CN118613278A

CN118613278A - 癌症疗法中用于患者选择的cea测定

Info

Publication number: CN118613278A
Application number: CN202280089388.XA
Authority: CN
Inventors: M·卡德加; A-L·鲍切特; C·科姆博; C·亨利; B·德默斯; S·班斯菲亚
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2021-12-02
Filing date: 2022-12-01
Publication date: 2024-09-06

Abstract

提供了用于鉴定和治疗患有癌症的患者的方法，其中该癌症表达CEACAM5。这些方法包括测量循环CEA以鉴定可能受益于用对CEACAM5具有特异性的药剂治疗的患者。此类患者能够具有高循环CEA，并且在肿瘤细胞上仅具有低或中等的CEACAM5表达，如通过免疫组织化学(IHC)所测量的。该对CEACAM5具有特异性的药剂能够是雷星‑特赛妥单抗。这样的药剂能够与一种或多种另外的药剂组合使用，以治疗该癌症。在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

Description

癌症疗法中用于患者选择的CEA测定

序列表的引用

本申请含有已经以.xml格式电子提交并通过援引以其全文特此并入的序列表。创建于2022年11月28日的所述.xml副本被命名为PR94291_S287_WO_SANOFI_SEQUENCES.xml。

技术领域

本披露涉及癌症疗法领域。

背景技术

尽管最近在癌症治疗方面取得了进展，但在一线疗法后疾病进展时，仍然需要有效的新治疗。目前将血管生成抑制剂与全身性细胞毒性剂(如多西他赛)组合的后续全身性选择的治疗方法会带来严重的血液学和其他毒性。多西他赛、培美曲塞或吉西他滨作为单一细胞毒性剂提供的其他选择非常有限。因此，靶向细胞毒性疗法可以改善安全性和耐受性以及功效。

可以用于靶向一些肿瘤细胞的一个特征是癌胚抗原相关细胞粘附分子5(CEACAM5)(1965年首次被描述为人结肠癌组织提取物中的肿瘤相关抗原)(Gold P等人,JExp Med.[实验医学杂志]1965；122(3):467-481)的表面表达。此后，已经在几种上皮肿瘤中观察到高水平的CEACAM5表达，而在正常成体组织中，其表达仅限于少数组织(Hammarstrom S.,Semin Cancer Biol.[癌症生物学研讨会]1999；9(2):67-81；ThompsonJA.,Tumor Biol.[肿瘤生物学]1995；16(1):10-16)。

雷星-特赛妥单抗(tusamitamab ravtansine)是与细胞毒性美登木素生物碱药剂N2’-脱乙酰基-N-2’-(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登木素(DM4)缀合的针对CEACAM5的抗体。一项正在进行的研究(TED13751)已经证明了雷星-特赛妥单抗在针对NSQ NSCLC进行深度预治疗的参与者中具有令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

发明内容

本披露至少部分地基于以下观察结果：特定水平的循环癌胚抗原(CEA)可用作用于选择治疗典型地在细胞上表达CEA细胞粘附分子5(CEACAM5)的癌症的患者的生物标志物。

本披露的一方面是一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

如果该受试者的循环CEA为≥5ng/mL(≥5μg/L)，则向该受试者施用有效量的包含抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，

从而治疗该癌症。

本披露的一方面是在如本文所披露的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)。

在一些实施例中，循环癌胚抗原(CEA)在用于治疗受试者的癌症的方法中可以用作生物标志物，如本文所披露的。

在一些实施例中，循环癌胚抗原(CEA)在用于诊断受试者的癌症的方法中可以用作生物标志物，如本文所披露的。

本披露的一方面是在用于治疗受试者的癌症的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)，该方法包括

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

如果该受试者的循环CEA为约≥5ng/mL，则向该受试者施用有效量的包含抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，

从而治疗该癌症。

在如本文所披露的用途中，在分离的生物样品中测量该生物标志物。

在一些实施例中，本披露涉及一种包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

该抗CEACAM5抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1、具有氨基酸序列NTR的LCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR3，

该细胞毒性剂是美登木素生物碱或美登木素生物碱类似物，并且

该方法包括测量所述受试者的循环癌胚抗原(CEA)，以及如果所述受试者的循环CEA为约≥5ng/mL，则向所述受试者施用有效量的所述ADC，从而治疗该癌症。

在一些实施例中，本披露涉及包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

该方法包括测量所述受试者的循环癌胚抗原(CEA)，以及如果所述受试者的循环CEA为约≥5ng/mL，则向所述受试者施用有效量的所述药剂，从而治疗该癌症。

“生物标志物”旨在指代与来自具有第二表型(例如，未患疾病)的受试者或一组受试者的生物样品相比，从具有第一表型(例如，患有该疾病，如癌症)的受试者或一组受试者获得的生物样品中差异存在、增加或减少的生物分子，例如蛋白质或代谢物。在使用中，生物标志物从受试者中分离。

“样品”或“生物样品”旨在指代从受试者中分离的生物材料。生物样品可以含有适用于检测生物标志物(即，循环癌胚抗原(CEA))的任何生物材料，并且可以包含来自受试者的细胞材料和/或非细胞材料。样品可以从任何合适的生物组织或液体(例如像肾组织、血液、血浆(blood plasma/plasma)、血清(blood serum/serum)、尿液或脑脊液(CSF))中分离。在一些实施例中，生物样品是血浆(blood plasma/plasma)或血清(blood serum/serum)样品。

在如本文所披露的用途中，可以将需要治疗癌症的受试者的测量的循环癌胚抗原(CEA)与参考值进行比较。参考值可以为5ng/mL。受试者的测量的循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL可以指示癌症。

“参考值”旨在指代指示相关受试者的特定疾病状态，表型(如癌症)或其缺乏以及疾病状态、表型或其缺乏的组合的循环CEA水平。

本披露的一方面是一种诊断受试者的癌症的方法，该方法至少包括以下步骤：

a)测量所述受试者的生物样品中循环癌胚抗原(CEA)的量；以及

b)将步骤a)获得的测量的量与参考值进行比较，所述参考值为5ng/mL，

步骤a)获得的测量的量约≥5ng/mL指示癌症。

在某些实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该癌症选自由以下组成的组：结直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌(例如，胆管癌)、前列腺癌和皮肤癌。

在某些实施例中，该癌症是胃癌、胃食管交界处癌或食管癌。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后测量循环CEA。

在某些实施例中，如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)。

在某些实施例中，如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)。

在某些实施例中，如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有高CEACAM5表达(在≥50％的细胞中的强度≥2+)。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥20ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥25ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥30ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥35ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥40ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥45ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥50ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥55ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥60ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥61ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥62ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥63ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥64ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥65ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥66ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥67ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥68ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥69ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥70ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥71ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥72ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥73ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥74ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥75ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥76ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥77ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥78ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥79ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥85ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥90ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥95ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约60mg/m²至约190mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗约每四周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗约每五周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗约每六周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约60mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约120mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约150mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约170mg/m²的剂量施用(例如，约每两周或每三周一次)。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m²(例如，100mg/m²)的剂量约每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m²(例如，100mg/m²)的剂量约每三周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量约每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量约每三周施用一次。

在某些实施例中，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的至少一种有效治疗该癌症的另外的药剂。

在某些实施例中，该另外的药剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(ICI)、基于铂的化学疗法(例如，顺铂或卡铂)、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何组合。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗(cemiplimab)、信迪利单抗、多塔利单抗(dostarlimab)和替雷利珠单抗。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗(envafolimab)、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316(HTI-1088)、CBT-502(TQB-2450)及其任何组合。

在某些实施例中，该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

在某些实施例中，该方法包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗和派姆单抗。

在某些实施例中，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的基于铂的化学疗法。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在某些实施例中，该方法进一步包括向该受试者施用有效量的培美曲塞。

在某些实施例中，该方法包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗、派姆单抗和顺铂。

在某些实施例中，该方法包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗、派姆单抗、顺铂和培美曲塞。

在某些实施例中，该方法包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗、派姆单抗和卡铂。

在某些实施例中，该方法包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗、派姆单抗、卡铂和培美曲塞。

本披露的另一方面是一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

向该受试者施用有效量的包含抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，

从而治疗该癌症。

本披露的另一方面是在治疗受试者的癌症的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)，该方法包括

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

在某些实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥20ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥25ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥30ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥35ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥40ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥45ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥50ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥55ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥60ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥61ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥62ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥63ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥64ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥65ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥66ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥67ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥68ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥69ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥70ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥71ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥72ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥73ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥74ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥75ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥76ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥77ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥78ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥79ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥85ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥90ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥95ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、多塔利单抗和替雷利珠单抗。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗、恩沃利单抗、BMS-936559、CK-301、CS-1001、SHR-1316(HTI-1088)、CBT-502(TQB-2450)及其任何组合。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

如果在该施用之前该受试者的第一测量的循环CEA为约≥5ng/mL，则向该受试者施用第一有效量的包含抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

如果该受试者的第二测量的循环CEA小于第一测量的循环CEA，则向该受试者施用第二有效量的该ADC，

从而治疗该癌症。

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

在某些实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥20ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥25ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥30ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥35ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥40ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥45ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥50ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥55ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥60ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥61ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥62ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥63ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥64ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥65ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥66ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥67ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥68ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥69ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥70ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥71ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥72ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥73ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥74ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥75ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥76ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥77ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥78ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥79ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥85ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥90ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥95ng/mL。

在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在实施例1中，本披露涉及在治疗受试者的癌症的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)，该方法包括

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

从而治疗该癌症。

在实施例2中，本披露涉及在治疗受试者的癌症的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)，该方法包括

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

在实施例3中，本披露涉及在治疗受试者的癌症的方法中用作生物标志物的循环癌胚抗原(CEA)，该方法包括

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

在实施例4中，本披露涉及一种包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

在实施例5中，本披露涉及包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

在实施例6中，本披露涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括以下步骤：

测量所述受试者的循环癌胚抗原(CEA)，以及

如果所述受试者的循环CEA为约≥5ng/mL，则向所述受试者施用有效量的抗体-药物缀合物ADC，从而治疗该癌症，

其中该抗体-药物缀合物(ADC)包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体，

其中该抗CEACAM5抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ IDNO:2的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1、具有氨基酸序列NTR的LCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR3，并且

其中该细胞毒性剂是美登木素生物碱或美登木素生物碱类似物。

在实施例7中，本披露涉及实施例1-6中的任一项，其中该癌症选自由以下组成的组：结直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌(例如，胆管癌)、前列腺癌和皮肤癌。

在实施例8中，本披露涉及实施例1-7中的任一项，其中该癌症是胃癌。

在实施例9中，本披露涉及实施例1-7中的任一项，其中该癌症是肺癌。

在实施例10中，本披露涉及实施例9，其中该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQNSCLC)。

在实施例11中，本披露涉及实施例10，其中该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在实施例12中，本披露涉及实施例1-11中的任一项，其中在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后测量循环CEA。

在实施例13中，本披露涉及实施例1-12中的任一项，其中如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)。

在实施例14中，本披露涉及实施例1-12中的任一项，其中如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)。

在实施例15中，本披露涉及实施例1-12中的任一项，其中如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有高CEACAM5表达(在≥50％的细胞中的强度≥2+)。

在实施例16中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥20ng/mL。

在实施例17中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥25ng/mL。

在实施例18中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥30ng/mL。

在实施例19中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥35ng/mL。

在实施例20中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥40ng/mL。

在实施例21中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥45ng/mL。

在实施例22中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥50ng/mL。

在实施例23中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥55ng/mL。

在实施例24中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥60ng/mL。

在实施例25中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥61ng/mL。

在实施例26中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥62ng/mL。

在实施例27中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥63ng/mL。

在实施例28中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥64ng/mL。

在实施例29中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥65ng/mL。

在实施例30中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥66ng/mL。

在实施例31中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥67ng/mL。

在实施例32中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥68ng/mL。

在实施例33中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥69ng/mL。

在实施例34中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥70ng/mL。

在实施例35中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥71ng/mL。

在实施例36中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥72ng/mL。

在实施例37中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥73ng/mL。

在实施例38中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥74ng/mL。

在实施例39中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥75ng/mL。

在实施例40中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥76ng/mL。

在实施例41中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥77ng/mL。

在实施例42中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥78ng/mL。

在实施例43中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥79ng/mL。

在实施例44中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL。

在实施例45中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL。

在实施例46中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥85ng/mL。

在实施例47中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥90ng/mL。

在实施例48中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥95ng/mL。

在实施例49中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在实施例50中，本披露涉及实施例1-49中的任一项，其中该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在实施例51中，本披露涉及实施例1-50中的任一项，其中该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在实施例52中，本披露涉及实施例51，其中将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m²的剂量约每两周施用一次。

在实施例53中，本披露涉及实施例51，其中将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m²的剂量约每三周施用一次。

在实施例54中，本披露涉及实施例1-53中的任一项，其进一步包括向该受试者施用有效量的至少一种有效治疗该癌症的另外的药剂。

在实施例55中，本披露涉及实施例54，其中该另外的药剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(ICI)、基于铂的化学疗法、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何组合。

在实施例56中，本披露涉及实施例55，其中该ICI是抗PD-1抗体。

在实施例57中，本披露涉及实施例56，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、多塔利单抗和替雷利珠单抗。

在实施例58中，本披露涉及实施例56，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在实施例59中，本披露涉及实施例55，其中该ICI是抗PD-L1抗体。

在实施例60中，本披露涉及实施例59，其中该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

在实施例61中，本披露涉及实施例1-58中的任一项，其包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗和派姆单抗。

在实施例62中，本披露涉及实施例61，其进一步包括向该受试者施用有效量的基于铂的化学疗法。

在实施例63中，本披露涉及实施例62，其中该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在实施例64中，本披露涉及实施例63，其进一步包括向该受试者施用有效量的培美曲塞。

