TW202339804A - 在癌症療法中用於患者選擇的ｃｅａ測定 - Google Patents

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席琳 孔博
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Abstract

提供了用於鑒定和治療患有癌症的患者的方法，其中所述癌症表現CEACAM5。所述方法包括測量循環CEA，以鑒定可能從CEACAM5特異性藥劑治療中受益的患者。所述患者可具有高循環CEA，並且腫瘤細胞上僅具有低或中度CEACAM5表現，如透過免疫組織化學（IHC）測量的。所述CEACAM5特異性藥劑可以是雷星-妥沙單抗(tusamitamab ravtansine)。所述藥劑可以與一種或多種另外的治療所述癌症的藥劑組合使用。在某些實施例中所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。

Description

在癌症療法中用於患者選擇的CEA測定
序列表的引用
本申請含有已經以xml格式電子提交並且通過引用以其整體特此併入的序列表。所述xml副本創建於2022年11月28日，名稱為PR94292_S287_TW_SANOFI_SEQUENCES.xml。
本公開文本涉及癌症療法領域。
儘管最近在癌症治療方面取得了進展，但在一線療法後疾病進展時仍需要有效的新治療。目前用於後續全身性選擇的治療性方法將血管生成抑制劑與全身性細胞毒性劑（如多西他賽，Docetaxel）組合，牽涉嚴重的血液學和其他毒性。用作單一細胞毒性劑的多西他賽、培美曲塞(pemetrexed)或吉西他濱(gemcitabine)提供的其他選擇非常有限。因此，靶向細胞毒性療法可以改進安全性和耐受性以及功效。
可用於靶向某些腫瘤細胞的一個特徵是癌胚抗原相關細胞黏附分子5（CEACAM5）的表面表現，該分子於1965年首次被描述為人類結腸癌組織萃取物中的腫瘤相關抗原（Gold P等人，J Exp Med.1965;122(3):467-481）。此後，在一些上皮腫瘤中觀察到高水平的CEACAM5表現，然而在正常成人組織中，其表現僅限於少數組織（Hammarstrom S., Semin Cancer Biol.1999;9(2):67-81；Thompson JA., Tumor Biol.1995;16(1):10-16）。
雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）是一種複合了細胞毒性劑類美登素藥劑N2’-脫乙醯基-N-2’(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素（N2’-deacetyl-N-2’(4-methyl-4-mercapto-1-oxopentyl)-maytansine，DM4）的CEACAM5抗體。在一項正在進行的研究（TED13751）中，雷星-妥沙單抗已被證實在針對NSQ NSCLC重度預治療的參與者中具有令人鼓舞的初步抗腫瘤活性。
本公開文本至少部分地基於以下觀察結果，即特定水平的循環癌胚抗原（CEA）可用作選擇患者以治療通常在其細胞上表現CEA細胞黏附分子5（CEACAM5）的癌症的生物標記物。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA ≥ 5 ng/mL（≥ 5 μg/L），則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
本公開文本的一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作如本文所公開的方法中的生物標記物。
在一些實施例中，循環癌胚抗原（CEA）可以用作如本文所公開的治療受試者癌症的方法中的生物標記物。
在一些實施例中，循環癌胚抗原（CEA）可以用作如本文所公開的診斷受試者癌症的方法中的生物標記物。
本公開文本的一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在如本文所公開的用途中，在分離的生物樣品中測量所述生物標記物。
在一些實施例中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC），其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於治療有需要的受試者的癌症的方法中， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素(maytansinoid)或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述ADC，從而治療所述癌症。
在一些實施例中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC）的用途，其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於製造用於治療有需要的受試者的癌症的方法中的藥物， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述藥物，從而治療所述癌症。
「生物標記物」旨在指從具有第一表型（例如，患有癌症等疾病）的一名受試者或一組受試者獲得的生物樣品中，與來自具有第二表型（例如，不患所述疾病）的一名受試者或一組受試者的生物樣品相比，存在差異、增加或降低的生物分子，例如蛋白質或代謝產物。在使用中，所述生物標記物分離自所述受試者。
「樣品」或「生物樣品」旨在指分離自受試者的生物材料。所述生物樣品可含有適合於檢測所述生物標記物（即循環癌胚抗原（CEA））的任何生物材料，並且可包含來自所述受試者的細胞和/或非細胞材料。所述樣品可分離自任何合適的生物組織或流體，例如腎組織、血液、血液血漿（血漿）、血液血清（血清）、尿液或腦脊髓液（CSF）。在一些實施例中，生物樣品是血液血漿（血漿）或血液血清（血清）樣品，
在如本文所公開的用途中，在需要治療癌症的受試者中測量的循環癌胚抗原（CEA）可以與參考值進行比較。參考值可以為5 ng/mL。在受試者中測量的循環癌胚抗原（CEA）約≥ 5 ng/mL可指示癌症。
「參考值」是指循環CEA的水平，其指示所涉及受試者的特定疾病狀態、表型（如癌症）或表型缺乏，以及疾病狀態、表型或表型缺乏的組合。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中診斷癌症的方法，所述方法至少包括以下步驟： a) 在生物樣品中測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA）的量；以及 b) 將步驟a) 中獲得的測量的量與參考值進行比較，所述參考值為5 ng/mL， 在步驟a) 獲得的測量的量約≥ 5 ng/mL指示癌症。
在某些實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗(tusamitamab)。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，所述癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌、胃食道結合部癌或食道癌。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 20 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 25 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 30 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 35 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 40 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 45 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 50 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 55 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 60 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 61 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 62 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 63 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 64 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 65 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 66 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 67 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 68 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 69 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 70 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 71 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 72 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 73 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 74 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 75 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 76 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 77 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 78 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 79 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 85 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 90 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 95 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑係選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體係選自派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、信迪利單抗(sintilimab)、多塔利單抗(dostarlimab)和替雷利珠單抗(tislelizumab)。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、恩沃利單抗(envafolimab)、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
本公開文本的另一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
本公開文本的另一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在某些實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，所述癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌、胃食道結合部癌或食道癌。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 20 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 25 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 30 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 35 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 40 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 45 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 50 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 55 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 60 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 61 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 62 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 63 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 64 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 65 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 66 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 67 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 68 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 69 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 70 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 71 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 72 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 73 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 74 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 75 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 76 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 77 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 78 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 79 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 85 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 90 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 95 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑係選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體係選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、恩沃利單抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
本公開文本的另一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
本公開文本的另一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
在某些實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，所述癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 20 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 25 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 30 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 35 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 40 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 45 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 50 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 55 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 60 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 61 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 62 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 63 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 64 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 65 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 66 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 67 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 68 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 69 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 70 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 71 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 72 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 73 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 74 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 75 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 76 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 77 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 78 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 79 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 85 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 90 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 95 ng/mL。
