及びC型肝炎の治療のためのIFN−α2、多発性硬化症の処置のためのIFN−β、ならびに慢性肉芽腫症及び悪性大理石骨病の治療のためのIFN−γの承認により検証されている。CAR−TまたはCAR−NK及び/または他の薬剤と使用される場合、インターフェロンは、他の薬剤の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。同時に投与される場合、インターフェロンは、他の薬剤に複合化していてもよく、またはそれとは別個であってもよい。
チェックポイント阻害剤抗体
ある特定の実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、チェックポイント阻害剤抗体などの1つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて利用され得る。癌治療のためのチェックポイント阻害剤抗体に関する研究は、以前は癌治療に抵抗性であると考えられていた癌において、前例のない反応率をもたらした(例えば、Ott&Bhardwaj,2013,Frontiers in Immunology 4:346;Menzies&Long,2013,Ther Adv Med Oncol 5:278−85;Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−64;Mavilio&Lugliを参照されたい)。CTLA4、PD1、及びPD−L1などの免疫系チェックポイントに対するアンタゴニストチェックポイント遮断抗体による治療は、癌及び他の疾患に対する、最も有望な新しい免疫治療手段の1つである。
ある特定の実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、チェックポイント阻害剤抗体などの1つ以上のチェックポイント阻害剤と組み合わせて利用され得る。癌治療のためのチェックポイント阻害剤抗体に関する研究は、以前は癌治療に抵抗性であると考えられていた癌において、前例のない反応率をもたらした(例えば、Ott&Bhardwaj,2013,Frontiers in Immunology 4:346;Menzies&Long,2013,Ther Adv Med Oncol 5:278−85;Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−64;Mavilio&Lugliを参照されたい)。CTLA4、PD1、及びPD−L1などの免疫系チェックポイントに対するアンタゴニストチェックポイント遮断抗体による治療は、癌及び他の疾患に対する、最も有望な新しい免疫治療手段の1つである。
抗癌剤の大部分と対照的に、チェックポイント阻害剤は、腫瘍細胞を直接的には標的化しないが、むしろ免疫系の内因性抗癌活性を高めるために、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的化する。(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264。)そのような抗体は、主に疾患細胞、組織、または病原体に対する免疫反応を制御することにより作用するため、それらは、他の治療法、例えば、主題のCAR−TまたはCAR−NKと組み合わせて使用されて、そのような薬剤の抗腫瘍効果を高めることができる。チェックポイント活性化はまた、慢性感染症とも関連し得るため(Nirschl&Drake,2013,Clin Cancer Res 19:4917−24)、そのような併用療法はまた、感染性疾患の治療に有用となり得る。
現在、腫瘍は、特に、腫瘍抗原に特異的なT細胞において、ある特定の免疫チェックポイント経路を共選択(co−opt)することにより免疫学的監視を回避することができることが明らかである(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。多くのそのような免疫チェックポイントは、リガンド−受容体相互作用により開始されるため、それらは、リガンド及び/またはそれらの受容体に対する抗体により容易にブロックされ得る(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。CTLA4、PD1、及びPD−L1に対するチェックポイント阻害剤抗体が最も臨床的に進んでいるが、LAG3、B7−H3、B7−H4、及びTIM3などの他の潜在的なチェックポイント抗原が知られており、治療抗体の標的として使用され得る(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。
プログラム細胞死タンパク質1(PD1、CD279としても知られる)は、B細胞及びNK細胞上に発現する、免疫グロブリンスーパーファミリーの細胞表面膜タンパク質をコードする(Shinohara et al.,1995,Genomics 23:704−6;Blank et al.,2007,Cancer Immunol Immunother 56:739−45;Finger et al.,1997,Gene 197:177−87;Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。PD1の主要な役割は、感染に応答した炎症中の周辺組織におけるT細胞の活性を制限すること、及び自己免疫を制限することである(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。PD1発現は、活性化されたT細胞において誘導され、その内因性リガンドの1つに対するPD1の結合は、刺激性キナーゼを阻害することによりT細胞活性化を阻害するように作用する(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。PD1はまた、TCR「停止シグナル」を阻害するように作用する(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。PD1は、Treg細胞上に高度に発現し、リガンドの存在下でその増殖を増強し得る(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。
抗PD1抗体は、黒色腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、トリプルネガティブ乳癌、白血病、リンパ腫及び腎細胞癌の治療に使用されている(Topalian et al.,2012,N Engl J Med 366:2443−54;Lipson et al.,2013,Clin Cancer Res 19:462−8;Berger et al.,2008,Clin Cancer Res 14:3044−51;Gildener−Leapman et al.,2013,Oral Oncol 49:1089−96;Menzies&Long,2013,Ther Adv Med Oncol 5:278−85)。PD1/PD−L1及びCTLA4は、異なる経路により作用するため、それぞれに対するチェックポイント阻害剤抗体との併用療法が、免疫反応の向上を提供し得ることが可能である。
例示的な抗PD1抗体としては、ラムブロリズマブ(MK−3475、MERCK)、ニボルマブ(BMS−936558、BRISTOL−MYERS SQUIBB)、AMP−224(MERCK)、及びピジリズマブ(CT−011、CURETECH LTD.)が挙げられる。抗PD1抗体は、例えば、ABCAM(登録商標)(AB137132)、BIOLEGEND(登録商標)(EH12.2H7、RMP1−14)、及びAFFYMETRIX EBIOSCIENCE(J105、J116、MIH4)から市販されている。
プログラム細胞死1リガンド1(PD−L1、CD274及びB7−H1としても知られる)は、活性化されたT細胞、B細胞、骨髄細胞、及びマクロファージ上に見られるPD1のリガンドである。PD1には2つの内因性リガンド、PD−L1及びPD−L2が存在するが、抗腫瘍療法は、抗PD−L1抗体に重点を置いている。PD1及びPD−L1の複合物は、CD8+T細胞の増殖を阻害し、免疫反応を低減させる(Topalian et al.,2012,N Engl J Med 366:2443−54;Brahmer et al.,2012,N Eng J Med 366:2455−65)。抗PD−L1抗体は、非小細胞肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、腎細胞癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、乳癌、及び血液悪性腫瘍の治療に使用されている(Brahmer et al.,N Eng J Med 366:2455−65;Ott et al.,2013,Clin Cancer Res 19:5300−9;Radvanyi et al.,2013,Clin Cancer Res 19:5541;Menzies&Long,2013,Ther Adv Med Oncol 5:278−85;Berger et al.,2008,Clin Cancer Res 14:13044−51)。
例示的な抗PD−L1抗体としては、MDX−1105(MEDAREX)、MEDI4736(MEDIMMUNE)MPDL3280A(GENENTECH)、及びBMS−936559(BRISTOL−MYERS SQUIBB)が挙げられる。抗PD−L1抗体はまた、例えば、AFFYMETRIX EBIOSCIENCE(MIH1)から市販されている。
細胞毒性Tリンパ球抗原4(CTLA4、CD152としても知られる)もまた、T細胞上にのみ発現する免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。CTLA4は、T細胞活性化を阻害するように作用し、ヘルパーT細胞活性を阻害し、調節性T細胞免疫抑制活性を高めることが報告されている(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。CTL4Aの正確な作用機序は未だ調査中であるが、CD80及びCD86への結合においてCD28を打ち負かすことにより、ならびにT細胞に阻害剤シグナルを活発に送達することによりT細胞活性化を阻害することが示唆されている(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。抗CTL4A抗体は、黒色腫、前立腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌の治療のための臨床試験において使用されている(Robert&Ghiringhelli,2009,Oncologist 14:848−61;Ott et al.,2013,Clin Cancer Res 19:5300;Weber,2007,Oncologist 12:864−72;Wada et al.,2013,J Transl Med 11:89)。抗CTL4Aの顕著な特徴は、抗腫瘍効果の反応速度論であり、生理学的反応に必要な最初の処理後6ヶ月までの遅延期間を有する(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。いくつかの場合において、腫瘍は、治療開始後、減少が見られる前に実際にはサイズが増加し得る(Pardoll,2012,Nature Reviews Cancer 12:252−264)。
例示的な抗CTLA4抗体としては、イピリムマブ(Bristol−Myers Squibb)及びトレメリムマブ(PFIZER)が挙げられる。抗PD1抗体は、例えば、ABCAM(登録商標)(AB134090)、SINO BIOLOGICAL INC.(11159−H03H、11159−H08H)、及びTHERMO SCIENTIFIC PIERCE(PA5−29572、PA5−23967、PA5−26465、MA1−12205、MA1−35914)から市販されている。イピリムマブは、最近、FDAにより転移黒色腫の治療に対する認可を受けた(Wada et al.,2013,J Transl Med 11:89)。
当業者には、それを必要とする患者に、単独で、または1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与するチェックポイント阻害剤抗体の最適な用量を決定する方法が、当該技術分野において周知である標準的な用量−反応及び毒性試験により決定され得ることが理解される。例示的実施形態において、チェックポイント阻害剤抗体は、好ましくは、約3週間毎または約6週間毎の投与により、約0.3〜10mg/kgで、または最大耐量で投与され得る。代替として、チェックポイント阻害剤抗体は、約3mg/kgの第1の用量、約5mg/kgの第2の用量、及び約9mg/kgの第3の用量での投与を含む増量投薬計画により投与され得る。代替として、増量投薬計画は、チェックポイント阻害剤抗体の約5mg/kgの第1の用量及び約9mg/kgの第2の用量での投与を含む。別の段階的増量投薬計画は、チェックポイント阻害剤抗体の約3mg/kgの第1の用量、約3mg/kgの第2の用量、約5mg/kgの第3の用量、約5mg/kgの第4の用量、及び約9mg/kgの第5の用量での投与を含んでもよい。別の態様において、段階的増量投薬計画は、5mg/kgの第1の用量、5mg/kgの第2の用量、及び9mg/kgの第3の用量での投与を含んでもよい。チェックポイント阻害剤mAbの例示的な報告されている用量としては、4回の投薬にわたる3週間毎に投与される3mg/kgのイピリムマブ;8サイクルにわたる3週間毎の10mg/kgのイピリムマブ;4サイクルにわたる3週間毎の、次いで合計3年にわたる12週間毎の10mg/kg;2週間または3週間毎の10mg/kgのMK−3475;3週間毎の2mg/kgのMK−3475;3ヶ月毎の15mg/kgのトレメリムマブ;96週間までの2週間毎の0.1、0.3、1、3、または10mg/kgのニボルマブ;96週間までの2週間毎の0.3、1、3、または10mg/kgのBMS−936559が挙げられる(Kyi&Postow,October 23,2013,FEBS Lett [Epub ahead of print];Callahan&Wolchok,2013,J Leukoc Biol 94:41−53)。
腫瘍及び/または病原体に対する免疫反応を刺激するこれらの、及び他の既知の薬剤は、改善された癌治療のために、CAR−TまたはCAR−NKのみと組み合わせて、またはさらにインターフェロン−αなどのインターフェロン、及び/または抗体−薬物複合体と組み合わせて使用され得る。組み合わせて使用され得る他の既知の共刺激経路調整因子は、アガトリモド、ベラタセプト、ブリナツモマブ、CD40リガンド、抗B7−1抗体、抗B7−2抗体、抗B7−H4抗体、AG4263、エリトラン、抗OX40抗体、ISF−154、及びSGN−70;B7−1、B7−2、ICAM−1、ICAM−2、ICAM−3、CD48、LFA−3、CD30リガンド、CD40リガンド、熱安定性抗原、B7h、OX40リガンド、LIGHT、CD70、及びCD24が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、抗KIR抗体はまた、CAR−TまたはCAR−NK、インターフェロン、ADC、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体と組み合わせて使用され得る。NK細胞は、自然の細胞毒性により、及び抗体により活性された場合のADCCにより、抗腫瘍及び抗感染薬剤活性を媒介する(Kohrt et al.,2014,Blood,123:678−86)。細胞毒性反応の程度は、NK細胞により受容される阻害及び活性化シグナルのバランスにより決定される(Kohrt et al.,2013)。キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)は、NK細胞反応を減少させる阻害シグナルを媒介する。リルルマブ(Innate Pharma)及びIPH2101(Innate Pharma)などの抗KIR抗体は、多発性骨髄腫における抗腫瘍活性を示している(Benson et al.,2012,Blood 120:4324−33)。インビトロにおいて、抗KIR抗体は、NK細胞と標的細胞との寛容原性相互作用を防止し、腫瘍細胞に対するNK細胞の細胞毒性反応を強化する(Kohrt et al.,2014,Blood,123:678−86)。インビボにおいて、リツキシマブ(抗CD20)と組み合わせると、抗KIR抗体は、0.5mg/kgの用量で、リンパ腫腫瘍に対するNK細胞媒介性のリツキシマブ依存性細胞毒性の向上を誘導した(Kohrt et al.,2014,Blood,123:678−86)。抗KIR mAbは、腫瘍細胞または病原生物に対する細胞毒性を増強するために、ADC、CAR−TまたはCAR−NK、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体と組み合わされてもよい。
抗体−薬物複合体
主題のCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、手術、放射線療法、化学療法などの1つ以上の標準的な抗癌治療と併用して利用され得る。具体的な実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKは、手術、化学療法、または免疫治療などの腫瘍減量療法の使用後に投与され得る。好ましい実施形態は、抗体−薬物複合体(ADC)と併用してCAR−TまたはCAR−NKを利用する。
主題のCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトは、手術、放射線療法、化学療法などの1つ以上の標準的な抗癌治療と併用して利用され得る。具体的な実施形態において、CAR−TまたはCAR−NKは、手術、化学療法、または免疫治療などの腫瘍減量療法の使用後に投与され得る。好ましい実施形態は、抗体−薬物複合体(ADC)と併用してCAR−TまたはCAR−NKを利用する。
ADCは、癌細胞などの標的細胞への細胞毒性薬剤の標的化送達を可能とする、強力なクラスの治療コンストラクトである。標的化機能のために、これらの化合物は、同じ全身送達薬剤と比較してはるかに高い治療指数を示す。ADCは、無傷抗体または抗体断片、例えば、scFvとして開発された。抗体または断片は、生理学的条件下で安定であるが標的細胞内に入ると切断され得るリンカーを介して、薬物の1つ以上のコピーに連結する。治療用途に承認されたADCとしては、AMLに対するゲムツズマブオゾガマイシン(後に市場から回収された)、ALCL及びホジキンリンパ腫に対するブレンツキシマブベドチン、ならびにHER2陽性転移乳癌に対するトラスツズマブエムタンシンが挙げられる(Verma et al.,2012,N Engl J Med 367:1783−91;Bross et al.,2001,Clin Cancer Res 7:1490−96;Francisco et al.,2003,Blood 102:1458−65)。イノツズマブオゾガマイシン(Pfizer)、グレムバツモマブベドチン(Celldex Therapeutics)、SAR3419(Sanofi−Aventis)、SAR56658(Sanofi−Aventis)、AMG−172(Amgen)、AMG−595(Amgen)、BAY−94−9343(Bayer)、BIIB015(Biogen Idec)、BT062(Biotest)、SGN−75(Seattle Genetics)、SGN−CD19A(Seattle Genetics)、ボルセツズマブマホドチン(Seattle Genetics)、ABT−414(AbbVie)、ASG−5ME(Agensys)、ASG−22ME(Agensys)、ASG−16M8F(Agensys)、IMGN−529(ImmunoGen)、IMGN−853(ImmunoGen)、MDX−1203(Medarex)、MLN−0264(Millenium)、RG−7450(Roche/Genentech)、RG−7458(Roche/Genentech)、RG−7593(Roche/Genentech)、RG−7596(Roche/Genentech)、RG−7598(Roche/Genentech)、RG−7599(Roche/Genentech)、RG−7600(Roche/Genentech)、RG−7636(Roche/Genentech)、抗PSMA ADC(Progenics)、ロルボツズマブメルタンシン(ImmunoGen)、ミラツズマブ−ドキソルビシン(Immunomedics)、IMMU−130(Immunomedics)、IMMU−132(Immunomedics)、及びpro−2−ピロリノドキソルビシンの抗体複合体などの、他の多くの候補ADCが現在臨床試験中である。(例えば、Li et al.,2013,Drug Disc Ther 7:178−84;Firer&Gellerman,J Hematol Oncol 5:70;Beck et al.,2010,Discov Med 10:329−39;Mullard,2013,Nature Rev Drug Discovery 12:329、米国特許第8,877,202号;同第9,095,628号を参照されたい。)低減された全身毒性で強力な抗癌剤として作用するADCの可能性のために、それらは、全身腫瘍組織量を低減するために単独で、または補助療法として使用され得る。
特に好ましい実施形態において、有用なADCは、IMMU−130(hMN−14−SN−38)、IMMU−132(hRS7−SN−38)、他の抗体−SN−38複合体、または2−ピロリノドキソルビシン(P2PDOX)のプロドラッグ形態の抗体複合体からなる群から選択され得る。(例えば、米国特許第7,999,083号;同第8,080,250号;同第8,741,300号;同第8,759,496号;同第8,999,344号;同第8,877,202号、及び同第9,028,833号を参照されたく、それぞれの図面及び実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。)
一般的な抗体技術
事実上任意の標的抗原に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当該技術分野において周知である。例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)、及びColigan et al.(eds.),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,pages 2.5.1−2.6.7(John Wiley&Sons1991)を参照されたい。簡潔に説明すると、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスに注射し、脾臓を取り出してBリンパ球を得、Bリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを産生し、ハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離することにより得ることができる。
事実上任意の標的抗原に対するモノクローナル抗体を調製するための技術は、当該技術分野において周知である。例えば、Kohler and Milstein,Nature 256:495(1975)、及びColigan et al.(eds.),CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY,VOL.1,pages 2.5.1−2.6.7(John Wiley&Sons1991)を参照されたい。簡潔に説明すると、モノクローナル抗体は、抗原を含む組成物をマウスに注射し、脾臓を取り出してBリンパ球を得、Bリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを産生し、ハイブリドーマをクローニングし、抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、ハイブリドーマ培養物から抗体を単離することにより得ることができる。
MAbは、十分に確立された様々な技術により、ハイブリドーマ培養物から単離及び精製され得る。そのような単離技術としては、タンパク質−Aセファロースによる親和性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、及びイオン交換クロマトグラフィーが挙げられる。例えば、Coliganの2.7.1〜2.7.12ページ及び2.9.1〜2.9.3ページを参照されたい。また、Baines et al.,“Purification of Immunoglobulin G(IgG),”in METHODS IN MOLECULAR BIOLOGY,VOL.10,pages 79−104(The Humana Press,Inc.1992)を参照されたい。
免疫原に対する抗体の最初の惹起後、抗体を配列決定し、続いて組み換え技術により調製することができる。マウス抗体及び抗体断片のヒト化及びキメラ化は、当業者に周知である。ヒト化、キメラまたはヒト抗体由来の抗体成分の使用は、マウス定常領域の免疫原性と関連した潜在的問題を排除する。当業者には、ヒト治療的用途において、ヒト抗原に結合する抗体は、動物ホモログとは対照的に好ましいことが理解される。
キメラ抗体
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域が、例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域により置き換えられている組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象に投与されると、減少した免疫原性及び増加した安定性を示す。マウス免疫グロブリン可変ドメインをクローニングするための一般的技術は、例えば、Orlandi et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:3833(1989)において開示されている。キメラ抗体を構築するための技術は、当業者に周知である。一例として、Leung et al.,Hybridoma 13:469(1994)は、抗CD22モノクローナル抗体であるマウスLL2のVκ及びVHドメインをコードするDNA配列を、それぞれのヒトκ及びIgG1定常領域ドメインに組み合わせることにより、LL2キメラを産生した。
キメラ抗体は、ヒト抗体の可変領域が、例えば、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含むマウス抗体の可変領域により置き換えられている組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象に投与されると、減少した免疫原性及び増加した安定性を示す。マウス免疫グロブリン可変ドメインをクローニングするための一般的技術は、例えば、Orlandi et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:3833(1989)において開示されている。キメラ抗体を構築するための技術は、当業者に周知である。一例として、Leung et al.,Hybridoma 13:469(1994)は、抗CD22モノクローナル抗体であるマウスLL2のVκ及びVHドメインをコードするDNA配列を、それぞれのヒトκ及びIgG1定常領域ドメインに組み合わせることにより、LL2キメラを産生した。
ヒト化抗体
ヒト化MAbを産生するための技術は、当該技術分野において周知である(例えば、Jones et al.,Nature 321:522(1986)、Riechmann et al.,Nature 332:323(1988)、Verhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)、Carter et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 89:4285(1992)、Sandhu,Crit.Rev.Biotech.12:437(1992)、及びSinger et al.,J.Immun.150:2844(1993)を参照されたい)。キメラまたはマウスモノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンからの可変重鎖または軽鎖から、対応するヒト抗体の可変ドメインにマウスCDRを移入することによりヒト化され得る。キメラモノクローナル抗体内のマウスフレームワーク領域(FR)もまた、ヒトFR配列で置き換えられる。ヒトFRへのマウスCDRの移入だけでは、多くの場合抗体親和性の低減またはさらに損失がもたらされるため、マウス抗体の元の親和性を修復するために、追加的な改質が必要となり得る。これは、そのエピトープへの良好な結合親和性を有する抗体を得るための、FR領域における1つ以上のヒト残基のそれらのマウス相当物での置き換えにより達成され得る。例えば、Tempest et al.,Biotechnology 9:266(1991)及びVerhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)を参照されたい。一般的に、そのマウス相当物と異なり、また1つ以上のCDRアミノ酸残基に近接して、または接触して位置するそれらのヒトFRアミノ酸残基が、置換の候補となる。
ヒト化MAbを産生するための技術は、当該技術分野において周知である(例えば、Jones et al.,Nature 321:522(1986)、Riechmann et al.,Nature 332:323(1988)、Verhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)、Carter et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 89:4285(1992)、Sandhu,Crit.Rev.Biotech.12:437(1992)、及びSinger et al.,J.Immun.150:2844(1993)を参照されたい)。キメラまたはマウスモノクローナル抗体は、マウス免疫グロブリンからの可変重鎖または軽鎖から、対応するヒト抗体の可変ドメインにマウスCDRを移入することによりヒト化され得る。キメラモノクローナル抗体内のマウスフレームワーク領域(FR)もまた、ヒトFR配列で置き換えられる。ヒトFRへのマウスCDRの移入だけでは、多くの場合抗体親和性の低減またはさらに損失がもたらされるため、マウス抗体の元の親和性を修復するために、追加的な改質が必要となり得る。これは、そのエピトープへの良好な結合親和性を有する抗体を得るための、FR領域における1つ以上のヒト残基のそれらのマウス相当物での置き換えにより達成され得る。例えば、Tempest et al.,Biotechnology 9:266(1991)及びVerhoeyen et al.,Science 239:1534(1988)を参照されたい。一般的に、そのマウス相当物と異なり、また1つ以上のCDRアミノ酸残基に近接して、または接触して位置するそれらのヒトFRアミノ酸残基が、置換の候補となる。
ヒト抗体
組み合わせアプローチまたはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物を使用して完全ヒト抗体を産生するための方法は、当該技術分野において知られている(例えば、Mancini et al.,2004,New Microbiol.27:315−28;Conrad and Scheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117−26;Brekke and Loset,2003,Curr.Opin.Phamacol.3:544−50)。完全ヒト抗体はまた、遺伝子または染色体トランスフェクション法、及びファージディスプレイ技術により構築することができ、これらは全て、当該技術分野において知られている。例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−553(1990)を参照されたい。そのような完全ヒト抗体は、キメラまたはヒト化抗体よりもさらに少ない副作用を示し、またインビボで本質的に内因性のヒト抗体として機能することが予測される。ある特定の実施形態において、特許請求される方法及び手順は、そのような技術により産生されたヒト抗体を利用することができる。
組み合わせアプローチまたはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物を使用して完全ヒト抗体を産生するための方法は、当該技術分野において知られている(例えば、Mancini et al.,2004,New Microbiol.27:315−28;Conrad and Scheller,2005,Comb.Chem.High Throughput Screen.8:117−26;Brekke and Loset,2003,Curr.Opin.Phamacol.3:544−50)。完全ヒト抗体はまた、遺伝子または染色体トランスフェクション法、及びファージディスプレイ技術により構築することができ、これらは全て、当該技術分野において知られている。例えば、McCafferty et al.,Nature 348:552−553(1990)を参照されたい。そのような完全ヒト抗体は、キメラまたはヒト化抗体よりもさらに少ない副作用を示し、またインビボで本質的に内因性のヒト抗体として機能することが予測される。ある特定の実施形態において、特許請求される方法及び手順は、そのような技術により産生されたヒト抗体を利用することができる。
一代替例において、ファージディスプレイ技術を使用してヒト抗体が生成され得る(例えば、Dantas−Barbosa et al.,2005,Genet.Mol.Res.4:126−40)。ヒト抗体は、正常なヒトから、または癌などの特定の疾患状態を示すヒトから生成され得る(Dantas−Barbosa et al.,2005)。疾患を有する個人からヒト抗体を構築することの利点は、循環抗体レパートリーが、疾患関連抗原に対する抗体に向けてバイアスされ得ることである。
この方法の1つの限定されない例において、Dantas−Barbosa et al.(2005)は、骨肉腫患者からヒトFab抗体断片のファージディスプレイライブラリを構築した。一般に、全RNAが循環血液リンパ球から得られた(同上)。組換えFabは、μ、γ、及びκ鎖抗体レパートリーからクローニングされ、ファージディスプレイに挿入された(同上)。RNAは、cDNAに変換され、重鎖及び軽鎖免疫グロブリン配列に対する特定のプライマーを使用してFab cDNAライブラリを作製するために使用された(Marks et al.,1991,J.Mol.Biol.222:581−97)。ライブラリ構築は、Andris−Widhopf et al.(2000,In: PHAGE DISPLAY LABORATORY MANUAL,Barbas et al.(eds),1st edition,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,NY pp.9.1〜9.22)に従って行われた。最終Fab断片は、制限エンドヌクレアーゼで消化され、バクテリオファージゲノムに挿入されて、ファージディスプレイライブラリが作製された。そのようなライブラリは、当該技術分野において知られているように、標準的ファージディスプレイ法によりスクリーニングされ得る(例えば、Pasqualini and Ruoslahti,1996,Nature 380:364−366;Pasqualini,1999,The Quart.J.Nucl.Med.43:159−162を参照されたい)。
ファージディスプレイは、様々な形式で行うことができるが、それらの検討については、例えば、Johnson and Chiswell,Current Opinion in Structural Biology 3:5564−571(1993)を参照されたい。ヒト抗体はまた、インビトロ活性化B細胞により生成されてもよい。参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第5,567,610号及び同第5,229,275号を参照されたい。当業者には、これらの技術が例示的であり、ヒト抗体または抗体断片を作製及びスクリーニングするための任意の既知の方法が利用され得ることが理解される。