附图说明

图1是描绘根据本发明教导的实施例在中心评估的基线时的循环CEACAM5和在当地评估的基线时的循环CEA的图。

图2是描绘研究设计的示意图。

具体实施方式

本披露提供了用于鉴定和治疗患有表达CEACAM5的癌症的患者(例如，由于肿瘤组织上低或中等的CEACAM5表达(如通过免疫组织化学(IHC)所测量的)而可能原本不被认为有可能对治疗有反应的患者)的方法。

根据本披露，现在已经发现患有癌症且具有高水平的循环CEA(例如，约≥20、约≥50、约≥80或约≥100ng/mL)的患者可能对治疗有反应，尽管如通过免疫组织化学所测量的，在肿瘤组织上仅具有低或中等的CEACAM5表达(在<50％的肿瘤细胞上≥2+)。

根据本披露，现在已经发现患有癌症且具有高水平的循环CEA(例如，约≥20、约≥50、约≥80或约≥100ng/mL)的患者可能对专门针对CEACAM5的治疗有反应，尽管如通过免疫组织化学所测量的，在肿瘤组织上仅具有低或中等的CEACAM5表达(在<50％的肿瘤细胞上≥2+)。

雷星-特赛妥单抗(CAS登记号2254086-60-5)是一种组合了人源化抗CEACAM5抗体(特赛妥单抗)和美登木素生物碱衍生物4(DM4)[N2’-脱乙酰基-N2’-(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登木素](一种抑制微管组装的有效抗有丝分裂剂)的免疫缀合物ADC。DM4通过在血浆中稳定且在细胞内可切割的经优化的接头SPDB[4-(2-吡啶基二硫代)-丁酸N-琥珀酰亚胺酯]与抗体共价结合。在靶向癌细胞中结合和内化后，ADC被降解，释放细胞毒性DM4代谢物。

雷星-特赛妥单抗与人CEACAM5的A3B3结构域特异性结合，并且不识别在其结构中呈现A或/和B结构域的其他CEACAM(CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8)。裸抗体和ADC以约0.02nM的亲和力(ELISA)与重组人CEACAM5结合，并且对表达CEACAM5的肿瘤细胞展示出高亲和力(K_D ^APP 0.24-0.68nM)。初步实验表明，雷星-特赛妥单抗缺乏效应子活性。

在与CEACAM5抗原结合后，雷星-特赛妥单抗经由抗原介导的内吞作用被癌细胞内化，被递送至溶酶体并且被降解为赖氨酸连接的衍生物赖氨酸-SPDB-DM4。赖氨酸-SPDB-DM4被进一步降解为DM4，其随后被S-甲基化以形成甲基-DM4[Me-DM4]；所有三种代谢物都通过与微管蛋白结合并抑制微管聚合而具有有效的细胞毒性活性。

如本文所用，高CEACAM5癌症是指几种类型，包括结直肠癌、肺癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、子宫癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌和皮肤癌。在一些实施例中，肺癌是非鳞状非小细胞肺癌。在某些实施例中，CEACAM5高表达者在至少50％的表达肿瘤细胞群体中具有大于2+的强度。CEACAM5高表达者占肺癌的约20％。

在1/2期研究中在针对NSCLC进行深度预治疗的CEACAM5高表达者中分析了ADC。ADC表现出有竞争力的总反应率(ORR)和反应持续时间(DoR)。最常见的药物不良反应(ADR)是眼部毒性(在不停止治疗的情况下可逆)和最小的血液/神经毒性。

大多数患有NSCLC的患者在诊断时呈现晚期。这些患者的中位总生存期(OS)为8至12个月，并且在2015年，5年生存率为大约25％。约15％至20％的患有NSCLC的患者患有具有适合靶向疗法的关键基因组改变的肿瘤，这些改变包括表皮生长因子受体(EGFR)突变以及ROS受体酪氨酸激酶1(ROS1)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。

直到最近，缺乏可靶向突变的晚期或转移性NSQ NSCLC的唯一可用的治疗选择是化学疗法。采用基于铂的双药方案的全身性疗法(采用或不采用维持疗法)是目前患有晚期NSCLC的患者的一线治疗。

最近，免疫疗法已经开创了治疗NSCLC的新模式。例如，靶向程序性死亡-1受体(PD-1)/PD配体-1(PD-L1)途径的单克隆抗体已经在几项临床试验中成为强大的新治疗工具。靶向PD-1途径的四种药物(纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗和西米普利单抗)已经被批准用于治疗未用化学疗法治疗的晚期NSCLC和/或先前用化学疗法治疗的晚期NSCLC两者，然而只有一小部分(20％至30％)患者对这些治疗有反应。尽管这些较新的疗法线(包括抗PD-1/PD-L1抗体)的结局有所改善，但疾病通常会进展。

针对NSCLC的标准二线治疗一直是多西他赛；发现多西他赛的活性通过添加雷莫芦单抗而得到增强。存在其他可用的作为单一药剂治疗的选择，如培美曲塞或吉西他滨，然而对于后续全身性疗法仍然存在未满足的医疗需求。

非小细胞肺癌是一种在肺组织中形成恶性(癌)细胞的疾病。吸烟是该疾病的主要原因。这是一种除小细胞肺癌以外的上皮性肺癌类型。非小细胞肺癌有几种类型。每种类型的非小细胞肺癌具有不同种类的癌细胞。每种类型的癌细胞以不同的方式生长和扩散。非小细胞肺癌的类型是根据癌症中发现的细胞种类以及细胞在显微镜下的外观来命名的：(1)鳞状细胞癌：始于鳞状细胞的癌症，鳞状细胞是薄而扁平的细胞，看起来像鱼鳞。这也称为表皮样癌。(2)大细胞癌：可能始于几种类型的大细胞的癌症。以及(3)腺癌：始于排列在肺泡上并产生诸如粘液的物质的细胞的癌症。

现在已经表明使用抗体-药物缀合物(ADC)将有效的细胞毒性剂选择性地靶向肿瘤细胞是治疗癌症的有效策略，如通过最近批准维布妥昔单抗用于治疗霍奇金淋巴瘤以及恩美曲妥珠单抗(T-DM1)用于治疗复发性转移性HER2+乳腺癌所证明的(Young A.等人,2012 J Clin Oncol.[临床肿瘤学杂志]30(18):2183-9；Verma,S.等人,2012N Engl JMed.[新英格兰医学杂志]19:1783-91)。具有未满足的医疗需求的许多其他恶性疾病可以从此类治疗选择中受益。ADC的作用机制开始于其与肿瘤细胞上充分表达的特定抗原的结合，以便实现药物的选择性有效内化。

根治性手术(例如，全肺切除术、肺叶切除术、肺段切除术或楔形切除术、袖状切除术)是适合I期NSCLC患者的标准护理。辅助治疗应当仅作为研究试验的一部分提供。II期和IIIA期辅助顺铂基化学疗法仍然是完全切除的NSCLC肿瘤的金标准。与顺铂组合或彼此组合使用的其他化学治疗剂可以包括卡铂、紫杉醇白蛋白结合型紫杉醇(纳米颗粒白蛋白结合型紫杉醇，)、多西他赛吉西他滨长春瑞滨伊立替康依托泊苷(VP-16)、长春碱和培美曲塞此外，放射疗法可以用于具有N2淋巴结的患者。在晚期IIIB/IV期或不能手术的NSCLC患者中，治疗可以包括多个周期的基于顺铂的化学疗法加上第3代细胞毒性剂或细胞抑制剂药物(抗EGFR、抗VEGFR)。(参见Zarogoulidis等人,J Thorac Dis.[胸部疾病杂志]2013年9月；5(增刊4):S389-S396)。

癌症(包括肺癌)的治疗可以包括血管生成抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂和免疫检查点抑制剂。

血管生成抑制剂可以包括但不限于阿昔替尼贝伐单抗卡博替尼依维莫司来那度胺帕唑帕尼雷莫芦单抗瑞格非尼索拉非尼舒尼替尼沙利度胺凡德他尼和Ziv-阿柏西普

表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂可以包括但不限于吉非替尼厄洛替尼拉帕替尼西妥昔单抗来那替尼奥希替尼帕尼单抗凡德他尼耐昔妥珠单抗和达可替尼

免疫检查点抑制剂可以包括但不限于程序性死亡受体1(PD-1)结合剂(例如，派姆单抗纳武单抗西米普利单抗)、程序性死亡配体1(PD-L1)结合剂(例如，阿特珠单抗阿维鲁单抗德瓦鲁单抗)、CTLA-4结合剂(例如，伊匹单抗)、OX40或OX40L结合剂、腺苷A2A受体结合剂、B7-H3结合剂、B7-H4结合剂、BTLA结合剂、吲哚胺2,3-双加氧酶结合剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)结合剂、淋巴细胞激活基因-3(LAG-3)结合剂、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶同种型(NOX2)结合剂、T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3)结合剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制因子(VISTA)结合剂、糖皮质激素诱导的TNFR家族相关基因(GITR)结合剂和唾液酸结合性免疫球蛋白型凝集素7(SIGLEC7)结合剂。

CEACAM5和适应证

癌胚抗原(CEA)是一种参与细胞粘附的糖蛋白。CEA在1965年首次被鉴定(Gold和Freedman,J Exp Med[实验医学杂志],121,439,1965)，作为一种在妊娠前六个月期间由胎儿肠道正常表达并在胰腺癌、肝癌和结肠癌中发现的蛋白质。CEA家族属于免疫球蛋白超家族。由18个基因组成的CEA家族被细分为以下两个蛋白质亚组：癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM)亚组和妊娠特异性糖蛋白亚组(Kammerer和Zimmermann,BMC Biology[BMC生物学]2010,8:12)。

在人体中，CEACAM亚组由以下7个成员组成：CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8。许多研究已经表明，与最初鉴定的CEA相同，CEACAM5在结直肠、胃、肺、乳腺、前列腺、卵巢、宫颈和膀胱肿瘤细胞的表面上高度表达并且在少数正常上皮组织(如结肠中的柱状上皮和杯状细胞、胃中的颈粘液细胞以及食管和宫颈中的鳞状上皮细胞)中弱表达(等人,2002,在“Tumor markers,Physiology,Pathobiology,Technology and Clinical Applications[肿瘤标志物、生理学、病理生物学、技术和临床应用]”编辑Diamandis E.P.等人,AACC Press[AACC出版社],Washington[华盛顿]第375页中)。因此，CEACAM5可以构成适用于肿瘤特异性靶向方法的治疗靶标，如免疫缀合物。CEACAM家族成员的胞外结构域由重复的免疫球蛋白样(Ig样)结构域构成，根据序列同源性已经将这些结构域分类为3种类型，A、B和N。CEACAM5含有七个这样的结构域，即N、A1、B1、A2、B2、A3和B3。

一方面，CEACAM5 A1、A2和A3结构域，以及另一方面，B1、B2和B3结构域显示出高的序列同源性，人CEACAM5的A结构域呈现84％至87％的成对序列相似性，并且B结构域为69％至80％。此外，在其结构中呈现A和/或B结构域的其他人CEACAM成员(即，CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8)显示出与人CEACAM5的同源性。特别地，人CEACAM6蛋白的A和B结构域分别展示出与人CEACAM5的A1和A3结构域以及B1至B3结构域中的任一个的序列同源性，甚至高于在人CEACAM5的A结构域和B结构域中观察到的同源性。

抗CEACAM5抗体：

鉴于CEA靶向诊断或治疗目的，产生了许多抗CEA抗体。对相关抗原的特异性一直被提及为该领域的关注点，示例为Sharkey等人(1990,Cancer Research[癌症研究]50,2823)。由于上述同源性，一些先前描述的抗体可能表现出与存在于不同免疫球蛋白结构域中的CEACAM5的重复表位结合，显示出与其他CEACAM成员(如CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7或CEACAM8)的交叉反应性，缺乏对CEACAM5的特异性。考虑到CEA靶向疗法，抗CEACAM5抗体的特异性是期望的，使得它与表达CEACAM5的人肿瘤细胞结合，但是不与表达其他CEACAM成员的一些正常组织结合。值得注意的是，CEACAM1、CEACAM6和CEACAM8已经被描述为由人和非人灵长类动物的嗜中性粒细胞表达(Ebrahimmnejad等人,2000,Exp Cell Res[实验细胞研究],260,365；Zhao等人,2004,J Immunol Methods[免疫学方法杂志]293,207；Strickland等人,2009J Pathol[病理学杂志],218,380)，其中已经表明它们可调节粒细胞生成并且在免疫应答中发挥作用。

已经表明ADC雷星-特赛妥单抗能够在结合后被内化到表达CEACAM5的细胞中，并且在体外诱导对肿瘤细胞的细胞毒性活性。雷星-特赛妥单抗在携带人原发性结肠和胃肿瘤的小鼠中也能够显著抑制体内肿瘤生长。参见WO 2014/079886，将其以其全文并入本文。

如本文所用，可定量术语中的术语“约”是指其所修饰的值的±10％(如果该值不可再分，如分子或核苷酸的数量，则四舍五入至最接近的整数)。例如，短语“约100mg”将涵盖90mg至110mg，包含端值；短语“约2500mg”将涵盖2250mg至2750mg。当应用于百分比时，术语“约”是指相对于该百分比±10％。例如，短语“约20％”将涵盖18％-22％，并且“约80％”将涵盖72％-88％，包含端值。此外，在本文中结合可定量术语使用“约”的情况下，应理解，除了值±10％之外，还考虑并描述了可定量术语的确切值。例如，术语“约23％”明确地考虑、描述且包括精确的23％。

