JP6773679B2 - Fcガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域 - Google Patents
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Description
本出願は、あらゆる目的でその全体が参照によって組み入れられる2015年3月30日に出願されたUS62/140,350の本出願である。
本出願は、2016年3月28日に作成され、78,815バイトを含有するファイル10140WO01_ST25.txtとしてのコンピュータ可読形式で提出された配列表を参照によって組み入れる。
抗体または融合タンパク質は通常単離された形態で提供される。このことは、抗体または融合タンパク質が妨害タンパク質及びその製造または精製から生じる他の混入物に関して通常少なくとも50%w/w純粋であるが、抗体または融合タンパク質がその使用を円滑にするように意図された薬学上許容できる過剰のキャリア(複数可)または他のビヒクルと組み合わされる可能性を排除しないことを意味する。抗体または融合タンパク質は時には妨害タンパク質及びその製造または精製に由来する他の混入物に関して少なくとも60、70、80、90、95または99%w/w純粋である。抗体または融合タンパク質はその精製の後残っている優勢な高分子種であることが多い。
本発明は、Fcγ受容体への結合を減らすように修飾されたヒンジ領域を伴う抗体重鎖定常領域を提供する。修飾は、天然の残基のグリシン(複数可)による置換及び/または欠失(複数可)によってEU番号付けの233位〜236位の範囲内に存在する。本発明者らは予想外に、抗体のヒンジ領域におけるそのような修飾がこの領域における以前の修飾よりも大きな程度にそのような抗体のFcγ受容体への結合を有効に減らすことができ、特にFcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、及びFcγRIIIAのいずれかまたはすべてについて結合をバックグランドのレベルまで減らすことができることを見いだした。これらの修飾された免疫グロブリン定常領域を実際上任意の形式の抗体またはFc融合タンパク質に組み込むことができる。そのような抗体または融合タンパク質は、治療の方法、特に、抗体が受容体−リガンドの相互作用を阻害するまたは受容体を刺激する場合と同様に、抗体またはFc融合タンパク質の作用のメカニズムが主としてまたは全くエフェクター機能に依存しないもので使用することができる。
本発明は、EU番号による233位〜236位のそれぞれがGによって占有されるまたは占有されない修飾された免疫グロブリン重鎖領域を提供する。236位は基準のヒトIgG2では占有されないが、他の基準のヒトIgGアイソタイプでは占有される。233位〜235位は4つのヒトアイソタイプすべてにおいてG以外の残基によって占有されている(図1を参照)。233位はFcγ受容体と直接相互作用するとは考えられていないが、他の変異と組み合わせてIgG1及びIgG4における野生型Glu残基またはIgG2におけるPro残基を取り除き、置き換えることは免疫原性を減らすことになるので変異誘発に含めた。4つの例示的な修飾された定常領域では、233位〜236位はGlyGlyGly非占有、GlyGly非占有非占有、Gly非占有非占有非占有、及びすべて非占有である(図5を参照)。これらのセグメントは、GGG−、GG−−、G−−−、また−−−−として表すことができ、「−」は非占有の位置を表す。
hIgG1 CPPCPAPELLGGPSVF
hIgG2 CPPCPAPPVA−GPSVF
hIgG4 CPSCPAPEFLGGPSVF
GGG−(233−236) CPPCPAPGGG−GPSVF(配列番号1)
GG−−(233−236) CPPCPAPGG−−GPSVF(配列番号2)
G−−−(233−236) CPPCPAPG−−−GPSVF(配列番号3)
Gなし(233−236) CPPCPAP−−−−GPSVF(配列番号4)
上述の修飾された重鎖定常領域は抗体または他の融合タンパク質に組み込むことができる。たとえば、単一特異性抗体の発現については、修飾された重鎖定常領域は、軽鎖可変領域と軽鎖定常領域とを含む軽鎖と一緒に重鎖可変領域に融合させて発現させる。重鎖及び軽鎖は重鎖のCH1領域及び軽鎖の定常領域を介して互いに結合し、ヘテロ二量体を形成する。次いでIgG重鎖のヒンジ、CH2及びCH3の領域の会合によって2つのヘテロ二量体が対合し、従来の抗体の場合と同様に四量体単位を形成する。二重特異性抗体の発現については、修飾された重鎖定常領域は異なる標的特異性の2つの重鎖可変領域のそれぞれに融合されて発現される。重鎖は同時発現させた軽鎖と共にそれぞれ集合することができ、重鎖−軽鎖の複合体は双方の重鎖が存在するヘテロ二量体を形成する。軽鎖可変領域は単位の範囲内で同一であることができ(たとえば、US20100331527A1を参照のこと)、または異なることができる。
抗体鎖または融合タンパク質をコードする核酸は、固相合成、重複するオリゴヌクレオチド断片のPCR増幅または既存の核酸の部位特異的変異誘発によって作製することができる。そのような核酸を発現ベクターにて発現させる。ベクターは、それらが挿入される重鎖及び軽鎖の可変領域または異種ポリペプチドとの融合体として発現され得るように修飾された重鎖定常領域及び/またはヒト軽鎖定常領域をコードするように構成することができる。
本発明の修飾された重鎖定常領域を組み込んでいる抗体または融合タンパク質は一般に治療または診断の方法で使用することができるが、それらは、抗体または融合タンパク質の作用のメカニズムが全体的にまたは少なくとも優勢にエフェクター機能とは無関係である状況で特に有用である。そのことは、たとえば、治療目的が標的細胞を殺傷することではなく、細胞傷害性をもたらすことなくその表面における細胞表面分子を阻害するまたは活性化することである場合も同様である。Fc受容体への低下した結合が望ましい別の設定は、抗体が二重特異性であり、その所望の治療特性が異なる結合特異性から生じる場合である。たとえば、二重特異性抗体の一般的な用途は、腫瘍標的化特異性をT細胞活性化特異性と組み合わせて腫瘍特異的なT細胞殺傷をもたらすことである。この場合、Fc部分がFc受容体と結合する場合、潜在的にそれが、Fc受容体を持つ細胞のT細胞による望ましくない殺傷、またはナチュラルキラー細胞もしくはマクロファージのようなFc受容体を持つ細胞によるT細胞の殺傷をもたらし得る。エフェクター機能の欠乏が有利であり得る別の設定は、アミロイド生成性疾患のような病態形成に寄与するペプチドの凝集を阻害することである。さらなる設定は生体内診断であり、この場合、抗体または融合タンパク質は標的に結合するように意図されるが、標的または標的を運ぶ細胞の除去は生じない。