在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予（例如，約每兩週或每三週一次）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m²（例如，100 mg/m 2）的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑係選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體係選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、恩沃利單抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
在實施例1中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在實施例2中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在實施例3中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
在實施例4中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC），其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於治療有需要的受試者的癌症的方法中， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述ADC，從而治療所述癌症。
在實施例5中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC）的用途，其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於製造用於治療有需要的受試者的癌症的方法中的藥物， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述藥物，從而治療所述癌症。
在實施例6中，本公開文本涉及一種治療有需要的受試者的癌症的方法，所述方法包括以下步驟： 測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的抗體-藥物複合物ADC，從而治療所述癌症， 其中所述抗體藥物複合物（ADC）包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體， 其中所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3，以及 其中所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物。
在實施例7中，本公開文本涉及實施例1至6中的任一項，其中所述癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在實施例8中，本公開文本涉及實施例1至7中的任一項，其中所述癌症是胃癌。
在實施例9中，本公開文本涉及實施例1至7中的任一項，其中所述癌症是肺癌。
在實施例10中，本公開文本涉及實施例9，其中所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在實施例11中，本公開文本涉及實施例10，其中所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在實施例12中，本公開文本涉及實施例1至11中的任一項，其中在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後測量所述循環CEA。
在實施例13中，本公開文本涉及實施例1至12中的任一項，其中如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度）。
在實施例14中，本公開文本涉及實施例1至12中的任一項，其中如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在實施例15中，本公開文本涉及實施例1至12中的任一項，其中如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在實施例16中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 20 ng/mL。
在實施例17中，本公開文本涉及實施例1至-15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 25 ng/mL。
在實施例18中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 30 ng/mL。
在實施例19中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 35 ng/mL。
在實施例20中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 40 ng/mL。
在實施例21中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 45 ng/mL。
在實施例22中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 50 ng/mL。
在實施例23中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 55 ng/mL。
在實施例24中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 60 ng/mL。
在實施例25中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 61 ng/mL。
在實施例26中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 62 ng/mL。
在實施例27中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 63 ng/mL。
在實施例28中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 64 ng/mL。
在實施例29中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 65 ng/mL。
在實施例30中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 66 ng/mL。
在實施例31中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 67 ng/mL。
在實施例32中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 68 ng/mL。
在實施例33中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 69 ng/mL。
在實施例34中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 70 ng/mL。
在實施例35中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 71 ng/mL。
在實施例36中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 72 ng/mL。
在實施例37中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 73 ng/mL。
在實施例38中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 74 ng/mL。
在實施例39中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 75 ng/mL。
在實施例40中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 76 ng/mL。
在實施例41中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 77 ng/mL。
在實施例42中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 78 ng/mL。
在實施例43中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 79 ng/mL。
在實施例44中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL。
在實施例45中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL。
在實施例46中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 85 ng/mL。
在實施例47中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 90 ng/mL。
在實施例48中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 95 ng/mL。
在實施例49中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在實施例50中，本公開文本涉及實施例1至49中的任一項，其中所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在實施例51中，本公開文本涉及實施例1至50中的任一項，其中所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在實施例52中，本公開文本涉及實施例51，其中將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。
在實施例53中，本公開文本涉及實施例51，其中將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
在實施例54中，本公開文本涉及實施例1至53中的任一項，進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療所述癌症的另外的藥劑。
在實施例55中，本公開文本涉及實施例54，其中所述另外的藥劑係選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在實施例56中，本公開文本涉及實施例55，其中所述ICI是抗PD-1抗體。
在實施例57中，本公開文本涉及實施例56，其中所述抗PD-1抗體選自派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在實施例58中，本公開文本涉及實施例56，其中所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在實施例59中，本公開文本涉及實施例55，其中所述ICI是抗PD-L1抗體。
在實施例60中，本公開文本涉及實施例59，其中所述抗PD-L1抗體選自阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在實施例61中，本公開文本涉及實施例1至58中的任一項，包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在實施例62中，本公開文本涉及實施例61，進一步包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在實施例63中，本公開文本涉及實施例62，其中所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在實施例64中，本公開文本涉及實施例63，進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
本公開文本提供了用於鑒定和治療患有表現CEACAM5的癌症的患者的方法，所述患者例如為由於CEACAM5在腫瘤組織上的低或中度表現（如透過免疫組織化學（IHC）測量的），原本可能不被認為可能對治療有反應的患者。
根據本公開文本，現在已經發現，患有癌症且具有高水平循環CEA（例如，約≥ 20、約≥ 50、約≥ 80或約≥ 100 ng/mL）的患者可能對治療有反應，儘管如透過免疫組織化學測量的，腫瘤組織上只有低或中度的CEACAM5表現（在＜ 50%的腫瘤細胞上≥ 2+）。
根據本公開文本，現在已經發現，患有癌症且具有高水平循環CEA（例如，約≥ 20、約≥ 50、約≥ 80或約≥ 100 ng/mL）的患者可能對特異性針對CEACAM5的治療有反應，儘管如透過免疫組織化學測量的，腫瘤組織上只有低或中度的CEACAM5表現（在＜ 50%的腫瘤細胞上≥ 2+）。
雷星-妥沙單抗（CAS登記號2254086-60-5）是一種免疫複合物ADC，其將人類化抗CEACAM5抗體（妥沙單抗）和類美登素衍生物4（DM4）[N2’-脫乙醯基-N2’-(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素]（一種有效的抗有絲分裂劑，其抑制微管組裝）組合在一起。DM4透過優化的連接子SPDB[N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶二硫代)-丁酸酯]與抗體共價結合，所述連接子在血漿中穩定並可在細胞內裂解。在與標靶癌細胞中結合和內化後，ADC被降解，釋放細胞毒性DM4代謝物。
雷星-妥沙單抗特異性結合人類CEACAM5的A3B3結構域，並且不識別結構中呈現A或/和B結構域的其他CEACAM（CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8）。裸抗體和ADC以約0.02 nM的親和力與重組人類CEACAM5結合（ELISA），並對表現CEACAM5的腫瘤細胞表現出高親和力（K D APP0.24 – 0.68 nM）。初步實驗表明雷星-妥沙單抗缺乏效應子活性。
與CEACAM5抗原結合後，雷星-妥沙單抗透過抗原介導的內吞作用被癌細胞內化，遞送至溶酶體並降解為離胺酸連接的衍生物離胺酸-SPDB-DM4。離胺酸-SPDB-DM4進一步降解為DM4，隨後發生S-甲基化形成甲基-DM4[Me-DM4]；所有三種代謝物都透過結合微管蛋白和抑制微管聚合而具有強大的細胞毒性活性。
如本文所用，高CEACAM5癌症是指幾種類型的癌症，包括結直腸癌、肺癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、攝護腺癌和皮膚癌。在一些實施例中，所述肺癌是非鱗狀非小細胞肺癌。在某些實施例中，高CEACAM5表現者在至少50%的表現腫瘤細胞群中具有大於2+的強度。CEACAM5高表現者占肺癌的約20%。
在1/2期研究中在經過高度預治療的CEACAM5高表現者中針對NSCLC分析了ADC。所述ADC展示了具有競爭力的總體反應率（ORR）和反應持續時間（DoR）。最常見的藥物不良反應（ADR）是眼部毒性（在不中止治療的情況下可逆轉）和最小的血液學/神經毒性。
大多數NSCLC患者在診斷時表現為晚期。這些患者的中位總存活期（OS）為8至12個月，並且在2015年，5年存活率為大約25%。約15%至20%的NSCLC患者的腫瘤具有適於靶向療法的關鍵基因體改變，包括表皮生長因子受體（ EGFR）突變和ROS受體酪胺酸激酶1（ ROS1）和間變性淋巴瘤激酶（ ALK）重排。
直到最近，對於缺乏可靶向突變的晚期或轉移性NSQ NSCLC，唯一可用的治療選擇是化學療法。採用基於鉑的雙重方案的全身性療法，加上或不加維持療法，是目前晚期NSCLC患者的一線治療方法。
最近，免疫療法開創了治療NSCLC的新典範。例如，靶向程式性死亡蛋白-1受體（PD-1）/PD配體-1（PD-L1）途徑的單株抗體已在一些臨床試驗中成為強大的新治療工具。四種靶向PD-1途徑的藥物（納武單抗、派姆單抗、阿特利珠單抗和西米普利單抗）已被批准用於治療化學療法初治的和/或先前治療過的晚期NSCLC，但只有一小部分（20%至30%）患者對這些治療有反應。儘管採用這些更新的療法線（包括抗PD-1/PD-L1抗體）的結局有所改善，但疾病通常會進展。
NSCLC的標準二線治療是多西他賽；發現多西他賽的活性透過添加雷莫蘆單抗(ramucirumab)而增強。還有其他可用的作為單一藥劑治療的選擇，如培美曲塞或吉西他濱，但對後續全身性療法的醫療需求仍未得到滿足。
非小細胞肺癌是一種惡性（癌）細胞在肺組織中形成的疾病。吸菸是所述疾病的主要原因。這是一種不同於小細胞肺癌的上皮性肺癌。有幾種類型的非小細胞肺癌。每種類型的非小細胞肺癌具有不同種類的癌細胞。每種類型的癌細胞以不同的方式生長和擴散。非小細胞肺癌的類型以癌症中發現的細胞種類以及細胞在顯微鏡下的外觀命名：(1) 鱗狀細胞癌：始於鱗狀細胞的癌症，鱗狀細胞是薄而扁平的細胞，看起來像魚鱗。這也稱為表皮樣癌。(2) 大細胞癌：可始於幾種類型的大細胞的癌症。和 (3) 腺癌：始於在肺泡襯裡內並產生如黏液的物質的細胞的癌症。
使用抗體藥物複合物（ADC）選擇性地將強效細胞毒素靶向腫瘤細胞現已顯示是治療癌症的有效策略，正如最近批准用於治療何杰金氏淋巴瘤的維汀-布侖妥昔單抗(brentuximab vedotin)和用於治療復發轉移性HER2+乳腺癌的恩美-曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）所證明的那樣（Younes A等人，2012J Clin Oncol.30(18):2183-9；Verma, S.等人 ， 2012N Engl J Med.19:1783-91）。醫療需求未滿足的許多其他惡性疾病可以從此類治療選擇中受益。ADC的作用機制始於其與在腫瘤細胞上充分表現的特定抗原的結合，以實現藥物的選擇性和有效內化。
根治性手術（例如全肺切除術、葉切除術、肺段切除術或楔形切除術、袖狀切除術）是適合I期NSCLC患者的護理標準。輔助治療應僅作為調查試驗的一部分提供。II期和IIIA期基於順鉑的輔助化學療法仍然是完全切除NSCLC腫瘤的黃金標準。與順鉑組合使用或相互組合使用的其他化學治療劑可包括卡鉑、紫杉醇（TAXOL®）、白蛋白結合型紫杉醇（nab-紫杉醇、ABRAXANE®）、多西他賽（TAXOTERE®）、吉西他濱（GEMZAR®）、長春瑞濱（NAVELBINE®），伊立替康（CAMPTOSAR®）、依託泊苷（VP-16）、長春鹼和培美曲塞（ALIMTA®）。此外，放射療法可用於患有N2淋巴結的患者。在晚期IIIB/IV期或不能手術的NSCLC患者中，治療可包括多個週期的基於順鉑的化學療法加第3代細胞毒性劑或細胞生長抑制藥物（抗EGFR、抗VEGFR）。（參見Zarogoulidis等人，J Thorac Dis.2013年9月; 5(增刊4): S389–S396.）
包括肺癌的癌症的治療可能包括血管生成抑制劑、表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑和免疫檢查點抑制劑。
血管生成抑制劑可包括但不限於阿昔替尼（INLYTA®）、貝伐單抗（AVASTIN®）、卡博替尼（COMETRIQ®）、依維莫司（AFINITOR®、ZORTRESS®）、來那度胺（REVLIMID®）、帕唑帕尼（VOTRIENT®）、雷莫蘆單抗（CYRAMZA®）、瑞戈非尼（STIVARGA®）、索拉非尼（NEXAVAR®）、舒尼替尼（SUTENT®）、沙利度胺（SYNOVIR®、THALOMID®）、凡德他尼（CAPRELSA®）和Ziv-阿柏西普（ZALTRAP®）。
表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑可包括但不限於吉非替尼（IRESSA®）、厄洛替尼（TARCEVA®）、拉帕替尼（TYKERB®）、西妥昔單抗（ERBITUX®）、來那替尼（NERLYNX®）、奧希替尼（TAGRISSO®）、帕尼單抗（VECTIBIX®）、凡德他尼（CAPRELSA®）、耐昔妥珠單抗（PROTRAZZA®）和達克替尼（VIZIMPRO®）。