应注意，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”实体是指一个或多个/一种或多种该实体；例如，“一种症状”应理解为表示一种或多种症状。因此，术语“一个/一种(a)”(或“一个/一种(an)”)、“一个或多个/一种或多种”和“至少一个/至少一种”在本文中可以可互换地使用。

此外，“和/或”在本文中使用的情况下应被视为对两个指定特征或组分中的每一个与或不与另一个的特定披露。因此，如在本文中在诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

应理解，无论在哪里在本文中用语言“包含”描述方面，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”措辞描述的在其他方面类似的方面。

如本文所用，“CEACAM5”表示“癌胚抗原相关细胞粘附分子5”，也称为“CD66e”(分化群66e)或CEA。CEACAM5是一种参与细胞粘附的糖蛋白。CEACAM5例如在结直肠癌细胞、胃癌细胞、胃食管交界处癌细胞、食管癌细胞、肺癌细胞和子宫肿瘤细胞的表面上高度表达。

全长人CEACAM5(包含信号肽(位置1-34)和前肽(位置686-702))的参考序列可从GenBank数据库获得，登录号为AAA51967.1。已经鉴定出五个非同义SNP，其在高加索群体中的频率高于2％，其中四个位于人CEACAM5的N结构域中(在位置80、83、112、113处)，最后一个位于A2结构域中(在位置398处)。

应理解，无论在哪里在本文中用语言“包含”描述方面或实施例，还提供了以“由……组成”和/或“基本上由……组成”措辞描述的在其他方面类似的方面。

如本文所用，术语“抗体”还包括完整抗体分子的抗原结合片段。如本文所用，术语抗体的“抗原结合部分”、抗体的“抗原结合片段”等包括特异性结合抗原以形成复合物的任何天然存在的、可酶促获得的、合成的或经基因工程化的多肽或糖蛋白。可以例如使用任何合适的标准技术(如蛋白水解消化或者涉及操纵和表达编码抗体可变结构域以及任选地恒定结构域的DNA的重组基因工程化技术)从完整抗体分子衍生出抗体的抗原结合片段。这种DNA是已知的和/或容易从例如商业来源、DNA文库(包括例如噬菌体-抗体文库)获得，或者可以合成。可以以化学方式或通过使用分子生物学技术对DNA进行测序和操纵，例如以将一个或多个可变结构域和/或恒定结构域布置成合适的构型或者以引入密码子，产生半胱氨酸残基，修饰、添加或缺失氨基酸等。

抗原结合片段的非限制性示例包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab’)2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)单链Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；以及(vii)由模拟抗体的高变区的氨基酸残基组成的最小识别单位(例如，分离的互补决定区(CDR)，如CDR3肽)或受约束的FR3-CDR3-FR4肽。其他经工程化的分子如结构域特异性抗体、单结构域抗体、结构域缺失抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、双抗体、三抗体、四抗体、微抗体、VHH或(例如，单价VHH和二价VHH)、小型模块化免疫药物(SMIP)和鲨鱼可变IgNAR结构域也涵盖在如本文所用的表述“抗原结合片段”内。

抗体的抗原结合片段典型地将包含至少一个可变结构域。可变结构域可以具有任何大小或氨基酸组成，并且通常将包含与一个或多个框架序列相邻或同框的至少一个CDR。在具有与VL结构域缔合的VH结构域的抗原结合片段中，VH和VL结构域可以以任何合适的布置相对于彼此定位。例如，可变区可以是二聚体的，并且含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚体。可替代地，抗体的抗原结合片段可以含有单体VH或VL结构域。

在某些实施例中，抗体的抗原结合片段可以含有与至少一个恒定结构域共价连接的至少一个可变结构域。可以在抗体的抗原结合片段内发现的可变结构域和恒定结构域的非限制性示例性构型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vii)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；以及(xiv)VL-CL。在可变结构域和恒定结构域的任何构型(包括上文所列的任何示例性构型)中，可变结构域和恒定结构域可以彼此直接连接，或者可以通过完整或部分铰链或接头区连接。在各种实施例中，铰链区可以由至少2个(例如，5、10、15、20、40、60个或更多个)氨基酸组成，这些氨基酸产生单个多肽分子中相邻可变结构域和/或恒定结构域之间的柔性或半柔性连接。此外，在各种实施例中，抗体的抗原结合片段可以包含上文所列的彼此和/或与一个或多个单体VH或VL结构域非共价缔合(例如，通过一个或多个二硫键)的任何可变结构域和恒定结构域构型的同二聚体或异二聚体(或其他多聚体)。

在一些实施例中，用于在本披露的方法中使用的抗体或抗体片段可以是多特异性抗体，该多特异性抗体可以对一种靶多肽的不同表位具有特异性，或者可以含有对超过一种靶多肽的表位具有特异性的抗原结合结构域。可以在本披露的背景下使用的示例性双特异性抗体形式涉及使用第一免疫球蛋白(Ig)CH3结构域和第二Ig CH3结构域，其中第一和第二Ig CH3结构域彼此有至少一个氨基酸的差异，并且其中与缺乏氨基酸差异的双特异性抗体相比，至少一个氨基酸差异降低了双特异性抗体与蛋白A的结合。在一个实施例中，第一Ig CH3结构域结合蛋白A，并且第二Ig CH3结构域含有减少或消除蛋白A结合的突变，如H95R修饰(根据IMGT外显子编号；根据EU编号为H435R)。第二CH3可以进一步包含Y96F修饰(根据IMGT；根据EU为Y436F)。可以在第二CH3中内发现的另外的修饰包括：在IgG1抗体的情况下，D16E、L18M、N44S、K52N、V57M和V82I(根据IMGT；根据EU为D356E、L358M、N384S、K392N、V397M和V422I)；在IgG2抗体的情况下，N44S、K52N和V82I(根据IMGT；根据EU为N384S、K392N和V422I)；以及在IgG4抗体的情况下，Q15R、N44S、K52N、V57M、R69K、E79Q和V82I(根据IMGT；根据EU为Q355R、N384S、K392N、V397M、R409K、E419Q和V422I)。上述双特异性抗体形式的变体考虑在本披露的范围内。在各种实施例中，可以使用本领域可用的常规技术来改造任何多特异性抗体形式(包括本文披露的示例性双特异性抗体形式)以在抗CEACAM5抗体的抗原结合片段的背景下使用。

与对应种系序列相比，本文披露的CEACAM5抗体可以在重链可变结构域和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。可以通过将本文披露的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列进行比较来容易地确定此类突变。本披露包括源自本文披露的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段，其中一个或多个框架区和/或CDR区内的一个或多个氨基酸回复突变为一个或多个对应种系残基或一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(天然的或非天然的)(此类序列变化在本文中称为“种系回复突变”)。从本文披露的重链可变区和轻链可变区序列开始，本领域普通技术人员可以容易地产生包含一个或多个单个种系回复突变或其组合的许多抗体和抗原结合片段。在某些实施例中，VH和/或VL结构域内的所有框架残基和/或CDR残基都回复突变为种系序列。在其他实施例中，仅某些残基(例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或者仅在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变残基)回复突变为种系序列。此外，本披露的抗体可以在框架区和/或CDR区内含有两个或更多个种系回复突变的任何组合，即其中某些单个残基回复突变为种系序列，而维持与种系序列不同的某些其他残基。一旦获得，就可以容易地测试含有一个或多个种系回复突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种期望的特性，如提高的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段涵盖在本披露内。

抗体的恒定区对于抗体结合补体和介导细胞依赖性细胞毒性的能力是重要的。因此，可以基于是否需要抗体来介导细胞毒性来选择抗体的同种型。

如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。然而，在各种实施例中，在本披露中表征的人抗体可以例如在CDR中并且在一些实施例中在CDR3中包含并非由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或者通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，如本文所用，术语“人抗体”不旨在包括已经将源自另一种哺乳动物物种(如小鼠)的种系的CDR序列植入到人框架序列上的抗体。

如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体(在下文中进一步描述)、从重组组合人抗体库中分离的抗体(在下文中进一步描述)、从对于人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)中分离的抗体(参见例如，Taylor等人,(1992)Nucl.Acids Res.[核酸研究]20:6287-6295，通过援引以其全文并入本文)、或者通过涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列上的任何其他手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施例中，此类重组人抗体经受体外诱变(或者，当使用对于人Ig序列转基因的动物时，经受体内体细胞诱变)，因此重组抗体的VH区和VL区的氨基酸序列是虽然源自人种系VH和VL序列并与它们相关但在体内可能不天然存在于人抗体种系组库内的序列。

人抗体可以以与铰链异质性相关的两种形式存在。在一个实施例中，免疫球蛋白分子包含大约150-160kDa的稳定四链构建体，其中二聚体通过链间重链二硫键保持在一起。在另一个实施例中，二聚体不经由链间二硫键连接，并且形成由共价偶联的轻链和重链构成的约75-80kDa的分子(半抗体)。即使在亲和纯化后，这些实施例/形式也极难分离。

术语“人源化抗体(humanised antibody)”或“人源化抗体(humanizedantibody)”是指完全或部分非人来源并且已经经修饰以替代某些氨基酸(例如，在VH和VL结构域的框架区中)以避免或最大程度减少人的免疫应答的抗体。人源化抗体的恒定结构域大多数情况下是人CH和CL结构域。

用于抗体序列的人源化(humanisation/humanization)的许多方法是本领域已知的；参见例如，Almagro和Fransson(2008)Front Biosci.[生物科学前沿]13:1619-1633的综述。一种常用的方法是CDR移植或抗体重构，其涉及将供体抗体(通常是小鼠抗体)的CDR序列移植到具有不同特异性的人抗体的框架支架中。由于CDR移植可以降低CDR移植非人抗体的结合特异性和亲和力，因而降低其生物学活性，因此可以在CDR移植抗体的选定位置处引入回复突变，以便保留亲本抗体的结合特异性和亲和力。可以使用文献和抗体数据库中可用的信息进行可能的回复突变的位置的鉴定。作为回复突变的候选物的氨基酸残基典型地是位于抗体分子表面的氨基酸残基，而埋藏的或具有低表面暴露程度的残基通常不会被改变。CDR移植和回复突变的替代人源化技术是表面重修，其中保留非人来源的非表面暴露的残基，而将表面残基改变为人残基。另一种替代技术称为“导向选择”(Jespers等人(1994)Biotechnology[生物技术]12,899)，并且可以用于从鼠抗体衍生出保留亲本抗体的表位和结合特征的完整人抗体。

在多种完整IgG同种型中出现第二种形式的频率是由于但不限于与抗体的铰链区同种型相关的结构差异。人IgG4铰链的铰链区中的单个氨基酸取代可以将第二种形式(Angal等人,(1993)Molecular Immunology[分子免疫学]30:105，通过援引以其全文并入)的出现显著减少到典型地使用人IgG1铰链观察到的水平。在各种实施例中，本披露涵盖在铰链区、CH2区或CH3区中具有一个或多个突变的抗体，这些突变例如在生产中可能是期望的，以提高期望的抗体形式的产率。

如本文所用，“分离的抗体”意指已经从其天然环境的至少一种组分中鉴定和分离和/或回收的抗体。例如，已经从生物体的至少一种组分或者从天然存在或天然产生抗体的组织或细胞中分离或去除的抗体是“分离的抗体”。在各种实施例中，分离的抗体还包括重组细胞内的原位抗体。在其他实施例中，分离的抗体是已经经受至少一个纯化或分离步骤的抗体。在各种实施例中，分离的抗体可以基本上不含其他细胞材料和/或化学制品。

术语“特异性结合”等意指抗体或其抗原结合片段与抗原形成在生理条件下相对稳定的复合物。用于确定抗体是否与抗原特异性结合的方法是本领域熟知的，并且包括例如平衡透析、表面等离子体共振等。例如，如本文所用，“特异性结合”CEACAM5的抗体包括以以下KD结合CEACAM5或其部分的抗体：小于约1000nM、小于约500nM、小于约300nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约90nM、小于约80nM、小于约70nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约40nM、小于约30nM、小于约20nM、小于约10nM、小于约5nM、小于约4nM、小于约3nM、小于约2nM、小于约1nM或约0.5nM，如在表面等离子体共振测定中所测量的。特异性结合的特征还可以在于解离常数为至少约1x 10^-6M或更小。在其他实施例中，解离常数为至少约1x 10^- ⁷M、1x 10^-8M或1x 10^-9M。然而，特异性结合人CEACAM5的分离的抗体可以具有与其他抗原(如来自其他(非人)物种的CEACAM5分子)的交叉反应性。

如本文所用，术语“表面等离子体共振”是指允许通过例如使用BIACORE^TM系统(新泽西州皮斯卡塔韦的通用电气医疗集团Biacore生命科学事业部(Biacore Life Sciencesdivision of GE Healthcare))检测生物传感器基质内的蛋白质浓度的改变来分析实时相互作用的光学现象。

如本文所用，术语“KD”旨在指代抗体-抗原相互作用的平衡解离常数。

“亲和力”在理论上由完整抗体与抗原之间的平衡缔合来定义。它可以通过多种已知方法进行实验评估，这些方法如用表面等离子体共振测量缔合和解离速率或在免疫化学测定(ELISA、FACS)中测量EC50(或表观KD)。在这些测定中，EC50是在通过ELISA(酶联免疫吸附测定)测定的限定浓度的抗原或通过FACS(荧光激活细胞分选)测定的表达该抗原的细胞上一些指定暴露时间后诱导基线与最大值之间的中间反应的抗体浓度。