別の代替例において、標準的免疫化プロトコルを使用して、本質的に任意の免疫原性標的に対する抗体を生成するために、ヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたトランスジェニック動物を使用することができる。トランスジェニックマウスからヒト抗体を得るための方法は、Green et al.,Nature Genet.7:13(1994)、Lonberg et al.,Nature 368:856(1994)、及びTaylor et al.,Int.Immun.6:579(1994)により開示されている。そのような系の限定されない例は、Abgenix(Fremont、CA)からのXENOMOUSE(登録商標)(例えば、Green et al.,1999,J.Immunol.Methods 231:11−23)である。XENOMOUSE(登録商標)及び同様の動物において、マウス抗体遺伝子は不活性化され、機能性ヒト抗体遺伝子により置き換えられており、一方マウス免疫系の残りは無傷のままである。
XENOMOUSE(登録商標)は、アクセサリー遺伝子及び調節配列に沿って、可変領域配列の大部分を含むヒトIgH及びIgκ遺伝子座の一部を含有する生殖細胞系列構成YAC(酵母人工染色体)で形質転換された。ヒト可変領域レパートリーを使用して、既知の技術によりハイブリドーマに処理されていてもよい抗体産生B細胞を生成することができる。標的抗原により免疫化されたXENOMOUSE(登録商標)は、正常な免疫反応によりヒト抗体を産生し、これは、上述の標準的技術により採取及び/または産生され得る。XENOMOUSE(登録商標)の様々な株が利用可能であり、そのそれぞれは、異なるクラスの抗体を産生することができる。トランスジェニック動物により産生されたヒト抗体は、正常ヒト抗体の薬物動態特性を保持する一方で、治療可能性を有することが示されている(Green et al.,1999)。当業者には、特許請求される組成物及び方法がXENOMOUSE(登録商標)系の使用に限定されず、ヒト抗体を産生するように遺伝子操作された任意のトランスジェニック動物を利用してもよいことが理解される。
抗体のクローニング及び産生
キメラまたはヒト化抗体の産生などの様々な技術は、抗体のクローニング及び構築の手順を含み得る。対象となる抗体の抗原結合Vκ(可変軽鎖)及びVH(可変重鎖)配列は、RT−PCR、5’−RACE、及びcDNAライブラリスクリーニングなどの様々な分子クローニング手順により得ることができる。マウス抗体を発現する細胞からの抗体のV遺伝子は、PCR増幅によりクローニング及び配列決定され得る。それらの信頼性を確実とするために、クローニングされたVL及びVH遺伝子は、Orlandi et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:3833(1989))により説明されているように、キメラAbとして細胞培養物中で発現され得る。V遺伝子配列に基づいて、ヒト化抗体は、次いでLeung et al.(Mol.Immunol.,32:1413(1995))により説明されるように設計及び構築され得る。
キメラまたはヒト化抗体の産生などの様々な技術は、抗体のクローニング及び構築の手順を含み得る。対象となる抗体の抗原結合Vκ(可変軽鎖)及びVH(可変重鎖)配列は、RT−PCR、5’−RACE、及びcDNAライブラリスクリーニングなどの様々な分子クローニング手順により得ることができる。マウス抗体を発現する細胞からの抗体のV遺伝子は、PCR増幅によりクローニング及び配列決定され得る。それらの信頼性を確実とするために、クローニングされたVL及びVH遺伝子は、Orlandi et al.(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:3833(1989))により説明されているように、キメラAbとして細胞培養物中で発現され得る。V遺伝子配列に基づいて、ヒト化抗体は、次いでLeung et al.(Mol.Immunol.,32:1413(1995))により説明されるように設計及び構築され得る。
cDNAは、一般的な分子クローニング技術により、任意の既知のハイブリドーマ株またはマウス抗体を産生するトランスフェクトされた細胞株から調製され得る(Sambrook et al.,Molecular Cloning,A laboratory manual,2nd Ed(1989))。抗体のVκ配列は、プライマーVK1BACK及びVK1FOR(Orlandi et al.,1989)、またはLeung et al.(BioTechniques,15:286(1993))により説明される拡張プライマーセットを使用して増幅され得る。VH配列は、プライマー対VH1BACK/VH1FOR(Orlandi et al.,1989)またはLeung et al.(Hybridoma,13:469(1994))により説明されるマウスIgGの定常領域にアニールするプライマーを使用して増幅され得る。ヒト化V遺伝子は、Leung et al.(Mol.Immunol.,32:1413(1995))により説明されるような長鎖オリゴヌクレオチド鋳型合成及びPCR増幅の組み合わせにより構築され得る。
VκのPCR産物は、Igプロモーター、シグナルペプチド配列、及び好都合な制限部位を含有するpBR327系段階化ベクターVKpBRなどの段階化ベクターにサブクローニングされ得る。VHのPCR産物は、pBluescript系VHpBSなどの同様の段階化ベクターにサブクローニングされ得る。プロモーター及びシグナルペプチド配列と共にVκ及びVH配列を含有する発現カセットは、VKpBR及びVHpBSから切り出され、それぞれpKh及びpG1gなどの適切な発現ベクターにライゲーションされ得る(Leung et al.,Hybridoma,13:469(1994))。発現ベクターは、適切な細胞に共トランスフェクトされ得、上澄み液が、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体の産生について監視され得る。代替として、Vκ及びVH発現カセットが切り出され、Gillies et al.(J.Immunol.Methods125:191(1989)、またLosman et al.,Cancer,80:2660(1997)にも示されている)により説明されるように、pdHL2などの単一発現ベクターにサブクローニングされ得る。
代替の実施形態において、発現ベクターは、無血清培地中でトランスフェクション、成長、及び発現に対し事前に適応された宿主細胞にトランスフェクトされ得る。使用され得る例示的細胞株は、Sp/EEE、Sp/ESF、及びSp/ESF−X細胞株を含む(例えば、米国特許第7,531,327号;同第7,537,930号、及び同第7,608,425号を参照されたく;それらのそれぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。これらの例示的細胞株は、Sp2/0骨髄腫細胞株に基づき、突然変異Bcl−EEE遺伝子でトランスフェクトされ、トランスフェクトされた遺伝子配列を増幅するためにメトトレキセートに曝露され、タンパク質発現のために無血清細胞株に対して事前に適応される。
抗体断片
特定のエピトープを認識する抗体断片は、既知の技術により生成され得る。抗体断片は、例えば、F(ab’)2、Fab’、F(ab)2、Fab、Fv、scFvなどの抗体の抗原結合部分である。F(ab’)2断片は、抗体分子のペプシン消化により産生され得、Fab’断片は、F(ab’)2断片のジスルフィド架橋を還元することにより産生され得る。代替として、Fab’発現ライブラリを構築して(Huse et al.,1989,Science,246:1274−1281)、所望の特異性を有するモノクローナルFab’断片の迅速及び容易な同定を可能とすることができる。F(ab)2断片は、抗体のパパイン消化により生成され得る。
特定のエピトープを認識する抗体断片は、既知の技術により生成され得る。抗体断片は、例えば、F(ab’)2、Fab’、F(ab)2、Fab、Fv、scFvなどの抗体の抗原結合部分である。F(ab’)2断片は、抗体分子のペプシン消化により産生され得、Fab’断片は、F(ab’)2断片のジスルフィド架橋を還元することにより産生され得る。代替として、Fab’発現ライブラリを構築して(Huse et al.,1989,Science,246:1274−1281)、所望の特異性を有するモノクローナルFab’断片の迅速及び容易な同定を可能とすることができる。F(ab)2断片は、抗体のパパイン消化により生成され得る。
単鎖Fv分子(scFv)は、VLドメイン及びVHドメインを含む。VL及びVHドメインは、結合して標的結合部位を形成する。これらの2つのドメインは、ペプチドリンカー(L)によりさらに共有結合する。scFv分子を作製するため、及び好適なペプチドリンカーを設計するための方法は、米国特許第4,704,692号;同第4,946,778号;Raag and Whitlow,FASEB 9:73−80(1995)及びBird and Walker,TIBTECH,9:132−137(1991)に記載されている。
単一ドメイン抗体(DABまたはVHH)を産生するための技術もまた、例えば、参照により本明細書に組み込まれるCossins et al.(2006,Prot Express Purif 51:253−259)において開示されるように、当該技術分野において知られている。単一ドメイン抗体は、標準的な免疫化技術により、例えば、ラクダ、アルパカ、またはラマから得ることができる。(例えば、Muyldermans et al.,TIBS 26:230−235,2001;Yau et al.,J Immunol Methods 281:161−75,2003;Maass et al.,J Immunol Methods 324:13−25,2007を参照されたい。)VHHは、強力な抗原結合能力を有することができ、従来のVH−VL対にアクセス不可能な新規エピトープと相互作用し得る。(Muyldermans et al.,2001)。アルパカ血清IgGは、約50%のラクダ科重鎖のみのIgG抗体(HCAb)を含有する(Maass et al.,2007)。アルパカは、TNF−αなどの既知の抗原で免疫化され得、標的抗原に結合して中性化するVHHが単離され得る(Maass et al.,2007)。事実上全てのアルパカVHHコード配列を増幅するPCRプライマーが同定されており、当該技術分野において周知の標準的バイオパニング技術による抗体断片単離に使用され得る、アルパカVHHファージディスプレイライブラリを構築するために使用され得る(Maass et al.,2007)。ある特定の実施形態において、抗膵臓癌VHH抗体断片が、特許請求される組成物及び方法において利用され得る。
抗体断片は、全長抗体のタンパク質分解的加水分解により、または大腸菌若しくは断片のDNAコードの別の宿主における発現により調製され得る。抗体断片は、従来の方法による全長抗体のペプシンまたはパパイン消化により得ることができる。これらの方法は、例えば、Goldenberg、米国特許第4,036,945号及び同第4,331,647号、ならびにそれらに含まれる参考文献により説明されている。また、Nisonoff et al.,Arch Biochem.Biophys.89:230(1960);Porter,Biochem.J.73:119(1959)、Edelman et al.,in METHODS IN ENZYMOLOGY VOL.1,page 422(Academic Press 1967)、ならびにColiganの2.8.1〜2.8.10ページ及び2.10.〜2.10.4ページを参照されたい。
抗体アロタイプ
治療抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの増加、及び治療反応の期間の減少に関連する(Baert et al.,2003,N Engl J Med 348:602−08)。治療抗体が宿主における免疫反応を誘導する程度は、1つには、抗体のアロタイプにより決定され得る(Stickler et al.,2011,Genes and Immunity 12:213−21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置でのアミノ酸配列変異に関連する。重鎖γ型定常領域を含有するIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプと指定される(1976,J Immunol 117:1056−59)。
治療抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの増加、及び治療反応の期間の減少に関連する(Baert et al.,2003,N Engl J Med 348:602−08)。治療抗体が宿主における免疫反応を誘導する程度は、1つには、抗体のアロタイプにより決定され得る(Stickler et al.,2011,Genes and Immunity 12:213−21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列における特定の位置でのアミノ酸配列変異に関連する。重鎖γ型定常領域を含有するIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプと指定される(1976,J Immunol 117:1056−59)。
一般的なIgG1ヒト抗体において、最も支配的なアロタイプは、G1m1である(Stickler et al.,2011,Genes and Immunity 12:213−21)。しかしながら、白人においてはG1m3アロタイプもまた頻繁に存在する(Stickler et al.,2011)。G1m1抗体は、G1m3患者などの非G1m1(nG1m1)受容者に投与された場合、免疫反応を誘導する傾向があるアロタイプ配列を含有することが報告されている(Stickler et al.,2011)。非G1m1アロタイプ抗体は、G1m1患者に投与された場合、それほど免疫原性ではない(Stickler et al.,2011)。
ヒトG1m1アロタイプは、重鎖IgG1のCH3配列におけるKabat位置356にアミノ酸であるアスパラギン酸を、またKabat位置358にロイシンを含む。nG1m1アロタイプは、Kabat位置356にグルタミン酸を、またKabat位置358にメチオニンを含む。G1ml及びnG1mlアロタイプは共に、Kabat位置357にグルタミン酸残基を含み、アロタイプは時折、DEL及びEEMアロタイプと呼ばれる。G1m1及びnG1m1アロタイプ抗体の重鎖定常領域配列の限定されない例を、例示的抗体リツキシマブ(配列番号19)及びベルツズマブ(配列番号20)に対して示す。
リツキシマブ重鎖可変領域配列(配列番号19)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ベルツズマブ重鎖可変領域(配列番号20)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
リツキシマブ重鎖可変領域配列(配列番号19)
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ベルツズマブ重鎖可変領域(配列番号20)
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Jefferis及びLefranc(2009,mAbs1:1−7)は、IgGアロタイプの配列変異特性及びその免疫原性に対する効果を検討した。彼らは、G1m3アロタイプが、G1m17アロタイプのKabat214におけるリシン残基と比較して、Kabat位置214におけるアルギニン残基により特徴付けられることを報告した。nG1m1,2アロタイプは、Kabat位置356におけるグルタミン酸、Kabat位置358におけるメチオニン、及びKabat位置431におけるアラニンにより特徴付けられた。G1m1,2アロタイプは、Kabat位置356におけるアスパラギン酸、Kabat位置358におけるロイシン、及びKabat位置431におけるグリシンにより特徴付けられた。重鎖定常領域配列変異に加えて、Jefferis及びLefranc(2009)は、カッパ軽鎖定常領域におけるアロタイプ変異を報告したが、Km1アロタイプはKabat位置153におけるバリン、及びKabat位置191におけるロイシンにより特徴付けられ、Km1,2アロタイプは、Kabat位置153におけるアラニン、及びKabat位置191におけるロイシンにより特徴付けられ、Km3アロタイプは、Kabat位置153におけるアラニン、及びKabat位置191におけるバリンにより特徴付けられた。
治療抗体に関して、ベルツズマブ及びリツキシマブは、それぞれ、広範な血液悪性腫瘍及び/または自己免疫疾患の治療に有用なCD20に対するヒト化及びキメラIgG1抗体である。表1は、リツキシマブ対ベルツズマブのアロタイプ配列を比較している。表1に示されるように、リツキシマブ(G1m17,1)は、DELアロタイプIgG1であり、ベルツズマブのアルギニンに対して、リツキシマブのリシンのKabat位置214(重鎖CH1)における追加的な配列変異を有する。ベルツズマブは、リツキシマブよりも対象において免疫原性が低いことが報告されており(例えば、Morchhauser et al.,2009,J Clin Oncol 27:3346−53;Goldenberg et al.,2009,Blood 113:1062−70;Robak&Robak,2011,BioDrugs 25:13−25を参照されたい)、これはヒト化抗体とキメラ抗体との間の差に起因した効果である。しかしながら、EEMアロタイプとDELアロタイプとの間のアロタイプの差もまた、ベルツズマブのより低い免疫原性を説明し得る。
nG1m1遺伝子型の個人における治療抗体の免疫原性を低減するためには、Kabat214におけるアルギニンにより特徴付けられるG1m3アロタイプ、ならびに、Kabat位置356におけるグルタミン酸、Kabat位置358におけるメチオニン、及びKabat位置431におけるアラニンにより特徴付けられるnG1m1,2ヌルアロタイプに対応するように抗体のアロタイプを選択することが望ましい。驚くべきことに、長期間にわたるG1m3抗体の反復皮下投与は、大きな免疫反応をもたらさないことが判明した。代替の実施形態において、ヒトIgG4重鎖は、G1m3アロタイプと共通して、Kabat214におけるアルギニン、Kabat356におけるグルタミン酸、Kabat359におけるメチオニン、及びKabat431におけるアラニンを有する。免疫原性は、それらの位置における残基に少なくとも部分的に関連すると思われるため、ヒトIgG4重鎖定常領域配列の治療抗体への使用もまた、好ましい実施形態である。G1m3IgG1抗体とIgG4抗体との組み合わせもまた、治療的投与に有用となり得る。
既知の抗体
標的抗原、及び例示的抗体
好ましい実施形態において、抗体は、標的細胞に対して高レベルで発現する抗原を認識及び/またはそれに結合し、正常組織に対して、主に、または排他的に疾患細胞上に発現する抗体が使用される。例えば、癌の治療に有用な例示的抗体は、LL1(抗CD74)、LL2またはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(抗CD20)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ラムブロリズマブ(抗PD1)、ニボルマブ(抗PD1)、MK−3475(抗PD1)、AMP−224(抗PD1)、ピジリズマブ(抗PD1)、MDX−1105(抗PD−L1)、MEDI4736(抗PD−L1)、MPDL3280A(抗PD−L1)、BMS−936559(抗PD−L1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、トレビリズマブ(抗CTL4A)、RS7(抗上皮糖タンパク質−1(EGP−1、TROP−2としても知られる))、PAM4またはKC4(どちらも抗ムチン)、MN−14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても知られる)、MN−15またはMN−3(抗CEACAM6)、Mu−9(抗結腸特異的抗原−p)、Immu31(抗アルファ−フェトプロテイン)、R1(抗IGF−1R)、A19(抗CD19)、TAG−72(例えば、CC49)、Tn、J591またはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX MAb)、L243(抗HLA−DR)アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブチウキセタン(抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(クリバツズマブとしても知られる、抗ムチン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、LG2−2(抗ヒストンH2B)、及びトラツズマブ(抗ErbB2)が挙げられるが、これらに限定されない。そのような抗体は、当該技術分野において知られている(例えば、米国特許第5,686,072号;同第5,874,540号;同第6,107,090号;同第6,183,744号;同第6,306,393号;同第6,653,104号;同第6,730,300号;同第6,899,864号;同第6,926,893号;同第6,962,702号;同第7,074,403号;同第7,230,084号;同第7,238,785号;同第7,238,786号;同第7,256,004号;同第7,282,567号;同第7,300,655号;同第7,312,318号;同第7,585,491号;同第7,612,180号;同第7,642,239号;及び米国特許出願公開第20050271671号;同第20060193865号;同第20060210475号;同第20070087001;それぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。有用な特定の既知の抗体としては、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,151,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU−31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318号)、hLL2(米国特許第5,789,554号)、hMu−9(米国特許第7,387,773号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN−14(米国特許第6,676,924号)、hMN−15(米国特許第8,287,865号)、hR1(米国特許出願第13/688,812号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN−3(米国特許第7,541,440号)、AB−PG1−XG1−026(米国特許出願第11/983,372号、ATCC PTA−4405及びPTA−4406として寄託)、ならびにD2/B(WO2009/130575)が挙げられ、それぞれの列挙された特許または特許出願の文章は、図面及び実施例の項に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
標的抗原、及び例示的抗体
好ましい実施形態において、抗体は、標的細胞に対して高レベルで発現する抗原を認識及び/またはそれに結合し、正常組織に対して、主に、または排他的に疾患細胞上に発現する抗体が使用される。例えば、癌の治療に有用な例示的抗体は、LL1(抗CD74)、LL2またはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(抗CD20)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ラムブロリズマブ(抗PD1)、ニボルマブ(抗PD1)、MK−3475(抗PD1)、AMP−224(抗PD1)、ピジリズマブ(抗PD1)、MDX−1105(抗PD−L1)、MEDI4736(抗PD−L1)、MPDL3280A(抗PD−L1)、BMS−936559(抗PD−L1)、イピリムマブ(抗CTLA4)、トレビリズマブ(抗CTL4A)、RS7(抗上皮糖タンパク質−1(EGP−1、TROP−2としても知られる))、PAM4またはKC4(どちらも抗ムチン)、MN−14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても知られる)、MN−15またはMN−3(抗CEACAM6)、Mu−9(抗結腸特異的抗原−p)、Immu31(抗アルファ−フェトプロテイン)、R1(抗IGF−1R)、A19(抗CD19)、TAG−72(例えば、CC49)、Tn、J591またはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB−PG1−XG1−026(抗PSMA二量体)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX MAb)、L243(抗HLA−DR)アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブチウキセタン(抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(クリバツズマブとしても知られる、抗ムチン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、LG2−2(抗ヒストンH2B)、及びトラツズマブ(抗ErbB2)が挙げられるが、これらに限定されない。そのような抗体は、当該技術分野において知られている(例えば、米国特許第5,686,072号;同第5,874,540号;同第6,107,090号;同第6,183,744号;同第6,306,393号;同第6,653,104号;同第6,730,300号;同第6,899,864号;同第6,926,893号;同第6,962,702号;同第7,074,403号;同第7,230,084号;同第7,238,785号;同第7,238,786号;同第7,256,004号;同第7,282,567号;同第7,300,655号;同第7,312,318号;同第7,585,491号;同第7,612,180号;同第7,642,239号;及び米国特許出願公開第20050271671号;同第20060193865号;同第20060210475号;同第20070087001;それぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。有用な特定の既知の抗体としては、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,151,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU−31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318号)、hLL2(米国特許第5,789,554号)、hMu−9(米国特許第7,387,773号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN−14(米国特許第6,676,924号)、hMN−15(米国特許第8,287,865号)、hR1(米国特許出願第13/688,812号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN−3(米国特許第7,541,440号)、AB−PG1−XG1−026(米国特許出願第11/983,372号、ATCC PTA−4405及びPTA−4406として寄託)、ならびにD2/B(WO2009/130575)が挙げられ、それぞれの列挙された特許または特許出願の文章は、図面及び実施例の項に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
説明された複合体を使用して標的化され得る他の有用な抗原としては、炭酸脱水酵素IX、B7、CCL19、CCL21、CSAp、HER−2/neu、BrE3、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20(例えば、C2B8、hA20、1F5MAbs)、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD67、CD70、CD74、CD79a、CD80、CD83、CD95、CD126、CD133、CD138、CD147、CD154、CEACAM−5、CEACAM−6、CTLA4、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、VEGF(例えば、AVASTIN(登録商標)、フィブロネクチンスプライス変異)、ED−Bフィブロネクチン(例えば、L19)、EGP−1(TROP−2)、EGP−2(例えば、17−1A)、EGF受容体(ErbB1)(例えば、ERBITUX(登録商標))、ErbB2、ErbB3、H因子、FHL−1、Flt−3、葉酸受容体、Ga733、GRO−β、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF)、HM1.24、HER−2/neu、インスリン様成長因子(ILGF)、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IFN−λ、IL−2R、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−2、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−25、IP−10、IGF−1R、Ia、HM1.24、ガングリオシド、HCG、L243が結合するHLA−DR抗原、CD66抗原、すなわち、CD66a−dまたはそれらの組み合わせ、MAGE、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、胎盤成長因子(PlGF)、PSA(前立腺特異的抗原)、PSMA、PAM4抗原、PD1受容体、NCA−95、NCA−90、A3、A33、Ep−CAM、KS−1、Le(y)、メソテリン、S100、テネイシン、TAC、Tn抗原、Thomas−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、腫瘍血管形成抗原、TNF−α、TRAIL受容体(R1及びR2)、TROP−2、VEGFR、RANTES、T101、及び癌幹細胞抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、ならびに癌遺伝子産物が挙げられる。
フローサイトメトリーにより示されるような、また免疫治療に好適な抗体を選択するための指針となり得る、造血悪性細胞に対する好適な抗原(クラスター指定、またはCD)標的の総合的分析は、Craig and Foon,Blood prepublished online January 15,2008;DOL 10.1182/blood−2007−11−120535である。
CD66抗原は、癌胎児性抗原(CEA)遺伝子ファミリーメンバー、BCG、CGM6、NCA、CGM1、及びCEAによりそれぞれコードされた、同様の構造を有する5つの異なる糖タンパク質CD66a〜eからなる。これらのCD66抗原(例えば、CEACAM−6)は、顆粒球、消化管の正常上皮細胞、及び様々な組織の腫瘍細胞において主に発現する。また、癌の好適な標的として含まれるのは、癌精巣抗原、例えば、NY−ESO−1(Theurillat et al.,Int.J.Cancer 2007;120(11):2411−7)だけでなく、骨髄性白血病(Kozlov et al.,Cancer Genet.Cytogenet.2005;163(1):62−7)及びB細胞疾患におけるCD79a、ならびに非ホジキンリンパ腫(Poison et al.,Blood 110(2):616−623)のCD79bである。多くの上述の抗原が、2002年11月15日に出願された米国仮特許出願第60/426,379、名称「Use of Multi−specific,Non−covalent Complexes for Targeted Delivery of Therapeutics」において開示されている。より治療抵抗性の前駆体悪性細胞集団とみなされる癌幹細胞(Hill and Perris,J.Natl.Cancer Inst.2007;99:1435−40)は、ある特定の癌の種類において標的化され得る抗原、例えば、前立腺癌(Maitland et al.,Ernst Schering Found.Sympos.Proc.2006;5:155−79)、非小細胞肺癌(Donnenberg et al.,J.Control Release2007;122(3):385−91)、及び膠芽腫(Beier et al.,Cancer Res.2007;67(9):4010−5)におけるCD133、ならびに結腸直腸癌(Dalerba er al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007;104(24)10158−63)、膵臓癌(Li et al.,Cancer Res.2007;67(3):1030−7)、及び頭頸部扁平上皮癌(Prince et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007;104(3)973−8)におけるCD44を有する。
抗癌抗体は、いくつかの場合において、ヒストンに結合することが示されている。Kato et al.(1991,Hum Antibodies Hybridomas 2:94−101)は、肺癌特異的ヒトモノクローナル抗体HB4C5がヒストンH2Bに結合することを報告した。Garzelli et al.(1994,Immunol Lett 39:277−82)は、Epstein−Barrウイルス形質転換ヒトBリンパ細胞が、ヒストンに対する自然抗体を産生することを観察した。ある特定の実施形態において、ヒストンに対する抗体は、主題の組み合わせにおいて有用となり得る。既知の抗ヒストン抗体としては、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、及びLG2−2(抗ヒストンH2B)が挙げられるが、これらに限定されない(例えば、Monestier et al.,1991,Eur J Immunol 21:1725−31;Monestier et al.,1993,Molec Immunol 30:1069−75を参照されたい)。
多発性骨髄腫治療に関して、例えば、CD38及びCD138(Stevenson,Mol Med 2006;12(11−12):345−346;Tassone et al.,Blood 2004;104(12):3688−96)、CD74(Stein et al.,同書)、CS1(Tai et al.,Blood 2008;112(4):1329−37)、及びCD40(Tai et al.,2005;Cancer Res.65(13):5898−5906)に対する好適な標的化抗体が説明されている。
マクロファージ遊走阻止因子(MIF)は、自然及び適応免疫及びアポトーシスの重要な制御因子である。CD74は、MIFの内因性受容体であることが報告されている(Leng et al.,2003,J Exp Med 197:1467−76)。MIF媒介細胞内経路に対するアンタゴニスト抗CD74抗体の治療効果は、広範な疾患状態、例えば、膀胱、前立腺、乳房、肺、結腸の癌、及び慢性リンパ性白血病の治療に有用となり得る(例えば、Meyer−Siegler et al.,2004,BMC Cancer 12:34;Shachar&Haran,2011,Leuk Lymphoma 52:1446−54)。ミラツズマブ(hLL1)は、MIF媒介疾患の治療のための治療用途の例示的な抗CD74抗体である。
