TW202241943A - Tau特異性抗體基因療法組合物、方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於經工程改造以表現Tau特異性抗體之核酸表現卡匣。提供採用該等含有新穎Tau特異性抗體之表現卡匣的載體及方法。本發明尤其適用於遞送轉殖基因至目標CNS細胞且賦予CNS定向基因療法所需特性。此外，本發明係關於一種工程改造Tau特異性抗體轉殖基因以及在例如CNS細胞中表現Tau特異性抗體轉殖基因之新穎方法，以及遞送治療劑以治療多種Tau蛋白病變疾病及病症。

Description

TAU特異性抗體基因療法組合物、方法及其用途
本發明係關於為醫療用途經工程改造以藉由病毒載體遞送之Tau特異性人源單株抗體(「mAb」)及其Tau結合片段及變異體、製成及採用該等病毒載體之方法及其用途。使用經遞送以藉由在中樞神經系統(CNS)中自病毒載體表現而靶向細胞之生物治療性蛋白為基因療法賦予所需特性。特定言之，本發明提供可操作地連接於插入至表現卡匣中之異源基因(轉殖基因)的核酸調控元件，使得調控元件驅動及控制抗Tau轉殖基因在CNS細胞中的表現。提供靶向CNS組織之方法，特定言之，用包含抗Tau轉殖基因之表現卡匣，使用適用於各種投與途徑且用於治療Tau蛋白病變之病毒載體。因此，針對人類治療性Tau特異性mAb或治療性Tau特異性mAb之抗原結合片段在CNS中之長期表現描述組合物及方法。
蛋白質積聚、修飾及聚集為許多神經退化性疾病之病理態樣。病理性修飾及聚集之Tau，包括過磷酸化Tau構形異構物，為Tau蛋白病變之不變的標誌且與疾病嚴重程度相關。
Tau為在中樞神經系統中表現之微管相關蛋白，其主要功能為使微管穩定。主要表現於成年人類大腦中之Tau存在六種主要同功異型物，其藉由替代性剪接衍生自單一基因。在病理條件下，Tau蛋白變得過磷酸化，導致微管蛋白結合減少及微管不穩定，隨後Tau聚集且沈積於病原性神經原纖維纏結中。有令人信服的證據表明，Tau過磷酸化及後續高階多聚體結構的形成導致神經元功能異常及死亡。舉例而言，在阿茲海默氏症(AD)患者中，tau病理程度與癡呆程度之間存在強相關性，且已知tau基因內之突變產生額顳葉變性(FTLD)形式(Khanna等人 Alzheimers Dement. 10 (2016), 1051-1065)。與Tau相關之其他病症(統稱為神經退化性tau蛋白病變)為例如匹克症(PiD)及皮質基底核退化症(CBD)。
因此，期望結合至tau或以其他方式改善tau神經原纖維纏結之不利影響的治療性蛋白之CNS表現。仍需要對患有tau相關病症之個體具治療性之CNS靶向基因表現及載體。
所提供之實施例具有申請專利範圍中所界定之特徵，揭示於本說明書中且在下文實例及圖式中有進一步說明。因此，本發明係關於Tau特異性人源單株抗體在藉由病毒載體遞送之表現卡匣中的表現。Tau特異性抗體包括其Tau結合片段，以及本文中例示之抗體之合成變異體及生物技術衍生物(例如包含本文所述之Tau特異性人源單株抗體之抗原結合域，包括如 圖 1A中所描繪的)，其識別Tau蛋白，包括病理性過磷酸化Tau形式。在對患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(Pick's Disease，PiD)之患者之腦組織進行的免疫組織化學(IHC)分析中，藉由表現卡匣表現的Tau特異性人源單株抗體可結合營養不良性神經突、神經原纖維纏結及神經纖維網線中之病理性過磷酸化Tau細絲；及/或在對合成磷酸化肽Tau pS202/pT205或Tau pT212/pS214之腦提取物的免疫沈澱(IP)分析中，使用本文所揭示之分析法，捕捉Tau及AD相關Tau；及/或識別包含胺基酸序列217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)之抗原決定基或具有胺基酸序列SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122)之磷酸化Tau肽pS202/pT205或具有胺基酸序列GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123)之磷酸化Tau肽pT212/pS214。
提供包含編碼Tau特異性人源單株抗體之轉殖基因的核酸表現卡匣，該等轉殖基因可操作地連接於一或多個控制轉殖基因在人類CNS組織或肝細胞中之表現的調控序列。在實施例中，Tau特異性人源單株抗體包含穿插有構架區的NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1或其變異體之重鏈及輕鏈可變域的CDR，或如由例如 表 1所提供之核苷酸序列編碼的NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1 (胺基酸序列參見 表 2)或其變異體之重鏈及輕鏈可變域。在某些實施例中，Tau特異性人源單株抗體NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1之重鏈及輕鏈可變域之CDR包含表3中所提供之胺基酸序列或由其組成且穿插有構架區。在某些實施例中，核酸表現卡匣包含編碼抗Tau mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式的轉殖基因，其中抗Tau mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式識別包含胺基酸序列217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)之抗原決定基或具有胺基酸序列SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122)之磷酸化Tau肽pS202/pT205或具有胺基酸序列GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123)之磷酸化Tau肽pT212/pS214。
在一態樣中，由轉殖基因編碼之Tau特異性人源單株抗體為全長抗體，其具有帶有VH、C H1、CH2及CH3域之重鏈及帶有VL及CL域之輕鏈(VH及VL域之胺基酸序列參見 表 2)。在實施例中，由本文所揭示之轉殖基因編碼之Tau特異性人源單株抗體包含具有穿插有人類構架區的NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3 (CDR胺基酸序列參見 表 3)的VH及VL域，以及重鏈恆定域(C H1、CH2及CH3)及輕鏈恆定域(CL) (恆定域胺基酸序列參見 表 6)。
在其他態樣中，Tau特異性人源單株抗體為抗原結合片段，包括Fab片段、F(ab')片段或F(ab') 2片段。參見例如 圖 1B中描繪之表現卡匣。在實施例中，該抗原結合片段包含以下或由以下組成：Tau特異性人源單株抗體NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1中之一者的重鏈及輕鏈可變域，或包含該等抗體中之一者的重鏈及輕鏈CDR (穿插有人類構架區)之可變域(參見 表 2及例如 表 3之CDR胺基酸序列)，以及重鏈中之C H1域(在某些實施例中，不具有鉸鏈序列或包括鉸鏈中之全部或一部分)及輕鏈中之CL域(恆定域序列參見 表 6)。在特定實施例中，抗Tau抗體包含：Tau特異性人源單株抗體NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1中之一者之重鏈及輕鏈CDR (穿插於人類構架區中)，其包含 表 3中所提供之胺基酸序列。在特定實施例中，抗Tau Fab包含Tau特異性人源單株抗體NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1中之一者的重鏈及輕鏈CDR (穿插於人類構架區中)，且在特定實施例中，包含如在 表 2 及表 11G中所提供之Fab片段重鏈及輕鏈之胺基酸序列。
在態樣中，表現卡匣編碼重鏈及輕鏈，其中IRES或自裂解連接子，諸如弗林蛋白酶2A連接子介於編碼重鏈及輕鏈之核苷酸序列之間，使得重鏈及輕鏈作為兩個分開的多肽自表現卡匣表現。
在其他態樣中，表現卡匣編碼併有Tau特異性人源單株抗體之抗原結合域之重組形式，該等重組形式包括具有藉由肽鍵融合，包括藉由可撓性不可裂解連接子連接的，例如NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1抗體之重鏈可變域及輕鏈可變域的形式(VH及VL域之胺基酸序列參見 表 2，及NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1抗體的重鏈之CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈之CDR1、CDR2及CDR3之胺基酸序列參見 表 3)，該等形式為諸如scFv、微型抗體、雙功能抗體或scFv-Fc。參見例如 圖 1B及 圖 1C中所描繪之表現卡匣。例示性scFv之胺基酸序列提供於 表 11C中，由 表 11D中所提供之組分的核苷酸序列所編碼。所揭示之重組形式可進一步包含藉由鉸鏈/連接序列(參見 表 11A)連接於VH或VL的Fc域或CH3域(Fc域及CH3域之胺基酸序列參見 表 6)。例示性scFv-Fc之胺基酸序列提供於 表 11B中，由 表 11E及 表 11F中提供之核苷酸序列所編碼。編碼例示性Fab之核苷酸序列提供於 表 11G中。
本文所揭示之表現卡匣編碼各自在N端處具有適合於人類細胞，尤其人類CNS細胞或肝細胞表現及分泌之信號或前導序列的Tau特異性人源單株抗體之重鏈及輕鏈。Tau特異性人源單株抗體之單鏈重組形式在N端處具有適合於人類細胞，尤其人類CNS細胞或肝細胞表現及分泌之信號或前導序列。 表 9揭示可用於所揭示之構築體中之信號或前導序列。在表現卡匣中，調控序列可操作地連接於編碼Tau特異性人源單株抗體之核苷酸序列。此類調控序列包括啟動子、強化子、內含子、聚腺苷酸化序列，例如如 表 8中所提供。
提供包含本文所述之表現卡匣的人工基因體，其包含側接表現卡匣之AAV反向末端重複序列，在某些實施例中為AAV2 ITR。
在其他態樣中，提供重組載體，尤其包含此等人工基因體之重組腺相關病毒(AAV)。
在另一態樣中，提供重組AAV載體，其包含編碼Tau特異性人類抗體或抗原結合片段或併有結合所確定抗原決定基之抗原結合域的重組形式的轉殖基因(揭示於 表 4中)，亦即，其中抗原結合片段或域識別包含胺基酸序列217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)之抗原決定基或具有胺基酸序列SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122)之磷酸化Tau肽pS202/pT205或具有胺基酸序列GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123)之磷酸化Tau肽pT212/pS214。
在另一態樣中，亦提供藉由遞送包含本文所述之編碼抗體(包括抗原結合片段及形式)之核酸表現卡匣之rAAV的治療方法。提供一種用於治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含投與重組AAV粒子，該等重組AAV粒子包含編碼Tau特異性人類抗體或抗體結合片段或其變異體之表現卡匣。
本文揭示產生rAAV之方法、產生rAAV之宿主細胞及由該等方法產生之rAAV。
本文所揭示之實施例藉助於下文實例說明，該等實例描述經可操作地連接於調控元件之抗體及其抗原結合片段工程改造的基因卡匣之構築及功能，該等調控元件經設計用於表現在病理(例如但不限於) CNS之Tau相關位點處之抗體。
3.1. 實施例1. 一種核酸表現卡匣，其中該表現卡匣包含轉殖基因，該轉殖基因編碼滿足以下之全長或實質上全長抗Tau蛋白(抗Tau) mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式， (i)在對患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(Pick's Disease，PiD)之患者之腦組織進行的免疫組織化學(IHC)分析中，結合營養不良性神經突、神經原纖維纏結及神經纖維網線中之病理性過磷酸化Tau細絲；及/或 (ii)在對患有AD之患者之腦提取物進行的免疫沈澱(IP)分析中，捕捉Tau及與AD相關之Tau； 其中該轉殖基因可操作地連接於一或多個促進該轉殖基因在人類CNS組織或肝細胞中之表現的調控序列。 2. 如實施例1之核酸表現卡匣，其中該抗Tau蛋白mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式的EC 50對於Tau為約15 nM，或對於合成磷酸化肽Tau pS202/pT205或Tau pT212/pS214為約2 nM。 3. 如實施例1或2中任一者之核酸表現卡匣，其中抗Tau蛋白mAb或其抗原結合片段或併入其抗原結合域之重組形式包含有包含VH互補決定區(CDR) 1、2及3之可變重鏈(VH)域及包含VL CDR 1、2及3之可變輕鏈(VL)域，視情況其中 (a) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (b) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (c) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (d) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (e) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (f) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代； 或其中 (g) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (h) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (i) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (j) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (k) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (l) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代； 或其中 (m) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (n) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (o) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (p) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (q) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (r) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代。 4. 如實施例1至3中任一項之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式識別包含胺基酸序列217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)之抗原決定基或具有胺基酸序列SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122)之磷酸化Tau肽pS202/pT205或具有胺基酸序列GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123)之磷酸化Tau肽pT212/pS214。 5. 如實施例1至4中任一項之核酸表現卡匣，其中該VH域包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或該VH域包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或該VH域包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體。 6. 如實施例1至5中任一項之核酸表現卡匣，其中編碼VH域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 1或其與SEQ ID NO: 1之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且編碼VL域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 2或其與SEQ ID NO: 2之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或編碼VH域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 3或其與SEQ ID NO: 3之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體且編碼該VL域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 4或其與SEQ ID NO: 4之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或編碼VH域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 5或其與SEQ ID NO: 5之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且編碼VL域之核苷酸序列包含SEQ ID NO: 6或其與SEQ ID NO: 6之核苷酸序列具有至少90%序列一致性之變異體。 7. 如實施例1至6中任一項之核酸表現卡匣，其中抗Tau抗原結合片段為Fab片段、F(ab')片段或F(ab') 2片段。 8. 如實施例1至7中任一項之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb或其抗原結合片段包含重鏈且包含輕鏈，該重鏈包含以下或由以下組成：VH域及包含SEQ ID NO: 193 (IgG1)、194 (IgG2)或195 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成之C H1域，該輕鏈包含以下或由以下組成：VL域及包含SEQ ID NO: 116或118之胺基酸序列的輕鏈恆定區。 9. 如實施例8之核酸表現卡匣，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 351 (IgG1)、352 (IgG2)或353 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 188或366之胺基酸序列，或其中該重鏈包含SEQ ID NO: 356 (IgG1)、357 (IgG2)或358 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 190或367之胺基酸序列，或其中該重鏈包含SEQ ID NO: 361 (IgG1)、362 (IgG2)或363 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 192或368之胺基酸序列。 10. 如實施例1至7中任一項之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb或其抗原結合片段包含重鏈且包含輕鏈，該重鏈包含以下或由以下組成：VH域及包含SEQ ID NO: 193 (IgG1)、194 (IgG2)或195 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成之C H1域或包含SEQ ID NO: 172-186或202-216之胺基酸序列或由其組成之鉸鏈區之部分或全部( 表 7)；該輕鏈包含有包含SEQ ID NO: 116或118之胺基酸序列的輕鏈恆定區。 11. 如實施例10之核酸表現卡匣，其中該重鏈包含SEQ ID NO: 187 (IgG1)、354 (IgG2)或355 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 188或366之胺基酸序列，或其中該重鏈包含SEQ ID NO: 189 (IgG1)、359 (IgG2)或360 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 190或367之胺基酸序列，或其中該重鏈包含SEQ ID NO: 191 (IgG1)、364 (IgG2)或365 (IgG4)之胺基酸序列或由其組成，且該輕鏈包含SEQ ID NO: 192或368之胺基酸序列。 12. 如實施例1至6中任一項之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb為全長mAb或實質上全長mAb。 13. 如實施例12之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb包含有包含SEQ ID NO: 103、105或107之胺基酸序列的重鏈恆定區。 14. 如實施例12或13之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb包含具有一或多個減少恆定區與FcγR結合或增加血清半衰期之胺基酸取代的重鏈恆定區。 15. 如實施例14之核酸表現卡匣，其中重鏈恆定區包含SEQ ID NO: 109或110之胺基酸序列。 16. 如實施例1至15中任一項之核酸表現卡匣，其中輕鏈包含SEQ ID NO: 116或118之輕鏈恆定區。 17. 如實施例1至16中任一者之核酸表現卡匣，其中該轉殖基因包含各自在N端處具有信號序列的VH域胺基酸序列及VL域胺基酸序列，其中該信號序列適於在人類細胞中表現及分泌。 18. 如實施例17之核酸表現卡匣，其中該信號序列適於在人類CNS組織中表現及分泌。 19. 如實施例17或18之核酸表現卡匣，其中該信號序列為MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或 表 9中所列之信號序列。 20. 如實施例1至19中任一項之核酸表現卡匣，其中編碼弗林蛋白酶(furin) 2A連接子之核苷酸序列在編碼該重鏈之核苷酸序列與編碼該輕鏈序列之核苷酸序列之間，產生具有以下結構之構築體：前導子-重鏈-弗林蛋白酶位點-2A位點-前導子-輕鏈-聚A。 21. 如實施例20之核酸表現卡匣，其中該弗林蛋白酶2A連接子為RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 138)。 22. 如實施例1至21中任一項之核酸表現卡匣，其中該轉殖基因包含編碼表11G之抗Tau Fab片段之重鏈及輕鏈可變域的核苷酸序列，或該核酸表現卡匣具有SEQ ID NO: 378、384或390之核苷酸序列。 23. 如實施例1至6之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式包含經由可撓性不可裂解連接子連接之VH域及VL域。 24. 如實施例23之核酸表現卡匣，其中併有該抗原結合域之該重組形式為scFv、微型抗體、雙功能抗體或scFv-Fc。 25. 如實施例23或24中任一者之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式為scFv且具有SEQ ID No: 297至305中之一者之胺基酸序列。 26. 如實施例23至25中任一項之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式包含藉由鉸鏈/連接肽融合至該VH或VL域之Fc域或CH3域。 27. 如實施例26之核酸表現卡匣，其中該鉸鏈/連接肽包含SEQ ID NO: 226至231之胺基酸序列。 28. 如實施例26或27之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式包含具有SEQ ID NO: 196、197或198之胺基酸序列的Fc域或具有SEQ ID NO: 199、200或201之胺基酸序列的CH3域。 29. 如實施例26至28中任一者之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式包含來自表11F或SEQ ID NO: 234至296中之一者的胺基酸序列。 30. 如實施例29之核酸表現卡匣，其包含SEQ ID NO: 317至340或345至350中之一者或來自表11F之核苷酸序列。 31. 如實施例23之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之兩種重組形式藉由肽連接子連接串聯置放。 32. 如實施例23至31中任一項之核酸表現卡匣，其中該重組形式在N端處具有適於在人類細胞中表現及分泌之信號序列。 33. 如實施例32之核酸表現卡匣，其中該信號或前導序列適於在人類CNS組織中表現及分泌。 34. 如實施例32之核酸表現卡匣，其中該信號序列為MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或 表 9中所列之信號序列。 35. 如實施例1至34中任一項之核酸表現卡匣，其中編碼抗Tau mAb之核酸序列經密碼子最佳化。 36. 如實施例1至35中任一項之核酸表現卡匣，其進一步包含： (1)側接該表現卡匣之AAV反向末端重複序列；及 (2)一或多個可操作地連接於轉殖基因之調節控制元件，該等調節控制元件包括a)啟動子，b)視情況存在之內含子，及c)聚A信號。 37. 如實施例1至36中任一項之核酸表現卡匣，其包含SEQ ID NO: 7、8、9、10、11、12、13、14或15或表11E、11F或11G中之核苷酸序列。 38. 如實施例1至37中任一項之核酸表現卡匣，其包含調控元件，該調控元件為導引轉殖基因表現之組成型啟動子或組織特異性啟動子。 39. 如實施例38之核酸表現卡匣，其中該調控元件為CAG啟動子、CMV啟動子、Syn啟動子、GFAP啟動子、Mecp2啟動子、六核苷酸結合蛋白3(NeuN)啟動子或Ca2+/調鈣蛋白依賴型蛋白激酶II (CamKII)啟動子。 40. 一種重組病毒載體，其包含如實施例1至39中任一項之核酸表現卡匣。 41. 如實施例40之重組病毒載體，其為基於腺相關病毒(AAV)之載體。 42. 一種重組病毒載體，其包含： (a)病毒衣殼，其與AAV8衣殼(SEQ ID NO: 131)、AAV9衣殼(SEQ ID NO: 132)、AAVrh10衣殼(SEQ ID NO: 133)、AAV.PHP.B衣殼(SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB衣殼(SEQ ID NO: 219)、AAVrh20衣殼(SEQ ID NO: 134)、AAVrh39衣殼(SEQ ID NO: 341)或AAVcy5衣殼之胺基酸序列至少95%一致；及 (b)人工基因體，其包含如實施例1至39中任一項之表現卡匣。 43. 如實施例42之病毒載體，其中AAV衣殼為AAV8 (SEQ ID NO: 132)或AAV9 (SEQ ID NO: 133)。 44. 如實施例40至43之病毒載體，其中ITR序列來源於AAV2。 45. 一種醫藥組合物，其用於對有需要之人類個體之神經退化性tau蛋白病變、阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)或匹克症(PiD)的預防性或治療性治療中，該醫藥組合物包含具有以下之AAV載體： (a)病毒衣殼，其與AAV8衣殼(SEQ ID NO: 131)、AAV9衣殼(SEQ ID NO: 132)、AAV.PHP.B衣殼(SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB衣殼(SEQ ID NO: 219)、AAVrh10衣殼(SEQ ID NO: 133)、AAVrh20衣殼(SEQ ID NO: 134)、AAVrh39衣殼(SEQ ID NO: 341)或AAVcy5衣殼之胺基酸序列至少95%一致；及 (b)人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複序列(ITR)之如實施例1至39中任一項之核酸表現卡匣， 其中該AAV載體經調配以供向該個體投與，視情況其中投與為鞘內、靜脈內、皮下、鼻內或肌肉內投與或投與至大池。 46. 一種用於預防性或治療性治療有需要之人類個體之神經退化性tau蛋白病變、阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)或匹克症(PiD)的方法，其包含向該人類個體之CNS遞送治療有效量的由如實施例1至39中任一項之核酸表現卡匣表現且產自於人類CNS細胞的實質上全長或全長抗Tau mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式。 47. 一種用於預防性或治療性治療有需要之人類個體之神經退化性tau蛋白病變、阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(PiD)的方法，其包含：向該個體投與治療有效量的如實施例40至44之重組病毒載體或如實施例45之醫藥組合物。 48. 如實施例45至47中任一項之用於預防性或治療性治療神經退化性tau蛋白病變的醫藥組合物或方法，其中該神經退化性tau蛋白病變係選自由以下組成之群：阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化/巴金森氏症-癡呆綜合症(parkinsonism-dementia complex)、嗜銀粒癡呆、英國型澱粉狀蛋白血管病(British type amyloid angiopathy)、澱粉狀蛋白腦血管病、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊手型癡呆、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、額顳葉型癡呆、連鎖於17號染色體伴巴金森氏症的額顳葉癡呆、額顳葉退化症、格斯特曼-史特勞斯勒-申克疾病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、包涵體肌炎、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養障礙、尼曼-匹克疾病C型(Niemann-Pick disease type C)、伴有神經纖維纏結的非關島運動神經元病(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、匹克症、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病(prion protein cerebral amyloid angiopathy)、進行性皮層下神經膠瘤病、進行性核上麻痹、亞急性硬化性泛腦炎、纏結性癡呆(Tangle only dementia)、多梗塞性癡呆及缺血性中風。 49. 如實施例45至48中任一項之組合物或方法，其中該重組病毒載體係經靜脈內、鞘內、ICV或經由大池投與。 50. 如實施例45至49中任一項之組合物或方法，其中該mAb或其抗原結合片段為高糖基化突變異體，或其中該mAb之Fc多肽經糖基化或為非糖基化的。 51. 如實施例45至50之組合物或方法，其中該mAb或其抗原結合片段含有α 2,6唾液酸化聚糖。 52. 如實施例45至50中任一項之組合物或方法，其中該mAb或其抗原結合片段經糖基化但不含有可偵測NeuGc及/或α-Gal。 53. 如實施例45至50中任一項之組合物或方法，其中該mAb或其抗原結合片段含有酪胺酸硫酸化。 54. 一種產生重組AAV之方法，其包含： (a)培養含有以下之宿主細胞： (i)人工基因體，其包含側接有AAV ITR之如實施例1至39中任一項之順式表現卡匣 (ii)缺乏AAV ITR之反式表現卡匣，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白； (iii)足以准許藉由該AAV衣殼蛋白複製及封裝該人工基因體的腺病毒輔助功能；及 (b)自該細胞培養物回收使該人工基因體衣殼化之重組AAV。 55. 如實施例54之方法，其中該轉殖基因編碼包含NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1之重鏈及輕鏈可變域的實質上全長或全長mAb或其抗原結合片段或變異體。 56. 如實施例54或55之方法，其中該AAV衣殼蛋白為AAV9 (SEQ ID NO: 131)、AAV.PHP.B (SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB (SEQ ID NO: 219)、AAVrh10 (SEQ ID NO: 132)、AAVrh20 (SEQ ID NO: 133)、AAVrh39 (SEQ ID NO: 341)或AAVcy5衣殼蛋白。 57. 如實施例54至56之方法，其中該轉殖基因編碼實質上全長或全長mAb、單鏈Fv片段(scFv)、F(ab')片段、F(ab)片段、F(ab') 2片段、scFv-Fc、微型抗體或雙功能抗體。 58. 一種DNA分子，其包含如實施例1至39中任一項之表現卡匣。 59. 如實施例58之DNA分子，其為質體。 60. 一種宿主細胞，其包含如實施例58或59之DNA分子。 61. 一種宿主細胞，其含有包含側接有AAV ITR之如實施例1至39中任一項之表現卡匣的核酸。 62. 一種宿主細胞，其包含如實施例58或59之DNA分子。 63. 如實施例62之宿主細胞，其進一步含有包含缺乏AAV ITR之反式表現卡匣的第二核酸，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白。 64. 一種重組AAV，其由包含以下之方法產生： (a)培養含有以下之宿主細胞： (i)人工基因體，其包含側接有AAV ITR之如實施例1至39中任一項之順式表現卡匣 (ii)缺乏AAV ITR之反式表現卡匣，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白； (iii)足以准許藉由該AAV衣殼蛋白複製及封裝該人工基因體的腺病毒輔助功能；及 (b)自該細胞培養物回收使該人工基因體衣殼化之重組AAV。 65. 如實施例64之重組AAV，其中該轉殖基因編碼包含NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1之重鏈及輕鏈可變域的實質上全長或全長mAb或其抗原結合片段或變異體。
部分提供病毒載體及使用具有編碼獨特Tau特異性人源單株抗體及其Tau結合片段之轉殖基因的載體以及具有Tau特異性人源單株抗體之結合活性的抗體之合成變異體及生物技術衍生物之治療方法。因此，本發明提供將編碼抗體及其抗原結合片段之核苷酸序列攜載至CNS的病毒載體，其中Tau特異性抗體經表現且結合營養不良神經突、神經原纖維纏結及神經纖維網線中的病理性過磷酸化Tau細絲，如在對患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(PiD)之患者的腦組織進行的免疫組織化學(IHC)分析中所證實。所提供之載體藉由表現轉殖基因，藉由將編碼本文所述之經工程改造之抗體、抗原結合片段或其變異體的核苷酸序列併入至用於療法中之病毒載體，諸如rAAV中，來遞送抗體。新穎的Tau特異性人源單株抗體核酸在包括調控元件之表現卡匣中經工程改造，以在Tau誘導之發病機制之位點處提供抗體表現，以便再穩定微管或以其他方式改善病原性Tau之症狀。最終，此等病毒載體設計可藉由基因轉移Tau特異性抗體，藉由在CNS中提供治療產品之穩定且持續的表現來改良治療功效。 1.2.定義
術語「病毒載體」係指含有核酸轉殖基因(在某些情況下為Tau特異性抗體轉殖基因)之複製缺陷型病毒粒子。在一個實施例中，如本文所述之表現卡匣可經工程改造至質體上，該質體用於藥物遞送或用於產生病毒載體。適合的病毒載體較佳為複製缺陷型且選自靶向腦細胞之病毒載體當中的彼等病毒載體。病毒載體可包括適用於基因療法之任何病毒，包括但不限於腺病毒；疱疹病毒；慢病毒；反轉錄病毒；小病毒等。然而，為了易於理解，腺相關病毒在本文中稱為例示性病毒載體。「複製缺陷型病毒」或「病毒載體」為合成或重組型病毒粒子，其中含有相關基因之表現卡匣封裝於病毒衣殼或包膜中，其中任何病毒基因體序列亦封裝於病毒衣殼或包膜內，為複製缺陷型；亦即其無法產生子代病毒粒子但保留感染目標細胞之能力。在一個實施例中，病毒載體之基因體不包括編碼複製所需之分子之基因(基因體可經工程改造成「空殼(gutless)」，即僅含側接有人工基因體之擴增及封裝所需之信號的相關轉殖基因)，但此等基因可在生產期間供應。因此，認為其用於基因療法中係安全的，因為子代病毒粒子之複製及感染除複製所需之病毒蛋白質存在的情況之外無法發生。
術語「AAV」或「腺相關病毒」係指病毒之細小病毒科( Parvoviridae)屬內的依賴細小病毒( Dependoparvovirus)。AAV可為衍生自天然存在之「野生型」病毒之AAV、衍生自已封裝至包含由天然存在之cap基因編碼之衣殼蛋白之衣殼中之rAAV基因體之AAV及/或已封裝至包含由非天然存在之衣殼cap基因編碼之衣殼蛋白之衣殼中之rAAV基因體。後者之實例包括具有衣殼蛋白之rAAV，該衣殼蛋白包含插入天然存在之衣殼的胺基酸序列中的肽或肽對該天然存在之衣殼的胺基酸序列之修飾。
術語「rAAV」係指「重組AAV」。在一些實施例中，重組AAV具有AAV基因體，其中部分或所有rep及cap基因已經異源序列置換。
術語「rep-cap質體」係指提供病毒rep及cap基因功能且有助於由缺乏功能性rep及/或cap基因序列之rAAV基因體產生AAV的質體。
術語「cap基因」係指編碼形成或幫助形成病毒之衣殼包衣(capsid coat)的衣殼蛋白之核酸序列。對於AAV，衣殼蛋白可為VP1、VP2或VP3。
術語「rep基因」係指編碼複製及產生病毒所需的非結構蛋白之核酸序列。
術語「表現卡匣」或「核酸表現卡匣」係指核酸分子，其包括可操作地連接於一或多個轉錄控制元件之相關基因的編碼序列，該等轉錄控制元件包括但不限於啟動子、強化子及/或調控元件、內含子及聚腺苷酸化序列。強化子及啟動子通常用於在一或多種所需細胞型、組織或器官中導引(反式)基因表現。聚腺苷酸化序列，諸如牛生長激素(bGH)聚腺苷酸化(聚A)位點或SV40聚A位點，指示轉錄終止位點。
術語「調控元件」或「核酸調控元件」係控制鄰近基因之轉錄的非編碼核酸序列。順式調控元件通常藉由與轉錄因子結合來調控基因轉錄。此包括包含超過一種調控轉殖基因表現之強化子或啟動子元件的「複合核酸調控元件」。
術語「可操作地連接」及「可操作地連接於」係指所連接的且通常連續的或實質上連續的，且在必需接合兩個蛋白質編碼區時為連續的且在閱讀構架中的核酸序列，該閱讀構架在功能上影響(增加、減少或抑制)或實現另一序列，諸如促進相關基因之編碼序列轉錄的啟動子序列之表現。然而，由於強化子一般在與啟動子分開若干個千鹼基及可具有可變長度之內含子序列時起作用，因此一些聚核苷酸元件經可操作地連接且仍具有功能性，同時不與下游啟動子及轉殖基因直接相連。
術語「核酸」及「核苷酸序列」包括DNA分子(例如cDNA或基因體DNA)、RNA分子(例如mRNA)、DNA及RNA分子之組合或雜交DNA/RNA分子，及DNA或RNA分子之類似物。此類類似物可使用例如核苷酸類似物產生，其包括但不限於肌苷或三苯甲基化鹼基(tritylated base)。此類類似物亦可包含DNA或RNA分子，其包含對分子提供有益屬性，諸如核酸酶抗性或跨細胞膜能力之增加的經修飾之主鏈。核酸或核苷酸序列可為單股、雙股的，可含有單股及雙股部分，且可含有三股部分，但較佳為雙股DNA。
關於參考聚核苷酸或多肽序列之「序列一致性百分比(%)」被稱為在比對序列且必要時引入空位以實現最大序列一致性百分比之後，與參考聚核苷酸或多肽序列中之核酸或胺基酸一致的候選序列中之核酸或胺基酸的百分比。出於判定核酸百分比或胺基酸序列一致性之目的進行的比對可以此項技術中熟知之各種方式實現，例如使用公開可用之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2或Megalign軟體。使用公認及習知方法，可確定針對比對序列的適當參數，包括在所比較之全長序列內達成最大比對所需的任何算法。舉例而言，序列一致性百分比值可使用序列比較電腦程式BLAST產生。作為說明，如下計算給定核酸或胺基酸序列A與、同或相對於給定核酸或胺基酸序列B之序列一致性百分比(其可替代地表述為給定核酸或胺基酸序列A與、同或相對於給定核酸或胺基酸序列B具有一定序列一致性百分比)： 100乘以(分數X/Y)， 其中X為藉由序列比對程式(例如BLAST)對A及B評分為一致匹配得到之核苷酸或胺基酸之數目，且其中Y為B中核酸之總數目。應瞭解，在核酸或胺基酸序列A之長度與核酸或胺基酸序列B之長度不相等之情況下，A相對於B之序列一致性百分比將不等於B相對於A之序列一致性百分比。
如全篇所使用，AAV「血清型」係指具有免疫學上不同之衣殼、天然存在之衣殼或經工程改造之衣殼的AAV。
術語「個體」、「宿主」及「患者」可互換使用。如本文所用，個體較佳為哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、犬、大鼠等)或靈長類動物(例如猴及人類)，在大多數情況下為人類。
術語「治療性蛋白」或「生物治療性蛋白」係指由轉殖基因編碼且用於治療、管理或改善與疾病或病症相關之症狀的任何蛋白質，其中疾病或病症係與由轉殖基因產物提供或調節(包括由轉殖基因產物活化或增加或抑制)之目標分子或目標分子之功能相關。另外，「治療有效量」係指在向罹患目標疾病或病症之個體投與基因療法後，在治療或管理該目標疾病或病症中提供至少一種治療益處的蛋白質之量(例如由轉殖基因表現之蛋白質產物之量)。此外，就本發明之抗體轉殖基因而言，治療有效量意謂單獨的轉殖基因產物之量或當與其他療法組合時在治療或管理疾病或病症中提供至少一種治療效益的轉殖基因產物之量。
片語「組織特異性」或「針對組織」係指藉由衣殼向性或藉由使用特異性啟動子的轉錄來靶向。基因體至特異性細胞或組織之病毒載體遞送或轉導以衣殼向性為特徵，各衣殼，尤其各rAAV衣殼在體內具有獨特分佈。舉例而言，AAV血清型9 (AAV9，SEQ ID NO: 132)在CNS中具有獨特特性，因為相比於其他血清型，AAV9分佈在CSF內投與之後擴散至CNS的更大區域，然而，其亦可到達循環及轉導肝臟，提供治療性蛋白之外源(Samaranch, L.等人 Human Gene Therapy.2012年4月; 23(4):382-389)。在一些情況下，核酸調控元件，諸如啟動子驅動轉殖基因的細胞特異性或組織特異性表現，因為由於此類元件與此類細胞的細胞內環境的相互作用，啟動子在特異性細胞或組織中適應其活性。因此，組織特異性表現可控制給定組織中表現的量。舉例而言，人類突觸蛋白1基因啟動子(hSYN)提供神經元特異性轉殖基因表現。轉殖基因僅在星形膠質細胞中表現已藉由全長2.2 bp膠質原纖維酸性蛋白(GFAP)啟動子及其短得多的變異體GfaABC1D啟動子(僅在星形膠質細胞中驅動轉殖基因表現)而證實。啟動子之其他實例描述於本文中，包括 表 8中展現之啟動子。 1.3. Tau特異性抗體及抗原結合片段及其變異體之病毒載體遞送
一個態樣係關於編碼Tau特異性mAb (包括抗原結合片段及其形式)的核酸序列以及於表現卡匣中排列用以促進Tau特異性mAb之表現的調控及結構元件，該Tau特異性mAb用於遞送至細胞以產生持久貯存物，從而連續供應人類Tau特異性mAb，例如人類糖基化轉殖基因產物。
因此，對於具有 表 2中之重鏈及輕鏈可變域(及抗體之Fab部分)之胺基酸序列的核苷酸序列，轉殖基因可為 表 1中所列出之編碼治療性蛋白(例如含有Tau特異性抗體之重鏈及輕鏈可變域)之基因或核酸中之任一者。亦提供編碼具有SEQ ID NO: 97、99或101之VH之重鏈CDR及SEQ ID NO: 98、100或102之VL之輕鏈CDR (穿插有適當構架區，包括人類構架區)的抗Tau特異性抗體之轉殖基因( 表 3中提供CDR胺基酸序列)。
提供Tau特異性mAb重鏈及輕鏈排列及促進mAb轉殖基因在CNS組織中之表現的核酸調控元件。 表 1中提供編碼Tau特異性抗體之個別重鏈及輕鏈可變域(及其Fab片段)的例示性核苷酸序列。 表 8中提供用於表現卡匣中轉殖基因表現及排列之例示性啟動子、強化子及其他元件。
提供用於表現列於(但不限於) 表 2 、表 5 或表 11G中之抗體或其抗原片段或變異體的複合核酸轉殖基因序列或「載體化」抗體構築體。因此，轉殖基因可為編碼治療性抗體之轉殖基因或核酸中之任一者，該等治療性抗體包含分別編碼重鏈及輕鏈可變域之核酸序列，包括SEQ ID NO: 1及2、或3及4、或5及6，例如如 表 1中所闡述。 圖 1B及 圖 1C中圖解載體化Fab及全長IgG以及各種mAb型式之例示性載體化抗體表現卡匣，且 圖 1D-1F及 表 2 、表 5 、表 11A 、表 11B 、表 11C 、表 11F 及表 11G中圖解胺基酸序列，且 表 1 、表 11D 、表 11E 、表 11F及 表 11G中圖解核苷酸序列。 5.2.1.Tau 結合分子
本文所描述之Tau特異性抗原結合分子傳遞某些特性，且基因療法構築體、組合物及方法保持或提高抗原結合分子之治療特性，以及將治療性分子導引至病理性過磷酸化Tau細絲之位點。
重鏈及輕鏈序列之組合可由多順反子卡匣表現，同時維持治療性分子之獨特結合特異性。替代地，重鏈及輕鏈可變域序列可表現為單一多肽，例如scFv或scFv-鉸鏈-Fc或如本文所描述之其他型式。
在複合抗體探索過程中鑑別到本文所述之人類單株抗Tau抗體，此出人意料地得到在罹患tau蛋白病變之患者的腦組織中結合不同Tau形式的抗體，特定言之，該等抗體結合營養不良神經突、神經原纖維纏結及神經纖維網線中的病理性過磷酸化Tau細絲，如在對患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(PiD)之患者的腦組織進行的免疫組織化學(IHC)分析中所確定(EP申請案第20 217 601.2號，於2020年12月29日申請，其以全文引用之方式併入本文中)。 表 1及 表 2分別展現此等抗體之VH及VL域之核酸序列及經編碼胺基酸序列。如所指示， 表 2進一步包括與部分或所有恆定域及/或鉸鏈融合之VH及VL域之胺基酸序列。 表 3展現本文所揭示之抗Tau抗體之重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3的胺基酸序列。 表 1. Tau 特異性抗原結合核酸
抗體鏈名稱 SEQ ID NO: 核酸序列
NI-502.4P3-VH 1 gaggtgcagctggtgcagtctggagcagaggtgaagaagcccggggagtctctgaagatctcctgtaaggtttctggatacgactttagcaagtactggatcggctgggtgcgccagatgcccgggaaaggcctggagtggatggggctcatctatcctggtgactctgataccagatatagtccatctttggaagggcaagtcagcatctcagccgacaagtccatcagcgccgcctacttgcaattcagcagcctgaaggcctcggacagcgccatgtattattgtgtgaggaagggatatagtgcctaccttggagggtggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcg
NI-502.4P3-VL 2 gacatccagttgacccagtctccagactccctggctgcgtctctgggcgagagggtcaccatcaactgcaggtccagccagaatattttttacaactccaacaataagaacttcttagcttggtatcagcagaaagcaggacagtctcctaagttgcttatttactgggcttctacgcgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcggctctgggacagatttcactctcaccatcagcggcctgcaggctggagatgtggcagtttatttctgtcagcaatattttactgatgctcccactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa
NI-502.31B6-VH 3 gaggtgcagctgttgcagtctgggggaggcgtggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgaagcctctggattcaccttcagttcctattctatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggaatggctgacacttatctcatataatggagtcaataagtattacgcaaagtccgtgaagggccgattcgccatctccagagacgattccaagagcacactgtttttgcaaatgaacagcctgacaactgacgacacggctgtatattactgtgcgagatgtccaatcccgcgggcggcgtcgtatagaaatggagataattatttcgaattcggccagggcaccctggtcaccgtctcctcg
NI-502.31B6-VL 4 caggctgtggtgactcaggagccatcgctctcagtgtcccctggagggacagtcacactcacttgtgccctgagttctgcctcagtctctacttcttcgtaccccagctggtaccagcagaccccaggccagcctccacgcatgctcatccacaacacagacactcgctcttctggtgtccctgatcgcttctctggctccatccttgggaagaaagctgccctcaccatcacgggggcccaggcagatgatgaatctgattactactgtgtggtatatttggggaatggcttttgggtgttcggcggagggaccaagctgaccgtccta
NI-502.8H1-VH 5 gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtgcagccgggggggtccctaagactctcctgtgcagcctccggattcacctttagcatctataccatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtctcagctattctcagtgatggtagcacatactatgcagactccgtagagggccgattcaccatctccagagacaattccaagaccaccctgtatctacaaatgaacagcctgacagccgaggacacggccgtatattattgtacaaaacgtgttgaggggagctttcgggggtggggccagggaaccctggtcaccgtctcctcg
NI-502.8H1-VL 6 gaaattgtgatgacacagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagcgccaccctctcctgcagggccagtcagagtgttagcactacctacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccaggctcctcatctatggtgcatccagcagggccactggcatcccagacagattcagtggcagtgggtctgggacagacttcactctcacaatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatggtgggtcacgcttgatcaccttcggccaagggacacgactggagattaaa
表 2. Tau 特異性抗體胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO: 胺基酸序列 (CDR 為粗體 )
NI-502.4P3 VH 97 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSS
NI-502.4P3 VH+C H1(IgG1) 351 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
NI-502.4P3 VH+C H1(IgG2) 352 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV
NI-502.4P3 VH+C H1(IgG4) 353 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV
NI-502.4P3 VH+C H1+鉸鏈(IgG1) 187 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGA LTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCD +/-KTHT( 或 KTHL) +/-CPPCPA +/-PELLGG PSVFL
NI-502.4P3 VH+C H1+鉸鏈(IgG2) 354 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV ERKSCVE +/- CPPCPA +/-PPVAG
NI-502.4P3 VH+C H1+鉸鏈(IgG4) 355 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFS KYWIGWVRQMPGKGLEWMG LIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVR KGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKY +/- GPPCPPCPA ( 或 GPPCPSCPA) +/- PEFLGG PSVFL
NI-502.4P3 VL 98 DIQLTQSPDSLAASLGERVTINC RSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIY WASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFC QQYFTDAPTFGGGTKVEIK
NI-502.4P3- VL+ CL (κ) 188 DIQLTQSPDSLAASLGERVTINC RSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIY WASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFC QQYFTDAPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
NI-502.4P3- VL+ CL (λ) 366 DIQLTQSPDSLAASLGERVTINC RSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIY WASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFC QQYFTDAPTFGGGTKVEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTCS
NI-502.31B6 VH 99 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSS
NI-502.31B6 VH+ C H1(IgG1) 356 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
NI-502.31B6 VH+ C H1(IgG2) 357 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV
NI-502.31B6 VH+ C H1(IgG4) 358 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV
NI-502.31B6 VH+ C H1+鉸鏈(IgG1) 189 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCD +/-KTHT( 或 KTHL) +/-CPPCPA +/-PELLGG PSVFL
NI-502.31B6 VH+ C H1+鉸鏈(IgG2) 359 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV ERKSCVE +/- CPPCPA +/-PPVAG
NI-502.31B6 VH+ C H1+鉸鏈(IgG4) 360 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFS SYSMHWVRQAPGKGLEWLT LISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCAR CPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKY +/- GPPCPPCPA ( 或 GPPCPSCPA) +/- PEFLGG PSVFL
NI-502.31B6 VL 100 QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTC ALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIH NTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYC VVYLGNGFWVFGGGTKLTVL
NI-502.31B6 VL+CL (λ) 190 QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTC ALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIH NTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYC VVYLGNGFWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTCS
NI-502.31B6 VL+CL (κ) 367 QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTC ALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIH NTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYC VVYLGNGFWVFGGGTKLTVLRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
NI-502.8H1 VH 101 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSS
NI-502.8H1- VH+C H1(IgG1) 361 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
NI-502.8H1- VH+C H1(IgG2) 362 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV
NI-502.8H1- VH+C H1(IgG4) 363 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV
NI-502.8H1- VH+C H1+鉸鏈(IgG1) 191 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCD +/-KTHT( 或 KTHL) +/-CPPCPA +/-PELLGG PSVFL
NI-502.8H1- VH+C H1+鉸鏈(IgG2) 364 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV ERKSCVE +/- CPPCPA +/-PPVAG
NI-502.8H1- VH+C H1+鉸鏈(IgG4) 365 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS IYTMSWVRQAPGKGLEWVS AILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTK RVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKY +/- GPPCPPCPA ( 或 GPPCPSCPA) +/- PEFLGGPSVFL
NI-502.8H1 VL 102 EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSC RASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIY GASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGGSRLITFGQGTRLEIK
NI-502.8H1 VL+CL (κ) 192 EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSC RASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIY GASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGGSRLITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
NI-502.8H1 VL+CL (λ) 368 EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSC RASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIY GASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGGSRLITFGQGTRLEIKGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTCS
表 3. CDR 序列
抗體 CDR SEQ ID NO: 序列
4P3 VH-CDR1 154 KYWIG
VH-CDR2 155 LIYPGDSDT
VH-CDR3 156 KGYSAYLGGWFDP
VL-CDR1 157 RSSQNIFYNSNNKNFLA
VL-CDR2 158 WASTRES
VL-CDR3 159 QQYFTDAPT
31B6 VH-CDR1 160 SYSMH
VH-CDR2 161 LISYNGVNKYYAKSVKG
VH-CDR3 162 CPIPRAASYRNGDNYFE
VL-CDR1 163 ALSSASVSTSSYPS
VL-CDR2 164 NTDTRSS
VL-CDR3 165 VVYLGNGFWV
8H1 VH-CDR1 166 IYTMS
VH-CDR2 167 AILSDGSTYYADSVEG
VH-CDR3 168 RVEGSFRG
VL-CDR1 169 GASSRAT
VL-CDR2 170 RASQSVSTTYLA
VL-CDR3 171 QQYGGSRLIT
已選殖且在IHC分析中測試針對tau之各種抗原決定基的若干抗Tau抗體，發現其僅有一些在患有AD之患者的腦組織中結合Tau；參見 表 4。抗體NI-502.4P3、NI-502.31B6及NI-502.8H1全部結合於患有AD、患有PSP及患有PiD之患者之腦組織以及來自Tau P301L (亦稱為FTDP-17突變)半合子轉殖基因小鼠之腦組織提取物中(Lewis, J.等人 2000 Nature Genetics25:402-405)。此外，在對患有AD之患者之大腦提取物的免疫沈澱(IP)分析中，已發現該等抗體捕捉Tau及AD相關Tau ( 表 4)。 表 4 ：抗 Tau 抗體之結合特性
抗體 抗原決定基 IHC 人類 AD IP 人類 AD IHC P301L
NI-502.4P3 (4P3) 217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及 249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121) + + +
NI-502.31B6 (31B6) pS202/pT205: SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122) + + +
NI-502.8H1 (8H1) pT212/pS214: GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123) + + +
人源Tau特異性抗體之結合特異性及EC50亦藉由間接ELISA確定(對於測定EC50之例示性分析，參見下文部分5.8)。抗體NI-502.4P3特異性識別Tau蛋白，其中EC50為15.0 nM。抗體NI-502.31B6特異性靶向合成磷酸化肽Tau pS202/pT205，其中EC50為2.0 nM，而抗體NI-502.8H1特異性結合合成磷酸化肽Tau pT212/pS214，其中EC50為2.2 nM。Tau特異性抗體展示出特異性識別人類Tau。一般來說，「特異性識別tau」、「結合tau」、「對/針對tau具有特異性之抗體」及「抗tau抗體」尤其且共同意謂針對天然形式tau或聚集或經病理性修飾之tau同功異型物的抗體。本文提供對全長、病理性磷酸化及聚集形式具有選擇性之人類抗體。此外，可藉由熟知方法確定特異性識別或與tau抗原決定基之結合。一種此類方法，即Pepspot™抗原決定基定位分析，用於映射Tau特異性抗體所識別之人類Tau蛋白內的抗原決定基。使用裝載有超過100個線性15-聚肽的肽掃描膜，該等肽在覆蓋完整人類Tau蛋白序列之個別肽之間具有約11 aa重疊。由各測試抗體識別之肽之間的重疊胺基酸闡明了推定結合抗原決定基。
表 2提供抗Tau mAb之重鏈及輕鏈可變域之胺基酸序列。 表 2進一步提供Fab片段之重鏈及輕鏈之胺基酸序列，其包括VH-C H1及VL-CL，或VH、C H1及重鏈鉸鏈區之至少一部分及VL及輕鏈恆定域(CL)。在一些實施例中， 表 2之抗體進一步包含恆定區，包括C H1域或CL域，且視情況，對於重鏈，包括Fc域(其包括重鏈之CH2及CH3域)。在實施例中，抗體為具有重鏈之VH-C H1-CH2-CH3域及輕鏈之VL-CL的全長抗體。在一些實施例中，抗體之恆定區，包括Fc域，係選自來自人類IgG1、人類IgG2、人類IgG4、小鼠IgG2a或小鼠IgG2b之恆定域或Fc域或其變異體(如部分5.2.4中所述，其胺基酸序列提供於 表 6中)。
由 表 2提供之序列中之重鏈及輕鏈可變域之CDR序列可容易被熟習此項技術者辨別。因此，提供抗Tau抗體，其具有穿插於人類構架區之重鏈及輕鏈可變域的CDR。 表 3提供重鏈可變域之CDR1、CDR2及CDR3以及輕鏈可變域之CDR1、CDR2及CDR3的例示性胺基酸序列。應瞭解，此等CDR序列可穿插在可變域構架序列(尤其人類構架序列)中以將NI-502.4P3、NI-502.31B6或NI-502.8H1之抗原結合域引入至如熟習此項技術者已知之抗Tau抗體中。此外，可使用此項技術中熟知之方法在構架區或CDR中進行一個、兩個、三個、四個或更多個胺基酸取代以改良結合效率。
此外，序列分析，亦即比較人類Tau序列(NCBI基因ID：4137)與小鼠Tau序列(NCBI基因ID：17762)，揭露抗體NI-502.4P3之結合抗原決定基在人類Tau蛋白與鼠類Tau蛋白之間共用，由此可謹慎地假設抗體NI-502.4P3亦識別鼠類Tau蛋白。 5.2.2. 轉殖基因
本文所提供之轉殖基因編碼尤其作為全長抗體或其抗原結合片段，例如Fab或Fab'片段或F(ab') 2，或併入其抗原結合域之合成或重組形式(諸如scFv、微型抗體、雙功能抗體、奈米抗體、scFv-Fc)的抗Tau mAb。抗原結合片段及重組形式之例示性結構描繪於 圖 1A中，且例示性轉殖基因之示意圖提供於 圖 1B及 圖 1C中。由所揭示之抗Tau抗體之轉殖基因及胺基酸序列所涵蓋的例示性核苷酸序列、由轉殖基因編碼之抗原結合片段及重組形式可見於 表 2 、表 5 及表 11A-11G中。
在某些實施例中，提供編碼抗Tau抗體、抗Tau抗原結合片段或其他重組抗Tau抗原結合形式之轉殖基因，其包含編碼NI-502.4P3之可變區之重鏈及輕鏈的核苷酸序列(分別為核苷酸序列SEQ ID NO. 1及2，參見表1)。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現而經密碼子最佳化。 表 2中提供NI-502.4P3 (亦為4P3)之重鏈及輕鏈可變域之胺基酸序列，且尤其係SEQ ID NO: 97 (編碼NI-502.4P3重鏈可變部分)及SEQ ID NO: 98 (編碼NI-502.4P3輕鏈可變部分)。例示性轉殖基因產物描繪於 圖 1D中。轉殖基因可編碼重鏈及輕鏈可變域序列，該等序列在N端處具有適合於人類細胞，尤其人類CNS細胞表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有胺基酸序列MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或 表 9中所列之信號序列。
除重鏈及輕鏈可變域以外，由轉殖基因編碼之重鏈及輕鏈亦可包含C H1及C L域序列，且在某些實施例中，轉殖基因在重鏈C H1域序列之C端處可包含鉸鏈區之全部或一部分( 表 7鉸鏈序列)。C H1域可為IgG1 C H1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 C H1 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 C H1 (SEQ ID NO: 195)域。在一些實施例中，抗Tau抗原結合域具有或包含SEQ ID NO: 97之重鏈可變域，及IgG1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 (SEQ ID NO: 195)之C H1或其變異體。在某些實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH及CH1之重鏈域，其中重鏈由SEQ ID NO: 351、352或353之胺基酸序列( 表 2)組成或包含該等胺基酸序列，且輕鏈由具有SEQ ID NO: 188或366之胺基酸序列之VL及CL組成或包含該等VL及CL。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 97之重鏈可變域及IgG1 C H1域序列(SEQ ID NO: 193)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有如 圖 1D中所述之胺基酸序列EP、EPKS、EPKS、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 172)、EPKSCDKTHTCPPCPA(SEQ ID NO: 173)、EPKSCDKTHT(SEQ ID NO: 174)、EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 175)、EPKSCDKTHLCPPCPA(SEQ ID NO: 176)、EPKSCDKTHL(SEQ ID NO: 177)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 178)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 179)之全部或一部分。在特定實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH、C H1及鉸鏈域之全部或一部分的重鏈，其中重鏈由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成或包含該胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈由具有胺基酸序列SEQ ID NO: 188或366之VL及CL (例如κ CL或λ CL)組成或包含該等VL及CL (重鏈及輕鏈序列參見 圖 1D及 表 2)。
在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 97之重鏈可變域及IgG4 C H1域序列(例如SEQ ID NO: 195)以及視情況存在的在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ES、ESKY、ESKYGPPCPPCPAPEFLGG (SEQ ID NO: 180)及尤其ESKYGPPCPPCPA (SEQ ID NO: 181)、ESKYGPPCPSCPA (SEQ ID NO: 182)、ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 183)或ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 184)之全部或一部分。在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 97之重鏈可變域及IgG2 C H1域序列(例如SEQ ID NO: 194)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ERKCCVECPPCPAPPVAG (SEQ ID NO: 185)或ERKCCVECPPCPA (SEQ ID NO: 186)之全部或一部分。鉸鏈區之胺基酸序列之清單亦參見 表 7。
在另一實施例中，轉殖基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈的胺基酸序列，亦即，該重鏈包含VH、C H1及鉸鏈結構域及此外的Fc域。可併入由本文所描述之轉殖基因編碼之抗Tau抗體中的Fc域如下文部分5.2.4中所揭示。包括重鏈之CH2及CH3域的Fc域可為IgG1 (SEQ ID NO: 196)、IgG2 (SEQ ID NO: 197)或IgG4 (SEQ ID NO: 198) Fc域，且可具有改變Fc效應功能(包括改變與一或多種Fc受體之結合)或增加血清半衰期的一或多個胺基酸修飾(例如LALA-PG)。在特定實施例中，Fc域具有SEQ ID NO: 196、197或198之胺基酸序列( 表 6)或其突變體或變異體。包含C H1域、鉸鏈區、CH2域及CH3域之完整恆定區之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO: 103、105、107、109或110)亦提供於 表 6中。亦提供具有鼠類恆定區或Fc域(例如IgG2a Fc域或完整IgG2a恆定區，SEQ ID NO: 112或113)之抗Tau mAb，其可適用於小鼠疾病模型研究。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域之Tau抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 98中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含重鏈可變域之Tau抗原結合片段，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 97中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域及重鏈可變域之抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 98中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 97中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 97，且該等取代、插入或缺失係在例如構架區(例如CDR外之彼等區域，該等CDR在 圖 1D中帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 154、155及156，分別為VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之胺基酸序列)中進行。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含輕鏈，該輕鏈包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 98，且該等取代、插入或缺失例如在構架區(例如CDR外之彼等區域，在 圖 1D中該等CDR帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 157、158及159，分別為VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3之胺基酸序列)中進行。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼高糖基化NI-502.4P3 Fab，其分別包含SEQ ID NO: 187及188之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L117N(重鏈)及/或Q166N、Q166S及/或E201N(輕鏈)。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.4P3 CDR之核苷酸序列，該等CDR可容易地藉由熟習此項技術者測定且包括 圖 1D之重鏈及輕鏈可變域序列中帶下劃線的彼等(亦參見 表 3)，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.4P3 CDR之核苷酸序列(包含例如SEQ ID NO: 154-159)，該等CDR在 圖 1D之重鏈及輕鏈可變域序列中帶下劃線，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。
提供包含編碼抗Tau ScFv或抗Tau ScFv-Fc之核苷酸序列的例示性轉殖基因，包括例如SEQ ID NO: 369-370之核苷酸序列。在一些實施例中，轉殖基因存在於人工AAV基因體中，其中轉殖基因側接有ITR序列，例如SEQ ID NO: 369之核苷酸序列。編碼抗Tau Fab之例示性轉殖基因包括SEQ ID NO: 378-379之核苷酸序列。在一些實施例中，轉殖基因存在於提供SEQ ID NO: 378之ITR至ITR卡匣的構築體中。
本文所提供之轉殖基因編碼尤其作為全長抗體或其抗原結合片段，例如Fab或Fab'片段或F(ab') 2，或併入其抗原結合域之合成或重組形式(諸如scFv、微型抗體、雙功能抗體、奈米抗體、scFv-Fc)的抗Tau mAb ( 圖 1D)。抗原結合片段及重組形式之例示性結構描繪於 圖 1A中，例示性轉殖基因描繪於 圖 1B 及圖 1C中，且例示性胺基酸序列以及核苷酸序列提供於 表 2 、表 5 及表 11A-11G中。
在某些實施例中，提供編碼抗Tau抗體、抗Tau抗原結合片段或其他重組抗Tau抗原結合形式之轉殖基因，其包含編碼NI-502.31B6 (31B6)之可變區之重鏈及輕鏈的核苷酸序列(分別為核苷酸序列SEQ ID NO.3及4，參見 表 1)。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現而經密碼子最佳化。 表 2中提供NI-502.31B6之重鏈及輕鏈可變域之胺基酸序列，且尤其係SEQ ID NO: 99 (編碼NI-502.31B6重鏈可變部分)及SEQ ID NO: 100 (編碼NI-502.31B6輕鏈可變部分)。例示性轉殖基因產物提供於 圖 1E中。轉殖基因可編碼重鏈及輕鏈可變域序列，該等序列在N端處具有適合於人類細胞，尤其人類CNS細胞表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有胺基酸序列MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或表9中所列之信號序列。