当对两种抗原的EC50在类似范围内时，与抗原1(Ag1)结合的单克隆抗体与抗原2(Ag2)是“交叉反应的”。在本申请中，当Ag2的亲和力与Ag1的亲和力的比率等于或小于10(例如为5、2、1或0.5)时，与Ag1结合的单克隆抗体与Ag2是交叉反应的，用相同的方法测量对两种抗原的亲和力。

对人CEACAM5或食蟹猴(Macaca fascicularis)CEACAM5的亲和力可以使用可溶性重组CEACAM5作为捕获抗原在ELISA中测定为EC50值。

本披露的抗体还可以具有表观解离常数(表观KD)，如可以通过对肿瘤细胞系MKN45(DSMZ，ACC 409)或对源自患者的异种移植肿瘤细胞(可从肿瘤设计生物技术公司(Oncodesign Biotechnology)肿瘤集合CReMEC获得的CR-IGR-034P)进行FACS分析来测定，表观KD≤25nM，例如≤20nM、≤10nM、≤5nM、≤3nM或≤1nM。表观KD(K_D ^APP)可以在0.01-20nM的范围内，或者可以在0.1-20nM、0.1-10nM或0.1-5nM的范围内。

此外，已经表明根据本披露的抗体能够通过免疫组织化学在冷冻的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的组织切片中检测CEACAM5表达。

术语“表位”是指与抗体分子的可变区中的特异性抗原结合位点(称为互补位)相互作用的抗原决定簇。单个抗原可以具有超过一个表位。因此，不同抗体可以与抗原上的不同区域结合并且可以具有不同的生物学效应。表位可以是构象的或线性的。构象表位由来自线性多肽链的不同区段的在空间上并列的氨基酸产生。线性表位是由多肽链中的相邻氨基酸残基产生的表位。在某些情况下，表位可以包括抗原上的糖、磷酰基基团或磺酰基基团的部分。

在各种实施例中，与衍生出可用于本文所述方法的抗CEACAM5抗体的对应种系序列相比，这些抗体可以在重链可变结构域和轻链可变结构域的框架区和/或CDR区中包含一个或多个氨基酸取代、插入和/或缺失。可以通过将本文披露的氨基酸序列与可从例如公共抗体序列数据库获得的种系序列进行比较来容易地确定此类突变。在各种实施例中，本披露包括涉及使用源自本文披露的任何氨基酸序列的抗体及其抗原结合片段的方法，其中一个或多个框架区和/或CDR区内的一个或多个氨基酸突变为衍生出抗体的种系序列的一个或多个对应残基，或者突变为另一个人种系序列的一个或多个对应残基，或者突变为一个或多个对应种系残基的保守氨基酸取代(此类序列变化在本文中统称为“种系突变”)。可以构建许多包含一个或多个单个种系突变或其组合的抗体和抗原结合片段。在某些实施例中，VH和/或VL结构域内的所有框架和/或CDR残基都回复突变为在衍生出抗体的原始种系序列中发现的残基。在其他实施例中，仅某些残基(例如，仅在FR1的前8个氨基酸内或在FR4的最后8个氨基酸内发现的突变残基，或者仅在CDR1、CDR2或CDR3内发现的突变残基)回复突变为原始种系序列。在其他实施例中，一个或多个框架和/或CDR残基中的一个或多个突变为不同种系序列(即，与最初衍生出抗体的种系序列不同的种系序列)的一个或多个对应残基。此外，抗体可以在框架区和/或CDR区内含有两个或更多个种系突变的任何组合，例如，其中某些单个残基突变为某个种系序列的对应残基，而维持与原始种系序列不同的某些其他残基或其突变为不同种系序列的对应残基。一旦获得，就可以容易地测试含有一个或多个种系突变的抗体和抗原结合片段的一种或多种期望的特性，如提高的结合特异性、增加的结合亲和力、改善或增强的拮抗性或激动性生物学特性(视情况而定)、降低的免疫原性等。以这种一般方式获得的抗体和抗原结合片段的用途涵盖在本披露内。

本披露还包括涉及使用抗CEACAM5抗体的方法，这些抗体包括具有一个或多个保守取代的本文披露的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一个的变体。例如，本披露包括具有这样的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列的抗CEACAM5抗体的用途，这些氨基酸序列相对于本文披露的HCVR、LCVR和/或CDR氨基酸序列中的任一个具有例如10个或更少、8个或更少、6个或更少、4个或更少等的保守氨基酸取代。

根据本披露，在各种实施例中，抗CEACAM5抗体或其抗原结合片段包含含有国际专利公开号WO 2014/079886 A1(通过援引以其全文并入本文)中所述的抗CEACAM5抗体的任何氨基酸序列的重链可变区(HCVR)、轻链可变区(LCVR)和/或互补决定区(CDR)。

考虑了本文所述抗体的一种或多种氨基酸序列修饰。例如，可能需要改善抗体的结合亲和力和/或其他生物学特性。已知当通过在人抗体的VH和VL的FR中仅移植源自非人动物的抗体的VH和VL中的CDR来产生人源化抗体时，与源自非人动物的原始抗体的抗原结合活性相比，抗原结合活性可能降低。认为不仅在CDR中而且在FR中，非人抗体的VH和VL的几个氨基酸残基可以直接或间接地与抗原结合活性相关。因此，将这些氨基酸残基用源自人抗体的VH和VL的FR的不同氨基酸残基取代会降低结合活性。为了解决该问题，在用非人CDR移植的人抗体中，必须尝试在人抗体的VH和VL的FR的氨基酸序列中鉴定与抗体的结合直接相关的氨基酸残基，或者与CDR的氨基酸残基相互作用的氨基酸残基，或者维持抗体的三维结构并与抗原的结合直接相关的氨基酸残基。降低的抗原结合活性可以通过将鉴定的氨基酸用源自非人动物的原始抗体的氨基酸残基替代来增加。

可以在本披露的抗体的结构中以及在编码它们的DNA序列中进行修饰和改变，并且仍然产生具有期望特征的功能性抗体或多肽。

本披露的另外的目的还涵盖本披露的多肽的功能保守变体。例如，蛋白质结构中的某些氨基酸可以被其他氨基酸取代，而活性没有明显损失。由于蛋白质的相互作用能力和性质限定了其生物学功能活性，因此可以在蛋白质序列中，当然也可以在其DNA编码序列中进行某些氨基酸取代，而仍然获得具有类似特性的蛋白质。因此设想到了可以在本披露的抗体序列或编码所述多肽的对应DNA序列中进行各种改变，而其生物学活性没有明显损失。本领域已知某些氨基酸可以被具有类似亲水性指数或得分的其他氨基酸取代，并且仍然产生具有类似生物学活性的蛋白质，即仍然获得在生物学功能上等效的蛋白质。还可以使用完善的技术(如丙氨酸扫描方法)以在本披露的抗体或多肽中鉴定可以被取代而不显著丧失与抗原的结合的所有氨基酸。此类残基可以被限定为中性的，因为它们不参与抗原结合或维持抗体的结构。这些中性位置中的一个或多个可以被丙氨酸或另一种氨基酸取代，而不改变本披露的抗体或多肽的主要特征。

中性位置可以被视为任何氨基酸取代可以被掺入抗体中的位置。确实，在丙氨酸扫描的原理中，选择丙氨酸，因为此残基不携带特定的结构或化学特征。通常承认，如果丙氨酸可以被取代为特定的氨基酸而不改变蛋白质的特性，则许多其他(如果不是所有的话)氨基酸取代也可能是中性的。在丙氨酸是野生型氨基酸的相反情况下，如果特定取代可以显示为中性，则其他取代也可能是中性的。如上文所概述，氨基酸取代因此通常基于氨基酸侧链取代基的相对相似性，例如其疏水性、亲水性、电荷、大小等。考虑任何前述特征的示例性取代是本领域技术人员熟知的，并且包括：精氨酸和赖氨酸；谷氨酸和天冬氨酸；丝氨酸和苏氨酸；谷氨酰胺和天冬酰胺；以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸。

还可能需要在效应子功能方面修饰本披露的抗体，例如以便增强抗体的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)。这可以通过在抗体的Fc区中引入一个或多个氨基酸取代来实现。可替代地或另外地，可以将一个或多个半胱氨酸残基引入Fc区中，从而允许在此区域中形成链间二硫键。由此产生的同型二聚体抗体可以具有改善的内化能力和/或增加的补体介导的细胞杀伤和/或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)(CaronPC.等人1992；以及Shopes B.1992)。

本披露的抗体的另一种类型的氨基酸修饰可用于改变抗体的原始糖基化模式，即通过缺失抗体中发现的一个或多个碳水化合物部分和/或添加抗体中不存在的一个或多个糖基化位点。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)中的任一个的存在产生潜在的糖基化位点。向抗体中添加或缺失糖基化位点通过改变氨基酸序列使得它含有一个或多个上述三肽序列(用于N-连接的糖基化位点)而便利地完成。

另一种类型的修饰涉及去除在计算机上或通过实验鉴定的序列，因为可能导致抗体制剂的降解产物或异质性。作为示例，天冬酰胺和谷氨酰胺残基的脱酰胺可以根据诸如pH和表面暴露的因素而发生。天冬酰胺残基特别易于脱酰胺，主要是当出现在序列Asn-Gly中时，并且在较小程度上是当出现在其他二肽序列(如Asn-Ala)中时。当这样的脱酰胺位点(特别是Asn-Gly)存在于本披露的抗体或多肽中时，因此可能需要去除该位点，典型地通过保守取代以去除所涉及的残基之一。去除一个或多个所涉及的残基的序列中的此类取代也旨在被本披露所涵盖。

另一种类型的共价修饰涉及将糖苷化学或酶促地偶联至抗体。这些程序是有利的，因为它们不需要在具有N-或O-连接的糖基化的糖基化能力的宿主细胞中产生抗体。取决于所使用的偶联模式，一个或多个糖可以附接至(a)精氨酸和组氨酸；(b)游离羧基基团；(c)游离巯基基团，如半胱氨酸的游离巯基基团；(d)游离羟基基团，如丝氨酸、苏氨酸或羟脯氨酸的游离羟基基团；(e)芳香族残基，如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳香族残基；或(f)谷氨酰胺的酰胺基团。例如，此类方法描述于WO 87/05330中。

抗体上存在的任何碳水化合物部分的去除都可以化学或酶促地完成。化学去糖基化需要将抗体暴露于化合物三氟甲磺酸或等效化合物。这种处理导致除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)以外的大部分或所有糖的切割，而使抗体保持完整。化学去糖基化由Sojahr H.等人(1987)以及Edge,AS.等人(1981)描述。可以通过使用如Thotakura,NR.等人(1987)所述的多种内切糖苷酶和外切糖苷酶来实现抗体上碳水化合物部分的酶促切割。

抗体的另一种类型的共价修饰包括将抗体以以下美国专利号所示的方式连接到多种非蛋白质聚合物之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧化烯：4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192；或4,179,337。

在一个实施例中，抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗(CAS登录号2349294-95-5)。

特赛妥单抗包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1、具有氨基酸序列NTR的LCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR3。

HCDR1 GFVFSSYD(SEQ ID NO:1)

HCDR2 ISSGGGIT(SEQ ID NO:2)

HCDR3 AAHYFGSSGPFAY(SEQ ID NO:3)

LCDR1 ENIFSY(SEQ ID NO:4)

LCDR2 NTR

LCDR3 QHHYGTPFT(SEQ ID NO:5)

特赛妥单抗包含具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)。

EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAASGFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVAYISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYCAAHYFGSSGPFAYVVGQGTLVTVSS

(SEQ ID NO:6)

DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRASENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVYNTRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPFTFGSGTKLEI

(SEQ ID NO:7)

特赛妥单抗包含具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)。

EVQLQESGPGLVKPGGSLSLSCAASGFVFSSYDMSWVRQTPERGLEWVA

YISSGGGITYAPSTVKGRFTVSRDNAKNTLYLQMNSLTSEDTAVYYCAA

HYFGSSGPFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCL

VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT

QTYICNYNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPP

KPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPRE

EQYNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQP

REPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKT

TPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS

LSPG

(SEQ ID NO:8)

DIQMTQSPASLSASVGDRVTITCRASENIFSYLAWYQQKPGKSPKLLVYN

TRTLAEGVPSRFSGSGSGTDFSLTISSLQPEDFATYYCQHHYGTPFTFGS

GTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVD

NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG

LSSPVTKSFNRGEC

(SEQ ID NO:9)

细胞毒性有效载荷和免疫缀合物

本披露还包括细胞毒性缀合物、或免疫缀合物、或抗体-药物缀合物、或缀合物。如本文所用，所有这些术语具有相同的含义并且是可互换的。

因此，本披露涉及“免疫缀合物”，其包含与至少一种生长抑制剂(如细胞毒性剂或放射性同位素)连接或缀合的本披露的抗体(例如，抗CEACAM5抗体)。

可以无差别地使用的“生长抑制剂”或“抗增殖剂”是指在体外或体内抑制细胞(尤其是肿瘤细胞)生长的化合物或组合物。

如本文所用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或引起细胞破坏的物质。术语“细胞毒性剂”旨在包括化学治疗剂、酶、抗生素和毒素(如细菌、真菌、植物或动物来源的小分子毒素或酶活性毒素，包括其片段和/或变体)以及下文披露的多种抗肿瘤剂或抗癌剂。在一些实施例中，细胞毒性剂是紫杉烷、长春花、美登木素生物碱或美登木素生物碱类似物(如DM1或DM4)、小药物、托马霉素或吡咯并苯并二氮杂卓衍生物、念珠藻素衍生物、来普霉素衍生物、澳瑞他汀(auristatin)或尾海兔素类似物、前药、拓扑异构酶II抑制剂、DNA烷化剂、抗微管蛋白剂、CC-1065或CC-1065类似物。