修飾された重鎖定常領域を組み込んでいる抗体または融合タンパク質は幾つもの細胞性標的タンパク質を対象としてもよい。抗体または融合タンパク質は表面結合の標的タンパク質に特に有用である。所望の応答は、たとえば、標的もしくはそれを運ぶ細胞もしくはウイルスの除去すること、受容体を介したシグナル伝達、たとえば、アポトーシスを誘導すること、リガンドもしくは対抗受容体への受容体の結合を阻害すること、または毒物に結合された抗体または融合タンパク質を内部移行することであってよい。抗体または融合タンパク質は、既存の市販の抗体もしくは融合タンパク質と同じ標的に対して作製することができ、または既存の定常領域が本発明の修飾された定常領域で置き換えられている市販の抗体または融合タンパク質の誘導体化型であることができる。
上述の市販の抗体が使用されている同じ治療法に対するものを含む種々の望ましくない免疫応答を抑制するのに本発明の抗体及び融合タンパク質を使用することもできる。
抗体または融合タンパク質は、臨床診断もしくは治療または研究に関連してその標的分子を検出するのに使用することができる。たとえば、抗体を使用して、対象が治療に適している免疫が介在する疾患を患っている指標として癌関連抗原を検出することができる。標的及び種々の刺激へのその応答を検出する実験室研究用の研究試薬として抗体を販売することもできる。そのような使用では、抗体または融合タンパク質は蛍光分子、スピン標識分子、酵素または放射性同位元素によって標識することができ、アッセイを行うのに必要な試薬すべてと共にキットの形態で提供することができる。抗体または融合タンパク質は、たとえば、アフィニティクロマトグラフィによって標的抗原を精製するのにも使用することができる。
以下の実施例で記載されている抗体の幾つかは、一方のアームが抗hCD3抗体のものであり、他方のアームがWO2014047231によって記載されたような抗hCD20抗体に由来する二重特異性抗体である。
ヒンジを修飾した抗体(すなわち、GGG−、GG−−、G−−−またはGなしヒンジの置き換え;抗体1〜4)及び種々の対照抗体を表面プラスモン共鳴(SPR)によってFcγ受容体に対する結合親和性について試験した。対照には、対照AbD(抗CD3×抗CD20−sIgG4(S228P及びELFG233−236PVA)、対照AbB(抗CD3、ヒトIgG1アイソタイプ)、及び対照AbA(抗CD3、ヒトIgG4アイソタイプ)が含まれた。
U937細胞はFcγRI及びFcγRIIAを発現している単球細胞株である。以下の細胞傷害性アッセイにて陽性のキラーエフェクター対照としてU937細胞を用いた。したがって、キメラCH領域を持つ抗体のFc/FcγR相互作用を介してU937細胞を殺傷する能力を試験した。以下のプロトコールを用いてカルセイン殺傷アッセイを行った:ヒト及びカニクイザルの末梢血単核細胞(PBMC)をそれぞれFicoll−Paque(GE Healthcare Life Sciences)で、またはリンパ球−哺乳類密度細胞分離媒体(Cedarlane Laboratories)を介して単離した。組換えヒトIL−2(300U/ml)及びT細胞活性化ビーズ(ヒトPBMCには抗CD3/CD28、カニクイザルPBMCには抗CD2/CD3/CD28)を含有する培地で数日にわたって単離されたPBMCを活性化した。遠心分離によって活性化T細胞をPBMCから単離し、次いで1mlの培地に再浮遊させた。磁気ビーズをT細胞から取り除いた。標的細胞(U937)をカルセインで標識し、次いで洗浄し、精製したAb/supの15倍連続希釈及び不死化CD8+ヒトT細胞(100,000個の細胞/ウェル)と共に37Cで3時間インキュベート(ウェル当たり10,000個の細胞)した(エフェクター:標的の比−10:1)。インキュベートに続いて、プレートを遠心し、蛍光解析のために上清を黒色透明底のプレートに移した。50%細胞傷害性を誘導する抗体のモル濃度として定義された各EC50はPrism(GraphPad Software,San Diego,CA)を用いて決定した。4パラメータ非線形回帰解析を用いて値を算出した(図11A)。
この実施例では、活性化のマーカーとして作用するNFAT−ルシフェラーゼ構築物で形質転換されたJurkat細胞(T細胞白血病細胞株)を抗体が活性化することができるかどうかを試験する。活性化には、FcγRIIAまたはFcγRIIBを発現しているHEK293細胞上で抗体が係留することが必要とされる。
このアッセイでは、ヒンジを修飾した抗体は、細胞表面標的抗原CD20を結合する可変領域(3B9_VH)を有する(上述の抗体5〜8)。CD20陽性の標的細胞(Daudi)をカルセインで標識し、次いで洗浄し、その後、6倍連続希釈の精製抗体及びNK92_CD16V細胞(50,000個/ウェルで、FcγRIIIaの高親和性V対立遺伝子を発現するように操作されたNK92細胞)と共に37Cで4時間インキュベートした(ウェル当たり10,000個)(エフェクター:標的の比−5:1)。標的細胞の溶解は上清にてカルセインの蛍光を測定することによって決定した。細胞傷害活性及びEC50の百分率は実施例3にて記載されたものと同様に算出した。図14はヒンジを修飾した抗体がDaudi細胞に対するADCC活性(図14)に介在しないことを示している。
正常組織で広く発現され、種々の癌で上方調節される複数回貫通型膜(TM)タンパク質に結合する可変ドメインを有する抗体を、既知の技法(US5,057,604;WO2011/143624;及びWO97/27873を参照のこと)を用いて産生した。
配列番号1 GGG−(233−236)
PPCPAPGGG−GPSVF
配列番号2 GG−−(233−236)
CPPCPAPGG−−GPSVF
配列番号3 G−−−(233−236)
CPPCPAPG−−−GPSVF
配列番号4 No_G−(233−236)
CPPCPAP−−−−GPSVF
配列番号5 IgG4_GGG−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
配列番号6 IgG4_GG−−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