除重鏈及輕鏈可變域以外，由轉殖基因編碼之重鏈及輕鏈亦可包含C H1及C L域序列，且在某些實施例中，轉殖基因在重鏈C H1域序列之C端處可包含鉸鏈區之全部或一部分。C H1域可為IgG1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 (SEQ ID NO: 195) C H1域。在一些實施例中，抗Tau抗原結合域具有或包含SEQ ID NO: 99之重鏈可變域，及IgG1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 (SEQ ID NO: 195)之C H1或其變異體。在某些實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH及CH1之重鏈結構域，其中重鏈由SEQ ID NO: 356 (IgG1)、357 (IgG2)或358 (IgG4)之胺基酸序列( 表 2)組成或包含該等胺基酸序列，且輕鏈由具有SEQ ID NO: 190或367之胺基酸序列的VL及CL組成或包含該等VL及CL。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 99之重鏈可變域及IgG1 C H1域序列(SEQ ID NO: 193)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有如 圖 1E中所述之胺基酸序列EP、EPKS、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 172)、EPKSCDKTHTCPPCPA (SEQ ID NO: 173)、EPKSCDKTHT(SEQ ID NO: 174)、EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 175)、EPKSCDKTHLCPPCPA(SEQ ID NO: 176)、EPKSCDKTHL(SEQ ID NO: 177)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 178)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 179)之全部或一部分。在特定實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH、C H1及鉸鏈域之全部或一部分的重鏈，其中重鏈由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成或包含該胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈由具有胺基酸序列SEQ ID NO: 190之VL及CL (例如λ CL)組成或包含該等VL及CL (重鏈及輕鏈胺基酸序列參見 圖 1E及 表 2)。
在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 99之重鏈可變域及IgG4 C H1域序列(表6，SEQ ID NO: 195)以及視情況存在的在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ESKYGPPCPPCPAPEFLGG (SEQ ID NO: 180)及尤其ES、ESKY、ESKYGPPCPPCPA (SEQ ID NO: 181)、ESKYGPPCPSCPA (SEQ ID NO: 182)、ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 183)或ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 184)之全部或一部分。在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 99之重鏈可變域及IgG2 C H1域序列(SEQ ID NO: 194)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ERKCCVECPPCPAPPVAG (SEQ ID NO: 185)或ERKCCVECPPCPA (SEQ ID NO: 186)之全部或一部分。鉸鏈區之胺基酸序列之清單亦參見 表 7。
在另一實施例中，轉殖基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈的胺基酸序列，亦即該重鏈包含VH、C H1、鉸鏈之重鏈，及此外的在重鏈之C端處之Fc域。可併入由本文所描述之轉殖基因編碼之抗Tau抗體中的Fc域如下文部分5.2.3.1中所揭示。Fc域可為IgG1 (SEQ ID NO: 196)、IgG2 (SEQ ID NO: 197)或IgG4 (SEQ ID NO: 198) Fc域且可具有改變Fc效應功能(包括改變與一或多種Fc受體之結合)或增加血清半衰期之一或多個胺基酸修飾。在特定實施例中，包括重鏈之CH2及CH3域的Fc域具有SEQ ID NO: 196、197或198之胺基酸序列( 表 6)，或其突變體或變異體。包含C H1域、鉸鏈區、CH2域及CH3域之完整恆定區之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO: 103、105、107、109或110)亦提供於 表 6中。亦提供抗Tau mAb，其具有可適用於小鼠疾病模型研究之鼠類Fc域恆定區(例如IgG2a Fc域或完整IgG2恆定區，SEQ ID NO: 112或113)。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域之Tau抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 100中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含重鏈可變域之Tau抗原結合片段，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 99中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域及重鏈可變域之抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 100中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 99中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 99，且該等取代、插入或缺失例如在構架區(例如CDR外之彼等區域，在 圖 1E中該等CDR帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 160、161及162，分別為VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之胺基酸序列))中進行。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 100，且該等取代、插入或缺失例如在構架區(例如CDR外之彼等區域，在 圖 1E中該等CDR帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 163、164及165，分別為VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3之胺基酸序列))中進行。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼高糖基化NI-502.31B6 Fab，其分別包含SEQ ID NO: 189及190之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L121N (重鏈)及/或E201N (輕鏈)。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.31B6 CDR之核苷酸序列，該等CDR可容易地藉由熟習此項技術者測定且包括 圖 1E之重鏈及輕鏈可變域序列中帶下劃線的彼等(亦參見 表 3)，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.31B6 CDR之核苷酸序列(包含例如SEQ ID NO: 160-165)，該等CDR在 圖 1E之重鏈及輕鏈可變域序列中帶下劃線，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。
本文所提供之轉殖基因編碼尤其作為全長抗體或其抗原結合片段，例如Fab或Fab'片段或F(ab') 2，或併入其抗原結合域之合成或重組形式(諸如scFv、微型抗體、雙功能抗體、奈米抗體、scFv-Fc)的抗Tau mAb ( 圖 1E)。抗原結合片段及重組形式之例示性結構描繪於 圖 1A中，且例示性胺基酸序列以及核苷酸序列分別提供於 表 2 、表 5 及表 11A-11G中。
編碼抗Tau ScFv-Fc之例示性轉殖基因包括SEQ ID NO: 372或373之核苷酸序列。在一些實施例中，轉殖基因存在於提供SEQ ID NO: 372之ITR至ITR卡匣的構築體中。表示抗Tau Fab或為編碼抗Tau Fab之核酸序列的例示性轉殖基因為SEQ ID NO: 390及391之序列。在一些實施例中，轉殖基因存在於提供具有SEQ ID NO: 390之核苷酸序列的ITR至ITR卡匣的構築體中。
在某些實施例中，提供編碼抗Tau抗體、抗Tau抗原結合片段或其他重組抗Tau抗原結合形式之轉殖基因，其包含編碼NI-502.8H1 (8H1)之可變區之重鏈及輕鏈的核苷酸序列(分別為核苷酸序列SEQ ID NO.5及6，參見 表 1)。核苷酸序列可針對人類細胞中之表現而經密碼子最佳化。 表 2中提供NI-502.8H1之重鏈及輕鏈可變域之胺基酸序列，且尤其係SEQ ID NO: 101 (編碼NI-502.8H1重鏈可變部分)及SEQ ID NO: 102 (編碼NI-502.8H1輕鏈可變部分)。轉殖基因可編碼重鏈及輕鏈可變域序列，該等序列在N端處具有適合於人類細胞，尤其人類CNS細胞表現及分泌之信號或前導序列。信號序列可具有胺基酸序列MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或表9中所列之信號序列。
除重鏈及輕鏈可變域以外，由轉殖基因編碼之重鏈及輕鏈亦可包含C H1及C L域序列，且在某些實施例中，轉殖基因在重鏈C H1域序列之C端處可包含鉸鏈區之全部或一部分(鉸鏈序列參見 表 7)。C H1域可為IgG1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 (SEQ ID NO: 195) C H1域。在一些實施例中，抗Tau抗原結合域具有或包含SEQ ID NO: 101之重鏈可變域，及IgG1 (SEQ ID NO: 193)、IgG2 (SEQ ID NO: 194)或IgG4 (SEQ ID NO: 195)之C H1或其變異體。在某些實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH及CH1之重鏈結構域，其中重鏈由SEQ ID NO: 361 (IgG1)、362 (IgG2)或363 (IgG4)之胺基酸序列( 表 2)組成或包含該等胺基酸序列，且輕鏈由具有SEQ ID NO: 192或368之胺基酸序列的VL及CL組成或包含該等VL及CL。
在一些實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 101之重鏈可變域及IgG1 C H1域序列(SEQ ID NO: 193)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有如 圖 1F中所述之胺基酸序列EP、EPKS、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 172)、EPKSCDKTHTCPPCPA(SEQ ID NO: 173)、EPKSCDKTHT(SEQ ID NO: 174)、EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGG (SEQ ID NO: 175)、EPKSCDKTHLCPPCPA(SEQ ID NO: 176)、EPKSCDKTHL(SEQ ID NO: 177)、EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 178)或EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL (SEQ ID NO: 179)之全部或一部分。在特定實施例中，抗Tau抗原結合域具有包含VH、C H1及鉸鏈域之全部或一部分的重鏈，其中重鏈由胺基酸序列SEQ ID NO: 191組成或包含該胺基酸序列；及輕鏈，該輕鏈由具有胺基酸序列SEQ ID NO: 192或368之VL及CL (例如κ CL)組成或包含該等VL及CL (重鏈及輕鏈序列參見 圖 1F及 表 2)。
在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 101之重鏈可變域及IgG4 C H1域序列(SEQ ID NO: 195)以及視情況存在的在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ESKYGPPCPPCPAPEFLGG (SEQ ID NO: 180)及尤其ES、ESKY、ESKYGPPCPPCPA (SEQ ID NO: 181)、ESKYGPPCPSCPA (SEQ ID NO: 182)、ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 183)或ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL (SEQ ID NO: 184)之全部或一部分。在其他實施例中，抗Tau抗原結合域具有SEQ ID NO: 101之重鏈可變域及IgG2 C H1域序列(SEQ ID NO: 194)以及在C端纈胺酸(V)之後開始的額外鉸鏈區序列，含有胺基酸序列ERKCCVECPPCPAPPVAG (SEQ ID NO: 185)或ERKCCVECPPCPA (SEQ ID NO: 186)之全部或一部分。鉸鏈區之胺基酸序列之清單亦參見 表 7。
在另一實施例中，轉殖基因包含編碼抗體之全長(或實質上全長)重鏈及輕鏈的胺基酸序列，亦即該重鏈包含VH、C H1及鉸鏈結構域及此外的Fc域。可併入由本文所描述之轉殖基因編碼之抗Tau抗體中的Fc域如下文部分5.2.4中所揭示。包括重鏈之CH2及CH3域的Fc域可為IgG1 (SEQ ID NO: 196)、IgG2 (SEQ ID NO: 197)或IgG4 (SEQ ID NO: 198) Fc域，且可具有改變Fc效應功能(包括改變與一或多種Fc受體之結合)或增加血清半衰期的一或多個胺基酸修飾。在特定實施例中，Fc域具有SEQ ID NO: 196、197或198之胺基酸序列( 表 6)或其突變體或變異體。包含C H1域、鉸鏈區、CH2域及CH3域之完整恆定區之例示性胺基酸序列(SEQ ID NO: 103、105、107、109或110)亦提供於 表 6中。亦提供抗Tau mAb，其具有可適用於小鼠疾病模型研究之鼠類Fc域恆定區(例如IgG2a Fc域或完整IgG2恆定區，SEQ ID NO: 112或113)。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域之Tau抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 102中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含重鏈可變域之Tau抗原結合片段，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 101中闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼包含輕鏈可變域及重鏈可變域之抗原結合片段，該輕鏈可變域包含與SEQ ID NO: 102中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列，該重鏈可變域包含與SEQ ID NO: 101中所闡述之序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致的胺基酸序列。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含重鏈可變域，該重鏈可變域包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 101，且該等取代、插入或缺失例如在構架區(例如CDR外之彼等區域，在 圖 1F中該等CDR帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 166、167及168，分別為VH-CDR1、VH-CDR2及VH-CDR3之胺基酸序列))中進行。在某些實施例中，Tau抗原結合片段包含輕鏈可變域，該輕鏈可變域包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15個或更多個胺基酸取代、插入或缺失之胺基酸序列SEQ ID NO: 100，且該等取代、插入或缺失例如在構架區(例如CDR外之彼等區域，在 圖 1F中該等CDR帶下劃線；及 表 3中所闡述之序列(SEQ ID NO: 169、170及171，分別為VL-CDR1、VL-CDR2及VL-CDR3之胺基酸序列))中進行。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼高糖基化NI-502.8H1 Fab，其分別包含SEQ ID NO: 191及192之重鏈及輕鏈，具有以下突變中之一或多者：L117N (重鏈)及/或Q157N、Q157S及/或E197N (輕鏈)。
在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.8H1 CDR之核苷酸序列，該等CDR可容易地藉由熟習此項技術者測定且包括圖1F中帶下劃線的彼等(亦參見 表 3)，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。在某些實施例中，抗Tau抗原結合片段轉殖基因編碼抗原結合片段且包含編碼六個NI-502.8H1 CDR之核苷酸序列(包含例如SEQ ID NO: 166-171)，該等CDR在 圖 1F之重鏈及輕鏈可變域序列中帶下劃線，該等CDR在構架區之間被隔開，一般為人類構架區，且取決於抗原結合分子之形式而伴隨有恆定域，如本領域中所已知，以形成抗Tau抗體或其抗原結合片段之重鏈及/或輕鏈可變域。
本文所提供之轉殖基因編碼尤其作為全長抗體或其抗原結合片段，例如Fab或Fab'片段或F(ab') 2，或併入其抗原結合域之合成或重組形式(諸如scFv、微型抗體、雙功能抗體、奈米抗體、scFv-Fc)的抗Tau mAb ( 圖 1F)。抗原結合片段及重組形式之例示性結構描繪於 圖 1A中，且例示性胺基酸序列及核苷酸序列分別提供於 表 2 、表 5 及表 11A-11G中。
編碼抗Tau Fab之例示性轉殖基因包括SEQ ID NO: 384及385之核苷酸序列。在一些實施例中，轉殖基因存在於提供SEQ ID NO: 384之AAV人工基因體ITR至ITR卡匣的構築體中。 5.2.3. 載體化抗體構築體
本文提供之重組表現卡匣包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV反向末端重複序列；(2)調節控制元件，其包括a)啟動子；b)視情況存在之內含子；及c)聚A信號；及(3)編碼以下的核酸序列：Tau特異性mAb或其抗原結合片段或重組抗原結合蛋白之重鏈及輕鏈，諸如全長抗體、Fab片段、scFV、scFv-Fc或其他如本文所描述之重組抗原結合形式的重鏈及輕鏈。例示性調控序列之核苷酸序列提供於 表 8中。在一些實施例中，核酸調節控制元件可操作地連接於複合轉殖基因。複合轉殖基因包含連接至5'前導(信號)序列之重鏈抗體序列、連接子(例如，如本文所揭示之IRES或可裂解連接子)及連接至5'前導(信號)序列之輕鏈抗體序列。在一些實施例中，重鏈抗體序列包含完整或部分重鏈恆定區(例如包含重鏈可變域及視情況存在之C H1域)。在一些實施例中，輕鏈抗體序列包含完整或部分輕鏈恆定區(例如包含輕鏈可變域及視情況存在之輕鏈恆定域)。表現卡匣可包含編碼治療性蛋白之具有列於(但不限於) 表 2 、表 11A 、表 11B 或表 11C中之胺基酸序列的基因或核酸，包括一或多種來自 表 1 、表 11D 、表 11E 、表 11F 或表 11G之核酸中之一者之任何組合。例示性表現卡匣描繪於 圖 1B 及 C中，且所表現之轉殖基因之胺基酸序列提供於 圖 1D － 1F。
在本發明之一態樣中，使用各種調控元件及元件組合，諸如連接子(參見 下文表 8)設計及產生用於表現複合抗體序列的核酸表現卡匣，其全長抗體列於之 表 5中。編碼scFv-Fc及Fab片段之構築體亦參見表11F及表11G。 表 5. 複合抗體轉殖基因核酸
名稱 SEQ ID NO: 核酸序列
4P3 IgG2a    前導子-4P3嵌合HC-弗林蛋白酶/T2A-前導子-4P3.LC    (HC = mIgG2a) (LC = κ) 7 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGCTAAGACAACAGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGATACTTCCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCAGTGTGACAGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGAGGGCTGATGCTGCCCCTACAGTGTCTATCTTCCCACCTAGCTCTGAGCAGCTGACCAGTGGTGGTGCCTCTGTTGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAATGTGAAGTGGAAGATTGATGGCTCTGAGAGGCAGAATGGGGTGCTGAACAGCTGGACAGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACACTGACCCTGACCAAGGATGAGTATGAGAGGCACAACAGCTACACCTGTGAAGCCACACACAAGACCAGCACAAGCCCCATTGTGAAGTCCTTCAACAGAAATGAGTGTTAA
31B6 IgG2a    前導子-31B6.嵌合HC-弗林蛋白酶/T2A-前導子-31B6.LC    (HC = mIgG2a) (LC = λ) 8 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGCTGCAGAGTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGTCTACCCTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTGTCCTCTGCTAAGACAACAGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCAGTGTGACAGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCAGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACTGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACTCCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAACCATCACACCACAAAGAGCTTCAGCAGAACCCCAGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTCAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGCACAGTGACACTGACATGTGCCCTGTCCTCTGCCTCTGTGTCTACCAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCTCCAAGAATGCTGATCCACAACACAGACACCAGATCCTCTGGGGTGCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGCAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTACTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTCTGGGTGTTTGGTGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGCCAGCCTAAAAGCAGCCCCTCTGTGACACTGTTCCCTCCAAGCTCTGAGGAACTGGAAACAAACAAGGCCACACTTGTGTGCACCATCACAGACTTCTACCCTGGGGTTGTGACAGTGGACTGGAAAGTGGATGGCACCCCTGTGACACAAGGCATGGAAACCACACAGCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACATGGCCAGCTCCTATCTGACCCTGACAGCCAGAGCCTGGGAGAGACACAGCTCTTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCCACACAGTGGAAAAGAGCCTGAGCAGAGCTGACTGCTCTTAA
8H1 IgG2a    前導子-8H1.嵌合HC.-弗林蛋白酶/T2A-前導子-8H1.LC    (HC = mIgG2a) (LC = κ) 9 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGCCAAGACAACTGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCTCTGTGACTGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCTCCAAGCCTAAGGGCTCTGTCAGGGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCACCTCCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGAGGGCTGATGCTGCCCCTACAGTGTCTATCTTCCCACCTAGCTCTGAGCAGCTGACCAGTGGTGGTGCCTCTGTTGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAATGTGAAGTGGAAGATTGATGGCTCTGAGAGGCAGAATGGGGTGCTGAACAGCTGGACAGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTGACACTGACCAAGGATGAGTATGAGAGGCACAACAGCTACACCTGTGAAGCCACACACAAGACCAGCACAAGCCCCATTGTGAAGTCCTTCAACAGAAATGAGTGTTAA
4P3 IgG2a LALAPG    前導子-4P3嵌合HC. LALAPGmut - 弗林蛋白酶/T2A-前導子-4P3.LC    (HC = 突變mIgG2a) (LC = κ) 10 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGCTAAGACAACAGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGATACTTCCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCAGTGTGACAGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACGCTGCCGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGGGCGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGAGGGCTGATGCTGCCCCTACAGTGTCTATCTTCCCACCTAGCTCTGAGCAGCTGACCAGTGGTGGTGCCTCTGTTGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAATGTGAAGTGGAAGATTGATGGCTCTGAGAGGCAGAATGGGGTGCTGAACAGCTGGACAGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACACTGACCCTGACCAAGGATGAGTATGAGAGGCACAACAGCTACACCTGTGAAGCCACACACAAGACCAGCACAAGCCCCATTGTGAAGTCCTTCAACAGAAATGAGTGTTAA
31B6 IgG2a LALAPG    前導子-31B6.嵌合HC. LALAPG突變-弗林蛋白酶/T2A-前導子-31B6.LC    (HC = 突變mIgG2a) (LC = λ) 11 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGCTGCAGAGTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGTCTACCCTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTGTCCTCTGCTAAGACAACAGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCAGTGTGACAGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACGCTGCCGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCAGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGGGAGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACTGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACTCCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAACCATCACACCACAAAGAGCTTCAGCAGAACCCCAGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTCAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGCACAGTGACACTGACATGTGCCCTGTCCTCTGCCTCTGTGTCTACCAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCTCCAAGAATGCTGATCCACAACACAGACACCAGATCCTCTGGGGTGCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGCAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTACTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTCTGGGTGTTTGGTGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGCCAGCCTAAAAGCAGCCCCTCTGTGACACTGTTCCCTCCAAGCTCTGAGGAACTGGAAACAAACAAGGCCACACTTGTGTGCACCATCACAGACTTCTACCCTGGGGTTGTGACAGTGGACTGGAAAGTGGATGGCACCCCTGTGACACAAGGCATGGAAACCACACAGCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACATGGCCAGCTCCTATCTGACCCTGACAGCCAGAGCCTGGGAGAGACACAGCTCTTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCCACACAGTGGAAAAGAGCCTGAGCAGAGCTGACTGCTCTTAA
8H1 IgG2a LALAPG    前導子-8H1.嵌合HC. LALAPG突變-弗林蛋白酶/T2A-前導子-8H1.LC    (HC = 突變mIgG2a) (LC = κ) 12 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGCCAAGACAACTGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCTCTGTGACTGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACGCCGCTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGGGAGCTCCAATTGAGAGAACCATCTCCAAGCCTAAGGGCTCTGTCAGGGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCACCTCCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGAGGGCTGATGCTGCCCCTACAGTGTCTATCTTCCCACCTAGCTCTGAGCAGCTGACCAGTGGTGGTGCCTCTGTTGTGTGCTTCCTGAACAACTTCTACCCCAAGGACATCAATGTGAAGTGGAAGATTGATGGCTCTGAGAGGCAGAATGGGGTGCTGAACAGCTGGACAGACCAGGACAGCAAGGACTCCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTGACACTGACCAAGGATGAGTATGAGAGGCACAACAGCTACACCTGTGAAGCCACACACAAGACCAGCACAAGCCCCATTGTGAAGTCCTTCAACAGAAATGAGTGTTAA
4P3 IgG1    前導子-4P3hum.HC -弗林蛋白酶/T2A-前導子-4P3.LC    (HC = hIgG1) (LC = κ) 13 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGCCTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAATCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGTCTCTGTCCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGATATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACTCCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGGCTGGACAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACCAGAGAGTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCTCTGGATCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGATAATGCCCTCCAGTCTGGCAATAGCCAAGAGTCAGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGA
31B6 IgG1    前導子-31B6.hum.HC-弗林蛋白酶/T2A-前導子-31B6.LC    (HC = hIgG1) (LC = λ) 14 ATGTACAGGATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTTCTGCAGTCTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTTAGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGAGCACCCTGTTTCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGCCTCTACAAAGGGCCCCTCTGTGTTTCCTCTGGCTCCTAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAATTCTGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTTACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCATCAGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACAGCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGAATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTGGTTACCAACAGCCAGGCTGTGGTCACACAAGAGCCCAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGAACAGTGACCCTGACTTGTGCCCTCTCTTCTGCCTCTGTGTCCACAAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCACCTAGAATGCTGATCCACAACACTGACACCAGAAGCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGAAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTATTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTTTGGGTGTTCGGTGGTGGCACCAAACTGACTGTGCTGGGACAGCCTAAAGCTGCCCCTTCTGTGACACTGTTCCCACCTAGCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAAGCCACACTTGTGTGCCTGATCTCTGACTTCTACCCTGGGGCTGTGACAGTGGCTTGGAAGGCTGATAGCAGCCCTGTGAAGGCTGGGGTTGAGACAACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATATGCTGCCTCCAGCTATCTGTCTCTGACCCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGTCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACAGTGGAAAAGACAGTGGCCCCAACAGAGTGCAGCTGA
8H1 IgG1    前導子-8H1.hum.HC-弗林蛋白酶/T2A-前導子-8H1.LC    (HC = hIgG1) (LC = κ) 15 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGCCAGGGAACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCACTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAAAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAGAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGAGATTGTGATGACACAGAGCCCAGGCACACTGTCACTGTCTCCAGGGGAATCTGCCACTCTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCTCTAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTCTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCTCCAGACTGATCACCTTTGGCCAGGGCACCAGACTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAGCAGCTCAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGTCTAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAATAGAGGGGAGTGCTGA
併入表現卡匣中之複合核酸序列經工程改造以表現各種型式之抗體。參見 圖 1B 及圖 1C。對於二聚抗體形式，基因療法構築體經設計使得表現重鏈與輕鏈兩者(或其構成抗原結合片段之片段)。重鏈及輕鏈之編碼序列可經工程改造在單一構築體中，其中重鏈及輕鏈藉由可裂解連接子或IRES分開，從而表現單獨重鏈及輕鏈多肽。在某些實施例中，複合核酸序列編碼Fab、Fab'或F(ab')2。在某些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL (視情況，CL)-可裂解連接子-前導序列或定位序列-VH (視情況，C H1及鉸鏈之全部或一部分)-COOH或NH2-前導序列或定位序列-VH (視情況，C H1及鉸鏈之全部或一部分)-可裂解連接子-前導序列或定位序列-VL (視情況，CL)-COOH。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-VL (視情況，CL)-可裂解連接子-VH (視情況，C H1及鉸鏈之全部或一部分)-COOH或NH2-VH-可裂解連接子-VL-COOH。在某些實施例中，表現抗體之全長重鏈及輕鏈。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-VL-CL-可裂解連接子-VH+HC-COOH或NH2-VH+HC-可裂解連接子-VL-CL-COOH。在其他實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL-可裂解連接子-前導序列或定位序列-VH+HC-COOH或NH2-前導序列或定位序列-VH+HC-可裂解連接子-前導序列或定位序列-VL-CL-COOH。
亦設計基因療法構築體，使得抗體表現為包含至少一個重鏈可變區及至少一個輕鏈可變區之單鏈型式(諸如scFv)。在一些實施例中，構築體表現scFv，其中重鏈及輕鏈可變域經由可撓性不可裂解連接子連接。在一些實施例中，構築體表現兩個串聯scFv分子(taFv)。在某些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。在其他實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL-連接子-VH-COOH或NH2-前導序列或定位序列-VH-連接子-VL-COOH。在某些實施例中，由編碼藉由肽連接子串聯連接之兩個scFv的單基因構築體表現taFv。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH(A)-連接子(＞12)-VL(A)-肽連接子-VH(B)-連接子(＞12)-VL(B)-COOH。所表現之scFv蛋白質之組分之胺基酸序列提供於 表 11A中。由例示性構築體編碼之蛋白質提供於 表 11B(scFv-Fc)及 表 11C(scFv)中，且可由提供於 表 11D(編碼scFv及scFv-Fc之組分)及 表 11E 及表 11F(編碼scFv-Fc構築體)及 表 11G(編碼Fab構築體)中之核苷酸序列編碼。
在某些實施例中，scFv融合至免疫球蛋白之鉸鏈區及Fc區(scFv-Fc)或在存在或不存在鉸鏈區之情況下融合至IgG之第三恆定域(scFv-CH3，亦稱為微型抗體)。在完整IgG中，上部鉸鏈含有半胱胺酸殘基，該殘基與κ輕鏈之C端半胱胺酸一起併入二硫鍵中。由於κ輕鏈不存在於scFv-Fc融合蛋白中，因此可截短上部鉸鏈，可維持突變成另一胺基酸(諸如絲胺酸或脯胺酸)或「天然」序列之半胱胺酸，在此情況下，額外半胱胺酸殘基有可能形成額外鏈間二硫鍵。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH-連接子-VL-鉸鏈區-CH2-CH3-COOH。在其他實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH-連接子-VL-鉸鏈區-CH3-COOH。在一些實施例中，VH及VL之組態顛倒。舉例而言，在一個實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL-連接子-VH-鉸鏈區-CH3-COOH。由表現構築體編碼之例示性scFv-Fc蛋白提供於表11B中，如表11E及表11F中所提供之例示性核苷酸序列編碼。
在一些實施例中，構築體表現scFv-Fc-scFV抗體。在一個實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH(A)-連接子-VL(A)-鉸鏈區-IgG的恆定CH2及恆定CH3區-間隔基-VH(B)-連接子(VL(B)-COOH (參見Pohl SC等人, (2012), 「A Cassette Vector System for the Rapid Cloning and Production of Bispecific Tetravalent Antibodies.」)。
在一些實施例中，構築體表現單一抗體片段，其由單一單體可變抗體結構域(「奈米抗體」)組成。在實施例中，單一抗體片段為重鏈可變域或輕鏈可變域。在一個實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH-COOH。在另一實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL-COOH。
亦設計基因療法構築體，使得抗體表現為雙功能抗體或三功能抗體。雙功能抗體為藉由將scFv內肽連接子之長度減少至小於8個胺基酸殘基而產生的穩定非共價scFv二聚體。此禁止單鏈之VH及VL域彼此締合以形成功能性scFv，因為VH及VL域彼此具有高親和力。最穩定構形為非共價二聚體，其中來自一個scFv之VH及VL域與第二scFv之VH及VL域配對以形成具有兩個結合袋(binding pocket)之功能結構。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2前導序列或定位序列-VH-具有小於9個胺基酸殘基之連接子-VL-COOH。在一些實施例中，scFv內連接子長度進一步減少至小於5個胺基酸殘基，使得形成非共價三角架形計時器(timer) (「三功能抗體」)。在一些實施例中，兩條多肽鏈分別用連接子VH(A)-連接子VL(B)及VH(B)-連接子-VL(A) (HL組態)或VL(A)-連接子(＜=9)-VH(B)及VL(B)-連接子(＜=9)-VH(A) (LH組態)表現，以產生雙特異性雙功能抗體。在一些實施例中，使用攜載雙功能抗體鏈A及雙功能抗體鏈B兩者之基於弗林蛋白酶2A或基於IRES之雙順反子卡匣表現兩條多肽鏈。在較佳實施例中，雙功能抗體係單鏈雙功能抗體(scDb)，其中連接兩條鏈之連接子的長度與用於產生scFv分子的長度(例如約15)相同。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VH(A)-連接子(＜=9)-VL(B)-肽連接子-VH(B)-連接子(＜=9)-VL(A)-COOH。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位順序-VH(A)-連接子(＜=9)-VL(A)-肽連接子(＜12)-VH(B)-連接子(＜=9)-VL(B)-COOH。在一些實施例中，雙功能抗體或scDb融合至CH3或Fc區。在一些實施例中，Db-CH3或DB-Fc融合蛋白係藉由使CH3域或Fc區(包括鉸鏈區)與兩個不同鏈(「雙功能抗體」)之一融合而獲得。
亦設計基因療法構築體使得抗體表現為經由scFv分子及人類IgG分子之CH3域之基因融合產生的二價分子。微型抗體中CH3域之存在引起兩個scFV-CH3融合蛋白之二聚，以得到(scFv-CH3) 2微型抗體結構。在一些實施例中，構築體自N端至C端表現NH2-前導序列或定位序列-VL-連接子(＞12)-VH-CH3域-COOH。 弗林蛋白酶 -2A 連接子
在其他實施例中，本文所提供之病毒載體編碼本文所描述之抗Tau抗體的重鏈及輕鏈(全長或可變域，或可變域及一個恆定域，諸如C H1域或C L域)，其在有或無上游弗林蛋白酶裂解位點，例如弗林蛋白酶/2A連接子，諸如弗林蛋白酶/F2A (F/F2A)或弗林蛋白酶/T2A (F/T2A)連接子存在下，藉由IRES或可裂解連接子，諸如自裂解2A及2A樣肽分開(Fang等人, 2005, Nature Biotechnology 23: 584-590, Fang, 2007, Mol Ther 15: 1153-9, 及Chang, J. 等人, MAbs 2015, 7(2):403-412，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，弗林蛋白酶/2A連接子可併入表現卡匣中以將重鏈及輕鏈編碼序列分開，從而產生具有以下結構之構築體：
前導序列-重鏈-弗林蛋白酶位點-2A位點-前導序列-輕鏈-聚A。
諸如包含胺基酸序列RKRR(GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNPGP (SEQ ID NO: 138)之F2A位點或包含胺基酸序列RKRR(GSG)EGRGSLLTCGDVEENPGP (SEQ ID NO: 139)之T2A位點的2A位點或2A樣位點為自加工的，從而引起最終G與P胺基酸殘基之間的「裂解」。
可使用的具有或不具有上游可撓性Gly-Ser-Gly (GSG)連接子序列(SEQ ID NO: 140)之若干連接子包括但不限於：
T2A: (GSG)EGRGSLLTCGDVEENP GP(SEQ ID NO: 141)；
P2A: (GSG)ATNFSLLKQAGDVEENP GP(SEQ ID NO: 142)；
E2A: (GSG)QCTNYALLKLAGDVESNP GP(SEQ ID NO: 143)；
F2A: (GSG)APVKQTLNFDLLKLAGDVESNP GP(SEQ ID NO: 144) (亦參見例如Szymczak等人, 2004, Nature Biotechnol 22(5):589-594, 及Donnelly等人, 2001, J Gen Virol, 82:1013-1025，其中之每一者以引用之方式併入本文中)。編碼連接子之不同部分的例示性核苷酸序列描述於 表 8中。
在某些實施例中，例如弗林蛋白酶裂解位點之額外蛋白水解裂解位點併入鄰近於自加工裂解位點(例如2A或2A樣序列)的表現構築體中，由此提供一種移除在由自加工裂解序列裂解之後仍保留之額外胺基酸的方式。不受任一理論束縛，當核糖體在開放閱讀構架中遇到2A序列時，跳過肽鍵，從而導致轉譯終止或繼續轉譯下游序列(輕鏈)。此自加工序列在重鏈之C端產生一串額外胺基酸。然而，此類額外胺基酸隨後在弗林蛋白酶裂解位點由宿主細胞弗林蛋白酶裂解，該等弗林蛋白酶裂解位點例如緊接在2A位點之前及重鏈序列之後，且由羧基肽酶進一步裂解。視所用弗林蛋白酶連接子之序列及活體內裂解連接子之羧肽酶而定，所得重鏈可在C端包括一個、兩個、三個或更多個額外胺基酸，或其可不具有此類額外胺基酸(參見例如Fang等人, 2005年4月17日, Nature Biotechnol. Advance Online Publication；Fang等人, 2007, Molecular Therapy 15(6):1153-1159；Luke, 2012, Innovations in Biotechnology, Ch. 8, 161-186)。可使用之弗林蛋白酶連接子包含一系列四個鹼性胺基酸，例如RKRR (SEQ ID NO: 145)、RRRR (SEQ ID NO: 146)、RRKR (SEQ ID NO: 147)或RKKR (SEQ ID NO: 148)。一旦此連接子由羧肽酶裂解，即可保留額外胺基酸，使得額外的零、一、二、三或四個胺基酸可保留在重鏈之C端上，例如R、RR、RK、RKR、RRR、RRK、RKK、RKRR (SEQ ID NO: 145)、RRRR (SEQ ID NO: 146)、RRKR (SEQ ID NO: 147)或RKKR (SEQ ID NO: 148)。在某些實施例中，一旦連接子由羧肽酶裂解，則不保留額外胺基酸。在某些實施例中，由用於本文所描述之方法中之構築體產生的抗體(例如抗原結合片段)群體中之0.5%至1%、1%至2%、5%、10%、15%或20%在裂解之後具有保留在重鏈之C端上的一、二、三或四個胺基酸。在某些實施例中，弗林蛋白酶連接子具有序列R-X-K/R-R，使得重鏈之C端上的額外胺基酸為R、RX、RXK、RXR、RXKR或RXRR，其中X為任何胺基酸，例如丙胺酸(A)。在某些實施例中，額外胺基酸可不保留在重鏈之C端上。 可撓性肽連接子
在一些實施例中，單個構築體可經工程改造以編碼參與藉由可撓性肽連接子(諸如scFv中之彼等)分離之抗原結合的重鏈及輕鏈或其片段(例如重鏈及輕鏈可變域)。此等連接子亦可將scFv連接至Fc域以形成scFv-Fc。可撓性肽連接子可由如甘胺酸及絲胺酸之可撓性殘基構成，使得相鄰重鏈及輕鏈域相對於彼此自由移動。常用可撓性連接子具有主要由四個Gly及一個Ser殘基之伸長部(「GS」連接子)組成之序列，其為最廣泛使用之可撓性連接子之一個實例，其具有(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n (GGGGS或G4S；SEQ ID NO: 149)之序列。藉由調整複本數「n」，可最佳化此GS連接子之長度以實現功能域之適當分離，或保持必要的域間相互作用。實例包括但不限於(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)2 (SEQ ID NO: 150)、(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3 (SEQ ID NO: 151)、(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)4 (SEQ ID NO: 152)及(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)5 (SEQ ID NO: 153)。除GS連接子以外，已針對重組融合蛋白設計了許多其他可撓性連接子(Chen, X.等人, Adv Drug Deliv Rev.2013年10月15日; 65(10): 1357-1369)。參見例如 表 11A。
構築體可經排列使得重鏈可變域處於scFv之N端，繼之以連接子及隨後之輕鏈可變域。替代地，構築體可經排列使得輕鏈可變域處於scFv之N端，繼之以連接子及隨後之重鏈可變域。亦即，組分可經排列為NH2-VL-連接子-VH-COOH或NH2-VH-連接子-VL-COOH。
在某些實施例中，本文所描述之表現卡匣包含在病毒載體內，該病毒載體對其中聚核苷酸之大小有限制。在某些實施例中，表現卡匣包含在基於AAV病毒之載體內。歸因於某些載體之大小限制，載體可或可不容納治療性抗體之完整重鏈及輕鏈之編碼序列，但可容納抗原結合片段之重鏈及輕鏈之編碼序列，諸如Fab或F(ab')2片段或scFv之重鏈及輕鏈。特定言之，本文所描述之AAV載體可適應大致4.7至理論上5.2千鹼基之轉殖基因。對於構築體，諸如含有CAG或CB7啟動子、兔β-血球蛋白聚A信號及ITR的 圖 1B 及圖 1C的構築體，所編碼的治療性抗體可以超過750個胺基酸。較小表現元件之取代將准許表現較大蛋白質產物，諸如全長治療性抗體。 5.2.4. 恆定區修飾
在某些實施例中，轉殖基因編碼結合形成全長或完整抗體的全長或實質上全長重鏈及輕鏈。(「實質上完整」或「實質上全長」係指mAb具有與全長重鏈mAb胺基酸序列至少95%一致之重鏈序列及與全長輕鏈mAb胺基酸序列至少95%一致之輕鏈序列)。因此，轉殖基因包含編碼例如輕鏈及重鏈可變域之核苷酸序列(表1，SEQ ID NO: 1-6)，該等輕鏈及重鏈可變域可與C H1及鉸鏈域之全部或一部分及CL域、Fab片段一起構成，例如 圖 1D-1F( 表 2，重鏈及輕鏈可變域胺基酸序列SEQ ID NO: 97-102及重鏈及輕鏈之Fab部分之胺基酸序列SEQ ID NO: 187-192)，包括重鏈之鉸鏈區( 表 7)及Fab片段之重鏈之C端，一種Fc域肽( 表 6)。表6提供IgG1 (SEQ ID NO: 196)、IgG2 (SEQ ID NO: 197)及IgG4 (SEQ ID NO: 198) Fc域(CH2及CH3)、IgG1 (SEQ ID NO: 103、110 (PG-LALA形式))、IgG2 (SEQ ID NO: 105)及IgG4 (SEQ ID NO: 107、109 (S228P形式))恆定域(C H1、鉸鏈區、CH2及CH3)及IgG1 (SEQ ID NO: 199)、IgG2 (SEQ ID NO: 200)及IgG4 (SEQ ID NO: 201) CH3域的胺基酸序列，其可用於本文所述之治療性抗體。如詳細說明，轉殖基因可包含編碼治療性抗體之Fc多肽的核苷酸序列，該治療性抗體與編碼如部分 5.2.1及 圖 1D － 1F中所提供之鉸鏈區C端處的重鏈Fab片段的核苷酸序列連接。轉殖基因亦可包含編碼治療性抗體之Fc多肽之CH3域的核苷酸序列，該治療性抗體與編碼如部分5.2.1中所提供之鉸鏈區C端處之重鏈Fab片段的核苷酸序列連接，或可包括與鉸鏈域C端連接之CH2及CH3域兩者(Fc域)。 表 6 ：例示性重鏈及輕鏈恆定區序列
結構 SEQ ID 序列
人類IgG1 C H1域胺基酸序列 193 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV
人類IgG1-Fc (CH2及CH3)域胺基酸序列 196 FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
人類IgG1 CH3域胺基酸序列 199 QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
人類IgG1-恆定域胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 103 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRV EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。
人類IgG1-恆定域 例示性核苷酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 104 GCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCACTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAAAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAG
人類IgG2 C H1域胺基酸序列 194 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV
人類IgG2- Fc (CH2及CH3)域胺基酸序列 197 FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
人類IgG2 CH3域胺基酸序列 200 GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
人類IgG2 -恆定域胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 105 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。
人類IgG2 --恆定域例示性核苷酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 106 GCGAGCACCAAAGGCCCGAGCGTGTTTCCGCTGGCGCCGTGCAGCCGCAGCACCAGCGAAAGCACCGCGGCGCTGGGCTGCCTGGTGAAAGATTATTTTCCGGAACCGGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCGCTGACCAGCGGCGTGCATACCTTTCCGGCGGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTATAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGAGCAGCAACTTTGGCACCCAGACCTATACCTGCAACGTGGATCATAAACCGAGCAACACCAAAGTGGATAAAACCGTGGAACGCAAATGCTGCGTGGAATGCCCGCCGTGCCCGGCGCCGCCGGTGGCGGGCCCGAGCGTGTTTCTGTTTCCGCCGAAACCGAAAGATACCCTGATGATTAGCCGCACCCCGGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCATGAAGATCCGGAAGTGCAGTTTAACTGGTATGTGGATGGCGTGGAAGTGCATAACGCGAAAACCAAACCGCGCGAAGAACAGTTTAACAGCACCTTTCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGGTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAATATAAATGCAAAGTGAGCAACAAAGGCCTGCCGGCGCCGATTGAAAAAACCATTAGCAAAACCAAAGGCCAGCCGCGCGAACCGCAGGTGTATACCCTGCCGCCGAGCCGCGAAGAAATGACCAAAAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAAGGCTTTTATCCGAGCGATATTAGCGTGGAATGGGAAAGCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTATAAAACCACCCCGCCGATGCTGGATAGCGATGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACCGTGGATAAAAGCCGCTGGCAGCAGGGCAACGTGTTTAGCTGCAGCGTGATGCATGAAGCGCTGCATAACCATTATACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGAGCCCGGGCAAATAA
人類IgG4 C H1域胺基酸序列 195 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV
人類IgG4 CH3域胺基酸序列 201 QPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
人類IgG4- Fc (CH2及CH3)域胺基酸序列 198 FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
人類IgG4-恆定胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 107 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。
人類IgG4-恆定域例示性核苷酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 108 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCGCCCTGCTCCAGGAGCACCTCCGAGAGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACGAAGACCTACACCTGCAATGTAGATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGTCCAAATATGGTCCCCCGTGCCCATCATGCCCAGCACCTGAATTCCTGGGGGGACCATCAGTCTTCCTGTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACGTGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCAGGAAGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGATGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTTCAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCGTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGGCCTCCCGTCCTCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAGCCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCAGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGCCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAGGCTAACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGGAGGGGAATGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCTGGGTAAA
人類IgG4恆定域S228P胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 109 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRV ESKYGPPCP PCPAPEFLGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。 S228 P 以粗體展示。
人類IgG1-恆定域- LALA-PG-胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 110 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKV EPKSCDKTHTCPPCPAPE AAGGPSVFL FPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL GAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。 L234A/L235A/P329G 以粗體展示。
人類IgG1-恆定域- LALA-PG-例示性核苷酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 111 GCGAGCACCAAAGGCCCGAGCGTGTTTCCGCTGGCGCCGAGCAGCAAAAGCACCAGCGGCGGCACCGCGGCGCTGGGCTGCCTGGTGAAAGATTATTTTCCGGAACCGGTGACCGTGAGCTGGAACAGCGGCGCGCTGACCAGCGGCGTGCATACCTTTCCGGCGGTGCTGCAGAGCAGCGGCCTGTATAGCCTGAGCAGCGTGGTGACCGTGCCGAGCAGCAGCCTGGGCACCCAGACCTATATTTGCAACGTGAACCATAAACCGAGCAACACCAAAGTGGATAAAAAAGTGGAACCGAAAAGCTGCGATAAAACCCATACCTGCCCGCCGTGCCCGGCGCCGGAAGCGGCGGGCGGCCCGAGCGTGTTTCTGTTTCCGCCGAAACCGAAAGATACCCTGATGATTAGCCGCACCCCGGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGAGCCATGAAGATCCGGAAGTGAAATTTAACTGGTATGTGGATGGCGTGGAAGTGCATAACGCGAAAACCAAACCGCGCGAAGAACAGTATAACAGCACCTATCGCGTGGTGAGCGTGCTGACCGTGCTGCATCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAATATAAATGCAAAGTGAGCAACAAAGCGCTGGGCGCGCCGATTGAAAAAACCATTAGCAAAGCGAAAGGCCAGCCGCGCGAACCGCAGGTGTATACCCTGCCGCCGAGCCGCGATGAACTGACCAAAAACCAGGTGAGCCTGACCTGCCTGGTGAAAGGCTTTTATCCGAGCGATATTGCGGTGGAATGGGAAAGCAACGGCCAGCCGGAAAACAACTATAAAACCACCCCGCCGGTGCTGGATAGCGATGGCAGCTTTTTTCTGTATAGCAAACTGACCGTGGATAAAAGCCGCTGGCAGCAGGGCAACGTGTTTAGCTGCAGCGTGATGCATGAAGCGCTGCATAACCATTATACCCAGAAAAGCCTGAGCCTGAGCCCGGGCAAA
小鼠IgG2a-恆定域胺基酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 112 AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI EPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK CH1 為斜體。鉸鏈區帶下劃線。
小鼠IgG2a-恆定域例示性核苷酸序列 (C H1-鉸鏈-CH2-CH3) 113 GCTAAGACAACAGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCAGTGTGACAGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCAGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACTGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACTCCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAACCATCACACCACAAAGAGCTTCAGCAGAACCCCAGGCAAG
小鼠IgG2a-恆定域LALA-PG-胺基酸序列 114 AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKI EPRGPTIKPCPPCKCPAPN AAGG PSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDL GAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK C H1 域為斜體。鉸鏈帶下劃線。 LALA-PG 變異體以粗體展示。
小鼠IgG2a-恆定域LALA-PG-例示性核苷酸序列 115 GCCAAGACAACTGCCCCTTCTGTGTACCCTCTGGCTCCTGTGTGTGGGGACACAACAGGATCCTCTGTGACACTGGGCTGCCTGGTCAAGGGCTACTTTCCTGAGCCAGTGACACTGACCTGGAACTCTGGATCTCTGTCCTCTGGGGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCTGACCTGTACACCCTGAGCAGCTCTGTGACTGTGACCAGCAGCACATGGCCCAGCCAGAGCATCACCTGTAATGTGGCTCACCCTGCCAGCTCCACCAAGGTGGACAAGAAGATTGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACGCCGCTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGTCTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGGGAGCTCCAATTGAGAGAACCATCTCCAAGCCTAAGGGCTCTGTCAGGGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCACCTCCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCTCCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
κ輕鏈C L胺基酸序列 116 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
κ輕鏈C L例示性核苷酸序列 117 AGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAGCAGCTCAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGTCTAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAATAGAGGGGAGTGC
Λ輕鏈C L胺基酸序列 118 GQPKSSPSVTLFPPSSEELETNKATLVCTITDFYPGVVTVDWKVDGTPVTQGMETTQPSKQSNNKYMASSYLTLTARAWERHSSYSCQVTHEGHTVEKSLSRADCS
λ輕鏈C L例示性核苷酸序列 119 GGCCAGCCTAAAAGCAGCCCCTCTGTGACACTGTTCCCTCCAAGCTCTGAGGAACTGGAAACAAACAAGGCCACACTTGTGTGCACCATCACAGACTTCTACCCTGGGGTTGTGACAGTGGACTGGAAAGTGGATGGCACCCCTGTGACACAAGGCATGGAAACCACACAGCCCAGCAAGCAGAGCAACAACAAGTACATGGCCAGCTCCTATCTGACCCTGACAGCCAGAGCCTGGGAGAGACACAGCTCTTACAGCTGCCAAGTGACCCATGAGGGCCACACAGTGGAAAAGAGCCTGAGCAGAGCTGACTGCTCT
基於遺傳密碼之簡併性，應理解， 表 6中所提供之核苷酸序列為例示性而非限制性的。在一些實施例中，所表現之重鏈恆定區係選自 表 6中具有核酸序列SEQ ID NO: 104、106、108、111、113或115或其變異體的序列，該變異體與核酸序列104、106、108、111、113或115具有至少70% (例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性且具有恆定區之生物活性。
在一些實施例中，抗體輕鏈恆定區或域係選自 表 6中具有核酸序列SEQ ID NO: 117或119或其變異體的序列，該變異體與核酸序列SEQ ID NO: 117或119具有至少70% (例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性且具有恆定區之生物活性。
在某些實施例中，本發明之病毒載體併有選自 表 6中具有核酸序列104、106、108、111、113、115、117或119或其變異體的重鏈恆定區及/或輕鏈恆定區，該變異體與核酸序列SEQ ID NO: 104、106、108、111、113、115、117或119具有至少70% (例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性且具有恆定區之生物活性。
在其他實施例中，免疫球蛋白恆定區經工程改造以提供「無效應者」功能。在一些實施例中，抗Tau抗體具有IgG4或IgG2同型恆定區，使得與具有IgG1同型之Fc域的抗體相比，具有IgG4或IgG2同型之Fc域的抗體呈現降低之效應功能。在一些實施例中，無效應Fc域為在殘基297或299處具有取代，以改變297處之糖基化位點之非糖基化IgG1、IgG2或IgG4 Fc域，使得Fc域呈現降低之ADCC或其他效應子活性。在本發明通篇中所描述之免疫球蛋白恆定區之胺基酸編號係根據如Kabat等人中(1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Services, Springfield, Va.，其特此以引用之方式併入)之EU索引。在一些實施例中，IgG1恆定區之位置234、235、329處之胺基酸經修飾(或突變)以降低效應功能，亦稱為Fc功能。因此，L234A, L235A, P329G (LALA-PG)變異體在鼠類IgG2a及人類IgG1二者中消除補體結合及固定以及Fc γ依賴性抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。其他非限制性Fc修飾描述於本文中。
在某些實施例中，轉殖基因編碼全長或實質上全長重鏈及輕鏈，其等結合形成全長或完整抗體。「實質上全長」係指具有重鏈序列之mAb，其包括重鏈之鉸鏈區及重鏈(Fab片段)之C端(C H1，SEQ ID NO: 193-195)以及Fc域之全部或一部分(C H2及/或C H3，SEQ ID NO: 196、197或198)。 表 6提供本文所描述之某些治療性抗體的Fc多肽之胺基酸序列。
術語「Fc區」係指兩個「Fc多肽」(或「Fc域」)之二聚體，各「Fc多肽」包含抗體之除第一恆定區免疫球蛋白域以外之重鏈恆定區。在一些實施例中，「Fc區」包括藉由一或多個二硫鍵、化學連接子或肽連接子連接的兩個Fc多肽。「Fc多肽」係指IgA、IgD及IgG之至少最後兩個恆定區免疫球蛋白域或IgE及IgM之最後三個恆定區免疫球蛋白域，且亦可包括此等域之N端的可撓性鉸鏈之部分或全部。對於IgG，舉例而言，「Fc多肽」(或「Fc域」)包含免疫球蛋白域Cgamma2 (Cγ2，通常稱作CH2域)及Cgamma3 (Cγ3，亦稱作CH3域)，且可包括或可不包括Cgamma1 (Cγ1，亦稱作C H1域)與C H2域之間的鉸鏈域之下部的一部分。儘管Fc多肽之邊界可變化，但人類IgG重鏈Fc多肽可包含自T223或C226或P230起、至其羧基端的殘基，其中編號係根據Kabat等人(1991, NIH Publication 91-3242,National Technical Information Services, Springfield, Va.)中之EU索引。換言之，Fc多肽(或Fc域)可包含或可不包含鉸鏈域之某一部分。視應用而定，鉸鏈部分或其經工程改造或嵌合鉸鏈可適用於Fc多肽之可撓性或締合(二聚)。對於IgA，舉例而言，Fc多肽包含免疫球蛋白域Calpha2 (Cα2)及Calpha3 (Cα3)，且可包括Calpha1 (Cα1)與Cα2之間的鉸鏈之下部部分。
在某些實施例中，Fc多肽對應於任何免疫球蛋白同型之Fc多肽。在其他實施例中，Fc多肽為IgG Fc多肽。Fc多肽可來自IgG1、IgG2或IgG4，或可為IgG3 Fc域，此視例如治療性抗體之所需效應子活性而定。在一些實施例中，包括Fc域之經工程改造重鏈恆定區(CH)為嵌合的。因而，嵌合CH區組合來源於超過一個免疫球蛋白同型及/或亞型之CH域。舉例而言，嵌合(或雜交) CH區包含來自IgG、IgA及/或IgM之Fc區之部分或全部。在其他實例中，嵌合CH區包含衍生自人類IgG1、人類IgG2或人類IgG4分子之部分或所有CH2域，組合以衍生自人類IgG1 (SEQ ID NO: 199)、人類IgG2 (SEQ ID NO: 200)或人類IgG4 (SEQ ID NO: 201)分子之部分或所有CH3域。在其他實施例中，嵌合CH區含有嵌合鉸鏈區。各種鉸鏈區序列闡述於 表 7中。亦提供其中包括鉸鏈之N端序列之1、2、3、4、5、6、7或8個胺基酸的實施例，例如EP、EPKS、EPKSCD、ES、ESKY或ESKYGP。
轉殖基因可以用提供於 表 7中的胺基酸序列編碼具有編碼鉸鏈區之全部或一部分的核苷酸序列的Fab片段，但不包括重鏈上形成鏈間二硫鍵的鉸鏈區的一部分(例如含有序列CPPCPA (SEQ ID NO: 202)的部分)。不含有在C端之鉸鏈區之CPPCP (SEQ ID NO: 203)序列的重鏈Fab域序列將不形成鏈內二硫鍵，且因此將形成具有對應輕鏈Fab域序列之Fab片段，而具有在C端之鉸鏈區之含有序列CPPCP (SEQ ID NO: 203)之部分的彼等重鏈Fab域序列將形成鏈內二硫鍵且因此將形成Fab 2片段。舉例而言，在一些實施例中，轉殖基因可編碼包含經其間之可撓性連接子連接之輕鏈可變域及重鏈可變域的scFv (其中重鏈可變域可在scFv之N端或C端)，且視情況可進一步在重鏈之C端包含Fc多肽(例如IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。替代地，在其他實施例中，轉殖基因可以編碼F(ab') 2片段，其包含編碼輕鏈及至少包括鉸鏈區之序列CPPCA (SEQ ID NO: 204)之重鏈序列的核苷酸序列，如 圖 1D-1F中所描繪，該等圖描繪鉸鏈區之可包括於重鏈序列之C端處的各種部分。預先存在之抗鉸鏈抗體(AHA)可產生免疫原性且降低功效。因此，在某些實施例中，對於IgG1同型，具有D221之C端或具有突變T225L或具有L242之末端可降低與AHA之結合。(參見例如Brezski, 2008, J Immunol 181: 3183-92及Kim, 2016, 8: 1536-1547)。對於IgG2，AHA之風險較低，因為IgG2之鉸鏈區不易受產生內源性AHA所需之酶裂解影響。(參見例如Brezski, 2011, MAbs 3: 558-567)。 表7.鉸鏈區