如本文所用，“美登木素生物碱”表示美登木素生物碱和美登木素生物碱类似物。美登木素生物碱是抑制微管形成并且对哺乳动物细胞具有高度毒性的药物。

合适的美登木素生物碱的示例包括美登醇和美登醇类似物。

合适的美登醇类似物的示例包括具有经修饰的芳香族环的美登醇类似物和在其他位置处具有修饰的美登醇类似物。此类合适的美登木素生物碱披露于以下美国专利号中：4,424,219；4,256,746；4,294,757；4,307,016；4,313,946；4,315,929；4,331,598；4,361,650；4,362,663；4,364,866；4,450,254；4,322,348；4,371,533；6,333,410；5,475,092；5,585,499；以及5,846,545。

具有经修饰的芳香族环的美登醇的合适类似物的实例包括：

(1)C-19-脱氯(美国专利号4,256,746)(通过安丝菌素P2的LAH还原制备)；

(2)C-20-羟基(或C-20-脱甲基)+/-C-19-脱氯(美国专利号4,361,650和4,307,016)(通过使用链霉菌属(Streptomyces)或放线菌属(Actinomyces)进行脱甲基或使用LAH进行脱氯制备)；以及

(3)C-20-脱甲氧基、C-20-酰氧基(-OCOR)，+/-脱氯(美国专利号4,294,757)(通过使用酰氯进行酰化制备)。

具有其他位置的修饰的美登醇的合适类似物的实例包括：

(1)C-9-SH(美国专利号4,424,219)(通过美登醇与H₂S或P₂S₅反应制备)；

(2)C-14-烷氧基甲基(脱甲氧基/CH₂OR)(美国专利号4,331,598)；

(3)C-14-羟甲基或酰氧基甲基(CH₂OH或CH₂OAc)(美国专利号4,450,254)(由诺卡氏菌属(Nocardia)制备)；

(4)C-15-羟基/酰氧基(美国专利号4,364,866)(通过由链霉菌属转化美登醇制备)；

(5)C-15-甲氧基(美国专利号4,313,946和4,315,929)(从滑桃树(Trewianudiflora)中分离)；

(6)C-18-N-脱甲基(美国专利号4,362,663和4,322,348)(通过由链霉菌属使美登醇脱甲基制备)；以及

(7)4,5-脱氧(美国专利号4,371,533)(通过美登醇的三氯化钛/LAH还原制备)。

在本披露的一个实施例中，本披露的细胞毒性缀合物利用含硫醇的美登木素生物碱(DM1)(正式称为N2’-脱乙酰基-N2’-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登木素)作为细胞毒性剂。DM1由以下结构式(I)表示：

在另一个实施例中，本披露的细胞毒性缀合物利用含硫醇的美登木素生物碱DM4(正式称为N2’-脱乙酰基-N-2’-(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登木素)作为细胞毒性剂。DM4由以下结构式(II)表示：

在本披露的另外的实施例中，可以使用其他美登木素，包括含硫醇和二硫化物的在带有硫原子的碳原子上具有单烷基或二烷基取代美登木素生物碱。这些包括在C-3、C-14羟甲基、C-15羟基或C-20去甲基处具有酰化氨基酸侧链(酰基基团带有受阻巯基基团)的美登木素生物碱，其中带有硫醇官能团的酰基基团的碳原子具有一个或两个取代基，所述取代基是CH₃、C₂H₅、直链或支链烷基或烯基，其具有1至10种试剂和溶液中可能存在的任何聚集体。

这些细胞毒性剂和缀合方法的实例在申请WO 2008/010101(将其通过援引并入)中进一步给出。

术语“放射性同位素”旨在包括适用于治疗癌症的放射性同位素，如At²¹¹、Bi²¹²、Er¹⁶⁹、I¹³¹、I¹²⁵、Y⁹⁰、In¹¹¹、P³²、Re¹⁸⁶、Re¹⁸⁸、Sm¹⁵³、Sr⁸⁹和Lu的放射性同位素。此类放射性同位素通常主要发射β-辐射。在一个实施例中，放射性同位素是α-发射体同位素，更精确地钍227，其发射α-辐射。根据本披露的免疫缀合物可以如申请WO 2004/091668中所述进行制备。

根据本披露的免疫缀合物可以如申请WO 2004/091668(将其全部内容通过援引并入本文)中所述进行制备。

在一些实施例中，本披露的抗体直接或经由可切割或不可切割的接头与至少一种生长抑制剂共价附接。

如本文所用，“接头”意指包含将多肽(例如，抗体)与药物(或前药)部分共价附接的共价键或原子链的化学部分。合适的接头是本领域熟知的，并且包括二硫化物基团、硫醚基团、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团和酯酶不稳定基团。示例性接头包括但不限于异双官能交联剂，如吡啶基二硫代丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)、丁酸4-[(5-硝基-2-吡啶基)二硫代]-2,5-二氧代-1-吡咯烷基酯(硝基-SPDB)、4-(吡啶-2-基二硫烷基)-2-磺基-丁酸(磺基-SPDB)、(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)、(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨酸酯的双官能衍生物(如己二亚氨酸二甲酯HCL)、活性酯(如辛二酸二琥珀酰亚胺酯)、醛(如戊二醛)、双叠氮化合物(如双(对叠氮基苯甲酰基)-己二胺)、双重氮衍生物(如双(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。例如，蓖麻毒素免疫毒素可以如Vitetta等人(1987)中所述进行制备。碳标记的1-异硫氰酸基苄基甲基二乙烯三胺五乙酸(MX-DTPA)是一种用于放射性核苷酸与抗体的缀合的示例性螯合剂(WO94/11026)。

接头可以是促进细胞毒性剂或生长抑制剂在细胞中释放的“可切割接头”。例如，可以使用酸不稳定接头、肽酶敏感性接头、酯酶不稳定接头、光不稳定接头或含二硫化物的接头(参见例如，美国专利号5,208,020)。接头也可以是“不可切割接头”(例如，SMCC接头)，这在一些情况下可能会产生更好的耐受性。

可替代地，可以通过重组技术或肽合成制备包含本披露的抗体以及细胞毒性或生长抑制性多肽的融合蛋白。DNA的长度可以包含编码缀合物的两个部分的相应区域，其彼此相邻或被编码接头肽的区域分开，该接头肽不破坏缀合物的期望特性。

本披露的抗体还可以用于依赖性酶介导的前药疗法，通过将多肽与前药激活酶缀合，该前药激活酶将前药(例如，肽基化学治疗剂，参见WO 81/01145)转化为活性抗癌药物(参见例如，WO 88/07378和美国专利号4,975,278)。可用于ADEPT的免疫缀合物的酶组分包括能够以将前药转化为其更具活性的细胞毒性形式的方式作用于前药的任何酶。可用于本披露方法的酶包括但不限于可用于将含磷酸酯的前药转化为游离药物的碱性磷酸酶；可用于将含硫酸酯的前药转化为游离药物的芳基硫酸酯酶；可用于将无毒氟胞嘧啶转化为抗癌药物5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脱氨酶；可用于将含肽的前药转化为游离药物的蛋白酶，如沙雷氏菌属(serratia)蛋白酶、嗜热菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、羧肽酶和组织蛋白酶(如组织蛋白酶B和L)；可用于转化含有D-氨基酸取代基的前药的D-丙氨酰羧肽酶；可用于将糖基化前药转化为游离药物的碳水化合物切割酶，如O-半乳糖苷酶和神经氨酸酶；可用于将用P-内酰胺衍生的药物转化为游离药物的P-内酰胺酶；以及可用于将分别在其胺氮处用苯氧基乙酰基或苯基乙酰基基团衍生的药物转化为游离药物的青霉素酰胺酶，如青霉素V酰胺酶或青霉素G酰胺酶。酶可以通过本领域熟知的技术(如使用上文所讨论的异双官能交联试剂)与本披露的多肽共价结合。

根据一个实施例，在本披露的缀合物中，生长抑制剂是美登木素生物碱，在一个实施例中是DM1或DM4。

在所述缀合物中，抗体通过连接基团与所述至少一种生长抑制剂缀合。在一个实施例中，所述连接基团是可切割或不可切割的接头，如SPDB、磺基-SPDB或SMCC。

缀合物可以选自由以下组成的组：

式(III)的抗体-SPDB-DM4缀合物

式(IV)的抗体-磺基-SPDB-DM4缀合物

以及

式(V)的抗体-SMCC-DM1缀合物

在一个实施例中，缀合物是如上文所定义的式(III)、(IV)或(V)的缀合物，其中抗体是本文所述的抗体。

在以上式(III)、(IV)和(V)中，“n”对应于每个抗体分子缀合的化学治疗剂分子数。它对应于下文定义的“药物抗体比”(或“DAR”)，并且范围可以为1至10。

在一个实施例中，缀合物是雷星-特赛妥单抗(CAS登录号2254086-60-5)。

通常，缀合物可以通过包括以下步骤的方法获得：

(i)使根据本披露的抗体的任选缓冲水性溶液与接头和细胞毒性化合物的溶液接触；

(ii)然后任选地将(i)中形成的缀合物与未反应的抗体、接头和细胞毒性化合物分离。

细胞结合剂的水性溶液可以用缓冲液缓冲，这些缓冲液例如像磷酸钾、乙酸盐、柠檬酸盐或N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES缓冲液)。缓冲液取决于细胞结合剂的性质。细胞毒性化合物在有机极性溶剂(例如，二甲基亚砜(DMSO)或二甲基乙酰胺(DMA))中的溶液中。

反应温度通常包括在20℃与40℃之间。反应时间可以从1小时到24小时变化。细胞结合剂与细胞毒性剂之间的反应可以通过尺寸排阻色谱法(SEC)用折射和/或UV检测器监测。如果缀合物产率太低，则可以延长反应时间。

本领域技术人员可以使用许多不同的色谱方法来进行步骤(ii)的分离：可以例如通过SEC、吸附色谱法(如离子交换色谱法，IEC)、疏水作用色谱法(HIC)、亲和色谱法、混合载体色谱法(mixed-support chromatography)(如羟基磷灰石色谱法)或高效液相色谱法(HPLC)纯化缀合物。也可以使用透析或渗滤纯化。

如本文所用，术语“聚集体”意指可以在两种或更多种细胞结合剂之间形成的缔合物，所述细胞结合剂通过缀合修饰或未通过缀合修饰。聚集体可以在许多参数的影响下形成，这些参数如溶液中高浓度的细胞结合剂、溶液的pH、高剪切力、键合二聚体的数量及其疏水特性、温度(参见Wang和Gosh,2008,J.Membrane Sci.[膜科学杂志],318:311-316，以及其中引用的参考文献)；应注意，这些参数中一些参数的相对影响尚未明确确定。在蛋白质和抗体的情况下，本领域技术人员将参考Cromwell等人(2006,AAPS Journal[美国药学科学家协会杂志],8(3):E572-E579)。聚集体中的含量可以用技术人员熟知的技术(如SEC)来确定(参见Walter等人,1993,Anal.Biochem.[分析生物化学],212(2):469-480)。

在步骤(i)或(ii)后，含缀合物的溶液可以经受色谱法、超滤和/或渗滤的另外的步骤(iii)。

在这些步骤结束时，在水性溶液中回收缀合物。

根据一个实施例，根据本披露的缀合物的特征在于“药物抗体比”(或“DAR”)范围为1至10，例如2至5，例如3至4。这通常是缀合物包含美登木素生物碱分子的情况。

此DAR数可以随所使用的抗体和药物(即，生长抑制剂)的性质以及用于缀合的实验条件(像生长抑制剂/抗体的比率、反应时间、溶剂和助溶剂(如果有的话)的性质)而变化。因此，抗体与生长抑制剂之间的接触产生包含以下的混合物：彼此不同之处在于不同的药物抗体比的几种缀合物；任选地裸抗体；任选地聚集体。因此，确定的DAR是平均值。

可以用于确定DAR的方法包括分光光度法测量基本上纯化的缀合物溶液在λ_D和280nm处的吸光度之比。280nm是通常用于测量蛋白质浓度(如抗体浓度)的波长。选择波长λ_D以允许将药物与抗体区分开，即，如技术人员容易知道的，λ_D是药物具有高吸光度的波长，并且λ_D距离280nm足够远以避免药物和抗体的吸光度峰大量重叠。在美登木素生物碱分子的情况下，λ_D可以选择为252nm。DAR计算方法可以源自Antony S.Dimitrov(编辑),LLC,2009,Therapeutic Antibodies and Protocols[治疗性抗体与方案],第525卷,445,Springer Science[施普林格科学公司]。

在尺寸排阻色谱法(SEC)分析的单体峰上(允许计算“DAR(SEC)”参数)或使用经典分光光度计装置(允许计算“DAR(UV)”参数)测量缀合物在λ_D(A_λD)和280nm(A₂₈₀)处的吸光度。吸光度可以如下表示：

A_λD＝(c_D xε_DλD)+(c_A xε_AλD)

A₂₈₀＝(c_D xε_D280)+(c_A xε_A280)