最も好ましい抗体/抗原対の例は、抗CD74MAb(不変鎖、クラスII特異的シャペロン、Ii)であるLL1である(例えば、米国特許第6,653,104号;同第7,312,318号を参照されたく;それぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。CD74抗原は、B細胞リンパ腫(多発性骨髄腫を含む)及び白血病、ある特定のT細胞リンパ腫、黒色腫、結腸、肺、及び腎臓癌、膠芽腫、ならびにある特定の他の癌に対して高度に発現する(Ong et al.,Immunology 98:296−302(1999))。癌におけるCD74抗体の使用の検討は、参照により本明細書に組み込まれる、Stein et al.,Clin Cancer Res.2007 Sep 15;13(18Pt2):5556s−5563sに含まれている。抗CD74抗体により好ましく治療される疾患としては、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、黒色腫、肺、腎臓、結腸癌、多形性膠芽腫、組織球腫、骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
別の好ましい実施形態において、病原体に対する抗体が既知であるため、病原体に対して治療の組み合わせを使用することができる。例えば、例として細菌、リケッチア、マイコプラズマ、原虫、真菌、及びウイルスなどの病原体、ならびにそのような微生物に関連した抗原及び生成物により引き起こされる、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫感染を含む感染病巣により生成された、またはそれに関連したマーカーに特異的に結合する抗体及び抗体断片が、とりわけ、それぞれの実施例の項が参照により本明細書に組み込まれる、Hansen et al.、米国特許第3,927,193号及びGoldenberg、米国特許第4,331,647号、同第4,348,376号、同第4,361,544号、同第4,468,457号、同第4,444,744号、同第4,818,709号、及び同第4,624,846号において、ならびにReichert及びDewitz(Nat Rev Drug Discovery 2006;5:191−195)において開示されている。感染性生物に対する抗体(抗毒素及び抗ウイルス抗体)ならびに他の標的を列挙した検討は、参照により本明細書に組み込まれるCasadevall,Clin Immunol 1999;93(1):5−15に含まれている。黄色ブドウ球菌(カタログ番号011−90−05)、ストレプトコッカス・アガラクチア(カタログ番号011−90−08)、ストレプトコッカス・ピオゲネス(カタログ番号01−90−07)、ヘリコバクター・ピロリ(カタログ番号01−93−94)、ライム病ボレリア(カタログ番号05−97−91)、大腸菌(カタログ番号01−95−91;01−95−96)、レジオネラ種(カタログ番号01−90−03)、リステリア種(カタログ番号01−90−90)、コレラ菌(カタログ番号01−90−50)、シゲラ種(カタログ番号16−90−01)、及びカンピロバクター種(カタログ番号01−92−93)を含む、広範なヒト病原体に対する抗体(例えば、KPL,Inc.、Gaithersburg、MD)が市販されている。
好ましい実施形態において、病原体は、その実施例の項が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,440,416号において開示されるように、HIVウイルス、結核菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、レジオネラ・ニューモフィリア、ストレプトコッカス・ピオゲネス、大腸菌、ナイセリア・ゴノレー、ナイセリア・メニンギティディス、肺炎球菌、クリプトコックス・ネオフォルマンス、ヒストプラスマ・カプスラーツム、ヘモフィリスインフルエンザB、梅毒トレポネーマ、ライム病スピロヘータ、緑膿菌、らい菌、ウシ流産菌、狂犬病ウイルス、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルスI、単純ヘルペスウイルスII、ヒト血清パルボ様ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、アデノウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、Epstein−Barrウイルス、マウス白血病ウイルス、ムンプスウイルス、水疱性口内炎ウイルス、シンドビスウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、疣ウイルス、ブルータングウイルス、センダイウイルス、ネコ白血病ウイルス、レオウイルス、ポリオウイルス、シミアンウイルス40、マウス乳癌ウイルス、デングウイルス、風疹ウイルス、西ナイルウイルス、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、トキソプラズマ原虫、ランゲルトリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ、ローデシアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、マンソン住血吸虫、日本住血吸虫、ウシバベシア、鶏盲腸コクシジウム、回旋糸状虫、熱帯リーシュマニア、旋毛虫、タイレリア・パルバ、胞状条虫、ヒツジ条虫、無鉤条虫、単包条虫、メソセストイドコルチ、マイコプラズマ・アルスリチジス、マイコプラズマ・ヒオルヒニス、マイコプラズマ・オラレ、マイコプラズマ・アルギニニ、アコレプラズマ・ライドラウィー、マイコプラズマ・サリバリウム、ならびに肺炎マイコプラズマからなる群から選択される。
様々な実施形態において、特許請求される方法及び組成物は、当該技術分野において知られている様々な抗体のいずれかを利用し得る。有用な抗体は、いくつかの知られた供給元から商業的に得ることができる。例えば、様々な抗体分泌ハイブリドーマ株が、American Type Culture Collection(ATCC、Manassas、VA)から入手可能である。腫瘍関連抗原を含むがこれに限定されない様々な疾患標的に対する多数の抗体が、ATCCに寄託されており、及び/または可変領域配列を公開しており、特許請求される方法及び組成物における使用に利用可能である。例えば、米国特許第7,312,318号;同第7,282,567号;同第7,151,164号;同第7,074,403号;同第7,060,802号;同第7,056,509号;同第7,049,060号;同第7,045,132号;同第7,041,803号;同第7,041,802号;同第7,041,293号;同第7,038,018号;同第7,037,498号;同第7,012,133号;同第7,001,598号;同第6,998,468号;同第6,994,976号;同第6,994,852号;同第6,989,241号;同第6,974,863号;同第6,965,018号;同第6,964,854号;同第6,962,981号;同第6,962,813号;同第6,956,107号;同第6,951,924号;同第6,949,244号;同第6,946,129号;同第6,943,020号;同第6,939,547号;同第6,921,645号;同第6,921,645号;同第6,921,533号;同第6,919,433号;同第6,919,078号;同第6,916,475号;同第6,905,681号;同第6,899,879号;同第6,893,625号;同第6,887,468号;同第6,887,466号;同第6,884,594号;同第6,881,405号;同第6,878,812号;同第6,875,580号;同第6,872,568号;同第6,867,006号;同第6,864,062号;同第6,861,511号;同第6,861,227号;同第6,861,226号;同第6,838,282号;同第6,835,549号;同第6,835,370号;同第6,824,780号;同第6,824,778号;同第6,812,206号;同第6,793,924号;同第6,783,758号;同第6,770,450号;同第6,767,711号;同第6,764,688号;同第6,764,681号;同第6,764,679号;同第6,743,898号;同第6,733,981号;同第6,730,307号;同第6,720,155号;同第6,716,966号;同第6,709,653号;同第6,693,176号;同第6,692,908号;同第6,689,607号;同第6,689,362号;同第6,689,355号;同第6,682,737号;同第6,682,736号;同第6,682,734号;同第6,673,344号;同第6,653,104号;同第6,652,852号;同第6,635,482号;同第6,630,144号;同第6,610,833号;同第6,610,294号;同第6,605,441号;同第6,605,279号;同第6,596,852号;同第6,592,868号;同第6,576,745号;同第6,572;856号;同第6,566,076号;同第6,562,618号;同第6,545,130号;同第6,544,749号;同第6,534,058号;同第6,528,625号;同第6,528,269号;同第6,521,227号;同第6,518,404号;同第6,511,665号;同第6,491,915号;同第6,488,930号;同第6,482,598号;同第6,482,408号;同第6,479,247号;同第6,468,531号;同第6,468,529号;同第6,465,173号;同第6,461,823号;同第6,458,356号;同第6,455,044号;同第6,455,040号;同第6,451,310号;同第6,444,206号;同第6,441,143号;同第6,432,404号;同第6,432,402号;同第6,419,928号;同第6,413,726号;同第6,406,694号;同第6,403,770号;同第6,403,091号;同第6,395,276号;同第6,395,274号;同第6,387,350号;同第6,383,759号;同第6,383,484号;同第6,376,654号;同第6,372,215号;同第6,359,126号;同第6,355,481号;同第6,355,444号;同第6,355,245号;同第6,355,244号;同第6,346,246号;同第6,344,198号;同第6,340,571号;同第6,340,459号;同第6,331,175号;同第6,306,393号;同第6,254,868号;同第6,187,287号;同第6,183,744号;同第6,129,914号;同第6,120,767号;同第6,096,289号;同第6,077,499号;同第5,922,302号;同第5,874,540号;同第5,814,440号;同第5,798,229号;同第5,789,554号;同第5,776,456号;同第5,736,119号;同第5,716,595号;同第5,677,136号;同第5,587,459号;同第5,443,953、米国特許第5,525,338を参照されたく、これらのそれぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。これらは単なる例であり、広範な他の抗体及びそれらのハイブリドーマが当該技術分野において知られている。当業者には、ATCC、NCBI、及び/またはUSPTOデータベースにおける選択された対象疾患関連標的に対する抗体の単純な検索により、ほぼあらゆる疾患関連抗原に対する抗体配列または抗体分泌ハイブリドーマを得ることができることが理解される。クローニングされた抗体の抗原結合ドメインは、当該技術分野において周知の標準的技術を使用して、増幅され、切断され、発現ベクター内にライゲーションされ、適応宿主細胞内にトランスフェクトされ、タンパク質産生に使用され得る(例えば、米国特許第7,531,327号;同第7,537,930号;同第7,608,425号、及び同第7,785,880号を参照されたく、これらのそれぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。
他の実施例において、抗体複合物は、MHCクラスI、MHCクラスII、またはアクセサリー分子、例えば、CD40、CD54、CD80、またはCD86に結合する。また、抗体複合物は、白血球活性化サイトカイン、またはサイトカインメディエーター、例えば、NF−κBに結合し得る。
ある特定の実施形態において、2つの異なる標的のうちの1つは、癌細胞受容体または癌関連抗原、特に、B細胞系統抗原(CD19、CD20、CD21、CD22、CD23など)、VEGF、VEGFR、EGFR、癌胎児性抗原(CEA)、胎盤成長因子(PlGF)、テネイシン、HER−2/neu、EGP−1、EGP−2、CD25、CD30、CD33、CD38、CD40、CD45、CD52、CD74、CD80、CD138、NCA66、CEACAM−1、CEACAM−5、CEACAM−6(癌胎児性抗原関連細胞接着分子6)、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC16、IL−6、α−フェトプロテイン(AFP)、A3、CA125、結腸特異的抗原−p(CSAp)、葉酸受容体、HLA−DR、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、Ia、EL−2、インスリン様成長因子(IGF)及びIGF受容体、KS−1、Le(y)、MAGE、壊死抗原、PAM−4、前立腺酸性フォスファターゼ(PAP)、Pr1、前立腺特異的抗原(PSA)、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、S100、T101、TAC、TAG72、TRAIL受容体、ならびに炭酸脱水酵素IXからなる群から選択されるものであってもよい。
使用され得る他の抗体は、細菌、ウイルス、マイコプラズマ、または他の病原体などの感染性疾患物質に対する抗体を含む。そのような感染性物質に対する多くの抗体が当該技術分野において知られており、任意のそのような既知の抗体が、特許請求される方法及び組成物において使用され得る。例えば、ヒト免疫不全ウイルスI(HIV−1)のgp120糖タンパク質抗原に対する抗体が知られており、そのような抗体のいくつかは、ヒトにおける免疫防御的役割を有し得る。例えば、Rossi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86:8055−8058,1990を参照されたい。既知の抗HIV抗体は、Johansson et al.(AIDS,2006 Oct 3;20(15):1911−5)により説明されるような抗エンベロープ抗体、ならびにPolymun(Vienna、Austria)により説明及び販売され、また全て参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,831,034号、米国特許第5,911,989号、及びVcelar et al.,AIDS 2007;21(16):2161−2170及びJoos et al.,Antimicrob.Agents Chemother.2006;50(5):1773−9にも記載されている抗HIV抗体を含む。
マラリア原虫に対する抗体は、スポロゾイト、メロゾイト、シゾント、及び生殖母細胞段階に対して指向性であってもよい。スポロゾイトに対するモノクローナル抗体が生成されており(スポロゾイト周囲抗原)、インビトロで、及びげっ歯類においてスポロゾイトを中和することが示されている(N.Yoshida et al.,Science 207:71−73,1980)。いくつかのグループは、トキソプラズマ症に関与する寄生原虫であるトキソプラズマ原虫に対する抗体を開発した(Kasper et al.,J.Immunol.129:1694−1699,1982;同上,30:2407−2412,1983)。幼住血吸虫表面抗原に対する抗体が開発されており、インビボまたはインビトロで幼住血吸虫に対し作用することが判明している(Simpson et al.,Parasitology,83:163−177,1981;Smith et al.,Parasitology,84:83−91,1982:Gryzch et al.,J.Immunol.,129:2739−2743,1982;Zodda et al.,J.Immunol.129:2326−2328,1982;Dissous et al.,J.Immunol.,129:2232−2234,1982)。
クルーズトリパノソーマは、シャーガス病の原因物質であり、吸血性昆虫サシガメにより伝染する。インビトロで寄生虫の1つの形態から別の形態への(上鞭毛型から錐鞭毛期への)分化を特異的に阻害する抗体が生成されており、これは細胞表面糖タンパク質と反応するが、この抗原は、哺乳動物(血流)形態の寄生虫には存在しない(Sher et al.,Nature,300:639−640,1982)。
抗菌核病菌抗体(米国特許第7,910,702号);抗グルクロノキシロマンナン抗体(Zhong and Priofski,1998,Clin Diag Lab Immunol5:58−64);抗カンジダ抗体(Matthews and Burnie,2001,Curr Opin Investig Drugs 2:472−76);及び抗スフィンゴ糖脂質抗体(Toledo et al.,2010,BMC Microbiol 10:47)などの抗真菌抗体が、当該技術分野において知られている。
ヒトにおける感染症の大多数に関与する微生物(細菌、ウイルス、原虫、真菌、他の寄生虫)のほとんどに対して好適な抗体が開発されており、多くが以前にインビトロ診断目的で使用されている。従来の方法により生成され得るこれらの抗体、及びより新しい抗体は、本発明における使用に好適である。
免疫抱合体
ある特定の実施形態において、抗体またはその断片は、1つ以上の治療または診断薬剤に複合化されてもよい。治療薬剤は、同じである必要はなく、異なっていてもよく、例えば、薬物及び放射性同位体であってもよい。例えば、131Iは、抗体または融合タンパク質のチロシンに組み込まれてもよく、また薬物がリシン残基のイプシロンアミノ基に結合してもよい。治療及び診断薬剤はまた、例えば、還元されたSH基及び/または炭水化物側鎖に結合してもよい。治療または診断薬剤の抗体または融合タンパク質との共有結合的または非共有結合的複合体を作製するための多くの方法が、当該技術分野において知られており、任意のそのような知られた方法が利用され得る。
ある特定の実施形態において、抗体またはその断片は、1つ以上の治療または診断薬剤に複合化されてもよい。治療薬剤は、同じである必要はなく、異なっていてもよく、例えば、薬物及び放射性同位体であってもよい。例えば、131Iは、抗体または融合タンパク質のチロシンに組み込まれてもよく、また薬物がリシン残基のイプシロンアミノ基に結合してもよい。治療及び診断薬剤はまた、例えば、還元されたSH基及び/または炭水化物側鎖に結合してもよい。治療または診断薬剤の抗体または融合タンパク質との共有結合的または非共有結合的複合体を作製するための多くの方法が、当該技術分野において知られており、任意のそのような知られた方法が利用され得る。
治療または診断薬剤は、ジスルフィド結合形成により、還元された抗体成分のヒンジ領域に結合し得る。代替として、そのような薬剤は、N−スクシニル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)などのヘテロ二機能性架橋剤を使用して結合し得る。Yu et al.,Int.J.Cancer 56:244(1994)。そのような複合化のための一般的技術は、当該技術分野において周知である。例えば、Wong,CHEMISTRY OF PROTEIN CONJUGATION AND CROSS−LINKING(CRC Press1991);Upeslacis et al.,“Modification of Antibodies by Chemical Methods,”in MONOCLONAL ANTIBODIES:PRINCIPLES AND APPLICATIONS,Birch et al.(eds.),pages 187−230(Wiley−Liss,Inc.1995);Price,“Production and Characterization of Synthetic Peptide−Derived Antibodies,”in MONOCLONAL ANTIBODIES:PRODUCTION,ENGINEERING AND CLINICAL APPLICATION,Ritter et al.(eds.),pages 60−84(Cambridge University Press 1995)を参照されたい。代替として、治療または診断薬剤は、抗体のFc領域における炭水化物部分を介して複合化し得る。炭水化物基は、チオール基に結合した同じ薬剤の投入量を増加させるために使用されてもよく、または、炭水化物部分は、異なる治療または診断薬剤を結合させるために使用されてもよい。
抗体炭水化物部分を介してペプチドを抗体成分に複合化するための方法は、当業者に周知である。例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Shih et al.,Int.J.Cancer 41:832(1988);Shih et al.,Int.J.Cancer 46:1101(1990);及びShih et al.の米国特許第5,057,313号を参照されたい。一般的方法は、酸化された炭水化物部分を有する抗体成分を、少なくとも1つの遊離アミン基を有する担体ポリマーと反応させることを含む。この反応は、最初のSchiff塩基(イミン)結合をもたらし、これは、最終複合体を形成する2級アミンへの還元により安定化され得る。
免疫抱合体の抗体成分として使用される抗体が抗体断片である場合、Fc領域は存在しなくてもよい。しかしながら、炭水化物部分を、全長抗体または抗体断片の軽鎖可変領域に導入することが可能である。例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、Leung et al.,J.Immunol.154:5919(1995);Hansen et al.、米国特許第5,443,953号(1995)、Leung et al.、米国特許第6,254,868号を参照されたい。治療または診断薬剤を結合させるために、操作された炭水化物部分が使用される。
いくつかの実施形態において、キレート剤が、抗体、抗体断片または融合タンパク質に結合してもよく、治療または診断薬剤、例えば、放射性核種をキレート化するために使用されてもよい。例示的なキレート剤としては、DTPA(例えば、Mx−DTPA)、DOTA、TETA、NETA、またはNOTAが挙げられるが、これらに限定されない。金属または他のリガンドをタンパク質に結合させるための複合化の方法及びキレート剤の使用は、当該技術分野において周知である(例えば、米国特許第7,563,433号を参照されたく、その実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。
ある特定の実施形態において、イオンを結合させるための複数のキレート基が結合し得る長いテールを有する試薬との反応により、放射性金属または常磁性イオンがタンパク質またはペプチドに結合してもよい。そのようなテールは、ポリマー、例えば、ポリリシン、ポリサッカリド、またはキレート基が結合し得るペンダント基を有する他の誘導体化若しくは誘導可能な鎖、例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、ポルフィリン、ポリアミン、クラウンエーテル、ビス−チオセミカルバゾン、ポリオキシム、及びこの目的に有用であることが知られている同様の基であってもよい。
キレートは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第4,824,659号において開示されるように、抗体またはペプチドに直接連結してもよい。特に有用な金属−キレートの組み合わせは、放射性画像化法のための60〜4,000keVの一般的なエネルギー範囲内の診断用同位体、例えば、125I、131I、123I、124I、62Cu、64Cu、18F、111In、67Ga、68Ga、99mTc、94mTc、11C、13N、15O、76Brと共に使用される、2−ベンジル−DTPA、ならびにそのモノメチル及びシクロヘキシル類似体を含む。マンガン、鉄、及びガドリニウムなどの非放射性金属と錯化した場合、同じキレートがMRIに有用である。NOTA、DOTA、及びTETAなどの大環状キレートは、様々な金属及び放射性金属と共に、最も具体的にはそれぞれガリウム、イットリウム、及び銅の放射性核種と共に使用される。そのような金属−キレート錯体は、対象となる金属に対し環サイズを調整することにより非常に安定とすることができる。RAITのための223Raなどの核種を安定に結合させるのに興味深い大環状ポリエーテルなどの他の環型キレートが包含される。
より最近では、例えば、F−18と金属または他の原子、例えば、アルミニウムとの反応による、PETスキャニング技術において有用な18F−標識化の方法が開示されている。18F−Al複合体は、抗体に直接結合する、または事前標的化方法において標的化可能なコンストラクトを標識化するために使用されるDOTA、NOTA、またはNETAなどのキレート基と錯化され得る。そのようなF−18標識化技術は、米国特許第7,563,433号において開示されており、その実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。
別の例示的な免疫抱合体は、Johannson et al.(2006,AIDS 20:1911−15)において開示されたが、ドキソルビシン複合化P4/D10(抗gp120)抗体は、HIVに感染した細胞の治療に極めて有効であることが判明した。
カンプトテシン複合体
ある特定の好ましい実施形態において、免疫抱合体は、SN−38などのカンプトテシン薬を含んでもよい。カンプトテシン(CPT)及びその誘導体は、強力な抗腫瘍薬剤のクラスである。イリノテカン(CPT−11とも呼ばれる)及びトポテカンは、承認された癌治療薬であるCPT類似体である(Iyer and Ratain,Cancer Chemother.Phamacol.42:S31−S43(1998))。CPTは、トポイソメラーゼI−DNA複合物を安定化することによりトポイソメラーゼI酵素を阻害することによって作用する(Liu,et al.in The Camptothecins:Unfolding Their Anticancer Potential,Liehr J.G.,Giovanella,B.C.and Verschraegen(eds),NY Acad Sci.,NY 922:1−10(2000))。
ある特定の好ましい実施形態において、免疫抱合体は、SN−38などのカンプトテシン薬を含んでもよい。カンプトテシン(CPT)及びその誘導体は、強力な抗腫瘍薬剤のクラスである。イリノテカン(CPT−11とも呼ばれる)及びトポテカンは、承認された癌治療薬であるCPT類似体である(Iyer and Ratain,Cancer Chemother.Phamacol.42:S31−S43(1998))。CPTは、トポイソメラーゼI−DNA複合物を安定化することによりトポイソメラーゼI酵素を阻害することによって作用する(Liu,et al.in The Camptothecins:Unfolding Their Anticancer Potential,Liehr J.G.,Giovanella,B.C.and Verschraegen(eds),NY Acad Sci.,NY 922:1−10(2000))。
免疫抱合体の好ましい至適投与量は、好ましくは週1回、週2回、または1週間おきに投与される、3mg/kgから20mg/kg、より好ましくは4〜18mg/kg、より好ましくは6〜12mg/kg、より好ましくは8〜10mg/kgの間の用量を含み得る。最適な投薬スケジュールは、2週連続の治療に続く1週間、2週間、3週間若しくは4週間の休息、または1週間交代の治療及び休息、または1週間の治療に続く2週間、3週間若しくは4週間の休息、または3週間の治療に続く1週間、2週間、3週間若しくは4週間の休息、または4週間の治療に続く1週間、2週間、3週間若しくは4週間の休息、または5週間の治療に続く1週間、2週間、3週間、4週間若しくは5週間の休息、または2週間に1回、3週間に1回若しくは1ヶ月に1回の投与の治療サイクルを含み得る。治療は、任意の数のサイクル、好ましくは少なくとも2、少なくとも4、少なくとも6、少なくとも8、少なくとも10、少なくとも12、少なくとも14、または少なくとも16サイクルだけ延長されてもよい。有用な例示的用量は、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、及び18mg/kgを含み得る。好ましい用量は、4、6、8、9、10、12、14、16、または18mg/kgである。当業者には、年齢、全体的な健康、特定の器官機能または重量、及び特定の器官系(例えば、骨髄)に対する以前の治療の効果などの様々な因子が、免疫抱合体の最適な用量の選択において考慮され得ること、ならびに、用量及び/または投与頻度が、治療の間に増加または減少され得ることが理解される。投薬は、必要に応じて反復され、わずか4〜8回の投薬後に腫瘍収縮の痕跡が観察されてもよい。本明細書において開示される最適化された用量及び投与スケジュールは、ヒト対象における予想外の著しい効力及び低減された毒性を示し、これは動物モデル試験から予測され得なかった。驚くべきことに、著しい効力によって、SN−38がインビボで得られる親化合物CPT−11を含む1つ以上の標準的抗癌治療に対して抵抗性であることが以前に判明した腫瘍の治療が可能となる。
MAb−CL2A−SN−38と呼ばれる免疫抱合体の例を以下に示す。CL2A−SN−38を調製する方法、ならびにその抗体複合体を作製及び使用するための方法は、当該技術分野において知られている(例えば、米国特許第7,999,083号及び同第8,080,250号を参照されたく、それぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる)。
Pro−2−ピロリノドキソルビシン複合体
化合物2−ピロリノドキソルビシンは、1996年、Schallyのグループにより初めて説明され、彼らは後に、それを臨床前調査のための多くの受容体標的化ペプチドの複合化に使用した(Nagy et al.,1996,Proc Natl Aad Sci USA 93:7269−73;Nagy et al.,1996,Proc Natl Acad Sci USA 96:2464−29)。これは、ダウノサミン窒素が5員エナミンに組み込まれたドキソルビシンの誘導体であり、そのため極めて強力なアルキル化剤であり、ドキソルビシンの500〜1000倍の細胞毒性を有する。その薬物の極めて高い毒性により、安全性のためにアイソレーターにおいて特別な取り扱いが必要である。この薬物のプロドラッグ形態は、N−(4,4−ジアセトキシブチル)ドキソルビシンであり、これはインビボで2−ピロリノドキソルビシンに変換される。Pro−2−ピロリノドキソルビシン(Pro−2−P−Dox)は、本明細書において開示されるように調製され、ADC治療における使用のために抗体または抗体断片に複合化され得る。
化合物2−ピロリノドキソルビシンは、1996年、Schallyのグループにより初めて説明され、彼らは後に、それを臨床前調査のための多くの受容体標的化ペプチドの複合化に使用した(Nagy et al.,1996,Proc Natl Aad Sci USA 93:7269−73;Nagy et al.,1996,Proc Natl Acad Sci USA 96:2464−29)。これは、ダウノサミン窒素が5員エナミンに組み込まれたドキソルビシンの誘導体であり、そのため極めて強力なアルキル化剤であり、ドキソルビシンの500〜1000倍の細胞毒性を有する。その薬物の極めて高い毒性により、安全性のためにアイソレーターにおいて特別な取り扱いが必要である。この薬物のプロドラッグ形態は、N−(4,4−ジアセトキシブチル)ドキソルビシンであり、これはインビボで2−ピロリノドキソルビシンに変換される。Pro−2−ピロリノドキソルビシン(Pro−2−P−Dox)は、本明細書において開示されるように調製され、ADC治療における使用のために抗体または抗体断片に複合化され得る。
以下のスキームは、Dox、2−PDox、Pro−2−P−Dox(P2PDox)、及び活性化Pro−2−P−Doxの構造を示す。IgGへのカップリングのために、Pro−2−P−Doxは、SMCC−ヒドラジドで活性化されてもよく、これは、酸に不安定なヒドラゾン及びマレイミド基を導入する手順であり、後者は、穏やかに還元された抗体のチオールへの複合化のためのものである。
現在臨床的に試験されているADCのほとんどは、チューブリン作用性の極めて毒性のメイタンシノイド及びオーリスタチンを組み込んでいるが、これは細胞周期段階特異的である。ちなみに、トラツズマブ−DM1を除き、これらのADCは、固形癌において臨床的に比較的狭い治療指数を示すようである。2−PDoxなどのDNAアルキル化剤は、細胞周期段階非特異的であり、改善された治療指数を提供するはずである。膵臓癌及び胃癌の2つの進行性異種移植片モデルにおける予備的試験(不図示)では、hRS7−6複合体が低い安全な用量(例えば、2.25mg/kgのタンパク質用量、または0.064mg/kgの薬物用量)で非常に活性であり、完全退縮をもたらすことが示された。
シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた4,4−ジアセトキシブチルアルデヒドによるドキソルビシンの還元的アルキル化により、P2PDoxが得られる(以下のスキーム)。市販の4−ベンジルオキシブチルアルデヒドのジアセトキシル化に続く水素化分解及び酸化により、アルデヒドがもたらされ、これが還元的にドキソルビシンにカップリングされてP2PDoxが得られた。後者は、SMCC−ヒドラジドで活性化された。
複合体調製物を穏やかに混合してPBS中のIgGとTCEPとの鎖間ジスルフィドを還元し、続いて10倍過剰の活性化P2PDoxにカップリングさせた。複合体は、25mMヒスチジン、pH7中で平衡化されたSEPHADEX(登録商標)上の遠心分離されたSEC上で精製され、続いて疎水性カラム上を通過させた。生成物をトレハロース及びTween80と配合し、凍結乾燥させた。6〜7薬物/IgGの典型的な置換を有する複合化生成物は、サイズ排除HPLCにより単一ピークとして溶出し、逆相HPLCにより、典型的に1%未満の非複合化遊離薬剤を含有していた。
当業者には、腫瘍及び/または感染性疾患のADC治療における使用のために、P2PDoxが、本明細書において議論された免疫賦活剤と組み合わせて、任意の既知の抗体またはその断片に複合化されてもよいことが理解される。
治療薬剤
代替の実施形態において、ADC及び/または他の抗体に複合化した、または、別個に投与される、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ケモカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、または他の薬剤などの治療薬剤が使用されてもよい。有用な薬物は、抗有糸分裂、抗キナーゼ、アルキル化、抗代謝、抗生物質、アルカロイド、抗血管形成、プロアポトーシス薬剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的特性を有し得る。
代替の実施形態において、ADC及び/または他の抗体に複合化した、または、別個に投与される、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ケモカイン、薬物、プロドラッグ、毒素、酵素、または他の薬剤などの治療薬剤が使用されてもよい。有用な薬物は、抗有糸分裂、抗キナーゼ、アルキル化、抗代謝、抗生物質、アルカロイド、抗血管形成、プロアポトーシス薬剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬学的特性を有し得る。