免疫檢查點抑制劑可包括但不限於程式性死亡受體1（PD-1）結合劑（例如，派姆單抗（KEYTRUDA®）、納武單抗（OPDIVO®）、西米普利單抗（LIBTAYO®）、程式性死亡蛋白配體1（PD-L1）結合劑（例如，阿特利珠單抗（TECENTRIQ®）、阿維魯單抗（BAVENCIO®）、度伐魯單抗（IMFINZI®））、CTLA-4結合劑（例如，伊匹單抗（YERVOY®））、OX40或OX40L結合劑、腺苷A2A受體結合劑、B7-H3結合劑、B7-H4結合劑、BTLA結合劑、吲哚胺2,3-雙加氧酶結合劑、殺手細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）結合劑、淋巴細胞活化基因3（LAG-3）結合劑、菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶亞型（NOX2）結合劑、T細胞免疫球蛋白結構域和黏蛋白結構域3（TIM-3）結合劑、T細胞活化V結構域Ig抑制因子（VISTA）結合劑、糖皮質激素誘導的TNFR家族相關基因（GITR）結合劑和唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素7（SIGLEC7）結合劑。
CEACAM5 和適應症
癌胚抗原（CEA）是一種參與細胞黏附的糖蛋白。CEA於1965年首次被鑒定（Gold和Freedman, J Exp Med, 121, 439, 1965）為通常在妊娠期的前六個月由胎兒腸道表現的以及在胰腺癌、肝癌和結腸癌中被發現的蛋白質。CEA家族屬於免疫球蛋白超家族。CEA家族由18個基因組成，細分為兩個蛋白質亞組：癌胚抗原相關細胞黏附分子（CEACAM）亞組和妊娠特異性糖蛋白亞組（Kammerer & Zimmermann, BMC Biology 2010, 8:12）。
在人類中，CEACAM亞組由7個成員組成：CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8。大量研究已顯示，與最初鑒定的CEA相同，CEACAM5在結直腸、胃、肺、乳腺、攝護腺、卵巢、子宮頸和膀胱腫瘤細胞表面上高度表現並且在少數正常上皮組織（如結腸中的柱狀上皮細胞和杯狀細胞、胃中的頸黏液細胞以及食道和子宮頸中的鱗狀上皮細胞）中弱表現（Hammarström等人，2002, 「Tumor markers, Physiology, Pathobiology, Technology and Clinical Applications」 編輯Diamandis E. P.等人，AACC Press, 華盛頓，第375頁）。因此，CEACAM5可能構成適用於腫瘤特異性靶向方法（如免疫複合物）的治療標靶。CEACAM家族成員的胞外結構域由重複的免疫球蛋白樣（Ig樣）結構域構成，所述免疫球蛋白樣結構域根據序列同源性被分類為3種類型：A、B和N。CEACAM5含有七個這樣的結構域，即N、A1、B1、A2、B2、A3和B3。
在一態樣，CEACAM5 A1、A2和A3結構域，以及在另一態樣，B1、B2和B3結構域顯示出高的序列同源性，人類CEACAM5的A結構域呈現出從84%至87%的成對序列相似性，並且B結構域為從69%至80%。此外，在其結構中呈現A和/或B結構域的其他人類CEACAM成員，即CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8，顯示出與人類CEACAM5的同源性。特別地，人類CEACAM6蛋白的A和B結構域分別顯示出與人類CEACAM5的A1和A3結構域以及B1至B3結構域中的任何一個的序列同源性，其甚至高於在人類CEACAM5的A結構域和B結構域中觀察到的。
抗 CEACAM5 抗體：
鑒於CEA靶向診斷或治療目的，產生許多抗CEA抗體。針對相關抗原的特異性一直在此領域中作為問題而被提及，例如由Sharkey等人（1990, Cancer Research 50, 2823）提及的。由於上述同源性，先前描述的一些抗體可能表現出與存在於不同免疫球蛋白結構域中的CEACAM5重複表位的結合，顯示出與其他CEACAM成員（如CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7或CEACAM8）的交叉反應性，缺乏對CEACAM5的特異性。鑒於CEA靶向療法，抗CEACAM5抗體的特異性是希望的，使得其與表現人類CEACAM5的腫瘤細胞結合，但不與表現其他CEACAM成員的一些正常組織結合。值得注意的是，CEACAM1、CEACAM6和CEACAM8已被描述為是由人類和非人類靈長類動物的嗜中性球表現的（Ebrahimmnejad等人，2000, Exp Cell Res, 260, 365；Zhao等人, 2004, J Immunol Methods 293, 207；Strickland等人, 2009 J Pathol, 218, 380），其中它們已顯示會調節顆粒球生成以及在免疫反應中發揮作用。
ADC雷星-妥沙單抗已顯示能夠在結合後被表現CEACAM5的細胞內化，並在體外誘導對腫瘤細胞的細胞毒性活性。雷星-妥沙單抗還能夠明顯抑制荷載人類原發性結腸癌和胃癌的小鼠體內的腫瘤生長。參見WO 2014/079886，將其以其整體併入本文。
如本文所用，術語「約」在定量術語中是指它所修飾的值的加或減10%（如果所述值不可再分，如分子或核苷酸的數量，則四捨五入到最接近的整數）。例如，片語「約100 mg」將涵蓋90 mg至110 mg，包含端點值；片語「約2500 mg」將涵蓋2250 mg至2750 mg。當應用於百分比時，術語「約」是指相對於所述百分比的加或減10%。例如，片語「約20%」將涵蓋18%至22%，並且「約80%」將涵蓋72%至88%，包含端點值。此外，在本文中結合定量術語使用「約」的情況下，應理解，除將值加或減10%以外，也設想和描述了定量術語的精確值。例如，術語「約23%」明確地設想、描述並包括精確的23%。
應注意，術語「一個/一種（a）」或「一個/一種（an）」實體是指一個/一種或多個/多種所述實體；例如，「一種症狀」應理解為代表一種或多種症狀。因此，術語「一個/一種（a）」（或「一個/一種（an）」）、「一個/一種或多個/多種」和「至少一個/至少一種」在本文中可以互換使用。
此外，本文使用的「和/或」被視為兩個指定特徵或組分中的每一個與或不與其他特徵或組分的特定公開。因此，如在本文中以片語如「A和/或B」使用的術語「和/或」旨在包括「A和B」、「A或B」、「A」（單獨）和「B」（單獨）。同樣地，如以片語如「A、B和/或C」使用的術語「和/或」旨在涵蓋以下方面中的每一個：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A（單獨）；B（單獨）；以及C（單獨）。
應理解，無論在本文中將多態樣用語言「包含」來描述的情況如何，還提供以「由……組成」和/或「基本上由……組成」措辭描述的其他類似態樣。
如本文所用，「CEACAM5」指的是「癌胚抗原相關細胞黏附分子5」，也稱為「CD66e」（分化簇66e）或CEA。CEACAM5是一種參與細胞黏附的糖蛋白。CEACAM5例如在結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺和子宮腫瘤細胞的表面上高度表現。
全長人類CEACAM5的參考序列，包括信號肽（位置1至34）和前肽（位置686至702），可從GenBank資料庫在登錄號為AAA51967.1下獲得。已鑒定出五個非同義SNP，其頻率在白種人群中高於2%，其中四個位於人CEACAM5的N結構域（位置80、83、112、113），最後一個位於A2結構域（位置398）。
應理解，無論在本文中將多態樣或實施例用語言「包含」來描述的情況如何，還提供以「由……組成」和/或「基本上由……組成」措辭描述的其他類似態樣。
如本文所用，術語「抗體」還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的「抗原結合部分」、抗體的「抗原結合片段」等包括特異性結合抗原以形成複合物的任何天然存在的、可酶促獲得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術，如蛋白水解消化或涉及操縱和表現編碼抗體可變結構域和任選恒定結構域的DNA的重組基因工程技術，例如從完整抗體分子衍生。這種DNA是已知的和/或容易從例如商業來源、DNA文庫（包括例如噬菌體-抗體文庫）獲得，或可以被合成的。DNA可以按化學方式或透過使用分子生物學技術進行定序和操縱，例如，以將一個或多個可變結構域和/或恒定結構域排列成合適的組態，或引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加胺基酸或使之缺失等。
抗原結合片段的非限制性例子包括：(i) Fab片段；(ii) F(ab')2片段；(iii) Fd片段；(iv) Fv片段；(v) 單鏈Fv（scFv）分子；(vi) dAb片段；以及 (vii) 由模擬抗體高變區（例如，分離的互補決定區（CDR），如CDR3肽）或受限FR3-CDR3-FR4肽的胺基酸殘基組成的最小識別單位。其他工程化分子如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微型抗體、VHH或NANOBODY®（例如單價VHH和二價VHH）、小的模組化免疫藥物（SMIP）和鯊魚可變IgNAR結構域也涵蓋在如本文所用的表述「抗原結合片段」內。
抗體的抗原結合片段通常將包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，並且通常包含至少一個與一個或多個架構序列相鄰或同在框內的CDR。在其中VH結構域與VL結構域相締合的抗原結合片段中，VH結構域和VL結構域可以按任何適合的排列相對彼此定位。例如，可變區可以是二聚體並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。可替代地，抗體的抗原結合片段可以含有單體VH或VL結構域。
在某些實施例中，抗體的抗原結合片段可以含有與至少一個恒定結構域共價連接的至少一個可變結構域。可以在抗體的抗原結合片段內發現的可變結構域和恒定結構域的非限制性示例性組態包括：(i) VH-CH1；(ii) VH-CH2；(iii) VH-CH3；(iv) VH-CH1-CH2；(v) VH-CH1-CH2-CH3；(vi) VH-CH2-CH3；(vii) VH-CL；(viii) VL-CH1；(ix) VL-CH2；(x) VL-CH3；(xi) VL-CH1-CH2；(xii) VL-CH1-CH2-CH3；(xiii) VL-CH2-CH3；和 (xiv) VL-CL。在可變結構域和恒定結構域的任何組態中，包括上文列出的任何示例性組態，可變結構域和恒定結構域可以彼此直接連接或可以通過完整或部分鉸鏈或連接子區連接。在各種實施例中，鉸鏈區可以由至少2個（例如，5、10、15、20、40、60或更多個）胺基酸組成，其導致單個多肽分子中相鄰可變結構域和/或恒定結構域之間的柔性或半柔性連接。此外，在各種實施例中，抗體的抗原結合片段可以包含上文列出的任何可變結構域和恒定結構域組態的同型二聚體或異型二聚體（或其他多聚體），彼此非共價締合和/或與一個或多個單體VH或VL結構域非共價締合（例如，透過一個或多個雙硫鍵）。
在一些實施例中，用於本公開文本的方法的抗體或抗體片段可以是多特異性抗體，其可以對一種標靶多肽的不同表位具有特異性，或者可以含有對多於一種標靶多肽的表位具有特異性的抗原結合結構域。可以用於本公開文本的上下文中的示例性雙特異性抗體形式涉及使用第一免疫球蛋白（Ig）CH3結構域和第二Ig CH3結構域，其中所述第一Ig CH3結構域和所述第二Ig CH3結構域彼此相差至少一個胺基酸，並且其中與缺乏所述胺基酸差異的雙特異性抗體相比，至少一個胺基酸差異降低了所述雙特異性抗體與蛋白A的結合。在一個實施例中，所述第一Ig CH3結構域結合蛋白A並且所述第二Ig CH3結構域含有減少或消除蛋白A結合的突變，如H95R修飾（根據IMGT外顯子編號；根據EU編號為H435R）。所述第二CH3還可以包含Y96F修飾（根據IMGT；根據EU為Y436F）。在IgG1抗體的情況下，可以在所述第二CH3中發現的其他修飾包括：D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I（根據IMGT；根據EU為D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I）；在IgG2抗體的情況下，則為N44S、K52N和V82I（根據IMGT；根據EU為N384S、K392N和V422I）；並且在IgG4抗體的情況下，則為Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I（根據IMGT；根據EU為Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I）。上述雙特異性抗體形式的變異被設想在本公開文本的範圍內。在各種實施例中，任何多特異性抗體形式，包括本文公開的示例性雙特異性抗體形式，可以使用本領域中可利用的常規技術來改編，使其適用於抗CEACAM5抗體的抗原結合片段情形。
如與對應種系序列相比，本文公開的CEACAM5抗體可以包含重鏈和輕鏈可變結構域的架構和/或CDR區中的一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失。透過將本文公開的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。本公開文本包括源自本文公開的任何胺基酸序列的抗體及其抗原結合片段，其中一個或多個架構和/或CDR區內的一個或多個胺基酸回復突變至一個或多個對應種系殘基或者一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代（天然或非天然）（此類序列變化在本文中稱為「種系回復突變(germline back-mutations)」）。本領域具有通常知識者可以容易地從本文公開的重鏈和輕鏈可變區序列開始，產生包括一個或多個單獨種系回復突變或其組合的許多抗體和抗原結合片段。在某些實施例中，VH和/或VL結構域內的所有架構殘基和/或CDR殘基回復突變到種系序列。在其他實施例中，僅將某些殘基突變回種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。此外，本公開文本的抗體可以含有架構和/或CDR區內的兩個或更多個種系回復突變的任何組合，即，其中某些單獨殘基回復突變到種系序列，同時保留不同於種系序列的某些其他殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系回復突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改進或增強的拮抗或激動生物學特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段涵蓋在本公開文本內。
抗體的恒定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基於對於抗體來說介導細胞毒性是否是理想的來選擇抗體的同種型。
如本文所用，術語「人類抗體」旨在包括具有源自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區的抗體。儘管如此，在各種實施例中，本公開文本中表徵的人類抗體（例如在CDR中，並且在一些實施例中是在CDR3中）可以包括不由人類種系免疫球蛋白序列編碼的胺基酸殘基（例如，透過體外隨機或位點特異性誘變或透過體內體細胞突變引入的突變）。然而，如本文所用，術語「人類抗體」不旨在包括其中源自另一種哺乳動物物種（如小鼠）的種系的CDR序列已經被移植到人類架構序列上的抗體。
如本文所用，術語「重組人類抗體」旨在包括透過重組方式製備、表現、產生或分離的所有人類抗體，如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體（下文進一步描述），從重組的組合人類抗體文庫（下文進一步描述）分離的抗體，從對於人類免疫球蛋白基因為轉基因的動物（例如小鼠）分離的抗體（參見例如，Taylor等人，(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295，將其通過引用以其整體併入本文），或透過涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人類抗體具有源自人類種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區。然而，在某些實施例中，對此類重組人類抗體進行體外誘變（或者，當使用對於人類Ig序列為轉基因的動物時，進行體內體細胞誘變），從而儘管重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列源自人類種系VH和VL序列且與其相關，但是重組抗體的VH和VL區的胺基酸序列為可能不是天然存在於體內人類抗體種系庫內的序列。
人類抗體可以以兩種與鉸鏈異質性相關聯的形式存在。在一個實施例中，免疫球蛋白分子包含大約150-160 kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體透過鏈間重鏈雙硫鍵保持在一起。在另一個實施例中，二聚體不經由鏈間雙硫鍵連接，並且形成約75-80 kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈（半抗體）構成。這些實施例/形式極難以分離，即使在親和純化後也是如此。
術語「人類化抗體」或「人類化的抗體」是指這樣的抗體，所述抗體是完全或部分非人類來源的並且所述抗體已經被修飾以替代某些胺基酸，例如在VH和VL結構域的架構區中的，以便避免或最小化人類的免疫反應。人類化抗體的恒定結構域在很多時候是人類CH和CL結構域。
許多用於抗體序列人類化（humanisation/humanization）的方法是本領域已知的；參見例如Almagro & Fransson (2008) Front Biosci 13:1619-1633的綜述。一種常用的方法是CDR移植或抗體重塑，其涉及將供體抗體（通常是小鼠抗體）的CDR序列移植到具有不同特異性的人類抗體的架構支架中。由於CDR移植可能降低CDR移植的非人類抗體的結合特異性和親和力，從而降低其生物學活性，因此可以在CDR移植的抗體的選定位置處引入回復突變，以便保留親本抗體的結合特異性和親和力。可以使用文獻和抗體資料庫中可用的資訊來進行可能的回復突變的位置鑒定。作為回復突變的候選者的胺基酸殘基通常是位於抗體分子表面的那些殘基，而被掩埋或具有低程度的表面暴露的殘基通常不會被改變。CDR移植和回復突變的替代性人類化技術是表面重塑，其中保留了非人類起源的非表面暴露殘基，而表面殘基則改變為人類殘基。另一種替代技術被稱為「引導選擇」（Jespers等人 (1994) Biotechnology 12, 899），並且可以用於從鼠類抗體衍生保留了親本抗體的表位和結合特性的完全人類抗體。
在各完整IgG同種型中第二種形式出現的頻率是歸因於但不限於與抗體的鉸鏈區同種型相關的結構差異。人類IgG4鉸鏈的鉸鏈區中的單個胺基酸取代可以將第二種形式的出現率（Angal等人，(1993) Molecular Immunology 30:105，將其通過引用以其整體併入）顯著降低至通常使用人類IgG1鉸鏈觀察到的水平。在各種實施例中，本公開文本涵蓋在鉸鏈區、CH2區或CH3區中具有一個或多個突變的抗體，所述突變例如在製造上可能是期望的，以改善所期望抗體形式的產率。
如本文所用，「分離的抗體」意指已被鑒定並從它的天然環境的至少一種組分分離和/或回收的抗體。例如，已從生物體的至少一種組分或從其中天然存在或天然產生抗體的組織或細胞中分離或除去的抗體是「分離的抗體」。在各種實施例中，分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。在其他實施例中，分離的抗體是已經受至少一個純化或分離步驟的抗體。在各種實施例中，分離的抗體可以基本上不含其他細胞材料和/或化學品。
術語「特異性結合」等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合抗原的方法是本領域熟知的，並且包括例如平衡透析、表面等離子體共振等。例如，如本文所用，「特異性結合」CEACAM5的抗體包括以如下KD（如在表面等離子體共振測定中所測量）結合CEACAM5的抗體或其部分：小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約300 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約90 nM、小於約80 nM、小於約70 nM、小於約60 nM、小於約50 nM、小於約40 nM、小於約30 nM、小於約20 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約4 nM、小於約3 nM、小於約2 nM、小於約1 nM或約0.5 nM。特異性結合還可以表徵為解離常數為至少約1x10 -6M或更小。在其他實施例中，解離常數為至少約1x10 -7M、1x10 -8M、或1x10 -9M。然而，特異性結合人類CEACAM5的分離的抗體可能與其他抗原，如來自其他（非人類）物種的CEACAM5分子具有交叉反應性。