其中：

c_D和c_A分别是药物和抗体在溶液中的浓度，

ε_DλD和ε_D280分别是药物在λ_D和280nm处的摩尔消光系数，并且

ε_AλD和ε_A280分别是抗体在λ_D和280nm处的摩尔消光系数。

用两个未知数解这两个方程得出以下方程：

c_D＝[(ε_A280 x A_λD)-(ε_AλD x A₂₈₀)]/[(ε_DλD xε_A280)-(ε_AλD xε_D280)]

c_A＝[A₂₈₀-(c_D xε_D280)]/ε_A280

然后根据药物浓度与抗体浓度的比率计算平均DAR：DAR＝c_D/c_A。

雷星-特赛妥单抗

雷星-特赛妥单抗(CAS登记号2254086-60-5)是一种组合了人源化抗CEACAM5抗体(特赛妥单抗)和美登木素生物碱衍生物4(DM4)[N2-脱乙酰基-N2-(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基)-美登木素](一种抑制微管组装的有效抗有丝分裂剂)的免疫缀合物ADC。DM4通过在血浆中稳定且在细胞内可切割的经优化的接头SPDB[4-(2-吡啶基二硫代)-丁酸N-琥珀酰亚胺酯]与抗体共价结合。在靶向癌细胞中结合和内化后，ADC被降解，释放细胞毒性DM4代谢物。

ADC雷星-特赛妥单抗与人CEACAM5的A3B3结构域特异性结合，并且不识别在其结构中呈现A或/和B结构域的其他CEACAM(CEACAM1、CEACAM6、CEACAM7和CEACAM8)。裸抗体和ADC以约0.02nM的亲和力(ELISA)与重组人CEACAM5结合，并且对表达CEACAM5的肿瘤细胞展示出高亲和力(K_D ^APP 0.24-0.68nM)。初步实验表明，雷星-特赛妥单抗缺乏效应子活性。

药物组合物

本披露的抗体或免疫缀合物可以与药学上可接受的赋形剂和任选的缓释基质(如可生物降解的聚合物)组合，以形成治疗性组合物。

因此，本披露的另一目的涉及包含本披露的抗体或免疫缀合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

本披露还涉及根据本披露的抗体或免疫缀合物，其用作药剂。

本披露还涉及根据本披露的抗体、免疫缀合物或化合物，用于治疗癌症。

“药学上”或“药学上可接受的”是指当适当地施用于哺乳动物(尤其是人)时不产生不良反应、过敏反应或其他不想要的反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载体或赋形剂是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的配制助剂。

如本文所用，“药学上可接受的载体”包括在生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂等。合适的载体、稀释剂和/或赋形剂的示例包括以下中的一种或多种：水、氨基酸、盐水、磷酸盐缓冲盐水、缓冲磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐；氨基酸和衍生物，如组氨酸、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸、甘氨酰甘氨酸；无机盐NaCl、氯化钙；糖或多元醇，如右旋糖、甘油、乙醇、蔗糖、海藻糖、甘露醇；表面活性剂，如聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆188；等等及其组合。在许多情况下，优选在组合物中将包含等渗剂，如糖、多元醇或氯化钠，并且配制品还可以含有抗氧化剂(如色胺)和稳定剂(如Tween 20)。

药物组合物的形式、施用途径、剂量和方案自然取决于患者的待治疗的病症、疾病的严重程度、年龄、体重和性别等。

本披露的药物组合物可以被配制用于局部、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、肌内、皮下或眼内施用等。

在一个实施例中，药物组合物含有对于能够注射的配制品而言药学上可接受的媒介物。这些可以是等渗的无菌的盐水溶液(磷酸一钠或磷酸二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等或此类盐的混合物)，或干燥的(尤其是冷冻干燥的)组合物，其在添加无菌水或生理盐水(视情况而定)后允许构成可注射溶液。

药物组合物可以通过药物组合设备施用。

用于施用的剂量可以根据多种参数进行调整，例如根据所使用的施用方式、相关病理或可替代地期望的治疗持续时间进行调整。

为了制备药物组合物，可以将有效量的本披露的抗体或免疫缀合物溶解或分散于药学上可接受的载体或水性介质中。

适用于可注射使用的药物形式包括无菌水性溶液或分散体；包含芝蔴油、花生油或水性丙二醇的配制品；以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式都必须无菌并且可用适当的设备或系统进行注射，以便在不降解的情况下进行递送。它在制造和储存条件下必须稳定并且必须抗诸如细菌和真菌的微生物污染作用而保存。

活性化合物作为游离碱或药理学上可接受的盐的溶液可以在与表面活性剂适当混合的水中制备。分散体也可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物以及油中制备。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。

本披露的多肽、抗体或免疫缀合物可以被配制成中性或盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括与无机酸(例如像盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的酸加成盐(与蛋白质的游离氨基基团形成)。与游离羧基基团形成的盐也可以源自无机碱(例如像氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)以及有机碱(如异丙胺、三甲胺、甘氨酸、组氨酸、普鲁卡因等)。

载体还可以是含有以下的溶剂或分散介质：例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、以及植物油。适当的流动性可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持。对微生物作用的预防可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，优选将包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液通过以下方式来制备：将活性化合物以所需量掺入视需要具有上文所列举的任何其他成分的适当溶剂中，随后过滤灭菌。通常，分散体通过以下方式来制备：将多种经灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中，该媒介物含有基础分散介质和来自上文所列举的成分的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前无菌过滤溶液的任何另外的期望成分的粉末。

还考虑了用于直接注射的更浓缩或高度浓缩的溶液的制备，其中设想使用DMSO作为溶剂，以导致极快的渗透，以将高浓度的活化剂递送至小肿瘤区域。

在配制后，溶液将以与剂量配制品相容的方式并且以治疗有效的量施用。配制品易于以多种剂型施用，这些剂型如上述可注射溶液的类型，但是也可以采用药物释放胶囊等。

例如，对于以水性溶液形式肠胃外施用，如果需要，应当适当缓冲溶液，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水性溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。在这点上，根据本披露，可以采用的无菌水性介质将是本领域技术人员已知的。例如，可以将一个剂量溶解于1ml等渗NaCl溶液中，并且添加到1000ml皮下注射液中或在建议的输注部位进行注射(参见例如，“Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]”第15版,第1035-1038和1570-1580页)。根据待治疗的受试者的状况，剂量必然会发生一些变化。在任何情况下，负责施用的人将确定用于个体受试者的适当剂量。

本披露的抗体或免疫缀合物可以被配制在治疗性混合物内从而约每个剂量包含约0.01至100毫克。

除了被配制用于肠胃外施用(如静脉内或肌内注射)的抗体或免疫缀合物之外，其他药学上可接受的形式包括例如用于口服施用的片剂或其他固体；延时释放胶囊；以及目前使用的任何其他形式。

在某些实施例中，考虑使用脂质体和/或纳米颗粒来将多肽引入宿主细胞中。脂质体和/或纳米颗粒的形成和使用是本领域技术人员已知的。

纳米胶囊通常可以以稳定且可重复的方式捕获化合物。为了避免由于细胞内聚合物超载引起的副作用，此类超微颗粒(大小为约0.1μm)通常使用能够在体内降解的聚合物来设计。考虑将满足这些要求的可生物降解的聚氰基丙烯酸烷基酯纳米颗粒、或可生物降解的聚丙交酯或聚丙交酯共乙交酯纳米颗粒用于在本披露中使用，并且此类颗粒可以容易地制备。

脂质体由分散在水性介质中的磷脂形成，并且自发形成多层同心双层囊泡(也称为多层囊泡(MLV))。MLV的直径通常为25nm至4μm。MLV的超声处理导致形成直径在200至范围内的在核心中含有水性溶液的小单层囊泡(SUV)。脂质体的物理特征取决于pH、离子强度和二价阳离子的存在。

施用方法和配制品

本文所述的方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CEACAM5 ADC。如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是导致治疗表达CEACAM5的癌症(例如，肺癌、胃癌、胃食管交界处癌或食管癌)的治疗剂的剂量。如本文所用，“治疗”是指引起与表达CEACAM5的癌症(例如，肺癌)相关的一种或多种症状的可检测改善，或引起与导致该病症或一种或多种症状的一种或多种潜在病理机制相关的生物学效应(例如，特定生物标志物水平的降低)。例如，引起与表达CEACAM5的癌症相关的任何以下症状或病症的改善的抗CEACAM5 ADC的剂量被视为“治疗有效量”。

在另一个示例中，当一定剂量的抗CEACAM5 ADC不导致与表达CEACAM5的癌症(例如，肺癌、胃癌、胃食管交界处癌或食管癌)相关的一个或多个参数或症状的可检测改善或者不引起与导致癌症病症或一种或多种症状的一种或多种潜在病理机制相关的生物学效应时，治疗无效。

根据这些实施例中的一些，静脉内施用该抗CEACAM5 ADC。

根据本披露的方法，向受试者施用的抗CEACAM5 ADC的治疗有效量将根据受试者的年龄和体型(例如，体重或体表面积)以及施用途径和本领域普通技术人员熟知的其他因素而变化。

在某些实施例中，该ADC的剂量根据该受试者的体表面积而变化。在某些实施例中，向该受试者施用的抗CEACAM5 ADC的剂量为约1mg/m²至约500mg/m²。在一些实施例中，向该受试者施用的该ADC的剂量为约5mg/m²至约300mg/m²。在各种实施例中，向该受试者施用的该ADC的剂量为约5mg/m²至约250mg/m²。在各种实施例中，向该受试者施用的该ADC的剂量为约60mg/m²至约190mg/m²。在各种实施例中，基于该受试者的体表面积，该剂量为约5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200或210mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为约100mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为约150mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为约170mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为约190mg/m²。

在各种实施例中，基于该受试者的体表面积，该ADC的剂量为5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200或210mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为100mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为150mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为170mg/m²。在某些实施例中，该ADC的剂量为190mg/m²。

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

从而治疗该癌症。

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

从而治疗该癌症。

a)测量所述受试者的生物样品中循环癌胚抗原(CEA)的量；以及

步骤a)获得的测量的量约≥5ng/mL指示癌症。

可以使用任何合适的方法(例如，酶联免疫测定(ELISA))测量选自血清、血浆和全血的样品中的循环CEA。在某些实施例中，使用ELISA测量血清样品中的循环CEA。在某些实施例中，使用ELISA测量血浆样品中的循环CEA。

可以在治疗之前、期间或之后的任何时间测量循环CEA。在某些实施例中，在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后测量循环CEA。在某些实施例中，在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后首先测量循环CEA。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是胃食管交界处癌。

在某些实施例中，该癌症是食管癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)。

在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥5ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥10ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥15ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥20ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥25ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥30ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥35ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥40ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥45ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥50ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥55ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥60ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥61ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥62ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥63ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥64ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥65ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥66ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥67ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥68ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥69ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥70ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥71ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥72ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥73ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥74ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥75ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥76ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥77ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥78ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥79ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥80ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥85ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥90ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，该受试者的循环CEA为约≥95ng/mL。在某些实施例中，在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在一个实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约60mg/m²至约190mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以60mg/m²至190mg/m²的剂量施用。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约60mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约70mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约80mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约90mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约110mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约120mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约130mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约140mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约150mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约160mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约170mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约180mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约190mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约200mg/m²的剂量施用。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以90mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以110mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以120mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以130mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以140mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以150mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以160mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以170mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以180mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以190mg/m²的剂量施用。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以200mg/m²的剂量施用。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗每四周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗每五周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗每六周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-210mg/m²的剂量每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-210mg/m²的剂量每三周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量每三周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量每三周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量每三周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量约每六周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量每六周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量约每六周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100-200mg/m²的剂量每六周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量约每六周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100mg/m²的剂量每六周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量约每六周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以100mg/m²的剂量每六周施用一次。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在某些实施例中，该另外的药剂是抗VEGFR2。在一个实施例中，该抗VEGFR2是雷莫芦单抗

在某些实施例中，该另外的药剂是FOLFOX。FOLFOX是一种包含亚叶酸(folinicacid/leucovorin)、氟尿嘧啶(5-FU)和奥沙利铂的化学疗法方案。

在某些实施例中，该另外的药剂是FOLFIRI。FOLFIRI是一种包含亚叶酸(folinicacid/leucovorin)、氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的化学疗法方案。

在某些实施例中，该另外的药剂是TAS-102。TAS-102是三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶(tipiracil hydrochloride)的组合。

在某些实施例中，该另外的药剂是抗EGFR。在某些实施例中，该抗EGFR选自西妥昔单抗和耐昔妥珠单抗

在某些实施例中，该受试者在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有晚期或转移性癌症，在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有晚期或转移性癌症，在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有NSQ NSCLC，在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有晚期或转移性NSQ NSCLC，在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有NSQ NSCLC，在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该受试者患有晚期或转移性NSQ NSCLC，在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)(如通过免疫组织化学所测量的)和约≥100ng/mL的循环CEA，并且该ADC是雷星-特赛妥单抗。

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

在一个实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量约每两周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量每两周施用一次。

在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量约每三周施用一次。在某些实施例中，将该雷星-特赛妥单抗以约100-200mg/m²的剂量每三周施用一次。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在某些实施例中，该另外的药剂是TAS-102。TAS-102是三氟尿苷和盐酸替吡嘧啶的组合。