有用な例示的薬物としては、5−フルオロウラシル、アファチニブ、アプリジン、アザリビン、アナストロゾール、アントラサイクリン、アキシチニブ、AVL−101、AVL−291、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリオスタチン−1、ブスルファン、カリケアミシン、カンプトテシン、カルボプラチン、10−ヒドロキシカンプトテシン、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、シスプラチン、Cox−2阻害剤、イリノテカン(CPT−11)、SN−38、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテカン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ジナシクリブ、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、2−ピロリノドキソルビシン(2P−DOX)、シアノ−モルホリノドキソルビシン、ドキソルビシングルクロニド、エピルビシングルクロニド、エルロチニブ、エストラムスチン、エピドフィロトキシン、エルロチニブ、エンチノスタット、エストロゲン受容体結合剤、エトポシド(VP16)、エトポシドグルクロニド、リン酸エトポシド、エキセメスタン、フィンゴリモド、フロクスウリジン(FUdR)、3’,5’−O−ジオレイル−FudR(FUdR−dO)、フルダラビン、フルタミド、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、フラボピリドール、ホスタマチニブ、ガネテスピブ、GDC−0834、GS−1101、ゲフェチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、L−アスパラギナーゼ、ラパチニブ、レノリダミド、ロイコボリン、LFM−A13、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソ尿素、オラパリブ、プリコマイシン、プロカルバジン、PCI−32765、ペントスタチン、PSI−341、ラロキシフェン、セムスチン、ソレフェニブ、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、タモキシフェン、テマゾロミド、トランス白金、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、ウラシルマスタード、バタラニブ、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンカアルカノイド、及びZD1839が挙げられ得るが、これらに限定されない。
有用な毒素は、リシン、アブリン、アルファ毒素、サポリン、リボヌクレアーゼ(RNase)、例えば、オンコナーゼ、DNase I、ブドウ球菌エンテロトキシン−A、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ゲロニン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素、及びシュードモナス内毒素を含み得る。
有用なケモカインは、RANTES、MCAF、MIP1−アルファ、MIP1−ベータ、及びIP−10を含み得る。
ある特定の実施形態において、抗血管形成薬剤、例えば、アンギオスタチン、バキュロスタチン、カンスタチン、マスピン、抗VEGF抗体、抗PlGFペプチド及び抗体、抗血管成長因子抗体、抗Flk−1抗体、抗Flt−1抗体及びペプチド、抗Kras抗体、抗cMET抗体、抗MIF(マクロファージ遊走阻止因子)抗体、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、組織金属プロテイナーゼ阻害剤、インターフェロン、インターロイキン−12、IP−10、Gro−β、トロンボスポンジン、2−メトキシオエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、カルボキシアミドトリアゾール、CM101、マリマスタット、ペントサンポリ硫酸、アンジオポイエチン−2、インターフェロン−アルファ、ハービマイシンA、PNU145156E、16Kプロラクチン断片、リノミド(ロキニメックス)、サリドマイド、ペントキシフィリン、ゲニステイン、TNP−470、エンドスタチン、パクリタキセル、アキュチン、アンギオスタチン、シドフォビル、ビンクリスチン、ブレオマイシン、AGM−1470、血小板因子4、またはミノサイクリンが有用となり得る。
有用な免疫賦活剤は、サイトカイン、幹細胞成長因子、リンホトキシン、造血因子、コロニー刺激因子(CSF)、インターフェロン(IFN)、エリスロポエチン、トロンボポエチン、及びそれらの組み合わせから選択され得る。特に有用なのは、腫瘍壊死因子(TNF)などのリンホトキシン、インターロイキン(IL)などの造血因子、顆粒球−コロニー刺激因子(G−CSF)または顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(GM−CSF)などのコロニー刺激因子、インターフェロン−α、−βまたは−λなどのインターフェロン、及び「S1因子」と指定されるものなどの幹細胞成長因子である。サイトカインに含まれるのは、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン、N−メチオニルヒト成長ホルモン及びウシ成長ホルモン;副甲状腺ホルモン;チロキシン;インスリン;プロインスリン;リラキシン;プロリラキシン;糖タンパク質ホルモン、例えば、卵胞刺激ホルモン(FSH)、甲状腺刺激ホルモン(TSH)及び黄体形成ホルモン(LH);肝臓成長因子;プロスタグランジン、線維芽細胞成長因子;プロラクチン;胎盤性ラクトゲン、OBタンパク質;腫瘍壊死因子−α及び−β;ミュラー管抑制物質;マウスゴナドトロピン関連ペプチド;インヒビン;アクチビン;血管内皮成長因子;インテグリン;トロンボポエチン(TPO);神経成長因子、例えば、NGF−β;血小板成長因子;形質転換成長因子(TGF)、例えば、TGF−α及びTGF−β;インスリン様成長因子−I及び−II;エリスロポエチン(EPO);骨誘導因子;インターフェロン、例えば、インターフェロン−α、−β、及び−γ;コロニー刺激因子(CSF)、例えば、マクロファージ−CSF(M−CSF);インターロイキン(IL)、例えば、IL−1、IL−1α、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12;IL−13、IL−14、IL−15、IL−16、IL−17、IL−18、IL−21、IL−25、LIF、kit−リガンドまたはFLT−3、アンギオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、腫瘍壊死因子、及びLTである。
有用な放射性核種としては、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、211Pb、及び227Thが挙げられるが、これらに限定されない。治療用放射性核種は、好ましくは、20〜6,000keVの範囲内、好ましくはオージェ放射体の場合60〜200keV、ベータ放射体の場合100〜2,500keV、アルファ放射体の場合4,000〜6,000keVの範囲内の崩壊エネルギーを有する。有用なベータ粒子放出核種の最大崩壊エネルギーは、好ましくは20〜5,000keV、より好ましくは100〜4,000keV、最も好ましくは500〜2,500keVである。また、オージェ放出粒子と共に実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。例えば、Co−58、Ga−67、Br−80m、Tc−99m、Rh−103m、Pt−109、In−111、Sb−119、1−125、Ho−161、Os−189m、及びIr−192である。有用なベータ粒子放出核種の崩壊エネルギーは、好ましくは1,000keV未満、より好ましくは100keV未満、最も好ましくは70keV未満である。また、アルファ粒子の生成と共に実質的に崩壊する放射性核種が好ましい。そのような放射性核種としては、Dy−152、At−211、Bi−212、Ra−223、Rn−219、Po−215、Bi−211、Ac−225、Fr−221、At−217、Bi−213、Th−227、及びFm−255が挙げられるが、これらに限定されない。有用なアルファ粒子放出核種の崩壊エネルギーは、好ましくは2,000〜10,000keV、より好ましくは3,000〜8,000keV、最も好ましくは4,000〜7,000keVである。追加的な有用な潜在的放射性核種としては、11C、13N、15O、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、103Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、167Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、166Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、169Ybなどが挙げられる。いくつかの有用な診断用核種としては、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、94Tc、94mTc、99mTc、または111Inが挙げられ得る。
治療薬剤は、光活性薬剤または染料であってもよい。蛍光組成物、例えば、蛍光色素、及び他の色原体または染料、例えば、可視光に感受性のポルフィリンが、好適な光を病変に導くことにより病変を検出及び治療するために使用されている。治療において、これは光線照射、光線療法、または光線力学的療法と呼ばれている。Jori et al.(eds.),PHOTODYNAMIC THERAPY OF TUMORS AND OTHER DISEASES(Libreria Progetto 1985);van den Bergh,Chem.Britain(1986),22:430を参照されたい。さらに、光線療法を達成するために、モノクローナル抗体が光活性化染料とカップリングされている。Mew et al.,J.Immunol.(1983),130:1473;同上.,Cancer Res.(1985),45:4380;Oseroff et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1986),83:8744;同上,Photochem.Photobiol.(1987),46:83;Hasan et al.,Prog.Clin.Biol.Res.(1989),288:471;Tatsuta et al.,Lasers Surg.Med.(1989),9:422;Pelegrin et al.,Cancer(1991),67:2529を参照されたい。
他の有用な治療薬剤は、オリゴヌクレオチド、特に、好ましくは癌遺伝子及び癌遺伝子産物、例えば、bcl−2またはp53に対して指向されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含んでもよい。治療オリゴヌクレオチドの好ましい形態は、siRNAである。当業者には、siRNAまたは干渉RNA種が、標的化組織への送達のために抗体またはその断片に結合してもよいことが理解される。広範な標的に対する多くのsiRNA種が当該技術分野において知られており、任意のそのような既知のsiRNAが、特許請求される方法及び組成物において利用され得る。
有用となり得る既知のsiRNA種としては、IKK−ガンマ(米国特許第7,022,828号);VEGF、Flt−1及びFlk−1/KDR(米国特許第7,148,342号);Bcl2及びEGFR(米国特許第7,541,453号);CDC20(米国特許第7,550,572号);トランスデューシン(ベータ)様3(米国特許第7,576,196号);KRAS(米国特許第7,576,197号);炭酸脱水酵素II(米国特許第7,579,457号);補体成分3(米国特許第7,582,746号);インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4(IRAK4)(米国特許第7,592,443);スルビビン(米国特許第7,608,7070号);スーパーオキシドジスムターゼ1(米国特許第7,632,938号);MET癌原遺伝子(米国特許第7,632,939号);アミロイドベータ前駆体タンパク質(APP)(米国特許第7,635,771号);IGF−1R(米国特許第7,638,621号);ICAM1(米国特許第7,642,349号);補体因子B(米国特許第7,696,344号);p53(7,781,575号)、及びアポリポタンパク質B(7,795,421号)に特異的なものが挙げられ、それぞれの参照された特許の実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。
追加的なsiRNA種は、既知の商業的供給元、例えば、多くの他の供給元の中でも、Sigma−Aldrich(St Louis、MO)、Invitrogen(Carlsbad、CA)、Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz、CA)、Ambion(Austin、TX)、Dharmacon(Thermo Scientific、Lafayette、CO)、Promega(Madison、WI)、Mirus Bio(Madison、WI)、及びQiagen(Valencia、CA)から入手可能である。siRNA種の他の公的に利用可能なソースとしては、Stockholm Bioinformatics CentreのsiRNAdbデータベース、MIT/ICBP siRNA Database、Broad InstituteのRNAi Consortium shRNA Library、及びNCBIのProbeデータベースが挙げられる。例えば、NCBI Probeデータベースには30,852のsiRNA種がある。当業者には、対象となる任意の遺伝子に対して、siRNA種がすでに設計されている、または公的に利用可能なソフトウェアツールを使用して容易に設計され得ることが理解される。
治療処置の方法
様々な実施形態は、ヒト、家畜またはコンパニオンペット、例えば、イヌ及びネコを含む哺乳動物などの対象における癌を治療する方法であって、治療上効果的な量の細胞毒性及び/または免疫賦活剤の組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。
様々な実施形態は、ヒト、家畜またはコンパニオンペット、例えば、イヌ及びネコを含む哺乳動物などの対象における癌を治療する方法であって、治療上効果的な量の細胞毒性及び/または免疫賦活剤の組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。
CAR−T、CAR−NK、インターフェロン、ADC、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体の投与は、標的細胞の表面上の別の抗原に結合する、またはそれと反応性である、治療上効果的な量の別の抗体を同時または逐次的に投与することにより補完されてもよい。好ましい追加のMAbは、CD4、CD5、CD8、CD14、CD15、CD16、CD19、IGF−1R、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD70、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD95、CD126、CD133、CD138、CD154、CEACAM−5、CEACAM−6、B7、AFP、PSMA、EGP−1、EGP−2、炭酸脱水酵素IX、PAM4抗原、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5、Ia、MIF、HM1.24、HLA−DR、テネイシン、Flt−3、VEGFR、PlGF、ILGF、IL−6、IL−25、テネイシン、TRAIL−R1、TRAIL−R2、補体因子C5、癌遺伝子産物、またはそれらの組み合わせと反応性のMAbからなる群から選択される、少なくとも1つのヒト化、キメラ、またはヒトMAbを含む。抗CD19、抗CD20、及び抗CD22抗体などの様々な有用な抗体が、当該技術分野において知られている。例えば、Ghetie et al.,Cancer Res.48:2610(1988);Hekman et al.,Cancer Immunol.Immunother.32:364(1991);Longo,Curr.Opin.Oncol.8:353(1996)、米国特許第5,798,554号;同第6,187,287号;同第6,306,393号;同第6,676,924号;同第7,109,304号;同第7,151,164号;同第7,230,084号;同第7,230,085号;同第7,238,785号;同第7,238,786号;同第7,282,567号;同第7,300,655号;同第7,312,318号;同第7,501,498号;同第7,612,180号;同第7,670,804号;ならびに米国特許出願公開第20080131363号;同第20070172920号;同第20060193865号;及び同第20080138333を参照されたく、それぞれの実施例の項は、参照により本明細書に組み込まれる。
併用療法は、少なくとも1つの治療薬剤の同時または逐次的な投与でさらに補完されてもよい。例えば、「CVB」(1.5g/m2のシクロホスファミド、200〜400mg/m2のエトポシド、及び150〜200mg/m2のカルムスチン)は、非ホジキンリンパ腫を治療するために使用される投薬計画である。Patti et al.,Eur.J.Haematol.51:18(1993)。他の好適な併用化学療法計画は、当業者に周知である。例えば、Freedman et al.,“Non−Hodgkin’s Lymphomas,”in CANCER MEDICINE,VOLUME 2,3rd Edition,Holland et al.(eds.),pages 2028−2068(Lea&Febiger 1993)を参照されたい。例示として、中悪性度の非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療のための第一世代の化学療法計画としては、C−MOPP(シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、及びプレドニゾン)ならびにCHOP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン)が挙げられる。有用な第二世代の化学療法計画は、m−BACOD(メトトレキセート、ブレオマイシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、及びロイコボリン)であり、一方好適な第三世代の投薬計画は、MACOP−B(メトトレキセート、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン、ブレオマイシン、及びロイコボリン)である。追加の有用な薬物としては、酪酸フェニル、ベンダムスチン、及びブリオスタチン−1が挙げられる。
治療薬剤の組み合わせは、薬学的に有用な組成物を調製するための既知の方法に従って製剤化され得、CAR−TまたはCAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体が、薬学的に好適な賦形剤との混合物として組み合わされる。無菌リン酸緩衝生理食塩水が、薬学的に好適な賦形剤の一例である。他の好適な賦形剤が、当業者に周知である。例えば、Ansel et al.,PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS,5th Edition(Lea&Febiger 1990)、及びGennaro(ed.),REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,18th Edition(Mack Publishing Company 1990)、ならびにそれらの改訂版を参照されたい。
主題のCAR−T、CAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/または抗体は、例えば、ボーラス注射または持続注入による静脈内投与用に製剤化されてもよい。好ましくは、CAR−TまたはCAR−NK、ADC、及び/または抗体は、約4時間未満の期間にわたり、より好ましくは約3時間未満の期間にわたり注入される。例えば、第1のボーラスは、30分以内、好ましくはさらに15分以内に注入され、残りは次の2〜3時間にわたり注入され得る。注射用製剤は、保存剤が添加された単位投薬形態として、例えば、アンプルまたは複数投薬容器内に存在してもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性若しくは水性ビヒクル中のエマルションなどの形態をとってもよく、また懸濁剤、安定剤、及び/または分散剤などの調合剤を含有してもよい。代替として、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、無菌発熱性物質除去蒸留水により再構成するための粉末形態であってもよい。
追加的な薬学的方法を使用して、治療の組み合わせの作用期間が制御され得る。制御放出調製物は、投与される薬剤を錯化または吸着するためのポリマーの使用により調製され得る。例えば、生体適合性ポリマーは、ポリ(エチレン−co−酢酸ビニル)のマトリックス、ならびにステアリン酸二量体及びセバシン酸のポリ無水物コポリマーのマトリックスを含む。Sherwood et al.,Bio/Technology 10:1446(1992)。そのようなマトリックスからの放出速度は、治療薬剤の分子量、マトリックス中の薬剤の量、及び分散した粒子のサイズに依存する。Saltzman et al.,Biophys.J.55:163(1989);Sherwood et al.,上記参照。他の固体投薬形態は、Ansel et al.,PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS,5th Edition(Lea&Febiger 1990)、及びGennaro(ed.),REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,18th Edition(Mack Publishing Company 1990)、ならびにそれらの改訂版に記載されている。
CAR−T、CAR−NK、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、皮下で、またはさらに他の非経口経路により、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、若しくは経脈管的に、哺乳動物に投与され得る。ADCは、静脈内、腹腔内、または経脈管的に投与され得る。さらに、投与は、持続注入により、または単回若しくは複数回ボーラスによるものであってもよい。好ましくは、CAR−TまたはCAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、約4時間未満の期間にわたり、より好ましくは約3時間未満の期間にわたり注入される。
より一般的には、ヒトに投与されるCAR−TまたはCAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体の用量は、患者の年齢、体重、身長、性別、全体的な医学的状態、及び既往歴などの要因に依存して変動する。単回静脈内注入として約1mg/kg〜25mg/kgの範囲内のCAR−TまたはCAR−NK、ADC、及び/または抗体の用量を受容者に提供することが望ましくなり得るが、状況により決定されるように、より低い、またはより高い用量が投与されてもよい。例えば、70kgの患者に対する1〜20mg/kgの用量は、70〜1,400mgであり、または、1.7mの患者に対して41〜824mg/m2である。投薬は、必要に応じて反復されてもよく、例えば、4〜10週間の間週1回、8週間の間週1回、または4週間の間週1回であってもよい。また、維持療法において必要に応じて、より少ない頻度で、例えば、数ヶ月の間1週間おきに、または何ヶ月もの間月1回若しくは3ヶ月に1回で与えられてもよい。
代替として、CAR−TまたはCAR−NK、ADC、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、2週間または3週間おきに1回の投薬として投与され、合計で少なくとも3回の投薬分繰り返されてもよい。または、組み合わせは、4〜6週間の間週2回投与されてもよい。用量が約200〜300mg/m2(1.7mの患者に対して投薬当たり340mg、または70kgの患者に対して4.9mg/kg)に低下された場合、4〜10週間の間週1回、さらには週2回投与されてもよい。代替として、投薬スケジュールは、減少されてもよく、すなわち、2〜3ヶ月の間2週間または3週間毎であってもよい。しかしながら、より高い用量、例えば、週1回または2〜3週間毎に1回20mg/kgであっても、繰り返し投薬サイクルでゆっくりとした静脈内注入により投与され得ることが断定されている。投薬スケジュールは、随意に、他の間隔で繰り返されてもよく、投薬は、用量及びスケジュールを適切に調節して様々な非経口経路で行われてもよい。
当業者には、上で議論された投薬スケジュールはADC、CAR−T、CAR−NK、及び/またはmAbに関連しているが、全身毒性を回避するために、インターフェロン薬剤は、実質的により低い用量で投与されるべきであることが理解される。ヒトに対するインターフェロン(例えば、ペグインターフェロン)の用量は、より典型的にはマイクログラム範囲内であり、例えば、インターフェロンの種類に依存して、皮下投与で180μgを週1回、または皮下投与で1日おきに100〜180μg、または135μg、または135μg/1.73m2、または90μg/1.73m2、または250μgが有用となり得る。
CAR−T、CAR−NK、インターフェロン、ADC、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、定期的なボーラス注射として投与されてもよいが、代替の実施形態において、CAR−T、CAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、持続注入により投与されてもよい。Cmaxを増加させ、血液中の治療薬剤のPKを延長するために、持続注入は、例えば、留置カテーテルにより投与されてもよい。そのようなデバイスは、HICKMAN(登録商標)、BROVIAC(登録商標)、またはPORT−A−CATH(登録商標)カテーテルなど、当該技術分野において知られており(例えば、Skolnik et al.,Ther Drug Monit 32:741−48,2010を参照されたい)、任意のそのような知られた留置カテーテルが使用され得る。また、様々な持続注入ポンプも当該技術分野において知られており、任意のそのような知られたポンプが使用され得る。持続注入のための用量範囲は、1日当たり0.1〜3.0mg/kgの間であってもよい。より好ましくは、CAR−T、CAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体は、2〜5時間、より好ましくは2〜3時間の比較的短い期間にわたり、静脈内注入により投与され得る。
好ましい実施形態において、薬剤の組み合わせは、癌の治療に有用である。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、膠芽腫、黒色腫、肉腫、及び白血病、骨髄腫、またはリンパ性悪性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌のより具体的な例は、以下に示されるが、扁平上皮癌(例えば、上皮性扁平上皮癌)、ユーイング肉腫、ウィルムス腫瘍、星状細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、消化管癌を含む胃癌、膵臓癌、多形性膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、肝細胞癌、神経内分泌腫瘍、甲状腺髄様癌、分化甲状腺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。「癌」という用語は、原発性悪性細胞または腫瘍(例えば、その細胞が対象の身体における元の悪性腫瘍若しくは腫瘍の部位以外の部位に移動していないもの)、及び続発性悪性細胞または腫瘍(例えば、転移、元の腫瘍の部位とは異なる二次的部位への悪性細胞または腫瘍細胞の移動から生じるもの)を含む。本発明の治療方法につながる癌は、IGF−1Rを発現、過剰発現、または異常発現する細胞を含む。
癌または悪性腫瘍の他の例としては、急性小児リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、成人(原発性)肝細胞癌、成人(原発性)肝臓癌、成人急性リンパ球性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ急性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝臓癌、成人軟部肉腫、AIDS関連リンパ腫、AIDS関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳癌、腎盂及び尿管の癌、中枢神経系(原発性)リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、子宮頸癌、小児(原発性)肝細胞癌、小児(原発性)肝臓癌、小児急性リンパ性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹グリオーマ、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視経路及び視床下部膠腫、小児リンパ性白血病、小児髄芽細胞腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児原発性肝臓癌、小児横紋筋肉腫、小児軟部肉腫、小児視経路及び視床下部膠腫、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、直腸癌、皮膚T細胞性リンパ腫、内分泌膵島細胞癌、子宮内膜癌、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫及び関連腫瘍、外分泌膵臓癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血、下咽頭癌、腸癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞膵臓癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖性疾患、マクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、黒色腫、中皮腫、転移性の原発不明頸部扁平上皮癌、転移性原発性頸部扁平上皮癌、転移性頸部扁平上皮癌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫/形質細胞腫、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性白血病(Myeloid Leukemia)、骨髄増殖性障害、副鼻腔及び鼻腔癌、鼻咽腔癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、口腔咽頭癌、骨肉腫/悪性線維性肉腫、骨肉腫/悪性線維性組織球腫、骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、異常タンパク血症、真性赤血球増加症、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部肉腫、頸部扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍及び松果体腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行細胞癌、移行性腎盂及び尿管癌、絨毛性腫瘍、尿管及び腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路及び視床下部グリオーマ、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍、ならびに、上に列挙された器官系に位置する新生組織形成以外の任意の他の過剰増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において説明及び特許請求される方法及び組成物は、悪性または前癌状態を治療するために、及び、上述のような障害を含むがそれらに限定されない新生物または悪性状態への進行を予防するために使用され得る。そのような使用は、特に、過形成、化生、または最も具体的には異形成からなる非腫瘍性細胞成長が生じている、新生組織形成または癌への進行に先立って知られている、または疑われる状態に適応される(そのような異常成長状態の検討に関しては、Robbins and Angell,BASIC PATHOLOGY,2d Ed.,W.B.Saunders Co.,Philadelphia,pp.68−79(1976)を参照されたい)。
異形成は、多くの場合、癌の前兆であり、主に上皮に見られる。これは、非腫瘍性細胞成長の最も無秩序な形態であり、個々の細胞均一性及び細胞の構造的配向の損失が関与する。異形成は、慢性的な刺激または炎症が存在する場合に特徴的に生じる。治療され得る異形成障害としては、無汗性外胚葉性異形成、前後異形成、窒息性胸郭異形成、心房指異形成、気管支肺異形成、脳異形成、子宮頸部異形成、軟骨外胚葉異形成、鎖骨頭蓋骨異形成、先天性外胚葉異形成、頭蓋骨幹異形成、頭蓋手根足根骨異形成、頭蓋骨幹端異形成、象牙質異形成、骨幹異形成、外胚葉異形成、エナメル質異形成、脳眼異形成、骨端半肢性異形成、多発性骨端異形成、点状骨端異形成、上皮異形成、顔面指趾生殖器異形成、家族性線維性顎異形成、家族性白色襞性異形成、線維筋性異形成、線維性骨異形成、開花性骨性異形成、遺伝性腎網膜異形成、発汗性外胚葉異形成、発汗低下性外胚葉異形成、リンパ性減少性胸腺異形成、乳腺異形成、下顎顔面異形成、骨幹端異形成、モンディーニ異形成、単骨性線維性骨異形成、粘膜上皮異形成、多発性骨端異形成、眼耳脊椎異形成、眼歯指異形成、眼脊椎異形成、歯牙異形成、眼下顎四肢形成不全、根尖性セメント質異形成、多骨性線維性骨異形成、偽軟骨発育不全脊椎骨端異形成、網膜異形成、中隔視神経異形成、脊椎骨端異形成、及び心室橈骨異形成が挙げられるが、これらに限定されない。
治療され得る追加の前腫瘍性障害としては、良性の非増殖性疾患(例えば、良性腫瘍、線維嚢胞性状態、組織肥大、腸ポリープまたは腺腫、及び食道異形成)、白斑症、角化症、ボーエン病、農夫皮膚、日光口唇炎、ならびに日光角化症が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態において、本発明の方法は、癌、特に上に列挙されたものの成長、進行、及び/または転移を阻害するために使用される。
追加の過剰増殖性疾患、障害、及び/または状態としては、白血病(急性白血病(例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病(骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、及び赤白血病を含む))及び慢性白血病(例えば、慢性骨髄性(顆粒球性)白血病及び慢性リンパ球性白血病)を含む)、真性多血症、リンパ腫(例えば、ホジキン病及び非ホジキン病)、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、ならびに線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭部癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮性癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽腫、及び網膜芽腫などの肉腫及び癌腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍などの悪性腫瘍及び関連障害の進行及び/または転移が挙げられるが、これらに限定されない。
キット