配列番号7 IgG4_G−−−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED
PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
配列番号8 IgG4_No_G−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSLGK
配列番号9 IgG4*_GGG−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNRFTQKS LSLSLGK
配列番号10 IgG4*_GG−−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNRFTQKS LSLSLGK
配列番号11 IgG4*_G−−−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED
PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQP
REPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE
WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNRFTQKS LSLSLGK
配列番号12 IgG4*_No_G−(233−236)
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTKT YTCNVDHKPS NTKVDKRVES KYGPPCPPCP
APGPSVFLFPPKPKDT LMISRTPEVT CVVVDVSQED PEVQFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKGLPS SIEKTISKAK GQPREPQVYT LPPSQEEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS DGSFFLYSRL TVDKSRWQEGNVFSCSVMHE ALHNRFTQKS LSLSLGK
配列番号S13〜15は図2〜4にて示されるように野生型のヒトIgG1、IgG2及びIgG4である。
配列番号16 IgG1 GGG
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGGGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS
KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号17 IgG1 GG
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号18 IgG1 G
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPS
DI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号19 IgG1 Gなし
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNHYT QKSLSLSPGK
配列番号20 IgG1* GGG
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGGGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS
KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNRFT QKSLSLSPGK
配列番号21 IgG1* GG
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNRFT QKSLSLSPGK
配列番号22 IgG1* G
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APGG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNRFT QKSLSLSPGK
配列番号23 IgG1* Gなし
ASTKGPSVFP LAPSSKSTSG GTAALGCLVK DYFPEPV
TVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSSLGTQT YICNVNHKPS NTKVDKKVEP KSCDKTHTCPPCP APG PSVFLFPPKP KDTLMISRTP EVTCVVVDVS
HEDPEVKFNW YVDGVEVHNA KTKPREEQYN STYRVVSVLT VLHQDWLNGK EYKCKVSNKA LPAPIEKTIS KAKGQPREPQ VYTLPPSRDE LTKNQVSLTC LVKGFYPSDI AVEWESNGQP ENNYKTTPPV LDSDGSFFLY SKLTVDKSRW QQGNVFSCSV MHEALHNRFT QKSLSLSPGK
配列番号24 IgG2 GGG
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
配列番号25 IgG2 GG
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG
QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG
FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
配列番号26 IgG2 G
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
配列番号27 IgG2 Gなし
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG Q
PREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK
配列番号28 IgG2* GGG
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNRFTQKSL SLSPGK
配列番号29 IgG2* GG
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG
QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNRFTQKSL SLSPGK
配列番号30 IgG2* G
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNRFTQKSL SLSPGK
配列番号31 IgG2* Gなし
ASTKGPSVFP LAPCSRSTSE STAALGCLVK DYFPEPVTVS WNSGALTSGV HTFPAVLQSS GLYSLSSVVT VPSSNFGTQT YTCNVDHKPS NTKVDKTVER KCCVECPPCP
APGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVQFNWYVDG VEVHNAKTKP REEQFNSTFR VVSVLTVVHQ DWLNGKEYKC KVSNKGLPAP IEKTISKTKG QPREPQVYTL PPSREEMTKN QVSLTCLVKG FYPSDISVEW ESNGQPENNY KTTPPMLDSD GSFFLYSKLT VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNRFTQKSL SLSPGK
Claims (25)
- 定常領域を含むヒトIgG4免疫グロブリン重鎖であって、ヒンジドメイン内の233位〜236位がGGG−、GG−−、G−−−、またはすべて−であり、位置がEU番号付けによって番号を付けられ、ここで、−はアミノ酸残基の欠失を表す、前記免疫グロブリン重鎖。
- 226位〜229位がCPPCである、請求項1に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記ヒンジドメインのアミノ酸配列が、CPPCPAPGGG−GPSVF(配列番号1)、CPPCPAPGG−−GPSVF(配列番号2)、CPPCPAPG−−−GPSVF(配列番号3)、またはCPPCPAP−−−−GPSVF(配列番号4)を含む、請求項1または2に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号5、6、7もしくは8、または最大5の欠失、置換もしくは挿入を有するその変異体含むアミノ酸配列を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号5、6、7または8を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号5、6、7または8から成る、請求項1〜4のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号5のアミノ酸配列から成る、請求項6に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号6のアミノ酸配列から成る、請求項6に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号7のアミノ酸配列から成る、請求項6に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、配列番号8のアミノ酸配列から成る、請求項6に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、プロテインAへの結合を低下させるように修飾されたCH3ドメインを有する、請求項1〜10のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記定常領域が、EU番号付けによるH435R及びY436Fの修飾を含むCH3ドメインを有する、請求項11に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 重鎖可変領域に前記N末端で連結される、請求項1〜12のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- 免疫グロブリン軽鎖と二本鎖を形成する、請求項13に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 2つの免疫グロブリン重鎖と2つの軽鎖とを含むヘテロ二量体として免疫グロブリン軽鎖と二本鎖を形成する、請求項13に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖が同一である、請求項15に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖が異なる、請求項15に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖がそれぞれ配列番号5および配列番号9のアミノ酸配列から成る、請求項17に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖がそれぞれ配列番号6および配列番号10のアミノ酸配列から成る、請求項17に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖がそれぞれ配列番号7および配列番号11のアミノ酸配列から成る、請求項17に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記2つの重鎖がそれぞれ配列番号8および配列番号12のアミノ酸配列から成る、請求項17に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記N末端で結合ポリペプチドに連結される、請求項1〜12のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
- リンカーを介して前記結合ポリペプチドに連結される、請求項22に記載の免疫グロブリン重鎖。
- 前記結合ポリペプチドが細胞外ドメインである、請求項22または23に記載の免疫グロブリン重鎖。
- (i)ヒトFcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、及びFcγRIIIAのそれぞれに対する結合親和性がバックグラウンドのレベルまで低下し、および/または
(ii)ADCC活性がバックグラウンドのレベルまで低下する、
請求項1〜24のいずれかに記載の免疫グロブリン重鎖。
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