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

在一个实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该癌症是晚期的或转移性的。

在某些实施例中，该癌症是胃癌。

在某些实施例中，该癌症是肺癌。

在某些实施例中，该癌症是小细胞肺癌(SCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。

在某些实施例中，该癌症是非鳞状非小细胞肺癌(NSQ NSCLC)。

在某些实施例中，该NSQ NSCLC是晚期的或转移性的。

在一个实施例中，该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-1抗体。

在某些实施例中，该抗PD-1抗体是派姆单抗。

在某些实施例中，该ICI是抗PD-L1抗体。

在某些实施例中，该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

本披露的各种实施例

测量需要治疗癌症的受试者的循环癌胚抗原(CEA)；以及

从而治疗该癌症。

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

在实施例4中，本披露涉及如实施例1-3中任一项所述的循环癌胚抗原(CEA)，其中该抗CEACAM5抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的HCDR1、具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的HCDR2、具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的HCDR3、具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的LCDR1、具有氨基酸序列NTR的LCDR2和具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的LCDR3。

在实施例5中，本披露涉及如实施例1-4中任一项所述的循环癌胚抗原(CEA)，其中该细胞毒性剂是美登木素生物碱或美登木素生物碱类似物。

在实施例6中，本披露涉及一种包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

在实施例7中，本披露涉及包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)用于制造药剂的用途，该药剂用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

在实施例8中，本披露涉及一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括以下步骤：

测量所述受试者的循环癌胚抗原(CEA)，以及

在实施例9中，本披露涉及实施例4-8中的任一项，其中该方法包括：

选择循环癌胚抗原(CEA)约≥5ng/mL的患有癌症的受试者；以及

从而治疗该癌症。

在实施例10中，本披露涉及实施例4-8中的任一项，其中该方法包括：

测量需要治疗癌症的受试者的第一循环癌胚抗原(CEA)；

在该施用步骤后测量该受试者的第二循环CEA；以及

从而治疗该癌症。

在实施例11中，本披露涉及实施例1-10中的任一项，其中该癌症选自由以下组成的组：结直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌(例如，胆管癌)、前列腺癌和皮肤癌。

在实施例12中，本披露涉及实施例1-11中的任一项，其中该癌症是胃癌。

在实施例13中，本披露涉及实施例1-12中的任一项，其中该癌症是肺癌。

在实施例14中，本披露涉及实施例1-13中的任一项，其中在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后测量循环CEA。

在实施例15中，本披露涉及实施例1-14中的任一项，其中如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)，或者

如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的细胞中的强度≥2+)，或者

如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有高CEACAM5表达(在≥50％的细胞中的强度≥2+)。

在实施例16中，本披露涉及实施例1-15中的任一项，其中在治疗之前，循环CEA为约≥20ng/mL，或者

在治疗之前，循环CEA为约≥50ng/mL，或者

在治疗之前，循环CEA为约≥80ng/mL，或者

在治疗之前，循环CEA为约≥100ng/mL。

在实施例17中，本披露涉及实施例1-16中的任一项，其中该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

在实施例18中，本披露涉及实施例1-17中的任一项，其中该ADC是雷星-特赛妥单抗。

在实施例19中，本披露涉及实施例18，其中将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m2的剂量约每两周施用一次，或者将该雷星-特赛妥单抗以约≥100mg/m2的剂量约每三周施用一次。

在实施例20中，本披露涉及实施例1-19中的任一项，其进一步包括向该受试者施用有效量的至少一种有效治疗该癌症的另外的药剂。

在实施例21中，本披露涉及实施例20，其中该另外的药剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(ICI)、基于铂的化学疗法、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何组合。

在实施例22中，本披露涉及实施例21，其中该ICI是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。

在实施例23中，本披露涉及实施例22，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、多塔利单抗和替雷利珠单抗。

在实施例24中，本披露涉及实施例22，其中该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

在实施例25中，本披露涉及实施例1-23中的任一项，其包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗和派姆单抗。

在实施例26中，本披露涉及实施例25，其进一步包括向该受试者施用有效量的基于铂的化学疗法。

在实施例27中，本披露涉及实施例26，其中该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

在实施例28中，本披露涉及实施例27，其进一步包括向该受试者施用有效量的培美曲塞。

实例

实例1.背景和研究原理

在首次人体(FIH)TED13751研究中，64名参与者的队列用雷星-特赛妥单抗以100mg/m² Q2W治疗，这些参与者针对NSQ NSCLC进行了深度预治疗并且在预筛选时使用对存档肿瘤样品应用的IHC方法测得具有高CEACAM5表达(定义为在至少50％的肿瘤细胞中的强度≥2+)。雷星-特赛妥单抗已经显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这种抗肿瘤活性与根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)1.1得出的20.3％(13名参与者具有PR)(95％ CI：12.27％至31.71％)的总反应率相关，需要进一步开发雷星-特赛妥单抗来治疗此患者群体。在这个在肿瘤上具有高CEACAM5表达(在≥50％中强度≥2+)的NSQ NSCLC参与者的队列扩展队列NSQNSCLC中，13名反应参与者中有10名具有高基线循环CEA(≥100ng/mL)。在肿瘤上具有中等CEACAM5表达(在≥1％且<50％的肿瘤细胞中的强度≥2+)的NSQ NSCLC参与者的队列中，还评价了对雷星-特赛妥单抗的潜在反应，但是只有有限数量的参与者(28名参与者中有7名)在基线时呈现出高循环CEA水平。

诊断时的初始肿瘤与临床试验中入组时的肿瘤可能具有不同的CEACAM5表达状态。尽管预期在循环CEA与肿瘤上的CEACAM5表达状态之间存在相关性，但没有关于新鲜肿瘤活检物上的伴随CEACAM5表达和循环CEA的可用数据。肿瘤学中的生物标志物在即将进行疗法前评估是最准确的，并且与临床结局最相关。

在EFC15858研究中，基于CEACAM5的表达(在一线疗法之前在诊断时(可以是入组前数月或数年)对存档活检物进行评估)对接受二线或三线疗法的参与者进行预筛选。这对于这样的参与者可能很重要，他们在EFC15858中进行预筛选并且诊断活检物为阴性，但是由于CEACAM5的异质表达或一线疗法后CEACAM5表达上调，在新鲜活检时可能具有高CEACAM5表达。

在本研究中，将在筛选时提出新鲜活检(任选的)以验证诊断时和入组时CEACAM5表达的相关性以及入组时高循环CEA和高CEACAM5表达的相关性。将回顾性地评估新鲜活检物，因为由于肿瘤的异质性，具有阴性CEACAM5表达的参与者可能在其他肿瘤位置上具有高表达。

这项研究的目的是评价在基线时具有高循环CEA水平的参与者是否可以受益于雷星-特赛妥单抗治疗，尽管在存档活检物上具有CEACAM5阴性-中等表达(假设入组时高循环CEA水平反映了肿瘤上的高CEACAM5表达)。为此，在具有高循环CEA水平的患有NSQ NSCLC的参与者中评估抗肿瘤活性，尽管在三线或四线治疗中通过IHC测试测得在肿瘤上具有阴性-中等CEACAM5表达。

实例2.使用CEACAM5 IHC测试以及循环CEA和CEACAM5测定评估肿瘤上的CEACAM5表达

对于入组临床试验TED13751(NCT02187848)的患者，使用CEACAM5IHC测试以及循环CEA和CEACAM5测定评估肿瘤上CEACAM5的表达。

方法

A.肿瘤CEACAM5免疫组织化学(IHC)测试：

在对最近可用的存档肿瘤样品(即，诊断时的存档肿瘤组织、手术时的存档肿瘤组织、或纳入研究前且未接受抗癌治疗的肿瘤样品)进行预筛选时评估CEACAM5肿瘤表达。使用在临床现场在当地运行的IHC(前瞻性测试)和/或在实验室在中心运行的IHC(回顾性或前瞻性测试)确定肿瘤组织中CEACAM5表达的水平和模式。对于当地评估，使用由赛诺菲公司(Sanofi)提供的抗CEACAM5克隆769抗体进行测定。抗CEACAM5克隆769是一种鼠单克隆抗体，对CEACAM5靶标具有与雷星-特赛妥单抗相同的特异性。为了进行中心评估，首先使用在Techmate平台上运行的Sanofi抗CEACAM5克隆769抗体用经验证的测定分析样品。然后，在第二次分析中，使用相同浓度的相同抗CEACAM5抗体在Dako/Agilent Autostainer Link48IHC平台上运行经验证的CEACAM5 IHC测定。对于两种测定，使用肿瘤细胞中CEACAM5质膜染色(全膜或极化膜)的半定量得分百分比(通过将强度≥2+的百分比求和计算)或H得分由委员会认证的病理学家对CEACAM5反应性进行解释。还评价了细胞质染色。

B.循环CEA测定：

使用在机构中常规使用的测定在当地测定循环CEA。体外诊断性CEA测定测量不要求对CEACAM5具有特异性的CEA。在基线时(在筛选期间的任何时间且在首次施用雷星-特赛妥单抗前)，然后按照与治疗期间的肿瘤评估相同的时间表以及在疾病进展时，收集循环CEA的样品。

C.循环CEACAM5测定：

在预筛选、基线(在施用的7天内或在第1周期第1天(C1D1))以及在第1周期期间的PK取样的相同时间点和每次施用雷星-特赛妥单抗前，在中心测定循环CEACAM5。特异于循环CEACAM5水平的中心测试在申办方实验室进行。该测定是使用大鼠单克隆抗人CEACAM5抗体(克隆GFR44)进行捕获并且使用与生物素缀合的绵羊多克隆抗人CEACAM5抗体进行检测的定量夹心酶免疫测定ELISA方法。对范围为0.100ng/mL至500μg/mL的浓度的雷星-特赛妥单抗的干扰的体外评价显示对人血浆中CEACAM5的定量没有影响。定量范围为120pg/mL至750,000,000pg/mL(750μg/mL)。

结果

A.循环CEA/循环CEACAM5相关性：

高NSQ NSCLC和中等NSQ NSCLC队列在基线时的循环CEA和循环CEACAM5水平示于图1中。基线循环CEA与循环CEACAM5水平之间的相关性非常强(斯皮尔曼秩相关系数为0.99)，表明在此患者群体中作为循环CEA测量的实体与循环CEACAM5密切相关。

B.基线循环CEA水平和反应：

按照循环CEA水平的总反应率(ORR)呈现于表1中。40％的高表达者在基线时呈现出高循环CEA水平(≥100μg/L)。13名反应者中有10名(77％)的基线循环CEA水平≥100μg/L，表明高循环CEA水平可能预测反应。

表1：按照循环CEA水平的总反应率与95％ CI的总结(所有治疗群体-NSQ NSCLC高表达者队列)

^a通过威尔逊评分区间估计

C.CEACAM5肿瘤表达/循环CEA相关性：

高NSQ NSCLC和中等NSQ NSCLC队列的基线时的循环CEA水平与通过免疫组织化学测得的CEACAM5表达之间的相关性呈现于表2中。

表2：基线时的循环CEA与强度≥2+时CEACAM5的阳性细胞百分比之间的相关性，整体膜(生物标志物可评价群体-高NSQ NSCLC和中等NSQ NSCLC队列)

对于两个队列，肿瘤组织中循环CEA与CEACAM5表达之间的相关性较弱(高表达者队列的斯皮尔曼秩相关系数为0.402，并且中等表达者队列的斯皮尔曼秩相关系数为0.343)。这种差异可能是由于三个样品之间的收集时间点不同(用于IHC的存档样品可能在研究开始前已经取样好)，并且因为CEACAM5表达在肿瘤中可能是异质的，或者可能在原发性肿瘤与转移瘤之间不同。作为系统评价的循环CEA可以反映出源自几种病变(例如，原发性或转移)的总CEACAM5。

实例3.研究设计

这是一项在患有晚期实体瘤的成年人中进行的通过静脉内输注q2w或q3w(1个周期＝3周)作为单一药剂施用的雷星-特赛妥单抗的开放标签、非随机化、剂量递增、安全性、药代动力学和抗肿瘤活性评价。递增期具有如下3个不同的队列：每2周施用一次雷星-特赛妥单抗的主要剂量递增队列；每2周施用一次雷星-特赛妥单抗的递增bis队列(仅在第1周期施用负荷剂量)；以及每3周施用一次雷星-特赛妥单抗的剂量递增q3w队列。该研究将被分为三个部分：递增期和扩展期。

在递增期期间，将针对具有已知表达CEACAM5的肿瘤类型的患者富集待治疗的群体，但不限于此；将使用IHC在最近的存档组织样品上并且在中心实验室回顾性地进行CEACAM5表达的确认。循环CEACAM5的表达可以用于富集。

扩展期将以每2周一次给药方案进行。在扩展期期间，待治疗的群体将仅限于患有结直肠癌(CRC)、NSQ NSCLC、小细胞肺癌(SCLC)和胃腺癌(包括印戒细胞癌亚型以及Siewert II型和III型的食管胃交界处(EGJ)腺癌)方面的晚期疾病的患者。将在对最近的存档组织样品进行预筛选期间并且使用对可能符合在胃腺癌队列中进行研究治疗的条件的患者进行的当地IHC评价来记录涉及≥50％的肿瘤细胞群体的强度≥2+的CEACAM5表达。存在以下2个独立的NSQ NSCLC扩展期队列：第一个(肺队列)纳入具有高CEACAM5表达(涉及至少50％的肿瘤细胞群体的强度≥2+)的患者。第二队列(肺bis队列)将纳入在中等强度(在≥1％至<50％的肿瘤细胞群体之间≥2+)下预筛选阳性的患者。SCLC队列纳入涉及≥1％的肿瘤细胞群体的CEACAM5表达强度≥2+的患者。对于没有在当地IHC平台上实施的基于雷星-特赛妥单抗单克隆抗体的CEACAM5测定的研究中心，将在中心进行肿瘤CEACAM5表达的预筛选评估。将仅对符合以上定义的存档病例进行全面筛选。对于可能符合CRC扩展队列的条件的CRC患者，不需要CEACAM5预筛选。将基本上回顾性地且在中心记录在存档的和新鲜的(基线样品)肿瘤组织上的CEACAM5表达的水平。将在中心实验室对在基线时收集的新鲜肿瘤组织回顾性地进行CEACAM5肿瘤表达的确认(仅在扩展期对所有患有CRC和胃癌的患者，并且对具有易于进行活检的病变的NSQ NSCLC以及SCLC患者进行强制活检)。如果有足够的存档肿瘤材料可用，则还将回顾性地进行中心评价，以了解表达评价的变异性。回顾性分析的结果将对患者的治疗没有影响。它将用于更好地解释总反应，并且用作与进展时的CEACAM5表达进行比较的基线(对于CEACAM5的丧失是获得性耐药机制的探索)。