如本文所用，術語「表面等離子體共振」是指一種光學現象，它允許透過例如使用BIACORE TM系統（Biacore Life Sciences division of GE Healthcare，皮斯卡塔韋，新澤西州）檢測生物感測器矩陣內蛋白質濃度的改變來分析即時相互作用。
如本文所用，術語「KD」旨在是指抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。
「親和力」在理論上由整個抗體和抗原之間的平衡締合來定義。它可以透過多種已知方法進行實驗評估，如使用表面等離子體共振測量締合和解離速率，或在免疫化學測定（ELISA、FACS）中測量EC50（或表觀KD）。在這些測定中，EC50是在某個指定暴露時間後，誘導針對限定濃度的抗原（通過ELISA（酶聯免疫吸附測定））或表現抗原的細胞（通過FACS（螢光啟動細胞分選））的在基線與最大值之間的反應的抗體濃度。
在對以下兩種抗原的EC50在類似範圍內時，與抗原1（Ag1）結合的單株抗體可與抗原2（Ag2）「交叉反應」。在本申請中，當Ag2的親和力與Ag1的親和力的比率等於或小於10（例如5、2、1或0.5）時，與Ag1結合的單株抗體可與Ag2交叉反應，兩種抗原的親和力是用相同方法測量的。
對人類CEACAM5或對食蟹猴CEACAM5的親和力可在使用可溶性重組CEACAM5作為捕獲抗原的ELISA中確定為EC50值。
本公開文本的抗體還可以具有表觀解離常數（表觀KD），這可以透過對腫瘤細胞株MKN45（DSMZ，ACC 409）或源自患者的異種移植腫瘤細胞（CR-IGR-034P，可獲得自Oncodesign Biotechnology，腫瘤收集CReMEC）進行FACS分析來確定，其為≤ 25 nM，例如≤ 20 nM、≤ 10 nM、≤ 5 nM、≤ 3 nM或≤ 1 nM。表觀KD（K D APP）可在0.01至20 nM範圍內，或可在0.1至20 nM、0.1至10 nM或0.1至5 nM範圍內。
此外，根據本公開文本的抗體已顯示能夠透過免疫組織化學在冷凍和福馬林固定石蠟包埋（FFPE）組織切片中檢測CEACAM5表現。
術語「表位」是指與抗體分子可變區中稱為互補位（paratope）的特異性抗原結合位點相互作用的抗原決定簇。單一抗原可以具有多於一個表位。因此，不同的抗體可以與抗原上的不同區域結合，並且可以具有不同的生物學效應。表位可以是構形的或線性的。構形表位是透過來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列胺基酸產生的表位。線性表位是由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基產生的表位。在某些情況下，表位可包括抗原上的糖、磷醯基基團或磺醯基基團的部分。
在各種實施例中，與衍生所述抗體的對應種系序列相比，可用於本文所述方法的抗CEACAM5抗體可以在重鏈和輕鏈可變結構域的架構和/或CDR區中包含一個或多個胺基酸取代、插入和/或缺失。透過將本文公開的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列資料庫獲得的種系序列相比較，可以容易地確定此類突變。在各種實施例中，本公開文本包括涉及使用抗體及其抗原結合片段的方法，所述抗體及其抗原結合片段源自本文公開的任何胺基酸序列，其中一個或多個架構和/或CDR區內的一個或多個胺基酸突變為衍生所述抗體的種系序列的一個或多個對應殘基，或另一個人類種系序列的一個或多個對應殘基，或所述一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代（此類序列變化在本文中統稱為「種系突變」）。可以構建許多抗體和抗原結合片段，其包含一個或多個單獨種系突變或其組合。在某些實施例中，VH和/或VL結構域內的所有架構殘基和/或CDR殘基回復突變到衍生所述抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他實施例中，僅將某些殘基回復突變到原始種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。在其他實施例中，一個或多個架構和/或CDR殘基中的一個或多個突變為不同種系序列（即，與最初衍生所述抗體的種系序列不同的種系序列）的一個或多個對應殘基。此外，抗體可以含有所述架構和/或CDR區內的兩個或更多個種系突變的任何組合，例如，其中某些單獨殘基突變為某一種系序列的對應殘基，同時保留不同於原始種系序列的某些其他殘基或使之突變為不同種系序列的對應殘基。一旦獲得，則可以容易地測試含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改進或增強的拮抗或激動生物學特性（視情況而定）、降低的免疫原性等。本公開文本涵蓋使用以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段。
本公開文本還包括涉及使用抗CEACAM5抗體的方法，所述抗體包含具有一個或多個保守取代的本文公開的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的變體。例如，本公開文本包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗CEACAM5抗體，其具有例如相對於本文公開的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。
根據本公開文本，在各種實施例中，抗CEACAM5抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區（HCVR）、輕鏈可變區（LCVR）和/或互補決定區（CDR），所述HCVR、LCVR和/或CDR包含國際專利公開號WO 2014/079886 A1（將其通過引用以其整體併入本文）中所述的抗CEACAM5抗體的任何胺基酸序列。
設想了本文描述的抗體的一種或多種胺基酸序列修飾。例如，可能希望改善抗體的結合親和力和/或其他生物特性。已知當透過僅將源自非人類動物的抗體的VH和VL中的CDR移植到人類抗體的VH和VL的FR中來產生人類化抗體時，與源自非累人動物的原始抗體相比，抗原結合活性可能降低。認為非人類抗體的VH和VL的幾個胺基酸殘基（不僅在CDR中而且在FR中）可能與抗原結合活性直接或間接相關。因此，用源自人類抗體的VH和VL的FR的不同胺基酸殘基取代這些胺基酸殘基會降低結合活性。為了解決此問題，在移植有非人類CDR的人類抗體中，必須嘗試在人類抗體的VH和VL的FR的胺基酸序列中鑒定與抗體結合直接相關的、或與CDR的胺基酸殘基相互作用的、或維持抗體的三維結構的並與結合抗原直接相關的胺基酸殘基。降低的抗原結合活性可以透過用源自非人類動物的原始抗體的胺基酸殘基替代所鑒定的胺基酸來增加。
可以在本公開文本的抗體的結構以及編碼它們的DNA序列中進行修飾和改變，並且仍導致具有所需特徵的功能性抗體或多肽。
本公開文本的另一個目的還包括本公開文本的多肽的功能保守變體。例如，某些胺基酸可以被蛋白質結構中的其他胺基酸取代，而不會明顯喪失活性。由於蛋白質的相互作用能力和性質限定了其生物功能活性，因此可以在蛋白質序列中，當然也可以在其DNA編碼序列中進行某些胺基酸取代，同時仍獲得具有相似特性的蛋白質。因此，可以設想，可以在本公開文本的抗體序列或編碼所述多肽的相應DNA序列中進行各種變化，而不會明顯喪失其生物活性。本領域已知的是，某些胺基酸可以被具有相似親水指數或得分的其他胺基酸取代，並且仍導致具有相似生物活性的蛋白質，即仍獲得生物學功能上等同的蛋白質。還可以使用成熟的技術，如丙胺酸掃描方法，以在本公開文本的抗體或多肽中鑒定所有可以被取代而不會顯著喪失與抗原的結合的胺基酸。此類殘基可以被定性為中性，因為它們不參與抗原結合或維持抗體的結構。這些中性位置中的一個或多個可以被丙胺酸或另一個胺基酸取代，而不改變本公開文本的抗體或多肽的主要特徵。
中性位置可以看作是可以將任何胺基酸取代併入抗體中的位置。實際上，在丙胺酸掃描的原理中，選擇丙胺酸是因為此殘基不具有特定的結構或化學特徵。普遍承認的是，如果丙胺酸可以取代特定的胺基酸而不改變蛋白質的特性，那麼許多其他（如果不是全部）胺基酸取代也可能是中性的。在丙胺酸是野生型胺基酸的相反情況下，如果特定取代可以顯示為中性，則其他取代也可能是中性的。如上所概述，胺基酸取代通常因此基於胺基酸側鏈取代基的相對相似性，例如，它們的疏水性、親水性、電荷、大小等。考慮任何前述特徵的示例性取代是本領域具有通常知識者熟知的，並且包括：精胺酸和離胺酸；麩胺酸和天門冬胺酸；絲胺酸和蘇胺酸；麩醯胺酸和天門冬醯胺酸；以及纈胺酸、白胺酸和異白胺酸。
也可能需要關於效應子功能修飾本公開文本的抗體，例如以便增強抗體的抗原依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）和/或補體依賴性細胞毒性（CDC）。這可以透過在抗體的Fc區中引入一個或多個胺基酸取代來實現。可替代地或另外地，可以將一個或多個半胱胺酸殘基引入Fc區中，從而允許在此區域中形成鏈間雙硫鍵。由此生成的同源二聚體抗體可以具有改善的內化能力和/或增加的補體介導的細胞殺傷和/或抗體依賴性細胞毒性（ADCC）（Caron PC.等人，1992；和Shopes B. 1992）。
本公開文本的抗體的另一種類型的胺基酸修飾可用於改變抗體的原始糖基化模式，即透過缺失抗體中發現的一個或多個碳水化合物部分，和/或添加一個或多個不存在於抗體中的糖基化位點。三肽序列天門冬醯胺酸-X-絲胺酸和天門冬醯胺酸-X-蘇胺酸（其中X是脯胺酸以外的任何胺基酸）中的任一個的存在都會產生潛在的糖基化位點。對抗體添加或缺失糖基化位點可透過改變胺基酸序列，使得其含有一個或多個上文描述的三肽序列（對於N連接的糖基化位點）來便利地完成。
另一種類型的修飾涉及去除透過電腦或實驗方式鑒定為可能導致降解產物或抗體製劑的異質性的序列。作為例子，天門冬醯胺酸和麩醯胺酸殘基的脫醯胺可以根據如pH和表面暴露等因素來進行。天門冬醯胺酸殘基特別易發生脫醯胺，主要是當存在於Asn-Gly序列中時發生，而在其他二肽序列如Asn-Ala中在較小程度上發生。當本公開文本中的抗體或多肽中存在這樣的脫醯胺位點，特別是Asn-Gly時，因此可以期望去除所述位點，典型地透過保守取代去除所涉及殘基之一。序列中用以去除一個或多個相關殘基的此類取代也旨在被本公開文本所涵蓋。
另一種類型的共價修飾涉及將糖苷以化學或酶促方式偶聯到抗體上。這些程序的優勢在於它們不需要在具有N-或O-連接糖基化的糖基化能力的宿主細胞中產生抗體。根據所用偶聯模式，可以使一種或多種糖附接至 (a) 精胺酸和組胺酸，(b) 游離羧基，(c) 游離巰基，如半胱胺酸的游離巰基，(d) 游離羥基，如絲胺酸、蘇胺酸或羥基脯胺酸的游離羥基，(e) 芳香族殘基，如苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸的芳香族殘基，或 (f) 麩醯胺酸的醯胺基。例如，此類方法描述於WO87/05330中。
抗體上存在的任何碳水化合物部分的去除可以透過化學或酶促方式完成。化學去糖基化需要使抗體暴露於化合物三氟甲磺酸或等效化合物。此處理使除連接糖（N-乙醯基葡糖胺或N-乙醯基半乳糖胺）以外的大多數或所有糖裂解，同時保持抗體完整。Sojahr H.等人，(1987) 和Edge, AS.等人 (1981)描述了化學去糖基化。抗體上碳水化合物部分的酶促切割可以透過使用如由Thotakura, NR等人，(1987) 所述的各種內切糖苷酶和外切糖苷酶實現。
按照美國專利號4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192；或4,179,337中所示的方式，抗體的另一類型的共價修飾包括將抗體連接到多種非蛋白質聚合物中的一種，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯。
在一個實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗（CAS登記號：2349294-95-5）。
妥沙單抗包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3。
HCDR1       GFVFSSYD                    (SEQ ID NO: 1)
HCDR2       ISSGGGIT                (SEQ ID NO: 2)
HCDR3       AAHYFGSSGPFAY (SEQ ID NO: 3)
LCDR1        ENIFSY                    (SEQ ID NO: 4)
LCDR2        NTR
LCDR3        QHHYGTPFT          (SEQ ID NO: 5)
妥沙單抗包含具有SEQ ID NO: 6的胺基酸序列的重鏈可變結構域（VH）和具有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的輕鏈可變結構域（VL）。 EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAAS GFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVAY ISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYC AAHYFGSSGPFAYVVGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 6) DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRAS ENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVY NTRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYC QHHYGTPFTFGSGTKLEI (SEQ ID NO: 7)
妥沙單抗包含具有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的重鏈（HC）和具有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的輕鏈（LC）。 EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAAS GFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVAY ISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYC AAHYFGSSGPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNYNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO: 8) DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRAS ENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVY NTRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYC QHHYGTPFTFGSGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 9)
細胞毒性有效載荷和免疫複合物
本公開文本還包括細胞毒性複合物、或免疫複合物、或抗體-藥物複合物或複合物。如本文所用，所有這些術語具有相同的含義並且可以互換。
因此，本公開文本涉及包含連接或複合到至少一種生長抑制劑（如，細胞毒性劑或放射性同位素）的本公開文本的抗體（例如，抗CEACAM5抗體）的「免疫複合物」。
「生長抑制劑」或「抗增殖劑」，可以不加區別地使用，是指在體外或體內抑制細胞（尤其是腫瘤細胞）生長的化合物或組成物。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」是指抑制或阻止細胞功能和/或引起細胞破壞的物質。術語「細胞毒性劑」旨在包括化學治療劑、酶、抗生素和毒素（如細菌、真菌、植物或動物來源的小分子毒素或酶活性毒素），包括其片段和/或變體，以及下文所公開的各種抗腫瘤或抗癌劑。在一些實施例中，所述細胞毒性劑是紫杉烷、長春花、類美登素或類美登素類似物（如DM1或DM4）、小藥物、托馬黴素(tomaymycin)或吡咯苯並二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)衍生物、隱黴素(cryptophycin)衍生物、來普黴素(leptomycin)衍生物、澳瑞他汀(auristatin)或尾海兔素(dolastatin)類似物、前驅藥、拓撲異構酶II抑制劑、DNA烷化劑、抗微管蛋白劑、CC-1065或CC-1065類似物。
如本文所用，「類美登素」表示類美登素和類美登素類似物。類美登素是抑制微管形成的藥物，對哺乳動物細胞有劇毒。
合適的類美登素的例子包括美登醇(maytansinoid)和美登醇類似物。
合適的美登醇類似物的例子包括具有經修飾的芳香族環的那些以及在其他位置具有修改的那些。此類合適的類美登素披露於美國專利號4,424,219；4,256,746；4,294,757；4,307,016；4,313,946；4,315,929；4,331,598；4,361,650；4,362,663；4,364,866；4,450,254；4,322,348；4,371,533；6,333,410；5,475,092；5,585,499；和5,846,545中。
具有經修飾的芳香族環的合適的美登醇類似物的例子包括： (1) C-19-去氯（美國專利號4,256,746）（透過安絲菌素(ansamytocin)P2的LAH還原來製備）； (2) C-20-羥基（或C-20-去甲基）+/-C-19-去氯（美國專利號4,361,650和4,307,016）（透過使用鏈黴菌屬或放線菌屬去甲基化或使用LAH脫氯來製備）；和 (3) C-20-去甲氧基、C-20-醯氧基（-OCOR）、+/-去氯（美國專利號4,294,757）（透過使用醯氯醯化來製備）。
具有其他位置的修飾的合適的美登醇類似物的例子包括： (1) C-9-SH（美國專利號4,424,219）（透過美登醇與H 2S或P 2S 5反應來製備）； (2) C-14-烷氧基甲基（去甲氧基/CH 2OR）（美國專利號4,331,598）； (3) C-14-羥甲基或醯氧基甲基（CH 2OH或CH 2OAc）（美國專利號4,450,254）（由奴卡菌屬製備）； (4)C-15-羥基/醯氧基（美國專利號4,364,866）（透過由鏈黴菌屬轉化美登醇來製備）； (5) C-15-甲氧基（美國專利號4,313,946和4,315,929）（從滑桃樹分離）； (6) C-18- N-去甲基（美國專利號4,362,663和4,322,348）（透過由鏈黴菌屬將美登醇去甲基來製備）；和 (7) 4,5-去氧基（美國專利號4,371,533）（透過美登醇的三氯化鈦/LAH還原來製備）。
在本公開文本的一個實施例中，本公開文本的細胞毒性複合物使用含硫醇的類美登素（DM1）（正式名稱為 N2’-脫乙醯基- N2’-(3-巰基-1-側氧基丙基)-美登素）作為細胞毒性劑。DM1由以下結構式 (I) 表示： (I)。
在另一個實施例中，本公開文本的細胞毒性複合物使用含硫醇的類美登素DM4（正式名稱為 N2’-脫乙醯基- N-2’(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素）作為細胞毒性劑。DM4由以下結構式 (II) 表示： (II)。
在本公開文本的另外的實施例中，可以使用其他美登素，包括在帶有硫原子的碳原子上帶有單或二烷基取代的含硫醇和二硫化物的類美登素。它們包括在C-3、C-14羥甲基、C-15羥基、或C-20去甲基處具有醯化胺基酸側鏈的類美登素，所述醯化胺基酸側鏈帶有受阻硫氫基的醯基，其中帶有硫醇官能團的醯基碳原子具有一個或兩個取代基，所述取代基是CH 3、C 2H 5、具有從1至10種試劑的直鏈或支鏈烷基或烯基以及可存在於溶液中的任何聚集體。
這些細胞毒性劑和複合方法的例子在通過引用併入的申請WO 2008/010101中進一步給出。
術語「放射性同位素」旨在包括適用於治療癌症的放射性同位素，如At 211、Bi 212、Er 169、I 131、I 125、Y 90、In 111、P 32、Re 186、Re 188、Sm 153、Sr 89和Lu的放射性同位素。此類放射性同位素通常主要發射β-輻射。在一個實施例中，所述放射性同位素是α-發射體同位素，更確切地說是發射α-輻射的釷227。可以如申請WO 2004/091668中所述製備根據本公開文本的免疫複合物。