SEQ ID NO: 序列
203 CPPCP
202 CPPCPA
204 CPPCA
172 EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGG
175 EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGG
177 EPKSCDKTHL
174 EPKSCDKTHT
173 EPKSCDKTHTCPPCPA
176 EPKSCDKTHLCPPCPA
178 EPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFL
179 EPKSCDKTHLCPPCPAPELLGGPSVFL
205 EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGG
206 EPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFL
207 EPKSCDKTHLCPPCPAPEAAGGPSVFL
208 ERKSCVECPPCPAPPVAG
209 ERKSCVECPPCPA
180 ESKYGPPCPPCPAPEFLGG
210 ESKYGPPCPSCPAPEFLGG
181 ESKYGPPCPPCPA
182 ESKYGPPCPSCPA
183 ESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFL
184 ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFL
185 ERKCCVECPPCPAPPVAG
186 ERKCCVECPPCPA
211 EPKSCDKTHTCPPCPAPELAGA
212 EPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFL
213 EPKSCDKTHLCPPCPAPELAGAPSVFL
214 EPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGG
215 EPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFL
216 EPKSCDKTHLCPPCPAPEFEGGPSVFL
在一些實施例中，重組載體編碼包含經工程改造(突變) Fc區(例如IgG恆定區之經工程改造Fc區)的治療性抗體。相較於具有野生型IgG恆定區或無所述修飾之IgG重鏈恆定區的對應抗體，對IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段之修飾可改變一或多個效應功能，諸如Fc受體結合或新生兒Fc受體(FcRn)結合，且因此改變半衰期、CDC活性、ADCC活性及/或ADPC活性。因此，在一些實施例中，抗體可經工程改造以提供展現改變的與一或多個Fc受體(例如FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA、FcγRIIIB、FcγRIV或FcRn受體)之結合(相較於無所述修飾的參考或野生型恆定區)的IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段。在一些實施例中，相較於具有野生型IgG恆定區或無所述修飾之IgG恆定區的對應抗體，該抗體具有IgG抗體之抗體恆定區、Fc區或Fc片段展現一或多個改變之效應功能，諸如CDC、ADCC或ADCP活性。
「效應功能」係指由抗體Fc區與Fc受體或配體之相互作用產生之生物化學事件。效應功能包括FcγR介導之效應功能，諸如ADCC及ADCP；及補體介導之效應功能，諸如CDC。
「效應細胞」係指表現一或多個Fc受體且介導一或多個效應功能之免疫系統的細胞。效應細胞包括但不限於單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球、樹突狀細胞、嗜伊紅血球、肥大細胞、血小板、B細胞、大顆粒淋巴球、蘭格漢氏細胞(Langerhans' cell)、自然殺手(NK)細胞及T細胞，且可來自包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔及猴之任何生物體。
「ADCC」或「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」係指細胞介導之反應，其中表現FcγR之非特異性細胞毒性效應(免疫)細胞識別目標細胞上結合之抗體且隨後使得目標細胞溶解。
「ADCP」或「抗體依賴性細胞介導之吞噬作用」係指其中表現FcγR之非特異性細胞毒性效應子(免疫)細胞識別目標細胞上結合之抗體且隨後引起目標細胞之吞噬的細胞介導之反應。
「CDC」或「補體依賴性細胞毒性」係指其中一或多個補體蛋白組分識別目標細胞上結合之抗體且隨後引起目標細胞之溶解的反應。
在一些實施例中，Fc域之修飾包括但不限於以下修飾及其組合，參考IgG恆定區之EU編號(Kabat等人,前述)：233、234、235、236、237、238、239、248、249、250、252、254、255、256、258、265、267、268、269、270、272、276、278、280、283、285、286、289、290、292、293、294、295、296、297、298、301、303、305、307、308、309、311、312、315、318、320、322、324、326、327、328、329、330、331、332、333、334、335、337、338、339、340、342、344、356、358、359、360、361、362、373、375、376、378、380、382、383、384、386、388、389、398、414、416、419、428、430、433、434、435、437、438及439。
在某些實施例中，Fc區包含IgG之胺基酸殘基251-256、285-290、308-314、385-389及428-436中之一或多者之胺基酸添加、缺失或取代。在一些實施例中，251-256、285-290、308-314、385-389及428-436 (Kabat之EU編號)經組胺酸、精胺酸、離胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬醯胺或麩醯胺酸取代。在一些實施例中，非組胺酸殘基經組胺酸殘基取代。在一些實施例中，組胺酸殘基經非組胺酸殘基取代。
相較於具有野生型Fc之抗體，具有經工程改造Fc之抗體增強FcRn結合使得親和力增強之抗體與FcRn優先結合，因此引起FcRn親和力增強之抗體之淨增強再循環，從而得到進一步增加之抗體半衰期。增強之再循環方法允許高效地靶向及清除抗原，包括例如「高效價」循環抗原，諸如C5、細胞介素，或細菌或病毒抗原。
某些實施例中，提供相較於野生型Fc區(無經工程改造修飾)對血清中之FcRn之結合增強的IgG抗體之經修飾恆定區、Fc區或Fc片段。在一些情況下，抗體(例如IgG抗體)經工程改造而在中性pH (例如處於或高於pH 7.4)結合於FcRn，以相較於野生型Fc區(無經工程改造修飾)增強與FcRn之結合的pH相關性。在一些情況下，抗體(例如IgG抗體)經工程改造以相對於在酸性pH下結合於FcRn的野生型IgG及/或參考抗體以及相較於與血清中之FcRn的結合(例如在中性pH，例如處於或高於pH 7.4下)呈現與核內體中之FcRn之增強結合(例如在酸性pH，例如處於或低於pH 6.0下)(例如親和力或K D增加)。提供具有IgG抗體之經工程改造抗體恆定區、Fc區或Fc片段的抗體，其相較於具有野生型IgG恆定區或無所述修飾之IgG恆定區的對應抗體，呈現改良之血清或滯留組織半衰期。
此等Fc修飾之非限制性實例包括例如位置250 (例如E或Q)、250及428 (例如L或F)、252 (例如LN/Y/W或T)、254 (例如S或T)及256 (例如S/R/Q/E/D或T)處的修飾；或位置428及/或433 (例如H/L/R/S/P/Q或K)及/或434 (例如H/F或Y)處的修飾；或位置250及/或428處的修飾；或位置307或308 (例如308F、V308F)及434處的修飾。在一個實施例中，修飾包含428L (例如M428L)及434S (例如N434S)修飾；428L、2591 (例如V2591)及308F (例如V308F)修飾；433K (例如H433K)及434 (例如434Y)修飾；252、254及256 (例如252Y、254T及256E)修飾；250Q及428L修飾(例如T250Q及M428L)；及307及/或308修飾(例如308F或308P)(EU編號；參見圖23)。
在一些實施例中，Fc區可為突變形式，諸如hIgG1 Fc，其包括呈現增強之人類FcRn親和力(Dall'Acqua等人,2002, J Immunol 169:5171-5180)的M252突變，例如M252Y及S254T及T256E(「YTE突變」)；及結合至hFcRn從而產生兩個鹽橋(Oganesyan等人 2014, JBC 289(11): 7812-7824)的此突變抗體之後續晶體結構。具有YTE突變之抗體已向猴及人類投與，且其具有顯著改良之藥物動力學特性(Haraya等人, 2019, Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 34(1):25-41)。
在一些實施例中，對Fc區中之一或多個胺基酸殘基的修飾可降低在全身循環(血清)中之半衰期，但會藉由禁止FcRn結合(例如H435A，Kabat之EU編號)而使在組織中(例如在眼中)之滯留有所改良(Ding等人, 2017, MAbs 9:269-284；及Kim, 1999, Eur J Immunol 29:2819)。
在一些實施例中，Fc域可經工程改造以活化正常Fc效應功能中之全部、一些或不進行活化，而不影響Fc多肽(例如抗體)之所要藥物動力學特性。具有改變效應功能之Fc多肽可合乎需要，因為其可藉由治療性蛋白降低不合需要之副作用，諸如效應細胞之活化。
改變或甚至消除效應功能之方法可包括對抗體之鉸鏈區胺基酸殘基之突變或修飾。舉例而言，包含根據Eu編號系統的234A、237A及238S取代之IgG Fc域突變體呈現降低之補體依賴性溶解及/或細胞介導之破壞。在此項技術中已顯示，下部鉸鏈中，例如鉸鏈域內位置233-236 (EU編號)缺失或經修飾為甘胺酸之處的缺失及/或取代顯著降低ADCC及CDC活性。
在某些實施例中，Fc域為在殘基297或299處具有取代以改變297處之糖基化位點，從而使得Fc域不經糖基化的非糖基化Fc域。此類非糖基化Fc域可具有降低之ADCC或其他效應活性。
包含具有改變之效應功能的突變及/或嵌合CH區的蛋白質及對突變抗體進行工程改造及測試之方法的非限制性實例在此項技術中描述於例如K.L. Amour等人, Eur. J. Immunol. 1999, 29:2613-2624；Lazar等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103:4005；2007年6月14日公開之美國專利申請公開案第20070135620A1號；2008年6月26日公開之美國專利申請公開案第20080154025 A1號；2010年9月16日公開之美國專利申請公開案第20100234572 A1號；2012年9月6日公開之美國專利申請公開案第20120225058 A1號；2015年11月26日公開之美國專利申請公開案第20150337053 A1號；2016年10月6日公開之國際公開案第WO20/16161010A2號；2016年6月7日發佈之U.S. 9,359,437；及2018年8月21日發佈之美國專利第10,053,517號中，所有該等文獻各自以引用之方式併入本文中。
所有人類IgG子類之重鏈基因中保留之C端離胺酸(-K)一般不存在於在血清中循環之抗體中，C端離胺酸在循環中裂解，產生異質循環IgG群體(van den Bremer等人, 2015, mAbs 7:672-680)。在全長mAb之載體化構築體中，編碼C端離胺酸(-K)或Fc端之甘胺酸-離胺酸(-GK)的DNA可缺失以原位產生更均質之抗體產物。(參見Hu等人, 2017 Biotechnol. Prog. 33: 786-794，其以全文引用之方式併入本文中)。 5.2.5. 調控元件
以順式作用之強化子係通常在由轉錄因子結合時可增強或強烈刺激相關抗體基因之轉錄的核酸元件。強化子可位於經可操作地連接之基因的上游或下游，且甚至可在數千個鹼基對之外。強化子序列可呈正向或反向取向，且仍具有活性。在另外其他實例中，相關抗體之最佳表現可能需要存在一或多個內含子。
在其他實施例中，表現卡匣包含在轉殖基因之編碼區下游的聚腺苷酸化(聚A)位點。對轉錄終止及導引聚A尾部之合成的任何聚A位點均適合用於本發明之AAV載體中。例示性聚腺苷酸信號來源於(但不限於)以下：SV40晚期基因、兔β-血球蛋白基因、牛生長激素(BPH)基因、人類生長激素(hGH)基因、合成聚A (SPA)位點及牛生長激素(bGH)基因。參加例如Powell及Rivera-Soto, 2015, Discov. Med., 19(102):49-57及 表 8 。
內含子似乎影響基因表現之多個態樣，例如轉錄、聚腺苷酸化、轉譯效率、mRNA衰變及甚至RNA聚合酶持續能力。協同作用可存在於剪接與聚腺苷酸化功能之間，且可促成更有效的3'端加工。視情況存在內含子，尤其在給定表現卡匣中存在空間限制的情況下，可藉由添加內含子提高蛋白質表現。 表 8. 例示性調控連接子及卡匣序列
名稱 SEQ ID NO: 核酸序列
CAG (1725 bp) 16 GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAG
CMV強化子 (380 bp) 17 GACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATG
嵌合內含子(β-血球蛋白/Ig內含子) 18 GTAAGTATCAAGGTTACAAGACAGGTTTAAGGAGACCAATAGAAACTGGGCTTGTCGAGACAGAGAAGACTCTTGCGTTTCTGATAGGCACCTATTGGTCTTACTGACATCCACTTTGCCTTTCTCTCCACAG
VH4內含子 217 GTGAGTATCTCAGGGATCCAGACATGGGGATATGGGAGGTGCCTCTGATCCCAGGGCTCACTGTGGGTCTCTCTGTTCACAG
SV40內含子 218 GTAAGTTTAGTCTTTTTGTCTTTTATTTCAGGTCCCGGATCCGGTGGTGGTGCAAATCAAAGAACTGCTCCTCAGTGGATGTTGCCTTTACTTCTAG
Kozak序列 342 GCCACC
CB/CBA啟動子 (594 bp) 19 CGCGTGGTACCTCTGGTCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACTCGAGGCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGCGGGATCAGCCACCGCGG
UbC啟動子 20 TATATAAGGACGCGCCGGGTGTGGCACAGCTAGTTCCGTCGCAGCCGGGATTTGGGTCGCAGTTCTTGTTTGTGGATCGCTGTGATCGTCACTTGGTGAGTAGCGGGCTGCTGGGCTGGCCGGGGCTTTCGTGGCCGCCGGGCCGCTCGGTGGGACGGAGGCGTGTGGAGAGACCGCCAAGGGCTGTAGTCTGGGTCCGCGAGCAAGGTTGCCCTGAACTGGGGGTTGGGGGGAGCGCAGCAAAATGGCGGCTGTTCCCGAGTCTTGAATGGAAGACGCTTGTGAGGCGGGCTGTGAGGTCGTTGAAACAAGGTGGGGGGCATGGTGGGCGGCAAGAACCCAAGGTCTTGAGGCCTTCGCTAATGCGGGAAAGCTCTTATTCGGGTGAGATGGGCTGGGGCACCATCTGGGGACCCTGACGTGAAGTTTGTCACTGACTGGAGAACTCGGTTTGTCGTCTGTTGCGGGGGCGGCAGTTATGGCGGTGCCGTTGGGCAGTGCACCCGTACCTTTGGGAGCGCGCGCCCTCGTCGTGTCGTGACGTCACCCGTTCTGTTGGCTTATAATGCAGGGTGGGGCCACCTGCCGGTAGGTGTGCGGTAGGCTTTTCTCCGTCGCAGGACGCAGGGTTCGGGCCTAGGGTAGGCTCTCCTGAATCGACAGGCGCCGGACCTCTGGTGAGGGGAGGGATAAGTGAGGCGTCAGTTTCTCTGGTCGGTTTTATGTACCTATCTTCTTAAGTAGCTGAAGCTCCGGTTTTGAACTATGCGCTCGGGGTTGGCGAGTGTGTTTTGTGAAGTTTTTTAGGCACCTTTTGAAATGTAATCATTTGGGTCAATATGTAATTTTCAGTGTTAGACTAGTAAATTGTCCGCTAAATTCTGGCCGTTTTTGGCTTTTTTGTTAGAC
UbC強化子 21 GGCCTCCGCGCCGGGTTTTGGCGCCTCCCGCGGGCGCCCCCCTCCTCACGGCGAGCGCTGCCACGTCAGACGAAGGGCGCAGCGAGCGTCCTGATCCTTCCGCCCGGACGCTCAGGACAGCGGCCCGCTGCTCATAAGACTCGGCCTTAGAACCCCAGTATCAGCAGAAGGACATTTTAGGACGGGACTTGGGTGACTCTAGGGCACTGGTTTTCTTTCCAGAGAGCGGAACAGGCGAGGAAAAGTAGTCCCTTCTCGGCGATTCTGCGGAGGGATCTCCGTGGGGCGGTGAACGCCGATGAT
hSyn-1啟動子 (448 bp) 22 AGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAG
hSyn-2啟動子 (449 bp) 23 CTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGC
hSyn-3啟動子 (469 bp) 24 CTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGGGCGCGCC
hSyn-4啟動子 461 bp) 25 CTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCCAATTGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAG
hSyn-5啟動子 (571 bp) 26 CCTGCAGGGCCCACTAGTATCTGCAGAGGGCCCTGCGTATGAGTGCAAGTGGGTTTTAGGACCAGGATGAGGCGGGGTGGGGGTGCCTACCTGACGACCGACCCCGACCCACTGGACAAGCACCCAACCCCCATTCCCCAAATTGCGCATCCCCTATCAGAGAGGGGGAGGGGAAACAGGATGCGGCGAGGCGCGTGCGCACTGCCAGCTTCAGCACCGCGGACAGTGCCTTCGCCCCCGCCTGGCGGCGCGCGCCACCGCCGCCTCAGCACTGAAGGCGCGCTGACGTCACTCGCCGGTCCCCCGCAAACTCCCCTTCCCGGCCACCTTGGTCGCGTCCGCGCCGCCGCCGGCCCAGCCGGACCGCACCACGCGAGGCGCGAGATAGGGGGGCACGGGCGCGACCATCTGCGCTGCGGCGCCGGCGACTCAGCGCTGCCTCAGTCTGCGGTGGGCAGCGGAGGAGTCGTGTCGTGCCTGAGAGCGCAGCTGTGCTCCTGGGCACCGCGCAGTCCGCCCCCGCGGCTCCTGGCCAGACCACCCCTAGGACCCCCTGCCCCAAGTCGCAGCC
Mecp2啟動子 27 AGCTGAATGGGGTCCGCCTCTTTTCCCTGCCTAAACAGACAGGAACTCCTGCCAATTGAGGGCGTCACCGCTAAGGCTCCGCCCCAGCCTGGGCTCCACAACCAATGAAGGGTAATCTCGACAAAGAGCAAGGGGTGGGGCGCGGGCGCGCAGGTGCAGCAGCACACAGGCTGGTCGGGAGGGCGGGGCGCGACGTCTGCCGTGCGGGGTCCCGGCATCGGTTGCGCGC
hGFAP啟動子 28 GTCTGCAAGCAGACCTGGCAGCATTGGGCTGGCCGCCCCCCAGGGCCTCCTCTTCATGCCCAGTGAATGACTCACCTTGGCACAGACACAATGTTCGGGGTGGGCACAGTGCCTGCTTCCCGCCGCACCCCAGCCCCCCTCAAATGCCTTCCGAGAAGCCCATTGAGTAGGGGGCTTGCATTGCACCCCAGCCTGACAGCCTGGCATCTTGGGATAAAAGCAGCACAGCCCCCTAGGGGCTGCCCTTGCTGTGTGGCGCCACCGGCGGTGGAGAACAAGGCTCTATTCAGCCTGTGCCCAGGAAAGGGGATCAGGGGATGCCCAGGCATGGACAGTGGGTGGCAGGGGGGGAGAGGAGGGCTGTCTGCTTCCCAGAAGTCCAAGGACACAAATGGGTGAGGGGACTGGGCAGGGTTCTGACCCTGTGGGACCAGAGTGGAGGGCGTAGATGGACCTGAAGTCTCCAGGGACAACAGGGCCCAGGTCTCAGGCTCCTAGTTGGGCCCAGTGGCTCCAGCGTTTCCAAACCCATCCATCCCCAGAGGTTCTTCCCATCTCTCCAGGCTGATGTGTGGGAACTCGAGGAAATAAATCTCCAGTGGGAGACGGAGGGGTGGCCAGGGAAACGGGGCGCTGCAGGAATAAAGACGAGCCAGCACAGCCAGCTCATGCGTAACGGCTTTGTGGAGCTGTCAAGGCCTGGTCTCTGGGAGAGAGGCACAGGGAGGCCAGACAAGGAAGGGGTGACCTGGAGGGACAGATCCAGGGGCTAAAGTCCTGATAAGGCAAGAGAGTGCCGGCCCCCTCTTGCCCTATCAGGACCTCCACTGCCACATAGAGGCCATGATTGACCCTTAGACAAAGGGCTGGTGTCCAATCCCAGCCCCCAGCCCCAGAACTCCAGGGAATGAATGGGCAGAGAGCAGGAATGTGGGACATCTGTGTTCAAGGGAAGGACTCCAGGAGTCTGCTGGGAATGAGGCCTAGTAGGAAATGAGGTGGCCCTTGAGGGTACAGAACAGGTTCATTCTTCGCCAAATTCCCAGCACCTTGCAGGCACTTACAGCTGAGTGAGATAATGCCTGGGTTATGAAATCAAAAAGTTGGAAAGCAGGTCAGAGGTCATCTGGTACAGCCCTTCCTTCCCTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTTGTGAGACAAGGTCTCTCTCTGTTGCCCAGGCTGGAGTGGCGCAAACACAGCTCACTGCAGCCTCAACCTACTGGGCTCAAGCAATCCTCCAGCCTCAGCCTCCCAAAGTGCTGGGATTACAAGCATGAGCCACCCCACTCAGCCCTTTCCTTCCTTTTTAATTGATGCATAATAATTGTAAGTATTCATCATGGTCCAACCAACCCTTTCTTGACCCACCTTCCTAGAGAGAGGGTCCTCTTGATTCAGCGGTCAGGGCCCCAGACCCATGGTCTGGCTCCAGGTACCACCTGCCTCATGCAGGAGTTGGCGTGCCCAGGAAGCTCTGCCTCTGGGCACAGTGACCTCAGTGGGGTGAGGGGAGCTCTCCCCATAGCTGGGCTGCGGCCCAACCCCACCCCCTCAGGCTATGCCAGGGGGTGTTGCCAGGGGCACCCGGGCATCGCCAGTCTAGCCCACTCCTTCATAAAGCCCTCGCATCCCAGGAGCGAGCAGAGCCAGAGCAT
大鼠NSE / RU5'啟動子 (1743bp) 29 AGCTCTGAGCTCCTCCTCTGCTCGCCCAATCCTTCCAACCCCCTATGGTGGTATGGCTGACACAGAAAATGTCTGCTCCTGTATGGGACATTTGCCCCTCTTCTCCAAATATAAGACAGGATGAGGCCTAGCTTTTGCTGCTCCAAAGTTTTAAAAGAACACATTGCACGGCATTTAGGGACTCTAAAGGGTGGAGGAGGAATGAGGGAATTGCATCATGCCAAGGCTGGTCCTCATCCATCACTGCTTCCAGGGCCCAGAGTGGCTTCCAGGAAGTATTCTTACAAAGGAAGCCCGATCTGTAGCTAACACTCAGAGCCCATTTTCCTGCGTTAACCCCTCCCGACCTCATATACAGGAGTAACATGATCAGTGACCTGGGGGAGCTGGCCAAACTGCGGGACCTGCCCAAGCTGAGGGCCTTGGTGCTGCTGGACAACCCCTGTGCCGATGAGACTGACTACCGCCAGGAGGCCCTGGTGCAGATGGCACACCTAGAGCGCCTAGACAAAGAGTACTATGAGGACGAGGACCGGGCAGAAGCTGAGGAGATCCGACAGAGGCTGAAGGAGGAACAGGAGCAAGAACTCGACCCGGACCAAGACATGGAACCGTACCTCCCGCCAACTTAGTGGCTCCTCTAGCCTGCAGGGACAGTAAAGGTGATGGCAGGAAGGCAGCCCCCGGAGGTCAAAGGCTGGGCACGCGGGAGGAGAGGCCAGAGTCAGAGGCTGCGGGTATCTCAGATATGAAGGAAAGATGAGAGAGGCTCAGGAAGAGGTAAGAAAAGACACAAGAGACCAGAGAAGGGAGAAGAATTAGAGAGGGAGGCAGAGGACCGCTGTCTCTACAGACATAGCTGGTAGAGACTGGGAGGAAGGGATGAACCCTGAGCGCATGAAGGGAAGGAGGTGGCTGGTGGTATATGGAGGATGTAGCTGGGCCAGGGAAAAGATCCTGCACTAAAAATCTGAAGCTAAAAATAACAGGACACGGGGTGGAGAGGCGAAAGGAGGGCAGAGTGAGGCAGAGAGACTGAGAGGCCTGGGGATGTGGGCATTCCGGTAGGGCACACAGTTCACTTGTCTTCTCTTTTTCCAGGAGGCCAAAGATGCTGACGTCAAGAACTCATAATACCCCAGTGGGGACCACCGCATTCATAGCCCTGTTACAAGAAGTGGGAGATGTTCCTTTTTGTCCCAGACTGGAAATCCGTTACATCCCGAGGCTCAGGTTCTGTGGTGGTCATCTCTGTGTGGCTTGTTCTGTGGGCCTACCTAAAGTCCTAAGCACAGCTCTCAAGCAGATCCGAGGCGACTAAGATGCTAGTAGGGGTTGTCTGGAGAGAAGAGCCGAGGAGGTGGGCTGTGATGGATCAGTTCAGCTTTCAAATAAAAAGGCGTTTTTATATTCTGTGTCGAGTTCGTGAACCCCTGTGGTGGGCTTCTCCATCTGTCTGGGTTAGTACCTGCCACTATACTGGAATAAGGGGACGCCTGCTTCCCTCGAGTTGGCTGGACAAGGTTATGAGCATCCGTGTACTTATGGGGTTGCCAGCTTGGTCCTGGATCGCCCGGGCCCTTCCCCCACCCGTTCGGTTCCCCACCACCACCCGCGCTCGTACGTGCGTCTCCGCCTGCAGCTCTTGACTCATCGGGGCCCCCGGGTCACATGCGCTCGCTCGGCTCTATAGGCGCCGCCCCCTGCCCACCCCCCGCCCGCGCTGGGAGCCGCAGCCGCCGCCACTCCTGCTCTCTCTGCGCCGAAGCTTCGAGGGGCTCGCATCTCTCCTTCACGCGCCCGCCGCCCTACCTGAGGCCGCCATCCACGCCGGTTGAGTCGCGTTCTGCCGCCTCCCGCCTGTGGTGCCTCCTGAACTGCGTCCGCCGTCTAGGTAAGTTTAAAGCTCAGGTCGAGACCGGGCCTTTGTCCGGCGCTCCCTTGGAGCCTACCTAGACTCAGCCGGCTCTCCACGCTTTGCCTGACCCTGCTTGCTCAACTCTACGTCTTTGTTTCGTTTTCTGTTCTGCGCCGTTACAGATC
NeuN (智人) NG_053112.1 30 GAGGAGGAGGAGAGAGACCGGGAGGGCGCCCGGGAGGCAGGGCGCGCGCACACTCCGAGG
CamKII (α；智人) NM_171825 31 GATGCTGACGAAGGCTCGCGAGGCTGTGAGCAGCCACAGTGCCCTGCTCAGAAGCCCCGG
CamKII (α；小家鼠) 7625-7988: GenBank AJ222796 (364 bp) Hioki等人* 32 ACTTGTGGACTAAGTTTGTTCGCATCCCCTTCTCCAACCCCCTCAGTACATCACCCTGGGGGAACAGGGTCCACTTGCTCCTGGGCCCACACAGTCCTGCAGTATTGTGTATATAAGGCCAGGGCAAAGAGGAGCAGGTTTTAAAGTGAAAGGCAGGCAGGTGTTGGGGAGGCAGTTACCGGGGCAACGGGAACAGGGCGTTTCGGAGGTGGTTGCCATGGGGACCTGGATGCTGACGAAGGCTCGCGAGGCTGTGAGCAGCCACAGTGCCCTGCTCAGAAGCCCCAAGCTCGTCAGTCAAGCCGGTTCTCCGTTTGCACTCAGGAGCACGGGCAGGCGAGTGGCCCCTAGTTCTGGGGGCAGC
CamKII (β1；智人) NM_172084 33 GTCTCCCGCGCCCGCGCCCGTGTCGCCGCCGTGCCCGCGAGCGGGAGCCGGAGTCGCCGC
CamKII (β2；智人) NM_172084 34 CGTGTGCAGATGCAGGGCGCCGGTGCCCTGCGGGTGCGGGTGCAGGAGCAGCGTGTGCAG
CamKII (δ；智人) NM_172115 35 CCCCACGCCACCCTTTCTGGTCATCTCCCCTCCCGCCCCGCCCCTGCGCACACTCCCTCG
CamKII (γ；智人) NM_172171 36 TCTCCCCGGTAAAGTCTCGCGGTGCTGCCGGGCTCAGCCCCGTCTCCTCCTCTTGCTCCC
NSE/ENO2 (同功異型物1；智人) NM_001975 37 CGCCTCCTCCGCCCGCCGCCCGGGAGCCGCAGCCGCCGCCGCCACTGCCACTCCCGCTCT
NSE/ENO2 (同功異型物2；智人) NM_001975 38 TGGGTGCCCCCACCCTTCCCCCATCCTCCTCCCTTCCCCACTCCACCCTCGTCGGTCCCC
PDGFβ (同功異型物1；智人) NM_033016 39 AAAAAAAAAAAAAAAGCCCACCCTCCAGCCTCGCTGCAAAGAGAAAACCGGAGCAGCCGC
PDGFβ (同功異型物2；智人) NM_033016 40 TCTCGCACTCTCCCTTCTCCTTTATAAAGGCCGGAACAGCTGAAAGGGTGGCAACTTCTC
PDGFβ (同功異型物3；智人) NM_033016 41 GCCGCGTCCACCTGTCGGCCGGGCCCAGCCGAGCGCGCAGCGGGCACGCCGCGCGCGCGG
VGluT1/SLC17A7 (智人 )NM_020309 42 GCGCCCCGCCCCCGGCGCTGAGTCCTGTGACAGCCCCCGGGCCGCCTGCACTTGCAGCCT
VGluT2/SLC17A6 (同功異型物1；智人) NM_020346 43 AAAGAAGAGTCCCCTATTCCTGAAACTTACTCTGTCCGTGGTGCTGAAACATTGTACCGA
VGluT2/SLC17A6 (同功異型物2；智人) NM_020346 44 CGTCCTCAAAGAGCAGCAAGCCTTCTCCATCTTAATTTGACTCTACCGCAGAGCAGACTT
VGluT2/SLC17A6 (同功異型物3；智人) NM_020346 45 ATGCAGCTATTCTGTTGTATTCTCATTCTCACTCTCCCTCCCTTCTCTCACTCTCACTCT
VGluT3/SLC17A8 (智人 )NM_001145288 46 CATGTTAGCGTCCCCAGCTGCAGCCCAGGGAGGGAGAGAGGCTGCGCTCAGTCTGAGAGT
SST (同功異型物1；智人) NM_001048 47 TGACGTCAGAGAGAGAGTTTAAAACAGAGGGAGACGGTTGAGAGCACACAAGCCGCTTTA
SST (同功異型物2；智人) NM_001048 48 GAGTGAAAATAAAAGATTGTATAAATCGTGGGGCATGTGGAATTGTGTGTGCCTGTGCGT
NPY (智人 )NM_000905 49 GCCGCGGCGAGGAAGCTCCATAAAAGCCCTGTCGCGACCCGCTCTCTGCACCCCATCCGC
VIP (同功異型物1；智人) NM_194435 50 CAGTCCTAAGTATAAGCCCTATAAAATGATGGGCTTTGAAATGCTGGTCAGGGTAGAGTG
VIP (同功異型物2；智人) NM_194435 51 TTTTCCATTAATGTTTTCAGACTGCTGTTGACCACAGGTAACTGAAATCATGGAAAGAGA
PV (同功異型物1；智人) NM_002854 52 TGGTCATATGAGCAGAAATGATGAGAAAAGCACTTTTTAATCTTTTCGCACTTGCTCTGC
PV (同功異型物2；智人) NM_002854 53 AATAGCCAGAGCAGAAGCCTATATAGGTGGCCATCCCACCTCCAGGCTCACTTCCCGACA
PV (同功異型物3；智人) NM_002854 54 CAGCGCTCAGATTTTGCAGCATAAATTTGCATCCAGGACAGACCAGAGCAGAGGCTGAGG
GAD65/GAD2 (同功異型物1；智人) NM_001134366 55 GCACGCACGCGCGCGCAGGGCCAAGCCCGAGGCAGCTCGCCCGCAGCTCGCACTCGCAGG
GAD65/GAD2 (同功異型物2智人) NM_001134366 56 CCCGCCTCTGGCTCGCCCGAGGACGCGCTGGCACGCCTCCCACCCCCTCACTCTGACTCC
GAD65/GAD2 (同功異型物3；智人) NM_001134366 57 CACTGGGCTCCCTTTCCCTCAAATGCTCTGGGGCTCTCCGCGCTTTCCTGAGTCCGGGCT
GAD65/GAD2 (同功異型物4；智人) NM_001134366 58 CACAGAAAACTCCTCTGGGCCACGCTTCCCGCCTCGCCGAGGTCTCCCCAGTCTGCCCCT
GAD67/GAD1 (同功異型物1智人) NM_013445 59 CTCTGCCCCCGCCTACCCCGGAGCCGTGCAGCCGCCTCTCCGAATCTCTCTCTTCTCCTG
GAD67/GAD1 (同功異型物2；智人) NM_013445 60 CTGGATTTATAATCGCCCTATAAAGCTCCAGAGGCGGTCAGGCACCTGCAGAGGAGCCCC
DRD1 (智人 )NM_000794 61 GGGACGCGCGGGCGGGGTGGGCTGTGCCCCGCGGGAACCCCGCCGGCCTGTGCGCTTGCTG
DRD2 (同功異型物1；智人) NM_016574 62 CTCCCTCCCGCGCTCCCCGCGCTCGGGCGCCGCAGAGCTGTCCAGCTTCAGTGCCGAACC
DRD2 (同功異型物2；智人) NM_016574 63 GTACTGGTGTACAAGGACAAGGTGACTTTTTTTCTTTTCCCAGATTGAAAGGGCCAAAGA
C1ql2 (智人 )NM_182528 64 CCTCCGCCGCTCAGCCCCGGACTCCTTACGTCAGGGTAGCGGGGTCCCCCCTCCGCGCGG
POMC (智人 )NM_001319204 65 CCAGGAGAGCTCGGCAAGTATATAAGGACAGAGGAGCGCGGGACCAAGCGGCGGCGAAGG
PROX1 (同功異型物1；智人) NM_002763 66 TTCCTTCAGCTGTGTCTTAAAGTAAATCTTGTTGTGGAGCGGAGCCCTCAGCTGAGGGAG
PROX1 (同功異型物2) NM_002763 67 GTAAGTATCTTCTTCTTCCCCTCGTGAGTCCCTCCCCTTTTCCAGAATCACTTGCACTGT
MAP1B (同功異型物1；智人) NM_005909 68 GGGGCGGAGCGGAGACAGTACCTTCGGAGATAATCCTTTCTCCTGCCGCAGTGGAGAGGA
MAP1B (同功異型物2；智人) NM_005909 69 CCCTGCCTAGTCTCCATATAAAAGCGGCGCCGCCTCCCCGCCCTCTCTCACTCCCCGCTC
MAP1B (同功異型物3；智人) NM_005909 70 GGGCGGCCCAGCCCCAGGTTACGTCGTCCCCAGAAAGAATCTGGCCAACAGTCTGGCCGT
Tα-1/TUBA1A (同功異型物1；智人) NM_006009 71 GGCAGGTTCTCTTACATCGACCGCTTAAGAGTCGCGCTGTAAGAAGCAACACCTCCTCCTCGCCTCCGCCATCCACCCGGCAGCCGCGAAGCAGCAACC
CK8 72 CCACTACGGGTTTAGGCTGCCCATGTAAGGAGGCAAGGCCTGGGGACACCCGAGATGCCTGGTTATAATTAACCCAGACATGTGGCTGCCCCCCCCCCCCCCAACACCTGCTGCCTCTAAAAATAACCCTGTCCCTGGTGGATCCCACTACGGGTTTAGGCTGCCCATGTAAGGAGGCAAGGCCTGGGGACACCCGAGATGCCTGGTTATAATTAACCCAGACATGTGGCTGCCCCCCCCCCCCCCAACACCTGCTGCCTCTAAAAATAACCCTGTCCCTGGTGGATCCCACTACGGGTTTAGGCTGCCCATGTAAGGAGGCAAGGCCTGGGGACACCCGAGATGCCTGGTTATAATTAACCCAGACATGTGGCTGCCCCCCCCCCCCCCAACACCTGCTGCCTCTAAAAATAACCCTGTCCCTGGTGGATCCCCTGCATGCGAAGATCTTCGAACAAGGCTGTGGGGGACTGAGGGCAGGCTGTAACAGGCTTGGGGGCCAGGGCTTATACGTGCCTGGGACTCCCAAAGTATTACTGTTCCATGTTCCCGGCGAAGGGCCAGCTGTCCCCCGCCAGCTAGACTCAGCACTTAGTTTAGGAACCAGTGAGCAAGTCAGCCCTTGGGGCAGCCCATACAAGGCCATGGGGCTGGGCAAGCTGCACGCCTGGGTCCGGGGTGGGCACGGTGCCCGGGCAACGAGCTGAAAGCTCATCTGCTCTCAGGGGCCCCTCCCTGGGGACAGCCCCTCCTGGCTAGTCACACCCTGTAGGCTCCTCTATATAACCCAGGGGCACAGGGGCTGCCCTCATTCTACCACCACCTCCACAGCACAGACAGACACTCAGGAGCCAGCCAGCGTCGA
mU1a 73 ATGGAGGCGGTACTATGTAGATGAGAATTCAGGAGCAAACTGGGAAAAGCAACTGCTTCCAAATATTTGTGATTTTTACAGTGTAGTTTTGGAAAAACTCTTAGCCTACCAATTCTTCTAAGTGTTTTAAAATGTGGGAGCCAGTACACATGAAGTTATAGAGTGTTTTAATGAGGCTTAAATATTTACCGTAACTATGAAATGCTACGCATATCATGCTGTTCAGGCTCCGTGGCCACGCAACTCATACT
EF-1α 74 GGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACGGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAG
TBG 75 GGGCTGGAAGCTACCTTTGACATCATTTCCTCTGCGAATGCATGTATAATTTCTACAGAACCTATTAGAAAGGATCACCCAGCCTCTGCTTTTGTACAACTTTCCCTTAAAAAACTGCCAATTCCACTGCTGTTTGGCCCAATAGTGAGAACTTTTTCCTGCTGCCTCTTGGTGCTTTTGCCTATGGCCCCTATTCTGCCTGCTGAAGACACTCTTGCCAGCATGGACTTAAACCCCTCCAGCTCTGACAATCCTCTTTCTCTTTTGTTTTACATGAAGGGTCTGGCAGCCAAAGCAATCACTCAAAGTTCAAACCTTATCATTTTTTGCTTTGTTCCTCTTGGCCTTGGTTTTGTACATCAGCTTTGAAAATACCATCCCAGGGTTAATGCTGGGGTTAATTTATAACTAAGAGTGCTCTAGTTTTGCAATACAGGACATGCTATAAAAATGGAAAGAT
ApoE.hAAT 76 AGGCTCAGAGGCACACAGGAGTTTCTGGGCTCACCCTGCCCCCTTCCAACCCCTCAGTTCCCATCCTCCAGCAGCTGTTTGTGTGCTGCCTCTGAAGTCCACACTGAACAAACTTCAGCCTACTCATGTCCCTAAAATGGGCAAACATTGCAAGCAGCAAACAGCAAACACACAGCCCTCCCTGCCTGCTGACCTTGGAGCTGGGGCAGAGGTCAGAGACCTCTCTGGGCCCATGCCACCTCCAACATCCACTCGACCCCTTGGAATTTCGGTGGAGAGGAGCAGAGGTTGTCCTGGCGTGGTTTAGGTAGTGTGAGAGGGGTACCCGGGGATCTTGCTACCAGTGGAACAGCCACTAAGGATTCTGCAGTGAGAGCAGAGGGCCAGCTAAGTGGTACTCTCCCAGAGACTGTCTGACTCACGCCACCCCCTCCACCTTGGACACAGGACGCTGTGGTTTCTGAGCCAGGTACAATGACTCCTTTCGGTAAGTGCAGTGGAAGCTGTACACTGCCCAGGCAAAGCGTCCGGGCAGCGTAGGCGGGCGACTCAGATCCCAGCCAGTGGACTTAGCCCCTGTTTGCTCCTCCGATAACTGGGGTGACCTTGGTTAATATTCACCAGCAGCCTCCCCCGTTGCCCCTCTGGATCCACTGCTTAAATACGGACGAGGACAGGGCCCTGTCTCCTCAGCTTCAGGCACCACCACTGACCTGGGACAGT
pTetbidi 343 TTACCCGGGGAGCATGTCAAGGTCAAAATCGTCAAGAGCGTCAGCAGGCAGCATATCAAGGTCAAAGTCGTCAAGGGCATCGGCTGGGAGCATGTCTAAGTCAAAATCGTCAAGGGCGTCGGTCGGCCCGCCGCTTTCGCACTTTAGCTGTTTCTCCAGGCCACATATGATTAGTTCCAGGCCGAAAAGGAAGGCAGGTTCGGCTCCCTGCCGGTCGAACAGCTCAATTGCTTGTTTCAGAAGTGGGGGCATAGAATCGGTGGTAGGTGTCTCTCTTTCCTCTTTTGCTACTTGATGCTCCTGTTCCTCCAATACGCAGCCCAGTGTAAAGTGGCCCACGGCGGACAGAGCGTACAGTGCGTTCTCCAGGGAGAAGCCTTGCTGACACAGGAACGCGAGCTGATTTTCCAGGGTTTCGTACTGTTTCTCTGTTGGGCGGGTGCCGAGATGCACTTTAGCCCCGTCGCGATGTGAGAGGAGAGCACAGCGGTATGACTTGGCGTTGTTCCGCAGAAAGTCTTGCCATGACTCGCCTTCCAGGGGGCAGGAGTGGGTATGATGCCTGTCCAGCATCTCGATTGGCAGGGCATCGAGCAGGGCCCGCTTGTTCTTCACGTGCCAGTACAGGGTAGGCTGCTCAACTCCCAGCTTTTGAGCGAGTTTCCTTGTCGTCAGGCCTTCGATACCGACTCCATTGAGTAATTCCAGAGCAGAGTTTATGATTTTGCTCTTGTCCAGTCTAGACAT
弗林蛋白酶-T2A 77 AGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCT
弗林蛋白酶 78 AGAAAGAGAAGA
弗林蛋白酶-GSG連接子 79 AGAAAGAGAAGAGGCTCTGGA
GSG 80 GGCTCTGGA
(GSG) 2 81 GGCTCTGGAGGCTCTGGA
GGGGS (G4S) 82 GGCGGAGGAGGCTCT
T2A 83 GAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCT
兔β-血球蛋白聚A (信號以加粗字體表示) 84 GATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCG
β-血球蛋白聚A信號 85 ATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCA
IL-2前導子肽v1 86 ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCT
普遍存在的細胞型特異性、組織特異性、發育階段特異性及條件性啟動子，例如藥物反應性啟動子(例如四環素反應性啟動子)均為可能適用於Tau特異性抗體表現之啟動子。所提供之清單( 表 8)為非限制性的且許多啟動子為此項技術中所熟知。在一些實施例中，啟動子之一部分或片段包括於順式作用質體或卡匣中。啟動子之部分或片段可為轉錄活性部分或片段。細胞及組織特異性啟動子元件可尤其適用於表現靶向Tau之抗體。
適用於在哺乳動物細胞(經病毒載體轉導)中表現所揭示之Tau特異性抗體的例示性啟動子包括普遍存在的啟動子，諸如磷酸甘油酸酯激酶(PKG)啟動子、CAG ((CMV)巨細胞病毒強化子、雞β肌動蛋白啟動子(CBA)及兔β血球蛋白內含子之複合物)、SV40早期啟動子、鼠類乳房腫瘤病毒LTR啟動子；腺病毒主要晚期啟動子(Ad MLP)；單純疱疹病毒(HSV)啟動子、諸如CMV即刻早期啟動子區(CMV-IE)之CMV啟動子、勞氏肉瘤病毒(RSV)啟動子及U6啟動子。出於驅動本文所揭示之抗體序列之細胞型特異性表現之目的，可使用細胞型特異性啟動子。舉例而言，可使用神經元特異性啟動子賦予抗體之神經元特異性表現，諸如人類突觸蛋白1 (hSyn)啟動子(SEQ ID NO: 22)、甲基CpG-結合蛋白2 (Mecp2，SEQ ID NO: 27)、GFAPNSE / RU5' (SEQ ID NO: 28)、六核糖核苷酸結合蛋白-3 (NeuN)啟動子(SEQ ID NO: 30)、Ca2+/調鈣蛋白依賴型蛋白激酶II (CamKII)啟動子(SEQ ID NO: 31-36, Wang, L.、Bai, J.及Hu, Y. (2007). Identification of the RA response element and transcriptional silencer in human αCaMKII promoter. Molecular Biology Reports, 35(1), 37-44)、微管蛋白αI (Tα-1)啟動子(SEQ ID NO: 71)、神經元-特異性烯醇酶(NSE)啟動子(SEQ ID NO: 29)、血小板衍生生長因子β鏈(PDGFβ)啟動子(SEQ ID NO: 39-41)、囊狀麩胺酸酯轉運蛋白(VGLUT)啟動子(SEQ ID NO: 42-46)、生長抑素(SST)啟動子(SEQ ID NO: 47)、神經肽Y (NPY)啟動子(SEQ ID NO: 49)、血管活性腸肽(VIP)啟動子(SEQ ID NO: 50、51)、小白蛋白(PV)啟動子(SEQ ID NO: 42-54)、麩胺酸酯去羧酶(GAD65或GAD67)啟動子(SEQ ID No; 55-60)、多巴胺-1受體啟動子(DRD1，SEQ ID NO: 61)及多巴胺-2受體(DRD2，SEQ ID NO: 62、63)、微管相關蛋白1B (MAP1B，SEQ ID NO: 68-70)、互補序列成分1 q子組分樣2 (C1ql2)啟動子(SEQ ID NO: 64)、原嗎啡黑皮質素(POMC)啟動子(SEQ ID NO: 65)及普洛斯彼羅同源盒蛋白質(prospero homeobox protein) 1 (PROX1)啟動子(SEQ ID NO: 66、67)。適用於特異性地驅動星形膠質細胞中之聚核苷酸表現之啟動子包括膠質原纖維酸性蛋白(GFAP) (Griffin, JM,等人 Gene Therapy (2019) 26:198-210)或其變異體，例如GfaABC1D啟動子及ALDH1L1 (Koh, W. 等人 Exp Neurobiol. 2017年12月;26(6):350-361)。適用於特異性驅動海馬區DG細胞中之聚核苷酸表現的啟動子包括C1ql2、POMC及PROX1啟動子。合成啟動子、雜合啟動子及類似者亦可與本文所揭示之方法及組合物結合使用。另外，來源於非病毒基因(諸如鼠類金屬硫蛋白基因)之序列在本文中亦將使用。
此類啟動子序列可購自各種來源，例如Stratagene (San Diego, CA)或InvivoGen (San Diego, CA)，或可使用標準分子生物學技術進行工程改造。適用於表現載體(例如質體或病毒載體，諸如AAV或慢病毒載體)之例示性啟動子序列提供於上 表 8中。已描述誘導型啟動子，且利用例如多西環素誘導型病毒載體，包括在大腦中，提供可調節之轉殖基因表現(Chtarto等人, Methods & Clinical Development(2016) 5, 16027; doi:10.1038/mtm.2016.27, SEQ ID NO: 343)。
在一些實施例中，本發明之病毒載體併有啟動子序列。在特定實例中，啟動子為選自 表 8的啟動子，其具有核酸序列SEQ ID NO: 16、19、20或21或其與核酸序列SEQ ID NO: 16、19、20或21具有至少70% (例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性之變異體。
在某些實施例中，本發明之病毒載體併有CNS特異性啟動子序列。在特定實例中，CNS特異性啟動子為選自 表 8的啟動子，其具有核酸序列SEQ ID NO: 26、27、28、39、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71或71或其與核酸序列SEQ ID NO: 26、27、28、39、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、71或71具有至少70%(例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性之變異體。在另一特定實例中，CNS特異性啟動子為選自 表 8之啟動子，其包含核酸序列SEQ ID NO: 31、32、33、34、35或36或包含其與核酸序列SEQ ID NO: 31、32、33、34、35或36具有至少70% (例如至少70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高)序列一致性之變異體。 5.2.6. 信號肽
在某些實施例中，本文所提供之載體包含編碼調節蛋白質遞送之信號肽的組分。在某些實施例中，本文提供之病毒載體包含編碼一或多個連接至正表現之重鏈及/或輕鏈之信號肽的核苷酸序列。當重鏈及輕鏈表現為兩個多肽時，各自應具有融合至其N端之信號肽，然而若抗Tau結合蛋白表現為一個多肽(例如scFv或scFv-Fc)，則信號肽應融合至該抗Tau結合蛋白之N端。信號肽在本文中亦可稱作「前導序列」或「前導肽」。在某些實施例中，信號肽允許轉殖基因產物在細胞中實現適當封裝(例如糖基化)。在某些實施例中，信號肽允許轉殖基因產物在細胞中實現適當定位。在某些實施例中，信號肽允許轉殖基因產物實現自細胞之分泌。
存在在基因療法情形下或在細胞培養物中選擇用於蛋白質產生之信號序列的兩個通用方法。一個方法為使用來自與所表現蛋白質同源之蛋白質的信號肽。舉例而言，人類抗體信號肽可用於在CHO或其他細胞中表現IgG。另一方法為鑑別針對用於表現之特定宿主細胞最佳化的信號肽。信號肽可在不同蛋白質之間或甚至不同生物體之蛋白質之間互換，但通常彼細胞型之最豐富分泌蛋白之信號序列係用於蛋白質表現。舉例而言，發現人類白蛋白(血漿中之豐富蛋白質)之信號肽實質上增加CHO細胞中之蛋白質產物產量。然而，作為「靶向後功能」，某些信號肽可在自所表現蛋白質裂解之後保持功能及發揮活性。因此，在某些實施例中，信號肽係選自藉由用於表現之細胞分泌的最豐富蛋白質之信號肽以避免後靶向功能。在某一實施例中，信號序列與重鏈及輕鏈序列兩者融合。例示性序列為MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87) (參見 圖 1D-F及 表 9)。替代地，適合於在CNS組織中表現mAb或Fab之信號序列分別提供於下 表 9中。 表 9. 適用於在 CNS 組織中表現之信號肽
信號肽起始 SEQ ID NO: 序列
突變型IL2信號肽 87 MYRMQLLLLIALSLALVTNS
VEGF-A信號肽 88 MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQA
纖蛋白-1信號肽 89 MERAAPSRRVPLPLLLLGGLALLAAGVDA
玻璃連結蛋白信號肽 90 MAPLRPLLILALLAWVALA
補體因子H信號肽 91 MRLLAKIICLMLWAICVA
視蛋白信號肽 92 MRLLAFLSLLALVLQETGT
白蛋白信號肽 93 MKWVTFISLLFLFSSAYS
胰凝乳蛋白酶原信號肽 94 MAFLWLLSCWALLGTTFG
介白素-2信號肽 95 MYRMQLLSCIALILALVTNS
胰蛋白酶原-2信號肽 96 MNLLLILTFVAAAVA
5.3. CNS 遞送
如藉由在對患有AD之患者之大腦提取物進行的免疫沈澱分析中捕捉Tau及AD相關Tau所證明，抗體基因療法源自出人意料地在患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)以及匹克症(PiD)之患者之腦組織中發現數種具有獨特結合特異性，例如結合Tau之抗體。本文中所描述之抗體基因療法適用於投與至CNS，或在隨後的使抗體基因衣殼化之rAAV穿過血腦屏障下或CNS外的經rAAV轉導之細胞表現的治療性抗體穿過血腦屏障下進行全身性投與。
因此，提供向CNS (例如腦室內(ICV)、腦池內(IC))投與之方法，包括直接注射至大池內、腰椎鞘內(IT)或實質內投與，且在轉導之後，蛋白質產物之載體生產藉由採用經工程改造之CNS特異性核酸調控元件的表現卡匣來增強。在其他實例中，若藉由靜脈內、肌肉內及/或腹膜內投與而全身性提供，則rAAV載體可穿過血腦屏障。在其他實施例中，投與rAAV以使得其遞送至肝臟，其中rAAV轉導肝細胞，產生細胞貯存物，該細胞貯存物產生抗Tau結合mAb且將其分泌至循環中，接著在循環中將遞送其至CNS。
為了進一步增強目標細胞之轉導以表現抗體，尤其腦細胞，rAAV基因體卡匣包含CNS特異性，諸如神經元特異性啟動子及/或強化子。例示性CNS特異性啟動子提供於 表 8中。 5.4. 轉殖基因之細胞表現
本發明之另一態樣係關於包含細胞特異性啟動子，例如CNS細胞特異性啟動子之核酸表現卡匣。啟動子及強化子序列之組合可改良轉殖基因表現同時維持細胞及組織特異性。因為編碼Tau特異性mAb之核酸序列及調控及結構元件將作為表現卡匣提供且遞送至細胞，所以目標細胞變為持久貯存物，續表現或供應人類mAb (例如人類化糖基化轉殖基因產物)。因此，在病毒載體轉導時，Tau特異性mAb變成目標組織內目標細胞之產物。CNS之細胞，諸如神經元及星形膠質細胞(神經膠質細胞)亦為能夠表現異源基因且分泌至細胞外空間中之分泌細胞。(Merienne, N. 等人, 2013, Front Cell Neurosci, 7:106; Drinkut A, 等人, 2012, Mol Ther. 20:534-43; Griffin, JM, 等人 2019, Gene Therapy, 26:198-210)。
對抗體結構進行工程改造之抗體基因之分子型式及表現卡匣元件之分子形式決定基因及其在細胞中及細胞外之相互作用的機制性質。已展示，抗體之不同形式，即完整抗體或單鏈可變片段(scFv)、scFv-IgG (亦稱為scFv-Fc)或其他，可針對各種適應症經成功地遞送至CNS(Elmer, M.等人, 2019年12月30日, PLoS ONE14(12): e0226245; Hay, C.E.等人, 2018 PLoS ONE13(6): e0200060; Hay, C.E.等人, 2020 J Pharmacol Exp Ther374(1):16-23)。
Tau蛋白病變通常伴隨過磷酸化tau作為細胞內神經原纖維纏結。因此，在一個實施例中，使用抗tau抗體之重組型Fab (rFab)及scFv可為有益的，其可更易於穿透細胞膜。舉例而言，Krishnaswamy等人， J Neurosci.34 (2014), 16835‐16850描述使用結合於tau的較小抗體片段作為活體內成像之配位體為有吸引力的，且展示，外周注射scFv在轉殖基因tau蛋白病變小鼠中產生強的活體內腦信號，而非在野生型或澱粉狀蛋白-β斑塊小鼠中產生強的活體內腦信號。此外，Nisbet等人 Brain140 (2017), 1220- 1230證實，向轉殖基因小鼠靜脈內投與抗tau scFv減少焦慮類行為及tau過磷酸化。
胞內抗體(iAb)為經工程改造以胞內表現之重組抗體且亦提供靶向胞內蛋白質之治療工具(Southwell,等人 2009, The Journal of Neuroscience, 29(43):13589 -13602; Khoshnan,等人 2002, Proc Natl Acad Sci USA99:1002-1007)。IAb亦可使用定位序列使蛋白質靶向特定細胞區室(Marschall及Dubel, 2016, Comput Struct Biotechnol J.14:304-308; Lecerf JM,等人 2001, Proc Natl Acad Sci USA98:4764 -4769)。
使用不同抗體型式，諸如scFv、單域抗體片段(VHH或sdAb)、雙特異性抗體、胞內抗體及奈米抗體之免疫療法已在以下若干動物模型中展示治療功效：阿茲海默氏症(AD)、帕金森病(PD)、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies，DLB)、額顳葉型癡呆(FTD)、亨汀頓式舞蹈症(Huntington disease，HD)、傳染性海綿狀腦病(TSE)及多發性硬化症(MS)。已證實，重組抗體片段可中和涉及發病機制神經退化性疾病之有毒的細胞外及細胞內錯誤摺疊蛋白質，且因此代表開發用於彼等疾病之基於抗體之免疫治療劑的有前景的工具；參見Manoutcharian等人, Curr Neuropharmacol 15 (2017), 779-788的綜述。
使用缺乏效應功能之小型Fab及scFv工程改造之抗體形式的明顯優勢包括更高效的細胞膜穿透及使觸發發炎副反應之風險降至最低。此外，除scFv及單域抗體保留全長抗體之結合特異性以外，其可表現為單基因及在哺乳動物細胞中經胞內表現為胞內抗體，具有改變其目標之摺疊、相互作用、修飾或亞細胞定位之潛力；參見例如Miller及Messer, Molecular Therapy12 (2005), 394-401的綜述。 5.5. 轉殖基因轉譯後修飾
本發明之另一態樣係關於具有人類細胞特異性轉譯後修飾之Tau特異性抗體，而所表現蛋白之轉譯後修飾之存在可改變治療性蛋白之若干特性，包括活體內增加表現藥物動力學。本文所揭示之Tau特異性mAb之胺基酸序列(一級序列)各自可包含至少一個位點，在該位點處，對於在治療性抗體之可變區以及恆定區之胺基酸序列內之糖基化及/或硫酸化位置，發生N-糖基化或酪胺酸硫酸化。已知轉譯後修飾發生於全長抗體之Fc域中，尤其殘基N297處(藉由EU編號)。
替代地，可將突變引入至Fc域中以改變殘基N297 (Eu編號)處之糖基化位點，特定言之，用另一胺基酸取代297處之天冬醯胺或299處之蘇胺酸以移除糖基化位點，從而產生非糖基化Fc域。 5.5.1. N- 糖基化 反向糖基化位點
典型的N-糖基化序列在此項技術中已知為Asn-X-Ser (或Thr)，其中X可為除Pro之外的任何胺基酸。然而，最近已證實，人類抗體之天冬醯胺(Asn)殘基可在反向共同模體Ser (或Thr)-X-Asn之情形下經糖基化，其中X可為除Pro之外的任何胺基酸。參見Valliere-Douglass等人, 2009, J. Biol. Chem.284:32493-32506；及Valliere-Douglass等人, 2010, J. Biol. Chem.285:16012-16022。如本文所揭示，某些本文所揭示之Tau特異性mAb包含此類反向共同序列。 非共同糖基化位點
除反向N-糖基化位點之外，最近已證明，人類抗體之麩醯胺酸(Gln)殘基可在非共同模體Gln-Gly-Thr之情形下經糖基化。參見Valliere-Douglass等人, 2010, J. Biol. Chem.285:16012-16022。本文所揭示之某些Tau特異性mAb可包含此類非共同序列。另外，O-糖基化包含藉由酶將N-乙醯基-半乳胺糖添加至絲胺酸或蘇胺酸殘基。已證明存在於抗體鉸鏈區中之胺基酸殘基可經O-糖基化。相較於例如大腸桿菌中產生之抗原結合片段，O-糖基化之可能性賦予本文所提供之治療性抗體另一個優勢，同樣因為大腸桿菌天然不含有與人類O-糖基化中使用的機制相當的機制。(替代地，僅當細菌經修飾以含有特定O-糖基化機制時證明大腸桿菌中之O-糖基化。參見例如Farid-Moayer等人, 2007, J. Bacteriol.189:8088-8098)。 經工程改造之 N- 糖基化位點
在某些實施例中，編碼Tau特異性mAb之核酸經修飾以包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個或更多個N糖基化位點(包括典型N-糖基化共同序列、反向N-糖基化位點及非共同N-糖基化位點)，該等位點通常與Tau特異性mAb相關(例如，關於與未經修飾之Tau特異性mAb相關的N-糖基化位點之數目)。在某些實施例中，糖基化位點之引入係藉由在抗原結合片段之一級結構中的任何位置插入N-糖基化位點(包括典型的N-糖基化共同序列、反向N-糖基化位點及非共同N-糖基化位點)來實現，只要該引入不影響抗體或抗原結合片段與其抗原之結合即可。糖基化位點之引入可藉由例如添加新胺基酸至抗原結合片段或抗原結合片段所來源於之抗體之一級結構(例如全部或部分添加糖基化位點)，或藉由使抗原結合片段或抗原結合片段所來源於之抗體中之現有胺基酸突變，以便產生N-糖基化位點(例如不將胺基酸添加至抗原結合片段/抗體，而是使抗原結合片段/抗體之所選胺基酸突變以形成N-糖基化位點)來實現。熟習此項技術者應認識到，蛋白質之胺基酸序列可使用此項技術中已知的方法容易地修飾，例如包括修飾編碼蛋白質之核酸序列的重組方法。
在一特定實施例中，Tau特異性mAb或抗原結合片段經修飾，使得當在哺乳動物細胞，諸如CNS細胞中表現時，其可經過糖基化。參見Courtois等人, 2016, mAbs8:99-112，其以全文引用之方式併入本文中。 5.5.2 完全人類轉譯後修飾之 mAb 及抗原結合片段之 N- 糖基化
與小分子藥物不同，生物製劑通常包含許多具有不同修飾或形式之變異體的混合物，該等變異體可具有不同的效力、藥物動力學及/或安全概況。在基因療法或蛋白質療法中產生之每個分子不必完全經糖基化及硫酸化。確切而言，所產生之糖蛋白群體應具有足夠的糖基化(包括2,6-唾液酸化)及硫酸化以證明功效。本文所提供之基因療法治療之目標可例如在於減緩或遏制疾病或異常病況之進展或降低與疾病或異常病況相關之一或多個症狀之嚴重度。
當Tau特異性mAb表現於人類細胞中時，抗原結合片段之N-糖基化位點可經各種不同的聚糖糖基化。抗原結合片段之N-聚糖及Fc域已在此項技術中表徵。舉例而言，Bondt等人, 2014, Mol. & Cell. Proteomics13.11:3029-3039 (其關於Fab相關之N-聚糖的揭示內容全部以引用的方式併入本文中)表徵與Fab相關之聚糖，且證明抗體之Fab及Fc部分包含獨特的糖基化型態，其中相對於Fc聚糖，Fab聚糖在半乳糖基化、唾液酸化及二等分(例如二等分GlcNAc)中高，但在海藻糖基化中低。如同Bondt一般，Huang等人, 2006, Anal. Biochem.349:197-207 (其關於Fab相關之N-聚糖的揭示內容全部以引用的方式併入本文中)發現Fab之大多數聚糖經唾液酸化。然而，在由Huang檢驗之抗體的Fab (其在小鼠細胞背景中產生)中，經鑑別之唾液酸殘基為N-羥乙醯基神經胺糖酸(「Neu5Gc」或「NeuGc」) (其不為人類天然的)，而非N-乙醯基神經胺糖酸(「Neu5Ac」，主要的人類唾液酸)。另外，Song等人, 2014, Anal. Chem.86:5661-5666 (其關於Fab相關之N-聚糖的揭示內容以全文引用之方式併入本文中)描述與市售抗體相關之N-聚糖文庫。
Fc域之糖基化已經表徵，且為在天冬醯胺297 (EU編號)處之單一N連接聚糖。聚糖起到整體結構及功能作用，從而影響抗體效應功能，諸如與Fc受體之結合(關於Fc糖基化在抗體功能中之作用之論述參見例如Jennewein及Alter, 2017, Trends In Immunology38:358)。Fc區聚糖之移除幾乎完全消除效應功能(Jennewien及Alter，在362處)。已顯示Fc聚糖之組成影響效應功能，例如已顯示高糖基化及岩藻糖基化之減少增加ADCC活性，而唾液酸化與抗炎性作用相關(同上，在364處)。疾病狀態、遺傳學及甚至膳食皆可影響活體內Fc聚糖之組成。對於以重組方式表現之抗體，聚糖組成可因用於重組表現之宿主細胞之類型而顯著不同，且策略可用於控制及修改以重組方式表現在細胞培養物(諸如CHO)中之治療性抗體中之聚糖之組成，以改變效應功能(參見例如Hansen等人之US 2014/0193404)。因此，與表現於非人類宿主細胞中之抗體相比，本文所提供之Tau特異性mAb可適宜在N297處具有更類似於原生人類聚糖組成的聚糖。
重要的是，當Tau特異性mAb表現於人類細胞中時，規避了對原核宿主細胞(例如大腸桿菌)或真核宿主細胞(例如CHO細胞或NS0細胞)中之活體外產生之需求。替代地，根據本文所描述之方法，Tau特異性mAb之N-糖基化位點有利地經與人類治療相關且對其有益之聚糖裝飾。此優勢在將CHO細胞、NS0細胞或大腸桿菌用於抗體/抗原結合片段產生中時難以實現，因為例如CHO細胞(1)不表現2,6唾液酸轉移酶且因此無法在N-糖基化期間添加2,6唾液酸；(2)可添加Neu5Gc而非Neu5Ac作為唾液酸；且(3)亦可產生免疫原性聚糖α-Gal抗原，其與大部分個體中存在之抗α-Gal抗體反應，其在高濃度下可引發全身性過敏反應；而且因為(4)大腸桿菌天然地不含有N-糖基化所需的組分。
用於確定抗體(包括抗原結合片段)之糖基化型態的分析為此項技術中已知的。舉例而言，肼解可用於分析聚糖。首先，多醣藉由與肼一起培育而自其相關蛋白釋放(可使用Ludger Liberate Hydrazinolysis聚糖釋放套組, Oxfordshire, UK)。親核肼攻擊多醣與載體蛋白之間的糖苷鍵，且允許釋放附接之聚糖。N-乙醯基在此處理過程中丟失，必須藉由重新-N-乙醯化來重建。亦可使用酶釋放聚糖，諸如糖苷酶或內切糖苷酶，諸如PNGase F及Endo H，其與肼相比裂解得更乾淨，且副反應更少。游離聚糖可在碳柱上純化，且隨後在還原端用螢光團2-胺基苯甲醯胺標記。根據Royle等人, Anal Biochem2002, 304(1):70-90之HPLC方案，可在GlycoSep-N柱(GL Sciences)上分離經標記之多醣。所得螢光層析圖指示多醣長度及重複單元之數目。可藉由收集個別峰且隨後進行MS/MS分析來搜集結構資訊。由此可確認重複單元之單糖組成及序列，且另外可鑑別多醣組成之均質性。低或高分子量之特定峰可藉由MALDI-MS/MS來分析，且結果用於確認聚糖序列。層析圖中之每個峰對應於由某一數目之重複單元及其片段(例如糖殘基)組成之聚合物，例如聚糖。因此，層析圖允許量測聚合物(例如聚糖)長度分佈。溶離時間為聚合物長度之指示，而螢光強度與相應聚合物(例如聚糖)之莫耳豐度相關。評定與抗原結合片段相關之聚糖的其他方法包括Bondt等人, 2014, Mol. & Cell. Proteomics13.11:3029-3039，Huang等人, 2006, Anal. Biochem.349:197-207及/或Song等人, 2014, Anal. Chem.86:5661-5666所述之方法。
與抗體(包括抗原結合片段)相關之聚糖型態的均質性或異質性，由於與糖基化位點上存在之聚糖長度或大小及聚糖數目有關，可使用此項技術中已知之方法來評定，例如量測聚糖長度或大小及流體動力半徑之方法。HPLC (諸如尺寸排阻、正相、逆相及陰離子交換HPLC)以及毛細管電泳允許量測流體動力半徑。與具有較少糖基化位點之載體相比，蛋白質中較高的糖基化位點數目導致較大的流體動力半徑變化。然而，當分析單一聚糖鏈時，其可能由於長度更受控制而更均質。可藉由肼解、SDS PAGE及毛細管凝膠電泳來量測聚糖長度。另外，均質性亦可意謂某些糖基化位點使用型態變化至更寬/更窄的範圍。此等因素可藉由醣肽LC-MS/MS來量測。
在某些實施例中，人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段亦不含可偵測NeuGc及/或α-Gal。「可偵測NeuGc」或「可偵測α-Gal」或「不含有或不具有NeuGc或α-Gal」在本文中意謂人類轉譯後修飾之mAb或抗原結合片段不含有藉由此項技術中已知之標準分析方法可偵測的NeuGc或α-Gal部分。舉例而言，根據Hara等人, 1989, 「Highly Sensitive Determination of N-Acetyl-and N-Glycolylneuraminic Acids in Human Serum and Urine and Rat Serum by Reversed-Phase Liquid Chromatography with Fluorescence Detection」 J. Chromatogr., B: Biomed. 377, 111-119 (其關於偵測NeuGc之方法以引用之方式併入本文中)，NeuGc可藉由HPLC來偵測。替代地，NeuGc可藉由質譜分析來偵測。α-Gal可使用ELISA偵測，參見例如Galili等人, 1998, 「A sensitive assay for measuring α-Gal epitope expression on cells by a monoclonal anti-Gal antibody」 Transplantation.65(8):1129-32，或藉由質譜法偵測，參見例如Ayoub等人, 2013, 「Correct primary structure assessment and extensive glyco-profiling of cetuximab by a combination of intact, middle-up, middle-down and bottom-up ESI and MALDI mass spectrometry techniques」 Landes Bioscience.5(5):699-710。亦參見Platts-Mills等人, 2015, 「Anaphylaxis to the Carbohydrate Side-Chain Alpha-gal」 Immunol Allergy Clin North Am.35(2): 247-260中所引用之參考文獻。 N- 糖基化之益處
N-糖基化給本文所述之Tau特異性mAb賦予許多益處。藉由在大腸桿菌中產生抗原結合片段無法獲得此類益處，因為大腸桿菌天然不具有N-糖基化所需之組分。此外，一些益處難以經由在例如CHO細胞(或鼠類細胞，諸如NS0細胞)中之抗體產生實現，因為CHO細胞缺乏添加某些聚糖所需之組分(例如2,6唾液酸及等分GlcNAc)；而且因為CHO或鼠類細胞株添加並非人類天然(及潛在免疫原性)之N-N-羥乙醯基神經胺糖酸(「Neu5Gc」或「NeuGc」)，而非主要人類唾液酸N-乙醯基神經胺糖酸(「Neu5Ac」)。參見例如Dumont等人, 2015, Crit. Rev. Biotechnol.36(6):1110-1122；Huang等人, 2006, Anal. Biochem.349:197-207 (NeuGc為諸如SP2/0及NS0之鼠類細胞株中之主要唾液酸)；及Song等人, 2014, Anal. Chem.86:5661-5666，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。此外，CHO細胞亦可產生免疫原性聚糖α-Gal抗原，其與大部分個體中存在之抗α-Gal抗體反應，其在高濃度下可引發全身性過敏反應。參見例如Bosques, 2010, Nat. Biotech. 28:1153-1156。本文所述之Tau特異性mAb之人類糖基化型態應降低轉殖基因產物之免疫原性且提高功效。
儘管非典型糖基化位點通常導致抗體群體之糖基化量低(例如約1-5%)，但功能益處可為顯著的(參見例如van de Bovenkamp等人, 2016, J. Immunol.196:1435-1441)。舉例而言，Fab糖基化可影響抗體之穩定性、半衰期及結合特徵。為了判定Fab糖基化對於抗體與其目標之親和力的效果，可使用熟習此項技術者已知的任何技術，例如酶聯免疫吸附分析(enzyme linked immunosorbent assay；ELISA)或表面電漿子共振(surface plasmon resonance；SPR)。為了確定Fab糖基化對抗體之半衰期的效應，可使用熟習此項技術者已知的任何技術，例如藉由量測已投與放射性標記抗體之個體的血液或器官中之放射性水準。為了判定Fab糖基化對於抗體穩定性(例如聚集或蛋白質去摺疊水準)之效果，可使用熟習此項技術者已知的任何技術，例如差示掃描量熱法(differential scanning calorimetry；DSC)，高效液相層析(high performance liquid chromatography；HPLC)，例如尺寸排阻高效液相層析(size exclusion high performance liquid chromatography；SEC-HPLC)，毛細管電泳，質譜分析或濁度量測。
本文所描述之方法中所用的Tau特異性mAb上唾液酸之存在可影響Tau特異性mAb之清除率。因此，Tau特異性mAb之唾液酸型態可用於產生具有最佳化清除率之治療劑。評定抗原結合片段清除率之方法為此項技術中已知的。參見例如Huang等人, 2006, Anal. Biochem. 349:197-207。
在另一特定實施例中，由N-糖基化賦予之益處為聚集減少。佔據之N-糖基化位點可掩蓋易於聚集之胺基酸殘基，從而導致聚集減少。此類N-糖基化位點對於本文所用之抗原結合片段可為天然的或經工程改造成本文所用之抗原結合片段，從而產生在表現，例如在人類細胞中表現時較不易於聚集之Tau特異性mAb。評定抗體聚集之方法為此項技術中已知的。參見例如Courtois等人, 2016, mAbs8:99-112，其以全文引用之方式併入本文中。
在另一特定實施例中，由N-糖基化賦予之益處為免疫原性降低。此類N-糖基化位點對於本文所用之抗原結合片段可為天然的或經工程改造成本文所用之抗原結合片段，從而產生在表現，例如於人類視網膜細胞、人類CNS細胞、人類肝細胞或人類肌肉細胞中表現時較不易於發生免疫原性之Tau特異性mAb。
在另一特定實施例中，由N-糖基化賦予之益處為蛋白質穩定性。眾所周知，蛋白質之N-糖基化賦予其穩定性，且評定由N-糖基化產生之蛋白質穩定性的方法為此項技術中已知的。參見例如Sola及Griebenow, 2009, J Pharm Sci., 98(4): 1223-1245。
在另一特定實施例中，由N-糖基化賦予之益處為結合親和力改變。此項技術中已知，抗體可變域中N-糖基化位點之存在可增加抗體對其抗原的親和力。參見例如Bovenkamp等人, 2016, J. Immunol. 196:1435-1441。用於量測抗體結合親和力之分析為此項技術中已知的。參見例如Wright等人, 1991, EMBO J. 10:2717-2723; 及Leibiger等人, 1999, Biochem. J.338:529-538。 5.5.3 酪胺酸硫酸化
酪胺酸硫酸化發生在酪胺酸(Y)殘基處，麩胺酸酯(E)或天冬胺酸(D)在Y之+5至-5位置內，且其中Y之位置-1為中性或酸性帶電荷胺基酸，而非消除硫酸化之鹼性胺基酸，例如精胺酸(R)、離胺酸(K)或組胺酸(H)。出人意料地，本文所述之Tau特異性mAb可包含酪胺酸硫酸化位點。
重要的是，經酪胺酸硫酸化之抗原結合片段無法在大腸桿菌中產生，大腸桿菌天然不具有酪胺酸硫酸化所需之酶。另外，CHO細胞缺乏酪胺酸硫酸化-其並非分泌細胞且轉譯後酪胺酸硫酸化之能力有限。參見例如Mikkelsen及Ezban, 1991, Biochemistry30: 1533-1537。有利地，本文所提供之方法需要在分泌性的且具有酪胺酸硫酸化能力之人類細胞中表現Tau特異性mAb。
酪胺酸硫酸化由於若干原因為有利的。舉例而言，已顯示針對目標之治療性抗體之抗原結合片段的酪胺酸硫酸化大大增加對抗原之親合力及活性。參見例如Loos等人, 2015, PNAS112: 12675-12680, 及Choe等人, 2003, Cell114: 161-170。用於偵測酪胺酸硫酸化之分析為此項技術中已知的。參見例如Yang等人, 2015, Molecules20:2138-2164。 5.5.4 O- 糖基化
O-糖基化包含藉由酶將N-乙醯基-半乳胺糖添加至絲胺酸或蘇胺酸殘基。已證明存在於抗體鉸鏈區中之胺基酸殘基可經O-糖基化。在某些實施例中，Tau特異性mAb包含其鉸鏈區之全部或一部分，且因此能夠在表現於人類細胞中時經O糖基化。相較於例如大腸桿菌中產生之抗原結合片段，O-糖基化之可能性賦予本文所提供之Tau特異性mAb另一個優勢，同樣因為大腸桿菌天然不含有與人類O-糖基化中使用的機制相當的機制。(替代地，僅當細菌經修飾以含有特定O-糖基化機制時證明大腸桿菌中之O-糖基化。參見例如Farid-Moayer等人, 2007, J. Bacteriol. 189:8088-8098)。O-糖基化HuGlyFab藉助於具有聚糖而與N-糖基化Tau特異性mAb (如上文所論述)共有有利特性。
其他修飾可用於改變轉殖基因序列且隨後改變所表現之蛋白質及其經糖基化或硫酸化之能力及其類似者，且為熟習此項技術者所熟知。 5.5.5. 人類轉譯後修飾之抗體
產生抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或人類轉譯後修飾之Fab應產生用於治療之「生物改良藥(biobetter)」分子，該治療經由基因療法實現，例如藉由鞘內投與病毒載體或編碼抗Tau人類轉譯後修飾之Fab或人類轉譯後修飾之mAb的其他DNA表現構築體，特定言之，腦池內或腰椎投與，或靜脈內投與至診斷有或患有AD、PSP及/或PiD之一或多種症狀之人類個體(患者)，以在CNS中產生持久貯存物，連續供應經完全人類轉譯後修飾的，例如人類糖基化的由經轉導CNS細胞產生之硫酸化轉殖基因產物。
抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或抗Tau人類轉譯後修飾之Fab的cDNA構築體應包括確保經轉導CNS細胞恰當共轉譯及轉譯後加工(糖基化及蛋白硫酸化)的信號肽。舉例而言，信號序列可為MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)。