様々な実施形態は、患者における疾患組織の治療または診断に好適な成分を含有するキットに関連し得る。例示的なキットは、本明細書に記載のような1つ以上のCAR−TまたはCAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体を含有し得る。投与用の成分を含有する組成物が、例えば、経口送達による消化管からの送達用に製剤化されていない場合、いくつかの他の経路を介してキット成分を送達することができるデバイスが含まれてもよい。非経口送達などの用途のためのデバイスの1つの種類は、組成物を対象の身体内に注射するために使用されるシリンジである。吸入デバイスもまた使用され得る。ある特定の実施形態において、治療薬剤は、無菌液体製剤または凍結乾燥調製物を含有する、事前に充填されたシリンジまたはオートインジェクションペンの形態で提供されてもよい。
様々な実施形態は、患者における疾患組織の治療または診断に好適な成分を含有するキットに関連し得る。例示的なキットは、本明細書に記載のような1つ以上のCAR−TまたはCAR−NK、ADC、インターフェロン、及び/またはチェックポイント阻害剤抗体を含有し得る。投与用の成分を含有する組成物が、例えば、経口送達による消化管からの送達用に製剤化されていない場合、いくつかの他の経路を介してキット成分を送達することができるデバイスが含まれてもよい。非経口送達などの用途のためのデバイスの1つの種類は、組成物を対象の身体内に注射するために使用されるシリンジである。吸入デバイスもまた使用され得る。ある特定の実施形態において、治療薬剤は、無菌液体製剤または凍結乾燥調製物を含有する、事前に充填されたシリンジまたはオートインジェクションペンの形態で提供されてもよい。
キット成分は、一緒に包装されてもよく、または、2つ以上の容器内に分けられてもよい。いくつかの実施形態において、容器は、再構成に好適な組成物の無菌凍結乾燥製剤を含有するバイアルであってもよい。キットはまた、他の試薬の再構成及び/または希釈に好適な1つ以上の緩衝剤を含有してもよい。使用され得る他の容器は、パウチ、トレイ、箱、管などを含むが、これらに限定されない。キット成分は、容器内に包装され、滅菌状態で維持されてもよい。含まれてもよい別の成分は、キットを使用する者に対する、その使用に関する指示である。
以下の実施例は、本発明の特許請求の範囲を例示するために提供され、それを制限するために提供されるのではない。
実施例1.キメラ抗原受容体産生のためのアミノ酸配列
それぞれが、ヒスタミン−スクシニル−グリシン(HSG)、DTPA標識インジウム(DTPA−In)、またはTrop−2に結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)で操作された新規のT細胞またはNK細胞のいくつかのファミリーの設計、組成物、及び使用を以下に記載する。そのようなCAR−TまたはCAR−NK細胞の1つの好ましい実施形態は、例えば、CD8αヒンジ由来のスペーサーと、CD28由来の膜貫通ドメインとを介してCD28、4−1BB(CD137)、及びCD3ζの細胞内位置シグナル伝達ドメインに連結した細胞外位置単鎖Fv(scFv)を含む第三世代CAR(Sadelain et al.,2013,Cancer Discov 3:388−98)に関する。別の好ましい実施形態は、例えば、CD8αヒンジ由来のスペーサーと、CD28由来の膜貫通ドメインとを介してCD28及びCD3ζの細胞内位置シグナル伝達ドメインに連結した細胞外位置scFvを含む第二世代CAR(Sadelain et al.,2013)に関する。第二世代または第三世代のいずれかのそのようなCAR−T細胞またはCAR−NK細胞に適当なscFvは、h679(抗HSG)、h734(抗In−DTPA)、hRS7(抗Trop−2)、hMN−15(抗CEACAM6)、hMN−3(抗CEACAM6)、hMN−14(抗CEACAM5)、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗ムチン)、KC4(抗ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、及びhL243(抗HLA−DR)から得られ得る。
それぞれが、ヒスタミン−スクシニル−グリシン(HSG)、DTPA標識インジウム(DTPA−In)、またはTrop−2に結合することができるキメラ抗原受容体(CAR)で操作された新規のT細胞またはNK細胞のいくつかのファミリーの設計、組成物、及び使用を以下に記載する。そのようなCAR−TまたはCAR−NK細胞の1つの好ましい実施形態は、例えば、CD8αヒンジ由来のスペーサーと、CD28由来の膜貫通ドメインとを介してCD28、4−1BB(CD137)、及びCD3ζの細胞内位置シグナル伝達ドメインに連結した細胞外位置単鎖Fv(scFv)を含む第三世代CAR(Sadelain et al.,2013,Cancer Discov 3:388−98)に関する。別の好ましい実施形態は、例えば、CD8αヒンジ由来のスペーサーと、CD28由来の膜貫通ドメインとを介してCD28及びCD3ζの細胞内位置シグナル伝達ドメインに連結した細胞外位置scFvを含む第二世代CAR(Sadelain et al.,2013)に関する。第二世代または第三世代のいずれかのそのようなCAR−T細胞またはCAR−NK細胞に適当なscFvは、h679(抗HSG)、h734(抗In−DTPA)、hRS7(抗Trop−2)、hMN−15(抗CEACAM6)、hMN−3(抗CEACAM6)、hMN−14(抗CEACAM5)、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗ムチン)、KC4(抗ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、及びhL243(抗HLA−DR)から得られ得る。
有用なアミノ酸配列を以下に提供する。有用な追加の配列は、上記の段落[0018]、及び[0093]に開示されるように、当該技術分野において知られている。
リーダーペプチド(配列番号l)
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro
CD8αヒンジ(配列番号2)
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu AlaCys ArgPro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe AlaCys Asp
CD8 TM(配列番号3)
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
CD28 TM(配列番号4)
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val AlaPhe Ile Ile Phe Trp Val
CD3ζ ICD(配列番号5)
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
CD28 ICD(配列番号6)
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Ile Asp
4−1BB ICD(配列番号7)
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
h734−VH(配列番号8)
QVQLQESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYTMSWVRQAPGKGLEWVTYITNGGVSSYHPDTVKGRFTVSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCTRHAVYAFAYWGQGSLVTVSS
h734−VL(配列番号9)
DIQLVVTQEPSFSVSPGGTVTFTCRSSAGAVTTSNYANWVQEKPGQAPRGLIGGTTNRAPGVPARFSGSILGNKAALTITGAQADDESIYFCVLWYSDRWVFGGGTKLKIKR
h679−VH(配列番号10)
QVQLQESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWLRQTPGKGLEWVATLSGDGD
DIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARVRLGDWDFDVWGQ
GTTVTVSS
h679−VL(配列番号11)
DIQLTQSPSSLAVSPGERVTLTCKSSQSLFNSRTRKNYLGWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCTQVYYLCTFGAGTKLEIKR
hRS7−VH(配列番号12)QVQLQQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTNYGMNWVKQAPGQGLKWMGWINTYTGEPTYTDDFKGRFAFSLDTSVSTAYLQISSLKADDTAVYFCARGGFGSSYWYFDVWGQGSLVTVSS
hRS7−VL(配列番号13)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVSITCKASQDVSIAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFAVYYCQQHYITPLTFGAGTKV
hMN−15−VH(配列番号14)
QVQLQESGGGVVQPGRSLRLSCSSSGFALTDYYMSWVRQAPGKGLEWLGFIANKANGHTTDYSPSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCARDMGIRWNFDVWGQGTPVTVSS
hMN−15−VL(配列番号15)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTMTCSASSRVSYIHWYQQKPGKAPKRWIYGTSTLASGVPARFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQWSYNPPTFGQGTKVEIKR
hMN−14−VH(配列番号16)
EVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCSASGFDFTTYWMSWVRQAPGKGLEWIGEIHPDSSTINYAPSLKDRFTISRDNAKNTLFLQMDSLRPEDTGVYFCASLYFGFPWFAYWGQGTPVTVSS
hMN−14−VL(配列番号17)
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTSVAWYQQKPGKAPKLLIYWTSTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQYSLYRSFGQGTKVEIKR
リーダーペプチド(配列番号l)
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu His Ala Ala Arg Pro
CD8αヒンジ(配列番号2)
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu AlaCys ArgPro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe AlaCys Asp
CD8 TM(配列番号3)
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
CD28 TM(配列番号4)
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val AlaPhe Ile Ile Phe Trp Val
CD3ζ ICD(配列番号5)
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
CD28 ICD(配列番号6)
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Ile Asp
4−1BB ICD(配列番号7)
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h734−VH(配列番号8)
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h679−VH(配列番号10)
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h679−VL(配列番号11)
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hRS7−VL(配列番号13)
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hMN−15−VH(配列番号14)
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hMN−15−VL(配列番号15)
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hMN−14−VH(配列番号16)
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hMN−14−VL(配列番号17)
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実施例2.第三世代CARを発現するレンチウイルスベクターの構築
HSG結合CAR
例示的な第三世代CARコンストラクトを示す概略図を図1に提供する。CARコンストラクトは、以下のように生成される。タンデム連結したh679−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDのアミノ酸配列(h679−28−BB−z、図1)を含む、融合タンパク質CARをコードするcDNAのヌクレオチド配列は、標準的技術で合成され、PCR増幅され、pRRL−SIN−CMV−eGFP−WPRE(Dull et al,1998,J Virol 72:8463−71)またはpELNS(Carpenito et al,2009,Proc Natl Acad Sci USA 106:3360−5)に基づいて、第三世代の自己不活性化レンチウイルスベクターであるpCLPSにライゲーションされ、これは、導入遺伝子発現のプロモーターとしてCMVをEF−1αに置き換えることでpCLPSとは異なる。コードされたCARは、HSGに結合するためのh679 scFvを含む。
HSG結合CAR
例示的な第三世代CARコンストラクトを示す概略図を図1に提供する。CARコンストラクトは、以下のように生成される。タンデム連結したh679−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDのアミノ酸配列(h679−28−BB−z、図1)を含む、融合タンパク質CARをコードするcDNAのヌクレオチド配列は、標準的技術で合成され、PCR増幅され、pRRL−SIN−CMV−eGFP−WPRE(Dull et al,1998,J Virol 72:8463−71)またはpELNS(Carpenito et al,2009,Proc Natl Acad Sci USA 106:3360−5)に基づいて、第三世代の自己不活性化レンチウイルスベクターであるpCLPSにライゲーションされ、これは、導入遺伝子発現のプロモーターとしてCMVをEF−1αに置き換えることでpCLPSとは異なる。コードされたCARは、HSGに結合するためのh679 scFvを含む。
In−DTPA結合CAR
タンデム連結したh734−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(h734−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をh734−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したh734−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(h734−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をh734−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
抗Trop−2 CAR
タンデム連結したhRS7−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hRS7−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhRS7−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したhRS7−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hRS7−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhRS7−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
抗CEACAM6 CAR
タンデム連結したhMN−15−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−15−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−15−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したhMN−15−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−15−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−15−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
抗CEACAM5 CAR
タンデム連結したhMN−14−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−14−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−14−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したhMN−14−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、4−1BB ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−14−28−BB−z、図1)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−14−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
実施例3.第二世代CARを発現するレンチウイルスベクターの構築
HSG結合CAR
例示的な第二世代CARコンストラクトを示す概略図を図2に提供する。CARコンストラクトは、以下のように生成される。タンデム連結したh679−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3Cζ ICDを含むCARをコードするcDNAのヌクレオチド配列(h679−28−z、図2)は、標準的技術で合成され、PCR増幅され、pRRL−SIN−CMV−eGFP−WPRE(Dull et al,1998,J Virol 72:8463−71)に基づいて、自己不活性化レンチウイルスベクターであるpELNSにライゲーションされ、導入遺伝子発現は、EF−1αプロモーターによって駆動される。
HSG結合CAR
例示的な第二世代CARコンストラクトを示す概略図を図2に提供する。CARコンストラクトは、以下のように生成される。タンデム連結したh679−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3Cζ ICDを含むCARをコードするcDNAのヌクレオチド配列(h679−28−z、図2)は、標準的技術で合成され、PCR増幅され、pRRL−SIN−CMV−eGFP−WPRE(Dull et al,1998,J Virol 72:8463−71)に基づいて、自己不活性化レンチウイルスベクターであるpELNSにライゲーションされ、導入遺伝子発現は、EF−1αプロモーターによって駆動される。
In−DTPA結合CAR
タンデム連結したh734−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(h734−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をh734−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したh734−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(h734−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をh734−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
抗Trop−2 CAR
タンデム連結したhRS7−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hRS7−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhRS7−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したhRS7−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hRS7−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhRS7−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
抗CEACAM6 CAR
タンデム連結したhMN−15−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−15−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−15−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
タンデム連結したhMN−15−scFv、CD8αヒンジ、CD28 TM、CD28 ICD、及びCD3ζ ICDを含むCARを発現するレンチウイルスベクター(hMN−15−28−z、図2)は、h679−scFvをコードするヌクレオチド配列をhMN−15−scFvのものと置き換える以外は、上記のように構築される。
実施例4.レンチウイルス粒子の生成
上記の実施例に記載のように構築した高力価の複製欠損レンチウイルスベクターを生成し、Parry RV et al.(2003,J Immunol,171:166−74)に記載のように濃縮した。簡単に言うと、HEK293T細胞(ATCC CRL−3216)を、RPMI 1640、10%熱不活性化FCS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、及び100μg/mL硫酸ストレプトマイシンで培養した。T150組織培養フラスコ当たり5×106個で細胞を播種し、Fugene6を用いて、7μgのpMDG.l(VSV−Gエンベロープ)、18μgのpRSV.rev(プラスミドをコードするHIV−1 Rev)、18μgのpMDLg/p.RRE(パッケージングプラスミド)、及び15μgの対象となるレンチウイルスベクターを24時間トランスフェクションする(Roche Molecular Biochemicals)。トランスフェクションの6時間後に培地を変え、トランスフェクションの24時間及び48時間後にウイルス上清を採取する。Beckman SW28ローターにより28,000rpmで3時間超遠心分離によってウイルス粒子を10倍に濃縮する。
上記の実施例に記載のように構築した高力価の複製欠損レンチウイルスベクターを生成し、Parry RV et al.(2003,J Immunol,171:166−74)に記載のように濃縮した。簡単に言うと、HEK293T細胞(ATCC CRL−3216)を、RPMI 1640、10%熱不活性化FCS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、及び100μg/mL硫酸ストレプトマイシンで培養した。T150組織培養フラスコ当たり5×106個で細胞を播種し、Fugene6を用いて、7μgのpMDG.l(VSV−Gエンベロープ)、18μgのpRSV.rev(プラスミドをコードするHIV−1 Rev)、18μgのpMDLg/p.RRE(パッケージングプラスミド)、及び15μgの対象となるレンチウイルスベクターを24時間トランスフェクションする(Roche Molecular Biochemicals)。トランスフェクションの6時間後に培地を変え、トランスフェクションの24時間及び48時間後にウイルス上清を採取する。Beckman SW28ローターにより28,000rpmで3時間超遠心分離によってウイルス粒子を10倍に濃縮する。
実施例5.T細胞の形質導入
特定の目的のために、正常個体からのT細胞を、コンストラクト試験及び設計のための主題のCARコンストラクトと共に使用してもよい。RosetteSepキット(Stem Cell Technologies)での陰性選択による白血球除去輸血後に、健康被験者ドナーのPBMCから初代ヒトCD4+及びCD8+T細胞を単離する。完全培地(10%熱不活性化FCS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、及び10mM HEPESで補完されたRPMI 1640)中でT細胞を培養し、モノクローナル抗CD3及び抗CD28被覆ビーズで12〜24時間刺激し、対象となるレンチウイルスベクターで5〜10のMOI(感染多重度)で形質導入する。ヒト組換えIL−2を1日置きに50U/mLの最終濃度に添加し、0.5〜1.0×106/mLの細胞密度を維持する。
特定の目的のために、正常個体からのT細胞を、コンストラクト試験及び設計のための主題のCARコンストラクトと共に使用してもよい。RosetteSepキット(Stem Cell Technologies)での陰性選択による白血球除去輸血後に、健康被験者ドナーのPBMCから初代ヒトCD4+及びCD8+T細胞を単離する。完全培地(10%熱不活性化FCS、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mL硫酸ストレプトマイシン、及び10mM HEPESで補完されたRPMI 1640)中でT細胞を培養し、モノクローナル抗CD3及び抗CD28被覆ビーズで12〜24時間刺激し、対象となるレンチウイルスベクターで5〜10のMOI(感染多重度)で形質導入する。ヒト組換えIL−2を1日置きに50U/mLの最終濃度に添加し、0.5〜1.0×106/mLの細胞密度を維持する。
実施例6.癌患者からの自己CAR−T細胞の生成及び評価
Brentjens et al(2013,Sci Transl Med 5:177ra38)に記載された方法に従う。簡単に言うと、白血球除去輸血によって癌患者からPBMCを入手し、洗浄し、凍結保存する。解凍した白血球除去輸血産物からT細胞を単離し、ダイナビーズヒトT活性化因子CD3/CD28磁気ビーズ(Invitrogen)で活性化し、対象となるレンチウイルスベクターで形質導入する。形質導入されたT細胞をWAVEバイオリアクターでさらに拡張し、所望の改変T細胞用量を達成する。
Brentjens et al(2013,Sci Transl Med 5:177ra38)に記載された方法に従う。簡単に言うと、白血球除去輸血によって癌患者からPBMCを入手し、洗浄し、凍結保存する。解凍した白血球除去輸血産物からT細胞を単離し、ダイナビーズヒトT活性化因子CD3/CD28磁気ビーズ(Invitrogen)で活性化し、対象となるレンチウイルスベクターで形質導入する。形質導入されたT細胞をWAVEバイオリアクターでさらに拡張し、所望の改変T細胞用量を達成する。
FACSによって患者の末梢血及び骨髄の持続性、抗原陽性癌細胞のインビトロ殺傷による抗腫瘍活性、改変T細胞の注入前及び注入後に得られた一連の血清試料をLuminex IS100 System及び市販の39−plexサイトカイン検出アッセイで分析することによってサイトカインプロファイルについて改変T細胞を評価する(Brentjens RL et al.,2011,Blood 118:4817−28)。
実施例7.無関係の第三者ドナーからの同種CAR−T細胞の生成
白血球除去輸血によって無関係の第三者ドナーからPBMCを入手し、洗浄し、凍結保存する。解凍した白血球除去輸血産物からT細胞を単離し、TCRαコンスタント(TRAC)遺伝子を転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALENTM)遺伝子編集技術(Cellectis)を用いて不活性化し、TCR欠損T細胞を生成する。これをダイナビーズヒトT活性化因子CD3/CD28磁気ビーズ(Invitrogen)で活性化し、対象となるレンチウイルスベクターで形質導入する。形質導入されたTCR欠損T細胞をWAVEバイオリアクターでさらに拡張し、所望の改変T細胞用量を達成する。
白血球除去輸血によって無関係の第三者ドナーからPBMCを入手し、洗浄し、凍結保存する。解凍した白血球除去輸血産物からT細胞を単離し、TCRαコンスタント(TRAC)遺伝子を転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ(TALENTM)遺伝子編集技術(Cellectis)を用いて不活性化し、TCR欠損T細胞を生成する。これをダイナビーズヒトT活性化因子CD3/CD28磁気ビーズ(Invitrogen)で活性化し、対象となるレンチウイルスベクターで形質導入する。形質導入されたTCR欠損T細胞をWAVEバイオリアクターでさらに拡張し、所望の改変T細胞用量を達成する。
実施例8.HSG複合化IgGの調製
ある特定の実施形態において、抗TAA抗体などの抗体を、HSGまたはIn−DTPAなどのハプテンに複合化し、腫瘍または他の疾患標的へのCAR−TまたはCAR−NK細胞の間接標的化に使用してもよい。ハプテン標識抗体により、標的(例えば、腫瘍)細胞に局在化することが可能になる。その後、ハプテンに対する結合部位を含むCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトを患者に投与し、ハプテン標識抗体と共局在化する。このアプローチの利点は、同じCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトが、ハプテンで標識された抗体の特異性を単に変更するだけで多種多様の異なる標的細胞抗原に標的化され得ることである。
ある特定の実施形態において、抗TAA抗体などの抗体を、HSGまたはIn−DTPAなどのハプテンに複合化し、腫瘍または他の疾患標的へのCAR−TまたはCAR−NK細胞の間接標的化に使用してもよい。ハプテン標識抗体により、標的(例えば、腫瘍)細胞に局在化することが可能になる。その後、ハプテンに対する結合部位を含むCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトを患者に投与し、ハプテン標識抗体と共局在化する。このアプローチの利点は、同じCAR−TまたはCAR−NKコンストラクトが、ハプテンで標識された抗体の特異性を単に変更するだけで多種多様の異なる標的細胞抗原に標的化され得ることである。
HSGハプテンで標識された抗体を生成するために、ヒト化モノクローナルIgG1を75mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)中のTCEPで穏やかに還元した後に、室温にて20分間で10−15倍のモル過剰のマレイミド−PEG4−Ala−dLys(HSG)−dTyr−dLys(HSG)−NH2(図4A)にインサイチュ複合化し、脱塩カラムを用いて精製する。Thermo Scientificから入手可能なSM(PEG)nファミリー(図4B)の架橋剤であるSM(PEG)4をAla−dLys(HSG)−dTyr−dLys(HSG)−NH2と反応させることで、di−HSG−部分を調製する。
実施例9.DTPA−In複合化IgGの調製
ヒト化モノクローナルIgG1を75mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)中のTCEPで穏やかに還元した後に、室温にて20分間で10−15倍のモル過剰のインジウム錯体マレイミド−PEG4−dPhe−dLys(DTPA)−dTyr−dLys(DTPA)−NH2にインサイチュ複合化し、脱塩カラムを用いて精製する。SM(PEG)4(図4B)をdPhe−dLys(DTPA)−dTyr−dLys(DTPA)−NH2と反応させることで、di−DTPA−In−部分を調製する。
ヒト化モノクローナルIgG1を75mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH6.5)中のTCEPで穏やかに還元した後に、室温にて20分間で10−15倍のモル過剰のインジウム錯体マレイミド−PEG4−dPhe−dLys(DTPA)−dTyr−dLys(DTPA)−NH2にインサイチュ複合化し、脱塩カラムを用いて精製する。SM(PEG)4(図4B)をdPhe−dLys(DTPA)−dTyr−dLys(DTPA)−NH2と反応させることで、di−DTPA−In−部分を調製する。
実施例10.hRS7−28−BB−zを発現するように形質導入されたCAR−T細胞を用いたTrop−2−陽性ヒト癌異種移植の治療
Trop−2−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が約500mm3に到達後、15×106個のCAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)の2回の腫瘍内注射を一週間間隔で行い、マウスを処置する。関連CAR−T細胞を受けた全てのマウスで強力な抗腫瘍効果が観察されるが、関係のないCAR−T細胞では観察されない。
Trop−2−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が約500mm3に到達後、15×106個のCAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)の2回の腫瘍内注射を一週間間隔で行い、マウスを処置する。関連CAR−T細胞を受けた全てのマウスで強力な抗腫瘍効果が観察されるが、関係のないCAR−T細胞では観察されない。
実施例11.HSG複合化hMN−14 IgGと、h679−28−BB−zを発現するように形質導入されたCAR−T細胞との連続的な標的化を介したCEACAM5−陽性ヒト癌異種移植の治療
CEACAM5−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が〜250mm3に到達後、マウスにHSG複合化hMN−14 IgGを静脈内注射し、次いで、3日目及び10日目に15×106個のCAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を腫瘍内注射する。連続治療を受けた全てのマウスで強力な抗腫瘍効果が観察されるが、CAR−T細胞のみを受けたマウスでは観察されない。
CEACAM5−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が〜250mm3に到達後、マウスにHSG複合化hMN−14 IgGを静脈内注射し、次いで、3日目及び10日目に15×106個のCAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を腫瘍内注射する。連続治療を受けた全てのマウスで強力な抗腫瘍効果が観察されるが、CAR−T細胞のみを受けたマウスでは観察されない。
実施例12.