可以如申請WO 2004/091668中所述製備根據本公開文本的免疫複合物，將該文獻的全部內容通過引用併入本文。
在一些實施例中，本公開文本的抗體直接或透過可切割或不可切割的連接子共價附接至至少一種生長抑制劑。
如本文所用的「連接子」意指包含共價鍵或原子鏈的化學部分，所述化學部分將多肽（例如抗體）共價附接至藥物（或前驅藥）部分。合適的連接子是本領域熟知的，並且包括二硫化物基團、硫醚基團、酸不穩定基團、光不穩定基團、肽酶不穩定基團和酯酶不穩定基團。示例性連接子包括但不限於異源雙功能交聯試劑，如吡啶基二硫代丁酸N-琥珀醯亞胺酯（SPDB）、丁酸4-[(5-硝基-2-吡啶基)二硫基]-2,5-二側氧基-1-吡咯烷基酯（硝基-SPDB）、4-(吡啶-2-基二硫烷基)-2-磺基-丁酸（磺基-SPDB）、(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀醯亞胺酯（SPDP）、(N-馬來醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸琥珀醯亞胺酯（SMCC）、亞胺基硫雜環戊烷（IT）、醯亞胺基酯的雙官能衍生物（如二甲基二亞胺代己二酸酯HCL）、活性酯（如辛二酸二琥珀醯亞胺酯）、醛（如戊二醛）、雙疊氮基化合物（如雙(對疊氮基苯甲醯基)-己二胺）、雙重氮衍生物（如雙-(對二重氮苯甲醯基)-乙二胺）、二異氰酸酯（如甲苯2,6-二異氰酸酯）、和雙活性氟化合物（如1,5-二氟-2,4-二硝基苯）。例如，可以如Vitetta等人 (1987)中所述製備蓖麻毒素免疫毒素。碳標記的1-異硫氰酸基苄基甲基二亞乙基三胺五乙酸（MX-DTPA）是用於將放射性核苷酸與抗體複合的示例性螯合劑（WO 94/11026）。
連接子可以是「可切割連接子」，其促進細胞中細胞毒性劑或生長抑制劑的釋放。例如，可以使用酸不穩定連接子、肽酶敏感性連接子、酯酶不穩定連接子、光不穩定連接子或含二硫化物的連接子（參見例如，美國專利號5,208,020）。所述連接子也可以是「不可切割的連接子」（例如SMCC連接子），其在一些情況下可能導致更好的耐受性。
可替代地，可以透過重組技術或肽合成來製備包含本公開文本的抗體和細胞毒性或生長抑制性多肽的融合蛋白。DNA的長度可以包含編碼複合物的兩個部分的各自區域，所述各自區域彼此相鄰或者由編碼連接子肽的區域（其不會破壞複合物的所需特性）分離。
透過將多肽與將前驅藥（例如肽基化學治療劑，參見WO 81/01145）轉化為活性抗癌藥物的前驅藥啟動酶複合，本公開文本的抗體也可以用於依賴性酶介導的前驅藥療法（參見例如，WO 88/07378和美國專利號4,975,278）。可用於ADEPT的免疫複合物的酶組分包括能夠以這樣的方式作用於前驅藥以便將其轉化成其更具活性的細胞毒性形式的任何酶。可用於本公開文本的方法的酶包括但不限於可用於將含磷酸酯前驅藥轉化成游離藥物的鹼性磷酸酶；可用於將含硫酸酯前驅藥轉化成游離藥物的芳基硫酸酯酶；可用於將無毒氟胞嘧啶轉化成抗癌藥物5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脫胺酶；可用於將含肽前驅藥轉化成游離藥物的蛋白酶，如沙雷氏菌（serratia）蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶（thermolysin）、枯草桿菌蛋白酶（subtilisin）、羧基肽酶和組織蛋白酶（如組織蛋白酶B和L）；可用於轉化含有D-胺基酸取代基的前驅藥的D-丙胺醯基羧基肽酶；可用於將糖基化前驅藥轉化成游離藥物的碳水化合物裂解酶，如O-半乳糖苷酶和神經胺糖酸酶；可用於將經P-內醯胺衍生化的藥物轉化成游離藥物的P-內醯胺酶；和可用於將在胺氮處分別經苯氧乙醯基或苯基乙醯基衍生化的藥物轉化成游離藥物的青黴素醯胺酶，如青黴素V醯胺酶或青黴素G醯胺酶。透過本領域熟知的技術，如使用上述的異源雙功能交聯試劑，可以將酶與本公開文本的多肽共價結合。
根據一個實施例，在本公開文本的複合物中，生長抑制劑是類美登素，在一個實施例中為DM1或DM4。
在所述複合物中，抗體透過連接基團與所述至少一種生長抑制劑複合。在一個實施例中，所述連接基團是可切割或不可切割的連接子，如SPDB、磺基-SPDB或SMCC。
所述複合物可以選自以下所組成的群組：
式 (III) 的抗體-SPDB-DM4複合物 (III)；
式 (IV) 的抗體-磺基-SPDB-DM4複合物 (IV)； 和
式 (V) 的抗體-SMCC-DM1複合物 (V)。
在一個實施例中，所述複合物是如上文所定義的式 (III)、(IV) 或 (V) 的複合物，其中所述抗體是如本文所描述的抗體。
在上式 (III)、(IV) 和 (V) 中，「n」對應於每分子抗體複合的化學治療劑的分子數目。它對應於下文所定義的「藥物與抗體的比率」（或「DAR」），並且範圍可為1至10。
在一個實施例中，所述複合物是雷星-妥沙單抗（CAS登記號：2254086-60-5）。
通常，複合物可以透過包括以下步驟的方法獲得： (i) 使任選經緩衝的根據本公開文本的抗體水溶液與連接子和細胞毒性化合物的溶液接觸； (ii) 然後任選地分離在 (i) 中由未反應的抗體、連接子和細胞毒性化合物形成的複合物。
可以用緩衝液例如磷酸鉀、乙酸、檸檬酸或N-2-羥乙基哌𠯤-N’-2-乙磺酸（HEPES緩衝液）來緩衝細胞結合劑的水溶液。緩衝液取決於細胞結合劑的性質。細胞毒性化合物呈在有機極性溶劑中的溶液，所述有機極性溶劑例如二甲基亞碸（DMSO）或二甲基乙醯胺（DMA）。
反應溫度通常在20ºC與40ºC之間。反應時間可以從1至24小時變化。細胞結合劑與細胞毒性劑之間的反應可以通過具有折射計和/或UV檢測器的尺寸排阻層析法（SEC）來監測。如果複合物產量太低，則可以延長反應時間。
本領域具有通常知識者可以使用多種不同的層析方法來進行步驟 (ii) 的分離：可以例如透過SEC、吸附層析法（如離子交換層析法，IEC）、疏水相互作用層析法（HIC）、親和層析法、混合支持層析法（如羥基磷灰石層析法）或高效液相層析法（HPLC）將複合物純化。也可以使用透過透析或滲濾進行的純化。
如本文所用，術語「聚集體」意指可以在兩種或更多種細胞結合劑之間形成的締合物，所述結合劑經複合修飾或未經修飾。聚集體可以在許多參數的影響下形成，所述參數如在溶液中細胞結合劑的高濃度、溶液的pH、高剪切力、鍵合二聚體的數量及其疏水特徵、溫度（參見Wang和Gosh, 2008, J. Membrane Sci., 318: 311-316，以及其中引用的參考文獻）；注意，這些參數中的一些的相對影響尚未明確確立。在蛋白質和抗體的情況下，本領域具有通常知識者將參考Cromwell等人（2006, AAPS Journal, 8(3): E572-E579）。聚集體中的含量可以用具有通常知識者熟知的技術來確定，所述技術如SEC（參見Walter等人, 1993, Anal. Biochem., 212(2): 469-480）。
在步驟 (i) 或 (ii) 之後，可以使含複合物的溶液進行層析法、超濾和/或滲濾的另外的步驟 (iii)。
在這些步驟結束時，在水性溶液中回收複合物。
根據一個實施例，根據本公開文本的複合物的特徵在於「藥物與抗體的比率」（或「DAR」）的範圍為從1至10，例如從2至5，例如從3至4。這通常是包括類美登素分子的複合物的情況。
此DAR值可以隨與用於複合的實驗條件（如生長抑制劑/抗體的比率、反應時間、溶劑的性質和助溶劑（如果有的話）的性質）一起使用的抗體和藥物（即，生長抑制劑）的性質而變化。因此，抗體與生長抑制劑之間的接觸導致一種混合物，所述混合物包含藥物與抗體的比率彼此不同的若干種複合物；任選地裸抗體；任選地聚集體。因此，確定的DAR是平均值。
可以用於確定DAR的方法在於透過分光光度法測量基本上純化的複合物的溶液在λ D與280 nm處的吸光度比率。280 nm是通常用於測量蛋白質濃度（如抗體濃度）的波長。選擇波長λ D以允許區分藥物和抗體，即如本領域具有通常知識者容易知道的，λ D是藥物具有高吸光度的波長，並且λ D離280 nm足夠遠以避免藥物和抗體的吸收峰的基本重疊。在類美登素分子的情況下，可以選擇λ D為252 nm。DAR計算方法可以源自Antony S. Dimitrov (編輯), LLC, 2009, Therapeutic Antibodies and Protocols, 第525卷, 445, Springer Science：
在尺寸排阻層析法（SEC）分析的單體峰上（允許計算「DAR（SEC）」參數）或使用經典分光光度計設備（允許計算「DAR（UV）」參數）測量複合物在λ D（A λD）和280 nm（A 280）處的吸光度。吸光度可以表示如下： A λD= (c Dx ε DλD) + (c Ax ε AλD) A 280= (c Dx ε D280) + (c Ax ε A280) 其中： c D和c A分別是藥物和抗體在溶液中的濃度， ε DλD和ε D280分別是藥物在λ D和280 nm處的莫耳消光係數，以及 ε AλD和ε A280分別是抗體在λ D和280 nm處的莫耳消光係數。
以兩個未知數求解這兩個方程式得到以下方程式： c D= [(ε A280x A λD) - (ε AλDx A 280)] / [(ε DλDx ε A280) - (ε AλDx ε D280)] c A= [A 280– (c Dx ε D280)] / ε A280
然後根據藥物濃度與抗體濃度的比率計算平均DAR：DAR=c D/c A。
雷星 - 妥沙單抗
雷星-妥沙單抗（CAS登記號2254086-60-5）是一種免疫複合物ADC，其將人類化抗CEACAM5抗體（妥沙單抗）和類美登素衍生物4（DM4）[N2-脫乙醯基-N2-(4-甲基-4-巰基-1-側氧基戊基)-美登素]（一種有效的抗有絲分裂劑，其抑制微管組裝）組合在一起。DM4透過優化的連接子SPDB[N-琥珀醯亞胺基4-(2-吡啶二硫代)-丁酸酯]與抗體共價結合，所述連接子在血漿中穩定並可在細胞內裂解。在與標靶癌細胞中結合和內化後，ADC被降解，釋放細胞毒性DM4代謝物。
ADC雷星-妥沙單抗特異性結合人類CEACAM5的A3B3結構域，並且不識別結構中呈現A或/和B結構域的其他CEACAM（CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8）。裸抗體和ADC以約0.02 nM的親和力與重組人類CEACAM5結合（ELISA），並對表現CEACAM5的腫瘤細胞表現出高親和力（K D APP0.24 – 0.68 nM）。初步實驗表明雷星-妥沙單抗缺乏效應子活性。
與CEACAM5抗原結合後，雷星-妥沙單抗透過抗原介導的內吞作用被癌細胞內化，遞送至溶酶體並降解為離胺酸連接的衍生物離胺酸-SPDB-DM4。離胺酸-SPDB-DM4進一步降解為DM4，隨後發生S-甲基化形成甲基-DM4[Me-DM4]；所有三種代謝物都透過結合微管蛋白和抑制微管聚合而具有強大的細胞毒性活性。
醫藥組成物
本公開文本的抗體或免疫複合物可以與醫藥上可接受的賦形劑和任選的緩釋基質（如可生物降解的聚合物）組合，以形成治療性組成物。
因此，本公開文本的另一個目標涉及包含本公開文本的抗體或免疫複合物和醫藥上可接受的載劑或賦形劑的醫藥組成物。
本公開文本還涉及用作藥物的根據本公開文本的抗體或免疫複合物。
本公開文本還涉及用於治療癌症的根據本公開文本的抗體、免疫複合物或化合物。
「醫藥上」或「醫藥上可接受的」是指當投予哺乳動物、尤其是人類（視情況而定）時不產生不良反應、過敏反應或其他不利反應的分子實體和組成物。醫藥上可接受的載劑或賦形劑是指任何類型的無毒固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或調配助劑。
如本文所用，「醫藥上可接受的載劑」包括生理學相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑等。合適的載劑、稀釋劑和/或賦形劑的例子包括以下中的一種或多種：水、胺基酸、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、緩衝磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽；胺基酸及衍生物，如組胺酸、精胺酸、甘胺酸、脯胺酸、甘胺醯甘胺酸；無機鹽NaCl、氯化鈣；糖或多元醇，如右旋糖、甘油、乙醇、蔗糖、海藻糖、甘露醇；表面活性劑，如聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188；等等，以及它們的組合。在許多情況下，將優選在組成物中包括等滲劑，如糖、多元醇或氯化鈉，並且調配物還可以含有抗氧化劑（如色胺）和穩定劑（如Tween 20）。
醫藥組成物的形式、投予途徑、劑量和方案自然取決於有待治療的病症；疾患的嚴重程度；患者的年齡、體重和性別等。
本公開文本的醫藥組成物可以調配用於外用、口服、腸胃外、鼻內、靜脈內、肌肉內、皮下或眼內投予等。
在一個實施例中，所述醫藥組成物含有對於能夠被注射的調配物是醫藥上可接受的媒劑。這些可以是等滲的、無菌的、鹽溶液（磷酸一鈉或磷酸二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂等或此類鹽的混合物），或乾燥的、尤其是凍乾的組成物，其根據具體情況添加無菌水或生理鹽水，允許可注射溶液的構成。
可以藉由藥物組合裝置投予所述醫藥組成物。
用於投予的劑量可以根據各種參數來調整，並且例如根據所使用的投予方式、相關病理或可替代地所需治療持續時間來調整。
為了製備醫藥組成物，可以將有效量的本公開文本的抗體或免疫複合物溶解或分散在醫藥上可接受的載劑或水性介質中。
適合注射使用的藥物形式包括無菌水性溶液或分散體；調配物，包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液；以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況下，所述形式必須是無菌的，並且可以用適當的裝置或系統注射以便在不降解的情況下遞送。其在製造和儲存條件下必須穩定並且必須抵抗微生物（如細菌和真菌）的污染作用而保存。
可以在與表面活性劑適當混合的水中製備作為游離鹼或藥理學上可接受的鹽的活性化合物的溶液。也可以在甘油、液體聚乙二醇及其在油中的混合物製備分散體。在通常的儲存和使用條件下，這些製劑含有防腐劑以防止微生物的生長。
可以將本公開文本的多肽、抗體或免疫複合物配製成呈中性或鹽形式的組合物。醫藥上可接受的鹽包括酸加成鹽（由蛋白質的游離胺基形成），並且其與無機酸例如像鹽酸或磷酸、或如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等的此類有機酸形成。由游離羧基形成的鹽也可以源自無機鹼（例如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物）、以及有機鹼（例如異丙胺、三甲胺、甘胺酸、組胺酸、普魯卡因等）。
載劑也可以是溶劑或分散介質，所述溶劑或分散介質含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇等）、其合適的混合物以及植物油。適當的流動性可以透過使用包衣如卵磷脂，藉由在分散的情況下保持所需的細微性以及透過使用表面活性劑來保持。可以透過各種抗細菌和抗真菌劑（例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等）來防止微生物的作用。在許多情況下，優選地包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。透過在所述組成物中使用延遲吸收的藥劑（例如，單硬脂酸鋁和明膠），可以延長可注射組成物的吸收。
透過以下製備無菌可注射溶液：將活性化合物以所需量摻入視需要具有任何上文所列舉的其他成分的適當溶劑中，隨後過濾滅菌。通常，分散液是透過以下方式來製備：將各種無菌活性成分併入無菌媒劑中，所述媒劑含有基礎分散介質和來自上文所列舉的那些成分的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優選製備方法為真空乾燥和冷凍乾燥技術，這些方法由先前無菌過濾的溶液產生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。
還設想了用於直接注射的更濃縮或高度濃縮的溶液的製備，其中預期使用DMSO作為溶劑以導致極快的滲透，從而將高濃度的活性劑遞送至小腫瘤區域。
在配製時，將以與劑量配製品相容的方式且以治療有效的量投予溶液。所述調配物容易地以多種劑型投予，如上述可注射溶液的類型，但也可以採用藥物釋放膠囊等。
例如，對於在水性溶液中的腸胃外投予，如有必要，應適當緩衝所述溶液，並首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。這些水性溶液特別適用於靜脈內、肌內、皮下和腹膜內投予。在這一點上，根據本公開文本，可以採用的無菌水性介質將是本領域具有通常知識者已知的。例如，可以將一個劑量溶解在1 ml等滲NaCl溶液中，並且添加到1000 ml皮下灌注流體中或注射到建議的輸注部位（參見例如「Remington's Pharmaceutical Sciences」 第15版, 第1035-1038和1570-1580頁）。根據被治療受試者的狀況，劑量必然將發生一些變化。在任何情況下，負責投予的人將為單獨受試者確定適當的劑量。
可以將本公開文本的抗體或免疫複合物調配在治療混合物中，以大約每劑量包含約0.01至100毫克。
除了調配用於腸胃外投予（如靜脈內或肌內注射）的抗體或免疫複合物之外，其他醫藥上可接受的形式還包括，例如用於口服投予的片劑或其他固體；延時釋放膠囊；以及當前使用的任何其他形式。
在某些實施例中，設想使用脂質體和/或奈米顆粒將多肽引入宿主細胞中。脂質體和/或奈米顆粒的形成和使用是本領域具有通常知識者已知的。
奈米膠囊通常可以以穩定且可複現的方式捕獲化合物。為避免由於胞內聚合物超載引起的副作用，通常使用能夠在體內降解的聚合物來設計此類超細顆粒（大小約0.1 µm）。滿足這些要求的可生物降解的聚氰基丙烯酸烷基酯奈米顆粒，或可生物降解的聚丙交酯或聚丙交酯共乙交酯奈米顆粒被設想用於本公開文本，並且此類顆粒可以容易地製備。
脂質體由分散在水性介質中的磷脂形成，並自發地形成多層同心雙層囊泡（也稱為多層囊泡（MLV））。MLV通常具有從25 nm至4 µm的直徑。MLV的超聲處理導致形成直徑在200至500 Å範圍內的小單層囊泡（SUV），核心中含有水溶液。脂質體的物理特徵取決於pH、離子強度和二價陽離子的存在。
投予方法和調配物
本文所述的方法包括向受試者投予治療有效量的抗CEACAM5 ADC。如本文所用，「有效量」或「治療有效量」是導致表現CEACAM5的癌症（例如，肺癌、胃癌、胃食道結合部癌或食道癌）的治療的治療劑量。如本文所用，「治療」是指引起與表現CEACAM5的癌症（例如，肺癌）相關的一種或多種症狀的可檢測的改善，或引起與產生病症或者一種或多種症狀的一個或多個潛在病理機制相關的生物效應（例如，特定生物標記物水平的降低）。例如，導致下列與表現CEACAM5的癌症相關的任何症狀或病症改善的抗CEACAM5 ADC劑量被認為是「治療有效量」：
在另一個例子中，當一定劑量的抗CEACAM5 ADC沒有引起與表現CEACAM5的癌症（例如，肺癌、胃癌、胃食道結合部癌或食道癌）相關的一個或多個參數或症狀的可檢測的改善，或者沒有引起與引起癌症病症或一種或多種症狀的一個或多個潛在病理機制相關的生物效應時，治療沒有效果。
根據這些實施例中的一些，將抗CEACAM5 ADC靜脈內投予。
根據本公開文本的方法，向受試者投予的抗CEACAM5 ADC的治療有效量將根據受試者的年齡和大小（例如體重或體表面積）以及投予途徑和本領域具有通常知識者熟知的其他因素而變化。
在某些實施例中，所述ADC的劑量根據受試者的體表面積而變化。在某些實施例中，向所述受試者投予的抗CEACAM5 ADC的劑量是約1 mg/m 2至約500 mg/m 2。在一些實施例中，向所述受試者投予的ADC的劑量是約5 mg/m 2至約300 mg/m 2。在各種實施例中，向所述受試者投予的ADC的劑量是約5 mg/m 2至約250 mg/m 2。在各種實施例中，向所述受試者投予的ADC的劑量是約60 mg/m 2至約190 mg/m 2。在各種實施例中，所述劑量是基於受試者的體表面積約5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、或210 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是約100 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是約150 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是約170 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是約190 mg/m 2。