作為基因療法之替代方案或額外治療，抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或人類轉譯後修飾之Fab可藉由重組DNA技術在人類細胞株中產生，且向診斷有以下疾病之患者投與：阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化/巴金森氏症-癡呆綜合症(parkinsonism-dementia complex)、嗜銀粒癡呆、英國型澱粉狀蛋白血管病(British type amyloid angiopathy)、澱粉狀蛋白腦血管病、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳擊手型癡呆、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、額顳葉型癡呆、連鎖於17號染色體伴巴金森氏症的額顳葉癡呆、額顳葉退化症、格斯特曼-史特勞斯勒-申克疾病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、霍勒沃頓-斯帕茲疾病(Hallervorden-Spatz disease)、包涵體肌炎、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養障礙、尼曼-匹克疾病C型(Niemann-Pick disease type C)、伴有神經纖維纏結的非關島運動神經元病(non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、匹克症、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病(prion protein cerebral amyloid angiopathy)、進行性皮層下神經膠瘤病、進行性核上麻痹、亞急性硬化性泛腦炎、纏結性癡呆(Tangle only dementia)、多梗塞性癡呆及缺血性中風，或對於該等患者，認為針對以下疾病之療法係適當的：阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化/巴金森氏症-癡呆綜合症、嗜銀粒癡呆、英國型澱粉狀蛋白血管病、澱粉狀蛋白腦血管病、皮質基底核退化症、庫賈氏病、拳擊手型癡呆、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群、額顳葉型癡呆、連鎖於17號染色體伴巴金森氏症的額顳葉癡呆、額顳葉退化症、格斯特曼-史特勞斯勒-申克疾病、霍勒沃頓-斯帕茲疾病、包涵體肌炎、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養障礙、尼曼-匹克疾病C型、伴有神經纖維纏結的非關島運動神經元病、匹克症、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病、進行性皮層下神經膠瘤病、進行性核上麻痹、亞急性硬化性泛腦炎、纏結性癡呆、多梗塞性癡呆及缺血性中風。
在一些實施例中，抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段具有重鏈及輕鏈，其中如 圖 1D(其中非共同天冬醯胺(N)糖基化位點以灰色突出顯示，麩醯胺酸(Q)糖基化位點以粗體突出顯示，且Y-硫酸化位點以灰色及斜體突出顯示)中所列的NI-502.4P3之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列在重鏈(SEQ ID NO: 187)之胺基酸位置Q114及/或N164或輕鏈(SEQ ID NO: 188)之N22、N35、N164及/或N216的一或多處具有糖基化，尤其2,6-唾液酸化。替代地或另外，具有NI-502.4P3之重鏈及輕鏈可變域序列的人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 187)之Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 188)之Y198處具有硫酸化基團。
在一些實施例中，抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段具有重鏈及輕鏈，其中如 圖 1E(其中非共同天冬醯胺(N)糖基化位點以灰色突出顯示，麩醯胺酸(Q)糖基化位點以粗體突出顯示，且Y-硫酸化位點以灰色及斜體突出顯示)中所闡述的NI-502.31B6之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列在重鏈(SEQ ID NO: 189)之胺基酸位置N54、Q118及/或N168或輕鏈(SEQ ID NO: 190)之N174之一或多處具有糖基化，尤其2,6-唾液酸化。替代地或另外，具有NI-502.31B6之重鏈及輕鏈可變域序列的人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 189)之Y94及/或Y95及/或輕鏈(SEQ ID NO: 190)之Y88及/或Y89處具有硫酸化基團。
在一些實施例中，抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段具有重鏈及輕鏈，其中如 圖 1F(其中非共同天冬醯胺(N)糖基化位點以灰色突出顯示，麩醯胺酸(Q)糖基化位點以粗體突出顯示，且Y-硫酸化位點以灰色及斜體突出顯示)中所闡述的NI-502.8H1之重鏈及輕鏈Fab部分之胺基酸序列在重鏈(SEQ ID NO: 191)之胺基酸位置Q114及/或N164或輕鏈(SEQ ID NO: 192)之N160及/或N212之一或多處具有糖基化，尤其2,6-唾液酸化。或者或另外，具有NI-502.8H1之重鏈及輕鏈可變域序列的HuPTM mAb或其抗原結合片段在重鏈(SEQ ID NO: 191)之Y94及/或Y95，及/或輕鏈(SEQ ID NO: 192)之Y87及/或Y88及/或Y194處具有硫酸化基團。
在其他實施例中，抗Tau人類轉譯後修飾之mAb或其抗原結合片段不含有任何可偵測(例如藉由此項技術中已知之分析，例如下文部分5.5.2中所描述之彼等分析偵測)之NeuGc部分及/或不含有任何可偵測(例如藉由此項技術中已知之分析，例如下文部分5.5.2中所描述之彼等分析偵測)之α-Gal部分。在某些實施例中，人類轉譯後修飾之mAb為具有Fc區之全長或實質上全長mAb。
在某些實施例中，人類轉譯後修飾之mAb或Fab為治療上有效的，且至少0.5%、1%或2%經2,6唾液酸化及/或硫酸化，且可至少5%、10%或甚至50%或100%經糖基化2,6唾液酸化及/或硫酸化。本發明提供之基因療法治療目標為減緩或遏制以下疾病之進展：阿茲海默氏症、肌萎縮性側索硬化/巴金森氏症-癡呆綜合症、嗜銀粒癡呆、英國型澱粉狀蛋白血管病、澱粉狀蛋白腦血管病、皮質基底核退化症、庫賈氏病、拳擊手型癡呆、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群、額顳葉型癡呆、連鎖於17號染色體伴巴金森氏症的額顳葉癡呆、額顳葉退化症、格斯特曼-史特勞斯勒-申克疾病、霍勒沃頓-斯帕茲疾病、包涵體肌炎、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養障礙、尼曼-匹克疾病C型、伴有神經纖維纏結的非關島運動神經元病、匹克症、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病、進行性皮層下神經膠瘤病、進行性核上麻痹、亞急性硬化性泛腦炎、纏結性癡呆、多梗塞性癡呆及缺血性中風，尤其認知障礙、嚴重或輕微運動技能障礙或視力障礙。可藉由量測空斑形成之減少及/或關於運動技能或關於視力之認知功能之改善，或認知功能、運動技能或視力之減退之減少來監測功效。 5.6. 載體型式 5.6.1. ssAAV
在一個實施例中，提供一種用於AAV載體中之表現卡匣。在某些實施例中，可以使用單股AAV (ssAAV)。AAV基因體封裝為具有反向末端重複(ITR)序列之線性ssDNA分子，該等序列在各端處形成dsDNA髮夾結構。此等在生產性感染期間充當複製起點且充當宿主細胞DNA聚合酶之引發位點以開始互補股之合成。
在該實施例中，AAV表現卡匣包括至少一個AAV反向末端重複(ITR)序列。在另一實施例中，表現卡匣包含5' ITR序列及3' ITR序列。在一個實施例中，5'及3' ITR側接編碼轉殖基因之密碼子優化核酸序列。因此，如本文中所描述，AAV表現卡匣意欲描述如上文所描述藉由5'AAV反向末端重複序列(ITR)側接在其5'端上且藉由3' AAV ITR側接在其3'端上之表現卡匣。因此，此rAAV基因體含有將表現卡匣封裝至AAV病毒粒子，亦即AAV 5'及3' ITR中所需的最小序列。AAV ITR可自任何AAV之ITR序列獲得，諸如本文所述。此等ITR可具有與所得重組AAV中所採用之衣殼相同的AAV來源，或具有不同AAV來源(以產生AAV假型)。在一個實施例中，出於方便起見及加快監管批准，使用來自AAV2之ITR序列或其缺失版本(∆ITR)。然而，可選擇來自其他AAV源的ITR。在ITR來源來自AAV2且AAV衣殼來自另一AAV來源之情況下，所得載體可稱為假型。通常，AAV載體基因體包含AAV 5' ITR、TPP1編碼序列及任何調控序列及AAV 3' ITR。然而，此等元件之其他組態可為適合的。已描述5' ITR之縮短版本(稱為ΔITR)，其中缺失D-序列及末端分解位點(trs)。在其他實施例中，使用全長AAV 5'及3' ITR。各rAAV基因體隨後可引入生產質體中。 5.6.2. scAAV
在某些實施例中，可使用自互補載體，例如scAAV (參見例如Wu, 2007, Human Gene Therapy,18(2):171-82，McCarty等人, 2001, Gene Therapy, 第8卷, 第16期, 第1248-1254頁；及美國專利第6,596,535號；第7,125,717號；及第7,456,683號，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中)。「自互補AAV」係指具有表現卡匣之質體或載體，其中由重組AAV核酸序列攜帶之編碼區已經設計以形成分子內雙股DNA模板。不同於ssDNA基因體，scAAV基因體不需要宿主細胞DNA聚合酶且不需要合成互補鏈。在感染時，並非等待細胞介導之第二股之合成，scAAV之兩個互補的半部分將結合形成一個雙股DNA (dsDNA)單元，其準備好立即進行複製及轉錄。參見例如D M McCarty等人, 「Self-complementary recombinant adeno-associated virus (scAAV) vectors promote efficient transduction independently of DNA synthesis」, Gene Therapy, (2001年8月), 第8卷, 第16期, 第1248-1254頁。自互補AAV描述於例如美國專利第6,596,535號；第7,125,717號；及第7,456,683號中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。 5.7. 用於基因遞送之載體
本文提供病毒載體或其他DNA表現構築體，其編碼Tau特異性mAb或其抗原結合片段，特定言之人類糖基化mAb或人類Tau特異性mAb抗原結合片段之高糖基化衍生物。本文所提供之病毒載體及其他DNA表現構築體包括用於將轉殖基因遞送至目標細胞之任何適合方法。轉殖基因之遞送方式包括病毒載體、脂質體、其他含脂質複合物、其他大分子複合物、合成的經修飾mRNA、未經修飾之mRNA、小分子、非生物活性分子(例如金粒子)、聚合分子(例如樹枝狀聚合物)、裸DNA、質體、噬菌體、轉座子、黏質體或游離基因體。在一些實施例中，載體為靶向載體，例如靶向CNS細胞或肝細胞之載體。 5.7.1. 病毒載體
病毒載體包括腺病毒、腺相關病毒(AAV，例如AAV8、AAV9、AAVrh10、AAV.PHP、AAV.PHP.eB)、慢病毒、輔助依賴型腺病毒、單純疱疹病毒、痘病毒、日本血球凝集素病毒(HVJ)、α病毒、痘瘡病毒及反轉錄病毒載體。反轉錄病毒載體包括基於小鼠白血病病毒(MLV)及人類免疫缺乏病毒(HIV)之載體。α病毒載體包括塞姆利基森林病毒(semliki forest virus；SFV)及辛得比斯病毒(sindbis virus；SIN)。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體為重組病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之病毒載體經改變以使其在人類中為複製缺陷型。在某些實施例中，病毒載體為雜交載體，例如置於「無助」腺病毒載體中之AAV載體。在某些實施例中，本文提供病毒載體，其包含來自第一病毒之病毒衣殼及來自第二病毒之病毒包膜蛋白。在其他實施例中，第二病毒為囊泡性口炎病毒(VSV)。在其他實施例中，包膜蛋白係VSV-G蛋白。
在某些實施例中，用於本文中所描述之方法中之病毒載體為基於腺病毒之病毒載體。重組腺病毒載體可用於在編碼Tau特異性mAb或其抗原結合片段之轉殖基因中轉移。重組腺病毒可為第一代載體，其具有E1缺失、具有或不具有E3缺失及具有插入任一缺失區中之表現卡匣。重組腺病毒可為第二代載體，其含有E2及E4區之全部或部分缺失。輔助依賴性腺病毒僅保留腺病毒反向末端重複序列及封裝信號(phi)。轉殖基因插入封裝信號與3' ITR之間，具有或不具有用以使基因體保持接近大致36 kb之野生型大小的填充序列。產生腺病毒載體之例示性方案可見於Alba等人, 2005, 「Gutless adenovirus: last generation adenovirus for gene therapy,」 Gene Therapy 12:S18-S27中，其以全文引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，用於本文中所描述之方法中之病毒載體為基於慢病毒之病毒載體。重組慢病毒載體可用於在編碼Tau特異性mAb抗原結合片段之轉殖基因中轉移。使用四種質體來製造構築體：含有Gag/pol序列之質體、含有Rev序列之質體、含有包膜蛋白之質體(例如VSV-G)及具有封裝元件及抗Tau抗原結合片段基因之順式質體。
為了產生慢病毒載體，將四種質體共轉染至細胞(例如基於HEK293之細胞)中，其中尤其聚乙烯亞胺或磷酸鈣可用作轉染劑。隨後在上清液中收穫慢病毒(慢病毒需要自細胞中萌芽以具有活性，因此不需要/不應該進行細胞收穫)。過濾上清液(0.45 µm)且隨後添加氯化鎂及核酸酶。進一步的下游過程可有很大的不同，其中使用TFF及管柱層析為最具GMP相容性之方法。其他方法使用具有/不具有管柱層析之超速離心。用於產生慢病毒載體之例示性方案可見於Lesch等人, 2011, 「Production and purification of lentiviral vector generated in 293T suspension cells with baculoviral vectors,」 Gene Therapy18:531-538, 及Ausubel等人, 2012, 「Production of CGMP-Grade Lentiviral Vectors,」 Bioprocess Int. 10(2):32-43，其兩者均以全文引用的方式併入本文中。
在一個特定實施例中，用於本文所描述之方法中的載體係編碼mAb或mAb抗原結合片段之載體，使得在將載體引入相關細胞中之後，mAb或mAb抗原結合片段之糖基化及/或酪胺酸硫酸化變異體由該細胞表現。
可使用其他病毒載體，包括但不限於慢病毒載體、痘瘡病毒載體或稱為「裸DNA」構築體之非病毒表現載體。轉殖基因之表現可由組成型或組織特異性表現控制元件控制。 5.7.2.重組 AAV
在某些實施例中，本文所提供之病毒載體為基於AAV之病毒載體。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體不編碼AAV rep基因(複製所需)及/或AAV cap基因(合成衣殼蛋白所需)(rep及cap蛋白可由封裝細胞反式提供)。已鑑別多種AAV血清型。在某些實施例中，本文提供之基於AAV之載體包含來自一或多種AAV血清型之組分。在某些實施例中，本文所提供的基於AAV的載體包含來自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.PHP.B、AAV.PHPeB、AAV10、AAV11、AAV.rh74v1、AAV.rh74v2、AAV.hu37、AAVrh10、AAVrh20或AAVrh39中之一或多者的衣殼組分。在某些實施例中，本文所提供之基於AAV之載體包含來自AAV8、AAV9、AAV.PHP.B、AAV.PHPeB或AAVrh10血清型中之一或多者的衣殼。提供病毒載體，其中衣殼蛋白為AAV9衣殼蛋白(SEQ ID NO: 132)、AAV.PHP.B (SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB (SEQ ID NO: 219)或AAVrh10衣殼蛋白(SEQ ID NO: 133)之變異體，且衣殼蛋白與AAV9衣殼蛋白(SEQ ID NO: 132)、AAV.PHP.B (SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB (SEQ ID NO: 219)或AAVrh10衣殼蛋白(SEQ ID NO: 133)之胺基酸序列例如至少95%、96%、97%、98%、99%或99.9%一致，同時保持該天然衣殼之生物功能。在某些實施例中，所編碼AAV衣殼具有野生型衣殼之序列，該編碼AAV衣殼具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個胺基酸取代且保持該野生型衣殼，例如AAV9、AAV.PHP.eB、AAV.PHP.B或AAVrh10衣殼之生物功能。 圖 2基於標記有SUBS之列中的比較提供不同AAV血清型之衣殼蛋白之胺基酸序列與可在比對序列中某些位置處經取代之潛在胺基酸的比較性比對。因此，在某些實施例中，AAV載體包含AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.PHP.B、AAV.PHPeB、AAV10、AAV11、AAV.rh74v1、AAV.rh74v2、AAV.hu37,AAVrh10、AAVrh20或AAVrh39衣殼變異體，該衣殼變異體具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個胺基酸取代，該等胺基酸取代不存在於天然AAV衣殼序列中之該位置處。
在某些實施例中，用於本文中所描述之組合物及方法中的AAV為Anc80或Anc80L65，如Zinn等人, 2015, Cell Rep. 12(6): 1056-1068中所述，其以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中的AAV為AAV2.7m8及/或包含以下胺基酸插入中之一者：LGETTRP (或LALGETTRP)，如美國專利第9,193,956號；第9458517號；及第9,587,282號及美國專利申請公開案第2016/0376323號及國際公開案WO 2018/075798中所描述，其中之每一者以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，在本文描述之方法中所用的AAV為美國專利第9,585,971號中所揭示之任何AAV，諸如AAV-PHP.B (參見下 表 10)。在某些實施例中，用於本文所描述之方法中的AAV為國際專利申請案第PCT/US2019/032387及PCT/US2019/055756中所揭示之AAV，諸如VOY101 (SEQ ID NO: 221)、VOY201 (SEQ ID NO: 222)、VOY701 (SEQ ID NO: 223)、VOY801 (SEQ ID NO: 224)、VOY1101 (SEQ ID NO: 225) (參見 表 10)。
在某些實施例中，本文所述之組合物及方法中所用之AAV為AAV2/Rec2或AAV2/Rec3載體，其具有衍生自AAV8衣殼及血清型cy5、rh20或rh39之衣殼的雜交衣殼序列，如Charbel Issa等人, 2013, PLoS One 8(4): e60361中所描述，其針對此等載體以引用的方式併入本文中。在某些實施例中，在本文描述之方法中所用的AAV為以下專利及專利申請案中之任一者中所揭示的AAV，其各自以全文引用的方式併入本文中：美國專利第7,906,111號；第8,524,446號；第8,999,678號；第8,628,966號；第8,927,514號；第8,734,809號；第US 9,284,357號；第9,409,953號；第9,169,299號；第9,193,956號；第9458517號；及第9,587,282號；美國專利申請公開案第2015/0374803號；第2015/0126588號；第2017/0067908號；第2013/0224836號；第2016/0215024號；第2017/0051257號；及國際專利申請案第PCT/US2015/034799號；第PCT/EP2015/053335號。基於AAV9及基於AAVrh10之病毒載體用於本文所描述方法中之某些中。基於AAV之病毒載體的核苷酸序列及製造重組AAV及AAV衣殼之方法教示於例如美國專利第7,282,199 B2號、美國專利第7,790,449 B2號、美國專利第8,318,480 B2號、美國專利第8,962,332 B2號及國際專利申請案第PCT/EP2014/076466號中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一個態樣中，本文提供編碼轉殖基因的基於AAV (例如AAV9或AAVrh10)之病毒載體。AAV衣殼之胺基酸序列，包括AAV9及AAVrh10，提供於 圖 2及 表 10(SEQ ID NO: 124-133及219-225)中。 表 10. AAV 衣殼之胺基酸序列
衣殼 SEQ ID NO: 胺基酸序列
AAV.PHP.eB (California Institute of Technology- Chan等人 2017, Nat Neurosci 20(8):1172-1179) 219 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSRT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQS DGTL AVPFKAQAQT GWVQNQGILP GMVWQDRDVY LQGPIWAKIP HTDGNFHPSP LMGGFGMKHP PPQILIKNTP VPADPPTAFN KDKLNSFITQ YSTGQVSVEI EWELQKENSK RWNPEIQYTS NYYKSNNVEF AVNTEGVYSE PRPIGTRYLT RNL
AAV.PHP.B (California Institute of Technology GenBank entry: ALU85156.1- Deverman等人 2016 Nature Biotech 34(2):204-9) 220 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSRT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQSAQTL AVPFKAQAQT GWVQNQGILP GMVWQDRDVY LQGPIWAKIP HTDGNFHPSP LMGGFGMKHP PPQILIKNTP VPADPPTAFN KDKLNSFITQ YSTGQVSVEI EWELQKENSK RWNPEIQYTS NYYKSNNVEF AVNTEGVYSE PRPIGTRYLT RNL
VOY101 221 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSND NAYFGYSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGFRPK RLNFKLFNIQ VKEVTDNNGV KTIANNLTST VQVFTDSDYQ LPYVLGSAHE GCLPPFPADV FMIPQYGYLT LNDGSQAVGR SSFYCLEYFP SQMLRTGNNF QFSYEFENVP FHSSYAHSQS LDRLMNPLID QYLYYLSKTI NGSGQNQQTL KFSVAGPSNM AVQGRNYIPG PSYRQQRVST TVTQNNNSEF AWPGASSWAL NGRNSLMNPG PAMASHKEGE DRFFPLSGSL IFGKQGTGRD NVDADKVMIT NEEEIKTTNP VATESYGQVA TNHQSDGTLA VPFKAQAQTG WVQNQGILPG MVWQDRDVYL QGPIWAKIPH TDGNFHPSPL MGGFGMKHPP PQILIKNTPV PADPPTAFNK DKLNSFITQY STGQVSVEIE WELQKENSKR WNPEIQYTSN YYKSNNVEFA VNTEGVYSEP RPIGTRYLTR NL
VOY201 222 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSKT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQSAQTL AVPFKAQAQT GWVQNQGILP GMVWQDRDVY LQGPIWAKIP HTDGNFHPSP LMGGFGMKHP PPQILIKNTP VPADPPTAFN KDKLNSFITQ YSTGQVSVEI EWELQKENSK RWNPEIQYTS NYYKSNNVEF AVNTEGVYSE PRPIGTRYLT RNL
VOY701 223 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSRT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQSESTL AVPFKAQAQT GWVQNQGILP GMVWQDRDVY LQGPIWAKIP HTDGNFHPSP LMGGFGMKHP PPQILIKNTP VPADPPTAFN KDKLNSFITQ YSTGQVSVEI EWELQKENSK RWNPEIQYTS NYYKSNNVEF AVNTEGVYSEP RPIGTRYLTRN L
VOY801 224 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFN IQVKEVTDN NGVKTIANN LTSTVQVFT DSDYQLPYV LGSAHEGCL PPFPADVFM IPQYGYLTL NDGSQAVGR SSFYCLEYF PSQMLRTGN NFQFSYEFE NVPFHSSYA HSQSLDRLM NPLIDQYLY YLSRTINGS GQNQQTLKF SVAGPSNMA VQGRNYIPG PSYRQQRVS TTVTQNNNS EFAWPGASS WALNGRNSL MNPGPAMAS HKEGEDRFF PLSGSLIFG KQGTGRDNV DADKVMITN EEEIKTTNP VATESYGQV ATNHQSGGT LAVPFKAQA QTGWVQNQG ILPGMVWQD RDVYLQGPI WAKIPHTDG NFHPSPLMG GFGMKHPPP QILIKNTPV PADPPTAFN KDKLNSFIT QYSTGQVSV EIEWELQKE NSKRWNPEI QYTSNYYKS NNVEFAVNTE GVYSEPRPIG TRYLTRNL
VOY1101 225 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSRT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQSDGTL ATPFKAQAQT GWVQNQGILP GMVWQDRDVY LQGPIWAKIP HTDGNFHPSP LMGGFGMKHP PPQILIKNTP VPADPPTAFN KDKLNSFITQ YSTGQVSVEI EWELQKENSK RWNPEIQYTS NYYKSNNVEF AVNTEGVYSEP RPIGTRYLTR NL
本發明之另一態樣係關於對串聯核酸調控元件進行基因工程改造且將此等核酸序列併入載體表現系統中。在一實施例中，載體為病毒載體，包括但不限於重組腺相關病毒(rAAV)載體(例如Gao G.等人 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.100(10):6081-6086)、慢病毒載體(例如Matrai, J等人 2011, Hepatology53, 1696-707)、反轉錄病毒載體(例如Axelrod, JH等人 1990. Proc Natl Acad Sci USA; 87, 5173-7)、腺病毒載體(例如Brown等人, 2004 Blood103, 804-10)、單純疱疹病毒載體(Marconi, P.等人 Proc Natl Acad Sci U S A.1996 93(21): 11319-11320; Baez, MV等人 第19章 - Using Herpes Simplex Virus Type 1-Based Amplicon Vectors for Neuroscience Research and Gene Therapy of Neurologic Diseases, 編者: Robert T. Gerlai, Molecular-Genetic and Statistical Techniques for Behavioral and Neural Research, Academic Press, 2018:第445-477頁)及基於反轉錄轉位子之載體系統(例如Soifer, 2004, Current Gene Therapy4(4):373-384)。在另一實施例中，載體為非病毒載體。rAAV載體的載體粒子封裝能力有限(亦即大致4.7 kb)，約束轉殖基因表現卡匣獲得功能載體之尺寸(Jiang等人, 2006 Blood. 108:107-15)。當選擇適合於特定mAb轉殖基因及目標組織之調控區時，考慮轉殖基因之長度及包含具有或不具有複合強化子元件之啟動子的調控核酸序列之長度。
本發明之另一態樣係關於一種包含表現卡匣的病毒載體，該表現卡匣包含可操作地連接於mAb轉殖基因之核酸調控元件，諸如具有或不具有強化子元件之啟動子。在一些實施例中，表現卡匣包含編碼抗Tau抗體之核酸序列SEQ ID NO: 7、8、9、10、11、12、13、14或15或與其具有95%、96%、97%、98%或99%一致性的其變異體。亦包括 表 1 、 表 5 、 表 11D 、 表 11E 、 表 11F或 表 11G中發現的編碼抗Tau抗體、其抗原結合域或其重組形式之核酸序列或與其具有95%、96%、97%、98%或99%一致性的其變異體。
在另一態樣中，表現卡匣適用於封裝於AAV衣殼中，因此卡匣包含(1)側接表現卡匣的AAV反向末端重複序列(ITR)；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)提供(例如編碼)抗Tau mAb之重鏈或輕鏈中之至少一者的轉殖基因。
在某些實施例中，轉殖基因具有如 表 1之核苷酸序列所編碼之重鏈及輕鏈可變域或具有如 表 2 或表 11G中之重鏈及輕鏈可變域或Fab部分之胺基酸序列，或由 表 11D 、表 11E 或表 11F之核苷酸序列所編碼之scFv或scFv-Fc，或具有 表 11B 、 11C 或 11F之胺基酸序列。在用於表現完整或實質上完整mAb之其他實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)編碼抗Tau mAb之輕鏈及重鏈的核酸序列，其中重鏈(Fab及視情況存在之Fc區)及輕鏈藉由自裂解弗林蛋白酶(F)/F2A或弗林蛋白酶(F)/T2A或可撓性連接子分開，確保足夠量之重鏈及輕鏈多肽表現。
在表現Fab mAb之其他實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接該表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)抗Tau mAb之輕鏈及重鏈的核酸序列，其中重鏈(僅Fab區；VH-CH1或VH及C H1)及輕鏈(VL及CL)藉由自裂解弗林蛋白酶(F)/F2A或弗林蛋白酶(F)/T2a或可撓性連接子分開，確保足夠量之重鏈及輕鏈多肽表現。
在表現Fab'或F(ab')2 mAb之其他實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)抗Tau mAb之輕鏈及重鏈之核酸序列，其中重鏈(僅Fab區；VH-C H1或VH、C H1及鉸鏈區之全部或部分)及輕鏈(VL及CL)藉由自裂解弗林蛋白酶(F)/F2A或弗林蛋白酶(F)/T2a或可撓性連接子分開，確保足夠量之重鏈及輕鏈多肽表現，其中F(ab')2片段具有兩個藉由二硫鍵連接在一起的抗原結合Fab部分。在其他實施例中，核酸轉殖基因編碼 表 2或 表 5或 表 11B 、 11C 、 11F 或 11G之多肽。
在與表現ScFv或ScFv-Fc相關之實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)編碼抗Tau mAb之核酸序列，其中如 表 1中之重鏈可變域及輕鏈可變域或其密碼子最佳化及/或CpG耗乏變異體藉由可撓性連接子(scFv，例如由 表 11C之核苷酸序列編碼；或scFv-Fc，例如由 表 11E 或表 11F之核苷酸序列編碼)分開；及視情況4)可操作地連接於編碼Fc域之核酸序列，該Fc域含有至少CH2及CH3域。 圖 1A 及圖 1B。在一些態樣中，ITR至ITR表現卡匣包含SEQ ID NO: 369或372之核苷酸序列。
在用於表現雙功能抗體之其他實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接該表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件；a)啟動子/強化子，包括但不限於如 表 8中之啟動子中之任一者；b)聚A信號；及c)視情況存在之內含子；及(3)抗Tau mAb之重鏈可變區(VH)及輕鏈可變區(VL)的核酸序列，其中VH及VL藉由可撓性連接子分開，確保足夠量之VH-VL或VL-VH多肽表現，使得各單鏈多肽與其互補序列二聚。 圖 1A 及圖 1C。
在各種實施例中，目標組織可為神經組織或內皮組織，諸如血腦屏障之細胞基質或特定受體，且調控劑來源於特別是在CNS中專門特異性識別及/或結合該組織之異源蛋白質或結構域。若全身性投與，則轉殖基因亦可表現於肝臟中或肌肉及肝臟中，從而允許全身性(或血清)表現，因為已知循環抗體蛋白質穿過血腦障壁至CNS，由此將Tau治療劑遞送至CNS。
所提供之核酸及方法適用於產生任何經分離之重組AAV粒子；用於產生包含任何經分離之重組AAV粒子之組合物；或用於治療有需要之個體之Tau相關疾病或病症的方法，其包含投與任何經分離之重組AAV粒子。因此，rAAV可具有任何血清型、此項技術中已知之變異體或衍生物或此項技術中已知之其任何組合(例如包含兩個或更多個血清型，例如包含rAAV2、rAAV8及rAAV9粒子中之兩者或更多者之rAAV粒子群體)。在一些實施例中，rAAV顆粒為AAV1、AAV2、rAAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其他rAAV粒子，或其兩者或更多者之組合。
在一些實施例中，rAAV顆粒具有選自以下之AAV血清型的衣殼蛋白：AAV1、AAV1、AAV2、rAAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV-12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其衍生物、修飾或假型。在一些實施例中，rAAV粒子包含與例如選自以下之AAV衣殼血清型之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即最高100%一致)的衣殼蛋白：AAV1、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、rAAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16。
在一些實施例中，rAAV粒子包含選自以下之AAV衣殼血清型之衣殼蛋白：AAV1、AAV1、AAV2、rAAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74.v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16或其衍生物、修飾或假型。在一些實施例中，rAAV粒子包含與例如選自以下之AAV衣殼血清型之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即最高100%一致)的衣殼蛋白：AAV1、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16。
在一些實施例中，rAAV粒子包含Anc80或Anc80L65之衣殼，如Zinn等人, 2015, Cell Rep. 12(6): 1056-1068中所述，其以全文引用的方式併入本文中。在某些實施例中，rAAV粒子包含具有以下胺基酸插入中之一者的衣殼：LGETTRP或LALGETTRPA，如美國專利第9,193,956號；第9458517號；及第9,587,282號及美國專利申請公開案第2016/0376323號中所述，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含AAV.7m8之衣殼，如美國專利第9,193,956號；第9,458,517號；及第9,587,282號及美國專利申請公開案第2016/0376323號中所述，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含美國專利第9,585,971號中所揭示之任何AAV衣殼，諸如AAV-PHP.B。在一些實施例中，rAAV粒子包含美國專利第9,840,719號及WO 2015/013313中所揭示之任何AAV衣殼，諸如AAV.Rh74及RHM4-1，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含WO 2014/172669中所揭示之任何AAV衣殼，諸如AAV rh.74，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含如Georgiadis等人, 2016, Gene Therapy 23: 857-862及Georgiadis等人, 2018, Gene Therapy 25: 450中所描述之AAV2/5之衣殼，該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入。在一些實施例中，rAAV粒子包含WO 2017/070491中所揭示之任何AAV衣殼，諸如AAV2tYF，其以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，rAAV粒子包含如Puzzo等人, 2017, Sci. Transl. Med. 29(9): 418中所描述之AAVLK03或AAV3B之衣殼，該文獻以全文引用之方式併入。在一些實施例中，rAAV粒子包含美國專利第8,628,966號、US 8,927,514、US 9,923,120及WO 2016/049230中所揭示之任何AAV衣殼，諸如HSC1、HSC2、HSC3、HSC4、HSC5、HSC6、HSC7、HSC8、HSC9、HSC10、HSC11、HSC12、HSC13、HSC14、HSC15或HSC16，其中之每一者以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，rAAV粒子包含揭示於以下專利及專利申請案中之任一者中的AAV衣殼，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中：美國專利第7,282,199號；第7,906,111號；第8,524,446號；第8,999,678號；第8,628,966號；第8,927,514號；第8,734,809號；第US 9,284,357號；第9,409,953號；第9,169,299號；第9,193,956號；第9458517號；及第9,587,282號；美國專利申請公開案第2015/0374803號；第2015/0126588號；第2017/0067908號；第2013/0224836號；第2016/0215024號；第2017/0051257號；及國際專利申請案第PCT/US2015/034799號；第PCT/EP2015/053335號。在一些實施例中，rAAV粒子具有與以下專利及專利申請案(其中之每一者以全文引用之方式併入本文中)中之任一者中所揭示之AAV衣殼之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的衣殼蛋白：美國專利第7,282,199號、第7,906,111號、第8,524,446號、第8,999,678號、第8,628,966號、第8,927,514號、第8,734,809號；第US 9,284,357號、第9,409,953號、第9,169,299號、第9,193,956號、第9458517號及第9,587,282；美國專利申請公開案第2015/0374803號、第2015/0126588號、第2017/0067908號、第2013/0224836號、第2016/0215024號、第2017/0051257號；及國際專利申請案第PCT/US2015/034799號、第PCT/EP2015/053335號。
在一些實施例中，rAAV粒子具有揭示於以下之衣殼蛋白：國際申請公開案編號WO 2003/052051 (參見例如SEQ ID NO: 2，在'051中)；PCT/US2019/032387及PCT/US2019/055756，諸如VOY101 (SEQ ID NO: 221)、VOY201 (SEQ ID NO: 222)、VOY701 (SEQ ID NO: 223)、VOY801 (SEQ ID NO: 224)、VOY1101 (SEQ ID NO: 225) (參見上表10)；WO 2005/033321 (參見例如SEQ ID NO: 123及88，在'321中)；WO 03/042397 (參見例如SEQ ID NO: 2、81、85及97，在'397中)；WO 2006/068888 (參見例如SEQ ID NO: 1及3-6，在'888中)；WO 2006/110689 (參見例如SEQ ID NO: 5-38，在'689中)；WO2009/104964 (參見例如SEQ ID NO: 1-5、7、9、20、22、24及31，在'964中)；W0 2010/127097 (參見例如SEQ ID NO: 5-38，在'097中)；及WO 2015/191508 (參見例如SEQ ID NO: 80-294，在'508中)；及美國申請公開案第20150023924號(參見例如SEQ ID NO: 1、5-10，在'924中)，該等文獻中之各者之內容以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中rAAV粒子具有與以下中所揭示之AAV衣殼之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的衣殼蛋白：國際申請公開案編號WO 2003/052051(參見例如SEQ ID NO: 2，在'051中)、WO 2005/033321 (參見例如SEQ ID NO: 123及88，在'321中)、WO 03/042397 (參見例如SEQ ID NO: 2、81、85及97，在'397中)、WO 2006/068888 (參見例如SEQ ID NO: 1及3-6，在'888中)、WO 2006/110689 (參見例如SEQ ID NO: 5-38，在'689中)、WO2009/104964 (參見例如SEQ ID NO: 1-5、7、9、20、22、24及31，在'964中)、W0 2010/127097 (參見例如SEQ ID NO: 5-38，在'097中)及WO 2015/191508 (參見例如SEQ ID NO: 80-294 of，在'508中)及美國申請公開案第20150023924號(參見例如SEQ ID NO: 1、5-10，在'924中)。
例如在以下中教示基於AAV之病毒載體之核酸序列及製備重組AAV與AAV衣殼之方法：美國專利第7,282,199號、第7,906,111號、第8,524,446號、第8,999,678號、第8,628,966號、第8,927,514號、第8,734,809號、第US 9,284,357號、第9,409,953號、第9,169,299號、第9,193,956號、第9458517號及第9,587,282號；美國專利申請公開案第2015/0374803號、第2015/0126588號、第2017/0067908號、第2013/0224836號、第2016/0215024號、第2017/0051257號；國際專利申請案第PCT/US2015/034799號、第PCT/EP2015/053335號、第WO 2003/052051號、第WO 2005/033321號、第WO 03/042397號、第WO 2006/068888號、第WO 2006/110689號、第WO2009/104964號、第W0 2010/127097號及第WO 2015/191508號；及美國申請公開案第20150023924號。
所提供之方法適用於產生編碼抗體轉殖基因之重組AAV。在一些實施例中，本文提供編碼抗Tau Fab之rAAV病毒載體。在一些實施例中，本文提供編碼Tau特異性mAb之基於rAAV9之病毒載體。在一些實施例中，本文提供編碼全長Tau特異性(抗Tau) mAb之rAAV病毒載體。在一些實施例中，本文提供編碼Fab或全長Tau特異性mAb之基於rAAV9或rAAVrh10之病毒載體。
在額外實施例中，rAAV粒子包含假型AAV衣殼。在一些實施例中，假型AAV衣殼為rAAV2/9或rAAV2/rh10假型AAV衣殼。用於製造及使用假型rAAV粒子之方法為此項技術中已知的(參見例如Duan等人, J. Virol., 75:7662-7671 (2001)；Halbert等人, J. Virol., 74:1524-1532 (2000)；Zolotukhin等人, Methods28:158-167 (2002)；及Auricchio等人, Hum. Molec. Genet.10:3075-3081, (2001))。
在額外實施例中，rAAV粒子包含含有兩種或更多種AAV衣殼血清型之衣殼蛋白嵌合體之衣殼。在一些實施例中，衣殼蛋白為選自以下之AAV血清型的2種或更多種AAV衣殼蛋白之嵌合體：AAV1、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16。
在某些實施例中，可使用單股AAV (ssAAV)。在某些實施例中，可使用自身互補型載體，例如scAAV (參見例如Wu, 2007, Human Gene Therapy, 18(2):171-82，McCarty等人, 2001, Gene Therapy, 第8卷, 第16期, 第1248-1254頁；及美國專利第6,596,535號；第7,125,717號；及第7,456,683號，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含來自AAV衣殼血清型之衣殼蛋白，該AAV衣殼血清型係選自AAV9 (SEQ ID NO: 132)或AAVrh10 (SEQ ID NO: 133)、AAV.PHP.eB (SEQ ID NO: 219)或AAV.PHP.B (SEQ ID NO: 220)。在一些實施例中，rAAV粒子具有AAV1或其衍生物、修飾或假型之AAV衣殼血清型。在一些實施例中，rAAV粒子具有AAV4或其衍生物、修飾或假型之AAV衣殼血清型。在一些實施例中，rAAV粒子具有AAV5或其衍生物、修飾或假型之AAV衣殼血清型。在一些實施例中，rAAV粒子具有AAV9或其衍生物、修飾或假型之AAV衣殼血清型。在一些實施例中，rAAV粒子具有AAVrh10或其衍生物、修飾或假型之AAV衣殼血清型。
在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白為AAV9(例如AAV.PHP.eB或AAV.PHP.B)之衍生物、修飾或假型或AAVrh10衣殼蛋白。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白具有與AAV9衣殼蛋白之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的AAV9衣殼蛋白。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白具有與AAV.PHP.eB衣殼蛋白之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的AAV.PHP.eB衣殼蛋白。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白具有與AAV.PHP.B衣殼蛋白之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的AAV.PHP.B衣殼蛋白。
在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白為AAVrh10衣殼蛋白之衍生物、修飾或假型。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含衣殼蛋白，該衣殼蛋白具有與AAVrh10衣殼蛋白之VP1、VP2及/或VP3序列至少80%或80%以上一致(例如85%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%等，亦即至多100%一致)的AAVrh10衣殼蛋白。
在額外實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含鑲嵌型衣殼。鑲嵌型AAV粒子由來自不同AAV血清型之病毒衣殼蛋白之混合物構成。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含鑲嵌型衣殼，該鑲嵌型衣殼含有選自以下之血清型的衣殼蛋白：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV-16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15及AAV.HSC16。
在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含鑲嵌型衣殼，該鑲嵌型衣殼含有選自以下之血清型的衣殼蛋白：AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.PHP.eB、AAV.PHP.B、AAV10、AAVrh.8及AAVrh10。在其他實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含假型rAAV粒子。在一些實施例中，假型rAAV粒子包含(a)包含AAV ITR之核酸載體及(b)包含衍生自AAVx (例如AAV1、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10 AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15及AAV16)之衣殼蛋白的衣殼。在一些實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含假型rAAV粒子，該假型rAAV粒子包含選自以下之AAV血清型的衣殼蛋白：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15及AAV.HSC16。在其他實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含含有AAV9衣殼蛋白之假型rAAV粒子。在其他實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含含有AAV.PHP.B衣殼蛋白之假型rAAV粒子。在其他實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含含有AAV.PHP.eB衣殼蛋白之假型rAAV粒子。在其他實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含由AAVrh10衣殼蛋白構成的假型rAAV粒子。在一些實施例中，假型rAAV9或rAAVrh10粒子為rAAV2/9或rAAV2/rh10假型粒子。用於製造及使用假型rAAV粒子之方法為此項技術中已知的(參見例如Duan等人, J. Virol., 75:7662-7671 (2001)；Halbert等人, J. Virol., 74:1524-1532 (2000)；Zolotukhin等人, Methods28:158-167 (2002)；及Auricchio等人, Hum. Molec. Genet.10:3075-3081, (2001))。
在額外實施例中，澄清進料中之rAAV粒子包含含有兩種或更多種AAV衣殼血清型之衣殼蛋白嵌合體之衣殼。在一些實施例中，衣殼蛋白為來自選自以下之AAV血清型的2個或更多個AAV衣殼蛋白之嵌合體：AAV1、AAV2、rAAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、rAAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15及AAV.HSC16。在其他實施例中，衣殼蛋白為選自AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAVrh.8及AAVrh.10之AAV血清型的2種或更多種AAV衣殼蛋白之嵌合體。
在一些實施例中，rAAV粒子包含AAV9衣殼蛋白及一或多種選自以下之AAV血清型之AAV衣殼蛋白的AAV衣殼蛋白嵌合體：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15及AAV.HSC16。在一些實施例中，rAAV粒子包含AAV9衣殼蛋白及選自以下之AAV血清型的一或多個AAV衣殼蛋白的AAV衣殼蛋白嵌合體：AAV1、AAV2、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV.PHP.eB、AAV.PHP.B、AAV10、AAVrh.8及AAVrh.10。
在一些實施例中，rAAV粒子包含AAVrh10衣殼蛋白及一或多種選自以下之AAV衣殼血清型之衣殼蛋白的AAV衣殼蛋白嵌合體：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAV13、AAV14、AAV15、AAV16、AAV.rh8、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74v1、AAV.Rh74v2、AAV.RHM4-1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、AAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15及AAV.HSC16。
在一些實施例中，rAAV粒子包含AAV.rh10衣殼蛋白及一或多種選自以下之AAV衣殼血清型之衣殼蛋白的AAV衣殼蛋白嵌合體：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV.PHP.eB、AAV.PHP.B及AAVrh.8。 5.8. 製成 rAAV 病毒粒子封裝抗體轉殖基因之方法
本發明之另一態樣涉及製成本文所揭示之分子。在一些實施例中，根據本發明之分子係藉由以下製成：提供包含編碼AAV衣殼蛋白之核酸序列的聚核苷酸；及使用封裝細胞系統製備具有由衣殼蛋白組成之衣殼包衣的對應rAAV粒子。在一些實施例中，核酸序列編碼與本文所述之衣殼蛋白分子之序列具有至少60%、70%、80%、85%、90%或95%，較佳96%、97%、98%、99%或99.9%一致性的序列，且保留(或實質上保留)來自異源蛋白或其結構域之衣殼蛋白及插入肽的生物功能。在一些實施例中，核酸編碼與AAV衣殼蛋白之特定序列具有至少60%、70%、80%、85%、90%或95%，較佳96%、97%、98%、99%或99.9%一致性，同時保留(或實質上保留) AAV衣殼蛋白之生物功能的序列。
衣殼蛋白、包衣及rAAV粒子可藉由此項技術中已知之技術產生。在一些實施例中，病毒基因體包含至少一個反向末端重複序列以允許封裝至載體中。在一些實施例中，病毒基因體進一步包含cap基因及/或rep基因用於cap基因之表現及剪接。在某些實施例中，cap及rep基因由封裝細胞提供且不存在於病毒基因體中。
在一些實施例中，將編碼衣殼蛋白之核酸選殖至AAV Rep-Cap輔助質體中代替現有衣殼基因。當一起引入宿主細胞中時，此質體幫助將rAAV基因體封裝至作為衣殼包衣的衣殼蛋白中。封裝細胞可為具有促進AAV基因體複製、衣殼組裝及封裝所必需之基因的任何細胞型。非限制性實例包括293細胞或其衍生物、HELA細胞或昆蟲細胞。
標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質體轉染)。可根據製造商說明書或如通常在此項技術中所實現或如本文中所描述進行酶促反應及純化技術。前述技術及程序一般可根據此項技術中熟知及如在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所描述之習知方法進行。參見例如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual (第2版, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))，其以引用的方式併入本文中以達成任何目的。除非提供具體定義，否則本文所述之結合分析化學、合成有機化學以及醫學及醫藥化學所用之命名法及該等學科之實驗程序及技術為此項技術中眾所周知且常用的彼等命名法以及程序及技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞以及患者治療。基於AAV之病毒載體之核酸序列及製成重組AAV及AAV衣殼之方法教示於例如US 7,282,199；US 7,790,449；US 8,318,480；US 8,962,332；及PCT/EP2014/076466中，其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
在較佳實施例中，rAAV提供可用於治療性及預防性應用之轉殖基因遞送載體，如下文更詳細地論述。rAAV載體亦包括上文所論述之調節控制元件，以影響由核酸(轉殖基因)編碼之RNA及/或蛋白質產物在個體之目標細胞內的表現。
在特定實施例中提供AAV載體，其包含病毒基因體，該病毒基因體包含用於在調控元件控制下表現轉殖基因且側接有如本文中所描述之ITR及工程改造之病毒衣殼的表現卡匣，或與AAV衣殼蛋白之胺基酸序列至少95%、96%、97%、98%、99%或99.9%一致。
重組腺病毒可為第一代載體，其具有E1缺失、具有或不具有E3缺失及具有插入至任一缺失區中之表現卡匣。重組腺病毒可為第二代載體，其含有E2及E4區之全部或部分缺失。輔助依賴性腺病毒僅保留腺病毒反向末端重複序列及封裝信號(phi)。轉殖基因插入封裝信號與3' ITR之間，具有或不具有用以使基因體保持接近大致36 kb之野生型大小的填充序列。產生腺病毒載體之例示性方案可見於Alba等人, 2005, 「Gutless adenovirus: last generation adenovirus for gene therapy,」 Gene Therapy12:S18-S27中，其以全文引用的方式併入本文中。
用於將轉殖基因遞送至目標組織、細胞或器官之rAAV載體亦可與使用如本文所述之組織特異性啟動子一起具有針對特定目標組織、細胞或器官，例如肝臟及/或肌肉之向性。構築體可以進一步包括另外的表現控制元件，諸如增強轉殖基因表現之內含子(例如內含子，諸如雞β-肌動蛋白內含子、小鼠之微小病毒(MVM)內含子、人類因子IX內含子(例如截短FIX內含子1)、β-血球蛋白剪接供體/免疫球蛋白重鏈剪接受體內含子、腺病毒剪接供體/免疫球蛋白剪接受體內含子、SV40晚期剪接供體/剪接受體(19S/16S)內含子及雜交腺病毒剪接供體/IgG剪接受體內含子及聚A信號，諸如兔β-血球蛋白聚A信號、人類生長激素(hGH)聚A信號、SV40晚期聚A信號、合成聚A (SPA)信號及牛生長激素(bGH)聚A信號。參見例如Powell及Rivera-Soto, 2015, Discov. Med., 19(102):49-57。
在某些實施例中，本文中所揭示之核酸序列可例如經由熟習此項技術者已知之任何密碼子最佳化技術而密碼子最佳化(參見例如Quax等人, 2015, Mol Cell 59:149-161之評述)。另外或替代地，抗體編碼序列及/或轉殖基因序列可能耗乏CpG以降低免疫原性。
在一個態樣中，編碼轉殖基因卡匣之核酸序列係藉由密碼子最佳化及CpG島狀物耗乏來修飾。針對抗Tau抗體轉殖基因之免疫反應對於密碼子最佳化且CpG缺失的轉殖基因序列而言減少。
可藉由減少AAV基因體中之CpG二核苷酸之數目來抑制AAV導引之免疫反應[Faust, S.M.等人, CpG-depleted adeno-associated virus vectors evade immune detection. J Clin Invest, 2013. 123(7): 第2994-3001頁]。在將轉殖基因識別為非自我時，耗乏CpG模體之轉殖基因序列可削弱TLR9在先天性免疫之活化中之作用，且因此提供穩定及延長的轉殖基因表現。[參見例如Wang, D.、P.W.L. Tai及G. Gao, Adeno-associated virus vector as a platform for gene therapy delivery. Nat Rev Drug Discov, 2019. 18(5): 第358-378頁; 及Rabinowitz, J.、Y.K. Chan及R.J. Samulski, Adeno-associated Virus (AAV) versus Immune Response. Viruses, 2019. 11(2)]。在實施例中，抗體編碼卡匣用CpG耗乏進行人類密碼子最佳化。密碼子最佳化及CpG耗盡核酸序列可藉由此項技術中已知之任何方法設計，包括例如藉由利用GeneOptimizer (Waltham, MA USA)之Thermo Fisher Scientific GeneArt基因合成工具。
在一個實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)控制元件，其包括a) CNS特異性或普遍存在的啟動子；d)兔β-血球蛋白聚A信號；及e)視情況存在之來源於人類β-血球蛋白及Ig重鏈之嵌合內含子或其他內含子；及(3)提供(例如編碼)相關Tau特異性mAb之至少一條重鏈及至少一條輕鏈的轉殖基因。
在另一實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件，其包括a) CNS特異性或普遍存在的啟動子；d)兔β-血球蛋白聚A信號；及e)視情況存在之來源於人類β-血球蛋白及Ig重鏈之嵌合內含子或其他內含子；及(3)編碼抗Tau mAb之轉殖基因，其中如 表 1中之重鏈可變域及輕鏈可變域或其密碼子最佳化及/或CpG耗乏變異體藉由可撓性連接子(scFv或scFv-Fc，例如具有 表 11C 或表 11E 或表 11F中之胺基酸序列或由編碼scFv之組分的 表 11D 或表 11E 或表 11F之核苷酸序列編碼)分開；且視情況4)可操作地連接於編碼Fc域之核酸序列，該Fc域含有至少CH2及CH3域。 圖 1A 及圖 1B 。在另一實施例中，本文所述之構築體包含以下組分：(1)側接表現卡匣之AAV2反向末端重複序列；(2)調節控制元件，其包括a) CNS特異性或普遍存在的啟動子；d)兔β-血球蛋白聚A信號；及e)視情況存在之來源於人類β-血球蛋白及Ig重鏈之嵌合內含子或其他內含子；及(3)編碼抗Tau mAb之輕鏈及重鏈的轉殖基因，其中重鏈(僅Fab區域；VH及C H1)及輕鏈(VL及CL)藉由自裂解弗林蛋白酶(F)/F2A或弗林蛋白酶(F)/T2a或可撓性連接子分開，確保足夠量之重鏈及輕鏈多肽表現。
本文提供之病毒載體可使用宿主細胞，例如哺乳動物宿主細胞，包括來自人類、猴、小鼠、大鼠、兔或倉鼠之宿主細胞製造。非限制性實例包括：A549、WEHI、10T1/2、BHK、MDCK、COS1、COS7、BSC 1、BSC 40、BMT 10、VERO、W138、HeLa、293、Saos、C2C12、L、HT1080、HepG2、初級纖維母細胞、肝細胞及肌纖維母細胞。通常，宿主細胞用編碼轉殖基因及相關元件(亦即，載體基因體)之序列及用於在宿主細胞中產生病毒之遺傳組件(諸如複製及衣殼基因(例如，AAV之rep及cap基因))穩定轉型。關於產生具有AAV8衣殼之重組AAV載體的方法，參見美國專利第7,282,199 B2號之詳細描述的部分IV，其以全文引用之方式併入本文中。該等載體之基因體複本效價可例如藉由TAQMAN®分析來確定。 病毒粒子可例如藉由 CsCl 2 沈降來回收。替代地，昆蟲細胞中之桿狀病毒表現系統可用於產生AAV載體。關於綜述，參見Aponte-Ubillus等人, 2018, Appl. Microbiol. Biotechnol. 102:1045-1054，其關於製造技術之全文以引用之方式併入本文中。
活體外分析(例如細胞培養分析法)可用於量測本文所描述之載體之轉殖基因表現，因此指示例如載體之效能。舉例而言，PER.C6®細胞株(Lonza)，一種來源於人類胚胎視網膜細胞或視網膜色素上皮細胞之細胞株，例如視網膜色素上皮細胞株hTERT RPE-1 (可自ATCC®獲得)，可用於評定轉殖基因表現。替代地，可使用來源於肝臟或肌肉或其他細胞類型之細胞株，例如但不限於HuH-7、HEK293、纖維肉瘤HT-1080、HKB-11、C2C12肌母細胞及CAP細胞。一旦表現，亦可測定表現產物(轉殖基因產物)之特徵，包括血清半衰期、蛋白質之功能活性(例如酶活性或結合至目標)、糖基化及酪胺酸硫酸化型態之測定及此項技術中已知用於測定蛋白質特徵之其他分析。
可進行活體外相對效能分析法，分析載體基因體濃度(載體GC或VGC，或效價)與使用ddPCR之基因表現之相關性。活體外生物分析可藉由轉導HEK293細胞及分析細胞培養物上清液之抗Tau mAb (例如Fab或IgG或ScFv)蛋白質含量來進行。將HEK293細胞塗鋪至三個已塗佈聚D-離胺酸之96孔組織培養盤上隔夜。隨後，細胞用野生型人類Ad5病毒預感染，隨後用三個獨立製備的AAV載體參考標準物及測試物品之連續稀釋液轉導，其中各製劑塗鋪至單獨培養盤上之不同位置。在轉導後第三天，自培養盤收集細胞培養基，且經由ELISA量測其Tau結合蛋白質含量。對於ELISA而言，阻斷已塗佈Tau之96孔ELISA盤，且隨後與所收集之細胞培養基一起培育，以捕捉HEK293細胞產生之抗Tau mAb。採用mAb特異性抗人類IgG抗體來偵測Tau捕捉之mAb蛋白質。在洗滌之後，添加辣根過氧化酶(HRP)受質溶液，讓其發展，使用終止緩衝液終止，且在讀盤器中讀取培養盤。由HRP產物之吸光度或OD相對於對數稀釋度作圖，且在經過平行度相似性測試後，與四參數邏輯回歸模型擬合，使用公式：EC50參考物÷EC50測試物品，計算各測試物品相對於同一培養盤上之參考標準物之相對效能。測試物品之效能以根據三個培養盤之加權平均計算之參考標準物效能之百分比報告。
為了分析ddPCR GC效價與功能性基因表現之相關性，可藉由轉導HEK293細胞及分析其轉殖基因(例如酶)活性，來進行活體外生物分析。將HEK293細胞塗鋪至三個96孔組織培養盤上隔夜。隨後，細胞用野生型人類腺病毒血清型5病毒預感染，隨後用三個獨立製備之酶參考標準物及測試物品之連續稀釋液轉導，其中各製劑塗鋪至單獨培養盤上之不同位置。在轉導後第二天，將細胞裂解，用低pH處理以使酶活化，且使用在被轉殖基因(酶)裂解時會產生增加之螢光信號的肽受質來分析其酶活性。由螢光或RFU相對於對數稀釋之作圖，且在經過平行度相似性測試後，與四參數邏輯回歸模型擬合，使用式：EC50參考物÷EC50測試物品，計算各測試物品相對於同一培養盤上之參考標準物之相對效能。測試物品之效能係以根據三個培養盤之加權平均計算之參考標準物效能之百分比報告。亦可使用ddPCR來評估載體基因體濃度GC。 5.9. 治療性及預防性用途
另一態樣係關於涉及經由根據本發明之rAAV載體向有需要之個體投與轉殖基因，用於延遲、預防、治療及/或管理Tau相關疾病或病症或tau蛋白病變，及/或改善與其相關之一或多種症狀的療法。對其有需要之個體包括患有Tau相關疾病或病症或tau蛋白病變之個體，或經預先設置有Tau相關疾病或病症或tau蛋白病變之個體，例如處於罹患Tau相關疾病或病症或tau蛋白病變或使Tau相關疾病或病症或tau蛋白病變復發之風險下的個體。
上文的 表 1 、表 5 、表 11D 、表 11E 、表 11F及 表 11G提供轉殖基因及產生可用於本文所述之任何rAAV載體中，尤其用於治療或改善各種tau蛋白病變的轉殖基因之核酸序列，且抗Tau mAb、其重鏈及輕鏈可變域、其恆定域及可由轉殖基因編碼之重組形式之胺基酸序列提供於 表 2 、表 5 、表 11B及 表 11C中且描述於本文中。神經退化性tau蛋白病變係一組不同的神經退化性病症，其共有常見病理學病變，該病理學病變由異常細絲之胞內聚集物組成，該等異常細絲主要由神經元及/或膠細胞中之病理學過磷酸化Tau構成。tau蛋白病變之臨床特徵為異質的且其特徵在於癡呆症及/或運動症候群。絲狀Tau包涵物之進行性積聚可引起神經元及神經膠質變性以及其他沈積物，如例如β-澱粉狀蛋白在AD中或如藉由與FTDP-17之家族形式相關之tau基因中之突變所說明的唯一病原性實體。由於其臨床表現之異質性，可提供潛在非詳盡的tau蛋白病變疾病之清單，包括AD、ALS-PDC、AGD、英國型澱粉狀蛋白血管病、澱粉狀蛋白腦血管病、DBD、CJD、拳擊手型癡呆、彌漫性神經原纖維纏結伴鈣化症、唐氏症候群、FTD、FTDP-17、額顳葉型退化症、格斯特曼-史特勞斯勒-申克疾病、霍勒沃頓-斯帕茲疾病、包涵體肌炎、多發性系統萎縮症、肌緊張性營養障礙、NP-C、伴有神經纖維纏結的非關島運動神經元病、PiD、腦炎後型巴金森氏症、普里昂蛋白澱粉狀蛋白腦血管病、進行性皮層下神經膠瘤病、PSP、亞急性硬化性泛腦炎、纏結性癡呆、多梗塞性癡呆及缺血性中風；參見評述例如Lee等人 (2001) Annu. Rev. Neurosci. 24, 1121-1159，其中表1列出tau蛋白病變之特有成員，或Sergeant等人 (2005), Bioch. Biophy. Acta 1739, 179-97，其中具有圖2中之清單。
如本文所述，AAV載體可如本文所述經工程改造以靶向適當組織(CNS)以遞送轉殖基因，從而實現治療性或防治性用途。可選擇適當AAV血清型以工程改造以使組織向性最佳化及轉導載體。
一般而言，rAAV載體經投與至CNS、腦室內(ICV)、腦池內(IC)，包括直接注射至大池內、腰椎鞘內(IT)或實質內投與，且在轉導之後，蛋白質產物之載體生產藉由採用經工程改造之CNS特異性核酸調控元件的表現卡匣來增強。在其他實例中，若藉由靜脈內、肌肉內及/或腹膜內投與而全身性提供，則rAAV載體可穿過血腦屏障。替代地，rAAV例如經靜脈內、肌肉內或其他非經腸投與遞送，使得rAAV遞送至肝臟，在肝臟中rAAV轉導肝細胞，產生用於產生抗Tau結合蛋白之貯存物且遞送該蛋白質至循環。
在轉導目標細胞之後，蛋白質產物之表現藉由採用此類CNS特異性載體遞送方法增強。此類增強可藉由以下非限制性測定清單量測，諸如1)藉由熟習此項技術者已知之分析法分析蛋白質效價，不限於夾心ELISA、西方墨點法、組織學染色及液相層析串聯質譜分析(LC-MS/MS)；2)蛋白質活性，藉由諸如結合分析、功能分析、酶促分析及/或受質偵測分析之分析法；及/或3)血清半衰期或長期表現。轉殖基因表現之增強可測定為有效且適用於人類治療(Hintze, J.P.等人, Biomarker Insights2011:6 69-78)。使用此類活體外及活體內細胞、血液及組織研究評定Tau特異性mAb轉殖基因之定量及功能特性已展示與某些療法之功效相關(前述Hintze, J.P.等人, 2011)，且用於使用本文所述之載體評估轉殖基因對基因療法治療之反應。
可以此項技術中已知及/或如本文所述之醫藥學上可接受之組合物形式提供藥劑。在一些實施例中，rAAV分子可單獨或與其他預防劑及/或治療劑組合投與，諸如與預防性免疫抑制劑組合投與。
本文所提供之投與劑量及頻率由術語治療有效及預防有效涵蓋。劑量及頻率將通常根據對各患者具有特異性之因素而變化，此視所投與之特定治療劑或預防劑、疾病之嚴重程度及類型、投與途徑以及患者之年齡、體重、反應及過去病史而定，且應根據對從業者及各患者情況之判斷決定。熟習此項技術者可藉由考慮此類因素，且藉由遵循例如文獻中所報導且在Physician's Desk Reference (第56版，2002)中所建議之劑量來選擇適合方案。可重複投與預防劑及/或治療劑。程序之若干態樣可變化，諸如投與預防劑或治療劑之時間方案，及此類藥劑是否分開或作為混雜物投與。
將有效的本發明之藥劑之量可藉由標準臨床技術測定。可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推出有效劑量。對於本發明方法中所用之任何藥劑，可自細胞培養分析初步估計治療有效劑量。可在動物模型中調配劑量以獲得如在細胞培養物中所測定之包括IC50 (亦即實現症狀半最大抑制之測試化合物的濃度)的循環血漿濃度範圍。此類資訊可用於更精確地測定人類中之適用劑量。腦組織或血漿中之含量可例如藉由ELISA或高效液相層析(HPLC)量測。
可在適用於人類之前在適合動物模型系統中測試預防劑及/或治療劑以及其組合。此類動物模型系統包括但不限於大鼠、小鼠、雞、牛、猴、豬、狗、兔等。可使用此項技術中熟知的任何動物系統。此類模型系統廣泛使用且為熟習此項技術者所熟知。在一些較佳實施例中，使用基於大鼠、小鼠或除靈長類動物以外之其他小型哺乳動物的用於CNS病狀之動物模型系統。
一旦已在動物模型中測試本發明之預防劑及/或治療劑，其可在臨床試驗中進行測試以確定其功效。建立臨床試驗將根據熟習此項技術者已知之常用方法進行，且可建立本發明之藥劑之最佳劑量及投與途徑以及毒性概況。舉例而言，臨床試驗可經設計以測試本發明之rAAV分子在人類患者中之功效及毒性。
本發明之rAAV分子一般將投與一次且其量可有效地獲得所需治療及/或預防益處。自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之預防劑及/或治療劑之劑量的範圍及/或時程。此類藥劑之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括具有極少毒性或無毒性之ED50。劑量可視所採用劑型及所用投與途徑而在此範圍內變化。
患者之rAAV載體之治療有效劑量一般為約0.1 ml至約100 ml的溶液，含有約1×10 9至約1×10 16個基因體rAAV載體、或約1×10 10至約1×10 15、約1×10 12至約1×10 16、或約1×10 14至約1×10 16個AAV基因體之濃度。轉殖基因之表現量可經監測以測定/調整劑量、頻率、時程及其類似者。
用治療或預防有效量之本發明之藥劑治療個體可包括單一治療或可包括一系列治療。舉例而言，包含本發明之藥劑之醫藥組合物可一天一次、一天兩次或一天三次投與。在一些實施例中，藥劑可一天一次、每隔一天一次、一週一次、一週兩次、每兩週一次、一個月一次、每六週一次、每兩個月一次、一年兩次或每年一次投與。亦應瞭解，某些藥劑之有效劑量，例如包含本發明之雙抗原結合分子之藥劑的有效劑量可在治療過程中增加或減少。
投與本發明之藥劑的方法包括但不限於腦室內(ICV)、腦池內(IC)，包括直接注射至大池、腰椎鞘內(IT)或實質內投與。
在某些實施例中，本發明之藥劑經靜脈內投與且可與其他生物學活性劑一起投與。在某些實施例中，轉殖基因經靜脈內投與，即使意欲在CNS中表現。 5.10. 醫藥組合物及套組
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及本發明之藥劑，該藥劑包含有包含轉殖基因卡匣的本發明rAAV分子，其中轉殖基因表現由本文所述之嵌合調控元件驅動。在較佳實施例中，醫藥組合物包含rAAV與醫藥學上可接受之載劑的組合，以供向個體投與。在一特定實施例中，術語「醫藥學上可接受」意謂藉由聯邦政府或州政府抑或美國所列出之監管機構審批通過。藥典或其它一般所識別藥典用於動物，且更特定言之用於人類。術語「載劑」係指與藥劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如，弗氏完全及不完全佐劑)、賦形劑或媒劑。此類醫藥學載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，包括例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當醫藥組合物經靜脈內投與時，水為常用載劑。亦可使用鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。採用適合的醫藥學上可接受之載劑、賦形劑及穩定劑。此等組合物可呈溶液、懸浮液、乳液、錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物及其類似物之形式。
在本發明之某些實施例中，提供根據本發明之方法使用之醫藥組合物，該等醫藥組合物包含治療及/或預防有效量之本發明之藥劑以及醫藥學上可接受之載劑。
在較佳實施例中，本發明之藥劑經實質上純化(亦即實質上不含限制其作用或產生非所需副作用之物質)。在一特定實施例中，宿主或個體為動物，較佳哺乳動物，諸如非靈長類動物(例如牛、豬、馬、貓、犬、大鼠等)及靈長類動物(例如猴，諸如食蟹獼猴及人類)。在一較佳實施例中，宿主為人類。
本發明提供可用於上述方法中之其他套組。在一個實施例中，套組包含例如在一或多個容器中的一或多種本發明之藥劑。在另一實施例中，套組進一步在一或多個容器中包含適用於治療癌症的一或多種其他預防劑或治療劑。
本發明亦提供封裝於指示藥劑或活性劑之量之氣密密封式容器(諸如安瓿或藥囊)中之本發明藥劑。在一個實施例中，藥劑係以乾燥無菌凍乾粉末或無水濃縮物形式在氣密密封式容器中供應且可以用例如水或生理鹽水復原至適當濃度以向個體投與。通常，藥劑以乾燥無菌凍乾粉末形式提供於以至少5 mg，更通常至少10 mg、至少15 mg、至少25 mg、至少35 mg、至少45 mg、至少50 mg或至少75 mg之單位劑量的氣密密封式容器中。凍乾藥劑應在其原始容器中儲存於2℃與8℃之間且藥劑應在復原之後的12小時內，通常6小時內、5小時內、3小時內或1小時內投與。在一替代性實施例中，本發明之藥劑以液體形式供應於指示藥劑或活性劑之量及濃度之氣密密封式容器中。通常，藥劑之液體形式供應於至少1 mg/ml、至少2.5 mg/ml、至少5 mg/ml、至少8 mg/ml、至少10 mg/ml、至少15 mg/kg或至少25 mg/ml之氣密密封式容器中。
本發明進一步提供一種醫藥封裝或套組，其包含一或多個填充有一或多種本發明之藥劑的容器。另外，適用於治療目標疾病或病症之一或多種其他預防劑或治療劑亦可包括於醫藥封裝或套組中。本發明亦提供一種醫藥封裝或套組，其包含一或多個用本發明之醫藥組合物的一或多種成分填充的容器。視情況與此類容器相關之可為呈由管理醫藥或生物產品之製造、使用或銷售的政府機構所規定之形式的注意事項，該注意事項反映由人類投與之製造、使用或銷售機構之批准。
大體而言，本發明組合物之成分係單獨或混合在一起以單位劑型形式(例如以乾燥凍乾粉末或無水濃縮物形式)於指示活性劑之量的密閉密封容器(諸如安瓿或藥囊)中提供。在欲藉由注射投與組合物的情況下，其可用含有無菌醫藥級水或生理鹽水之輸注瓶來施配。當藉由注射投與組合物時，可提供具有注射用無菌水或生理食鹽水之安瓿，以使該等成分可在投與前混合。 6.實例 6.1.實例1-表現卡匣之構築 6 .1.1. Tau 特異性全長 mAb 轉殖基因
圖 1B 及圖 1C描繪供與本文所述之任何mAb或mAb片段轉殖基因一起使用之表現卡匣的各種配置。使用標準限制酶及基於T4接合之選殖方法將全長載體化IgG抗體基因卡匣(編碼表5中列舉之抗體的核苷酸序列)選殖至AAV前質體中。特定言之，用EcoRI及XhoI限制酶消化含有AAV卡匣之前病毒質體。用此等相同限制酶消化各載體化抗體之編碼序列以產生用於使用T4 DNA接合酶接合至AAV卡匣中的黏性末端。卡匣攜帶重鏈及輕鏈基因，其在重鏈及輕鏈多肽表現之後將雜二聚形成完整抗體四源雜交瘤(quadroma)。以下為各構築體之說明：
43A11 IgG2a (質體pAAV.CAG.chim.tau.43a11)：
此卡匣編碼在研究中用作比較物之同型對照全長抗體(43a11)。對照抗體43a11之可變區不識別特異性抗原。此構築體含有保守區，包括小鼠IgG2a恆定區及κ輕鏈恆定區。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
4P3 IgG2a (質體pAAV.CAG.chim.tau.4P3)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體4.P3。可變區識別217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)處之人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及κ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
4P3 IgG2a LALAPG (質體pAAV.CAG.chim.tau. 4P3.LALAPGmut)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體4.P3。可變區識別217-TPPTREPKKVA-227及249-PMPDLKN-255處之人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及κ輕鏈。IgG2a序列在消除抗體效應功能之位置234、235及329處含有胺基酸取代。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
31B6 IgG2a (質體pAAV.CAG.chim.tau.31.B6)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體31.B6。可變區識別磷酸化殘基pS202/pT205處之人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及λ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