非複合化hMN−14 IgGによる前投与後、HSG複合化hMN−14 IgGと、h679−28−BB−zを発現するように形質導入されたCAR−T細胞との連続的な標的化によるCEACAM5−陽性ヒト癌異種移植の治療
CEACAM5−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が約250mm3に到達後、マウスを2つのグループに分ける。一方のグループは、HSG複合化hMN−14 IgGの投与1日前に、12.5mg/kgの非複合化hMN−14 IgGの前投与を受け、次いで、3日目及び10日目に15×106個のHSG結合CAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を静脈内注射する。他方のグループは、前投与工程を除く以外は、同じ治療を受ける。強力な抗腫瘍効果が両方のグループで観察され、これは、前投与が、HSG複合化hMN−14で標識されたCEA発現腫瘍へのCAR−Tのその後の標的化に影響を及ぼさないことが示唆される。前投与は、CEACAM5を発現する正常組織を防御し、CAR−T投与の全身毒性を減少させる。
非複合化hMN−14 IgGによる前投与後、HSG複合化hMN−14 IgGと、h679−28−BB−zを発現するように形質導入されたCAR−T細胞との連続的な標的化によるCEACAM5−陽性ヒト癌異種移植の治療
CEACAM5−陽性異種移植モデルは、NOGマウスの脇腹にBxPC−3膵臓癌細胞を埋め込むことで確立される。腫瘍体積が約250mm3に到達後、マウスを2つのグループに分ける。一方のグループは、HSG複合化hMN−14 IgGの投与1日前に、12.5mg/kgの非複合化hMN−14 IgGの前投与を受け、次いで、3日目及び10日目に15×106個のHSG結合CAR−T細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を静脈内注射する。他方のグループは、前投与工程を除く以外は、同じ治療を受ける。強力な抗腫瘍効果が両方のグループで観察され、これは、前投与が、HSG複合化hMN−14で標識されたCEA発現腫瘍へのCAR−Tのその後の標的化に影響を及ぼさないことが示唆される。前投与は、CEACAM5を発現する正常組織を防御し、CAR−T投与の全身毒性を減少させる。
実施例13.HSG結合CARによる、遺伝子操作されたNK細胞の生成
HSG結合CARまたは対象となる他のCARによる遺伝子操作の影響を受けやすいNK細胞としては、初代NK細胞、及びいくつかのNK様ヒト細胞株、例えば、NK−92(Gong et al.,Leukemia 8:652−8,1994)、NK−92MI(Tam et al.,Hum Gene Ther 10:1359−73,1999)、NK−92fc(Binyamin et al.,J Immunol 180:6392−6401,2008)、NKL(Robertson et al.,Exp Hematol 24:406−15,1996)、NKG(Cheng et al.,Cell transplant 20:1731−46,2011)、NK−YS(Tsuchiyama et al.,Blood 92:1374−83,1998)、KHYG−1(Yagita et al.,Leukemia 14:922−30,2000)、及びYT(Yodoi et al.,J Immunol 134:1623−30,1985)が挙げられる。
HSG結合CARまたは対象となる他のCARによる遺伝子操作の影響を受けやすいNK細胞としては、初代NK細胞、及びいくつかのNK様ヒト細胞株、例えば、NK−92(Gong et al.,Leukemia 8:652−8,1994)、NK−92MI(Tam et al.,Hum Gene Ther 10:1359−73,1999)、NK−92fc(Binyamin et al.,J Immunol 180:6392−6401,2008)、NKL(Robertson et al.,Exp Hematol 24:406−15,1996)、NKG(Cheng et al.,Cell transplant 20:1731−46,2011)、NK−YS(Tsuchiyama et al.,Blood 92:1374−83,1998)、KHYG−1(Yagita et al.,Leukemia 14:922−30,2000)、及びYT(Yodoi et al.,J Immunol 134:1623−30,1985)が挙げられる。
mRNAエレクトロポレーションによる初代NK細胞の形質導入。
白血球除去輸血によって健常なドナーからPBMCを入手し、洗浄し、使用するまで凍結保存する。ミルテニーNK細胞単離キット(Auburn、CA)を用いて、解凍したPBMCから非NK細胞を枯渇させることによって初代NK細胞を精製し、拡張し、Li et al(Cancer Gene Ther 17:147−54,2010)に記載のようにエレクトロポレーション(1〜3×108細胞/mL当たり100μg/mL)によって、実施例2のHSG結合CARをコードする導入遺伝子から転写されたmRNAでトランスフェクトする。エレクトロポレーション直後、細胞を処理チャンバから回収し、37℃、5%CO2で20分間載置し、10%FBS及び100IU/mL IL−2を有するRPMI−1640培地中で再懸濁し、HSG結合CARの発現、生存率、IFN−γ産生、及び細胞毒性の分析まで37℃、5%CO2で培養する。
白血球除去輸血によって健常なドナーからPBMCを入手し、洗浄し、使用するまで凍結保存する。ミルテニーNK細胞単離キット(Auburn、CA)を用いて、解凍したPBMCから非NK細胞を枯渇させることによって初代NK細胞を精製し、拡張し、Li et al(Cancer Gene Ther 17:147−54,2010)に記載のようにエレクトロポレーション(1〜3×108細胞/mL当たり100μg/mL)によって、実施例2のHSG結合CARをコードする導入遺伝子から転写されたmRNAでトランスフェクトする。エレクトロポレーション直後、細胞を処理チャンバから回収し、37℃、5%CO2で20分間載置し、10%FBS及び100IU/mL IL−2を有するRPMI−1640培地中で再懸濁し、HSG結合CARの発現、生存率、IFN−γ産生、及び細胞毒性の分析まで37℃、5%CO2で培養する。
レンチウイルスベクターによるNK−92細胞の形質導入。
NK−92細胞株をATCC(CRL−2407)から購入し、500U/mLプロロイキン(Chiron、Emeryville、CA)が補充されたMyeloCult培地(Stem Cell Technology、Vancouver、Canada)中で維持する。Boissel et al(Leuk Lymphoma 53:958−65、2012)に記載されたスピンフェクションプロトコルを用いて、NK−92細胞をp−CLPS−h679−28−BB−z(実施例2)で形質導入し、形質導入された細胞を、1000U/mLプロロイキンが補充されたMyeloCult培地で48〜72時間拡張し、形質導入効率、HSG結合CARの発現、及び細胞毒性について分析した。
NK−92細胞株をATCC(CRL−2407)から購入し、500U/mLプロロイキン(Chiron、Emeryville、CA)が補充されたMyeloCult培地(Stem Cell Technology、Vancouver、Canada)中で維持する。Boissel et al(Leuk Lymphoma 53:958−65、2012)に記載されたスピンフェクションプロトコルを用いて、NK−92細胞をp−CLPS−h679−28−BB−z(実施例2)で形質導入し、形質導入された細胞を、1000U/mLプロロイキンが補充されたMyeloCult培地で48〜72時間拡張し、形質導入効率、HSG結合CARの発現、及び細胞毒性について分析した。
CAR−NK療法。
CEACAM5陽性大腸癌患者には、HSG複合化hMN−14 IgGの投与1日前に、12.5mg/kgの非複合化hMN−14 IgGを前投与し、次いで、3日目及び10日目に15×107個のHSG結合CAR−NK細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を静脈内注射する。強力な抗腫瘍効果が観察され、これは、前投与が、HSG複合化hMN−14で標識されたCEA発現腫瘍へのCAR−NKのその後の標的化に影響を及ぼさないことが示唆される。前投与は、CEACAM5を発現する正常組織を防御し、CAR−T投与の全身毒性を減少させる。
CEACAM5陽性大腸癌患者には、HSG複合化hMN−14 IgGの投与1日前に、12.5mg/kgの非複合化hMN−14 IgGを前投与し、次いで、3日目及び10日目に15×107個のHSG結合CAR−NK細胞(約70〜80%導入遺伝子陽性)を静脈内注射する。強力な抗腫瘍効果が観察され、これは、前投与が、HSG複合化hMN−14で標識されたCEA発現腫瘍へのCAR−NKのその後の標的化に影響を及ぼさないことが示唆される。前投与は、CEACAM5を発現する正常組織を防御し、CAR−T投与の全身毒性を減少させる。
NK細胞トランスフェクションの追加のCAR配列を以下に示す。
NK−92のHSG標的化第二世代CAR(491AAs)
SPCD8α−VKh679−(GGGGS)3−VHh679−ヒンジCD8α−TMCD8α−ICD4−1BB−ICDCD3ζ(配列番号18として開示された「GGGGS」3)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSLAVSPGERVTLTCKSSQSLFNSRTRKNYLGWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCTQVYYLCTFGAGTKLEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWLRQTPGKGLEWVATLSGDGDDIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARVRLGDWDFDVWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号21)
NK−92MIのHSG標的化第三世代CAR(537AAs)
SPCD8α−VKh679−(GGGGS)3−VHh679−ヒンジCD8α−TMCD28−ICDCD28−ICD4−1BB−ICDCD3ζ(配列番号18として開示された「(GGGGS)3」
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSLAVSPGERVTLTCKSSQSLFNSRTRKNYLGWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCTQVYYLCTFGAGTKLEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWLRQTPGKGLEWVATLSGDGDDIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARVRLGDWDFDVWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSIDKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号22)
NK−92のHSG標的化第二世代CAR(491AAs)
SPCD8α−VKh679−(GGGGS)3−VHh679−ヒンジCD8α−TMCD8α−ICD4−1BB−ICDCD3ζ(配列番号18として開示された「GGGGS」3)
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSLAVSPGERVTLTCKSSQSLFNSRTRKNYLGWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCTQVYYLCTFGAGTKLEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWLRQTPGKGLEWVATLSGDGDDIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARVRLGDWDFDVWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号21)
NK−92MIのHSG標的化第三世代CAR(537AAs)
SPCD8α−VKh679−(GGGGS)3−VHh679−ヒンジCD8α−TMCD28−ICDCD28−ICD4−1BB−ICDCD3ζ(配列番号18として開示された「(GGGGS)3」
MALPVTALLLPLALLLHAARPDIQLTQSPSSLAVSPGERVTLTCKSSQSLFNSRTRKNYLGWYQQKPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCTQVYYLCTFGAGTKLEIKRGGGGSGGGGSGGGGSQVQLQESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFTFSIYTMSWLRQTPGKGLEWVATLSGDGDDIYYPDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARVRLGDWDFDVWGQGTTVTVSSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSIDKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(配列番号22)
実施例14.治療不応性転移性結腸癌(mCRC)を治療するためのADC(IMMU−132またはhRS7−SN−38)の使用
患者は、元々は2012年1月に転移疾患を示したmCRCを有する62歳の女性であった。彼女は、診断から数週間後に第1の治療として腹腔鏡下回腸横行結腸切除を受け、次いでネオアジュバントの設定で4サイクルのFOLFOX(ロイコボリン、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン)化学療法を受けてから、肝臓の右葉における転移性病変を除去するために、2012年3月に肝右葉切除を受けた。これに続いて、全体で12サイクルのFOLFOXのアジュバントFOLFOX投薬計画を2012年6月に再開した。8月に、神経毒性の悪化によりオキサリプラチンを計画から除外した。彼女の5−FUの最後のサイクルは、09/25/12であった。
患者は、元々は2012年1月に転移疾患を示したmCRCを有する62歳の女性であった。彼女は、診断から数週間後に第1の治療として腹腔鏡下回腸横行結腸切除を受け、次いでネオアジュバントの設定で4サイクルのFOLFOX(ロイコボリン、5−フルオロウラシル、オキサリプラチン)化学療法を受けてから、肝臓の右葉における転移性病変を除去するために、2012年3月に肝右葉切除を受けた。これに続いて、全体で12サイクルのFOLFOXのアジュバントFOLFOX投薬計画を2012年6月に再開した。8月に、神経毒性の悪化によりオキサリプラチンを計画から除外した。彼女の5−FUの最後のサイクルは、09/25/12であった。
2013年1月に行われたCTは、肝臓への転移を示した。次いで、彼女は、IMMU−132(hRS7−SN−38)治験への参加にふさわしい候補として評価された。彼女の病歴における併存疾患は、喘息、糖尿病、高血圧、高コレステロール血症、心雑音、裂孔ヘルニア、甲状腺機能低下、手根管症候群、緑内障、うつ病、むずむず脚症候群、及び神経障害を含む。彼女の手術歴は、卵管結紮(1975)、甲状腺摘出(1983)、胆嚢摘出(2001)、手根管開放術(2008)、及び緑内障手術を含む。
この治療を開始する時点で、彼女の標的病変は、肝臓の左葉における3.1cmの腫瘍であった。非標的病変は、肝臓におけるいくつかの低弱毒化腫瘤を含んでいた。彼女のベースラインCEAは、781ng/mLであった。
IMMU−132は、週1回のスケジュールで2週間連続して注入により与えられ、次いで1週間おき、これが処理サイクルを構成した。これらのサイクルを、耐えられる限り反復した。IMMU−132(8mg/kg)の第1の注入は、2013年2月15日に開始し、注目されるイベントのないまま完了した。彼女は、第1のサイクルの間、吐き気(グレード2)及び疲労(グレード2)を経験し、それ以降大きな有害事象のないまま治療を継続した。彼女は、2013年3月に脱毛及び便秘を報告した。04/08/2013に行われた(6回の投薬後)最初の反応評価は、コンピューター断層撮影(CT)により、29%の標的病変の収縮を示した。彼女のCEAレベルは、2013年3月25日に230ng/mLに低下した。2013年5月23日の第2の反応評価(10回の投薬後)では、標的病変は39%収縮し、このようにしてRECIST基準による部分反応に相当した。彼女は、処理を継続し、hRS7−SN−38(IMMU−132)の8mg/kgでの12回の投薬を構成する6サイクルを受けた。彼女の全体的な健康及び臨床症状は、この治験中の治療の開始以降、顕著に改善した。
実施例15.転移性固形癌に対するIMMU−132によるADC治療
IMMU−132は、pH感受性リンカー(平均薬物−抗体比=7.6)によりhRS7抗Trop−2ヒト化モノクローナル抗体に複合化された、CPT−11の活性代謝物SN−38を含むADCであり、Trop−2に結合すると急速な内在化を示す。IMMU−132は、多くの癌により高い発生率及び特異性で発現するI型膜貫通タンパク質であるTrop−2を標的化する。この実施例は、平均3回の以前の治療(一部は、トポイソメラーゼ−I及び−II阻害薬を含む)に失敗した後の、異なる転移性癌を有する25名の患者(膵臓癌、7名;三重陰性乳癌[TNBC]、4名;結腸直腸癌[CRC]、3名;胃癌、3名、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞が肺癌[SCLC]、腎臓癌、へんとう癌、膀胱癌、それぞれ1名)の第I相臨床試験を報告する。
IMMU−132は、pH感受性リンカー(平均薬物−抗体比=7.6)によりhRS7抗Trop−2ヒト化モノクローナル抗体に複合化された、CPT−11の活性代謝物SN−38を含むADCであり、Trop−2に結合すると急速な内在化を示す。IMMU−132は、多くの癌により高い発生率及び特異性で発現するI型膜貫通タンパク質であるTrop−2を標的化する。この実施例は、平均3回の以前の治療(一部は、トポイソメラーゼ−I及び−II阻害薬を含む)に失敗した後の、異なる転移性癌を有する25名の患者(膵臓癌、7名;三重陰性乳癌[TNBC]、4名;結腸直腸癌[CRC]、3名;胃癌、3名、食道癌、前立腺癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、小細胞が肺癌[SCLC]、腎臓癌、へんとう癌、膀胱癌、それぞれ1名)の第I相臨床試験を報告する。
IMMU−132を、反復21日サイクルで投与し、各治療は、1日目及び8日目に行われた。投薬は、8mg/kg/投薬(すなわち、16mg/kg/サイクル)で開始し、3+3試験設計で、用量制限好中球減少が生じる前に18mg/kgに上昇させた。疲労、脱毛、及び時折の軽度〜中程度の下痢が、より一般的な非血液学的毒性のいくつかであり、2名の患者はまた発疹を報告した。24名の評価可能な患者の80%超が、CTによる最善の反応として、様々な転移性癌の中で安定な疾患または腫瘍収縮(SD及びPR)を有した。3名の患者(CRC、TNBC、SCLC)は、RECISTによるPRを有し;全ての患者に対する中央TTPは、膵臓癌を有する患者を除いて18週間超である。好中球減少は、8〜10mg/kg/投薬(16〜20mg/kg/サイクル)までの用量低減により制御された。
免疫組織化学は、ほとんどの記録された患者の腫瘍におけるTrop−2の強力な発現を示したが、血清においては検出されない。血液腫瘍マーカー力価(例えば、CEA、CA19−9)における対応する低減は、腫瘍反応を反映した。反復投薬にもかかわらず、抗抗体または抗SN−38抗体は検出されなかった。血清中のIMMU−132濃度のピーク及びトラフ値の評価は、複合体が7日以内に完全に除去され、インビトロ試験に基づく予測される所見は、SN−38の50%が毎日血清中に放出されることを示している。これらの結果は、この新規なADCが、サイクル当たり16〜24mg/kgの範囲の用量で投与されると、多様な転移性固形癌において高い治療指数を示すことを示している。
実施例16.CEACAM5を標的化するSN−38ADCであるIMMU−130は、転移性結腸直腸癌(mCRC)において治療活性を有する
pH感受性リンカー(7.6の平均薬物−抗体比)によりヒト化抗CEACAM5抗体(ラベツズマブ)に複合化された、SN−38のADCであるIMMU−130は、2つの第I相試験を完了している。両方において、進行性mCRCを有する適格患者は、標準的治療(1つはトポイソメラーゼ−I阻害薬、CPT−11(イリノテカン))に失敗/再発している、及び高血漿CEA(>5ng/mL)を有する必要があった。
pH感受性リンカー(7.6の平均薬物−抗体比)によりヒト化抗CEACAM5抗体(ラベツズマブ)に複合化された、SN−38のADCであるIMMU−130は、2つの第I相試験を完了している。両方において、進行性mCRCを有する適格患者は、標準的治療(1つはトポイソメラーゼ−I阻害薬、CPT−11(イリノテカン))に失敗/再発している、及び高血漿CEA(>5ng/mL)を有する必要があった。
IMMU−130は、第1のプロトコル(IMMU−130−01)において、2.0mg/kgから出発する用量で14日おきに投与された(EOW)。24mg/kgで3名の患者のうち2名に発熱性好中球減少が生じ;それ以外は、16mg/kg以下において、好中球減少(≧グレード2)が7名の患者に観察され、1名はまた、血小板減少を経験した。[4回(2サイクル)以上の投薬を受けた8名の患者のうち]1名の患者は、4.7ヶ月の間肝臓(7cmで開始)及び肺標的病変(RECISTによるPR)において40.6%の減少を示し、大きな毒性は見られず、全部で16mg/kgで18回の投薬に耐えた。試験は、12mg/kg EOWで継続した。
SN−38は、S期細胞において最も効果的であるため、より長期化した曝露が効力を改善し得る。したがって、第2の第I相試験(IMMU−130−02)において、3+3試験設計で、治療サイクルとして、6mg/kg/投薬で開始して週2回2週間(4回投薬)まで投薬を増加させ、1週間おいた。4.0mg/kgで週2回への用量低減まで、好中球減少及び管理可能な下痢が主な副作用であったが、初期の結果は、複数サイクルが十分耐えられることを示している。現在、3名の患者に腫瘍収縮が生じ、4回(1サイクル)以上の投薬を完了した6名の患者のうち、1名はRECISTによるPR(−46%)が継続中である。両方の試験において、CEA血液力価は、腫瘍反応と相関し、高レベルは治療に干渉しなかった。ELISA試験に基づき、抗抗体または抗SN−38抗体反応はなかった。各試験において、ADCは、最初の24時間以内に50%除去され、これは、非経口分子CPT−11の典型的な用量よりもはるかに長い曝露である。これらの結果は、この新規なADCが、平均約16〜24mg/kg/サイクルの異なる投薬計画で投与されると、進行性mCRC患者において高い治療指数を示すことを示している。CEACAM−5は、乳癌及び肺癌、ならびに他の上皮腫瘍において高い発現を有するため、他の癌においても有用な標的となり得る。
実施例17.チェックポイント阻害剤抗体単独、またはCAR−Tとの組み合わせの抗腫瘍活性
例示的なチェックポイント阻害剤抗体イピリムマブ(抗CTLA4)の抗腫瘍活性が、CAR−T療法の添加と相乗的である、またはそれにより阻害されるかどうかを決定するために、CTLA4 mAbを単独で、または上の実施例2または実施例3で開示した例示的な抗Trop−2 CAR−Tと組み合わせて評価した。M109肺癌、SA1N線維肉腫、及びCT26結腸癌モデルは、様々な薬剤及びCTLA4遮断への異なる感受性に基づいて選択される。
例示的なチェックポイント阻害剤抗体イピリムマブ(抗CTLA4)の抗腫瘍活性が、CAR−T療法の添加と相乗的である、またはそれにより阻害されるかどうかを決定するために、CTLA4 mAbを単独で、または上の実施例2または実施例3で開示した例示的な抗Trop−2 CAR−Tと組み合わせて評価した。M109肺癌、SA1N線維肉腫、及びCT26結腸癌モデルは、様々な薬剤及びCTLA4遮断への異なる感受性に基づいて選択される。
全ての化合物は、それらの最適用量及びスケジュールで試験される。組み合わせて使用される場合、CTLA4 mAbは、CAR−Tの最初の投薬から1日後に開始される。腫瘍成長阻害パーセント及び標的腫瘍サイズに達するまでの日数を使用して、効力を評価する。抗腫瘍活性は、完全退縮(CR;触知不能腫瘍)または部分退縮(PR;腫瘍体積の50%低減)としてスコア化される。相乗効果は、各薬剤による単剤療法の活性に対して有意に優れた(p<0.05)抗腫瘍活性として定義される。
CTLA4遮断に感受性であり、抗Trop−2 CAR−Tにやや感受性であるSA1N線維肉腫腫瘍モデルにおいて、CTLA4 mAb及び抗Trop−2 CAR−Tの組み合わせによるボーダーラインの相乗効果が明らかである。M109肺転移モデル及びCT26結腸癌モデルにおいて、抗Trop−2 CAR−Tと組み合わされたCTLA4 mAbに対して相乗効果が検出される。
要約すると、抗Trop−2 CAR−TへのCTLA4mAbの添加は、モデル依存的相乗活性をもたらす。相乗効果は、腫瘍の免疫原性とは無関係に、及び治療薬の少なくとも1つが活性である場合にのみ観察される。組み合わせの投薬計画は、十分な耐性を示し、CTLA4 mAb活性を阻害しないようである。CTLA4 mAb単独には反応しない腫瘍において相乗効果が観察され、これは、CAR−Tの添加が免疫原性細胞死を誘導し得ることを示唆している。
実施例18.不応性転移性非小細胞肺癌を治療するための、ADC(IMMU−132)及びインターフェロン−α(PEGINTERFERON(登録商標))との併用療法
患者は、非小細胞肺癌と診断された60歳の男性である。患者は、6ヶ月間のカルボプラチン、ベバシズマブの化学療法計画を受けて反応を示し、次いで、進行後、次の2年間にわたりカルボプラチン、エトポシド、TAXOTERE(登録商標)、ゲムシタビンによる化学療法のさらなる工程を受け、時折の反応は、2ヶ月以内の間続く。次いで、患者は、6.5×4cmの寸法の左縦隔腫瘤及び胸水を示す。
患者は、非小細胞肺癌と診断された60歳の男性である。患者は、6ヶ月間のカルボプラチン、ベバシズマブの化学療法計画を受けて反応を示し、次いで、進行後、次の2年間にわたりカルボプラチン、エトポシド、TAXOTERE(登録商標)、ゲムシタビンによる化学療法のさらなる工程を受け、時折の反応は、2ヶ月以内の間続く。次いで、患者は、6.5×4cmの寸法の左縦隔腫瘤及び胸水を示す。
インフォームド・コンセントへの署名後、患者に、IMMU−132を21日サイクルの1日目及び8日目に10mg/kgの用量で投与する。治療の第1週目の後、患者に、IMMU−132及びPEGINTERFERON(登録商標)の併用療法を施す。最初の2回の注射の間、短期間の好中球減少及び下痢を経験し、4時間以内に4回の排便があるが、これらは2日以内に解消する、または症状に対する医薬に反応する。全6回のIMMU−132注入及び5回のPEGINTERFERON(登録商標)注入の後、指標病状のCT評価は、22%の低減を示し、部分的反応をわずかに下回るが、確かな腫瘍収縮を見せる。患者に対してさらに3ヶ月間この治療を継続すると、指標病状の直径の合計の45%腫瘍収縮の部分的反応がCTにより認められ、このようにしてRECIST基準による部分的反応に相当する。併用療法は、2つの薬剤を別個に投与した場合と比較して、相乗反応を提供するようである。
実施例19.進行性結腸癌を治療するためのADC(IMMU−130)及び抗CEACAM5 CAR−Tによる併用療法
患者は、最初に転移性結腸癌(第IV期)と診断された75歳の女性である。彼女は、右側の部分的半結腸切除及び小腸の部分切除を受け、次いでFOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半受けるが、彼女は疾患の進行を示し、疾患は後盲嚢、網に広がり、骨盤内の腹水及び胸腔の右側の胸水を見せる。この治療直前の彼女のベースラインCEA力価は、15ng/mLである。彼女に、6mg/kgのIMMU−130(抗CEACAM5−SN−38)を週2回連続2週間投与し、次いで1週間おく(3週間サイクル)。第1のサイクル後、患者にIMMU−132及び抗Trop−2 CAR−Tによる併用療法を施すが、これは同じ3週間サイクルで持続注入により投与される。いかなる大きな血液学的または非血液学的毒性もなく非常に良く耐えられた5サイクルの後、彼女の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまでやや縮まるが、8週間の評価では、指標腫瘍病変の21%の収縮を示し、これは13週間で27%の収縮に増加する。驚くべきことに、この時点で患者の腹水及び胸水は共に減少し(後者は消失する)、このように患者の全体的状態が顕著に改善される。併用療法は、2つの薬剤を別個に投与した場合と比較して、相乗反応を提供するようである。
患者は、最初に転移性結腸癌(第IV期)と診断された75歳の女性である。彼女は、右側の部分的半結腸切除及び小腸の部分切除を受け、次いでFOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半受けるが、彼女は疾患の進行を示し、疾患は後盲嚢、網に広がり、骨盤内の腹水及び胸腔の右側の胸水を見せる。この治療直前の彼女のベースラインCEA力価は、15ng/mLである。彼女に、6mg/kgのIMMU−130(抗CEACAM5−SN−38)を週2回連続2週間投与し、次いで1週間おく(3週間サイクル)。第1のサイクル後、患者にIMMU−132及び抗Trop−2 CAR−Tによる併用療法を施すが、これは同じ3週間サイクルで持続注入により投与される。いかなる大きな血液学的または非血液学的毒性もなく非常に良く耐えられた5サイクルの後、彼女の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまでやや縮まるが、8週間の評価では、指標腫瘍病変の21%の収縮を示し、これは13週間で27%の収縮に増加する。驚くべきことに、この時点で患者の腹水及び胸水は共に減少し(後者は消失する)、このように患者の全体的状態が顕著に改善される。併用療法は、2つの薬剤を別個に投与した場合と比較して、相乗反応を提供するようである。
実施例20.第IV期転移性疾患を有する胃癌患者を治療するための、ADC(IMMU−130)、抗Trop−2 CAR−T、及びインターフェロン−αによる併用療法
患者は、約6年間の胃の不快感及び摂食に関連する痛み、ならびに過去12ヶ月の間の体重減少のために医学的処置を求めた52歳の男性である。腹部の触診では硬いしこりを示し、次いでこれを胃カメラ検査すると、胃の下部における潰瘍腫瘤を示す。これは生検され、胃腺癌と診断される。臨床検査では特定の異常変化は見られないが、肝機能試験では、LDH及びCEAが上昇し、後者は10.2ng/mLである。次いで患者は、全身PETスキャンを受け、これは、胃の腫瘍だけでなく、左腋窩及び肝臓の右葉における転移性疾患(2つの小転移)を明らかとする。患者は、胃の腫瘍を切除され、次いで転移腫瘍のベースラインCT測定を受ける。手術から4週間後、彼は、シスプラチン及び5−フルオロウラシル(CF)の投薬計画からなる併用化学療法を3回受けるが、これには良好な耐性を示さないため、ドセタキセルによる治療に切り替えられる。CTスキャンによれば、疾患は約4ヶ月間安定であるようであるが、さらなる体重減少、腹痛、食欲減退、及び極度の疲労という患者の病状により、繰り返しCT検査が行われ、これは、合計で20%の転移のサイズの増加、及び元の胃切除部位における疑わしい病変を示す。