在各種實施例中，所述ADC的劑量是基於受試者的體表面積5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、或210 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是100 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是150 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是170 mg/m 2。在某些實施例中，所述ADC的劑量是190 mg/m 2。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
本公開文本的一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中診斷癌症的方法，所述方法至少包括以下步驟： a) 在生物樣品中測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA）的量；以及 b) 將步驟a) 中獲得的測量的量與參考值進行比較，所述參考值為5 ng/mL， 在步驟a) 獲得的測量的量約≥ 5 ng/mL指示癌症。
可以使用任何合適的方法，例如酶聯免疫測定（ELISA），在選自血清、血漿和全血的樣品中測量循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血清樣品中的循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血漿樣品中的循環CEA。
所述循環CEA可以在治療前、治療過程中或治療後的任何時間測量。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，首次測量所述循環CEA。
在某些實施例中，所述癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是胃食道結合部癌。
在某些實施例中，所述癌症是食道癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是小細胞肺癌（SCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非小細胞肺癌（NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，透過免疫組織化學測量，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性CEACAM5表現（在＜1%的細胞中≥2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 5 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 10 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 15 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 20 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 25 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 30 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 35 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 40 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 45 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 50 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 55 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 60 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 61 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 62 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 63 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 64 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 65 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 66 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 67 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 68 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 69 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 70 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 71 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 72 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 73 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 74 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 75 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 76 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 77 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 78 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 79 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 80 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 85 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 90 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 95 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在一個實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以60 mg/m 2至190 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約70 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約80 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至210 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至210 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、恩沃利單抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗VEGFR2。在一種實施例中，所述抗VEGFR2是雷莫蘆單抗（CYRAMZA®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFOX。FOLFOX是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFIRI。FOLFIRI是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康（ONIVYDE®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是TAS-102。TAS-102是三氟尿苷和鹽酸替吡嘧啶的組合。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗EGFR。在某些實施例中，所述抗EGFR選自西妥昔單抗（ERBITUX®）和耐昔妥珠單抗（PORTRAZZA®）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在一個實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
本公開文本的另一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
可以使用任何合適的方法，例如酶聯免疫測定（ELISA），在選自血清、血漿和全血的樣品中測量循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血清樣品中的循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血漿樣品中的循環CEA。
所述循環CEA可以在治療前、治療過程中或治療後的任何時間測量。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，首次測量所述循環CEA。
在某些實施例中，所述癌症選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是小細胞肺癌（SCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非小細胞肺癌（NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，透過免疫組織化學測量，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 5 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 10 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 15 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 20 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 25 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 30 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 35 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 40 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 45 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 50 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 55 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 60 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 61 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 62 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 63 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 64 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 65 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 66 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 67 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 68 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 69 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 70 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 71 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 72 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 73 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 74 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 75 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 76 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 77 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 78 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 79 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 80 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 85 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 90 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 95 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以60 mg/m 2至190 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約70 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約80 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、恩沃利單抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗VEGFR2。在一種實施例中，所述抗VEGFR2是雷莫蘆單抗（CYRAMZA®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFOX。FOLFOX是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFIRI。FOLFIRI是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康（ONIVYDE®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是TAS-102。TAS-102是三氟尿苷和鹽酸替吡嘧啶的組合。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗EGFR。在某些實施例中，所述抗EGFR選自西妥昔單抗（ERBITUX®）和耐昔妥珠單抗（PORTRAZZA®）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
本公開文本的一個態樣是一種在受試者中治療癌症的方法，其包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
本公開文本的另一個態樣是循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
在一個實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
可以使用任何合適的方法，例如酶聯免疫測定（ELISA），在選自血清、血漿和全血的樣品中測量循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血清樣品中的循環CEA。在某些實施例中，使用ELISA測定血漿樣品中的循環CEA。
所述循環CEA可以在治療前、治療過程中或治療後的任何時間測量。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量所述循環CEA。在某些實施例中，在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，首次測量所述循環CEA。
在某些實施例中，所述癌症選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在某些實施例中，所述癌症是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，所述癌症是胃癌。
在某些實施例中，所述癌症是肺癌。
在某些實施例中，所述癌症是小細胞肺癌（SCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非小細胞肺癌（NSCLC）。
在某些實施例中，所述癌症是非鱗狀非小細胞肺癌（NSQ NSCLC）。