31B6 IgG2a LALAPG (質體pAAV.CAG.chim.tau. 31B6.LALAPGmut)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體31.B6。可變區識別磷酸化殘基pS202/pT205處之人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及λ輕鏈。IgG2a序列在消除抗體效應功能之位置234、235及329處含有胺基酸取代。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
8H1 IgG2a (質體pAAV.CAG.chim.tau.8H1)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體8.H1。可變區識別位置pT212/pS214處之磷酸化人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及κ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
8H1 IgG2a LALAPG (質體pAAV.CAG.chim.tau.8H1. LALAPGmut)：
此卡匣編碼嵌合人類/小鼠全長抗體8.H1。可變區識別位置pT212/pS214處之磷酸化人類tau。保守區包括小鼠IgG2a及κ輕鏈。IgG2a序列在消除抗體效應功能之位置234、235及329處含有胺基酸取代。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
4P3 IgG1 (質體pAAV.CAG.hu.tau.4p3)：
此卡匣編碼完全人類全長抗體4.P3。可變區識別217-TPPTREPKKVA-227及249-PMPDLKN-255處之人類tau。保守區包括人類IgG1及κ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
31B6 IgG1 (質體pAAV.CAG.hu.tau.31b6)：
此卡匣編碼完全人類全長抗體31.B6。可變區識別磷酸化殘基pS202/pT205處之人類tau。保守區包括人類IgG1及λ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。
8H1 IgG1 (質體pAAV.CAG.hu.tau.8h1)：
此卡匣編碼全人類全長抗體8.H1。可變區識別位置pT212/pS214處之磷酸化人類tau。保守區包括人類IgG1及κ輕鏈。轉殖基因係由CAG啟動子驅動。 6 .1.2.Tau 特異性單鏈 mAb 轉殖基因
類似地製備編碼ScFv及ScFv-Fc構築體(與Fc域鄰接之單鏈Fv多肽)之核酸序列且由順式質體表現。 表 11A ： ScFv 及 ScFv-Fc 轉殖基因體分胺基酸序列
名稱 SEQ ID NO: 胺基酸序列
4P3 VH 97 EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSS
4P3 VL 98 DIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIK
31B6 VH 99 EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSS
31B6 VL 100 QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVL
8H1 VH 101 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSS
8H1 VL 102 EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIK
4GS2 226 GGGGSGGGGS
4GS3 227 GGGGSGGGGSGGGGS
4GS4 228 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
IgG2a鉸鏈 229 EPRGPTIKPCPPCKCP
5G修飾之IgG2a鉸鏈 230 GGGGGEPRGPTIKPCPPCKCP
9G修飾之IgG2a鉸鏈 231 GGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCP
IgG2a CH2/CH3 (IgG2a Fc) 232 APNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 下部鉸鏈以斜體展示。
IgG2a CH2/CH3- LALAPG (IgG2a Fc-LALAPG) 233 APN AAGG PSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDL GAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK 下部鉸鏈以斜體展示。 LALA-PG 以粗體展示。
表 6及 表 11A中列舉之組分部分經配置以構築各種ScFv-Fc多肽，其胺基酸序列提供於 表 11B中且編碼某些組分之例示性核苷酸序列提供於 表 11D中。將編碼 表 11E之ScFv-Fc多肽之核酸序列選殖至順式質體中用於測試及製成rAAV。編碼ScFv-Fc多肽之例示性核苷酸序列提供於下 表 11E中。 表 11B ： ScFv-Fc 胺基酸序列
ScFv-Fc 名稱 ScFv-Fc SEQ ID NO: VH 或VL 連接子 (4GS) x VL 或VH IgG 鉸鏈或甘胺酸 修飾之IgG 鉸鏈 IgG CH2/CH3
4P3-VH2VL-IgG2a 234 4P3 VH 4GS2 4P3 VL IgG2a鉸鏈 IgG2a
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
4P3-VH2VL-IgG4 235 4P3 VH    4GS2    4P3 VL    IgG4鉸鏈 IgG4   
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
4P3-VH2VL-5GIgG2a 236 4P3 VH 4GS2 4P3 VL 5G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
4P3-VH2VL-IgG4 237 4P3 VH    4GS2    4P3 VL    5G修飾之IgG4鉸鏈 IgG4   
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKGGGGGESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
4P3-VH2VL-9GIgG2a 238 4P3 VH 4GS2 4P3 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
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4P3-VH2VL-9GIgG4 239 4P3 VH 4GS2 4P3 VL 9G修飾之IgG4鉸鏈 IgG4
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EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
8H1-VL3VH-9GIgG2a 293 8H1 VL 4GS3 8H1 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
8H1-VL4VH-IgG2a 294 8H1 VL 4GS4 8H1 VH IgG2a鉸鏈 IgG2a
EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
8H1-VL4VH-5GIgG2a 295 8H1 VL 4GS4 8H1 VH 5G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
8H1-VL4VH-9GIgG2a 296 8H1 VL 4GS4 8H1 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
具有提供於 表 11A中之胺基酸序列的組分部分經配置以構築編碼各種例示性ScFv多肽，其胺基酸序列提供於 表 11C中。將編碼ScFv多肽及Fc域之核酸序列(組分參見 表 11D)選殖至順式質體中用於測試及製成rAAV (ScFv-Fc轉殖基因參見 表 11E)。 表 11C. 例示性 scFv 胺基酸序列
ScFv 名稱 ScFv SEQ ID NO: VH 或VL 連接子 (4GS) x VL 或VH
8H1-VH2VL 297 8H1 VH 4GS2 8H1 VL
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIK
8H1-VH3VL 298 8H1 VH 4GS3 8H1 VL
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIK
8H1-VH4VL 299 8H1 VH 4GS4 8H1 VL
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIK
31B6-VH2VL 300 31B6 VH 4GS2 31B6 VL
EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVL
31B6-VH3VL 301 31B6 VH 4GS3 31B6 VL
EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVL
31B6-VH4VL 302 31B6 VH 4GS4 31B6 VL
EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSQAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVL
4P3-VH2VL 303 4P3 VH 4GS2 4P3 VL
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIK
4P3-VH3VL 304 4P3 VH 4GS3 4P3 VL
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIK
4P3-VH4VL 305 4P3 VH 4GS4 4P3 VL
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIK
將編碼ScFv-Fc多肽之核酸序列選殖至順式質體中用於測試及製成rAAV。其中例示性核苷酸序列列於表11D中的組分部分經配置以構築表11B中所列之各種ScFv-Fc多肽。 表 11D. ScFv 及 ScFv-Fc 組分核酸序列
名稱 SEQ ID NO: 核苷酸序列
4P3 VH 306 GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCT
4P3 VL 307 GACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
31B6 VH 308 GAGGTGCAGCTGCTGCAGAGTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGTCTACCCTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTGTCCTCT
31B6 VL 309 CAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGCACAGTGACACTGACATGTGCCCTGTCCTCTGCCTCTGTGTCTACCAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCTCCAAGAATGCTGATCCACAACACAGACACCAGATCCTCTGGGGTGCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGCAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTACTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTCTGGGTGTTTGGTGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTG
8H1 VH 310 GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCT
8H1 VL 311 GAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAG
4GS2 312 GGCGGAGGTGGCAGCGGAGGTGGCGGATCA
4GS3 313 GGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCG
4GS4 314 GGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCA
9G 315 GGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGA
IgG2a鉸鏈/CH2/CH3 (IgG2a Fc) 316 GAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG 鉸鏈為斜體。
人類IgG1 Fc域 例示性核苷酸序列 (CH2-CH3) 344 GAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCTGTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAG 鉸鏈為斜體。
表 11E ：編碼 ScFv-Fc 之核苷酸序列
ScFv-Fc 名稱 ScFv-Fc 轉殖基因 SEQ ID NO: VH 或VL 連接子 (4GS) x VL 或VH IgG 鉸鏈或甘胺酸 修飾之 鉸鏈 IgG CH2/CH3
4P3-VH2VL-9GIgG2a 317 4P3 VH 4GS2 4P3 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGCGGAGGTGGCAGCGGAGGTGGCGGATCAGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
4P3-VH2VL-9GIgG1 345 4P3 VH 4GS2 4P3 VL 9G修飾之IgG1鉸鏈 IgG1
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGCGGAGGTGGCAGCGGAGGTGGCGGATCAGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCT GTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAG   
4P3-VH3VL-9GIgG2a 318 4P3 VH 4GS3 4P3 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
4P3-VH4VL-9GIgG2a 319 4P3 VH 4GS4 4P3 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCAGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
4P3-VH4VL-9GIgG1 346 4P3 VH 4GS4 4P3 VL 9G修飾之IgG1鉸鏈 IgG1
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCAGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCT GTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAG
4P3-VL2VH-9GIgG2a 320 4P3 VL 4GS2 4P3 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
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8H1-VH2VL-9GIgG1 349 8H1 VH 4GS2 8H1 VL 9G修飾之IgG1鉸鏈 IgG1
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8H1-VH3VL-9GIgG2a 330 8H1 VH 4GS3 8H1 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
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8H1-VH4VL-9GIgG2a 331 8H1 VH 4GS4 8H1 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCAGAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
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GAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCAGAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTTGGAGGCCCTTCTGTGTTCCT GTTTCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCAGCAGAACCCCTGAAGTGACCTGTGTGGTGGTTGATGTGTCCCATGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTATGTGGATGGGGTTGAAGTGCACAATGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACAGAGTGGTGTCTGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATTGAGAAAACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCAAGAGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCAGAGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTTAAGGGCTTCTACCCCTCTGACATTGCTGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCTGAAAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCAGATGGCTCATTCTTCCTGTACAGCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGGTGGCAGCAGGGAAATGTGTTCAGCTGCTCTGTGATGCATGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAAAGTCTGAGTCTGAGCCCTGGCAAG
8H1-VL2VH-9GIgG2a 332 8H1 VL 4GS2 8H1 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
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8H1-VL3VH-9GIgG2a 333 8H1 VL 4GS3 8H1 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
8H1-VL4VH-9GIgG2a 334 8H1 VL 4GS4 8H1 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGATTGTGATGACACAGAGCCCTGGCACACTGTCTCTGAGCCCTGGGGAATCTGCCACACTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCAGGCTGATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCTCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGGTGTCAGCTATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACTGCTGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGACAGGGAACACTGGTCACTGTGTCCTCTGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
                    
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43A11-VH3VL-9GIgG2a 336 43A11 VH 4GS3 43A11 VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
CAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
43A11-VH4VL-9GIgG2a 337 8H1 VH 4GS4 43A11VL 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
CAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGCGGAGGTGGCAGCGGAGGTGGCGGATCAGAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
43A11-VL2VH-9GIgG2a 338 43A11 VL 4GS2 43A11 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCAGGTGGAGGTGGATCACAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
43A11-VL3VH-9GIgG2a 339 43A11 VL 4GS3 43A11 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGCAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
43A11-VL4VH-9GIgG2a 340 43A11 VL 4GS4 43A11 VH 9G修飾之IgG2a鉸鏈 IgG2a
GAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGTGGCAGCGGAGGTGGCGGATCACAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG
表 11F展示例示性抗Tau ScFv-Fc構築體。在此等構築體中，抗Tau mAb之VH位於VL上游，其中3xG4S連接子位於可變區(「VH3VL」)之間。將9個甘胺酸(9G)連接子置放在Fc域上游，因此其處於scFv與Fc域之間。所提供之序列包括編碼scFv-Fc之核苷酸序列、側接有ITR序列之調控元件(諸如CAG啟動子及聚A信號)、編碼scFv-Fc構築體之核苷酸序列(包括信號序列)及胺基酸序列。 表 11F ： ScFv-Fc 構築體及組分
構築體或組分 序列
4P3-HL-L3 scFv-Fc (ITR至ITR) CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGTAATGACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:369)
4p3 ScFv-Fc聚核苷酸(包括信號肽)： (mIL2-4P3-VH3VL-9IgG2a) ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGACTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGACATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACAGCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGGCTGGCCAGTCTCCTAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAATCTGGGGTGCCAGATAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACAATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACCAAGGTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG (SEQ ID NO:370)
全4p3 ScFv-Fc多肽(包括信號肽) MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGS DIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIK GGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (SEQ ID NO:371) 粗體/下劃線 = 3xG4S連接子 下劃線 = 9G連接子
     
全4p3 ScFv-Fc多肽(包括信號肽) CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGCTGCAGAGTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGTCTACCCTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGCAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGCACAGTGACACTGACATGTGCCCTGTCCTCTGCCTCTGTGTCTACCAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCTCCAAGAATGCTGATCCACAACACAGACACCAGATCCTCTGGGGTGCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGCAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTACTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTCTGGGTGTTTGGTGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGTAATGACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:372)
31B6 ScFv-Fc多肽(包括信號肽) (mIL2-31B6-VH3VL-9GIgG2a) ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAGGTGCAGCTGCTGCAGAGTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGTCTACCCTGTTCCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACCCTGGTCACAGTGTCCTCTggtggaggcggttcaggcggaggtggcagcggcggtggagggtcgCAGGCTGTGGTCACCCAAGAGCCTAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGCACAGTGACACTGACATGTGCCCTGTCCTCTGCCTCTGTGTCTACCAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCTCCAAGAATGCTGATCCACAACACAGACACCAGATCCTCTGGGGTGCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGCAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTACTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTCTGGGTGTTTGGTGGTGGCACCAAGCTGACAGTGCTGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG (SEQ ID NO:373)
全31B6 ScFv-Fc多肽(包括信號肽)： MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGS QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVL GGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (SEQ ID NO:374) 粗體/下劃線 = 3xG4S連接子 下劃線 = 9G連接子
     
43A11-HL-L3 scFv-Fc    [43A11 = 對照mAb)] ITR-ITR： CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTCAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAGTAATGACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:375)
43A11-ScFv-Fc聚核苷酸(包括信號肽)： (mIL2-43A11-VH3VL-9GIgG2) ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTCAGGTCCAGCTGCAAGAGTCTGGCCCTGGACTGGTCAAGCCTTCTGGCACACTGAGCCTGACCTGTGCTGTGACTGGTGGCAGCATCAGCAGCAGCAATTGGTGGTCTTGGGTCAGACAGAGCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATTGGAGAGATCCACCATGATGGCAACCTGAACTACAACCCTCTGCTGAAGTCCAGAGTGTCCATGAGCCTGGACAGAAGCAAGAACCAGTTCAGCCTGAAGCTGACCTCTGTGACAGCTGCTGACACTGCTGTGTACTACTGTGCCAGATGGGACTTCTTCTTTGACTCCTCCTACTACATCAGGGGCTTTGACCTGTGGGGCCAGGGCACAATGGTTACAGTGTCCTCTGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGCAGCGGCGGTGGAGGGTCGGAGACAACCCTGACACAGAGCCCTGGCACATTGTCTCTGAGCCCTGGGGAGAGAGTGACCCTGTCTTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGGACAGAAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCCAGTCTCCTAGACTGCTGATCTACTCTGCCTCTAGGAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGCAGACTGGAACCTGAGGACTTTGTGGTGTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCAGCCCTCCTATCACATTTGGCCAGGGCACAAGACTGGAAATCAAGGGCGGAGGAGGCGGAGGTGGAGGAGGAGAGCCTAGAGGCCCCACCATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAGTGTCCTGCTCCTAACCTGCTTGGAGGCCCCTCTGTGTTCATCTTCCCACCTAAGATCAAGGATGTGCTGATGATCTCTCTGAGCCCCATTGTGACCTGTGTGGTGGTGGATGTGTCTGAGGATGACCCTGATGTGCAGATCTCTTGGTTTGTGAACAATGTGGAAGTGCACACAGCCCAGACACAGACCCACAGAGAGGACTACAACAGCACCCTGAGAGTGGTGTCTGCCCTGCCTATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAAGAGTTCAAGTGCAAAGTGAACAACAAGGACCTGCCTGCTCCAATTGAGAGAACCATCAGCAAGCCCAAGGGCTCTGTTAGAGCCCCTCAAGTGTATGTGCTGCCTCCACCTGAGGAAGAGATGACCAAGAAACAAGTGACCCTGACATGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAGGACATCTATGTGGAATGGACCAACAATGGCAAGACAGAGCTGAACTACAAGAACACTGAGCCTGTGCTGGACTCTGATGGCAGCTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGGGTTGAGAAGAAGAACTGGGTTGAGAGAAACAGCTACAGCTGCTCTGTGGTGCATGAGGGCCTGCACAATCACCACACCACCAAGAGCTTCAGCAGAACCCCTGGCAAG (SEQ ID NO:376)
全43A11 ScFv-Fc多肽(包括信號肽)    MYRMQLLLLIALSLALVTNSQVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVTGGSISSSNWWSWVRQSPGKGLEWIGEIHHDGNLNYNPLLKSRVSMSLDRSKNQFSLKLTSVTAADTAVYYCARWDFFFDSSYYIRGFDLWGQGTMVTVSS GGGGSGGGGSGGGGS ETTLTQSPGTLSLSPGERVTLSCRASQSVDRNYLAWYQQKPGQSPRLLIYSASRRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFVVYYCQQYGGSPPITFGQGTRLEIK GGGGGGGGGEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK (SEQ ID NO:377)    粗體/下劃線 = 3xG4S連接子 下劃線 = 9G連接子
ScFv-Fc mAb表現為單鏈多肽，其二聚以提供能夠與類似於全長四源雜交瘤抗體的抗原二價結合之抗體。
表 11G展示抗Tau Fab構築體之實例。各構築體利用弗林蛋白酶(GSG) T2A連接子系統：重鏈與輕鏈之間的RKRR GSG EGRGSLLTCGDVEENPGP。Fab重鏈之3'端處之鉸鏈區(在CH1之後)為：EPKSCDKTH。表11G中包括表現構築體，其包括編碼由弗林蛋白酶(GSG) T2A連接子連接之重鏈及輕鏈的核苷酸序列、側接有ITR序列之調控元件(包括CAG啟動子及聚腺苷酸化信號序列)、編碼Fab片段之序列及所編碼多肽之胺基酸序列(經由連接子連接之重鏈及輕鏈)。 表 11G ： 抗 Tau Fab 片段構築體
構築體 序列
pAAV.CAG.hu.Tau.4p3-Fab (ITR至ITR) CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGCCTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGATATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACTCCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGGCTGGACAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACCAGAGAGTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCTCTGGATCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGATAATGCCCTCCAGTCTGGCAATAGCCAAGAGTCAGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGATAACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:378)
4p3 Fab聚核苷酸 (mIL2-4p3_HC_Fab-FurinT2A-mIL2-4p3_LC)    ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAAGTGAAGAAGCCTGGGGAGAGCCTGAAGATCAGCTGCAAAGTGTCTGGCTATGACTTCAGCAAGTACTGGATTGGCTGGGTCAGACAGATGCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGATGGGCCTGATCTACCCTGGGGACTCTGACACCAGATACAGCCCTAGCCTGGAAGGCCAGGTGTCCATCTCTGCTGACAAGAGCATCTCTGCAGCCTACCTGCAGTTCAGCAGCCTGAAGGCCTCTGACTCTGCCATGTACTACTGTGTCAGAAAGGGCTACTCTGCCTACCTTGGAGGATGGTTTGATCCTTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGATATCCAGCTGACACAGAGCCCTGACAGCCTGGCTGCTTCTCTGGGAGAGAGAGTGACCATCAACTGCAGAAGCTCCCAGAACATCTTCTACAACTCCAACAACAAGAACTTCCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGGCTGGACAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCTCTACCAGAGAGTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCTCTGGATCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCAGTGGACTGCAGGCTGGGGATGTTGCTGTGTACTTCTGCCAGCAGTACTTCACAGATGCCCCTACCTTTGGTGGTGGCACAAAGGTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAACAGCTGAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAAGTGGATAATGCCCTCCAGTCTGGCAATAGCCAAGAGTCAGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATTCCACCTACAGCCTGAGCAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGACTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGCTGA (SEQ ID NO:379)
4p3 Fab多肽 HC( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:380) HC ( 無 信號 ) ：EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKVSGYDFSKYWIGWVRQMPGKGLEWMGLIYPGDSDTRYSPSLEGQVSISADKSISAAYLQFSSLKASDSAMYYCVRKGYSAYLGGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:381) LC (κ) ( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSDIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:382) LC (κ) ( 無 信號 )DIQLTQSPDSLAASLGERVTINCRSSQNIFYNSNNKNFLAWYQQKAGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISGLQAGDVAVYFCQQYFTDAPTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:383)
     
pAAV.CAG.hu.Tau8H1-Fab (ITR至ITR) CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCGCCACCATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGCCAGGGAACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCACTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAAAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGAGATTGTGATGACACAGAGCCCAGGCACACTGTCACTGTCTCCAGGGGAATCTGCCACTCTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCTCTAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTCTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCTCCAGACTGATCACCTTTGGCCAGGGCACCAGACTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAGCAGCTCAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGTCTAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAATAGAGGGGAGTGCTGATAACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:384)
8H1 Fab核苷酸： (mIL2-8H1_HC_Fab-FurinT2A-mIL2-8H1_LC)    ATGTACAGAATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTGGTGGAAAGTGGTGGTGGACTGGTTCAGCCTGGTGGCAGCCTGAGACTGTCTTGTGCTGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCATCTACACCATGAGCTGGGTCAGACAGGCCCCTGGCAAAGGACTGGAATGGGTGTCAGCCATCCTGTCTGATGGCAGCACCTACTATGCTGACTCTGTGGAAGGCAGATTCACCATCAGCAGAGACAACAGCAAGACCACACTGTACCTGCAGATGAACAGCCTGACAGCTGAGGACACAGCAGTGTACTACTGCACCAAGAGAGTGGAAGGCTCCTTCAGAGGCTGGGGCCAGGGAACACTGGTTACAGTGTCCTCTGCCAGCACAAAGGGCCCCTCTGTTTTTCCACTGGCTCCCAGCAGCAAGAGCACCAGTGGTGGAACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAACTCTGGTGCACTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTCACAGTGCCTAGCTCTAGCCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAAAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCTCCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGGATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTTGTGACCAACTCTGAGATTGTGATGACACAGAGCCCAGGCACACTGTCACTGTCTCCAGGGGAATCTGCCACTCTGAGCTGTAGAGCCAGCCAGTCTGTGTCTACCACCTACCTGGCCTGGTATCAGCAAAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTATGGGGCCTCTTCTAGAGCCACAGGCATCCCTGACAGATTTTCTGGCAGTGGCTCTGGCACAGACTTCACCCTGACCATCTCTAGACTGGAACCTGAGGACTTTGCTGTCTACTACTGCCAGCAGTATGGTGGCTCCAGACTGATCACCTTTGGCCAGGGCACCAGACTGGAAATCAAGAGAACAGTGGCTGCCCCATCTGTGTTCATCTTCCCACCATCTGATGAGCAGCTCAAGTCTGGCACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTAGAGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTTGACAATGCCCTGCAGTCTGGCAATAGCCAAGAATCTGTGACAGAGCAGGACTCCAAGGATAGCACCTACAGCCTGTCTAGCACCCTGACACTGAGCAAGGCTGACTATGAGAAGCACAAAGTGTATGCCTGTGAAGTGACACACCAGGGCCTGAGCAGCCCAGTGACCAAGAGCTTCAATAGAGGGGAGTGC (SEQ ID NO:385)
8H1 Fab多肽    HC ( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:386) HC ( 無 信號 ) ：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYTMSWVRQAPGKGLEWVSAILSDGSTYYADSVEGRFTISRDNSKTTLYLQMNSLTAEDTAVYYCTKRVEGSFRGWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:387) LC (κ) ( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSEIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:388) LC (κ) ( 無 信號 )EIVMTQSPGTLSLSPGESATLSCRASQSVSTTYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGGSRLITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:389)
pAAV.CAG.hu.Tau.31B6-Fab (ITR至ITR) CTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGCCCGGGCAAAGCCCGGGCGTCGGGCGACCTTTGGTCGCCCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAGAGAGGGAGTGGCCAACTCCATCACTAGGGGTTCCTTGTAGTTAATGATTAACCCGCCATGCTACTTATCTACCAGGGTAATGGGGATCCTCTAGAACTATAGCTAGTCGACATTGATTATTGACTAGTTATTAATAGTAATCAATTACGGGGTCATTAGTTCATAGCCCATATATGGAGTTCCGCGTTACATAACTTACGGTAAATGGCCCGCCTGGCTGACCGCCCAACGACCCCCGCCCATTGACGTCAATAATGACGTATGTTCCCATAGTAACGCCAATAGGGACTTTCCATTGACGTCAATGGGTGGAGTATTTACGGTAAACTGCCCACTTGGCAGTACATCAAGTGTATCATATGCCAAGTACGCCCCCTATTGACGTCAATGACGGTAAATGGCCCGCCTGGCATTATGCCCAGTACATGACCTTATGGGACTTTCCTACTTGGCAGTACATCTACGTATTAGTCATCGCTATTACCATGGTCGAGGTGAGCCCCACGTTCTGCTTCACTCTCCCCATCTCCCCCCCCTCCCCACCCCCAATTTTGTATTTATTTATTTTTTAATTATTTTGTGCAGCGATGGGGGCGGGGGGGGGGGGGGGGCGCGCGCCAGGCGGGGCGGGGCGGGGCGAGGGGCGGGGCGGGGCGAGGCGGAGAGGTGCGGCGGCAGCCAATCAGAGCGGCGCGCTCCGAAAGTTTCCTTTTATGGCGAGGCGGCGGCGGCGGCGGCCCTATAAAAAGCGAAGCGCGCGGCGGGCGGGAGTCGCTGCGCGCTGCCTTCGCCCCGTGCCCCGCTCCGCCGCCGCCTCGCGCCGCCCGCCCCGGCTCTGACTGACCGCGTTACTCCCACAGGTGAGCGGGCGGGACGGCCCTTCTCCTCCGGGCTGTAATTAGCGCTTGGTTTAATGACGGCTTGTTTCTTTTCTGTGGCTGCGTGAAAGCCTTGAGGGGCTCCGGGAGGGCCCTTTGTGCGGGGGGAGCGGCTCGGGGGGTGCGTGCGTGTGTGTGTGCGTGGGGAGCGCCGCGTGCGGCTCCGCGCTGCCCGGCGGCTGTGAGCGCTGCGGGCGCGGCGCGGGGCTTTGTGCGCTCCGCAGTGTGCGCGAGGGGAGCGCGGCCGGGGGCGGTGCCCCGCGGTGCGGGGGGGGCTGCGAGGGGAACAAAGGCTGCGTGCGGGGTGTGTGCGTGGGGGGGTGAGCAGGGGGTGTGGGCGCGTCGGTCGGGCTGCAACCCCCCCTGCACCCCCCTCCCCGAGTTGCTGAGCACGGCCCGGCTTCGGGTGCGGGGCTCCGTACGGGGCGTGGCGCGGGGCTCGCCGTGCCGGGCGGGGGGTGGCGGCAGGTGGGGGTGCCGGGCGGGGCGGGGCCGCCTCGGGCCGGGGAGGGCTCGGGGGAGGGGCGCGGCGGCCCCCGGAGCGCCGGCGGCTGTCGAGGCGCGGCGAGCCGCAGCCATTGCCTTTTATGGTAATCGTGCGAGAGGGCGCAGGGACTTCCTTTGTCCCAAATCTGTGCGGAGCCGAAATCTGGGAGGCGCCGCCGCACCCCCTCTAGCGGGCGCGGGGCGAAGCGGTGCGGCGCCGGCAGGAAGGAAATGGGCGGGGAGGGCCTTCGTGCGTCGCCGCGCCGCCGTCCCCTTCTCCCTCTCCAGCCTCGGGGCTGTCCGCGGGGGGACGGCTGCCTTCGGGGGGGACGGGGCAGGGCGGGGTTCGGCTTCTGGCGTGTGACCGGCGGCTCTAGAGCCTCTGCTAACCATGTTCATGCCTTCTTCTTTTTCCTACAGCTCCTGGGCAACGTGCTGGTTATTGTGCTGTCTCATCATTTTGGCAAAGAATTCATGTACAGGATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTTCTGCAGTCTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTTAGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGAGCACCCTGTTTCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGCCTCTACAAAGGGCCCCTCTGTGTTTCCTCTGGCTCCTAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAATTCTGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTTACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGAATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTGGTTACCAACAGCCAGGCTGTGGTCACACAAGAGCCCAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGAACAGTGACCCTGACTTGTGCCCTCTCTTCTGCCTCTGTGTCCACAAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCACCTAGAATGCTGATCCACAACACTGACACCAGAAGCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGAAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTATTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTTTGGGTGTTCGGTGGTGGCACCAAACTGACTGTGCTGGGACAGCCTAAAGCTGCCCCTTCTGTGACACTGTTCCCACCTAGCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAAGCCACACTTGTGTGCCTGATCTCTGACTTCTACCCTGGGGCTGTGACAGTGGCTTGGAAGGCTGATAGCAGCCCTGTGAAGGCTGGGGTTGAGACAACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATATGCTGCCTCCAGCTATCTGTCTCTGACCCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGTCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACAGTGGAAAAGACAGTGGCCCCAACAGAGTGCAGCTGATGACTCGAGGACGGGGTGAACTACGCCTGAGGATCCGATCTTTTTCCCTCTGCCAAAAATTATGGGGACATCATGAAGCCCCTTGAGCATCTGACTTCTGGCTAATAAAGGAAATTTATTTTCATTGCAATAGTGTGTTGGAATTTTTTGTGTCTCTCACTCGGAAGCAATTCGTTGATCTGAATTTCGACCACCCATAATACCCATTACCCTGGTAGATAAGTAGCATGGCGGGTTAATCATTAACTACAAGGAACCCCTAGTGATGGAGTTGGCCACTCCCTCTCTGCGCGCTCGCTCGCTCACTGAGGCCGGGCGACCAAAGGTCGCCCGACGCCCGGGCTTTGCCCGGGCGGCCTCAGTGAGCGAGCGAGCGCGCAG (SEQ ID NO:390)
31B6 Fab核苷酸 (mIL2-31B6_HC_Fab-FurinT2A-mIL2-31B6_LC) ATGTACAGGATGCAGCTGCTGCTGCTCATTGCCCTGTCTCTGGCCCTGGTCACCAATTCTGAAGTGCAGCTTCTGCAGTCTGGTGGTGGTGTTGTGCAGCCTGGTGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGAAGCCTCTGGCTTCACCTTCAGCAGCTACAGCATGCACTGGGTTAGACAGGCCCCTGGCAAAGGCCTGGAATGGCTGACCCTGATCAGCTACAATGGGGTCAACAAGTACTATGCCAAGTCTGTGAAGGGCAGATTTGCCATCAGCAGAGATGACAGCAAGAGCACCCTGTTTCTGCAGATGAACAGCCTGACCACAGATGACACAGCAGTGTACTACTGTGCCAGATGTCCCATTCCTAGAGCTGCCAGCTACAGAAATGGGGACAACTACTTTGAGTTTGGCCAGGGCACACTGGTCACAGTGTCCTCTGCCTCTACAAAGGGCCCCTCTGTGTTTCCTCTGGCTCCTAGCAGCAAGTCCACCAGTGGTGGTACAGCTGCCCTGGGCTGTCTGGTCAAGGATTACTTCCCTGAGCCTGTGACTGTGTCCTGGAATTCTGGGGCTCTGACCTCTGGGGTGCACACCTTTCCAGCTGTGCTGCAGTCCTCTGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTGGTTACAGTGCCAAGCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTGGAACCCAAGAGCTGTGACAAGACCCACAGAAAGAGAAGAGGCTCTGGAGAAGGCAGAGGCAGCCTGCTGACATGTGGGGATGTTGAAGAGAATCCTGGGCCTATGTATAGAATGCAACTGCTCCTCCTGATTGCTCTGAGCCTGGCTCTGGTTACCAACAGCCAGGCTGTGGTCACACAAGAGCCCAGCCTGTCTGTGTCTCCTGGTGGAACAGTGACCCTGACTTGTGCCCTCTCTTCTGCCTCTGTGTCCACAAGCAGCTACCCCAGCTGGTATCAGCAGACACCTGGCCAGCCACCTAGAATGCTGATCCACAACACTGACACCAGAAGCTCTGGGGTCCCAGACAGATTCTCTGGCAGCATCCTGGGAAAGAAGGCTGCCCTGACAATCACTGGTGCCCAGGCTGATGATGAGTCTGACTACTATTGTGTGGTGTACCTTGGCAATGGCTTTTGGGTGTTCGGTGGTGGCACCAAACTGACTGTGCTGGGACAGCCTAAAGCTGCCCCTTCTGTGACACTGTTCCCACCTAGCTCTGAGGAACTGCAGGCCAACAAAGCCACACTTGTGTGCCTGATCTCTGACTTCTACCCTGGGGCTGTGACAGTGGCTTGGAAGGCTGATAGCAGCCCTGTGAAGGCTGGGGTTGAGACAACCACACCTAGCAAGCAGAGCAACAACAAATATGCTGCCTCCAGCTATCTGTCTCTGACCCCTGAGCAGTGGAAGTCCCACAGATCCTACAGCTGTCAAGTGACCCATGAGGGCTCCACAGTGGAAAAGACAGTGGCCCCAACAGAGTGCAGC (SEQ ID NO:391)
31B6 Fab多肽 HC ( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSEVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:392) HC ( 無信號 ) ：EVQLLQSGGGVVQPGGSLRLSCEASGFTFSSYSMHWVRQAPGKGLEWLTLISYNGVNKYYAKSVKGRFAISRDDSKSTLFLQMNSLTTDDTAVYYCARCPIPRAASYRNGDNYFEFGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTH (SEQ ID NO:393) LC (λ ) ( 具有信號肽 ) ：MYRMQLLLLIALSLALVTNSQAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:394)    LC (λ ) ( 無信號 )QAVVTQEPSLSVSPGGTVTLTCALSSASVSTSSYPSWYQQTPGQPPRMLIHNTDTRSSGVPDRFSGSILGKKAALTITGAQADDESDYYCVVYLGNGFWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO:395)
構築包含本文所述之各基因卡匣的順式質體以表現Tau特異性mAb及對照(轉殖基因)，且整個卡匣側接有AAV ITR。CAG啟動子用於此等卡匣中且預期賦予基因療法載體在所有CNS細胞類型中之表現。含有此等序列元件之AAV前病毒(順式)質體可封裝至感染性載體粒子中且作為基因療法之產物純化。此等質體亦可轉染至哺乳動物細胞，諸如HEK293細胞中，以直接研究轉導效率及基因表現，如本文所述。 6.2 實例2-Tau特異性抗體表現卡匣在293T細胞中之質體表現
如 圖 1B中所例示的均利用可操作地連接於轉殖基因之通用CAG啟動子的表現Tau特異性mAb之構築體(AAV順式質體)，包括對照構築體，經轉染至HEK293T細胞中。簡言之，293T細胞以800K個細胞/孔接種於6孔培養皿中，在DMEM+10% FBS中生長。24小時後，用4 μg Tau質體轉染細胞，如用10 μl脂染胺(Lipofectamine) 2000 (Invitrogen)指示。8小時後用新鮮培養基(無FBS)更換培養基。40小時後收集後續細胞上清液，且對其進行西方墨點分析。簡言之，使細胞上清液在微量離心管中在13000 g下旋轉3分鐘以收集細胞碎片。藉由與4×LDS (Invitrogen)混合且加熱至70℃持續10分鐘，製備上清液以進行西方墨點分析。等體積裝載至4-12% Bis-Tris凝膠(Invitrogen)上，進行電泳接著轉移至PVDF。用對小鼠重鏈及小鼠κ或λ輕鏈之市售抗體對PVDF膜進行免疫墨點分析。抗體43A11 IgG2a (43)、31B6 IgG2a (M3)、4P3 IgG2a (M4)及8H1 IgG2a (M8)為具有人類可變域及小鼠IgG2a Fc之全長嵌合抗體。抗體4P3 (M4)及8H1 (M8)具有κ輕鏈，且31B6具有λ輕鏈。如所預期，所有六種質體均表現且分泌以不同重鏈及輕鏈多肽形式遷移之抗體。圖3。應注意，31B6 IgG2a LALAPG、4P3 IgG2a LALAPG及8H1 IgG2a LALAPG抗體具有經修飾之Fc域(LALAPG)，其中抗體之效應域內的突變降低效應功能。 6.3 實例3-在293T細胞中自基因卡匣表現之抗體的Tau特異性結合
在實例2之類似細胞培養實驗中，如 圖 1B中所描繪的具有全長載體化抗體表現卡匣的表現Tau特異性mAb之構築體(AAV順式質體)經轉染至HEK293T細胞中且進行間接ELISA評定基因表現及其結合特異性。
間接ELISA使用塗佈有重組全長人類Tau(rPeptide, Watkinsville, USA)或BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)以3 μg/ml於塗佈緩衝液(15 mM Na2CO3，35 mM NaHCO3，pH 9.42)中之濃度在4℃下隔夜的96孔半面積微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)進行，或用塗佈有合成BSA偶合磷酸化Tau肽(Schafer-N, Copenhagen, Denmark)或BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)以5 μg/ml於塗佈緩衝液(15 mM Na 2CO 3，35 mM NaHCO3，pH 9.42)中之濃度在4℃下隔夜的96孔半面積微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)進行。非特異性結合位點在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷1小時。
添加PBS中以1:2或1:10稀釋的HEK293T細胞上清液且在室溫下培育2小時，接著與HRP結合山羊抗小鼠IgG (H+L)特異性抗體(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc, West Grove, USA, 1:4'000)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a、31B6 IgG2a及8H1 IgG2a在具有100 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。HEK293T細胞上清液中之抗體含量藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
如藉由間接ELISA所測定，HEK293T細胞上清液中之抗體含量以與由順式AAV質體表現之各抗體之Tau目標之結合的定量度量列於 表 12中。 表 12. 表現 AAV 順式質體之抗體結合 Tau
抗體 目標 濃度
31B6 IgG2a Tau pS202/pT205 88 nM
4P3 IgG2a 重組Tau 15 nM
8H1 IgG2a Tau pT212/pS214 39 nM
31B6 IgG2a LALAPG Tau pS202/pT205 100 nM
4P3 IgG2a LALAPG 重組Tau 14 nM
8H1 IgG2a LALAPG Tau pT212/pS214 60 nM
6.4 實例4-經病毒載體轉導之293T細胞株中表現之全長Tau特異性抗體 載體化抗體之活體外轉導及表現
表現載體化抗體之順式質體藉由熟知台式rAAV生產方法封裝在AAV9中，開始於「三次」轉染，細胞經聚伸乙亞胺(PEI)及三個編碼以下之質體轉染：1)轉殖基因(如本文所描述之順式質體)，2) AAV2/9 Rep/Cap，及3)腺病毒輔助基因。轉染後維持經轉染培養物5天以允許AAV產生，收集AAV且自培養上清液純化，接著評估rAAV粒子在表現AAV受體之HEK細胞株中轉導AAV的效能。rAAV轉殖基因含有抗體輕鏈及重鏈IgG轉殖基因，其經排列為由如實例1及圖1中所述之相同啟動子驅動的多順反子(全長抗體輕鏈及抗體重鏈基因藉由弗林蛋白酶T2A連接子分開以確保各抗體鏈之獨立表現)。所表現抗體包括對照43A11、全長4P3及4P3-LALAPG抗體(具有LALAPG突變Fc)、全長31B6及31B6-LALAPG抗體(具有LALAPG突變Fc)、8H1及8H1-LALAPG(具有LALAPG突變Fc)。完整抗體卡匣側接有AAV2 ITR，且基因體在AAV9衣殼中衣殼化以遞送至穩定地表現AAV受體(AAVR)之HEK293T細胞(1e10 gc/孔)。
簡言之，HEK293T.AAVR細胞經塗鋪且用AAV2/9 -Tau AGT載體以1E4或1E5 MOI (感染倍率)轉導。8小時後更換培養基，且40小時後收集上清液，且對該上清液進行免疫墨點分析以確認抗體表現。如同質體轉染，所有載體產生抗體，包括重鏈及輕鏈，如 圖 4A-4B中所示。 6.5 實例 5- 注射有載體化抗體之 ICV 在新生 C57BL/6 小鼠中之活體內表現
使用異氟醚吸入麻醉新生(P0/P1) C57BL/6小鼠。將小鼠置於加熱墊上以在手術及恢復階段期間維持體溫。編碼4P3 IgG2a及4P3 IgG2a LALAPG之AAV9基因療法載體係藉由雙側腦室內(側腦室)注射以三種不同劑量投與：2.4e9 gc/側(低劑量), 1.2e10 gc/側(中等劑量)及6e10 gc/側(高劑量) (每組n=5，參見表13)。在投與後四週，小鼠經深入麻醉(以每公克體重10 μl，i.p.注射含12.5 mg/ml (1.25%)氯胺酮及2.5 mg/ml (0.25%)甲苯噻𠯤之PBS)且在小鼠經多次灌注冷磷酸鹽緩衝鹽水/肝素穿過左心室之前自腔靜脈抽取血液。將血液樣品收集至BD Microtainer K2E管中且根據製造商方案處理以獲得血漿。隨後解剖大腦：左半大腦在磷酸鹽緩衝4%多聚甲醛溶液中在4℃下固定隔夜，而右半大腦經進一步解剖以用於分離皮質、海馬區及紋狀體，隨後將皮質、海馬區及紋狀體在乾冰上進行鮮凍。多聚甲醛固定之半腦隨後在Shandon Citadel 2000組織處理器(Thermo Scientific)上處理，石蠟包埋且切割成3 μm矢狀切面。
冷凍組織(皮質、海馬區及紋狀體)使用DEA緩衝液(50 mM NaCl (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)及0,2%二乙胺(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)於ddH 20中)均質化，補充有PhosphoSTOP及cOmplete錠劑(Roche, Basel, Switzerland)。在以18213 rpm將均質物短暫離心60 min之後收集可溶性部分。在-80℃下儲存樣品直至使用。
在4℃下，用山羊抗小鼠IgG2a抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)以1 µg/ml於PBS中之濃度塗佈96孔微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)隔夜。在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷非特異性結合位點1小時。添加在PBS或大腦勻漿(5 μl以1:100稀釋)中稀釋至1:50000或1:20000或1:1000之血漿樣品且在室溫下培育2小時，接著與同HRP結合之山羊抗小鼠IgG2a特異性抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a抗體於具有1 nM或2 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。藥物血漿及大腦含量藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
福馬林固定、石蠟包埋之切片(3 µm)在二甲苯中去石蠟且經由分級乙醇復水。內源性過氧化酶活性之淬滅藉由在室溫下用含3% H 2O 2之甲醇處理10分鐘來達成。在室溫下用PBS/5%血清(馬/山羊) /4% BSA阻斷非特異性結合位點1小時。在阻斷步驟之後，在室溫下將切片與生物素化山羊抗小鼠IgG2a抗體(1:50稀釋，Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育3小時。抗體信號用Vectastain Elite ABC套組(Vector Laboratories, Burlingame, USA)擴增且用二胺基聯苯胺(DAB, Thermo Scientific, Rockford, USA)偵測。使用Eukitt ®封固劑(O. Kindler GmbH; Freiburg, Germany)安放載片。使用Dotslide VS120幻燈片掃瞄器(Olympus Schweiz AG, Switzerland)進行明視野成像。 表 13.
組 小鼠品系 組規模 AAV 載體 劑量 (gc/ 動物 ) 施加途徑 記錄
1 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a 1.2e11 icv 4週p.i.
2 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a 2.4e10 icv 4週p.i.
3 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a 4.8e9 icv 4週p.i.
4 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a LALAPG 1.2e11 icv 4週p.i.
5 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a LALAPG 2.4e10 icv 4週p.i.
6 C57BL/6 n=5 4P3 IgG2a LALAPG 4.8e9 icv 4週p.i.
藉由夾心ELISA以劑量依賴性方式偵測血漿中之抗體含量，指示有可能外周轉導。當以1.2e11 gc/動物之最高劑量投與時，血漿中之抗體含量偵測到在5000 nM至超過8000 nM範圍內，如 圖 5中所見。
亦藉由免疫組織化學染色(抗IgG2a抗體)在海馬區之細胞中偵測到抗體表現，且4P3 IgG2a及4P3 IgG2a LALAPG表現被視為類似的(資料未示出)。
進一步收集大腦區海馬區、紋狀體及皮質，使其均質化且測定抗體濃度(夾心ELISA)，展示劑量依賴性抗體含量。展示來自皮質( 圖 6A)、海馬區( 圖 6B)及紋狀體( 圖 6C)之勻漿中之抗體濃度(nM)。在此實驗中，ICV投與似乎在皮質，隨後是海馬區，接著紋狀體中達成最高抗體濃度。 6.6 實例6-經由各種CNS投與途徑注射之載體化抗體在成年C57BL/6小鼠中之活體內表現
成年C57BL/6小鼠使用腹膜內(i.p.)注射芬太尼(0.05 mg/kg)、咪達唑侖(midazolam) (5.0 mg/kg)及美托咪定(medetomidin) (0.5 mg/kg)於鹽水中之混合物麻醉。對尾部及腳趾之間感受傷害性刺激之反應喪失指示深度鎮靜。將小鼠置於加熱墊上以在手術期間維持體溫，且將眼膏(Viscotears, carbomerum 980, 2.0 mg)施加於眼上以防止在手術期間乾燥。編碼4P3 IgG2a之AAV9基因療法載體係藉由雙側腦室內(側腦室)、海馬內或紋狀體內注射1.2e10 gc/側之劑量(中等劑量)投與(每組n=5，參見 表 14)。藉由在顱骨中注射部位處鑽孔且將Hamilton注射器置至側腦室(A/P，距前囟-0.6 mm；L，±1.0 mm；D/V，-2.0 mm)或海馬區(A/P，距前囟-2.0 mm；L，±1.6 mm；D/V，-1.7 mm)或紋狀體(A/P，距前囟+0.2 mm；L，±2.0 mm；D/V，-3.2 mm)中來進行2.0 μl 4P3 IgG2a之雙側立體定位注射。注射速度為0.2微升/分鐘且在緩慢抽出針之前將針保持在適當位置額外10分鐘。用無菌生理食鹽水清洗手術區域且縫合切口。緊接在手術之後，腹膜內投與解毒劑，在生理食鹽水中含有福瑪珍(flumazenil)(0.5 mg/kg)及阿替美唑(atipamezol)(2.5 mg/kg)之混合物。監測小鼠直至其自麻醉恢復。除了動物看護者之常規監測之外，在手術後3天每日檢查經操作動物傷口恢復，以及每週檢查異常行為之徵象，直至需樣品收集而處死時。在手術之前24小時開始且經隨後7天之時段，向小鼠提供含200 mg/kg乙醯胺苯酚之飲用水。在投與後四週，小鼠經深入麻醉(以每公克體重10 μl，i.p.注射含12.5 mg/ml (1.25%)氯胺酮及2.5 mg/ml (0.25%)甲苯噻𠯤之PBS)且在小鼠經多次灌注冷磷酸鹽緩衝鹽水/肝素穿過左心室之前自腔靜脈抽取血液。將血液樣品收集至BD Microtainer K2E管中且根據製造商方案處理以獲得血漿。隨後解剖大腦：左半大腦在磷酸鹽緩衝4%多聚甲醛溶液中在4℃下固定隔夜，而右半大腦經進一步解剖以用於分離皮質、海馬區及紋狀體，隨後將皮質、海馬區及紋狀體在乾冰上進行鮮凍。多聚甲醛固定之半腦隨後在Shandon Citadel 2000組織處理器(Thermo Scientific)上處理，石蠟包埋且切割成3 μm矢狀切面。
冷凍組織(皮質、海馬區及紋狀體)使用DEA緩衝液(50 mM NaCl (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)及0,2%二乙胺(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)於ddH 20中)均質化，補充有PhosphoSTOP及cOmplete錠劑(Roche, Basel, Switzerland)。在以18213 rpm將均質物短暫離心60 min之後收集可溶性部分。在-80℃下儲存樣品直至使用。
在4℃下，用山羊抗小鼠IgG2a抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)以1 µg/ml於PBS中之濃度塗佈96孔微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)隔夜。在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷非特異性結合位點1小時。添加在PBS或大腦勻漿(海馬區，PBS中10 μl以1:100稀釋；皮質，1 μl不稀釋；紋狀體，0.5 μl不稀釋)中稀釋至1:400或1:200或1:100之血漿樣品且在室溫下培育2小時，接著與同HRP結合之山羊抗小鼠IgG2a特異性抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a抗體於具有1 nM或2 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。藥物血漿及大腦含量藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
福馬林固定、石蠟包埋之切片(3 µm)在二甲苯中去石蠟且經由分級乙醇復水。內源性過氧化酶活性之淬滅藉由在室溫下用含3% H 2O 2之甲醇處理10分鐘來達成。在室溫下用PBS/5%血清(馬/山羊) /4% BSA阻斷非特異性結合位點1小時。在阻斷步驟之後，在室溫下將切片與生物素化山羊抗小鼠IgG2a抗體(1:50稀釋，Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育3小時。抗體信號用Vectastain Elite ABC套組(Vector Laboratories, Burlingame, USA)擴增且用二胺基聯苯胺(DAB, Thermo Scientific, Rockford, USA)偵測。使用Eukitt ®封固劑(O. Kindler GmbH; Freiburg, Germany)安放載片。使用Dotslide VS120幻燈片掃瞄器(Olympus Schweiz AG, Switzerland)進行明視野成像。 表 14.
組 小鼠品系 組規模 AAV 載體 劑量 (gc/ 動物 ) 施加途徑 記錄
1 C57BL6 n=5 4P3 IgG2a 2.4e10 icv 4週p.i.
2 C57BL6 n=5 4P3 IgG2a 2.4e10 海馬內 4週p.i.
3 C57BL6 n=5 4P3 IgG2a 2.4e10 紋狀體內 4週p.i.
圖 7展示在給藥之後4週內藉由海馬內投與、紋狀體內投與或心室內投與偵測到的抗體含量。血漿中抗體之存在指示有可能外周轉導，其中來自藉由ICV投與之載體的最高外周濃度( 圖 7)。藉由免疫組織化學染色(抗IgG2a抗體)在海馬體之細胞中偵測到抗體表現，且經由所有測試途徑、海馬內投與、室內投與及紋狀體內投與(資料未示出)可偵測到4P3 IgG2a表現。分別收集大腦區海馬區、皮質及紋狀體，使其均質化且測定抗體濃度，如 圖 8A-8C中所示。
實質內投與展示在其中遞送載體之大腦區中最高濃度(IP-海馬區在海馬區中具有最高濃度，且IP-紋狀體在紋狀體中得到最高濃度)。ICV跨越所有三個組織遞送合理一致的抗體含量。參見 圖 8A-8C。 6.7 實例 7-ICV 或海馬內注射之載體化 scFv-Fc 在成年 C57BL/6 小鼠中之活體內表現
以實例6中所述之類似方式治療成年C57BL/6小鼠。 表 15展示處理組、劑量及施加途徑。指示藉由所投與之載體編碼之抗體之胺基酸序列的序列標識符。CAG啟動子係此實驗中所有構築體之啟動子。 表 15
小鼠品系 處理組 劑量 [vg/ 側 ] 投與途徑 組規模 時間點
C57BL/6 AAV9-空                         1.2 x 10 10 ICV，雙側 n=3 4週p.i.