基于此目的，将在所有预筛选的NSCLC和SCLC患者中收集循环CEACAM5以捕获也在预筛选失败的患者(即，CEACAM5阴性或表达强度<2+)中的数据。

对于此样品，将抽取大约3mL血液，并且在预筛选访视期间在中心实验室对其进行测试。由于这是前瞻性描述性诊断分析，因此没有统计检力将潜在患者纳入其中，并且所有新的预筛选的患有NSQ NSCLC和SCLC的患者都将成为此预筛选CEACAM5评估部分的候选者。将基于待入组NSQ NSCLC和SCLC队列的潜在的靶向患者对大约562名患者(334名患有NSQNSCLC的患者和228名患有SCLC的患者)进行预筛选。

剂量递增决定将基于在q2w周期的第1周期+第2周期期间以及在q3w周期的第1周期期间观察到的剂量限制性毒性(DLT)，无论是否与试验用药品(IMP)相关(在研究委员会确认后没有明确的相反证据的情况下)以及是否与疾病进展无关。在将雷星-特赛妥单抗剂量递增到下一水平前，研究委员会将审查安全性数据，尤其是DLT、眼部和心脏不良事件(AE)。对于剂量递增过程和剂量选择决定，还将考虑在后续施用中观察到的累积毒性。剂量递增或剂量减少决定将基于DLT的评估，至少在申办方与主要研究者之间达成一致。

将在主要剂量递增过程中使用前3个剂量水平(DL)的加速剂量递增，随后使用贝叶斯控制过量用药的递增(Escalation with Overdose Control，EWOC)来评估q2w(每个14天周期的第1天)施用一次的固定剂量的雷星-特赛妥单抗的安全性。

对于加速剂量递增期以及贝叶斯EWOC，在第1周期第1天接受DL n的最后一名患者与将在第1周期第1天接受DL n+1的第一名患者之间必须有至少三个周期的持续时间(约4周)。将在扩展队列中进一步测试确定为最大耐受剂量(MTD)的剂量。

将在剂量递增bis中评估在第1周期第1天施用雷星-特赛妥单抗的负荷剂量、随后在所有后续周期中施用100mg/m²(在主要递增中被确定为MTD)的安全性，剂量递增bis将使用贝叶斯EWOC方法并且将与扩展期平行进行。所测试的第一负荷剂量将为120mg/m²；如果此第一剂量是安全的，则将进行剂量递增以测试接下来的135mg/m²和150mg/m²。如果在150mg/m²下没有发生DLT，则研究委员会可以决定评价170、190和210mg/m²的更高DL，如果贝叶斯规则允许的话。如果在210mg/m²下没有发生DLT，则将考虑此负荷剂量(MTD或安全最大施用剂量(MAD))的安全性以推荐研究结束时的2期剂量。所确定的MTD或安全MAD将用于CRC-L队列。

将使用贝叶斯EWOC设计在剂量递增q3w过程(用作主要剂量递增)中评估q3w(每个21天周期的第1天)施用一次的雷星-特赛妥单抗的安全性。在模型中测试的DL将为120、150、170、190和210mg/m²。DL 190和210mg/m²是任选的DL，并且研究委员会将基于第1周期期间的DLT以及累积安全性数据和PK数据和贝叶斯模型决定至这些DL的递增。

纳入标准

患有局部晚期或转移性实体恶性肿瘤疾病，根据研究者的判断，其没有标准的替代疗法可用并且符合以下纳入标准。

来自福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)存档组织的至少6x 5μm载玻片加上另外数量的载玻片(其可以是3x 10μm(最佳)或6x 5μm)或保持所需材料的总量相同的等效物应当可用于在现场和/或运送到申办方或申办方指定的实验室进行当地测试，评价肿瘤CEACAM5表达(在递增期回顾性地评价并且在扩展期前瞻性地评价)，并且探索反应的其他预测性生物标志物。如果可用材料较少，则在与申办方讨论后，患者仍然可以是符合条件的，申办方将评估并确认有足够的相关材料进行关键评价。

对于递增期队列(主要、bis和q3w)的参与者：纳入富集(但不限于)表达或可能表达CEACAM5的肿瘤，其包括：

·具有CEACAM5表达高发生率的恶性疾病，即CRC、腺癌或大细胞亚型的NSQNSCLC、胃腺癌(包括印戒细胞癌以及Siewert II型和III型的EGJ腺癌)，或者

·具有不同患病率和CEACAM5表达强度的恶性疾病，包括：宫颈鳞状细胞癌、胰腺腺癌、膀胱移行细胞癌、胆管癌、子宫内膜腺癌和上皮性卵巢癌，或者

·循环CEA水平>5ng/mL，如通过当地测试所证明的。

对于扩展期队列的参与者：纳入限于：

·患有非鳞状亚型的NSCLC或胃腺癌(包括印戒细胞癌亚型以及Siewert II型和III型的食管胃交界处(EGJ；等效地，胃食管交界处(GEJ))腺癌)的患者。对于胃腺癌队列，最近的FFPE存档肿瘤组织样品中的CEACAM5表达在至少50％的肿瘤细胞群体中的强度≥2+，如通过当地IHC评价前瞻性地所证明的。基于对存档肿瘤组织的当地或中心CEACAM5表达评估，在NSQ NSCLC扩展期存在以下三个独立的队列：第一个(肺)纳入涉及至少50％的肿瘤细胞群体的CEACAM5表达强度≥2+的患者。第二个独立队列(肺bis)纳入在≥1％至<50％的肿瘤细胞群体中的强度≥2+的预筛选阳性的患者。

·在最近的FFPE存档肿瘤组织样品中涉及≥1％的肿瘤细胞群体的CEACAM5表达强度≥2+的患有SCLC的患者，如通过当地或中心IHC评价前瞻性地所证明的。

·或者对于所有来的CRC患者(包括预筛选CEACAM5阳性的患者，无论表达水平如何)。一旦扩展期已经开始，则CRC患者必须优先纳入扩展CRC队列，而不是纳入将平行招募的剂量递增bis，除非不符合条件(无靶病变或无易于进行活检的病变)。

·仅在扩展期中，根据实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST v1.1)至少一个病变可测量。

·具有易于进行活检的至少一个病变(仅扩展队列-仅CRC和胃癌)。患者必须同意在治疗开始前进行基线活检以回顾性地确认肿瘤CEACAM5表达，除非为无易于进行活检的病变的NSCLC或SCLC。

排除标准

预期寿命<12周。

具有已知或有症状的脑转移(除了完全切除或先前辐照且无进展/复发)或软脑膜癌。

用任何其他抗癌疗法同时治疗。

先前进行过美登木素生物碱治疗(DM1或DM4抗体药物缀合物)。

治疗

雷星-特赛妥单抗以包含在30mL I型玻璃小瓶中的25mL可提取体积的浓缩溶液的形式提供，用于125mg(5mg/mL)的输注。

初始起始DL为5mg/m²，待以q2w施用。在剂量递增q3w队列中，起始DL为120mg/m²。将使用患者的身高和实际体重计算他们的体表面积(BSA)。对于BSA>2.2m²的患者，将根据2.2m² BSA计算剂量。

所有患者都需要采用组胺H1拮抗剂(在雷星-特赛妥单抗施用前大约1小时给予的苯海拉明50mg PO或等效物[例如，右氯苯那敏])的前驱给药。使用输注控制泵，将在前30分钟以2.5mg/min、然后在不存在超敏反应的情况下增加至5mg/min的速率通过静脉内输注施用雷星-特赛妥单抗。

功效

药效学生物标志物评价

雷星-特赛妥单抗是一种具有选择性递送系统的细胞毒性剂，因此，预期在临床中诱导客观反应。在相关实验模型中单次施用雷星-特赛妥单抗诱导消退。

然而，与CEACAM5靶标相关的特异性将可能允许通过监测血液中的CEA水平来更准确地随访治疗对肿瘤生长的影响。实际上，循环CEA水平的测量对于CRC治疗监测有所帮助。通常，CEA在手术后1-2个月内恢复正常，并且如果不恢复，则指示疾病复发。类似地，循环CEA的调节可能是对雷星-特赛妥单抗反应的有用PDy标志物。评估用表达CEACAM5的患者源性CRC异种移植物原位移植的小鼠中的循环CEA的内部临床前研究显示出CEA水平与肿瘤负荷之间的良好相关性，并且用单次活性剂量的雷星-特赛妥单抗治疗可防止循环CEA随着肿瘤生长而升高。将在这项临床研究中探索监测循环CEA的有用性。

对于参与扩展队列的所有患者，将在基线和治疗下收集2mL或3mL的血浆样品，以确定在雷星-特赛妥单抗治疗下CEA水平的调节。在第1周期中，样品收集将与从输注后6h时间点开始的雷星-特赛妥单抗后的PK收集相匹配。将在每次后续施用前、在治疗结束时以及在随访(如果需要)时收集一次循环CEA的样品。用于PDy的循环CEACAM5水平的测定将在申办方指定的中心实验室并且使用商业ELISA试剂盒进行。为了评估患者内变异性，将在登记的7天(筛选期)内收集一个血浆样品，然后在第1周期第1天给药前收集一个血浆样品。

功效评估的标准

在递增队列中，如果患者患有可以容易地测量并重新评估的疾病，则将获得客观反应信息。

在扩展队列中，评估对雷星-特赛妥单抗的反应是主要目标。在扩展期治疗的所有患者都必须具有至少一个可测量的病变才能纳入。至少每4个周期将进行肿瘤评估。继续治疗的决定将基于研究者做出的反应评价，然而，病变的测量将被收集在电子病例报告表中以由申办方确定反应。必须在间隔至少4周进行的第二次检查中确认部分或完全反应，以便记录为对疗法的确认的反应。

将遵循RECIST v1.1标准以评估肿瘤反应。

Claims

1.一种包含与细胞毒性剂缀合的抗CEACAM5抗体的抗体-药物缀合物(ADC)，用于在治疗有需要的受试者的癌症的方法中使用，

该方法包括测量所述受试者的循环癌胚抗原(CEA)，以及如果所述受试者的循环CEA为≥5ng/mL，则向所述受试者施用有效量的所述ADC，从而治疗该癌症。

2.根据权利要求1所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该癌症选自由以下组成的组：结直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、胆道癌(例如，胆管癌)、前列腺癌和皮肤癌。

3.根据权利要求1所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该癌症是胃癌。

4.根据权利要求1所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该癌症是肺癌。

5.根据权利要求1-4中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中在对该受试者的肿瘤细胞上的CEACAM5表达进行免疫组织化学分析后测量该循环CEA。

6.根据权利要求1-5中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中如通过免疫组织化学所测量的，该受试者在肿瘤细胞上具有阴性或低CEACAM5表达(在<1％的细胞中的强度≥2+)，或者

7.根据权利要求1-6中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中在治疗之前，该循环CEA为≥20ng/mL，或者

在治疗之前，该循环CEA为≥50ng/mL，或者

在治疗之前，该循环CEA为≥80ng/mL，或者

在治疗之前，该循环CEA为≥100ng/mL。

8.根据权利要求1-7中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该抗CEACAM5抗体是特赛妥单抗。

9.根据权利要求1-8中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该ADC是雷星-特赛妥单抗。

10.根据权利要求9所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中将该雷星-特赛妥单抗以≥100mg/m²的剂量约每两周施用一次，或者将该雷星-特赛妥单抗以≥100mg/m²的剂量约每三周施用一次。

11.根据权利要求1-10中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其进一步包括向该受试者施用有效量的至少一种有效治疗该癌症的另外的药剂。

12.根据权利要求11所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该另外的药剂选自由以下组成的组：免疫检查点抑制剂(ICI)、基于铂的化学疗法、培美曲塞、抗VEGFR2、FOLFOX、FOLFIRI、TAS-102、抗EGFR及其任何组合。

13.根据权利要求12所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该ICI是抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。

14.根据权利要求13所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、多塔利单抗和替雷利珠单抗。

15.根据权利要求13所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该抗PD-L1抗体选自由以下组成的组：阿特珠单抗、阿维鲁单抗和德瓦鲁单抗。

16.根据权利要求1-14中任一项所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其包括向该受试者施用有效量的雷星-特赛妥单抗和派姆单抗。

17.根据权利要求16所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其进一步包括向该受试者施用有效量的基于铂的化学疗法。

18.根据权利要求17所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其中该基于铂的化学疗法选自顺铂和卡铂。

19.根据权利要求18所述用于使用的抗体-药物缀合物(ADC)，其进一步包括向该受试者施用有效量的培美曲塞。