在某些實施例中，所述NSQ NSCLC是晚期或轉移性的。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性CEACAM5表現（在＜1%的細胞中≥2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 5 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 10 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 15 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 20 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 25 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 30 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 35 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 40 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 45 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 50 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 55 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 60 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 61 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 62 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 63 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 64 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 65 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 66 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 67 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 68 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 69 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 70 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 71 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 72 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 73 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 74 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 75 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 76 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 77 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 78 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 79 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 80 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 85 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 90 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述受試者中的循環CEA是約≥ 95 ng/mL。在某些實施例中，在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在一個實施例中，所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在某些實施例中，所述ADC是雷星-妥沙單抗（tusamitamab ravtansine）。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2至約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以60 mg/m 2至190 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約60 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約70 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約80 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以90 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以110 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以120 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以130 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以140 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以150 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以160 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以170 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以180 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以190 mg/m 2的劑量投予。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以200 mg/m 2的劑量投予。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗約每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每四週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每五週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每兩週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每三週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100至200 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以約100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量約每六週投予一次。在某些實施例中，將所述雷星-妥沙單抗以100 mg/m 2的劑量每六週投予一次。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法（例如，順鉑或卡鉑）、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在某些實施例中，所述抗PD-1抗體是派姆單抗。
在某些實施例中，所述ICI是抗PD-L1抗體。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、恩沃利單抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316（HTI-1088）、CBT-502（TQB-2450）及其任何組合。
在某些實施例中，所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在某些實施例中，所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和順鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、順鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗和卡鉑。
在某些實施例中，所述方法包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗、派姆單抗、卡鉑和培美曲塞。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗VEGFR2。在一種實施例中，所述抗VEGFR2是雷莫蘆單抗（CYRAMZA®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFOX。FOLFOX是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和奧沙利鉑。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是FOLFIRI。FOLFIRI是一種化學療法方案，包括亞葉酸（甲醯四氫葉酸）、氟尿嘧啶（5-FU）和伊立替康（ONIVYDE®）。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是TAS-102。TAS-102是三氟尿苷和鹽酸替吡嘧啶的組合。
在某些實施例中，所述另外的藥劑是抗EGFR。在某些實施例中，所述抗EGFR選自西妥昔單抗（ERBITUX®）和耐昔妥珠單抗（PORTRAZZA®）。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性癌症，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在某些實施例中，所述受試者患有晚期或轉移性NSQ NSCLC，如透過免疫組織化學測量的，在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），並且循環CEA約≥ 100 ng/mL，並且所述ADC是雷星-妥沙單抗。
本公開文本的多種實施例
在實施例1中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的循環癌胚抗原（CEA）；以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在實施例2中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在實施例3中，本公開文本涉及循環癌胚抗原（CEA），其用作治療受試者癌症的方法中的生物標記物，所述方法包括 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
在實施例4中，本公開文本涉及根據實施例1至3中任一項所述的循環癌胚抗原（CEA），其中所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3。
在實施例5中，本公開文本涉及根據實施例1至4中任一項所述的循環癌胚抗原（CEA），其中所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物。
在實施例6中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC），其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於治療有需要的受試者的癌症的方法中， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述ADC，從而治療所述癌症。
在實施例7中，本公開文本涉及一種抗體-藥物複合物（ADC）的用途，其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於製造用於治療有需要的受試者的癌症的方法中的藥物， 所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物，以及 所述方法包括測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的所述藥物，從而治療所述癌症。
在實施例8中，本公開文本涉及一種治療有需要的受試者的癌症的方法，所述方法包括以下步驟： 測量所述受試者中的循環癌胚抗原（CEA），以及 如果所述受試者中的循環CEA約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予有效量的抗體-藥物複合物ADC，從而治療所述癌症， 其中所述抗體藥物複合物（ADC）包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體， 其中所述抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3，以及 其中所述細胞毒性劑是類美登素或類美登素類似物。
在實施例9中，本公開文本涉及實施例4至8中的任一項，其中所述方法包括： 選擇患有循環癌胚抗原（CEA）為約≥ 5 ng/mL的癌症的受試者；以及 向所述受試者投予有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）， 從而治療所述癌症。
在實施例10中，本公開文本涉及實施例4至8中的任一項，其中所述方法包括： 測量需要治療癌症的受試者中的第一循環癌胚抗原（CEA）； 如果在投予之前在所述受試者中測量的第一循環CEA為約≥ 5 ng/mL，則向所述受試者投予第一有效量的包含抗CEACAM5抗體的抗體-藥物複合物（ADC）； 在投予步驟之後測量所述受試者中的第二循環CEA；以及 如果在所述受試者中測量的第二循環CEA小於測量的第一循環CEA，則向所述受試者投予第二有效量的ADC， 從而治療所述癌症。
在實施例11中，本公開文本涉及實施例1至10中的任一項，其中所述癌症選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
在實施例12中，本公開文本涉及實施例1至11中的任一項，其中所述癌症是胃癌。
在實施例13中，本公開文本涉及實施例1至12中的任一項，其中所述癌症是肺癌。
在實施例14中，本公開文本涉及實施例1至13中的任一項，其中在對所述受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後測量所述循環CEA。
在實施例15中，本公開文本涉及實施例1至14中的任一項，其中如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），或 如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），或 如透過免疫組織化學測量的，所述受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
在實施例16中，本公開文本涉及實施例1至15中的任一項，其中在治療之前所述循環CEA是約≥ 20 ng/mL，或 在治療之前所述循環CEA是約≥ 50 ng/mL，或 在治療之前所述循環CEA是約≥ 80 ng/mL，或 在治療之前所述循環CEA是約≥ 100 ng/mL。
在實施例17中，本公開文本涉及實施例1至16中的任一項，其中所述抗CEACAM5抗體是妥沙單抗。
在實施例18中，本公開文本涉及實施例1至17中的任一項，其中所述ADC是雷星-妥沙單抗。
在實施例19中，本公開文本涉及實施例18，其中將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次，或將所述雷星-妥沙單抗以約≥ 100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
在實施例20中，本公開文本涉及實施例1至19中的任一項，進一步包括向所述受試者投予有效量的至少一種有效治療所述癌症的另外的藥劑。
在實施例21中，本公開文本涉及實施例20，其中所述另外的藥劑選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
在實施例22中，本公開文本涉及實施例21，其中所述ICI是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
在實施例23中，本公開文本涉及實施例22，其中所述抗PD-1抗體選自下列所組成的群組：派姆單抗、納武單抗、西米普利單抗、信迪利單抗、多塔利單抗和替雷利珠單抗。
在實施例24中，本公開文本涉及實施例22，其中所述抗PD-L1抗體選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗、阿維魯單抗和度伐魯單抗。
在實施例25中，本公開文本涉及實施例1至23中的任一項，包括向所述受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
在實施例26中，本公開文本涉及實施例25，進一步包括向所述受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
在實施例27中，本公開文本涉及實施例26，其中所述基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
在實施例28中，本公開文本涉及實施例27，進一步包括向所述受試者投予有效量的培美曲塞。
實例
實例 1. 背景和研究原理
在首次人體內（FIH）TED13751研究中，使用IHC方法對存檔的腫瘤樣品（定義為至少50%的腫瘤細胞中強度≥ 2+）進行預篩選，對64名患有高度預治療的NSQ NSCLC且具有高CEACAM5表現的參與者的群組用100 mg/m² Q2W的雷星-妥沙單抗治療。雷星-妥沙單抗已顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。這種抗腫瘤活性與按實體瘤反應評價標準（RECIST）1.1得出的總體反應率20.3%（13名參與者具有PR）（95% CI：12.27%至31.71%）相關，為進一步開發雷星-妥沙單抗來治療該患者群體奠定了基礎。在腫瘤上具有高CEACAM5表現（≥ 50%中強度≥ 2+）的NSQ NSCLC參與者的此群組擴展群組NSQ NSCLC中，13名反應參與者中有10名具有高基線循環CEA（≥ 100 ng/mL）。在腫瘤上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的腫瘤細胞中強度≥ 2+）的NSQ NSCLC參與者的群組中，還評價了對雷星-妥沙單抗的潛在反應，但只有限制數量的參與者（28名參與者中的7名）在基線時呈現高循環CEA水平。
CEACAM5表現狀態可能在診斷時的初始腫瘤與臨床試驗入組時的腫瘤之間存在差異。儘管循環CEA和CEACAM5在腫瘤上的表現狀態之間存在相關性，但沒有關於相伴隨的在新鮮腫瘤活檢物上的CEACAM5表現和循環CEA的可用資料。腫瘤學中的生物標記物在療法之前立即進行評估是最準確的，且與臨床結局最相關。
在EFC15858研究中，在一線療法之前（可以是入組前幾個月或幾年），基於診斷時對存檔活檢物評估的CEACAM5表現對接受二線或三線療法的參與者進行預篩選。這對於EFC15858中經預篩選且其診斷活檢結果為陰性，但在新鮮活檢時可具有高CEACAM5表現的參與者來說可能很重要，這是由CEACAM5的異質表現或一線療法後CEACAM5表現上調所致。
在本研究中，將在篩選時進行新鮮活檢（任選的），以驗證診斷時和入組時CEACAM5表現的相關性，以及入組時高循環CEA和高CEACAM5表現的相關性。由於腫瘤的異質性，將對新鮮活檢物進行回顧性評估，CEACAM5表現陰性的參與者可能在其他腫瘤部位有高表現。
本研究的目的是評價基線時循環CEA水平高的參與者是否可以從雷星-妥沙單抗治療中受益，儘管CEACAM5在存檔活檢物上呈陰性-中度表現（假定高循環CEA水平反映了入組時腫瘤上的高CEACAM5表現）。為此，評估了具有高循環CEA水平的NSQ NSCLC參與者中的抗腫瘤活性，儘管在第三或第四線治療中通過IHC測試，在腫瘤上呈陰性-中度CEACAM5表現。
實例 2. 使用 CEACAM5 IHC 測試和循環 CEA 和 CEACAM5 測定評估 CEACAM5 在腫瘤上的表現
對於入組臨床試驗TED13751（NCT02187848）的患者，使用CEACAM5 IHC測試和循環CEA和CEACAM5測定來評估CEACAM5在腫瘤上的表現。
方法
A.腫瘤CEACAM5免疫組織化學（IHC）測試：
在對最近可用的存檔腫瘤樣品（即診斷時的存檔腫瘤組織、手術時的存檔腫瘤細胞或納入研究前且未接受抗癌治療的腫瘤樣品）進行預篩選時，評估CEACAM5腫瘤表現。使用在臨床現場在當地進行（前瞻性測試）和/或在實驗室中心進行（回顧性或前瞻性測試）的IHC測定腫瘤組織中CEACAM5的表現水平和模式。對於當地評估，使用Sanofi提供的抗CEACAM5殖株769抗體進行測定。抗CEACAM5殖株769是一種鼠類單株抗體，針對CEACAM5標靶具有與雷星-妥沙單抗相同的特異性。對於中心評估，首先以使用Sanofi抗CEACAM5殖株769抗體在Techmate平臺上運行的驗證測定對樣品進行分析。然後，在第二次分析中，使用相同濃度的相同抗CEACAM5抗體，在Dako/Agilent Autostainer Link 48 IHC平臺上運行經驗證的CEACAM5 IHC測定。對於這兩次測定，CEACAM5反應性的解釋由委員會認證的病理學家使用腫瘤細胞中CEACAM5質膜染色（整體或極化）的半定量百分比得分（透過強度≥ 2+的百分比總和計算）或H得分執行。還評價了細胞質染色。
B.循環CEA測定：
循環CEA是使用機構常規使用的測定法當地測定的。體外診斷CEA測定法測量CEA，但不聲稱對CEACAM5具有特異性。在基線時（在篩選期間的任何時間和首次投予雷星-妥沙單抗之前）採集循環CEA的樣品，然後在治療期間和疾病進展時按照與腫瘤評估相同的時間表採集樣品。