患者は、約6年間の胃の不快感及び摂食に関連する痛み、ならびに過去12ヶ月の間の体重減少のために医学的処置を求めた52歳の男性である。腹部の触診では硬いしこりを示し、次いでこれを胃カメラ検査すると、胃の下部における潰瘍腫瘤を示す。これは生検され、胃腺癌と診断される。臨床検査では特定の異常変化は見られないが、肝機能試験では、LDH及びCEAが上昇し、後者は10.2ng/mLである。次いで患者は、全身PETスキャンを受け、これは、胃の腫瘍だけでなく、左腋窩及び肝臓の右葉における転移性疾患(2つの小転移)を明らかとする。患者は、胃の腫瘍を切除され、次いで転移腫瘍のベースラインCT測定を受ける。手術から4週間後、彼は、シスプラチン及び5−フルオロウラシル(CF)の投薬計画からなる併用化学療法を3回受けるが、これには良好な耐性を示さないため、ドセタキセルによる治療に切り替えられる。CTスキャンによれば、疾患は約4ヶ月間安定であるようであるが、さらなる体重減少、腹痛、食欲減退、及び極度の疲労という患者の病状により、繰り返しCT検査が行われ、これは、合計で20%の転移のサイズの増加、及び元の胃切除部位における疑わしい病変を示す。
次いで、患者は、8mg/kgの週1回のスケジュールでのIMMU−130(抗CEACAM5−SN−38)による実験的治療を受ける。第1週目の後、IMMU−130、抗Trop−2 CAR−T、及びインターフェロン−αの併用療法を開始する。患者は、その後4週間にわたり、下痢または好中球減少の兆候を示さない。次いで、患者は、転移性腫瘍サイズを測定するため、及び元の胃切除領域を観察するためにCT検査を受ける。放射線科医は、RECIST基準に従い、治療前のベースラインである23%と比較して、転移性病変の合計の減少を測定する。元の胃切除領域にはいかなる明確な病変も見られないようである。この時点での患者のCEA力価は、7.2ng/mLであり、これは14.5ng/mLのベースライン値から大きく低減されている。患者は週1回の併用療法を継続し、合計13回の注入後、彼のCT検査は、1つの肝臓転移が消失し、全ての転移性病変の合計が41%減少し、RECISTによる部分的反応に相当することを示している。患者の全体的な状態は改善し、彼は通常の活動を再開する一方で、3週間毎に維持療法を受ける。血液CEAの最後の測定の時点で、値は4.8ng/mLであり、これはこの患者に該当する喫煙者の正常範囲内である。
実施例21.進行性結腸癌を治療するための抗HLA−DR抗体及び抗CEACAM5 CAR−Tの組み合わせ
患者は、最初に転移性結腸癌(第IV期)と診断された70歳の男性である。彼は、右側の部分的半結腸切除及び小腸の部分切除を受け、次いでFOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半受けるが、彼は疾患の進行を示し、疾患は後盲嚢、網に広がり、骨盤内の腹水及び胸腔の右側の胸水を見せる。この治療直前の彼のベースラインCEA力価は、15ng/mLである。彼に、抗Trop−2 CAR−Tを週2回連続2週間持続注入により投与し、次いで1週間おく(3週間サイクル)。各サイクルにおけるCAR−Tの第1のサイクル後、5mg/kgの用量の抗HLA DR hL243抗体を投与して、サイトカインストームの発症を防止する。いかなる大きな血液学的または非血液学的毒性もなく非常に良く耐えられた5サイクルの後、彼の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまで減少する。8週間の評価では、彼は指標腫瘍病変の31%の収縮を示し、これは13週間で40%の収縮に増加する。驚くべきことに、この時点で患者の腹水及び胸水は共に減少し(後者は消失する)、このように患者の全体的状態が顕著に改善される。抗HLA−DR抗体の使用は、CAR−T投与によって誘導された免疫毒性を防止するのに有効である。
患者は、最初に転移性結腸癌(第IV期)と診断された70歳の男性である。彼は、右側の部分的半結腸切除及び小腸の部分切除を受け、次いでFOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、及びFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半受けるが、彼は疾患の進行を示し、疾患は後盲嚢、網に広がり、骨盤内の腹水及び胸腔の右側の胸水を見せる。この治療直前の彼のベースラインCEA力価は、15ng/mLである。彼に、抗Trop−2 CAR−Tを週2回連続2週間持続注入により投与し、次いで1週間おく(3週間サイクル)。各サイクルにおけるCAR−Tの第1のサイクル後、5mg/kgの用量の抗HLA DR hL243抗体を投与して、サイトカインストームの発症を防止する。いかなる大きな血液学的または非血液学的毒性もなく非常に良く耐えられた5サイクルの後、彼の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまで減少する。8週間の評価では、彼は指標腫瘍病変の31%の収縮を示し、これは13週間で40%の収縮に増加する。驚くべきことに、この時点で患者の腹水及び胸水は共に減少し(後者は消失する)、このように患者の全体的状態が顕著に改善される。抗HLA−DR抗体の使用は、CAR−T投与によって誘導された免疫毒性を防止するのに有効である。
実施例22.HSG結合CARによる、遺伝子操作されたNK細胞の生成
ある特定の実施形態において、CAR−NKまたはCAR−T細胞は、HSGなどのハプテンに結合する抗体部分で操作してもよい。HSG結合部分を使用して、ハプテン標識抗体で予め標識された細胞を標的化してもよい。このように、単一CARコンストラクトは、適切な標的細胞を標識するように異なるHSG標識抗体を使用することで、異なる抗原を発現する複数の標的細胞に標的化され得る。
ある特定の実施形態において、CAR−NKまたはCAR−T細胞は、HSGなどのハプテンに結合する抗体部分で操作してもよい。HSG結合部分を使用して、ハプテン標識抗体で予め標識された細胞を標的化してもよい。このように、単一CARコンストラクトは、適切な標的細胞を標識するように異なるHSG標識抗体を使用することで、異なる抗原を発現する複数の標的細胞に標的化され得る。
HSG結合CARまたは対象となる他のCARによる遺伝子操作の影響を受けやすいNK細胞としては、初代NK細胞、及びいくつかのNK様ヒト細胞株、例えば、NK−92(Gong et al.,Leukemia 8:652−8,1994)、NK−92MI(Tam et al.,Hum Gene Ther 10:1359−73,1999)、NK−92fc(Binyamin et al.,J Immunol 180:6392−6401,2008)、NKL(Robertson et al.,Exp Hematol 24:406−15,1996)、NKG(Cheng et al.,Cell transplant 20:1731−46,2011)、NK−YS(Tsuchiyama et al.,Blood 92:1374−83,1998)、KHYG−1(Yagita et al.,Leukemia 14:922−30,2000)、及びYT(Yodoi et al.,J Immunol 134:1623−30,1985)が挙げられる。
mRNAエレクトロポレーションによる初代NK細胞の形質導入。
白血球除去輸血によって健常なドナーからPBMCを入手し、洗浄し、使用するまで凍結保存する。ミルテニーNK細胞単離キット(Auburn、CA)を用いて、解凍したPBMCから非NK細胞を枯渇させることによって初代NK細胞を精製し、拡張し、Li et al(Cancer Gene Ther 17:147−54,2010)に記載のようにエレクトロポレーション(1〜3×108細胞/mL当たり100μg/mL)によって、HSG結合CARをコードする導入遺伝子から転写されたmRNAでトランスフェクトする。エレクトロポレーション直後、細胞を処理チャンバから回収し、37℃、5%CO2で20分間載置し、10%FBS及び100IU/mL IL−2を有するRPMI−1640培地中で再懸濁し、HSG結合CARの発現、生存率、IFN−γ産生、及び細胞毒性の分析まで37℃、5%CO2で培養する。
白血球除去輸血によって健常なドナーからPBMCを入手し、洗浄し、使用するまで凍結保存する。ミルテニーNK細胞単離キット(Auburn、CA)を用いて、解凍したPBMCから非NK細胞を枯渇させることによって初代NK細胞を精製し、拡張し、Li et al(Cancer Gene Ther 17:147−54,2010)に記載のようにエレクトロポレーション(1〜3×108細胞/mL当たり100μg/mL)によって、HSG結合CARをコードする導入遺伝子から転写されたmRNAでトランスフェクトする。エレクトロポレーション直後、細胞を処理チャンバから回収し、37℃、5%CO2で20分間載置し、10%FBS及び100IU/mL IL−2を有するRPMI−1640培地中で再懸濁し、HSG結合CARの発現、生存率、IFN−γ産生、及び細胞毒性の分析まで37℃、5%CO2で培養する。
レンチウイルスベクターによるNK−92細胞の形質導入。
NK−92細胞株をATCC(CRL−2407)から購入し、500U/mLプロロイキン(Chiron、Emeryville、CA)が補充されたMyeloCult培地(Stem Cell Technology、Vancouver、Canada)中で維持する。Boissel et al(Leuk Lymphoma 53:958−65、2012)に記載されたスピンフェクションプロトコルを用いて、NK−92細胞をp−CLPS−h679−28−BB−z(実施例2)で形質導入し、形質導入された細胞を、1000U/mLプロロイキンが補充されたMyeloCult培地で48〜72時間拡張し、形質導入効率、HSG結合CARの発現、及び細胞毒性について分析した。
NK−92細胞株をATCC(CRL−2407)から購入し、500U/mLプロロイキン(Chiron、Emeryville、CA)が補充されたMyeloCult培地(Stem Cell Technology、Vancouver、Canada)中で維持する。Boissel et al(Leuk Lymphoma 53:958−65、2012)に記載されたスピンフェクションプロトコルを用いて、NK−92細胞をp−CLPS−h679−28−BB−z(実施例2)で形質導入し、形質導入された細胞を、1000U/mLプロロイキンが補充されたMyeloCult培地で48〜72時間拡張し、形質導入効率、HSG結合CARの発現、及び細胞毒性について分析した。
実施例23.hRS7−CARの設計及び構築
hRS7−CAR、ヒトTrop−2−標的化CARの設計を示す概略図を以下に提供し、対応するアミノ酸配列を図5に提供する。
SPCD8α−VKhRS7−(GGGGS)3−VHhRS7−ヒンジCD8α−TMCD8α−ICD4−1BB−ICDCD3(配列番号18に開示された「(GGGGS)3」)
hRS7−CAR、ヒトTrop−2−標的化CARの設計を示す概略図を以下に提供し、対応するアミノ酸配列を図5に提供する。
SPCD8α−VKhRS7−(GGGGS)3−VHhRS7−ヒンジCD8α−TMCD8α−ICD4−1BB−ICDCD3(配列番号18に開示された「(GGGGS)3」)
hRS7−CARコンストラクトは、CD8αシグナルペプチド配列、hRS7(ヒト化抗ヒトTrop−2 mAb)のVK及びVH、CD8αのヒンジ領域及び膜貫通ドメイン、4−1BBの細胞内ドメイン、及びCD3ζの細胞内ドメインからなる。hRS7−CAR mRNAのインビトロ合成のためのDNA鋳型を示す概略図を以下に提供し、対応するヌクレオチド配列を図6に提供する。
XbaI−T7プロモーター−5’−UTR−Kozak配列−hRS7−CAR−3’−UTR−HindIII
鋳型は、hRS7−CARをコードするDNA配列を含み、ヒトグロビン遺伝子の5’末端、T7プロモーター、5’−非翻訳領域(UTR)配列、及びKozak配列、ならびにヒトグロビン遺伝子の3’末端、3’−UTR配列に添加される。クローニングを容易にするため、XbaI及びHindIII制限部位を5’末端及び3’末端にそれぞれ添加する。全てのDNA配列は、Genscript(Piscataway、NJ)で合成した。
鋳型は、hRS7−CARをコードするDNA配列を含み、ヒトグロビン遺伝子の5’末端、T7プロモーター、5’−非翻訳領域(UTR)配列、及びKozak配列、ならびにヒトグロビン遺伝子の3’末端、3’−UTR配列に添加される。クローニングを容易にするため、XbaI及びHindIII制限部位を5’末端及び3’末端にそれぞれ添加する。全てのDNA配列は、Genscript(Piscataway、NJ)で合成した。
hRS7−CAR mRNAの合成
hRS7−CARのDNA鋳型を、PUC57のXbaI及びHindIII部位にクローニングした。得られたベクター(PUC57−hRS7−CAR)をHindIII部位で線形化し、製造者の指示に従って、mMESSAGE mMACHINE(登録商標)T7ウルトラキット(Thermo Fisher Scientific、Carlsbad、CA)を用いてインビトロmRNA合成を行った。mRNA安定性及び翻訳を増すために、このキットを、インビトロ転写で、5’−キャッピング及び3’−ポリアデニル化とカップリングさせる。Nanodrop UV−Vis分光光度計(Thermo Scientific、Wilmington、DE)によって収率を決定し、最終mRNA産物の完全性をゲル電気泳動によって調べ、本質的に単一のバンドを示した(不図示)。
hRS7−CARのDNA鋳型を、PUC57のXbaI及びHindIII部位にクローニングした。得られたベクター(PUC57−hRS7−CAR)をHindIII部位で線形化し、製造者の指示に従って、mMESSAGE mMACHINE(登録商標)T7ウルトラキット(Thermo Fisher Scientific、Carlsbad、CA)を用いてインビトロmRNA合成を行った。mRNA安定性及び翻訳を増すために、このキットを、インビトロ転写で、5’−キャッピング及び3’−ポリアデニル化とカップリングさせる。Nanodrop UV−Vis分光光度計(Thermo Scientific、Wilmington、DE)によって収率を決定し、最終mRNA産物の完全性をゲル電気泳動によって調べ、本質的に単一のバンドを示した(不図示)。
レンチウイルスベクター構築
ハイファイフュージョンDNAポリメラーゼ(New England Biolabs、Ipswich、MA)、及び以下のプライマー:フォワード:5’−TCAACTCGAGCGCCGCCACCATGGCC−3’(配列番号24)、リバース:5’−CTGGTCTAGAGGTAACCCTACCGTGGTGG−3’(配列番号25)を用いて、hRS7−CARをコードするDNA配列を、PCRによってPUC57−hRS7−CARから増幅した。PCR産物を制限部位Xhol及びXbalでpLVX−プロベクター(Clontech Laboratories、Mountain View、CA)にクローニングし、得られたベクター(pLVX−puro−hRS7−CAR)の正確な配列決定を行った。pLVX−puro−hRS7−CARの概略図を図7に提供する。
ハイファイフュージョンDNAポリメラーゼ(New England Biolabs、Ipswich、MA)、及び以下のプライマー:フォワード:5’−TCAACTCGAGCGCCGCCACCATGGCC−3’(配列番号24)、リバース:5’−CTGGTCTAGAGGTAACCCTACCGTGGTGG−3’(配列番号25)を用いて、hRS7−CARをコードするDNA配列を、PCRによってPUC57−hRS7−CARから増幅した。PCR産物を制限部位Xhol及びXbalでpLVX−プロベクター(Clontech Laboratories、Mountain View、CA)にクローニングし、得られたベクター(pLVX−puro−hRS7−CAR)の正確な配列決定を行った。pLVX−puro−hRS7−CARの概略図を図7に提供する。
XbaI及びXhoIの制限酵素による消化、及びゲル電気泳動(不図示)によって、pLVX−Puro−hRS7−CAR(1493bp)の新規コンストラクトを確認し、maxiprep後に配列決定した。
実施例24.mRNAエレクトロポレーションを用いたhRS7−CAR−NK−92MIの生成
hRS7−CAR mRNAのエレクトロポレーション
NK−92MI細胞をMyelocult培地(STEMCELL Technologies、Vancouver、Canada)中で対数期まで成長させ、洗浄し、無血清MEM培地(Thermo Fisher Scientific)中で1.67×107細胞/mlの濃度で再懸濁した。600μlのMEM培地中の1×107個の細胞と100μlの水中の30μgのmRNAの混合物を4−mmエレクトロポレーションキュベット(BioRad、Hercules、CA)に移した。氷上で10分間のインキュベーション後、300V、150μF、及び200モーの条件を用いて、エレクトロポレーションを行った。細胞をさらに10分間インキュベートした後、Myelocult培地中に戻し、37℃、5%CO2で24〜48時間培養し、WUによってhRS7の発現(hRS7に対するラット抗id mAb)について分析した。
hRS7−CAR mRNAのエレクトロポレーション
NK−92MI細胞をMyelocult培地(STEMCELL Technologies、Vancouver、Canada)中で対数期まで成長させ、洗浄し、無血清MEM培地(Thermo Fisher Scientific)中で1.67×107細胞/mlの濃度で再懸濁した。600μlのMEM培地中の1×107個の細胞と100μlの水中の30μgのmRNAの混合物を4−mmエレクトロポレーションキュベット(BioRad、Hercules、CA)に移した。氷上で10分間のインキュベーション後、300V、150μF、及び200モーの条件を用いて、エレクトロポレーションを行った。細胞をさらに10分間インキュベートした後、Myelocult培地中に戻し、37℃、5%CO2で24〜48時間培養し、WUによってhRS7の発現(hRS7に対するラット抗id mAb)について分析した。
hRS7−CAR−NK−92MI上のhRS7−CARの発現
NK−92MI細胞をhRS7−CAR mRNAまたは緩衝液のみ(モック)でトランスフェクトした。全てのタンパク質をRIPA緩衝液から抽出し、SDS−PAGE上で分離し、ウェスタンブロット(不図示)によってWU−HRPでプローブした。hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MIの細胞溶解物では、約50kDaの異なるバンドが観察されたが、モックトランスフェクトされたNK−92MIでは観察されなかった。hRS7−CARの算出分子量は約51kDaであるため、これらの結果により、hRS7−CARがhRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞で産生されたことが確認される。生のhRS7−CAR−NK−92MIの細胞表面上のhRS7の発現は、図8のフローサイトメトリーによっても実証され、エレクトロポレーションによってhRS7−CARでトランスフェクトされたNK−92MI細胞の約41%が分析時に生きており、この亜集団の25%がhRS7を発現することを示している。
NK−92MI細胞をhRS7−CAR mRNAまたは緩衝液のみ(モック)でトランスフェクトした。全てのタンパク質をRIPA緩衝液から抽出し、SDS−PAGE上で分離し、ウェスタンブロット(不図示)によってWU−HRPでプローブした。hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MIの細胞溶解物では、約50kDaの異なるバンドが観察されたが、モックトランスフェクトされたNK−92MIでは観察されなかった。hRS7−CARの算出分子量は約51kDaであるため、これらの結果により、hRS7−CARがhRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞で産生されたことが確認される。生のhRS7−CAR−NK−92MIの細胞表面上のhRS7の発現は、図8のフローサイトメトリーによっても実証され、エレクトロポレーションによってhRS7−CARでトランスフェクトされたNK−92MI細胞の約41%が分析時に生きており、この亜集団の25%がhRS7を発現することを示している。
実施例25.MTSによる細胞毒性アッセイ
NK−92MI細胞を、(モック)hRS7−CAR mRNAで、または(モック)hRS7−CAR mRNA無しでトランスフェクトした。24時間のインキュベーション後、それらを、3つの異なるエフェクター対標的比(1:1、2:1、または4:1)で、96ウェルプレート中のTrop−2を発現するHCC1806(4,500細胞/ウェル)と混合し、一晩インキュベートした。翌日、NK−92MI及び死滅したHCC1806細胞は、両方とも非付着であり、洗い落とした。付着したHCC1806生細胞をさらに2日間培養し、MTSアッセイによって生存率を決定した。図9にまとめた結果は、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞が、モックトランスフェクトされたNK−92MIと比較して、2:1または4:1のエフェクター対標的比でHCC1806細胞をより有意に殺傷したことを示している。
NK−92MI細胞を、(モック)hRS7−CAR mRNAで、または(モック)hRS7−CAR mRNA無しでトランスフェクトした。24時間のインキュベーション後、それらを、3つの異なるエフェクター対標的比(1:1、2:1、または4:1)で、96ウェルプレート中のTrop−2を発現するHCC1806(4,500細胞/ウェル)と混合し、一晩インキュベートした。翌日、NK−92MI及び死滅したHCC1806細胞は、両方とも非付着であり、洗い落とした。付着したHCC1806生細胞をさらに2日間培養し、MTSアッセイによって生存率を決定した。図9にまとめた結果は、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞が、モックトランスフェクトされたNK−92MIと比較して、2:1または4:1のエフェクター対標的比でHCC1806細胞をより有意に殺傷したことを示している。
実施例26.フローサイトメトリーによる細胞毒性
標的細胞上でhRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MIの細胞毒性の増強をさらに実証するために、CellVue Claret Far Red Fluorescent Cell Linker Kit(Sigma−Aldrich、Louis、MO)でHCC1806細胞を標識し、3:1のエフェクター対標的比で、3時間37℃にてNK−92MI細胞でインキュベートした。その後、細胞をBD V450で染色し、フローサイトメトリーによってHCC1806の生存率について分析した。図10に示されるように、モックトランスフェクトされたNK−92MI細胞による約25%と比較して、約42%のHCC1806細胞が、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞によって殺傷した。約10%の未処理HCC1806細胞は同じ実験で生きないことが判明したため、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞によるHCC1806細胞の特異的溶解は、モックトランスフェクトされたNK−92MIにおいて観察されたものよりも約2倍高かった。
標的細胞上でhRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MIの細胞毒性の増強をさらに実証するために、CellVue Claret Far Red Fluorescent Cell Linker Kit(Sigma−Aldrich、Louis、MO)でHCC1806細胞を標識し、3:1のエフェクター対標的比で、3時間37℃にてNK−92MI細胞でインキュベートした。その後、細胞をBD V450で染色し、フローサイトメトリーによってHCC1806の生存率について分析した。図10に示されるように、モックトランスフェクトされたNK−92MI細胞による約25%と比較して、約42%のHCC1806細胞が、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞によって殺傷した。約10%の未処理HCC1806細胞は同じ実験で生きないことが判明したため、hRS7−CAR mRNAでトランスフェクトされたNK−92MI細胞によるHCC1806細胞の特異的溶解は、モックトランスフェクトされたNK−92MIにおいて観察されたものよりも約2倍高かった。
実施例27.レンチウイルス形質導入を用いたhRS7−CAR−NK−92MLの生成
レンチウイルスパッケージング及び形質導入
レンチ−X 293T細胞を8mlの成長培地中の5×106個の細胞/10cm皿で一晩播種し、トランスフェクション時に80〜90%のコンフルエントに到達した。レンチウイルスベクター、pLVX−puro−hRS7−CAR、またはpLVX−puroの溶液は、600μl中に7μgのDNAを含有するように滅菌水中で調製し、Lenti−X Packaging Single Shots(Clontech Laboratories)の管に添加した。試料をボルテックスし、室温で10分間インキュベートし、2秒間遠心分離した後、8mlの細胞培養物に滴下して加えた。37℃/5%CO2で4時間から一晩インキュベーションした後、6mlの新鮮な完全成長培地を添加し、ウイルスベクターを添加した48時間後に上清を採取した。
レンチウイルスパッケージング及び形質導入
レンチ−X 293T細胞を8mlの成長培地中の5×106個の細胞/10cm皿で一晩播種し、トランスフェクション時に80〜90%のコンフルエントに到達した。レンチウイルスベクター、pLVX−puro−hRS7−CAR、またはpLVX−puroの溶液は、600μl中に7μgのDNAを含有するように滅菌水中で調製し、Lenti−X Packaging Single Shots(Clontech Laboratories)の管に添加した。試料をボルテックスし、室温で10分間インキュベートし、2秒間遠心分離した後、8mlの細胞培養物に滴下して加えた。37℃/5%CO2で4時間から一晩インキュベーションした後、6mlの新鮮な完全成長培地を添加し、ウイルスベクターを添加した48時間後に上清を採取した。
NK−92MI細胞を形質導入するために、採取したレンチウイルス上清を1/4容量のレンチ−X濃縮器と混合し、4℃で一晩インキュベートし、翌日の対数期に1mlのNK−92ML細胞(2×105)を添加した。細胞−ウイルス混合物を3,000rpmで15分間遠心分離し、4μg/mlレトロネクチン(Clontech Laboratories)が補充された1mlのMyelocult培地中で懸濁し、37℃/5%CO2で24時間インキュベートした後、1mlの新鮮なMyelocult培地を添加した。さらに24時間インキュベーションした後、使用済みの培地を廃棄し、8mlの新鮮な培地と交換し、そこから細胞の一部を除去し、BD V450(BD Biosciences、San Jose、CA)及びWU−AF−647で順次染色し、PBS+1%BSAで洗浄し、フローサイトメトリーによってhRS7の生存率及び発現を評価した。2つの形質導入の結果を図11にまとめる。pLVX−puro−hRS7−CARで形質導入されたNK−92MI細胞の生存率は、両方の実験で約70%であり、pLVX−puroで形質導入されたNK−92MI細胞(61%、実験1)と形質導入されなかったNK−92MI細胞(67%、実験1;84%、実験2)(データ不図示)について同様の生存率が観察された。図12に提示したヒストグラムは、hRS7が、pLVX−puro−hRS7−CARで形質導入されたNK−92MI細胞の生集団中で発現された(MFI>5,000)が、pLVX−puroで形質導入されたNK−92MI細胞または形質導入されなかったNK−92MI細胞の生集団中で発現されなかったことを示す。
本明細書で開示し、特許請求した全ての組成物及び方法は、本開示を鑑みると必要以上の実験無しに作製し、使用することができる。組成物及び方法は、好ましい実施形態の観点から説明したが、当業者であれば、本発明の概念、趣旨、及び範囲から逸脱すること無く、本明細書で説明した組成物及び方法に対し、かつ方法の工程または工程の順序において、その変形を適用し得ることが明らかである。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連する特定の薬剤は、同一または類似する結果を達成させながら、本明細書で説明した薬剤と置換されてよい。当業者には明らかな、そのように類似する全ての置換及び修飾は、付属する特許請求の範囲により定義するように、本発明の趣旨、範囲、及び概念内にあるとみなされる。
(関連出願)
本出願は、米国特許法35条119(e)に基づき、2015年6月12日に出願された米国特許仮出願番号第62/174,894号、及び2015年7月17日に出願された米国特許仮出願番号第62/193,853号の優先権を主張し、それぞれの出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(配列表)
本出願は、EFS−WebによりASCII形式で提出された配列表を含有し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2016年6月7日に作成された前記ASCIIコピーは、IMM361WO1_SLという名前であり、39,678バイトのサイズである。
本出願は、米国特許法35条119(e)に基づき、2015年6月12日に出願された米国特許仮出願番号第62/174,894号、及び2015年7月17日に出願された米国特許仮出願番号第62/193,853号の優先権を主張し、それぞれの出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
(配列表)
本出願は、EFS−WebによりASCII形式で提出された配列表を含有し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。2016年6月7日に作成された前記ASCIIコピーは、IMM361WO1_SLという名前であり、39,678バイトのサイズである。
Claims (79)
- 疾患に対する免疫反応の誘導方法であって、
a)対象に、疾患関連抗原に対する非複合化抗体を前投与すること;及び
b)前記対象に、キメラ抗原受容体トランスフェクトT細胞(CAR−T)、またはキメラ抗原受容体トランスフェクトNK細胞(CAR−NK)を投与すること、前記キメラ抗原受容体(CAR)は、同じ抗原に対する標的化抗体断片を含む