4P3 IgG2a (由SEQ ID NO: 74編碼)
4P3-HL-L3 scFv-Fc (SEQ ID NO: 242構築體SEQ ID NO: 369)
31B6-HL-L3 scFv-Fc (SEQ ID NO: 263；構築體SEQ ID NO: 372))
43A11-HL-L3 scFv-Fc (構築體SEQ ID NO: 375)
EGFP
4P3-HL-L3 scFv-Fc (SEQ ID NO: 242；構築體SEQ ID NO: 369) 海馬內，雙側
成年C57BL/6小鼠使用腹膜內(i.p.)注射芬太尼(0.05 mg/kg)、咪達唑侖(5.0 mg/kg)及美托咪定(0.5 mg/kg)於鹽水中之混合物麻醉。對尾部及腳趾之間感受傷害性刺激之反應喪失指示深度鎮靜。將小鼠置於加熱墊上以在手術期間維持體溫，且將眼膏(Viscotears, carbomerum 980, 2.0 mg)施加於眼上以防止在手術期間乾燥。藉由雙側腦室內(側腦室)或海馬內注射以1.2e10 gc/側之劑量投與基因療法載體(每組n=3，參見 表 15)。藉由在顱骨中注射部位處鑽孔且將Hamilton注射器置至側腦室(A/P，距前囟-0.6 mm；L，±1.0 mm；D/V，-2.0 mm)或海馬區(A/P，距前囟-2.0 mm；L，±1.6 mm；D/V，-1.7 mm)中來進行2.0 μl AAV病毒載體之雙側立體定位注射。注射速度為0.2微升/分鐘且在緩慢抽出針之前將針保持在適當位置額外10分鐘。用無菌生理食鹽水清洗手術區域且縫合切口。緊接在手術之後，腹膜內投與解毒劑，在生理食鹽水中含有福瑪珍(0.5 mg/kg)及阿替美唑(2.5 mg/kg)之混合物。監測小鼠直至其自麻醉恢復。除了動物看護者之常規監測之外，在手術後3天每日檢查經操作動物傷口恢復，以及每週檢查異常行為之徵象，直至需樣品收集而處死時。在手術之前24小時開始且經隨後7天之時段，向小鼠提供含200 mg/kg乙醯胺苯酚之飲用水。在投與後四週，小鼠經深入麻醉(以每公克體重10 μl，i.p.注射含12.5 mg/ml (1.25%)氯胺酮及2.5 mg/ml (0.25%)甲苯噻𠯤之PBS)且在小鼠經多次灌注冷磷酸鹽緩衝鹽水/肝素穿過左心室之前自腔靜脈抽取血液。將血液樣品收集至BD Microtainer K2E管中且根據製造商方案處理以獲得血漿。隨後解剖大腦：左半大腦在磷酸鹽緩衝4%多聚甲醛溶液中在4℃下固定隔夜，而右半大腦經進一步解剖以用於分離皮質、海馬區及紋狀體，隨後將皮質、海馬區及紋狀體在乾冰上進行鮮凍。多聚甲醛固定之半腦隨後在Shandon Citadel 2000組織處理器(Thermo Scientific)上處理，石蠟包埋且切割成3 μm矢狀切面。
冷凍組織(皮質、海馬區及紋狀體)使用DEA緩衝液(50 mM NaCl (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)及0,2%二乙胺(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)於ddH 20中)均質化，補充有PhosphoSTOP及cOmplete錠劑(Roche, Basel, Switzerland)。在以18213 rpm將均質物短暫離心60 min之後收集可溶性部分。在-80℃下儲存樣品直至使用。
在4℃下，用山羊抗小鼠IgG2a抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)以1 µg/ml於PBS中之濃度塗佈96孔微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)隔夜。在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷非特異性結合位點1小時。添加大腦勻漿(海馬區，PBS中30 μl以1:200或1:500稀釋；皮質，30 μl以1:20、1:40或1:200稀釋；紋狀體，30 μl以1:20或1:40稀釋)且在室溫下培育2小時，接著與同HRP結合之山羊抗小鼠IgG2a特異性抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a抗體於具有1 nM或2 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。大腦勻漿中之抗體濃度藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
福馬林固定、石蠟包埋之切片(3 µm)在二甲苯中去石蠟且經由分級乙醇復水。內源性過氧化酶活性之淬滅藉由在室溫下用含3% H 2O 2之甲醇處理10分鐘來達成。在室溫下用PBS/5%血清(馬/山羊) /4% BSA阻斷非特異性結合位點1小時。在阻斷步驟之後，在室溫下將切片與生物素化山羊抗小鼠IgG2a抗體(1:50稀釋，Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育3小時。抗體信號用Vectastain Elite ABC套組(Vector Laboratories, Burlingame, USA)擴增且用二胺基聯苯胺(DAB, Thermo Scientific, Rockford, USA)偵測。使用Eukitt ®封固劑(O. Kindler GmbH; Freiburg, Germany)安放載片。使用Dotslide VS120幻燈片掃瞄器(Olympus Schweiz AG, Switzerland)進行明視野成像。
收集大腦區海馬區、紋狀體及皮質，使其均質化且測定scFv-Fc濃度。亦藉由免疫組織化學染色(抗IgG2a抗體)在海馬內或ICV投與之後在海馬區之細胞中偵測到scFv-Fc表現(資料未示出)。 圖 9A-9C展示自皮質( A)、海馬區( B)及紋狀體( C)收集之勻漿中的抗體濃度(nM)。4P3 IgG2a表現經由所有大腦區中測試之所有投與途徑可偵測。
應指出scFv-Fc衍生物之濃度由於使用4P3 IgG2a作為標準曲線(1/3 MW差異)而低估。然而，濃度為半定量的且考慮到低估，經ICV遞送或藉由海馬內投與之scFv-Fc構築體之表現量高於4P3 IgG2a抗體。全長4P3 IgG2a及scFv-Fc蛋白兩者藉由ICB投與表現於海馬區及皮質中。
所描述實驗中使用之eGFP序列為： eGFP編碼序列
Figure 02_image001
Figure 02_image003
eGFP蛋白
Figure 02_image005
6.8 實例 8-ICV 或海馬內注射之載體化 mAb 及 scFv-Fc 在成年 C57BL/6 小鼠中之活體內表現
以實例6中所述之類似方式治療成年C57BL/6小鼠。向小鼠投與含有如表16中所闡述之載體化構築體之AAV9，包括用於在CAG、GFAP或hSyn啟動子控制下表現全長4P3抗體之構築體，及在CAG啟動子控制下表現4P3 HL-L3 scFV-Fc構築體(ICV或海馬內兩側投與)。 表 16：處理組、劑量及施加途徑
小鼠品系 處理組 劑量 [vg/ 側 ] 投與途徑 組規模 時間點
            C57BL/6 CAG-4P3 IgG2a                1.2 x 10 10       雙側，IP-海馬區 n=3             4週p.i.
GFAP.4P3 IgG2a
hSyn.4P3 IgG2a
CAG.4P3.HL-L3 scFv-Fc
CAG.4P3 HL-L3 scFv-Fc 雙側，ICV
調配緩衝液 n/a, 2ul 雙側，IP-海馬區
成年C57BL/6小鼠使用腹膜內(i.p.)注射芬太尼(0.05 mg/kg)、咪達唑侖(5.0 mg/kg)及美托咪定(0.5 mg/kg)於鹽水中之混合物麻醉。對尾部及腳趾之間感受傷害性刺激之反應喪失指示深度鎮靜。將小鼠置於加熱墊上以在手術期間維持體溫，且將眼膏(Viscotears, carbomerum 980, 2.0 mg)施加於眼上以防止在手術期間乾燥。藉由雙側腦室內(側腦室)或海馬內注射以1.2e10 gc/側之劑量投與基因療法載體(參見 表 15) (每組n=3，參見 表 16)。藉由在顱骨中注射部位處鑽孔且將Hamilton注射器置至側腦室(A/P，距前囟-0.6 mm；L，±1.0 mm；D/V，-2.0 mm)或海馬區(A/P，距前囟-2.0 mm；L，±1.6 mm；D/V，-1.7 mm)中來進行2.0 μl AAV病毒載體之雙側立體定位注射。注射速度為0.2微升/分鐘且在緩慢抽出針之前將針保持在適當位置額外10分鐘。用無菌生理食鹽水清洗手術區域且縫合切口。緊接在手術之後，腹膜內投與解毒劑，在生理食鹽水中含有福瑪珍(0.5 mg/kg)及阿替美唑(2.5 mg/kg)之混合物。監測小鼠直至其自麻醉恢復。除了動物看護者之常規監測之外，在手術後3天每日檢查經操作動物傷口恢復，以及每週檢查異常行為之徵象，直至需樣品收集而處死時。在手術之前24小時開始且經隨後7天之時段，向小鼠提供含200 mg/kg乙醯胺苯酚之飲用水。在投與後四週，小鼠經深入麻醉(以每公克體重10 μl，i.p.注射含12.5 mg/ml (1.25%)氯胺酮及2.5 mg/ml (0.25%)甲苯噻𠯤之PBS)且在小鼠經多次灌注冷磷酸鹽緩衝鹽水/肝素穿過左心室之前自腔靜脈抽取血液。將血液樣品收集至BD Microtainer K2E管中且根據製造商方案處理以獲得血漿。隨後解剖大腦：左半大腦在磷酸鹽緩衝4%多聚甲醛溶液中在4℃下固定隔夜，而右半大腦經進一步解剖以用於分離皮質、海馬區及紋狀體，隨後將皮質、海馬區及紋狀體在乾冰上進行鮮凍。
冷凍組織(皮質、海馬區及紋狀體)使用DEA緩衝液(50 mM NaCl (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)及0,2%二乙胺(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)於ddH 20中)均質化，補充有PhosphoSTOP及cOmplete錠劑(Roche, Basel, Switzerland)。在以18213 rpm將均質物短暫離心60 min之後收集可溶性部分。在-80℃下儲存樣品直至使用。
在4℃下，用山羊抗小鼠IgG2a抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)以1 µg/ml於PBS中之濃度塗佈96孔微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)隔夜。在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷非特異性結合位點1小時。添加大腦勻漿(海馬區，PBS中30 μl以1:200或1:100或1:500稀釋；皮質，30 μl以1:20或1:300稀釋；紋狀體，30 μl以1:5或1:20稀釋)且在室溫下培育2小時，接著與同HRP結合之山羊抗小鼠IgG2a特異性抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a抗體於具有1 nM或2 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。大腦勻漿濃度藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
圖 10A-10C展示自皮質( A)、紋狀體( B)及海馬區( C)之勻漿中投與之載體表現的抗體或scFV-Fc之抗體濃度(nM)。如上表16中所指出，除其中ICV投與4P3-HL-L3 scFv-Fc之一個治療組外，所有載體均在海馬內投與。應指出scFv-Fc衍生物之濃度由於使用4P3 IgG2a作為標準曲線(1/3 MW差異)而低估。然而，濃度為半定量的且考慮到低估，scFv-Fc構築體一般在皮質、紋狀體及海馬區中之表現量高於IgG2a構築體。 6.9 實例 9- 所注射之載體化抗體在成年 C57BL/6 小鼠中之較長時期活體內表現
以實例6中所述之類似方式治療成年C57BL/6小鼠。編碼4P3 IgG2a之AAV9構築體(包括hSyn-4P3 IgG2a及GFAP-4P3 IgG2a)及4P3 IgG2a抗體係如 表 17中所描述來投與，在該表中展示處理組、劑量及施加途徑。 表 17
小鼠品系 處理組 劑量 [vg/ 側 ] 投與途徑 時間點
C57BL/6 AAV9-空 1.2 x 10 10 海馬內；雙側 1個月 3個月 6個月
hSyn-4P3 IgG2a 1.2 x 10 10
GFAP-4P3 IgG2a 1.2 x 10 10
4P3 Ig2a (抗體) 30 mg/kg 腹膜內；每週 1個月
成年C57BL/6小鼠使用腹膜內(i.p.)注射芬太尼(0.05 mg/kg)、咪達唑侖(5.0 mg/kg)及美托咪定(0.5 mg/kg)於鹽水中之混合物麻醉。對尾部及腳趾之間感受傷害性刺激之反應喪失指示深度鎮靜。將小鼠置於加熱墊上以在手術期間維持體溫，且將眼膏(Viscotears, carbomerum 980, 2.0 mg)施加於眼上以防止在手術期間乾燥。藉由雙側海馬內注射以1.2e10 gc/側之劑量投與基因療法載體(每組n=3，參見 表 17)。藉由在顱骨中注射部位處鑽孔且將Hamilton注射器置至海馬區(A/P，距前囟-2.0 mm；L，±1.6 mm；D/V，-1.7 mm)中來進行2.0 μl AAV病毒載體之雙側立體定位注射。注射速度為0.2微升/分鐘且在緩慢抽出針之前將針保持在適當位置額外10分鐘。用無菌生理食鹽水清洗手術區域且縫合切口。緊接在手術之後，腹膜內投與解毒劑，在生理食鹽水中含有福瑪珍(0.5 mg/kg)及阿替美唑(2.5 mg/kg)之混合物。監測小鼠直至其自麻醉恢復。除了動物看護者之常規監測之外，在手術後3天每日檢查經操作動物傷口恢復，以及每週檢查異常行為之徵象，直至需樣品收集而處死時。在手術之前24小時開始且經隨後7天之時段，向小鼠提供含200 mg/kg乙醯胺苯酚之飲用水。對於慢性外周抗體治療，小鼠每週腹膜內給與30 mg/kg重組4P3 IgG2a抗體。在投與後1個月、3個月或6個月，小鼠經深入麻醉(以每公克體重10 μl，i.p.注射含12.5 mg/ml (1.25%)氯胺酮及2.5 mg/ml (0.25%)甲苯噻𠯤之PBS)且在小鼠經多次灌注冷磷酸鹽緩衝鹽水/肝素穿過左心室之前自腔靜脈抽取血液。將血液樣品收集至BD Microtainer K2E管中且根據製造商方案處理以獲得血漿。隨後解剖大腦：左半大腦在磷酸鹽緩衝4%多聚甲醛溶液中在4℃下固定隔夜，而右半大腦經進一步解剖以用於分離皮質、海馬區及紋狀體，隨後將皮質、海馬區及紋狀體在乾冰上進行鮮凍。多聚甲醛固定之半腦隨後在Shandon Citadel 2000組織處理器(Thermo Scientific)上處理，石蠟包埋且切割成3 μm矢狀切面。
冷凍組織(皮質、海馬區及紋狀體)使用DEA緩衝液(50 mM NaCl (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)及0,2%二乙胺(Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)於ddH 20中)均質化，補充有PhosphoSTOP及cOmplete錠劑(Roche, Basel, Switzerland)。在以18213 rpm將均質物短暫離心60 min之後收集可溶性部分。在-80℃下儲存樣品直至使用。
在4℃下，用山羊抗小鼠IgG2a抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)以1 µg/ml於PBS中之濃度塗佈96孔微量培養盤(Corning公司, Corning, USA)隔夜。在室溫下用含有2% BSA (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland)之PBS/0.1% Tween ®-20阻斷非特異性結合位點1小時。添加大腦勻漿(海馬區，PBS中30 μl以1:50或1:200稀釋；皮質，30 μl以1:50稀釋；紋狀體，30 μl以1:20稀釋)且在室溫下培育2小時，接著與同HRP結合之山羊抗小鼠IgG2a特異性抗體(Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育。藉由重組4P3 IgG2a抗體於具有1 nM或2 nM初始抗體濃度之PBS中的兩倍連續稀釋液來製作標準曲線。在標準比色檢定中藉由量測HRP活性來測定結合。藥物血漿及大腦含量藉由線性回歸使用GraphPad Prism軟件(San Diego, USA)估計。
福馬林固定、石蠟包埋之切片(3 µm)在二甲苯中去石蠟且經由分級乙醇復水。內源性過氧化酶活性之淬滅藉由在室溫下用含3% H 2O 2之甲醇處理10分鐘來達成。在室溫下用PBS/5%血清(馬/山羊) /4% BSA阻斷非特異性結合位點1小時。在阻斷步驟之後，在室溫下將切片與生物素化山羊抗小鼠IgG2a抗體(1:50稀釋，Southern Biotech, Birmingham, USA)一起培育3小時。抗體信號用Vectastain Elite ABC套組(Vector Laboratories, Burlingame, USA)擴增且用二胺基聯苯胺(DAB, Thermo Scientific, Rockford, USA)偵測。使用Eukitt ®封固劑(O. Kindler GmbH; Freiburg, Germany)安放載片。使用Dotslide VS120幻燈片掃瞄器(Olympus Schweiz AG, Switzerland)進行明視野成像。
圖 11A-11C展示在治療後1個月及3個月時的結果。hSyn-4P3 IgG2a以及GFAP-4P3 IgG2a AAV載體的實質內投與在大腦中引起持續抗體表現。相比於外周重組抗體給藥(30 mg/kg，每週一次)，hSyn-4P3 IgG2a海馬區藥物含量增加10倍。主要在投與GFAP-4P3 IgG2a之動物中的腦藥物含量隨時間推移增加。藉由IHC (資料未示出)確認hSyn-4P3 IgG2a及GFAP-4P3 IgG2a介導之細胞型特異性抗體表現。 等效物
儘管本發明參考其特定實施例詳細描述，但應理解功能上等效之變化在本發明之範疇內。實際上，根據前述說明及隨附圖式，除本文所展示及描述之修改以外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言亦會變得顯而易見。該等修正欲在隨附申請專利範圍之範疇內。熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗確定本文所描述之本發明特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍所涵蓋。本文中之論述提供關於此項技術之問題的性質之較佳理解，且不應以任何方式理解為其可作為先前技術，亦不應將本文中任何參考文獻之引用理解為承認此類參考文獻構成本申請案之「先前技術」。
本文中包括所引用之專利申請案及公開案之所有參考文獻均以其全文且出於所有目的以引用的方式併入本文中，在程度上與如同各個別公開案或專利或專利申請案特定地且單獨地經指示出於所有目的以全文引用的方式併入本文中相同。
圖 1A-1F說明用於構築基因療法載體之各種分子策略。 圖 1A說明含有治療性抗原結合片段，例如抗Tau結合片段之多種分子型式。 圖 1B描繪說明各種rAAV載體基因體(轉殖基因)構築體之構築的示意圖，例如載體化Fab構築體、載體化(全長) IgG構築體及載體化scFv-Fc構築體，其含有編碼由表現元件控制且側接有AAV ITR之治療性mAb之重鏈及輕鏈的表現卡匣。 圖 1C描繪說明其他rAAV載體基因體(轉殖基因)構築體之構築的示意圖，例如載體化微型抗體構築體、載體化ScFv構築體及載體化雙體構築體，其含有表現卡匣，該表現卡匣以各種排列方式編碼治療性mAb之重鏈及輕鏈，包括視情況存在之連接子，其中經編碼之mAb之轉錄藉由表現元件控制，且該表現卡匣側接有AAV ITR。 圖 1D提供4P3抗體之例示性轉殖基因構築體之胺基酸序列，使得該等組分經配置以表現4P3 Fab或IgG轉殖基因。描繪各種糖基化及/或硫酸化位點，說明抗體轉殖基因在人類細胞中之表現經歷轉譯後修飾。 圖 1E提供31B6抗體之例示性轉殖基因構築體之胺基酸序列，使得該等組分經配置以表現31B6 Fab或IgG轉殖基因。描繪各種糖基化及/或硫酸化位點，說明抗體轉殖基因在人類細胞中之表現經歷轉譯後修飾。 圖 1F提供8H1抗體之例示性轉殖基因構築體之胺基酸序列，使得該等組分經配置以表現8H1 Fab或IgG轉殖基因。描繪各種糖基化及/或硫酸化位點，說明抗體轉殖基因在人類細胞中之表現經歷轉譯後修飾。
圖 2(圖1至圖5)描繪AAV衣殼1-9、rh.10、rh.20、rh.39、rh.74 (v1及v2)及hu.37之成簇多重序列比對。按以下指定AAV衣殼之胺基酸序列的SEQ ID NO：AAV1為SEQ ID NO: 124；AAV2為SEQ ID NO: 125；AAV3為SEQ ID NO: 126；AAV4為SEQ ID NO: 127；AAV5為SEQ ID NO: 128；AAV6為SEQ ID NO: 129；AAV7為SEQ ID NO: 130；AAV8為SEQ ID NO: 131；AAV9為SEQ ID NO: 132；AAVrh.10為SEQ ID NO: 133；AAVrh.20為SEQ ID NO: 134；rh.74v1為SEQ ID NO: 135；rh74.v2為SEQ ID NO: 136；rh.39為SEQ ID NO: 341及hu.37為SEQ ID NO: 137。
圖 3描繪如藉由西方墨點法偵測之293T細胞中之抗體蛋白表現。細胞經各自表現以下抗體之順式質體轉染：43A11 IgG2a (同型對照mAb)、31B6 IgG2a (mAb 31B6嵌合人類/小鼠，全長)、4P3 IgG2a (mAb 4P3嵌合人類/小鼠，全長)、8H1 IgG2a (mAb 8H1嵌合人類/小鼠，全長)、31B6 IgG2a LALAPG (mAb 31B6嵌合人類/小鼠，全長，具有Fc突變)、4P3 IgG2a LALAPG (mAb 4P3嵌合人類/小鼠，全長，具有Fc突變)及8H1 IgG2a LALAPG (mAb 8H1嵌合人類/小鼠，全長，具有Fc突變)。應注意，mAb 43A11 (對照)、mAb 4P3及mAb 8H1含有κ輕鏈，且mAb 31B6含有λ輕鏈。
圖 4A及 圖 4B描繪在293T-AAVR細胞中的病毒載體表現，該等細胞以10e4或10e5個載體基因體/細胞經Tau AGT載體轉導。在轉導後40小時收集上清液且進行免疫墨點分析以確認抗體表現。在上清液中偵測所有抗體。43A11 (同型對照mAb，具有IgG2a重鏈恆定域)、31B6 (mAb 31B6嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域)、4P3 (mAb 4P3嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域)、8H1 IgG2a (mAb 8H1嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域)、31B6 LALAPG (mAb 31B6嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域，具有Fc突變)、4P3 LALAPG (mAb 4P3嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域，具有Fc突變)及8H1 IgG2a LALAPG (mAb 8H1嵌合人類/小鼠，全長，具有IgG2a重鏈恆定域，具有Fc突變)。應注意，mAb 43A11 (對照)、mAb 4P3及mAb 8H1含有κ輕鏈( A)，且mAb 31B6含有λ輕鏈( B)。
圖 5展示在以三種以下不同劑量向P0/P1幼鼠雙側ICV投與4P3 IgG2a及4P3 IgG2a LALAPG基因療法載體之後，在血漿中偵測到的抗體劑量依賴性表現之結果：2.4e9 vg/側(低劑量)、1.2e10 vg/側(中等劑量)及6e10 vg/側(高劑量)。
圖 6A-6C. 在以三種劑量ICV投與4P3 IgG2a及4P3 IgG2a LALAPG基因療法載體之後，在以下多種腦組織(夾心ELISA)中偵測到抗體：皮質( A：勻漿中之Ab濃度)、海馬區( B：勻漿中之Ab濃度)及紋狀體( C：勻漿中之Ab濃度)，如在勻漿中定量之抗體濃度(nM)之曲線中所描繪且作為總蛋白之分率(ng Ab/µg總蛋白)。
圖 7.在給藥後4週向成年小鼠投與(藉由海馬內投與、紋狀體內投與或室內投與)編碼AAV 4P3 IgG2a之基因療法載體(中等劑量：共投與2.4e10，1.2e10/側)之後，在血漿中偵測到抗體(4P3 IgG2a)含量(nM)。
圖 8A-8C：在投與(藉由海馬內投與、紋狀體內投與或室內投與)皮質( A)、海馬區( B)及紋狀體( C)\之編碼AAV 4P3 IgG2a之載體之後4週，藉由夾心ELISA小鼠IgG2a捕捉分析來確定小鼠腦勻漿中之抗體濃度(ng Ab/µg總蛋白)。
圖 9A-9C：在投與後4週，藉由夾心ELISA小鼠IgG2a捕捉分析來確定C57BL/6小鼠之皮質( A)、海馬區( B)及紋狀體( C)之勻漿中之抗體濃度(nM)，該等小鼠已被雙側投與(腦室內(ICV)或海馬內(若指示為「i.h.c」))本文所述之AAV9載體對照或編碼抗Tau載體化構築體(參見 表 15)。
圖 10A-10C：在投與後4週，藉由夾心ELISA小鼠IgG2a捕捉分析來確定C57BL/6小鼠之皮質( A)、海馬區( B)及紋狀體( C)之腦勻漿中之抗體濃度(nM)，該等小鼠已被雙側投與(海馬內或腦室內(若指示為「icv」))本文所述之AAV9載體對照或編碼抗Tau載體化構築體。
圖11A-11C：藉由夾心ELISA小鼠IgG2a捕捉分析來確定C57BL/6小鼠之海馬區(A)、皮質(B)及紋狀體(C)之腦勻漿中之抗體含量(pM)，該等小鼠已經海馬內被雙側投與(1.2e10 vg/側) AAV9載體對照，或在hSyn或GFAP啟動子之控制下編碼4P3 IgG2a抗體的編碼抗Tau載體化構築體，或腹膜內(i.p.)投與4P3 IgG2a抗體(呈蛋白質形式，非基因療法構築體) (30 mg/kg)，其各自在投與後1個月及3個月判定(4P3 IgG2a抗體僅在一個月後評定)。
 

          <![CDATA[<110>  美商銳進科斯生物股份有限公司 (REGENXBIO INC.)]]>
                 瑞士商紐立慕公司 (NEURIMMUNE AG)
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          tcctcg                                                                 366
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
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          gggagctttc gggggtgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcg                   348
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          gaaattgtga tgacacagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagcgccacc       60
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          gacagattca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcacaatcag cagactggag      240
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          <![CDATA[<400>  7]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      300
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      420
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          ctgacacaga gccctgacag cctggctgct tctctgggag agagagtgac catcaactgc     1620
          agaagctccc agaacatctt ctacaacagc aacaacaaga acttcctggc ctggtatcag     1680
          cagaaggctg gccagtctcc taagctgctg atctactggg ccagcaccag agaatctggg     1740
          gtgccagata gattttctgg cagtggctct ggcacagact tcaccctgac aatcagtgga     1800
          ctgcaggctg gggatgttgc tgtgtacttc tgccagcagt acttcacaga tgcccctacc     1860
          tttggtggtg gcaccaaggt ggaaatcaag agggctgatg ctgcccctac agtgtctatc     1920
          ttcccaccta gctctgagca gctgaccagt ggtggtgcct ctgttgtgtg cttcctgaac     1980
          aacttctacc ccaaggacat caatgtgaag tggaagattg atggctctga gaggcagaat     2040
          ggggtgctga acagctggac agaccaggac agcaaggact ccacctacag catgagcagc     2100
          acactgaccc tgaccaagga tgagtatgag aggcacaaca gctacacctg tgaagccaca     2160
          cacaagacca gcacaagccc cattgtgaag tccttcaaca gaaatgagtg ttaa           2214
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          <![CDATA[<211>  2214]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；轉殖基因]]>
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac actgctgtgt actactgtgc cagatgtccc      360
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      420
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；轉殖基因]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；轉殖基因]]>
          <![CDATA[<400>  13]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
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          ggcagaggct ccctgctgac atgtggggat gttgaagaga atcctgggcc tatgtatagg     1500
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          ctgacacaga gccctgacag cctggctgct tctctgggag agagagtgac catcaactgc     1620
          agaagctccc agaacatctt ctacaactcc aacaacaaga acttcctggc ctggtatcag     1680
          caaaaggctg gacagagccc caagctgctg atctactggg cctctaccag agagtctggg     1740
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          <![CDATA[<210>  14]]>
          <![CDATA[<211>  2214]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；轉殖基因]]>
          <![CDATA[<400>  14]]>
          atgtacagga tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaagtgcagc ttctgcagtc tggtggtggt gttgtgcagc ctggtggctc tctgagactg      120
          tcttgtgaag cctctggctt caccttcagc agctacagca tgcactgggt tagacaggcc      180
          cctggcaaag gcctggaatg gctgaccctg atcagctaca atggggtcaa caagtactat      240
          gccaagtctg tgaagggcag atttgccatc agcagagatg acagcaagag caccctgttt      300
          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac acagcagtgt actactgtgc cagatgtccc      360
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcaca      420
          ctggtcacag tgtcctctgc ctctacaaag ggcccctctg tgtttcctct ggctcctagc      480
          agcaagtcca ccagtggtgg tacagctgcc ctgggctgtc tggtcaagga ttacttccct      540
          gagcctgtga ctgtgtcctg gaattctggg gctctgacct ctggggtgca cacctttcca      600
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          ttctacccct ctgacattgc tgtggaatgg gagagcaatg gccagcctga gaacaactac     1260
          aagacaaccc ctcctgtgct ggactctgat ggctcattct tcctgtacag caagctgact     1320
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          ctgcacaacc actacaccca gaaaagtctg agtctgagcc ctggcaagag aaagagaaga     1440
          ggctctggag aaggcagagg cagcctgctg acatgtgggg atgttgaaga gaatcctggg     1500
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          agccaggctg tggtcacaca agagcccagc ctgtctgtgt ctcctggtgg aacagtgacc     1620
          ctgacttgtg ccctctcttc tgcctctgtg tccacaagca gctaccccag ctggtatcag     1680
          cagacacctg gccagccacc tagaatgctg atccacaaca ctgacaccag aagctctggg     1740
          gtcccagaca gattctctgg cagcatcctg ggaaagaagg ctgccctgac aatcactggt     1800
          gcccaggctg atgatgagtc tgactactat tgtgtggtgt accttggcaa tggcttttgg     1860
          gtgttcggtg gtggcaccaa actgactgtg ctgggacagc ctaaagctgc cccttctgtg     1920
          acactgttcc cacctagctc tgaggaactg caggccaaca aagccacact tgtgtgcctg     1980
          atctctgact tctaccctgg ggctgtgaca gtggcttgga aggctgatag cagccctgtg     2040
          aaggctgggg ttgagacaac cacacctagc aagcagagca acaacaaata tgctgcctcc     2100
          agctatctgt ctctgacccc tgagcagtgg aagtcccaca gatcctacag ctgtcaagtg     2160
          acccatgagg gctccacagt ggaaaagaca gtggccccaa cagagtgcag ctga           2214
          <![CDATA[<210>  15]]>
          <![CDATA[<211>  2184]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；轉殖基因]]>
          <![CDATA[<400>  15]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggttcagc ctggtggcag cctgagactg      120
          tcttgtgctg cctctggctt caccttcagc atctacacca tgagctgggt cagacaggcc      180
          cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcctgtctg atggcagcac ctactatgct      240
          gactctgtgg aaggcagatt caccatcagc agagacaaca gcaagaccac actgtacctg      300
          cagatgaaca gcctgacagc tgaggacaca gcagtgtact actgcaccaa gagagtggaa      360
          ggctccttca gaggctgggg ccagggaaca ctggttacag tgtcctctgc cagcacaaag      420
          ggcccctctg tttttccact ggctcccagc agcaagagca ccagtggtgg aacagctgcc      480
          ctgggctgtc tggtcaagga ttacttccct gagcctgtga ctgtgtcctg gaactctggt      540
          gcactgacct ctggggtgca cacctttcca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtactct      600
          ctgtcctctg tggtcacagt gcctagctct agcctgggca cccagaccta catctgcaat      660
          gtgaaccaca agcctagcaa caccaaggtg gacaaaagag tggaacccaa gagctgtgac      720
          aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct ccagaactgc ttggaggccc ttctgtgttc      780
          ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg atgatcagca gaacccctga agtgacctgt      840
          gtggtggttg atgtgtccca tgaggaccca gaagtgaagt tcaattggta tgtggatggg      900
          gttgaagtgc acaatgccaa gaccaagcct agagaggaac agtacaactc cacctacaga      960
          gtggtgtctg tgctgacagt gctgcaccag gactggctga atggcaaaga gtacaagtgc     1020
          aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcct attgagaaaa ccatctccaa ggccaagggc     1080
          cagccaagag aaccccaggt ttacaccctg ccacctagca gagaagagat gaccaagaac     1140
          caggtgtccc tgacctgcct ggttaagggc ttctacccct ctgacattgc tgtggaatgg     1200
          gagagcaatg gccagcctga aaacaactac aagacaaccc ctcctgtgct ggactcagat     1260
          ggctcattct tcctgtacag caagctgact gtggacaagt ccaggtggca gcagggaaat     1320
          gtgttcagct gctctgtgat gcatgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaaaagtctg     1380
          agtctgagcc ctggcaagag aaagagaaga ggctctggag aaggcagagg ctccctgctg     1440
          acatgtgggg atgttgaaga gaatcctggg cctatgtata ggatgcaact gctcctcctg     1500
          attgctctga gcctggctct tgtgaccaac tctgagattg tgatgacaca gagcccaggc     1560
          acactgtcac tgtctccagg ggaatctgcc actctgagct gtagagccag ccagtctgtg     1620
          tctaccacct acctggcctg gtatcagcaa aagcctggac aggctcccag actgctgatc     1680
          tatggggcct cttctagagc cacaggcatc cctgacagat tttctggcag tggctctggc     1740
          acagacttca ccctgaccat ctctagactg gaacctgagg actttgctgt ctactactgc     1800
          cagcagtatg gtggctccag actgatcacc tttggccagg gcaccagact ggaaatcaag     1860
          agaacagtgg ctgccccatc tgtgttcatc ttcccaccat ctgatgagca gctcaagtct     1920
          ggcactgcct ctgttgtgtg cctgctgaac aacttctacc ctagagaagc caaggtgcag     1980
          tggaaggttg acaatgccct gcagtctggc aatagccaag aatctgtgac agagcaggac     2040
          tccaaggata gcacctacag cctgtctagc accctgacac tgagcaaggc tgactatgag     2100
          aagcacaaag tgtatgcctg tgaagtgaca caccagggcc tgagcagccc agtgaccaag     2160
          agcttcaata gaggggagtg ctga                                            2184
          <![CDATA[<210>  16]]>
          <![CDATA[<211>  1725]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子構築體]]>
          <![CDATA[<400>  16]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg gtcgaggtga gccccacgtt ctgcttcact ctccccatct      420
          cccccccctc cccaccccca attttgtatt tatttatttt ttaattattt tgtgcagcga      480
          tgggggcggg gggggggggg gggcgcgcgc caggcggggc ggggcggggc gaggggcggg      540
          gcggggcgag gcggagaggt gcggcggcag ccaatcagag cggcgcgctc cgaaagtttc      600
          cttttatggc gaggcggcgg cggcggcggc cctataaaaa gcgaagcgcg cggcgggcgg      660
          gagtcgctgc gcgctgcctt cgccccgtgc cccgctccgc cgccgcctcg cgccgcccgc      720
          cccggctctg actgaccgcg ttactcccac aggtgagcgg gcgggacggc ccttctcctc      780
          cgggctgtaa ttagcgcttg gtttaatgac ggcttgtttc ttttctgtgg ctgcgtgaaa      840
          gccttgaggg gctccgggag ggccctttgt gcggggggag cggctcgggg ggtgcgtgcg      900
          tgtgtgtgtg cgtggggagc gccgcgtgcg gctccgcgct gcccggcggc tgtgagcgct      960
          gcgggcgcgg cgcggggctt tgtgcgctcc gcagtgtgcg cgaggggagc gcggccgggg     1020
          gcggtgcccc gcggtgcggg gggggctgcg aggggaacaa aggctgcgtg cggggtgtgt     1080
          gcgtgggggg gtgagcaggg ggtgtgggcg cgtcggtcgg gctgcaaccc cccctgcacc     1140
          cccctccccg agttgctgag cacggcccgg cttcgggtgc ggggctccgt acggggcgtg     1200
          gcgcggggct cgccgtgccg ggcggggggt ggcggcaggt gggggtgccg ggcggggcgg     1260
          ggccgcctcg ggccggggag ggctcggggg aggggcgcgg cggcccccgg agcgccggcg     1320
          gctgtcgagg cgcggcgagc cgcagccatt gccttttatg gtaatcgtgc gagagggcgc     1380
          agggacttcc tttgtcccaa atctgtgcgg agccgaaatc tgggaggcgc cgccgcaccc     1440
          cctctagcgg gcgcggggcg aagcggtgcg gcgccggcag gaaggaaatg ggcggggagg     1500
          gccttcgtgc gtcgccgcgc cgccgtcccc ttctccctct ccagcctcgg ggctgtccgc     1560
          ggggggacgg ctgccttcgg gggggacggg gcagggcggg gttcggcttc tggcgtgtga     1620
          ccggcggctc tagagcctct gctaaccatg ttcatgcctt cttctttttc ctacagctcc     1680
          tgggcaacgt gctggttatt gtgctgtctc atcattttgg caaag                     1725
          <![CDATA[<210>  17]]>
          <![CDATA[<211>  380]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；強化子構築體]]>
          <![CDATA[<400>  17]]>
          gacattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc       60
          catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca      120
          acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      180
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      240
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      300
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat      360
          tagtcatcgc tattaccatg                                                  380
          <![CDATA[<210>  18]]>
          <![CDATA[<211>  133]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；嵌合內含子]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          gtaagtatca aggttacaag acaggtttaa ggagaccaat agaaactggg cttgtcgaga       60
          cagagaagac tcttgcgttt ctgataggca cctattggtc ttactgacat ccactttgcc      120
          tttctctcca cag                                                         133
          <![CDATA[<210>  19]]>
          <![CDATA[<211>  594]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  19]]>
          cgcgtggtac ctctggtcgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc       60
          aacgaccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga      120
          ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc      180
          aagtgtatca tatgccaagt acgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct      240
          ggcattatgc ccagtacatg accttatggg actttcctac ttggcagtac atctactcga      300
          ggccacgttc tgcttcactc tccccatctc ccccccctcc ccacccccaa ttttgtattt      360
          atttattttt taattatttt gtgcagcgat gggggcgggg gggggggggg ggggggcgcg      420
          cgccaggcgg ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg      480
          cagccaatca gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc      540
          ggccctataa aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagcggg atcagccacc gcgg            594
          <![CDATA[<210>  20]]>
          <![CDATA[<211>  909]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子構築體]]>
          <![CDATA[<400>  20]]>
          tatataagga cgcgccgggt gtggcacagc tagttccgtc gcagccggga tttgggtcgc       60
          agttcttgtt tgtggatcgc tgtgatcgtc acttggtgag tagcgggctg ctgggctggc      120
          cggggctttc gtggccgccg ggccgctcgg tgggacggag gcgtgtggag agaccgccaa      180
          gggctgtagt ctgggtccgc gagcaaggtt gccctgaact gggggttggg gggagcgcag      240
          caaaatggcg gctgttcccg agtcttgaat ggaagacgct tgtgaggcgg gctgtgaggt      300
          cgttgaaaca aggtgggggg catggtgggc ggcaagaacc caaggtcttg aggccttcgc      360
          taatgcggga aagctcttat tcgggtgaga tgggctgggg caccatctgg ggaccctgac      420
          gtgaagtttg tcactgactg gagaactcgg tttgtcgtct gttgcggggg cggcagttat      480
          ggcggtgccg ttgggcagtg cacccgtacc tttgggagcg cgcgccctcg tcgtgtcgtg      540
          acgtcacccg ttctgttggc ttataatgca gggtggggcc acctgccggt aggtgtgcgg      600
          taggcttttc tccgtcgcag gacgcagggt tcgggcctag ggtaggctct cctgaatcga      660
          caggcgccgg acctctggtg aggggaggga taagtgaggc gtcagtttct ctggtcggtt      720
          ttatgtacct atcttcttaa gtagctgaag ctccggtttt gaactatgcg ctcggggttg      780
          gcgagtgtgt tttgtgaagt tttttaggca ccttttgaaa tgtaatcatt tgggtcaata      840
          tgtaattttc agtgttagac tagtaaattg tccgctaaat tctggccgtt tttggctttt      900
          ttgttagac                                                              909
          <![CDATA[<210>  21]]>
          <![CDATA[<211>  303]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；強化子序列]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          ggcctccgcg ccgggttttg gcgcctcccg cgggcgcccc cctcctcacg gcgagcgctg       60
          ccacgtcaga cgaagggcgc agcgagcgtc ctgatccttc cgcccggacg ctcaggacag      120
          cggcccgctg ctcataagac tcggccttag aaccccagta tcagcagaag gacattttag      180
          gacgggactt gggtgactct agggcactgg ttttctttcc agagagcgga acaggcgagg      240
          aaaagtagtc ccttctcggc gattctgcgg agggatctcc gtggggcggt gaacgccgat      300
          gat                                                                    303
          <![CDATA[<210>  22]]>
          <![CDATA[<211>  448]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  22]]>
          agtgcaagtg ggttttagga ccaggatgag gcggggtggg ggtgcctacc tgacgaccga       60
          ccccgaccca ctggacaagc acccaacccc cattccccaa attgcgcatc ccctatcaga      120
          gagggggagg ggaaacagga tgcggcgagg cgcgtgcgca ctgccagctt cagcaccgcg      180
          gacagtgcct tcgcccccgc ctggcggcgc gcgccaccgc cgcctcagca ctgaaggcgc      240
          gctgacgtca ctcgccggtc ccccgcaaac tccccttccc ggccaccttg gtcgcgtccg      300
          cgccgccgcc ggcccagccg gaccgcacca cgcgaggcgc gagatagggg ggcacgggcg      360
          cgaccatctg cgctgcggcg ccggcgactc agcgctgcct cagtctgcgg tgggcagcgg      420
          aggagtcgtg tcgtgcctga gagcgcag                                         448
          <![CDATA[<210>  23]]>
          <![CDATA[<211>  429]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          ctgcagaggg ccctgcgtat gagtgcaagt gggttttagg accaggatga ggcggggtgg       60
          gggtgcctac ctgacgaccg accccgaccc actggacaag cacccaaccc ccattcccca      120
          aattgcgcat cccctatcag agagggggag gggaaacagg atgcggcgag gcgcgtgcgc      180
          actgccagct tcagcaccgc ggacagtgcc ttcgcccccg cctggcggcg cgcgccaccg      240
          ccgcctcagc actgaaggcg cgctgacgtc actcgccggt cccccgcaaa ctccccttcc      300
          cggccacctt ggtcgcgtcc gcgccgccgc cggcccagcc ggaccgcacc acgcgaggcg      360
          cgagataggg gggcacgggc gcgaccatct gcgctgcggc gccggcgact cagcgctgcc      420
          tcagtctgc                                                              429
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  477]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          ctgcagaggg ccctgcgtat gagtgcaagt gggttttagg accaggatga ggcggggtgg       60
          gggtgcctac ctgacgaccg accccgaccc actggacaag cacccaaccc ccattcccca      120
          aattgcgcat cccctatcag agagggggag gggaaacagg atgcggcgag gcgcgtgcgc      180
          actgccagct tcagcaccgc ggacagtgcc ttcgcccccg cctggcggcg cgcgccaccg      240
          ccgcctcagc actgaaggcg cgctgacgtc actcgccggt cccccgcaaa ctccccttcc      300
          cggccacctt ggtcgcgtcc gcgccgccgc cggcccagcc ggaccgcacc acgcgaggcg      360
          cgagataggg gggcacgggc gcgaccatct gcgctgcggc gccggcgact cagcgctgcc      420
          tcagtctgcg gtgggcagcg gaggagtcgt gtcgtgcctg agagcgcagg gcgcgcc         477
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  469]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          ctgcagaggg ccctgcgtat gagtgcaagt gggttttagg accaggatga ggcggggtgg       60
          gggtgcctac ctgacgaccg accccgaccc actggacaag cacccaaccc ccattcccca      120
          aattgcgcat cccctatcag agagggggag gggaaacagg atgcggcgag gcgcgtgcgc      180
          actgccagct tcagcaccgc ggacagtgcc ttcgcccccg cctggcggcg cgcgccaccg      240
          ccgcctcagc actgaaggcg cgctgacgtc actcgccggt cccccgcaaa ctccccttcc      300
          cggccacctt ggtcgcgtcc gcgccgccgc cggcccagcc ggaccgcacc acgcgaggcg      360
          cgagataggg gggcacgggc gcgaccatct gcgctgcggc gccggcgact cagcgctgcc      420
          tcagtctgcc aattgcagcg gaggagtcgt gtcgtgcctg agagcgcag                  469
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  571]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  26]]>
          cctgcagggc ccactagtat ctgcagaggg ccctgcgtat gagtgcaagt gggttttagg       60
          accaggatga ggcggggtgg gggtgcctac ctgacgaccg accccgaccc actggacaag      120
          cacccaaccc ccattcccca aattgcgcat cccctatcag agagggggag gggaaacagg      180
          atgcggcgag gcgcgtgcgc actgccagct tcagcaccgc ggacagtgcc ttcgcccccg      240
          cctggcggcg cgcgccaccg ccgcctcagc actgaaggcg cgctgacgtc actcgccggt      300
          cccccgcaaa ctccccttcc cggccacctt ggtcgcgtcc gcgccgccgc cggcccagcc      360
          ggaccgcacc acgcgaggcg cgagataggg gggcacgggc gcgaccatct gcgctgcggc      420
          gccggcgact cagcgctgcc tcagtctgcg gtgggcagcg gaggagtcgt gtcgtgcctg      480
          agagcgcagc tgtgctcctg ggcaccgcgc agtccgcccc cgcggctcct ggccagacca      540
          cccctaggac cccctgcccc aagtcgcagc c                                     571
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  229]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          agctgaatgg ggtccgcctc ttttccctgc ctaaacagac aggaactcct gccaattgag       60
          ggcgtcaccg ctaaggctcc gccccagcct gggctccaca accaatgaag ggtaatctcg      120
          acaaagagca aggggtgggg cgcgggcgcg caggtgcagc agcacacagg ctggtcggga      180
          gggcggggcg cgacgtctgc cgtgcggggt cccggcatcg gttgcgcgc                  229
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  1675]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          gtctgcaagc agacctggca gcattgggct ggccgccccc cagggcctcc tcttcatgcc       60
          cagtgaatga ctcaccttgg cacagacaca atgttcgggg tgggcacagt gcctgcttcc      120
          cgccgcaccc cagcccccct caaatgcctt ccgagaagcc cattgagtag ggggcttgca      180
          ttgcacccca gcctgacagc ctggcatctt gggataaaag cagcacagcc ccctaggggc      240
          tgcccttgct gtgtggcgcc accggcggtg gagaacaagg ctctattcag cctgtgccca      300
          ggaaagggga tcaggggatg cccaggcatg gacagtgggt ggcagggggg gagaggaggg      360
          ctgtctgctt cccagaagtc caaggacaca aatgggtgag gggactgggc agggttctga      420
          ccctgtggga ccagagtgga gggcgtagat ggacctgaag tctccaggga caacagggcc      480
          caggtctcag gctcctagtt gggcccagtg gctccagcgt ttccaaaccc atccatcccc      540
          agaggttctt cccatctctc caggctgatg tgtgggaact cgaggaaata aatctccagt      600
          gggagacgga ggggtggcca gggaaacggg gcgctgcagg aataaagacg agccagcaca      660
          gccagctcat gcgtaacggc tttgtggagc tgtcaaggcc tggtctctgg gagagaggca      720
          cagggaggcc agacaaggaa ggggtgacct ggagggacag atccaggggc taaagtcctg      780
          ataaggcaag agagtgccgg ccccctcttg ccctatcagg acctccactg ccacatagag      840
          gccatgattg acccttagac aaagggctgg tgtccaatcc cagcccccag ccccagaact      900
          ccagggaatg aatgggcaga gagcaggaat gtgggacatc tgtgttcaag ggaaggactc      960
          caggagtctg ctgggaatga ggcctagtag gaaatgaggt ggcccttgag ggtacagaac     1020
          aggttcattc ttcgccaaat tcccagcacc ttgcaggcac ttacagctga gtgagataat     1080
          gcctgggtta tgaaatcaaa aagttggaaa gcaggtcaga ggtcatctgg tacagccctt     1140
          ccttcccttt tttttttttt tttttttttg tgagacaagg tctctctctg ttgcccaggc     1200
          tggagtggcg caaacacagc tcactgcagc ctcaacctac tgggctcaag caatcctcca     1260
          gcctcagcct cccaaagtgc tgggattaca agcatgagcc accccactca gccctttcct     1320
          tcctttttaa ttgatgcata ataattgtaa gtattcatca tggtccaacc aaccctttct     1380
          tgacccacct tcctagagag agggtcctct tgattcagcg gtcagggccc cagacccatg     1440
          gtctggctcc aggtaccacc tgcctcatgc aggagttggc gtgcccagga agctctgcct     1500
          ctgggcacag tgacctcagt ggggtgaggg gagctctccc catagctggg ctgcggccca     1560
          accccacccc ctcaggctat gccagggggt gttgccaggg gcacccgggc atcgccagtc     1620
          tagcccactc cttcataaag ccctcgcatc ccaggagcga gcagagccag agcat          1675
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  2043]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          agctctgagc tcctcctctg ctcgcccaat ccttccaacc ccctatggtg gtatggctga       60
          cacagaaaat gtctgctcct gtatgggaca tttgcccctc ttctccaaat ataagacagg      120
          atgaggccta gcttttgctg ctccaaagtt ttaaaagaac acattgcacg gcatttaggg      180
          actctaaagg gtggaggagg aatgagggaa ttgcatcatg ccaaggctgg tcctcatcca      240
          tcactgcttc cagggcccag agtggcttcc aggaagtatt cttacaaagg aagcccgatc      300
          tgtagctaac actcagagcc cattttcctg cgttaacccc tcccgacctc atatacagga      360
          gtaacatgat cagtgacctg ggggagctgg ccaaactgcg ggacctgccc aagctgaggg      420
          ccttggtgct gctggacaac ccctgtgccg atgagactga ctaccgccag gaggccctgg      480
          tgcagatggc acacctagag cgcctagaca aagagtacta tgaggacgag gaccgggcag      540
          aagctgagga gatccgacag aggctgaagg aggaacagga gcaagaactc gacccggacc      600
          aagacatgga accgtacctc ccgccaactt agtggctcct ctagcctgca gggacagtaa      660
          aggtgatggc aggaaggcag cccccggagg tcaaaggctg ggcacgcggg aggagaggcc      720
          agagtcagag gctgcgggta tctcagatat gaaggaaaga tgagagaggc tcaggaagag      780
          gtaagaaaag acacaagaga ccagagaagg gagaagaatt agagagggag gcagaggacc      840
          gctgtctcta cagacatagc tggtagagac tgggaggaag ggatgaaccc tgagcgcatg      900
          aagggaagga ggtggctggt ggtatatgga ggatgtagct gggccaggga aaagatcctg      960
          cactaaaaat ctgaagctaa aaataacagg acacggggtg gagaggcgaa aggagggcag     1020
          agtgaggcag agagactgag aggcctgggg atgtgggcat tccggtaggg cacacagttc     1080
          acttgtcttc tctttttcca ggaggccaaa gatgctgacg tcaagaactc ataatacccc     1140
          agtggggacc accgcattca tagccctgtt acaagaagtg ggagatgttc ctttttgtcc     1200
          cagactggaa atccgttaca tcccgaggct caggttctgt ggtggtcatc tctgtgtggc     1260
          ttgttctgtg ggcctaccta aagtcctaag cacagctctc aagcagatcc gaggcgacta     1320
          agatgctagt aggggttgtc tggagagaag agccgaggag gtgggctgtg atggatcagt     1380
          tcagctttca aataaaaagg cgtttttata ttctgtgtcg agttcgtgaa cccctgtggt     1440
          gggcttctcc atctgtctgg gttagtacct gccactatac tggaataagg ggacgcctgc     1500
          ttccctcgag ttggctggac aaggttatga gcatccgtgt acttatgggg ttgccagctt     1560
          ggtcctggat cgcccgggcc cttcccccac ccgttcggtt ccccaccacc acccgcgctc     1620
          gtacgtgcgt ctccgcctgc agctcttgac tcatcggggc ccccgggtca catgcgctcg     1680
          ctcggctcta taggcgccgc cccctgccca ccccccgccc gcgctgggag ccgcagccgc     1740
          cgccactcct gctctctctg cgccgaagct tcgaggggct cgcatctctc cttcacgcgc     1800
          ccgccgccct acctgaggcc gccatccacg ccggttgagt cgcgttctgc cgcctcccgc     1860
          ctgtggtgcc tcctgaactg cgtccgccgt ctaggtaagt ttaaagctca ggtcgagacc     1920
          gggcctttgt ccggcgctcc cttggagcct acctagactc agccggctct ccacgctttg     1980
          cctgaccctg cttgctcaac tctacgtctt tgtttcgttt tctgttctgc gccgttacag     2040
          atc                                                                   2043
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          gaggaggagg agagagaccg ggagggcgcc cgggaggcag ggcgcgcgca cactccgagg       60
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          gatgctgacg aaggctcgcg aggctgtgag cagccacagt gccctgctca gaagccccgg       60
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  364]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          acttgtggac taagtttgtt cgcatcccct tctccaaccc cctcagtaca tcaccctggg       60
          ggaacagggt ccacttgctc ctgggcccac acagtcctgc agtattgtgt atataaggcc      120
          agggcaaaga ggagcaggtt ttaaagtgaa aggcaggcag gtgttgggga ggcagttacc      180
          ggggcaacgg gaacagggcg tttcggaggt ggttgccatg gggacctgga tgctgacgaa      240
          ggctcgcgag gctgtgagca gccacagtgc cctgctcaga agccccaagc tcgtcagtca      300
          agccggttct ccgtttgcac tcaggagcac gggcaggcga gtggccccta gttctggggg      360
          cagc                                                                   364
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          <![CDATA[<400>  33]]>
          gtctcccgcg cccgcgcccg tgtcgccgcc gtgcccgcga gcgggagccg gagtcgccgc       60
          <![CDATA[<210>  34]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          cgtgtgcaga tgcagggcgc cggtgccctg cgggtgcggg tgcaggagca gcgtgtgcag       60
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          ccccacgcca ccctttctgg tcatctcccc tcccgccccg cccctgcgca cactccctcg       60
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          <![CDATA[<400>  36]]>
          tctccccggt aaagtctcgc ggtgctgccg ggctcagccc cgtctcctcc tcttgctccc       60
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          cgcctcctcc gcccgccgcc cgggagccgc agccgccgcc gccactgcca ctcccgctct       60
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          <![CDATA[<400>  38]]>
          tgggtgcccc cacccttccc ccatcctcct cccttcccca ctccaccctc gtcggtcccc       60
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          aaaaaaaaaa aaaaagccca ccctccagcc tcgctgcaaa gagaaaaccg gagcagccgc       60
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          g                                                                       61
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          ggcaggttct cttacatcga ccgcttaaga gtcgcgctgt aagaagcaac acctcctcct       60
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          ccactacggg tttaggctgc ccatgtaagg aggcaaggcc tggggacacc cgagatgcct       60
          ggttataatt aacccagaca tgtggctgcc cccccccccc ccaacacctg ctgcctctaa      120
          aaataaccct gtccctggtg gatcccacta cgggtttagg ctgcccatgt aaggaggcaa      180
          ggcctgggga cacccgagat gcctggttat aattaaccca gacatgtggc tgcccccccc      240
          ccccccaaca cctgctgcct ctaaaaataa ccctgtccct ggtggatccc actacgggtt      300
          taggctgccc atgtaaggag gcaaggcctg gggacacccg agatgcctgg ttataattaa      360
          cccagacatg tggctgcccc cccccccccc aacacctgct gcctctaaaa ataaccctgt      420
          ccctggtgga tcccctgcat gcgaagatct tcgaacaagg ctgtggggga ctgagggcag      480
          gctgtaacag gcttgggggc cagggcttat acgtgcctgg gactcccaaa gtattactgt      540
          tccatgttcc cggcgaaggg ccagctgtcc cccgccagct agactcagca cttagtttag      600
          gaaccagtga gcaagtcagc ccttggggca gcccatacaa ggccatgggg ctgggcaagc      660
          tgcacgcctg ggtccggggt gggcacggtg cccgggcaac gagctgaaag ctcatctgct      720
          ctcaggggcc cctccctggg gacagcccct cctggctagt cacaccctgt aggctcctct      780
          atataaccca ggggcacagg ggctgccctc attctaccac cacctccaca gcacagacag      840
          acactcagga gccagccagc gtcga                                            865
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          <![CDATA[<400>  73]]>
          atggaggcgg tactatgtag atgagaattc aggagcaaac tgggaaaagc aactgcttcc       60
          aaatatttgt gatttttaca gtgtagtttt ggaaaaactc ttagcctacc aattcttcta      120
          agtgttttaa aatgtgggag ccagtacaca tgaagttata gagtgtttta atgaggctta      180
          aatatttacc gtaactatga aatgctacgc atatcatgct gttcaggctc cgtggccacg      240
          caactcatac t                                                           251
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  212]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          gggcagagcg cacatcgccc acagtccccg agaagttggg gggaggggtc ggcaattgaa       60
          cgggtgccta gagaaggtgg cgcggggtaa actgggaaag tgatgtcgtg tactggctcc      120
          gcctttttcc cgagggtggg ggagaaccgt atataagtgc agtagtcgcc gtgaacgttc      180
          tttttcgcaa cgggtttgcc gccagaacac ag                                    212
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  460]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          gggctggaag ctacctttga catcatttcc tctgcgaatg catgtataat ttctacagaa       60
          cctattagaa aggatcaccc agcctctgct tttgtacaac tttcccttaa aaaactgcca      120
          attccactgc tgtttggccc aatagtgaga actttttcct gctgcctctt ggtgcttttg      180
          cctatggccc ctattctgcc tgctgaagac actcttgcca gcatggactt aaacccctcc      240
          agctctgaca atcctctttc tcttttgttt tacatgaagg gtctggcagc caaagcaatc      300
          actcaaagtt caaaccttat cattttttgc tttgttcctc ttggccttgg ttttgtacat      360
          cagctttgaa aataccatcc cagggttaat gctggggtta atttataact aagagtgctc      420
          tagttttgca atacaggaca tgctataaaa atggaaagat                            460
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  723]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          aggctcagag gcacacagga gtttctgggc tcaccctgcc cccttccaac ccctcagttc       60
          ccatcctcca gcagctgttt gtgtgctgcc tctgaagtcc acactgaaca aacttcagcc      120
          tactcatgtc cctaaaatgg gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca cacagccctc      180
          cctgcctgct gaccttggag ctggggcaga ggtcagagac ctctctgggc ccatgccacc      240
          tccaacatcc actcgacccc ttggaatttc ggtggagagg agcagaggtt gtcctggcgt      300
          ggtttaggta gtgtgagagg ggtacccggg gatcttgcta ccagtggaac agccactaag      360
          gattctgcag tgagagcaga gggccagcta agtggtactc tcccagagac tgtctgactc      420
          acgccacccc ctccaccttg gacacaggac gctgtggttt ctgagccagg tacaatgact      480
          cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca ctgcccaggc aaagcgtccg ggcagcgtag      540
          gcgggcgact cagatcccag ccagtggact tagcccctgt ttgctcctcc gataactggg      600
          gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct cccccgttgc ccctctggat ccactgctta      660
          aatacggacg aggacagggc cctgtctcct cagcttcagg caccaccact gacctgggac      720
          agt                                                                    723
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  75]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；弗林蛋白酶T2A]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          agaaagagaa gaggctctgg agaaggcaga ggctccctgc tgacatgtgg ggatgttgaa       60
          gagaatcctg ggcct                                                        75
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；弗林蛋白酶]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          agaaagagaa ga                                                           12
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；弗林蛋白酶-連接子]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          agaaagagaa gaggctctgg a                                                 21
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          ggctctgga                                                                9
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          ggctctggag gctctgga                                                     18
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          ggcggaggag gctct                                                        15
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  54]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；T2A]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          gaaggcagag gctccctgct gacatgtggg gatgttgaag agaatcctgg gcct             54
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  127]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；兔血球蛋白聚A]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          gatctttttc cctctgccaa aaattatggg gacatcatga agccccttga gcatctgact       60
          tctggctaat aaaggaaatt tattttcatt gcaatagtgt gttggaattt tttgtgtctc      120
          tcactcg                                                                127
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  55]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；b-血球蛋白聚A信號]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          ataaaggaaa tttattttca ttgcaatagt gtgttggaat tttttgtgtc tctca            55
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  60]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；IL-2前導肽]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成序列；信號傳導序列]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  26]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala 
                      20                  25      
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  29]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Met Glu Arg Ala Ala Pro Ser Arg Arg Val Pro Leu Pro Leu Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Leu Ala Leu Leu Ala Ala Gly Val Asp Ala 
                      20                  25                  
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Met Ala Pro Leu Arg Pro Leu Leu Ile Leu Ala Leu Leu Ala Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Ala 
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Met Arg Leu Leu Ala Lys Ile Ile Cys Leu Met Leu Trp Ala Ile Cys 
          1               5                   10                  15      
          Val Ala 
          <![CDATA[<210>  92]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Met Arg Leu Leu Ala Phe Leu Ser Leu Leu Ala Leu Val Leu Gln Glu 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Thr 
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Met Lys Trp Val Thr Phe Ile Ser Leu Leu Phe Leu Phe Ser Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Tyr Ser 
          <![CDATA[<210>  94]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  94]]>
          Met Ala Phe Leu Trp Leu Leu Ser Cys Trp Ala Leu Leu Gly Thr Thr 
          1               5                   10                  15      
          Phe Gly 
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ile Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  96]]>
          Met Asn Leu Leu Leu Ile Leu Thr Phe Val Ala Ala Ala Val Ala 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  97]]>
          <![CDATA[<211>  122]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  97]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120         
          <![CDATA[<210>  98]]>
          <![CDATA[<211>  113]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  110]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                      100                 105                 110 
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  116]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser 
                  115     
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  109]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
                      100                 105                 
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  990]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          gccagcacaa agggcccctc tgtttttcca ctggctccca gcagcaagag caccagtggt       60
          ggaacagctg ccctgggctg tctggtcaag gattacttcc ctgagcctgt gactgtgtcc      120
          tggaactctg gtgcactgac ctctggggtg cacacctttc cagctgtgct gcagtcctct      180
          ggcctgtact ctctgtcctc tgtggtcaca gtgcctagct ctagcctggg cacccagacc      240
          tacatctgca atgtgaacca caagcctagc aacaccaagg tggacaaaag agtggaaccc      300
          aagagctgtg acaagaccca cacctgtcct ccatgtcctg ctccagaact gcttggaggc      360
          ccttctgtgt tcctgtttcc tccaaagcct aaggacaccc tgatgatcag cagaacccct      420
          gaagtgacct gtgtggtggt tgatgtgtcc catgaggacc cagaagtgaa gttcaattgg      480
          tatgtggatg gggttgaagt gcacaatgcc aagaccaagc ctagagagga acagtacaac      540
          tccacctaca gagtggtgtc tgtgctgaca gtgctgcacc aggactggct gaatggcaaa      600
          gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgctc ctattgagaa aaccatctcc      660
          aaggccaagg gccagccaag agaaccccag gtttacaccc tgccacctag cagagaagag      720
          atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctggttaagg gcttctaccc ctctgacatt      780
          gctgtggaat gggagagcaa tggccagcct gaaaacaact acaagacaac ccctcctgtg      840
          ctggactcag atggctcatt cttcctgtac agcaagctga ctgtggacaa gtccaggtgg      900
          cagcagggaa atgtgttcag ctgctctgtg atgcatgagg ccctgcacaa ccactacacc      960
          cagaaaagtc tgagtctgag ccctggcaag                                       990
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  326]]>
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  105]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
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          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
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          Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
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          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
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          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
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          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
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          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccgt gcagccgcag caccagcgaa       60
          agcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc      120
          tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc      180
          ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcaactttgg cacccagacc      240
          tatacctgca acgtggatca taaaccgagc aacaccaaag tggataaaac cgtggaacgc      300
          aaatgctgcg tggaatgccc gccgtgcccg gcgccgccgg tggcgggccc gagcgtgttt      360
          ctgtttccgc cgaaaccgaa agataccctg atgattagcc gcaccccgga agtgacctgc      420
          gtggtggtgg atgtgagcca tgaagatccg gaagtgcagt ttaactggta tgtggatggc      480
          gtggaagtgc ataacgcgaa aaccaaaccg cgcgaagaac agtttaacag cacctttcgc      540
          gtggtgagcg tgctgaccgt ggtgcatcag gattggctga acggcaaaga atataaatgc      600
          aaagtgagca acaaaggcct gccggcgccg attgaaaaaa ccattagcaa aaccaaaggc      660
          cagccgcgcg aaccgcaggt gtataccctg ccgccgagcc gcgaagaaat gaccaaaaac      720
          caggtgagcc tgacctgcct ggtgaaaggc ttttatccga gcgatattag cgtggaatgg      780
          gaaagcaacg gccagccgga aaacaactat aaaaccaccc cgccgatgct ggatagcgat      840
          ggcagctttt ttctgtatag caaactgacc gtggataaaa gccgctggca gcagggcaac      900
          gtgtttagct gcagcgtgat gcatgaagcg ctgcataacc attataccca gaaaagcctg      960
          agcctgagcc cgggcaaata a                                                981
          <![CDATA[<210>  107]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
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          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
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          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
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          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
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          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag       60
          agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg      120
          tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca      180
          ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacgaagacc      240
          tacacctgca atgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagtcc      300
          aaatatggtc ccccgtgccc atcatgccca gcacctgaat tcctgggggg accatcagtc      360
          ttcctgttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcacg      420
          tgcgtggtgg tggacgtgag ccaggaagac cccgaggtcc agttcaactg gtacgtggat      480
          ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagttcaa cagcacgtac      540
          cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcgtgcac caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag      600
          tgcaaggtct ccaacaaagg cctcccgtcc tccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa      660
          gggcagcccc gagagccaca ggtgtacacc ctgcccccat cccaggagga gatgaccaag      720
          aaccaggtca gcctgacctg cctggtcaaa gccttctacc ccagcgacat cgccgtggag      780
          tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc      840
          gacggctcct tcttcctcta cagcaggcta accgtggaca agagcaggtg gcaggagggg      900
          aatgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc      960
          ctctccctgt ctctgggtaa a                                                981
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  109]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
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          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  990]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          gcgagcacca aaggcccgag cgtgtttccg ctggcgccga gcagcaaaag caccagcggc       60
          ggcaccgcgg cgctgggctg cctggtgaaa gattattttc cggaaccggt gaccgtgagc      120
          tggaacagcg gcgcgctgac cagcggcgtg catacctttc cggcggtgct gcagagcagc      180
          ggcctgtata gcctgagcag cgtggtgacc gtgccgagca gcagcctggg cacccagacc      240
          tatatttgca acgtgaacca taaaccgagc aacaccaaag tggataaaaa agtggaaccg      300
          aaaagctgcg ataaaaccca tacctgcccg ccgtgcccgg cgccggaagc ggcgggcggc      360
          ccgagcgtgt ttctgtttcc gccgaaaccg aaagataccc tgatgattag ccgcaccccg      420
          gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgagc catgaagatc cggaagtgaa atttaactgg      480
          tatgtggatg gcgtggaagt gcataacgcg aaaaccaaac cgcgcgaaga acagtataac      540
          agcacctatc gcgtggtgag cgtgctgacc gtgctgcatc aggattggct gaacggcaaa      600
          gaatataaat gcaaagtgag caacaaagcg ctgggcgcgc cgattgaaaa aaccattagc      660
          aaagcgaaag gccagccgcg cgaaccgcag gtgtataccc tgccgccgag ccgcgatgaa      720
          ctgaccaaaa accaggtgag cctgacctgc ctggtgaaag gcttttatcc gagcgatatt      780
          gcggtggaat gggaaagcaa cggccagccg gaaaacaact ataaaaccac cccgccggtg      840
          ctggatagcg atggcagctt ttttctgtat agcaaactga ccgtggataa aagccgctgg      900
          cagcagggca acgtgtttag ctgcagcgtg atgcatgaag cgctgcataa ccattatacc      960
          cagaaaagcc tgagcctgag cccgggcaaa                                       990
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  112]]>
          Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe 
                  275                 280                 285             
          Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  113]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  113]]>
          gctaagacaa cagccccttc tgtgtaccct ctggctcctg tgtgtgggga cacaacagga       60
          tcctctgtga cactgggctg cctggtcaag ggctactttc ctgagccagt gacactgacc      120
          tggaactctg gatctctgtc ctctggggtg cacacattcc ctgctgtgct gcagtctgac      180
          ctgtacaccc tgagcagcag tgtgacagtg accagcagca catggcccag ccagagcatc      240
          acctgtaatg tggctcaccc tgccagctcc accaaggtgg acaagaagat tgagcctaga      300
          ggccccacca tcaagccctg tcctccatgc aagtgtcctg ctcctaacct gcttggaggc      360
          ccctctgtgt tcatcttccc acctaagatc aaggatgtgc tgatgatctc tctgagcccc      420
          attgtgacct gtgtggtggt tgatgtgtct gaggatgacc cagatgtgca gatctcttgg      480
          tttgtgaaca atgtggaagt gcacacagcc cagacacaga cccacagaga ggactacaac      540
          agcaccctga gagtggtgtc tgccctgcct atccagcacc aggactggat gtctggcaaa      600
          gagttcaagt gcaaagtgaa caacaaggac ctgcctgctc caattgagag aaccatcagc      660
          aagcccaagg gctctgttag agcccctcaa gtgtatgtgc tgcctccacc tgaggaagag      720
          atgaccaaga aacaagtgac cctgacatgc atggtcactg acttcatgcc tgaggacatc      780
          tatgtggaat ggaccaacaa tggcaagaca gagctgaact acaagaacac tgagcctgtg      840
          ctggactctg atggcagcta cttcatgtac agcaagctga gggttgagaa gaagaactgg      900
          gttgagagaa acagctactc ctgctctgtg gtgcatgagg gcctgcacaa ccatcacacc      960
          acaaagagct tcagcagaac cccaggcaag                                       990
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  114]]>
          Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Asp Leu Gly Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met 
                          245                 250                 255     
          Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe 
                  275                 280                 285             
          Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  990]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          gccaagacaa ctgccccttc tgtgtaccct ctggctcctg tgtgtgggga cacaacagga       60
          tcctctgtga cactgggctg cctggtcaag ggctactttc ctgagccagt gacactgacc      120
          tggaactctg gatctctgtc ctctggggtg cacacattcc ctgctgtgct gcagtctgac      180
          ctgtacaccc tgagcagctc tgtgactgtg accagcagca catggcccag ccagagcatc      240
          acctgtaatg tggctcaccc tgccagctcc accaaggtgg acaagaagat tgagcctaga      300
          ggccccacca tcaagccctg tcctccatgc aagtgtcctg ctcctaacgc cgctggaggc      360
          ccctctgtgt tcatcttccc acctaagatc aaggatgtgc tgatgatctc tctgagcccc      420
          attgtgacct gtgtggtggt tgatgtgtct gaggatgacc ctgatgtgca gatctcttgg      480
          tttgtgaaca atgtggaagt gcacacagcc cagacacaga cccacagaga ggactacaac      540
          agcaccctga gagtggtgtc tgccctgcct atccagcacc aggactggat gtctggcaaa      600
          gagttcaagt gcaaagtgaa caacaaggac ctgggagctc caattgagag aaccatctcc      660
          aagcctaagg gctctgtcag ggcccctcaa gtgtatgtgc tgccacctcc tgaggaagag      720
          atgaccaaga aacaagtgac cctgacatgc atggtcacag acttcatgcc tgaggacatc      780
          tatgtggaat ggaccaacaa tggcaagaca gagctgaact acaagaacac tgagcctgtg      840
          ctggactctg atggctccta cttcatgtac agcaagctga gggttgagaa gaagaactgg      900
          gttgagagaa acagctacag ctgctctgtg gtgcatgagg gcctgcacaa tcaccacacc      960
          accaagagct tcagcagaac ccctggcaag                                       990
          <![CDATA[<210>  116]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  321]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  117]]>
          agaacagtgg ctgccccatc tgtgttcatc ttcccaccat ctgatgagca gctcaagtct       60
          ggcactgcct ctgttgtgtg cctgctgaac aacttctacc ctagagaagc caaggtgcag      120
          tggaaggttg acaatgccct gcagtctggc aatagccaag aatctgtgac agagcaggac      180
          tccaaggata gcacctacag cctgtctagc accctgacac tgagcaaggc tgactatgag      240
          aagcacaaag tgtatgcctg tgaagtgaca caccagggcc tgagcagccc agtgaccaag      300
          agcttcaata gaggggagtg c                                                321
          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  118]]>
          Gly Gln Pro Lys Ser Ser Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Glu Thr Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Thr Ile Thr Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Val Val Thr Val Asp Trp Lys Val Asp Gly Thr Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Thr Gln Gly Met Glu Thr Thr Gln Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Met Ala Ser Ser Tyr Leu Thr Leu Thr Ala Arg Ala Trp Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Ser Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly His Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Ser Leu Ser Arg Ala Asp Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  318]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          ggccagccta aaagcagccc ctctgtgaca ctgttccctc caagctctga ggaactggaa       60
          acaaacaagg ccacacttgt gtgcaccatc acagacttct accctggggt tgtgacagtg      120
          gactggaaag tggatggcac ccctgtgaca caaggcatgg aaaccacaca gcccagcaag      180
          cagagcaaca acaagtacat ggccagctcc tatctgaccc tgacagccag agcctgggag      240
          agacacagct cttacagctg ccaagtgacc catgagggcc acacagtgga aaagagcctg      300
          agcagagctg actgctct                                                    318
          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Tau抗原決定基]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Thr Pro Pro Thr Arg Glu Pro Lys Lys Val Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Tau抗原決定基]]>
          <![CDATA[<400>  121]]>
          Pro Met Pro Asp Leu Lys Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Tau抗原決定基]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (8)..(8)]]>
          <![CDATA[<223>  絲胺酸經磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  蘇胺酸經磷酸化]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Ser Gly Tyr Ser Ser Pro Gly Ser Pro Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser 
          1               5                   10                  15      
          Arg Thr 
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Tau抗原決定基]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  蘇胺酸經磷酸化]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
          <![CDATA[<223>  絲胺酸經磷酸化]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Gly Thr Pro Gly Ser Arg Ser Arg Thr Pro Ser Leu Pro Thr Pro Pro 
          1               5                   10                  15      
          Thr Arg 
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Asn Lys Ser Val Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Thr Asn Gly Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Gly Gln Gln Asn Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Ala Ala Gly Lys Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Pro Arg Ala Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr His His Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  128]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  128]]>
          Asn Asp Pro Gln Phe Val Asp Phe Ala Pro Asp Ser Thr Gly Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Arg Thr Thr Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  129]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  129]]>
          Ala Lys Ser Ala Asn Val Asp Phe Thr Val Asp Asn Asn Gly Leu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Thr Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Pro Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  130]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  130]]>
          Glu Lys Gln Thr Gly Val Asp Phe Ala Val Asp Ser Gln Gly Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  131]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  131]]>
          Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  132]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  132]]>
          Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  133]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  133]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Asp Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  134]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  134]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  135]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  135]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  136]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  136]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  137]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  137]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  138]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；弗林蛋白酶2A 連接子]]>
          <![CDATA[<400>  138]]>
          Arg Lys Arg Arg Gly Ser Gly Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe 
          1               5                   10                  15      
          Asp Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  139]]>
          <![CDATA[<211>  25]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  139]]>
          Arg Lys Arg Arg Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  140]]>
          <![CDATA[<211>  3]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Gly Ser Gly 
          1           
          <![CDATA[<210>  141]]>
          <![CDATA[<211>  21]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Gly Ser Gly Glu Gly Arg Gly Ser Leu Leu Thr Cys Gly Asp Val Glu 
          1               5                   10                  15      
          Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20      
          <![CDATA[<210>  142]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Asn Pro Gly Pro 
                      20          
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  23]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Gly Ser Gly Gln Cys Thr Asn Tyr Ala Leu Leu Lys Leu Ala Gly Asp 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20              
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Gly Ser Gly Ala Pro Val Lys Gln Thr Leu Asn Phe Asp Leu Leu Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Ala Gly Asp Val Glu Ser Asn Pro Gly Pro 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Arg Lys Arg Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  146]]>
          Arg Arg Arg Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  147]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  147]]>
          Arg Arg Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  148]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Arg Lys Lys Arg 
          1               
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
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          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
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          <![CDATA[<400>  150]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  151]]>
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          <![CDATA[<400>  151]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<400>  152]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser 
                      20  
          <![CDATA[<210>  153]]>
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          <![CDATA[<400>  153]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210>  154]]>
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          <![CDATA[<400>  154]]>
          Lys Tyr Trp Ile Gly 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  155]]>
          Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Glu Phe Glu Arg Glu 
          1               5                   10                  15  
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  156]]>
          Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  157]]>
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu 
          1               5                   10                  15      
          Ala 
          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  160]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Ser Tyr Ser Met His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  161]]>
          Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  162]]>
          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  162]]>
          Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn Tyr Phe 
          1               5                   10                  15      
          Glu 
          <![CDATA[<210>  163]]>
          <![CDATA[<211>  14]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  163]]>
          Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Pro Ser 
          1               5                   10                  
          <![CDATA[<210>  164]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  164]]>
          Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  165]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  165]]>
          Val Val Tyr Leu Gly Asn Gly Phe Trp Val 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  166]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  166]]>
          Ile Tyr Thr Met Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  167]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  167]]>
          Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  168]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  168]]>
          Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  169]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  169]]>
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  170]]>
          <![CDATA[<211>  12]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  170]]>
          Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Tyr Leu Ala 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  171]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  171]]>
          Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg Leu Ile Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  172]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  172]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  173]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  173]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  174]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  174]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  175]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  175]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  176]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  176]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  177]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  177]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  178]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  178]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  179]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  179]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  180]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  180]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly 
          <![CDATA[<210>  181]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  181]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  182]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  182]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  183]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  183]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  184]]>
          <![CDATA[<211>  24]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  184]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  
          <![CDATA[<210>  185]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  185]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210>  186]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  186]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  187]]>
          <![CDATA[<211>  247]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (227)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  該肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (230)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為蘇胺酸或離胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(236)]]>
          <![CDATA[<223>  該肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (237)..(247)]]>
          <![CDATA[<223>  該肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  187]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His Xaa Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu 
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          Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245         
          <![CDATA[<210>  188]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  188]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
          <![CDATA[<210>  189]]>
          <![CDATA[<211>  251]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(234)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (234)..(234)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為蘇胺酸或離胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (235)..(240)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (241)..(251)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  189]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Xaa Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245                 250     
          <![CDATA[<210>  190]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  190]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Cys Ser 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  191]]>
          <![CDATA[<211>  241]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC]]>
          <![CDATA[<222>  (221)..(224)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC]]>
          <![CDATA[<222>  (224)..(224)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為蘇胺酸或離胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC]]>
          <![CDATA[<222>  (225)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC]]>
          <![CDATA[<222>  (231)..(241)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  191]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Xaa 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu 
          <![CDATA[<210>  192]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  192]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  193]]>
          <![CDATA[<211>  98]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  193]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val 
          <![CDATA[<210>  194]]>
          <![CDATA[<211>  98]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  194]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val 
          <![CDATA[<210>  195]]>
          <![CDATA[<211>  98]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  195]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val 
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          His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
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          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
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          Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Ala Ala Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  206]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  206]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  207]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  207]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  208]]>
          <![CDATA[<211>  18]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  208]]>
          Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210>  209]]>
          <![CDATA[<211>  13]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  209]]>
          Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10              
          <![CDATA[<210>  210]]>
          <![CDATA[<211>  19]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  210]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly 
          <![CDATA[<210>  211]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  211]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala 
                      20          
          <![CDATA[<210>  212]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  212]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  213]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  213]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  214]]>
          <![CDATA[<211>  22]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  214]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly 
                      20          
          <![CDATA[<210>  215]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  215]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  216]]>
          <![CDATA[<211>  27]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；鉸鏈區]]>
          <![CDATA[<400>  216]]>
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Leu Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                      20                  25          
          <![CDATA[<210>  217]]>
          <![CDATA[<211>  82]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；內含子序列]]>
          <![CDATA[<400>  217]]>
          gtgagtatct cagggatcca gacatgggga tatgggaggt gcctctgatc ccagggctca       60
          ctgtgggtct ctctgttcac ag                                                82
          <![CDATA[<210>  218]]>
          <![CDATA[<211>  97]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；內含子序列]]>
          <![CDATA[<400>  218]]>
          gtaagtttag tctttttgtc ttttatttca ggtcccggat ccggtggtgg tgcaaatcaa       60
          agaactgctc ctcagtggat gttgccttta cttctag                                97
          <![CDATA[<210>  219]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  219]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Asp Gly Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  220]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  220]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  221]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  221]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Asp Gly Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  222]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  222]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  223]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  223]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Glu Ser Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  224]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  224]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Gly Gly Thr Leu Ala Val 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  225]]>
          <![CDATA[<211>  743]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼]]>
          <![CDATA[<400>  225]]>
          Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gly Ile Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro 
                      20                  25                  30          
          Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro 
                  35                  40                  45              
          Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 
              50                  55                  60                  
          Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala 
                          85                  90                  95      
          Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Lys Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Leu Leu Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Leu Gly Leu Val Glu Glu Ala Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 
              130                 135                 140                 
          Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ala Gly Ile Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Gly Ala Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 
                          165                 170                 175     
          Gly Asp Thr Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Ile Gly Glu Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Pro Ser Gly Val Gly Ser Leu Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Val Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Ser Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Gln Trp Leu Gly Asp Arg Val Ile 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 
                          245                 250                 255     
          Tyr Lys Gln Ile Ser Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser Asn Asp Asn 
                      260                 265                 270         
          Ala Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg 
                  275                 280                 285             
          Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu Ile Asn Asn 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr Ile Ala Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro 
                  355                 360                 365             
          Ala Asp Val Phe Met Ile Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 
              370                 375                 380                 
          Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 
                          405                 410                 415     
          Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser 
                  435                 440                 445             
          Arg Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 
                          485                 490                 495     
          Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn 
                      500                 505                 510         
          Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys 
                  515                 520                 525             
          Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly 
              530                 535                 540                 
          Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile 
          545                 550                 555                 560 
          Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser 
                          565                 570                 575     
          Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Asp Gly Thr Leu Ala Thr 
                      580                 585                 590         
          Pro Phe Lys Ala Gln Ala Gln Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile 
                  595                 600                 605             
          Leu Pro Gly Met Val Trp Gln Asp Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro 
              610                 615                 620                 
          Ile Trp Ala Lys Ile Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro 
          625                 630                 635                 640 
          Leu Met Gly Gly Phe Gly Met Lys His Pro Pro Pro Gln Ile Leu Ile 
                          645                 650                 655     
          Lys Asn Thr Pro Val Pro Ala Asp Pro Pro Thr Ala Phe Asn Lys Asp 
                      660                 665                 670         
          Lys Leu Asn Ser Phe Ile Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val 
                  675                 680                 685             
          Glu Ile Glu Trp Glu Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro 
              690                 695                 700                 
          Glu Ile Gln Tyr Thr Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Val Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr 
                          725                 730                 735     
          Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      740             
          <![CDATA[<210>  226]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  226]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  227]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  227]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  228]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  228]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Gly Gly Ser 
                      20  
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          <![CDATA[<400>  229]]>
          Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 
          1               5                   10                  15      
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          Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro 