C. 循環CEACAM5測定：
在預篩選時、基線時（投予後7天內或週期1第1天（C1D1））、週期1期間PK採樣的同一時間點和每次投予雷星-妥沙單抗前在中心測定循環CEACAM5。對於循環CEACAM5水平特定的中心測試在發起人實驗室進行。所述測定是一種定量夾心酶免疫測定ELISA方法，其使用大鼠單株抗人類CEACAM5抗體（殖株GFR44）進行捕獲，並使用與生物素複合的綿羊多株抗人類CEACAM5抗體進行檢測。對濃度範圍為從0.100 ng/mL至500 μg/mL的雷星-妥沙單抗干擾的體外評價表明對人類血漿中CEACAM5的定量沒有影響。定量範圍為120 pg/mL至750,000,000 pg/mL（750 μg/mL）。
結果
A.循環CEA/循環CEACAM5相關性：
圖 1示出了高和中度NSQ NSCLC群組在基線時的循環CEA和循環CEACAM5水平。基線循環CEA與循環CEACAM5水平之間的相關性非常強（斯皮爾曼等級次序相關係數（Spearman’s rank order correlation coefficient）為0.99），表明在該患者群體中作為循環CEA測量的實體與循環CEACAM5密切相關。
B.基線循環CEA水平和反應：
表 1呈現出了按循環CEA水平的總反應率（ORR）。40%的高表現者在基線時的循環CEA水平高（≥ 100 µg/L）。13名反應者中有10名（77%）的基線循環CEA水平≥ 100 µg/L，表明高循環CEA水平可預測反應。
表1：按循環CEA水平的具有95% CI的總體反應率匯總（所有治療的群體-NSQ NSCLC高表現者群組）
雷星 - 妥沙單抗 100 mg/m 2Q2W (N=64)
數量 反應 (n[%]) 95% CI a
基線時當地評估的循環CEA
數量 62
≤ 3 µg/L 4 0
＞ 3 µg/L 58 13 (22.4%) (13.59%至34.66%)
基線時當地評估的循環CEA
數量 62
＜ 5 µg/L 9 2 (22.2%) (6.32%至54.74%)
≥ 5 µg/L 53 11 (20.8%) (12.00%至33.46%)
基線時當地評估的循環CEA
數量 62
＜ 100 µg/L 37 3 (8.1%) (2.80%至21.30%)
≥ 100 µg/L 25 10 (40.0%) (23.40%至59.26%)
a按Wilson得分區間估計
C. CEACAM5腫瘤表現/循環CEA相關性：
表 2呈現出了高和中度NSQ NSCLC群組中基線時的循環CEA水平與CEACAM5表現（通過免疫組織化學得出）之間的相關性。
表2：基線時的循環CEA與強度≥ 2+的CEACAM5陽性細胞百分比（總體膜（生物標記物可評價群體-高和中度NSQ NSCLC群組））之間的相關性
雷星-妥沙單抗 100 mg/m² Q2W (N=64)
高表現者群組
基線時循環CEA和強度≥2+的陽性細胞百分比，存檔活檢物，總體膜
數量 62
斯皮爾曼等級次序相關係數 0.402
中度表現者群組
基線時循環CEA和強度≥2+的陽性細胞百分比，存檔活檢物，總體膜
數量 28
斯皮爾曼等級次序相關係數 0.343
在這兩個群組中，循環CEA與CEACAM5在腫瘤組織中的表現之間的相關性較弱（高表現者群組的斯皮爾曼等級次序相關係數為0.402，中度表現者群組為0.343）。這種差異可能是由於三種樣品（用於IHC的存檔樣品可能在研究開始之前就已經採好樣）之間的採集時間點不同，並且因為CEACAM5在腫瘤中的表現可能是異質的，或者在原發腫瘤與轉移腫瘤之間可能不同。作為系統評價的循環CEA可反映源自多個病變（例如原發性或轉移性）的總CEACAM5。
實例 3. 研究設計
這是一項對雷星-妥沙單抗的開放標籤、非隨機、劑量遞增、安全性、藥物動力學和抗腫瘤活性評價，所述雷星-妥沙單抗在患有晚期實體瘤的成人中以單一藥劑透過IV輸注（q2w或q3w（1個週期=3週））投予。遞增階段具有3個不同的如下群組：主要劑量遞增群組，每2週投予一次雷星-妥沙單抗；遞增 bis群組，每2週投予一次雷星-妥沙單抗，僅在週期1有負荷劑量；以及劑量遞增q3w群組，每3週投予一次雷星-妥沙單抗。研究將分為三個部分：遞增階段和擴展階段。
在遞增階段期間，將富集（但不限於）患有已知表現CEACAM5的腫瘤類型的患者的待治療群體；CEACAM5表現的確認將在中心實驗室中對最近的存檔組織樣品使用IHC回顧性地進行。循環CEACAM5的表現可用於富集。
擴展階段將以每2週一次的用劑時間表進行。在擴展階段期間，待治療群體將限於患有以下中的晚期疾病的患者：結直腸癌（CRC）、NSQ NSCLC、小細胞肺癌（SCLC）和胃腺癌（包括印戒細胞癌亞型以及Siewert II型和III型食道胃結合部（EGJ）腺癌）。將在對最新存檔組織樣品進行預篩選期間使用對可能有資格接受胃腺癌群組研究治療的患者進行的當地IHC評價來記錄涉及≥ 50%的腫瘤細胞群的強度≥ 2+的CEACAM5表現。有2個獨立的NSQ NSCLC擴增階段群組：第一群組（肺部群組）包括CEACAM5高表現（涉及至少50%的腫瘤細胞群的強度≥ 2+）的患者。第二群組（肺 bis群組）將包括在預篩選中為中等強度（在≥ 1%至＜ 50%腫瘤細胞群之間≥ 2+）陽性的患者。SCLC群組包括涉及≥ 1%的腫瘤細胞群的CEACAM5表現強度≥ 2+的患者。對於沒有在當地IHC平臺上實施CEACAM5測定（基於雷星-妥沙單抗單株抗體）的研究中心，將在中心對腫瘤CEACAM5表現進行預篩選評估。只對符合上述定義的存檔病例進行完整篩選。對於可能有資格進入CRC擴展群組的CRC患者，不需要CEACAM5預篩選。將基本上對在存檔和新鮮（基線樣品）腫瘤組織上的CEACAM5表現水平進行回顧性和中心記錄。CEACAM5腫瘤表現的確認將在中心實驗室對基線時採集的新鮮腫瘤組織回顧性地進行（僅在擴展階段對所有CRC和胃癌患者進行強制性活檢，並對具有易於活檢的病變的NSQ NSCLC和SCLC患者進行活檢）。如果有足夠的存檔腫瘤材料可用，還將進行回顧性的中心評價，以瞭解表現評價方面的可變性。回顧性分析的結果不會影響患者的治療。它將用於更好地解釋總體反應，並作為進展時與CEACAM5表現進行比較的基線（CEACAM5缺失作為獲得性耐藥性機制的探討）。
基於此目的，將收集所有預篩選NSCLC和SCLC患者的循環CEACAM5，以獲取預篩選失敗患者（即CEACAM5陰性或表現＜ 2+強度）的資料。
在預篩選訪視期間，將為該樣品抽取大約3 mL血液，並在中心實驗室進行測試。由於這是前瞻性描述性診斷分析，因此沒有統計檢力將潛在患者納入其中，並且所有新的患有NSQ NSCLC和SCLC的經預篩選的患者都將成為本預篩選CEACAM5評估部分的候選者。大約562名患者（334名NSQ NSCLC患者和228名SCLC患者）將基於有待入組NSQ NSCLC和SCLC群組的潛在目標患者進行預篩選。
劑量遞增決定將基於在q2w週期的週期1+週期2和q3w週期的週期1期間觀察到的劑量限制毒性（DLT）是否與研究藥用產品（IMP）相關（經研究委員會驗證後在沒有明確相反證據的情況下）以及是否與疾病進展無關。在將雷星-妥沙單抗劑量增加至下一水平之前，研究委員會將審查安全性資料，尤其是DLT、眼部和心臟不良事件（AE）。對於劑量遞增過程和劑量選擇決定，還將考慮在後續投予中觀察到的累積毒性。劑量遞增或劑量減少決定將基於DLT的評估，至少在發起人與主要研究人員之間達成共識。
q2w（每個14天週期的第1天）投予一次的固定劑量的雷星-妥沙單抗的安全性將在主要劑量遞增過程中進行評估，所述主要劑量遞增過程使用前3個劑量水平（DL）的加速劑量遞增，隨後透過控制過量用藥（EWOC）進行貝葉斯遞增(Bayesian Escalation)。
對於加速劑量遞增階段以及貝葉斯EWOC，以DL n接受週期1第1天治療的最後一名患者與以DL n+1接受週期1第1天治療的第一名患者之間，必須至少持續三個週期（約4週）。將在擴展群組中進一步測試確定為最大耐受劑量（MTD）的劑量。
將在劑量遞增 bis中評估在週期1第1天投予雷星-妥沙單抗的負荷劑量、隨後在所有後續週期中投予100 mg/m²（確定為主要遞增中的MTD）的安全性，所述劑量遞增 bis將使用貝葉斯EWOC過程，並將與擴展階段平行進行。測試的第一個負荷劑量為120 mg/m²；如果該第一個劑量是安全的，那麼劑量遞增將繼續進行，測試下一個135 mg/m²和150 mg/m²。如果150 mg/m 2時未發生DLT，如果貝葉斯規則允許，研究委員會可以決定評價170、190和210 mg/m 2的更高DL。如果210 mg/m 2時未發生DLT，則將考慮該負荷劑量（MTD或安全最大投予劑量（MAD））的安全性以推薦研究結束時的第2階段劑量。確定的MTD或安全MAD將用於CRC-L群組。
q3w（每21天週期的第1天）投予一次的雷星-妥沙單抗的安全性將在使用貝葉斯EWOC設計（用作主要劑量遞增）的劑量遞增q3w過程中進行評估。模型中測試的DL為120、150、170、190和210 mg/m²。DL 190和210 mg/m 2是任選的DL，並且研究委員會將基於週期1期間的DLT以及累積安全性資料和PK資料和貝葉斯模型確定到這些DL的遞增。
納入標準
局部晚期或轉移性實體惡性腫瘤疾病，根據研究人員的判斷，沒有可用的標準替代療法，且符合以下納入標準。
至少6 x 5 μm的來自福馬林固定石蠟包埋（FFPE）存檔組織的載玻片加上額外數量的載玻片（所述額外數量的載玻片可以是3 x 10 μm（最佳）或6 x 5 μm，或者相當於保持所需材料的相同總量）應可用於在現場進行當地測試和/或運送至發起人或發起人指定的實驗室、評價腫瘤CEACAM5表現（在遞增階段回顧性地，以及在擴展階段前瞻性地）、和探索其他用於預測反應的生物標記物。如果可用材料較少，在與發起人討論後，患者仍可獲得資格，發起人將評估並確認有足夠的相關材料用於關鍵評價。
對於進入遞增階段群組（主要、 bis和q3w）的參與者：納入者富集（但不限於）表現或可能表現CEACAM5的腫瘤，其包括： •CEACAM5表現高發的惡性疾病，即CRC、腺癌或大細胞亞型的NSQ NSCLC、包括印戒細胞癌和Siewert II型和III型的EGJ腺癌在內的胃腺癌，或 •具有不同發生程度和強度的CEACAM5表現的惡性疾病，包括：子宮頸鱗狀細胞癌、胰腺癌、膀胱移行細胞癌、膽管癌、子宮內膜腺癌和上皮性卵巢癌，或 •透過當地測試證明的循環CEA水平＞ 5 ng/mL。
對於進入擴展階段群組的參與者：納入限於： •患有非鱗狀亞型NSCLC或胃腺癌的患者，所述胃腺癌包括印戒細胞癌亞型以及Siewert II型和III型食道胃結合部（EGJ；相當於胃食道結合部（GEJ））腺癌。對於胃腺癌群組，CEACAM5在最近的FFPE存檔腫瘤組織樣品中的表現強度在至少50%的腫瘤細胞群中≥ 2+，這一點透過當地IHC評價進行了前瞻性證明。基於對存檔腫瘤組織的當地或中心CEACAM5表現評估，有三個獨立的處於NSQ NSCLC擴展階段中的群組：第一群組（肺部）包括具有CEACAM5表現（涉及至少50%的腫瘤細胞群的強度≥ 2+）的患者。第二組獨立群組（肺 bis）包括預篩選為陽性（在≥ 1%至＜ 50%的腫瘤細胞群中強度≥ 2+）的患者。 •如透過當地或中心IHC評價前瞻性證明的，在最近的FFPE存檔腫瘤組織樣品中，具有CEACAM5表現（涉及≥ 1%的腫瘤細胞群的強度≥ 2+）的SCLC患者。 •或所有前來的CRC患者（包括預篩選為CEACAM5陽性的患者，無論其表現水平如何）。一旦擴展階段開始，則CRC患者必須優先納入擴展CRC群組，而不是劑量遞增 bis（其將平行招募，除非無資格（沒有目標病變或沒有易於活檢的病變）。 •按實體瘤反應評價標準1.1版（RECIST v1.1），僅在擴展階段有至少一個可測量病變。 •至少一個易於活檢的病變（僅擴展群組-僅CRC和胃癌）。患者必須同意基線活檢，以便在治療開始前回顧性確認腫瘤CEACAM5的表現，除非為沒有易於活檢的病變的NSCLC或SCLC。
排除標準
預期壽命＜ 12週。
已知或有症狀的腦轉移（除了完全切除或先前接受過輻照且無進展/復發）或軟腦膜癌病。
與任何其他抗癌療法並行治療。
先前接受過類美登素治療（DM1或DM4抗體藥物複合物）。
治療
將雷星-妥沙單抗以25 mL可萃取體積的濃縮溶液形式提供，用於以含於30 mL I型玻璃小瓶中的125 mg（5 mg/mL）輸注。
初始起始DL為5 mg/m²，以q2w投予。在劑量遞增q3w群組中，起始DL為120 mg/m²。將使用患者的身高和實際體重計算患者的體表面積（BSA）。對於BSA＞ 2.2 m²的患者，劑量將基於2.2 m²BSA計算。
對於所有患者，需要用組織胺H1拮抗劑（在投予雷星-妥沙單抗前大約1小時給予苯海拉明50 mg PO或等效物[例如右氯苯那敏]）進行預用藥。使用輸注控制泵，在前30分鐘內以2.5 mg/min的速度透過IV輸注投予雷星-妥沙單抗，然後在無過敏反應的情況下增加至5 mg/min。
功效
藥效學生物標記物評價
雷星-妥沙單抗是一種具有選擇性遞送系統的細胞毒性劑，因此，其有望在臨床上誘導客觀反應。單次投予雷星-妥沙單抗會導致相關實驗模型中的消退。
然而，與CEACAM5標靶相關的特異性可能允許透過監測血液中的CEA水平而更準確地對腫瘤生長的治療影響進行隨訪。事實上，循環CEA水平的測量對CRC治療監測有一定意義。通常，CEA在手術後1至2個月內恢復正常，如果沒有恢復，則表明疾病復發。類似地，循環CEA的調節可以是對雷星-妥沙單抗的反應的有用PDy標記物。內部臨床前研究評估了用表現CEACAM5的患者來源的CRC異種移植物原位植入小鼠體內的循環CEA，結果表明CEA水平與腫瘤負荷之間存在良好的相關性，並且使用單一活性劑量的雷星-妥沙單抗治療可預防循環CEA隨腫瘤生長而升高。本臨床研究將探討監測循環CEA的有用性。
對所有參與擴展群組的患者，將在基線和治療時採集2 mL或3 mL的血漿樣品，以確定雷星-妥沙單抗治療下CEA水平的調節。在週期1中，從輸注雷星-妥沙單抗後6小時時間點開始，將樣品採集與PK採集進行匹配。將在每次後續投予前、治療結束時和隨訪時（如果需要）採集一次循環CEA的樣品。關於PDy的循環CEACAM5水平的測定將在發起人指定的中心實驗室使用商業ELISA試劑盒進行。為了評估患者內的變異性，將在登記的7天內（篩選期）採集一份血漿樣品，然後在週期1的第1天進行預用劑。
功效評估標準
在遞增群組中，如果患者患有易於測量和重新評估的疾病，將獲得客觀反應資訊。
在擴展群組中，評估對雷星-妥沙單抗的反應是主要目標。所有在擴展階段接受治療的患者必須至少有一個可測量的病變以便納入。至少每4個週期將進行一次腫瘤評估。繼續治療的決定將基於研究人員做出的反應評價，然而，病變的測量將在電子病歷報告表中收集，以便由發起人確定反應。必須在相隔至少4週進行的第二次檢查中確認部分或完全反應，以被記錄為確認的對療法的反應。
評估腫瘤反應將遵循RECIST v1.1標準。
無
圖1是描繪了根據本發明傳授內容的實施例在中心評估的基線循環CEACAM5和在當地評估的基線循環CEA的圖。
圖2是描繪了研究設計的示意圖。
TW202339804A_111146177_SEQL.xml
無。

Claims (19)

  1. 一種抗體-藥物複合物（ADC），其包含複合至細胞毒性劑的抗CEACAM5抗體，用於治療有需要的受試者的癌症的方法中， 該抗CEACAM5抗體包含：具有SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的HCDR1，具有SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的HCDR2，具有SEQ ID NO: 3的胺基酸序列的HCDR3，具有SEQ ID NO: 4的胺基酸序列的LCDR1，具有胺基酸序列NTR的LCDR2，和具有SEQ ID NO: 5的胺基酸序列的LCDR3， 該細胞毒性劑是類美登素(maytansinoid)或類美登素類似物，以及 該方法包括測量該受試者中的循環癌胚抗原（CEA），並且如果該受試者中的循環CEA ≥ 5 ng/mL，則向該受試者投予有效量的該ADC，從而治療該癌症。
  2. 如請求項1所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該癌症係選自結直腸癌、胃癌、胃食道結合部癌、食道癌、肺癌、子宮頸癌、胰腺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、膀胱癌、子宮內膜癌、乳腺癌、肝癌、膽道癌（例如，膽管癌）、攝護腺癌、和皮膚癌所組成的群組。
  3. 如請求項1所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該癌症是胃癌。
  4. 如請求項1所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該癌症是肺癌。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中在對該受試者的腫瘤細胞的CEACAM5表現進行免疫組織化學分析之後，測量該循環CEA。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中如透過免疫組織化學測量的，該受試者在腫瘤細胞上具有陰性或低CEACAM5表現（在＜ 1%的細胞中≥ 2+強度），或 如透過免疫組織化學測量的，該受試者在腫瘤細胞上具有中度CEACAM5表現（在≥ 1%且＜ 50%的細胞中≥ 2+強度），或 如透過免疫組織化學測量的，該受試者在腫瘤細胞上具有高CEACAM5表現（在≥ 50%的細胞中≥ 2+強度）。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中在治療之前該循環CEA是≥ 20 ng/mL，或 在治療之前該循環CEA是≥ 50 ng/mL，或 在治療之前該循環CEA是≥ 80 ng/mL，或 在治療之前該循環CEA是≥ 100 ng/mL。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該抗CEACAM5抗體是妥沙單抗(tusamitamab)。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該ADC是雷星-妥沙單抗(tusamitamab ravtansine)。
  10. 如請求項9所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中將該雷星-妥沙單抗以≥ 100 mg/m 2的劑量約每兩週投予一次，或將該雷星-妥沙單抗以≥ 100 mg/m 2的劑量約每三週投予一次。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其進一步包括向該受試者投予有效量的至少一種有效治療癌症的另外的藥劑。
  12. 如請求項11所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該另外的藥劑係選自下列所組成的群組：免疫檢查點抑制劑（ICI）、基於鉑的化學療法、培美曲塞(pemetrexed)、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何組合。
  13. 如請求項12所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該ICI是抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。
  14. 如請求項13所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該抗PD-1抗體係選自下列所組成的群組：派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、信迪利單抗(sintilimab)、多塔利單抗(dostarlimab)和替雷利珠單抗(tislelizumab)。
  15. 如請求項13所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該抗PD-L1抗體係選自下列所組成的群組：阿特利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)和度伐魯單抗(durvalumab)。
  16. 如請求項1至14中任一項所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其包括向該受試者投予有效量的雷星-妥沙單抗和派姆單抗。
  17. 如請求項16所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其進一步包括向該受試者投予有效量的基於鉑的化學療法。
  18. 如請求項17所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其中該基於鉑的化學療法選自順鉑和卡鉑。
  19. 如請求項18所述的用於所述用途的抗體-藥物複合物（ADC），其進一步包括向該受試者投予有效量的培美曲塞。
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