を含む、前記方法。 - 前記非複合化抗体と前記標的化抗体断片は、前記抗原の同じエピトープに結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記同じ抗体を、前記標的化抗体断片、及び前記非複合化抗体に使用する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原が、B細胞抗原であり、前記疾患が、造血器癌、自己免疫疾患、及び免疫系の機能不全からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記B細胞抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD44、CD62L、CD74、CD79b、HLA−DR、β7−インテグリン、及びBCRからなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)であり、前記疾患が、癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記TAAが、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、α−アクチニン−4、A3、A33抗体に特異的な抗原、ART−4、B7、Ba733、BAGE、BrE3−抗原、CA125、CAMEL、CAP−1、炭酸脱水酵素IX、CASP−8/m、CCL19、CCL21、CD1、CDla、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a−e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK−4/m、CDKN2A、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−1α、結腸特異的抗原−p(CSAp)、CEA(CEACAM−5)、CEACAM−6、c−Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP−1(TROP−2)、EGP−2、ELF2−M、Ep−CAM、線維芽細胞増殖因子(FGF)、Fit−1、Flt−3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO−β、HLA−DR、HM1.24、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及びそのサブユニット、HER2/neu、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF−1)、HSP70−2M、HST−2、Ia、IGF−1R、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IFN−λ、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−2、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−23、IL−25、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE−3、MART−1、MART−2、NY−ESO−1、TRAG−3、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM−1/2、MUM−3、NCA66、NCA95、NCA90、膵臓癌ムチン、PD1受容体、胎盤成長因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性フォスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、P1GF、ILGF、ILGF−1R、IL−6、IL−25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、スルビビン、スルビビン−2B、TAC、TAG−72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF−α、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGFR、ED−Bフィブロネクチン、WT−1、17−1A−抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管形成マーカー、bcl−2、bcl−6、Kras、癌遺伝子マーカー、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記抗体が、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗ムチン)、KC4(抗ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、hL243(抗HLA−DR)、hMN−14(抗CEACAM−5)、hMN−15(抗CEACAM−6)、hRS7(抗TROP−2)、hMN−3(抗CEACAM−6)、CC49(抗TAG−72)、J591(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX)、インフリキシマブ(抗TNF−α)、セルトリズマブペゴル(抗TNF−α)、アダリムマブ(抗TNF−α)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブチウキセタン(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、GA101(抗CD20)、トラスツズマブ(抗HER2/neu)、トシリズマブ(抗IL−6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、ムロモナブ−CD3(抗CD3受容体)、ナタリズマブ(抗α4インテグリン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、及びLG2−2(抗ヒストンH2B)からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記CARが、リーダーペプチド、リンカー配列、膜貫通ドメイン、エンドドメイン、及び共刺激ドメインからなる群から選択される1つ以上の要素をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記リーダーペプチドが、CD8αリーダーペプチドである、請求項9に記載の方法。
- 前記リーダーペプチドが、配列番号18のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の方法。
- 前記リンカー配列が、CD8αヒンジを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記エンドドメインが、CD28エンドドメイン、及びCD3ζエンドドメインからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記共刺激ドメインが、4−1BB、OX40、Lck、DAP10、及びICOSからなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記対象に、(i)インターフェロン;(ii)チェックポイント阻害剤抗体;(iii)抗体−薬物複合体(ADC);(iv)抗HLA−DR抗体;及び(v)抗CD74抗体からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、インターフェロン−αである、請求項15に記載の方法。
- 前記チェックポイント阻害剤抗体が、ラムブロリズマブ(MK−3475)、ニボルマブ(BMS−936558)、ピジリズマブ(CT−011)、AMP−224、MDX−1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS−936559、イピリムマブ、リルルマブ、IPH2101、及びトレメリムマブからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗体−薬物複合体が、hLL1−ドキソルビシン、hRS7−SN−38、hMN−14−SN−38、hLL2−SN−38、hA20−SN−38、hPAM4−SN−38、hLL1−SN−38、hRS7−Pro−2−P−Dox、hMN−14−Pro−2−P−Dox、hLL2−Pro−2−P−Dox、hA20−Pro−2−P−Dox、hPAM4−Pro−2−P−Dox、hLL1−Pro−2−P−Dox、P4/D10−ドキソルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、グレムバツモマブベドチン、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN−75、SGN−CD19A、AMG−172、AMG−595、BAY−94−9343、ASG−5ME、ASG−22ME、ASG−16M8F、MDX−1203、MLN−0264、抗PSMA ADC、RG−7450、RG−7458、RG−7593、RG−7596、RG−7598、RG−7599、RG−7600、RG−7636、ABT−414、IMGN−853、IMGN−529、ボルセツズマブマホドチン、及びロルボツズマブメルタンシンからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
- 前記抗CD74抗体が、hLL1(ミラツズマブ)であるかまたは、前記抗HLA−DR抗体が、hL243である、請求項15に記載の方法。
- 前記造血器癌が、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、多発性骨髄腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記造血器癌が、非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ性白血病である、請求項20に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、急性特発性血小板減少性紫斑病、慢性特発性血小板減少性紫斑病、皮膚筋炎、シデナム舞踏病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、多腺性症候群、水疱性類天疱瘡、糖尿病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、連鎖球菌感染後腎炎、結節性紅斑、高安動脈炎、ANCA関連血管炎、アジソン病、関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、多形性紅斑、IgA腎症、結節性多発動脈炎、強直性脊椎炎、グッドパスチャー症候群、閉塞性血栓血管炎、シェーグレン症候群、原発性胆汁性肝硬変、橋本甲状腺炎、甲状腺中毒症、強皮症、慢性活動性肝炎、多発性筋炎/皮膚筋炎、多発性軟骨炎、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、ヴェーゲナー肉芽腫症、膜性腎症、筋萎縮性側索硬化症、脊髄癆、巨細胞性動脈炎/多発性筋痛、悪性貧血、急速進行性糸球体腎炎、乾癬、及び線維化性肺胞炎からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、SLE(全身性エリテマトーデス)である、請求項4に記載の方法。
- 前記免疫不全疾患が、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、敗血症(septicemia)、敗血症(sepsis)、及び炎症からなる群から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記癌が、B細胞リンパ腫、B細胞白血病、大腸癌、胃癌、食道癌、甲状腺髄様癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、直腸癌、及び黒色腫からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記対象に、第2抗体またはその抗原結合断片、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、免疫賦活剤、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉RNA(siRNA)、ホウ素化合物、及び放射性同位体からなる群から選択される治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 非複合化抗体を前投与することが、正常細胞に対する細胞毒性を減少させるが、疾患関連細胞に対する免疫反応を防止しない、請求項1に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の1〜10日前に投与する、請求項1に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の3〜7日前に投与する、請求項28に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の4〜6日前に投与する、請求項26に記載の方法。
- 前記前投与の投与を、最長7日間の遅延の後に繰り返す、請求項28に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体である、請求項1に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、IgG1、IgG2、またはIgG4定常領域配列を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、IgG4定常領域、及びSer241Proヒンジ突然変異を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体断片が、scFvまたはFab抗体断片である、請求項1に記載の方法。
- 前記CAR−Tが、トランスフェクトCD8+T細胞及び/またはCD8+メモリーT細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記CAR−NKが、初代NK細胞、NK−92、NK−92.26.5、NK 92.MI、NK−92Ci、NK−92Fc、NK3.3、NKL、NKG、NK−YT、NK−YTS、KHYG−1、及びHATAK細胞からなる群から選択されるNK細胞を含む、請求項1に記載の方法。
- 疾患に対する免疫反応の誘導方法であって、
a)対象に、疾患関連抗原に対する非複合化抗体を前投与すること;
b)前記対象に、同じ抗原に対するハプテン複合体抗体を投与すること;及び
c)前記対象に、CAR−TまたはCAR−NKを投与すること、前記キメラ抗原受容体(CAR)が、抗ハプテン抗体断片を含む
を含む、前記方法。 - 前記ハプテンが、HSGまたはIn−DTPAである、請求項38に記載の方法。
- 前記抗ハプテン抗体が、h679またはh734である、請求項39に記載の方法。
- 前記非複合化抗体と前記ハプテン複合化抗体断片が、前記疾患関連抗原の同じエピトープに結合する、請求項38に記載の方法。
- 前記同じ抗体を、前記ハプテン複合化抗体断片、及び前記非複合化抗体に使用する、請求項38に記載の方法。
- 前記抗原が、B細胞抗原であり、前記疾患が、造血器癌、自己免疫疾患、及び免疫系の機能不全からなる群から選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記B細胞抗原が、CD19、CD20、CD21、CD22、CD44、CD62L、CD74、CD79b、HLA−DR、β7−インテグリン、及びBCRからなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原(TAA)であり、前記疾患が、癌である、請求項38に記載の方法。
- 前記TAAが、アルファ−フェトプロテイン(AFP)、α−アクチニン−4、A3、A33抗体に特異的な抗原、ART−4、B7、Ba733、BAGE、BrE3−抗原、CA125、CAMEL、CAP−1、炭酸脱水酵素IX、CASP−8/m、CCL19、CCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a−e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK−4/m、CDKN2A、CTLA4、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−1α、結腸特異的抗原−p(CSAp)、CEA(CEACAM−5)、CEACAM−6、c−Met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP−1(TROP−2)、EGP−2、ELF2−M、Ep−CAM、線維芽細胞増殖因子(FGF)、Flt−1、Flt−3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GRO−β、HLA−DR、HM1.24、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及びそのサブユニット、HER2/neu、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF−1)、HSP70−2M、HST−2、Ia、IGF−1R、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IFN−λ、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−2、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−23、IL−25、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE−3、MART−1、MART−2、NY−ESO−1、TRAG−3、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM−1/2、MUM−3、NCA66、NCA95、NCA90、膵臓癌ムチン、PD1受容体、胎盤成長因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性フォスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF−1R、IL−6、IL−25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、スルビビン、スルビビン−2B、TAC、TAG−72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF−α、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、VEGFR、ED−Bフィブロネクチン、WT−1、17−1A−抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管形成マーカー、bcl−2、bcl−6、Kras、癌遺伝子マーカー、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記抗体が、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗ムチン)、KC4(抗ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、hL243(抗HLA−DR)、hMN−14(抗CEACAM−5)、hMN−15(抗CEACAM−6)、hRS7(抗TROP−2)、hMN−3(抗CEACAM−6)、CC49(抗TAG−72)、J591(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX)、インフリキシマブ(抗TNF−α)、セルトリズマブペゴル(抗TNF−α)、アダリムマブ(抗TNF−α)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブチウキセタン(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、GA101(抗CD20)、トラスツズマブ(抗HER2/neu)、トシリズマブ(抗IL−6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、ムロモナブ−CD3(抗CD3受容体)、ナタリズマブ(抗α4インテグリン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、及びLG2−2(抗ヒストンH2B)からなる群から選択される、請求項42に記載の方法。
- 前記対象に、(i)インターフェロン;(ii)チェックポイント阻害剤抗体;及び(iii)抗体−薬物複合体(ADC)からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記対象に、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、免疫賦活剤、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉RNA(siRNA)、ホウ素化合物、及び放射性同位体からなる群から選択される治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 非複合化抗体を前投与することが、正常細胞に対する細胞毒性を減少させるが、疾患関連細胞に対する免疫反応を防止しない、請求項38に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の1〜10日前に投与する、請求項38に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の3〜7日前に投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記前投与を、CAR−TまたはCAR−NKの投与の4〜6日前に投与する、請求項51に記載の方法。
- 前記前投与の投与を、最長7日間の遅延の後に繰り返す、請求項38に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、キメラ、ヒト化、またはヒト抗体である、請求項38に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、IgG1、IgG2、またはIgG4定常領域配列を有する、請求項38に記載の方法。
- 前記非複合化抗体が、IgG4定常領域、及びSer241Proヒンジ突然変異を有する、請求項38に記載の方法。
- 抗ハプテン抗体断片を含む、CARコンストラクト。
- 請求項58に記載のCARコンストラクトで形質導入されたT細胞(CAR−T)またはNK細胞(CAR−NK)。
- 請求項56に記載のCAR−TまたはCAR−NKを含む、医薬組成物。
- 前記CARが、リーダーペプチド、リンカー配列、膜貫通ドメイン、エンドドメイン、及び共刺激ドメインからなる群から選択される1つ以上の要素をさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記リーダーペプチドが、CD8αリーダーペプチドであり、前記リンカー配列が、CD8αヒンジを含み、前記エンドドメインが、CD28エンドドメイン、及びCD3ζエンドドメインからなる群から選択され、及び/または前記共刺激ドメインが、4−1BB、OX40、Lck、DAP10、及びICOSからなる群から選択される、請求項61に記載の方法。
- Trop−2を発現する癌に対する免疫反応の誘導方法であって、
Trop−2を発現する癌を有する対象に、CAR−TまたはCAR−NKを投与することを含み、
前記キメラ抗原受容体(CAR)が、抗Trop−2抗体断片を含む、前記方法。 - 前記対象に、(i)インターフェロン;(ii)チェックポイント阻害剤抗体;(iii)抗体−薬物複合体(ADC);(iv)抗HLA−DR抗体;及び(v)抗CD74抗体からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 前記インターフェロンが、インターフェロン−αであり、前記チェックポイント阻害剤抗体が、ラムブロリズマブ(MK−3475)、ニボルマブ(BMS−936558)、ピジリズマブ(CT−011)、AMP−224、MDX−1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS−936559、イピリムマブ、リルルマブ、IPH2101、及びトレメリムマブからなる群から選択され、及び/または前記抗体−薬物複合体が、hLL1−ドキソルビシン、hRS7−SN−38、hMN−14−SN−38、hLL2−SN−38、hA20−SN−38、hPAM4−SN−38、hLL1−SN−38、hRS7−Pro−2−P−Dox、hMN−14−Pro−2−P−Dox、hLL2−Pro−2−P−Dox、hA20−Pro−2−P−Dox、hPAM4−Pro−2−P−Dox、hLL1−Pro−2−P−Dox、P4/D10−ドキソルビシン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、イノツズマブオゾガマイシン、グレムバツモマブベドチン、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN−75、SGN−CD19A、AMG−172、AMG−595、BAY−94−9343、ASG−5ME、ASG−22ME、ASG−16M8F、MDX−1203、MLN−0264、抗PSMA ADC、RG−7450、RG−7458、RG−7593、RG−7596、RG−7598、RG−7599、RG−7600、RG−7636、ABT−414、IMGN−853、IMGN−529、ボルセツズマブマホドチン、及びロルボツズマブメルタンシンからなる群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記抗CD74抗体が、hLL1(ミラツズマブ)であるかまたは、前記抗HLA−DR抗体が、hL243である、請求項64に記載の方法。
- 前記Trop−2を発現する癌が、食道、膵臓、肺、胃、結腸、直腸、膀胱、乳房、卵巣、子宮、腎臓、または前立腺の癌腫である、請求項63に記載の方法。
- 前記対象に、第2抗体またはその抗原結合断片、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、免疫賦活剤、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉RNA(siRNA)、ホウ素化合物、及び放射性同位体からなる群から選択される治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 抗Trop−2抗体断片を含む、CARコンストラクト。
- 前記CARが、リーダーペプチド、リンカー配列、膜貫通ドメイン、エンドドメイン、及び共刺激ドメインからなる群から選択される1つ以上の要素をさらに含む、請求項69に記載のCARコンストラクト。
- 請求項70に記載のCARコンストラクトで形質導入されたT細胞(CAR−T)またはNK細胞(CAR−NK)。
- 請求項70に記載のCAR−TまたはCAR−NKを含む、医薬組成物。
- 腫瘍関連抗原(TAA)を発現する癌に対する免疫反応の誘導方法であって、
a)癌を有する対象に、ハプテン複合化抗TAA抗体を投与すること;及び
b)前記対象に、CAR−TまたはCAR−NKを投与することを含み、
前記キメラ抗原受容体(CAR)が、抗ハプテン抗体断片を含む、前記方法。 - 前記ハプテンが、HSGまたはIn−DTPAである、請求項73に記載の方法。
- 前記抗ハプテン抗体が、h679またはh734である、請求項74に記載の方法。
- 前記TAAが、炭酸脱水酵素IX、アルファ−フェトプロテイン、α−アクチニン−4、A3、A33抗体に特異的な抗原、ART−4、B7、Ba733、BAGE、BrE3−抗原、CA125、CAMEL、CAP−1、CASP−8/m,、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a−e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK−4/m、CDKN2A、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF−1α、結腸特異的抗原−p(CSAp)、CEA(CEACAM−5)、CEACAM−6、c−met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP−1、EGP−2、ELF2−M、Ep−CAM、Flt−1、Flt−3、葉酸受容体、G250抗原、GAGE、gp100、GROB、HLA−DR、HM1.24、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(HCG)及びそのサブユニット、HER2/neu、HMGB−1、低酸素誘導因子(HIF−1)、HSP70−2M、HST−2、la、IGF−1R、IFN−γ、IFN−α、IFN−β、IL−2、IL−4R、IL−6R、IL−13R、IL−15R、IL−17R、IL−18R、IL−6、IL−8、IL−12、IL−15、IL−17、IL−18、IL−23、IL−25、インスリン様成長因子−1(IGF−1)、KC4−抗原、KS−1−抗原、KS1−4、Le−Y、LDR/FUT、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、MAGE、MAGE−3、MART−1、MART−2、NY−ESO−1、TRAG−3、mCRP、MCP−1、MIP−1A、MIP−1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM−1/2、MUM−3、NCA66、NCA95、NCA90、膵臓癌ムチン、胎盤成長因子、p53、PLAGL2、前立腺酸性フォスファターゼ、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF−1R、IL−6、IL−25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、スルビビン、スルビビン−2B、TAC、TAG−72、テネイシン、TRAIL受容体、TNF−α、Tn抗原、Thomson−Friedenreich抗原、腫瘍壊死抗原、TROP−2、VEGFR、ED−Bフィブロネクチン、WT−1、17−1A−抗原、補体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管形成マーカー、bcl−2、bcl−6、Kras、cMET、及び癌遺伝子産物からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 前記抗TAA抗体が、hR1(抗IGF−1R)、hPAM4(抗ムチン)、KC4(抗ムチン)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu−9(抗CSAp)、hL243(抗HLA−DR)、hMN−14(抗CEACAM−5)、hMN−15(抗CEACAM−6)、hRS7(抗TROP−2)、hMN−3(抗CEACAM−6)、CC49(抗TAG−72)、J591(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX)、インフリキシマブ(抗TNF−α)、セルトリズマブペゴル(抗TNF−α)、アダリムマブ(抗TNF−α)、アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブチウキセタン(抗CD20)、パニツムマブ(抗EGFR)、リツキシマブ(抗CD20)、トシツモマブ(抗CD20)、GA101(抗CD20)、トラスツズマブ(抗HER2/neu)、トシリズマブ(抗IL−6受容体)、バシリキシマブ(抗CD25)、ダクリズマブ(抗CD25)、エファリズマブ(抗CD11a)、ムロモナブ−CD3(抗CD3受容体)、ナタリズマブ(抗α4インテグリン)、BWA−3(抗ヒストンH2A/H4)、LG2−1(抗ヒストンH3)、MRA12(抗抗ヒストンH1)、PR1−1(抗ヒストンH2B)、LG11−2(抗ヒストンH2B)、及びLG2−2(抗ヒストンH2B)からなる群から選択される、請求項76に記載の方法。
- 前記対象に、(i)インターフェロン;(ii)チェックポイント阻害剤抗体;(iii)抗体−薬物複合体(ADC);(iv)抗HLA−DR抗体;及び(v)抗CD74抗体からなる群から選択される少なくとも1つの治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項73に記載の方法。
- 前記対象に、薬物、毒素、酵素、細胞毒性薬剤、抗血管形成薬剤、プロアポトーシス薬剤、抗生物質、ホルモン、免疫賦活剤、サイトカイン、ケモカイン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、小分子干渉RNA(siRNA)、ホウ素化合物、及び放射性同位体からなる群から選択される治療薬剤を投与することをさらに含む、請求項73に記載の方法。
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