          1               5                   10                  15      
          Pro Cys Lys Cys Pro 
                      20      
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          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
          1               5                   10                  15      
          Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 
                      20                  25  
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          Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 
                  35                  40                  45              
          Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 
              50                  55                  60                  
          Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 
                          85                  90                  95      
          Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 
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          Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 
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          Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 
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          Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 
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          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
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          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
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          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Ala Pro Asn Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 
                      20                  25                  30          
          Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 
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          Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 
              50                  55                  60                  
          Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 
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          Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 
                          85                  90                  95      
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          Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
              210                 215         
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
          Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                  195                 200                 205             
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          Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
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          Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val 
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          Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
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          Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala 
                          325                 330                 335     
          Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys 
                      340                 345                 350         
          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
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          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
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          Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly 
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          Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp 
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          Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp 
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          Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His 
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          Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
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          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 
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          Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                  195                 200                 205             
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          Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
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          Lys Val Glu Ile Lys Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys 
                          245                 250                 255     
          Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
                  275                 280                 285             
          Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 
              290                 295                 300                 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                          325                 330                 335     
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                      340                 345                 350         
          Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
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          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
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          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                      420                 425                 430         
          Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn 
                  435                 440                 445             
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
              450                 455                 460                 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
          465                 470                 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
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          Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 
                      180                 185                 190         
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          Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
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          Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly 
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          Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu 
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          Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 
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          His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile 
                  355                 360                 365             
          Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val 
              370                 375                 380                 
          Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr 
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          Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 
                  435                 440                 445             
          Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val 
              450                 455                 460                 
          His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                          165                 170                 175     
          Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
          Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
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                          245                 250                 255     
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          Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 
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          Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 
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          Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 
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          Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 
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          Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 
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          Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 
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          Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 
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          His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
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          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 
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          Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 
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          Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 
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          Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 
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          Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
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          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
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          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
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          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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          Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
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          Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 
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          Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
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                          325                 330                 335     
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          Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 
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          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val 
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          Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr 
              450                 455                 460                 
          Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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              210                 215                 220                 
          Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys 
                      260                 265                 270         
          Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe 
                  275                 280                 285             
          Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val 
              290                 295                 300                 
          Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr 
                          325                 330                 335     
          His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro 
                      340                 345                 350         
          Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val 
                  355                 360                 365             
          Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro 
              370                 375                 380                 
          Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp 
                          405                 410                 415     
          Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr 
                      420                 425                 430         
          Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu 
              450                 455                 460                 
          Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His 
          465                 470                 475                 480 
          His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 490         
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
          Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe 
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          Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu 
                          245                 250                 255     
          Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala 
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          Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile 
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          Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val 
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          Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val 
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          Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln 
                      340                 345                 350         
          Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val 
              370                 375                 380                 
          Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr 
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          Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr 
                      420                 425                 430         
          Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr 
              450                 455                 460                 
          Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 
          465                 470                 475                 480 
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                  435                 440                 445             
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
              450                 455                 460                 
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
          465                 470                 475                 480 
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 490             
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  195                 200                 205             
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe 
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          Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 
                      260                 265                 270         
          Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 
                  275                 280                 285             
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 
              290                 295                 300                 
          Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 
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          Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 
                          325                 330                 335     
          Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 
                      340                 345                 350         
          Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 
                  355                 360                 365             
          Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 
              370                 375                 380                 
          Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 
          385                 390                 395                 400 
          Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 
                          405                 410                 415     
          Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 
                      420                 425                 430         
          Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 
                  435                 440                 445             
          Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 
              450                 455                 460                 
          Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 
                          485                 490                 495     
          Lys 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 
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          Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn 
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                          165                 170                 175     
          Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln 
                  195                 200                 205             
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          Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro Arg Gly 
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                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
          Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln 
              370                 375                 380                 
          Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr 
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          Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu 
                      420                 425                 430         
          Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser 
                  435                 440                 445             
          Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser 
              450                 455                 460                 
          Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
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          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
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                      100                 105                 110         
          Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr 
                  115                 120                 125             
          Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
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          Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala 
              210                 215                 220                 
          Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys 
                          245                 250                 255     
          Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys 
                  275                 280                 285             
          Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp 
              290                 295                 300                 
          Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln 
                          325                 330                 335     
          His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn 
                      340                 345                 350         
          Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly 
                  355                 360                 365             
          Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu 
              370                 375                 380                 
          Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met 
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          Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu 
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          Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe 
                      420                 425                 430         
          Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn 
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          Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile 
              130                 135                 140                 
          Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu 
                          165                 170                 175     
          Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 
                      180                 185                 190         
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln 
                  195                 200                 205             
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          Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 
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          Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala 
                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
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          Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val 
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              450                 455                 460                 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
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                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                      180                 185                 190         
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
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          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
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          Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
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          Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln 
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          Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr 
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          Thr Lys Val Glu Ile Lys Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys 
                          245                 250                 255     
          Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
                      260                 265                 270         
          Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser 
                  275                 280                 285             
          Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp 
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          Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln 
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          Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys 
                      340                 345                 350         
          Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile 
                  355                 360                 365             
          Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 
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          Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met 
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          His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln 
                          165                 170                 175     
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          Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly 
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                          325                 330                 335     
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          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
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          Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
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              450                 455                 460                 
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          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
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          Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val 
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          Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val 
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          Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln 
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          Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 
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          Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu 
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          Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr 
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          Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 
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          Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 
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          Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
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          Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln 
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          Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys 
                      340                 345                 350         
          Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
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              50                  55                  60                  
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
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          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
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          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
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                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                          245                 250                 255     
          Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala 
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          Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val 
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          Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln 
                      340                 345                 350         
          Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val 
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          Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu 
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          Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr 
                      420                 425                 430         
          Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr 
              450                 455                 460                 
          Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485             
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
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          Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln 
                          165                 170                 175     
          Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys 
                  195                 200                 205             
          Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr 
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          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      340                 345                 350         
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser 
                  355                 360                 365             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
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          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
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                      420                 425                 430         
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr 
                  435                 440                 445             
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
              450                 455                 460                 
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
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          Ser Leu Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
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          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
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                          85                  90                  95      
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
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          Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Arg Met Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp 
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          Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr 
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          Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu 
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          Gly Asn Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 
                          245                 250                 255     
          Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 
                  275                 280                 285             
          Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 
              290                 295                 300                 
          Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 
                          325                 330                 335     
          Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 
                      340                 345                 350         
          Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 
                  355                 360                 365             
          Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 
                      420                 425                 430         
          Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 
                  435                 440                 445             
          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
              450                 455                 460                 
          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
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          Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Ser Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro 
                      180                 185                 190         
          Arg Met Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp 
                  195                 200                 205             
          Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr 
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          Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu 
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          Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
                          325                 330                 335     
          Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
              370                 375                 380                 
          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
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          Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val 
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          Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly 
                      420                 425                 430         
          Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp 
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              450                 455                 460                 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
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          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
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          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
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          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
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          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
                  435                 440                 445             
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
              450                 455                 460                 
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
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          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
                          485                 490                 495     
          Gly Lys 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
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          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser 
                          325                 330                 335     
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          Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
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                          165                 170                 175     
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly 
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          Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg 
                      180                 185                 190         
          Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr 
                  195                 200                 205             
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          Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr 
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          Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu 
                          245                 250                 255     
          Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala 
                      260                 265                 270         
          Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile 
                  275                 280                 285             
          Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val 
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          Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val 
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          Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp 
                          325                 330                 335     
          Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln 
                      340                 345                 350         
          Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val 
              370                 375                 380                 
          Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu 
                          405                 410                 415     
          Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr 
                      420                 425                 430         
          Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr 
                  435                 440                 445             
          Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr 
              450                 455                 460                 
          Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485             
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 
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          Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Thr Leu Ile 
                          165                 170                 175     
          Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val Lys Gly Arg 
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          Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe Leu Gln Met 
                  195                 200                 205             
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          Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu 
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          Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Arg Gly Pro 
                          245                 250                 255     
          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu 
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          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
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          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
                          325                 330                 335     
          Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser 
                      340                 345                 350         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro 
                  355                 360                 365             
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
              370                 375                 380                 
          Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
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          Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu 
                      420                 425                 430         
          Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg 
                  435                 440                 445             
          Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val 
              450                 455                 460                 
          Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Pro Gly Lys 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Cys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 
                      260                 265                 270         
          Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 
                  275                 280                 285             
          Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 
              290                 295                 300                 
          Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 
                          325                 330                 335     
          Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 
                      340                 345                 350         
          Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 
                  355                 360                 365             
          Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 
              370                 375                 380                 
          Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 
                          405                 410                 415     
          Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 
                      420                 425                 430         
          Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 
                  435                 440                 445             
          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
              450                 455                 460                 
          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln 
                  115                 120                 125             
          Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 
              130                 135                 140                 
          Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met His 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Thr Leu Ile 
                          165                 170                 175     
          Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val Lys Gly Arg 
                      180                 185                 190         
          Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe Leu Gln Met 
                  195                 200                 205             
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              210                 215                 220                 
          Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro 
                      260                 265                 270         
          Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile 
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          Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln 
                          325                 330                 335     
          Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu 
                      340                 345                 350         
          Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys 
                  355                 360                 365             
          Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys 
              370                 375                 380                 
          Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro 
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          Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr 
                          405                 410                 415     
          Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys 
                      420                 425                 430         
          Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly 
                  435                 440                 445             
          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
              450                 455                 460                 
          Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn 
          465                 470                 475                 480 
          His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 490             
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
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          Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
                  195                 200                 205             
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                      260                 265                 270         
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                      420                 425                 430         
          Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 
                  435                 440                 445             
          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
              450                 455                 460                 
          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 
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          Gly Ser Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr 
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          Tyr Cys Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly 
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          Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro 
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          Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe 
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          Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr 
                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
          Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys 
                  355                 360                 365             
          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
              370                 375                 380                 
          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val 
                          405                 410                 415     
          Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly 
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          Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp 
                  435                 440                 445             
          Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp 
              450                 455                 460                 
          Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His 
          465                 470                 475                 480 
          Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                          485                 490                 
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          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly 
                      100                 105                 110         
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          Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 
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          Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                          165                 170                 175     
          Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys 
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          Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr 
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          Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His 
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          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
                      340                 345                 350         
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
                  355                 360                 365             
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
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          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
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          Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu 
                          405                 410                 415     
          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
                      420                 425                 430         
          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
                  435                 440                 445             
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
              450                 455                 460                 
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
          465                 470                 475                 480 
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          Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser 
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          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
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          Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu 
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          Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu 
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          Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu 
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          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr 
          305                 310                 315                 320 
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                          325                 330                 335     
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro 
                      340                 345                 350         
          Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln 
                  355                 360                 365             
          Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val 
              370                 375                 380                 
          Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val 
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          Thr Pro Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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              130                 135                 140                 
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          Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 
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          Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile 
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          Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Tyr Leu 
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          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
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          Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 
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          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
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          Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                      340                 345                 350         
          Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
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          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met 
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          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
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          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                  35                  40                  45              
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                          85                  90                  95      
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                          325                 330                 335     
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          Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
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                  35                  40                  45              
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                          325                 330                 335     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 
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          Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr 
                          245                 250                 255     
          Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 
                  275                 280                 285             
          Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu 
              290                 295                 300                 
          Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 
          305                 310                 315                 320 
          His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu 
                          325                 330                 335     
          Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly 
                      340                 345                 350         
          Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile 
                  355                 360                 365             
          Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val 
              370                 375                 380                 
          Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr 
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          Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu 
                          405                 410                 415     
          Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro 
                      420                 425                 430         
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 
                  435                 440                 445             
          Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val 
              450                 455                 460                 
          His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Gly Lys 
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          <![CDATA[<400>  287]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala 
                      180                 185                 190         
          Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe 
                  195                 200                 205             
          Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr 
              210                 215                 220                 
          Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr 
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          Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro 
                          245                 250                 255     
          Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro 
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          Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys 
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          Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val 
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          Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn 
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          Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr 
                          325                 330                 335     
          Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp 
                      340                 345                 350         
          Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu 
                  355                 360                 365             
          Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg 
              370                 375                 380                 
          Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp 
                          405                 410                 415     
          Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 
                      420                 425                 430         
          Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser 
                  435                 440                 445             
          Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser 
              450                 455                 460                 
          Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 
          465                 470                 475                 480 
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                          485         
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          <![CDATA[<400>  288]]>
          Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg Leu 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly 
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          Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 
                      180                 185                 190         
          Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr 
                  195                 200                 205             
          Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Pro Arg Gly Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met 
                      260                 265                 270         
          Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu 
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          Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val 
              290                 295                 300                 
          His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu 
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          Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly 
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          Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile 
                      340                 345                 350         
          Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val 
                  355                 360                 365             
          Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr 
              370                 375                 380                 
          Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu 
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          Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro 
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          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val 
                      420                 425                 430         
          Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val 
                  435                 440                 445             
          His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
              450                 455                 460                 
          Pro Gly Lys 
          465         
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
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          Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 
                      180                 185                 190         
          Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp 
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          Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 
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          Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 
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          305                 310                 315                 320 
          Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 
                          325                 330                 335     
          Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 
                      340                 345                 350         
          Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 
                  355                 360                 365             
          Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 
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          Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 
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          Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 
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          Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 
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          Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val 
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          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile 
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          Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys 
                      340                 345                 350         
          Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu 
                  355                 360                 365             
          Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr 
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          Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp 
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          Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val 
                      420                 425                 430         
          Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu 
                  435                 440                 445             
          Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His 
              450                 455                 460                 
          Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro 
          465                 470                 475                 480 
          Gly Lys 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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                          85                  90                  95      
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          Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser 
                  355                 360                 365             
          Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
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          His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Gly Lys 
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          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
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          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
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          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
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          Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                          165                 170                 175     
          Val Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr 
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                          245                 250                 255     
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          Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys 
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          Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
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                          85                  90                  95      
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          Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
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          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu 
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          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
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          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
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          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
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                          165                 170                 175     
          Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp 
                      180                 185                 190         
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 
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          Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg 
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                          165                 170                 175     
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser 
              130                 135                 140                 
          Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu 
                          165                 170                 175     
          Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 
                      180                 185                 190         
          Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser 
                  195                 200                 205             
          Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245                 250 
          <![CDATA[<210>  305]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  305]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro 
                      180                 185                 190         
          Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp 
                  195                 200                 205             
          Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245                 250                 255 
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          <![CDATA[<400>  306]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggagag cctgaagatc       60
          agctgcaaag tgtctggcta tgacttcagc aagtactgga ttggctgggt cagacagatg      120
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          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      240
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          tcctct                                                                 366
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          <![CDATA[<211>  339]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  307]]>
          gacatccagc tgacacagag ccctgacagc ctggctgctt ctctgggaga gagagtgacc       60
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          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  308]]>
          gaggtgcagc tgctgcagag tggtggtggt gttgtgcagc ctggtggctc tctgagactg       60
          tcttgtgaag cctctggctt caccttcagc agctacagca tgcactgggt cagacaggcc      120
          cctggcaaag gactggaatg gctgaccctg atcagctaca atggggtcaa caagtactat      180
          gccaagtctg tgaagggcag atttgccatc agcagagatg acagcaagtc taccctgttc      240
          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac actgctgtgt actactgtgc cagatgtccc      300
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      360
          ctggtcacag tgtcctct                                                    378
          <![CDATA[<210>  309]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  309]]>
          caggctgtgg tcacccaaga gcctagcctg tctgtgtctc ctggtggcac agtgacactg       60
          acatgtgccc tgtcctctgc ctctgtgtct accagcagct accccagctg gtatcagcag      120
          acacctggcc agcctccaag aatgctgatc cacaacacag acaccagatc ctctggggtg      180
          ccagacagat tctctggcag catcctgggc aagaaggctg ccctgacaat cactggtgcc      240
          caggctgatg atgagtctga ctactactgt gtggtgtacc ttggcaatgg cttctgggtg      300
          tttggtggtg gcaccaagct gacagtgctg                                       330
          <![CDATA[<210>  310]]>
          <![CDATA[<211>  348]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  310]]>
          gaggtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggttcagc ctggtggcag cctgagactg       60
          tcttgtgctg cctctggctt caccttcagc atctacacca tgagctgggt cagacaggct      120
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          gactctgtgg aaggcagatt caccatcagc agagacaaca gcaagaccac actgtacctg      240
          cagatgaaca gcctgacagc tgaggacact gctgtgtact actgcaccaa gagagtggaa      300
          ggctccttca gaggctgggg acagggaaca ctggtcactg tgtcctct                   348
          <![CDATA[<210>  311]]>
          <![CDATA[<211>  327]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  311]]>
          gagattgtga tgacacagag ccctggcaca ctgtctctga gccctgggga atctgccaca       60
          ctgagctgta gagccagcca gtctgtgtct accacctacc tggcctggta tcagcagaag      120
          cctggacagg ctcccagact gctgatctat ggggcctctt ctagagccac aggcatccct      180
          gacagatttt ctggcagtgg ctctggcaca gacttcaccc tgaccatcag cagactggaa      240
          cctgaggact ttgctgtgta ctactgccag cagtatggtg gcagcaggct gatcacattt      300
          ggccagggca caagactgga aatcaag                                          327
          <![CDATA[<210>  312]]>
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          <![CDATA[<212>  DNA]]>
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          <![CDATA[<400>  312]]>
          ggcggaggtg gcagcggagg tggcggatca                                        30
          <![CDATA[<210>  313]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；連接子]]>
          <![CDATA[<400>  313]]>
          ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggag ggtcg                       45
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          <![CDATA[<400>  314]]>
          ggtggaggcg gttcaggcgg aggtggcagc ggcggtggag ggtcaggtgg aggtggatca       60
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          ggcggaggag gcggaggtgg aggagga                                           27
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          <![CDATA[<400>  316]]>
          gagcctagag gccccaccat caagccctgt cctccatgca agtgtcctgc tcctaacctg       60
          cttggaggcc cctctgtgtt catcttccca cctaagatca aggatgtgct gatgatctct      120
          ctgagcccca ttgtgacctg tgtggtggtg gatgtgtctg aggatgaccc tgatgtgcag      180
          atctcttggt ttgtgaacaa tgtggaagtg cacacagccc agacacagac ccacagagag      240
          gactacaaca gcaccctgag agtggtgtct gccctgccta tccagcacca ggactggatg      300
          agtggcaaag agttcaagtg caaagtgaac aacaaggacc tgcctgctcc aattgagaga      360
          accatcagca agcccaaggg ctctgttaga gcccctcaag tgtatgtgct gcctccacct      420
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          tctttgactc ctcctactac atcaggggct ttgacctgtg gggccagggc acaatggtta      720
          cagtgtcctc tggcggagga ggcggaggtg gaggaggaga gcctagaggc cccaccatca      780
          agccctgtcc tccatgcaag tgtcctgctc ctaacctgct tggaggcccc tctgtgttca      840
          tcttcccacc taagatcaag gatgtgctga tgatctctct gagccccatt gtgacctgtg      900
          tggtggtgga tgtgtctgag gatgaccctg atgtgcagat ctcttggttt gtgaacaatg      960
          tggaagtgca cacagcccag acacagaccc acagagagga ctacaacagc accctgagag     1020
          tggtgtctgc cctgcctatc cagcaccagg actggatgag tggcaaagag ttcaagtgca     1080
          aagtgaacaa caaggacctg cctgctccaa ttgagagaac catcagcaag cccaagggct     1140
          ctgttagagc ccctcaagtg tatgtgctgc ctccacctga ggaagagatg accaagaaac     1200
          aagtgaccct gacatgcatg gtcacagact tcatgcctga ggacatctat gtggaatgga     1260
          ccaacaatgg caagacagag ctgaactaca agaacactga gcctgtgctg gactctgatg     1320
          gcagctactt catgtacagc aagctgaggg ttgagaagaa gaactgggtt gagagaaaca     1380
          gctacagctg ctctgtggtg catgagggcc tgcacaatca ccacaccacc aagagcttca     1440
          gcagaacccc tggcaag                                                    1457
          <![CDATA[<210>  341]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；kozak序列]]>
          <![CDATA[<400>  341]]>
          gccacc                                                                   6
          <![CDATA[<210>  342]]>
          <![CDATA[<211>  31]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；AAV衣殼蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  342]]>
          Tyr Lys Ser Thr Asn Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Thr Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Ser Glu Pro Arg Pro Ile Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn Leu 
                      20                  25                  30      
          <![CDATA[<210>  343]]>
          <![CDATA[<211>  747]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；啟動子序列]]>
          <![CDATA[<400>  343]]>
          ttacccgggg agcatgtcaa ggtcaaaatc gtcaagagcg tcagcaggca gcatatcaag       60
          gtcaaagtcg tcaagggcat cggctgggag catgtctaag tcaaaatcgt caagggcgtc      120
          ggtcggcccg ccgctttcgc actttagctg tttctccagg ccacatatga ttagttccag      180
          gccgaaaagg aaggcaggtt cggctccctg ccggtcgaac agctcaattg cttgtttcag      240
          aagtgggggc atagaatcgg tggtaggtgt ctctctttcc tcttttgcta cttgatgctc      300
          ctgttcctcc aatacgcagc ccagtgtaaa gtggcccacg gcggacagag cgtacagtgc      360
          gttctccagg gagaagcctt gctgacacag gaacgcgagc tgattttcca gggtttcgta      420
          ctgtttctct gttgggcggg tgccgagatg cactttagcc ccgtcgcgat gtgagaggag      480
          agcacagcgg tatgacttgg cgttgttccg cagaaagtct tgccatgact cgccttccag      540
          ggggcaggag tgggtatgat gcctgtccag catctcgatt ggcagggcat cgagcagggc      600
          ccgcttgttc ttcacgtgcc agtacagggt aggctgctca actcccagct tttgagcgag      660
          tttccttgtc gtcaggcctt cgataccgac tccattgagt aattccagag cagagtttat      720
          gattttgctc ttgtccagtc tagacat                                          747
          <![CDATA[<210>  344]]>
          <![CDATA[<211>  696]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  344]]>
          gaacccaaga gctgtgacaa gacccacacc tgtcctccat gtcctgctcc agaactgctt       60
          ggaggccctt ctgtgttcct gtttcctcca aagcctaagg acaccctgat gatcagcaga      120
          acccctgaag tgacctgtgt ggtggttgat gtgtcccatg aggacccaga agtgaagttc      180
          aattggtatg tggatggggt tgaagtgcac aatgccaaga ccaagcctag agaggaacag      240
          tacaactcca cctacagagt ggtgtctgtg ctgacagtgc tgcaccagga ctggctgaat      300
          ggcaaagagt acaagtgcaa ggtgtccaac aaggccctgc ctgctcctat tgagaaaacc      360
          atctccaagg ccaagggcca gccaagagaa ccccaggttt acaccctgcc acctagcaga      420
          gaagagatga ccaagaacca ggtgtccctg acctgcctgg ttaagggctt ctacccctct      480
          gacattgctg tggaatggga gagcaatggc cagcctgaaa acaactacaa gacaacccct      540
          cctgtgctgg actcagatgg ctcattcttc ctgtacagca agctgactgt ggacaagtcc      600
          aggtggcagc agggaaatgt gttcagctgc tctgtgatgc atgaggccct gcacaaccac      660
          tacacccaga aaagtctgag tctgagccct ggcaag                                696
          <![CDATA[<210>  345]]>
          <![CDATA[<211>  1458]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  345]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggagag cctgaagatc       60
          agctgcaaag tgtctggcta tgacttcagc aagtactgga ttggctgggt cagacagatg      120
          cctggcaaag gcctggaatg gatgggactg atctaccctg gggactctga caccagatac      180
          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      240
          ctgcagttca gcagcctgaa ggcctctgac tctgccatgt actactgtgt cagaaagggc      300
          tactctgcct accttggagg atggtttgat ccttggggcc agggcacact ggtcacagtg      360
          tcctctggcg gaggtggcag cggaggtggc ggatcagaca tccagctgac acagagccct      420
          gacagcctgg ctgcttctct gggagagaga gtgaccatca actgcagaag ctcccagaac      480
          atcttctaca acagcaacaa caagaacttc ctggcctggt atcagcagaa ggctggccag      540
          tctcctaagc tgctgatcta ctgggccagc accagagaat ctggggtgcc agatagattt      600
          tctggcagtg gctctggcac agacttcacc ctgacaatca gtggactgca ggctggggat      660
          gttgctgtgt acttctgcca gcagtacttc acagatgccc ctacctttgg tggtggcacc      720
          aaggtggaaa tcaagggcgg aggaggcgga ggtggaggag gagaacccaa gagctgtgac      780
          aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct ccagaactgc ttggaggccc ttctgtgttc      840
          ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg atgatcagca gaacccctga agtgacctgt      900
          gtggtggttg atgtgtccca tgaggaccca gaagtgaagt tcaattggta tgtggatggg      960
          gttgaagtgc acaatgccaa gaccaagcct agagaggaac agtacaactc cacctacaga     1020
          gtggtgtctg tgctgacagt gctgcaccag gactggctga atggcaaaga gtacaagtgc     1080
          aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcct attgagaaaa ccatctccaa ggccaagggc     1140
          cagccaagag aaccccaggt ttacaccctg ccacctagca gagaagagat gaccaagaac     1200
          caggtgtccc tgacctgcct ggttaagggc ttctacccct ctgacattgc tgtggaatgg     1260
          gagagcaatg gccagcctga aaacaactac aagacaaccc ctcctgtgct ggactcagat     1320
          ggctcattct tcctgtacag caagctgact gtggacaagt ccaggtggca gcagggaaat     1380
          gtgttcagct gctctgtgat gcatgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaaaagtctg     1440
          agtctgagcc ctggcaag                                                   1458
          <![CDATA[<210>  346]]>
          <![CDATA[<211>  1488]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  346]]>
          gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggagag cctgaagatc       60
          agctgcaaag tgtctggcta tgacttcagc aagtactgga ttggctgggt cagacagatg      120
          cctggcaaag gcctggaatg gatgggactg atctaccctg gggactctga caccagatac      180
          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      240
          ctgcagttca gcagcctgaa ggcctctgac tctgccatgt actactgtgt cagaaagggc      300
          tactctgcct accttggagg atggtttgat ccttggggcc agggcacact ggtcacagtg      360
          tcctctggtg gaggcggttc aggcggaggt ggcagcggcg gtggagggtc aggtggaggt      420
          ggatcagaca tccagctgac acagagccct gacagcctgg ctgcttctct gggagagaga      480
          gtgaccatca actgcagaag ctcccagaac atcttctaca acagcaacaa caagaacttc      540
          ctggcctggt atcagcagaa ggctggccag tctcctaagc tgctgatcta ctgggccagc      600
          accagagaat ctggggtgcc agatagattt tctggcagtg gctctggcac agacttcacc      660
          ctgacaatca gtggactgca ggctggggat gttgctgtgt acttctgcca gcagtacttc      720
          acagatgccc ctacctttgg tggtggcacc aaggtggaaa tcaagggcgg aggaggcgga      780
          ggtggaggag gagaacccaa gagctgtgac aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct      840
          ccagaactgc ttggaggccc ttctgtgttc ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg      900
          atgatcagca gaacccctga agtgacctgt gtggtggttg atgtgtccca tgaggaccca      960
          gaagtgaagt tcaattggta tgtggatggg gttgaagtgc acaatgccaa gaccaagcct     1020
          agagaggaac agtacaactc cacctacaga gtggtgtctg tgctgacagt gctgcaccag     1080
          gactggctga atggcaaaga gtacaagtgc aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcct     1140
          attgagaaaa ccatctccaa ggccaagggc cagccaagag aaccccaggt ttacaccctg     1200
          ccacctagca gagaagagat gaccaagaac caggtgtccc tgacctgcct ggttaagggc     1260
          ttctacccct ctgacattgc tgtggaatgg gagagcaatg gccagcctga aaacaactac     1320
          aagacaaccc ctcctgtgct ggactcagat ggctcattct tcctgtacag caagctgact     1380
          gtggacaagt ccaggtggca gcagggaaat gtgttcagct gctctgtgat gcatgaggcc     1440
          ctgcacaacc actacaccca gaaaagtctg agtctgagcc ctggcaag                  1488
          <![CDATA[<210>  347]]>
          <![CDATA[<211>  1461]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  347]]>
          gaggtgcagc tgctgcagag tggtggtggt gttgtgcagc ctggtggctc tctgagactg       60
          tcttgtgaag cctctggctt caccttcagc agctacagca tgcactgggt cagacaggcc      120
          cctggcaaag gactggaatg gctgaccctg atcagctaca atggggtcaa caagtactat      180
          gccaagtctg tgaagggcag atttgccatc agcagagatg acagcaagtc taccctgttc      240
          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac actgctgtgt actactgtgc cagatgtccc      300
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      360
          ctggtcacag tgtcctctgg cggaggtggc agcggaggtg gcggatcaca ggctgtggtc      420
          acccaagagc ctagcctgtc tgtgtctcct ggtggcacag tgacactgac atgtgccctg      480
          tcctctgcct ctgtgtctac cagcagctac cccagctggt atcagcagac acctggccag      540
          cctccaagaa tgctgatcca caacacagac accagatcct ctggggtgcc agacagattc      600
          tctggcagca tcctgggcaa gaaggctgcc ctgacaatca ctggtgccca ggctgatgat      660
          gagtctgact actactgtgt ggtgtacctt ggcaatggct tctgggtgtt tggtggtggc      720
          accaagctga cagtgctggg cggaggaggc ggaggtggag gaggagaacc caagagctgt      780
          gacaagaccc acacctgtcc tccatgtcct gctccagaac tgcttggagg cccttctgtg      840
          ttcctgtttc ctccaaagcc taaggacacc ctgatgatca gcagaacccc tgaagtgacc      900
          tgtgtggtgg ttgatgtgtc ccatgaggac ccagaagtga agttcaattg gtatgtggat      960
          ggggttgaag tgcacaatgc caagaccaag cctagagagg aacagtacaa ctccacctac     1020
          agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaatggcaa agagtacaag     1080
          tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcctgct cctattgaga aaaccatctc caaggccaag     1140
          ggccagccaa gagaacccca ggtttacacc ctgccaccta gcagagaaga gatgaccaag     1200
          aaccaggtgt ccctgacctg cctggttaag ggcttctacc cctctgacat tgctgtggaa     1260
          tgggagagca atggccagcc tgaaaacaac tacaagacaa cccctcctgt gctggactca     1320
          gatggctcat tcttcctgta cagcaagctg actgtggaca agtccaggtg gcagcaggga     1380
          aatgtgttca gctgctctgt gatgcatgag gccctgcaca accactacac ccagaaaagt     1440
          ctgagtctga gccctggcaa g                                               1461
          <![CDATA[<210>  348]]>
          <![CDATA[<211>  1491]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv構築體]]>
          <![CDATA[<400>  348]]>
          gaggtgcagc tgctgcagag tggtggtggt gttgtgcagc ctggtggctc tctgagactg       60
          tcttgtgaag cctctggctt caccttcagc agctacagca tgcactgggt cagacaggcc      120
          cctggcaaag gactggaatg gctgaccctg atcagctaca atggggtcaa caagtactat      180
          gccaagtctg tgaagggcag atttgccatc agcagagatg acagcaagtc taccctgttc      240
          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac actgctgtgt actactgtgc cagatgtccc      300
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      360
          ctggtcacag tgtcctctgg tggaggcggt tcaggcggag gtggcagcgg cggtggaggg      420
          tcaggtggag gtggatcaca ggctgtggtc acccaagagc ctagcctgtc tgtgtctcct      480
          ggtggcacag tgacactgac atgtgccctg tcctctgcct ctgtgtctac cagcagctac      540
          cccagctggt atcagcagac acctggccag cctccaagaa tgctgatcca caacacagac      600
          accagatcct ctggggtgcc agacagattc tctggcagca tcctgggcaa gaaggctgcc      660
          ctgacaatca ctggtgccca ggctgatgat gagtctgact actactgtgt ggtgtacctt      720
          ggcaatggct tctgggtgtt tggtggtggc accaagctga cagtgctggg cggaggaggc      780
          ggaggtggag gaggagaacc caagagctgt gacaagaccc acacctgtcc tccatgtcct      840
          gctccagaac tgcttggagg cccttctgtg ttcctgtttc ctccaaagcc taaggacacc      900
          ctgatgatca gcagaacccc tgaagtgacc tgtgtggtgg ttgatgtgtc ccatgaggac      960
          ccagaagtga agttcaattg gtatgtggat ggggttgaag tgcacaatgc caagaccaag     1020
          cctagagagg aacagtacaa ctccacctac agagtggtgt ctgtgctgac agtgctgcac     1080
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          cctattgaga aaaccatctc caaggccaag ggccagccaa gagaacccca ggtttacacc     1200
          ctgccaccta gcagagaaga gatgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg cctggttaag     1260
          ggcttctacc cctctgacat tgctgtggaa tgggagagca atggccagcc tgaaaacaac     1320
          tacaagacaa cccctcctgt gctggactca gatggctcat tcttcctgta cagcaagctg     1380
          actgtggaca agtccaggtg gcagcaggga aatgtgttca gctgctctgt gatgcatgag     1440
          gccctgcaca accactacac ccagaaaagt ctgagtctga gccctggcaa g              1491
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          gaggtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggttcagc ctggtggcag cctgagactg       60
          tcttgtgctg cctctggctt caccttcagc atctacacca tgagctgggt cagacaggct      120
          cctggcaaag gcctggaatg ggtgtcagct atcctgtctg atggcagcac ctactatgct      180
          gactctgtgg aaggcagatt caccatcagc agagacaaca gcaagaccac actgtacctg      240
          cagatgaaca gcctgacagc tgaggacact gctgtgtact actgcaccaa gagagtggaa      300
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          agcggaggtg gcggatcaga gattgtgatg acacagagcc ctggcacact gtctctgagc      420
          cctggggaat ctgccacact gagctgtaga gccagccagt ctgtgtctac cacctacctg      480
          gcctggtatc agcagaagcc tggacaggct cccagactgc tgatctatgg ggcctcttct      540
          agagccacag gcatccctga cagattttct ggcagtggct ctggcacaga cttcaccctg      600
          accatcagca gactggaacc tgaggacttt gctgtgtact actgccagca gtatggtggc      660
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          ggtggaggag gagaacccaa gagctgtgac aagacccaca cctgtcctcc atgtcctgct      780
          ccagaactgc ttggaggccc ttctgtgttc ctgtttcctc caaagcctaa ggacaccctg      840
          atgatcagca gaacccctga agtgacctgt gtggtggttg atgtgtccca tgaggaccca      900
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          gactggctga atggcaaaga gtacaagtgc aaggtgtcca acaaggccct gcctgctcct     1080
          attgagaaaa ccatctccaa ggccaagggc cagccaagag aaccccaggt ttacaccctg     1140
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          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
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          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
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          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
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          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
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          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
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          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
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          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
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          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
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          <![CDATA[<222>  (229)..(234)]]>
          <![CDATA[<223>  該肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (235)..(238)]]>
          <![CDATA[<223>  該肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  354]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230                 235             
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (225)..(233)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (230)..(230)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為脯胺酸或絲胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (234)..(244)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  355]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
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          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
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                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
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          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr 
              210                 215                 220                 
          Gly Pro Pro Cys Pro Xaa Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro 
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<211>  224]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  357]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val 
              210                 215                 220                 
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          <![CDATA[<211>  224]]>
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          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
          <![CDATA[<210>  359]]>
          <![CDATA[<211>  242]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (232)..(237)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (238)..(242)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  359]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gly 
          <![CDATA[<210>  360]]>
          <![CDATA[<211>  248]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (229)..(237)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (234)..(234)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為脯胺酸或絲胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (238)..(248)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  360]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Xaa Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
                          245             
          <![CDATA[<210>  361]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  361]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 
          <![CDATA[<210>  362]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  362]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Thr Val 
              210                 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  363]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
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          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
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          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 
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          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (228)..(232)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  364]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Ser Cys Val Glu Cys Pro Pro 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 
          225                 230         
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
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          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (219)..(227)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (224)..(224)]]>
          <![CDATA[<223>  Xaa可為脯胺酸或絲胺酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc]]>
          <![CDATA[<222>  (228)..(238)]]>
          <![CDATA[<223>  肽中可存在或不存在]]>
          <![CDATA[<400>  365]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
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          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Xaa 
              210                 215                 220                 
          Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu 
          225                 230                 235             
          <![CDATA[<210>  366]]>
          <![CDATA[<211>  218]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  366]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp 
                      180                 185                 190         
          Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Cys Ser 
              210                 215             
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          <![CDATA[<211>  217]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；抗體鏈]]>
          <![CDATA[<400>  367]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr 
                      100                 105                 110         
          Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 
                      180                 185                 190         
          Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 
                  195                 200                 205             
          Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215         
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          <![CDATA[<400>  368]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gln Pro 
                      100                 105                 110         
          Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu 
                  115                 120                 125             
          Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro 
              130                 135                 140                 
          Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala 
                          165                 170                 175     
          Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg 
                      180                 185                 190         
          Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr 
                  195                 200                 205             
          Val Ala Pro Thr Cys Ser 
              210                 
          <![CDATA[<210>  369]]>
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          <![CDATA[<400>  369]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aggtgcagct ggtgcagtct ggggctgaag tgaagaagcc     2040
          tggggagagc ctgaagatca gctgcaaagt gtctggctat gacttcagca agtactggat     2100
          tggctgggtc agacagatgc ctggcaaagg cctggaatgg atgggactga tctaccctgg     2160
          ggactctgac accagataca gccctagcct ggaaggccag gtgtccatct ctgctgacaa     2220
          gagcatctct gcagcctacc tgcagttcag cagcctgaag gcctctgact ctgccatgta     2280
          ctactgtgtc agaaagggct actctgccta ccttggagga tggtttgatc cttggggcca     2340
          gggcacactg gtcacagtgt cctctggtgg aggcggttca ggcggaggtg gcagcggcgg     2400
          tggagggtcg gacatccagc tgacacagag ccctgacagc ctggctgctt ctctgggaga     2460
          gagagtgacc atcaactgca gaagctccca gaacatcttc tacaacagca acaacaagaa     2520
          cttcctggcc tggtatcagc agaaggctgg ccagtctcct aagctgctga tctactgggc     2580
          cagcaccaga gaatctgggg tgccagatag attttctggc agtggctctg gcacagactt     2640
          caccctgaca atcagtggac tgcaggctgg ggatgttgct gtgtacttct gccagcagta     2700
          cttcacagat gcccctacct ttggtggtgg caccaaggtg gaaatcaagg gcggaggagg     2760
          cggaggtgga ggaggagagc ctagaggccc caccatcaag ccctgtcctc catgcaagtg     2820
          tcctgctcct aacctgcttg gaggcccctc tgtgttcatc ttcccaccta agatcaagga     2880
          tgtgctgatg atctctctga gccccattgt gacctgtgtg gtggtggatg tgtctgagga     2940
          tgaccctgat gtgcagatct cttggtttgt gaacaatgtg gaagtgcaca cagcccagac     3000
          acagacccac agagaggact acaacagcac cctgagagtg gtgtctgccc tgcctatcca     3060
          gcaccaggac tggatgagtg gcaaagagtt caagtgcaaa gtgaacaaca aggacctgcc     3120
          tgctccaatt gagagaacca tcagcaagcc caagggctct gttagagccc ctcaagtgta     3180
          tgtgctgcct ccacctgagg aagagatgac caagaaacaa gtgaccctga catgcatggt     3240
          cacagacttc atgcctgagg acatctatgt ggaatggacc aacaatggca agacagagct     3300
          gaactacaag aacactgagc ctgtgctgga ctctgatggc agctacttca tgtacagcaa     3360
          gctgagggtt gagaagaaga actgggttga gagaaacagc tacagctgct ctgtggtgca     3420
          tgagggcctg cacaatcacc acaccaccaa gagcttcagc agaacccctg gcaagtaatg     3480
          actcgaggac ggggtgaact acgcctgagg atccgatctt tttccctctg ccaaaaatta     3540
          tggggacatc atgaagcccc ttgagcatct gacttctggc taataaagga aatttatttt     3600
          cattgcaata gtgtgttgga attttttgtg tctctcactc ggaagcaatt cgttgatctg     3660
          aatttcgacc acccataata cccattaccc tggtagataa gtagcatggc gggttaatca     3720
          ttaactacaa ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc     3780
          tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag     3840
          tgagcgagcg agcgcgcag                                                  3859
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          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggagag cctgaagatc      120
          agctgcaaag tgtctggcta tgacttcagc aagtactgga ttggctgggt cagacagatg      180
          cctggcaaag gcctggaatg gatgggactg atctaccctg gggactctga caccagatac      240
          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      300
          ctgcagttca gcagcctgaa ggcctctgac tctgccatgt actactgtgt cagaaagggc      360
          tactctgcct accttggagg atggtttgat ccttggggcc agggcacact ggtcacagtg      420
          tcctctggtg gaggcggttc aggcggaggt ggcagcggcg gtggagggtc ggacatccag      480
          ctgacacaga gccctgacag cctggctgct tctctgggag agagagtgac catcaactgc      540
          agaagctccc agaacatctt ctacaacagc aacaacaaga acttcctggc ctggtatcag      600
          cagaaggctg gccagtctcc taagctgctg atctactggg ccagcaccag agaatctggg      660
          gtgccagata gattttctgg cagtggctct ggcacagact tcaccctgac aatcagtgga      720
          ctgcaggctg gggatgttgc tgtgtacttc tgccagcagt acttcacaga tgcccctacc      780
          tttggtggtg gcaccaaggt ggaaatcaag ggcggaggag gcggaggtgg aggaggagag      840
          cctagaggcc ccaccatcaa gccctgtcct ccatgcaagt gtcctgctcc taacctgctt      900
          ggaggcccct ctgtgttcat cttcccacct aagatcaagg atgtgctgat gatctctctg      960
          agccccattg tgacctgtgt ggtggtggat gtgtctgagg atgaccctga tgtgcagatc     1020
          tcttggtttg tgaacaatgt ggaagtgcac acagcccaga cacagaccca cagagaggac     1080
          tacaacagca ccctgagagt ggtgtctgcc ctgcctatcc agcaccagga ctggatgagt     1140
          ggcaaagagt tcaagtgcaa agtgaacaac aaggacctgc ctgctccaat tgagagaacc     1200
          atcagcaagc ccaagggctc tgttagagcc cctcaagtgt atgtgctgcc tccacctgag     1260
          gaagagatga ccaagaaaca agtgaccctg acatgcatgg tcacagactt catgcctgag     1320
          gacatctatg tggaatggac caacaatggc aagacagagc tgaactacaa gaacactgag     1380
          cctgtgctgg actctgatgg cagctacttc atgtacagca agctgagggt tgagaagaag     1440
          aactgggttg agagaaacag ctacagctgc tctgtggtgc atgagggcct gcacaatcac     1500
          cacaccacca agagcttcag cagaacccct ggcaag                               1536
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          <![CDATA[<400>  371]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Lys Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Ser Leu Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Ala Tyr Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala 
                      100                 105                 110         
          Met Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp 
                  115                 120                 125             
          Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val 
                          165                 170                 175     
          Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn 
                      180                 185                 190         
          Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys 
                  195                 200                 205             
          Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg 
              210                 215                 220                 
          Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr 
                          245                 250                 255     
          Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro 
                  275                 280                 285             
          Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro 
                          325                 330                 335     
          Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala 
                      340                 345                 350         
          Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val 
                  355                 360                 365             
          Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe 
              370                 375                 380                 
          Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu 
                          405                 410                 415     
          Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys 
                      420                 425                 430         
          Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn 
                  435                 440                 445             
          Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp 
              450                 455                 460                 
          Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly 
                          485                 490                 495     
          Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                      500                 505                 510         
          <![CDATA[<210>  372]]>
          <![CDATA[<211>  3862]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv-Fc構築體]]>
          <![CDATA[<400>  372]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aggtgcagct gctgcagagt ggtggtggtg ttgtgcagcc     2040
          tggtggctct ctgagactgt cttgtgaagc ctctggcttc accttcagca gctacagcat     2100
          gcactgggtc agacaggccc ctggcaaagg actggaatgg ctgaccctga tcagctacaa     2160
          tggggtcaac aagtactatg ccaagtctgt gaagggcaga tttgccatca gcagagatga     2220
          cagcaagtct accctgttcc tgcagatgaa cagcctgacc acagatgaca ctgctgtgta     2280
          ctactgtgcc agatgtccca ttcctagagc tgccagctac agaaatgggg acaactactt     2340
          tgagtttggc cagggcaccc tggtcacagt gtcctctggt ggaggcggtt caggcggagg     2400
          tggcagcggc ggtggagggt cgcaggctgt ggtcacccaa gagcctagcc tgtctgtgtc     2460
          tcctggtggc acagtgacac tgacatgtgc cctgtcctct gcctctgtgt ctaccagcag     2520
          ctaccccagc tggtatcagc agacacctgg ccagcctcca agaatgctga tccacaacac     2580
          agacaccaga tcctctgggg tgccagacag attctctggc agcatcctgg gcaagaaggc     2640
          tgccctgaca atcactggtg cccaggctga tgatgagtct gactactact gtgtggtgta     2700
          ccttggcaat ggcttctggg tgtttggtgg tggcaccaag ctgacagtgc tgggcggagg     2760
          aggcggaggt ggaggaggag agcctagagg ccccaccatc aagccctgtc ctccatgcaa     2820
          gtgtcctgct cctaacctgc ttggaggccc ctctgtgttc atcttcccac ctaagatcaa     2880
          ggatgtgctg atgatctctc tgagccccat tgtgacctgt gtggtggtgg atgtgtctga     2940
          ggatgaccct gatgtgcaga tctcttggtt tgtgaacaat gtggaagtgc acacagccca     3000
          gacacagacc cacagagagg actacaacag caccctgaga gtggtgtctg ccctgcctat     3060
          ccagcaccag gactggatga gtggcaaaga gttcaagtgc aaagtgaaca acaaggacct     3120
          gcctgctcca attgagagaa ccatcagcaa gcccaagggc tctgttagag cccctcaagt     3180
          gtatgtgctg cctccacctg aggaagagat gaccaagaaa caagtgaccc tgacatgcat     3240
          ggtcacagac ttcatgcctg aggacatcta tgtggaatgg accaacaatg gcaagacaga     3300
          gctgaactac aagaacactg agcctgtgct ggactctgat ggcagctact tcatgtacag     3360
          caagctgagg gttgagaaga agaactgggt tgagagaaac agctacagct gctctgtggt     3420
          gcatgagggc ctgcacaatc accacaccac caagagcttc agcagaaccc ctggcaagta     3480
          atgactcgag gacggggtga actacgcctg aggatccgat ctttttccct ctgccaaaaa     3540
          ttatggggac atcatgaagc cccttgagca tctgacttct ggctaataaa ggaaatttat     3600
          tttcattgca atagtgtgtt ggaatttttt gtgtctctca ctcggaagca attcgttgat     3660
          ctgaatttcg accacccata atacccatta ccctggtaga taagtagcat ggcgggttaa     3720
          tcattaacta caaggaaccc ctagtgatgg agttggccac tccctctctg cgcgctcgct     3780
          cgctcactga ggccgggcga ccaaaggtcg cccgacgccc gggctttgcc cgggcggcct     3840
          cagtgagcga gcgagcgcgc ag                                              3862
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  373]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaggtgcagc tgctgcagag tggtggtggt gttgtgcagc ctggtggctc tctgagactg      120
          tcttgtgaag cctctggctt caccttcagc agctacagca tgcactgggt cagacaggcc      180
          cctggcaaag gactggaatg gctgaccctg atcagctaca atggggtcaa caagtactat      240
          gccaagtctg tgaagggcag atttgccatc agcagagatg acagcaagtc taccctgttc      300
          ctgcagatga acagcctgac cacagatgac actgctgtgt actactgtgc cagatgtccc      360
          attcctagag ctgccagcta cagaaatggg gacaactact ttgagtttgg ccagggcacc      420
          ctggtcacag tgtcctctgg tggaggcggt tcaggcggag gtggcagcgg cggtggaggg      480
          tcgcaggctg tggtcaccca agagcctagc ctgtctgtgt ctcctggtgg cacagtgaca      540
          ctgacatgtg ccctgtcctc tgcctctgtg tctaccagca gctaccccag ctggtatcag      600
          cagacacctg gccagcctcc aagaatgctg atccacaaca cagacaccag atcctctggg      660
          gtgccagaca gattctctgg cagcatcctg ggcaagaagg ctgccctgac aatcactggt      720
          gcccaggctg atgatgagtc tgactactac tgtgtggtgt accttggcaa tggcttctgg      780
          gtgtttggtg gtggcaccaa gctgacagtg ctgggcggag gaggcggagg tggaggagga      840
          gagcctagag gccccaccat caagccctgt cctccatgca agtgtcctgc tcctaacctg      900
          cttggaggcc cctctgtgtt catcttccca cctaagatca aggatgtgct gatgatctct      960
          ctgagcccca ttgtgacctg tgtggtggtg gatgtgtctg aggatgaccc tgatgtgcag     1020
          atctcttggt ttgtgaacaa tgtggaagtg cacacagccc agacacagac ccacagagag     1080
          gactacaaca gcaccctgag agtggtgtct gccctgccta tccagcacca ggactggatg     1140
          agtggcaaag agttcaagtg caaagtgaac aacaaggacc tgcctgctcc aattgagaga     1200
          accatcagca agcccaaggg ctctgttaga gcccctcaag tgtatgtgct gcctccacct     1260
          gaggaagaga tgaccaagaa acaagtgacc ctgacatgca tggtcacaga cttcatgcct     1320
          gaggacatct atgtggaatg gaccaacaat ggcaagacag agctgaacta caagaacact     1380
          gagcctgtgc tggactctga tggcagctac ttcatgtaca gcaagctgag ggttgagaag     1440
          aagaactggg ttgagagaaa cagctacagc tgctctgtgg tgcatgaggg cctgcacaat     1500
          caccacacca ccaagagctt cagcagaacc cctggcaag                            1539
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv-Fc多肽]]>
          <![CDATA[<400>  374]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Lys Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg 
                  115                 120                 125             
          Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg 
                  195                 200                 205             
          Met Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg 
              210                 215                 220                 
          Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly 
                          245                 250                 255     
          Asn Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys 
                  275                 280                 285             
          Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp 
                          325                 330                 335     
          Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr 
                      340                 345                 350         
          Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val 
                  355                 360                 365             
          Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu 
              370                 375                 380                 
          Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val 
                          405                 410                 415     
          Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr 
                      420                 425                 430         
          Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr 
                  435                 440                 445             
          Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu 
              450                 455                 460                 
          Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys 
          465                 470                 475                 480 
          Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu 
                          485                 490                 495     
          Gly Leu His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly 
                      500                 505                 510         
          Lys 
          <![CDATA[<210>  375]]>
          <![CDATA[<211>  3856]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv-Fc構築體]]>
          <![CDATA[<400>  375]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctc aggtccagct gcaagagtct ggccctggac tggtcaagcc     2040
          ttctggcaca ctgagcctga cctgtgctgt gactggtggc agcatcagca gcagcaattg     2100
          gtggtcttgg gtcagacaga gccctggcaa aggcctggaa tggattggag agatccacca     2160
          tgatggcaac ctgaactaca accctctgct gaagtccaga gtgtccatga gcctggacag     2220
          aagcaagaac cagttcagcc tgaagctgac ctctgtgaca gctgctgaca ctgctgtgta     2280
          ctactgtgcc agatgggact tcttctttga ctcctcctac tacatcaggg gctttgacct     2340
          gtggggccag ggcacaatgg ttacagtgtc ctctggtgga ggcggttcag gcggaggtgg     2400
          cagcggcggt ggagggtcgg agacaaccct gacacagagc cctggcacat tgtctctgag     2460
          ccctggggag agagtgaccc tgtcttgtag agccagccag tctgtggaca gaaactacct     2520
          ggcctggtat cagcagaagc ctggccagtc tcctagactg ctgatctact ctgcctctag     2580
          gagagccaca ggcatccctg acagattttc tggcagtggc tctggcacag acttcaccct     2640
          gaccatcagc agactggaac ctgaggactt tgtggtgtac tactgccagc agtatggtgg     2700
          cagccctcct atcacatttg gccagggcac aagactggaa atcaagggcg gaggaggcgg     2760
          aggtggagga ggagagccta gaggccccac catcaagccc tgtcctccat gcaagtgtcc     2820
          tgctcctaac ctgcttggag gcccctctgt gttcatcttc ccacctaaga tcaaggatgt     2880
          gctgatgatc tctctgagcc ccattgtgac ctgtgtggtg gtggatgtgt ctgaggatga     2940
          ccctgatgtg cagatctctt ggtttgtgaa caatgtggaa gtgcacacag cccagacaca     3000
          gacccacaga gaggactaca acagcaccct gagagtggtg tctgccctgc ctatccagca     3060
          ccaggactgg atgagtggca aagagttcaa gtgcaaagtg aacaacaagg acctgcctgc     3120
          tccaattgag agaaccatca gcaagcccaa gggctctgtt agagcccctc aagtgtatgt     3180
          gctgcctcca cctgaggaag agatgaccaa gaaacaagtg accctgacat gcatggtcac     3240
          agacttcatg cctgaggaca tctatgtgga atggaccaac aatggcaaga cagagctgaa     3300
          ctacaagaac actgagcctg tgctggactc tgatggcagc tacttcatgt acagcaagct     3360
          gagggttgag aagaagaact gggttgagag aaacagctac agctgctctg tggtgcatga     3420
          gggcctgcac aatcaccaca ccaccaagag cttcagcaga acccctggca agtaatgact     3480
          cgaggacggg gtgaactacg cctgaggatc cgatcttttt ccctctgcca aaaattatgg     3540
          ggacatcatg aagccccttg agcatctgac ttctggctaa taaaggaaat ttattttcat     3600
          tgcaatagtg tgttggaatt ttttgtgtct ctcactcgga agcaattcgt tgatctgaat     3660
          ttcgaccacc cataataccc attaccctgg tagataagta gcatggcggg ttaatcatta     3720
          actacaagga acccctagtg atggagttgg ccactccctc tctgcgcgct cgctcgctca     3780
          ctgaggccgg gcgaccaaag gtcgcccgac gcccgggctt tgcccgggcg gcctcagtga     3840
          gcgagcgagc gcgcag                                                     3856
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv-Fc構築體]]>
          <![CDATA[<400>  376]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          caggtccagc tgcaagagtc tggccctgga ctggtcaagc cttctggcac actgagcctg      120
          acctgtgctg tgactggtgg cagcatcagc agcagcaatt ggtggtcttg ggtcagacag      180
          agccctggca aaggcctgga atggattgga gagatccacc atgatggcaa cctgaactac      240
          aaccctctgc tgaagtccag agtgtccatg agcctggaca gaagcaagaa ccagttcagc      300
          ctgaagctga cctctgtgac agctgctgac actgctgtgt actactgtgc cagatgggac      360
          ttcttctttg actcctccta ctacatcagg ggctttgacc tgtggggcca gggcacaatg      420
          gttacagtgt cctctggtgg aggcggttca ggcggaggtg gcagcggcgg tggagggtcg      480
          gagacaaccc tgacacagag ccctggcaca ttgtctctga gccctgggga gagagtgacc      540
          ctgtcttgta gagccagcca gtctgtggac agaaactacc tggcctggta tcagcagaag      600
          cctggccagt ctcctagact gctgatctac tctgcctcta ggagagccac aggcatccct      660
          gacagatttt ctggcagtgg ctctggcaca gacttcaccc tgaccatcag cagactggaa      720
          cctgaggact ttgtggtgta ctactgccag cagtatggtg gcagccctcc tatcacattt      780
          ggccagggca caagactgga aatcaagggc ggaggaggcg gaggtggagg aggagagcct      840
          agaggcccca ccatcaagcc ctgtcctcca tgcaagtgtc ctgctcctaa cctgcttgga      900
          ggcccctctg tgttcatctt cccacctaag atcaaggatg tgctgatgat ctctctgagc      960
          cccattgtga cctgtgtggt ggtggatgtg tctgaggatg accctgatgt gcagatctct     1020
          tggtttgtga acaatgtgga agtgcacaca gcccagacac agacccacag agaggactac     1080
          aacagcaccc tgagagtggt gtctgccctg cctatccagc accaggactg gatgagtggc     1140
          aaagagttca agtgcaaagt gaacaacaag gacctgcctg ctccaattga gagaaccatc     1200
          agcaagccca agggctctgt tagagcccct caagtgtatg tgctgcctcc acctgaggaa     1260
          gagatgacca agaaacaagt gaccctgaca tgcatggtca cagacttcat gcctgaggac     1320
          atctatgtgg aatggaccaa caatggcaag acagagctga actacaagaa cactgagcct     1380
          gtgctggact ctgatggcag ctacttcatg tacagcaagc tgagggttga gaagaagaac     1440
          tgggttgaga gaaacagcta cagctgctct gtggtgcatg agggcctgca caatcaccac     1500
          accaccaaga gcttcagcag aacccctggc aag                                  1533
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；scFv-Fc多肽]]>
          <![CDATA[<400>  377]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Ser Gly Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Thr Gly Gly Ser 
                  35                  40                  45              
          Ile Ser Ser Ser Asn Trp Trp Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys 
              50                  55                  60                  
          Gly Leu Glu Trp Ile Gly Glu Ile His His Asp Gly Asn Leu Asn Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Asn Pro Leu Leu Lys Ser Arg Val Ser Met Ser Leu Asp Arg Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Asp Phe Phe Phe Asp Ser Ser Tyr Tyr 
                  115                 120                 125             
          Ile Arg Gly Phe Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                          165                 170                 175     
          Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Arg Asn 
                      180                 185                 190         
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Arg Leu Leu 
                  195                 200                 205             
          Ile Tyr Ser Ala Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              210                 215                 220                 
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Asp Phe Val Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly 
                      260                 265                 270         
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys 
                  275                 280                 285             
          Pro Pro Cys Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Phe Ile Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Ile Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp 
                          325                 330                 335     
          Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln 
                      340                 345                 350         
          Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser 
                  355                 360                 365             
          Ala Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys 
              370                 375                 380                 
          Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Ser Lys Pro Lys Gly Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro 
                          405                 410                 415     
          Pro Pro Glu Glu Glu Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met 
                      420                 425                 430         
          Val Thr Asp Phe Met Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn 
                  435                 440                 445             
          Gly Lys Thr Glu Leu Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser 
              450                 455                 460                 
          Asp Gly Ser Tyr Phe Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn 
          465                 470                 475                 480 
          Trp Val Glu Arg Asn Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu 
                          485                 490                 495     
          His Asn His His Thr Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 
                      500                 505                 510     
          <![CDATA[<210>  378]]>
          <![CDATA[<211>  3865]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Fab構築體]]>
          <![CDATA[<400>  378]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aagtgcagct ggtgcagtct ggggctgaag tgaagaagcc     2040
          tggggagagc ctgaagatca gctgcaaagt gtctggctat gacttcagca agtactggat     2100
          tggctgggtc agacagatgc ctggcaaagg cctggaatgg atgggcctga tctaccctgg     2160
          ggactctgac accagataca gccctagcct ggaaggccag gtgtccatct ctgctgacaa     2220
          gagcatctct gcagcctacc tgcagttcag cagcctgaag gcctctgact ctgccatgta     2280
          ctactgtgtc agaaagggct actctgccta ccttggagga tggtttgatc cttggggcca     2340
          gggcacactg gttacagtgt cctctgccag cacaaagggc ccctctgttt ttccactggc     2400
          tcccagcagc aagtccacca gtggtggtac agctgccctg ggctgtctgg tcaaggatta     2460
          cttccctgag cctgtgactg tgtcctggaa ctctggtgct ctgacctctg gggtgcacac     2520
          ctttccagct gtgctgcagt cctctggcct gtactctctg tcctctgtgg tcacagtgcc     2580
          tagctctagc ctgggcaccc agacctacat ctgcaatgtg aaccacaagc ctagcaacac     2640
          caaggtggac aagagagtgg aacccaagag ctgtgacaag acccacagaa agagaagagg     2700
          ctctggagaa ggcagaggct ccctgctgac atgtggggat gttgaagaga atcctgggcc     2760
          tatgtatagg atgcaactgc tcctcctgat tgctctgagc ctggctcttg tgaccaactc     2820
          tgatatccag ctgacacaga gccctgacag cctggctgct tctctgggag agagagtgac     2880
          catcaactgc agaagctccc agaacatctt ctacaactcc aacaacaaga acttcctggc     2940
          ctggtatcag caaaaggctg gacagagccc caagctgctg atctactggg cctctaccag     3000
          agagtctggg gtcccagaca gattctctgg ctctggatct ggcacagact tcaccctgac     3060
          catcagtgga ctgcaggctg gggatgttgc tgtgtacttc tgccagcagt acttcacaga     3120
          tgcccctacc tttggtggtg gcacaaaggt ggaaatcaag agaacagtgg ctgccccatc     3180
          tgtgttcatc ttcccaccat ctgatgaaca gctgaagtct ggcactgcct ctgttgtgtg     3240
          cctgctgaac aacttctacc ctagagaagc caaggtgcag tggaaagtgg ataatgccct     3300
          ccagtctggc aatagccaag agtcagtgac agagcaggac tccaaggatt ccacctacag     3360
          cctgagcagc accctgacac tgagcaaggc tgactatgag aagcacaaag tgtatgcctg     3420
          tgaagtgaca caccagggac tgagcagccc agtgaccaag agcttcaaca ggggagagtg     3480
          ctgataactc gaggacgggg tgaactacgc ctgaggatcc gatctttttc cctctgccaa     3540
          aaattatggg gacatcatga agccccttga gcatctgact tctggctaat aaaggaaatt     3600
          tattttcatt gcaatagtgt gttggaattt tttgtgtctc tcactcggaa gcaattcgtt     3660
          gatctgaatt tcgaccaccc ataataccca ttaccctggt agataagtag catggcgggt     3720
          taatcattaa ctacaaggaa cccctagtga tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc     3780
          gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg     3840
          cctcagtgag cgagcgagcg cgcag                                           3865
          <![CDATA[<210>  379]]>
          <![CDATA[<211>  1545]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Fab構築體]]>
          <![CDATA[<400>  379]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaagtgcagc tggtgcagtc tggggctgaa gtgaagaagc ctggggagag cctgaagatc      120
          agctgcaaag tgtctggcta tgacttcagc aagtactgga ttggctgggt cagacagatg      180
          cctggcaaag gcctggaatg gatgggcctg atctaccctg gggactctga caccagatac      240
          agccctagcc tggaaggcca ggtgtccatc tctgctgaca agagcatctc tgcagcctac      300
          ctgcagttca gcagcctgaa ggcctctgac tctgccatgt actactgtgt cagaaagggc      360
          tactctgcct accttggagg atggtttgat ccttggggcc agggcacact ggttacagtg      420
          tcctctgcca gcacaaaggg cccctctgtt tttccactgg ctcccagcag caagtccacc      480
          agtggtggta cagctgccct gggctgtctg gtcaaggatt acttccctga gcctgtgact      540
          gtgtcctgga actctggtgc tctgacctct ggggtgcaca cctttccagc tgtgctgcag      600
          tcctctggcc tgtactctct gtcctctgtg gtcacagtgc ctagctctag cctgggcacc      660
          cagacctaca tctgcaatgt gaaccacaag cctagcaaca ccaaggtgga caagagagtg      720
          gaacccaaga gctgtgacaa gacccacaga aagagaagag gctctggaga aggcagaggc      780
          tccctgctga catgtgggga tgttgaagag aatcctgggc ctatgtatag gatgcaactg      840
          ctcctcctga ttgctctgag cctggctctt gtgaccaact ctgatatcca gctgacacag      900
          agccctgaca gcctggctgc ttctctggga gagagagtga ccatcaactg cagaagctcc      960
          cagaacatct tctacaactc caacaacaag aacttcctgg cctggtatca gcaaaaggct     1020
          ggacagagcc ccaagctgct gatctactgg gcctctacca gagagtctgg ggtcccagac     1080
          agattctctg gctctggatc tggcacagac ttcaccctga ccatcagtgg actgcaggct     1140
          ggggatgttg ctgtgtactt ctgccagcag tacttcacag atgcccctac ctttggtggt     1200
          ggcacaaagg tggaaatcaa gagaacagtg gctgccccat ctgtgttcat cttcccacca     1260
          tctgatgaac agctgaagtc tggcactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa caacttctac     1320
          cctagagaag ccaaggtgca gtggaaagtg gataatgccc tccagtctgg caatagccaa     1380
          gagtcagtga cagagcagga ctccaaggat tccacctaca gcctgagcag caccctgaca     1440
          ctgagcaagg ctgactatga gaagcacaaa gtgtatgcct gtgaagtgac acaccaggga     1500
          ctgagcagcc cagtgaccaa gagcttcaac aggggagagt gctga                     1545
          <![CDATA[<210>  380]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  380]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys 
                      20                  25                  30          
          Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Lys Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Met Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Pro Ser Leu Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Ala Ala Tyr Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala 
                      100                 105                 110         
          Met Tyr Tyr Cys Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp 
                  115                 120                 125             
          Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                      180                 185                 190         
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
              210                 215                 220                 
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
                          245                 
          <![CDATA[<210>  381]]>
          <![CDATA[<211>  229]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；重鏈，無信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  381]]>
          Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Asp Phe Ser Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 
                  35                  40                  45              
          Gly Leu Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Leu 
              50                  55                  60                  
          Glu Gly Gln Val Ser Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Ala Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Phe Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Lys Gly Tyr Ser Ala Tyr Leu Gly Gly Trp Phe Asp Pro Trp 
                      100                 105                 110         
          Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 
                  115                 120                 125             
          Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr 
              130                 135                 140                 
          Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro 
                          165                 170                 175     
          Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn 
                  195                 200                 205             
          His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser 
              210                 215                 220                 
          Cys Asp Lys Thr His 
          225                 
          <![CDATA[<210>  382]]>
          <![CDATA[<211>  240]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  382]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala 
                      20                  25                  30          
          Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn 
                  35                  40                  45              
          Ile Phe Tyr Asn Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln 
              50                  55                  60                  
          Lys Ala Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp 
                          85                  90                  95      
          Phe Thr Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Cys Gln Gln Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe 
              130                 135                 140                 
          Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val 
                          165                 170                 175     
          Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln 
                      180                 185                 190         
          Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His 
              210                 215                 220                 
          Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235                 240 
          <![CDATA[<210>  383]]>
          <![CDATA[<211>  220]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；不具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  383]]>
          Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Ala Ser Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Val Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Phe Tyr Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Ile Ser Gly Leu Gln Ala Gly Asp Val Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln 
                          85                  90                  95      
          Tyr Phe Thr Asp Ala Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 
                      100                 105                 110         
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
                  115                 120                 125             
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
              130                 135                 140                 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                      180                 185                 190         
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 220 
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          <![CDATA[<400>  384]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
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          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
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          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcgccacca tgtacagaat gcagctgctg ctgctcattg ccctgtctct     1980
          ggccctggtc accaattctg aagtgcagct ggtggaaagt ggtggtggac tggttcagcc     2040
          tggtggcagc ctgagactgt cttgtgctgc ctctggcttc accttcagca tctacaccat     2100
          gagctgggtc agacaggccc ctggcaaagg actggaatgg gtgtcagcca tcctgtctga     2160
          tggcagcacc tactatgctg actctgtgga aggcagattc accatcagca gagacaacag     2220
          caagaccaca ctgtacctgc agatgaacag cctgacagct gaggacacag cagtgtacta     2280
          ctgcaccaag agagtggaag gctccttcag aggctggggc cagggaacac tggttacagt     2340
          gtcctctgcc agcacaaagg gcccctctgt ttttccactg gctcccagca gcaagagcac     2400
          cagtggtgga acagctgccc tgggctgtct ggtcaaggat tacttccctg agcctgtgac     2460
          tgtgtcctgg aactctggtg cactgacctc tggggtgcac acctttccag ctgtgctgca     2520
          gtcctctggc ctgtactctc tgtcctctgt ggtcacagtg cctagctcta gcctgggcac     2580
          ccagacctac atctgcaatg tgaaccacaa gcctagcaac accaaggtgg acaaaagagt     2640
          ggaacccaag agctgtgaca agacccacag aaagagaaga ggctctggag aaggcagagg     2700
          ctccctgctg acatgtgggg atgttgaaga gaatcctggg cctatgtata ggatgcaact     2760
          gctcctcctg attgctctga gcctggctct tgtgaccaac tctgagattg tgatgacaca     2820
          gagcccaggc acactgtcac tgtctccagg ggaatctgcc actctgagct gtagagccag     2880
          ccagtctgtg tctaccacct acctggcctg gtatcagcaa aagcctggac aggctcccag     2940
          actgctgatc tatggggcct cttctagagc cacaggcatc cctgacagat tttctggcag     3000
          tggctctggc acagacttca ccctgaccat ctctagactg gaacctgagg actttgctgt     3060
          ctactactgc cagcagtatg gtggctccag actgatcacc tttggccagg gcaccagact     3120
          ggaaatcaag agaacagtgg ctgccccatc tgtgttcatc ttcccaccat ctgatgagca     3180
          gctcaagtct ggcactgcct ctgttgtgtg cctgctgaac aacttctacc ctagagaagc     3240
          caaggtgcag tggaaggttg acaatgccct gcagtctggc aatagccaag aatctgtgac     3300
          agagcaggac tccaaggata gcacctacag cctgtctagc accctgacac tgagcaaggc     3360
          tgactatgag aagcacaaag tgtatgcctg tgaagtgaca caccagggcc tgagcagccc     3420
          agtgaccaag agcttcaata gaggggagtg ctgataactc gaggacgggg tgaactacgc     3480
          ctgaggatcc gatctttttc cctctgccaa aaattatggg gacatcatga agccccttga     3540
          gcatctgact tctggctaat aaaggaaatt tattttcatt gcaatagtgt gttggaattt     3600
          tttgtgtctc tcactcggaa gcaattcgtt gatctgaatt tcgaccaccc ataataccca     3660
          ttaccctggt agataagtag catggcgggt taatcattaa ctacaaggaa cccctagtga     3720
          tggagttggc cactccctct ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccggg cgaccaaagg     3780
          tcgcccgacg cccgggcttt gcccgggcgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcag          3835
          <![CDATA[<210>  385]]>
          <![CDATA[<211>  1512]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Fab]]>
          <![CDATA[<400>  385]]>
          atgtacagaa tgcagctgct gctgctcatt gccctgtctc tggccctggt caccaattct       60
          gaagtgcagc tggtggaaag tggtggtgga ctggttcagc ctggtggcag cctgagactg      120
          tcttgtgctg cctctggctt caccttcagc atctacacca tgagctgggt cagacaggcc      180
          cctggcaaag gactggaatg ggtgtcagcc atcctgtctg atggcagcac ctactatgct      240
          gactctgtgg aaggcagatt caccatcagc agagacaaca gcaagaccac actgtacctg      300
          cagatgaaca gcctgacagc tgaggacaca gcagtgtact actgcaccaa gagagtggaa      360
          ggctccttca gaggctgggg ccagggaaca ctggttacag tgtcctctgc cagcacaaag      420
          ggcccctctg tttttccact ggctcccagc agcaagagca ccagtggtgg aacagctgcc      480
          ctgggctgtc tggtcaagga ttacttccct gagcctgtga ctgtgtcctg gaactctggt      540
          gcactgacct ctggggtgca cacctttcca gctgtgctgc agtcctctgg cctgtactct      600
          ctgtcctctg tggtcacagt gcctagctct agcctgggca cccagaccta catctgcaat      660
          gtgaaccaca agcctagcaa caccaaggtg gacaaaagag tggaacccaa gagctgtgac      720
          aagacccaca gaaagagaag aggctctgga gaaggcagag gctccctgct gacatgtggg      780
          gatgttgaag agaatcctgg gcctatgtat aggatgcaac tgctcctcct gattgctctg      840
          agcctggctc ttgtgaccaa ctctgagatt gtgatgacac agagcccagg cacactgtca      900
          ctgtctccag gggaatctgc cactctgagc tgtagagcca gccagtctgt gtctaccacc      960
          tacctggcct ggtatcagca aaagcctgga caggctccca gactgctgat ctatggggcc     1020
          tcttctagag ccacaggcat ccctgacaga ttttctggca gtggctctgg cacagacttc     1080
          accctgacca tctctagact ggaacctgag gactttgctg tctactactg ccagcagtat     1140
          ggtggctcca gactgatcac ctttggccag ggcaccagac tggaaatcaa gagaacagtg     1200
          gctgccccat ctgtgttcat cttcccacca tctgatgagc agctcaagtc tggcactgcc     1260
          tctgttgtgt gcctgctgaa caacttctac cctagagaag ccaaggtgca gtggaaggtt     1320
          gacaatgccc tgcagtctgg caatagccaa gaatctgtga cagagcagga ctccaaggat     1380
          agcacctaca gcctgtctag caccctgaca ctgagcaagg ctgactatga gaagcacaaa     1440
          gtgtatgcct gtgaagtgac acaccagggc ctgagcagcc cagtgaccaa gagcttcaat     1500
          agaggggagt gc                                                         1512
          <![CDATA[<210>  386]]>
          <![CDATA[<211>  243]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  386]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ile Tyr Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Ser Val Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr 
                          85                  90                  95      
          Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Tyr Cys Thr Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 
              130                 135                 140                 
          Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 
                          165                 170                 175     
          Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 
                      180                 185                 190         
          Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 
              210                 215                 220                 
          Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Thr His 
          <![CDATA[<210>  387]]>
          <![CDATA[<211>  223]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；重鏈，無信號肽]]>
          <![CDATA[<400>  387]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 
                      20                  25                  30          
          Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Leu Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Thr Thr Leu Tyr Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Met Asn Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg Val Glu Gly Ser Phe Arg Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 
                      100                 105                 110         
          Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 
                  115                 120                 125             
          Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 
              130                 135                 140                 
          Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 
                          165                 170                 175     
          Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
              210                 215                 220             
          <![CDATA[<210>  388]]>
          <![CDATA[<211>  236]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  388]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Pro Gly Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Thr Thr Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala 
              50                  55                  60                  
          Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 
                          85                  90                  95      
          Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr 
                      100                 105                 110         
          Gly Gly Ser Arg Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile 
                  115                 120                 125             
          Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
              130                 135                 140                 
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
                      180                 185                 190         
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210>  389]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；不具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  389]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Ser Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Arg 
                          85                  90                  95      
          Leu Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 
                  115                 120                 125             
          Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 
              130                 135                 140                 
          Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser 
                          165                 170                 175     
          Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys 
                      180                 185                 190         
          Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr 
                  195                 200                 205             
          Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  390]]>
          <![CDATA[<211>  3859]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；Fab]]>
          <![CDATA[<400>  390]]>
          ctgcgcgctc gctcgctcac tgaggccgcc cgggcaaagc ccgggcgtcg ggcgaccttt       60
          ggtcgcccgg cctcagtgag cgagcgagcg cgcagagagg gagtggccaa ctccatcact      120
          aggggttcct tgtagttaat gattaacccg ccatgctact tatctaccag ggtaatgggg      180
          atcctctaga actatagcta gtcgacattg attattgact agttattaat agtaatcaat      240
          tacggggtca ttagttcata gcccatatat ggagttccgc gttacataac ttacggtaaa      300
          tggcccgcct ggctgaccgc ccaacgaccc ccgcccattg acgtcaataa tgacgtatgt      360
          tcccatagta acgccaatag ggactttcca ttgacgtcaa tgggtggagt atttacggta      420
          aactgcccac ttggcagtac atcaagtgta tcatatgcca agtacgcccc ctattgacgt      480
          caatgacggt aaatggcccg cctggcatta tgcccagtac atgaccttat gggactttcc      540
          tacttggcag tacatctacg tattagtcat cgctattacc atggtcgagg tgagccccac      600
          gttctgcttc actctcccca tctccccccc ctccccaccc ccaattttgt atttatttat      660
          tttttaatta ttttgtgcag cgatgggggc gggggggggg ggggggcgcg cgccaggcgg      720
          ggcggggcgg ggcgaggggc ggggcggggc gaggcggaga ggtgcggcgg cagccaatca      780
          gagcggcgcg ctccgaaagt ttccttttat ggcgaggcgg cggcggcggc ggccctataa      840
          aaagcgaagc gcgcggcggg cgggagtcgc tgcgcgctgc cttcgccccg tgccccgctc      900
          cgccgccgcc tcgcgccgcc cgccccggct ctgactgacc gcgttactcc cacaggtgag      960
          cgggcgggac ggcccttctc ctccgggctg taattagcgc ttggtttaat gacggcttgt     1020
          ttcttttctg tggctgcgtg aaagccttga ggggctccgg gagggccctt tgtgcggggg     1080
          gagcggctcg gggggtgcgt gcgtgtgtgt gtgcgtgggg agcgccgcgt gcggctccgc     1140
          gctgcccggc ggctgtgagc gctgcgggcg cggcgcgggg ctttgtgcgc tccgcagtgt     1200
          gcgcgagggg agcgcggccg ggggcggtgc cccgcggtgc ggggggggct gcgaggggaa     1260
          caaaggctgc gtgcggggtg tgtgcgtggg ggggtgagca gggggtgtgg gcgcgtcggt     1320
          cgggctgcaa ccccccctgc acccccctcc ccgagttgct gagcacggcc cggcttcggg     1380
          tgcggggctc cgtacggggc gtggcgcggg gctcgccgtg ccgggcgggg ggtggcggca     1440
          ggtgggggtg ccgggcgggg cggggccgcc tcgggccggg gagggctcgg gggaggggcg     1500
          cggcggcccc cggagcgccg gcggctgtcg aggcgcggcg agccgcagcc attgcctttt     1560
          atggtaatcg tgcgagaggg cgcagggact tcctttgtcc caaatctgtg cggagccgaa     1620
          atctgggagg cgccgccgca ccccctctag cgggcgcggg gcgaagcggt gcggcgccgg     1680
          caggaaggaa atgggcgggg agggccttcg tgcgtcgccg cgccgccgtc cccttctccc     1740
          tctccagcct cggggctgtc cgcgggggga cggctgcctt cgggggggac ggggcagggc     1800
          ggggttcggc ttctggcgtg tgaccggcgg ctctagagcc tctgctaacc atgttcatgc     1860
          cttcttcttt ttcctacagc tcctgggcaa cgtgctggtt attgtgctgt ctcatcattt     1920
          tggcaaagaa ttcatgtaca ggatgcagct gctgctgctc attgccctgt ctctggccct     1980
          ggtcaccaat tctgaagtgc agcttctgca gtctggtggt ggtgttgtgc agcctggtgg     2040
          ctctctgaga ctgtcttgtg aagcctctgg cttcaccttc agcagctaca gcatgcactg     2100
          ggttagacag gcccctggca aaggcctgga atggctgacc ctgatcagct acaatggggt     2160
          caacaagtac tatgccaagt ctgtgaaggg cagatttgcc atcagcagag atgacagcaa     2220
          gagcaccctg tttctgcaga tgaacagcct gaccacagat gacacagcag tgtactactg     2280
          tgccagatgt cccattccta gagctgccag ctacagaaat ggggacaact actttgagtt     2340
          tggccagggc acactggtca cagtgtcctc tgcctctaca aagggcccct ctgtgtttcc     2400
          tctggctcct agcagcaagt ccaccagtgg tggtacagct gccctgggct gtctggtcaa     2460
          ggattacttc cctgagcctg tgactgtgtc ctggaattct ggggctctga cctctggggt     2520
          gcacaccttt ccagctgtgc tgcagtcctc tggcctgtac tctctgtcct ctgtggttac     2580
          agtgccaagc agctctctgg gcacccagac ctacatctgc aatgtgaacc acaagcctag     2640
          caacaccaag gtggacaaga gagtggaacc caagagctgt gacaagaccc acagaaagag     2700
          aagaggctct ggagaaggca gaggcagcct gctgacatgt ggggatgttg aagagaatcc     2760
          tgggcctatg tatagaatgc aactgctcct cctgattgct ctgagcctgg ctctggttac     2820
          caacagccag gctgtggtca cacaagagcc cagcctgtct gtgtctcctg gtggaacagt     2880
          gaccctgact tgtgccctct cttctgcctc tgtgtccaca agcagctacc ccagctggta     2940
          tcagcagaca cctggccagc cacctagaat gctgatccac aacactgaca ccagaagctc     3000
          tggggtccca gacagattct ctggcagcat cctgggaaag aaggctgccc tgacaatcac     3060
          tggtgcccag gctgatgatg agtctgacta ctattgtgtg gtgtaccttg gcaatggctt     3120
          ttgggtgttc ggtggtggca ccaaactgac tgtgctggga cagcctaaag ctgccccttc     3180
          tgtgacactg ttcccaccta gctctgagga actgcaggcc aacaaagcca cacttgtgtg     3240
          cctgatctct gacttctacc ctggggctgt gacagtggct tggaaggctg atagcagccc     3300
          tgtgaaggct ggggttgaga caaccacacc tagcaagcag agcaacaaca aatatgctgc     3360
          ctccagctat ctgtctctga cccctgagca gtggaagtcc cacagatcct acagctgtca     3420
          agtgacccat gagggctcca cagtggaaaa gacagtggcc ccaacagagt gcagctgatg     3480
          actcgaggac ggggtgaact acgcctgagg atccgatctt tttccctctg ccaaaaatta     3540
          tggggacatc atgaagcccc ttgagcatct gacttctggc taataaagga aatttatttt     3600
          cattgcaata gtgtgttgga attttttgtg tctctcactc ggaagcaatt cgttgatctg     3660
          aatttcgacc acccataata cccattaccc tggtagataa gtagcatggc gggttaatca     3720
          ttaactacaa ggaaccccta gtgatggagt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc     3780
          tcactgaggc cgggcgacca aaggtcgccc gacgcccggg ctttgcccgg gcggcctcag     3840
          tgagcgagcg agcgcgcag                                                  3859
          <![CDATA[<210>  391]]>
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          <![CDATA[<400>  391]]>
          Ala Thr Gly Thr Ala Cys Ala Gly Gly Ala Thr Gly Cys Ala Gly Cys 
          1               5                   10                  15      
          Thr Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Thr Cys Ala Thr Thr Gly Cys 
                      20                  25                  30          
          Cys Cys Thr Gly Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Cys Cys Thr Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Ala Thr Thr Cys Thr Gly Ala Ala Gly 
              50                  55                  60                  
          Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Cys Ala Gly Thr Cys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Thr Thr Gly Thr Gly 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Cys Thr Cys Thr Cys 
                      100                 105                 110         
          Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Gly Thr Cys Thr Thr Gly Thr Gly Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Gly Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys 
              130                 135                 140                 
          Thr Thr Cys Ala Gly Cys Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Thr Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Thr Thr Ala Gly Ala Cys Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Gly Cys Ala Ala Ala Gly Gly Cys 
                      180                 185                 190         
          Cys Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Cys 
                  195                 200                 205             
          Thr Gly Ala Thr Cys Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala Ala Thr Gly Gly 
              210                 215                 220                 
          Gly Gly Thr Cys Ala Ala Cys Ala Ala Gly Thr Ala Cys Thr Ala Thr 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Thr Cys Thr Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly 
                          245                 250                 255     
          Gly Cys Ala Gly Ala Thr Thr Thr Gly Cys Cys Ala Thr Cys Ala Gly 
                      260                 265                 270         
          Cys Ala Gly Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Thr Thr Thr Cys Thr Gly Cys 
              290                 295                 300                 
          Ala Gly Ala Thr Gly Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Ala Cys Ala Gly Ala Thr Gly Ala Cys Ala Cys Ala Gly Cys Ala 
                          325                 330                 335     
          Gly Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Cys Thr Gly Thr Gly Cys Cys Ala 
                      340                 345                 350         
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Cys Cys Ala Thr Thr Cys Cys Thr Ala Gly 
                  355                 360                 365             
          Ala Gly Cys Thr Gly Cys Cys Ala Gly Cys Thr Ala Cys Ala Gly Ala 
              370                 375                 380                 
          Ala Ala Thr Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Thr Gly Ala Gly Thr Thr Thr Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly 
                          405                 410                 415     
          Cys Ala Cys Ala Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Cys Ala Gly Thr Gly 
                      420                 425                 430         
          Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Thr Ala Cys Ala Ala 
                  435                 440                 445             
          Ala Gly Gly Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Gly Thr Thr 
              450                 455                 460                 
          Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Thr Cys Cys Thr Ala Gly Cys 
          465                 470                 475                 480 
          Ala Gly Cys Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Cys Cys Ala Gly Thr Gly 
                          485                 490                 495     
          Gly Thr Gly Gly Thr Ala Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Cys Cys Thr 
                      500                 505                 510         
          Gly Gly Gly Cys Thr Gly Thr Cys Thr Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly 
                  515                 520                 525             
          Gly Ala Thr Thr Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys 
              530                 535                 540                 
          Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly 
          545                 550                 555                 560 
          Gly Ala Ala Thr Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly 
                          565                 570                 575     
          Ala Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly Thr Gly Cys Ala Cys Ala 
                      580                 585                 590         
          Cys Cys Thr Thr Thr Cys Cys Ala Gly Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr 
                  595                 600                 605             
          Gly Cys Ala Gly Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Gly Cys Cys Thr Gly 
              610                 615                 620                 
          Thr Ala Cys Thr Cys Thr Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Thr Gly Gly Thr Thr Ala Cys Ala Gly Thr Gly Cys Cys Ala Ala Gly 
                          645                 650                 655     
          Cys Ala Gly Cys Thr Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Cys Ala Cys Cys 
                      660                 665                 670         
          Cys Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Thr Cys Thr Gly Cys Ala 
                  675                 680                 685             
          Ala Thr Gly Thr Gly Ala Ala Cys Cys Ala Cys Ala Ala Gly Cys Cys 
              690                 695                 700                 
          Thr Ala Gly Cys Ala Ala Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly Thr Gly 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Gly Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Cys 
                          725                 730                 735     
          Cys Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Ala Ala 
                      740                 745                 750         
          Gly Ala Cys Cys Cys Ala Cys Ala Gly Ala Ala Ala Gly Ala Gly Ala 
                  755                 760                 765             
          Ala Gly Ala Gly Gly Cys Thr Cys Thr Gly Gly Ala Gly Ala Ala Gly 
              770                 775                 780                 
          Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Cys Thr 
          785                 790                 795                 800 
          Gly Ala Cys Ala Thr Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ala Thr Gly Thr Thr 
                          805                 810                 815     
          Gly Ala Ala Gly Ala Gly Ala Ala Thr Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys 
                      820                 825                 830         
          Cys Thr Ala Thr Gly Thr Ala Thr Ala Gly Ala Ala Thr Gly Cys Ala 
                  835                 840                 845             
          Ala Cys Thr Gly Cys Thr Cys Cys Thr Cys Cys Thr Gly Ala Thr Thr 
              850                 855                 860                 
          Gly Cys Thr Cys Thr Gly Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Cys Thr Cys 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Gly Gly Thr Thr Ala Cys Cys Ala Ala Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
                          885                 890                 895     
          Gly Gly Cys Thr Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala Cys Ala Cys Ala Ala 
                      900                 905                 910         
          Gly Ala Gly Cys Cys Cys Ala Gly Cys Cys Thr Gly Thr Cys Thr Gly 
                  915                 920                 925             
          Thr Gly Thr Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Ala Cys 
              930                 935                 940                 
          Ala Gly Thr Gly Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Thr Thr Gly Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Gly Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Thr Thr Cys Thr Gly Cys Cys Thr 
                          965                 970                 975     
          Cys Thr Gly Thr Gly Thr Cys Cys Ala Cys Ala Ala Gly Cys Ala Gly 
                      980                 985                 990         
          Cys Thr Ala Cys Cys Cys Cys Ala  Gly Cys Thr Gly Gly  Thr Ala Thr 
                  995                 1000                 1005             
          Cys Ala  Gly Cys Ala Gly Ala  Cys Ala Cys Cys Thr  Gly Gly Cys 
              1010                 1015                 1020             
          Cys Ala  Gly Cys Cys Ala Cys  Cys Thr Ala Gly Ala  Ala Thr Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Cys Thr  Gly Ala Thr Cys Cys  Ala Cys Ala Ala Cys  Ala Cys Thr 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Ala  Cys Ala Cys Cys Ala  Gly Ala Ala Gly Cys  Thr Cys Thr 
              1055                 1060                 1065             
          Gly Gly  Gly Gly Thr Cys Cys  Cys Ala Gly Ala Cys  Ala Gly Ala 
              1070                 1075                 1080             
          Thr Thr  Cys Thr Cys Thr Gly  Gly Cys Ala Gly Cys  Ala Thr Cys 
              1085                 1090                 1095             
          Cys Thr  Gly Gly Gly Ala Ala  Ala Gly Ala Ala Gly  Gly Cys Thr 
              1100                 1105                 1110             
          Gly Cys  Cys Cys Thr Gly Ala  Cys Ala Ala Thr Cys  Ala Cys Thr 
              1115                 1120                 1125             
          Gly Gly  Thr Gly Cys Cys Cys  Ala Gly Gly Cys Thr  Gly Ala Thr 
              1130                 1135                 1140             
          Gly Ala  Thr Gly Ala Gly Thr  Cys Thr Gly Ala Cys  Thr Ala Cys 
              1145                 1150                 1155             
          Thr Ala  Thr Thr Gly Thr Gly  Thr Gly Gly Thr Gly  Thr Ala Cys 
              1160                 1165                 1170             
          Cys Thr  Thr Gly Gly Cys Ala  Ala Thr Gly Gly Cys  Thr Thr Thr 
              1175                 1180                 1185             
          Thr Gly  Gly Gly Thr Gly Thr  Thr Cys Gly Gly Thr  Gly Gly Thr 
              1190                 1195                 1200             
          Gly Gly  Cys Ala Cys Cys Ala  Ala Ala Cys Thr Gly  Ala Cys Thr 
              1205                 1210                 1215             
          Gly Thr  Gly Cys Thr Gly Gly  Gly Ala Cys Ala Gly  Cys Cys Thr 
              1220                 1225                 1230             
          Ala Ala  Ala Gly Cys Thr Gly  Cys Cys Cys Cys Thr  Thr Cys Thr 
              1235                 1240                 1245             
          Gly Thr  Gly Ala Cys Ala Cys  Thr Gly Thr Thr Cys  Cys Cys Ala 
              1250                 1255                 1260             
          Cys Cys  Thr Ala Gly Cys Thr  Cys Thr Gly Ala Gly  Gly Ala Ala 
              1265                 1270                 1275             
          Cys Thr  Gly Cys Ala Gly Gly  Cys Cys Ala Ala Cys  Ala Ala Ala 
              1280                 1285                 1290             
          Gly Cys  Cys Ala Cys Ala Cys  Thr Thr Gly Thr Gly  Thr Gly Cys 
              1295                 1300                 1305             
          Cys Thr  Gly Ala Thr Cys Thr  Cys Thr Gly Ala Cys  Thr Thr Cys 
              1310                 1315                 1320             
          Thr Ala  Cys Cys Cys Thr Gly  Gly Gly Gly Cys Thr  Gly Thr Gly 
              1325                 1330                 1335             
          Ala Cys  Ala Gly Thr Gly Gly  Cys Thr Thr Gly Gly  Ala Ala Gly 
              1340                 1345                 1350             
          Gly Cys  Thr Gly Ala Thr Ala  Gly Cys Ala Gly Cys  Cys Cys Thr 
              1355                 1360                 1365             
          Gly Thr  Gly Ala Ala Gly Gly  Cys Thr Gly Gly Gly  Gly Thr Thr 
              1370                 1375                 1380             
          Gly Ala  Gly Ala Cys Ala Ala  Cys Cys Ala Cys Ala  Cys Cys Thr 
              1385                 1390                 1395             
          Ala Gly  Cys Ala Ala Gly Cys  Ala Gly Ala Gly Cys  Ala Ala Cys 
              1400                 1405                 1410             
          Ala Ala  Cys Ala Ala Ala Thr  Ala Thr Gly Cys Thr  Gly Cys Cys 
              1415                 1420                 1425             
          Thr Cys  Cys Ala Gly Cys Thr  Ala Thr Cys Thr Gly  Thr Cys Thr 
              1430                 1435                 1440             
          Cys Thr  Gly Ala Cys Cys Cys  Cys Thr Gly Ala Gly  Cys Ala Gly 
              1445                 1450                 1455             
          Thr Gly  Gly Ala Ala Gly Thr  Cys Cys Cys Ala Cys  Ala Gly Ala 
              1460                 1465                 1470             
          Thr Cys  Cys Thr Ala Cys Ala  Gly Cys Thr Gly Thr  Cys Ala Ala 
              1475                 1480                 1485             
          Gly Thr  Gly Ala Cys Cys Cys  Ala Thr Gly Ala Gly  Gly Gly Cys 
              1490                 1495                 1500             
          Thr Cys  Cys Ala Cys Ala Gly  Thr Gly Gly Ala Ala  Ala Ala Gly 
              1505                 1510                 1515             
          Ala Cys  Ala Gly Thr Gly Gly  Cys Cys Cys Cys Ala  Ala Cys Ala 
              1520                 1525                 1530             
          Gly Ala  Gly Thr Gly Cys Ala  Gly Cys 
              1535                 1540         
          <![CDATA[<210>  392]]>
          <![CDATA[<211>  253]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  392]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val 
                      20                  25                  30          
          Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr 
                  35                  40                  45              
          Phe Ser Ser Tyr Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Trp Leu Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Ala Lys Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys 
                          85                  90                  95      
          Ser Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala 
                      100                 105                 110         
          Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg 
                  115                 120                 125             
          Asn Gly Asp Asn Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys 
                          165                 170                 175     
          Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr 
              210                 215                 220                 
          Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
                          245                 250             
          <![CDATA[<210>  393]]>
          <![CDATA[<211>  233]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；不具有信號肽之重鏈]]>
          <![CDATA[<400>  393]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 
                  35                  40                  45              
          Thr Leu Ile Ser Tyr Asn Gly Val Asn Lys Tyr Tyr Ala Lys Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr Leu Phe 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Cys Pro Ile Pro Arg Ala Ala Ser Tyr Arg Asn Gly Asp Asn 
                      100                 105                 110         
          Tyr Phe Glu Phe Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 
          225                 230             
          <![CDATA[<210>  394]]>
          <![CDATA[<211>  236]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  394]]>
          Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Leu Leu Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Thr Asn Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val 
                      20                  25                  30          
          Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser 
                  35                  40                  45              
          Val Ser Thr Ser Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln 
              50                  55                  60                  
          Pro Pro Arg Met Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Gly Ala Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val 
                      100                 105                 110         
          Tyr Leu Gly Asn Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro 
              130                 135                 140                 
          Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Pro Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser 
                      180                 185                 190         
          Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln 
                  195                 200                 205             
          Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser 
              210                 215                 220                 
          Thr Val Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
          225                 230                 235     
          <![CDATA[<210>  395]]>
          <![CDATA[<211>  216]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；不具有信號肽之輕鏈]]>
          <![CDATA[<400>  395]]>
          Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Leu Ser Ser Ala Ser Val Ser Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Pro Pro Arg Met 
                  35                  40                  45              
          Leu Ile His Asn Thr Asp Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Ile Leu Gly Lys Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Val Val Tyr Leu Gly Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Phe Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu 
                  115                 120                 125             
          Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr 
              130                 135                 140                 
          Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr 
                          165                 170                 175     
          Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His 
                      180                 185                 190         
          Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys 
                  195                 200                 205             
          Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
              210                 215     
          <![CDATA[<210>  396]]>
          <![CDATA[<211>  720]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；eGFP編碼序列]]>
          <![CDATA[<400>  396]]>
          atggtgagca agggcgagga gctgttcacc ggggtggtgc ccatcctggt cgagctggac       60
          ggcgacgtaa acggccacaa gttcagcgtg tccggcgagg gcgagggcga tgccacctac      120
          ggcaagctga ccctgaagtt catctgcacc accggcaagc tgcccgtgcc ctggcccacc      180
          ctcgtgacca ccctgaccta cggcgtgcag tgcttcagcc gctaccccga ccacatgaag      240
          cagcacgact tcttcaagtc cgccatgccc gaaggctacg tccaggagcg caccatcttc      300
          ttcaaggacg acggcaacta caagacccgc gccgaggtga agttcgaggg cgacaccctg      360
          gtgaaccgca tcgagctgaa gggcatcgac ttcaaggagg acggcaacat cctggggcac      420
          aagctggagt acaactacaa cagccacaac gtctatatca tggccgacaa gcagaagaac      480
          ggcatcaagg tgaacttcaa gatccgccac aacatcgagg acggcagcgt gcagctcgcc      540
          gaccactacc agcagaacac ccccatcggc gacggccccg tgctgctgcc cgacaaccac      600
          tacctgagca cccagtccgc cctgagcaaa gaccccaacg agaagcgcga tcacatggtc      660
          ctgctggagt tcgtgaccgc cgccgggatc actctcggca tggacgagct gtacaagtaa      720
          <![CDATA[<210>  397]]>
          <![CDATA[<211>  239]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體；eGFP蛋白]]>
          <![CDATA[<400>  397]]>
          Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu 
          1               5                   10                  15      
          Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly 
                      20                  25                  30          
          Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile 
                  35                  40                  45              
          Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu 
                          85                  90                  95      
          Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu 
                      100                 105                 110         
          Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly 
                  115                 120                 125             
          Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr 
              130                 135                 140                 
          Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser 
                          165                 170                 175     
          Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly 
                      180                 185                 190         
          Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu 
                  195                 200                 205             
          Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys 
          225                 230                 235
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Claims (15)

  1. 一種核酸表現卡匣，其中該表現卡匣包含編碼全長或實質上全長抗Tau蛋白(抗Tau) mAb或其抗原結合片段或併有其抗原結合域之重組形式之轉殖基因，其 (i)在對患有阿茲海默氏症(AD)、進行性核上麻痹(PSP)及/或匹克症(Pick's Disease，PiD)之患者之腦組織進行的免疫組織化學(IHC)分析中，會結合營養不良性神經突、神經原纖維纏結及神經纖維網線中之病理性過磷酸化Tau細絲；及/或 (ii)在對患有AD之患者之腦提取物進行的免疫沈澱(IP)分析中，捕捉Tau及與AD相關之Tau；及/或 (iii)識別包含胺基酸序列217-TPPTREPKKVA-227 (SEQ ID NO: 120)及249-PMPDLKN-255 (SEQ ID NO: 121)之抗原決定基或具有胺基酸序列SGYSSPG(pS)PG(pT)PGSRSRT (SEQ ID NO: 122)之磷酸化Tau肽pS202/pT205或具有胺基酸序列GTPGSRSR(pT)P(pS)LPTPPTR (SEQ ID NO: 123)之磷酸化Tau肽pT212/pS214； 且其中該轉殖基因可操作地連接於一或多個控制該轉殖基因在人類CNS組織或肝細胞中之表現的調控序列。
  2. 如請求項1之核酸表現卡匣，其中抗Tau蛋白mAb或其抗原結合片段或併入其抗原結合域之重組形式包含有包含VH互補決定區(CDR) 1、2及3之可變重鏈(VH)域及包含VL CDR 1、2及3之可變輕鏈(VL)域，其中 (a) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (b) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (c) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (d) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (e) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 158之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (f) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 159之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代； 或其中 (g) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 160之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (h) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 161之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (i) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 162之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (j) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 163之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (k) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 164之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (l) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 165之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代； 或其中 (m) VH-CDR1包含SEQ ID NO: 166之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (n) VH-CDR2包含SEQ ID NO: 167之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (o) VH-CDR3包含SEQ ID NO: 168之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (p) VL-CDR1包含SEQ ID NO: 169之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代， (q) VL-CDR2包含SEQ ID NO: 170之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代，及 (r) VL-CDR3包含SEQ ID NO: 171之胺基酸序列或其變異體，其中該變異體包含一或兩個胺基酸取代。
  3. 如請求項1或2之核酸表現卡匣，其中該VH域包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或該VH域包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體；或該VH域包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體，且該VL域包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列或其與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少90%序列一致性之變異體。
  4. 如請求項1至3中任一項之核酸表現卡匣，其中該抗Tau mAb或其抗原結合片段包含重鏈且包含輕鏈，該重鏈包含以下或由以下組成：該VH域及包含SEQ ID NO: 193、194或195之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成之C H1域或具有SEQ ID NO: 103、105、107、109或110之胺基酸序列的重鏈恆定區；該輕鏈包含有包含SEQ ID NO: 116或118之胺基酸序列的輕鏈恆定區。
  5. 如請求項1至4中任一項之核酸表現卡匣，其中編碼弗林蛋白酶(furin) 2A連接子之核苷酸序列在編碼該重鏈之核苷酸序列與編碼該輕鏈序列之核苷酸序列之間，產生具有以下結構之構築體：前導子-重鏈-弗林蛋白酶位點-2A位點-前導子-輕鏈-聚A。
  6. 如請求項1至3之核酸表現卡匣，其中併有抗原結合域之該重組形式包含經由可撓性不可裂解連接子連接之該VH域及該VL域。
  7. 如請求項6之核酸表現卡匣，其中併有該抗原結合域之該重組形式為scFv、微型抗體、雙功能抗體或scFv-Fc。
  8. 如請求項7中任一項之核酸表現卡匣，其中併有該抗原結合域之該重組形式為scFv且具有SEQ ID No: 297至305中之一者的胺基酸序列。
  9. 如請求項7之核酸表現卡匣，其中併有該抗原結合域之該重組形式包含藉由鉸鏈/連接肽融合至該VH或VL域之Fc域或CH3域。
  10. 如請求項1至9中任一項之核酸表現卡匣，其中在N端處該重鏈及該輕鏈各自具有或該重組形式具有適合於人類細胞表現及分泌之信號序列，其中該信號序列為MYRMQLLLLIALSLALVTNS (SEQ ID NO: 87)或 表 9中所列之信號序列。
  11. 一種重組病毒載體，其包含： (a)病毒衣殼，其與AAV8衣殼(SEQ ID NO: 131)、AAV9衣殼(SEQ ID NO: 132)、AAVrh10衣殼(SEQ ID NO: 133)、AAV.PHP.B衣殼(SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB衣殼(SEQ ID NO: 219)、AAVrh20衣殼(SEQ ID NO: 134)、AAVrh39衣殼(SEQ ID NO: 341)或AAVcy5衣殼之胺基酸序列至少95%一致；及 (b)人工基因體，其包含如請求項1至10中任一項之表現卡匣。
  12. 一種用於預防性或治療性治療有需要之人類個體之神經退化性Tau蛋白病變的醫藥組合物，其包含具有以下之AAV載體： (a)病毒衣殼，其與AAV8衣殼(SEQ ID NO: 131)、AAV9衣殼(SEQ ID NO: 132)、AAV.PHP.B衣殼(SEQ ID NO: 220)、AAV.PHP.eB衣殼(SEQ ID NO: 219)、AAVrh10衣殼(SEQ ID NO: 133)、AAVrh20衣殼(SEQ ID NO: 134)、AAVrh39衣殼(SEQ ID NO: 341)或AAVcy5衣殼之胺基酸序列至少95%一致；及 (b)人工基因體，其包含側接有AAV反向末端重複序列(ITR)之如請求項1至10中任一項之核酸表現卡匣， 其中該AAV載體經調配以供向該個體投與，視情況其中投藥法為經鞘內、靜脈內、皮下、鼻內或肌肉內投與或投與至大池。
  13. 一種產生重組AAV之方法，其包含： (a)培養宿主細胞，該宿主細胞含有： (i)人工基因體，其包含側接有AAV ITR之如請求項1至10中任一項之順式表現卡匣 (ii)缺乏AAV ITR之反式表現卡匣，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白； (iii)足以准許藉由該AAV衣殼蛋白複製及封裝該人工基因體的腺病毒輔助功能；及 (b)自該細胞培養物回收使該人工基因體衣殼化之重組AAV。
  14. 一種宿主細胞，其包含： (a)人工基因體，其包含側接有AAV ITR之如請求項1至10中任一項之順式表現卡匣 (b)缺乏AAV ITR之反式表現卡匣，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白； (c)足以准許藉由該AAV衣殼蛋白複製及封裝該人工基因體的腺病毒輔助功能。
  15. 一種重組AAV，其由包含以下之方法產生： (a)培養宿主細胞，該宿主細胞含有： (i)人工基因體，其包含側接有AAV ITR之如請求項1至10中任一項之順式表現卡匣 (ii)缺乏AAV ITR之反式表現卡匣，其中該反式表現卡匣編碼AAV rep及AAV衣殼蛋白，可操作地連接於表現控制元件，該等表現控制元件驅動該AAV rep及該AAV衣殼蛋白在培養中之該宿主細胞中之表現且反式供應該AAV rep及該AAV衣殼蛋白； (iii)足以准許藉由該AAV衣殼蛋白複製及封裝該人工基因體的腺病毒輔助功能；及 (b)自該細胞培養物回收使該人工基因體衣殼化之重組AAV。
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